Xarelto 1 mg/ml (gran.)
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 33,92 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Lichtgele, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de bolling 9 mm) met het
BAYER-kruis op de ene zijde en "2,5" en een driehoek op de andere zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Xarelto, tegelijkertijd toegediend met óf alleen acetylsalicylzuur (ASA) óf ASA plus clopidogrel of
ticlopidine, is geïndiceerd voor de preventie van atherotrombotische complicaties bij volwassen patiënten na
een acuut coronair syndroom (ACS) met verhoogde cardiale biomarkers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Xarelto, tegelijkertijd toegediend met acetylsalicylzuur (ASA), is geïndiceerd voor de preventie van
atherotrombotische complicaties bij volwassen patiënten met coronaire hartziekte (CHZ) of symptomatisch
perifeer arterieel vaatlijden (PAV) met een hoog risico op ischemische voorvallen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering bedraagt tweemaal daags 2,5 mg.
•
ACS
Patiënten die Xarelto 2,5 mg tweemaal daags innemen, dienen ook een dagelijkse dosis in te nemen van
75 - 100 mg ASA, of een dagelijkse dosis van 75 - 100 mg ASA in aanvulling op ofwel een dagelijkse dosis
van 75 mg clopidogrel ofwel een standaard dagelijkse dosis ticlopidine.
Bij iedere patiënt moet de behandeling regelmatig geëvalueerd worden, waarbij het risico van ischemische
bijwerkingen tegen de bloedingskans moet worden afgewogen. Verlenging van de behandeling na
12 maanden moet per patiënt bepaald worden, omdat de ervaring met behandelingen tot 24 maanden beperkt
is (zie rubriek 5.1).
2
Behandeling met Xarelto dient zo snel mogelijk na stabilisatie van het ACS-voorval (met inbegrip van
revascularisatieprocedures) te worden gestart; op zijn vroegst 24 uur na opname in het ziekenhuis en op het
moment dat parenterale antistollingstherapie normaal zou worden gestopt.
•
CHZ/PAV
Patiënten die Xarelto 2,5 mg tweemaal daags innemen, dienen ook een dagelijkse dosis van 75 - 100 mg
ASA in te nemen.
Bij patiënten mag de behandeling, na een succesvolle revascularisatieprocedure van het onderste ledemaat
(chirurgisch of endovasculair, met inbegrip van hybride procedures) veroorzaakt door symptomatisch PAV,
pas worden gestart wanneer hemostase is bereikt (zie rubriek 5.1).
De duur van de behandeling dient voor elke individuele patiënt te worden vastgesteld op basis van
regelmatige evaluaties, waarbij men rekening moet houden met het risico van trombotische voorvallen
tegenover de risico’s van een bloeding.
•
ACS, CHZ/PAV
Gelijktijdige toediening met trombocytenaggregatieremmers
Bij patiënten met een acuut trombotisch voorval of een vasculaire ingreep die een duale behandeling met
trombocytenaggregatieremmers nodig hebben, dient de voortzetting van Xarelto 2,5 mg tweemaal daags te
worden geëvalueerd afhankelijk van het type voorval of ingreep en het regime van de
trombocytenaggregatieremmer.
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto 2,5 mg tweemaal daags in combinatie met duale behandeling
met trombocytenaggregatieremmers zijn onderzocht bij patiënten
•
met recent ACS in combinatie met ASA plus clopidogrel/ticlopidine (zie rubriek 4.1), en
•
na een recente revascularisatieprocedure van het onderste ledemaat voor symptomatisch PAV in
combinatie met ASA en, indien van toepassing, kortstondig gebruik van clopidogrel (zie rubriek 4.4
en 5.1).
Overgeslagen dosis
Als een dosis niet is ingenomen, moet de patiënt op het volgende geplande tijdstip doorgaan met het innemen
van de reguliere dosis zoals aanbevolen. De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een
overgeslagen dosis in te halen.
Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA’s) naar Xarelto
Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar Xarelto, kunnen de INR-waarden (International
Normalised Ratio)
foutief verhoogd worden na de inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat
voor de antistollingswerking van Xarelto en mag daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overschakelen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (VKA’s)
Er bestaat een mogelijkheid voor inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een
VKA. Continue adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander
antistollingsmiddel. Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto naar een VKA, dient de VKA gelijktijdig te worden gegeven
totdat de INR-waarde
≥
2,0 is. Gedurende de eerste twee dagen van de overschakelingsperiode dient de
standaard aanvangsdosis VKA te worden gebruikt, daarna dient de dosis VKA op geleide van de gemeten
INR-waarden te worden aangepast. Zolang patiënten zowel Xarelto als een VKA krijgen, moet de INR-
waarde niet eerder dan 24 uur na de voorgaande dosis, maar vóór de volgende dosis Xarelto worden bepaald.
Wanneer eenmaal is gestopt met Xarelto, kan de INR-waarde minimaal 24 uur na de laatste dosis
betrouwbaar worden getest (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Xarelto
Bij patiënten die tot dat moment een parenteraal antistollingsmiddel kregen, stop het parenterale
antistollingsmiddel en start met Xarelto 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende geplande toediening
3
van het parenterale geneesmiddel (bijv. laagmoleculairgewichtheparines) zou worden gegeven, of op het
moment dat een continu toegediend parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-gefractioneerde
heparine) wordt stopgezet.
Overschakelen van Xarelto naar parenterale antistollingsmiddelen
Geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat de volgende dosis Xarelto zou
moeten worden ingenomen.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.4 en 5.2).
De dosering hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
50 - 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 4.3
en 5.2).
Oudere patiënten
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Het risico van een bloeding neemt toe bij toenemende leeftijd (zie rubriek 4.4).
Lichaamsgewicht
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Geslacht
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto 2,5 mg tabletten bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn
niet vastgesteld. Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, worden Xarelto 2,5 mg tabletten niet aanbevolen
voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar.
Wijze van toediening
Xarelto is voor oraal gebruik.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Vermalen van tabletten
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Xarelto tablet vlak vóór
gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend.
De vermalen tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloeding.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij
kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maag-darmkanaal, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een
spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices,
4
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.),
orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in
het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt
gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie
rubriek 4.5).
Gelijktijdige behandeling van ACS met antitrombocytentherapie bij patiënten die eerder een cerebrovasculair
accident (CVA) of transient ischaemic attack (TIA) hebben gehad (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling van CHZ/PAV met ASA bij patiënten met eerdere hemorragische of lacunaire
beroerte, of een beroerte in de voorafgaande maand (zie rubriek 4.4).
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder
cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij ACS-patiënten zijn de werkzaamheid en veiligheid van Xarelto 2,5 mg tweemaal daags onderzocht in
combinatie met de trombocytenaggregatieremmers ASA alleen of ASA plus clopidogrel/ticlopidine.
Bij patiënten met CHZ/PAV met een hoog risico op ischemische voorvallen zijn de werkzaamheid en
veiligheid van Xarelto 2,5 mg tweemaal daags onderzocht in combinatie met ASA.
Bij patiënten na een recente revascularisatieprocedure van het onderste ledemaat als gevolg van
symptomatisch PAV zijn de werkzaamheid en veiligheid van tweemaal daags Xarelto 2,5 mg onderzocht in
combinatie met de trombocytenaggregatieremmer ASA alleen of ASA plus kortstondig gebruik van
clopidogrel. Indien nodig moet duale behandeling met trombocytenaggregatieremmers met clopidogrel
kortstondig zijn; langdurige duale behandeling met trombocytenaggregatieremmers moet worden vermeden
(zie rubriek 5.1).
Behandeling in combinatie met andere trombocytenaggregatieremmers, zoals prasugrel of ticagrelor, is niet
onderzocht en wordt niet aanbevolen.
Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele
behandelperiode aanbevolen.
Risico op bloedingen
Zoals bij andere antistollingsmiddelen, dienen patiënten die Xarelto gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te
worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om het met voorzichtigheid te gebruiken bij een
verhoogd risico op bloedingen. Toediening van Xarelto dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen
optreden (zie rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-
intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en
anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban bovenop enkelvoudige of dubbele
antitrombocytentherapie. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Daarom dient het gebruik van Xarelto in combinatie met dubbele antitrombocytentherapie bij
patiënten met een bekende verhoogde kans op bloedingen te worden afgewogen tegen de voordelen wat
betreft preventie van atherotrombotische complicaties. Bovendien moeten deze patiënten na aanvang van de
5
behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door
bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8).
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar een
bloedingslocatie.
Hoewel voor de behandeling met rivaroxaban geen routinematige controle nodig is van de blootstelling, kan
het meten van de rivaroxabanconcentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in
uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxabanblootstelling kan bijdragen in het
nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de plasmaconcentraties
van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Xarelto door patiënten met creatinineklaring
15 - 29 ml/min wordt gebruikt. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring
< 15 ml/min (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) die gelijktijdig geneesmiddelen
krijgen die de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen moet Xarelto met voorzichtigheid worden
gebruikt (zie rubriek 4.5).
Interactie met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met
azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers
(bijv. ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel
CYP3A4 als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch
relevante mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen (zie rubriek 4.5).
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase
beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur (ASA) en
trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) en serotonine-
norepinefrineheropnameremmers (SNRI’s). Bij patiënten met een risico op een ulceratieve gastro-intestinale
aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5 en 5.1).
Patiënten die worden behandeld met Xarelto en trombocytenaggregatieremmers mogen alleen gelijktijdig
worden behandeld met NSAID’s als de voordelen opwegen tegen het risico van bloedingen.
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals bij andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals bij:
aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is
andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot
bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale
refluxziekte)
vasculaire retinopathie
bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding.
Het dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij ACS-patiënten en CHZ/PAV-patiënten:
•
≥
75 jaar oud indien gelijktijdig gegeven met alleen ASA of met ASA plus clopidogrel of ticlopidine.
De baten-risicoverhouding van de behandeling dient regelmatig per patiënt te worden beoordeeld.
•
met een lager lichaamsgewicht (< 60 kg) indien gelijktijdig gegeven met alleen ASA of met ASA plus
clopidogrel of ticlopidine.
•
CHZ-patiënten met ernstig symptomatisch hartfalen. Onderzoeksgegevens wijzen erop dat dergelijke
patiënten mogelijk minder baat hebben bij behandeling met rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
6
Patiënten met kanker
Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose.
Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op
bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie
en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband
gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.
Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een klepprothese
Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-
aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet
onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat Xarelto
adequate antistolling biedt in deze patiëntenpopulatie. Behandeling met Xarelto wordt voor deze patiënten
niet aanbevolen.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals rivaroxaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder
zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die
drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne
1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende
trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Patiënten die eerder een CVA en/of TIA hebben gehad
Patiënten met ACS
Xarelto 2,5 mg is gecontra-indiceerd voor de behandeling van ACS bij patiënten die eerder een CVA of TIA
hebben gehad (zie rubriek 4.3). Er zijn weinig patiënten onderzocht die eerder een CVA of TIA hadden
gehad, maar de beperkte hoeveelheid beschikbare gegevens over de werkzaamheid duidt erop dat deze
patiënten geen baat hebben bij behandeling.
Patiënten met CHZ/PAV
CHZ-/PAV-patiënten die eerder een hemorragische of lacunaire beroerte hebben gehad, of die in de
voorafgaande maand een ischemische, niet-lacunaire beroerte hebben gehad, werden niet onderzocht (zie
rubriek 4.3).
Patiënten na een recente revascularisatieprocedure van het onderste ledemaat als gevolg van symptomatisch
PAV die eerder een beroerte of TIA hebben gehad, zijn niet onderzocht. Behandeling met Xarelto 2,5 mg
moet worden vermeden bij deze patiënten die duale behandeling met trombocytenaggregatieremmers
krijgen.
Spinale/epidurale anesthesie of punctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt
uitgevoerd, lopen patiënten die behandeld worden met antitrombotische middelen ter preventie van trombo-
embolische complicaties risico op het ontwikkelen van een epiduraal of spinaal hematoom dat kan leiden tot
langdurige of permanente verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het
risico kan ook verhoogd zijn door een traumatische of herhaaldelijke epidurale of spinale puncties. Patiënten
moeten regelmatig worden gecontroleerd op klachten en symptomen van neurologische stoornissen (bv.
gevoelloosheid of verzwakking van de benen, darm- of blaasdisfunctie). Als neurologische aantasting wordt
opgemerkt, is een dringende diagnose en behandeling nodig. Voorafgaand aan neuraxiale interventie moet de
arts de potentiële baten en de risico’s afwegen bij patiënten die behandeld worden met antistollingsmiddelen
of behandeld gaan worden met antistollingsmiddelen voor tromboprofylaxe. Er is geen klinische ervaring
met het gebruik van Xarelto 2,5 mg met trombocytenaggregatieremmers in deze situaties.
7
Trombocytenaggregatieremmers moeten worden gestopt volgens de aanwijzingen in de voorschrijfinformatie
van de fabrikant.
Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale
(spinale/epidurale) anesthesie of een spinale punctie, dient rekening te worden gehouden met het
farmacokinetische profiel van rivaroxaban. Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een
lumbale punctie kan het beste worden uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag
wordt ingeschat (zie rubriek 5.2). Het exacte moment waarop het anticoagulerende effect voldoende laag is
bij iedere patiënt is echter niet bekend.
Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventie
Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Xarelto 2,5 mg minimaal 12 uur vóór de
interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van de arts.
Als een patiënt electieve chirurgie ondergaat en het antitrombocyteneffect ongewenst is, moet worden
gestopt met trombocytenaggregatieremmers volgens de aanwijzingen in de voorschrijfinformatie van de
fabrikant.
Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen
tegen de urgentie van de interventie.
Xarelto dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op
voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate
hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten
Op hogere leeftijd kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Huidreacties
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse en het
DRESS-syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik
van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin
van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken
van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van
ernstige huiduitslag (in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere tekenen van
overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CYP3A4- en Pgp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg
tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor
rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde C
max
-waarde voor rivaroxaban,
met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een
systemische behandeling met azol-antimycotica, zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol,
of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp
(zie rubriek 4.4).
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, nl. CYP3A4 of Pgp, sterk
remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine
(500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde
bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een
1,4-voudige verhoging van de C
max
-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch
8
relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor
patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een
1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de C
max
voor rivaroxaban. De interactie met
erytromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant
zijn bij hoog-risicopatiënten.
Bij personen met lichte nierinsufficiëntie leidde erytromycine (driemaal daags 500 mg) tot een stijging van
de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de C
max
met een factor 1,6 ten
opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met een matige nierinsufficiëntie leidde
erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van
de C
max
met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van
erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot
een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van
de gemiddelde C
max
. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste
patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie:
zie rubriek 4.4).
Gezien de beperkte beschikbaarheid van klinische gegevens met dronedarone, dient gelijktijdige toediening
met rivaroxaban te worden vermeden.
Anticoagulantia
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkelvoudige dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkelvoudige
dosis 10 mg) werd een additief effect tegen stollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra
effect op stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van
patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.3 en 4.4).
NSAID's/trombocytenaggregatieremmers
Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer
uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische
interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de
bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de gehaltes van P-
selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is
dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
SSRI’s/SNRI’s
Evenals bij andere anticoagulantia het geval is, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een
bloeding bij gelijktijdig gebruik met SSRI’s of SNRI’s vanwege het gemelde effect van SSRI’s en SNRI’s
op trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban werden in alle
behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante
bloeding waargenomen.
Warfarine
Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban
(20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR
(Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentiaal
additief waren.
9
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en Heptest worden gebruikt, aangezien deze testen niet
worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met
inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban
weer.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van warfarine te
testen, kan de INR worden gemeten bij de C
trough
-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname
van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname
van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de
farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum
perforatum))
kan ook leiden tot
lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-
inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van
klachten en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige behandelingen
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine
(substraat van Pgp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en Pgp) of omeprazol (protonpompremmer).
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Er is geen klinisch relevante interactie met voedsel waargenomen (zie rubriek 4.2).
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van
rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente
risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd
bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
rivaroxaban.
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven.
Dieronderzoek duidt erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto
gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Xarelto moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd met rivaroxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen
te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen
effecten gezien (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.
10
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1).
In totaal werden 69.608 volwassen patiënten in negentien fase III-onderzoeken en 412 pediatrische patiënten
in twee fase II-onderzoeken en één fase III-onderzoek blootgesteld aan rivaroxaban.
11
Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosis en maximale behandelingsduur in
fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Aantal
Totale dagelijkse
Maximale
Indicatie
patiënten*
dosis
behandelingsduur
Preventie van veneuze trombo-embolie
(VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangende
operatie ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke
patiënten
Behandeling van diep-veneuze trombose
(DVT), pulmonale embolie (PE) en
preventie van recidieven
6.097
10 mg
39 dagen
3.997
6.790
10 mg
Dag 1 - 21 30 mg
Dag 22 en daarna:
20 mg
Na ten minste
6 maanden: 10 mg
of 20 mg
39 dagen
21 maanden
Behandeling van VTE en preventie van
recidief VTE bij voldragen neonaten en
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang
van een standaard
antistollingsbehandeling
329
Dosis aangepast
aan het
lichaamsgewicht
om een
blootstelling te
bereiken die
vergelijkbaar is met
de blootstelling
waargenomen bij
volwassenen die
voor DVT werden
behandeld met
20 mg rivaroxaban
eenmaal daags
20 mg
12 maanden
Preventie van CVA en systemische
embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
complicaties bij patiënten na een ACS
7.750
41 maanden
10.225
Respectievelijk
5 mg of 10 mg
samen met óf ASA
óf ASA plus
clopidogrel of
ticlopidine
5 mg samen met
ASA, of 10 mg
alleen
5 mg samen met
ASA
31 maanden
Preventie van atherotrombotische
complicaties bij patiënten met CHZ/
PAV
18.244
47 maanden
3.256**
42 maanden
*Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
**Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (Tabel 2) (zie ook
rubriek 4.4 en ‘Beschrijving van bepaalde bijwerkingen’ hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren
epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maag-darmkanaal (3,8%).
12
Tabel 2: Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban
werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Om het even welke
Anemie
bloeding
Preventie van VTE bij volwassen patiënten
6,8% van de patiënten
5,9% van de
die een electieve heup- of knievervangende
patiënten
operatie ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke
12,6% van de patiënten
2,1% van de
patiënten
patiënten
Behandeling van DVT, PE en preventie van
23% van de patiënten
1,6% van de
recidieven
patiënten
Behandeling van VTE en preventie van
39,5% van de patiënten
4,6% van de
recidief VTE bij voldragen neonaten en
patiënten
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang van
een standaard antistollingsbehandeling
Preventie van CVA en systemische embolie
28 per 100 patiëntjaren
2,5 per
bij patiënten met non-valvulair
100 patiëntjaren
atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
22 per 100 patiëntjaren
1,4 per
complicaties bij patiënten na een ACS
100 patiëntjaren
Preventie van atherotrombotische
6,7 per 100 patiëntjaren
0,15 per
complicaties bij patiënten met CHZ/PAV
100 patiëntjaren**
8,38 per 100 patiëntjaren
#
0,74 per
100 patiëntjaren***
#
*
Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen verzameld,
gerapporteerd en beoordeeld.
**
In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een selectieve
methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
#
Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De frequenties van bijwerkingen die werden gemeld met Xarelto bij volwassen en pediatrische patiënten
staan per systeem/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 3 hieronder.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak:
≥
1/10
vaak:
≥
1/100, < 1/10
soms:
≥
1/1.000, < 1/100
zelden:
≥
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden: < 1/10.000
niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Tabel 3: Alle bijwerkingen die zijn gemeld bij volwassen patiënten in klinische fase III-studies of
tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en één
fase III-studie
Vaak
Soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (incl.
Trombocytose
betreffende
(incl. verhoogde
laboratorium-
plaatjestelling)
A
,
waarden)
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
13
Soms
Zelden
Zeer zelden
Allergische
Anafylactische
reactie, allergische
reacties, inclusief
dermatitis,
anafylactische
angio-oedeem en
shock
allergisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid,
Cerebrale en
hoofdpijn
intracraniale
hemorragie,
syncope
Oogaandoeningen
Hemorragie van
de ogen (incl.
conjunctivale
hemorragie)
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie,
hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis, bloed
ophoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandvleesbloeding Droge mond
, hemorragie van
het maag-
darmkanaal (incl.
rectale
hemorragie),
abdominale en
gastro-intestinale
pijn, dyspepsie,
misselijkheid,
obstipatie
A
,
diarree, braken
A
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde
Leverfunctiestoorn Geelzucht,
transaminases
issen, verhoogd
verhoogd
bilirubine,
geconjugeerd
verhoogd
bilirubine (al dan
alkalische
niet gepaard
fosfatase in het
gaande met
A
bloed , verhoogd
verhoogde ALAT-
A
GGT
waarden),
cholestase,
hepatitis (incl.
hepatocellulaire
schade)
Vaak
Niet bekend
14
Vaak
Soms
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus (incl.
Urticaria
zeldzame gevallen
van
gegeneraliseerde
pruritus),
huiduitslag,
ecchymose,
cutane en
subcutane
hemorragie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Hemartrose
Spierhemorragie
A
extremiteiten
Zeer zelden
Stevens-Johnson-
syndroom/
toxische
epidermale
necrolyse,
DRESS-syndroom
Niet bekend
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale
Nierfalen/acuut
hemorragie (incl.
nierfalen secundair
hematurie en
aan een bloeding
B
menorragie ),
welke kan leiden
verminderde
tot hypoperfusie
nierfunctie (incl.
verhoogd
bloedcreatinine,
verhoogd
bloedureum)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Koorts
A
, perifeer
Zich onwel voelen Gelokaliseerd
oedeem,
(incl. malaise)
oedeem
A
verminderde
algehele kracht en
energie (incl.
vermoeidheid en
asthenie)
Onderzoeken
Verhoogd LDH
A
,
verhoogd lipase
A
,
verhoogd
amylase
A
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Postprocedurele
Vasculair
hemorragie (incl.
pseudoaneurysma
C
postoperatieve
anemie en
wondhemorragie),
contusie,
wondsecretie
A
A:
waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of
knievervangende operatie ondergaan
B:
waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen
< 55 jaar
C:
waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS
(na een percutane coronaire interventie)
Compartiment-
syndroom
secundair aan een
bloeding
15
*
In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het
verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze
onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot
posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk
van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 Behandeling van
een bloeding). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis,
gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele
bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met
een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek
van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de
hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4 ‘Risico op bloedingen’). Menstruele bloedingen kunnen intensiever
worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid,
hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen
van cardiale ischemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen.
Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als
gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van
patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden
overwogen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg zijn gemeld. In geval van overdosering moet de
patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere bijwerkingen (zie hieronder
“Behandeling van een bloeding”). Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafond-effect zonder verdere
stijging van de gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg
rivaroxaban of meer.
Een specifiek reverterend middel (andexanet alfa) dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
tegengaat, is beschikbaar (zie de samenvatting van de productkenmerken van andexanet alfa).
Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban
worden overwogen.
Behandeling van een bloeding
Mocht een bloedingcomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende inname
van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend wordt
geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur (zie rubriek 5.2). Behandeling dient
per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de hemorragie. Gepaste symptomatische
behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische compressie (bijv. voor ernstige
epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het onder controle brengen van bloedingen, suppletie
van vocht en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten (erytrocytenconcentraat of fresh frozen
plasma, afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie) of bloedplaatjes.
Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient
toediening van, hetzij een specifieke factor Xa-remmer-reverterend middel (andexanet alfa), dat de
farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, of een specifiek procoagulans-reverterend middel,
zoals protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-concentraat (APCC) of
16
recombinant-factor VIIa (rFVIIa), te worden overwogen. Er is echter momenteel zeer weinig klinische
ervaring met het gebruik van deze geneesmiddelen bij personen die rivaroxaban krijgen. De aanbeveling is
ook gebaseerd op beperkte niet-klinische gegevens. Herdosering van recombinant-factor VIIa moet worden
overwogen en getitreerd afhankelijk van de verbetering van de bloeding. Bij ernstige bloedingen moet een
consult bij een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op locatie aanwezig is (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
rivaroxaban. Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en
aprotinine bij personen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid
van, noch ervaring met het gebruik van het systemische hemostaticum desmopressine bij personen die
rivaroxaban krijgen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet
dialyseerbaar.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa-remmers, ATC-code:
B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als
gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine
(geactiveerd factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De
protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een hoge correlatie met de
plasmaconcentraties (r-waarde 0,98) wanneer Neoplastine in de bepaling wordt gebruikt. Andere reagentia
zullen andere resultaten opleveren. De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de INR
alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor cumarinen en niet kan worden gebruikt voor andere
anticoagulantia.
In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van
rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis (50
IU/kg) van 2 verschillende typen PCC’s, een 3-factor PCC (Factor II, IX en X) en een 4-factor PCC (Factor
II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastin PT-waarden met circa
1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die waargenomen
werd bij de 4-factor PCC. Daarentegen had de 3-factor PCC een groter en sneller algemeen effect op het
terugdraaien van veranderingen in endogene trombineaanmaak dan de 4-factor PCC (zie rubriek 4.9).
De APTT (activated
partial thromboplastin time)
en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze
worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen. Het is niet
nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de klinische praktijk.
Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen (zie rubriek 5.2).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
ACS
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban voor de
preventie van cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI) of CVA aan te tonen bij patiënten die
onlangs ACS hebben gehad (ST-elevatiemyocardinfarct [STEMI], niet-ST-elevatiemyocardinfarct
[NSTEMI] of instabiele angina pectoris [UA]. In het dubbelblinde hoofdonderzoek ATLAS ACS 2 TIMI 51
werden 15.526 patiënten in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar één van de volgende drie
behandelgroepen: ofwel tweemaal daags oraal 2,5 mg rivaroxaban, ofwel tweemaal daags oraal 5 mg, ofwel
tweemaal daags placebo waarbij gelijktijdig alleen ASA óf ASA plus een thienopyridine (clopidogrel of
ticlopidine) gegeven werd. Patiënten jonger dan 55 jaar met een ACS moesten daarbij ook diabetes mellitus
17
hebben of een eerder MI gehad hebben. De mediane tijd dat patiënten werden behandeld bedroeg
13 maanden en de totale behandelduur was bijna 3 jaar. 93,2% van de patiënten werd gelijktijdig behandeld
met ASA plus thienopyridine en 6,8% met alleen ASA. Van de patiënten die dubbele
antitrombocytentherapie kregen, kreeg 98,8% clopidogrel, 0,9% ticlopidine en 0,3% prasugrel. Patiënten
kregen de eerste dosis rivaroxaban minimaal 24 uur en maximaal 7 dagen (gemiddeld 4,7 dagen) na opname
in het ziekenhuis, maar zo snel mogelijk na stabilisatie van het ACS-voorval, met inbegrip van
revascularisatieprocedures en wanneer de parenterale antistollingstherapie normaal zou worden gestopt.
Zowel het doseringsschema met tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban als dat met tweemaal daags 5 mg
rivaroxaban was effectief in het verder verlagen van de incidentie van CV-voorvallen, tegen een achtergrond
van standaard antitrombocytenzorg. Het doseringsschema met tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban
verlaagde de mortaliteit; er is ook bewijs dat de lagere dosis een kleinere kans op bloedingen gaf. Daarom
wordt tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban samen met alleen acetylsalicylzuur (ASA) of met ASA plus
clopidogrel of ticlopidine aanbevolen voor de preventie van
atherotrombotische complicaties
bij
volwassen patiënten na een ACS met verhoogde cardiale biomarkers.
Ten opzichte van placebo verlaagde rivaroxaban het primaire, samengestelde eindpunt van cardiovasculair
overlijden, MI of CVA significant. Het voordeel kwam vooral door een vermindering in cardiovasculair
overlijden en MI in het begin van de behandeling met een constant behandelingseffect over de gehele
behandelingsperiode (zie Tabel 4 en Figuur 1). Ook het eerste secundaire eindpunt (overlijden door alle
oorzaken, MI of CVA) was significant verlaagd. Een aanvullende retrospectieve analyse liet een significante
nominale daling zien in de incidentiepercentages van stenttrombose ten opzichte van placebo (zie Tabel 4).
De incidentiepercentages voor de belangrijkste veiligheidsresultaten (ernstige bloedingen,
non-coronary
artery bypass graft
(CABG) TIMI) waren hoger bij patiënten die werden behandeld met rivaroxaban dan bij
patiënten die placebo kregen (zie Tabel 6). De incidentiepercentages waren echter in evenwicht tussen
rivaroxaban en placebo voor de componenten fatale bloedingen, hypotensie waarvoor behandeling met
intraveneuze inotrope middelen nodig was en chirurgische interventie vanwege aanhoudende bloeding.
In Tabel 5 worden de resultaten gegeven van de werkzaamheid bij patiënten die percutane coronaire
interventie (PCI) ondergingen. De veiligheidsresultaten in deze subgroep van patiënten die PCI ondergingen
waren vergelijkbaar met de totale veiligheidsresultaten.
80% van de studiepopulatie bestond uit patiënten met verhoogde biomarkers (troponine of CK-MB) die niet
eerder een CVA/TIA hadden gehad. De resultaten van deze patiëntenpopulatie waren ook consistent met de
totale resultaten met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid.
Tabel 4: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid uit fase III-onderzoek ATLAS ACS 2
TIMI 51
Onderzoekspopulatie
Behandeldosering
Patiënten met recent acuut coronair syndroom
a)
Rivaroxaban tweemaal daags
2,5 mg, N=5.114
Placebo
n (%)
N=5.113
hazardratio (HR) (95%-BI) p-
n (%)
b)
waarde
313 (6,1%)
0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
320 (6,3%)
0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
94 (1,8%)
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
103 (2,0%)
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
205 (4,0%)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270
376 (7,4%)
386 (7,5%)
143 (2,8%)
153 (3,0%)
229 (4,5%)
Cardiovasculair overlijden, MI of CVA
Overlijden door alle oorzaken, MI of
CVA
Cardiovasculair overlijden
Overlijden door alle oorzaken
MI
18
CVA
Stenttrombose
a)
b)
*
**
46 (0,9%)
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562
61 (1,2%)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
41 (0,8%)
87 (1,7%)
gemodificeerde ITT-analyse set (ITT totale analyse set voor stenttrombose)
vs. placebo; log-rank p-waarde
statistisch superieur
nominaal significant
Tabel 5: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid uit fase III-onderzoek
ATLAS ACS 2 TIMI 51 bij patiënten die PCI ondergaan
Onderzoekspopulatie
Behandeldosering
Patiënten met recent acuut coronair syndroom die PCI
ondergaan
a)
Rivaroxaban tweemaal daags
Placebo
2,5 mg, N=3.114
N=3.096
n (%)
n (%)
HR (95%-BI) p-waarde
b)
153 (4,9%)
0,94 (0,75, 1,17) p = 0,572
24 (0,8%)
0,54 (0,33, 0,89) p = 0,013**
31 (1,0%)
0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053
115 (3.7%)
1,03 (0,79, 1,33) p = 0,829
27 (0,9%)
1,30 (0,74, 2,31) p = 0,360
47 (1,5%)
0,66 (0,46, 0,95) p = 0,026**
165 (5,3%)
45 (1,5%)
49 (1,6 %)
113 (3,6 %)
21 (0,7 %)
71 (2,3 %)
Cardiovasculair overlijden, MI of
CVA
Cardiovasculair overlijden
Overlijden door alle oorzaken
MI
CVA
Stenttrombose
a) gemodificeerde ITT-analyse set (ITT totale analyse set voor stenttrombose)
b) vs. placebo; log-rank p-waarde
** nominaal significant
19
Tabel 6: Resultaten met betrekking tot de veiligheid uit fase III-onderzoek ATLAS ACS2 TIMI51
Onderzoekspopulatie
Behandeldosering
Patiënten met recent acuut coronair syndroom
a)
Rivaroxaban tweemaal daags
Placebo
2,5 mg N=5.115
N=5.125
n (%)
n(%)
b)
HR (95 %-BI) p-waarde
65 (1,3%)
3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001*
6 (0,1%)
0,67 (0,24, 1,89) p = 0,450
14 (0,3%)
2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037
3 (0,1%)
19 (0,4%)
9 (0,2%)
5 (0,1%)
3 (0,1%)
Ernstige bloeding, non-CABG TIMI
Fatale bloeding
Symptomatische intracraniale
bloeding
Hypotensie waarvoor behandeling
met intraveneuze inotrope middelen
nodig is
Chirurgische interventie vanwege
aanhoudende bloeding
Transfusie met 4 of meer eenheden
bloed over een periode van 48 uur
a)
b)
*
7 (0,1%)
19 (0,4%)
9 (0,2%)
6 (0,1%)
veiligheidspopulatie, tijdens behandeling
vs. placebo; log-rank p-waarde
statistisch significant
Figuur 1: Aantal dagen tot het eerste optreden van het primaire eindpunt voor werkzaamheid
(cardiovasculair overlijden, MI of CVA)
20
CHZ/PAV
De fase III-COMPASS-studie (27.395 patiënten; 78,0% man; 22,0% vrouw) heeft de werkzaamheid en
veiligheid van rivaroxaban aangetoond voor de preventie van een samenstelling van CV overlijden, MI,
beroerte bij patiënten met CHZ of symptomatisch PAV met een hoog risico op ischemische voorvallen.
Patiënten werden gedurende een mediane duur van 23 maanden en een maximale duur van 3,9 jaar gevolgd.
Personen die geen continue behandeling met een protonpompremmer nodig hadden, werden gerandomiseerd
naar pantoprazol of placebo. Alle patiënten werden vervolgens in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd
naar rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags/ASA 100 mg eenmaal daags, naar rivaroxaban 5 mg tweemaal
daags, of naar alleen ASA 100 mg eenmaal daags, en hun overeenkomende placebo
’
s.
CHZ-patiënten hadden CHZ in meerdere vaten en/of een eerder MI. Voor patiënten < 65 jaar was
atherosclerose in ten minste twee vaatbedden of ten minste twee extra cardiovasculaire risicofactoren vereist.
PAV-patiënten hadden eerdere interventies gehad zoals een bypass-operatie of percutane transluminale
angioplastiek, of een amputatie van een ledemaat of voet vanwege arteriële vaatziekte, of claudicatio
intermittens met een bloeddrukverhouding tussen enkel en arm < 0,90 en/of significante perifere arteriële
stenose of eerdere revascularisatie van de halsslagader of asymptomatische stenose van de halsslagader
≥
50%.
Exclusiecriteria waren de noodzaak van duale behandeling met trombocytenaggregatieremmers of andere
niet-ASA-trombocytenaggregatieremmers of orale antistollingsbehandeling en patiënten met een hoog
bloedingsrisico, of hartfalen met een ejectiefractie < 30% of van klasse III of IV volgens de
New York Heart
Association,
of elke ischemische, niet-lacunaire beroerte minder dan 1 maand geleden of elke
voorgeschiedenis van hemorragische of lacunaire beroerte.
Rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags in combinatie met ASA 100 mg eenmaal daags was superieur ten
opzichte van ASA 100 mg wat betreft de verlaging van de primaire samengestelde uitkomst van CV
overlijden, MI, beroerte (zie Tabel 7 en Figuur 2).
Er was een significante stijging van de primaire uitkomst voor de veiligheid (gemodificeerde ISTH-criteria
voor ernstige bloedingen) bij patiënten die werden behandeld met rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags in
combinatie met ASA 100 mg eenmaal daags, vergeleken met patiënten die ASA 100 mg kregen (zie
Tabel 8).
Voor de primaire uitkomst voor de werkzaamheid was het waargenomen voordeel van rivaroxaban 2,5 mg
tweemaal daags plus ASA 100 mg eenmaal daags, vergeleken met ASA 100 mg eenmaal daags, HR 0,89
(95% BI: 0,7-1,1) bij patiënten
≥
75 jaar (incidentie 6,3% vs 7,0%) en HR=0,70 (95% BI: 0,6-0,8) bij
patiënten < 75 jaar (3,6% vs 5,0%). Voor het gemodificeerde ISTH-criterium ernstige bloeding was de
waargenomen stijging voor risico HR 2,12 (95% BI: 1,5-3,0) bij patiënten
≥
75 jaar (5,2% vs 2,5%) en
HR=1,53 (95% BI: 1,2-1,9) bij patiënten < 75 jaar (2,6% vs 1,7%).
Het gebruik van 40 mg pantoprazol eenmaal daags naast antitrombotische studiemedicatie bij patiënten
zonder klinische noodzaak voor een protonpompremmer liet geen voordeel zien bij de preventie van
bovenste gastro-intestinale voorvallen (d.w.z. samenstelling van bovenste gastro-intestinale bloeding,
bovenste gastro-intestinale ulceratie of bovenste gastro-intestinale obstructie of perforatie); de incidentie van
bovenste gastro-intestinale voorvallen was 0,39/100 patiëntjaren in de groep die eenmaal daags pantoprazol
40 mg kreeg en 0,44/100 patiëntjaren in de groep die eenmaal daags placebo kreeg.
21
Tabel 7: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid uit het fase III-COMPASS-onderzoek
Onderzoeks-
Patiënten met CHZ/PAV
a)
populatie
Behandeldosis
Rivaroxaban 2,5 mg
ASA 100 mg 1 dd
2 dd in combinatie met
ASA 100 mg 1 dd
N=9.152
N=9.126
Patiënten
KM %
Patiënten
KM %
HR
p-waarde
b)
met
met
(95%-BI)
voorvallen
voorvallen
Beroerte, MI of
CV overlijden
-
-
-
Beroerte
MI
CV
overlijden
379 (4,1%)
83 (0,9%)
178 (1,9%)
160 (1,7%)
5,20%
1,17%
2,46%
2,19%
496 (5,4%)
142 (1,6%)
205 (2,2%)
203 (2,2%)
7,17%
2,23%
2,94%
2,88%
0,76
(0,66;0,86)
0,58
(0,44;0,76)
0,86
(0,70;1,05)
0,78
(0,64;0,96)
p = 0,00004*
p = 0,00006
p = 0,14458
p = 0,02053
Mortaliteit door
0,82
313 (3,4%)
4,50%
378 (4,1%) 5,57%
alle oorzaken
(0,71;0,96)
Acute ischemie
0,55
22 (0,2%)
0,27%
40 (0,4%)
0,60%
in een ledemaat
(0,32;0,92)
a)
intention-to-treat-analyseset, primaire analyses
b)
vs. ASA 100 mg; Log-rank p-waarde
*
De vermindering van de primaire uitkomst voor de werkzaamheid was statistisch superieur.
dd: daags; BI: betrouwbaarheidsinterval; KM %: Kaplan-Meier-schattingen van het cumulatieve
incidentierisico, berekend op 900 dagen; CV: cardiovasculair; MI: myocardinfarct
Tabel 8: Resultaten met betrekking tot de veiligheid uit het fase III-COMPASS-onderzoek
Onderzoekspopulatie
Patiënten met CHZ/PAV
a)
Behandeldosis
Rivaroxaban 2,5 mg
ASA 100 mg
Hazardratio
2 dd in combinatie
1 dd
(95%-BI)
met ASA 100 mg
1 dd, N=9.152
N=9.126
p-waarde
b)
n (Cum. risico %)
n (Cum.risico
%)
Ernstige bloeding volgens
288 (3,9%)
170 (2,5%)
1,70 (1,40;2,05)
gemodificeerde ISTH
p < 0,00001
- Fataal bloedingsvoorval
15 (0,2%)
10 (0,2%)
1,49 (0,67;3,33)
p = 0,32164
- Symptomatische bloeding in
63 (0,9%)
49 (0,7%)
1,28 (0,88;1,86)
een kritiek orgaan (niet fataal)
p = 0,19679
- Bloeding in de operatiewond
10 (0,1%)
8 (0,1%)
1,24 (0,49;3,14)
waarvoor een nieuwe operatie
p = 0,65119
nodig is (niet fataal, niet in
kritisch orgaan)
- Bloeding leidend tot
208 (2,9%)
109 (1,6%)
1,91 (1,51;2,41)
ziekenhuisopname (niet fataal,
p < 0,00001
niet in kritisch orgaan, geen
nieuwe operatie nodig)
- Met een nacht blijven
172 (2,3%)
90 (1,3%)
1,91 (1,48;2,46)
p < 0,00001
- Zonder een nacht blijven
36 (0,5%)
21 (0,3%)
1,70 (0,99;2,92)
p = 0,04983
22
Patiënten met CHZ/PAV
a)
Rivaroxaban 2,5 mg
ASA 100 mg
Hazardratio
2 dd in combinatie
1 dd
(95%-BI)
met ASA 100 mg
1 dd, N=9.152
N=9.126
p-waarde
b)
n (Cum. risico %)
n (Cum.risico
%)
Ernstige gastro-intestinale
140 (2,0%)
65 (1,1%)
2,15 (1,60;2,89)
bloeding
p < 0,00001
Ernstige intracraniale bloeding
28 (0,4%)
24 (0,3%)
1,16 (0,67;2,00)
p = 0,59858
a) intention-to-treat-analyseset, primaire analyses
b) vs. ASA 100 mg; Log-rank p-waarde
dd: daags; BI: betrouwbaarheidsinterval; Cum. risico: Cumulatief incidentierisico
(Kaplan-Meier-schattingen) na 30 maanden; ISTH:
International Society on Thrombosis and
Haemostasis
Figuur 2: Tijd tot eerste optreden van primaire uitkomst voor de werkzaamheid (beroerte,
myocardinfarct, cardiovasculair overlijden) in het COMPASS-onderzoek
Onderzoekspopulatie
Behandeldosis
dd: daags; BI: betrouwbaarheidsinterval
Patiënten na een recente revascularisatieprocedure van het onderste ledemaat als gevolg van symptomatisch
PAV
In het dubbelblinde fase III-hoofdonderzoek
VOYAGER PAD
werden 6.564 patiënten na een recente,
succesvolle revascularisatieprocedure van het onderste ledemaat (chirurgisch of endovasculair, met inbegrip
van hybride procedures) als gevolg van symptomatisch PAV in een verhouding van 1:1 willekeurig
toegewezen aan een van twee groepen met antitrombocytentherapie: 2,5 mg rivaroxaban tweemaal daags in
combinatie met 100 mg ASA eenmaal daags, of 100 mg ASA eenmaal daags. Patiënten mochten aanvullend
een standaarddosis clopidogrel eenmaal daags krijgen gedurende maximaal 6 maanden. De doelstelling van
het onderzoek was de werkzaamheid en veiligheid aantonen van rivaroxaban plus ASA voor de preventie
van myocardinfarct, ischemische beroerte, CV overlijden, acute ischemie in een ledemaat of een grote
amputatie van een vasculaire etiologie bij patiënten na een recente, succesvolle revascularisatieprocedure van
het onderste ledemaat als gevolg van
symptomatisch PAV. Patiënten ≥
50 jaar met gedocumenteerd matig tot
ernstig symptomatisch atherosclerotisch PAV van de onderste extremiteit met bewijs van al het volgende:
23
klinisch (d.w.z. functionele beperkingen), anatomisch (d.w.z. uit beeldvormend onderzoek verkregen bewijs
van PAV distaal van de arteria iliaca externa) en hemodynamisch (enkel-arm-index [ABI]
≤
0,80 of
teen-arm-index [TBI]
≤
0,60 voor patiënten zonder voorgeschiedenis van revascularisatie van een ledemaat
of ABI
≤
0,85 of TBI
≤
0,65 voor patiënten met een voorgeschiedenis van revascularisatie van een ledemaat)
werden in het onderzoek opgenomen. Patiënten die een duale behandeling met
trombocytenaggregatieremmers nodig hadden gedurende > 6 maanden, of een andere aanvullende
behandeling met trombocytenaggregatieremmers dan ASA en clopidogrel, of een orale antistollingstherapie,
evenals patiënten met een voorgeschiedenis van intracraniale hemorragie, beroerte of TIA, of patiënten met
een eGFR < 15 ml/min werden uitgesloten.
De gemiddelde duur van follow-up was 24 maanden en de maximale follow-up was 4,1 jaar. De gemiddelde
leeftijd van de deelnemende patiënten was 67 jaar en 17% van de patiëntenpopulatie was > 75 jaar. De
mediane tijd vanaf de index revascularisatieprocedure tot de start van de studiemedicatie was 5 dagen bij de
gehele populatie (6 dagen na chirurgische en 4 dagen na endovasculaire revascularisatie, met inbegrip van
hybride procedures). In totaal kreeg 53,0% van de patiënten een kortstondige achtergrondtherapie met
clopidogrel met een mediane duur van 31 dagen. In overeenstemming met het onderzoeksprotocol kon de
studiemedicatie zo snel mogelijk worden gestart, maar niet later dan 10 dagen na een succesvolle,
kwalificerende revascularisatieprocedure en wanneer hemostase was bereikt.
Tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban in combinatie met 100 mg ASA eenmaal daags was superieur voor het
verminderen van de primaire, samengestelde uitkomst van myocardinfarct, ischemische beroerte, CV
overlijden, acute ischemie in een ledemaat en grote amputatie van vasculaire etiologie ten opzichte van ASA
alleen (zie Tabel 9). De primaire veiligheidsuitkomst, TIMI ernstige bloedingsvoorvallen was toegenomen
bij patiënten die werden behandeld met rivaroxaban en ASA, zonder toename van fatale of intracraniale
bloeding (zie Tabel 10).
De secundaire uitkomsten voor de werkzaamheid werden getest in een vooraf gespecificeerde, hiërarchische
volgorde (zie Tabel 9).
24
Tabel 9: Werkzaamheidsresultaten van fase III-VOYAGER PAD
Onderzoekspopulatie
Patiënten na een recente revascularisatieprocedure van het
onderste ledemaat voor symptomatisch PAV
a)
Dosering van de
2,5 mg rivaroxaban bid
ASA 100 mg 1 dd
Hazardratio
behandeling
in combinatie met ASA
(95%-BI)
d)
100 mg 1 dd
N=3.286
N=3.278
c)
n (cum. risico %)
n (cum. risico %)
c)
Primaire uitkomst voor
508 (15,5%)
584 (17,8%)
0,85 (0,76;0,96)
b)
werkzaamheid
p = 0,0043
e)
*
- MI
131 (4,0%)
148 (4,5%)
0,88 (0,70;1,12)
- Ischemische beroerte
71 (2,2%)
82 (2,5%)
0,87 (0,63;1,19)
- CV overlijden
199 (6,1%)
174 (5,3%)
1,14 (0,93;1,40)
- Acute ischemie in een
155 (4,7%)
227 (6,9%)
0,67 (0,55;0,82)
f)
ledemaat
- Grote amputatie van
103 (3,1%)
115 (3,5%)
0,89 (0,68;1,16)
vasculaire etiologie
Secundaire uitkomst voor
werkzaamheid
Ongeplande
584 (17,8%)
655 (20,0%)
0,88 (0,79;0,99)
indexrevascularisatie van
p = 0,0140
e)
*
een ledemaat voor
recidiverende ischemie in
een ledemaat
Ziekenhuisopname voor
262 (8,0%)
356 (10,9%)
0,72 (0,62;0,85)
een coronaire of perifere
p < 0,0001
e)
*
oorzaak (een van de
onderste ledematen) van
trombotische aard
Mortaliteit door alle
321 (9,8%)
297 (9,1%)
1,08 (0,92;1,27)
oorzaken
VTE-voorvallen
25 (0,8%)
41 (1,3%)
0,61 (0,37;1,00)
Intention-to-treat-analyseset, primaire analyses; beoordeeld door ICAC.
Samenstelling van MI, ischemische beroerte, CV overlijden (CV overlijden en onbekende oorzaak van
overlijden), ALI en grote amputatie van vasculaire etiologie.
c)
Alleen het eerste optreden van het voorval voor de uitkomst die geanalyseerd wordt binnen het
gegevensbereik van een proefpersoon wordt in aanmerking genomen.
d)
HR (95%-BI) wordt gebaseerd op het proportionele risicomodel van Cox, gestratificeerd volgens type
procedure en gebruik van clopidogrel, waarbij behandeling de enige covariabele is.
e)
De éénzijdige p-waarde is gebaseerd op de log-ranktoets, gestratificeerd volgens type procedure en gebruik
van clopidogrel, met behandeling als factor.
f)
Acute ischemie in een ledemaat is gedefinieerd als plotse, significante verergering van perfusie in een
ledemaat, ofwel met nieuw polsdeficit of noodzaak van therapeutische interventie (d.w.z. trombolyse of
trombectomie, of urgente revascularisatie), en resulterend in een ziekenhuisopname.
* De vermindering van de uitkomst voor de werkzaamheid was statistisch superieur.
ALI: acute ischemie in een ledemaat; bid: tweemaal daags; od: eenmaal daags; BI: betrouwbaarheidsinterval;
MI: myocardinfarct; CV: cardiovasculair; ICAC:
Independent Clinical Adjudication Committee
b)
a)
25
Tabel 10: Veiligheidsresultaten van fase III-VOYAGER PAD
Onderzoekspopulatie
Patiënten na een recente revascularisatieprocedure van het
onderste ledemaat voor symptomatisch PAV
a)
Dosering van de
2,5 mg rivaroxaban bid
ASA 100 mg 1 dd
Hazardratio
behandeling
in combinatie met ASA
(95%-BI)
c)
100 mg 1 dd
N=3.256
N=3.248
b)
n (cum. risico %)
n (cum. risico %)
b)
p-waarde
d)
Ernstige bloeding volgens
62 (1,9%)
44 (1,4%)
1,43 (0,97;2,10)
TIMI
p = 0,0695
(CABG/non-CABG)
- Fatale bloeding
6 (0,2%)
6 (0,2%)
1,02 (0,33;3,15)
- Intracraniale bloeding
13 (0,4%)
17 (0,5%)
0,78 (0,38;1,61)
- Manifest bloedverlies
46 (1,4%)
24 (0,7%)
1,94 (1,18;3,17)
geassocieerd met een
daling van Hb ≥
5 g/dl /
Hct ≥
15%
Ernstige bloeding volgens
140 (4,3%)
100 (3,1%)
1,42 (1,10;1,84)
ISTH
p = 0,0068
- Fatale bloeding
6 (0,2%)
8 (0,2%)
0,76 (0,26;2,19)
- Niet-fatale bloeding in
29 (0,9%)
26 (0,8%)
1,14 (0,67;1,93)
een kritiek orgaan
Klinisch relevante
246 (7,6%)
139 (4,3%)
1,81 (1,47;2,23)
niet-ernstige bloeding
volgens ISTH
Veiligheidsanalyseset (alle gerandomiseerde proefpersonen met ten minste één dosis
onderzoeksgeneesmiddel), ICAC:
Independent Clinical Adjudication Committee
b)
n = aantal proefpersonen met een voorval, N = aantal proefpersonen met risico, % = 100 * n/N,
n/100p-jrn = verhouding van het aantal proefpersonen met incidentvoorvallen / cumulatieve tijd met risico
c)
HR (95%-BI) wordt gebaseerd op het proportionele risicomodel van Cox, gestratificeerd volgens type
procedure en gebruik van clopidogrel, waarbij behandeling de enige covariabele is
d)
De tweezijdige p-waarde is gebaseerd op de log-ranktoets, gestratificeerd volgens type procedure en
gebruik van clopidogrel, met behandeling als factor
CHZ met hartfalen
De
COMMANDER HF-studie
omvatte 5.022 patiënten met hartfalen en significante coronaire hartziekte
(CHZ) na een ziekenhuisopname in verband met gedecompenseerd hartfalen (HF) die gerandomiseerd
werden naar één van de twee behandelingsgroepen: rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags (N = 2.507) of
overeenkomende placebo (N = 2.515), respectievelijk. De totale mediane duur van de
onderzoeksbehandeling was 504 dagen.
Patiënten moesten symptomatische HF hebben gehad gedurende ten minste 3 maanden en een linker
ventriculaire ejectiefractie (LVEF) van ≤ 40%
binnen één jaar na registratie. Op baseline was de mediane
ejectiefractie 34% (IQR: 28% -38%) en 53% van de personen waren NYHA Klasse III of IV.
De primaire werkzaamheidsanalyse (samenstelling van mortaliteit door alle oorzaken, MI of beroerte) toonde
geen statistisch significant verschil aan tussen de rivaroxaban 2,5 mg tweemaaldaags-groep en de
placebogroep met een HR = 0,94 (95% BI 0,84 - 1,05), p = 0.270. Voor mortaliteit door alle oorzaken was er
geen verschil tussen rivaroxaban en placebo in het aantal gebeurtenissen (event rate per 100 patiëntjaren:
11,41 versus 11,63, HR: 0,98; 95% CI: 0,87 tot 1,10, p = 0,743). De event rates voor MI per 100 patiëntjaren
(rivaroxaban versus placebo) waren 2,08 versus 2,52 (HR 0,83; 95% CI: 0,63 tot 1,08; p = 0,165) en voor
beroerte waren de event rates per 100 patiëntjaren 1,08 versus 1,62 (HR: 0,66; 95% CI: 0,47 tot 0,95, p =
0,023). De belangrijkste veiligheidsuitkomst (samenstelling van fatale bloedingen of bloedingen in een
kritieke ruimte met een risico op blijvende invaliditeit), trad op bij respectievelijk 18 (0,7%) patiënten in de
rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags behandelgroep en in 23 (0,9%) patiënten in de placebogroep (HR =
26
a)
0,80; 95% BI 0,43 - 1,49; p = 0,484). Er was een statistisch significante toename van ISTH-ernstige
bloedingen in de rivaroxaban-groep in vergelijking met placebo (event rate per 100 patiëntjaren: 2,04 versus
1,21, HR 1,68; 95% BI: 1,18 tot 2,39; p = 0,003).
Bij patiënten met mild en matig hartfalen waren de behandeleffecten voor de COMPASS-studie subgroep
vergelijkbaar met die van de gehele studiepopulatie (zie rubriek CHZ/ PAV).
Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom
In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde
eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van
trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen
(positief voor alle drie antifosfolipidetests: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-
glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten wegens
een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxabangroep. Gemiddelde follow-up was 569 dagen.
59 patiënten werden gerandomiseerd op rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een creatinineklaring
(crCl) <50 ml/min) en 61 op warfarine (INR 2,0-3,0). Bij 12% van de patiënten die rivaroxaban kregen,
deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder patiënten die warfarine
kregen, werden geen incidenten gemeld. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 4 patiënten (7%) in de
rivaroxabangroep en 2 patiënten (3%) in de warfarinegroep.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de
preventie van trombo-embolieën (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (C
max
) 2 - 4 uur na het innemen van
de tablet worden bereikt.
De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische beschikbaarheid is hoog
(80 - 100%) voor een tablet van 2,5 mg en een tablet van 10 mg, ongeacht de nuchterheids-
/voedingsconditie. Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of de C
max
van rivaroxaban bij de
2,5 mg dosis en de 10 mg dosis. De tabletten rivaroxaban van 2,5 mg en van 10 mg kunnen met of zonder
voedsel worden ingenomen.
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags. Bij
hogere doses laat rivaroxaban oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische
beschikbaarheid en een verlaagde absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis. Dit is onder nuchtere
omstandigheden duidelijker dan na het innemen van voedsel. De variabiliteit in de farmacokinetiek van
rivaroxaban is matig, waarbij de interindividuele variabiliteit (variatiecoëfficiënt %) tussen 30% en 40% ligt.
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maag-darmkanaal vrijkomt. Er is
een afname van de AUC en de C
max
van respectievelijk 29% en 56% gerapporteerd ten opzichte van
tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling
is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon
ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan
leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.
De biologische beschikbaarheid (AUC en C
max
) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor
20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en
toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare,
dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met
betrekking tot de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk ook van toepassing op lagere doses van
rivaroxaban.
Distributie
De binding aan plasma-eiwitten bij de mens is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de
belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een V
ss
van ongeveer 50 liter.
27
Biotransformatie en eliminatie
Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban ondergaat een metabolische afbraak, waarvan de helft
geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3 deel van de
toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding als onveranderde werkzame verbinding via de urine,
hoofdzakelijk via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste
aangrijpingspunten bij de biotransformatie. Uit
in-vitro-onderzoeken
is gebleken dat rivaroxaban een
substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en BCRP (breast
cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve
circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden
geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een 1 mg dosis is de
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de
absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale
halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.
Bijzondere populaties
Geslacht
Er waren geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen mannelijke en
vrouwelijke patiënten.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten en hun gemiddelde AUC-
waarden waren ongeveer 1,5 maal zo hoog, voornamelijk door de lagere (schijnbare) totale en renale klaring.
Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Verschillende gewichtscategorieën
Uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) hadden slechts een kleine invloed op de
plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Interetnische verschillen
Er zijn geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, negroïde, Spaanse,
Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van rivaroxaban.
Leverinsufficiëntie
Cirrotische patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh A) vertoonden slechts kleine
veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de AUC-
waarde voor rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde mensen. Bij
cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh B) was de gemiddelde AUC-
waarde significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Ongebonden AUC was
2,6-voudig verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie, vergelijkbaar met
patiënten met matige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar
verhoogd met een factor 2,1. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban wat
resulteerde in een grotere PK/PD-verhouding tussen concentratie en PT.
Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie
en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie
rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie
Er was een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die gecorreleerd is aan de vermindering van de
nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met lichte
(creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige (creatinineklaring
15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van rivaroxaban verhoogd
met respectievelijk een factor 1,4; 1,5 en 1,6. De corresponderende toename van farmacodynamische
effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie was de
28
remming van factor Xa-activiteit verhoogd met respectievelijk een factor 1,5; 1,9 en 2,0 vergeleken met
gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met respectievelijk een factor 1,3;
2,2 en 2,4. Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. Voorzichtigheid is geboden
wanneer rivaroxaban door patiënten met creatinineklaring 15 - 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Van de patiënten die tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban kregen voor de preventie van atherotrombotische
complicaties was bij patiënten met ACS het geometrische gemiddelde van de concentraties (90%
voorspellingsinterval) na 2 - 4 uur en ongeveer 12 uur vanaf het moment van toediening (wat een ruwe
weergave is van de maximale en minimale concentraties gedurende het doseringsinterval) respectievelijk
47 (13 - 123) en 9,2 (4,4 - 18) mcg/l.
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en
een aantal PD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een
groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxabanconcentratie en
factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een E
max
-model. Voor PT beschreef een lineair
interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT-reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk
verschil in de helling. Als Neoplastine PT gebruikt werd, was de baseline PT ongeveer 13 s en was de helling
rond 3 tot 4 s/(100 mcg/l). De resultaten van de PK/PD-analyses in fase II en III waren overeenkomstig de
gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten in de leeftijd tot 18 jaar zijn niet vastgesteld bij
de indicaties ACS en CHZ/PAV.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering,
fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van
buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG- en IgA-
plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het
farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale
toxiciteit (verlies post-implantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, hepatische meervoudige lichtgekleurde
vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen
werden geobserveerd bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten
werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen geobserveerd bij doses die toxisch waren voor
de moeders.
29
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Lactosemonohydraat
Hypromellose (2910)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Macrogol (3350)
Hypromellose (2910)
Titaniumdioxide (E 171)
Geel ijzeroxide (E 172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Vermalen van tabletten
In water en appelmoes zijn vermalen rivaroxaban-tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Houdbaarheid
Vouwdoosjes met 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 of 196 filmomhulde tabletten in blisters van
polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters van
polypropeen/aluminiumfolie.
Multiverpakkingen met 10 verpakkingen van 10 x 1 (100 filmomhulde tabletten) in geperforeerde
eenheidsdosisblisters van polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/aluminiumfolie blisters.
HDPE flessen met een PP schroefdop met daarin 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Vermalen van tabletten
Rivaroxaban-tabletten mogen worden vermalen en opgelost in 50 ml water en toegediend via een
neus-maagsonde of maagsonde nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Daarna moet
de sonde worden gespoeld met water. Aangezien de absorptie van rivaroxaban afhankelijk is van de plaats
waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden
vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot een verminderde blootstelling
aan het geneesmiddel. Enterale voeding is niet vereist direct na toediening van de 2,5mg-tabletten.
30
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/025-035, EU/1/08/472/041, EU/1/08/472/046-047
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
31
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 26,51 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Lichtrode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de bolling 9 mm) met het
BAYER-kruis op de ene zijde en ”10” en een driehoek op de andere zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die electief een heup- of
knievervangende operatie ondergaan.
Behandeling van diep-veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en preventie van recidief DVT
en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE-patiënten).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van VTE bij volwassen patiënten die electief een heup- of knievervangende operatie ondergaan
De aanbevolen dosis is 10 mg rivaroxaban eenmaal daags oraal ingenomen. De initiële dosis moet
6 tot 10 uur na de operatie worden ingenomen, mits hemostase is bereikt.
De duur van de behandeling is afhankelijk van de kans van de patiënt op veneuze trombo-embolie, die wordt
bepaald door het type orthopedische operatie.
Voor patiënten die een grote heupoperatie ondergaan, wordt een behandelingsduur van 5 weken aanbevolen.
Voor patiënten die een grote knie-operatie ondergaan, wordt een behandelingsduur van 2 weken aanbevolen.
Als een dosis is vergeten, moet de patiënt Xarelto alsnog onmiddellijk innemen en dan de volgende dag
doorgaan met het eenmaal daags innemen zoals daarvoor.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE
32
De aanbevolen dosering voor de initiële behandeling van acute DVT of PE bedraagt tweemaal daags 15 mg
gedurende de eerste drie weken, gevolgd door eenmaal daags 20 mg gedurende de voortgezette behandeling
en de preventie van recidief DVT en PE.
Een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) dient overwogen te worden bij patiënten met DVT of
PE als gevolg van ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard (d.w.z. een recente zware chirurgische
ingreep of trauma). Een langere behandelduur dient te worden overwogen bij patiënten met uitgelokte DVT
of PE die geen verband houdt met ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard, idiopatische DVT of PE,
of een voorgeschiedenis van recidief DVT of PE.
Wanneer langere preventie van recidief DVT en PE geïndiceerd is (na voltooiing van een behandeling van
ten minste 6 maanden voor DVT of PE), is de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg. Bij patiënten bij
wie het risico op recidief DVT of PE groot wordt geacht, zoals patiënten met gecompliceerde co-
morbiditeiten, of patiënten die recidief DVT of PE tijdens langer durende preventieve behandeling met
eenmaal daags Xarelto 10 mg hebben ontwikkeld, dient een dosering van eenmaal daags Xarelto 20 mg te
worden overwogen.
De duur van de behandeling en keuze van dosering dienen individueel te worden bepaald na zorgvuldige
afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4).
Tijdsperiode
Behandeling en
preventie van recidief
DVT en PE
Preventie van recidief
DVT en PE
Dag 1-21
Dag 22 en daarna
Na voltooiing van een
behandeling van ten
minste 6 maanden voor
DVT of PE
Doseringsschema
15 mg tweemaal daags
20 mg eenmaal daags
10 mg eenmaal daags of
20 mg eenmaal daags
Totale dagelijkse
dosis
30 mg
20 mg
10 mg
of 20 mg
Ter ondersteuning van de dosisoverstap van 15 mg naar 20 mg na dag 21 is een starterspakket van Xarelto
beschikbaar voor de eerste 4 weken van de behandeling van DVT/PE.
Indien tijdens de behandelfase met tweemaal daags 15 mg (dag 1 tot en met 21) een dosis wordt vergeten,
dient de patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog in te nemen om te zorgen dat 30 mg Xarelto per dag wordt
ingenomen. In dit geval mogen twee tabletten van 15 mg tegelijk worden ingenomen. De patiënt dient de
volgende dag door te gaan met innemen volgens het normale schema van tweemaal daags 15 mg, zoals
aanbevolen.
Als een dosis niet is ingenomen tijdens de behandelfase met eenmaaldaagse inname, moet de patiënt Xarelto
onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen.
De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een overgeslagen dosis in te halen.
Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA’s) naar Xarelto
Bij patiënten die worden behandeld voor DVT, PE en de preventie van recidieven dient de
VKA-behandeling te worden stopgezet en behandeling met Xarelto te worden gestart zodra de INR-waarde
≤
2,5 is.
Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar Xarelto, worden de INR-waarden
(International
Normalised Ratio)
foutief verhoogd na de inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat voor de
antistollingswerking van Xarelto en mag daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
33
Overschakelen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (VKA’s)
Er bestaat een mogelijkheid voor inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een
VKA. Continue adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander
antistollingsmiddel. Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto naar een VKA, dient de VKA gelijktijdig te worden gegeven
totdat de INR-waarde
≥ 2,0 is. Gedurende de eerste twee dagen van de overschakelingsperiode dient de
standaard aanvangsdosis VKA te worden gebruikt, daarna dient de dosis VKA op geleide van de gemeten
INR-waarden te worden aangepast. Zolang patiënten zowel Xarelto als een VKA krijgen, moet de INR-
waarde niet eerder dan 24 uur na de voorgaande dosis, maar vóór de volgende dosis Xarelto worden bepaald.
Wanneer eenmaal is gestopt met Xarelto, kan de INR-waarde minimaal 24 uur na de laatste dosis
betrouwbaar worden getest (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Xarelto
Bij patiënten die tot dat moment een parenteraal antistollingsmiddel kregen, stop het parenterale
antistollingsmiddel en start met Xarelto 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende geplande toediening
van het parenterale geneesmiddel (bijv. laagmoleculairgewichtheparines) zou worden gegeven, of op het
moment dat een continu toegediend parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-gefractioneerde
heparine) wordt stopgezet.
Overschakelen van Xarelto naar parenterale antistollingsmiddelen
Geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat de volgende dosis Xarelto zou
moeten worden ingenomen.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.4 en 5.2).
-
Voor de preventie van VTE bij volwassen patiënten die electief een heup- of knievervangende operatie
ondergaan, hoeft de dosering niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 50 - 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) (zie
rubriek 5.2).
Voor de behandeling van DVT, behandeling van PE, en preventie van recidief DVT en PE hoeft de
aanbevolen dosering niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 50 - 80 ml/min) (zie rubriek 5.2).
Voor patiënten met matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) of ernstige (creatinineklaring
15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie: patiënten dienen de eerste 3 weken te worden behandeld met
tweemaal daags 15 mg. Daarna, wanneer de aanbevolen dosering 20 mg eenmaal daags is, dient een
verlaging van de dosering van 20 mg eenmaal daags naar 15 mg eenmaal daags alleen te worden
overwogen als men het risico op bloedingen voor de patiënt hoger inschat dan het risico op recidief
DVT en PE. De aanbeveling voor het gebruik van 15 mg is gebaseerd op farmacokinetische
modellering en is niet klinisch onderzocht (zie rubriek 4.4, 5.1 en 5.2).
Wanneer de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg is, hoeft de aanbevolen dosering niet te
worden aangepast.
-
Leverinsufficiëntie
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C(zie rubriek 4.3
en 5.2).
Oudere patiënten
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2)
34
Lichaamsgewicht
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2)
Geslacht
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2)
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto 10 mg tabletten bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn
niet vastgesteld. Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, worden Xarelto 10 mg tabletten niet aanbevolen
voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar.
Wijze van toediening
Xarelto is voor oraal gebruik.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Vermalen van tabletten
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Xarelto tablet vlak vóór
gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend.
De vermalen tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloeding.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij
kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maag-darmkanaal, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een
spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.),
orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in
het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt
gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie
rubriek 4.5).
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder
cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele
behandelperiode aanbevolen.
Risico op bloedingen
Zoals bij andere antistollingsmiddelen, dienen patiënten die Xarelto gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te
worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om bij een verhoogd risico op bloedingen dit
met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van Xarelto dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen
optreden (zie rubriek 4.9).
35
In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal,
gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen)
en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een
behandeling met VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8). Bij
patiënten die Xarelto krijgen voor preventie van VTE na een electieve heup- of knievervangende operatie,
kan dit worden gedaan door middel van regelmatig lichamelijk onderzoek van de patiënt, nauwgezette
observatie van de drainage van de operatiewond en periodieke hemoglobinebepalingen.
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar de
bloedingslocatie.
Hoewel voor de behandeling met rivaroxaban geen routinematige controle nodig is van de blootstelling, kan
het meten van de rivaroxabanconcentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in
uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxabanblootstelling kan bijdragen in het
nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de plasmaconcentraties
van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Xarelto door patiënten met creatinineklaring
15 - 29 ml/min wordt gebruikt. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring
< 15 ml/min (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) die gelijktijdig andere
geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen moet Xarelto met
voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Interactie met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met
azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers
(bijv. ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel
CYP3A4 als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch
relevante mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen (zie rubriek 4.5).
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase
beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur (ASA) en
trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) en serotonine-
norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s). Bij patiënten met een hoog risico op een ulceratieve gastro-
intestinale aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals bij andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals bij:
•
aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
•
ernstige hypertensie die niet onder controle is
•
andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot
bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale
refluxziekte)
•
vasculaire retinopathie
•
bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding.
36
Patiënten met kanker
Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose.
Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op
bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie
en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband
gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.
Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een klepprothese
Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-
aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet
onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat Xarelto
adequate antistolling biedt in deze patiëntenpopulatie. Behandeling met Xarelto wordt voor deze patiënten
niet aanbevolen.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals rivaroxaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder
zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die
drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne
1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende
trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Heupfractuuroperaties
Er is geen onderzoek gedaan met rivaroxaban in interventionele klinische onderzoeken bij patiënten die een
heupfractuuroperatie hebben ondergaan om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren.
Hemodynamisch instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie nodig
hebben
Xarelto wordt niet aanbevolen als een alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met
pulmonale embolie die hemodynamisch instabiel zijn of die mogelijk trombolyse of pulmonale
embolectomie moeten ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van Xarelto niet zijn vastgesteld in
deze klinische situaties.
Spinale/epidurale anesthesie of punctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt
uitgevoerd, hebben patiënten die worden behandeld met anticoagulantia voor de preventie van trombo-
embolische complicaties kans op het krijgen van een epiduraal of spinaal hematoom, dat kan leiden tot
langdurige of blijvende verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het
risico kan ook verhoogd zijn door traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties. Patiënten moeten
vaak worden gecontroleerd op klachten en symptomen van een neurologische beschadiging (bijv. verdoofd
gevoel of zwakte van de benen, dysfunctie van darmen of blaas). Als een mogelijke neurologische
beschadiging wordt vastgesteld, zijn snelle diagnose en behandeling noodzakelijk. Voorafgaand aan een
neuraxiale interventie zou de arts bij patiënten die anticoagulantia gebruiken, of die anticoagulantia moeten
krijgen als profylaxe tegen trombose, de potentiële voordelen moeten afwegen tegen het risico.
Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale
(spinale/epidurale) anesthesie of een spinale punctie, dient rekening te worden gehouden met het
farmacokinetische profiel van rivaroxaban. Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een
lumbale punctie kan het beste worden uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag
wordt ingeschat (zie rubriek 5.2).
37
Er moet ten minste 18 uur worden gewacht na de laatste toediening van rivaroxaban, voordat een epidurale
katheter mag worden verwijderd. Na het verwijderen van de katheter moet er ten minste 6 uur zijn verstreken
voordat de volgende dosis rivaroxaban mag worden toegediend.
Bij een traumatische punctie moet het toedienen van rivaroxaban 24 uur worden uitgesteld.
Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventies anders dan electieve
heup- of knievervangende operaties
Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Xarelto 10 mg minimaal 24 uur vóór de
interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van de arts.
Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen
tegen de urgentie van de interventie.
Xarelto dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op
voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate
hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten
Op hogere leeftijd kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.2).
Huidreacties
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse en het
DRESS-syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik
van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin
van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken
van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van
ernstige huiduitslag (in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere tekenen van
overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CYP3A4- en Pgp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg
tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor
rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde C
max
-waarde voor rivaroxaban,
met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een
systemische behandeling met azol-antimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol
of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp
(zie rubriek 4.4).
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, nl. CYP3A4 of Pgp, sterk
remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine
(500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde
bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een
1,4-voudige verhoging van de C
max
-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch
relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor
patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een
1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de C
max
voor rivaroxaban. De interactie met
erytromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant
zijn bij hoog-risicopatiënten.
38
Bij personen met lichte nierinsufficiëntie leidde erytromycine (driemaal daags 500 mg) tot een stijging van
de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de C
max
met een factor 1,6 ten
opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met een matige nierinsufficiëntie leidde
erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van
de C
max
met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van
erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot
een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van
de gemiddelde C
max
. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste
patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie:
zie rubriek 4.4).
Gezien de gelimiteerde klinische data die beschikbaar zijn met dronedarone, moet gelijktijdige toediening
met rivaroxaban worden vermeden.
Anticoagulantia
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkele dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkele dosis 10 mg)
werd een additief effect op antistollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra effect op
stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van
patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.3 en 4.4).
NSAID's/trombocytenaggregatieremmers
Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer
uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg initiële dosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische
interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de
bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de gehaltes van P-
selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is
dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
SSRI’s/SNRI’s
Evenals bij andere anticoagulantia het geval is, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een
bloeding bij gelijktijdig gebruik met SSRI’s of SNRI’s vanwege het gemelde effect van SSRI’s en SNRI’s
op trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban werden in alle
behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante
bloeding waargenomen.
Warfarine
Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban
(20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR
(Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentiaal
additief waren.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en Heptest worden gebruikt, aangezien deze testen niet
worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met
inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban
weer.
39
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van warfarine te
testen, kan de INR worden gemeten bij de C
trough
-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname
van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname
van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de
farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum
perforatum))
kan ook leiden tot
lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-
inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van
klachten en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige behandelingen
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine
(substraat van Pgp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en Pgp) of omeprazol (protonpompremmer).
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Er is geen klinisch relevante interactie met voedsel waargenomen (zie rubriek 4.2).
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van
rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Experimenteel
onderzoek bij dieren heeft reproductietoxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke
reproductietoxiciteit, het inherente risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta
passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
rivaroxaban.
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom is Xarelto gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er
zal moeten worden besloten om hetzij de borstvoeding te staken dan wel de behandeling te staken of af te
zien van de behandeling.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke studies met rivaroxaban gedaan om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen te
onderzoeken. Bij een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen
effecten gezien (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1).
40
In totaal werden 69.608 volwassen patiënten in negentien fase III-onderzoeken en 412 pediatrische patiënten
in twee fase II-onderzoeken en één fase III-onderzoek blootgesteld aan rivaroxaban.
Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosis en maximale behandelingsduur in
fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Aantal
Totale dagelijkse
Maximale
patiënten*
dosis
behandelingsduur
Preventie van veneuze trombo-embolie
(VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangende
operatie ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke
patiënten
Behandeling van DVT, PE en preventie
van recidieven
6.097
10 mg
39 dagen
3.997
6.790
10 mg
Dag 1-21 30 mg
Dag 22 en daarna:
20 mg
Na ten minste
6 maanden: 10 mg
of 20 mg
39 dagen
21 maanden
Behandeling van VTE en preventie van
recidief VTE bij voldragen neonaten en
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang
van een standaard
antistollingsbehandeling
329
Dosis aangepast
aan het
lichaamsgewicht
om een
blootstelling te
bereiken die
vergelijkbaar is met
de blootstelling
waargenomen bij
volwassenen die
voor DVT werden
behandeld met
20 mg rivaroxaban
eenmaal daags
20 mg
12 maanden
Preventie van CVA en systemische
embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
complicaties bij patiënten na een acuut
coronair syndroom (ACS)
7.750
41 maanden
10.225
Respectievelijk
5 mg of 10 mg
samen met óf ASA
óf ASA plus
clopidogrel of
ticlopidine
5 mg samen met
ASA, of 10 mg
alleen
5 mg samen met
ASA
31 maanden
Preventie van atherotrombotische
complicaties bij patiënten met
CHZ/PAV
18.244
47 maanden
3.256**
42 maanden
*Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
41
**Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (Tabel 2) (zie ook
rubriek 4.4 en ‘Beschrijving van bepaalde bijwerkingen’ hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren
epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maag-darmkanaal (3,8%).
Tabel 2: Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban
werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Om het even
Anemie
welke bloeding
Preventie van VTE bij volwassen
6,8% van de
5,9% van de
patiënten die een electieve heup- of
patiënten
patiënten
knievervangende operatie
ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke 12,6% van de
2,1% van de
patiënten
patiënten
patiënten
Behandeling van DVT, PE en
23% van de
1,6% van de
preventie van recidieven
patiënten
patiënten
Behandeling van VTE en preventie
39,5% van de
4,6% van de
van recidief VTE bij voldragen
patiënten
patiënten
neonaten en kinderen jonger dan
18 jaar na aanvang van een standaard
antistollingsbehandeling
Preventie van CVA en systemische
28 per
2,5 per
embolie bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
non-valvulair atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
22 per
1,4 per
complicaties bij patiënten na een
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
ACS
Preventie van atherotrombotische
6,7 per
0,15 per
complicaties bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren**
CHZ/PAV
8,38 per
0,74 per
#
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren***
#
*
Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen
verzameld, gerapporteerd en beoordeeld.
**
In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een
selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
#
Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De frequenties van de bijwerkingen die gemeld zijn met Xarelto bij volwassen en pediatrische patiënten
staan per systeem-/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 3 hieronder.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak:
≥
1/10
vaak:
≥
1/100, < 1/10
soms:
≥
1/1.000, < 1/100
zelden:
≥
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden:
< 1/10.000
niet bekend:
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
42
Tabel 3: Alle bijwerkingen die zijn gemeld bij volwassen patiënten in klinische fase III-studies of
tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en één
fase III-studie
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (incl.
Trombocytose
betreffende
(incl. verhoogde
laboratorium-
plaatjestelling)
A
,
waarden)
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische
Anafylactische
reactie, allergische
reacties, inclusief
dermatitis,
anafylactische
angio-oedeem en
shock
allergisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid,
Cerebrale en
hoofdpijn
intracraniale
hemorragie,
syncope
Oogaandoeningen
Hemorragie van de
ogen (incl.
conjunctivale
hemorragie)
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie,
hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis, bloed
ophoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandvleesbloeding Droge mond
, hemorragie van
het maag-
darmkanaal (incl.
rectale
hemorragie),
abdominale en
gastro-intestinale
pijn, dyspepsie,
misselijkheid,
obstipatie
A
,
diarree, braken
A
Niet bekend
43
Vaak
Soms
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde
Leverfunctiestoorn
transaminases
issen, verhoogd
bilirubine,
verhoogd
alkalische
fosfatase in het
bloed
A
, verhoogd
GGT
A
Zelden
Geelzucht,
verhoogd
geconjugeerd
bilirubine (al dan
niet gepaard
gaande met
verhoogde ALAT-
waarden),
cholestase,
hepatitis (incl.
hepatocellulaire
schade)
Zeer zelden
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus (incl.
Urticaria
zeldzame gevallen
van
gegeneraliseerde
pruritus),
huiduitslag,
ecchymose, cutane
en subcutane
hemorragie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Hemartrose
Spierhemorragie
A
extremiteiten
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale
hemorragie (incl.
hematurie en
menorragie
B
),
verminderde
nierfunctie (incl.
verhoogd
bloedcreatinine,
verhoogd
bloedureum)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Koorts
A
, perifeer
Zich onwel voelen Gelokaliseerd
oedeem,
(incl. malaise)
oedeem
A
verminderde
algehele kracht en
energie (incl.
vermoeidheid en
asthenie)
Onderzoeken
Verhoogd LDH
A
,
verhoogd lipase
A
,
verhoogd
amylase
A
Stevens-
Johnsonsyndroom/
toxische
epidermale
necrolyse,
DRESS-syndroom
Compartiment-
syndroom
secundair aan een
bloeding
Nierfalen/acuut
nierfalen secundair
aan een bloeding
welke kan leiden
tot hypoperfusie
44
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Postprocedurele
Vasculair
hemorragie (incl.
pseudoaneurysma
C
postoperatieve
anemie en
wondhemorragie),
contusie,
wondsecretie
A
A:
waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of
knievervangende operatie ondergaan
B:
waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen
< 55 jaar
C
waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS
(na een percutane coronaire interventie)
*
In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het
verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze
onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op occulte of zichtbare bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot
posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk
van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 ‘Behandeling van
een bloeding’). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis,
gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele
bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met
een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek
van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de
hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4 ‘Risico op bloedingen’). Menstruele bloedingen kunnen intensiever
worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid,
hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen
van cardiale ischaemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen. Bekende complicaties als
gevolg van een ernstige bloeding zoals compartimentsyndroom en nierfalen als gevolg van hypoperfusie zijn
gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van patiënten die worden behandeld
met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden overwogen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg zijn gemeld. In geval van overdosering moet de
patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere bijwerkingen (zie hieronder
“Behandeling van een bloeding”). Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafond-effect zonder verdere
stijging van de gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg
rivaroxaban of meer.
Een specifiek reverterend middel (andexanet alfa) dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
tegengaat, is beschikbaar (zie de samenvatting van de productkenmerken van andexanet alfa).
Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban
worden overwogen.
45
Behandeling van een bloeding
Mocht een bloedingcomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende inname
van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend wordt
geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur (zie rubriek 5.2). Behandeling dient
per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de hemorragie. Gepaste symptomatische
behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische compressie (bijv. voor ernstige
epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het controleren van bloedingen, suppletie van vocht
en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten (erytrocytenconcentraat of fresh frozen plasma,
afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie) of bloedplaatjes.
Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient
toediening van, hetzij een specifieke factor Xa-remmer-reverterend middel (andexanet alfa), dat de
farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, of een specifiek procoagulans-reverterend middel te
worden overwogen, zoals protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-
concentraat (APCC) of recombinant-factor VIIa (rFVIIa), te worden overwogen. Er is echter momenteel zeer
weinig klinische ervaring met het gebruik van deze geneesmiddelen bij personen die rivaroxaban krijgen. De
aanbeveling is ook gebaseerd op beperkte niet-klinische gegevens. Herdosering van recombinant-factor VIIa
moet worden overwogen en getitreerd afhankelijk van de verbetering van de bloeding. Bij ernstige
bloedingen moet een consult bij een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op locatie aanwezig is
(zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
rivaroxaban. Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en
aprotinine bij personen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid
van, noch ervaring met het gebruik van het systemische hemostaticum desmopressine bij personen die
rivaroxaban krijgen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet
dialyseerbaar.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa remmers, ATC code:
B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als
gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine
(geactiveerd factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De
protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een hoge correlatie met de
plasmaconcentraties (r-waarde 0,98) wanneer Neoplastin in de bepaling wordt gebruikt. Andere reagentia
zullen andere resultaten opleveren. De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de INR
alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor coumarines en niet kan worden gebruikt voor andere
anticoagulantia. Bij patiënten die een grote orthopedische operatie ondergingen, varieerden de
5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tablet (d.w.z. op het tijdstip van
maximaal effect) van 13 tot 25 s (basiswaarden vóór chirurgie 12 tot 15 s).
In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van
rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis (50
IU/kg) van 2 verschillende typen PCC’s, een 3-factor PCC (Factor II, IX en X) en een 4-factor PCC (Factor
II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastin PT-waarden met circa
1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die waargenomen
46
werd bij de 4-factor PCC. Daarentegen had de 3-factor PCC een groter en sneller algemeen effect op het
terugdraaien van veranderingen in endogene trombineaanmaak dan de 4-factor PCC (zie rubriek 4.9).
De APTT (activated
partial thromboplastin time)
en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze
worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen. Het is niet
nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de klinische praktijk.
Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen (zie rubriek 5.2).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van VTE bij volwassen patiënten die electief een heup- of knievervangende operatie ondergaan
Het klinische programma met rivaroxaban is opgesteld om de werkzaamheid van rivaroxaban aan te tonen
voor de preventie van VTE, d.w.z. proximale en distale diepveneuze trombose (DVT) en longembolie (PE)
bij patiënten die een grote orthopedische operatie aan de onderste ledematen ondergaan. Meer dan
9.500 patiënten (7.050 met een totale heupvervanging en 2.531 met een totale knievervanging) werden
onderzocht in gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische fase III-onderzoeken, het RECORD-
programma.
Rivaroxaban 10 mg eenmaal daags (1 dd) werd niet eerder gegeven dan 6 uur na de operatie en werd
vergeleken met enoxaparine 40 mg eenmaal daags, waarmee 12 uur vóór de operatie werd gestart.
In alle drie de fase III-onderzoeken (zie Tabel 4) reduceerde rivaroxaban significant het totale aantal gevallen
van VTE (alle venografisch gedetecteerde of symptomatische DVT's, niet-fatale PE en overlijden) en het
aantal gevallen van ernstige VTE (proximale VTE, niet-fatale PE en VTE-gerelateerd overlijden), de vooraf
gespecificeerde primaire en belangrijkste secundaire eindpunten voor de werkzaamheid. Bovendien was in
alle drie de onderzoeken het aantal gevallen van symptomatische VTE (symptomatische DVT, niet-fatale PE,
VTE-gerelateerd overlijden) bij patiënten die werden behandeld met rivaroxaban lager dan bij patiënten die
met enoxaparine werden behandeld.
Het belangrijkste eindpunt voor de veiligheid, ernstige bloedingen, was vergelijkbaar in aantal bij patiënten
die met rivaroxaban 10 mg en met enoxaparine 40 mg werden behandeld.
RECORD 1
Onderzoeks-
4.541 patiënten die een totale
populatie
heupvervanging kregen
Dosis en duur
Rivaroxaban Enoxaparine
van de
10 mg 1dd
40 mg 1dd
behandeling na 35 ± 4 dagen 35 ± 4 dagen
de operatie
Totale VTE
18 (1,1%)
58 (3,7%)
Ernstige VTE
4 (0,2%)
33 (2,0%)
Symptomatisch
6 (0,4%)
11 (0,7%)
e VTE
Ernstige
6 (0,3%)
2 (0,1%)
bloedingen
Tabel 4:
Resultaten betreffende werkzaamheid en veiligheid uit klinische fase III-onderzoeken
RECORD 2
2.509 patiënten die een totale
heupvervanging kregen
Rivaroxaban Enoxaparine
10 mg 1dd
40 mg 1dd
35 ± 4 dagen 12 ± 2 dagen
17 (2,0%)
6 (0,6%)
3 (0,4%)
1 (0,1%)
81 (9,3%)
49 (5,1%)
15 (1,7%)
1 (0,1%)
p
p
RECORD 3
2.531 patiënten die een totale
knievervanging kregen
Rivaroxaban Enoxaparine
10 mg 1dd
40 mg 1dd
12 ± 2 dagen 12 ± 2 dagen
79 (9,6%)
9 (1,0%)
8 (1,0%)
7 (0,6%)
166 (18,9%)
24 (2,6%)
24 (2,7%)
6 (0,5%)
p
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
0,01
De analyse van de gepoolde resultaten van de fase III-onderzoeken bevestigde de gegevens die in de
afzonderlijke onderzoeken werden verkregen met betrekking tot de reductie van het totale aantal VTE's,
ernstige VTE's en symptomatische VTE's met rivaroxaban 10 mg eenmaal daags vergeleken met
enoxaparine 40 mg eenmaal daags.
In aanvulling op het fase III RECORD programma heeft er een post-autorisatie, non-interventionele, open-
label cohortstudie (XAMOS) plaatsgevonden bij 17.413 patiënten die een grote orthopedische operatie aan
de heup of knie ondergingen, om rivaroxaban te vergelijken met andere farmacologische tromboseprofylaxe
(standaardprocedure) in een real-life omgeving. Symptomatische VTE kwam voor bij 57 (0,6%) van de
patiënten in de rivaroxaban-groep (n=8.778) en bij 88 (1,0%) patiënten in de groep die behandeld werd
conform de standaardprocedure (n=8.635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91; veiligheidspopulatie). Ernstige
bloedingen kwamen voor bij 35 (0,4%) van de patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 29 (0,3%) patiënten
47
in de groep die behandeld werd conform de standaardprocedure (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). De resultaten
waren consistent met de resultaten van de voornaamste gerandomiseerde studies.
Behandeling van DVT en PE, en preventie van recidief DVT en PE
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban bij de initiële en
de voortgezette behandeling van acute DVT en PE en bij de preventie van recidieven aan te tonen.
Meer dan 12.800 patiënten werden onderzocht in vier gerandomiseerde, gecontroleerde, klinische
fase III-onderzoeken (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension en Einstein Choice) en additioneel
werd een vooraf bepaalde gepoolde analyse van de Einstein DVT- en Einstein PE-onderzoeken uitgevoerd.
De totale, gecombineerde behandelduur was in alle onderzoeken maximaal 21 maanden.
In het Einstein DVT-onderzoek werden 3.449 patiënten met acute DVT onderzocht voor de behandeling van
DVT en de preventie van recidief DVT en PE (patiënten met symptomatische PE werden van dit onderzoek
uitgesloten). De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk van het klinische oordeel van
de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute DVT werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban
toegediend. Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
In het Einstein PE-onderzoek werden 4.832 patiënten met acuut PE onderzocht voor de behandeling van PE
en de preventie van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk
van het klinisch oordeel van de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute PE werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban toegediend.
Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
Bij zowel het Einstein DVT- als het Einstein PE-onderzoek bestond het vergelijkende behandelregime uit
enoxaparine dat ten minste 5 dagen werd toegediend in combinatie met een behandeling met een
vitamine K-antagonist, totdat de PT/INR binnen het therapeutische bereik viel (≥ 2,0). De behandeling werd
voortgezet met een vitamine K-antagonist, waarvan de dosis zo werd aangepast dat de PT/INR-waarden
binnen het therapeutisch bereik van 2,0 tot 3,0 bleven.
In het Einstein Extension-onderzoek werden 1.197 patiënten met DVT of PE onderzocht voor de preventie
van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg een additionele 6 of 12 maanden bij patiënten die reeds
een behandeling van 6 tot 12 maanden voor een veneuze trombo-embolie hadden ondergaan en was
afhankelijk van het klinische oordeel van de onderzoeker. Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg werd
vergeleken met placebo.
Einstein DVT, Einstein PE en Einstein Extension gebruikten dezelfde vooraf gedefinieerde primaire en
secundaire eindpunten voor de werkzaamheid. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was
symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
Het secundaire eindpunt voor de werkzaamheid was gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT,
niet-fatale PE en mortaliteit door alle oorzaken.
In het Einstein Choice-onderzoek werden 3.396 patiënten met bevestigde symptomatische DVT en/of PE die
een antistollingsbehandeling van 6 tot 12 maanden hadden ondergaan, onderzocht voor de preventie van
fatale PE of niet-fataal, symptomatisch recidief DVT of PE. Patiënten met een indicatie voor voortgezette
antistollingsbehandeling met een therapeutische dosering werden uitgesloten van het onderzoek. De
behandelduur was tot 12 maanden, afhankelijk van de individuele randomisatiedatum (mediaan: 351 dagen).
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg en
rivaroxaban
eenmaal daags 10 mg werden vergeleken met eenmaal
daags 100 mg acetylsalicylzuur.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de
samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
In het Einstein DVT-onderzoek (zie Tabel 5) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p < 0,0001 (test voor
non-inferioriteit); hazardratio (HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (test voor superioriteit)). Het vooraf
gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding)
werd gerapporteerd met een HR van 0,67 ((95% BI: 0,47 – 0,95), nominale p-waarde p = 0,027) ten gunste
van rivaroxaban. Gemiddeld lagen de INR-waarden 60,3% van de tijd in de therapeutische range tijdens de
48
gemiddelde behandelduur van 189 dagen en 55,4%, 60,1% en 62,8% van de tijd voor de groepen die
respectievelijk 3, 6 en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de enoxaparine/VKA-groep was er
geen duidelijke relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in Target INR Range van 2,0 - 3,0)
in centra gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van recidief VTE (P = 0,932 voor
interactie). In centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus warfarine
0,69 (95% BI: 0,35 - 1,35).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante
niet-ernstige bloeding) en het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) waren in beide
behandelgroepen ongeveer gelijk.
Tabel 5: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III Einstein DVT
3.449 patiënten met symptomatische acute diep-veneuze
Onderzoekspopulatie
trombose
Rivaroxaban
a)
Enoxaparine/VKAb)
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
Behandeldosering en -duur
N = 1.731
N = 1.718
36
51
Symptomatische recidief VTE*
(2,1%)
(3,0%)
20
18
Symptomatische recidief PE
(1,2%)
(1,0%)
14
28
Symptomatische recidief DVT
(0,8%)
(1,6%)
1
0
Symptomatische PE en DVT
(0,1%)
6
Fatale PE/overlijden waarbij PE 4
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,3%)
139
138
Ernstige of klinisch relevante
niet-ernstige bloeding
(8,1%)
(8,1%)
14
20
Ernstige bloeding
(0,8%)
(1,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042),
p = 0,076 (superioriteit)
In het Einstein PE-onderzoek (zie Tabel 6) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p = 0,0026 (test voor
non-inferioriteit); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire
resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding) werd gerapporteerd met een HR van 0,849
((95% BI: 0,633 – 1,139), nominale p-waarde p = 0,275). Gemiddeld lagen de INR-waarden 63% van de tijd
in de therapeutische range tijdens de gemiddelde behandelduur van 215 dagen en 57%, 62% en 65% van de
tijd voor de groepen die respectievelijk 3, 6 en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de
enoxaparine/VKA-groep was er geen duidelijke relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in
Target INR Range van 2,0 - 3,0) in centra gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van
recidief VTE (P=0,082 voor interactie). In centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus
warfarine 0,642 (95% BI: 0,277 - 1,484).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante
niet-ernstige bloeding) waren iets lager in de rivaroxaban behandelgroep (10,3% (249/2.412)) dan in de
enoxaparine/VKA-behandelgroep (11,4% (274/2.405)). De incidentiepercentages voor het secundaire
eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) was lager in de rivaroxabangroep (1,1% (26/2.412)) dan in de
enoxaparine/VKA-groep (2,2% (52/2405)) met een HR van 0,493 (95% BI: 0,308 - 0,789).
49
Tabel 6: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III Einstein PE
Onderzoekspopulatie
4.832 patiënten met symptomatische acute PE
Rivaroxaban
a)
Enoxaparine/VKA
b)
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
Behandeldosering en -duur
N=2.419
N=2.413
50
44
Symptomatische recidief VTE*
(2,1%)
(1,8%)
23
20
Symptomatische recidief PE
(1,0%)
(0,8%)
18
17
Symptomatische recidief DVT
(0,7%)
(0,7%)
Symptomatische PE en DVT
Fatale PE/overlijden waarbij PE
niet kan worden uitgesloten
Ernstige of klinisch relevante
niet-ernstige bloeding
0
2
(<0,1%)
11
7
(0,5%)
(0,3%)
249
274
(10,3%)
(11,4%)
26
52
Ernstige bloeding
(1,1%)
(2,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0026 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 1,123 (0,749 - 1,684)
Er is een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van het eindpunt van de Einstein DVT- en
PE-onderzoeken uitgevoerd (zie Tabel 7).
Tabel 7: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van de gepoolde analyse van
fase III Einstein DVT en Einstein PE
Onderzoekspopulatie
8.281 patiënten met symptomatische acute DVT of PE
Rivaroxaban
a)
Enoxaparine/VKA
b)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=4.150
N=4.131
86
95
Symptomatische recidief VTE*
(2,1%)
(2,3%)
43
38
Symptomatische recidief PE
(1,0%)
(0,9%)
32
45
Symptomatische recidief DVT
(0,8%)
(1,1%)
1
2
Symptomatische PE en DVT
(<0,1%)
(<0,1%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 15
13
niet kan worden uitgesloten
(0,4%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante
388
412
niet-ernstige bloeding
(9,4%)
(10,0%)
40
72
Ernstige bloeding
(1,0%)
(1,7%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. de vooraf gespecificeerde HR van 1,75); HR: 0,886 (0,661 - 1,186)
Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige
bloeding) van de gepoolde analyse werd gerapporteerd met een HR van 0,771 ((95% BI: 0,614 - 0,967),
nominale p-waarde p = 0,0244).
In het Einstein Extension-onderzoek (zie Tabel 8) was rivaroxaban superieur aan placebo op basis van de
50
primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid. Voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige
bloeding) was er een niet-significante, numeriek hogere incidentie bij patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo. Het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of
klinisch relevante niet-ernstige bloeding) toonde hogere incidentiepercentages bij patiënten die werden
behandeld met rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo.
Tabel 8: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III
Einstein Extension
1.197 patiënten gingen door met de behandeling en preventie
Onderzoekspopulatie
van recidief veneuze trombo-embolie
Rivaroxaban
a)
Placebo
Behandeldosering en -duur
6 of 12 maanden
6 of 12 maanden
N=602
N=594
8
42
Symptomatische recidief VTE*
(1,3%)
(7,1%)
2
13
Symptomatische recidief PE
(0,3%)
(2,2%)
5
31
Symptomatische recidief DVT
(0,8%)
(5,2%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 1
1
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,2%)
4
0
Ernstige bloeding
(0,7%)
(0,0%)
Klinisch relevante niet-ernstige
32
7
bloeding
(5,4%)
(1,2%)
a)
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg
*
p < 0,0001 (superioriteit); HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
In het Einstein Choice-onderzoek (zie Tabel 9) waren rivaroxaban 20 mg en 10 mg beide superieur t.o.v.
100 mg acetylsalicylzuur voor het primaire eindpunt voor werkzaamheid. Het belangrijkste eindpunt voor
veiligheid (voorvallen van ernstige bloeding) was vergelijkbaar voor patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg, eenmaal daags 10 mg en 100 mg acetylsalicylzuur.
51
Tabel 9: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van
fase III-Einstein Choice
Onderzoekspopulatie
3.396 patiënten gingen door met de preventie van recidief veneuze
trombo-embolie
Rivaroxaban
Rivaroxaban
ASA eenmaal daags
eenmaal daags
eenmaal daags
100 mg
20 mg
10 mg
N = 1.131
N = 1.107
N = 1.127
349 [189-362] dagen
17
(1,5%)*
6
(0,5%)
9
(0,8%)
2
(0,2%)
19
(1,7%)
6
(0,5%)
30
(2,7%)
353
[190-362] dagen
13
(1,2%)**
6
(0,5%)
8
(0,7%)
0
350 [186-362] dagen
50
(4,4%)
19
(1,7%)
30
(2,7%)
2
(0,2%)
56
(5,0%)
3
(0,3%)
20
(1,8%)
Behandeldosering
Behandelduur mediaan
[interkwartiel bereik]
Symptomatische recidief
VTE
Symptomatische recidief
PE
Symptomatische recidief
DVT
Fatale PE/overlijden
waarbij PE niet kan
worden uitgesloten
Symptomatische recidief
VTE, MI, CVA, of niet-
CZS systemische embolie
Ernstige bloeding
Klinisch relevante
niet-ernstige bloeding
18
(1,6%)
5
(0,4%)
22
(2,0%)
Symptomatische recidief
17
53
23
VTE of ernstige bloeding
+
++
(1,5%)
(4,7%)
(2,1%)
(netto klinisch voordeel)
* p < 0,001(superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,34 (0,20 - 0,59)
** p < 0,001 (superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,26 (0,14 - 0,47)
+
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,44 (0,27 - 0,71),
p = 0,0009 (nominaal)
++
Rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,32 (0,18 - 0,55),
p < 0,0001 (nominaal)
In aanvulling op het fase III EINSTEIN-programma werd een prospectief, non-interventie, open-label
cohortstudie (XALIA) uitgevoerd met centrale beoordeling van de uitkomsten waaronder terugkerende VTE,
ernstige bloedingen en overlijden. Er werden 5.142 patiënten met acute DVT geïncludeerd om het
langetermijnveiligheidsprofiel van rivaroxaban te onderzoeken in vergelijking met de groep die
antistollingsbehandeling ontving conform de standaardprocedure in de klinische praktijk. De percentages
voor ernstige bloedingen, terugkerende VTE en mortaliteit ongeacht de oorzaak met rivaroxaban bedroegen
respectievelijk 0,7%, 1,4% en 0,5%. Er was sprake van verschillen wat betreft patiëntkenmerken bij baseline
zoals leeftijd, kanker en nierfunctiestoornis. Om de bij baseline gemeten verschillen te corrigeren werd een
vooraf gespecificeerde gestratificeerde propensity-score analyse uitgevoerd maar desondanks kunnen de
resultaten beïnvloed worden door resterende confounding. Gecorrigeerde HR's voor rivaroxaban in
vergelijking met die voor standaardprocedures betreffende ernstige bloedingen, terugkerende VTE en
mortaliteit ongeacht de oorzaak waren respectievelijk 0,77 (95% BI 0,40-1,50), 0,91 (95% BI 0,54-1,54) en
52
0,51 (95% BI 0,24-1,07).
Deze resultaten bij patiënten die in de klinische praktijk werden waargenomen, komen overeen met het
vastgestelde veiligheidsprofiel voor deze indicatie.
Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom
In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde
eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van
trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen
(positief voor alle drie antifosfolipidetests: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-
glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten wegens
een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxabangroep. Gemiddelde follow-up was 569 dagen.
59 patiënten werden gerandomiseerd op rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een creatinineklaring
(crCl) <50 ml/min) en 61 op warfarine (INR 2,0-3,0). Bij 12% van de patiënten die rivaroxaban kregen,
deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder patiënten die warfarine
kregen, werden geen incidenten gemeld. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 4 patiënten (7%) in de
rivaroxabangroep en 2 patiënten (3%) in de warfarinegroep.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de
preventie van trombo-embolieën (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (C
max
) 2 - 4 uur na het innemen van
de tablet worden bereikt. De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische
beschikbaarheid is hoog (80 - 100%) voor de dosis van een tablet van 2,5 mg en 10 mg, ongeacht de
nuchterheids-/voedingsconditie. Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of de C
max
van
rivaroxaban bij de 2,5 mg en 10 mg dosis. De rivaroxaban 2,5 mg en 10 mg tabletten kunnen met of zonder
voedsel ingenomen worden.
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags. Bij
hogere doses laat rivaroxaban oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische
beschikbaarheid en een verlaagde absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis. Dit effect is sterker in nuchtere
dan in gevoede status. De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is gering, waarbij de
interindividuele variabiliteit (variatiecoëfficiënt%) tussen 30% en 40% ligt, behalve op de dag van operatie
en de daaropvolgende dag waarbij de variabiliteit in blootstelling hoog is (70%).
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maag-darmkanaal vrijkomt. Er is
een afname van de AUC en de C
max
van respectievelijk 29% en 56% gerapporteerd ten opzichte van
tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling
is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon
ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan
leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.
De biologische beschikbaarheid (AUC en C
max
) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor
20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en
toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare,
dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met
betrekking tot de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk ook van toepassing op lagere doses van
rivaroxaban.
Distributie
De binding aan plasma-eiwitten bij de mens is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de
belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een V
ss
van ongeveer 50 liter.
Biotransformatie en eliminatie
Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban ondergaat een metabolische afbraak, waarvan de helft
geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3 deel van de
53
toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding van de onveranderde verbinding via de urine, hoofdzakelijk
via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste
aangrijpingspunten bij de biotransformatie. Uit
in-vitro-onderzoeken
is gebleken dat rivaroxaban een
substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en BCRP (breast
cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve
circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden
geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een 1 mg dosis is de
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de
absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale
halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.
Bijzondere populaties
Geslacht
Er waren geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen mannelijke en
vrouwelijke patiënten.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten en hun gemiddelde AUC-
waarden waren ongeveer 1,5 maal zo hoog, voornamelijk door de lagere (schijnbare) totale en renale klaring.
Aanpassen van de dosis is niet nodig.
Verschillende gewichtscategorieën
Uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) hadden slechts een kleine invloed op de
plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Aanpassen van de dosis is niet nodig.
Interetnische verschillen
Er zijn geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, negroïde, Spaanse,
Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van rivaroxaban.
Leverinsufficiëntie
Cirrotische patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child Pugh A) vertoonden slechts kleine
veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de AUC-
waarde voor rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde mensen. Bij
cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child Pugh B) was de gemiddelde AUC-
waarde significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Ongebonden AUC was
2,6-voudig verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie, vergelijkbaar met
patiënten met matige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar
verhoogd met een factor 2,1. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban wat
resulteerde in een grotere PK/PD verhouding tussen concentratie en PT.
Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie
en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie
rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie
Er was een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die gecorreleerd is aan de vermindering van de
nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met lichte
(creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige (creatinineklaring
15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van rivaroxaban verhoogd
met respectievelijk een factor 1,4; 1,5 en 1,6. De corresponderende toename van farmacodynamische
effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie was de
werking van factor Xa verhoogd met respectievelijk een factor 1,5; 1,9 en 2,0 vergeleken met gezonde
vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met respectievelijk een factor 1,3; 2,2 en 2,4.
Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min.
54
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. Voorzichtigheid is geboden
wanneer rivaroxaban door patiënten met creatinineklaring 15 – 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Bij patiënten die 10 mg rivaroxaban eenmaal daags kregen ter preventie van VTE, was de geometrische
gemiddelde concentratie (90% voorspellingsinterval) 2 - 4 uur en ongeveer 24 uur na de toediening (wat een
ruwe weergave is van de maximale en minimale concentraties gedurende het doseringsinterval)
respectievelijk 101 (7 - 273) en 14 (4 - 51) mcg/l.
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en
een aantal PD eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een
groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxabanconcentratie en
factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een E
max
-model. Voor PT beschreef een lineair
interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk
verschil in de helling. Als Neoplastine PT gebruikt werd, was de baseline PT ongeveer 13 s en was de helling
rond 3 tot 4 s/(100 mcg/l). De resultaten van de PK/PD analyses in fase II en III waren overeenkomstig de
gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden. Bij patiënten werden de baseline-factor Xa en PT
beïnvloed door de operatie, met als gevolg een verschil in de concentratie-PT helling tussen de dag na de
operatie en steady state.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten in de leeftijd tot 18 jaar zijn niet vastgesteld bij
de indicatie primaire preventie van VTE.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering,
fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van
buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG en IgA
plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het
farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale
toxiciteit (verlies post-implantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, hepatische meervoudige lichtgekleurde
vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen
werden geobserveerd bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten
werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen geobserveerd bij doses die toxisch waren voor
de moeders.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Lactosemonohydraat
Hypromellose (2910)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
55
Filmomhulling
Macrogol (3350)
Hypromellose (2910)
Titaniumdioxide (E 171)
Rood ijzeroxide (E 172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Vermalen van tabletten
In water en appelmoes zijn vermalen rivaroxaban-tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Vouwdoosjes met 5, 10, 14, 20, 28, 30 of 98 filmomhulde tabletten in blisters van
polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters van
polypropeen/aluminiumfolie.
Multiverpakkingen met 10 verpakkingen van 10 x 1 (100 filmomhulde tabletten) in geperforeerde
eenheidsdosisblisters van polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 5, 10 of 30 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/aluminiumfolie blisters.
HDPE flessen met een PP schroefdop met daarin 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Vermalen van tabletten
Rivaroxaban-tabletten mogen worden vermalen en opgelost in 50 ml water en toegediend via een
neus-maagsonde of maagsonde nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Daarna moet
de sonde worden gespoeld met water. Aangezien de absorptie van rivaroxaban afhankelijk is van de plaats
waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden
vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot een verminderde blootstelling
aan het geneesmiddel. Enterale voeding is niet vereist direct na toediening van de 10mg-tabletten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
56
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022, EU/1/08/472/042-045.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
57
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 24,13 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Rode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de bolling 9 mm) met het
BAYER-kruis op de ene zijde en "15" en een driehoek op de andere zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met
non-valvulair atriumfibrilleren met één of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hypertensie,
leeftijd
≥
75 jaar, diabetes mellitus, eerdere CVA of
transient ischaemic attack
(TIA).
Behandeling van diep-veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en preventie van recidief DVT
en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE-patiënten).
Pediatrische patiënten
Behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) en preventie van recidief VTE bij kinderen en
adolescenten jonger dan 18 jaar en met een gewicht van 30 kg tot 50 kg, na een initiële parenterale
antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassenen
De aanbevolen dosering bedraagt eenmaal daags 20 mg. Dit is ook de aanbevolen maximale dosis.
Behandeling met Xarelto dient gedurende lange tijd te worden voortgezet, op voorwaarde dat het voordeel
van preventie van CVA en systemische embolie opweegt tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4).
58
Als een dosis niet is ingenomen, moet de patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag
doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen. De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld
om een overgeslagen dosis in te halen.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE bij volwassenen
De aanbevolen dosering voor de initiële behandeling van acute DVT of PE bedraagt tweemaal daags 15 mg
gedurende de eerste drie weken, gevolgd door eenmaal daags 20 mg gedurende de voortgezette behandeling
en de preventie van recidief DVT en PE.
Een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) dient overwogen te worden bij patiënten met DVT of
PE als gevolg van ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard (d.w.z. een recente zware chirurgische
ingreep of trauma). Een langere behandelduur dient te worden overwogen bij patiënten met uitgelokte DVT
of PE die geen verband houdt met ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard, idiopathische DVT of PE,
of een voorgeschiedenis van recidief DVT of PE.
Wanneer langere preventie van recidief DVT en PE geïndiceerd is (na voltooiing van een behandeling van
ten minste 6 maanden voor DVT of PE), is de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg. Bij patiënten bij
wie het risico op recidief DVT of PE groot wordt geacht, zoals patiënten met gecompliceerde
co-morbiditeiten, of patiënten die recidief DVT of PE tijdens langer durende preventieve behandeling met
eenmaal daags Xarelto 10 mg hebben ontwikkeld, dient een dosering van eenmaal daags Xarelto 20 mg te
worden overwogen.
De duur van de behandeling en keuze van dosering dienen individueel te worden bepaald na zorgvuldige
afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4).
Tijdsperiode
Behandeling en
preventie van recidief
DVT en PE
Preventie van recidief
DVT en PE
Dag 1 - 21
Dag 22 en daarna
Na voltooiing van een
behandeling van ten
minste 6 maanden voor
DVT of PE
Doseringsschema
15 mg tweemaal daags
20 mg eenmaal daags
10 mg eenmaal daags of
20 mg eenmaal daags
Totale dagelijkse
dosis
30 mg
20 mg
10 mg
of 20 mg
Ter ondersteuning van de dosisoverstap van 15 mg naar 20 mg na dag 21 is een starterspakket van Xarelto
beschikbaar voor de eerste 4 weken van de behandeling van DVT/PE.
Indien tijdens de behandelfase met tweemaal daags 15 mg (dag 1 - 21) een dosis wordt vergeten, dient de
patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog in te nemen om te zorgen dat 30 mg Xarelto per dag wordt ingenomen.
In dit geval mogen twee tabletten van 15 mg tegelijk worden ingenomen. De patiënt dient de volgende dag
door te gaan met innemen volgens het normale schema van tweemaal daags 15 mg, zoals aanbevolen.
Als een dosis niet is ingenomen tijdens de behandelfase met eenmaal daagse inname, moet de patiënt Xarelto
onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen.
De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een overgeslagen dosis in te halen.
Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij kinderen en adolescenten
Behandeling met Xarelto bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar dient te worden gestart na een
initiële parenterale antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen (zie rubriek 5.1).
59
De dosis voor kinderen en adolescenten wordt berekend op basis van het lichaamsgewicht.
-
Lichaamsgewicht van 30 tot 50 kg:
een eenmaal daagse dosis van 15 mg rivaroxaban wordt aanbevolen. Dit is de dagelijkse
maximumdosis.
-
Lichaamsgewicht van 50 kg of meer:
een eenmaal daagse dosis van 20 mg rivaroxaban wordt aanbevolen. Dit is de dagelijkse
maximumdosis.
-
Voor patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 30 kg moet de Samenvatting van de
productkenmerken van Xarelto-granulaat voor orale suspensie worden geraadpleegd.
Het gewicht van een kind dient te worden gecontroleerd en de dosis regelmatig geëvalueerd, opdat een
therapeutische dosis gehandhaafd blijft. Aanpassing van de dosis dient alleen plaats te vinden bij
gewichtsveranderingen.
Bij kinderen en adolescenten moet een behandeling worden voortgezet gedurende ten minste 3 maanden.
Indien klinisch noodzakelijk kan de behandeling tot 12 maanden worden verlengd. Er zijn geen gegevens
beschikbaar van kinderen om na een behandeling van 6 maanden een dosisverlaging te ondersteunen. De
voordelen en risico’s van een voortgezette therapie na 3 maanden moeten op individuele basis worden
beoordeeld, waarbij rekening moet worden gehouden met het risico op recidieftrombose tegenover het
potentiële bloedingsrisico.
Als een dosis niet is ingenomen, moet de overgeslagen dosis zo snel mogelijk worden ingenomen nadat dit
werd opgemerkt, maar dan uitsluitend op dezelfde dag. Als dit niet mogelijk is, moet de patiënt de dosis
overslaan en doorgaan met de volgende dosis, zoals voorgeschreven. De patiënt mag niet twee doses
innemen om een vergeten dosis in te halen.
Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA’s) naar Xarelto
-
Preventie van CVA en systemische embolie:
de VKA-behandeling dient te worden stopgezet en behandeling met Xarelto dient te worden gestart
zodra de INR-waarde (International
Normalised Ratio)
≤
3,0 is.
-
Behandeling van DVT, PE en de preventie van recidieven bij volwassenen en behandeling van VTE
en preventie van recidieven bij pediatrische patiënten:
de VKA-behandeling dient te worden stopgezet en behandeling met Xarelto dient te worden gestart
wanneer de INR-waarde
≤
2,5 is.
Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar Xarelto, worden de INR-waarden foutief verhoogd na de
inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat voor de antistollingswerking van Xarelto en mag
daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overschakelen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (VKA’s)
Er bestaat een mogelijkheid voor inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een
VKA. Continue adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander
antistollingsmiddel. Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto naar een VKA, dient de VKA gelijktijdig te worden gegeven
totdat de INR-waarde
≥
2,0 is. Gedurende de eerste twee dagen van de overschakelingsperiode dient de
standaard aanvangsdosis VKA te worden gebruikt, daarna dient de dosis VKA op geleide van de gemeten
INR-waarden te worden aangepast. Zolang patiënten zowel Xarelto als een VKA krijgen, moet de INR-
waarde niet eerder dan 24 uur na de voorgaande dosis, maar vóór de volgende dosis Xarelto worden bepaald.
Wanneer eenmaal is gestopt met Xarelto, kan de INR-waarde minimaal 24 uur na de laatste dosis
betrouwbaar worden getest (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Pediatrische patiënten:
Kinderen die overschakelen van Xarelto naar VKA, moeten Xarelto voortzetten gedurende 48 uur na de
eerste dosis VKA. Na 2 dagen van gelijktijdige toediening moet vóór de volgende geplande dosis Xarelto
een INR worden bepaald. Het wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van Xarelto en VKA voort te
zetten totdat de INR ≥
2,0 is. Nadat Xarelto is stopgezet, kan 24 uur na de laatste dosis de INR op
betrouwbare wijze worden bepaald (zie hierboven en rubriek 4.5).
60
Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Xarelto
Bij volwassen en pediatrische patiënten die tot dat moment een parenteraal antistollingsmiddel kregen, stop
het parenterale antistollingsmiddel en start met Xarelto 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende
geplande toediening van het parenterale geneesmiddel (bijv. laagmoleculairgewichtheparines) zou worden
gegeven, of op het moment dat een continu toegediend parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-
gefractioneerde heparine) wordt stopgezet.
Overschakelen van Xarelto naar parenterale antistollingsmiddelen
Staak de behandeling met Xarelto en geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat
de volgende dosis Xarelto zou moeten worden ingenomen.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Volwassenen
Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) of ernstige (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
nierinsufficiëntie gelden de volgende doseringsaanbevelingen:
-
-
Voor de preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
is de aanbevolen dosering eenmaal daags 15 mg (zie rubriek 5.2).
Voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE: patiënten
dienen de eerste 3 weken te worden behandeld met tweemaal daags 15 mg. Daarna, wanneer de
aanbevolen dosering 20 mg eenmaal daags is, dient een verlaging van de dosering van 20 mg eenmaal
daags naar 15 mg eenmaal daags alleen te worden overwogen als men het risico op bloedingen voor de
patiënt hoger inschat dan het risico op recidief DVT en PE. De aanbeveling voor het gebruik van
15 mg is gebaseerd op farmacokinetische modellering en is niet klinisch onderzocht (zie rubriek 4.4,
5.1 en 5.2).
Wanneer de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg is, hoeft de aanbevolen dosering niet te
worden aangepast.
De dosering hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
50 - 80 ml/min) (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
-
Kinderen en adolescenten met lichte nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid
50 - 80 ml/min/1,73 m
2
): de dosering hoeft niet te worden aangepast, op basis van gegevens over
volwassenen en beperkte gegevens over pediatrische patiënten (zie rubriek 5.2).
-
Kinderen en adolescenten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid
< 50 ml/min/1,73 m
2
): Xarelto wordt niet aanbevolen, omdat er geen klinische gegevens beschikbaar
zijn (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 4.3
en 5.2).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar van kinderen met leverinsufficiëntie.
Oudere patiënten
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
61
Lichaamsgewicht
Geen doseringsaanpassing voor volwassenen (zie rubriek 5.2)
Voor pediatrische patiënten wordt de dosis bepaald op basis van het lichaamsgewicht.
Geslacht
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Patiënten die cardioversie ondergaan
Xarelto kan gestart of gecontinueerd worden bij patiënten die mogelijk cardioversie nodig hebben.
Bij TEE
(transesophageal echocardiogram)
begeleide cardioversie bij patiënten die niet eerder behandeld
zijn met antistollingsmiddelen moet de behandeling met Xarelto ten minste 4 uur voor cardioversie gestart
worden om adequate antistolling te garanderen (zie rubriek 5.1 en 5.2). Bij alle patiënten moet voorafgaand
aan de cardioversie worden bevestigd dat de patiënt Xarelto heeft ingenomen zoals voorgeschreven. Er moet
rekening gehouden worden met vastgestelde aanbevelingen in richtlijnen voor antistollingsbehandeling bij
het maken van beslissingen met betrekking tot het starten van de behandeling en de behandelingsduur bij
patiënten die cardioversie ondergaan.
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI (percutane coronaire interventie) met stentplaatsing
ondergaan.
Er is beperkte ervaring met een gereduceerde dosis van 15 mg Xarelto eenmaal daags (of 10 mg Xarelto
eenmaal daags voor patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie [creatinineklaring 30-49 ml/min])
bovenop een P2Y12-remmer gedurende een maximum van 12 maanden bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld
voor de indicatie preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Daarom wordt het niet aanbevolen voor gebruik bij
kinderen jonger dan 18 jaar voor andere indicaties dan de behandeling van VTE en preventie van recidief
VTE.
Wijze van toediening
Volwassenen
Xarelto is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Vermalen van tabletten
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Xarelto tablet vlak vóór
gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend. Na de
toediening van de vermalen Xarelto 15 mg of 20 mg filmomhulde tabletten dient de dosis onmiddellijk te
worden gevolgd door voedsel.
De vermalen tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2 en 6.6).
Kinderen en adolescenten met een gewicht van 30 kg tot 50 kg
Xarelto is voor oraal gebruik.
De patiënt moet worden geadviseerd de tablet door te slikken met vloeistof. De tablet moet ook met voedsel
worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tabletten moeten met een interval van ongeveer 24 uur worden
ingenomen.
Ingeval de patiënt de dosis onmiddellijk uitspuugt of binnen 30 minuten na innemen van de dosis braakt,
moet een nieuwe dosis worden gegeven. Als de patiënt echter meer dan 30 minuten na de dosis braakt, mag
de dosis niet opnieuw worden toegediend en moet de volgende dosis zoals gepland worden ingenomen.
De tablet mag niet worden gebroken om te proberen een deel van een tabletdosis te geven.
Vermalen van tabletten
62
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, moet Xarelto-granulaat voor orale
suspensie worden gebruikt.
Als de orale suspensie niet onmiddellijk beschikbaar is en er zijn doses van 15 mg of 20 mg rivaroxaban
voorgeschreven, dan kunnen deze worden gegeven door de tablet van 15 mg of 20 mg vlak vóór gebruik te
vermalen en te mengen met water of appelmoes, en oraal toe te dienen.
De vermalen tablet mag ook via een neus-maagsonde of maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2
en 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloeding.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij
kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maag-darmkanaal, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een
spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.),
orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in
het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt
gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie
rubriek 4.5).
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder
cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele
behandelperiode aanbevolen.
Risico op bloedingen
Zoals bij andere antistollingsmiddelen, dienen patiënten die Xarelto gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te
worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om bij een verhoogd risico op bloedingen dit
met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van Xarelto dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen
optreden (zie rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-
intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en
anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een
behandeling met VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8).
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar een
bloedingslocatie.
63
Hoewel voor de behandeling met rivaroxaban geen routinematige controle nodig is van de blootstelling, kan
het meten van de rivaroxabanconcentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in
uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxabanblootstelling kan bijdragen in het
nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van kinderen met cerebraal veneuze en sinustrombose die een CZS-
infectie hebben (zie rubriek 5.1). Het risico op een bloeding dient zowel vóór als tijdens de behandeling met
rivaroxaban zorgvuldig geëvalueerd te worden.
Nierinsufficiëntie
Bij volwassen patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de
plasmaconcentraties van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan
leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Xarelto door patiënten
met creatinineklaring 15 - 29 ml/min wordt gebruikt. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentraties van
rivaroxaban verhogen moet Xarelto met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Xarelto wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten met matige of ernstige nierinsufficiëntie
(glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m
2
), omdat er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Interactie met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met
azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers
(bijv. ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel
CYP3A4 als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch
relevante mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen die gelijktijdig een systemische
behandeling met sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp krijgen (zie rubriek 4.5).
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase
beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur en
trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) en serotonine-
norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s). Bij patiënten met een risico op een ulceratieve gastro-intestinale
aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals bij andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals bij:
•
aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
•
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is
•
andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot
bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale
refluxziekte)
•
vasculaire retinopathie
•
bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding
Patiënten met kanker
Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose.
Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op
bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie
en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband
gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.
Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
64
Patiënten met een klepprothese
Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-
aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet
onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat Xarelto
adequate antistolling biedt in deze patiëntenpopulatie. Behandeling met Xarelto wordt voor deze patiënten
niet aanbevolen.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals rivaroxaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder
zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die
drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne
1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende
trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan
Er zijn klinische gegevens beschikbaar van een interventionele studie met als primair doel de veiligheid bij
patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan, te beoordelen. Gegevens
over effectiviteit in deze populatie zijn beperkt (zie rubriek 4.2 en 5.1). Er zijn geen gegevens beschikbaar
over zulke patiënten die daarbij een voorgeschiedenis hebben van beroerte of TIA.
Hemodynamisch instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie nodig
hebben
Xarelto wordt niet aanbevolen als een alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met
pulmonale embolie die hemodynamische instabiel zijn of die mogelijk trombolyse of pulmonale
embolectomie moeten ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van Xarelto niet zijn vastgesteld in
deze klinische situaties.
Spinale/epidurale anesthesie of punctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt
uitgevoerd, lopen patiënten die behandeld worden met antitrombotische middelen ter preventie van trombo-
embolische complicaties risico op het ontwikkelen van een epiduraal of spinaal hematoom dat kan leiden tot
langdurige of permanente verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het
risico kan ook verhoogd zijn door een traumatische of herhaaldelijke epidurale of spinale puncties. Patiënten
moeten regelmatig worden gecontroleerd op klachten en symptomen van neurologische stoornissen (bv.
gevoelloosheid of verzwakking van de benen, darm- of blaasdisfunctie). Als neurologische aantasting wordt
opgemerkt, is een dringende diagnose en behandeling nodig. Voorafgaand aan neuraxiale interventie moet de
arts de potentiële baten en de risico’s afwegen bij patiënten die behandeld worden met antistollingsmiddelen
of behandeld gaan worden met antistollingsmiddelen voor tromboprofylaxe. Er is geen klinische ervaring
met het gebruik van 15 mg rivaroxaban in deze situaties.
Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale
(epidurale/spinale) anesthesie of een spinale punctie, dient rekening te worden gehouden met het
farmacokinetische profiel van rivaroxaban.
Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een lumbale punctie kan het beste worden
uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag wordt ingeschat. Het exacte moment
waarop het anticoagulerende effect voldoende laag is bij iedere patiënt is echter niet bekend en moet worden
afgewogen tegen de urgentie van een diagnostische procedure.
Gebaseerd op de algemene PK karakteristieken moet minimaal 2x de halfwaardetijd verstrijken voor het
verwijderen van een epidurale katheter, d.w.z. minstens 18 uur bij jonge volwassen patiënten en 26 uur bij
oudere patiënten na de laatste toediening van rivaroxaban (zie rubriek 5.2).Na verwijdering van de katheter
moet er ten minste 6 uur verstrijken voordat de volgende dosis rivaroxaban wordt toegediend.
In het geval van traumatische punctie, moet de toediening van rivaroxaban worden uitgesteld met 24 uur.
65
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het moment van plaatsing of verwijdering van een neuraxiale
katheter bij kinderen tijdens behandeling met Xarelto. In zulke gevallen moet behandeling met rivaroxaban
worden gestaakt en moet een kortwerkend parenteraal antistollingsmiddel worden overwogen.
Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventie
Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Xarelto 15 mg minimaal 24 uur vóór de
interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van de arts.
Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen
tegen de urgentie van de interventie.
Xarelto dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op
voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate
hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten
Op hogere leeftijd kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.2).
Huidreacties
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse en het
DRESS-syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik
van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin
van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken
van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van
ernstige huiduitslag (in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere tekenen van
overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De mate van interacties bij pediatrische patiënten is niet bekend. Voor pediatrische patiënten moet rekening
worden gehouden met de hieronder vermelde gegevens over interacties die verkregen zijn bij volwassenen
en de waarschuwingen in rubriek 4.4.
CYP3A4- en Pgp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg
tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor
rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde C
max
-waarde voor rivaroxaban,
met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een
systemische behandeling met azol-antimycotica, zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol,
of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp
(zie rubriek 4.4).
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, nl. CYP3A4 of Pgp, sterk
remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine
(500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde
bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een
1,4-voudige verhoging van de C
max
-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch
relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor
patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een
1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de C
max
voor rivaroxaban. De interactie met
66
erytromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant
zijn bij hoog-risicopatiënten.
Bij personen met lichte nierinsufficiëntie leidde erytromycine (driemaal daags 500 mg) tot een stijging van
de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de C
max
met een factor 1,6 ten
opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met een matige nierinsufficiëntie leidde
erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van
de C
max
met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van
erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot
een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van
de gemiddelde C
max
. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste
patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie:
zie rubriek 4.4).
Gezien de beperkte beschikbaarheid van klinische gegevens met dronedarone, dient gelijktijdige toediening
met rivaroxaban te worden vermeden.
Anticoagulantia
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkelvoudige dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkelvoudige
dosis 10 mg) werd een additief effect tegen stollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra
effect op stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van
patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.3 en 4.4).
NSAID's/trombocytenaggregatieremmers
Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer
uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische
interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de
bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de gehaltes van
P-selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is
dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
SSRI’s/SNRI’s
Evenals bij andere anticoagulantia het geval is, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een
bloeding bij gelijktijdig gebruik met SSRI’s of SNRI’s vanwege het gemelde effect van SSRI’s en SNRI’s
op trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban werden in alle
behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante
bloeding waargenomen.
Warfarine
Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban
(20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR
(Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentiaal
additief waren.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en Heptest worden gebruikt, aangezien deze testen niet
worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met
inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban
weer.
67
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van warfarine te
testen, kan de INR worden gemeten bij de C
trough
-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname
van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname
van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de
farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum
perforatum))
kan ook leiden tot
lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-
inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van
klachten en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige behandelingen
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine
(substraat van Pgp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en Pgp) of omeprazol (protonpompremmer).
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van
rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente
risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd
bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
rivaroxaban.
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven.
Dieronderzoek duidt erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto
gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Xarelto moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd met rivaroxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen
te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen
effecten gezien (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1).
68
In totaal werden 69.608 volwassen patiënten in negentien fase III-onderzoeken en 412 pediatrische patiënten
in twee fase II-onderzoeken en één fase III-onderzoek blootgesteld aan rivaroxaban.
Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosis en maximale behandelingsduur in
fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Preventie van veneuze trombo-embolie
(VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangende
operatie ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke
patiënten
Behandeling van DVT, PE en preventie
van recidieven
Aantal
patiënten*
6.097
Totale dagelijkse
dosis
10 mg
Maximale
behandelingsduur
39 dagen
3.997
6.790
10 mg
Dag 1 - 21 30 mg
Dag 22 en daarna:
20 mg
Na ten minste
6 maanden: 10 mg
of 20 mg
39 dagen
21 maanden
Behandeling van VTE en preventie van
recidief VTE bij voldragen neonaten en
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang
van een standaard
antistollingsbehandeling
329
Dosis aangepast
aan het
lichaamsgewicht
om een
blootstelling te
bereiken die
vergelijkbaar is met
de blootstelling
waargenomen bij
volwassenen die
voor DVT werden
behandeld met
20 mg rivaroxaban
eenmaal daags
20 mg
12 maanden
Preventie van CVA en systemische
embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
complicaties bij patiënten na een acuut
coronair syndroom (ACS)
7.750
41 maanden
10.225
Respectievelijk
5 mg of 10 mg
samen met óf ASA
óf ASA plus
clopidogrel of
ticlopidine
5 mg samen met
ASA, of 10 mg
alleen
5 mg samen met
ASA
31 maanden
Preventie van atherotrombotische
complicaties bij patiënten met
CHZ/PAV
18.244
47 maanden
3.256**
42 maanden
*Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
**Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek
69
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (Tabel 2) (zie ook
rubriek 4.4 en ‘Beschrijving van bepaalde bijwerkingen’ hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren
epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maag-darmkanaal (3,8%).
Tabel 2: Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban
werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Om het even
Anemie
welke bloeding
Preventie van VTE bij volwassen
6,8% van de
5,9% van de
patiënten die een electieve heup- of
patiënten
patiënten
knievervangende operatie
ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke 12,6% van de
2,1% van de
patiënten
patiënten
patiënten
Behandeling van DVT, PE en
23% van de
1,6% van de
preventie van recidieven
patiënten
patiënten
Behandeling van VTE en preventie
39,5% van de
4,6% van de
van recidief VTE bij voldragen
patiënten
patiënten
neonaten en kinderen jonger dan
18 jaar na aanvang van een standaard
antistollingsbehandeling
Preventie van CVA en systemische
28 per
2,5 per
embolie bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
non-valvulair atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
22 per
1,4 per
complicaties bij patiënten na een
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
ACS
Preventie van atherotrombotische
6,7 per
0,15 per
complicaties bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren**
CHZ/PAV
8,38 per
0,74 per
#
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren***
#
*
Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen verzameld,
gerapporteerd en beoordeeld.
**
In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een selectieve
methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
#
Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De frequenties van bijwerkingen die werden gemeld met Xarelto bij volwassen en pediatrische patiënten
staan per systeem/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 3 hieronder.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak
> 1/10
vaak:
≥
1/100, < 1/10
soms:
≥
1/1.000, < 1/100
zelden:
≥
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden: < 1/10.000
niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
70
Tabel 3: Alle bijwerkingen die zijn gemeld bij volwassen patiënten in klinische fase III-studies of
tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en één
fase III-studie
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (incl.
Trombocytose
betreffende
(incl. verhoogde
laboratorium-
plaatjestelling)
A
,
waarden)
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische
Anafylactische
reactie, allergische
reacties, inclusief
dermatitis,
anafylactische
angio-oedeem en
shock
allergisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid,
Cerebrale en
hoofdpijn
intracraniale
hemorragie,
syncope
Oogaandoeningen
Hemorragie van de
ogen (incl.
conjunctivale
hemorragie)
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie,
hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis, bloed
ophoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandvleesbloeding Droge mond
, hemorragie van
het maag-
darmkanaal (incl.
rectale
hemorragie),
abdominale en
gastro-intestinale
pijn, dyspepsie,
misselijkheid,
obstipatie
A
,
diarree, braken
A
71
Vaak
Soms
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde
Leverfunctiestoorn
transaminases
issen, verhoogd
bilirubine,
verhoogd
alkalische
fosfatase in het
bloed
A
, verhoogd
GGT
A
Zelden
Geelzucht,
verhoogd
geconjugeerd
bilirubine (al dan
niet gepaard
gaande met
verhoogde ALAT-
waarden),
cholestase,
hepatitis (incl.
hepatocellulaire
schade)
Zeer zelden
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus (incl.
Urticaria
zeldzame gevallen
van
gegeneraliseerde
pruritus),
huiduitslag,
ecchymose, cutane
en subcutane
hemorragie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Hemartrose
Spierhemorragie
A
extremiteiten
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale
hemorragie (incl.
hematurie en
menorragie
B
),
verminderde
nierfunctie (incl.
verhoogd
bloedcreatinine,
verhoogd
bloedureum)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Koorts
A
, perifeer
Zich onwel voelen Gelokaliseerd
oedeem,
(incl. malaise)
oedeem
A
verminderde
algehele kracht en
energie (incl.
vermoeidheid en
asthenie)
Onderzoeken
Verhoogd LDH
A
,
verhoogd lipase
A
,
verhoogd
amylase
A
Stevens-
Johnsonsyndroom/
toxische
epidermale
necrolyse,
DRESS-syndroom
Compartiment-
syndroom
secundair aan een
bloeding
Nierfalen/acuut
nierfalen secundair
aan een bloeding
welke kan leiden
tot hypoperfusie
72
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Postprocedurele
Vasculair
hemorragie (incl.
pseudoaneurysma
C
postoperatieve
anemie en
wondhemorragie),
contusie,
wondsecretie
A
A: waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende
operatie ondergaan
B: waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen
< 55 jaar
C: waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS (na
een percutane coronaire interventie)
*
In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het
verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze
onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot
posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk
van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 ‘Behandeling van
een bloeding’). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis,
gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele
bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met
een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek
van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de
hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4 'Risico op bloedingen'). Menstruele bloedingen kunnen intensiever
worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid,
hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen
van cardiale ischemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen.
Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als
gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van
patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden
overwogen.
Pediatrische patiënten
De veiligheidsbeoordeling bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de veiligheidsgegevens van twee
open-label fase II-studies en één open-label fase III-studie met actieve comparator bij pediatrische patiënten
vanaf de geboorte tot een leeftijd jonger dan 18 jaar. Doorgaans waren de veiligheidsbevindingen voor de
diverse pediatrische leeftijdsgroepen vergelijkbaar tussen rivaroxaban en de comparator. Over het geheel
genomen was het veiligheidsprofiel bij de 412 kinderen en adolescenten die met rivaroxaban werden
behandeld, vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij de volwassen populatie en was
het consistent voor alle leeftijdssubgroepen, hoewel de beoordeling beperkt is vanwege het kleine aantal
patiënten.
Bij pediatrische patiënten werden hoofdpijn (zeer vaak; 16,7%), koorts (zeer vaak; 11,7%), epistaxis (zeer
vaak; 11,2%), braken (zeer vaak; 10,7%), tachycardie (vaak; 1,5%), verhoogd bilirubine (vaak; 1,5%) en
verhoogd geconjugeerd bilirubine (soms; 0,7%) frequenter gemeld dan bij volwassenen. In overeenstemming
met de volwassen populatie werd menorragie na menarche waargenomen bij 6,6% (vaak) van de vrouwelijke
adolescenten. Trombocytopenie, zoals waargenomen in de postmarketingervaring bij de volwassen
populatie, kwam vaak (4,6%) voor in klinische studies met kinderen. De bijwerkingen bij pediatrische
patiënten waren voornamelijk licht tot matig ernstig.
73
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij volwassenen zijn zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg gemeld. In geval van
overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere
bijwerkingen (zie hieronder “Behandeling van een bloeding”). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij
kinderen. Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafond-effect zonder verdere stijging van de
gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg rivaroxaban of meer bij
volwassenen, maar er zijn geen gegevens beschikbaar over supratherapeutische doses bij kinderen.
Een specifiek reverterend middel (andexanet alfa) dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
tegengaat is beschikbaar voor volwassenen, maar is niet vastgelegd voor kinderen (zie de samenvatting van
de productkenmerken van andexanet alfa).
Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban
worden overwogen.
Behandeling van een bloeding
Mocht een bloedingcomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende inname
van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend wordt
geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur bij volwassenen. De halfwaardetijd
bij kinderen, geschat met benaderingen van farmacokinetische populatiemodellering, is korter (zie
rubriek 5.2). Behandeling dient per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de
hemorragie. Gepaste symptomatische behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische
compressie (bijv. voor ernstige epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het onder controle
brengen van bloedingen, suppletie van vocht en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten
(erytrocytenconcentraat of fresh frozen plasma, afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie)
of bloedplaatjes.
Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient
toediening van, hetzij een specifieke factor Xa-remmer-reverterend middel (andexanet alfa), dat de
farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, of een specifiek procoagulans-reverterend middel,
zoals protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-concentraat (APCC) of
recombinant-factor VIIa (rFVIIa), te worden overwogen. Er is echter momenteel zeer weinig klinische
ervaring met het gebruik van deze geneesmiddelen bij volwassenen en bij kinderen die rivaroxaban krijgen.
De aanbeveling is ook gebaseerd op beperkte niet-klinische gegevens. Herdosering van recombinant-
factor VIIa moet worden overwogen en getitreerd afhankelijk van de verbetering van de bloeding. Bij
ernstige bloedingen moet een consult bij een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op locatie
aanwezig is (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
rivaroxaban. Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en
aprotinine bij volwassenen die rivaroxaban krijgen. Er is geen ervaring over het gebruik van deze middelen
bij kinderen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid van, noch
ervaring met het gebruik van systemische hemostaticum desmopressine bij personen die rivaroxaban krijgen.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa remmers, ATC code:
B01AF01
74
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als
gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine
(geactiveerd factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De
protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een hoge correlatie met de
plasmaconcentraties (r-waarde 0,98) wanneer Neoplastine in de bepaling wordt gebruikt. Andere reagentia
zullen andere resultaten opleveren. De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de INR
alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor cumarinen en niet kan worden gebruikt voor andere
anticoagulantia.
Bij patiënten die rivaroxaban kregen voor de behandeling van DVT en PE en de preventie van recidieven
varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tablet (d.w.z. op het
tijdstip van maximaal effect) voor tweemaal daags 15 mg rivaroxaban van 17 tot 32 s en voor eenmaal daags
20 mg rivaroxaban van 15 tot 30 s. Voor de dalwaarde (8-16 uur na inname van de tablet) varieerden de 5/95
percentielen voor tweemaal daags 15 mg van 14 tot 24 s en voor eenmaal daags 20 mg (18 - 30 uur na
inname van de tablet) van 13 tot 20 s.
Bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die rivaroxaban kregen voor de preventie van CVA en
systemische embolie varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 1 – 4 uur na inname van de
tablet (d.w.z. op het moment van maximaal effect) bij de patiënten behandeld met eenmaal daags 20 mg van
14 s tot 40 s en bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg
van 10 s tot 50 s. Voor de dalwaarde (16 - 36 uur na inname van de tablet) varieerden de 5/95 percentielen
bij patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 20 mg van 12 tot 26 s en bij patiënten met matige
nierinsufficiëntie die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg van 12 tot 26 s.
In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van
rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis
(50 IU/kg) van 2 verschillende typen PCC’s, een 3-factor PCC (Factor II, IX en X) en een 4-factor PCC
(Factor II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastin PT-waarden met
circa 1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die
waargenomen werd bij de 4-factor PCC. Daarentegen had de 3-factor PCC een groter en sneller algemeen
effect op het terugdraaien van veranderingen in endogene trombineaanmaak dan de 4-factor PCC (zie
rubriek 4.9).
De
activated partial thromboplastin time
(APTT) en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze
worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen. Het is niet
nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de klinische praktijk.
Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
PT (neoplastinereagens), APTT en anti-Xa-assay (met een gekalibreerde kwantitatieve test) geven bij
kinderen een nauwe correlatie met plasmaconcentraties. De correlatie tussen anti-Xa en plasmaconcentraties
is lineair met een helling dicht bij 1. Individuele discrepanties met hogere of lagere anti-Xa-waarden,
vergeleken met de overeenstemmende plasmaconcentraties, kunnen voorkomen. Tijdens een klinische
behandeling met rivaroxaban hoeven stollingsparameters niet routinematig te worden gecontroleerd. Indien
echter klinisch geïndiceerd, kunnen rivaroxabanconcentraties worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen in mcg/l (zie Tabel 13 in rubriek 5.2 voor bereiken van waargenomen
plasmaconcentraties van rivaroxaban bij kinderen). Er moet rekening worden gehouden met de onderste
grens van kwantificaties wanneer de anti-Xa-test wordt gebruikt voor het kwantificeren van
plasmaconcentraties van rivaroxaban bij kinderen. Er is geen drempel vastgelegd voor werkzaamheids- of
veiligheidsvoorvallen.
75
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban voor de
preventie van CVA en systemische embolie aan te tonen bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren.
In het dubbelblinde hoofdonderzoek ROCKET AF werd aan 14.264 patiënten ofwel eenmaal daags 20 mg
rivaroxaban (eenmaal daags 15 mg voor patiënten met een creatinineklaring van 30 – 49 ml/min) gegeven,
ofwel warfarine, getitreerd tot een streef-INR-waarde van 2,5 (therapeutisch bereik 2,0 tot 3,0). De mediane
tijd dat patiënten werden behandeld bedroeg 19 maanden en de totale behandelduur was tot 41 maanden.
34,9% van de patiënten werd behandeld met acetylsalicylzuur en 11,4% werd behandeld met een
klasse III-antiaritmicum, waaronder amiodaron.
Rivaroxaban was non-inferieur aan warfarine voor het primaire, samengestelde eindpunt van CVA en niet-
CZS-systemische embolie. In de populatie per-protocol, on treatment, kwamen CVA en systemische embolie
voor bij 188 patiënten behandeld met rivaroxaban (1,71% per jaar) en bij 241 patiënten behandeld met
warfarine (2,16% per jaar) (HR 0,79; 95% BI, 0,66 - 0,96; P<0,001 voor non-inferioriteit). Bij alle
gerandomiseerde patiënten, geanalyseerd op basis van ‘intention-to-treat’ (ITT), kwamen primaire events
voor bij 269 patiënten behandeld met rivaroxaban (2,12% per jaar) en bij 306 patiënten behandeld met
warfarine (2,42% per jaar) (HR 0,88; 95% BI, 0,74 - 1,03; P<0,001 voor non-inferioriteit, P=0,117 voor
superioriteit). De resultaten voor de secundaire eindpunten zoals die zijn getest in hiërarchische volgorde in
de ITT-analyse zijn weergegeven in Tabel 4.
Bij patiënten in de warfarinegroep waren de INR-waarden gemiddeld 55% van de tijd (mediaan 58%;
interkwartielafstand 43 tot 71) in de therapeutische range (2,0 tot 3,0). Het effect van rivaroxaban verschilde
niet tussen centra gegroepeerd in kwartielen van gelijke grootte naar het niveau van de TTR (Time in Target
INR Range van 2,0 - 3,0) (P=0,74 voor interactie). In centra in het hoogste kwartiel was de hazardratio (HR)
van rivaroxaban versus warfarine 0,74 (95% BI, 0,94 - 1,12)
De incidentiepercentages voor de belangrijkste veiligheidsresultaten (ernstige en niet-ernstige klinisch
relevante bloeding) waren ongeveer hetzelfde voor beide behandelgroepen (zie Tabel 5).
76
Tabel 4: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid uit fase III-onderzoek ROCKET AF
ITT-analyse van werkzaamheid bij patiënten met niet-valvulair
Onderzoekspopulatie
atriumfibrilleren
Rivaroxaban
Warfarine
eenmaal daags 20 mg
getitreerd tot streef-
HR (95%-BI)
(eenmaal daags 15 mg
INR-waarde van 2,5
p-waarde voor
Behandeldosering
voor patiënten met
(therapeutisch bereik
superioriteit
matige
2,0 tot 3,0)
nierinsufficiëntie)
Event rate (100 pat.jr.) Event rate (100 pat.jr.)
269
306
0,88
CVA en niet-CZS-
(2,12)
(2,42)
(0,74 – 1,03)
systemische embolie
0,117
CVA, niet-CZS-
572
609
0,94
systemische embolie en
(4,51)
(4,81)
(0,84 – 1,05)
vasculair overlijden
0,265
CVA, niet-CZS-
659
709
0,93
systemische embolie,
(5,24)
(5,65)
(0,83 – 1,03)
vasculair overlijden en
0,158
MI
253
281
0,90
CVA
(1,99)
(2,22)
(0,76 – 1,07)
0,221
20
27
0,74
Niet-CZS-systemische
(0,16)
(0,21)
(0,42 – 1,32)
embolie
0,308
130
142
0,91
MI
(1,02)
(1,11)
(0,72 – 1,16)
0,464
77
Tabel 5: Resultaten met betrekking tot de veiligheid uit fase III-onderzoek ROCKET AF
Onderzoekspopulatie
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
a)
Rivaroxaban
eenmaal daags
20 mg
(eenmaal daags
15 mg voor
patiënten met
matige
nierinsufficiëntie)
Event rate
(100 pat.jr.)
Ernstige en niet-ernstige
klinisch relevante bloeding
Ernstige bloeding
Overlijden door bloeding*
Kritische orgaanbloeding*
Intracraniale hemorragie*
Hemoglobinedaling*
Transfusie van 2 of
meer eenheden
erytrocytenconcentraat of
volbloed*
Niet-ernstige klinisch
relevante bloeding
Mortaliteit, alle oorzaken
a)
*
1.475
(14,91)
395
(3,60)
27
(0,24)
91
(0,82)
55
(0,49)
305
(2,77)
183
(1,65)
1.185
(11,80)
208
(1,87)
Warfarine
getitreerd tot streef-
INR-waarde van 2,5
(therapeutisch bereik
2,0 tot 3,0)
Event rate
(100 pat.jr.)
1.449
(14,52)
386
(3,45)
55
(0,48)
133
(1,18)
84
(0,74)
254
(2,26)
149
(1,32)
1.151
(11,37)
250
(2,21)
1,03 (0,96 - 1,11)
0,442
1,04 (0,90 - 1,20)
0,576
0,50 (0,31 - 0,79)
0,003
0,69 (0,53 - 0,91)
0,007
0,67 (0,47 - 0,93)
0,019
1,22 (1,03 - 1,44)
0,019
1,25 (1,01 - 1,55)
0,044
1,04 (0,96 - 1,13)
0,345
0,85 (0,70 – 1,02)
0,073
Behandeldosering
HR (95%-BI)
p-waarde
Veiligheidspopulatie, on treatment
Nominaal significant
In aanvulling op de fase III ROCKET-AF-studie werd een prospectief, post-autorisatie, non-interventie,
open-label cohortstudie (XANTUS) met één behandelarm uitgevoerd met centrale beoordeling van de
uitkomsten waaronder trombo-embolieën en ernstige bloedingen. 6.785 patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren waren geïncludeerd voor de preventie in de klinische praktijk van beroerte en systemische
embolieën buiten het centrale zenuwstelsel (CZS). De gemiddelde CHADS
2
- en HAS-BLED-scores waren
beide 2,0 in XANTUS, vergeleken met een gemiddelde CHADS
2
- en HAS-BLED-score van respectievelijk
3,5 en 2,8 in ROCKET-AF. Ernstige bloedingen kwamen voor bij 2,1 per 100 patiëntjaren. Fatale bloedingen
werden gemeld bij 0,2 per 100 patiëntjaren en intracraniale bloedingen bij 0,4 per 100 patiëntjaren. Beroerte
of niet-CZS systemische embolieën werden vastgesteld bij 0,8 per 100 patiëntjaren.
Deze observaties in de klinische praktijk komen overeen met het vastgestelde veiligheidsprofiel voor deze
indicatie.
78
Patiënten die cardioversie ondergaan
Bij 1.504 patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die gepland waren voor cardioversie werd een
prospectieve, gerandomiseerde, open-label, multicenter, verkennende studie uitgevoerd met geblindeerde
eindpuntevaluatie (X-VERT) ter vergelijking van rivaroxaban en VKA met dosisaanpassing ter preventie
van cardiovasculaire events. De geïncludeerde patiënten waren wel of niet eerder behandeld met orale
antistolling en werden 2:1 gerandomiseerd naar rivaroxaban of VKA. Er werd TEE-geleide (1 – 5 dagen
voorbehandeling) of conventionele cardioversie (minimaal drie weken voorbehandeling) toegepast. Het
primaire eindpunt voor de werkzaamheid (alle beroertes, TIA’s, niet-CZS systemische embolieën,
myocardinfarct (MI) en cardiovasculaire sterfgevallen) trad op bij 5 (0,5%) patiënten in de rivaroxaban-
groep (n = 978) en 5 (1,0%) patiënten in de VKA-groep (n = 492, RR 0.50; 95% BI 0,15-1,73; aangepaste
ITT-populatie). De belangrijkste veiligheidsuitkomst (ernstige bloeding) kwam voor bij 6 (0,6 %) patiënten
in de rivaroxaban-groep (n = 988) en bij 4 (0,8%) patiënten in de VKA-groep (n = 499) (RR 0,76; 95% BI
0,21-2,67; veiligheidspopulatie). Deze verkennende studie heeft vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid
aangetoond tussen groepen die behandeld werden met rivaroxaban en VKA rondom cardioversie.
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan.
Een gerandomiseerde, open-label, multicenter studie (PIONEER AF-PCI) werd uitgevoerd bij
2.124 patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergingen vanwege
primaire atherosclerose om de veiligheid tussen twee rivaroxaban behandelregimes en een VKA
behandelregime te vergelijken. Patiënten werden willekeurig toegewezen op een 1:1:1 manier voor een
behandeling van totaal 12 maanden. Patiënten met een voorgeschiedenis van beroerte of TIA werden
uitgesloten.
Groep 1 ontving 15 mg rivaroxaban eenmaal daags (10 mg eenmaal daags bij patiënten met creatinineklaring
van 30-49 ml/min) plus een P2Y12-remmer. Groep 2 ontving rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags plus
DAPT (dual
antiplatelet therapy,
d.w.z. clopidogrel 75 mg [of een andere P2Y12-remmer] plus lage
dosering acetylsalicylzuur [ASA]) gedurende 1, 6 of 12 maanden gevolgd door rivaroxaban 15 mg (of 10 mg
voor patiënten met creatinineklaring 30 - 49 ml/min) eenmaal daags plus lage dosering ASA. Groep 3
ontving VKA op INR-geleide plus DAPT gedurende 1, 6 of 12 maanden, gevolgd door VKA op INR-geleide
plus lage dosering ASA.
Het primaire veiligheidseindpunt, klinisch significante bloedingen, kwam voor bij 109 (15,7%), 117 (16,6%)
en 167 (24,0%) patiënten in respectievelijk groep 1, groep 2 en groep 3 (respectievelijk HR 0,59; 95% BI
0,47-0.76; p<0,001, en HR 0,63; 95% BI 0,50-0,80; p<0,001). Het secundaire eindpunt (samengesteld
eindpunt van cardiovasculaire voorvallen: cardiovasculair overlijden, MI of beroerte) kwam voor bij 41
(5,9%), 36 (5,1%), en 36 (5,2%) patiënten in respectievelijk groep 1, groep 2 en groep 3. Elk van de
rivaroxaban behandelregimes liet een significante reductie zien van klinisch significante bloedingen
vergeleken met het VKA behandelregime bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die een PCI met
stentplaatsing ondergingen.
Het primaire doel van PIONEER AF-PCI was om de veiligheid te beoordelen. Gegevens over effectiviteit
(inclusief trombo-embolische voorvallen) in deze populatie zijn beperkt.
Behandeling van DVT en PE, en preventie van recidief DVT en PE
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban bij de initiële en
de voortgezette behandeling van acute DVT en PE en bij de preventie van recidieven aan te tonen.
Meer dan 12.800 patiënten werden onderzocht in vier gerandomiseerde, gecontroleerde, klinische
fase III-onderzoeken (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension en Einstein Choice) en additioneel
werd een vooraf bepaalde gepoolde analyse van de Einstein DVT- en Einstein PE-onderzoeken uitgevoerd.
De totale, gecombineerde behandelduur was in alle onderzoeken tot maximaal 21 maanden.
In het Einstein DVT-onderzoek werden 3.449 patiënten met acute DVT onderzocht voor de behandeling van
DVT en de preventie van recidief DVT en PE (patiënten met symptomatische PE werden van dit onderzoek
uitgesloten). De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk van het klinische oordeel van
de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute DVT werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban
toegediend. Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
79
In het Einstein PE-onderzoek werden 4.832 patiënten met acuut PE onderzocht voor de behandeling van PE
en de preventie van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk
van het klinisch oordeel van de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute PE werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban toegediend.
Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
Bij zowel het Einstein DVT- als het Einstein PE-onderzoek bestond het behandelregime van de comparator
uit enoxaparine dat ten minste 5 dagen werd toegediend in combinatie met een behandeling met een
vitamine K-antagonist, totdat de PT/INR binnen het therapeutische bereik viel (≥ 2,0). De behandeling werd
voortgezet met een vitamine K-antagonist, waarvan de dosis zo werd aangepast dat de PT/INR-waarden
binnen het therapeutisch bereik van 2,0 tot 3,0 bleven.
In het Einstein Extension-onderzoek werden 1.197 patiënten met DVT of PE onderzocht voor de preventie
van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg een additionele 6 tot 12 maanden bij patiënten die reeds
een behandeling van 6 tot 12 maanden voor een veneuze trombo-embolie hadden ondergaan en was
afhankelijk van het klinische oordeel van de onderzoeker. Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg werd
vergeleken met placebo.
Einstein DVT, Einstein PE en Einstein Extension gebruikten dezelfde vooraf gedefinieerde primaire en
secundaire eindpunten voor de werkzaamheid. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was
symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
Het secundaire eindpunt voor de werkzaamheid was gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT,
niet-fatale PE en mortaliteit door alle oorzaken.
In het Einstein Choice-onderzoek werden 3.396 patiënten met bevestigde symptomatische DVT en/of PE die
een antistollingsbehandeling van 6 tot 12 maanden hadden ondergaan, onderzocht voor de preventie van
fatale PE of niet-fataal, symptomatisch recidief DVT of PE. Patiënten met een indicatie voor voortgezette
antistollingsbehandeling met een therapeutische dosering werden uitgesloten van het onderzoek. De
behandelduur was tot 12 maanden, afhankelijk van de individuele randomisatiedatum (mediaan: 351 dagen).
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg en rivaroxaban eenmaal daags 10 mg werden vergeleken met eenmaal
daags 100 mg acetylsalicylzuur.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de
samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
In het Einstein DVT-onderzoek (zie Tabel 6) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p < 0,0001 (test voor non-
inferioriteit); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (test voor superioriteit)). Het vooraf gespecificeerde netto
klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding) werd gerapporteerd met
een HR van 0,67 ((95% BI: 0,47 – 0,95), nominale p-waarde p = 0,027) ten gunste van rivaroxaban.
Gemiddeld lagen de INR-waarden 60,3% van de tijd in de therapeutische range tijdens de gemiddelde
behandelduur van 189 dagen en 55,4%, 60,1% en 62,8% van de tijd voor de groepen die respectievelijk 3, 6
en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de enoxaparine/VKA-groep was er geen duidelijke
relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in Target INR Range van 2,0 –3,0) in centra
gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van recidief VTE (P=0,932 voor interactie). In
centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus warfarine 0,69 (95% BI: 0,35 – 1,35).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding) en het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) waren in beide
behandelgroepen ongeveer gelijk.
80
Tabel 6: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III Einstein DVT
3.449 patiënten met symptomatische acute diepveneuze
Onderzoekspopulatie
trombose
Rivaroxaban
a)
Enoxaparine/VKA
b)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=1.731
N=1.718
36
51
Symptomatische recidief VTE*
(2,1%)
(3,0%)
20
18
Symptomatische recidief PE
(1,2%)
(1,0%)
14
28
Symptomatische recidief DVT
(0,8%)
(1,6%)
1
Symptomatische PE en DVT
0
(0,1%)
6
Fatale PE/overlijden waarbij PE 4
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,3%)
138
Ernstige of klinisch relevante niet- 139
ernstige bloeding
(8,1%)
(8,1%)
14
20
Ernstige bloeding
(0,8%)
(1,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042),
p = 0,076 (superioriteit)
In het Einstein PE-onderzoek (zie Tabel 7) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p = 0,0026 (test voor non-
inferioriteit); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire
resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding) werd gerapporteerd met een HR van 0,849
((95% BI: 0,633 – 1,139), nominale p-waarde p = 0,275). Gemiddeld lagen de INR-waarden 63% van de tijd
in de therapeutische range tijdens de gemiddelde behandelduur van 215 dagen en 57%, 62% en 65% van de
tijd voor de groepen die respectievelijk 3, 6 en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de
enoxaparine/VKA-groep was er geen duidelijke relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in
Target INR Range van 2,0 – 3,0) in centra gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van
recidief VTE (P=0,082 voor interactie). In centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus
warfarine 0,642 (95% BI: 0,277 – 1,484).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding) waren iets lager in de rivaroxaban behandelgroep (10,3% (249/2412)) dan in de
enoxaparine/VKA-behandelgroep (11,4% (274/2405)). De incidentiepercentages voor het secundaire
eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) was lager in de rivaroxabangroep (1,1% (26/2412)) dan in de
enoxaparine/VKA-groep (2,2% (52/2405)) met een HR van 0,493 (95% BI: 0,308 – 0,789).
81
Tabel 7: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III Einstein PE
Onderzoekspopulatie
4.832 patiënten met symptomatische acute PE
Rivaroxaban
a)
Enoxaparine/VKA
b)
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
Behandeldosering en -duur
N=2.419
N=2.413
50
44
Symptomatische recidief VTE*
(2,1%)
(1,8%)
23
20
Symptomatische recidief PE
(1,0%)
(0,8%)
18
17
Symptomatische recidief DVT
(0,7%)
(0,7%)
Symptomatische PE en DVT
Fatale PE/overlijden waarbij PE
niet kan worden uitgesloten
Ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding
0
2
(<0,1%)
11
7
(0,5%)
(0,3%)
249
274
(10,3%)
(11,4%)
26
52
Ernstige bloeding
(1,1%)
(2,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0026 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)
Er is een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van het eindpunt van de Einstein DVT- en PE-
onderzoeken uitgevoerd (zie Tabel 8).
Tabel 8: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van de gepoolde analyse van
fase III Einstein DVT en Einstein PE
Onderzoekspopulatie
8.281 patiënten met symptomatische acute DVT of PE
Rivaroxaban
a)
Enoxaparine/VKA
b)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=4.150
N=4.131
86
95
Symptomatische recidief VTE*
(2,1%)
(2,3%)
43
38
Symptomatische recidief PE
(1,0%)
(0,9%)
32
45
Symptomatische recidief DVT
(0,8%)
(1,1%)
1
2
Symptomatische PE en DVT
(<0,1%)
(<0,1%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 15
13
niet kan worden uitgesloten
(0,4%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante niet- 388
412
ernstige bloeding
(9,4%)
(10,0%)
40
72
Ernstige bloeding
(1,0%)
(1,7%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. de vooraf gespecificeerde HR van 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)
Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige
bloeding) van de gepoolde analyse werd gerapporteerd met een HR van 0,771 ((95% BI: 0,614 – 0,967),
nominale p-waarde p = 0,0244).
In het Einstein Extension-onderzoek (zie Tabel 9) was rivaroxaban superieur aan placebo op basis van de
82
primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid. Voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige
bloeding) was er een niet-significante, numeriek hogere incidentie bij patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo. Het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of
klinisch relevante niet-ernstige bloeding) toonde hogere incidentiepercentages bij patiënten die werden
behandeld met rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo.
Tabel 9: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III
Einstein Extension
1.197 patiënten gingen door met de behandeling en preventie
Onderzoekspopulatie
van recidief veneuze trombo-embolie
Rivaroxaban
a)
Placebo
Behandeldosering en -duur
6 of 12 maanden
6 of 12 maanden
N=602
N=594
8
42
Symptomatische recidief VTE*
(1,3%)
(7,1%)
2
13
Symptomatische recidief PE
(0,3%)
(2,2%)
5
31
Symptomatische recidief DVT
(0,8%)
(5,2%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 1
1
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,2%)
4
0
Ernstige bloeding
(0,7%)
(0,0%)
Klinisch relevante niet-ernstige
32
7
bloeding
(5,4%)
(1,2%)
a)
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg
*
p < 0,0001 (superioriteit); HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
In het Einstein Choice-onderzoek (zie Tabel 10) waren rivaroxaban 20 mg en 10 mg beide superieur t.o.v.
100 mg acetylsalicylzuur voor het primaire eindpunt voor werkzaamheid. Het belangrijkste eindpunt voor
veiligheid (voorvallen van ernstige bloeding) was vergelijkbaar voor patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg, eenmaal daags 10 mg en 100 mg acetylsalicylzuur.
Tabel 10: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III-Einstein Choice
3.396 patiënten gingen door met de preventie van recidief veneuze
Onderzoekspopulatie
trombo-embolie
Rivaroxaban
Rivaroxaban
ASA eenmaal daags
eenmaal daags
eenmaal daags
100 mg
Behandeldosering
20 mg
10 mg
N = 1.131
N = 1.107
N = 1.127
Behandelduur mediaan
[interkwartiel bereik]
Symptomatische recidief
VTE
Symptomatische recidief
PE
Symptomatische recidief
DVT
Fatale PE/overlijden
waarbij PE niet kan
worden uitgesloten
349 [189-362] dagen
17
(1,5%)*
6
(0,5%)
9
(0,8%)
2
(0,2%)
353
[190-362] dagen
13
(1,2%)**
6
(0,5%)
8
(0,7%)
0
350 [186-362] dagen
50
(4,4%)
19
(1,7%)
30
(2,7%)
2
(0,2%)
83
Onderzoekspopulatie
Symptomatische recidief
VTE, MI, CVA, of
niet-CZS systemische
embolie
Ernstige bloeding
Klinisch relevante
niet-ernstige bloeding
3.396 patiënten gingen door met de preventie van recidief veneuze
trombo-embolie
19
(1,7%)
6
(0,5%)
30
(2,7%)
18
(1,6%)
5
(0,4%)
22
(2,0%)
56
(5,0%)
3
(0,3%)
20
(1,8%)
Symptomatische recidief
17
53
23
VTE of ernstige bloeding
+
++
(1,5%)
(4,7%)
(2,1%)
(netto klinisch voordeel)
* p < 0,001(superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,34 (0,20 - 0,59)
** p < 0,001 (superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,26 (0,14 - 0,47)
+
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,44 (0,27 - 0,71),
p = 0,0009 (nominaal)
++
Rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,32 (0,18 - 0,55),
p < 0,0001 (nominaal)
In aanvulling op het fase III EINSTEIN-programma werd een prospectief, non-interventie, open-label
cohortstudie (XALIA) uitgevoerd met centrale beoordeling van de uitkomsten waaronder terugkerende VTE,
ernstige bloedingen en overlijden. Er werden 5.142 patiënten met acute DVT geïncludeerd om het
langetermijnveiligheidsprofiel van rivaroxaban te onderzoeken in vergelijking met de groep die
antistollingsbehandeling ontving conform de standaardprocedure in de klinische praktijk. De percentages
voor ernstige bloedingen, terugkerende VTE en mortaliteit ongeacht de oorzaak met rivaroxaban bedroegen
respectievelijk 0,7%, 1,4% en 0,5%. Er was sprake van verschillen wat betreft patiëntkenmerken bij baseline
zoals leeftijd, kanker en nierfunctiestoornis. Om de bij baseline gemeten verschillen te corrigeren werd een
vooraf gespecificeerde gestratificeerde propensity-score analyse uitgevoerd maar desondanks kunnen de
resultaten beïnvloed worden door resterende confounding. Gecorrigeerde HR's voor rivaroxaban in
vergelijking met die voor standaardprocedures betreffende ernstige bloedingen, terugkerende VTE en
mortaliteit ongeacht de oorzaak waren respectievelijk 0,77 (95% BI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% BI 0,54 - 1,54)
en 0,51 (95% BI 0,24 - 1,07).
Deze resultaten bij patiënten die in de klinische praktijk werden waargenomen, komen overeen met het
vastgestelde veiligheidsprofiel voor deze indicatie.
Pediatrische patiënten
Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij pediatrische patiënten
In totaal werden 727 kinderen met bevestigde acute VTE, van wie 528 rivaroxaban kregen, bestudeerd in 6
open-label, multicenter onderzoeken bij kinderen. Een aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering bij
patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar leidde tot een blootstelling aan rivaroxaban die
vergelijkbaar is met de blootstelling waargenomen bij volwassen patiënten met DVT die werden behandeld
met 20 mg rivaroxaban eenmaal daags, zoals bevestigd in het fase III-onderzoek (zie rubriek 5.2).
Het fase III-onderzoek EINSTEIN Junior was een gerandomiseerd, open-label, multicenter klinisch
onderzoek met actieve comparator bij 500 pediatrische patiënten (vanaf de geboorte tot < 18 jaar) met
bevestigde acute VTE. 276 kinderen hadden een leeftijd van 12 tot < 18 jaar, 101 kinderen een leeftijd van
6 tot < 12 jaar, 69 kinderen een leeftijd van 2 tot < 6 jaar en 54 kinderen waren < 2 jaar.
Index-VTE werd geclassificeerd als ofwel aan centraal veneuze katheter gerelateerde VTE (CVC-VTE;
90/335 patiënten in de rivaroxaban-groep en 37/165 patiënten in de comparatorgroep), cerebraal veneuze en
sinustrombose (CVST; 74/335 patiënten in de rivaroxaban-groep en 43/165 patiënten in de comparatorgroep)
84
en alle overige, waaronder DVT en PE (niet-CVC-VTE; 171/335 patiënten in de rivaroxaban-groep en
84/165 patiënten in de comparatorgroep). De meest voorkomende presentatie van indextrombose bij
kinderen in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar was niet-CVC-VTE bij 211 (76,4%); bij kinderen in de leeftijd
van 6 tot < 12 jaar en in de leeftijd van 2 tot < 6 jaar was dat CVST bij respectievelijk 48 (47,5%) en
35 (50,7%); en bij kinderen < 2 jaar was dat CVC-VTE bij 37 (68,5%). In de rivaroxaban-groep zaten geen
kinderen jonger dan 6 maanden met CVST. 22 van de patiënten met CVST had een CZS-infectie (13
patiënten in de rivaroxaban-groep en 9 patiënten in de comparatorgroep).
VTE was het gevolg van persisterende, tijdelijke of zowel persisterende als tijdelijke risicofactoren bij
438 (87,6%) kinderen.
Patiënten kregen een initiële behandeling met therapeutische doses van UFH, LMWH of fondaparinux
gedurende ten minste 5 dagen en werden 2:1 gerandomiseerd naar ofwel de groep met aan het
lichaamsgewicht aangepaste doses rivaroxaban of de groep met de comparator (heparines, VKA) gedurende
een behandelperiode van 3 maanden in het hoofdonderzoek (1 maand voor kinderen < 2 jaar met
CVC-VTE). Aan het einde van de behandelperiode in het hoofdonderzoek werd de bij baseline uitgevoerde
diagnostische beeldvormingstest herhaald indien dit klinisch haalbaar was. Op dat moment kon de
behandeling van het onderzoek worden gestaakt of, volgens het oordeel van de onderzoeker, worden
voortgezet tot in totaal 12 maanden (voor kinderen < 2 jaar met CVC-VTE tot 3 maanden).
De belangrijkste werkzaamheidsuitkomst was symptomatische recidief VTE. De belangrijkste
veiligheidsuitkomst was de samenstelling van ernstige bloeding en klinisch relevante niet-ernstige bloeding
(clinically
relevant non-major bleeding,
CRNMB). Alle werkzaamheids- en veiligheidsuitkomsten werden
centraal beoordeeld door een onafhankelijke commissie die geblindeerd was voor de toegewezen
behandeling. De werkzaamheids- en veiligheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 11 en Tabel 12
hieronder.
Recidief VTE kwam voor bij 4 van de 335 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 5 van de 165 patiënten in
de groep met de comparator. De samenstelling van ernstige bloeding en CRNMB werd gerapporteerd bij
10 van de 329 patiënten (3%) die werden behandeld met rivaroxaban en bij 3 van de 162 patiënten (1,9%)
die werden behandeld met de comparator. Het netto klinisch voordeel (symptomatische recidief VTE plus
ernstige bloedingsvoorvallen) werd gemeld bij 4 van de 335 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 7 van
de 165 patiënten in de groep met de comparator. Normalisering van de trombuslast bij herhaalde
beeldvorming kwam voor bij 128 van de 335 patiënten die met rivaroxaban werden behandeld en bij 43 van
de 165 patiënten in de groep met de comparator. Doorgaans waren deze bevindingen vergelijkbaar voor alle
leeftijdsgroepen. Ernstige bloedingen kwamen voor bij 119 (36,2%) kinderen in de rivaroxaban-groep en bij
45 (27,8%) kinderen in de groep met de comparator.
Tabel 11: Werkzaamheidsresultaten aan het einde van de behandelperiode in het hoofdonderzoek
Voorval
Rivaroxaban
Comparator
N = 335*
N = 165*
Recidief VTE (belangrijkste werkzaamheidsuitkomst)
4
5
(1,2%; 95%-BI
(3,0%; 95%-BI
0,4% - 3,0%)
1,2% - 6,6%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE +
5
6
asymptomatische verergering op herhaalde
(1,5%; 95%-BI
(3,6%; 95%-BI
beeldvorming
0,6% - 3,4%)
1,6% - 7,6%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE +
21
19
asymptomatische verergering + geen verandering op
(6,3%; 95%-BI
(11,5%; 95%-BI
herhaalde beeldvorming
4,0% - 9,2%)
7,3% - 17,4%)
Normalisering op herhaalde beeldvorming
128
43
(38,2%; 95%-BI
(26,1%; 95%-BI
33,0% - 43,5%)
19,8% - 33,0%)
85
Samenstelling: symptomatische recidief VTE + ernstige
bloeding (netto klinisch voordeel)
Fatale of niet-fatale pulmonale embolie
4
(1,2%; 95%-BI
0,4% - 3,0%)
1
(0,3%; 95%-BI
0,0% - 1,6%)
7
(4,2%; 95%-BI
2,0% - 8,4%)
1
(0,6%; 95%-BI
0,0% - 3,1%)
*FAS = volledige analyseset (full
analysis set),
alle kinderen die werden gerandomiseerd
Tabel 12: Veiligheidsresultaten aan het einde van de behandelperiode van het hoofdonderzoek
Rivaroxaban
Comparator
N = 329*
N = 162*
Samenstelling: ernstige bloeding + CRNMB
10
3
(belangrijkste veiligheidsuitkomst)
(3,0%; 95%-BI
(1,9%; 95%-BI
1,6% - 5,5%)
0,5% - 5,3%)
Ernstige bloeding
0
2
(0,0%; 95%-BI
(1,2%; 95%-BI
0,0% - 1,1%)
0,2% - 4,3%)
Elke door de behandeling veroorzaakte bloeding
119 (36,2%)
45 (27,8%)
*SAF = veiligheidsanalyseset (safety
analysis set),
alle kinderen die werden gerandomiseerd en ten minste
1 dosis van de onderzoeksmedicatie kregen
Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van rivaroxaban was grotendeels vergelijkbaar tussen de
pediatrische patiënten met VTE en de volwassen populatie met DVT/PE. Echter het aantal personen met een
bloeding was hoger in de pediatrische populatie met VTE vergeleken met de volwassen populatie met
DVT/PE.
Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom
In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde
eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van
trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen
(positief voor alle drie antifosfolipidetests: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-
glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten wegens
een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxabangroep. Gemiddelde follow-up was 569 dagen.
59 patiënten werden gerandomiseerd op rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een creatinineklaring
(crCl) <50 ml/min) en 61 op warfarine (INR 2,0-3,0). Bij 12% van de patiënten die rivaroxaban kregen,
deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder patiënten die warfarine
kregen, werden geen incidenten gemeld. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 4 patiënten (7%) in de
rivaroxabangroep en 2 patiënten (3%) in de warfarinegroep.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de
preventie van trombo-embolieën (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De volgende informatie is gebaseerd op de gegevens die voor volwassenen zijn verkregen.
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (C
max
) 2 - 4 uur na het innemen van
de tablet worden bereikt.
De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische beschikbaarheid is hoog
(80 - 100%) voor de dosis van een tablet van 2,5 mg en 10 mg, ongeacht de nuchterheids-/voedingsconditie.
Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of de C
max
van rivaroxaban bij de 2,5 mg en 10 mg dosis.
Vanwege een verminderde mate van absorptie werd een orale biologische beschikbaarheid van 66%
vastgesteld voor de tablet van 20 mg onder nuchtere omstandigheden. Wanneer rivaroxaban 20 mg-tabletten
86
met voedsel werden ingenomen, werden verhogingen van de gemiddelde AUC-waarde met 39%
waargenomen ten opzichte van inname van tabletten onder nuchtere omstandigheden. Dit wijst op een
vrijwel volledige absorptie en hoge orale biologische beschikbaarheid. Rivaroxaban 15 mg en 20 mg dienen
met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags onder
nuchtere omstandigheden. Wanneer de patiënt voedsel heeft ingenomen, vertoonden rivaroxaban 10 mg,
15 mg en 20 mg tabletten evenredige dosisafhankelijkheid. Bij hogere doses laat rivaroxaban
oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische beschikbaarheid en een verlaagde
absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis.
De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is matig, waarbij de interindividuele variabiliteit
(variatiecoëfficiënt %) tussen 30% en 40% ligt.
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maag-darmkanaal vrijkomt. Er is
een afname van de AUC en de C
max
van respectievelijk 29% en 56% gerapporteerd ten opzichte van
tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling
is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon
ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan
leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.
De biologische beschikbaarheid (AUC en C
max
) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor
20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en
toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare,
dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met
betrekking tot de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk ook van toepassing op lagere doses van
rivaroxaban.
Pediatrische patiënten
Kinderen kregen rivaroxaban-tabletten of -suspensie voor oraal gebruik tijdens of kort na de voeding of
inname van voedsel en met een gebruikelijke portie vloeistof om zeker te zijn van een betrouwbare
toediening bij kinderen. Zoals bij volwassenen wordt rivaroxaban bij kinderen snel geabsorbeerd na orale
toediening van de formulering als tablet of als granulaat voor orale suspensie. Tussen de formulering van
tablet en die van granulaat voor orale suspensie werd geen verschil in de absorptiesnelheid of in de mate van
absorptie waargenomen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens na intraveneuze toediening bij kinderen
beschikbaar, waardoor de absolute biologische beschikbaarheid van rivaroxaban bij kinderen niet bekend is.
Er werd een verlaging van de relatieve biologische beschikbaarheid voor toenemende doses (in mg/kg
lichaamsgewicht) vastgesteld, wat duidt op absorptiebeperkingen voor hogere doses, zelfs bij inname met
voedsel.
Rivaroxaban 15 mg tabletten moeten via de voeding of met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
De binding aan plasma-eiwitten bij volwassenen is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de
belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een V
ss
van ongeveer 50 liter.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens specifiek voor kinderen beschikbaar over binding van rivaroxaban aan plasma-eiwit.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens na intraveneuze toediening van rivaroxaban bij kinderen
beschikbaar. V
ss
, geschat met farmacokinetische populatiemodellering bij kinderen (leeftijdsbereik
0 tot < 18 jaar) na orale toediening van rivaroxaban, is afhankelijk van het lichaamsgewicht en kan worden
beschreven met een allometrische functie, met een gemiddelde van 113 l voor een persoon met een
lichaamsgewicht van 82,8 kg.
Biotransformatie en eliminatie
Bij volwassenen ondergaat ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban een metabolische afbraak,
waarvan de helft geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3
deel van de toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding als onveranderde werkzame verbinding via de
urine, hoofdzakelijk via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste
87
aangrijpingspunten bij de biotransformatie. Uit
in-vitro-onderzoeken
is gebleken dat rivaroxaban een
substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en BCRP (breast
cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve
circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden
geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een 1 mg dosis is de
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de
absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale
halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen metabolismegegevens specifiek voor kinderen beschikbaar. Er zijn geen farmacokinetische
gegevens na intraveneuze toediening van rivaroxaban bij kinderen beschikbaar. De klaring, geschat met
farmacokinetische populatiemodellering bij kinderen (leeftijdsbereik 0 tot < 18 jaar) na orale toediening van
rivaroxaban, is afhankelijk van het lichaamsgewicht en kan worden beschreven met een allometrische
functie, met een gemiddelde van 8 l/u voor een persoon met een lichaamsgewicht van 82,8 kg. De
geometrisch gemiddelde waarden voor dispositiehalfwaardetijden (t
1/2
), geschat met farmacokinetische
populatiemodellering, dalen naarmate de leeftijd daalt en varieerden van 4,2 u bij adolescenten tot ongeveer
3 u bij kinderen in de leeftijd van 2-12 jaar, en daalden verder tot 1,9 u en 1,6 u bij respectievelijk kinderen
in de leeftijd van 0,5 - < 2 jaar en kinderen jonger dan 0,5 jaar.
Bijzondere populaties
Geslacht
Bij volwassenen waren er geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen
mannelijke en vrouwelijke patiënten. Een verkennende analyse duidde niet op relevante verschillen in
blootstelling aan rivaroxaban tussen jongens en meisjes.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten en hun gemiddelde AUC-
waarden waren ongeveer 1,5 maal zo hoog, voornamelijk door de lagere (schijnbare) totale en renale klaring.
Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Verschillende gewichtscategorieën
Bij volwassenen hadden uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) slechts een kleine invloed op de
plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Bij kinderen wordt rivaroxaban toegediend op basis van het lichaamsgewicht. Een verkennende analyse
duidde bij kinderen niet op een relevante invloed van ondergewicht of obesitas op blootstelling aan
rivaroxaban.
Interetnische verschillen
Bij volwassenen zijn er geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke,
negroïde, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van
rivaroxaban.
Een verkennende analyse duidde niet op relevante interetnische verschillen in blootstelling aan rivaroxaban
bij Japanse, Chinese of Aziatische kinderen buiten Japan en China in vergelijking met de respectieve totale
populatie pediatrische patiënten.
Leverinsufficiëntie
Cirrotische volwassen patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh A) vertoonden slechts
kleine veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de
AUC-waarde voor rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde
mensen. Bij cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh B) was de
gemiddelde AUC-waarde significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers.
Ongebonden AUC was 2,6-voudig verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie,
vergelijkbaar met patiënten met matige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar
88
verhoogd met een factor 2,1. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban wat
resulteerde in een grotere PK/PD-verhouding tussen concentratie en PT.
Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie
en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie
rubriek 4.3).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen met leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Bij volwassenen was er een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die gecorreleerd is aan de
vermindering van de nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met
lichte (creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige
(creatinineklaring 15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van
rivaroxaban verhoogd met respectievelijk een factor 1,4; 1,5 en 1,6. De corresponderende toename van
farmacodynamische effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige
nierinsufficiëntie was de remming van factor Xa-activiteit verhoogd met respectievelijk een factor 1,5; 1,9 en
2,0 vergeleken met gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met
respectievelijk een factor 1,3; 2,2 en 2,4. Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring
< 15 ml/min.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. Voorzichtigheid is geboden
wanneer rivaroxaban door patiënten met creatinineklaring 15 – 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen van 1 jaar of ouder met matige of ernstige
nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m
2
).
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Bij patiënten die 20 mg rivaroxaban eenmaal daags kregen voor de behandeling van acute diepveneuze
trombose (DVT), was de geometrische gemiddelde concentratie (90% voorspellingsinterval) 2 – 4 uur en
ongeveer 24 uur na de toediening (wat een ruwe weergave is van de maximale en minimale concentraties
gedurende het doseringsinterval) respectievelijk 215 (22 - 535) en 32 (6 - 239) mcg/l.
Bij pediatrische patiënten met acute VTE die rivaroxaban op basis van het lichaamsgewicht kregen, wat leidt
tot een blootstelling die vergelijkbaar is met die bij volwassen patiënten met DVT die een dagelijkse dosis
krijgen van 20 mg eenmaal daags, worden de geometrisch gemiddelde concentraties (90%-interval) bij
intervallen van bemonstering die bij benadering maximum- en minimumconcentraties weergeven tijdens de
dosisintervallen, samengevat in Tabel 13.
89
Tabel 13: Samenvattende statistieken (geometrisch gemiddelde [90%-interval]) van steady-
stateplasmaconcentraties van rivaroxaban (mcg/l) volgens behandelregime en leeftijd
Intervallen
Eenmaal
N
12 - < 18 jaar N
6 - < 12 jaar
daags
Na
171 241,5
24
229,7
2,5 - 4 uur
(105 - 484)
(91,5 - 777)
Na
151 20,6
24
15,9
20 - 24 uur
(5,69 – 66,5)
(3,42 – 45,5)
Tweemaal
N
6 - < 12 jaar
N
2 - < 6 jaar
N
0,5 - < 2 jaar
daags
Na
36
145,4
38
171,8
2
n.b.
2,5 - 4 uur
(46,0 - 343)
(70,7 - 438)
Na
33
26,0
37
22,2
3
10,7
10 - 16 uur
(7,99 – 94,9)
(0,25 - 127)
(n.b. - n.b.)
Driemaal
N
2 - < 6 jaar
N
Geboorte -
N
0,5 - < 2 jaar N
Geboorte -
daags
< 2 jaar
< 0,5 jaar
Na
5
164,7
25
111,2
13
114,3
12
108,0
0,5 - 3 uur
(108 - 283)
(22,9 - 320)
(22,9 - 346)
(19,2 - 320)
Na 7 - 8 uur 3
33,2
23
18,7
12
21,4
11
16,1
(18,7 – 99,7)
(10,1 – 36,5)
(10,5 – 65,6)
(1,03 – 33,6)
n.b. = niet berekend
Waarden lager dan de onderste grens voor kwantificatie (lower
limit of quantification,
LLOQ) werden
vervangen door 1/2 LLOQ voor de berekening van statistieken (LLOQ = 0,5 mcg/l).
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en
een aantal PD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een
groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxabanconcentratie en
factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een E
max
-model. Voor PT beschreef een lineair
interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT-reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk
verschil in de helling. Als Neoplastine PT gebruikt werd, was de baseline PT ongeveer 13 s en was de helling
rond 3 tot 4 s/(100 mcg/l). De resultaten van de PK/PD-analyses in fase II en III waren overeenkomstig de
gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden.
Pediatrische patiënten
Bij de indicatie preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
zijn de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten in de leeftijd tot 18 jaar niet vastgesteld.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering,
fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van
buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG- en IgA-
plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het
farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale
toxiciteit (verlies post-implantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, hepatische meervoudige lichtgekleurde
vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen
werden geobserveerd bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten
werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen geobserveerd bij doses die toxisch waren voor
de moeders.
90
Rivaroxaban werd getest bij jonge ratten die vanaf dag 4 na de geboorte gedurende maximaal 3 maanden
werden behandeld. Daarbij was een niet-dosisgerelateerde toename van peri-insulaire bloedingen te zien. Er
werden geen aanwijzingen voor specifieke doelorgaantoxiciteit waargenomen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Lactosemonohydraat
Hypromellose (2910)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Macrogol (3350)
Hypromellose (2910)
Titaniumdioxide (E 171)
Rood ijzeroxide (E 172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Vermalen van tabletten
In water en appelmoes zijn vermalen rivaroxaban-tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Vouwdoosjes met 10, 14, 28, 42 of 98 filmomhulde tabletten in PP/aluminiumfolie blisters.
Vouwdoosjes van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters van
polypropeen/aluminiumfolie.
Multiverpakkingen met 10 verpakkingen van 10 x 1 (100 filmomhulde tabletten) in geperforeerde
eenheidsdosisblisters van polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/aluminiumfolie blisters.
HDPE flessen met een PP schroefdop met daarin 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Vermalen van tabletten
91
Rivaroxaban-tabletten mogen worden vermalen en opgelost in 50 ml water en toegediend via een
neus-maagsonde of maagsonde nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Daarna moet
de sonde worden gespoeld met water. Aangezien de absorptie van rivaroxaban afhankelijk is van de plaats
waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden
vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot een verminderde blootstelling
aan het geneesmiddel. Na toediening van een vermalen tablet van 15 mg of 20 mg rivaroxaban moet
onmiddellijk na de dosis enterale voeding worden gegeven.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/011-016, EU/1/08/472/023, EU/1/08/472/036, EU/1/08/472/038, EU/1/08/472/048.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
92
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 21,76 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Bruinrode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de bolling 9 mm) met het
BAYER-kruis op de ene zijde en "20" en een driehoek op de andere zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Volwassenen
Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met non-
valvulair atriumfibrilleren met één of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd
≥
75 jaar, diabetes mellitus, eerdere CVA of
transient ischaemic attack
(TIA).
Behandeling van diep-veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en preventie van recidief DVT
en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE-patiënten).
Pediatrische patiënten
Behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) en preventie van recidief VTE bij kinderen en
adolescenten jonger dan 18 jaar en met een gewicht van meer dan 50 kg, na een initiële parenterale
antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassenen
De aanbevolen dosering bedraagt eenmaal daags 20 mg. Dit is ook de aanbevolen maximale dosis.
Behandeling met Xarelto dient gedurende lange tijd te worden voortgezet, op voorwaarde dat het voordeel
van preventie van CVA en systemische embolie opweegt tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4).
93
Als een dosis niet is ingenomen, moet de patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag
doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen. De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld
om een overgeslagen dosis in te halen.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE bij volwassenen
De aanbevolen dosering voor de initiële behandeling van acute DVT of PE bedraagt tweemaal daags 15 mg
gedurende de eerste drie weken, gevolgd door eenmaal daags 20 mg gedurende de voortgezette behandeling
en de preventie van recidief DVT en PE.
Een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) dient overwogen te worden bij patiënten met DVT of
PE als gevolg van ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard (d.w.z. een recente zware chirurgische
ingreep of trauma). Een langere behandelduur dient te worden overwogen bij patiënten met uitgelokte DVT
of PE die geen verband houdt met ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard, idiopathische DVT of PE,
of een voorgeschiedenis van recidief DVT of PE.
Wanneer langere preventie van recidief DVT en PE geïndiceerd is (na voltooiing van een behandeling van
ten minste 6 maanden voor DVT of PE), is de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg. Bij patiënten bij
wie het risico op recidief DVT of PE groot wordt geacht, zoals patiënten met gecompliceerde
comorbiditeiten, of patiënten die recidief DVT of PE tijdens langer durende preventieve behandeling met
eenmaal daags Xarelto 10 mg hebben ontwikkeld, dient een dosering van eenmaal daags Xarelto 20 mg te
worden overwogen.
De duur van de behandeling en keuze van dosering dienen individueel te worden bepaald na zorgvuldige
afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4).
Tijdsperiode
Behandeling en
preventie van recidief
DVT en PE
Preventie van recidief
DVT en PE
Dag 1 - 21
Dag 22 en daarna
Na voltooiing van een
behandeling van ten
minste 6 maanden voor
DVT of PE
Doseringsschema
15 mg tweemaal daags
20 mg eenmaal daags
10 mg eenmaal daags of
20 mg eenmaal daags
Totale dagelijkse
dosis
30 mg
20 mg
10 mg
of 20 mg
Ter ondersteuning van de dosisoverstap van 15 mg naar 20 mg na dag 21 is een starterspakket van Xarelto
beschikbaar voor de eerste 4 weken van de behandeling van DVT/PE.
Indien tijdens de behandelfase met tweemaal daags 15 mg (dag 1 - 21) een dosis wordt vergeten, dient de
patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog in te nemen om te zorgen dat 30 mg Xarelto per dag wordt ingenomen.
In dit geval mogen twee tabletten van 15 mg tegelijk worden ingenomen. De patiënt dient de volgende dag
door te gaan met innemen volgens het normale schema van tweemaal daags 15 mg, zoals aanbevolen.
Als een dosis niet is ingenomen tijdens de behandelfase met eenmaal daagse inname, moet de patiënt Xarelto
onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen.
De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een overgeslagen dosis in te halen.
Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij kinderen en adolescenten
Behandeling met Xarelto bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar dient te worden gestart na een
initiële parenterale antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen (zie rubriek 5.1).
94
De dosis voor kinderen en adolescenten wordt berekend op basis van het lichaamsgewicht:
-
Lichaamsgewicht van 50 kg of meer:
een eenmaal daagse dosis van 20 mg rivaroxaban wordt aanbevolen. Dit is de dagelijkse
maximumdosis.
-
Lichaamsgewicht van 30 tot 50 kg:
een eenmaal daagse dosis van 15 mg rivaroxaban wordt aanbevolen. Dit is de dagelijkse
maximumdosis.
-
Voor patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 30 kg moet de Samenvatting van de
productkenmerken van Xarelto-granulaat voor orale suspensie worden geraadpleegd.
Het gewicht van een kind dient te worden gecontroleerd en de dosis regelmatig geëvalueerd, opdat een
therapeutische dosis gehandhaafd blijft. Dosisaanpassingen moeten alleen op basis van veranderingen in
lichaamsgewicht worden gedaan.
Bij kinderen en adolescenten moet een behandeling worden voortgezet gedurende ten minste 3 maanden.
Indien klinisch noodzakelijk kan de behandeling tot 12 maanden worden verlengd. Er zijn geen gegevens
beschikbaar van kinderen om na een behandeling van 6 maanden een dosisverlaging te ondersteunen. De
voordelen en risico’s van een voortgezette therapie na 3 maanden moeten op individuele basis worden
beoordeeld, waarbij rekening moet worden gehouden met het risico op recidieftrombose tegenover het
potentiële bloedingsrisico.
Als een dosis niet is ingenomen, moet de overgeslagen dosis zo snel mogelijk worden ingenomen nadat dit
werd opgemerkt, maar dan uitsluitend op dezelfde dag. Als dit niet mogelijk is, moet de patiënt de dosis
overslaan en doorgaan met de volgende dosis, zoals voorgeschreven. De patiënt mag niet twee doses
innemen om een vergeten dosis in te halen.
Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA’s) naar Xarelto
-
Preventie van CVA en systemische embolie:
de VKA-behandeling dient te worden stopgezet en behandeling met Xarelto dient te worden gestart
zodra de
International Normalized Ratio
(INR)
≤
3,0 is.
-
Behandeling van DVT, PE en de preventie van recidieven bij volwassenen en behandeling van VTE
en preventie van recidieven bij pediatrische patiënten:
de VKA-behandeling dient te worden stopgezet en behandeling met Xarelto dient te worden gestart
wanneer de INR-waarde
≤
2,5 is.
Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar Xarelto, worden de INR-waarden foutief verhoogd na de
inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat voor de antistollingswerking van Xarelto en mag
daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overschakelen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (VKA’s)
Er bestaat een mogelijkheid voor inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een
VKA. Continue adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander
antistollingsmiddel. Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto naar een VKA, dient de VKA gelijktijdig te worden gegeven
totdat de INR-waarde
≥
2,0 is. Gedurende de eerste twee dagen van de overschakelingsperiode dient de
standaard aanvangsdosis VKA te worden gebruikt, daarna dient de dosis VKA op geleide van de gemeten
INR-waarden te worden aangepast. Zolang patiënten zowel Xarelto als een VKA krijgen, moet de INR-
waarde niet eerder dan 24 uur na de voorgaande dosis, maar vóór de volgende dosis Xarelto worden bepaald.
Wanneer eenmaal is gestopt met Xarelto, kan de INR-waarde minimaal 24 uur na de laatste dosis
betrouwbaar worden getest (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Pediatrische patiënten:
Kinderen die overschakelen van Xarelto naar VKA, moeten Xarelto voortzetten gedurende 48 uur na de
eerste dosis VKA. Na 2 dagen van gelijktijdige toediening moet vóór de volgende geplande dosis Xarelto
een INR worden bepaald. Het wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van Xarelto en VKA voort te
95
zetten totdat de INR ≥
2,0 is. Nadat Xarelto is stopgezet, kan 24 uur na de laatste dosis de INR op
betrouwbare wijze worden bepaald (zie hierboven en rubriek 4.5).
Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Xarelto
Bij volwassen en pediatrische patiënten die tot dat moment een parenteraal antistollingsmiddel kregen, stop
het parenterale antistollingsmiddel en start met Xarelto 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende
geplande toediening van het parenterale geneesmiddel (bijv. laagmoleculairgewichtheparines) zou worden
gegeven, of op het moment dat een continu toegediend parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-
gefractioneerde heparine) wordt stopgezet.
Overschakelen van Xarelto naar parenterale antistollingsmiddelen
Staak de behandeling met Xarelto en geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat
de volgende dosis Xarelto zou moeten worden ingenomen.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Volwassenen
Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) of ernstige (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
nierinsufficiëntie gelden de volgende doseringsaanbevelingen:
-
-
Voor de preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
is de aanbevolen dosering eenmaal daags 15 mg (zie rubriek 5.2).
Voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE: patiënten
dienen de eerste 3 weken te worden behandeld met tweemaal daags 15 mg. Daarna, wanneer de
aanbevolen dosering 20 mg eenmaal daags is, dient een verlaging van de dosering van 20 mg eenmaal
daags naar 15 mg eenmaal daags alleen te worden overwogen als men het risico op bloedingen voor de
patiënt hoger inschat dan het risico op recidief DVT en PE. De aanbeveling voor het gebruik van
15 mg is gebaseerd op farmacokinetische modellering en is niet klinisch onderzocht (zie rubriek 4.4,
5.1 en 5.2).
Wanneer de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg is, hoeft de aanbevolen dosering niet te
worden aangepast.
De dosering hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
50 - 80 ml/min) (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
-
Kinderen en adolescenten met lichte nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid
50 - 80 ml/min/1,73 m
2
): de dosering hoeft niet te worden aangepast, op basis van gegevens over
volwassenen en beperkte gegevens over pediatrische patiënten (zie rubriek 5.2).
-
Kinderen en adolescenten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid
< 50 ml/min/1,73 m
2
): Xarelto wordt niet aanbevolen, omdat er geen klinische gegevens beschikbaar
zijn (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 4.3
en 5.2).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen met leverinsufficiëntie.
96
Oudere patiënten
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Lichaamsgewicht
Geen doseringsaanpassing voor volwassenen (zie rubriek 5.2)
Voor pediatrische patiënten wordt de dosis bepaald op basis van het lichaamsgewicht.
Geslacht
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Patiënten die cardioversie ondergaan
Xarelto kan gestart of gecontinueerd worden bij patiënten die mogelijk cardioversie nodig hebben.
Bij
transesophageal echocardiogram (TEE)
begeleide cardioversie bij patiënten die niet eerder behandeld
zijn met antistollingsmiddelen moet de behandeling met Xarelto ten minste 4 uur voor cardioversie gestart
worden om adequate antistolling te garanderen (zie rubriek 5.1 en 5.2). Bij alle patiënten moet voorafgaand
aan de cardioversie worden bevestigd dat de patiënt Xarelto heeft ingenomen zoals voorgeschreven. Er moet
rekening gehouden worden met vastgestelde aanbevelingen in richtlijnen voor antistollingsbehandeling bij
het maken van beslissingen met betrekking tot het starten van de behandeling en de behandelingsduur bij
patiënten die cardioversie ondergaan.
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI (percutane coronaire interventie) met stentplaatsing
ondergaan.
Er is beperkte ervaring met een gereduceerde dosis van 15 mg Xarelto eenmaal daags (of 10 mg Xarelto
eenmaal daags voor patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie [creatinineklaring 30 - 49 ml/min])
bovenop een P2Y12 remmer gedurende een maximum van 12 maanden bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld
voor de indicatie preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Daarom wordt het niet aanbevolen voor gebruik bij
kinderen jonger dan 18 jaar voor andere indicaties dan de behandeling van VTE en preventie van recidief
VTE.
Wijze van toediening
Volwassenen
Xarelto is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Vermalen van tabletten
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Xarelto tablet vlak vóór
gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend. Na de
toediening van de vermalen Xarelto 15 mg of 20 mg filmomhulde tabletten dient de dosis onmiddellijk te
worden gevolgd door voedsel.
De vermalen tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2 en 6.6).
Kinderen en adolescenten met een gewicht van meer dan 50 kg
Xarelto is voor oraal gebruik.
De patiënt moet worden geadviseerd de tablet door te slikken met vloeistof. De tablet moet ook met voedsel
worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tabletten moeten met een interval van ongeveer 24 uur worden
ingenomen.
Ingeval de patiënt de dosis onmiddellijk uitspuugt of binnen 30 minuten na innemen van de dosis braakt,
moet een nieuwe dosis worden gegeven. Als de patiënt echter meer dan 30 minuten na de dosis braakt, mag
de dosis niet opnieuw worden toegediend en moet de volgende dosis zoals gepland worden ingenomen.
De tablet mag niet worden gebroken om te proberen een deel van een tabletdosis te geven.
97
Vermalen van tabletten
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, moet Xarelto-granulaat voor orale
suspensie worden gebruikt. Als de suspensie voor oraal gebruik niet onmiddellijk beschikbaar is en er zijn
doses van 15 mg of 20 mg rivaroxaban voorgeschreven, dan kunnen deze worden gegeven door de tablet van
15 mg of 20 mg vlak vóór gebruik te vermalen en te mengen met water of appelmoes, en oraal toe te dienen.
De vermalen tablet mag ook via een neus-maagsonde of maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2
en 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloeding.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij
kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maag-darmkanaal, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een
spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige instraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.),
orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in
het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt
gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie
rubriek 4.5).
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder
cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele
behandelperiode aanbevolen.
Risico op bloedingen
Zoals bij andere antistollingsmiddelen, dienen patiënten die Xarelto gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te
worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om bij een verhoogd risico op bloedingen dit
met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van Xarelto dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen
optreden (zie rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-
intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en
anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een
behandeling met VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8).
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar een
bloedingslocatie.
98
Hoewel voor de behandeling met rivaroxaban geen routinematige controle nodig is van de blootstelling, kan
het meten van de rivaroxabanconcentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in
uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxabanblootstelling kan bijdragen in het
nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van kinderen met cerebraal veneuze en sinustrombose die een CZS-
infectie hebben (zie rubriek 5.1). Het risico op een bloeding dient zowel vóór als tijdens de behandeling met
rivaroxaban zorgvuldig geëvalueerd te worden.
Nierinsufficiëntie
Bij volwassen patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de
plasmaconcentraties van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan
leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Xarelto door patiënten
met creatinineklaring 15 - 29 ml/min wordt gebruikt. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentraties
van rivaroxaban verhogen moet Xarelto met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Xarelto wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten met matige of ernstige nierinsufficiëntie
(glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m
2
), omdat er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Interactie met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met
azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers
(bijv. ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel
CYP3A4 als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch
relevante mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen die gelijktijdig een systemische
behandeling met sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp krijgen (zie rubriek 4.5).
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase
beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur en
trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) en serotonine-
norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s). Bij patiënten met een risico op een ulceratieve gastro-intestinale
aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals bij andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals bij:
•
aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
•
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is
•
andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot
bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale
refluxziekte)
•
vasculaire retinopathie
•
bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding
Patiënten met kanker
Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose.
Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op
bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie
en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband
gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.
Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
99
Patiënten met een klepprothese
Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-
aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet
onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat Xarelto
adequate antistolling biedt in deze patiëntenpopulatie. Behandeling met Xarelto wordt voor deze patiënten
niet aanbevolen.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals rivaroxaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder
zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die
drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne
1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende
trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan.
Er zijn klinische gegevens beschikbaar van een interventionele studie met als primair doel de veiligheid bij
patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan, te beoordelen. Gegevens
over effectiviteit in deze populatie zijn beperkt (zie rubriek 4.2 en 5.1). Er zijn geen gegevens beschikbaar
over zulke patiënten die daarbij een voorgeschiedenis hebben van beroerte of transient ischemic attack
(TIA).
Hemodynamisch instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie nodig
hebben
Xarelto wordt niet aanbevolen als een alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met
pulmonale embolie die hemodynamische instabiel zijn of die mogelijk trombolyse of pulmonale
embolectomie moeten ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van Xarelto niet zijn vastgesteld in
deze klinische situaties.
Spinale/epidurale anesthesie of punctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt
uitgevoerd, lopen patiënten die behandeld worden met antitrombotische middelen ter preventie van trombo-
embolische complicaties risico op het ontwikkelen van een epiduraal of spinaal hematoom dat kan leiden tot
langdurige of permanente verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het
risico kan ook verhoogd zijn door een traumatische of herhaaldelijke epidurale of spinale puncties. Patiënten
moeten regelmatig worden gecontroleerd op klachten en symptomen van neurologische stoornissen (bv.
gevoelloosheid of verzwakking van de benen, darm- of blaasdisfunctie). Als neurologische aantasting wordt
opgemerkt, is een dringende diagnose en behandeling nodig. Voorafgaand aan neuraxiale interventie moet de
arts de potentiële baten en de risico’s afwegen bij patiënten die behandeld worden met antistollingsmiddelen
of behandeld gaan worden met antistollingsmiddelen voor tromboprofylaxe. Er is geen klinische ervaring
met het gebruik van 20 mg rivaroxaban in deze situaties.
Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale
(epidurale/spinale) anesthesie of een spinale punctie, dient rekening te worden gehouden met het
farmacokinetische profiel van rivaroxaban. Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een
lumbale punctie kan het beste worden uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag
wordt ingeschat. Het exacte moment waarop het anticoagulerende effect voldoende laag is bij iedere patiënt
is echter niet bekend en moet worden afgewogen tegen de urgentie van een diagnostische procedure.
Gebaseerd op de algemene PK karakteristieken moet minimaal 2x de halfwaardetijd verstrijken voor het
verwijderen van een epidurale katheter, d.w.z. minstens 18 uur bij jonge volwassen patiënten en 26 uur bij
oudere patiënten na de laatste toediening van rivaroxaban (zie rubriek 5.2). Na verwijdering van de katheter
moet er ten minste 6 uur verstrijken voordat de volgende dosis rivaroxaban wordt toegediend.
In het geval van traumatische punctie, moet de toediening van rivaroxaban worden uitgesteld met 24 uur.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het moment van plaatsing of verwijdering van een neuraxiale
katheter bij kinderen tijdens behandeling met Xarelto. In zulke gevallen moet behandeling met rivaroxaban
worden gestaakt en moet een kortwerkend parenteraal antistollingsmiddel worden overwogen.
100
Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventie
Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Xarelto 20 mg minimaal 24 uur vóór de
interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van de arts.
Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen
tegen de urgentie van de interventie.
Xarelto dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op
voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate
hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten
Op hogere leeftijd kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.2).
Huidreacties
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse en het
DRESS-syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik
van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin
van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken
van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van
ernstige huiduitslag (in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere tekenen van
overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De mate van interacties bij pediatrische patiënten is niet bekend. Voor pediatrische patiënten moet rekening
worden gehouden met de hieronder vermelde gegevens over interacties die verkregen zijn bij volwassenen
en de waarschuwingen in rubriek 4.4.
CYP3A4- en Pgp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg
tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor
rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde C
max
-waarde voor rivaroxaban,
met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een
systemische behandeling met azol-antimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol
of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp
(zie rubriek 4.4).
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, nl. CYP3A4 of Pgp, sterk
remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine
(500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde
bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een
1,4-voudige verhoging van de C
max
-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch
relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor
patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een
1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de C
max
voor rivaroxaban. De interactie met
erytromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant
zijn bij hoog-risicopatiënten.
101
Bij personen met lichte nierinsufficiëntie leidde erytromycine (driemaal daags 500 mg) tot een stijging van
de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de C
max
met een factor 1,6 ten
opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met een matige nierinsufficiëntie leidde
erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van
de C
max
met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van
erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot
een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van
de gemiddelde C
max
. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste
patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie:
zie rubriek 4.4).
Gezien de beperkte beschikbaarheid van klinische gegevens met dronedarone, dient gelijktijdige toediening
met rivaroxaban te worden vermeden.
Anticoagulantia
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkelvoudige dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkelvoudige
dosis 10 mg) werd een additief effect tegen stollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra
effect op stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van
patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.3 en 4.4).
NSAID's/trombocytenaggregatieremmers
Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer
uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische
interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de
bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de gehaltes van P-
selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is
dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
SSRI’s/SNRI’s
Evenals bij andere anticoagulantia het geval is kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een bloeding
bij gelijktijdig gebruik met SSRI’s of SNRI’s vanwege het gemelde effect van SSRI’s en SNRI’s op
trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban, werden in alle
behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante
bloeding waargenomen.
Warfarine
Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban
(20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR
(Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentiaal
additief waren.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en Heptest worden gebruikt, aangezien deze testen niet
worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met
inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban
weer.
102
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van warfarine te
testen, kan de INR worden gemeten bij de C
trough
-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname
van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname
van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de
farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum
perforatum))
kan ook leiden tot
lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-
inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van
klachten en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige behandelingen
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine
(substraat van Pgp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en Pgp) of omeprazol (protonpompremmer).
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van
rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente
risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd
bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
rivaroxaban.
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven.
Dieronderzoek duidt erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto
gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Xarelto moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd met rivaroxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen
te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen
effecten gezien (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1).
103
In totaal werden 69.608 volwassen patiënten in negentien fase III-onderzoeken en 412 pediatrische patiënten
in twee fase II-onderzoeken en één fase III-onderzoek blootgesteld aan rivaroxaban.
Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosis en maximale behandelingsduur in
fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Aantal
Totale dagelijkse
Maximale
patiënten*
dosis
behandelingsduur
Preventie van veneuze trombo-embolie
(VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangende
operatie ondergingen.
Preventie van VTE bij medisch zieke
patiënten
Behandeling van DVT, PE en preventie
van recidieven
6.097
10 mg
39 dagen
3.997
6.790
10 mg
Dag 1 - 21 30 mg
Dag 22 en daarna:
20 mg
Na ten minste
6 maanden: 10 mg
of 20 mg
39 dagen
21 maanden
Behandeling van VTE en preventie van
recidief VTE bij voldragen neonaten en
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang
van een standaard
antistollingsbehandeling
329
Dosis aangepast
aan het
lichaamsgewicht
om een
blootstelling te
bereiken die
vergelijkbaar is met
de blootstelling
waargenomen bij
volwassenen die
voor DVT werden
behandeld met
20 mg rivaroxaban
eenmaal daags
20 mg
12 maanden
Preventie van beroerte en systemische
embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
complicaties bij patiënten na een acuut
coronair syndroom (ACS)
7.750
41 maanden
10.225
Respectievelijk 5
mg of 10 mg samen
met óf ASA óf
ASA plus
clopidogrel of
ticlopidine
5 mg samen met
ASA, of 10 mg
alleen
5 mg samen met
ASA
31 maanden
Preventie van atherotrombotische
complicaties bij patiënten met
CHZ/PAV
18.244
47 maanden
3.256**
42 maanden
*Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
104
**Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (Tabel 2) (zie
rubriek 4.4 en ‘Beschrijving van bepaalde bijwerkingen’ hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren
epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maag-darmkanaal (3,8%).
Tabel 2: Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban
werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Om het even
Anemie
welke bloeding
Preventie van VTE bij volwassen
6,8% van de
5,9% van de
patiënten die een electieve heup- of
patiënten
patiënten
knievervangende operatie
ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke 12,6% van de
2,1% van de
patiënten
patiënten
patiënten
Behandeling van DVT, PE en
23% van de
1,6% van de
preventie van recidieven
patiënten
patiënten
Behandeling van VTE en preventie
39,5% van de
4,6% van de
van recidief VTE bij voldragen
patiënten
patiënten
neonaten en kinderen jonger dan
18 jaar na aanvang van een standaard
antistollingsbehandeling
Preventie van CVA en systemische
28 per
2,5 per
embolie bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
non-valvulair atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
22 per
1,4 per
complicaties bij patiënten na een
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
ACS
Preventie van atherotrombotische
6,7 per
0,15 per
complicaties bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren**
CHZ/PAV
8,38 per
0,74 per
#
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren***
#
*
Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen
verzameld, gerapporteerd en beoordeeld.
**
In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een
selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
#
Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De frequenties van bijwerkingen die werden gemeld met Xarelto bij volwassen en pediatrische patiënten
staan per systeem/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 3 hieronder.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak: > 1/10
vaak:
≥
1/100, < 1/10
soms:
≥
1/1.000, < 1/100
zelden:
≥
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden: < 1/10.000
niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
105
Tabel 3: Alle bijwerkingen die zijn gemeld bij volwassen patiënten in klinische fase III-studies of
tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en één
fase III-studie
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (incl.
Trombocytose
betreffende
(incl. verhoogde
laboratorium-
plaatjestelling)
A
,
waarden)
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische
Anafylactische
reactie, allergische
reacties, inclusief
dermatitis,
anafylactische
angio-oedeem en
shock
allergisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid,
Cerebrale en
hoofdpijn
intracraniale
hemorragie,
syncope
Oogaandoeningen
Hemorragie van de
ogen (incl.
conjunctivale
hemorragie)
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie,
hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis, bloed
ophoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandvleesbloeding Droge mond
, hemorragie van
het maag-
darmkanaal (incl.
rectale
hemorragie),
abdominale en
gastro-intestinale
pijn, dyspepsie,
misselijkheid,
obstipatie
A
,
diarree, braken
A
Niet bekend
106
Vaak
Soms
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde
Leverfunctiestoorn
transaminases
issen, verhoogd
bilirubine,
verhoogd
alkalische
fosfatase in het
bloed
A
, verhoogd
GGT
A
Zelden
Geelzucht,
verhoogd
geconjugeerd
bilirubine (al dan
niet gepaard
gaande met
verhoogde ALAT-
waarden),
cholestase,
hepatitis (incl.
hepatocellulaire
schade)
Zeer zelden
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus (incl.
Urticaria
zeldzame gevallen
van
gegeneraliseerde
pruritus),
huiduitslag,
ecchymose, cutane
en subcutane
hemorragie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Hemartrose
Spierhemorragie
A
extremiteiten
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale
hemorragie (incl.
hematurie en
menorragie
B
),
verminderde
nierfunctie (incl.
verhoogd
bloedcreatinine,
verhoogd
bloedureum)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Koorts
A
, perifeer
Zich onwel voelen Gelokaliseerd
oedeem,
(incl. malaise)
oedeem
A
verminderde
algehele kracht en
energie (incl.
vermoeidheid en
asthenie)
Onderzoeken
Verhoogd LDH
A
,
verhoogd lipase
A
,
verhoogd
amylase
A
Stevens-
Johnsonsyndroom/
toxische
epidermale
necrolyse,
DRESS-syndroom
Compartiment-
syndroom
secundair aan een
bloeding
Nierfalen/acuut
nierfalen secundair
aan een bloeding
welke kan leiden
tot hypoperfusie
107
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Postprocedurele
Vasculair
hemorragie (incl.
pseudoaneurysma
C
postoperatieve
anemie en
wondhemorragie),
contusie,
wondsecretie
A
A:
waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of
knievervangende operatie ondergaan
B:
waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen
< 55 jaar
C:
waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS
(na een percutane coronaire interventie)
*
In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het
verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze
onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot
posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk
van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 ‘Behandeling van
een bloeding’). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis,
gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele
bloedingen) en anemie vaker gezien gedurende een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking
met een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht,
laboratoriumonderzoek van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult
bloedverlies en voor het kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit
geschikt wordt geacht.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de
hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4 ‘Risico op bloedingen’). Menstruele bloedingen kunnen intensiever
worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid,
hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen
van cardiale ischemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen.
Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als
gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van
patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden
overwogen.
Pediatrische patiënten
De veiligheidsbeoordeling bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de veiligheidsgegevens van twee
open-label fase II-studies en één open-label fase III-studie met actieve comparator bij pediatrische patiënten
vanaf de geboorte tot een leeftijd jonger dan 18 jaar. Doorgaans waren de veiligheidsbevindingen voor de
diverse pediatrische leeftijdsgroepen vergelijkbaar tussen rivaroxaban en de comparator. Over het geheel
genomen was het veiligheidsprofiel bij de 412 kinderen en adolescenten die met rivaroxaban werden
behandeld, vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij de volwassen populatie en was
het consistent voor alle leeftijdssubgroepen, hoewel de beoordeling beperkt is vanwege het kleine aantal
patiënten.
Bij pediatrische patiënten werden hoofdpijn (zeer vaak; 16,7%), koorts (zeer vaak; 11,7%), epistaxis (zeer
vaak; 11,2%), braken (zeer vaak; 10,7%), tachycardie (vaak; 1,5%), verhoogd bilirubine (vaak; 1,5%) en
verhoogd geconjugeerd bilirubine (soms; 0,7%) frequenter gemeld dan bij volwassenen. In overeenstemming
met de volwassen populatie werd menorragie na menarche waargenomen bij 6,6% (vaak) van de vrouwelijke
adolescenten. Trombocytopenie, zoals waargenomen in de postmarketingervaring bij de volwassen
108
populatie, kwam vaak (4,6%) voor in klinische studies met kinderen. De bijwerkingen bij pediatrische
patiënten waren voornamelijk licht tot matig ernstig.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij volwassenen zijn zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg gemeld. In geval van
overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere
bijwerkingen (zie hieronder “Behandeling van een bloeding”). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
kinderen. Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafond-effect zonder verdere stijging van de
gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg rivaroxaban of meer bij
volwassenen, maar er zijn geen gegevens beschikbaar over supratherapeutische doses bij kinderen.
Een specifiek reverterend middel (andexanet alfa) dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
tegengaat is beschikbaar voor volwassenen, maar is niet vastgelegd voor kinderen (zie de samenvatting van
de productkenmerken van andexanet alfa).
Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban
worden overwogen.
Behandeling van een bloeding
Mocht een bloedingcomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende inname
van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend wordt
geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur bij volwassenen. De halfwaardetijd
bij kinderen, geschat met benaderingen van farmacokinetische populatiemodellering, is korter (zie
rubriek 5.2). Behandeling dient per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de
hemorragie. Gepaste symptomatische behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische
compressie (bijv. voor ernstige epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het onder controle
brengen van bloedingen, suppletie van vocht en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten
(erytrocytenconcentraat of fresh frozen plasma, afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie)
of bloedplaatjes.
Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient
toediening van, hetzij een specifieke factor Xa-remmer-reverterend middel (andexanet alfa), dat de
farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, of een specifiek procoagulans-reverterend middel,
zoals protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-concentraat (APCC) of
recombinant-factor VIIa (r-FVIIa) te worden overwogen. Er is echter momenteel zeer weinig klinische
ervaring met het gebruik van deze geneesmiddelen bij volwassenen en bij kinderen die rivaroxaban krijgen.
De aanbeveling is ook gebaseerd op beperkte niet-klinische gegevens. Herdosering van recombinant-
factor VIIa moet worden overwogen en getitreerd afhankelijk van de verbetering van de bloeding. Bij
ernstige bloedingen moet een consult bij een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op locatie
aanwezig is (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
rivaroxaban. Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en
aprotinine bij volwassenen die rivaroxaban krijgen. Er is geen ervaring over het gebruik van deze middelen
bij kinderen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid van, noch
ervaring met het gebruik van het systemische hemostaticum desmopressine bij personen die rivaroxaban
krijgen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
109
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa remmers, ATC code:
B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als
gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine
(geactiveerd factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De
protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een hoge correlatie met de
plasmaconcentraties (r-waarde 0,98) wanneer Neoplastine in de bepaling wordt gebruikt. Andere reagentia
zullen andere resultaten opleveren. De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de INR
alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor cumarinen en niet kan worden gebruikt voor andere
anticoagulantia.
Bij patiënten die rivaroxaban kregen voor de behandeling van DVT en PE en de preventie van recidieven
varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tablet (d.w.z. op het
tijdstip van maximaal effect) voor tweemaal daags 15 mg rivaroxaban van 17 tot 32 s en voor eenmaal daags
20 mg rivaroxaban van 15 tot 30 s. Voor de dalwaarde (8 - 16 uur na inname van de tablet) varieerden de
5/95 percentielen voor tweemaal daags 15 mg van 14 tot 24 s en voor eenmaal daags 20 mg (18 - 30 uur na
inname van de tablet) van 13 tot 20 s.
Bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die rivaroxaban kregen voor de preventie van CVA en
systemische embolie varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 1 – 4 uur na inname van de
tablet (d.w.z. op het moment van maximaal effect) bij de patiënten behandeld met eenmaal daags 20 mg van
14 s tot 40 s en bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg
van 10 s tot 50 s.
In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van
rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis
(50 IU/kg) van 2 verschillende typen PCC’s, een 3-factor PCC (Factor II, IX en X) en een 4-factor PCC
(Factor II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastin PT-waarden met
circa 1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die
waargenomen werd bij de 4-factor PCC. Daarentegen had de 3-factor PCC een groter en sneller algemeen
effect op het terugdraaien van veranderingen in endogene trombineaanmaak dan de 4-factor PCC (zie
rubriek 4.9).
De APTT (activated
partial thromboplastin time)
en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze
worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen.
Het is niet nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de klinische
praktijk. Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden gemeten met
gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-testen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
PT (neoplastinereagens), APTT en anti-Xa-assay (met een gekalibreerde kwantitatieve test) geven bij
kinderen een nauwe correlatie met plasmaconcentraties. De correlatie tussen anti-Xa en plasmaconcentraties
is lineair met een helling dicht bij 1. Individuele discrepanties met hogere of lagere anti-Xa-waarden,
vergeleken met de overeenstemmende plasmaconcentraties, kunnen voorkomen. Tijdens een klinische
behandeling met rivaroxaban hoeven stollingsparameters niet routinematig te worden gecontroleerd. Indien
echter klinisch geïndiceerd, kunnen rivaroxabanconcentraties worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen in mcg/l (zie Tabel 13 in rubriek 5.2 voor bereiken van waargenomen
plasmaconcentraties van rivaroxaban bij kinderen). Er moet rekening worden gehouden met de onderste
grens van kwantificaties wanneer de anti-Xa-test wordt gebruikt voor het kwantificeren van
plasmaconcentraties van rivaroxaban bij kinderen. Er is geen drempel vastgelegd voor werkzaamheids- of
veiligheidsvoorvallen.
110
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban voor de
preventie van CVA en systemische embolie aan te tonen bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren.
In het dubbelblinde hoofdonderzoek ROCKET AF werd aan 14.264 patiënten ofwel eenmaal daags 20 mg
rivaroxaban (eenmaal daags 15 mg voor patiënten met een creatinineklaring van 30 – 49 ml/min) gegeven,
ofwel warfarine, getitreerd tot een streef-INR-waarde van 2,5 (therapeutisch bereik 2,0 tot 3,0). De mediane
tijd dat patiënten werden behandeld bedroeg 19 maanden en de totale behandelduur was tot 41 maanden.
34,9% van de patiënten werd behandeld met acetylsalicylzuur en 11,4% werd behandeld met een
klasse III-antiaritmicum, waaronder amiodaron.
Rivaroxaban was non-inferieur aan warfarine voor het primaire, samengestelde eindpunt van CVA en niet-
CZS-systemische embolie. In de populatie per-protocol, on treatment, kwamen CVA en systemische embolie
voor bij 188 patiënten behandeld met rivaroxaban (1,71% per jaar) en bij 241 patiënten behandeld met
warfarine (2,16% per jaar) (HR 0,79; 95% BI, 0,66 – 0,96; P<0,001 voor non-inferioriteit). Bij alle
gerandomiseerde patiënten, geanalyseerd op basis van ‘intention-to-treat’ (ITT), kwamen primaire events
voor bij 269 patiënten behandeld met rivaroxaban (2,12% per jaar) en bij 306 patiënten behandeld met
warfarine (2,42% per jaar) (HR 0,88; 95% BI, 0,74 – 1,03; P<0,001 voor non-inferioriteit, P=0,117 voor
superioriteit). De resultaten voor de secundaire eindpunten zoals die zijn getest in hiërarchische volgorde in
de ITT-analyse zijn weergegeven in Tabel 4.
Bij patiënten in de warfarinegroep waren de INR-waarden gemiddeld 55% van de tijd (mediaan 58%;
interkwartielafstand 43 tot 71) in de therapeutische range (2,0 tot 3,0). Het effect van rivaroxaban verschilde
niet tussen centra gegroepeerd in kwartielen van gelijke grootte naar het niveau van de TTR (Time in Target
INR range van 2,0 - 3,0) (P=0,74 voor interactie). In centra in het hoogste kwartiel was de hazardratio (HR)
van rivaroxaban versus warfarine 0,74 (95% BI, 0,94 – 1,12)
De incidentiepercentages voor de belangrijkste veiligheidsresultaten (ernstige en niet-ernstige klinisch
relevante bloeding) waren ongeveer hetzelfde voor beide behandelgroepen (zie Tabel 5).
111
Tabel 4: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid uit fase III-onderzoek ROCKET AF
ITT-analyse voor werkzaamheid bij patiënten met niet-valvulair
Onderzoekspopulatie
atriumfibrilleren
Warfarine
Rivaroxaban
getitreerd tot streef-
eenmaal daags 20 mg
INR-waarde van 2,5
HR (95%-BI)
(eenmaal daags 15 mg
(therapeutisch bereik
p-waarde voor
Behandeldosering
voor patiënten met
2,0 tot 3,0)
superioriteit
matige
nierinsufficiëntie)
Event rate (100 pat.jr.) Event rate (100 pat.jr.)
269
306
0,88
CVA en niet-CZS-
(2,12)
(2,42)
(0,74 – 1,03)
systemische embolie
0,117
CVA, niet-CZS-
572
609
0,94
systemische embolie en
(4,51)
(4,81)
(0,84 – 1,05)
vasculair overlijden
0,265
CVA, niet-CZS-
659
709
0,93
systemische embolie,
(5,24)
(5,65)
(0,83 – 1,03)
vasculair overlijden en
0,158
MI
253
281
0,90
CVA
(1,99)
(2,22)
(0,76 – 1,07)
0,221
20
27
0,74
Niet-CZS-systemische
(0,16)
(0,21)
(0,42 – 1,32)
embolie
0,308
130
142
0,91
MI
(1,02)
(1,11)
(0,72 – 1,16)
0,464
Tabel 5: Resultaten met betrekking tot de veiligheid uit fase III-onderzoek ROCKET AF
Onderzoekspopulatie
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
a)
Rivaroxaban
Behandeldosering
eenmaal daags
20 mg
(eenmaal daags
15 mg voor
patiënten met
matige
nierinsufficiëntie)
Event rate
(100 pat.jr.)
Warfarine
getitreerd tot streef-
INR-waarde van 2,5
(therapeutisch bereik
2,0 tot 3,0)
Event rate
(100 pat.jr.)
1.449
(14,52)
386
(3,45)
55
(0,48)
133
(1,18)
HR (95%-BI)
p-waarde
Ernstige en niet-ernstige
klinisch relevante bloeding
Ernstige bloeding
Overlijden door bloeding*
Kritische orgaanbloeding*
1.475
(14,91)
395
(3,60)
27
(0,24)
91
(0,82)
1,03 (0,96 - 1,11)
0,442
1,04 (0,90 - 1,20)
0,576
0,50 (0,31 - 0,79)
0,003
0,69 (0,53 - 0,91)
0,007
112
Onderzoekspopulatie
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
a)
Rivaroxaban
Behandeldosering
eenmaal daags
20 mg
(eenmaal daags
15 mg voor
patiënten met
matige
nierinsufficiëntie)
Event rate
(100 pat.jr.)
Warfarine
getitreerd tot streef-
INR-waarde van 2,5
(therapeutisch bereik
2,0 tot 3,0)
Event rate
(100 pat.jr.)
84
(0,74)
254
(2,26)
149
(1,32)
1.151
(11,37)
250
(2,21)
HR (95%-BI)
p-waarde
Intracraniale hemorragie*
Hemoglobinedaling*
Transfusie van 2 of meer
eenheden
erytrocytenconcentraat of
volbloed*
Niet-ernstige klinisch
relevante bloeding
Mortaliteit, alle oorzaken
a)
55
(0,49)
305
(2,77)
183
(1,65)
1.185
(11,80)
208
(1,87)
0,67 (0,47 - 0,93)
0,019
1,22 (1,03 - 1,44)
0,019
1,25 (1,01 - 1,55)
0,044
1,04 (0,96 - 1,13)
0,345
0,85 (0,70 – 1,02)
0,073
*
Veiligheidspopulatie, on treatment
Nominaal significant
In aanvulling op de fase III ROCKET-AF-studie werd een prospectief, post-autorisatie, non-interventie,
open-label cohortstudie (XANTUS) met één behandelarm uitgevoerd met centrale beoordeling van de
uitkomsten waaronder trombo-embolieën en ernstige bloedingen. 6.785 patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren waren geïncludeerd voor de preventie in de klinische praktijk van beroerte en systemische
embolieën buiten het centrale zenuwstelsel (CZS). De gemiddelde CHADS
2
- en HAS-BLED-scores waren
beide 2,0 in XANTUS, vergeleken met een gemiddelde CHADS
2
- en HAS-BLED-score van respectievelijk
3,5 en 2,8 in ROCKET-AF. Ernstige bloedingen kwamen voor bij 2,1 per 100 patiëntjaren. Fatale bloedingen
werden gemeld bij 0,2 per 100 patiëntjaren en intracraniale bloedingen bij 0,4 per 100 patiëntjaren. Beroerte
of niet-CZS systemische embolieën werden vastgesteld bij 0,8 per 100 patiëntjaren. Deze observaties in de
klinische praktijk komen overeen met het vastgestelde veiligheidsprofiel voor deze indicatie.
Patiënten die cardioversie ondergaan
Bij 1.504 patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die gepland waren voor cardioversie werd een
prospectieve, gerandomiseerde, open-label, multicenter, verkennende studie uitgevoerd met geblindeerde
eindpuntevaluatie (X-VERT) ter vergelijking van rivaroxaban en VKA met dosisaanpassing ter preventie
van cardiovasculaire events. De geïncludeerde patiënten waren wel of niet eerder behandeld met orale
antistolling en werden 2:1 gerandomiseerd naar rivaroxaban of VKA. Er werd TEE-geleide (1 – 5 dagen
voorbehandeling) of conventionele cardioversie (minimaal drie weken voorbehandeling) toegepast. Het
primaire eindpunt voor de werkzaamheid (alle beroertes, TIA’s, niet-CZS systemische embolieën,
myocardinfarct (MI) en cardiovasculaire sterfgevallen) trad op bij 5 (0,5%) patiënten in de rivaroxaban-
groep (n = 978) en 5 (1,0%) patiënten in de VKA-groep (n = 492, RR 0.50; 95% BI 0,15-1,73; aangepaste
ITT-populatie). De belangrijkste veiligheidsuitkomst (ernstige bloeding) kwam voor bij 6 (0,6%) patiënten in
de rivaroxaban-groep (n = 988) en bij 4 (0,8%) patiënten in de VKA-groep (n = 499) (RR 0,76; 95% BI 0,21-
113
2,67; veiligheidspopulatie). Deze verkennende studie heeft vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid
aangetoond tussen groepen die behandeld werden met rivaroxaban en VKA rondom cardioversie.
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan.
Een gerandomiseerde, open-label, multicenter studie (PIONEER AF-PCI) werd uitgevoerd bij
2.124 patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergingen vanwege
primaire atherosclerose om de veiligheid tussen twee rivaroxaban behandelregimes en een VKA
behandelregime te vergelijken. Patiënten werden willekeurig toegewezen op een 1:1:1 manier voor een
behandeling van totaal 12 maanden. Patiënten met een voorgeschiedenis van beroerte of TIA werden
uitgesloten.
Groep 1 ontving 15 mg rivaroxaban eenmaal daags (10 mg eenmaal daags in patiënten met creatinineklaring
van 30 - 49 ml/min) plus een P2Y12-remmer. Groep 2 ontving rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags plus
DAPT (dual
antiplatelet therapy,
d.w.z. clopidogrel 75 mg [of een andere P2Y12-remmer] plus lage
dosering acetylsalicylzuur [ASA] gedurende 1, 6 of 12 maanden gevolgd door rivaroxaban 15 mg (of 10 mg
voor patiënten met creatinineklaring 30 - 49 ml/min) eenmaal daags plus lage dosering ASA. Groep 3
ontving VKA op INR-geleide plus DAPT gedurende 1, 6 of 12 maanden, gevolgd door VKA op INR-geleide
plus lage dosering ASA.
Het primaire veiligheids-eindpunt, klinisch significante bloedingen, kwam voor bij 109 (15,7%), 117
(16,6%) en 167 (24,0%) patiënten in respectievelijk groep 1, groep 2 en groep 3 (respectievelijk HR 0,59;
95% BI 0,47-0.76; p<0,001, en HR 0,63; 95% BI 0,50-0,80; p<0,001). Het secundaire eindpunt
(samengesteld eindpunt van cardiovasculaire voorvallen: cardiovasculair overlijden, MI of beroerte) kwam
voor bij 41 (5,9%), 36 (5,1%), en 36 (5,2%) patiënten in respectievelijk groep 1, groep 2 en groep 3. Elk van
de rivaroxaban behandelregimes liet een significante reductie zien van klinisch significante bloedingen
vergeleken met het VKA behandelregime bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die een PCI met
stentplaatsing ondergingen.
Het primaire doel van PIONEER AF-PCI was om veiligheid te beoordelen. Gegevens over effectiviteit
(inclusief trombo-embolische voorvallen) in deze populatie zijn beperkt.
Behandeling van DVT en PE, en preventie van recidief DVT en PE
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban bij de initiële en
de voortgezette behandeling van acute DVT en PE en bij de preventie van recidieven aan te tonen.
Meer dan 12.800 patiënten werden onderzocht in vier gerandomiseerde, gecontroleerde, klinische
fase III-onderzoeken (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension en Einstein Choice) en additioneel
werd een vooraf bepaalde gepoolde analyse van de Einstein DVT- en Einstein PE-onderzoeken uitgevoerd.
De totale, gecombineerde behandelduur was in alle onderzoeken tot maximaal 21 maanden.
In het Einstein DVT-onderzoek werden 3.449 patiënten met acute DVT onderzocht voor de behandeling van
DVT en de preventie van recidief DVT en PE (patiënten met symptomatische PE werden van dit onderzoek
uitgesloten). De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk van het klinische oordeel van
de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute DVT werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban
toegediend. Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
In het Einstein PE-onderzoek werden 4.832 patiënten met acuut PE onderzocht voor de behandeling van PE
en de preventie van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk
van het klinisch oordeel van de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute PE werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban toegediend.
Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
Bij zowel het Einstein DVT- als het Einstein PE-onderzoek bestond het behandelregime van de comparator
uit enoxaparine dat ten minste 5 dagen werd toegediend in combinatie met een behandeling met een
vitamine K-antagonist, totdat de PT/INR binnen het therapeutische bereik viel (≥ 2,0). De behandeling werd
voortgezet met een vitamine K-antagonist, waarvan de dosis zo werd aangepast dat de PT/INR-waarden
binnen het therapeutisch bereik van 2,0 tot 3,0 bleven.
114
In het Einstein Extension-onderzoek werden 1.197 patiënten met DVT of PE onderzocht voor de preventie
van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg een additionele 6 tot 12 maanden bij patiënten die reeds
een behandeling van 6 tot 12 maanden voor een veneuze trombo-embolie hadden ondergaan en was
afhankelijk van het klinische oordeel van de onderzoeker. Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg werd
vergeleken met placebo.
Einstein DVT, Einstein PE en Einstein Extension gebruikten dezelfde vooraf gedefinieerde primaire en
secundaire eindpunten voor de werkzaamheid. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was
symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
Het secundaire eindpunt voor de werkzaamheid was gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT,
niet-fatale PE en mortaliteit door alle oorzaken.
In het Einstein Choice-onderzoek werden 3.396 patiënten met bevestigde symptomatische DVT en/of PE die
een antistollingsbehandeling van 6 tot 12 maanden hadden ondergaan, onderzocht voor de preventie van
fatale PE of niet-fataal, symptomatisch recidief DVT of PE. Patiënten met een indicatie voor voortgezette
antistollingsbehandeling met een therapeutische dosering werden uitgesloten van het onderzoek. De
behandelduur was tot 12 maanden, afhankelijk van de individuele randomisatiedatum (mediaan: 351 dagen).
R
ivaroxaban
eenmaal daags 20 mg en
rivaroxaban
eenmaal daags 10 mg werden vergeleken met eenmaal
daags 100 mg acetylsalicylzuur.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de
samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
In het Einstein DVT-onderzoek (zie Tabel 6) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p < 0,0001 (test voor non-
inferioriteit); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (test voor superioriteit)). Het vooraf gespecificeerde netto
klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding) werd gerapporteerd met
een HR van 0,67 ((95% BI: 0,47 – 0,95), nominale p-waarde p = 0,027) ten gunste van rivaroxaban.
Gemiddeld lagen de INR-waarden 60,3% van de tijd in de therapeutische range tijdens de gemiddelde
behandelduur van 189 dagen en 55,4%, 60,1% en 62,8% van de tijd voor de groepen die respectievelijk 3, 6
en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de enoxaparine/VKA-groep was er geen duidelijke
relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in Target INR Range van 2,0 - 3,0) in centra
gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van recidief VTE (P=0,932 voor interactie). In
centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus warfarine 0,69 (95% BI: 0,35 - 1,35).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding) en het secundaire resultaat voor de veiligheid (ernstige bloeding) waren in beide
behandelgroepen ongeveer gelijk.
115
Tabel 6: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III Einstein DVT
3.449 patiënten met symptomatische acute diepveneuze
Onderzoekspopulatie
trombose
Rivaroxaban
a)
Enoxaparine/VKA
b)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=1.731
N=1.718
36
51
Symptomatische recidief VTE*
(2,1%)
(3,0%)
20
18
Symptomatische recidief PE
(1,2%)
(1,0%)
14
28
Symptomatische recidief DVT
(0,8%)
(1,6%)
1
Symptomatische PE en DVT
0
(0,1%)
6
Fatale PE/overlijden waarbij PE 4
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,3%)
138
Ernstige of klinisch relevante niet- 139
ernstige bloeding
(8,1%)
(8,1%)
14
20
Ernstige bloeding
(0,8%)
(1,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042),
p = 0,076 (superioriteit)
In het Einstein PE-onderzoek (zie Tabel 7) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p = 0,0026 (test voor
non-inferioriteit); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire
resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding) werd gerapporteerd met een HR van 0,849
((95% BI: 0,633 – 1,139), nominale p-waarde p = 0,275). Gemiddeld lagen de INR-waarden 63% van de tijd
in de therapeutische range tijdens de gemiddelde behandelduur van 215 dagen en 57%, 62% en 65% van de
tijd voor de groepen die respectievelijk 3, 6 en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de
enoxaparine/VKA-groep was er geen duidelijke relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in
Target INR Range van 2,0 – 3,0) in centra gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van
recidief VTE (P=0,082 voor interactie). In centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus
warfarine 0,642 (95% BI: 0,277 – 1,484).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding) waren iets lager in de rivaroxabanbehandelgroep (10,3% (249/2412)) dan in de
enoxaparine/VKA-behandelgroep (11,4% (274/2405)). De incidentiepercentages voor het secundaire
eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) was lager in de rivaroxaban groep (1,1% (26/2412)) dan in de
enoxaparine/VKA-groep (2,2% (52/2405)) met een HR van 0,493 (95% BI: 0,308 – 0,789).
116
Tabel 7: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III Einstein PE
Onderzoekspopulatie
4.832 patiënten met symptomatische acute PE
Rivaroxaban
a)
Enoxaparine/VKA
b)
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
Behandeldosering en -duur
N=2.419
N=2.413
50
44
Symptomatische recidief VTE*
(2,1%)
(1,8%)
23
20
Symptomatische recidief PE
(1,0%)
(0,8%)
18
17
Symptomatische recidief DVT
(0,7%)
(0,7%)
Symptomatische PE en DVT
Fatale PE/overlijden waarbij PE
niet kan worden uitgesloten
Ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding
0
2
(<0,1%)
11
7
(0,5%)
(0,3%)
249
274
(10,3%)
(11,4%)
26
52
Ernstige bloeding
(1,1%)
(2,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0026 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)
Er is een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van het eindpunt van de Einstein DVT- en PE-
onderzoeken uitgevoerd (zie Tabel 8).
Tabel 8: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van de gepoolde analyse van
fase III Einstein DVT en Einstein PE
Onderzoekspopulatie
8.281 patiënten met symptomatische acute DVT of PE
Rivaroxaban
a)
Enoxaparine/VKA
b)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=4.150
N=4.131
86
95
Symptomatische recidief VTE*
(2,1%)
(2,3%)
43
38
Symptomatische recidief PE
(1,0%)
(0,9%)
32
45
Symptomatische recidief DVT
(0,8%)
(1,1%)
1
2
Symptomatische PE en DVT
(<0,1%)
(<0,1%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 15
13
niet kan worden uitgesloten
(0,4%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante niet- 388
412
ernstige bloeding
(9,4%)
(10,0%)
40
72
Ernstige bloeding
(1,0%)
(1,7%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 1,75); HR: 0,886
(0,661 – 1,186)
Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige
bloeding) van de gepoolde analyse werd gerapporteerd met een HR van 0,771 ((95% BI: 0,614 – 0,967),
nominale p-waarde p = 0,0244).
117
In het Einstein Extension-onderzoek (zie Tabel 9) was rivaroxaban superieur aan placebo op basis van de
primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid. Voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige
bloeding) was er een niet-significante, numeriek hogere incidentie bij patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo. Het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of
klinisch relevante niet-ernstige bloeding) toonde hogere incidentiepercentages bij patiënten die werden
behandeld met rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo.
Tabel 9: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III
Einstein Extension
1.197 patiënten gingen door met de behandeling en preventie
van recidief veneuze trombo-embolie
Rivaroxaban
a)
Placebo
Behandeldosering en -duur
6 of 12 maanden
6 of 12 maanden
N=602
N=594
8
42
Symptomatische recidief VTE*
(1,3%)
(7,1%)
2
13
Symptomatische recidief PE
(0,3%)
(2,2%)
5
31
Symptomatische recidief DVT
(0,8%)
(5,2%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 1
1
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,2%)
4
0
Ernstige bloeding
(0,7%)
(0,0%)
Klinisch relevante niet-ernstige
32
7
bloeding
(5,4%)
(1,2%)
a)
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg
*
p < 0,0001 (superioriteit); HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
Onderzoekspopulatie
In het Einstein Choice-onderzoek (zie Tabel 10) waren rivaroxaban 20 mg en 10 mg beide superieur t.o.v.
100 mg acetylsalicylzuur voor het primaire eindpunt voor werkzaamheid. Het belangrijkste eindpunt voor
veiligheid (voorvallen van ernstige bloeding) was vergelijkbaar voor patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg, eenmaal daags 10 mg en 100 mg acetylsalicylzuur.
Tabel 10: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III-Einstein Choice
3.396 patiënten gingen door met de preventie van recidief veneuze
Onderzoekspopulatie
trombo-embolie
Rivaroxaban
Behandeldosering
Behandelduur mediaan
[interkwartiel bereik]
Symptomatische recidief
VTE
Symptomatische recidief
PE
Symptomatische recidief
DVT
Fatale PE/overlijden
waarbij PE niet kan
worden uitgesloten
N = 1.107
eenmaal daags
20 mg
Xarelto eenmaal
daags 10 mg
N = 1.127
353
[190-362] dagen
13
(1,2%)**
6
(0,5%)
8
(0,7%)
0
ASA eenmaal daags
100 mg
N = 1.131
350 [186-362] dagen
50
(4,4%)
19
(1,7%)
30
(2,7%)
2
(0,2%)
349 [189-362] dagen
17
(1,5%)*
6
(0,5%)
9
(0,8%)
2
(0,2%)
118
Onderzoekspopulatie
3.396 patiënten gingen door met de preventie van recidief veneuze
trombo-embolie
Rivaroxaban
Behandeldosering
Symptomatische recidief
VTE, MI, CVA, of
niet-CZS systemische
embolie
Ernstige bloeding
Klinisch relevante
niet-ernstige bloeding
N = 1.107
19
(1,7%)
6
(0,5%)
30
(2,7%)
eenmaal daags
20 mg
Xarelto eenmaal
daags 10 mg
N = 1.127
18
(1,6%)
5
(0,4%)
22
(2,0%)
ASA eenmaal daags
100 mg
N = 1.131
56
(5,0%)
3
(0,3%)
20
(1,8%)
Symptomatische recidief
23
17
53
VTE of ernstige bloeding
+
++
(2,1%)
(1,5%)
(4,7%)
(netto klinisch voordeel)
* p < 0,001(superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,34 (0,20 - 0,59)
** p < 0,001 (superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,26 (0,14 - 0,47)
+
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,44 (0,27 - 0,71),
p = 0,0009 (nominaal)
++
Rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,32 (0,18 - 0,55),
p < 0,0001 (nominaal)
In aanvulling op het fase III EINSTEIN-programma werd een prospectief, non-interventie, open-label
cohortstudie (XALIA) uitgevoerd met centrale beoordeling van de uitkomsten waaronder terugkerende VTE,
ernstige bloedingen en overlijden. Er werden 5.142 patiënten met acute DVT geïncludeerd om het
langetermijnveiligheidsprofiel van rivaroxaban te onderzoeken in vergelijking met de groep die
antistollingsbehandeling ontving conform de standaardprocedure in de klinische praktijk. De percentages
voor ernstige bloedingen, terugkerende VTE en mortaliteit ongeacht de oorzaak met rivaroxaban bedroegen
respectievelijk 0,7%, 1,4% en 0,5%. Er was sprake van verschillen wat betreft patiëntkenmerken bij baseline
zoals leeftijd, kanker en nierfunctiestoornis. Om de bij baseline gemeten verschillen te corrigeren werd een
vooraf gespecificeerde gestratificeerde propensity-score analyse uitgevoerd maar desondanks kunnen de
resultaten beïnvloed worden door resterende confounding. Gecorrigeerde HR's voor rivaroxaban in
vergelijking met die voor standaardprocedures betreffende ernstige bloedingen, terugkerende VTE en
mortaliteit ongeacht de oorzaak waren respectievelijk 0,77 (95% BI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% BI 0,54 - 1,54)
en 0,51 (95% BI 0,24 - 1,07).
Deze resultaten bij patiënten die in de klinische praktijk werden waargenomen, komen overeen met het
vastgestelde veiligheidsprofiel voor deze indicatie.
Pediatrische patiënten
Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij pediatrische patiënten
In totaal werden 727 kinderen met bevestigde acute VTE, van wie 528 rivaroxaban kregen, bestudeerd in 6
open-label, multicenter onderzoeken bij kinderen. Een aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering bij
patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar leidde tot een blootstelling aan rivaroxaban die
vergelijkbaar is met de blootstelling waargenomen bij volwassen patiënten met DVT die werden behandeld
met 20 mg rivaroxaban eenmaal daags, zoals bevestigd in het fase III-onderzoek (zie rubriek 5.2).
Het fase III-onderzoek EINSTEIN Junior was een gerandomiseerd, open-label, multicenter klinisch
onderzoek met actieve comparator bij 500 pediatrische patiënten (vanaf de geboorte tot < 18 jaar) met
119
bevestigde acute VTE. 276 kinderen hadden een leeftijd van 12 tot < 18 jaar, 101 kinderen een leeftijd van
6 tot < 12 jaar, 69 kinderen een leeftijd van 2 tot < 6 jaar en 54 kinderen waren < 2 jaar.
Index-VTE werd geclassificeerd als ofwel aan centraal veneuze katheter gerelateerde VTE (CVC-VTE;
90/335 patiënten in de rivaroxaban-groep en 37/165 patiënten in de comparatorgroep), cerebraal veneuze en
sinustrombose (CVST; 74/335 patiënten in de rivaroxaban-groep en 43/165 patiënten in de comparatorgroep)
en alle overige, waaronder DVT en PE (niet-CVC-VTE; 171/335 patiënten in de rivaroxaban-groep en
84/165 patiënten in de comparatorgroep. De meest voorkomende presentatie van indextrombose bij kinderen
in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar was niet-CVC-VTE bij 211 (76,4%); bij kinderen in de leeftijd van 6 tot
< 12 jaar en in de leeftijd van 2 tot < 6 jaar was dat CVST bij respectievelijk 48 (47,5%) en 35 (50,7%); en
bij kinderen < 2 jaar was dat CVC-VTE bij 37 (68,5%). In de rivaroxaban-groep zaten geen kinderen jonger
dan 6 maanden met CVST. 22 van de patiënten met een CVST had een CZS-infectie (13 patiënten in de
rivaroxaban-groep en 9 patiënten in de comparatorgroep).
VTE was het gevolg van persisterende, tijdelijke of zowel persisterende als tijdelijke risicofactoren bij
438 (87,6%) kinderen.
Patiënten kregen een initiële behandeling met therapeutische doses van UFH, LMWH of fondaparinux
gedurende ten minste 5 dagen en werden 2:1 gerandomiseerd naar ofwel de groep met aan het
lichaamsgewicht aangepaste doses rivaroxaban of de groep met de comparator (heparines, VKA) gedurende
een behandelperiode van 3 maanden in het hoofdonderzoek (1 maand voor kinderen < 2 jaar met
CVC-VTE). Aan het einde van de behandelperiode in het hoofdonderzoek werd de bij baseline uitgevoerde
diagnostische beeldvormingstest herhaald indien dit klinisch haalbaar was. Op dat moment kon de
behandeling van het onderzoek worden gestaakt of, volgens het oordeel van de onderzoeker, worden
voortgezet tot in totaal 12 maanden (voor kinderen < 2 jaar met CVC-VTE tot 3 maanden).
De belangrijkste werkzaamheidsuitkomst was symptomatische recidief VTE. De belangrijkste
veiligheidsuitkomst was de samenstelling van ernstige bloeding en klinisch relevante niet-ernstige bloeding
(clinically
relevant non-major bleeding,
CRNMB). Alle werkzaamheids- en veiligheidsuitkomsten werden
centraal beoordeeld door een onafhankelijke commissie die geblindeerd was voor de toegewezen
behandeling. De werkzaamheids- en veiligheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 11 en Tabel 12
hieronder.
Recidief VTE kwam voor bij 4 van de 335 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 5 van de 165 patiënten in
de groep met de comparator. De samenstelling van ernstige bloeding en CRNMB werd gerapporteerd bij
10 van de 329 patiënten (3%) die werden behandeld met rivaroxaban en bij 3 van de 162 patiënten (1,9%)
die werden behandeld met de comparator. Het netto klinisch voordeel (symptomatische recidief VTE plus
ernstige bloedingsvoorvallen) werd gemeld bij 4 van de 335 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 7 van
de 165 patiënten in de groep met de comparator. Normalisering van de trombuslast bij herhaalde
beeldvorming kwam voor bij 128 van de 335 patiënten die met rivaroxaban werden behandeld en bij 43 van
de 165 patiënten in de groep met de comparator. Doorgaans waren deze bevindingen vergelijkbaar voor alle
leeftijdsgroepen. Ernstige bloedingen kwamen voor bij 119 (36,2%) kinderen in de rivaroxaban-groep en bij
45 (27,8%) kinderen in de groep met de comparator.
Tabel 11: Werkzaamheidsresultaten aan het einde van de behandelperiode in het hoofdonderzoek
Voorval
Rivaroxaban
Comparator
N = 335*
N = 165*
Recidief VTE (belangrijkste werkzaamheidsuitkomst)
4
5
(1,2%; 95%-BI
(3,0%; 95%-BI
0,4% - 3,0%)
1,2% - 6,6%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE +
5
6
asymptomatische verergering op herhaalde
(1,5%; 95%-BI
(3,6%; 95%-BI
beeldvorming
0,6% - 3,4%)
1,6% - 7,6%)
120
Samenstelling: symptomatische recidief VTE +
asymptomatische verergering + geen verandering op
herhaalde beeldvorming
Normalisering op herhaalde beeldvorming
21
(6,3%; 95%-BI
4,0% - 9,2%)
128
(38,2%; 95%-BI
33,0% - 43,5%)
4
(1,2%; 95%-BI
0,4% - 3,0%)
1
(0,3%; 95%-BI
0,0% - 1,6%)
19
(11,5%; 95%-BI
7,3% - 17,4%)
43
(26,1%; 95%-BI
19,8% - 33,0%)
7
(4,2%; 95%-BI
2,0% - 8,4%)
1
(0,6%; 95%-BI
0,0% - 3,1%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE + ernstige
bloeding (netto klinisch voordeel)
Fatale of niet-fatale pulmonale embolie
*FAS = volledige analyseset (full
analysis set),
alle kinderen die werden gerandomiseerd
Tabel 12: Veiligheidsresultaten aan het einde van de behandelperiode van het hoofdonderzoek
Xarelto
Comparator
N = 329*
N = 162*
Samenstelling: ernstige bloeding + CRNMB
10
3
(belangrijkste veiligheidsuitkomst)
(3,0%; 95%-BI
(1,9%; 95%-BI
1,6% - 5,5%)
0,5% - 5,3%)
Ernstige bloeding
0
2
(0,0%; 95%-BI
(1,2%; 95%-BI
0,0% - 1,1%)
0,2% - 4,3%)
Elke door de behandeling veroorzaakte bloeding
119 (36.2%)
45 (27.8%)
*SAF = veiligheidsanalyseset (safety
analysis set),
alle kinderen die werden gerandomiseerd en ten minste
1 dosis van de onderzoeksmedicatie kregen
Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van rivaroxaban was grotendeels vergelijkbaar tussen de
pediatrische patiënten met VTE en de volwassen populatie met DVT/PE. Echter het aantal personen met een
bloeding was hoger in de pediatrische populatie met VTE vergeleken met de volwassen populatie met
DVT/PE.
Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom
In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde
eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van
trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen
(positief voor alle drie antifosfolipidetests: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-
glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten wegens
een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxabangroep. Gemiddelde follow-up was 569 dagen.
59 patiënten werden gerandomiseerd op rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een creatinineklaring
(crCl) <50 ml/min) en 61 op warfarine (INR 2,0-3,0). Bij 12% van de patiënten die rivaroxaban kregen,
deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder patiënten die warfarine
kregen, werden geen incidenten gemeld. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 4 patiënten (7%) in de
rivaroxabangroep en 2 patiënten (3%) in de warfarinegroep.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de
preventie van trombo-embolieën (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De volgende informatie is gebaseerd op de gegevens die voor volwassenen zijn verkregen.
121
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (C
max
) 2 - 4 uur na het innemen van
de tablet worden bereikt.
De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische beschikbaarheid is hoog
(80 - 100%) voor de dosis van een tablet van 2,5 mg en 10 mg, ongeacht de nuchterheids-/voedingsconditie.
Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of de C
max
van rivaroxaban bij de 2,5 mg en 10 mg dosis.
Vanwege een verminderde mate van absorptie werd een orale biologische beschikbaarheid van 66%
vastgesteld voor de tablet van 20 mg onder nuchtere omstandigheden. Wanneer rivaroxaban 20 mg-tabletten
met voedsel werden ingenomen, werden verhogingen van de gemiddelde AUC-waarde met 39%
waargenomen ten opzichte van inname van tabletten onder nuchtere omstandigheden. Dit wijst op een
vrijwel volledige absorptie en hoge orale biologische beschikbaarheid. Rivaroxaban 15 mg en 20 mg dienen
met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags onder
nuchtere omstandigheden. Wanneer de patiënt voedsel heeft ingenomen, vertoonden rivaroxaban 10 mg,
15 mg en 20 mg tabletten evenredige dosisafhankelijkheid. Bij hogere doses laat rivaroxaban
oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische beschikbaarheid en een verlaagde
absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis.
De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is matig, waarbij de interindividuele variabiliteit
(variatiecoëfficiënt %) tussen 30% en 40% ligt.
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maag-darmkanaal vrijkomt. Er is
een afname van de AUC en de C
max
van respectievelijk 29% en 56% gerapporteerd ten opzichte van
tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling
is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon
ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan
leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.
De biologische beschikbaarheid (AUC en C
max
) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor
20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en
toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare,
dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met
betrekking tot de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk ook van toepassing op lagere doses van
rivaroxaban.
Pediatrische patiënten
Kinderen kregen rivaroxaban-tabletten of suspensie voor oraal gebruik tijdens of kort na de voeding of
inname van voedsel en met een gebruikelijke portie vloeistof om zeker te zijn van een betrouwbare
toediening bij kinderen. Zoals bij volwassenen wordt rivaroxaban bij kinderen snel geabsorbeerd na orale
toediening van de formulering als tablet of als granulaat voor orale suspensie. Tussen de formulering van
tablet en die van granulaat voor orale suspensie werd geen verschil in de absorptiesnelheid of in de mate van
absorptie waargenomen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens na intraveneuze toediening bij kinderen
beschikbaar, waardoor de absolute biologische beschikbaarheid van rivaroxaban bij kinderen niet bekend is.
Er werd een verlaging van de relatieve biologische beschikbaarheid voor toenemende doses (in mg/kg
lichaamsgewicht) vastgesteld, wat duidt op absorptiebeperkingen voor hogere doses, zelfs bij inname met
voedsel.
Rivaroxaban 20 mg tabletten moeten via de voeding of met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
De binding aan plasma-eiwitten bij volwassenen is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de
belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een V
ss
van ongeveer 50 liter.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens specifiek voor kinderen beschikbaar over binding van rivaroxaban aan plasma-eiwit.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens na intraveneuze toediening van rivaroxaban bij kinderen
beschikbaar. V
ss
, geschat met farmacokinetische populatiemodellering bij kinderen (leeftijdsbereik
0 tot < 18 jaar) na orale toediening van rivaroxaban, is afhankelijk van het lichaamsgewicht en kan worden
beschreven met een allometrische functie, met een gemiddelde van 113 l voor een persoon met een
lichaamsgewicht van 82,8 kg.
122
Biotransformatie en eliminatie
Bij volwassenen ondergaat ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban een metabolische afbraak,
waarvan de helft geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3
deel van de toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding als onveranderde werkzame verbinding via de
urine, hoofdzakelijk via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste
aangrijpingspunten bij de biotransformatie. Uit
in-vitro-onderzoeken
is gebleken dat rivaroxaban een
substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en BCRP (breast
cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve
circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden
geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een 1 mg dosis is de
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de
absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale
halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen metabolismegegevens specifiek voor kinderen beschikbaar. Er zijn geen farmacokinetische
gegevens na intraveneuze toediening van rivaroxaban bij kinderen beschikbaar. CL, geschat met
farmacokinetische populatiemodellering bij kinderen (leeftijdsbereik 0 tot < 18 jaar) na orale toediening van
rivaroxaban, is afhankelijk van het lichaamsgewicht en kan worden beschreven met een allometrische
functie, met een gemiddelde van 8 l/u voor een persoon met een lichaamsgewicht van 82,8 kg. De
geometrisch gemiddelde waarden voor dispositiehalfwaardetijden (t
1/2
), geschat met farmacokinetische
populatiemodellering, dalen naarmate de leeftijd daalt en varieerden van 4,2 u bij adolescenten tot ongeveer
3 u bij kinderen in de leeftijd van 2-12 jaar, en daalden verder tot 1,9 u en 1,6 u bij respectievelijk kinderen
in de leeftijd van 0,5 - < 2 jaar en kinderen jonger dan 0,5 jaar.
Bijzondere populaties
Geslacht
Bij volwassenen waren er geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen
mannelijke en vrouwelijke patiënten. Een verkennende analyse duidde niet op relevante verschillen in
blootstelling aan rivaroxaban tussen jongens en meisjes.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten en hun gemiddelde AUC-
waarden waren ongeveer 1,5 maal zo hoog, voornamelijk door de lagere (schijnbare) totale en renale klaring.
Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Verschillende gewichtscategorieën
Bij volwassenen hadden uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) slechts een kleine invloed op de
plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Bij kinderen wordt rivaroxaban toegediend op basis van het lichaamsgewicht. Een verkennende analyse
duidde bij kinderen niet op een relevante invloed van ondergewicht of obesitas op blootstelling aan
rivaroxaban.
Interetnische verschillen
Bij volwassenen zijn er geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke,
negroïde, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van
rivaroxaban.
Een verkennende analyse duidde niet op relevante interetnische verschillen in blootstelling aan rivaroxaban
bij Japanse, Chinese of Aziatische kinderen buiten Japan en China in vergelijking met de respectieve totale
populatie pediatrische patiënten.
Leverinsufficiëntie
Cirrotische volwassen patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh A) vertoonden slechts
kleine veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de
AUC-waarde voor rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde
123
mensen. Bij cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh B) was de
gemiddelde AUC-waarde significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers.
Ongebonden AUC was 2,6-voudig verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie,
vergelijkbaar met patiënten met matige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar
verhoogd met een factor 2,1. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban wat
resulteerde in een grotere PK/PD-verhouding tussen concentratie en PT.
Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie
en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie
rubriek 4.3).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen met leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Bij volwassenen was er een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die gecorreleerd is aan de
vermindering van de nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met
lichte (creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige
(creatinineklaring 15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van
rivaroxaban verhoogd met respectievelijk een factor 1,4; 1,5 en 1,6. De corresponderende toename van
farmacodynamische effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige
nierinsufficiëntie was de remming van factor Xa-activiteit verhoogd met respectievelijk een factor 1,5; 1,9 en
2,0 vergeleken met gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met
respectievelijk een factor 1,3; 2,2 en 2,4. Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring
< 15 ml/min.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. Voorzichtigheid is geboden
wanneer rivaroxaban door patiënten met creatinineklaring 15 – 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen van 1 jaar of ouder met matige of ernstige
nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m
2
).
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Bij patiënten die 20 mg rivaroxaban eenmaal daags kregen voor de behandeling van acute diepveneuze
trombose (DVT), was de geometrische gemiddelde concentratie (90% voorspellingsinterval) 2 - 4 uur en
ongeveer 24 uur na de toediening (wat een ruwe weergave is van de maximale en minimale concentraties
gedurende het doseringsinterval) respectievelijk 215 (22 - 535) en 32 (6 - 239) mcg/l.
Voor pediatrische patiënten met acute VTE die rivaroxaban op basis van het lichaamsgewicht kregen, wat
leidt tot een blootstelling die vergelijkbaar is met die bij volwassen patiënten met DVT die een dagelijkse
dosis krijgen van 20 mg eenmaal daags, worden de geometrisch gemiddelde concentraties (90%-interval) bij
intervallen van bemonstering die bij benadering maximum- en minimumconcentraties weergeven tijdens de
dosisintervallen, samengevat in Tabel 13.
124
Tabel 13: Samenvattende statistieken (geometrisch gemiddelde [90%-interval]) van steady-
stateplasmaconcentraties van rivaroxaban (mcg/l) volgens behandelregime en leeftijd
Intervallen
Eenmaal
N
12 - < 18 jaar N
6 - < 12 jaar
daags
Na
171 241,5
24
229,7
2,5 - 4 uur
(105 - 484)
(91,5 - 777)
Na
151 20,6
24
15,9
20 - 24 uur
(5,69 – 66,5)
(3,42 – 45,5)
Tweemaal
N
6 - < 12 jaar
N
2 - < 6 jaar
N
0,5 - < 2 jaar
daags
Na
36
145,4
38
171,8
2
n.b.
2,5 - 4 uur
(46,0 - 343)
(70,7 - 438)
Na
33
26,0
37
22,2
3
10,7
10 - 16 uur
(7,99 - 94,9)
(0,25 - 127)
(n.b. - n.b.)
Driemaal
N
2 - < 6 jaar
N
Geboorte -
N
0,5 - < 2 jaar N
Geboorte -
daags
< 2 jaar
< 0,5 jaar
Na
5
164,7
25
111,2
13
114,3
12
108,0
0,5 - 3 uur
(108 - 283)
(22,9 - 320)
(22,9 - 346)
(19,2 - 320)
Na 7 - 8 uur 3
33,2
23
18,7
12
21,4
11
16,1
(18,7 - 99,7)
(10,1 - 36,5)
(10,5 - 65,6)
(1,03 - 33,6)
n.b. = niet berekend
Waarden lager dan de onderste grens voor kwantificatie (lower
limit of quantification,
LLOQ) werden
vervangen door 1/2 LLOQ voor de berekening van statistieken (LLOQ = 0,5 mcg/l).
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en
een aantal PD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een
groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxabanconcentratie en
factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een E
max
-model. Voor PT beschreef een lineair
interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT-reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk
verschil in de helling. Als Neoplastine PT gebruikt werd, was de baseline PT ongeveer 13 s en was de helling
rond 3 tot 4 s/(100 mcg/l). De resultaten van de PK/PD-analyses in fase II en III waren overeenkomstig de
gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden.
Pediatrische patiënten
Bij de indicatie preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
zijn de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten in de leeftijd tot 18 jaar niet vastgesteld.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering,
fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van
buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG- en IgA-
plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het
farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale
toxiciteit (verlies post-implantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, hepatische meervoudige lichtgekleurde
vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen
werden geobserveerd bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten
werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen geobserveerd bij doses die toxisch waren voor
de moeders.
125
Rivaroxaban werd getest bij jonge ratten die vanaf dag 4 na de geboorte gedurende maximaal 3 maanden
werden behandeld. Daarbij was een niet-dosisgerelateerde toename van peri-insulaire bloedingen te zien. Er
werden geen aanwijzingen voor specifieke doelorgaantoxiciteit waargenomen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Lactosemonohydraat
Hypromellose (2910)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Macrogol (3350)
Hypromellose (2910)
Titaniumdioxide (E 171)
Rood ijzeroxide (E 172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Vermalen van tabletten
In water en appelmoes zijn vermalen rivaroxaban-tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Vouwdoosjes met 10, 14, 28, 42 of 98 filmomhulde tabletten in blisters van polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters van
polypropeen/aluminiumfolie.
Multiverpakkingen met 10 verpakkingen van 10 x 1 (100 filmomhulde tabletten) in geperforeerde
eenheidsdosisblisters van polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/aluminiumfolie blisters.
HDPE flessen met een PP schroefdop met daarin 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Vermalen van tabletten
126
Rivaroxaban-tabletten mogen worden vermalen en opgelost in 50 ml water en toegediend via een
neus-maagsonde of maagsonde nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Daarna moet
de sonde worden gespoeld met water. Aangezien de absorptie van rivaroxaban afhankelijk is van de plaats
waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden
vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot een verminderde blootstelling
aan het geneesmiddel. Na toediening van een vermalen tablet van 15 mg of 20 mg rivaroxaban moet
onmiddellijk na de dosis enterale voeding worden gegeven.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/024, EU/1/08/472/037, EU/1/08/472/039, EU/1/08/472/049.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGINGVAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
127
Starterspakket
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke 15 mg filmomhulde tablet bevat 15 mg rivaroxaban.
Elke 20 mg filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekend effect:
Elke 15 mg filmomhulde tablet bevat 24,13 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Elke 20 mg filmomhulde tablet bevat 21,76 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
15 mg filmomhulde tablet: rode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de
bolling 9 mm) met het BAYER-kruis op de ene zijde en "15" en een driehoek op de andere zijde.
20 mg filmomhulde tablet: bruinrode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van
de bolling 9 mm) met het BAYER-kruis op de ene zijde en "20" en een driehoek op de andere zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van diep-veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en preventie van recidief DVT
en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE-patiënten).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE
De aanbevolen dosering voor de initiële behandeling van acute DVT of PE bedraagt tweemaal daags 15 mg
gedurende de eerste drie weken, gevolgd door eenmaal daags 20 mg gedurende de voortgezette behandeling
en de preventie van recidief DVT en PE.
Een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) dient overwogen te worden bij patiënten met DVT of
PE als gevolg van ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard (d.w.z. een recente zware chirurgische
ingreep of trauma). Een langere behandelduur dient te worden overwogen bij patiënten met uitgelokte DVT
of PE niet verband houdend met ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard, niet uitgelokt DVT of PE, of
een voorgeschiedenis van recidief DVT of PE.
128
Wanneer langere preventie van recidief DVT en PE geïndiceerd is (na voltooiing van een behandeling van
ten minste 6 maanden voor DVT of PE), is de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg. Bij patiënten bij
wie het risico op recidief DVT of PE groot wordt geacht, zoals patiënten met gecompliceerde co-
morbiditeiten, of patiënten die recidief DVT of PE tijdens langer durende preventieve behandeling met
eenmaal daags Xarelto 10 mg hebben ontwikkeld, dient een dosering van eenmaal daags Xarelto 20 mg te
worden overwogen.
De duur van de behandeling en keuze van dosering dienen individueel te worden bepaald na zorgvuldige
afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4).
Tijdsperiode
Behandeling en
preventie van recidief
DVT en PE
Preventie van recidief
DVT en PE
Dag 1 - 21
Dag 22 en daarna
Na voltooiing van een
behandeling van ten
minste 6 maanden voor
DVT of PE
Doseringsschema
15 mg tweemaal daags
20 mg eenmaal daags
10 mg eenmaal daags of
20 mg eenmaal daags
Totale dagelijkse
dosis
30 mg
20 mg
10 mg
of 20 mg
Het starterspakket van Xarelto voor de eerste 4 weken van de behandeling is bedoeld voor patiënten die
overschakelen van tweemaal daags 15 mg naar eenmaal daags 20 mg vanaf dag 22 (zie rubriek 6.5).
Voor patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie waarvoor is besloten om vanaf dag 22 eenmaal
daags 15 mg voor te schrijven zijn andere verpakkingsgrootten beschikbaar met daarin alleen 15 mg
filmomhulde tabletten (de toedieningsinstructies staan hieronder in de rubriek ‘Speciale populaties’).
Indien tijdens de behandelfase met tweemaal daags 15 mg (dag 1 - 21) een dosis wordt vergeten, dient de
patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog in te nemen om te zorgen dat 30 mg Xarelto per dag wordt ingenomen.
In dit geval mogen twee tabletten van 15 mg tegelijk worden ingenomen. De patiënt dient de volgende dag
door te gaan met innemen volgens het normale schema van tweemaal daags 15 mg, zoals aanbevolen.
Als een dosis niet is ingenomen tijdens de behandelfase met eenmaal daagse inname, moet de patiënt Xarelto
onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen.
De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een overgeslagen dosis in te halen.
Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA’s) naar Xarelto
Bij patiënten die worden behandeld voor DVT, PE en de preventie van recidieven dient de
VKA-behandeling te worden stopgezet en behandeling met Xarelto te worden gestart zodra de
International
Normalised Ratio
(INR)
≤
2,5 is.
Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar Xarelto, worden de INR-waarden foutief verhoogd na de
inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat voor de antistollingswerking van Xarelto en mag
daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overschakelen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (VKA’s)
Er bestaat een mogelijkheid voor inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een
VKA. Continue adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander
antistollingsmiddel. Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto naar een VKA, dient de VKA gelijktijdig te worden gegeven
totdat de INR-waarde
≥
2,0 is. Gedurende de eerste twee dagen van de overschakelingsperiode dient de
standaard aanvangsdosis VKA te worden gebruikt, daarna dient de dosis VKA op geleide van de gemeten
INR-waarden te worden aangepast. Zolang patiënten zowel Xarelto als een VKA krijgen, moet de INR-
waarde niet eerder dan 24 uur na de voorgaande dosis, maar vóór de volgende dosis Xarelto worden bepaald.
Wanneer eenmaal is gestopt met Xarelto, kan de INR-waarde minimaal 24 uur na de laatste dosis
betrouwbaar worden getest (zie rubriek 4.5 en 5.2).
129
Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Xarelto
Bij patiënten die tot dat moment een parenteraal antistollingsmiddel kregen, stop het parenterale
antistollingsmiddel en start met Xarelto 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende geplande toediening
van het parenterale geneesmiddel (bijv. laagmoleculairgewichtheparines) zou worden gegeven, of op het
moment dat een continu toegediend parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-gefractioneerde
heparine) wordt stopgezet.
Overschakelen van Xarelto naar parenterale antistollingsmiddelen
Geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat de volgende dosis Xarelto zou
moeten worden ingenomen.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) of ernstige (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
nierinsufficiëntie gelden de volgende doseringsaanbevelingen:
-
Voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE dienen
patiënten de eerste 3 weken te worden behandeld met tweemaal daags 15 mg. Daarna wanneer de
aanbevolen dosering 20 mg eenmaal daags is, dient een verlaging van de dosering van 20 mg eenmaal
daags naar 15 mg eenmaal daags alleen te worden overwogen als men het risico op bloedingen voor de
patiënt hoger inschat dan het risico op recidief DVT en PE. De aanbeveling voor het gebruik van
15 mg is gebaseerd op farmacokinetische modellering en is niet klinisch onderzocht (zie rubriek 4.4,
5.1 en 5.2).
Wanneer de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg is, hoeft de aanbevolen dosering niet te
worden aangepast.
De dosering hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
50 - 80 ml/min) (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 4.3
en 5.2).
Oudere patiënten
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Lichaamsgewicht
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Geslacht
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Pediatrische patiënten
Het starterspakket voor behandeling met Xarelto mag niet worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd van
0 tot 18 jaar, omdat het specifiek is bedoeld voor de behandeling van volwassen patiënten en niet geschikt is
voor gebruik bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
Xarelto is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
130
Vermalen van tabletten
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Xarelto tablet vlak vóór
gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend. Na de
toediening van de vermalen Xarelto 15 mg of 20 mg filmomhulde tabletten dient de dosis onmiddellijk te
worden gevolgd door voedsel.
De vermalen tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloeding.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij
kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maag-darmkanaal, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een
spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.),
orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in
het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt
gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie
rubriek 4.5).
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder
cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele
behandelperiode aanbevolen.
Risico op bloedingen
Zoals bij andere antistollingsmiddelen, dienen patiënten die Xarelto gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te
worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om bij een verhoogd risico op bloedingen dit
met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van Xarelto dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen
optreden (zie rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-
intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en
anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een
behandeling met VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8).
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar een
bloedingslocatie.
131
Hoewel voor de behandeling met rivaroxaban geen routinematige controle nodig is van de blootstelling, kan
het meten van de rivaroxabanconcentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in
uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxabanblootstelling kan bijdragen in het
nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de plasmaconcentraties
van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Xarelto door patiënten met creatinineklaring
15 - 29 ml/min wordt gebruikt. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring
< 15 ml/min (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentraties van
rivaroxaban verhogen moet Xarelto met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Interactie met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met
azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers
(bijv. ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel
CYP3A4 als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch
relevante mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen (zie rubriek 4.5).
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase
beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur en
trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) en serotonine-
norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s). Bij patiënten met een risico op een ulceratieve gastro-intestinale
aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals bij andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals bij:
•
aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
•
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is
•
andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot
bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale
refluxziekte)
•
vasculaire retinopathie
•
bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding
Patiënten met kanker
Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose.
Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op
bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie
en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband
gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.
Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een klepprothese
Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-
aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet
onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat Xarelto
adequate antistolling biedt in deze patiëntenpopulatie. Behandeling met Xarelto wordt voor deze patiënten
niet aanbevolen.
132
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals rivaroxaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder
zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die
drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne
1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende
trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Hemodynamisch instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie nodig
hebben
Xarelto wordt niet aanbevolen als een alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met
pulmonale embolie die hemodynamische instabiel zijn of die mogelijk trombolyse of pulmonale
embolectomie moeten ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van Xarelto niet zijn vastgesteld in
deze klinische situaties.
Spinale/epidurale anesthesie of punctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt
uitgevoerd, lopen patiënten die behandeld worden met antitrombotische middelen ter preventie van trombo-
embolische complicaties risico op het ontwikkelen van een epiduraal of spinaal hematoom dat kan leiden tot
langdurige of permanente verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het
risico kan ook verhoogd zijn door een traumatische of herhaaldelijke epidurale of spinale puncties. Patiënten
moeten regelmatig worden gecontroleerd op klachten en symptomen van neurologische stoornissen (bv.
gevoelloosheid of verzwakking van de benen, darm- of blaasdisfunctie). Als neurologische aantasting wordt
opgemerkt, is een dringende diagnose en behandeling nodig. Voorafgaand aan neuraxiale interventie moet de
arts de potentiële baten en de risico’s afwegen bij patiënten die behandeld worden met antistollingsmiddelen
of behandeld gaan worden met antistollingsmiddelen voor tromboprofylaxe.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van 15 mg of 20 mg rivaroxaban in deze situaties.
Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale
(epidurale/spinale) anesthesie of een spinale punctie, dient rekening te worden gehouden met het
farmacokinetische profiel van rivaroxaban.
Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een lumbale punctie kan het beste worden
uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag wordt ingeschat. Het exacte moment
waarop het anticoagulerende effect voldoende laag is bij iedere patiënt is echter niet bekend. Gebaseerd op
de algemene PK karakteristieken moet minimaal 2x de halfwaardetijd verstrijken voor het verwijderen van
een epidurale katheter, d.w.z. minstens 18 uur bij jonge patiënten en 26 uur bij oudere patiënten na de laatste
toediening van rivaroxaban (zie rubriek 5.2).Na verwijdering van de katheter moet er ten minste 6 uur
verstrijken voordat de volgende dosis rivaroxaban wordt toegediend.
In het geval van traumatische punctie, moet de toediening van rivaroxaban worden uitgesteld met 24 uur.
Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventie
Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Xarelto 15 mg/Xarelto 20 mg minimaal
24 uur vóór de interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van
de arts.
Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen
tegen de urgentie van de interventie.
Xarelto dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op
voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate
hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten
Op hogere leeftijd kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.2).
Huidreacties
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse en het
DRESS-syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik
133
van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin
van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken
van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van
ernstige huiduitslag (in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere tekenen van
overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CYP3A4- en Pgp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg
tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor
rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde C
max
-waarde voor rivaroxaban,
met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een
systemische behandeling met azol-antimycotica, zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol,
of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp
(zie rubriek 4.4).
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, nl. CYP3A4 of Pgp, sterk
remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine
(500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde
bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een
1,4-voudige verhoging van de C
max
-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch
relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor
patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een
1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de C
max
voor rivaroxaban. De interactie met
erytromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant
zijn bij hoog-risicopatiënten.
Bij personen met lichte nierinsufficiëntie leidde erytromycine (driemaal daags 500 mg) tot een stijging van
de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de C
max
met een factor 1,6 ten
opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met een matige nierinsufficiëntie leidde
erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van
de C
max
met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van
erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot
een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van
de gemiddelde C
max
. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste
patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie:
zie rubriek 4.4).
Gezien de beperkte beschikbaarheid van klinische gegevens met dronedarone, dient gelijktijdige toediening
met rivaroxaban te worden vermeden.
134
Anticoagulantia
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkelvoudige dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkelvoudige
dosis 10 mg) werd een additief effect tegen stollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra
effect op stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van
patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.3 en 4.4).
NSAID's/trombocytenaggregatieremmers
Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer
uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische
interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de
bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de gehaltes van P-
selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is
dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
SSRI’s/SNRI’s
Evenals bij andere anticoagulantia het geval is, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een
bloeding bij gelijktijdig gebruik met SSRI’s of SNRI’s vanwege het gemelde effect van SSRI’s en SNRI’s
op trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban werden in alle
behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante
bloeding waargenomen.
Warfarine
Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban
(20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR
(Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentiaal
additief waren.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en Heptest worden gebruikt, aangezien deze testen niet
worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met
inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban
weer.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van warfarine te
testen, kan de INR worden gemeten bij de C
trough
-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname
van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname
van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de
farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum
perforatum))
kan ook leiden tot
lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-
inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van
klachten en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige behandelingen
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine
135
(substraat van Pgp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en Pgp) of omeprazol (protonpompremmer).
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van
rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente
risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd
bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
rivaroxaban.
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven.
Dieronderzoek duidt erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto
gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Xarelto moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd met rivaroxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen
te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen
effecten gezien (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1).
In totaal werden 69.608 volwassen patiënten in negentien fase III-onderzoeken en 412 pediatrische patiënten
in twee fase II-onderzoeken en één fase III-onderzoek blootgesteld aan rivaroxaban.
136
Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosis en maximale behandelingsduur in
fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Aantal
Totale dagelijkse
Maximale
Indicatie
patiënten*
dosis
behandelingsduur
Preventie van veneuze trombo-embolie
(VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangende
operatie ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke
patiënten
Behandeling van DVT, PE en preventie
van recidieven
6.097
10 mg
39 dagen
3.997
6.790
10 mg
Dag 1 - 21 30 mg
Dag 22 en daarna:
20 mg
Na ten minste
6 maanden: 10 mg
of 20 mg
39 dagen
21 maanden
Behandeling van VTE en preventie van
recidief VTE bij voldragen neonaten en
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang
van een standaard
antistollingsbehandeling
329
Dosis aangepast
aan het
lichaamsgewicht
om een
blootstelling te
bereiken die
vergelijkbaar is met
de blootstelling
waargenomen bij
volwassenen die
voor DVT werden
behandeld met
20 mg rivaroxaban
eenmaal daags
20 mg
12 maanden
Preventie van CVA en systemische
embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
complicaties bij patiënten na een acuut
coronair syndroom (ACS)
7.750
41 maanden
10.225
Respectievelijk 5
mg of 10 mg samen
met óf ASA óf
ASA plus
clopidogrel of
ticlopidine
5 mg samen met
ASA, of 10 mg
alleen
5 mg samen met
ASA
31 maanden
Preventie van atherotrombotische
complicaties bij patiënten met
CHZ/PAV
18.244
47 maanden
3.256**
42 maanden
*Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
**Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (Tabel 2) (zie ook
rubriek 4.4 en ‘Beschrijving van bepaalde bijwerkingen’ hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren
epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maag-darmkanaal (3,8%).
137
Tabel 2: Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban
werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Om het even
Anemie
welke bloeding
Preventie van VTE bij volwassen
6,8% van de
5,9% van de
patiënten die een electieve heup- of
patiënten
patiënten
knievervangende operatie
ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke 12,6% van de
2,1% van de
patiënten
patiënten
patiënten
Behandeling van DVT, PE en
23% van de
1,6% van de
preventie van recidieven
patiënten
patiënten
Behandeling van VTE en preventie
39,5% van de
4,6% van de
van recidief VTE bij voldragen
patiënten
patiënten
neonaten en kinderen jonger dan
18 jaar na aanvang van een standaard
antistollingsbehandeling
Preventie van CVA en systemische
28 per
2,5 per
embolie bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
non-valvulair atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
22 per
1,4 per
complicaties bij patiënten na een
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
ACS
Preventie van atherotrombotische
6,7 per
0,15 per
complicaties bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren**
CHZ/PAV
8,38 per
0,74 per
#
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren***
#
*
Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen verzameld,
gerapporteerd en beoordeeld.
**
In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een selectieve
methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
#
Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De frequenties van bijwerkingen die werden gemeld met Xarelto bij volwassen en pediatrische patiënten
staan per systeem/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 3 hieronder.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak
> 1/10
vaak:
≥
1/100, < 1/10
soms:
≥
1/1.000, < 1/100
zelden:
≥
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden: < 1/10.000
niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
138
Tabel 3: Alle bijwerkingen die zijn gemeld bij volwassen patiënten in klinische fase III-studies of
tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en één
fase III-studie
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (incl.
Trombocytose
betreffende
(incl. verhoogde
laboratorium-
plaatjestelling)
A
,
waarden)
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische
Anafylactische
reactie, allergische
reacties, inclusief
dermatitis,
anafylactische
angio-oedeem en
shock
allergisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid,
Cerebrale en
hoofdpijn
intracraniale
hemorragie,
syncope
Oogaandoeningen
Hemorragie van de
ogen (incl.
conjunctivale
hemorragie)
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie,
hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis, bloed
ophoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandvleesbloeding Droge mond
, hemorragie van
het maag-
darmkanaal (incl.
rectale
hemorragie),
abdominale en
gastro-intestinale
pijn, dyspepsie,
misselijkheid,
obstipatie
A
,
diarree, braken
A
Niet bekend
139
Vaak
Soms
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde
Leverfunctiestoorn
transaminases
issen, verhoogd
bilirubine,
verhoogd
alkalische
fosfatase in het
bloed
A
, verhoogd
GGT
A
Zelden
Geelzucht,
verhoogd
geconjugeerd
bilirubine (al dan
niet gepaard
gaande met
verhoogde ALAT-
waarden),
cholestase,
hepatitis (incl.
hepatocellulaire
schade)
Zeer zelden
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus (incl.
Urticaria
zeldzame gevallen
van
gegeneraliseerde
pruritus),
huiduitslag,
ecchymose, cutane
en subcutane
hemorragie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Hemartrose
Spierhemorragie
A
extremiteiten
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale
hemorragie (incl.
hematurie en
menorragie
B
),
verminderde
nierfunctie (incl.
verhoogd
bloedcreatinine,
verhoogd
bloedureum)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Koorts
A
, perifeer
Zich onwel voelen Gelokaliseerd
oedeem,
(incl. malaise)
oedeem
A
verminderde
algehele kracht en
energie (incl.
vermoeidheid en
asthenie)
Onderzoeken
Verhoogd LDH
A
,
verhoogd lipase
A
,
verhoogd
amylase
A
Stevens-
Johnsonsyndroom/
toxische
epidermale
necrolyse,
DRESS-syndroom
Compartiment-
syndroom
secundair aan een
bloeding
Nierfalen/acuut
nierfalen secundair
aan een bloeding
welke kan leiden
tot hypoperfusie
140
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Postprocedurele
Vasculair
hemorragie (incl.
pseudoaneurysma
C
postoperatieve
anemie en
wondhemorragie),
contusie,
wondsecretie
A
A:
waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of
knievervangende operatie ondergaan
B:
waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen
< 55 jaar
C:
waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS
(na een percutane coronaire interventie)
*
In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het
verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze
onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot
posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk
van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 ‘Behandeling van
een bloeding’). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis,
gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele
bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met
een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek
van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de
hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4 ‘Risico op bloedingen’). Menstruele bloedingen kunnen intensiever
worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid,
hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen
van cardiale ischemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen.
Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als
gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van
patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden
overwogen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg zijn gemeld. In geval van overdosering moet de
patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere bijwerkingen (zie hieronder
“Behandeling van een bloeding”). Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafond-effect zonder verdere
stijging van de gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg
rivaroxaban of meer.
Een specifiek reverterend middel (andexanet alfa) dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
tegengaat is beschikbaar (zie de samenvatting van de productkenmerken van andexanet alfa).
141
Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban
worden overwogen.
Behandeling van een bloeding
Mocht een bloedingcomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende inname
van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend wordt
geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur (zie rubriek 5.2). Behandeling dient
per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de hemorragie. Gepaste symptomatische
behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische compressie (bijv. voor ernstige
epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het onder controle brengen van bloedingen, suppletie
van vocht en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten (erytrocytenconcentraat of fresh frozen
plasma, afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie) of bloedplaatjes.
Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient
toediening van, hetzij een specifieke factor Xa-remmer-reverterend middel (andexanet alfa), dat de
farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, of een specifiek procoagulans-reverterend middel,
zoals protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-concentraat (APCC) of
recombinant-factor VIIa (rFVIIa), te worden overwogen. Er is echter momenteel zeer weinig klinische
ervaring met het gebruik van deze geneesmiddelen bij personen die rivaroxaban krijgen. De aanbeveling is
ook gebaseerd op beperkte niet-klinische gegevens. Herdosering van recombinant-factor VIIa moet worden
overwogen en getitreerd afhankelijk van de verbetering van de bloeding. Bij ernstige bloedingen moet een
consult bij een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op locatie aanwezig is (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
rivaroxaban. Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en
aprotinine bij personen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid
van, noch ervaring met het gebruik van systemische hemostaticum desmopressine bij personen die
rivaroxaban krijgen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet
dialyseerbaar.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa remmers, ATC code:
B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als
gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine
(geactiveerd factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De
protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een hoge correlatie met de
plasmaconcentraties (r-waarde 0,98) wanneer Neoplastine in de bepaling wordt gebruikt. Andere reagentia
zullen andere resultaten opleveren. De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de INR
alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor cumarinen en niet kan worden gebruikt voor andere
anticoagulantia.
Bij patiënten die rivaroxaban kregen voor de behandeling van DVT en PE en de preventie van recidieven
varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tablet (d.w.z. op het
tijdstip van maximaal effect) voor tweemaal daags 15 mg rivaroxaban van 17 tot 32 s en voor eenmaal daags
20 mg rivaroxaban van 15 tot 30 s. Voor de dalwaarde (8 - 16 uur na inname van de tablet) varieerden de
5/95 percentielen voor tweemaal daags 15 mg van 14 tot 24 s en voor eenmaal daags 20 mg (18 - 30 uur na
inname van de tablet) van 13 tot 20 s.
142
Bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die rivaroxaban kregen voor de preventie van CVA en
systemische embolie varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 1 – 4 uur na inname van de
tablet (d.w.z. op het moment van maximaal effect) bij de patiënten behandeld met eenmaal daags 20 mg van
14 s tot 40 s en bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg
van 10 s tot 50 s. Voor de dalwaarde (16 - 36 uur na inname van de tablet) varieerden de 5/95 percentielen
bij patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 20 mg van 12 tot 26 s en bij patiënten met matige
nierinsufficiëntie die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg van 12 tot 26 s.
In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van
rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis (50
IU/kg) van 2 verschillende typen PCC’s, een 3-factor PCC (Factor II, IX en X) en een 4-factor PCC (Factor
II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastin PT-waarden met circa
1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die waargenomen
werd bij de 4-factor PCC. Daarentegen had de 3-factor PCC een groter en sneller algemeen effect op het
terugdraaien van veranderingen in endogene trombineaanmaak dan de 4-factor PCC (zie rubriek 4.9).
De
activated partial thromboplastin time
(APTT) en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze
worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen. Het is niet
nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de klinische praktijk.
Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen (zie rubriek 5.2).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandeling van DVT en PE, en preventie van recidief DVT en PE
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban bij de initiële en
de voortgezette behandeling van acute DVT en PE en bij de preventie van recidieven aan te tonen.
Meer dan 12,800 patiënten werden onderzocht in vier gerandomiseerde, gecontroleerde, klinische
fase III-onderzoeken (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension en Einstein Choice) en additioneel
werd een vooraf bepaalde gepoolde analyse van de Einstein DVT- en Einstein PE-onderzoeken uitgevoerd.
De totale, gecombineerde behandelduur was in alle onderzoeken tot maximaal 21 maanden.
In het Einstein DVT-onderzoek werden 3.449 patiënten met acute DVT onderzocht voor de behandeling van
DVT en de preventie van recidief DVT en PE (patiënten met symptomatische PE werden van dit onderzoek
uitgesloten). De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk van het klinische oordeel van
de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute DVT werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban
toegediend. Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
In het Einstein PE-onderzoek werden 4.832 patiënten met acuut PE onderzocht voor de behandeling van PE
en de preventie van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk
van het klinisch oordeel van de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute PE werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban toegediend.
Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
Bij zowel het Einstein DVT- als het Einstein PE-onderzoek bestond het behandelregime van de comparator
uit enoxaparine dat ten minste 5 dagen werd toegediend in combinatie met een behandeling met een
vitamine K-antagonist, totdat de PT/INR binnen het therapeutische bereik viel (≥ 2,0). De behandeling werd
voortgezet met een vitamine K-antagonist, waarvan de dosis zo werd aangepast dat de PT/INR-waarden
binnen het therapeutisch bereik van 2,0 tot 3,0 bleven.
In het Einstein Extension-onderzoek werden 1.197 patiënten met DVT of PE onderzocht voor de preventie
van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg een additionele 6 tot 12 maanden bij patiënten die reeds
een behandeling van 6 tot 12 maanden voor een veneuze trombo-embolie hadden ondergaan en was
afhankelijk van het klinische oordeel van de onderzoeker. Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg werd
vergeleken met placebo.
143
Einstein DVT, Einstein PE en Einstein Extension gebruikten dezelfde vooraf gedefinieerde primaire en
secundaire eindpunten voor de werkzaamheid. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was
symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
Het secundaire eindpunt voor de werkzaamheid was gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT,
niet-fatale PE en mortaliteit door alle oorzaken.
In het Einstein Choice-onderzoek werden 3.396 patiënten met bevestigde symptomatische DVT en/of PE die
een antistollingsbehandeling van 6 tot 12 maanden hadden ondergaan, onderzocht voor de preventie van
fatale PE of niet-fataal, symptomatisch recidief DVT of PE. Patiënten met een indicatie voor voortgezette
antistollingsbehandeling met een therapeutische dosering werden uitgesloten van het onderzoek. De
behandelduur was tot 12 maanden, afhankelijk van de individuele randomisatiedatum (mediaan: 351 dagen).
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg en rivaroxaban eenmaal daags 10 mg werden vergeleken met eenmaal
daags 100 mg acetylsalicylzuur.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de
samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
In het Einstein DVT-onderzoek (zie Tabel 4) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p < 0,0001 (test voor non-
inferioriteit); hazardratio (HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (test voor superioriteit)). Het vooraf
gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding)
werd gerapporteerd met een HR van 0,67 ((95% BI: 0,47 – 0,95), nominale p-waarde p = 0,027) ten gunste
van rivaroxaban. Gemiddeld lagen de INR-waarden 60,3% van de tijd in de therapeutische range tijdens de
gemiddelde behandelduur van 189 dagen en 55,4%, 60,1% en 62,8% van de tijd voor de groepen die
respectievelijk 3, 6 en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de enoxaparine/VKA-groep was er
geen duidelijke relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in Target INR Range van 2,0 – 3,0)
in centra gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van recidief VTE (P=0,932 voor
interactie). In centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus warfarine 0,69 (95% BI:
0,35 – 1,35).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding) en het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) waren in beide
behandelgroepen ongeveer gelijk.
Tabel 4: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III Einstein DVT
3.449 patiënten met symptomatische acute diepveneuze
Onderzoekspopulatie
trombose
Rivaroxaban
a)
Enoxaparine/VKA
b)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=1.731
N=1.718
36
51
Symptomatische recidief VTE*
(2,1%)
(3,0%)
20
18
Symptomatische recidief PE
(1,2%)
(1,0%)
14
28
Symptomatische recidief DVT
(0,8%)
(1,6%)
1
Symptomatische PE en DVT
0
(0,1%)
6
Fatale PE/overlijden waarbij PE 4
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,3%)
138
Ernstige of klinisch relevante niet- 139
ernstige bloeding
(8,1%)
(8,1%)
14
20
Ernstige bloeding
(0,8%)
(1,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042),
144
p = 0,076 (superioriteit)
In het Einstein PE-onderzoek (zie Tabel 5) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p = 0,0026 (test voor non-
inferioriteit); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire
resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding) werd gerapporteerd met een HR van 0,849
((95% BI: 0,633 – 1,139), nominale p-waarde p = 0,275). Gemiddeld lagen de INR-waarden 63% van de tijd
in de therapeutische range tijdens de gemiddelde behandelduur van 215 dagen en 57%, 62% en 65% van de
tijd voor de groepen die respectievelijk 3, 6 en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de
enoxaparine/VKA-groep was er geen duidelijke relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in
Target INR Range van 2,0 – 3,0) in centra gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van
recidief VTE (P=0,082 voor interactie). In centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus
warfarine 0,642 (95% BI: 0,277 – 1,484).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding) waren iets lager in de rivaroxaban behandelgroep (10,3% (249/2412)) dan in de
enoxaparine/VKA-behandelgroep (11,4% (274/2405)). De incidentiepercentages voor het secundaire
eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) was lager in de rivaroxabangroep (1,1% (26/2412)) dan in de
enoxaparine/VKA-groep (2,2% (52/2405)) met een HR van 0,493 (95% BI: 0,308 – 0,789).
Tabel 5: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III Einstein PE
Onderzoekspopulatie
4.832 patiënten met symptomatische acute PE
Rivaroxaban
a)
Enoxaparine/VKA
b)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=2.419
N=2.413
50
44
Symptomatische recidief VTE*
(2,1%)
(1,8%)
23
20
Symptomatische recidief PE
(1,0%)
(0,8%)
18
17
Symptomatische recidief DVT
(0,7%)
(0,7%)
Symptomatische PE en DVT
Fatale PE/overlijden waarbij PE
niet kan worden uitgesloten
Ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding
0
2
(<0,1%)
11
7
(0,5%)
(0,3%)
249
274
(10,3%)
(11,4%)
26
52
Ernstige bloeding
(1,1%)
(2,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0026 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)
Er is een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van het eindpunt van de Einstein DVT- en PE-
onderzoeken uitgevoerd (zie Tabel 6).
Tabel 6: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van de gepoolde analyse van
145
fase III Einstein DVT en Einstein PE
Onderzoekspopulatie
8.281 patiënten met symptomatische acute DVT of PE
Rivaroxaban
a)
Enoxaparine/VKA
b)
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
Behandeldosering en -duur
N=4.150
N=4.131
86
95
Symptomatische recidief VTE*
(2,1%)
(2,3%)
43
38
Symptomatische recidief PE
(1,0%)
(0,9%)
32
45
Symptomatische recidief DVT
(0,8%)
(1,1%)
1
2
Symptomatische PE en DVT
(<0,1%)
(<0,1%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 15
13
niet kan worden uitgesloten
(0,4%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante niet- 388
412
ernstige bloeding
(9,4%)
(10,0%)
40
72
Ernstige bloeding
(1,0%)
(1,7%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. de vooraf gespecificeerde HR van 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)
Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige
bloeding) van de gepoolde analyse werd gerapporteerd met een HR van 0,771 ((95% BI: 0,614 – 0,967),
nominale p-waarde p = 0,0244).
In het Einstein Extension-onderzoek (zie Tabel 7) was rivaroxaban superieur aan placebo op basis van de
primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid. Voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige
bloeding) was er een niet-significante, numeriek hogere incidentie bij patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo. Het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of
klinisch relevante niet-ernstige bloeding) toonde hogere incidentiepercentages bij patiënten die werden
behandeld met rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo.
Tabel 7: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III
Einstein Extension
1.197 patiënten gingen door met de behandeling en preventie
Onderzoekspopulatie
van recidief veneuze trombo-embolie
Rivaroxaban
a)
Placebo
Behandeldosering en -duur
6 of 12 maanden
6 of 12 maanden
N=602
N=594
8
42
Symptomatische recidief VTE*
(1,3%)
(7,1%)
2
13
Symptomatische recidief PE
(0,3%)
(2,2%)
5
31
Symptomatische recidief DVT
(0,8%)
(5,2%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 1
1
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,2%)
4
0
Ernstige bloeding
(0,7%)
(0,0%)
Klinisch relevante niet-ernstige
32
7
bloeding
(5,4%)
(1,2%)
a)
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg
*
p < 0,0001 (superioriteit); HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
146
In het Einstein Choice-onderzoek (zie Tabel 8) waren rivaroxaban 20 mg en 10 mg beide superieur t.o.v.
100 mg acetylsalicylzuur voor het primaire eindpunt voor werkzaamheid. Het belangrijkste eindpunt voor
veiligheid (voorvallen van ernstige bloeding) was vergelijkbaar voor patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg, eenmaal daags 10 mg en 100 mg acetylsalicylzuur.
Tabel 8: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III-Einstein Choice
3.396 patiënten gingen door met de preventie van recidief veneuze
Onderzoekspopulatie
trombo-embolie
Rivaroxaban
Behandeldosering
Behandelduur mediaan
[interkwartiel bereik]
Symptomatische recidief
VTE
Symptomatische recidief
PE
Symptomatische recidief
DVT
Fatale PE/overlijden
waarbij PE niet kan
worden uitgesloten
Symptomatische recidief
VTE, MI, CVA, of
niet-CZS systemische
embolie
Ernstige bloeding
Klinisch relevante
niet-ernstige bloeding
N = 1.107
eenmaal daags
20 mg
Xarelto eenmaal
daags 10 mg
N = 1.127
353
[190-362] dagen
13
(1,2%)**
6
(0,5%)
8
(0,7%)
0
ASA eenmaal daags
100 mg
N = 1.131
350 [186-362] dagen
50
(4,4%)
19
(1,7%)
30
(2,7%)
2
(0,2%)
56
(5,0%)
3
(0,3%)
20
(1,8%)
349 [189-362] dagen
17
(1,5%)*
6
(0,5%)
9
(0,8%)
2
(0,2%)
19
(1,7%)
6
(0,5%)
30
(2,7%)
18
(1,6%)
5
(0,4%)
22
(2,0%)
Symptomatische recidief
17
53
23
VTE of ernstige bloeding
+
++
(1,5%)
(4,7%)
(2,1%)
(netto klinisch voordeel)
* p < 0,001(superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,34 (0,20 - 0,59)
** p<0,001 (superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,26 (0,14 - 0,47)
+
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,44 (0,27 - 0,71),
p = 0,0009 (nominaal)
++
Rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,32 (0,18 - 0,55),
p < 0,0001 (nominaal)
In aanvulling op het fase III EINSTEIN-programma werd een prospectief, non-interventie, open-label
cohortstudie (XALIA) uitgevoerd met centrale beoordeling van de uitkomsten waaronder terugkerende VTE,
ernstige bloedingen en overlijden. Er werden 5.142 patiënten met acute DVT geïncludeerd om het
langetermijnveiligheidsprofiel van rivaroxaban te onderzoeken in vergelijking met de groep die
antistollingsbehandeling ontving conform de standaardprocedure in de klinische praktijk. De percentages
voor ernstige bloedingen, terugkerende VTE en mortaliteit ongeacht de oorzaak met rivaroxaban bedroegen
respectievelijk 0,7%, 1,4% en 0,5%. Er was sprake van verschillen wat betreft patiëntkenmerken bij baseline
147
zoals leeftijd, kanker en nierfunctiestoornis. Om de bij baseline gemeten verschillen te corrigeren werd een
vooraf gespecificeerde gestratificeerde propensity-score analyse uitgevoerd maar desondanks kunnen de
resultaten beïnvloed worden door resterende confounding. Gecorrigeerde HR's voor rivaroxaban in
vergelijking met die voor standaardprocedures betreffende ernstige bloedingen, terugkerende VTE en
mortaliteit ongeacht de oorzaak waren respectievelijk 0,77 (95% BI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% BI 0,54 - 1,54)
en 0,51 (95% BI 0,24 - 1,07).
Deze resultaten bij patiënten die in de klinische praktijk werden waargenomen, komen overeen met het
vastgestelde veiligheidsprofiel voor deze indicatie.
Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom
In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde
eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van
trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen
(positief voor alle drie antifosfolipidetests: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-
glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten wegens
een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxabangroep. Gemiddelde follow-up was 569 dagen.
59 patiënten werden gerandomiseerd op rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een creatinineklaring
(crCl) <50 ml/min) en 61 op warfarine (INR 2,0-3,0). Bij 12% van de patiënten die rivaroxaban kregen,
deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder patiënten die warfarine
kregen, werden geen incidenten gemeld. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 4 patiënten (7%) in de
rivaroxabangroep en 2 patiënten (3%) in de warfarinegroep.
Pediatrische patiënten
Het starterspakket voor behandeling met Xarelto is specifiek bedoeld voor de behandeling van volwassen
patiënten en is niet geschikt voor gebruik bij pediatrische patiënten.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (C
max
) 2 - 4 uur na het innemen van
de tablet worden bereikt.
De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische beschikbaarheid is hoog
(80 - 100%) voor de dosis van een tablet van 2,5 mg en 10 mg, ongeacht de nuchterheids-/voedingsconditie.
Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of de C
max
van rivaroxaban bij de 2,5 mg en 10 mg dosis.
Vanwege een verminderde mate van absorptie werd een orale biologische beschikbaarheid van 66%
vastgesteld voor de tablet van 20 mg onder nuchtere omstandigheden. Wanneer rivaroxaban 20 mg-tabletten
met voedsel werden ingenomen, werden verhogingen van de gemiddelde AUC-waarde met 39%
waargenomen ten opzichte van inname van tabletten onder nuchtere omstandigheden. Dit wijst op een
vrijwel volledige absorptie en hoge orale biologische beschikbaarheid. Rivaroxaban 15 mg en 20 mg dienen
met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags onder
nuchtere omstandigheden. Wanneer de patiënt voedsel heeft ingenomen, vertoonden rivaroxaban 10 mg,
15 mg en 20 mg tabletten evenredige dosisafhankelijkheid. Bij hogere doses laat rivaroxaban
oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische beschikbaarheid en een verlaagde
absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis.
De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is matig, waarbij de interindividuele variabiliteit
(variatiecoëfficiënt %) tussen 30% en 40% ligt.
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maag-darmkanaal vrijkomt. Er is
een afname van de AUC en de C
max
van respectievelijk 29% en 56% gerapporteerd ten opzichte van
tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling
is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon
ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan
leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.
De biologische beschikbaarheid (AUC en C
max
) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor
20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en
toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare,
dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met
148
betrekking tot de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk ook van toepassing op lagere doses van
rivaroxaban.
Distributie
De binding aan plasma-eiwitten bij de mens is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de
belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een V
ss
van ongeveer 50 liter.
Biotransformatie en eliminatie
Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban ondergaat een metabolische afbraak, waarvan de helft
geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3 deel van de
toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding als onveranderde werkzame verbinding via de urine,
hoofdzakelijk via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste
aangrijpingspunten bij de biotransformatie. Uit
in-vitro-onderzoeken
is gebleken dat rivaroxaban een
substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en BCRP (breast
cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve
circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden
geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een 1 mg dosis is de
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de
absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale
halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.
Bijzondere populaties
Geslacht
Er waren geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen mannelijke en
vrouwelijke patiënten.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten en hun gemiddelde AUC-
waarden waren ongeveer 1,5 maal zo hoog, voornamelijk door de lagere (schijnbare) totale en renale klaring.
Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Verschillende gewichtscategorieën
Uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) hadden slechts een kleine invloed op de
plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Interetnische verschillen
Er zijn geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, negroïde, Spaanse,
Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van rivaroxaban.
Leverinsufficiëntie
Cirrotische patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh A) vertoonden slechts kleine
veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de AUC-
waarde voor rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde mensen. Bij
cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh B) was de gemiddelde AUC-
waarde significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Ongebonden AUC was
2,6-voudig verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie, vergelijkbaar met
patiënten met matige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar
verhoogd met een factor 2,1. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban wat
resulteerde in een grotere PK/PD-verhouding tussen concentratie en PT.
Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie
en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie
rubriek 4.3).
149
Nierinsufficiëntie
Er was een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die gecorreleerd is aan de vermindering van de
nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met lichte
(creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige (creatinineklaring
15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van rivaroxaban verhoogd
met respectievelijk een factor 1,4; 1,5 en 1,6. De corresponderende toename van farmacodynamische
effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie was de
remming van factor Xa-activiteit verhoogd met respectievelijk een factor 1,5; 1,9 en 2,0 vergeleken met
gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met respectievelijk een factor 1,3;
2,2 en 2,4. Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. Voorzichtigheid is geboden
wanneer rivaroxaban door patiënten met creatinineklaring 15 – 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Bij patiënten die 20 mg rivaroxaban eenmaal daags kregen voor de behandeling van acute diepveneuze
trombose (DVT), was de geometrische gemiddelde concentratie (90% voorspellingsinterval) 2 – 4 uur en
ongeveer 24 uur na de toediening (wat een ruwe weergave is van de maximale en minimale concentraties
gedurende het doseringsinterval) respectievelijk 215 (22 - 535) en 32 (6 - 239) mcg/l.
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en
een aantal PD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een
groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxabanconcentratie en
factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een E
max
-model. Voor PT beschreef een lineair
interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT-reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk
verschil in de helling. Als Neoplastine PT gebruikt werd, was de baseline PT ongeveer 13 s en was de helling
rond 3 tot 4 s/(100 mcg/l). De resultaten van de PK/PD-analyses in fase II en III waren overeenkomstig de
gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden.
Pediatrische patiënten
Het starterspakket voor behandeling met Xarelto is specifiek bedoeld voor de behandeling van volwassen
patiënten en is niet geschikt voor gebruik bij pediatrische patiënten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering,
fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van
buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG- en IgA-
plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het
farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale
toxiciteit (verlies post-implantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, hepatische meervoudige lichtgekleurde
vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen
werden geobserveerd bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten
werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen geobserveerd bij doses die toxisch waren voor
de moeders.
150
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Lactosemonohydraat
Hypromellose (2910)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Macrogol (3350)
Hypromellose (2910)
Titaniumdioxide (E 171)
Rood ijzeroxide (E 172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Vermalen van tabletten
In water en appelmoes zijn vermalen rivaroxaban-tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Starterspakket voor de eerste 4 weken van de behandeling:
Mapje met 49 filmomhulde tabletten in polypropeen/aluminiumfolie blisterverpakking:
42 filmomhulde tabletten van 15 mg en 7 filmomhulde tabletten van 20 mg.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Vermalen van tabletten
Rivaroxaban-tabletten mogen worden vermalen en opgelost in 50 ml water en toegediend via een
neus-maagsonde of maagsonde nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Daarna moet
de sonde worden gespoeld met water. Aangezien de absorptie van rivaroxaban afhankelijk is van de plaats
waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden
vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot een verminderde blootstelling
aan het geneesmiddel. Na toediening van een vermalen tablet van 15 mg of 20 mg rivaroxaban moet
onmiddellijk na de dosis enterale voeding worden gegeven.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
151
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/040
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
152
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Het granulaat bevat 19,7 mg rivaroxaban per gram.
Elke fles bevat 51,7 mg rivaroxaban of 103,4 mg rivaroxaban.
Na reconstitutie bevat de suspensie voor oraal gebruik 1 mg rivaroxaban per ml.
Hulpstof met bekend effect
Elke ml van de gereconstitueerde suspensie voor oraal gebruik bevat 1,8 mg natriumbenzoaat (E 211), zie
rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat voor orale suspensie
Wit granulaat
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) en preventie van recidief VTE bij voldragen neonaten,
zuigelingen en peuters, kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, na een initiële parenterale
antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De dosis en frequentie van toediening worden bepaald op basis van het lichaamsgewicht (zie Tabel 1).
153
Tabel 1: Aanbevolen dosis voor Xarelto bij pediatrische patiënten, van voldragen neonaten (na orale
voeding gedurende ten minste 10 dagen en met een gewicht van ten minste 2,6 kg) tot kinderen jonger
dan 18 jaar
Lichaams-
Dosisregime
Totale dagelijkse
Geschikte
gewicht [kg]
rivaroxaban
dosis
blauwe spuit
(1 mg rivaroxaban komt overeen met 1 ml suspensie)
Min.
Max.
eenmaal daags
2 maal daags 3 maal daags
2,6
<3
0,8 mg
2,4 mg
1 ml
3
<4
0,9 mg
2,7 mg
1 ml
4
<5
1,4 mg
4,2 mg
5 ml
5
<7
1,6 mg
4,8 mg
5 ml
7
<8
1,8 mg
5,4 mg
5 ml
8
<9
2,4 mg
7,2 mg
5 ml
9
< 10
2,8 mg
8,4 mg
5 ml
10
< 12
3,0 mg
9,0 mg
5 ml
12
< 30
5 mg
10 mg
5 ml of 10 ml
30
< 50
15 mg
15 mg
10 ml
≥
50
20 mg
20 mg
10 ml
Het gewicht van het kind moet worden gecontroleerd en de dosis moet regelmatig worden geëvalueerd, in
het bijzonder voor kinderen met een gewicht van minder dan 12 kg, om ervoor te zorgen dat een
therapeutische dosis gehandhaafd blijft. Dosisaanpassingen mogen alleen worden gedaan op basis van
veranderingen in lichaamsgewicht.
Frequentie van dosering:
•
Voor een eenmaaldaags regime
De doses moeten worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 24 uur.
•
Voor een tweemaaldaags regime
De doses moeten worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 12 uur.
•
Voor een driemaaldaags regime
De doses moeten worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 8 uur.
Voor patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 2,6 kg tot minder dan 30 kg mag uitsluitend de
suspensie voor oraal gebruik worden gebruikt. Het breken van Xarelto-tabletten of het gebruik van lagere
sterkte Xarelto-tabletten om te proberen doses te verstrekken voor kinderen met een lichaamsgewicht van
minder dan 30 kg is niet gewenst.
Voor patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg kan Xarelto-suspensie voor oraal gebruik of
kunnen Xarelto-tabletten van 15 mg of 20 mg eenmaal daags worden toegediend.
Xarelto-suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd met blauwe doseerspuiten voor orale toediening:
spuiten van 1 ml óf spuiten van 5 ml en 10 ml, plus bijbehorende adapter. Om te zorgen voor een
nauwkeurige dosering wordt aanbevolen om de blauwe doseerspuiten voor orale toediening als volgt te
gebruiken (zie Tabel 1):
•
De blauwe doseerspuit van 1 ml (met maatverdelingen van 0,1 ml) moet worden gebruikt bij patiënten
met een gewicht van minder dan 4 kg
•
De blauwe doseerspuit van 5 ml (met maatverdelingen van 0,2 ml) mag worden gebruikt bij patiënten
met een gewicht van 4 kg tot minder dan 30 kg
•
De blauwe doseerspuit van 10 ml (met maatverdelingen van 0,5 ml) mag uitsluitend worden gebruikt
bij patiënten met een gewicht van 12 kg of meer
Voor patiënten met een gewicht van 12 kg tot minder dan 30 kg kan zowel de blauwe doseerspuit van 5 ml
als van 10 ml worden gebruikt.
Het wordt aanbevolen dat de zorgverlener de patiënt of verzorger adviseert welke blauwe spuit te gebruiken
om er zeker van te zijn dat het juiste volume wordt toegediend.
Het boekje met Instructies voor gebruik wordt met dit geneesmiddel meegeleverd.
154
Aanvang van de behandeling
•
Pediatrische patiënten, van voldragen neonaten tot jonger dan 6 maanden
Een behandeling van pediatrische patiënten, van voldragen neonaten tot jonger dan 6 maanden, die na
een zwangerschapsduur van ten minste 37 weken geboren zijn, minimaal 2,6 kg wegen en ten minste
10 dagen orale voeding hebben gekregen, moet worden ingesteld na een initiële parenterale
antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen (zie rubriek 4.4 en 5.1). Xarelto wordt
toegediend op basis van het lichaamsgewicht in de formulering van de suspensie voor oraal gebruik
(zie Tabel 1).
•
Pediatrische patiënten van 6 maanden tot jonger dan 18 jaar
Een behandeling van pediatrische patiënten van 6 maanden tot jonger dan 18 jaar moet worden
ingesteld na een initiële parenterale antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen (zie
rubriek 5.1). Xarelto wordt toegediend op basis van het lichaamsgewicht (zie Tabel 1).
Duur van behandeling
•
Alle kinderen, behalve kinderen jonger dan 2 jaar met kathetergerelateerde trombose
Een behandeling moet worden voortgezet gedurende ten minste 3 maanden. Indien klinisch
noodzakelijk kan de behandeling tot 12 maanden worden verlengd. Er zijn geen gegevens over
kinderen beschikbaar die een dosisverlaging na een behandeling van 6 maanden ondersteunen. De
voordelen en risico’s van een voortgezette therapie na 3 maanden moeten op individuele basis worden
beoordeeld, waarbij rekening moet worden gehouden met het risico op recidieftrombose tegenover het
potentiële bloedingsrisico.
•
Kinderen jonger dan 2 jaar met kathetergerelateerde trombose
Een behandeling moet worden voortgezet gedurende ten minste 1 maand. Indien klinisch noodzakelijk
kan de behandeling tot 3 maanden worden verlengd. De voordelen en risico’s van een voortgezette
therapie na 1 maand moeten op individuele basis worden beoordeeld, waarbij rekening moet worden
gehouden met het risico op recidieftrombose tegenover het potentiële bloedingsrisico.
Overslagen doses
•
Eenmaaldaags regime
Bij inname eenmaal daags moet een overgeslagen dosis zo snel mogelijk worden ingenomen nadat dit
werd opgemerkt, maar dan uitsluitend op dezelfde dag. Als dit niet mogelijk is, moet de patiënt de
dosis overslaan en doorgaan met de volgende dosis, zoals voorgeschreven. De patiënt mag niet twee
doses innemen om een overgeslagen dosis in te halen.
•
Tweemaaldaags regime
Bij inname tweemaal daags moet een overgeslagen ochtenddosis zo snel mogelijk worden ingenomen
nadat dit werd opgemerkt en mag die samen met de avonddosis worden ingenomen. Een overgeslagen
avonddosis mag uitsluitend dezelfde avond worden ingenomen; de patiënt mag de volgende ochtend
niet twee doses innemen.
Driemaaldaags regime
Bij inname driemaal daags moet het driemaaldaagse toedieningsschema met tussenpozen van ongeveer
8 uur gewoon worden hervat bij de volgende geplande dosis zonder de overgeslagen dosis in te halen.
•
De volgende dag moet het kind het gebruikelijke eenmaal-, tweemaal- of driemaaldaagse regime voortzetten.
Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Xarelto
Voor patiënten die op dat moment een parenteraal antistollingsmiddel krijgen, moet met Xarelto worden
gestart 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende geplande toediening van het parenterale
geneesmiddel (bijv. LMWH) zou worden gegeven, of op het moment dat een continu toegediend parenteraal
geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-gefractioneerde heparine) wordt stopgezet.
155
Overschakelen van Xarelto naar parenterale antistollingsmiddelen
Staak de behandeling met Xarelto en geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat
de volgende dosis Xarelto zou moeten worden ingenomen.
Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA’s) naar Xarelto
De VKA-behandeling dient te worden stopgezet en behandeling met Xarelto dient te worden gestart zodra de
International Normalized Ratio
(INR) ≤
2,5 is.
Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar Xarelto, treedt na de inname van Xarelto een foutieve
verhoging van de INR-waarden op. De INR is geen geldige maat voor de antistollingswerking van Xarelto en
mag daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overschakelen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (VKA’s)
Er bestaat een kans op inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een VKA. Continue
adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander antistollingsmiddel.
Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.
Kinderen die overschakelen van Xarelto naar VKA, moeten Xarelto voortzetten gedurende 48 uur na de
eerste dosis VKA. Na 2 dagen van gelijktijdige toediening moet vóór de volgende geplande dosis Xarelto
een INR worden bepaald. Het wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van Xarelto en VKA voort te
zetten totdat de
INR ≥
2,0 is. Nadat Xarelto is stopgezet, kan 24 uur na de laatste dosis de INR op
betrouwbare wijze worden bepaald (zie hierboven en rubriek 4.5).
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
-
Kinderen van 1 jaar of ouder met lichte nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid
50 - 80 ml/min/1,73 m
2
): de dosering hoeft niet te worden aangepast, op basis van gegevens over
volwassenen en beperkte gegevens over pediatrische patiënten (zie rubriek 5.2).
-
Kinderen van 1 jaar of ouder met matige of ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid
< 50 ml/min/1,73 m
2
): Xarelto wordt niet aanbevolen, omdat er geen klinische gegevens beschikbaar
zijn (zie rubriek 4.4).
-
Kinderen jonger dan 1 jaar: de nierfunctie mag uitsluitend met serumcreatinine worden bepaald.
Xarelto wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 1 jaar met serumcreatinineresultaten boven het
97,5
e
percentiel (zie Tabel 2), omdat er geen gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.4).
Tabel 2: Referentiewaarden van serumcreatinine bij kinderen jonger dan 1 jaar (Boer et al., 2010)
Leeftijd
97,5
e
percentiel van
97,5
e
percentiel van
creatinine (µmol/l)
creatinine (mg/dl)
Dag 1
81
0,92
Dag 2
69
0,78
Dag 3
62
0,70
Dag 4
58
0,66
Dag 5
55
0,62
Dag 6
53
0,60
Dag 7
51
0,58
Week 2
46
0,52
Week 3
41
0,46
Week 4
37
0,42
Maand 2
33
0,37
Maand 3
30
0,34
Maand 4–6
30
0,34
Maand 7–9
30
0,34
Maand 10–12 32
0,36
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen met leverinsufficiëntie.
156
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 4.3
en 5.2).
Lichaamsgewicht
Voor kinderen wordt de dosis bepaald op basis van het lichaamsgewicht (zie Dosering hierboven).
Geslacht
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2)
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld
bij andere indicaties dan behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) en preventie van recidief VTE. Er
zijn geen gegevens beschikbaar. Daarom wordt Xarelto niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan
18 jaar bij andere indicaties dan de behandeling van VTE en preventie van recidief VTE.
Wijze van toediening
Xarelto is voor oraal gebruik.
De suspensie voor oraal gebruik dient bij de voeding of met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Voor bijzonderheden over bereiding en toediening van de suspensie voor oraal gebruik, zie rubriek 6.6.
De suspensie voor oraal gebruik mag via een neus-maagsonde of maagsonde worden toegediend (zie
rubriek 5.2 en 6.6).
Elke dosis moet onmiddellijk worden gevolgd door de inname van één gebruikelijke portie vloeistof. Deze
gebruikelijke portie kan het vloeistofvolume zijn dat wordt gebruikt voor de voeding.
Ingeval de patiënt de dosis onmiddellijk uitspuugt of binnen 30 minuten na innemen van de dosis moet
braken, moet een nieuwe dosis worden gegeven. Als de patiënt echter meer dan 30 minuten na de dosis moet
braken, mag de dosis niet opnieuw worden toegediend en moet de volgende dosis zoals gepland worden
ingenomen.
Als de suspensie voor oraal gebruik niet onmiddellijk beschikbaar is en er zijn doses van 15 mg of 20 mg
rivaroxaban voorgeschreven, dan kunnen deze worden gegeven door de tablet van 15 mg of 20 mg vlak vóór
gebruik te vermalen en te mengen met water of appelmoes, en oraal toe te dienen (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloeding.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij
kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maag-darmkanaal, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een
spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine, enz.), heparinederivaten (fondaparinux, enz.),
orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in
het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt
gegeven in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of arteriële katheter open te houden (zie
rubriek 4.5).
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder
cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
157
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele
behandelperiode aanbevolen.
Dosering van rivaroxaban kan niet op betrouwbare wijze worden bepaald bij de volgende patiëntenpopulaties
en werd niet bestudeerd. Daarom wordt het niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 6 maanden:
•
die na een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken geboren zijn, of
•
die een lichaamsgewicht hebben van minder dan 2,6 kg, of
•
die gedurende minder dan 10 dagen orale voeding hebben gekregen.
Risico op bloedingen
Zoals bij andere antistollingsmiddelen dienen patiënten die Xarelto gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te
worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om bij een verhoogd risico op bloedingen dit
met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van Xarelto dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen
optreden (zie rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-
intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en
anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een
behandeling met VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit van toepassing wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8).
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar een
bloedingslocatie.
Hoewel voor de behandeling met rivaroxaban geen routinematige controle nodig is van de blootstelling, kan
het meten van de rivaroxaban-concentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in
uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxaban-blootstelling kan bijdragen in het
nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van kinderen met cerebraal veneuze en sinustrombose die een CZS-
infectie hebben (zie rubriek 5.1). Het risico op een bloeding dient zowel vóór als tijdens de behandeling met
rivaroxaban zorgvuldig geëvalueerd te worden.
Nierinsufficiëntie
Xarelto wordt niet aanbevolen bij kinderen van 1 jaar of ouder met matige of ernstige nierinsufficiëntie
(glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m
2
), omdat er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Xarelto wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 1 jaar met serumcreatinineresultaten boven het
97,5
e
percentiel, omdat er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Interactie met andere geneesmiddelen
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen die gelijktijdig een systemische behandeling met
sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp krijgen.
Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met azol-
antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers (bijv.
ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4
als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch relevante mate
verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen (zie
rubriek 4.5).
158
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase
beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur en
trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) en serotonine-
norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s). Bij patiënten met een risico op een ulceratieve gastro-intestinale
aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals bij andere antitrombotica wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals bij:
•
aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
•
arteriële hypertensie die niet onder controle is
•
andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot
bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale
refluxziekte)
•
vasculaire retinopathie
•
bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding
Patiënten met kanker
Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose.
Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op
bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie
en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband
gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.
Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een klepprothese
Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-
aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet
onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat dit
geneesmiddel adequate antistolling biedt aan deze patiëntenpopulatie. Behandeling met Xarelto wordt voor
deze patiënten niet aanbevolen.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen (DOAC’s) zoals rivaroxaban worden niet
aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In
het bijzonder zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten
die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-
glycoproteïne 1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende
trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Hemodynamisch instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie nodig
hebben
Xarelto wordt niet aanbevolen als een alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met
pulmonale embolie die hemodynamisch instabiel zijn of die mogelijk trombolyse of pulmonale
embolectomie moeten ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van Xarelto niet zijn vastgesteld in
deze klinische situaties.
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt
uitgevoerd, lopen patiënten die behandeld worden met antitrombotische middelen ter preventie van trombo-
embolische complicaties, risico op het ontwikkelen van een epiduraal of spinaal hematoom dat kan leiden tot
langdurige of permanente verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het
risico kan ook verhoogd zijn door traumatische of herhaaldelijke epidurale of spinale puncties. Patiënten
159
moeten regelmatig worden gecontroleerd op klachten en symptomen van neurologische stoornissen (bv.
gevoelloosheid of verzwakking van de benen, darm- of blaasdisfunctie). Als neurologische aantasting wordt
opgemerkt, is een dringende diagnose en behandeling nodig. Voorafgaand aan neuraxiale interventie moet de
arts de potentiële baten en de risico’s afwegen bij patiënten die behandeld worden met antistollingsmiddelen
of behandeld gaan worden met antistollingsmiddelen voor tromboprofylaxe. Er is geen klinische ervaring
met het gebruik van rivaroxaban in deze situaties.
Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale
(epidurale/spinale) anesthesie of een lumbaalpunctie, dient rekening te worden gehouden met het
farmacokinetische profiel van rivaroxaban. Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een
lumbaalpunctie kan het beste worden uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag
wordt ingeschat. Het exacte moment waarop het anticoagulerende effect voldoende laag is bij iedere patiënt
is echter niet bekend en moet worden afgewogen tegen de urgentie van een diagnostische procedure.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het moment van plaatsing of verwijdering van een neuraxiale
katheter bij kinderen tijdens behandeling met Xarelto. In zulke gevallen moet behandeling met rivaroxaban
worden gestaakt en moet een kortwerkend parenteraal antistollingsmiddel worden overwogen.
Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventie
Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Xarelto minimaal 24 uur vóór de
interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van de arts.
Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen
tegen de urgentie van de interventie.
Xarelto dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op
voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate
hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).
Huidreacties
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnson-syndroom/toxische epidermale necrolyse en het
DRESS-syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik
van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin
van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken
van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van
ernstige huiduitslag (d.w.z. in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere
tekenen van overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Xarelto-granulaat voor orale suspensie bevat 1,8 mg natriumbenzoaat (E 211) in elke ml suspensie voor oraal
gebruik. Natriumbenzoaat kan geelzucht (gele verkleuring van de huid en ogen) bij pasgeborenen (jonger
dan 4 weken) verergeren. Een toename van het bilirubinegehalte in het bloed, als gevolg van verdringing van
het albumine, kan geelzucht bij pasgeborenen verergeren. De geelzucht kan zich ontwikkelen tot kernicterus
(afzetting van niet-geconjugeerde bilirubine in hersenweefsel).
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per milliliter, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De mate van interacties bij pediatrische patiënten is niet bekend. Voor pediatrische patiënten moet rekening
worden gehouden met de hieronder vermelde gegevens over interacties die verkregen zijn bij volwassenen
en de waarschuwingen in rubriek 4.4.
CYP3A4- en Pgp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg
tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor
rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde C
max
-waarde voor rivaroxaban,
met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een
160
systemische behandeling met azol-antimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol
of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp
(zie rubriek 4.4).
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, n.l. CYP3A4 of Pgp, sterk
remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine
(500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde
bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een
1,4-voudige verhoging van de C
max
-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch
relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoogrisicopatiënten. (Voor
patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een
1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de C
max
voor rivaroxaban. De interactie met
erytromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant
zijn bij hoogrisicopatiënten.
Bij personen met lichte nierinsufficiëntie leidde erytromycine (driemaal daags 500 mg) tot een stijging van
de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de C
max
met een factor 1,6 ten
opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met matige nierinsufficiëntie leidde
erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van
de C
max
met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van
erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot
een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van
de gemiddelde C
max
. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste
patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoogrisicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie:
zie rubriek 4.4).
Gezien de beperkte beschikbaarheid van klinische gegevens met dronedarone, dient gelijktijdige toediening
met rivaroxaban te worden vermeden.
Anticoagulantia
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkelvoudige dosis van 40 mg) en rivaroxaban
(enkelvoudige dosis van 10 mg) werd een additief effect tegen stollingsfactor Xa-activiteit waargenomen,
zonder enig extra effect op stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek
van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van
patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.3 en 4.4).
NSAID's/trombocytenaggregatieremmers
Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer
uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (oplaaddosis van 300 mg, gevolgd door een onderhoudsdosis van 75 mg) vertoonde geen
farmacokinetische interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante
verlenging van de bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de
gehaltes van P-selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is
dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
SSRI’s/SNRI’s
Evenals bij andere anticoagulantia het geval is kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een bloeding
bij gelijktijdig gebruik met SSRI’s of SNRI’s vanwege het gemelde effect van SSRI’s en SNRI’s op
161
trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban, werden in alle
behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante
bloedingen waargenomen.
Warfarine
Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban
(20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR
(Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op de APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentiaal
(ETP) additief waren.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en HepTest worden gebruikt, aangezien deze testen niet
worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met
inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban
weer.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van warfarine te
testen, kan de INR worden gemeten bij de C
trough
-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname
van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname
van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de
farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid [Hypericum
perforatum])
kan ook leiden tot
lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-
inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van
klachten en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige behandelingen
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine
(substraat van Pgp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en Pgp) of omeprazol (protonpompremmer).
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van
rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente
risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd
bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwelijke adolescenten die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de
behandeling met rivaroxaban.
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven.
Dieronderzoek duidt erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto
gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Xarelto moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld.
Vruchtbaarheid
162
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd met rivaroxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen
te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen
effecten gezien (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1).
In totaal werden 69.608 volwassen patiënten in negentien fase III-onderzoeken en 412 pediatrische patiënten
in twee fase II-onderzoeken en één fase III-onderzoek blootgesteld aan rivaroxaban.
Tabel 3: Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosis en maximale behandelingsduur in
fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Aantal
Totale dagelijkse
Maximale
Indicatie
patiënten*
dosis
behandelingsduur
Preventie van veneuze trombo-embolie
(VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangende
operatie ondergingen.
Preventie van VTE bij medisch zieke
patiënten
Behandeling van DVT, PE en preventie
van recidieven
6.097
10 mg
39 dagen
3.997
6.790
10 mg
Dag 1 - 21: 30 mg
Dag 22 en daarna:
20 mg
Na ten minste
6 maanden: 10 mg
of 20 mg
39 dagen
21 maanden
Behandeling van VTE en preventie van
recidief VTE bij voldragen neonaten en
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang
van een standaard
antistollingsbehandeling
329
Dosis aangepast
aan het
lichaamsgewicht
om een
blootstelling te
bereiken die
vergelijkbaar is met
de blootstelling
waargenomen bij
volwassenen die
voor DVT werden
behandeld met
20 mg rivaroxaban
eenmaal daags
20 mg
12 maanden
Preventie van CVA en systemische
embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren
7.750
41 maanden
163
Indicatie
Preventie van atherotrombotische
complicaties bij patiënten na een acuut
coronair syndroom (ACS)
Aantal
patiënten*
10.225
Totale dagelijkse
dosis
Respectievelijk 5
mg of 10 mg samen
met óf
acetylsalicylzuur
(ASA) óf ASA plus
clopidogrel of
ticlopidine
5 mg samen met
ASA, of 10 mg
alleen
5 mg samen met
ASA
Maximale
behandelingsduur
31 maanden
Preventie van atherotrombotische
complicaties bij patiënten met
CHZ/PAV
18.244
47 maanden
3.256**
42 maanden
*Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
**Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (Tabel 4; zie ook
rubriek 4.4 en ‘Beschrijving van bepaalde bijwerkingen’ hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren
epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maag-darmkanaal (3,8%).
Tabel 4: Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban
werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Om het even
Anemie
welke bloeding
Preventie van VTE bij volwassen
6,8% van de
5,9% van de
patiënten die een electieve heup- of
patiënten
patiënten
knievervangende operatie
ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke 12,6% van de
2,1% van de
patiënten
patiënten
patiënten
Behandeling van DVT, PE en
23% van de
1,6% van de
preventie van recidieven
patiënten
patiënten
Behandeling van VTE en preventie
39,5% van de
4,6% van de
van recidief VTE bij voldragen
patiënten
patiënten
neonaten en kinderen jonger dan
18 jaar na aanvang van een standaard
antistollingsbehandeling
Preventie van CVA en systemische
28 per
2,5 per
embolie bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
non-valvulair atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
22 per
1,4 per
complicaties bij patiënten na een
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
ACS
Preventie van atherotrombotische
6,7 per
0,15 per
complicaties bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren**
CHZ/PAV
8,38 per
0,74 per
#
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren***
#
*
Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen
verzameld, gerapporteerd en beoordeeld.
**
In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een
selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
164
#
Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De frequenties van bijwerkingen die werden gemeld met Xarelto bij volwassen en pediatrische patiënten
staan per systeem/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 5 hieronder.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak: > 1/10
vaak:
≥
1/100, < 1/10
soms:
≥
1/1.000, < 1/100
zelden:
≥
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden: < 1/10.000
niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Tabel 5: Alle bijwerkingen die zijn gemeld bij volwassen patiënten in klinische fase III-studies of
tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en één
fase III-studie
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (incl.
Trombocytose
betreffende
(incl. verhoogde
laboratorium-
plaatjestelling)
A
,
waarden)
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische
Anafylactische
reactie, allergische
reacties, inclusief
dermatitis,
anafylactische
angio-oedeem en
shock
allergisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid,
Cerebrale en
hoofdpijn
intracraniale
hemorragie,
syncope
Oogaandoeningen
Hemorragie van de
ogen (incl.
conjunctivale
hemorragie)
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie,
hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis, bloed
ophoesten
165
Vaak
Soms
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandvleesbloeding Droge mond
, hemorragie van
het maag-
darmkanaal (incl.
rectale
hemorragie),
abdominale en
gastro-intestinale
pijn, dyspepsie,
misselijkheid,
obstipatie
A
,
diarree, braken
A
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde
Leverfunctiestoorn
transaminases
issen, verhoogd
bilirubine,
verhoogd
alkalische
fosfatase in het
bloed
A
, verhoogd
gammaglutamyltra
nsferase (GGT
A
)
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus (incl.
Urticaria
zeldzame gevallen
van
gegeneraliseerde
pruritus),
huiduitslag,
ecchymose, cutane
en subcutane
hemorragie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Hemartrose
Spierhemorragie
A
extremiteiten
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale
hemorragie (incl.
hematurie en
menorragie
B
),
verminderde
nierfunctie (incl.
verhoogd
bloedcreatinine,
verhoogd
bloedureum)
Geelzucht,
verhoogd
geconjugeerd
bilirubine (al dan
niet gepaard
gaande met
verhoogde ALAT-
waarden),
cholestase,
hepatitis (incl.
hepatocellulaire
schade)
Stevens-Johnson-
syndroom/
toxische
epidermale
necrolyse,
DRESS-syndroom
Compartiment-
syndroom
secundair aan een
bloeding
Nierfalen/acuut
nierfalen secundair
aan een bloeding
welke kan leiden
tot hypoperfusie
166
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Koorts
A
, perifeer
Zich onwel voelen Gelokaliseerd
oedeem,
(incl. malaise)
oedeem
A
verminderde
algehele kracht en
energie (incl.
vermoeidheid en
asthenie)
Onderzoeken
Verhoogd LDH
A
,
verhoogd lipase
A
,
verhoogd
amylase
A
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Postprocedurele
Vasculair
hemorragie (incl.
pseudoaneurysma
C
postoperatieve
anemie en
wondhemorragie),
contusie,
wondsecretie
A
A:
waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of
knievervangende operatie ondergaan
B:
waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen
< 55 jaar
C:
waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS
(na een percutane coronaire interventie)
*
In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het
verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze
onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot
posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk
van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 ‘Behandeling van
een bloeding’). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijv. epistaxis, gingivaal,
gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen)
en anemie vaker gezien gedurende een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een
behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van
het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit van toepassing wordt geacht.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de
hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4 ‘Risico op bloedingen’). Menstruele bloedingen kunnen intensiever
worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid,
hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen
van cardiale ischemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen.
Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als
gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van
patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden
overwogen.
Pediatrische patiënten
De veiligheidsbeoordeling bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de veiligheidsgegevens van twee
open-label fase II-studies en één open-label fase III-studie met actieve comparator bij pediatrische patiënten
167
vanaf de geboorte tot een leeftijd jonger dan 18 jaar. Doorgaans waren de veiligheidsbevindingen voor de
diverse pediatrische leeftijdsgroepen vergelijkbaar tussen rivaroxaban en de comparator. In het algemeen
was het veiligheidsprofiel bij de 412 kinderen en adolescenten die met rivaroxaban werden behandeld,
vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij de volwassen populatie en was het consistent
voor alle leeftijdssubgroepen, hoewel de beoordeling beperkt is vanwege het kleine aantal patiënten.
Bij pediatrische patiënten werden hoofdpijn (zeer vaak; 16,7%), koorts (zeer vaak; 11,7%), epistaxis (zeer
vaak; 11,2%), braken (zeer vaak; 10,7%), tachycardie (vaak; 1,5%), verhoogd bilirubine (vaak; 1,5%) en
verhoogd geconjugeerd bilirubine (soms; 0,7%) frequenter gemeld dan bij volwassenen. In overeenstemming
met de volwassen populatie werd menorragie na menarche waargenomen bij 6,6% (vaak) van de vrouwelijke
adolescenten. Trombocytopenie, zoals waargenomen in de postmarketingervaring bij de volwassen
populatie, kwam vaak (4,6%) voor in klinische studies met kinderen. De bijwerkingen bij pediatrische
patiënten waren voornamelijk licht tot matig ernstig.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij volwassenen zijn zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg gemeld. In geval van
overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere
bijwerkingen (zie hieronder “Behandeling van een bloeding”). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van
kinderen. Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafondeffect zonder verdere stijging van de
gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg rivaroxaban of meer bij
volwassenen, maar er zijn geen gegevens beschikbaar over supratherapeutische doses bij kinderen.
Een specifiek reverterend middel dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, is niet
vastgelegd voor kinderen.
Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban
worden overwogen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet
dialyseerbaar.
Behandeling van een bloeding
Mocht een bloedingscomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende
inname van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend
wordt geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur bij volwassenen. De
halfwaardetijd bij kinderen, geschat met benaderingen van farmacokinetische populatiemodellering, is korter
(zie rubriek 5.2). Behandeling dient per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de
hemorragie. Gepaste symptomatische behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische
compressie (bijv. voor ernstige epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het onder controle
brengen van bloedingen, suppletie van vocht en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten
(erytrocytenconcentraat of ‘fresh-frozen plasma’, afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie)
of bloedplaatjes.
Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient
toediening van een specifiek procoagulans-reverterend middel te worden overwogen, zoals
protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-concentraat (APCC) of
recombinant-factor VIIa (r-FVIIa). Er is echter momenteel zeer weinig klinische ervaring met het gebruik
van deze geneesmiddelen bij volwassenen en bij kinderen die rivaroxaban krijgen (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
rivaroxaban. Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en
aprotinine bij volwassenen die rivaroxaban krijgen. Er is geen ervaring over het gebruik van deze middelen
bij kinderen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid van, noch
ervaring met het gebruik van het systemische hemostaticum desmopressine bij personen die rivaroxaban
krijgen.
168
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa-remmers, ATC-code:
B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als
gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine
(geactiveerde factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De
protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een nauwe correlatie met
de plasmaconcentraties (r-waarde = 0,98) wanneer Neoplastine in de bepaling wordt gebruikt. Andere
reagentia zullen andere resultaten opleveren. De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de
INR alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor cumarinen en niet kan worden gebruikt voor andere
anticoagulantia.
Bij patiënten die rivaroxaban kregen voor de behandeling van DVT en PE en de preventie van recidieven,
varieerden de 5/95-percentielen voor PT (Neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tablet (d.w.z. op het
tijdstip van maximaal effect) voor tweemaal daags 15 mg rivaroxaban van 17 tot 32 s en voor eenmaal daags
20 mg rivaroxaban van 15 tot 30 s. Voor de dalwaarde (8 - 16 uur na inname van de tablet) varieerden de
5/95-percentielen voor tweemaal daags 15 mg van 14 tot 24 s en voor eenmaal daags 20 mg (18 - 30 uur na
inname van de tablet) van 13 tot 20 s.
Bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die rivaroxaban kregen voor de preventie van CVA en
systemische embolie, varieerden de 5/95-percentielen voor PT (Neoplastine) 1 - 4 uur na inname van de
tablet (d.w.z. op het moment van maximaal effect) bij de patiënten behandeld met eenmaal daags 20 mg van
14 tot 40 s en bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg van
10 tot 50 s. Voor de dalwaarde (16 - 36 uur na inname van de tablet) varieerden de 5/95-percentielen bij
patiënten die werden behandeld met 20 mg eenmaal daags van 12 tot 26 s en bij patiënten met matige
nierinsufficiëntie die werden behandeld met 15 mg eenmaal daags van 12 tot 26 s.
In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van
rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis
(50 IU/kg) van 2 verschillende typen PCC’s, een 3-factor-PCC (factor II, IX en X) en een 4-factor-PCC
(factor II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor-PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastine-PT-waarden
met circa 1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die
waargenomen werd bij de 4-factor-PCC. Daarentegen had de 3-factor-PCC een groter en sneller algemeen
effect op het terugdraaien van veranderingen in endogene trombineaanmaak dan de 4-factor-PCC (zie
rubriek 4.9).
De APTT (activated
partial thromboplastin time)
en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze
worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen.
Het is niet nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de
routinematige klinische praktijk. Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden
gemeten met gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-testen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
PT (neoplastinereagens), APTT en anti-Xa-assay (met een gekalibreerde kwantitatieve test) geven bij
kinderen een nauwe correlatie met plasmaconcentraties. De correlatie tussen anti-Xa en plasmaconcentraties
is lineair met een helling dicht bij 1. Individuele discrepanties met hogere of lagere anti-Xa-waarden,
vergeleken met de overeenstemmende plasmaconcentraties, kunnen voorkomen. Tijdens een klinische
behandeling met rivaroxaban hoeven stollingsparameters niet routinematig te worden gecontroleerd. Indien
echter klinisch geïndiceerd, kunnen rivaroxabanconcentraties worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen in mcg/l (zie Tabel 8 in rubriek 5.2 voor bereiken van waargenomen
plasmaconcentraties van rivaroxaban bij kinderen). Er moet rekening worden gehouden met de onderste
169
grens van kwantificaties wanneer de anti-Xa-test wordt gebruikt voor het kwantificeren van
plasmaconcentraties van rivaroxaban bij kinderen. Er is geen drempel vastgelegd voor werkzaamheids- of
veiligheidsvoorvallen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij pediatrische patiënten
In totaal werden 727 kinderen met bevestigde acute VTE, van wie 528 rivaroxaban kregen, bestudeerd in 6
open-label, multicenter onderzoeken bij kinderen. Een aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering bij
patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar leidde tot een blootstelling aan rivaroxaban die
vergelijkbaar is met de blootstelling waargenomen bij volwassen patiënten met DVT die werden behandeld
met 20 mg rivaroxaban eenmaal daags, zoals bevestigd in het fase III-onderzoek (zie rubriek 5.2).
Het fase III-onderzoek EINSTEIN Junior was een gerandomiseerd, open-label, multicenter klinisch
onderzoek met actieve comparator bij 500 pediatrische patiënten (vanaf de geboorte tot < 18 jaar) met
bevestigde acute VTE. 276 kinderen hadden een leeftijd van 12 tot < 18 jaar, 101 kinderen een leeftijd van
6 tot < 12 jaar, 69 kinderen een leeftijd van 2 tot < 6 jaar en 54 kinderen waren < 2 jaar.
Index-VTE werd geclassificeerd als ofwel aan centraal veneuze katheter gerelateerde VTE (CVC-VTE;
90/335 patiënten in de rivaroxaban-groep, 37/165 patiënten in de comparatorgroep), cerebraal veneuze en
sinustrombose (CVST; 74/335 patiënten in de rivaroxaban-groep, 43/165 patiënten in de comparatorgroep)
en alle overige, waaronder DVT en PE (niet-CVC-VTE; 171/335 patiënten in de rivaroxaban-groep, 84/165
patiënten in de comparatorgroep). De meest voorkomende presentatie van indextrombose bij kinderen in de
leeftijd van 12 tot < 18 jaar was niet-CVC-VTE bij 211 (76,4%); bij kinderen in de leeftijd van 6 tot < 12
jaar en in de leeftijd van 2 tot < 6 jaar was dat CVST bij respectievelijk 48 (47,5%) en 35 (50,7%); en bij
kinderen < 2 jaar was dat CVC-VTE bij 37 (68,5%). In de rivaroxaban-groep zaten geen kinderen jonger dan
6 maanden met CVST. 22 van de patiënten met een CVST had een CZS-infectie (13 patiënten in de
rivaroxaban-groep en 9 patiënten in de comparatorgroep).
VTE was het gevolg van persisterende, tijdelijke of zowel persisterende als tijdelijke risicofactoren bij
438 (87,6%) kinderen.
Patiënten kregen een initiële behandeling met therapeutische doses van UFH, LMWH of fondaparinux
gedurende ten minste 5 dagen en werden 2:1 gerandomiseerd naar ofwel de groep met aan het
lichaamsgewicht aangepaste doses van rivaroxaban of de groep met de comparator (heparines, VKA)
gedurende een behandelperiode van 3 maanden in het hoofdonderzoek (1 maand voor kinderen < 2 jaar met
CVC-VTE). Aan het einde van de behandelperiode in het hoofdonderzoek werd de bij baseline uitgevoerde
diagnostische beeldvormingstest herhaald indien dit klinisch haalbaar was. Op dat moment kon de
behandeling van het onderzoek worden gestaakt of, volgens het oordeel van de onderzoeker, worden
voortgezet tot in totaal 12 maanden (voor kinderen < 2 jaar met CVC-VTE tot 3 maanden).
De belangrijkste werkzaamheidsuitkomst was symptomatische recidief VTE. De belangrijkste
veiligheidsuitkomst was de samenstelling van ernstige bloeding en klinisch relevante niet-ernstige bloeding
(clinically
relevant non-major bleeding,
CRNMB). Alle werkzaamheids- en veiligheidsuitkomsten werden
centraal beoordeeld door een onafhankelijke commissie die geblindeerd was voor de toegewezen
behandeling. De werkzaamheids- en veiligheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 6 en Tabel 7
hieronder.
Recidief VTE kwam voor bij 4 van de 335 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 5 van de 165 patiënten in
de groep met de comparator. De samenstelling van ernstige bloeding en CRNMB werd gerapporteerd bij
10 van de 329 patiënten (3%) die werden behandeld met rivaroxaban en bij 3 van de 162 patiënten (1,9%)
die werden behandeld met de comparator. Het netto klinisch voordeel (symptomatische recidief VTE plus
ernstige bloedingsvoorvallen) werd gemeld bij 4 van de 335 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 7 van
de 165 patiënten in de groep met de comparator. Normalisering van de trombuslast bij herhaalde
beeldvorming kwam voor bij 128 van de 335 patiënten die met rivaroxaban werden behandeld en bij 43 van
de 165 patiënten in de groep met de comparator. Doorgaans waren deze bevindingen vergelijkbaar voor alle
170
leeftijdsgroepen. Ernstige bloedingen kwamen voor bij 119 (36,2%) kinderen in de rivaroxaban-groep en bij
45 (27,8%) kinderen in de groep met de comparator.
Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten aan het einde van de behandelperiode in het hoofdonderzoek
Voorval
Rivaroxaban
Comparator
N = 335*
N = 165*
Recidief VTE (belangrijkste werkzaamheidsuitkomst)
4
5
(1,2%; 95%-BI
(3,0%; 95%-BI
0,4% - 3,0%)
1,2% - 6,6%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE +
5
6
asymptomatische verergering op herhaalde
(1,5%; 95%-BI
(3,6%; 95%-BI
beeldvorming
0,6% - 3,4%)
1,6% - 7,6%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE +
21
19
asymptomatische verergering + geen verandering op
(6,3%; 95%-BI
(11,5%; 95%-BI
herhaalde beeldvorming
4,0% - 9,2%)
7,3% - 17,4%)
Normalisering op herhaalde beeldvorming
128
43
(38,2%; 95%-BI
(26,1%; 95%-BI
33,0% - 43,5%)
19,8% - 33,0%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE + ernstige
bloeding (netto klinisch voordeel)
Fatale of niet-fatale pulmonale embolie
4
(1,2%; 95%-BI
0,4% - 3,0%)
1
(0,3%; 95%-BI
0,0% - 1,6%)
7
(4,2%; 95%-BI
2,0% - 8,4%)
1
(0,6%; 95%-BI
0,0% - 3,1%)
*FAS = volledige analyseset (full
analysis set),
alle kinderen die werden gerandomiseerd
Tabel 7: Veiligheidsresultaten aan het einde van de behandelperiode van het hoofdonderzoek
Rivaroxaban
Comparator
N = 329*
N = 162*
Samenstelling: ernstige bloeding + CRNMB
10
3
(belangrijkste veiligheidsuitkomst)
(3,0%; 95%-BI
(1,9%; 95%-BI
1,6% - 5,5%)
0,5% - 5,3%)
Ernstige bloeding
0
2
(0,0%; 95%-BI
(1,2%; 95%-BI
0,0% - 1,1%)
0,2% - 4,3%)
Elke door de behandeling veroorzaakte bloeding
119 (36,2%)
45 (27,8%)
*SAF = veiligheidsanalyseset (safety
analysis set),
alle kinderen die werden gerandomiseerd en ten minste
1 dosis van de onderzoeksmedicatie kregen
Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van rivaroxaban was grotendeels vergelijkbaar tussen de
pediatrische patiënten met VTE en de volwassen populatie met DVT/PE. Echter het aantal personen met een
bloeding was hoger in de pediatrische populatie met VTE vergeleken met de volwassen populatie met
DVT/PE.
Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom
In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde
eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van
trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen
(positief voor alle drie de antifosfolipidetesten: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-
bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten
wegens een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxaban-groep. Gemiddelde follow-up was 569
dagen. 59 patiënten werden gerandomiseerd naar rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een
creatinineklaring (crCl) < 50 ml/min) en 61 naar warfarine (INR 2,0 - 3,0). Bij 12% van de patiënten die
rivaroxaban kregen, deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder
171
patiënten die warfarine kregen, werden geen incidenten gemeld. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 4
patiënten (7%) in de rivaroxaban-groep en 2 patiënten (3%) in de warfarine-groep.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De volgende informatie is gebaseerd op de gegevens die voor volwassenen zijn verkregen.
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (C
max
) 2 - 4 uur na het innemen van
de tablet worden bereikt.
De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische beschikbaarheid is hoog
(80 - 100%) voor de dosis van een tablet van 2,5 mg en 10 mg, ongeacht de nuchterheids-/voedingsconditie.
Een orale biologische beschikbaarheid van 66% werd vastgesteld voor de tablet van 20 mg onder nuchtere
omstandigheden door een verminderde mate van absorptie. Wanneer rivaroxaban 20mg-tabletten met
voedsel werden ingenomen, werden verhogingen van de gemiddelde AUC-waarde met 39% waargenomen
ten opzichte van inname van tabletten onder nuchtere omstandigheden. Dit betekent een vrijwel volledige
absorptie en hoge orale biologische beschikbaarheid.
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags onder
nuchtere omstandigheden. Wanneer de patiënt voedsel heeft ingenomen, vertoonden rivaroxaban-tabletten
van 10 mg, 15 mg en 20 mg evenredige dosisafhankelijkheid. Bij hogere doses laat rivaroxaban
oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische beschikbaarheid en een verlaagde
absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis.
Bio-equivalentie is aangetoond voor de formulering van granulaat voor orale suspensie, vergeleken met de in
de handel verkrijgbare tablet voor de 10mg-dosis onder nuchtere omstandigheden alsook voor de 20mg-dosis
na het innemen van voedsel.
De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is matig, waarbij de interindividuele variabiliteit
(variatiecoëfficiënt %) tussen 30% en 40% ligt.
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maag-darmkanaal vrijkomt. Er is
een afname van de AUC en de C
max
van respectievelijk 29% en 56% gerapporteerd ten opzichte van
tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling
is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon
ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan
leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.
De biologische beschikbaarheid (AUC en C
max
) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor
20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en
toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare,
dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met
betrekking tot de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk ook van toepassing op lagere doses van
rivaroxaban.
Pediatrische patiënten
Kinderen kregen een rivaroxaban-tablet of suspensie voor oraal gebruik tijdens of kort na de voeding of
inname van voedsel en met een gebruikelijke portie vloeistof om zeker te zijn van een betrouwbare
toediening bij kinderen. Zoals bij volwassenen wordt rivaroxaban bij kinderen snel geabsorbeerd na orale
toediening van de formulering als een tablet of als granulaat voor orale suspensie. Tussen de formulering van
tablet en die van granulaat voor orale suspensie werd geen verschil in de absorptiesnelheid of in de mate van
absorptie waargenomen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens na intraveneuze toediening bij kinderen
beschikbaar, waardoor de absolute biologische beschikbaarheid van rivaroxaban bij kinderen niet bekend is.
Er werd een verlaging van de relatieve biologische beschikbaarheid voor toenemende doses (in mg/kg
lichaamsgewicht) vastgesteld, wat duidt op absorptiebeperkingen voor hogere doses, zelfs bij inname met
voedsel.
Rivaroxaban-suspensie voor oraal gebruik moet via de voeding of met voedsel worden ingenomen (zie
rubriek 4.2).
Distributie
De binding aan plasma-eiwitten bij volwassenen is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de
belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een V
ss
van ongeveer 50 liter.
172
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens specifiek voor kinderen beschikbaar over binding van rivaroxaban aan plasma-eiwit.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens na intraveneuze toediening van rivaroxaban bij kinderen
beschikbaar. V
ss
, geschat met farmacokinetische populatiemodellering bij kinderen (leeftijdsbereik
0 tot < 18 jaar) na orale toediening van rivaroxaban, is afhankelijk van het lichaamsgewicht en kan worden
beschreven met een allometrische functie, met een gemiddelde van 113 l voor een persoon met een
lichaamsgewicht van 82,8 kg.
Biotransformatie en eliminatie
Bij volwassenen ondergaat ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban een metabolische afbraak,
waarvan de helft geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3
deel van de toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding als onveranderde werkzame verbinding via de
urine, hoofdzakelijk via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste
aangrijpingspunten bij de biotransformatie. Uit
in-vitro-onderzoeken
is gebleken dat rivaroxaban een
substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en BCRP (breast
cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve
circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden
geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een dosis van 1 mg is de
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de
absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale
halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen metabolismegegevens specifiek voor kinderen beschikbaar. Er zijn geen farmacokinetische
gegevens na intraveneuze toediening van rivaroxaban bij kinderen beschikbaar. CL, geschat met
farmacokinetische populatiemodellering bij kinderen (leeftijdsbereik 0 tot < 18 jaar) na orale toediening van
rivaroxaban, is afhankelijk van het lichaamsgewicht en kan worden beschreven met een allometrische
functie, met een gemiddelde van 8 l/u voor een persoon met een lichaamsgewicht van 82,8 kg. De
geometrisch gemiddelde waarden voor dispositiehalfwaardetijden (t
1/2
), geschat met farmacokinetische
populatiemodellering, dalen naarmate de leeftijd daalt en varieerden van 4,2 u bij adolescenten tot ongeveer
3 u bij kinderen in de leeftijd van 2 - 12 jaar, en daalden verder tot 1,9 u en 1,6 u bij respectievelijk kinderen
in de leeftijd van 0,5 - < 2 jaar en kinderen jonger dan 0,5 jaar.
Bijzondere populaties
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen met leverinsufficiëntie. Volwassen, cirrotische
patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh A) vertoonden slechts kleine veranderingen
in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de AUC-waarde voor
rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde mensen. Bij cirrotische
patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh B) was de gemiddelde AUC-waarde
significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Ongebonden AUC was 2,6-voudig
verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie, vergelijkbaar met patiënten met
matige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar
verhoogd met een factor 2,1. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban,
wat resulteerde in een grotere PK/PD-verhouding tussen concentratie en PT.
Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie
en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie
rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen van 1 jaar of ouder met matige of ernstige
nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m
2
) of over kinderen jonger dan 1 jaar met
serumcreatinineresultaten boven het 97,5
e
percentiel (zie rubriek 4.4).
173
Bij volwassenen was er een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die gecorreleerd is aan de
vermindering van de nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met
lichte (creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige
(creatinineklaring 15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van
rivaroxaban verhoogd met respectievelijk een factor 1,4, 1,5 en 1,6. De corresponderende toename van
farmacodynamische effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige
nierinsufficiëntie was de remming van factor Xa-activiteit verhoogd met respectievelijk een factor 1,5, 1,9 en
2,0 vergeleken met gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met
respectievelijk een factor 1,3, 2,2 en 2,4. Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring
< 15 ml/min.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
Geslacht
Bij volwassenen waren er geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen
mannelijke en vrouwelijke patiënten. Een verkennende analyse duidde niet op relevante verschillen in
blootstelling aan rivaroxaban tussen jongens en meisjes.
Verschillende gewichtscategorieën
Bij volwassenen hadden uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) slechts een kleine invloed op de
plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Bij kinderen wordt rivaroxaban toegediend op basis van
het lichaamsgewicht. Een verkennende analyse duidde bij kinderen niet op een relevante invloed van
ondergewicht of obesitas op blootstelling aan rivaroxaban.
Interetnische verschillen
Bij volwassenen zijn er geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke,
negroïde, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van
rivaroxaban.
Een verkennende analyse duidde niet op relevante interetnische verschillen in blootstelling aan rivaroxaban
bij Japanse, Chinese of Aziatische kinderen buiten Japan en China in vergelijking met de respectieve totale
populatie pediatrische patiënten.
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Voor pediatrische patiënten met acute VTE die rivaroxaban op basis van het lichaamsgewicht kregen, wat
leidt tot een blootstelling die vergelijkbaar is met die bij volwassen patiënten met DVT die een dagelijkse
dosis krijgen van 20 mg eenmaal daags, worden de geometrisch gemiddelde concentraties (90%-interval) bij
intervallen van bemonstering die bij benadering maximum- en minimumconcentraties weergeven tijdens de
dosisintervallen, samengevat in Tabel 8.
174
Tabel 8: Samenvattende statistieken (geometrisch gemiddelde [90%-interval]) van steady-
stateplasmaconcentraties van rivaroxaban (mcg/l) volgens behandelregime en leeftijd
Intervallen
Eenmaal
N
12 - < 18 jaar N
6 - < 12 jaar
daags
Na
171 241,5
24
229,7
2,5 - 4 uur
(105 - 484)
(91,5 - 777)
Na
151 20,6
24
15,9
20 - 24 uur
(5,69 – 66,5)
(3,42 – 45,5)
Tweemaal
N
6 - < 12 jaar
N
2 - < 6 jaar
N
0,5 - < 2 jaar
daags
Na
36
145,4
38
171,8
2
n.b.
2,5 - 4 uur
(46,0 - 343)
(70,7 - 438)
Na
33
26,0
37
22,2
3
10,7
10 - 16 uur
(7,99 - 94,9)
(0,25 - 127)
(n.b. - n.b.)
Driemaal
N
2 - < 6 jaar
N
Geboorte -
N
0,5 - < 2 jaar N
Geboorte -
daags
< 2 jaar
< 0,5 jaar
Na
5
164,7
25
111,2
13
114,3
12
108,0
0,5 - 3 uur
(108 - 283)
(22,9 - 320)
(22,9 - 346)
(19,2 - 320)
Na 7 - 8 uur 3
33,2
23
18,7
12
21,4
11
16,1
(18,7 - 99,7)
(10,1 - 36,5)
(10,5 - 65,6)
(1,03 - 33,6)
n.b. = niet berekend
Waarden lager dan de onderste grens voor kwantificatie (lower
limit of quantification,
LLOQ) werden
vervangen door 1/2 LLOQ voor de berekening van statistieken (LLOQ = 0,5 mcg/l).
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en
een aantal PD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een
groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxaban-concentratie en
factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een E
max
-model. Voor PT beschreef een lineair
interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT-reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk
verschil in de helling. Als Neoplastine-PT gebruikt werd, was de baseline-PT ongeveer 13 s en was de
helling rond 3 tot 4 s/(100 mcg/l). De resultaten van de PK/PD-analyses in fase II en III waren
overeenkomstig de gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering,
fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van
buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG- en IgA-
plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het
farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale
toxiciteit (verlies postimplantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, meervoudige lichtgekleurde hepatische
vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen
werden waargenomen bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten
werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen gezien bij doses die toxisch waren voor de
moeders.
Rivaroxaban werd getest bij jonge ratten die vanaf dag 4 na de geboorte gedurende maximaal 3 maanden
werden behandeld. Daarbij was een niet-dosisgerelateerde toename van peri-insulaire bloedingen te zien. Er
werden geen aanwijzingen voor specifieke doelorgaantoxiciteit waargenomen.
175
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Citroenzuur, watervrij (E 330)
Hypromellose (2910)
Mannitol (E 421)
Microkristallijne cellulose en carmellosenatrium
Natriumbenzoaat (E 211)
Sucralose (E 955)
Xanthaangom (E 415)
Smaak zoet en romig: smaakstoffen, maltodextrine (maïs), propyleenglycol (E 1520) en acaciagom (E 414).
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Na reconstitutie is de suspensie stabiel gedurende 14 dagen.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de vriezer bewaren. De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie is verpakt in een vouwdoos die het volgende bevat:
•
Voor kinderen met een gewicht van
minder dan 4 kg:
- 1 bruine glazen fles van 100 ml die 2,625 g granulaat bevat, overeenkomend met 51,7 mg rivaroxaban,
die gesloten is met een kindveilige schroefdop
- 2 blauwe spuiten van 1 ml met maatverdelingen van 0,1 ml
- 1 adapter voor flessen en blauwe spuiten
- 1 spuit van 50 ml voor water met maatverdelingen van 1 ml
of
•
Voor kinderen met een gewicht van
4 kg of meer:
- 1 bruine glazen fles van 250 ml die 5,25 g granulaat bevat, overeenkomend met 103,4 mg rivaroxaban,
die gesloten is met een kindveilige schroefdop
- 2 blauwe spuiten van 5 ml met maatverdelingen van 0,2 ml
- 2 blauwe spuiten van 10 ml met maatverdelingen van 0,5 ml
- 1 adapter voor flessen en blauwe spuiten
- 1 spuit van 100 ml voor water met maatverdelingen van 2 ml
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Suspensie
176
Vóór toediening moet het granulaat met niet-koolzuurhoudend drinkwater worden opgelost tot een
homogene suspensie met een concentratie van 1 mg per ml.
De hoeveelheid water die gebruikt moet worden is:
-
50 ml voor de 100 ml fles die 2,625 g granulaat bevat
-
100 ml voor de 250 ml fles die 5,25 g granulaat bevat
De fles gedurende 60 seconden schudden na reconstitutie en gedurende 10 seconden vóór elke toediening.
Na reconstitutie is de suspensie wit tot gebroken wit van kleur.
Voor toediening na reconstitutie worden de blauwe spuiten (1 ml, 5 ml of 10 ml) meegeleverd (zie
rubriek 4.2, Tabel 1).
Volledige details over de bereiding en toediening van de suspensie voor oraal gebruik zijn te vinden in de
Instructies voor gebruik die met het geneesmiddel worden meegeleverd of via een instructievideo via de QR-
code op de patiënteninformatiekaart die eveneens met dit geneesmiddel wordt meegeleverd.
De suspensie kan worden gegeven via een neus-maagsonde of maagsonde. Vóór toediening van Xarelto
moet zijn vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Aangezien de absorptie van rivaroxaban
afhankelijk is van de plaats waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban
distaal van de maag worden vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot
een verminderde blootstelling aan het geneesmiddel. Na toediening moet de sonde worden gespoeld met
water. Daarna moet onmiddellijk voeding via de neus-maagsonde of maagsonde worden gegeven.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/050-051
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGINGVAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
177
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
178
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
Bayer HealthCare Manufacturing Srl.
Via delle Groane, 126
20024 Garbagnate Milanese
Italië
Bayer Bitterfeld GmbH
Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1
06803 Bitterfeld-Wolfen
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)
•
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
179
•
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder dient voorafgaand aan de introductie een voorlichtingspakket te verstrekken aan alle
artsen die naar verwachting Xarelto voorschrijven of gebruiken.
Dit voorlichtingspakket is bedoeld om het besef over het potentiële risico op bloedingen tijdens de
behandeling met Xarelto te vergroten en advies te geven hoe met dit risico moet worden omgegaan.
Het voorlichtingspakket voor de arts dient het volgende te bevatten:
•
Samenvatting van de Productkenmerken
•
Informatie voor de voorschrijver
•
Patiënteninformatiekaart
•
Patiënteninformatiekaart (Xarelto-granulaat voor orale suspensie, de tekst hiervan is opgenomen in
Bijlage III).
De vergunninghouder moet, voorafgaand aan de verspreiding van de informatie voor de voorschrijver in zijn
rayon, met de nationale bevoegde instantie overeenstemming hebben bereikt over de inhoud en de vorm van
het voorlichtingsmateriaal, samen met een communicatieplan. De informatie voor de voorschrijver dient de
volgende belangrijke veiligheidsinformatie te bevatten:
•
Gedetailleerde informatie over populaties met een potentieel hoger bloedingsrisico
•
Aanbevelingen voor dosisverlaging bij risicopopulaties
•
Richtlijnen betreffende overschakeling van of naar behandeling met rivaroxaban
•
De noodzaak van inname van de 15 mg en 20 mg tabletten met voedsel
•
Omgaan met overdoseringssituaties
•
Het gebruik van stollingstesten en de interpretatie hiervan
•
Dat alle patiënten dienen te worden voorgelicht over:
Klachten en symptomen van bloedingen en wanneer de hulp van een zorgverlener moet
worden ingeroepen
Het belang van therapietrouw
De noodzaak om 15 mg en 20 mg tabletten met voedsel in te nemen
De noodzaak om de patiënteninformatiekaart, die in elke verpakking zit, altijd bij zich te
hebben
De noodzaak om zorgverleners te informeren dat men rivaroxaban gebruikt als men een
operatie of invasieve procedure moet ondergaan.
•
Dat alle ouders/verzorgers van pediatrische patiënten en alle pediatrische patiënten die Xarelto-
granulaat voor orale suspensie voorgeschreven krijgen, geïnstrueerd dienen te worden over:
Reconstitutie en dosering van de orale suspensie.
De vergunninghouder moet iedere geneesmiddelverpakking voorzien van een patiënteninformatiekaart. De
tekst hiervan is opgenomen in Bijlage III.
Om te zorgen voor een juiste reconstitutie en gebruik van Xarelto-granulaat voor orale suspensie zal de
vergunninghouder een instructiefilmpje voor zorgverleners en verzorgers beschikbaar stellen op de website
van de vergunninghouder (in overeenstemming met de lokale voorschriften). De vergunninghouder zal
hierover een bericht sturen aan alle artsen die naar verwachting gaan voorschrijven, zoals vastgelegd in het
communicatieplan dat is overeengekomen met de nationale bevoegde instantie, waarin de locatie van het
instructiefilmpje, de noodzaak van instructie en de documentatie van de instructie worden beschreven.
180
•
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
Een post-autorisatie studieprogramma dat zich richt
•
Interimanalyserapporten jaarlijks
op de veiligheid van rivaroxaban bij de secundaire
aanleveren, startend in het vierde
preventie van een acuut coronair syndroom (ACS)
kwartaal van 2015 totdat het
buiten de setting van klinische studies, met name wat
studieprogramma is afgerond
betreft de incidentie, ernst, behandeling en uitkomsten
•
Finale Studie Rapporten indienen vóór
van bloedingen bij alle patiëntengroepen en met name
het vierde kwartaal van 2020
bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen,
bestaande uit de volgende overblijvende studies:
•
Geneesmiddelgebruik- en uitkomststudies in
het Verenigd Koninkrijk, Duitsland,
Nederland en Zweden
•
SCEM (Specialist
Cohort Event Monitoring)
ACS studie
Bij het indienen van het laatste finale studierapport
van dit programma dient de vergunninghouder een
overzicht van en discussie over de resultaten van alle
studies van het programma betreffende
ACS-patiënten mee te sturen.
181
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
182
A. ETIKETTERING
183
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR 2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
168 filmomhulde tabletten
196 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
184
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
168 filmomhulde tabletten
196 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PVC/PVDC/ Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/025
EU/1/08/472/026
EU/1/08/472/027
EU/1/08/472/028
EU/1/08/472/029
EU/1/08/472/030
EU/1/08/472/031
EU/1/08/472/032
EU/1/08/472/033
EU/1/08/472/035
EU/1/08/472/041
EU/1/08/472/047
13.
Lot
14.
15.
16.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 2,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
185
PC
SN
NN
186
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VAN MULTIVERPAKKING (INCUSIEF BLUE BOX) VOOR
2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 100 (10 verpakkingen van 10 x 1) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
187
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(PP/Aluminiumfolie
EU/1/08/472/034 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
blisterverpakkingen)
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
xarelto 2,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
188
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS TUSSENVERPAKKING (EXCLUSIEF BLUE BOX) VOOR 2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multiverpakking, kan niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
189
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(PP/Aluminiumfolie
EU/1/08/472/034 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
blisterverpakkingen)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 2,5 mg
17.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
190
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING (10 X 1 TABLET) VOOR 2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
191
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN 10 TABLETTEN VOOR 2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
192
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN 14 TABLETTEN VOOR 2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
maa
din
woe
don
vrij
zat
zon
zon als symbool
maan als symbool
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
193
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR HDPE FLES VOOR 2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
194
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
100 filmomhulde tabletten
(HDPE fles)
EU/1/08/472/046
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift. (alleen van toepassing op het etiket van de fles, niet van toepassing op
de buitenverpakking)
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Xarelto 2,5 mg (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van
toepassing op het etiket van de fles)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
SN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
NN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
195
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR 10 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
196
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
5 filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5 filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
(PVC/PVDC/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PVC/PVDC/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PVC/PVDC/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PVC/PVDC/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PVC/PVDC/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/001
EU/1/08/472/002
EU/1/08/472/003
EU/1/08/472/004
EU/1/08/472/005
EU/1/08/472/006
EU/1/08/472/007
EU/1/08/472/008
EU/1/08/472/009
EU/1/08/472/010
EU/1/08/472/042
EU/1/08/472/043
EU/1/08/472/044
13.
Lot
14.
15.
16.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
197
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
SN
NN
198
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VAN MULTIVERPAKKING (INCUSIEF BLUE BOX) VOOR
10 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 100 (10 verpakkingen van 10 x 1) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
199
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(PP/Aluminiumfolie
EU/1/08/472/022 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
blisterverpakkingen)
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
xarelto 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
200
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS TUSSENVERPAKKING (EXCLUSIEF BLUE BOX) VOOR 10 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multiverpakking, kan niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
201
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(PP/Aluminiumfolie
EU/1/08/472/022 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
blisterverpakkingen)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 10 mg
17.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
202
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 10 TABLETTEN VOOR 10 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
203
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 14 TABLETTEN VOOR 10 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
maa
din
woe
don
vrij
zat
zon
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
204
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR HDPE FLES VOOR 10 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
205
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
100 filmomhulde tabletten
(HDPE fles)
EU/1/08/472/045
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift. (alleen van toepassing op het etiket van de fles, niet van toepassing op
de buitenverpakking)
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Xarelto 10 mg (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van
toepassing op het etiket van de fles)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
SN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
NN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
206
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING VOOR
15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
42 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
207
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
42 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PVC/PVDC/ Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/011
EU/1/08/472/012
EU/1/08/472/013
EU/1/08/472/014
EU/1/08/472/015
EU/1/08/472/016
EU/1/08/472/038
EU/1/08/472/048
13.
Lot
14.
15.
16.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
208
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VAN MULTIVERPAKKING (INCUSIEF BLUE BOX) VOOR
15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 100 (10 verpakkingen van 10 x 1) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
209
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(PP/Aluminiumfolie
EU/1/08/472/023 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
blisterverpakkingen)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 15 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS TUSSENVERPAKKING (EXCLUSIEF BLUE BOX) VOOR 15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
210
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multiverpakking, kan niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
11.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(PP/Aluminiumfolie
EU/1/08/472/023 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
blisterverpakkingen)
211
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 15 mg
17.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
212
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING (10 X 1 TABLETTEN) VOOR 15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
213
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN 14 TABLETTEN VOOR 15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
maa
din
woe
don
vrij
zat
zon
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
214
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN 10 TABLETTEN VOOR 15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
215
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR HDPE FLES VOOR 15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
216
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(HDPE Fles)
EU/1/08/472/036 100 filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift. (alleen van toepassing op het etiket van de fles, niet van toepassing op
de buitenverpakking)
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 15 mg (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van
toepassing op het etiket van de fles)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
SN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
NN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
217
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING VOOR
20 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
218
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
(PVC/PVDC/ Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/017
EU/1/08/472/018
EU/1/08/472/019
EU/1/08/472/020
EU/1/08/472/021
EU/1/08/472/039
EU/1/08/472/049
13.
Lot
14.
15.
16.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
219
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VAN MULTIVERPAKKING (INCUSIEF BLUE BOX) VOOR
20 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 100 (10 verpakkingen van 10 x 1) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
220
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(PP/Aluminiumfolie
EU/1/08/472/024 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
blisterverpakkingen)
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
xarelto 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
221
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS TUSSENVERPAKKING (EXCLUSIEF BLUE BOX) VOOR 20 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multiverpakking, kan niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
222
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(PP/Aluminiumfolie
EU/1/08/472/024 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
blisterverpakkingen)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 20 mg
17.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
223
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING (10 X 1 TABLETTEN) VOOR 20 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
224
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN 14 TABLETTEN VOOR 20 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
maa
din
woe
don
vrij
zat
zon
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
225
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN 10 TABLETTEN VOOR 20 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
226
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR HDPE FLES VOOR 20 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
227
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(HDPE Fles)
EU/1/08/472/037 100 filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift. (enkel van toepassing op het etiket van de fles, niet van toepassing op
de buitenverpakking)
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 20 mg (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van
toepassing op het etiket van de fles)
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
SN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
NN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles
228
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR HET STARTERSPAKKET (42 FILMOMHULDE
TABLETTEN VAN 15 MG EN 7 FILMOMHULDE TABLETTEN VAN 20 MG) (INCLUSIEF BLUE
BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg
Xarelto 20 mg
filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke rode filmomhulde tablet voor week 1, 2 en 3 bevat 15 mg rivaroxaban.
Elke bruinrode filmomhulde tablet voor week 4 bevat 20 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elk doosje van 49 filmomhulde tabletten bevat:
42 filmomhulde tabletten van 15 mg rivaroxaban
7 filmomhulde tabletten van 20 mg rivaroxaban
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Starterspakket
Dit starterspakket is alleen bedoeld voor de eerste 4 weken van behandeling.
DOSERING:
Dag 1 tot en met 21: tweemaal daags één 15 mg tablet (één 15 mg tablet in de ochtend en één in de avond)
met voedsel innemen.
Vanaf dag 22: eenmaal daags één 20 mg tablet (elke dag op hetzelfde tijdstip innemen) met voedsel
innemen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
229
7.
8.
EXP
9.
10.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
42 filmomhulde tabletten van 15 mg rivaroxaban en 7 filmomhulde tabletten van
20 mg rivaroxaban (starterspakket)
EU/1/08/472/040
13.
Batch
14.
15.
16.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Xarelto 15 mg
Xarelto 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
230
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
231
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
MAPJE VAN HET STARTERSPAKKET (42 FILMOMHULDE TABLETTEN VAN 15 MG EN
7 FILMOMHULDE TABLETTEN VAN 20 MG) (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg
Xarelto 20 mg
filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke rode filmomhulde tablet voor week 1, 2 en 3 bevat 15 mg rivaroxaban.
Elke bruinrode filmomhulde tablet voor week 4 bevat 20 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elk doosje van 49 filmomhulde tabletten bevat:
42 filmomhulde tabletten van 15 mg rivaroxaban.
7 filmomhulde tabletten van 20 mg rivaroxaban.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Starterspakket
Dit starterspakket is alleen bedoeld voor de eerste 4 weken van behandeling.
Voor- en achterkant
DOSERING EN DOSERINGSSCHEMA
Dag 1 tot en met 21: tweemaal daags één 15 mg tablet (één 15 mg tablet in de ochtend en één in de avond)
met voedsel innemen.
Vanaf dag 22: eenmaal daags één 20 mg tablet (elke dag op hetzelfde tijdstip) met voedsel innemen.
Initiële behandeling
Xarelto 15 mg tweemaal daags
Continue behandeling
Xarelto 20 mg eenmaal daags
Bezoek uw arts voor verdere behandeling.
Dient met voedsel te worden ingenomen
Xarelto 15 mg
Start van therapie
232
Eerste 3 weken
Vanaf week 4
15 mg
tweemaal daags
Startdatum
Week 1, week 2, week 3
Dag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
zon als symbool
maan als symbool
Verandering van de dosis
Xarelto 20 mg
20 mg
Eenmaal daags
Elke dag op hetzelfde tijdstip innemen
Datum van verandering van de dosis
Week 4
DAG 22 DAG 23 DAG 24 DAG 25 DAG 26 DAG 27 DAG 28
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
11.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/040 42 filmomhulde tabletten van 15 mg rivaroxaban en 7 filmomhulde tabletten van 20 mg
rivaroxaban (starterspakket)
233
13.
Batch
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
234
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN HET STARTERSPAKKET IN MAPJE (42 FILMOMHULDE
TABLETTEN VAN 15 MG EN 7 FILMOMHULDE TABLETTEN VAN 20 MG)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg tabletten
Xarelto 20 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
235
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR GLAZEN FLES VAN 100 ML VOOR GRANULAAT
(INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
rivaroxaban
Voor kinderen met een gewicht van minder dan 4 kg
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Het granulaat bevat 19,69 mg rivaroxaban per gram.
De glazen fles bevat 51,7 mg rivaroxaban.
Na reconstitutie bevat de suspensie voor oraal gebruik 1 mg rivaroxaban per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumbenzoaat (E 211). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
De fles bevat 2,625 g granulaat, overeenkomend met 51,7 mg rivaroxaban, dat in 50 ml water moet worden
opgelost.
1 fles van 100 ml
1 spuit van 50 ml voor water
2 blauwe spuiten van 1 ml
1 adapter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Vraag uw apotheker of arts om de volgende voorschrijfgegevens in te vullen:
Lichaamsgewicht van het kind:
kg
Dosis voor het kind:
ml
Deze dosis moet driemaal daags aan het kind worden gegeven.
Na bereiding minimaal 60 seconden schudden.
Vóór elk gebruik minimaal 10 seconden schudden.
Uitsluitend voor oraal gebruik na reconstitutie.
Lees voor het gebruik de bijsluiter en de Instructies voor gebruik.
236
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
De bereide suspensie is stabiel gedurende maximaal 14 dagen.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C. Niet in de vriezer bewaren. De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/050
13.
Batch
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Xarelto 1 mg/ml
237
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
238
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR GLAZEN FLES VAN 100 ML VOOR GRANULAAT (EXCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
rivaroxaban
Voor kinderen met een gewicht van minder dan 4 kg.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Het granulaat bevat 19,69 mg rivaroxaban per gram.
De glazen fles bevat 51,7 mg rivaroxaban.
Na reconstitutie bevat de suspensie voor oraal gebruik 1 mg rivaroxaban per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumbenzoaat (E 211). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
2,625 g granulaat dat in 50 ml water moet worden opgelost.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Na bereiding minimaal 60 seconden schudden.
Vóór elk gebruik minimaal 10 seconden schudden.
Uitsluitend voor oraal gebruik na reconstitutie.
Lees voor het gebruik de bijsluiter en de Instructies voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
239
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Uiterste gebruiksdatum (= datum van bereiding + 14 dagen):
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Niet in de vriezer bewaren. De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/050
13.
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
17.
18.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
240
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR GLAZEN FLES VAN 250 ML VOOR GRANULAAT
(INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
rivaroxaban
Voor kinderen met een gewicht van 4 kg of meer.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Het granulaat bevat 19,69 mg rivaroxaban per gram.
De glazen fles bevat 103,4 mg rivaroxaban.
Na reconstitutie bevat de suspensie voor oraal gebruik 1 mg rivaroxaban per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumbenzoaat (E 211). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
De fles bevat 5,25 g granulaat dat in 100 ml water moet worden opgelost.
1 fles van 250 ml
1 spuit van 100 ml voor water
2 blauwe spuiten van 5 ml
2 blauwe spuiten van 10 ml
1 adapter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Vraag uw apotheker of arts om de volgende voorschrijfgegevens in te vullen:
Lichaamsgewicht van het kind:
kg
Dosis voor het kind:
ml
Deze dosis moet aan het kind worden gegeven (vakje aanvinken):
□ Eenmaal daags
□ Tweemaal daags
□ Driemaal daags
241
Na bereiding minimaal 60 seconden schudden.
Vóór elk gebruik minimaal 10 seconden schudden.
Uitsluitend voor oraal gebruik na reconstitutie.
Lees voor het gebruik de bijsluiter en de Instructies voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
De bereide suspensie is stabiel gedurende maximaal 14 dagen.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C. Niet in de vriezer bewaren. De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/051
13.
Batch
242
PARTIJNUMMER
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Xarelto 1 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
243
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR GLAZEN FLES VAN 250 ML VOOR GRANULAAT (EXCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
rivaroxaban
Voor kinderen met een gewicht van 4 kg of meer.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Het granulaat bevat 19,69 mg rivaroxaban per gram.
De glazen fles bevat 103,4 mg rivaroxaban.
Na reconstitutie bevat de suspensie voor oraal gebruik 1 mg rivaroxaban per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumbenzoaat (E 211). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
5,25 g granulaat dat in 100 ml water moet worden opgelost.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Na bereiding minimaal 60 seconden schudden.
Vóór elk gebruik minimaal 10 seconden schudden.
Uitsluitend voor oraal gebruik na reconstitutie.
Lees voor het gebruik de bijsluiter en de Instructies voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
244
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Uiterste gebruiksdatum (= datum van bereiding + 14 dagen):
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Niet in de vriezer bewaren. De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/051
13.
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
17.
18.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
245
PATIËNTENINFORMATIEKAART
[Xarelto-tabletten 2,5 mg / 10 mg / 15 mg / 20 mg / starterspakket]
Patiënteninformatiekaart
(Bayer logo)
Xarelto 2,5 mg
(aanvinkvakje om de voorgeschreven dosis aan te vinken)
Xarelto 10 mg
(aanvinkvakje om de voorgeschreven dosis aan te vinken)
Xarelto 15 mg
(aanvinkvakje om de voorgeschreven dosis aan te vinken)
Xarelto 20 mg
(aanvinkvakje om de voorgeschreven dosis aan te vinken)
•
Draag dit kaartje altijd bij u.
•
Toon dit kaartje aan elke arts of tandarts voordat een behandeling plaatsvindt.
Ik word behandeld met het antistollingsmiddel Xarelto (rivaroxaban).
Naam:
Adres:
Geboortedatum:
Gewicht:
Andere geneesmiddelen / aandoeningen:
Waarschuw bij noodgevallen:
Naam arts:
Telefoon arts:
Stempel arts:
Waarschuw ook:
Naam:
Telefoon:
Relatie:
Informatie voor zorgverleners:
• INR-waarden mogen niet gebruikt worden, omdat ze geen betrouwbare maat zijn voor de
antistollingsactiviteit van Xarelto.
Wat moet ik weten over Xarelto?
•
Xarelto verdunt het bloed, wat voorkomt dat u gevaarlijke bloedstolsels krijgt.
•
Xarelto moet precies worden ingenomen zoals voorgeschreven door uw arts. Voor een optimale
bescherming tegen bloedstolsels
mag u geen enkele dosis overslaan.
•
Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen omdat u anders een groter
risico loopt op het krijgen van bloedstolsels.
•
Vertel het uw zorgverlener als u nog andere geneesmiddelen gebruikt, dat kort geleden heeft gedaan of
van plan bent te gaan doen, voordat u met Xarelto begint.
•
Vertel uw zorgverlener dat u Xarelto gebruikt voordat u een operatie of een procedure ondergaat waarbij
het lichaam wordt binnengegaan.
Wanneer moet ik mijn zorgverlener raadplegen?
Bij inname van een bloedverdunner, zoals Xarelto, is het belangrijk dat u op de hoogte bent van de mogelijke
bijwerkingen ervan. Een bloeding is de meest voorkomende bijwerking. Als u weet dat u een risico op
246
bloedingen hebt, start dan niet met de inname van Xarelto zonder dit eerst met uw arts te hebben besproken.
Vertel het uw zorgverlener direct als u klachten of symptomen van bloedingen heeft, zoals de volgende:
•
pijn
•
zwelling of ongemak
•
hoofdpijn, duizeligheid of zwakte
•
ongebruikelijke blauwe plekken, bloedneus, bloeding van tandvlees, snijwondjes die lang blijven bloeden
•
menstruatie of vaginale bloeding die heviger is dan gewoonlijk
•
bloed in uw urine waardoor die roze of bruin kan zijn, rode of zwarte stoelgang
•
bloed ophoesten, of braken van bloed of materiaal dat de kleur heeft van koffiedik.
Hoe moet ik Xarelto innemen?
•
Voor een optimale bescherming moet Xarelto als volgt worden ingenomen:
-
2,5 mg kan met of zonder voedsel worden ingenomen
-
10 mg kan met of zonder voedsel worden ingenomen
-
15 mg moet met voedsel worden ingenomen
-
20 mg moet met voedsel worden ingenomen
247
PATIËNTENINFORMATIEKAART
[Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie]
Patiënteninformatiekaart
(Bayer-logo)
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
Informatie voor verzorgers/patiënten:
•
Draag dit kaartje altijd bij u.
•
Toon dit kaartje aan elke arts of tandarts voordat een behandeling plaatsvindt.
[QR code], [adres website]
Bekijk het instructiefilmpje om uitgelegd te krijgen hoe u deze suspensie voor oraal gebruik moet bereiden
en toedienen.
De patiënt die behandeld wordt met het antistollingsmiddel Xarelto (rivaroxaban):
Naam:
Adres:
Geboortedatum:
Gewicht:
Andere geneesmiddelen / aandoeningen:
Waarschuw bij noodgevallen:
Naam arts:
Telefoon arts:
Stempel arts:
Waarschuw ook:
Naam:
Telefoon:
Relatie:
Informatie voor zorgverleners:
•
INR-waarden mogen niet gebruikt worden, omdat ze geen betrouwbare maat zijn voor de
antistollingsactiviteit van Xarelto.
Wat moet ik weten over Xarelto?
•
Xarelto verdunt het bloed, wat voorkomt dat het kind/u gevaarlijke bloedstolsels krijgt.
•
Xarelto moet precies worden ingenomen zoals voorgeschreven door de arts. Voor een optimale
bescherming tegen bloedstolsels
mag geen enkele dosis worden overgeslagen.
•
Stop niet met het toedienen/innemen van Xarelto zonder eerst met de arts te overleggen, omdat anders het
risico op het krijgen van bloedstolsels kan stijgen.
•
Vertel het de zorgverlener als het kind/u nog andere geneesmiddelen gebruikt, dat kort geleden heeft
gedaan of van plan is/bent te gaan doen, voordat met Xarelto wordt begonnen.
•
Vertel de zorgverlener dat het kind/u Xarelto gebruikt voordat het kind/u een operatie of een procedure
ondergaat waarbij het lichaam wordt binnengegaan.
Wanneer moet ik de zorgverlener raadplegen?
Bij inname van een bloedverdunner, zoals Xarelto, is het belangrijk dat u op de hoogte bent van de mogelijke
bijwerkingen. Een bloeding is de meest voorkomende bijwerking. Als u weet dat het kind/u een risico op
bloedingen heeft, start dan niet met het geven/innemen van Xarelto zonder dit eerst met de arts te hebben
248
besproken. Vertel het de zorgverlener direct als het kind/u klachten of symptomen van bloedingen heeft,
zoals de volgende:
•
pijn
•
zwelling of ongemak
•
hoofdpijn, duizeligheid of zwakte
•
ongebruikelijke blauwe plekken, bloedneus, bloeding van tandvlees, snijwondjes die lang blijven bloeden
•
menstruatie of vaginale bloeding die heviger is dan gewoonlijk
•
bloed in de urine waardoor die roze of bruin kan zijn, rode of zwarte stoelgang
•
bloed ophoesten, of braken van bloed of materiaal dat de kleur heeft van koffiedik.
Hoe moet ik Xarelto aan het kind toedienen?/Hoe moet ik Xarelto innemen?
•
Voor een optimale bescherming moet Xarelto 1 mg/ml tijdens het voeden (moedermelk of flesvoeding) of
tijdens de maaltijd worden gegeven/ingenomen.
Het kan worden toegediend via een neus-maagsonde of maagsonde.
249
B. BIJSLUITER
250
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
U heeft Xarelto gekregen omdat
-
bij u een acuut coronair syndroom is vastgesteld (een verzameling aandoeningen, waaronder een
hartaanval en instabiele angina pectoris, een ernstige vorm van pijn op de borst) en er is
aangetoond dat u een verhoging heeft in bepaalde bloedwaarden voor het hart.
Xarelto verkleint bij volwassenen de kans om opnieuw een hartaanval te krijgen of verkleint de
kans op overlijden door een ziekte van uw hart of bloedvaten.
U krijgt niet alleen Xarelto. Uw arts zal zeggen dat u ook
•
acetylsalicylzuur of
•
acetylsalicylzuur samen met clopidogrel of ticlopidine
moet innemen.
of
-
bij u is vastgesteld dat u een hoge kans heeft om een bloedpropje te krijgen door een ziekte van
uw kransslagader (coronaire hartziekte) of door een aandoening van de slagaders in uw armen of
benen waardoor u klachten heeft (symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden).
Xarelto verkleint bij volwassenen de kans om bloedpropjes te krijgen (atherotrombotische
voorvallen).
U krijgt niet alleen Xarelto. Uw arts zal zeggen dat u ook acetylsalicylzuur moet innemen.
In sommige gevallen, als u Xarelto krijgt na een ingreep om een vernauwde of afgesloten
slagader van uw been te openen om de doorstroming van bloed te herstellen, kan uw arts ook
clopidogrel voorschrijven dat u korte tijd samen met acetylsalicylzuur moet innemen.
251
Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban en behoort tot de groep van geneesmiddelen tegen trombose.
Het werkt door een bloedstollingsfactor (factor Xa) te blokkeren om zo de neiging om bloedstolsels te
vormen te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U heeft een ernstige bloeding.
-
U heeft een ziekte of aandoening in een lichaamsorgaan waardoor het risico op een ernstige bloeding
verhoogd is (bijv. maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, een recente hersen- of oogoperatie).
-
U gebruikt geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, apixaban of
heparine), behalve wanneer uw antistollingsbehandeling verandert of wanneer u heparine krijgt via een
buisje in een ader of slagader om het buisje open te houden.
-
U neemt dit geneesmiddel in vanwege een acuut coronair syndroom en u heeft eerder een bloeding of
een bloedstolsel in uw hersenen (beroerte) gehad.
-
U heeft een ziekte van uw kransslagader (coronaire hartziekte) of een aandiening van de slagaders in
uw armen of benen (perifeer arterieel vaatlijden) en u heeft eerder een bloeding in uw hersenen
(beroerte) gehad of er is een blokkade geweest van de kleine slagaders die bloed naar de diepe
weefsels van de hersenen brengen (lacunaire beroerte) of u heeft een bloedpropje in uw hersenen
(ischemische, niet-lacunaire beroerte) gehad in de afgelopen maand.
-
U heeft een leverziekte en daardoor een verhoogde kans op bloedingen.
-
U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Neem Xarelto niet in en vertel het uw arts
wanneer één van deze situaties op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Xarelto mag niet gebruikt worden in combinatie met bepaalde andere middelen die de bloedstolling
verminderen, zoals prasugrel of ticagrelor. Dit geldt niet voor acetylsalicylzuur en clodipogrel/ticlopidine.
Wees extra voorzichtig met dit middel
-
als u een verhoogde kans op bloedingen heeft, wat het geval kan zijn bij:
▪
ernstige nierziekte, omdat uw nierfunctie invloed kan hebben op de hoeveelheid geneesmiddel
die in uw lichaam werkzaam is
andere geneesmiddelen die u gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine,
dabigatran, apixaban of heparine), wanneer uw antistollingsbehandeling verandert, of wanneer u
heparine krijgt via een buisje in een ader of slagader om dit buisje open te houden (zie de
rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’)
▪
bloedingsziekten
▪
een zeer hoge bloeddruk, die niet door geneesmiddelen onder controle gebracht is
▪
maag- of darmziekten die bloedingen kunnen veroorzaken, bijv. ontsteking van de darmen of
maag, of ontsteking van de slokdarm bijv. als gevolg van gastro-oesofageale refluxziekte (ziekte
waarbij maagzuur omhoog komt in de slokdarm) of tumoren in de maag, de darmen, de
geslachtsorganen of de urinewegen
▪
een probleem met de bloedvaten achterin uw ogen (retinopathie)
▪
een longziekte waarbij uw bronchiën verwijd zijn en gevuld met pus (bronchiëctasie), of een
eerder opgetreden longbloeding
▪
een leeftijd boven 75 jaar
▪
een lichaamsgewicht van minder dan 60 kg
▪
u heeft een coronaire hartziekte met ernstig symptomatisch hartfalen
-
als u een kunsthartklep heeft
-
als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of
de behandeling wellicht moet worden aangepast.
252
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts
voordat u Xarelto
inneemt. Uw arts zal beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra
gecontroleerd moet worden.
Als u een operatie moet ondergaan
-
is het heel belangrijk dat u vóór en na de operatie Xarelto precies op de tijdstippen inneemt die uw arts
u heeft verteld.
-
Als er bij uw operatie een katheter of injectie in uw wervelkolom geplaatst wordt (bijv. bij epidurale of
spinale anesthesie of pijnbestrijding):
is het zeer belangrijk om Xarelto in te nemen voorafgaand aan en na afloop van de injectie of
het verwijderen van de katheter op exact de momenten die uw arts u heeft verteld
moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als u last krijgt van gevoelloosheid of zwakte van de
benen of problemen met uw darmen of blaas ervaart na de anesthesie, omdat er dan
spoedeisende zorg nodig is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Xarelto 2,5 mg tabletten worden
niet aanbevolen voor personen jonger dan 18 jaar.
Er is onvoldoende
informatie over het gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Xarelto nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
▪
bepaalde geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. fluconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol), tenzij deze alleen op de huid worden aangebracht
▪
ketoconazol-tabletten (gebruikt voor de behandeling van cushingsyndroom - wanneer het
lichaam te veel cortisol produceert)
▪
bepaalde geneesmiddelen tegen bacteriële infecties (bijv. claritromycine, erytromycine)
▪
bepaalde antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids (bijv. ritonavir)
▪
andere geneesmiddelen om bloedstolling te verminderen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of
vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol, prasugrel en ticagrelor (zie de
rubriek ‘Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?’)
▪
ontstekingsremmers en pijnstillers (bijv. naproxen of aspirine (acetylsalicylzuur))
▪
dronedarone, een geneesmiddel om onregelmatige hartslag te behandelen.
▪
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van depressie (selectieve serotonine-
heropnameremmers (SSRI’s) of serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s)).
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts
voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen versterken. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet
worden.
Als uw arts denkt dat u een hoger risico heeft op het krijgen van een maag- of darmzweer, kan hij een
preventieve zweerbehandeling geven.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
▪
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital)
▪
sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
een kruidenmiddel tegen depressie
▪
rifampicine, een antibioticum.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts
voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen verminderen. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met Xarelto moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Neem Xarelto niet in als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Als u zwanger zou kunnen worden, moet u
een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken zolang u Xarelto inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u dit
253
geneesmiddel inneemt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts; hij/zij zal dan besluiten hoe u verder
behandeld moet worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid (vaak voorkomende bijwerking) of flauwvallen (soms voorkomende bijwerking)
veroorzaken (zie rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen'). Bestuur geen auto of ander voertuig, ga niet fietsen en
gebruik geen gereedschap of machines als u last heeft van deze klachten.
Xarelto bevat lactose en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
“natriumvrij” is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één tablet van 2,5 mg. Neem Xarelto elke dag ongeveer op
hetzelfde tijdstip in (bijvoorbeeld ’s ochtends één tablet en ’s avonds één tablet). Dit geneesmiddel kan met
of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u er moeite mee heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, overleg dan met uw arts over andere
manieren om Xarelto in te nemen. De tablet mag worden fijngemaakt en gemengd met water of appelmoes,
vlak voordat u hem inneemt.
Als het nodig is, kan uw arts u de fijngemaakte tablet ook via een maagsonde geven.
U krijgt niet alleen Xarelto.
Uw arts zal u zeggen dat u ook acetylsalicylzuur moet innemen.
Als u Xarelto krijgt na een acuut coronair syndroom, kan uw arts u zeggen dat u ook clopidogrel of
ticlopidine moet innemen.
Als u Xarelto krijgt na een ingreep om een vernauwde of afgesloten slagader van uw been te openen om de
doorstroming van bloed te herstellen, kan uw arts ook clopidogrel voorschrijven dat u korte tijd samen met
acetylsalicylzuur moet innemen.
Uw arts zal zeggen hoeveel u van deze middelen moet nemen (meestal een dagelijkse dosis van
75 tot 100 milligram acetylsalicylzuur, of een dagelijkse dosis van 75 tot 100 milligram acetylsalicylzuur
plus een dagelijkse dosis van ofwel 75 milligram clopidogrel ofwel een standaarddosis ticlopidine).
Wanneer moet u met Xarelto beginnen?
Behandeling met Xarelto na een acuut coronair syndroom moet zo snel mogelijk worden gestart nadat het
acuut coronair syndroom is gestabiliseerd, op zijn vroegst 24 uur na opname in het ziekenhuis en op het
moment dat parenterale (via een injectie) antistollingstherapie normaal zou worden gestopt.
Uw arts zal u zeggen wanneer u moet beginnen met de behandeling met Xarelto als bij u een coronaire
hartziekte of perifeer arterieel vaatlijden is vastgesteld.
Uw arts zal beoordelen hoe lang u door moet gaan met de behandeling.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u te veel Xarelto-tabletten heeft ingenomen. Door te veel Xarelto in te
nemen wordt de kans op bloedingen verhoogd.
254
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis vergeten bent, neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in. U neemt dus niet
meer dan twee tabletten van 2,5 mg op één dag.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Neem Xarelto volgens het regelmatige schema in en blijf dit doen zolang uw arts u dit voorschrijft.
Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u stopt met het innemen
van dit geneesmiddel, kunt u een grotere kans hebben op nogmaals een hartaanval of een beroerte, of kunt u
een grotere kans hebben om te overlijden aan een ziekte van uw hart of uw bloedvaten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Net als andere, vergelijkbare geneesmiddelen die de vorming van bloedstolsels verminderen, kan Xarelto
bloedingen veroorzaken die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn. Zeer hevige bloedingen kunnen een
plotselinge verlaging van de bloeddruk veroorzaken (shock). In sommige gevallen merkt u niet veel van de
bloeding.
Vertel het direct aan uw arts als u één van de volgende bijwerkingen krijgt:
•
Tekenen van een bloeding
-
bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (klachten kunnen zijn: hoofdpijn, zwakte aan één zijde,
overgeven, epileptische aanvallen, verminderd bewustzijn en stijve nek. Dit is een ernstige medische
noodsituatie. Zoek onmiddellijk medische hulp!)
-
langdurige of zeer hevige bloeding
-
uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn, onverklaarde zwelling,
kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris (beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op de
borst).
Uw arts kan besluiten om u nauwlettender onder controle te houden of om uw behandeling aan te passen.
Tekenen van een ernstige huidreactie
intense huiduitslag die steeds groter wordt, blaarvorming of wondjes in de slijmvliezen, bijvoorbeeld
in de mond of ogen (Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse).
-
een reactie op het geneesmiddel die huiduitslag, koorts, ontsteking van inwendige organen,
afwijkingen in de bloedwaarden en systemische ziekte (DRESS-syndroom) veroorzaakt.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij maximaal 1 op 10.000 patiënten).
•
-
Tekenen van ernstige allergische reacties
zwelling van gezicht, lippen, mond, tong of keel; moeite met slikken; netelroos en
ademhalingsmoeilijkheden; plotselinge daling van de bloeddruk.
Ernstige allergische reacties komen zeer zelden voor (anafylactische reacties, inclusief anafylactische shock,
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op 10.000 gebruikers) en soms (angio-oedeem en allergisch oedeem
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers).
•
-
Overzicht van mogelijke bijwerkingen
Vaak
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
- verlaging van het aantal rode bloedcellen wat uw huid bleek kan maken en wat zwakte of kortademigheid
kan veroorzaken
255
- bloeding in de maag of darmen, bloeden van de urinewegen en/of geslachtsorganen (waaronder bloed in de
urine en zware menstruatiebloeding), bloedneus, bloedend tandvlees
- bloeding in het oog (waaronder bloeding in het oogwit)
- bloeding in weefsel of een lichaamsholte (bloeduitstorting, blauwe plekken)
- bloed ophoesten
- bloeden van de huid of onderhuidse bloeding
- bloeding na een operatie
- sijpelen van bloed of vocht uit een operatiewond
- zwelling in de armen en/of benen
- pijn in de armen en/of benen
- verminderde functie van de nieren (kan blijken uit testen die door uw arts worden gedaan)koorts
- maagpijn, spijsverteringsklachten (indigestie), misselijkheid, overgeven, verstopping (obstipatie), diarree
- lage bloeddruk (klachten kunnen zijn: zich duizelig voelen of flauwvallen bij het overeind komen)
- verminderde algehele kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid
- huiduitslag, jeukende huid
- bij bloedonderzoek kunnen sommige leverenzymwaarden verhoogd zijn.
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
- bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (zie hierboven onder het kopje Tekenen van bloeding)
- bloeding in een gewricht die pijn en zwelling veroorzaakt
- trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes; dit zijn cellen die het bloed helpen stollen)
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- verminderde functie van de lever (mogelijk te zien in testen die door uw arts worden uitgevoerd)
- bij bloedonderzoek kan een verhoogde waarde worden gevonden voor roodbruine galkleurstof (bilirubine),
sommige enzymen uit de alvleesklier of de lever, of voor het aantal bloedplaatjes.
- flauwvallen
- zich onwel voelen
- versnelde hartslag
- droge mond
- galbulten
Zelden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
- bloeding in een spier
- cholestase (verminderde galstroom), hepatitis incl. hepatocellulaire schade (ontstoken lever incl.
leverschade)
- geelverkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- plaatselijke zwelling
- ophoping van bloed (hematoom) in de lies als een complicatie van de ingreep aan uw hart waarbij een
katheter in een bloedvat in uw been is ingebracht (pseudoaneurysma).
Niet bekend
(de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- nierfalen na een ernstige bloeding.
- verhoogde druk in been- of armspieren na een bloeding, wat leidt tot pijn, zwelling, veranderd gevoel,
verdoofd gevoel of verlamming (compartimentsyndroom na een bloeding)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
256
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op elke
blisterverpakking of fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Fijnmaken van tabletten
In water en appelmoes zijn fijngemaakte tabletten maximaal 4 uur houdbaar.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is rivaroxaban. Elke tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Kern van de tablet: microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose, lactosemonohydraat,
hypromellose (2910), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat. Zie rubriek 2 ‘Xarelto bevat lactose en
natrium’.
Filmomhulling van de tablet: macrogol (3350), hypromellose (2910), titaniumdioxide (E 171), geel
ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Xarelto eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten zijn lichtgeel, rond, aan beide zijden bolrond en hebben het BAYER-
kruis op de ene zijde en ”2,5” en een driehoek op de andere zijde.
Ze worden geleverd
-
in blisterverpakkingen in doosjes met 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 of 196 filmomhulde tabletten of
-
in eenheidsdosisblisterverpakkingen in doosjes met 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten of
-
in multiverpakkingen bestaande uit 10 doosjes, met elk 10 x 1 filmomhulde tabletten of
-
in flessen van 100 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
257
Fabrikant
De fabrikant kan worden geïdentificeerd door middel van het batch nummer dat op de zijkant van de
vouwdoos is gedrukt en op elke blister of fles:
•
Als de eerste en tweede letters BX zijn, dan is de fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
Als de eerste en tweede letters IT zijn, dan is de fabrikant
Bayer HealthCare Manufacturing Srl.
Via delle Groane, 126
20024 Garbagnate Milanese
Italië
Als de eerste en tweede letters BT zijn, dan is de fabrikant
Bayer Bitterfeld GmbH
Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1
06803 Bitterfeld-Wolfen
Duitsland
•
•
258
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД
Тел:
+359-(0)2-424 72 80
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Ελλάδα
Bayer
Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ:
+30-210-618 75 00
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 3300
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Lietuva
UAB Bayer
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31–(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer Austria Ges. M. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
Polska
Bayer Sp. Z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351-21-416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Slovenská republika
Bayer, spol. S r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
259
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48
38 58
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Bayer AG
Tel: +44-(0) 118 206 3000
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
260
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban en wordt ingenomen door volwassen patiënten
-
om te voorkomen dat er na een heup- of knievervangende operatie bloedstolsels worden gevormd in de
aderen. Uw arts heeft dit geneesmiddel aan u voorgeschreven omdat er na een operatie een verhoogde
kans is dat er bij u bloedstolsels worden gevormd.
-
om bloedstolsels in de aderen van uw benen (diep-veneuze trombose) en in de bloedvaten van uw
longen (longembolie) te behandelen en om te voorkomen dat opnieuw bloedstolsels worden gevormd
in de bloedvaten van uw benen en/of longen.
Xarelto behoort tot de groep van geneesmiddelen tegen trombose. Het werkt door een bloedstollingsfactor
(factor Xa) te blokkeren om zo de neiging om bloedstolsels te vormen te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U heeft een ernstige bloeding.
-
U heeft een ziekte of aandoening in een lichaamsorgaan waardoor het risico op een ernstige bloeding
verhoogd is (bijv. maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, een recente hersen- of oogoperatie).
-
U gebruikt geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, apixaban of
heparine), behalve wanneer uw antistollingsbehandeling verandert of wanneer u heparine krijgt via een
buisje in een ader of slagader om het buisje open te houden.
-
U heeft een leverziekte en daardoor een verhoogde kans op bloedingen.
-
U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Neem Xarelto niet in en vertel het uw arts
wanneer één van deze situaties op u van toepassing is.
261
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Wees extra voorzichtig met dit middel
-
als u een verhoogde kans op bloedingen heeft, wat het geval kan zijn bij:
▪
matige of ernstige nierziekte, omdat uw nierfunctie invloed kan hebben op de hoeveelheid
geneesmiddel die in uw lichaam werkzaam is
▪
geneesmiddelen die u gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran,
apixaban of heparine), wanneer uw antistollingsbehandeling verandert, of wanneer u heparine
krijgt via een buisje in een ader of slagader om het buisje open te houden (zie de rubriek
‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’)
▪
bloedingsziekten
▪
een zeer hoge bloeddruk, die niet door geneesmiddelen onder controle gebracht is
▪
maag- of darmziekten die bloedingen kunnen veroorzaken, bijv. ontsteking van de darmen of
maag, of ontsteking van de slokdarm bijv. als gevolg van gastro-oesofageale refluxziekte (ziekte
waarbij maagzuur omhoog komt in de slokdarm) of tumoren in de maag, de darmen, de
geslachtsorganen of de urinewegen
▪
een probleem met de bloedvaten achterin uw ogen (retinopathie)
▪
een longziekte waarbij uw bronchiën verwijd zijn en gevuld met pus (bronchiëctasie), of een
eerder opgetreden longbloeding
-
als u een kunsthartklep heeft
-
als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of
de behandeling wellicht moet worden aangepast
-
als uw arts vaststelt dat uw bloeddruk niet stabiel is of wanneer een andere behandeling of een operatie
staat gepland om de bloedstolsels uit uw longen te halen.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts
voordat u Xarelto
inneemt. Uw arts zal beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra
gecontroleerd moet worden.
Als u een operatie moet ondergaan
-
is het heel belangrijk dat u vóór en na de operatie Xarelto precies op de tijdstippen inneemt die uw arts
u heeft verteld.
-
Als bij uw operatie een katheter wordt gebruikt of een injectie in uw wervelkolom wordt gegeven
(bijv. voor een ruggenprik of pijnbestrijding):
▪
is het heel belangrijk dat u Xarelto precies op de tijdstippen inneemt die uw arts u heeft verteld
▪
moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als uw benen verdoofd of zwak aanvoelen, of als u
darm- of blaasproblemen krijgt wanneer de verdoving (anesthesie) is uitgewerkt, omdat dan
directe zorg nodig is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Xarelto 10 mg tabletten worden
niet aanbevolen voor personen jonger dan 18 jaar.
Er is onvoldoende
informatie over het gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Xarelto nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
▪
bepaalde geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. fluconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol), tenzij deze alleen op de huid worden aangebracht
▪
ketoconazol-tabletten (gebruikt voor de behandeling van cushingsyndroom - wanneer het
lichaam te veel cortisol produceert)
▪
bepaalde geneesmiddelen tegen bacteriële infecties (bijv. claritromycine, erytromycine)
▪
bepaalde antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids (bijv. ritonavir)
262
▪
▪
▪
▪
andere geneesmiddelen om bloedstolling te verminderen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of
vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol)
ontstekingsremmers en pijnstillers (bijv. naproxen of acetylsalicylzuur)
dronedarone, een geneesmiddel om onregelmatige hartslag te behandelen.
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van depressie (selectieve serotonine-
heropnameremmers (SSRI’s) of serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s)).
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts
voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen versterken. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet
worden.
Als uw arts denkt dat u een hoger risico heeft op het krijgen van een maag- of darmzweer, kan hij een
preventieve zweerbehandeling geven.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
▪
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital)
▪
sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
een kruidenmiddel tegen depressie
▪
rifampicine, een antibioticum.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts
voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen verminderen. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met Xarelto moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Neem Xarelto niet in als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Als u zwanger zou kunnen worden, moet u
een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken zolang u Xarelto inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u dit
geneesmiddel inneemt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts; hij/zij zal dan besluiten hoe u verder
behandeld moet worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid (vaak voorkomende bijwerking) of flauwvallen (soms voorkomende bijwerking)
veroorzaken (zie rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen'). Bestuur geen auto of ander voertuig, ga niet fietsen
en gebruik geen gereedschap of machines als u last heeft van deze klachten.
Xarelto bevat lactose en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
“natriumvrij” is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
-
Om te voorkomen dat er na een heup- of knievervangende operatie bloedstolsels worden gevormd in
de aderen
De aanbevolen dosering is eenmaal per dag één tablet Xarelto 10 mg.
-
Om bloedstolsels in de aderen van uw benen en in de bloedvaten van uw longen te behandelen, en om
te voorkomen dat er opnieuw bloedstolsels worden gevormd
263
Na een behandeling van ten minste 6 maanden voor bloedstolsels is de aanbevolen dosering ofwel één
tablet van 10 mg eenmaal per dag of één tablet van 20 mg eenmaal per dag. Uw arts heeft u Xarelto
10 mg eenmaal per dag voorgeschreven.
Slik de tablet bij voorkeur door met water.
U kunt Xarelto met of zonder voedsel innemen.
Als u er moeite mee heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, overleg dan met uw arts over andere
manieren om Xarelto in te nemen. De tablet mag worden fijngemaakt en gemengd met water of appelmoes,
vlak voordat u hem inneemt.
Als het nodig is, kan uw arts u de fijngemaakte tablet ook via een maagsonde geven.
Wanneer moet u Xarelto innemen?
Neem de tablet elke dag in, totdat uw arts u vertelt dat u moet stoppen.
Probeer om de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, dan vergeet u de tablet minder snel.
Uw arts zal bepalen hoe lang u door moet gaan met de behandeling.
Om te voorkomen dat er na een heup- of knievervangende operatie bloedstolsels worden gevormd in de
aderen:
Neem de eerste tablet 6 - 10 uur na uw operatie in.
Als u een grote heupoperatie heeft ondergaan, neemt u de tabletten doorgaans gedurende 5 weken in.
Als u een grote knieoperatie heeft ondergaan, neemt u de tabletten doorgaans gedurende 2 weken in.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u te veel Xarelto-tabletten heeft ingenomen. Door te veel Xarelto in te
nemen wordt de kans op bloedingen verhoogd.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem een vergeten dosis alleen alsnog in op de dag dat u het in had moeten nemen. Ontdekt u pas de
volgende dag dat u een tablet vergeten bent? Neem de vergeten tablet niet in en ga door met het innemen van
één tablet per dag, zoals gebruikelijk. U neemt dus nooit op 1 dag een dubbele dosis.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen, omdat Xarelto het ontstaan
van een ernstige aandoening voorkomt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Net als andere, vergelijkbare geneesmiddelen die de vorming van bloedstolsels verminderen, kan Xarelto
bloedingen veroorzaken die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn. Zeer hevige bloedingen kunnen een
plotselinge verlaging van de bloeddruk veroorzaken (shock). In sommige gevallen merkt u niet veel van de
bloeding.
Vertel het direct uw arts wanneer u één van de volgende bijwerkingen krijgt:
Tekenen van een bloeding
-
bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (klachten kunnen zijn hoofdpijn, zwakte aan één
zijde, overgeven, epileptische aanvallen, verminderd bewustzijn en stijve nek. Dit is een
ernstige medische noodsituatie. Zoek onmiddellijk medische hulp!)
-
langdurige of zeer hevige bloeding
264
-
uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn, onverklaarde zwelling,
kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris (beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op de
borst).
Uw arts kan besluiten om u nauwlettender onder controle te houden of om uw behandeling aan te passen.
Tekenen van een ernstige huidreactie
-
intense huiduitslag die steeds groter wordt, blaarvorming of wondjes in de slijmvliezen, bijvoorbeeld
in de mond of ogen (Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse).
-
een reactie op het geneesmiddel die huiduitslag, koorts, ontsteking van inwendige organen,
afwijkingen in de bloedwaarden en systemische ziekte (DRESS-syndroom) veroorzaakt.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij maximaal 1 op 10.000 patiënten).
Tekenen van ernstige allergische reacties
-
zwelling van gezicht, lippen, mond, tong of keel; moeite met slikken; netelroos en
ademhalingsmoeilijkheden; plotselinge daling van de bloeddruk.
Ernstige allergische reacties komen zeer zelden voor (anafylactische reacties, inclusief anafylactische shock,
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op 10.000 gebruikers) en soms (angio-oedeem en allergisch oedeem
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers).
Overzicht van mogelijke bijwerkingen
Vaak
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
verlaging van het aantal rode bloedcellen wat uw huid bleek kan maken en wat zwakte of kortademigheid
kan veroorzaken
-
bloeding in de maag of darmen, bloeden van de urinewegen en/of geslachtsorganen (waaronder bloed in de
urine en zware menstruatiebloeding), bloedneus, bloedend tandvlees
-
bloeding in het oog (waaronder bloeding in het oogwit)
-
bloeding in weefsel of een lichaamsholte (bloeduitstorting, blauwe plekken)
-
bloed ophoesten
-
bloeding van de huid of onderhuidse bloeding
-
bloeding na een operatie
-
sijpelen van bloed of vocht uit een operatiewond
-
zwelling van de armen en/of benen
-
pijn in de armen en/of benen
-
verminderde functie van de nieren (kan blijken uit testen die door uw arts worden gedaan)
-
koorts
-
maagpijn, spijsverteringsklachten (indigestie), misselijkheid, overgeven, verstopping (obstipatie), diarree
-
lage bloeddruk (klachten kunnen zijn: zich duizelig voelen of flauwvallen bij het overeind komen)
-
verminderde algehele kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid
-
huiduitslag, jeukende huid
-
bij bloedonderzoek kunnen sommige leverenzymwaarden verhoogd zijn.
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
- bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (zie hierboven onder het kopje Tekenen van bloeding)
- bloeding in een gewricht die pijn en zwelling veroorzaakt
- trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes, dit zijn cellen die het bloed helpen stollen)
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- verminderde functie van de lever (mogelijk te zien in testen die door uw arts worden uitgevoerd)
- bij bloedonderzoek kan een verhoogde waarde worden gevonden voor roodbruine galkleurstof (bilirubine),
sommige enzymen uit de alvleesklier of de lever, of voor het aantal bloedplaatjes.
- flauwvallen
- zich onwel voelen
- versnelde hartslag
- droge mond
- galbulten
265
Zelden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
- bloeding in een spier
- cholestase (verminderde galstroom), hepatitis incl. hepatocellulaire schade (ontstoken lever incl.
leverschade)
- geelverkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- plaatselijke zwelling
- ophoping van bloed (hematoom) in de lies als een complicatie van de ingreep aan uw hart waarbij een
katheter in een bloedvat in uw been is ingebracht (pseudoaneurysma).
Niet bekend
(de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- nierfalen na een ernstige bloeding.
- verhoogde druk in been- of armspieren na een bloeding, wat leidt tot pijn, zwelling, veranderd gevoel,
verdoofd gevoel of verlamming (compartimentsyndroom na een bloeding)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op elke
blisterverpakking of fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Fijnmaken van tabletten
In water en appelmoes zijn fijngemaakte tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is rivaroxaban. Elke tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Kern van de tablet: microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose, lactosemonohydraat,
hypromellose (2910), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat. Zie rubriek 2 ‘Xarelto bevat lactose en
natrium’.
Filmomhulling van de tablet: macrogol (3350), hypromellose (2910), titaniumdioxide (E 171), rood
ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Xarelto eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrood, rond, aan beide zijden bolrond en hebben het BAYER-
kruis op de ene zijde en ”10” en een driehoek op de andere zijde. Ze worden geleverd
-
in blisterverpakkingen in doosjes met 5, 10, 14, 28, 30 of 98 filmomhulde tabletten of
-
in eenheidsdosisblisterverpakkingen in doosjes met 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten of
-
in multiverpakkingen bestaande uit 10 doosjes met elk 10 x 1 filmomhulde tabletten of
in flessen met 100 filmomhulde tabletten.
266
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
Fabrikant
De fabrikant kan worden geïdentificeerd door middel van het batch nummer dat op de zijkant van de
vouwdoos is gedrukt en op elke blister of fles:
•
Als de eerste en tweede letters BX zijn, dan is de fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
Als de eerste en tweede letters IT zijn, dan is de fabrikant
Bayer HealthCare Manufacturing Srl.
Via delle Groane, 126
20024 Garbagnate Milanese
Italië
Als de eerste en tweede letters BT zijn, dan is de fabrikant
Bayer Bitterfeld GmbH
Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1
06803 Bitterfeld-Wolfen
Duitsland
•
•
267
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД
Тел:
+359-(0)2-424 72 80
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Ελλάδα
Bayer
Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ:
+30-210-618 75 00
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 3300
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Lietuva
UAB Bayer
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31–(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer Austria Ges. M. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
Polska
Bayer Sp. Z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351-21-416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Slovenská republika
Bayer, spol. S r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
268
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48
38 58
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Bayer AG
Tel: +44-(0) 118 206 3000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
269
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban.
Xarelto wordt ingenomen door volwassenen:
-
om te voorkomen dat er bloedstolsels worden gevormd in uw hersenen (beroerte) en andere
bloedvaten in uw lichaam als u een vorm van onregelmatige hartslag heeft die niet-valvulair
atriumfibrilleren (boezemfibrilleren) wordt genoemd.
-
om bloedstolsels in de aderen van uw benen (diep veneuze trombose) en in de bloedvaten van uw
longen (longembolie) te behandelen en om te voorkomen dat opnieuw bloedstolsels worden gevormd
in de bloedvaten van uw benen en/of longen.
Xarelto wordt ingenomen door kinderen en jongeren onder de 18 jaar met een lichaamsgewicht van 30 kg of
meer:
-
om bloedstolsels te behandelen en om te voorkomen dat opnieuw bloedstolsels worden gevormd in de
aderen of in de bloedvaten van de longen. Het innemen begint nadat eerst een behandeling van
minimaal 5 dagen is gegeven, met injecties met medicijnen die worden gebruikt om bloedstolsels te
behandelen.
Xarelto behoort tot de groep van geneesmiddelen tegen trombose. Het werkt door een bloedstollingsfactor
(factor Xa) te blokkeren om zo de neiging om bloedstolsels te vormen te verminderen.
270
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U heeft een ernstige bloeding.
-
U heeft een ziekte of aandoening in een lichaamsorgaan waardoor het risico op een ernstige bloeding
verhoogd is (bijv. maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, een recente hersen- of oogoperatie).
-
U gebruikt geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, apixaban of
heparine), behalve wanneer uw antistollingsbehandeling verandert, of wanneer u heparine krijgt via
een buisje in een ader of slagader om het buisje open te houden.
-
U heeft een leverziekte en daardoor een verhoogde kans op bloedingen.
-
U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Neem Xarelto niet in en vertel het uw arts
wanneer één van deze situaties op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Wees extra voorzichtig met dit middel
-
als u een verhoogde kans op bloedingen heeft, wat het geval kan zijn bij:
▪
ernstige nierziekte (bij volwassenen) en matige of ernstig nierziekte (bij kinderen en jongeren
tot 18 jaar), omdat uw nierfunctie invloed kan hebben op de hoeveelheid geneesmiddel die in
uw lichaam werkzaam is
andere geneesmiddelen die u gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine,
dabigatran, apixaban of heparine), wanneer uw antistollingsbehandeling verandert, of wanneer u
heparine krijgt via een buisje in een ader of slagader om dit buisje open te houden (zie de
rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’)
▪
bloedingsziekten
▪
een zeer hoge bloeddruk, die niet door geneesmiddelen onder controle gebracht is
▪
maag- of darmziekten die bloedingen kunnen veroorzaken, bijv. ontsteking van de darmen of
maag, of ontsteking van de slokdarm, bijv. als gevolg van gastro-oesofageale refluxziekte
(ziekte waarbij maagzuur omhoog komt in de slokdarm) of tumoren in de maag, de darmen, de
geslachtsorganen of de urinewegen
▪
een probleem met de bloedvaten achterin uw ogen (retinopathie)
▪
een longziekte waarbij uw bronchiën verwijd zijn en gevuld met pus (bronchiëctasie), of een
eerder opgetreden longbloeding
-
als u een kunsthartklep heeft
-
als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of
de behandeling wellicht moet worden aangepast
-
als uw arts vaststelt dat uw bloeddruk niet stabiel is of wanneer een andere behandeling of een operatie
staat gepland om de bloedstolsels uit uw longen te halen.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts
voordat u Xarelto
inneemt. Uw arts zal beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra
gecontroleerd moet worden.
Als u een operatie moet ondergaan
-
is het heel belangrijk dat u vóór en na de operatie Xarelto precies op de tijdstippen inneemt die uw arts
u heeft verteld.
-
Als er bij uw operatie een katheter of injectie in uw wervelkolom geplaatst wordt (bijv. bij epidurale of
spinale anesthesie of pijnbestrijding):
is het zeer belangrijk om Xarelto in te nemen voorafgaand aan en na afloop van de injectie of
het verwijderen van de katheter op exact de momenten die uw arts u heeft verteld
moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als u last krijgt van gevoelloosheid of zwakte van de
benen of problemen met uw darmen of blaas ervaart na de anesthesie, omdat er dan
spoedeisende zorg nodig is.
271
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Xarelto-tabletten worden
niet aanbevolen voor kinderen die minder dan 30 kg wegen.
Voor de indicaties voor volwassenen is er onvoldoende informatie over het gebruik van Xarelto bij kinderen
en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Xarelto nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
▪
bepaalde geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. fluconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol), tenzij deze alleen op de huid worden aangebracht
▪
ketoconazol-tabletten (gebruikt voor de behandeling van cushingsyndroom - wanneer het
lichaam te veel cortisol produceert)
▪
bepaalde geneesmiddelen tegen bacteriële infecties (bijv. claritromycine, erytromycine)
▪
bepaalde antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids (bijv. ritonavir)
▪
andere geneesmiddelen om bloedstolling te verminderen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of
vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol)
▪
ontstekingsremmers en pijnstillers (bijv. naproxen of acetylsalicylzuur)
▪
dronedarone, een geneesmiddel om onregelmatige hartslag te behandelen.
▪
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van depressie (selectieve serotonine-
heropnameremmers (SSRI’s) of serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s)).
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts
voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen versterken. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet
worden.
Als uw arts denkt dat u een hoger risico heeft op het krijgen van een maag- of darmzweer, kan hij een
preventieve zweerbehandeling geven.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
▪
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital)
▪
sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
een kruidenmiddel tegen depressie
▪
rifampicine, een antibioticum.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts
voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen verminderen. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met Xarelto moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Neem Xarelto niet in als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Als u zwanger zou kunnen worden, moet u
een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken zolang u Xarelto inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u dit
geneesmiddel inneemt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts; hij/zij zal dan besluiten hoe u verder
behandeld moet worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid (vaak voorkomende bijwerking) of flauwvallen (soms voorkomende bijwerking)
veroorzaken (zie rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen'). Bestuur geen auto of ander voertuig, rijd niet met een
fiets en gebruik geen gereedschap of machines als u last heeft van deze klachten.
Xarelto bevat lactose en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
272
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
“natriumvrij” is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
U dient Xarelto tijdens een maaltijd in te nemen.
Slik de tablet(ten) bij voorkeur door met water.
Als u er moeite mee heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, overleg dan met uw arts over andere
manieren om Xarelto in te nemen. De tablet mag worden fijngemaakt en gemengd met water of appelmoes,
vlak voordat u hem inneemt. Dit mengsel dient onmiddellijk gevolgd te worden door voedsel.
Als het nodig is, kan uw arts u de fijngemaakte tablet ook via een maagsonde geven.
Hoeveel moet u innemen?
-
Volwassenen
o
Om bloedstolsels in hersenen (beroerte) en in andere bloedvaten in uw lichaam te voorkomen
De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet Xarelto 20 mg.
Als u nierproblemen heeft, kan de dosering worden verlaagd tot eenmaal daags één tablet
Xarelto 15 mg.
Als u een ingreep nodig heeft om verstopte bloedvaten in uw hart te behandelen (een percutane
coronaire interventie (PCI) ook wel
dotteren
met plaatsing van een stent genaamd), is er beperkt
bewijs om de dosis te verminderen naar één tablet Xarelto 15 mg eenmaal daags (of naar één
tablet Xarelto 10 mg eenmaal daags in het geval dat uw nieren niet naar behoren werken) samen
met een anti-bloedplaatjes geneesmiddel, zoals clopidogrel.
o
Om bloedstolsels in de aderen van uw benen en in de bloedvaten van uw longen te behandelen,
en om te voorkomen dat er opnieuw bloedstolsels worden gevormd
De aanbevolen dosering in de eerste 3 weken is tweemaal daags één tablet Xarelto 15 mg en na
3 weken eenmaal daags één tablet Xarelto 20 mg.
Na een behandeling gedurende ten minste 6 maanden voor bloedstolsels kan uw arts besluiten
door te gaan met de behandeling met ofwel één tablet van 10 mg eenmaal per dag of één tablet
van 20 mg eenmaal per dag.
Als u nierproblemen heeft en één tablet Xarelto 20 mg eenmaal per dag inneemt, kan uw arts
besluiten de dosering voor de behandeling na 3 weken te verlagen tot eenmaal daags één tablet
Xarelto 15 mg als het risico op een bloeding groter is dan het risico op het krijgen van een
nieuw bloedstolsel.
-
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De dosis Xarelto hangt af van het lichaamsgewicht. De arts berekent de dosis.
•
De aanbevolen dosis voor kinderen en jongeren tot 18 jaar die
tussen de 30 kg en de 50 kg
wegen,
is eenmaal daags één
Xarelto-tablet van 15 mg.
•
De aanbevolen dosis voor kinderen en jongeren tot 18 jaar die
50 kg of meer wegen,
is eenmaal
daags één
Xarelto-tablet van 20 mg.
Neem elke dosis Xarelto tijdens een maaltijd met wat drinken (bijv. water of sap) in. Neem de
tabletten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in. U kunt overwegen een alarm in te stellen om u
eraan te herinneren.
Voor ouders en verzorgers: houd het kind in de gaten om er zeker van te zijn dat de volledige dosis
wordt ingenomen.
Omdat de dosis Xarelto gebaseerd is op het lichaamsgewicht, is het belangrijk dat u naar de geplande
bezoeken aan de arts gaat. De dosis moet mogelijk worden aangepast wanneer het gewicht verandert.
273
Pas de dosis Xarelto nooit zelf aan.
De arts past de dosis aan als dat nodig is.
U mag de tablet niet in stukjes breken om te proberen een deel van een tabletdosis te geven. Als een
lagere dosis nodig is, moet u de andere vorm van Xarelto gebruiken, namelijk ‘granulaat voor orale
suspensie’.
Gebruik ook Xarelto-granulaat voor orale suspensie voor kinderen en jongeren tot 18 jaar die hele
tabletten niet kunnen doorslikken.
Als de suspensie voor oraal gebruik niet beschikbaar is, mag u vlak vóór het innemen de Xarelto-tablet
fijnmaken en mengen met water of appelmoes. Na innemen van dit mengsel moet u onmiddellijk iets
eten. Zo nodig kan uw arts de fijngemaakte Xarelto-tablet ook via een maagsonde geven.
Spuugt u de dosis uit of moet u overgeven?
•
Als u de dosis uitspuugt of als u moet overgeven binnen 30 minuten nadat u dit middel heeft
ingenomen, dan moet u een nieuwe dosis innemen.
•
Als u de dosis uitspuugt of als u moet overgeven na meer dan 30 minuten nadat u dit middel
heeft ingenomen, dan mag u
geen
nieuwe dosis innemen. In dat geval moet u de volgende dosis
Xarelto op het gebruikelijke tijdstip innemen.
Neem contact op met de arts als u na innemen van dit middel herhaaldelijk de dosis uitspuugt of moet
overgeven.
Wanneer moet u Xarelto innemen?
Neem de tablet(ten) elke dag in totdat uw arts u vertelt dat u moet stoppen.
Probeer om de tablet(ten) elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, dan vergeet u de tablet minder snel.
Uw arts zal beslissen hoe lang u de behandeling moet voortzetten.
Om bloedstolsels in de hersenen (beroerte) en in andere bloedvaten in uw lichaam te voorkomen:
Als uw hartritme moet worden hersteld met behulp van een procedure genaamd cardioversie, neem Xarelto
dan op de tijdstippen in zoals uw arts u dat heeft verteld.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Volwassenen, kinderen en jongeren tot 18 jaar:
Als u
eenmaal
daags één tablet van 20 mg of één tablet van 15 mg neemt en u een dosis vergeten bent,
neem de tablet dan in zodra u eraan denkt. Ontdekt u pas de volgende dag dat u een tablet vergeten
bent? Neem de vergeten tablet niet in en ga door met het innemen van één tablet per dag, zoals
gebruikelijk. U neemt dus nooit op 1 dag een dubbele dosis.
-
Volwassenen:
Als u
tweemaal
daags één tablet van 15 mg neemt en een dosis vergeten bent, neem deze dan zodra u
eraan denkt. Neem niet meer dan twee tabletten van 15 mg op één dag. Als u een dosis vergeten bent,
kunt u twee tabletten van 15 mg tegelijk innemen om in totaal twee tabletten (30 mg) op één dag te
krijgen. De volgende dag moet u doorgaan met tweemaal daags één tablet van 15 mg in te nemen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u te veel Xarelto-tabletten heeft ingenomen. Door te veel Xarelto in te
nemen, stijgt de kans op bloedingen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen, omdat Xarelto een ernstige
aandoening behandelt en voorkomt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
274
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Net als andere, vergelijkbare geneesmiddelen die de vorming van bloedstolsels verminderen, kan Xarelto
bloedingen veroorzaken die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn. Zeer hevige bloedingen kunnen een
plotselinge verlaging van de bloeddruk veroorzaken (shock). In sommige gevallen merkt u niet veel van de
bloeding.
Vertel het direct aan uw arts als u één van de volgende bijwerkingen krijgt:
•
Tekenen van een bloeding
-
bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (klachten kunnen zijn hoofdpijn, zwakte aan één zijde,
overgeven, epileptische aanvallen, verminderd bewustzijn en stijve nek. Dit is een ernstige medische
noodsituatie. Zoek onmiddellijk medische hulp!)
-
langdurige of zeer hevige bloeding
-
uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn, onverklaarde zwelling,
kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris (beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op de
borst).
Uw arts kan besluiten om u nauwlettender onder controle te houden of om uw behandeling aan te passen.
•
-
Tekenen van een ernstige huidreactie
intense huiduitslag die steeds groter wordt, blaarvorming of wondjes in de slijmvliezen, bijvoorbeeld
in de mond of ogen (Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse).
-
een reactie op het geneesmiddel die huiduitslag, koorts, ontsteking van inwendige organen,
afwijkingen in de bloedwaarden en systemische ziekte (DRESS-syndroom) veroorzaakt.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij maximaal 1 op 10.000 patiënten).
Tekenen van een ernstige allergische reacties
zwelling van gezicht, lippen, mond, tong of keel; moeite met slikken; netelroos en
ademhalingsmoeilijkheden; plotselinge daling van de bloeddruk.
Ernstige allergische reacties komen zeer zelden voor (anafylactische reacties, inclusief anafylactische shock,
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op 10.000 gebruikers) en soms (angio-oedeem en allergisch oedeem
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers).
•
-
Overzicht van mogelijke bijwerkingen die zijn gezien bij volwassenen, kinderen en jongeren tot
18 jaar
Vaak
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
- verlaging van het aantal rode bloedcellen wat uw huid bleek kan maken en wat zwakte of kortademigheid
kan veroorzaken
- bloeding in de maag of darmen, bloeden van de urinewegen en/of geslachtsorganen (waaronder bloed in de
urine en zware menstruatiebloeding), bloedneus, bloedend tandvlees
- bloeding in het oog (waaronder bloeding in het oogwit)
- bloeding in weefsel of een lichaamsholte (bloeduitstorting, blauwe plekken)
- bloed ophoesten
- bloeden van de huid of onderhuidse bloeding
- bloeding na een operatie
- sijpelen van bloed of vocht uit een operatiewond
- zwelling in de armen en/of benen
- pijn in de armen en/of benen
- verminderde functie van de nieren (kan blijken uit testen die door uw arts worden gedaan)
- koorts
- maagpijn, spijsverteringsklachten (indigestie), misselijkheid, overgeven, verstopping (obstipatie), diarree
- lage bloeddruk (symptomen kunnen zijn: zich duizelig voelen of flauwvallen bij het overeind komen)
- verminderde algehele kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid
- huiduitslag, jeukende huid
- bij bloedonderzoek kunnen sommige leverenzymwaarden verhoogd zijn.
275
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
- bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (zie hierboven onder het kopje Tekenen van bloeding)
- bloeding in een gewricht die pijn en zwelling veroorzaakt
- trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes, dit zijn cellen die het bloed helpen stollen)
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- verminderde functie van de lever (mogelijk te zien in testen die door uw arts worden uitgevoerd)
- bij bloedonderzoek kan een verhoogde waarde worden gevonden voor roodbruine galkleurstof (bilirubine),
sommige enzymen uit de alvleesklier of de lever, of voor het aantal bloedplaatjes.
- flauwvallen
- zich onwel voelen
- versnelde hartslag
- droge mond
- galbulten
Zelden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
- bloeding in een spier
- cholestase (verminderde galstroom), hepatitis incl. hepatocellulaire schade (ontstoken lever incl.
leverschade)
- geelverkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- plaatselijke zwelling
- ophoping van bloed (hematoom) in de lies als een complicatie van de ingreep aan uw hart waarbij een
katheter in een bloedvat in uw been is ingebracht (pseudoaneurysma).
Niet bekend
(de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- nierfalen na een ernstige bloeding.
- verhoogde druk in been- of armspieren na een bloeding, wat leidt tot pijn, zwelling, veranderd gevoel,
verdoofd gevoel of verlamming (compartimentsyndroom na een bloeding)
Bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
Meestal waren de bijwerkingen die zijn gezien bij kinderen en jongeren tot 18 jaar die werden behandeld met
Xarelto, vergelijkbaar met de typen bijwerkingen die zijn gezien bij volwassenen. De bijwerkingen waren
voornamelijk licht tot matig in ernst.
Bijwerkingen die vaker zijn gezien bij kinderen en jongeren tot 18 jaar:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
hoofdpijn
-
koorts
-
bloedneus
-
overgeven
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
versnelde hartslag
-
bij bloedonderzoek: een verhoogde waarde voor galkleurstof (bilirubine)
-
weinig bloedplaatjes; dit zijn cellen die het bloed helpen stollen (trombocytopenie)
-
zware menstruatiebloeding
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
bij bloedonderzoek: een verhoogde waarde voor een subklasse van galkleurstof (direct bilirubine)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
276
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op elke
blisterverpakking of fles na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Fijnmaken van tabletten
In water en appelmoes zijn fijngemaakte tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
De werkzame stof in dit middel is rivaroxaban. Elke tablet bevat 15 mg of 20 mg rivaroxaban.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Kern van de tablet: microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose, lactosemonohydraat,
hypromellose (2910), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat. Zie rubriek 2 ‘Xarelto bevat lactose en
natrium’.
Filmomhulling van de tablet: macrogol (3350), hypromellose (2910), titaniumdioxide (E 171), rood
ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Xarelto eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten zijn rood, rond, aan beide zijden bolrond en hebben het BAYER-kruis
op de ene zijde en ”15” en een driehoek op de andere zijde.
Ze worden geleverd
o
in blisterverpakkingen in doosjes met 10, 14, 28, 42 of 98 filmomhulde tabletten of
o
in eenheidsdosisblisterverpakkingen in doosjes met 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten of
o
in multiverpakkingen bestaande uit 10 doosjes, met elk 10 x 1 filmomhulde tabletten of
o
in flessen met 100 filmomhulde tabletten.
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten zijn bruinrood, rond, aan beide zijden bolrond en hebben het BAYER-
kruis op de ene zijde en ”20” en een driehoek op de andere zijde.
Ze worden geleverd
-
in blisterverpakkingen in doosjes met 10, 14, 28 of 98 filmomhulde tabletten of
-
in eenheidsdosisblisterverpakkingen in doosjes met 10 x 1 of 100 x 1
-
of in multiverpakkingen bestaande uit 10 doosjes met elk 10 x 1 filmomhulde tabletten
-
of in flessen met 100 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
277
Fabrikant
De fabrikant kan worden geïdentificeerd door middel van het batch nummer dat op de zijkant van de
vouwdoos is gedrukt en op elke blister of fles:
•
Als de eerste en tweede letters BX zijn, dan is de fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
Als de eerste en tweede letters IT zijn, dan is de fabrikant
Bayer HealthCare Manufacturing Srl.
Via delle Groane, 126
20024 Garbagnate Milanese
Italië
Als de eerste en tweede letters BT zijn, dan is de fabrikant
Bayer Bitterfeld GmbH
Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1
06803 Bitterfeld-Wolfen
Duitsland
•
•
278
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД
Тел:
+359-(0)2-424 72 80
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Ελλάδα
Bayer
Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ:
+30-210-618 75 00
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 3300
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Lietuva
UAB Bayer
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31–(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer Austria Ges. M. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
Polska
Bayer Sp. Z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351-21-416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Slovenská republika
Bayer, spol. S r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
279
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48
38 58
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Bayer AG
Tel: +44-(0) 118 206 3000
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
280
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
Starterspakket
Niet geschikt voor gebruik bij kinderen
rivaroxaban
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban en wordt ingenomen door volwassenen:
-
om bloedstolsels in de aderen van uw benen (diepveneuze trombose) en in de bloedvaten van uw
longen (longembolie) te behandelen en om te voorkomen dat opnieuw bloedstolsels worden gevormd
in de bloedvaten van uw benen en/of longen.
Xarelto behoort tot de groep van geneesmiddelen tegen trombose. Het werkt door een bloedstollingsfactor
(factor Xa) te blokkeren om zo de neiging om bloedstolsels te vormen te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U heeft een ernstige bloeding.
-
U heeft een ziekte of aandoening in een lichaamsorgaan waardoor het risico op een ernstige bloeding
verhoogd is (bijv. maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, een recente hersen- of oogoperatie).
-
U gebruikt geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, apixaban of
heparine), behalve wanneer uw antistollingsbehandeling verandert, of wanneer u heparine krijgt via
een buisje in een ader of slagader om het buisje open te houden.
-
U heeft een leverziekte en daardoor een verhoogde kans op bloedingen.
-
U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Neem Xarelto niet in en vertel het uw arts
wanneer één van deze situaties op u van toepassing is.
281
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Wees extra voorzichtig met dit middel
-
als u een verhoogde kans op bloedingen heeft, wat het geval kan zijn bij:
▪
ernstige nierziekte, omdat uw nierfunctie invloed kan hebben op de hoeveelheid geneesmiddel
die in uw lichaam werkzaam is
andere geneesmiddelen die u gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine,
dabigatran, apixaban of heparine), wanneer uw antistollingsbehandeling verandert, of wanneer u
heparine krijgt via een buisje in een ader of slagader om dit buisje open te houden (zie de
rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’)
▪
bloedingsziekten
▪
een zeer hoge bloeddruk, die niet door geneesmiddelen onder controle gebracht is
▪
maag- of darmziekten die bloedingen kunnen veroorzaken, bijv. ontsteking van de darmen of
maag, of ontsteking van de slokdarm, bijv. als gevolg van gastro-oesofageale refluxziekte
(ziekte waarbij maagzuur omhoog komt in de slokdarm) of tumoren in de maag, de darmen, de
geslachtsorganen of de urinewegen
▪
een probleem met de bloedvaten achterin uw ogen (retinopathie)
▪
een longziekte waarbij uw bronchiën verwijd zijn en gevuld met pus (bronchiëctasie), of een
eerder opgetreden longbloeding
-
als u een kunsthartklep heeft
-
als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of
de behandeling wellicht moet worden aangepast
-
als uw arts vaststelt dat uw bloeddruk niet stabiel is of wanneer een andere behandeling of een operatie
staat gepland om de bloedstolsels uit uw longen te halen.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts
voordat u Xarelto
inneemt. Uw arts zal beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra
gecontroleerd moet worden.
Als u een operatie moet ondergaan
-
is het heel belangrijk dat u vóór en na de operatie Xarelto precies op de tijdstippen inneemt die uw arts
u heeft verteld.
-
Als er bij uw operatie een katheter of injectie in uw wervelkolom geplaatst wordt (bijv. bij epidurale of
spinale anesthesie of pijnbestrijding):
is het zeer belangrijk om Xarelto in te nemen voorafgaand aan en na afloop van de injectie of
het verwijderen van de katheter op exact de momenten die uw arts u heeft verteld
moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als u last krijgt van gevoelloosheid of zwakte van de
benen of problemen met uw darmen of blaas ervaart na de anesthesie, omdat er dan
spoedeisende zorg nodig is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het starterspakket voor behandeling met Xarelto wordt
niet aanbevolen voor personen jonger dan 18 jaar.
Het is specifiek bedoeld voor de start van de behandeling van volwassen patiënten en niet geschikt voor
gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Xarelto nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
▪
bepaalde geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. fluconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol), tenzij deze alleen op de huid worden aangebracht
282
▪
▪
▪
▪
▪
▪
▪
ketoconazol-tabletten (gebruikt voor de behandeling van cushingsyndroom - wanneer het
lichaam te veel cortisol produceert)
bepaalde geneesmiddelen tegen bacteriële infecties (bijv. claritromycine, erytromycine)
bepaalde antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids (bijv. ritonavir)
andere geneesmiddelen om bloedstolling te verminderen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of
vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol)
ontstekingsremmers en pijnstillers (bijv. naproxen of acetylsalicylzuur)
dronedarone, een geneesmiddel om onregelmatige hartslag te behandelen.
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van depressie (selectieve serotonine-
heropnameremmers (SSRI’s) of serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s)).
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts
voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen versterken. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet
worden.
Als uw arts denkt dat u een hoger risico heeft op het krijgen van een maag- of darmzweer, kan hij een
preventieve zweerbehandeling geven.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
▪
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital)
▪
sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
een kruidenmiddel tegen depressie
▪
rifampicine, een antibioticum.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts
voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen verminderen. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met Xarelto moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Neem Xarelto niet in als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Als u zwanger zou kunnen worden, moet u
een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken zolang u Xarelto inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u dit
geneesmiddel inneemt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts; hij/zij zal dan besluiten hoe u verder
behandeld moet worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid (vaak voorkomende bijwerking) of flauwvallen (soms voorkomende bijwerking)
veroorzaken (zie rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen'). Bestuur geen auto of ander voertuig, ga niet fietsen en
gebruik geen gereedschap of machines als u last heeft van deze klachten.
Xarelto bevat lactose en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
“natriumvrij” is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
U dient Xarelto tijdens een maaltijd in te nemen.
Slik de tablet(ten) bij voorkeur door met water.
283
Als u er moeite mee heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, overleg dan met uw arts over andere
manieren om Xarelto in te nemen. De tablet mag worden fijngemaakt en gemengd met water of appelmoes,
vlak voordat u hem inneemt. Dit mengsel dient onmiddellijk gevolgd te worden door voedsel.
Als het nodig is, kan uw arts u de fijngemaakte tablet ook via een maagsonde geven.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering in de eerste 3 weken is tweemaal daags één tablet Xarelto 15 mg en na 3 weken
eenmaal daags één tablet Xarelto 20 mg.
Dit starterspakket met Xarelto 15 mg en 20 mg is alleen bedoeld voor de eerste 4 weken van behandeling.
Nadat het starterspakket is gebruikt, zal de behandeling worden voortgezet met Xarelto 20 mg eenmaal daags
zoals uw arts u heeft verteld.
Als u nierproblemen heeft, kan uw arts besluiten de dosering voor de behandeling na 3 weken te verlagen tot
eenmaal daags één tablet Xarelto 15 mg als het risico op een bloeding groter is dan het risico op het krijgen
van een nieuw bloedstolsel.
Wanneer moet u Xarelto innemen?
Neem de tablet(ten) elke dag in totdat uw arts u vertelt dat u moet stoppen.
Probeer om de tablet(ten) elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, dan vergeet u de tablet minder snel.
Uw arts zal beslissen hoe lang u de behandeling moet voortzetten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u te veel Xarelto-tabletten heeft ingenomen. Door te veel Xarelto in te
nemen, wordt de kans op bloedingen verhoogd.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Als u tweemaal daags één tablet van 15 mg neemt en een dosis vergeten bent, neem deze dan zodra u
eraan denkt. Neem niet meer dan twee tabletten van 15 mg op één dag. Als u een dosis vergeten bent,
kunt u twee tabletten van 15 mg tegelijk innemen om in totaal twee tabletten (30 mg) op één dag te
krijgen. De volgende dag moet u doorgaan met tweemaal daags één tablet van 15 mg in te nemen
-
Als u eenmaal daags één tablet van 20 mg neemt en u een dosis vergeten bent, neem de tablet dan in
zodra u eraan denkt. Ontdekt u pas de volgende dag dat u een tablet vergeten bent? Neem de vergeten
tablet niet in en ga door met het innemen van één tablet per dag, zoals gebruikelijk. U neemt dus nooit
op 1 dag een dubbele dosis.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen, omdat Xarelto een ernstige
aandoening behandelt en voorkomt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Net als andere, vergelijkbare geneesmiddelen die de vorming van bloedstolsels verminderen kan Xarelto
bloedingen veroorzaken die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn. Zeer hevige bloedingen kunnen een
plotselinge verlaging van de bloeddruk veroorzaken (shock). In sommige gevallen merkt u niet veel van de
bloeding.
Vertel het direct aan uw arts als u één van de volgende bijwerkingen krijgt:
284
Tekenen van een bloeding
-
bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (klachten kunnen zijn hoofdpijn, zwakte aan één zijde,
overgeven, epileptische aanvallen, verminderd bewustzijn en stijve nek. Dit is een ernstige medische
noodsituatie. Zoek onmiddellijk medische hulp!)
-
langdurige of zeer hevige bloeding
-
uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn, onverklaarde zwelling,
kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris (beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op de
borst).
Uw arts kan besluiten om u nauwlettender onder controle te houden of om uw behandeling aan te passen.
Tekenen van een ernstige huidreactie
-
intense huiduitslag die steeds groter wordt, blaarvorming of wondjes in de slijmvliezen, bijvoorbeeld
in de mond of ogen (Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse)..
-
een reactie op het geneesmiddel die huiduitslag, koorts, ontsteking van inwendige organen,
afwijkingen in de bloedwaarden en systemische ziekte (DRESS-syndroom) veroorzaakt.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij maximaal 1 op 10.000 patiënten).
Tekenen van een ernstige allergische reacties
-
zwelling van gezicht, lippen, mond, tong of keel; moeite met slikken; netelroos en
ademhalingsmoeilijkheden; plotselinge daling van de bloeddruk.
Ernstige allergische reacties komen zeer zelden voor (anafylactische reacties, inclusief anafylactische shock,
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op 10.000 gebruikers) en soms (angio-oedeem en allergisch oedeem
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers).
Overzicht van mogelijke bijwerkingen
Vaak
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
- verlaging van het aantal rode bloedcellen wat uw huid bleek kan maken en wat zwakte of kortademigheid
kan veroorzaken
- bloeding in de maag of darmen, bloeden van de urinewegen en/of geslachtsorganen (waaronder bloed in de
urine en zware menstruatiebloeding), bloedneus, bloedend tandvlees
- bloeding in het oog (waaronder bloeding in het oogwit)
- bloeding in weefsel of een lichaamsholte (bloeduitstorting, blauwe plekken)
- bloed ophoesten
- bloeden van de huid of onderhuidse bloeding
- bloeding na een operatie
- sijpelen van bloed of vocht uit een operatiewond
- zwelling in de armen en/of benen
- pijn in de armen en/of benen
- verminderde functie van de nieren (kan blijken uit testen die door uw arts worden gedaan)
- koorts
- maagpijn, spijsverteringsklachten (indigestie), misselijkheid, overgeven, verstopping (obstipatie), diarree
- lage bloeddruk (klachten kunnen zijn: zich duizelig voelen of flauwvallen bij het overeind komen)
- verminderde algehele kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid
- huiduitslag, jeukende huid
- bij bloedonderzoek kunnen sommige leverenzymwaarden verhoogd zijn.
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
- bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (zie hierboven onder het kopje Tekenen van bloeding)
- bloeding in een gewricht die pijn en zwelling veroorzaakt
- trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes, dit zijn cellen die het bloed helpen stollen)
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- verminderde functie van de lever (mogelijk te zien in testen die door uw arts worden uitgevoerd)
- bij bloedonderzoek kan een verhoogde waarde worden gevonden voor roodbruine galkleurstof (bilirubine),
sommige enzymen uit de alvleesklier of de lever, of voor het aantal bloedplaatjes.
- flauwvallen
- zich onwel voelen
285
- versnelde hartslag
- droge mond
- galbulten
Zelden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
- bloeding in een spier
- cholestase (verminderde galstroom), hepatitis incl. hepatocellulaire schade (ontstoken lever incl.
leverschade)
- geelverkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- plaatselijke zwelling
- ophoping van bloed (hematoom) in de lies als een complicatie van de ingreep aan uw hart waarbij een
katheter in een bloedvat in uw been is ingebracht (pseudoaneurysma).
Niet bekend
(de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- nierfalen na een ernstige bloeding.
- verhoogde druk in been- of armspieren na een bloeding, wat leidt tot pijn, zwelling, veranderd gevoel,
verdoofd gevoel of verlamming (compartimentsyndroom na een bloeding)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op elk
mapje na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Fijnmaken van tabletten
In water en appelmoes zijn fijngemaakte tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.
Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
De werkzame stof in dit middel is rivaroxaban. Elke tablet bevat respectievelijk15 mg of 20 mg
rivaroxaban.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Kern van de tablet: microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose, lactosemonohydraat,
hypromellose (2910), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat. Zie rubriek 2 ‘Xarelto bevat lactose en
natrium’.
Filmomhulling van de tablet: macrogol (3350), hypromellose (2910), titaniumdioxide (E 171), rood
ijzeroxide (E 172).
286
Hoe ziet Xarelto eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten zijn rood, rond, aan beide zijden bolrond en hebben het BAYER-kruis
op de ene zijde en ’”15” en een driehoek op de andere zijde.
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten zijn bruinrood, rond, aan beide zijden bolrond en hebben het BAYER-
kruis op de ene zijde en ”20” en een driehoek op de andere zijde.
Het starterspakket voor de eerste 4 weken: elk doosje van 49 filmomhulde tabletten voor de eerste 4 weken
van de behandeling bevat:
42 filmomhulde tabletten Xarelto 15 mg en 7 filmomhulde tabletten Xarelto 20 mg in een mapje.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
Fabrikant
De fabrikant kan worden geïdentificeerd door middel van het batch nummer dat op de zijkant van de
vouwdoos is gedrukt en op elke blister of fles:
•
Als de eerste en tweede letters BX zijn, dan is de fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
Als de eerste en tweede letters IT zijn, dan is de fabrikant
Bayer HealthCare Manufacturing Srl.
Via delle Groane, 126
20024 Garbagnate Milanese
Italië
Als de eerste en tweede letters BT zijn, dan is de fabrikant
Bayer Bitterfeld GmbH
Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1
06803 Bitterfeld-Wolfen
Duitsland
•
•
287
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД
Тел:
+359-(0)2-424 72 80
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Ελλάδα
Bayer
Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ:
+30-210-618 75 00
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 3300
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Lietuva
UAB Bayer
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31–(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer Austria Ges. M. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
Polska
Bayer Sp. Z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351-21-416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Slovenská republika
Bayer, spol. S r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
288
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48
38 58
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Bayer AG
Tel: +44-(0) 118 206 3000
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
289
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
rivaroxaban
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in. Deze bijsluiter is geschreven voor de patiënt (‘u’) en de ouder of verzorger die dit
geneesmiddel aan het kind zal geven.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of het kind voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten.
-
Krijgt u of het kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u of het kind een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of geven of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in of geeft u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban.
Xarelto behoort tot de groep van geneesmiddelen tegen trombose. Het werkt door een bloedstollingsfactor
(factor Xa) te blokkeren, om zo de neiging om bloedstolsels te vormen te verminderen.
Xarelto wordt ingenomen door voldragen pasgeborenen, door baby’s, peuters, kinderen en jongeren onder de
18 jaar:
-
om bloedstolsels te behandelen en om te voorkomen dat opnieuw bloedstolsels worden gevormd in de
aderen of in de bloedvaten van de longen. Het innemen begint nadat eerst een behandeling van
minimaal 5 dagen is gegeven, met injecties met medicijnen die worden gebruikt om bloedstolsels te
behandelen.
Lees en volg de ‘Instructies voor gebruik’ die met dit geneesmiddel worden meegeleverd. Daarin kunt u zien
hoe u Xarelto-suspensie voor oraal gebruik moet bereiden en innemen of geven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of geven of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of geven?
U of het kind
-
bent/is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
heeft een ernstige bloeding.
290
-
heeft een ziekte of aandoening in een lichaamsorgaan waardoor het risico op een ernstige bloeding
hoger is (bijv. maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, een recente hersen- of oogoperatie).
-
gebruikt geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (antistolling, bijv. warfarine, dabigatran,
apixaban of heparine), behalve
•
wanneer de behandeling met antistolling verandert, of
•
wanneer u/het kind heparine krijgt via een buisje in een ader of slagader om het buisje open te
houden.
-
heeft een leverziekte die gepaard gaat met een verhoogde kans op bloedingen.
-
bent/is zwanger of geeft borstvoeding.
Neem Xarelto niet in of geef Xarelto niet en vertel het uw arts
wanneer één van deze situaties op u of het
kind van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt als:
-
u of het kind een verhoogde kans op bloedingen heeft. Dat kan het geval zijn bij:
▪
matige of ernstig nierziekte, omdat de nierfunctie invloed kan hebben op de hoeveelheid
geneesmiddel die in het lichaam werkzaam is
andere geneesmiddelen die u of het kind gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijv.
warfarine, dabigatran, apixaban of heparine), als deze absoluut noodzakelijk zijn (zie de rubriek
‘Wanneer mag u dit middel niet innemen of geven?’)
▪
bloedingsziekten
▪
een zeer hoge bloeddruk, die niet door geneesmiddelen onder controle gebracht is
▪
maag- of darmziekten die bloedingen kunnen veroorzaken, bijv. ontsteking van de darmen of
maag, of ontsteking van de slokdarm door een ziekte waarbij maagzuur omhoog komt in de
slokdarm of tumoren in de maag, de darmen, de geslachtsorganen of de urinewegen
▪
een probleem met de bloedvaten achterin de ogen (retinopathie)
▪
een longziekte waarbij de bronchiën verwijd zijn en gevuld met pus (bronchiëctasie), of een
eerder opgetreden longbloeding
-
u of het kind een kunsthartklep heeft
-
u of het kind lijdt aan het antifosfolipidesyndroom (een ziekte van het immuunsysteem die een hoger
risico op bloedstolsels veroorzaakt)
-
uw bloeddruk of die van het kind niet stabiel is
-
een andere behandeling of een operatie gepland staat om de bloedstolsels uit de longen te halen.
Als één van de voorgaande situaties op u of op het kind van toepassing is,
vertel dat dan uw arts
voordat u
Xarelto inneemt of geeft. De arts zal beoordelen of u of het kind een behandeling met dit geneesmiddel moet
krijgen en extra gecontroleerd moet worden.
Geef
Xarelto
niet
aan kinderen jonger dan 6 maanden die
-
na een zwangerschap van minder dan 37 weken zijn geboren, of
-
minder dan 2,6 kg wegen, of
-
minder dan 10 dagen borstvoeding of flesvoeding hebben gekregen.
In die gevallen kan de dosering van Xarelto niet op betrouwbare wijze worden bepaald en de dosering werd
niet bestudeerd bij deze kinderen.
Als u of het kind een operatie moet ondergaan
-
Het is heel belangrijk dat u vóór en na de operatie Xarelto precies op de tijdstippen inneemt of geeft
die uw arts u heeft verteld.
-
Als er bij de operatie een katheter of injectie in de wervelkolom geplaatst wordt (bijv. bij zogeheten
epidurale of spinale anesthesie of pijnbestrijding):
is het heel belangrijk om Xarelto in te nemen of te geven, voor en na de injectie of het
verwijderen van de katheter, op exact de tijdstippen die uw arts u heeft verteld
moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als u of het kind last krijgt van gevoelloosheid of
zwakte van de benen, of problemen met de darmen of blaas ervaart na de anesthesie. In dat
geval is spoedeisende zorg nodig.
291
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Xarelto-suspensie voor oraal gebruik moet worden gebruikt voor patiënten jonger dan 18 jaar, om
bloedstolsels te behandelen en om te voorkomen dat opnieuw bloedstolsels worden gevormd in de aderen of
in de bloedvaten van de longen. Er is onvoldoende informatie over het gebruik ervan bij kinderen en
jongeren tot 18 jaar voor andere indicaties.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind naast Xarelto nog andere geneesmiddelen, of heeft u of het kind dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of het kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen doktersrecept voor
nodig heeft.
-
Als u of het kind één van de volgende middelen gebruikt:
▪
bepaalde geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. fluconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol), tenzij deze alleen op de huid worden aangebracht
▪
ketoconazol-tabletten (gebruikt voor de behandeling van het cushingsyndroom – wanneer het
lichaam te veel cortisol produceert)
▪
bepaalde geneesmiddelen tegen bacteriële infecties (bijv. claritromycine, erytromycine)
▪
bepaalde geneesmiddelen tegen hiv/aids (bijv. ritonavir)
▪
andere geneesmiddelen om de bloedstolling te verminderen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of
vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol)
▪
geneesmiddelen om een ontsteking en pijn te verlichten (bijv. naproxen of acetylsalicylzuur)
▪
dronedarone, een geneesmiddel om een onregelmatige hartslag te behandelen.
▪
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van depressies (selectieve serotonine-
heropnameremmers (SSRI’s) of serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI’s)).
Als één van de voorgaande situaties op u of het kind van toepassing is,
vertel dat dan uw arts
voordat
u Xarelto inneemt of geeft, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen versterken. Uw arts zal
beoordelen of u of het kind dit geneesmiddel mag krijgen en extra gecontroleerd moet worden.
Als de arts denkt dat u of het kind een hoger risico heeft op het krijgen van een maag- of darmzweer,
kan een behandeling nodig zijn om zweren te voorkomen.
-
Als u of het kind één van de volgende middelen gebruikt:
▪
bepaalde geneesmiddelen om epilepsie te behandelen (bijv. fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital)
▪
sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
een kruidenmiddel tegen depressie
▪
rifampicine, een antibioticum.
Als één van de voorgaande situaties op u of het kind van toepassing is,
vertel dat dan uw arts
voordat
u Xarelto inneemt of geeft, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen verminderen. De arts
zal beoordelen of u of het kind Xarelto mag krijgen en extra gecontroleerd moet worden.
Zwangerschap en borstvoeding
•
Als u of de jongere tot 18 jaar zwanger bent/is of borstvoeding geeft,
mag u Xarelto niet innemen of
geven.
•
Als u of de jongere tot 18 jaar
zwanger zou kunnen worden,
moet u of de jongere een betrouwbaar
anticonceptiemiddel
gebruiken zolang u of de jongere Xarelto inneemt.
•
Als u of de jongere tot 18 jaar zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts. Hij/zij zal dan besluiten hoe de behandeling moet worden voortgezet.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid of flauwvallen veroorzaken. Autorijden of een ander voertuig besturen, fietsen of
gereedschap of machines gebruiken mag niet als u of het kind last heeft van deze klachten.
Xarelto bevat natriumbenzoaat en natrium
Dit middel bevat 1,8 mg natriumbenzoaat (E 211) in elke ml suspensie voor oraal gebruik.
Natriumbenzoaat (E 211) kan geelzucht (gele verkleuring van de huid en ogen) bij pasgeborenen (jonger dan
4 weken) verergeren.
292
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per milliliter, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in of geeft u dit middel?
Neem dit geneesmiddel altijd in, of geef dit geneesmiddel altijd aan het kind, precies zoals uw arts u dat
heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Zorg ervoor dat de juiste informatie over hoeveel en hoe vaak u Xarelto moet innemen of geven, genoteerd
staat in het daartoe bestemde vakje op de doos. Als dat niet zo is, vraag dan aan uw apotheker of arts om die
informatie.
Instructies voor gebruik
Voor het bereiden en innemen of geven van Xarelto-suspensie voor oraal gebruik:
-
Zie het boekje ‘Instructies voor gebruik’ dat in de doos wordt meegeleverd en
-
Bekijk het instructiefilmpje via de QR-code op de patiënteninformatiekaart, die eveneens met dit
geneesmiddel wordt meegeleverd.
Hoe moet u dit middel innemen of geven?
Neem of geef Xarelto-suspensie voor oraal gebruik met de voeding (borstvoeding of flesvoeding) of bij een
maaltijd. Elke dosis Xarelto moet samen met één gebruikelijke portie vloeistof (bijvoorbeeld 20 ml voor
kinderen van 6 maanden oud tot 240 ml voor jongeren tot 18 jaar) worden doorgeslikt. Deze gebruikelijke
portie kan het drinken zijn dat wordt gebruikt als voeding (bijv. moedermelk, flesvoeding voor baby’s of
voedingsdrank).
Uw arts kan de suspensie voor oraal gebruik ook via een maagsonde geven.
Hoeveel van dit middel moet u innemen of geven?
De dosis Xarelto is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. De arts berekent de dosis als een
hoeveelheid (volume) in milliliter (ml) van de suspensie voor oraal gebruik. Dit moet worden afgemeten met
behulp van de blauwe spuit (van 1 ml, 5 ml of 10 ml, zie Tabel 1) die wordt meegeleverd met dit
geneesmiddel. Uw arts zal het benodigde volume voorschrijven, met inbegrip van de specifieke spuit die u
moet gebruiken.
Uw arts zal u vertellen hoeveel u of het kind van de suspensie voor oraal gebruik moet innemen.
Hieronder staat de tabel die uw arts zal gebruiken.
U mag de dosis niet zelf aanpassen.
Alle materialen voor het bereiden en innemen van de suspensie voor oraal gebruik worden met het
geneesmiddel meegeleverd (behalve drinkwater). Gebruik alleen water zonder prik om luchtbellen te
vermijden.
U mag alleen de meegeleverde spuit gebruiken
voor het innemen of geven van Xarelto om
zeker te zijn van nauwkeurige toediening. U mag de oplossing niet op een andere manier innemen of geven,
bijvoorbeeld met een andere spuit, lepel, enz.
Omdat de dosis Xarelto gebaseerd wordt op het lichaamsgewicht, is het belangrijk dat u naar de geplande
bezoeken aan de arts gaat. De dosis moet mogelijk worden aangepast als het gewicht verandert, in het
bijzonder voor kinderen die minder dan 12 kg wegen. Op die manier wordt ervoor gezorgd dat het kind de
juiste dosis Xarelto krijgt.
293
Tabel 1: Aanbevolen dosis voor Xarelto bij kinderen
Lichaamsgewicht
Enkelvoudige Aantal keer
Totale dagelijkse
[kg]
dosis *
innemen per dag
dosis*
2,6 tot minder dan 3
0,8 ml
2,4 ml
3 tot minder dan 4
0,9 ml
2,7 ml
4 tot minder dan 5
1,4 ml
4,2 ml
3 maal
5 tot minder dan 7
1,6 ml
4,8 ml
7 tot minder dan 8
1,8 ml
5,4 ml
8 tot minder dan 9
2,4 ml
7,2 ml
9 tot minder dan 10
2,8 ml
8,4 ml
10 tot minder dan 12
3,0 ml
9,0 ml
12 tot minder dan 30
5,0 ml
2 maal
10,0 ml
30 tot minder dan 50
15,0 ml
15,0 ml
1 maal
50 of meer
20,0 ml
20,0 ml
*
1 ml van de suspensie voor oraal gebruik komt overeen met 1 mg rivaroxaban.
Geschikte
blauwe spuit
1 ml
5 ml
5 ml of 10 ml
10 ml
Uw arts kan ook tabletten voorschrijven als u of het kind de tablet kan doorslikken en meer dan 30 kg weegt.
Wanneer moet u Xarelto innemen of geven?
Neem of geef de suspensie voor oraal gebruik elke dag zoals voorgeschreven, totdat de arts u vertelt ermee te
stoppen.
Neem of geef de suspensie voor oraal gebruik elke dag op hetzelfde tijdstip, zodat u het kunt onthouden. U
kunt overwegen een alarm in te stellen om u eraan te herinneren.
Blijf bij het kind om er zeker van te zijn dat de volledige dosis wordt ingenomen.
Als de arts u heeft verteld om Xarelto in te nemen of te geven:
-
eenmaal per dag, doe dat dan met een tussenpoos van ongeveer 24 uur
-
tweemaal per dag, doe dat dan met een tussenpoos van ongeveer 12 uur
-
driemaal per dag, doe dat dan met een tussenpoos van ongeveer 8 uur
Uw arts zal besluiten hoelang u of het kind met de behandeling moet doorgaan.
Spuugt u of het kind de dosis uit of moet u of het kind overgeven?
-
Als u of het kind de dosis uitspuugt of moet overgeven binnen 30 minuten na innemen van dit middel,
dan moet u een nieuwe dosis innemen of geven.
-
Als u of het kind de dosis uitspuugt of moet overgeven na meer dan 30 minuten na innemen van dit
middel, dan mag u
geen
nieuwe dosis innemen of geven. Ga door met het innemen of geven van de
volgende dosis Xarelto op het volgende geplande tijdstip.
Neem contact op met de arts als u of het kind na innemen van dit middel herhaaldelijk de dosis uitspuugt of
moet braken.
Bent u vergeten dit middel in te nemen of te geven?
-
Als u dit middel eenmaal daags inneemt of geeft,
neem of geef dan de overgeslagen dosis Xarelto
zodra u eraan denkt op dezelfde dag. Als dit niet mogelijk is, slaat u deze dosis over. Neem of geef dan
de volgende dosis Xarelto de volgende dag. Neem of geef niet meer dan één dosis per dag.
-
Als u dit middel tweemaal daags inneemt of geeft:
•
Overgeslagen ochtenddosis: neem of geef de overslagen dosis zodra u eraan denkt. U mag die
samen met de avonddosis innemen of geven.
•
Overgeslagen avonddosis: u mag de overgeslagen dosis uitsluitend dezelfde avond innemen of
geven. Neem of geef niet de volgende ochtend een dubbele dosis.
-
Als u dit middel driemaal daags inneemt of geeft,
mag u de overgeslagen dosis niet inhalen. Ga
door met de volgende geplande dosis (elke 8 uur gegeven).
Op de dag na een overgeslagen dosis gaat u volgens het voorschrift van de arts door met eenmaal, tweemaal
of driemaal daagse inname.
294
Heeft u te veel van dit middel ingenomen of gegeven?
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u te veel Xarelto-suspensie voor oraal gebruik heeft ingenomen of
gegeven. Door te veel Xarelto in te nemen of te geven, stijgt de kans op bloedingen.
Als u stopt met het innemen of geven van dit middel
Stop niet met Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen, omdat Xarelto een ernstige aandoening
behandelt en voorkomt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Net als andere, vergelijkbare geneesmiddelen om de vorming van bloedstolsels te verminderen, kan Xarelto
bloedingen veroorzaken die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn. Zeer hevige bloedingen kunnen een
plotselinge verlaging van de bloeddruk veroorzaken (shock). In sommige gevallen merkt u niet veel van de
bloeding.
Vertel het direct aan uw arts als u of het kind één van de volgende bijwerkingen krijgt:
•
Tekenen van een bloeding
-
bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (klachten kunnen zijn: hoofdpijn, zwakte aan
één zijde, overgeven, epileptische aanvallen, verminderd bewustzijn en stijve nek. Dit is een
ernstige medische noodsituatie. Zoek onmiddellijk medische hulp!)
-
langdurige of erg hevige bloeding
-
uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn, onverklaarde zwelling,
kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris (beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op
de borst)
Uw arts kan besluiten om u of het kind nauwlettender onder controle te houden of om de behandeling
aan te passen.
•
Tekenen van ernstige huidreacties
-
erge huiduitslag die steeds groter wordt, blaarvorming of wondjes in de slijmvliezen,
bijvoorbeeld in de mond of ogen (Stevens-Johnson-syndroom/toxische epidermale necrolyse)
-
een reactie op het geneesmiddel die huiduitslag, koorts, ontsteking van inwendige organen,
afwijkingen in de bloedwaarden en systemische ziekte (DRESS-syndroom) veroorzaakt.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij maximaal 1 op de 10.000 gebruikers).
Tekenen van ernstige allergische reacties
-
zwelling van gezicht, lippen, mond, tong of keel; moeite met slikken; netelroos en
ademhalingsmoeilijkheden; plotselinge daling van de bloeddruk.
Ernstige allergische reacties die zeer zelden voorkomen zijn: anafylactische reacties, inclusief
anafylactische shock (bij maximaal 1 op de 10.000 gebruikers). Ernstige allergische reacties die soms
voorkomen zijn: angio-oedeem en allergisch oedeem (bij maximaal 1 op de 100 gebruikers).
•
Overzicht van mogelijke bijwerkingen die zijn gezien bij volwassenen en kinderen en jongeren tot
18 jaar:
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
- verlaging van het aantal rode bloedcellen wat uw huid bleek kan maken en wat zwakte of kortademigheid
kan veroorzaken
- bloeding in de maag of darmen, bloeden van de urinewegen en/of geslachtsorganen (waaronder bloed in de
urine en zware menstruatiebloeding), bloedneus, bloedend tandvlees
295
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
bloeding in het oog (waaronder bloeding in het oogwit)
bloeding in weefsel of een lichaamsholte (bloeduitstorting, blauwe plekken)
bloed ophoesten
bloeden van de huid of onderhuidse bloeding
bloeding na een operatie
lekken van bloed of vocht uit een operatiewond
zwelling in de armen en/of benen
pijn in de armen en/of benen
verminderde functie van de nieren (kan blijken uit testen die door uw arts worden gedaan)
koorts
maagpijn, spijsverteringsklachten (indigestie), misselijkheid, overgeven, verstopping (obstipatie), diarree
lage bloeddruk (klachten kunnen zijn: zich duizelig voelen of flauwvallen bij het overeind komen)
verminderde algehele kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid
huiduitslag, jeukende huid
bij bloedonderzoek: sommige leverenzymwaarden zijn verhoogd.
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
- bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (zie hierboven onder het kopje Tekenen van bloeding)
- bloeding in een gewricht die pijn en zwelling veroorzaakt
- trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes, dit zijn cellen die het bloed helpen stollen)
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- verminderde functie van de lever (kan blijken uit testen die door uw arts worden uitgevoerd)
- bij bloedonderzoek: een verhoogde waarde voor roodbruine galkleurstof (bilirubine), sommige enzymen uit
de alvleesklier of de lever, of voor het aantal bloedplaatjes.
- flauwvallen
- zich onwel voelen
- versnelde hartslag
- droge mond
- galbulten
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
- bloeding in een spier
- verminderde galstroom (cholestase), ontstoken lever met leverschade (hepatitis met hepatocellulaire
schade)
- geelverkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- plaatselijke zwelling
- ophoping van bloed (hematoom) in de lies, als een complicatie van de ingreep aan uw hart waarbij een
katheter in een bloedvat in uw been is ingebracht (pseudoaneurysma).
Niet bekend
(de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- nierfalen na een ernstige bloeding.
- verhoogde druk in de spieren van een arm of been na een bloeding, wat leidt tot pijn, zwelling, veranderd
gevoel, verdoofd gevoel of verlamming (compartimentsyndroom na een bloeding)
Bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
Meestal waren de bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en jongeren tot 18 jaar die werden behandeld
met Xarelto, vergelijkbaar met het type bijwerkingen dat werd gezien bij volwassenen. Ze waren
voornamelijk licht tot matig in ernst.
Bijwerkingen die vaker zijn gezien bij kinderen en jongeren tot 18 jaar:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
- hoofdpijn
- koorts
- bloedneus
- overgeven
296
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
- versnelde hartslag
- bij bloedonderzoek: een verhoogde waarde voor galkleurstof (bilirubine)
- weinig bloedplaatjes; dit zijn cellen die het bloed helpen stollen (trombocytopenie)
- zware menstruatiebloeding
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
- bij bloedonderzoek: een verhoogde waarde voor een subklasse van galkleurstof (direct bilirubine)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u of het kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op de fles
na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Na bereiding van de suspensie is die 14 dagen houdbaar op kamertemperatuur.
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de vriezer bewaren. De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is rivaroxaban. Eén glazen fles bevat 51,7 mg (de fles van 100 ml) of
103,4 mg (de fles van 250 ml) rivaroxaban. Na bereiding van de suspensie bevat elke ml 1 mg
rivaroxaban.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Citroenzuur (watervrij) (E 330), hypromellose (2910), mannitol (E 421), microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, natriumbenzoaat (E 211) (zie rubriek 2 ‘Xarelto bevat
natriumbenzoaat en natrium’), sucralose (E 955), xanthaangom (E 415), smaak zoet en romig (bestaat
uit smaakstoffen, maltodextrine [maïs], propyleenglycol [E 1520] en acaciagom [E 414]).
Hoe ziet Xarelto eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Xarelto-granulaat voor orale suspensie is wit granulaat in een glazen fles met kindveilige schroefdop.
Verpakkingsgrootten
-
Voor kinderen met een gewicht van
minder dan 4 kg:
Vouwdoos met één bruine glazen fles (100 ml) die 2,625 g granulaat bevat (overeenkomend met
51,7 mg rivaroxaban), twee blauwe spuiten van 1 ml, één spuit van 50 ml voor water en één adapter.
-
Voor kinderen met een gewicht van
4 kg of meer:
Vouwdoos met één bruine glazen fles (250 ml) die 5,25 g granulaat bevat (overeenkomend met
103,4 mg rivaroxaban), twee blauwe spuiten van 5 ml en twee blauwe spuiten van 10 ml, één spuit van
100 ml voor water en één adapter.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
297
De arts die het middel voorschrijft, moet het individuele, aan het gewicht aangepaste dosisvolume en de
frequentie specificeren. Dit moet zijn genoteerd op de buitendoos wanneer die wordt verstrekt aan de ouders,
zorgverleners of patiënten.
Volg nauwgezet het boekje ‘Instructies voor gebruik’ dat in elke verpakking wordt meegeleverd.
Bekijk het instructiefilmpje via de QR-code op de patiënteninformatiekaart die eveneens met dit
geneesmiddel wordt meegeleverd.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
298
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД
Тел:
+359-(0)2-424 72 80
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Ελλάδα
Bayer
Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ:
+30-210-618 75 00
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 3300
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Lietuva
UAB Bayer
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31–(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer Austria Ges. M. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
Polska
Bayer Sp. Z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351-21-416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Slovenská republika
Bayer, spol. S r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
299
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48
38 58
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Bayer AG
Tel: +44-(0) 118 206 3000
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
300
Instructies voor gebruik
Instructies voor gebruik
Xarelto 1 mg/ml
Fles van 100 ml met 2,625 g granulaat voor het bereiden van een suspensie voor oraal gebruik
Werkzame farmaceutische stof: rivaroxaban
Bereiden en toedienen van een suspensie (mengsel van granulaat met water) voor oraal gebruik
(gebruik via de mond)
Verklarende woordenlijst en symbolen
•
•
•
•
Granulaat: poeder (geleverd in de fles) dat de werkzame farmaceutische stof bevat.
Spuit voor water: spuit van 50 ml
die wordt gebruikt om 50 ml water af te meten en toe te
voegen aan de fles die Xarelto-granulaat bevat.
Suspensie: mengsel van granulaat met water (voor toediening via de mond).
Blauwe spuit: spuit met blauwe zuiger voor het optrekken en via de mond toedienen van Xarelto.
Let op! (lees de ‘Instructies voor gebruik’ voor belangrijke waarschuwingen en
voorzorgsmaatregelen)
Lees de ‘Instructies voor gebruik’
Uit de buurt van zonlicht houden
Beschermen tegen vocht
Productiedatum
Uiterste houdbaarheidsdatum
Referentienummer
Partijnummer
301
Uitsluitend voor oraal gebruik
Voordat u start
•
•
•
•
Lees zorgvuldig alle delen van de ‘Instructies voor gebruik’ voordat u Xarelto voor het eerst
gebruikt en voordat u elke dosis toedient.
Bekijk het instructiefilmpje via de QR-code op de patiënteninformatiekaart die met dit
geneesmiddel wordt meegeleverd.
Zorg ervoor dat u de instructies begrijpt voordat u start. Als u ze niet begrijpt, moet u de arts
bellen.
Meer informatie over Xarelto vindt u in de bijsluiter.
Inhoud van de verpakking
Elke doos Xarelto bevat de volgende onderdelen:
1 fles met kindveilige schroefdop,
die Xarelto-granulaat bevat
1 verpakte spuit van 50 ml voor water
(maathulpmiddel; uitsluitend voor
eenmalig gebruik)
De spuit voor water wordt gebruikt voor het optrekken van de juiste
hoeveelheid water die nodig is voor het bereiden van de Xarelto-suspensie.
1 verpakte flesadapter
De adapter wordt ingebracht in de hals van de fles met Xarelto-granulaat,
nadat de juiste hoeveelheid water aan de fles is toegevoegd.
Deze flesadapter is een tussenstuk tussen de blauwe spuit en de fles. Hij zorgt
ervoor dat de juiste hoeveelheid suspensie uit de fles in de blauwe spuit kan
worden opgetrokken.
2 verpakte blauwe spuiten van 1 ml (waarvan één reservespuit):
De blauwe spuit wordt gebruikt voor het geven van hoeveelheden tot
maximaal
1 ml.
Gebruik de juiste blauwe spuit voor het volume van de suspensie dat moet
worden toegediend.
De blauwe spuiten hebben een
rode
knop onder het etiket. Deze knop dient
om het vereiste volume voor toediening vast te zetten.
Laat het etiket op die plaats op de blauwe spuit zitten, totdat u verteld wordt
om het te verwijderen.
302
1 boekje met instructies voor gebruik
(dit document)
In de ‘Instructies voor gebruik’ leest u hoe u de suspensie moet bereiden en
hoe u de blauwe spuit moet instellen en gebruiken.
1 bijsluiter
Bevat belangrijke informatie over Xarelto.
1 patiënteninformatiekaart
Belangrijke informatie bij noodgevallen.
De patiënt moet deze kaart altijd bij zich hebben en aan elke arts of tandarts
tonen voordat een behandeling plaatsvindt.
Let op:
De afzonderlijke onderdelen
niet
uitpakken totdat u daarvoor opdracht krijgt.
Xarelto
niet
gebruiken als een van de onderdelen is geopend of beschadigd.
Xarelto
niet
gebruiken na de uiterste houdbaarheidsdatum die op de doos staat.
Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen
•
Gebruik
uitsluitend
niet-koolzuurhoudend drinkwater om de suspensie te bereiden, om luchtbellen te
vermijden. Dat betekent dat u één van beide kunt gebruiken:
vers kraanwater of
niet-koolzuurhoudend (plat, zonder prik) mineraalwater
Het is heel belangrijk dat precies de juiste hoeveelheid water wordt toegevoegd aan het granulaat in
de fles, om ervoor te zorgen dat de concentratie van Xarelto juist is.
Gebruik de spuit voor water om 50 ml water af te meten, zie onderstaande tekst voor meer
informatie.
Meet heel zorgvuldig de hoeveelheid water af die u aan de fles moet toevoegen.
Na bereiding van de suspensie kunt u de suspensie 14 dagen lang gebruiken, als deze bewaard wordt op
kamertemperatuur.
Zorg ervoor dat u de uiterste houdbaarheidsdatum van de suspensie (datum van bereiding plus
14 dagen) noteert in het daarvoor bestemde vakje op het etiket van de fles.
De suspensie
beneden
30°C bewaren.
Niet
in de vriezer bewaren.
Als de suspensie in de koelkast wordt bewaard, moet de suspensie op kamertemperatuur komen voordat
de benodigde dosis wordt opgetrokken.
De suspensie
minimaal 60 seconden lang
schudden om deze te bereiden.
De suspensie
minimaal 10 seconden lang
schudden vóór elke toediening.
Het is heel belangrijk dat het voorgeschreven dosisvolume van Xarelto wordt toegediend.
Zorg ervoor dat u weet wat de voorgeschreven dosis is en met welke frequentie (hoe vaak) u die
303
•
•
•
•
•
•
•
•
•
moet toedienen. Vraag het uw arts of apotheker als u de voorgeschreven dosis en frequentie niet
weet.
Pas de blauwe spuit zorgvuldig aan het voorgeschreven volume aan.
Geef de voorgeschreven dosis met de blauwe spuit. Volg de instructies van de arts over hoe vaak u
de voorgeschreven dosis per dag moet geven.
Controleer de blauwe spuit op de aanwezigheid van luchtbellen, voordat u de suspensie voor oraal
gebruik geeft.
Als uw kind herhaaldelijk niet de volledige, vereiste dosis inneemt of een deel ervan uitspuugt,
moet u de arts van uw kind bellen om te vragen wat u moet doen.
Tussen twee doseringen in moet u de suspensie voor oraal gebruik buiten het zicht en bereik van
kinderen bewaren.
Bewaar de ‘Instructies voor gebruik’, zodat u die later tijdens het gebruik van Xarelto kunt raadplegen.
Xarelto gebruiken
•
•
Xarelto-suspensie is uitsluitend bedoeld voor oraal gebruik (via de mond).
Het volume en de frequentie van toediening van Xarelto zijn afhankelijk van het gewicht van uw
kind. Dit zal in de loop van de tijd veranderen als uw kind gedurende langere tijd
Xarelto krijgt.
De arts van uw kind zal u het juiste dosisvolume en de frequentie van toediening vertellen.
Wijzig de dosis nooit zelf.
Gebruik
altijd
het door de arts van uw kind voorgeschreven volume en zorg dat de juiste dosering
en frequentie van toediening genoteerd worden in het daarvoor bestemde vakje op de buitenzijde
van de doos.
Als deze gegevens niet in dat vakje genoteerd staan, vraag dan aan uw apotheker of de arts van
uw kind om die gegevens.
Volg de gedetailleerde ‘Instructies voor gebruik’ die in de hoofdstukken hieronder worden gegeven.
Zorg dat u de instructies voor toediening naleeft:
Inname: driemaal per dag
Tijdstip van toediening: ongeveer om de 8 uur met voedsel.
•
•
1. De suspensie voor oraal gebruik bereiden
Stap 1.1: Bereiden – voorbereidingen
De suspensie wordt met elke nieuwe verpakking eenmaal bereid.
Voordat u de suspensie bereidt:
a. Was uw handen zorgvuldig met zeep en droog uw handen daarna.
304
b. Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum op het etiket op de doos.
Gebruik het geneesmiddel
niet
als de uiterste houdbaarheidsdatum al
verstreken is.
c. Pak de volgende aanvullende artikelen:
Een beker of kom met minimaal 150 ml water:
•
Vers kraanwater óf mineraalwater zonder prik
•
Het water moet op kamertemperatuur zijn
Tissue om overtollig water op te nemen
Stap 1.2: De gewenste hoeveelheid water vullen
Telkens als u met een nieuwe verpakking start, mag u alléén de nieuwe materialen van de nieuwe verpakking
gebruiken.
a.
Neem de spuit voor water uit de verpakking.
b.
Houd de opening van de spuit in de kom of beker met water.
c.
Trek een volume van meer dan 50 ml op.
Trek daarvoor de zuigerstaaf naar u toe, zorg ervoor dat de
opening van de spuit de hele tijd onder water blijft. Dit
voorkomt dat er luchtbellen in de spuit komen.
d.
Neem de spuit uit het water.
e.
Draai de spuit met water zodanig dat de opening naar boven is
gericht.
Luchtbellen zullen naar boven bewegen wanneer u de spuit
rechtop houdt.
Tik met uw vingers tegen de spuit om nog meer luchtbellen
naar boven te laten bewegen.
f.
Duw tegen de zuigerstaaf totdat de bovenste ring van de zuiger
de markering van 50 ml bereikt.
305
Wanneer u tegen de zuiger duwt, kan er water uit de tip van
de spuit komen. Dit overtollige water kunt u met een tissue
opnemen.
Let op:
De bovenste ring van de zwarte zuiger
moet exact op één lijn zijn
met de markering van 50 ml,
om de juiste concentratie van de
suspensie te verkrijgen.
g.
Blijf de spuit met water zo vasthouden dat de opening van de spuit
naar boven is gericht en controleer zorgvuldig het water in de
spuit:
•
op het juiste volume,
•
op luchtbellen.
Kleine luchtbellen zijn niet zo erg, maar grote luchtbellen
zijn niet gewenst. Zie hieronder wat u kunt doen bij grote
luchtbellen.
h.
Als de spuit niet op de juiste wijze is gevuld of te veel lucht
bevat:
•
Maak de spuit leeg
•
Herhaal stap b. tot en met h.
306
Stap 1.3: Water aan het granulaat toevoegen
a.
Als het granulaat in de fles klontjes lijkt te bevatten:
•
Tik voorzichtig met de fles op uw hand
•
Wees voorzichtig,
want de fles is van glas
b.
Draai de kindveilige dop van de fles los (naar beneden drukken en
linksom draaien).
c. Plaats de met water gevulde spuit op de bovenrand van de
flesopening.
d. Houd de fles stevig vast.
e. Druk de zuigerstaaf langzaam naar beneden.
Het volledige volume water moet in de fles worden gespoten.
f. Gooi de spuit voor water weg in de vuilnisbak.
Stap 1.4: De adapter aanbrengen en de suspensie voor oraal gebruik mengen
De adapter wordt gebruikt om de blauwe spuit te vullen met de suspensie.
a. Neem de flesadapter uit de verpakking.
307
b. Duw de adapter volledig in de hals van de fles.
c. Sluit de fles goed met de schroefdop.
d. Schud
voorzichtig
met de fles gedurende
minimaal 60 seconden.
Dit is nodig om een goed gemengde suspensie te verkrijgen.
e. Controleer of de suspensie goed is gemengd:
•
geen klontjes
•
geen bezinksel
Let op:
Om zeker te zijn van een juiste dosis, mag de suspensie
geen enkel
klontje of bezinksel bevatten.
f.
Als er klontjes of bezinksel zijn,
herhaal dan stap d. tot en met f.
Als er geen klontjes of bezinksel meer in zitten, is de
suspensie klaar voor gebruik.
Voeg geen extra water toe aan de fles.
De suspensie is 14 dagen lang houdbaar op kamertemperatuur.
308
g. Schrijf de uiterste houdbaarheidsdatum van de zopas bereide
suspensie op het etiket van de fles.
Datum van bereiding + 14 dagen
Het plaatje hiernaast is maar een voorbeeld.
2. De voorgeschreven dosis instellen (bij elke nieuwe blauwe spuit)
Om overdosering of onderdosering te voorkomen, is een exacte dosis van de suspensie nodig.
Voordat u de eerste dosis uit de fles haalt, moet de meegeleverde blauwe spuit worden klaargemaakt
volgens de door de arts van uw kind voorgeschreven dosis. Deze informatie vindt u in het daarvoor
bestemde vakje op de doos. Als er in dat vakje geen informatie staat, neem dan opnieuw contact op met de
arts van het kind of de apotheker.
Nadat de dosis op de blauwe spuit is ingesteld, kan diezelfde blauwe spuit worden gebruikt voor alle
toedieningen uit de fles met de suspensie die in stap 1 is bereid.
Wanneer de dosis op de blauwe spuit is vastgezet, kan die niet meer worden gewijzigd.
De blauwe spuit is voorzien van een schaalverdeling (ml).
De schaalverdeling van de blauwe spuit van 1 ml start bij
0,2 ml.
De schaalverdeling is in stappen van 0,1 ml.
NB:
Verwijder het lostrekbare etiket niet, totdat u daarvoor
opdracht krijgt in de ‘Instructies voor gebruik’.
De blauwe spuit heeft een
rode
knop om het volume aan te
passen. Aan het begin is deze knop bedekt met een lostrekbaar
etiket.
Als u op de rode knop drukt, is het volume van de spuit
bepaald en kan dat niet meer worden gewijzigd.
Druk
niet
op de
rode
knop, totdat de ‘Instructies voor gebruik’
zeggen dat u dat moet doen.
Wanneer u op de
rode
knop heeft gedrukt, kan het volume niet
meer worden aangepast.
a.
Controleer de dosis die staat vermeld in het betreffende vakje
op de buitenzijde van de doos.
b.
c.
Als de informatie niet beschikbaar is:
Vraag aan uw apotheker of arts om de informatie te geven.
Houd de blauwe spuit met de opening naar boven gericht
309
Trek
langzaam
aan de zuigerstaaf totdat de bovenste rand de
markering van het toe te dienen volume bereikt.
Wanneer u de zuigerstaaf beweegt, hoort u bij elke volumestap die
u kunt kiezen een ‘klik’.
Let op:
d.
De bovenste rand van de zuiger
moet exact op één lijn zijn
met de
juiste markering van het toe te dienen volume.
Het plaatje dat u ziet is maar een voorbeeld. Het is mogelijk dat uw
volume anders is.
Let op,
trek de zuiger
niet
voorbij het toe te dienen volume.
Let op,
druk
niet
op het etiket wanneer u aan de zuiger trekt.
e. Verwijder het etiket van de blauwe spuit
volledig.
U kunt nu de
rode
knop zien om het volume in te stellen.
f. Controleer opnieuw de positie van de zuiger. Zorg dat de
bovenste rand van de zuiger exact op één lijn is met de juiste
markering van het toe dienen volume.
g.
Als de positie van de blauwe spuit niet overeenkomt met het
gewenste volume:
Pas de positie aan, zodat hij wel klopt.
Als de positie van de blauwe zuiger klopt met het gewenste
volume, drukt u op de
rode
knop om de aanpassing vast te
zetten.
De gewenste dosis is nu ingesteld.
Wanneer u op de rode knop drukt, hoort u opnieuw een klik.
Daarna is er geen klik meer te horen.
Let op:
Als u merkt dat de verkeerde dosis is geselecteerd (u heeft op de
rode knop gedrukt terwijl de zuiger op de verkeerde positie staat),
gebruik dan de daarvoor bedoelde blauwe reservespuit.
Herhaal stap a. tot en met h. met een nieuwe blauwe spuit.
h.
310
i.
Duw de zuiger met de opening omhoog zo ver mogelijk in de
blauwe spuit.
De blauwe spuit kan nu worden gebruikt.
3.
De suspensie voor oraal gebruik toedienen
Volg de hieronder beschreven stappen voor elke voorgeschreven toediening.
Stap 3.1: De suspensie voor oraal gebruik mengen
Let op:
Laat de suspensie op kamertemperatuur komen als deze in de koelkast werd bewaard.
a. Schud
voorzichtig
met de fles gedurende
minimaal 10 seconden
vóór elke toediening.
Dit is nodig om een goed gemengde suspensie te verkrijgen.
b. Controleer of de suspensie goed is gemengd, d.w.z.:
•
geen klontjes
•
geen bezinksel
c.
Als er klontjes of bezinksel zijn:
Herhaal stap a. en b.
311
d. Door te schudden, kan schuim ontstaan.
Laat de fles staan totdat het schuim verdwenen is.
e. Schroef de dop van de fles los, maar laat de adapter bovenop de fles
zitten.
NB:
De grotere opening die u ziet op de adapter, is bedoeld voor de
blauwe spuit.
Op het oppervlak van de flesadapter mag geen vloeistof zitten.
f.
Als er vloeistof op de adapter zit:
Verwijder de vloeistof met een schone tissue.
312
Stap 3.2: De gewenste dosis optrekken
a. Houd de fles rechtop. Steek de tip van de blauwe spuit
volledig
in de grote opening van de adapter.
b. Draai de fles ondersteboven.
c. Trek
langzaam
aan de blauwe zuigerstaaf totdat die stopt
(d.w.z. totdat de ingestelde dosis is bereikt).
d. Controleer de blauwe spuit zorgvuldig op lucht.
Kleinere luchtbellen zijn niet zo erg.
313
e.
Als er grotere luchtbellen aanwezig zijn:
•
Spuit de suspensie terug in de fles door de zuigerstaaf
weer zo ver mogelijk in de blauwe spuit te duwen.
•
Herhaal stap b. tot en met e.
f. Draai de fles weer in rechtopstaande positie.
g. Trek de blauwe spuit
voorzichtig
uit de adapter.
h. Houd de blauwe spuit rechtop en controleer of:
•
de tip van de spuit gevuld is,
•
de juiste dosis in de blauwe spuit is opgetrokken,
•
er geen grote luchtbellen aanwezig zijn.
i.
Als u grotere luchtbellen of lucht in de tip ziet:
•
Steek de tip van de blauwe spuit weer volledig in de grote
opening van de adapter.
•
Breng de suspensie opnieuw over naar de fles door de
zuigerstaaf weer zo ver als mogelijk is in de blauwe spuit
te duwen.
•
Herhaal stap b. tot en met h. totdat er geen grotere
luchtbellen meer te zien zijn.
j. Sluit de fles met de schroefdop.
Dien, nadat u de blauwe spuit gevuld heeft, de suspensie
onmiddellijk toe (stap 3.3).
314
Stap 3.3: De voorgeschreven dosis toedienen
a.
Plaats de blauwe spuit in de mond van de patiënt.
b.
Richt de tip ervan naar de wang toe, zodat de suspensie op
natuurlijke wijze wordt doorgeslikt.
c.
Duw de zuigerstaaf
langzaam
naar beneden totdat de zuiger stopt
(en de blauwe spuit helemaal leeg is).
d.
Zorg dat de patiënt de volledige dosis doorslikt.
Let op:
De patiënt moet de volledige dosis van het geneesmiddel
doorslikken.
Als de dosis niet volledig wordt doorgeslikt of als de patiënt moet
overgeven, neem dan contact op met uw arts voor verdere instructies.
e. Moedig de patiënt aan om één gebruikelijke portie vloeistof te
drinken.
•
Voor een zuigeling van 6 maanden is dat bijvoorbeeld 20 ml.
•
Dit kan ook borstvoeding zijn.
4. Reiniging en bewaring
De blauwe spuit moet na elk gebruik worden gereinigd.
Volg de stappen hieronder om het hulpmiddel te reinigen. In totaal zijn er
drie
reinigingsbeurten nodig voor een
juiste reiniging.
Voordat u start, heeft u het volgende nodig voor stap 4.1:
•
Pak twee kommen (of bekers)
o
één kom gevuld met drinkwater,
o
de andere kom moet leeg zijn.
315
Stap 4.1: Reiniging
a.
Houd de tip van de blauwe spuit in de kom met water.
b.
Trek water op totdat de zuigerstaaf stopt.
c. Maak de blauwe spuit leeg in de klaarstaande lege kom.
d. Herhaal stap a. tot en met c.
nog twee keer.
e. Na reiniging duwt u de zuigerstaaf weer in totdat die stopt.
f. Maak het buitenoppervlak van de blauwe spuit droog met een
schone tissue.
Let op:
Stap 4.2: Bewaring
Bewaar de blauwe spuit op een schone en droge plaats tot het volgende gebruik, bijvoorbeeld in de Xarelto-doos
die u heeft gekregen.
Uit de buurt van zonlicht houden.
Let op:
De blauwe spuit
kan maximaal 14 dagen worden gebruikt.
De suspensie bewaren beneden 30°C.
Let op:
U mag de blauwe spuit niet reinigen in de vaatwasmachine.
U mag de blauwe spuit nooit koken.
316
De suspensie
niet
in de vriezer bewaren.
De bereide suspensie blijft op kamertemperatuur maximaal 14 dagen goed (datum van bereiding plus
14 dagen).
Xarelto uit het zicht en bereik van kinderen houden.
De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
5. Verwijdering
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
317
Instructies voor gebruik
Instructies voor gebruik
Xarelto 1 mg/ml
Fles van 250 ml met 5,25 g granulaat voor het bereiden van een suspensie voor oraal gebruik
Werkzame farmaceutische stof: Rivaroxaban
Bereiden en toedienen van een suspensie (mengsel van granulaat met water) voor oraal gebruik
(gebruik via de mond)
Verklarende woordenlijst en symbolen
•
•
•
•
Granulaat: poeder (geleverd in de fles) dat de werkzame farmaceutische stof bevat.
Spuit voor water: spuit van 100 ml die wordt gebruikt om 100 ml water af te meten en toe te
voegen aan de fles die Xarelto-granulaat bevat.
Suspensie: mengsel van granulaat met water (voor toediening via de mond).
Blauwe spuit (spuit met blauwe zuiger): voor het optrekken en het via de mond toedienen van
Xarelto.
Let op! (lees de ‘Instructies voor gebruik’ voor belangrijke waarschuwingen en
voorzorgsmaatregelen).
Lees de ‘Instructies voor gebruik’.
Uit de buurt van zonlicht houden
Beschermen tegen vocht
Productiedatum
Uiterste houdbaarheidsdatum
Referentienummer
Partijnummer
318
Uitsluitend voor oraal gebruik
Voordat u start
•
•
•
•
Lees zorgvuldig alle delen van de ‘Instructies voor gebruik’ voordat u Xarelto voor het eerst
gebruikt en voordat u elke dosis toedient.
Bekijk het instructiefilmpje via de QR-code op de patiënteninformatiekaart die met dit
geneesmiddel wordt meegeleverd.
Zorg ervoor dat u de instructies begrijpt voordat u start. Als u ze niet begrijpt, moet u uw arts
bellen.
Meer informatie over Xarelto vindt u in de bijsluiter.
Inhoud van de verpakking
Elke doos Xarelto bevat de volgende onderdelen:
1 fles met kindveilige schroefdop
die Xarelto-granulaat bevat
1 verpakte spuit van 100 ml voor water
(maathulpmiddel) (uitsluitend voor
eenmalig gebruik)
De spuit voor water wordt gebruikt voor het optrekken van de juiste
hoeveelheid water die nodig is voor het bereiden van de Xarelto-suspensie.
1 verpakte flesadapter
De adapter wordt ingebracht in de hals van de fles met Xarelto-granulaat,
nadat de juiste hoeveelheid water aan de fles is toegevoegd.
Deze flesadapter is een tussenstuk tussen de blauwe spuit en de fles. Hij zorgt
ervoor dat de juiste hoeveelheid suspensie in de blauwe spuit kan worden
opgetrokken.
2 verpakte blauwe spuiten van 5 ml (waarvan één reservespuit):
Deze blauwe spuit wordt gebruikt voor het geven van hoeveelheden tot
maximaal
5 ml.
319
2 verpakte blauwe spuiten van 10 ml (waarvan één reservespuit):
Deze blauwe spuit wordt gebruikt voor het geven van de juiste hoeveelheid
van
5 ml
tot maximaal
10 ml.
Gebruik de juiste blauwe spuit voor het volume van de suspensie dat moet
worden toegediend.
De blauwe spuiten hebben een
rode
knop onder het etiket. Deze knop dient
om het vereiste volume voor toediening vast te zetten.
Laat het etiket op die plaats op de blauwe spuit zitten, totdat u verteld wordt
om het te verwijderen.
1 Boekje met instructie voor gebruik
(dit document)
In de ‘Instructies voor gebruik’ leest u hoe u de suspensie moet bereiden en
hoe u de blauwe spuit moet instellen en gebruiken.
1 bijsluiter
Bevat belangrijke informatie over Xarelto.
1 patiënteninformatiekaart
Belangrijke informatie bij noodgevallen.
De patiënt moet deze kaart altijd bij zich hebben en aan elke arts of tandarts
tonen voordat een behandeling plaatsvindt.
Let op:
De afzonderlijke onderdelen
niet
uitpakken totdat u daarvoor opdracht krijgt.
Xarelto
niet
gebruiken als een van de onderdelen is geopend of beschadigd.
Xarelto
niet
gebruiken na de uiterste houdbaarheidsdatum die op de doos staat.
Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen
•
Gebruik
uitsluitend
niet-koolzuurhoudend drinkwater om de suspensie te bereiden om luchtbellen te
vermijden. Dat betekent dat u één van beide kunt gebruiken:
vers kraanwater of
niet-koolzuurhoudend (plat, zonder prik) mineraalwater
Het is heel belangrijk dat precies de juiste hoeveelheid water wordt toegevoegd aan het granulaat in
de fles om ervoor te zorgen dat de concentratie van Xarelto juist is.
Gebruik de spuit voor water om 100 ml water af te meten, zie onderstaande tekst voor meer
informatie.
Meet heel zorgvuldig de hoeveelheid water af die u aan de fles moet toevoegen.
320
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Na bereiding van de suspensie kunt u de suspensie 14 dagen lang gebruiken, als deze bewaard wordt op
kamertemperatuur.
Zorg ervoor dat u de uiterste houdbaarheidsdatum van de suspensie (datum van bereiding plus
14 dagen) noteert in het daarvoor bestemde vakje op het etiket van de fles.
De suspensie
beneden
30°C bewaren.
Niet
in de vriezer bewaren.
Als de suspensie in de koelkast wordt bewaard, moet de suspensie op kamertemperatuur komen voordat
de benodigde dosis wordt opgetrokken.
De suspensie
minimaal 60 seconden lang
schudden om deze te bereiden
De suspensie
minimaal 10 seconden lang
schudden vóór elke toediening.
Het is heel belangrijk dat het voorgeschreven dosisvolume van Xarelto wordt toegediend.
Zorg ervoor dat u weet wat de voorgeschreven dosis is en met welke frequentie (hoe vaak) u die
moet toedienen. Vraag het uw arts of apotheker als u de voorgeschreven dosis en frequentie niet
weet.
Pas de blauwe spuit zorgvuldig aan het voorgeschreven volume aan.
Geef de voorgeschreven dosis toe met de blauwe spuit. Volg de instructies van de arts over hoe
vaak u de voorgeschreven dosis per dag moet geven.
Controleer de blauwe spuit op de aanwezigheid van luchtbellen voordat u de suspensie voor oraal
gebruik geeft.
Als uw kind herhaaldelijk niet de volledige, vereiste dosis inneemt of een deel ervan uitspuugt,
moet u de arts van uw kind bellen om te vragen wat u moet doen.
Tussen twee doseringen in moet u de suspensie voor oraal gebruik buiten het zicht en bereik van
kinderen bewaren.
Bewaar de ‘Instructies voor gebruik’, zodat u die later tijdens het gebruik van Xarelto kunt raadplegen.
Xarelto gebruiken
•
•
Xarelto-suspensie is uitsluitend bedoeld voor oraal gebruik (via de mond).
Het volume en de frequentie van toediening van Xarelto zijn afhankelijk van het gewicht van uw
kind. Dit zal in de loop van de tijd veranderen als uw kind gedurende langere tijd
Xarelto krijgt.
De arts van uw kind zal u het juiste dosisvolume en de frequentie van toediening vertellen.
Wijzig de dosis nooit zelf.
Gebruik
altijd
het door de arts van uw kind voorgeschreven volume en zorg dat de juiste dosering
en frequentie van toediening genoteerd worden in het daarvoor bestemde vakje op de buitenzijde
van de doos.
Als deze gegevens niet in dat vakje genoteerd staan, vraag dan aan uw apotheker of de arts van
uw kind om die gegevens.
Volg de gedetailleerde ‘Instructies voor gebruik’ die in de hoofdstukken hieronder worden gegeven.
Zorg dat u de instructies voor toediening naleeft:
Inname
Tijdstip van
toediening
Tussenpoos tussen
toedieningen
tussenpoos van
ongeveer
24 uur
tussenpoos van
ongeveer
12 uur
tussenpoos van
ongeveer
8 uur
•
•
eenmaal daags
tweemaal daags
driemaal daags
tijdens het voeden of tijdens
een maaltijd
321
1. De suspensie voor oraal gebruik bereiden
Stap 1.1: Bereiden – voorbereidingen
De suspensie wordt met elke nieuwe verpakking eenmaal bereid.
Voordat u de suspensie bereidt:
a. Was uw handen zorgvuldig met zeep en droog uw handen daarna.
.
b. Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum op het etiket op de doos.
Gebruik het geneesmiddel
niet
als de uiterste houdbaarheidsdatum al
verstreken is.
c. Pak de volgende aanvullende artikelen:
Een beker of kom met minimaal 150 ml water:
•
Vers kraanwater óf mineraalwater zonder prik
Het water moet op kamertemperatuur zijn
Tissue om overtollig water op te nemen
Stap 1.2: De gewenste hoeveelheid water vullen
Telkens als u met een nieuwe verpakking start, mag u alléén nieuwe materialen van de nieuwe verpakking
gebruiken.
a.
Neem de spuit voor water uit de verpakking.
322
b.
Houd de opening van de spuit in de kom of beker met
water.
c.
Trek een volume van meer dan 100 ml op.
Trek daarvoor de zuigerstaaf naar u toe, zorg ervoor dat
de opening van de spuit de hele tijd onder water blijft. Dit
voorkomt dat er luchtbellen in de spuit komen.
d.
Neem de spuit uit het water.
e.
Draai de spuit met water zodanig dat de opening naar boven is
gericht.
Luchtbellen zullen naar boven bewegen wanneer u de
spuit rechtop houdt.
Tik met uw vingers tegen de spuit om nog meer
luchtbellen naar boven te laten bewegen.
f.
Duw tegen de zuigerstaaf totdat de bovenste ring van de
zuiger de markering van 100 ml bereikt.
Wanneer u tegen de zuiger duwt, kan er water uit de tip
van de spuit met water komen. Dit overtollige water kunt u
met een tissue opnemen.
Let op:
De bovenste ring van de zwarte zuiger
moet exact op één
lijn zijn met de markering van 100 ml
om de juiste
concentratie van de suspensie te verkrijgen.
323
g.
Blijf de spuit met water zo vasthouden dat de opening van de
spuit naar boven is gericht en controleer zorgvuldig het
water in de spuit:
•
op het juiste volume,
•
op luchtbellen.
Kleine luchtbellen zijn niet zo erg, maar grote
luchtbellen zijn niet gewenst. Zie hieronder wat u kunt
doen bij grote luchtbellen.
h.
Als de spuit niet op de juiste wijze is gevuld of te veel
lucht bevat:
•
Maak de spuit leeg
•
Herhaal stap b. tot en met h
324
Stap 1.3: Water aan het granulaat toevoegen
a.
Als het granulaat in de fles klontjes lijkt te bevatten:
•
Tik voorzichtig met de fles op uw hand.
•
Wees voorzichtig,
want de fles is van glas.
Draai de kindveilige dop van de fles los (‘naar beneden drukken
en linksom draaien’).
b.
c. Plaats de met water gevulde spuit op de bovenrand van de
flesopening.
d. Houd de fles stevig vast.
e. Druk de zuigerstaaf langzaam naar beneden.
Het volledige volume water moet in de fles worden gespoten.
f. Gooi de spuit voor water weg in de vuilnisbak.
Stap 1.4: De adapter aanbrengen en de suspensie voor oraal gebruik mengen
De adapter wordt gebruikt om de blauwe spuit te vullen met de suspensie.
a. Neem de flesadapter uit de verpakking.
325
b. Duw de adapter volledig in de hals van de fles.
c. Sluit de fles goed met de schroefdop.
d. Schud
voorzichtig
met de fles gedurende
minimaal 60 seconden.
Dit is nodig om een goed gemengde suspensie te verkrijgen.
e. Controleer of de suspensie goed is gemengd:
•
geen klontjes
•
geen bezinksel.
Let op:
Om zeker te zijn van een juiste dosis, mag de suspensie
geen enkel
klontje of bezinksel bevatten.
f. Als er
klontjes of bezinksel
zijn, herhaal dan stap d. tot en met f.
Als
er geen klontjes of bezinksel meer inzitten, is de suspensie
klaar voor gebruik.
Voeg geen extra water toe aan de fles.
De suspensie is 14 dagen lang houdbaar op kamertemperatuur.
326
g. Noteer de uiterste houdbaarheidsdatum van de zopas bereide
suspensie op het etiket van de fles.
Datum van bereiding + 14 dagen
Het plaatje hiernaast is maar een voorbeeld.
2. De voorgeschreven dosis instellen (bij elke nieuwe blauwe spuit)
Om overdosering of onderdosering te voorkomen, is een exacte dosis van de suspensie vereist.
Voordat u de eerste dosis uit de fles haalt moet de meegeleverde blauwe spuit worden klaargemaakt
volgens de door de arts van uw kind voorgeschreven dosis. Deze informatie vindt u in het daartoe
bestemde valkje van de doos. Als er in dat vakje geen informatie staat, neem dan opnieuw contact op met de
arts van het kind of de apotheker.
Nadat de dosis op de blauwe spuit is ingesteld, kan diezelfde blauwe spuit worden gebruikt voor alle
toedieningen van de fles met de suspensie die in stap 1 is bereid.
Wanneer de dosis op de blauwe spuit is vastgezet, kan die niet meer worden gewijzigd.
Stap 2.1: Een geschikte blauwe spuit selecteren
Doseringshulpmiddelen met verschillende inhoud worden met deze verpakking meegeleverd:
blauwe spuiten van 5 ml
voor hoeveelheden van
1 ml tot 5 ml
blauwe spuiten van 10 ml
voor hoeveelheden van
5 ml tot 10 ml
a.
b.
Selecteer de geschikte
blauwe spuit
op basis van de door de
arts van uw kind voorgeschreven dosis.
De
andere blauwe spuiten heeft u niet nodig.
Neem de blauwe spuit uit de verpakking
NB:
Verwijder het lostrekbare etiket niet, totdat u daarvoor
opdracht krijgt in de ‘Instructies voor gebruik’.
De blauwe spuit heeft een
rode
knop om het volume aan te
passen. Aan het begin is deze knop bedekt met een lostrekbaar
etiket. Als u op de rode knop druk is het volume van de spuit
bepaald en kan dan niet meer worden gewijzigd.
Druk
niet
op de
rode
knop, totdat de ‘Instructies voor
gebruik’ zeggen dat u dat moet doen.
Wanneer u op de
rode
knop heeft gedrukt, kan het volume
niet meer worden aangepast.
327
Stap 2.2: De gewenste dosis op een nieuwe blauwe spuit instellen
De blauwe spuiten zijn voorzien van een schaalverdeling (ml).
De schaalverdeling van een blauwe spuit van 5 ml start bij 1 ml. De markeringen van de schaalverdeling
geven stappen van 0,2 ml aan.
De schaalverdeling van een blauwe spuit van 10 ml start bij 2 ml. De markeringen van de schaalverdeling
geven stappen van 0,5 ml aan.
a.
Controleer de dosis die staat vermeld in het betreffende vakje op
de buitenzijde van de doos.
NB:
Gebruik de blauwe spuit van 10 ml voor voorgeschreven doses
van meer dan 10 ml, als volgt:
dosis van 15 ml: 2 x 7,5 ml met de spuit van 10 ml
dosis van 20 ml: 2 x 10 ml met de spuit van 10 ml
b.
Als de informatie niet beschikbaar is:
Vraag aan uw apotheker of arts om de informatie te geven.
c.
d.
Houd de blauwe spuit met de opening naar boven gericht
Trek
langzaam
aan de zuigerstaaf totdat de bovenste rand de
markering van het toe te dienen volume bereikt.
Wanneer u de zuigerstaaf beweegt, hoort u bij elke volumestap die u
kunt kiezen een ‘klik’.
Let op:
De bovenste rand van de zuiger
moet exact op één lijn zijn
met de juiste
markering van het toe te dienen volume.
Het plaatje hiernaast is maar een voorbeeld. Het is mogelijk dat uw
volume anders is.
Let op,
trek de zuiger
niet
voorbij het toe te dienen volume.
Let op,
druk
niet
op het etiket wanneer u aan de zuiger trekt.
328
e. Verwijder het etiket van de blauwe spuit
volledig.
U kunt nu de
rode
knop zien om het volume in te stellen.
f. Controleer opnieuw de positie van de zuiger. Zorg dat de bovenste
rand van de zuiger exact op één lijn is met de juiste markering van het
toe dienen volume.
g.
Als de positie van de blauwe spuit niet overeenkomt met het
gewenste volume:
Pas de positie aan, zodat hij wel klopt.
Als de positie van de blauwe zuiger overeenstemt met het gewenste
volume, drukt u op de
rode
knop om de aanpassing vast te zetten.
De gewenste dosis is nu ingesteld.
Wanneer u op de rode knop drukt, hoort u opnieuw een klik.
Daarna is er geen klik meer te horen.
Let op:
Als u merkt dat de verkeerde dosis is geselecteerd (u heeft op de rode
knop gedrukt terwijl de zuiger op de verkeerde positie staat), gebruik dan
de daarvoor bedoelde blauwe reservespuit.
Herhaal stap a. tot en met h. met een nieuwe blauwe spuit.
i.
Duw de zuiger zo ver mogelijk in de blauwe spuit.
De blauwe spuit kan nu worden gebruikt.
h.
3.
De suspensie voor oraal gebruik toedienen
Volg de hieronder beschreven stappen voor elke voorgeschreven toediening.
Stap 3.1: De suspensie voor oraal gebruik mengen
Let op:
Laat de suspensie op kamertemperatuur komen als deze in de koelkast werd bewaard.
329
a. Schud
voorzichtig
met de fles gedurende
minimaal 10 seconden
vóór elke toediening.
Dit is nodig om een goed gemengde suspensie te verkrijgen.
b. Controleer of de suspensie goed is gemengd, d.w.z.:
•
geen klontjes
•
geen bezinksel.
c.
Als er klontjes of bezinksel zijn:
Herhaal stap a. en b.
d. Door te schudden, kan schuim ontstaan.
Laat de fles staan totdat het schuim verdwenen is.
e. Schroef de dop van de fles los maar laat de adapter bovenop de fles
zitten.
NB:
De grotere opening die u ziet op de adapter, is bedoeld voor de
blauwe spuit.
Op het oppervlak van de flesadapter mag geen vloeistof zitten.
f.
Als er vloeistof op de adapter zit:
Verwijder de vloeistof met een schone tissue.
330
Stap 3.2: De vereiste dosis optrekken
a. Houd de fles rechtop. Steek de tip van de blauwe spuit
volledig
in de grotere opening van de adapter.
b. Draai de fles ondersteboven.
c. Trek
langzaam
aan de blauwe zuigerstaaf totdat die stopt
(d.w.z. totdat de ingestelde dosis is bereikt).
d. Controleer de blauwe spuit zorgvuldig op lucht.
Kleinere luchtbellen zijn niet zo erg.
331
e.
Als er grotere luchtbellen aanwezig zijn:
•
Spuit de suspensie terug in de fles door de zuigerstaaf
weer zo ver mogelijk opnieuw in de blauwe spuit te
duwen.
•
Herhaal stap b. tot en met e.
f. Draai de fles weer in rechtopstaande positie.
g. Trek de blauwe spuit
voorzichtig
uit de adapter.
h. Houd de blauwe spuit rechtop en controleer:
•
de tip van de spuit gevuld is,
•
de juiste dosis in de blauwe spuit is opgetrokken,
•
er geen grote luchtbellen aanwezig zijn.
i.
Als u grotere luchtbellen of lucht in de tip aanwezig ziet:
•
Steek de tip van de blauwe spuit weer volledig in de grote
opening van de adapter.
•
Breng de suspensie opnieuw over naar de fles door de
zuigerstaaf weer zo ver als mogelijk is in de blauwe spuit
te duwen.
•
Herhaal stap b. tot en met h totdat er geen grotere
luchtbellen meer te zien zijn.
j. Sluit de fles met de schroefdop.
Dien, nadat u de blauwe spuit gevuld heeft, de suspensie
onmiddellijk toe (stap 3.3).
332
Stap 3.3: De voorgeschreven dosis toedienen
a.
Plaats de blauwe spuit in de mond van de patiënt.
b.
Richt de tip ervan naar de wang toe, zodat de suspensie op
natuurlijke wijze wordt doorgeslikt.
c.
Duw de zuigerstaaf
langzaam
naar beneden totdat de zuiger stopt
(en de blauwe spuit helemaal leeg is).
d.
Zorg dat de patiënt de volledige dosis doorslikt.
Let op:
De patiënt moet de volledige dosis van het geneesmiddel
doorslikken.
Als de dosis niet volledig wordt doorgeslikt of als de patiënt moet
overgeven, neem dan contact op met uw arts voor verdere instructies.
e. Moedig de patiënt aan om één gebruikelijke portie vloeistof te
drinken.
•
Voor een zuigeling van 6 maanden is dat bijvoorbeeld 20 ml.
•
Dit kan ook borstvoeding zijn.
•
Voor een jongere tot 18 jaar kan dat een hoeveelheid tot
240 ml zijn.
4. Reiniging en bewaring
De blauwe spuit moet na elk gebruik worden gereinigd.
Volg de stappen hieronder om het hulpmiddel te reinigen. In totaal zijn er
drie
reinigingsbeurten nodig om een
juiste reiniging te verzekeren.
Voordat u start, heeft u het volgende nodig voor stap 4.1:
•
pak twee kommen (of bekers)
o
één kom gevuld met drinkwater,
o
het andere kom moet leeg zijn.
333
Stap 4.1: Reiniging
a.
b.
Houd de tip van de blauwe spuit in de kom met water.
Trek water op totdat de zuigerstaaf stopt.
c. Maak de blauwe spuit leeg in de klaarstaande lege kom.
d. Herhaal stap a. tot en met c.
nog twee keer.
e. Na reiniging duwt u de zuigerstaaf weer in totdat die stopt.
f. Maak het buitenoppervlak van de blauwe spuit droog met een
schone tissue.
Let op:
Stap 4.2: Bewaring
Bewaar de blauwe spuit op een schone en droge plaats tot het volgende gebruik, bijvoorbeeld in de Xarelto doos
die u heeft gekregen.
Uit de buurt van zonlicht houden.
Let op:
De blauwe spuit
kan maximaal 14 dagen worden gebruikt.
De suspensie bewaren beneden 30°C.
U mag de blauwe spuit niet reinigen in de vaatwasmachine.
U mag de blauwe spuit nooit koken.
334
Let op:
De suspensie
niet
in de vriezer bewaren.
De bereide suspensie blijft op kamertemperatuur maximaal 14 dagen goed(datum van bereiding plus
14 dagen).
Xarelto uit het zicht en bereik van kinderen houden.
De suspensie rechtopstaand bewaren.
5. Verwijdering
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
335
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 33,92 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Lichtgele, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de bolling 9 mm) met het
BAYER-kruis op de ene zijde en "2,5" en een driehoek op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Xarelto, tegelijkertijd toegediend met óf alleen acetylsalicylzuur (ASA) óf ASA plus clopidogrel of
ticlopidine, is geïndiceerd voor de preventie van atherotrombotische complicaties bij volwassen patiënten na
een acuut coronair syndroom (ACS) met verhoogde cardiale biomarkers (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Xarelto, tegelijkertijd toegediend met acetylsalicylzuur (ASA), is geïndiceerd voor de preventie van
atherotrombotische complicaties bij volwassen patiënten met coronaire hartziekte (CHZ) of symptomatisch
perifeer arterieel vaatlijden (PAV) met een hoog risico op ischemische voorvallen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering bedraagt tweemaal daags 2,5 mg.
·
ACS
Patiënten die Xarelto 2,5 mg tweemaal daags innemen, dienen ook een dagelijkse dosis in te nemen van
75 - 100 mg ASA, of een dagelijkse dosis van 75 - 100 mg ASA in aanvulling op ofwel een dagelijkse dosis
van 75 mg clopidogrel ofwel een standaard dagelijkse dosis ticlopidine.
Bij iedere patiënt moet de behandeling regelmatig geëvalueerd worden, waarbij het risico van ischemische
bijwerkingen tegen de bloedingskans moet worden afgewogen. Verlenging van de behandeling na
12 maanden moet per patiënt bepaald worden, omdat de ervaring met behandelingen tot 24 maanden beperkt
is (zie rubriek 5.1).
revascularisatieprocedures) te worden gestart; op zijn vroegst 24 uur na opname in het ziekenhuis en op het
moment dat parenterale antistollingstherapie normaal zou worden gestopt.
·
CHZ/PAV
Patiënten die Xarelto 2,5 mg tweemaal daags innemen, dienen ook een dagelijkse dosis van 75 - 100 mg
ASA in te nemen.
Bij patiënten mag de behandeling, na een succesvolle revascularisatieprocedure van het onderste ledemaat
(chirurgisch of endovasculair, met inbegrip van hybride procedures) veroorzaakt door symptomatisch PAV,
pas worden gestart wanneer hemostase is bereikt (zie rubriek 5.1).
De duur van de behandeling dient voor elke individuele patiënt te worden vastgesteld op basis van
regelmatige evaluaties, waarbij men rekening moet houden met het risico van trombotische voorvallen
tegenover de risico's van een bloeding.
·
ACS, CHZ/PAV
Gelijktijdige toediening met trombocytenaggregatieremmers
Bij patiënten met een acuut trombotisch voorval of een vasculaire ingreep die een duale behandeling met
trombocytenaggregatieremmers nodig hebben, dient de voortzetting van Xarelto 2,5 mg tweemaal daags te
worden geëvalueerd afhankelijk van het type voorval of ingreep en het regime van de
trombocytenaggregatieremmer.
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto 2,5 mg tweemaal daags in combinatie met duale behandeling
met trombocytenaggregatieremmers zijn onderzocht bij patiënten
·
met recent ACS in combinatie met ASA plus clopidogrel/ticlopidine (zie rubriek 4.1), en
·
na een recente revascularisatieprocedure van het onderste ledemaat voor symptomatisch PAV in
combinatie met ASA en, indien van toepassing, kortstondig gebruik van clopidogrel (zie rubriek 4.4
en 5.1).
Overgeslagen dosis
Als een dosis niet is ingenomen, moet de patiënt op het volgende geplande tijdstip doorgaan met het innemen
van de reguliere dosis zoals aanbevolen. De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een
overgeslagen dosis in te halen.
Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA's) naar Xarelto
Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar Xarelto, kunnen de INR-waarden (International
Normalised Ratio) foutief verhoogd worden na de inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat
voor de antistollingswerking van Xarelto en mag daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overschakelen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (VKA's)
Er bestaat een mogelijkheid voor inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een
VKA. Continue adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander
antistollingsmiddel. Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto naar een VKA, dient de VKA gelijktijdig te worden gegeven
totdat de INR-waarde 2,0 is. Gedurende de eerste twee dagen van de overschakelingsperiode dient de
standaard aanvangsdosis VKA te worden gebruikt, daarna dient de dosis VKA op geleide van de gemeten
INR-waarden te worden aangepast. Zolang patiënten zowel Xarelto als een VKA krijgen, moet de INR-
waarde niet eerder dan 24 uur na de voorgaande dosis, maar vóór de volgende dosis Xarelto worden bepaald.
Wanneer eenmaal is gestopt met Xarelto, kan de INR-waarde minimaal 24 uur na de laatste dosis
betrouwbaar worden getest (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Xarelto
Bij patiënten die tot dat moment een parenteraal antistollingsmiddel kregen, stop het parenterale
antistollingsmiddel en start met Xarelto 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende geplande toediening
moment dat een continu toegediend parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-gefractioneerde
heparine) wordt stopgezet.
Overschakelen van Xarelto naar parenterale antistollingsmiddelen
Geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat de volgende dosis Xarelto zou
moeten worden ingenomen.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.4 en 5.2).
De dosering hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
50 - 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 4.3
en 5.2).
Oudere patiënten
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Het risico van een bloeding neemt toe bij toenemende leeftijd (zie rubriek 4.4).
Lichaamsgewicht
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 4.4 en 5.2)
Geslacht
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto 2,5 mg tabletten bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn
niet vastgesteld. Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, worden Xarelto 2,5 mg tabletten niet aanbevolen
voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar.
Wijze van toediening
Xarelto is voor oraal gebruik.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Vermalen van tabletten
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Xarelto tablet vlak vóór
gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend.
De vermalen tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloeding.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij
kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maag-darmkanaal, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een
spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices,
vaatafwijkingen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.),
orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in
het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt
gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie
rubriek 4.5).
Gelijktijdige behandeling van ACS met antitrombocytentherapie bij patiënten die eerder een cerebrovasculair
accident (CVA) of transient ischaemic attack (TIA) hebben gehad (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling van CHZ/PAV met ASA bij patiënten met eerdere hemorragische of lacunaire
beroerte, of een beroerte in de voorafgaande maand (zie rubriek 4.4).
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder
cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bij ACS-patiënten zijn de werkzaamheid en veiligheid van Xarelto 2,5 mg tweemaal daags onderzocht in
combinatie met de trombocytenaggregatieremmers ASA alleen of ASA plus clopidogrel/ticlopidine.
Bij patiënten met CHZ/PAV met een hoog risico op ischemische voorvallen zijn de werkzaamheid en
veiligheid van Xarelto 2,5 mg tweemaal daags onderzocht in combinatie met ASA.
Bij patiënten na een recente revascularisatieprocedure van het onderste ledemaat als gevolg van
symptomatisch PAV zijn de werkzaamheid en veiligheid van tweemaal daags Xarelto 2,5 mg onderzocht in
combinatie met de trombocytenaggregatieremmer ASA alleen of ASA plus kortstondig gebruik van
clopidogrel. Indien nodig moet duale behandeling met trombocytenaggregatieremmers met clopidogrel
kortstondig zijn; langdurige duale behandeling met trombocytenaggregatieremmers moet worden vermeden
(zie rubriek 5.1).
Behandeling in combinatie met andere trombocytenaggregatieremmers, zoals prasugrel of ticagrelor, is niet
onderzocht en wordt niet aanbevolen.
Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele
behandelperiode aanbevolen.
Risico op bloedingen
Zoals bij andere antistollingsmiddelen, dienen patiënten die Xarelto gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te
worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om het met voorzichtigheid te gebruiken bij een
verhoogd risico op bloedingen. Toediening van Xarelto dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen
optreden (zie rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-
intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en
anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban bovenop enkelvoudige of dubbele
antitrombocytentherapie. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Daarom dient het gebruik van Xarelto in combinatie met dubbele antitrombocytentherapie bij
patiënten met een bekende verhoogde kans op bloedingen te worden afgewogen tegen de voordelen wat
betreft preventie van atherotrombotische complicaties. Bovendien moeten deze patiënten na aanvang van de
bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8).
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar een
bloedingslocatie.
Hoewel voor de behandeling met rivaroxaban geen routinematige controle nodig is van de blootstelling, kan
het meten van de rivaroxabanconcentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in
uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxabanblootstelling kan bijdragen in het
nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de plasmaconcentraties
van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Xarelto door patiënten met creatinineklaring
15 - 29 ml/min wordt gebruikt. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring
< 15 ml/min (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) die gelijktijdig geneesmiddelen
krijgen die de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen moet Xarelto met voorzichtigheid worden
gebruikt (zie rubriek 4.5).
Interactie met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met
azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers
(bijv. ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel
CYP3A4 als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch
relevante mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen (zie rubriek 4.5).
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase
beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur (ASA) en
trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) en serotonine-
norepinefrineheropnameremmers (SNRI's). Bij patiënten met een risico op een ulceratieve gastro-intestinale
aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5 en 5.1).
Patiënten die worden behandeld met Xarelto en trombocytenaggregatieremmers mogen alleen gelijktijdig
worden behandeld met NSAID's als de voordelen opwegen tegen het risico van bloedingen.
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals bij andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals bij:
aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is
andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot
bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale
refluxziekte)
vasculaire retinopathie
bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding.
Het dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij ACS-patiënten en CHZ/PAV-patiënten:
·
75 jaar oud indien gelijktijdig gegeven met alleen ASA of met ASA plus clopidogrel of ticlopidine.
De baten-risicoverhouding van de behandeling dient regelmatig per patiënt te worden beoordeeld.
·
met een lager lichaamsgewicht (< 60 kg) indien gelijktijdig gegeven met alleen ASA of met ASA plus
clopidogrel of ticlopidine.
·
CHZ-patiënten met ernstig symptomatisch hartfalen. Onderzoeksgegevens wijzen erop dat dergelijke
patiënten mogelijk minder baat hebben bij behandeling met rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose.
Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op
bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie
en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband
gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.
Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een klepprothese
Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-
aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet
onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat Xarelto
adequate antistolling biedt in deze patiëntenpopulatie. Behandeling met Xarelto wordt voor deze patiënten
niet aanbevolen.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals rivaroxaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder
zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die
drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne
1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende
trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Patiënten die eerder een CVA en/of TIA hebben gehad
Patiënten met ACS
Xarelto 2,5 mg is gecontra-indiceerd voor de behandeling van ACS bij patiënten die eerder een CVA of TIA
hebben gehad (zie rubriek 4.3). Er zijn weinig patiënten onderzocht die eerder een CVA of TIA hadden
gehad, maar de beperkte hoeveelheid beschikbare gegevens over de werkzaamheid duidt erop dat deze
patiënten geen baat hebben bij behandeling.
Patiënten met CHZ/PAV
CHZ-/PAV-patiënten die eerder een hemorragische of lacunaire beroerte hebben gehad, of die in de
voorafgaande maand een ischemische, niet-lacunaire beroerte hebben gehad, werden niet onderzocht (zie
rubriek 4.3).
Patiënten na een recente revascularisatieprocedure van het onderste ledemaat als gevolg van symptomatisch
PAV die eerder een beroerte of TIA hebben gehad, zijn niet onderzocht. Behandeling met Xarelto 2,5 mg
moet worden vermeden bij deze patiënten die duale behandeling met trombocytenaggregatieremmers
krijgen.
Spinale/epidurale anesthesie of punctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt
uitgevoerd, lopen patiënten die behandeld worden met antitrombotische middelen ter preventie van trombo-
embolische complicaties risico op het ontwikkelen van een epiduraal of spinaal hematoom dat kan leiden tot
langdurige of permanente verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het
risico kan ook verhoogd zijn door een traumatische of herhaaldelijke epidurale of spinale puncties. Patiënten
moeten regelmatig worden gecontroleerd op klachten en symptomen van neurologische stoornissen (bv.
gevoelloosheid of verzwakking van de benen, darm- of blaasdisfunctie). Als neurologische aantasting wordt
opgemerkt, is een dringende diagnose en behandeling nodig. Voorafgaand aan neuraxiale interventie moet de
arts de potentiële baten en de risico's afwegen bij patiënten die behandeld worden met antistollingsmiddelen
of behandeld gaan worden met antistollingsmiddelen voor tromboprofylaxe. Er is geen klinische ervaring
met het gebruik van Xarelto 2,5 mg met trombocytenaggregatieremmers in deze situaties.
van de fabrikant.
Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale
(spinale/epidurale) anesthesie of een spinale punctie, dient rekening te worden gehouden met het
farmacokinetische profiel van rivaroxaban. Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een
lumbale punctie kan het beste worden uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag
wordt ingeschat (zie rubriek 5.2). Het exacte moment waarop het anticoagulerende effect voldoende laag is
bij iedere patiënt is echter niet bekend.
Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventie
Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Xarelto 2,5 mg minimaal 12 uur vóór de
interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van de arts.
Als een patiënt electieve chirurgie ondergaat en het antitrombocyteneffect ongewenst is, moet worden
gestopt met trombocytenaggregatieremmers volgens de aanwijzingen in de voorschrijfinformatie van de
fabrikant.
Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen
tegen de urgentie van de interventie.
Xarelto dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op
voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate
hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten
Op hogere leeftijd kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Huidreacties
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse en het
DRESS-syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik
van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin
van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken
van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van
ernstige huiduitslag (in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere tekenen van
overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CYP3A4- en Pgp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg
tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor
rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde Cmax-waarde voor rivaroxaban,
met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een
systemische behandeling met azol-antimycotica, zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol,
of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp
(zie rubriek 4.4).
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, nl. CYP3A4 of Pgp, sterk
remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine
(500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde
bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een
1,4-voudige verhoging van de Cmax-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch
patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een
1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de Cmax voor rivaroxaban. De interactie met
erytromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant
zijn bij hoog-risicopatiënten.
Bij personen met lichte nierinsufficiëntie leidde erytromycine (driemaal daags 500 mg) tot een stijging van
de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de Cmax met een factor 1,6 ten
opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met een matige nierinsufficiëntie leidde
erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van
de Cmax met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van
erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot
een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van
de gemiddelde Cmax. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste
patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie:
zie rubriek 4.4).
Gezien de beperkte beschikbaarheid van klinische gegevens met dronedarone, dient gelijktijdige toediening
met rivaroxaban te worden vermeden.
Anticoagulantia
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkelvoudige dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkelvoudige
dosis 10 mg) werd een additief effect tegen stollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra
effect op stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van
patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.3 en 4.4).
NSAID's/trombocytenaggregatieremmers
Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer
uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische
interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de
bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de gehaltes van P-
selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is
dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
SSRI's/SNRI's
Evenals bij andere anticoagulantia het geval is, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een
bloeding bij gelijktijdig gebruik met SSRI's of SNRI's vanwege het gemelde effect van SSRI's en SNRI's
op trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban werden in alle
behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante
bloeding waargenomen.
Warfarine
Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban
(20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR
(Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentiaal
additief waren.
te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en Heptest worden gebruikt, aangezien deze testen niet
worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met
inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban
weer.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van warfarine te
testen, kan de INR worden gemeten bij de Ctrough-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname
van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname
van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de
farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum)) kan ook leiden tot
lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-
inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van
klachten en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige behandelingen
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine
(substraat van Pgp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en Pgp) of omeprazol (protonpompremmer).
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Er is geen klinisch relevante interactie met voedsel waargenomen (zie rubriek 4.2).
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van
rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente
risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd
bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
rivaroxaban.
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven.
Dieronderzoek duidt erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto
gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Xarelto moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd met rivaroxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen
te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen
effecten gezien (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1).
In totaal werden 69.608 volwassen patiënten in negentien fase III-onderzoeken en 412 pediatrische patiënten
in twee fase II-onderzoeken en één fase III-onderzoek blootgesteld aan rivaroxaban.
fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Aantal
Totale dagelijkse
Maximale
patiënten*
dosis
behandelingsduur
Preventie van veneuze trombo-embolie
6.097
10 mg
39 dagen
(VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangende
operatie ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke
3.997
10 mg
39 dagen
patiënten
Behandeling van diep-veneuze trombose 6.790
Dag 1 - 21 30 mg
21 maanden
(DVT), pulmonale embolie (PE) en
preventie van recidieven
Dag 22 en daarna:
20 mg
Na ten minste
6 maanden: 10 mg
of 20 mg
Behandeling van VTE en preventie van 329
Dosis aangepast
12 maanden
recidief VTE bij voldragen neonaten en
aan het
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang
lichaamsgewicht
van een standaard
om een
antistollingsbehandeling
blootstelling te
bereiken die
vergelijkbaar is met
de blootstelling
waargenomen bij
volwassenen die
voor DVT werden
behandeld met
20 mg rivaroxaban
eenmaal daags
Preventie van CVA en systemische
7.750
20 mg
41 maanden
embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
10.225
Respectievelijk
31 maanden
complicaties bij patiënten na een ACS
5 mg of 10 mg
samen met óf ASA
óf ASA plus
clopidogrel of
ticlopidine
Preventie van atherotrombotische
18.244
5 mg samen met
47 maanden
complicaties bij patiënten met CHZ/
ASA, of 10 mg
PAV
alleen
3.256**
5 mg samen met
42 maanden
ASA
*Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
**Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (Tabel 2) (zie ook
rubriek 4.4 en `Beschrijving van bepaalde bijwerkingen' hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren
epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maag-darmkanaal (3,8%).
werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Om het even welke
Anemie
bloeding
Preventie van VTE bij volwassen patiënten
6,8% van de patiënten
5,9% van de
die een electieve heup- of knievervangende
patiënten
operatie ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke
12,6% van de patiënten
2,1% van de
patiënten
patiënten
Behandeling van DVT, PE en preventie van
23% van de patiënten
1,6% van de
recidieven
patiënten
Behandeling van VTE en preventie van
39,5% van de patiënten
4,6% van de
recidief VTE bij voldragen neonaten en
patiënten
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang van
een standaard antistollingsbehandeling
Preventie van CVA en systemische embolie
28 per 100 patiëntjaren
2,5 per
bij patiënten met non-valvulair
100 patiëntjaren
atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
22 per 100 patiëntjaren
1,4 per
complicaties bij patiënten na een ACS
100 patiëntjaren
Preventie van atherotrombotische
6,7 per 100 patiëntjaren
0,15 per
complicaties bij patiënten met CHZ/PAV
100 patiëntjaren**
8,38 per 100 patiëntjaren# 0,74 per
100 patiëntjaren*** #
*
Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen verzameld,
gerapporteerd en beoordeeld.
** In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een selectieve
methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
#
Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De frequenties van bijwerkingen die werden gemeld met Xarelto bij volwassen en pediatrische patiënten
staan per systeem/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 3 hieronder.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak: 1/10
vaak:
1/100, < 1/10
soms:
1/1.000, < 1/100
zelden:
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden: < 1/10.000
niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Tabel 3: Alle bijwerkingen die zijn gemeld bij volwassen patiënten in klinische fase III-studies of
tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en één
fase III-studie
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (incl.
Trombocytose
betreffende
(incl. verhoogde
laboratorium-
plaatjestelling) A,
waarden)
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Allergische
Anafylactische
reactie, allergische
reacties, inclusief
dermatitis,
anafylactische
angio-oedeem en
shock
allergisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid,
Cerebrale en
hoofdpijn
intracraniale
hemorragie,
syncope
Oogaandoeningen
Hemorragie van
de ogen (incl.
conjunctivale
hemorragie)
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie,
hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis, bloed
ophoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandvleesbloeding Droge mond
, hemorragie van
het maag-
darmkanaal (incl.
rectale
hemorragie),
abdominale en
gastro-intestinale
pijn, dyspepsie,
misselijkheid,
obstipatieA,
diarree, brakenA
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde
Leverfunctiestoorn Geelzucht,
transaminases
issen, verhoogd
verhoogd
bilirubine,
geconjugeerd
verhoogd
bilirubine (al dan
alkalische
niet gepaard
fosfatase in het
gaande met
bloedA, verhoogd
verhoogde ALAT-
GGTA
waarden),
cholestase,
hepatitis (incl.
hepatocellulaire
schade)
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus (incl.
Urticaria
Stevens-Johnson-
zeldzame gevallen
syndroom/
van
toxische
gegeneraliseerde
epidermale
pruritus),
necrolyse,
huiduitslag,
DRESS-syndroom
ecchymose,
cutane en
subcutane
hemorragie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Hemartrose
Spierhemorragie
Compartiment-
extremiteiten A
syndroom
secundair aan een
bloeding
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale
Nierfalen/acuut
hemorragie (incl.
nierfalen secundair
hematurie en
aan een bloeding
menorragieB),
welke kan leiden
verminderde
tot hypoperfusie
nierfunctie (incl.
verhoogd
bloedcreatinine,
verhoogd
bloedureum)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
KoortsA, perifeer
Zich onwel voelen Gelokaliseerd
oedeem,
(incl. malaise)
oedeemA
verminderde
algehele kracht en
energie (incl.
vermoeidheid en
asthenie)
Onderzoeken
Verhoogd LDHA,
verhoogd lipaseA,
verhoogd
amylaseA
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Postprocedurele
Vasculair
hemorragie (incl.
pseudoaneurysmaC
postoperatieve
anemie en
wondhemorragie),
contusie,
wondsecretieA
A: waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of
knievervangende operatie ondergaan
B:
waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen
< 55 jaar
C:
waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS
(na een percutane coronaire interventie)
In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het
verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze
onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot
posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk
van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 Behandeling van
een bloeding). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis,
gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele
bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met
een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek
van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de
hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4 `Risico op bloedingen'). Menstruele bloedingen kunnen intensiever
worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid,
hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen
van cardiale ischemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen.
Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als
gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van
patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden
overwogen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg zijn gemeld. In geval van overdosering moet de
patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere bijwerkingen (zie hieronder
'Behandeling van een bloeding'). Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafond-effect zonder verdere
stijging van de gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg
rivaroxaban of meer.
Een specifiek reverterend middel (andexanet alfa) dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
tegengaat, is beschikbaar (zie de samenvatting van de productkenmerken van andexanet alfa).
Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban
worden overwogen.
Behandeling van een bloeding
Mocht een bloedingcomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende inname
van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend wordt
geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur (zie rubriek 5.2). Behandeling dient
per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de hemorragie. Gepaste symptomatische
behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische compressie (bijv. voor ernstige
epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het onder controle brengen van bloedingen, suppletie
van vocht en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten (erytrocytenconcentraat of fresh frozen
plasma, afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie) of bloedplaatjes.
Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient
toediening van, hetzij een specifieke factor Xa-remmer-reverterend middel (andexanet alfa), dat de
farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, of een specifiek procoagulans-reverterend middel,
zoals protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-concentraat (APCC) of
ervaring met het gebruik van deze geneesmiddelen bij personen die rivaroxaban krijgen. De aanbeveling is
ook gebaseerd op beperkte niet-klinische gegevens. Herdosering van recombinant-factor VIIa moet worden
overwogen en getitreerd afhankelijk van de verbetering van de bloeding. Bij ernstige bloedingen moet een
consult bij een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op locatie aanwezig is (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
rivaroxaban. Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en
aprotinine bij personen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid
van, noch ervaring met het gebruik van het systemische hemostaticum desmopressine bij personen die
rivaroxaban krijgen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet
dialyseerbaar.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa-remmers, ATC-code:
B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als
gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine
(geactiveerd factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De
protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een hoge correlatie met de
plasmaconcentraties (r-waarde 0,98) wanneer Neoplastine in de bepaling wordt gebruikt. Andere reagentia
zullen andere resultaten opleveren. De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de INR
alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor cumarinen en niet kan worden gebruikt voor andere
anticoagulantia.
In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van
rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis (50
IU/kg) van 2 verschillende typen PCC's, een 3-factor PCC (Factor II, IX en X) en een 4-factor PCC (Factor
II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastin PT-waarden met circa
1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die waargenomen
werd bij de 4-factor PCC. Daarentegen had de 3-factor PCC een groter en sneller algemeen effect op het
terugdraaien van veranderingen in endogene trombineaanmaak dan de 4-factor PCC (zie rubriek 4.9).
De APTT (activated partial thromboplastin time) en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze
worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen. Het is niet
nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de klinische praktijk.
Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen (zie rubriek 5.2).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
ACS
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban voor de
preventie van cardiovasculair (CV) overlijden, myocardinfarct (MI) of CVA aan te tonen bij patiënten die
onlangs ACS hebben gehad (ST-elevatiemyocardinfarct [STEMI], niet-ST-elevatiemyocardinfarct
[NSTEMI] of instabiele angina pectoris [UA]. In het dubbelblinde hoofdonderzoek ATLAS ACS 2 TIMI 51
werden 15.526 patiënten in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar één van de volgende drie
behandelgroepen: ofwel tweemaal daags oraal 2,5 mg rivaroxaban, ofwel tweemaal daags oraal 5 mg, ofwel
tweemaal daags placebo waarbij gelijktijdig alleen ASA óf ASA plus een thienopyridine (clopidogrel of
ticlopidine) gegeven werd. Patiënten jonger dan 55 jaar met een ACS moesten daarbij ook diabetes mellitus
13 maanden en de totale behandelduur was bijna 3 jaar. 93,2% van de patiënten werd gelijktijdig behandeld
met ASA plus thienopyridine en 6,8% met alleen ASA. Van de patiënten die dubbele
antitrombocytentherapie kregen, kreeg 98,8% clopidogrel, 0,9% ticlopidine en 0,3% prasugrel. Patiënten
kregen de eerste dosis rivaroxaban minimaal 24 uur en maximaal 7 dagen (gemiddeld 4,7 dagen) na opname
in het ziekenhuis, maar zo snel mogelijk na stabilisatie van het ACS-voorval, met inbegrip van
revascularisatieprocedures en wanneer de parenterale antistollingstherapie normaal zou worden gestopt.
Zowel het doseringsschema met tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban als dat met tweemaal daags 5 mg
rivaroxaban was effectief in het verder verlagen van de incidentie van CV-voorvallen, tegen een achtergrond
van standaard antitrombocytenzorg. Het doseringsschema met tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban
verlaagde de mortaliteit; er is ook bewijs dat de lagere dosis een kleinere kans op bloedingen gaf. Daarom
wordt tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban samen met alleen acetylsalicylzuur (ASA) of met ASA plus
clopidogrel of ticlopidine aanbevolen voor de preventie van atherotrombotische complicaties bij
volwassen patiënten na een ACS met verhoogde cardiale biomarkers.
Ten opzichte van placebo verlaagde rivaroxaban het primaire, samengestelde eindpunt van cardiovasculair
overlijden, MI of CVA significant. Het voordeel kwam vooral door een vermindering in cardiovasculair
overlijden en MI in het begin van de behandeling met een constant behandelingseffect over de gehele
behandelingsperiode (zie Tabel 4 en Figuur 1). Ook het eerste secundaire eindpunt (overlijden door alle
oorzaken, MI of CVA) was significant verlaagd. Een aanvullende retrospectieve analyse liet een significante
nominale daling zien in de incidentiepercentages van stenttrombose ten opzichte van placebo (zie Tabel 4).
De incidentiepercentages voor de belangrijkste veiligheidsresultaten (ernstige bloedingen, non-coronary
artery bypass graft (CABG) TIMI) waren hoger bij patiënten die werden behandeld met rivaroxaban dan bij
patiënten die placebo kregen (zie Tabel 6). De incidentiepercentages waren echter in evenwicht tussen
rivaroxaban en placebo voor de componenten fatale bloedingen, hypotensie waarvoor behandeling met
intraveneuze inotrope middelen nodig was en chirurgische interventie vanwege aanhoudende bloeding.
In Tabel 5 worden de resultaten gegeven van de werkzaamheid bij patiënten die percutane coronaire
interventie (PCI) ondergingen. De veiligheidsresultaten in deze subgroep van patiënten die PCI ondergingen
waren vergelijkbaar met de totale veiligheidsresultaten.
80% van de studiepopulatie bestond uit patiënten met verhoogde biomarkers (troponine of CK-MB) die niet
eerder een CVA/TIA hadden gehad. De resultaten van deze patiëntenpopulatie waren ook consistent met de
totale resultaten met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid.
Tabel 4: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid uit fase III-onderzoek ATLAS ACS 2
TIMI 51
Onderzoekspopulatie
Patiënten met recent acuut coronair syndroom a)
Behandeldosering
Rivaroxaban tweemaal daags
2,5 mg, N=5.114
Placebo
n (%)
N=5.113
hazardratio (HR) (95%-BI) p-
n (%)
waarde b)
Cardiovasculair overlijden, MI of CVA
313 (6,1%)
376 (7,4%)
0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
Overlijden door alle oorzaken, MI of
CVA
320 (6,3%)
386 (7,5%)
0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
Cardiovasculair overlijden
94 (1,8%)
143 (2,8%)
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
Overlijden door alle oorzaken
103 (2,0%)
153 (3,0%)
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
MI
205 (4,0%)
229 (4,5%)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270
46 (0,9%)
41 (0,8%)
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562
Stenttrombose
61 (1,2%)
87 (1,7%)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
a) gemodificeerde ITT-analyse set (ITT totale analyse set voor stenttrombose)
b) vs. placebo; log-rank p-waarde
* statistisch superieur
** nominaal significant
Tabel 5: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid uit fase III-onderzoek
ATLAS ACS 2 TIMI 51 bij patiënten die PCI ondergaan
Onderzoekspopulatie
Patiënten met recent acuut coronair syndroom die PCI
ondergaan a)
Behandeldosering
Rivaroxaban tweemaal daags
2,5 mg, N=3.114
Placebo
n (%)
N=3.096
HR (95%-BI) p-waarde b)
n (%)
Cardiovasculair overlijden, MI of
CVA
153 (4,9%)
165 (5,3%)
0,94 (0,75, 1,17) p = 0,572
Cardiovasculair overlijden
24 (0,8%)
45 (1,5%)
0,54 (0,33, 0,89) p = 0,013**
Overlijden door alle oorzaken
31 (1,0%)
49 (1,6 %)
0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053
MI
115 (3.7%)
113 (3,6 %)
1,03 (0,79, 1,33) p = 0,829
CVA
27 (0,9%)
21 (0,7 %)
1,30 (0,74, 2,31) p = 0,360
Stenttrombose
47 (1,5%)
71 (2,3 %)
0,66 (0,46, 0,95) p = 0,026**
a) gemodificeerde ITT-analyse set (ITT totale analyse set voor stenttrombose)
b) vs. placebo; log-rank p-waarde
** nominaal significant
Onderzoekspopulatie
Patiënten met recent acuut coronair syndroom a)
Behandeldosering
Rivaroxaban tweemaal daags
Placebo
2,5 mg N=5.115
N=5.125
n (%)
n(%)
HR (95 %-BI) p-waarde b)
Ernstige bloeding, non-CABG TIMI
65 (1,3%)
19 (0,4%)
3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001*
Fatale bloeding
6 (0,1%)
9 (0,2%)
0,67 (0,24, 1,89) p = 0,450
Symptomatische intracraniale
bloeding
14 (0,3%)
5 (0,1%)
2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037
Hypotensie waarvoor behandeling
met intraveneuze inotrope middelen
3 (0,1%)
3 (0,1%)
nodig is
Chirurgische interventie vanwege
aanhoudende bloeding
7 (0,1%)
9 (0,2%)
Transfusie met 4 of meer eenheden
bloed over een periode van 48 uur
19 (0,4%)
6 (0,1%)
a) veiligheidspopulatie, tijdens behandeling
b) vs. placebo; log-rank p-waarde
* statistisch significant
Figuur 1: Aantal dagen tot het eerste optreden van het primaire eindpunt voor werkzaamheid
(cardiovasculair overlijden, MI of CVA)
De fase III-COMPASS-studie (27.395 patiënten; 78,0% man; 22,0% vrouw) heeft de werkzaamheid en
veiligheid van rivaroxaban aangetoond voor de preventie van een samenstelling van CV overlijden, MI,
beroerte bij patiënten met CHZ of symptomatisch PAV met een hoog risico op ischemische voorvallen.
Patiënten werden gedurende een mediane duur van 23 maanden en een maximale duur van 3,9 jaar gevolgd.
Personen die geen continue behandeling met een protonpompremmer nodig hadden, werden gerandomiseerd
naar pantoprazol of placebo. Alle patiënten werden vervolgens in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd
naar rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags/ASA 100 mg eenmaal daags, naar rivaroxaban 5 mg tweemaal
daags, of naar alleen ASA 100 mg eenmaal daags, en hun overeenkomende placebo's.
CHZ-patiënten hadden CHZ in meerdere vaten en/of een eerder MI. Voor patiënten < 65 jaar was
atherosclerose in ten minste twee vaatbedden of ten minste twee extra cardiovasculaire risicofactoren vereist.
PAV-patiënten hadden eerdere interventies gehad zoals een bypass-operatie of percutane transluminale
angioplastiek, of een amputatie van een ledemaat of voet vanwege arteriële vaatziekte, of claudicatio
intermittens met een bloeddrukverhouding tussen enkel en arm < 0,90 en/of significante perifere arteriële
stenose of eerdere revascularisatie van de halsslagader of asymptomatische stenose van de halsslagader
50%.
Exclusiecriteria waren de noodzaak van duale behandeling met trombocytenaggregatieremmers of andere
niet-ASA-trombocytenaggregatieremmers of orale antistollingsbehandeling en patiënten met een hoog
bloedingsrisico, of hartfalen met een ejectiefractie < 30% of van klasse III of IV volgens de New York Heart
Association, of elke ischemische, niet-lacunaire beroerte minder dan 1 maand geleden of elke
voorgeschiedenis van hemorragische of lacunaire beroerte.
Rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags in combinatie met ASA 100 mg eenmaal daags was superieur ten
opzichte van ASA 100 mg wat betreft de verlaging van de primaire samengestelde uitkomst van CV
overlijden, MI, beroerte (zie Tabel 7 en Figuur 2).
Er was een significante stijging van de primaire uitkomst voor de veiligheid (gemodificeerde ISTH-criteria
voor ernstige bloedingen) bij patiënten die werden behandeld met rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags in
combinatie met ASA 100 mg eenmaal daags, vergeleken met patiënten die ASA 100 mg kregen (zie
Tabel 8).
Voor de primaire uitkomst voor de werkzaamheid was het waargenomen voordeel van rivaroxaban 2,5 mg
tweemaal daags plus ASA 100 mg eenmaal daags, vergeleken met ASA 100 mg eenmaal daags, HR 0,89
(95% BI: 0,7-1,1) bij patiënten 75 jaar (incidentie 6,3% vs 7,0%) en HR=0,70 (95% BI: 0,6-0,8) bij
patiënten < 75 jaar (3,6% vs 5,0%). Voor het gemodificeerde ISTH-criterium ernstige bloeding was de
waargenomen stijging voor risico HR 2,12 (95% BI: 1,5-3,0) bij patiënten 75 jaar (5,2% vs 2,5%) en
HR=1,53 (95% BI: 1,2-1,9) bij patiënten < 75 jaar (2,6% vs 1,7%).
Het gebruik van 40 mg pantoprazol eenmaal daags naast antitrombotische studiemedicatie bij patiënten
zonder klinische noodzaak voor een protonpompremmer liet geen voordeel zien bij de preventie van
bovenste gastro-intestinale voorvallen (d.w.z. samenstelling van bovenste gastro-intestinale bloeding,
bovenste gastro-intestinale ulceratie of bovenste gastro-intestinale obstructie of perforatie); de incidentie van
bovenste gastro-intestinale voorvallen was 0,39/100 patiëntjaren in de groep die eenmaal daags pantoprazol
40 mg kreeg en 0,44/100 patiëntjaren in de groep die eenmaal daags placebo kreeg.
Onderzoeks-
Patiënten met CHZ/PAV a)
populatie
Behandeldosis
Rivaroxaban 2,5 mg
ASA 100 mg 1 dd
2 dd in combinatie met
ASA 100 mg 1 dd
N=9.152
N=9.126
Patiënten
KM % Patiënten
KM % HR
p-waarde b)
met
met
(95%-BI)
voorvallen
voorvallen
Beroerte, MI of
CV overlijden
379 (4,1%)
5,20%
496 (5,4%) 7,17%
0,76
(0,66;0,86) p = 0,00004*
- Beroerte
83 (0,9%)
1,17%
142 (1,6%) 2,23%
0,58
(0,44;0,76) p = 0,00006
- MI
178 (1,9%)
2,46%
205 (2,2%) 2,94%
0,86
(0,70;1,05) p = 0,14458
- CV
overlijden 160 (1,7%)
2,19%
203 (2,2%) 2,88%
0,78
(0,64;0,96) p = 0,02053
Mortaliteit door
alle oorzaken
313 (3,4%)
4,50%
378 (4,1%) 5,57%
0,82
(0,71;0,96)
Acute ischemie
in een ledemaat
22 (0,2%)
0,27%
40 (0,4%)
0,60%
0,55
(0,32;0,92)
a)
intention-to-treat-analyseset, primaire analyses
b)
vs. ASA 100 mg; Log-rank p-waarde
*
De vermindering van de primaire uitkomst voor de werkzaamheid was statistisch superieur.
dd: daags; BI: betrouwbaarheidsinterval; KM %: Kaplan-Meier-schattingen van het cumulatieve
incidentierisico, berekend op 900 dagen; CV: cardiovasculair; MI: myocardinfarct
Tabel 8: Resultaten met betrekking tot de veiligheid uit het fase III-COMPASS-onderzoek
Onderzoekspopulatie
Patiënten met CHZ/PAV a)
Behandeldosis
Rivaroxaban 2,5 mg
ASA 100 mg
Hazardratio
2 dd in combinatie
1 dd
(95%-BI)
met ASA 100 mg
1 dd, N=9.152
N=9.126
p-waarde b)
n (Cum. risico %)
n (Cum.risico
%)
Ernstige bloeding volgens
288 (3,9%)
170 (2,5%)
1,70 (1,40;2,05)
gemodificeerde ISTH
p < 0,00001
- Fataal bloedingsvoorval
15 (0,2%)
10 (0,2%)
1,49 (0,67;3,33)
p = 0,32164
- Symptomatische bloeding in
63 (0,9%)
49 (0,7%)
1,28 (0,88;1,86)
een kritiek orgaan (niet fataal)
p = 0,19679
- Bloeding in de operatiewond
10 (0,1%)
8 (0,1%)
1,24 (0,49;3,14)
waarvoor een nieuwe operatie
p = 0,65119
nodig is (niet fataal, niet in
kritisch orgaan)
- Bloeding leidend tot
208 (2,9%)
109 (1,6%)
1,91 (1,51;2,41)
ziekenhuisopname (niet fataal,
p < 0,00001
niet in kritisch orgaan, geen
nieuwe operatie nodig)
- Met een nacht blijven
172 (2,3%)
90 (1,3%)
1,91 (1,48;2,46)
p < 0,00001
- Zonder een nacht blijven
36 (0,5%)
21 (0,3%)
1,70 (0,99;2,92)
p = 0,04983
Patiënten met CHZ/PAV a)
Behandeldosis
Rivaroxaban 2,5 mg
ASA 100 mg
Hazardratio
2 dd in combinatie
1 dd
(95%-BI)
met ASA 100 mg
1 dd, N=9.152
N=9.126
p-waarde b)
n (Cum. risico %)
n (Cum.risico
%)
Ernstige gastro-intestinale
140 (2,0%)
65 (1,1%)
2,15 (1,60;2,89)
bloeding
p < 0,00001
Ernstige intracraniale bloeding
28 (0,4%)
24 (0,3%)
1,16 (0,67;2,00)
p = 0,59858
a) intention-to-treat-analyseset, primaire analyses
b) vs. ASA 100 mg; Log-rank p-waarde
dd: daags; BI: betrouwbaarheidsinterval; Cum. risico: Cumulatief incidentierisico
(Kaplan-Meier-schattingen) na 30 maanden; ISTH: International Society on Thrombosis and
Haemostasis
Figuur 2: Tijd tot eerste optreden van primaire uitkomst voor de werkzaamheid (beroerte,
myocardinfarct, cardiovasculair overlijden) in het COMPASS-onderzoek
dd: daags; BI: betrouwbaarheidsinterval
Patiënten na een recente revascularisatieprocedure van het onderste ledemaat als gevolg van symptomatisch
PAV
In het dubbelblinde fase III-hoofdonderzoek
VOYAGER PAD werden 6.564 patiënten na een recente,
succesvolle revascularisatieprocedure van het onderste ledemaat (chirurgisch of endovasculair, met inbegrip
van hybride procedures) als gevolg van symptomatisch PAV in een verhouding van 1:1 willekeurig
toegewezen aan een van twee groepen met antitrombocytentherapie: 2,5 mg rivaroxaban tweemaal daags in
combinatie met 100 mg ASA eenmaal daags, of 100 mg ASA eenmaal daags. Patiënten mochten aanvullend
een standaarddosis clopidogrel eenmaal daags krijgen gedurende maximaal 6 maanden. De doelstelling van
het onderzoek was de werkzaamheid en veiligheid aantonen van rivaroxaban plus ASA voor de preventie
van myocardinfarct, ischemische beroerte, CV overlijden, acute ischemie in een ledemaat of een grote
amputatie van een vasculaire etiologie bij patiënten na een recente, succesvolle revascularisatieprocedure van
het onderste ledemaat als gevolg van symptomatisch PAV. Patiënten 50 jaar met gedocumenteerd matig tot
ernstig symptomatisch atherosclerotisch PAV van de onderste extremiteit met bewijs van al het volgende:
van PAV distaal van de arteria iliaca externa) en hemodynamisch (enkel-arm-index [ABI] 0,80 of
teen-arm-index [TBI] 0,60 voor patiënten zonder voorgeschiedenis van revascularisatie van een ledemaat
of ABI 0,85 of TBI 0,65 voor patiënten met een voorgeschiedenis van revascularisatie van een ledemaat)
werden in het onderzoek opgenomen. Patiënten die een duale behandeling met
trombocytenaggregatieremmers nodig hadden gedurende > 6 maanden, of een andere aanvullende
behandeling met trombocytenaggregatieremmers dan ASA en clopidogrel, of een orale antistollingstherapie,
evenals patiënten met een voorgeschiedenis van intracraniale hemorragie, beroerte of TIA, of patiënten met
een eGFR < 15 ml/min werden uitgesloten.
De gemiddelde duur van follow-up was 24 maanden en de maximale follow-up was 4,1 jaar. De gemiddelde
leeftijd van de deelnemende patiënten was 67 jaar en 17% van de patiëntenpopulatie was > 75 jaar. De
mediane tijd vanaf de index revascularisatieprocedure tot de start van de studiemedicatie was 5 dagen bij de
gehele populatie (6 dagen na chirurgische en 4 dagen na endovasculaire revascularisatie, met inbegrip van
hybride procedures). In totaal kreeg 53,0% van de patiënten een kortstondige achtergrondtherapie met
clopidogrel met een mediane duur van 31 dagen. In overeenstemming met het onderzoeksprotocol kon de
studiemedicatie zo snel mogelijk worden gestart, maar niet later dan 10 dagen na een succesvolle,
kwalificerende revascularisatieprocedure en wanneer hemostase was bereikt.
Tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban in combinatie met 100 mg ASA eenmaal daags was superieur voor het
verminderen van de primaire, samengestelde uitkomst van myocardinfarct, ischemische beroerte, CV
overlijden, acute ischemie in een ledemaat en grote amputatie van vasculaire etiologie ten opzichte van ASA
alleen (zie Tabel 9). De primaire veiligheidsuitkomst, TIMI ernstige bloedingsvoorvallen was toegenomen
bij patiënten die werden behandeld met rivaroxaban en ASA, zonder toename van fatale of intracraniale
bloeding (zie Tabel 10).
De secundaire uitkomsten voor de werkzaamheid werden getest in een vooraf gespecificeerde, hiërarchische
volgorde (zie Tabel 9).
Onderzoekspopulatie
Patiënten na een recente revascularisatieprocedure van het
onderste ledemaat voor symptomatisch PAVa)
Dosering van de
2,5 mg rivaroxaban bid ASA 100 mg 1 dd Hazardratio
behandeling
in combinatie met ASA
(95%-BI)d)
100 mg 1 dd
N=3.286
N=3.278
n (cum. risico %)c)
n (cum. risico %)c)
Primaire uitkomst voor
508 (15,5%)
584 (17,8%)
0,85 (0,76;0,96)
werkzaamheidb)
p = 0,0043e)*
- MI
131 (4,0%)
148 (4,5%)
0,88 (0,70;1,12)
- Ischemische beroerte
71 (2,2%)
82 (2,5%)
0,87 (0,63;1,19)
- CV overlijden
199 (6,1%)
174 (5,3%)
1,14 (0,93;1,40)
- Acute ischemie in een
155 (4,7%)
227 (6,9%)
0,67 (0,55;0,82)
ledemaatf)
- Grote amputatie van
103 (3,1%)
115 (3,5%)
0,89 (0,68;1,16)
vasculaire etiologie
Secundaire uitkomst voor
werkzaamheid
Ongeplande
584 (17,8%)
655 (20,0%)
0,88 (0,79;0,99)
indexrevascularisatie van
p = 0,0140
e)*
een ledemaat voor
recidiverende ischemie in
een ledemaat
Ziekenhuisopname voor
262 (8,0%)
356 (10,9%)
0,72 (0,62;0,85)
een coronaire of perifere
p < 0,0001
e)*
oorzaak (een van de
onderste ledematen) van
trombotische aard
Mortaliteit door alle
321 (9,8%)
297 (9,1%)
1,08 (0,92;1,27)
oorzaken
VTE-voorvallen
25 (0,8%)
41 (1,3%)
0,61 (0,37;1,00)
a) Intention-to-treat-analyseset, primaire analyses; beoordeeld door ICAC.
b) Samenstelling van MI, ischemische beroerte, CV overlijden (CV overlijden en onbekende oorzaak van
overlijden), ALI en grote amputatie van vasculaire etiologie.
c) Alleen het eerste optreden van het voorval voor de uitkomst die geanalyseerd wordt binnen het
gegevensbereik van een proefpersoon wordt in aanmerking genomen.
d) HR (95%-BI) wordt gebaseerd op het proportionele risicomodel van Cox, gestratificeerd volgens type
procedure en gebruik van clopidogrel, waarbij behandeling de enige covariabele is.
e) De éénzijdige p-waarde is gebaseerd op de log-ranktoets, gestratificeerd volgens type procedure en gebruik
van clopidogrel, met behandeling als factor.
f) Acute ischemie in een ledemaat is gedefinieerd als plotse, significante verergering van perfusie in een
ledemaat, ofwel met nieuw polsdeficit of noodzaak van therapeutische interventie (d.w.z. trombolyse of
trombectomie, of urgente revascularisatie), en resulterend in een ziekenhuisopname.
* De vermindering van de uitkomst voor de werkzaamheid was statistisch superieur.
ALI: acute ischemie in een ledemaat; bid: tweemaal daags; od: eenmaal daags; BI: betrouwbaarheidsinterval;
MI: myocardinfarct; CV: cardiovasculair; ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee
Onderzoekspopulatie
Patiënten na een
recente revascularisatieprocedure van het
onderste ledemaat voor symptomatisch PAVa)
Dosering van de
2,5 mg rivaroxaban bid ASA 100 mg 1 dd Hazardratio
behandeling
in combinatie met ASA
(95%-BI)c)
100 mg 1 dd
N=3.256
N=3.248
n (cum. risico %)b)
n (cum. risico %)b) p-waarded)
Ernstige bloeding volgens
62 (1,9%)
44 (1,4%)
1,43 (0,97;2,10)
TIMI
p = 0,0695
(CABG/non-CABG)
- Fatale bloeding
6 (0,2%)
6 (0,2%)
1,02 (0,33;3,15)
- Intracraniale bloeding
13 (0,4%)
17 (0,5%)
0,78 (0,38;1,61)
- Manifest bloedverlies
46 (1,4%)
24 (0,7%)
1,94 (1,18;3,17)
geassocieerd met een
daling van Hb 5 g/dl /
Hct 15%
Ernstige bloeding volgens
140 (4,3%)
100 (3,1%)
1,42 (1,10;1,84)
ISTH
p = 0,0068
- Fatale bloeding
6 (0,2%)
8 (0,2%)
0,76 (0,26;2,19)
- Niet-fatale bloeding in
29 (0,9%)
26 (0,8%)
1,14 (0,67;1,93)
een kritiek orgaan
Klinisch relevante
246 (7,6%)
139 (4,3%)
1,81 (1,47;2,23)
niet-ernstige bloeding
volgens ISTH
a) Veiligheidsanalyseset (alle gerandomiseerde proefpersonen met ten minste één dosis
onderzoeksgeneesmiddel), ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee
b) n = aantal proefpersonen met een voorval, N = aantal proefpersonen met risico, % = 100 * n/N,
n/100p-jrn = verhouding van het aantal proefpersonen met incidentvoorvallen / cumulatieve tijd met risico
c) HR (95%-BI) wordt gebaseerd op het proportionele risicomodel van Cox, gestratificeerd volgens type
procedure en gebruik van clopidogrel, waarbij behandeling de enige covariabele is
d) De tweezijdige p-waarde is gebaseerd op de log-ranktoets, gestratificeerd volgens type procedure en
gebruik van clopidogrel, met behandeling als factor
CHZ met
hartfalen
De
COMMANDER HF-studie omvatte 5.022 patiënten met hartfalen en significante coronaire hartziekte
(CHZ) na een ziekenhuisopname in verband met gedecompenseerd hartfalen (HF) die gerandomiseerd
werden naar één van de twee behandelingsgroepen: rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags (N = 2.507) of
overeenkomende placebo (N = 2.515), respectievelijk. De totale mediane duur van de
onderzoeksbehandeling was 504 dagen.
Patiënten moesten symptomatische HF hebben gehad gedurende ten minste 3 maanden en een linker
ventriculaire ejectiefractie (LVEF) van 40% binnen één jaar na registratie. Op baseline was de mediane
ejectiefractie 34% (IQR: 28% -38%) en 53% van de personen waren NYHA Klasse III of IV.
De primaire werkzaamheidsanalyse (samenstelling van mortaliteit door alle oorzaken, MI of beroerte) toonde
geen statistisch significant verschil aan tussen de rivaroxaban 2,5 mg tweemaaldaags-groep en de
placebogroep met een HR = 0,94 (95% BI 0,84 - 1,05), p = 0.270. Voor mortaliteit door alle oorzaken was er
geen verschil tussen rivaroxaban en placebo in het aantal gebeurtenissen (event rate per 100 patiëntjaren:
11,41 versus 11,63, HR: 0,98; 95% CI: 0,87 tot 1,10, p = 0,743). De event rates voor MI per 100 patiëntjaren
(rivaroxaban versus placebo) waren 2,08 versus 2,52 (HR 0,83; 95% CI: 0,63 tot 1,08; p = 0,165) en voor
beroerte waren de event rates per 100 patiëntjaren 1,08 versus 1,62 (HR: 0,66; 95% CI: 0,47 tot 0,95, p =
0,023). De belangrijkste veiligheidsuitkomst (samenstelling van fatale bloedingen of bloedingen in een
kritieke ruimte met een risico op blijvende invaliditeit), trad op bij respectievelijk 18 (0,7%) patiënten in de
rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags behandelgroep en in 23 (0,9%) patiënten in de placebogroep (HR =
bloedingen in de rivaroxaban-groep in vergelijking met placebo (event rate per 100 patiëntjaren: 2,04 versus
1,21, HR 1,68; 95% BI: 1,18 tot 2,39; p = 0,003).
Bij patiënten met mild en matig hartfalen waren de behandeleffecten voor de COMPASS-studie subgroep
vergelijkbaar met die van de gehele studiepopulatie (zie rubriek CHZ/ PAV).
Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom
In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde
eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van
trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen
(positief voor alle drie antifosfolipidetests: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-
glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten wegens
een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxabangroep. Gemiddelde follow-up was 569 dagen.
59 patiënten werden gerandomiseerd op rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een creatinineklaring
(crCl) <50 ml/min) en 61 op warfarine (INR 2,0-3,0). Bij 12% van de patiënten die rivaroxaban kregen,
deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder patiënten die warfarine
kregen, werden geen incidenten gemeld. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 4 patiënten (7%) in de
rivaroxabangroep en 2 patiënten (3%) in de warfarinegroep.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de
preventie van trombo-embolieën (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (Cmax) 2 - 4 uur na het innemen van
de tablet worden bereikt.
De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische beschikbaarheid is hoog
(80 - 100%) voor een tablet van 2,5 mg en een tablet van 10 mg, ongeacht de nuchterheids-
/voedingsconditie. Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of de Cmax van rivaroxaban bij de
2,5 mg dosis en de 10 mg dosis. De tabletten rivaroxaban van 2,5 mg en van 10 mg kunnen met of zonder
voedsel worden ingenomen.
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags. Bij
hogere doses laat rivaroxaban oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische
beschikbaarheid en een verlaagde absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis. Dit is onder nuchtere
omstandigheden duidelijker dan na het innemen van voedsel. De variabiliteit in de farmacokinetiek van
rivaroxaban is matig, waarbij de interindividuele variabiliteit (variatiecoëfficiënt %) tussen 30% en 40% ligt.
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maag-darmkanaal vrijkomt. Er is
een afname van de AUC en de Cmax van respectievelijk 29% en 56% gerapporteerd ten opzichte van
tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling
is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon
ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan
leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.
De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor
20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en
toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare,
dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met
betrekking tot de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk ook van toepassing op lagere doses van
rivaroxaban.
Distributie
De binding aan plasma-eiwitten bij de mens is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de
belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een Vss van ongeveer 50 liter.
Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban ondergaat een metabolische afbraak, waarvan de helft
geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3 deel van de
toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding als onveranderde werkzame verbinding via de urine,
hoofdzakelijk via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste
aangrijpingspunten bij de biotransformatie. Uit in-vitro-onderzoeken is gebleken dat rivaroxaban een
substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en BCRP (breast cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve
circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden
geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een 1 mg dosis is de
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de
absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale
halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.
Bijzondere populaties
Geslacht
Er waren geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen mannelijke en
vrouwelijke patiënten.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten en hun gemiddelde AUC-
waarden waren ongeveer 1,5 maal zo hoog, voornamelijk door de lagere (schijnbare) totale en renale klaring.
Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Verschillende gewichtscategorieën
Uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) hadden slechts een kleine invloed op de
plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Interetnische verschillen
Er zijn geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, negroïde, Spaanse,
Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van rivaroxaban.
Leverinsufficiëntie
Cirrotische patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh A) vertoonden slechts kleine
veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de AUC-
waarde voor rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde mensen. Bij
cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh B) was de gemiddelde AUC-
waarde significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Ongebonden AUC was
2,6-voudig verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie, vergelijkbaar met
patiënten met matige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar
verhoogd met een factor 2,1. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban wat
resulteerde in een grotere PK/PD-verhouding tussen concentratie en PT.
Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie
en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie
rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie
Er was een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die gecorreleerd is aan de vermindering van de
nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met lichte
(creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige (creatinineklaring
15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van rivaroxaban verhoogd
met respectievelijk een factor 1,4; 1,5 en 1,6. De corresponderende toename van farmacodynamische
effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie was de
gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met respectievelijk een factor 1,3;
2,2 en 2,4. Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. Voorzichtigheid is geboden
wanneer rivaroxaban door patiënten met creatinineklaring 15 - 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Van de patiënten die tweemaal daags 2,5 mg rivaroxaban kregen voor de preventie van atherotrombotische
complicaties was bij patiënten met ACS het geometrische gemiddelde van de concentraties (90%
voorspellingsinterval) na 2 - 4 uur en ongeveer 12 uur vanaf het moment van toediening (wat een ruwe
weergave is van de maximale en minimale concentraties gedurende het doseringsinterval) respectievelijk
47 (13 - 123) en 9,2 (4,4 - 18) mcg/l.
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en
een aantal PD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een
groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxabanconcentratie en
factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een Emax-model. Voor PT beschreef een lineair
interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT-reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk
verschil in de helling. Als Neoplastine PT gebruikt werd, was de baseline PT ongeveer 13 s en was de helling
rond 3 tot 4 s/(100 mcg/l). De resultaten van de PK/PD-analyses in fase II en III waren overeenkomstig de
gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten in de leeftijd tot 18 jaar zijn niet vastgesteld bij
de indicaties ACS en CHZ/PAV.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering,
fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van
buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG- en IgA-
plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het
farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale
toxiciteit (verlies post-implantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, hepatische meervoudige lichtgekleurde
vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen
werden geobserveerd bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten
werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen geobserveerd bij doses die toxisch waren voor
de moeders.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Lactosemonohydraat
Hypromellose (2910)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Macrogol (3350)
Hypromellose (2910)
Titaniumdioxide (E 171)
Geel ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Vermalen van tabletten
In water en appelmoes zijn vermalen rivaroxaban-tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Vouwdoosjes met 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 of 196 filmomhulde tabletten in blisters van
polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters van
polypropeen/aluminiumfolie.
Multiverpakkingen met 10 verpakkingen van 10 x 1 (100 filmomhulde tabletten) in geperforeerde
eenheidsdosisblisters van polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/aluminiumfolie blisters.
HDPE flessen met een PP schroefdop met daarin 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Vermalen van tabletten
Rivaroxaban-tabletten mogen worden vermalen en opgelost in 50 ml water en toegediend via een
neus-maagsonde of maagsonde nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Daarna moet
de sonde worden gespoeld met water. Aangezien de absorptie van rivaroxaban afhankelijk is van de plaats
waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden
vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot een verminderde blootstelling
aan het geneesmiddel. Enterale voeding is niet vereist direct na toediening van de 2,5mg-tabletten.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/025-035, EU/1/08/472/041, EU/1/08/472/046-047
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 26,51 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Lichtrode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de bolling 9 mm) met het
BAYER-kruis op de ene zijde en '10' en een driehoek op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassen patiënten die electief een heup- of
knievervangende operatie ondergaan.
Behandeling van diep-veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en preventie van recidief DVT
en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE-patiënten).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van VTE bij volwassen patiënten die electief een heup- of knievervangende operatie ondergaan
De aanbevolen dosis is 10 mg rivaroxaban eenmaal daags oraal ingenomen. De initiële dosis moet
6 tot 10 uur na de operatie worden ingenomen, mits hemostase is bereikt.
De duur van de behandeling is afhankelijk van de kans van de patiënt op veneuze trombo-embolie, die wordt
bepaald door het type orthopedische operatie.
Voor patiënten die een grote heupoperatie ondergaan, wordt een behandelingsduur van 5 weken aanbevolen.
Voor patiënten die een grote knie-operatie ondergaan, wordt een behandelingsduur van 2 weken aanbevolen.
Als een dosis is vergeten, moet de patiënt Xarelto alsnog onmiddellijk innemen en dan de volgende dag
doorgaan met het eenmaal daags innemen zoals daarvoor.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE
gedurende de eerste drie weken, gevolgd door eenmaal daags 20 mg gedurende de voortgezette behandeling
en de preventie van recidief DVT en PE.
Een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) dient overwogen te worden bij patiënten met DVT of
PE als gevolg van ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard (d.w.z. een recente zware chirurgische
ingreep of trauma). Een langere behandelduur dient te worden overwogen bij patiënten met uitgelokte DVT
of PE die geen verband houdt met ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard, idiopatische DVT of PE,
of een voorgeschiedenis van recidief DVT of PE.
Wanneer langere preventie van recidief DVT en PE geïndiceerd is (na voltooiing van een behandeling van
ten minste 6 maanden voor DVT of PE), is de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg. Bij patiënten bij
wie het risico op recidief DVT of PE groot wordt geacht, zoals patiënten met gecompliceerde co-
morbiditeiten, of patiënten die recidief DVT of PE tijdens langer durende preventieve behandeling met
eenmaal daags Xarelto 10 mg hebben ontwikkeld, dient een dosering van eenmaal daags Xarelto 20 mg te
worden overwogen.
De duur van de behandeling en keuze van dosering dienen individueel te worden bepaald na zorgvuldige
afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4).
Tijdsperiode
Doseringsschema
Totale dagelijkse
dosis
Behandeling en
Dag 1-21
15 mg tweemaal daags
30 mg
preventie van recidief
DVT en PE
Dag 22 en daarna
20 mg eenmaal daags
20 mg
Preventie van recidief
Na voltooiing van een
10 mg eenmaal daags of 10 mg
DVT en PE
behandeling van ten
20 mg eenmaal daags
of 20 mg
minste 6 maanden voor
DVT of PE
Ter ondersteuning van de dosisoverstap van 15 mg naar 20 mg na dag 21 is een starterspakket van Xarelto
beschikbaar voor de eerste 4 weken van de behandeling van DVT/PE.
Indien tijdens de behandelfase met tweemaal daags 15 mg (dag 1 tot en met 21) een dosis wordt vergeten,
dient de patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog in te nemen om te zorgen dat 30 mg Xarelto per dag wordt
ingenomen. In dit geval mogen twee tabletten van 15 mg tegelijk worden ingenomen. De patiënt dient de
volgende dag door te gaan met innemen volgens het normale schema van tweemaal daags 15 mg, zoals
aanbevolen.
Als een dosis niet is ingenomen tijdens de behandelfase met eenmaaldaagse inname, moet de patiënt Xarelto
onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen.
De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een overgeslagen dosis in te halen.
Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA's) naar Xarelto
Bij patiënten die worden behandeld voor DVT, PE en de preventie van recidieven dient de
VKA-behandeling te worden stopgezet en behandeling met Xarelto te worden gestart zodra de INR-waarde
2,5 is.
Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar Xarelto, worden de INR-waarden (International
Normalised Ratio) foutief verhoogd na de inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat voor de
antistollingswerking van Xarelto en mag daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Er bestaat een mogelijkheid voor inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een
VKA. Continue adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander
antistollingsmiddel. Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto naar een VKA, dient de VKA gelijktijdig te worden gegeven
totdat de INR-waarde 2,0 is. Gedurende de eerste twee dagen van de overschakelingsperiode dient de
standaard aanvangsdosis VKA te worden gebruikt, daarna dient de dosis VKA op geleide van de gemeten
INR-waarden te worden aangepast. Zolang patiënten zowel Xarelto als een VKA krijgen, moet de INR-
waarde niet eerder dan 24 uur na de voorgaande dosis, maar vóór de volgende dosis Xarelto worden bepaald.
Wanneer eenmaal is gestopt met Xarelto, kan de INR-waarde minimaal 24 uur na de laatste dosis
betrouwbaar worden getest (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Xarelto
Bij patiënten die tot dat moment een parenteraal antistollingsmiddel kregen, stop het parenterale
antistollingsmiddel en start met Xarelto 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende geplande toediening
van het parenterale geneesmiddel (bijv. laagmoleculairgewichtheparines) zou worden gegeven, of op het
moment dat een continu toegediend parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-gefractioneerde
heparine) wordt stopgezet.
Overschakelen van Xarelto naar parenterale antistollingsmiddelen
Geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat de volgende dosis Xarelto zou
moeten worden ingenomen.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.4 en 5.2).
-
Voor de preventie van VTE bij volwassen patiënten die electief een heup- of knievervangende operatie
ondergaan, hoeft de dosering niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 50 - 80 ml/min) of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) (zie
rubriek 5.2).
-
Voor de behandeling van DVT, behandeling van PE, en preventie van recidief DVT en PE hoeft de
aanbevolen dosering niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 50 - 80 ml/min) (zie rubriek 5.2).
Voor patiënten met matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) of ernstige (creatinineklaring
15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie: patiënten dienen de eerste 3 weken te worden behandeld met
tweemaal daags 15 mg. Daarna, wanneer de aanbevolen dosering 20 mg eenmaal daags is, dient een
verlaging van de dosering van 20 mg eenmaal daags naar 15 mg eenmaal daags alleen te worden
overwogen als men het risico op bloedingen voor de patiënt hoger inschat dan het risico op recidief
DVT en PE. De aanbeveling voor het gebruik van 15 mg is gebaseerd op farmacokinetische
modellering en is niet klinisch onderzocht (zie rubriek 4.4, 5.1 en 5.2).
Wanneer de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg is, hoeft de aanbevolen dosering niet te
worden aangepast.
Leverinsufficiëntie
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C(zie rubriek 4.3
en 5.2).
Oudere patiënten
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2)
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2)
Geslacht
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2)
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto 10 mg tabletten bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn
niet vastgesteld. Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, worden Xarelto 10 mg tabletten niet aanbevolen
voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar.
Wijze van toediening
Xarelto is voor oraal gebruik.
De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Vermalen van tabletten
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Xarelto tablet vlak vóór
gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend.
De vermalen tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloeding.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij
kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maag-darmkanaal, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een
spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.),
orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in
het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt
gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie
rubriek 4.5).
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder
cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele
behandelperiode aanbevolen.
Risico op bloedingen
Zoals bij andere antistollingsmiddelen, dienen patiënten die Xarelto gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te
worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om bij een verhoogd risico op bloedingen dit
met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van Xarelto dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen
optreden (zie rubriek 4.9).
gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen)
en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een
behandeling met VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8). Bij
patiënten die Xarelto krijgen voor preventie van VTE na een electieve heup- of knievervangende operatie,
kan dit worden gedaan door middel van regelmatig lichamelijk onderzoek van de patiënt, nauwgezette
observatie van de drainage van de operatiewond en periodieke hemoglobinebepalingen.
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar de
bloedingslocatie.
Hoewel voor de behandeling met rivaroxaban geen routinematige controle nodig is van de blootstelling, kan
het meten van de rivaroxabanconcentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in
uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxabanblootstelling kan bijdragen in het
nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de plasmaconcentraties
van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Xarelto door patiënten met creatinineklaring
15 - 29 ml/min wordt gebruikt. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring
< 15 ml/min (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) die gelijktijdig andere
geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen moet Xarelto met
voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Interactie met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met
azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers
(bijv. ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel
CYP3A4 als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch
relevante mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen (zie rubriek 4.5).
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase
beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur (ASA) en
trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) en serotonine-
norepinefrine-heropnameremmers (SNRI's). Bij patiënten met een hoog risico op een ulceratieve gastro-
intestinale aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals bij andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals bij:
· aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
· ernstige hypertensie die niet onder controle is
· andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot
bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale
refluxziekte)
· vasculaire retinopathie
· bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding.
Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose.
Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op
bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie
en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband
gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.
Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een klepprothese
Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-
aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet
onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat Xarelto
adequate antistolling biedt in deze patiëntenpopulatie.
Behandeling met Xarelto wordt voor deze patiënten
niet aanbevolen.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals rivaroxaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder
zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die
drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne
1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende
trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Heupfractuuroperaties
Er is geen onderzoek gedaan met rivaroxaban in interventionele klinische onderzoeken bij patiënten die een
heupfractuuroperatie hebben ondergaan om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren.
Hemodynamisch instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie nodig
hebben
Xarelto wordt niet aanbevolen als een alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met
pulmonale embolie die hemodynamisch instabiel zijn of die mogelijk trombolyse of pulmonale
embolectomie moeten ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van Xarelto niet zijn vastgesteld in
deze klinische situaties.
Spinale/epidurale anesthesie of punctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt
uitgevoerd, hebben patiënten die worden behandeld met anticoagulantia voor de preventie van trombo-
embolische complicaties kans op het krijgen van een epiduraal of spinaal hematoom, dat kan leiden tot
langdurige of blijvende verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het
risico kan ook verhoogd zijn door traumatische of herhaalde epidurale of spinale puncties. Patiënten moeten
vaak worden gecontroleerd op klachten en symptomen van een neurologische beschadiging (bijv. verdoofd
gevoel of zwakte van de benen, dysfunctie van darmen of blaas). Als een mogelijke neurologische
beschadiging wordt vastgesteld, zijn snelle diagnose en behandeling noodzakelijk. Voorafgaand aan een
neuraxiale interventie zou de arts bij patiënten die anticoagulantia gebruiken, of die anticoagulantia moeten
krijgen als profylaxe tegen trombose, de potentiële voordelen moeten afwegen tegen het risico.
Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale
(spinale/epidurale) anesthesie of een spinale punctie, dient rekening te worden gehouden met het
farmacokinetische profiel van rivaroxaban. Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een
lumbale punctie kan het beste worden uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag
wordt ingeschat (zie rubriek 5.2).
katheter mag worden verwijderd. Na het verwijderen van de katheter moet er ten minste 6 uur zijn verstreken
voordat de volgende dosis rivaroxaban mag worden toegediend.
Bij een traumatische punctie moet het toedienen van rivaroxaban 24 uur worden uitgesteld.
Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventies anders dan electieve
heup- of knievervangende operaties
Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Xarelto 10 mg minimaal 24 uur vóór de
interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van de arts.
Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen
tegen de urgentie van de interventie.
Xarelto dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op
voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate
hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten
Op hogere leeftijd kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.2).
Huidreacties
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse en het
DRESS-syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik
van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin
van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken
van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van
ernstige huiduitslag (in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere tekenen van
overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CYP3A4- en Pgp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg
tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor
rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde Cmax-waarde voor rivaroxaban,
met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een
systemische behandeling met azol-antimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol
of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp
(zie rubriek 4.4).
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, nl. CYP3A4 of Pgp, sterk
remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine
(500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde
bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een
1,4-voudige verhoging van de Cmax-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch
relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor
patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een
1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de Cmax voor rivaroxaban. De interactie met
erytromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant
zijn bij hoog-risicopatiënten.
de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de Cmax met een factor 1,6 ten
opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met een matige nierinsufficiëntie leidde
erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van
de Cmax met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van
erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot
een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van
de gemiddelde Cmax. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste
patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie:
zie rubriek 4.4).
Gezien de gelimiteerde klinische data die beschikbaar zijn met dronedarone, moet gelijktijdige toediening
met rivaroxaban worden vermeden.
Anticoagulantia
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkele dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkele dosis 10 mg)
werd een additief effect op antistollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra effect op
stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van
patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.3 en 4.4).
NSAID's/trombocytenaggregatieremmers
Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer
uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg initiële dosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische
interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de
bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de gehaltes van P-
selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is
dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
SSRI's/SNRI's
Evenals bij andere anticoagulantia het geval is, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een
bloeding bij gelijktijdig gebruik met SSRI's of SNRI's vanwege het gemelde effect van SSRI's en SNRI's
op trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban werden in alle
behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante
bloeding waargenomen.
Warfarine
Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban
(20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR
(Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentiaal
additief waren.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en Heptest worden gebruikt, aangezien deze testen niet
worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met
inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban
weer.
testen, kan de INR worden gemeten bij de Ctrough-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname
van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname
van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de
farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum)) kan ook leiden tot
lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-
inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van
klachten en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige behandelingen
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine
(substraat van Pgp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en Pgp) of omeprazol (protonpompremmer).
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Er is geen klinisch relevante interactie met voedsel waargenomen (zie rubriek 4.2).
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van
rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Experimenteel
onderzoek bij dieren heeft reproductietoxiciteit laten zien (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke
reproductietoxiciteit, het inherente risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta
passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
rivaroxaban.
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk.
Daarom is Xarelto gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er
zal moeten worden besloten om hetzij de borstvoeding te staken dan wel de behandeling te staken of af te
zien van de behandeling.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke studies met rivaroxaban gedaan om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen te
onderzoeken. Bij een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen
effecten gezien (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1).
in twee fase II-onderzoeken en één fase III-onderzoek blootgesteld aan rivaroxaban.
Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosis en maximale behandelingsduur in
fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Aantal
Totale dagelijkse
Maximale
patiënten*
dosis
behandelingsduur
Preventie van veneuze trombo-embolie
6.097
10 mg
39 dagen
(VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangende
operatie ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke
3.997
10 mg
39 dagen
patiënten
Behandeling van DVT, PE en preventie 6.790
Dag 1-21 30 mg
21 maanden
van recidieven
Dag 22 en daarna:
20 mg
Na ten minste
6 maanden: 10 mg
of 20 mg
Behandeling van VTE en preventie van 329
Dosis aangepast
12 maanden
recidief VTE bij voldragen neonaten en
aan het
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang
lichaamsgewicht
van een standaard
om een
antistollingsbehandeling
blootstelling te
bereiken die
vergelijkbaar is met
de blootstelling
waargenomen bij
volwassenen die
voor DVT werden
behandeld met
20 mg rivaroxaban
eenmaal daags
Preventie van CVA en systemische
7.750
20 mg
41 maanden
embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
10.225
Respectievelijk
31 maanden
complicaties bij patiënten na een acuut
5 mg of 10 mg
coronair syndroom (ACS)
samen met óf ASA
óf ASA plus
clopidogrel of
ticlopidine
Preventie van atherotrombotische
18.244
5 mg samen met
47 maanden
complicaties bij patiënten met
ASA, of 10 mg
CHZ/PAV
alleen
3.256**
5 mg samen met
42 maanden
ASA
*Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (Tabel 2) (zie ook
rubriek 4.4 en `Beschrijving van bepaalde bijwerkingen' hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren
epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maag-darmkanaal (3,8%).
Tabel 2: Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban
werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Om het even
Anemie
welke bloeding
Preventie van VTE bij volwassen
6,8% van de
5,9% van de
patiënten die een electieve heup- of
patiënten
patiënten
knievervangende operatie
ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke 12,6% van de
2,1% van de
patiënten
patiënten
patiënten
Behandeling van DVT, PE en
23% van de
1,6% van de
preventie van recidieven
patiënten
patiënten
Behandeling van VTE en preventie
39,5% van de
4,6% van de
van recidief VTE bij voldragen
patiënten
patiënten
neonaten en kinderen jonger dan
18 jaar na aanvang van een standaard
antistollingsbehandeling
Preventie van CVA en systemische
28 per
2,5 per
embolie bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
non-valvulair atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
22 per
1,4 per
complicaties bij patiënten na een
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
ACS
Preventie van atherotrombotische
6,7 per
0,15 per
complicaties bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren**
CHZ/PAV
8,38 per
0,74 per
100 patiëntjaren#
100 patiëntjaren***#
*
Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen
verzameld, gerapporteerd en beoordeeld.
** In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een
selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
#
Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De frequenties van de bijwerkingen die gemeld zijn met Xarelto bij volwassen en pediatrische patiënten
staan per systeem-/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 3 hieronder.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak:
1/10
vaak:
1/100, < 1/10
soms:
1/1.000, < 1/100
zelden:
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden:
< 1/10.000
niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en één
fase III-studie
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (incl.
Trombocytose
betreffende
(incl. verhoogde
laboratorium-
plaatjestelling) A,
waarden)
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische
Anafylactische
reactie, allergische
reacties, inclusief
dermatitis,
anafylactische
angio-oedeem en
shock
allergisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid,
Cerebrale en
hoofdpijn
intracraniale
hemorragie,
syncope
Oogaandoeningen
Hemorragie van de
ogen (incl.
conjunctivale
hemorragie)
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie,
hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis, bloed
ophoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandvleesbloeding Droge mond
, hemorragie van
het maag-
darmkanaal (incl.
rectale
hemorragie),
abdominale en
gastro-intestinale
pijn, dyspepsie,
misselijkheid,
obstipatieA,
diarree, brakenA
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde
Leverfunctiestoorn Geelzucht,
transaminases
issen, verhoogd
verhoogd
bilirubine,
geconjugeerd
verhoogd
bilirubine (al dan
alkalische
niet gepaard
fosfatase in het
gaande met
bloedA, verhoogd
verhoogde ALAT-
GGTA
waarden),
cholestase,
hepatitis (incl.
hepatocellulaire
schade)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus (incl.
Urticaria
Stevens-
zeldzame gevallen
Johnsonsyndroom/
van
toxische
gegeneraliseerde
epidermale
pruritus),
necrolyse,
huiduitslag,
DRESS-syndroom
ecchymose, cutane
en subcutane
hemorragie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Hemartrose
Spierhemorragie
Compartiment-
extremiteiten A
syndroom
secundair aan een
bloeding
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale
Nierfalen/acuut
hemorragie (incl.
nierfalen secundair
hematurie en
aan een bloeding
menorragieB),
welke kan leiden
verminderde
tot hypoperfusie
nierfunctie (incl.
verhoogd
bloedcreatinine,
verhoogd
bloedureum)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
KoortsA, perifeer
Zich onwel voelen Gelokaliseerd
oedeem,
(incl. malaise)
oedeemA
verminderde
algehele kracht en
energie (incl.
vermoeidheid en
asthenie)
Onderzoeken
Verhoogd LDHA,
verhoogd lipaseA,
verhoogd
amylaseA
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Postprocedurele
Vasculair
hemorragie (incl.
pseudoaneurysmaC
postoperatieve
anemie en
wondhemorragie),
contusie,
wondsecretieA
A: waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of
knievervangende operatie ondergaan
B:
waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen
< 55 jaar
C
waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS
(na een percutane coronaire interventie)
*
In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het
verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze
onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op occulte of zichtbare bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot
posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk
van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 `Behandeling van
een bloeding'). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis,
gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele
bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met
een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek
van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de
hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4 `Risico op bloedingen'). Menstruele bloedingen kunnen intensiever
worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid,
hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen
van cardiale ischaemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen. Bekende complicaties als
gevolg van een ernstige bloeding zoals compartimentsyndroom en nierfalen als gevolg van hypoperfusie zijn
gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van patiënten die worden behandeld
met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden overwogen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg zijn gemeld. In geval van overdosering moet de
patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere bijwerkingen (zie hieronder
'Behandeling van een bloeding'). Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafond-effect zonder verdere
stijging van de gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg
rivaroxaban of meer.
Een specifiek reverterend middel (andexanet alfa) dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
tegengaat, is beschikbaar (zie de samenvatting van de productkenmerken van andexanet alfa).
Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban
worden overwogen.
Mocht een bloedingcomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende inname
van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend wordt
geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur (zie rubriek 5.2). Behandeling dient
per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de hemorragie. Gepaste symptomatische
behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische compressie (bijv. voor ernstige
epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het controleren van bloedingen, suppletie van vocht
en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten (erytrocytenconcentraat of fresh frozen plasma,
afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie) of bloedplaatjes.
Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient
toediening van, hetzij een specifieke factor Xa-remmer-reverterend middel (andexanet alfa), dat de
farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, of een specifiek procoagulans-reverterend middel te
worden overwogen, zoals protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-
concentraat (APCC) of recombinant-factor VIIa (rFVIIa), te worden overwogen. Er is echter momenteel zeer
weinig klinische ervaring met het gebruik van deze geneesmiddelen bij personen die rivaroxaban krijgen. De
aanbeveling is ook gebaseerd op beperkte niet-klinische gegevens. Herdosering van recombinant-factor VIIa
moet worden overwogen en getitreerd afhankelijk van de verbetering van de bloeding. Bij ernstige
bloedingen moet een consult bij een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op locatie aanwezig is
(zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
rivaroxaban. Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en
aprotinine bij personen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid
van, noch ervaring met het gebruik van het systemische hemostaticum desmopressine bij personen die
rivaroxaban krijgen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet
dialyseerbaar.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa remmers, ATC code:
B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als
gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine
(geactiveerd factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De
protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een hoge correlatie met de
plasmaconcentraties (r-waarde 0,98) wanneer Neoplastin in de bepaling wordt gebruikt. Andere reagentia
zullen andere resultaten opleveren. De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de INR
alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor coumarines en niet kan worden gebruikt voor andere
anticoagulantia. Bij patiënten die een grote orthopedische operatie ondergingen, varieerden de
5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tablet (d.w.z. op het tijdstip van
maximaal effect) van 13 tot 25 s (basiswaarden vóór chirurgie 12 tot 15 s).
In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van
rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis (50
IU/kg) van 2 verschillende typen PCC's, een 3-factor PCC (Factor II, IX en X) en een 4-factor PCC (Factor
II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastin PT-waarden met circa
1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die waargenomen
terugdraaien van veranderingen in endogene trombineaanmaak dan de 4-factor PCC (zie rubriek 4.9).
De APTT (activated partial thromboplastin time) en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze
worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen. Het is niet
nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de klinische praktijk.
Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen (zie rubriek 5.2).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van VTE bij volwassen patiënten die electief een heup- of knievervangende operatie ondergaan
Het klinische programma met rivaroxaban is opgesteld om de werkzaamheid van rivaroxaban aan te tonen
voor de preventie van VTE, d.w.z. proximale en distale diepveneuze trombose (DVT) en longembolie (PE)
bij patiënten die een grote orthopedische operatie aan de onderste ledematen ondergaan. Meer dan
9.500 patiënten (7.050 met een totale heupvervanging en 2.531 met een totale knievervanging) werden
onderzocht in gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde klinische fase III-onderzoeken, het RECORD-
programma.
Rivaroxaban 10 mg eenmaal daags (1 dd) werd niet eerder gegeven dan 6 uur na de operatie en werd
vergeleken met enoxaparine 40 mg eenmaal daags, waarmee 12 uur vóór de operatie werd gestart.
In alle drie de fase III-onderzoeken (zie Tabel 4) reduceerde rivaroxaban significant het totale aantal gevallen
van VTE (alle venografisch gedetecteerde of symptomatische DVT's, niet-fatale PE en overlijden) en het
aantal gevallen van ernstige VTE (proximale VTE, niet-fatale PE en VTE-gerelateerd overlijden), de vooraf
gespecificeerde primaire en belangrijkste secundaire eindpunten voor de werkzaamheid. Bovendien was in
alle drie de onderzoeken het aantal gevallen van symptomatische VTE (symptomatische DVT, niet-fatale PE,
VTE-gerelateerd overlijden) bij patiënten die werden behandeld met rivaroxaban lager dan bij patiënten die
met enoxaparine werden behandeld.
Het belangrijkste eindpunt voor de veiligheid, ernstige bloedingen, was vergelijkbaar in aantal bij patiënten
die met rivaroxaban 10 mg en met enoxaparine 40 mg werden behandeld.
Tabel 4:
Resultaten betreffende werkzaamheid en veiligheid uit klinische fase III-onderzoeken
RECORD 1
RECORD 2
RECORD 3
Onderzoeks-
4.541 patiënten die een totale
2.509 patiënten die een totale
2.531 patiënten die een totale
populatie
heupvervanging kregen
heupvervanging kregen
knievervanging kregen
Dosis en duur
Rivaroxaban Enoxaparine
p
Rivaroxaban Enoxaparine
p
Rivaroxaban Enoxaparine
p
van de
10 mg 1dd
40 mg 1dd
10 mg 1dd
40 mg 1dd
10 mg 1dd
40 mg 1dd
behandeling na 35 ± 4 dagen 35 ± 4 dagen
35 ± 4 dagen 12 ± 2 dagen
12 ± 2 dagen 12 ± 2 dagen
de operatie
Totale VTE
18 (1,1%)
58 (3,7%)
< 0,001
17 (2,0%)
81 (9,3%)
< 0,001
79 (9,6%)
166 (18,9%) < 0,001
Ernstige VTE
4 (0,2%)
33 (2,0%)
< 0,001
6 (0,6%)
49 (5,1%)
< 0,001
9 (1,0%)
24 (2,6%)
0,01
Symptomatisch
6 (0,4%)
11 (0,7%)
3 (0,4%)
15 (1,7%)
8 (1,0%)
24 (2,7%)
e VTE
Ernstige
6 (0,3%)
2 (0,1%)
1 (0,1%)
1 (0,1%)
7 (0,6%)
6 (0,5%)
bloedingen
De analyse van de gepoolde resultaten van de fase III-onderzoeken bevestigde de gegevens die in de
afzonderlijke onderzoeken werden verkregen met betrekking tot de reductie van het totale aantal VTE's,
ernstige VTE's en symptomatische VTE's met rivaroxaban 10 mg eenmaal daags vergeleken met
enoxaparine 40 mg eenmaal daags.
In aanvulling op het fase III RECORD programma heeft er een post-autorisatie, non-interventionele, open-
label cohortstudie (XAMOS) plaatsgevonden bij 17.413 patiënten die een grote orthopedische operatie aan
de heup of knie ondergingen, om rivaroxaban te vergelijken met andere farmacologische tromboseprofylaxe
(standaardprocedure) in een real-life omgeving. Symptomatische VTE kwam voor bij 57 (0,6%) van de
patiënten in de rivaroxaban-groep (n=8.778) en bij 88 (1,0%) patiënten in de groep die behandeld werd
conform de standaardprocedure (n=8.635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91; veiligheidspopulatie). Ernstige
bloedingen kwamen voor bij 35 (0,4%) van de patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 29 (0,3%) patiënten
waren consistent met de resultaten van de voornaamste gerandomiseerde studies.
Behandeling van DVT en PE, en preventie van recidief DVT en PE
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban bij de initiële en
de voortgezette behandeling van acute DVT en PE en bij de preventie van recidieven aan te tonen.
Meer dan 12.800 patiënten werden onderzocht in vier gerandomiseerde, gecontroleerde, klinische
fase III-onderzoeken (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension en Einstein Choice) en additioneel
werd een vooraf bepaalde gepoolde analyse van de Einstein DVT- en Einstein PE-onderzoeken uitgevoerd.
De totale, gecombineerde behandelduur was in alle onderzoeken maximaal 21 maanden.
In het Einstein DVT-onderzoek werden 3.449 patiënten met acute DVT onderzocht voor de behandeling van
DVT en de preventie van recidief DVT en PE (patiënten met symptomatische PE werden van dit onderzoek
uitgesloten). De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk van het klinische oordeel van
de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute DVT werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban
toegediend. Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
In het Einstein PE-onderzoek werden 4.832 patiënten met acuut PE onderzocht voor de behandeling van PE
en de preventie van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk
van het klinisch oordeel van de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute PE werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban toegediend.
Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
Bij zowel het Einstein DVT- als het Einstein PE-onderzoek bestond het vergelijkende behandelregime uit
enoxaparine dat ten minste 5 dagen werd toegediend in combinatie met een behandeling met een
vitamine K-antagonist, totdat de PT/INR binnen het therapeutische bereik viel ( 2,0). De behandeling werd
voortgezet met een vitamine K-antagonist, waarvan de dosis zo werd aangepast dat de PT/INR-waarden
binnen het therapeutisch bereik van 2,0 tot 3,0 bleven.
In het Einstein Extension-onderzoek werden 1.197 patiënten met DVT of PE onderzocht voor de preventie
van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg een additionele 6 of 12 maanden bij patiënten die reeds
een behandeling van 6 tot 12 maanden voor een veneuze trombo-embolie hadden ondergaan en was
afhankelijk van het klinische oordeel van de onderzoeker. Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg werd
vergeleken met placebo.
Einstein DVT, Einstein PE en Einstein Extension gebruikten dezelfde vooraf gedefinieerde primaire en
secundaire eindpunten voor de werkzaamheid. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was
symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
Het secundaire eindpunt voor de werkzaamheid was gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT,
niet-fatale PE en mortaliteit door alle oorzaken.
In het Einstein Choice-onderzoek werden 3.396 patiënten met bevestigde symptomatische DVT en/of PE die
een antistollingsbehandeling van 6 tot 12 maanden hadden ondergaan, onderzocht voor de preventie van
fatale PE of niet-fataal, symptomatisch recidief DVT of PE. Patiënten met een indicatie voor voortgezette
antistollingsbehandeling met een therapeutische dosering werden uitgesloten van het onderzoek. De
behandelduur was tot 12 maanden, afhankelijk van de individuele randomisatiedatum (mediaan: 351 dagen).
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg en rivaroxaban eenmaal daags 10 mg werden vergeleken met eenmaal
daags 100 mg acetylsalicylzuur.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de
samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
In het Einstein DVT-onderzoek (zie Tabel 5) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p < 0,0001 (test voor
non-inferioriteit); hazardratio (HR): 0,680 (0,443 1,042), p = 0,076 (test voor superioriteit)). Het vooraf
gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding)
werd gerapporteerd met een HR van 0,67 ((95% BI: 0,47 0,95), nominale p-waarde p = 0,027) ten gunste
van rivaroxaban. Gemiddeld lagen de INR-waarden 60,3% van de tijd in de therapeutische range tijdens de
respectievelijk 3, 6 en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de enoxaparine/VKA-groep was er
geen duidelijke relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in Target INR Range van 2,0 - 3,0)
in centra gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van recidief VTE (P = 0,932 voor
interactie). In centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus warfarine
0,69 (95% BI: 0,35 - 1,35).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante
niet-ernstige bloeding) en het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) waren in beide
behandelgroepen ongeveer gelijk.
Tabel 5: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III Einstein DVT
Onderzoekspopulatie
3.449 patiënten met symptomatische acute diep-veneuze
trombose
Rivaroxaban a)
Enoxaparine/VKAb)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N = 1.731
N = 1.718
Symptomatische recidief VTE*
36
51
(2,1%)
(3,0%)
Symptomatische recidief PE
20
18
(1,2%)
(1,0%)
Symptomatische recidief DVT
14
28
(0,8%)
(1,6%)
Symptomatische PE en DVT
1
(0,1%)
0
Fatale PE/overlijden waarbij PE 4
6
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante
139
138
niet-ernstige bloeding
(8,1%)
(8,1%)
Ernstige bloeding
14
20
(0,8%)
(1,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 0,680 (0,443 1,042),
p = 0,076 (superioriteit)
In het Einstein PE-onderzoek (zie Tabel 6) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p = 0,0026 (test voor
non-inferioriteit); HR: 1,123 (0,749 1,684)). Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire
resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding) werd gerapporteerd met een HR van 0,849
((95% BI: 0,633 1,139), nominale p-waarde p = 0,275). Gemiddeld lagen de INR-waarden 63% van de tijd
in de therapeutische range tijdens de gemiddelde behandelduur van 215 dagen en 57%, 62% en 65% van de
tijd voor de groepen die respectievelijk 3, 6 en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de
enoxaparine/VKA-groep was er geen duidelijke relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in
Target INR Range van 2,0 - 3,0) in centra gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van
recidief VTE (P=0,082 voor interactie). In centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus
warfarine 0,642 (95% BI: 0,277 - 1,484).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante
niet-ernstige bloeding) waren iets lager in de rivaroxaban behandelgroep (10,3% (249/2.412)) dan in de
enoxaparine/VKA-behandelgroep (11,4% (274/2.405)). De incidentiepercentages voor het secundaire
eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) was lager in de rivaroxabangroep (1,1% (26/2.412)) dan in de
enoxaparine/VKA-groep (2,2% (52/2405)) met een HR van 0,493 (95% BI: 0,308 - 0,789).
Onderzoekspopulatie
4.832 patiënten met symptomatische acute PE
Rivaroxaban a)
Enoxaparine/VKAb)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=2.419
N=2.413
Symptomatische recidief VTE*
50
44
(2,1%)
(1,8%)
Symptomatische recidief PE
23
20
(1,0%)
(0,8%)
Symptomatische recidief DVT
18
17
(0,7%)
(0,7%)
Symptomatische PE en DVT
0
2
(<0,1%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 11
7
niet kan worden uitgesloten
(0,5%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante
249
274
niet-ernstige bloeding
(10,3%)
(11,4%)
Ernstige bloeding
26
52
(1,1%)
(2,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0026 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 1,123 (0,749 - 1,684)
Er is een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van het eindpunt van de Einstein DVT- en
PE-onderzoeken uitgevoerd (zie Tabel 7).
Tabel 7: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van de gepoolde analyse van
fase III Einstein DVT en Einstein PE
Onderzoekspopulatie
8.281 patiënten met symptomatische acute DVT of PE
Rivaroxaban a)
Enoxaparine/VKAb)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=4.150
N=4.131
Symptomatische recidief VTE*
86
95
(2,1%)
(2,3%)
Symptomatische recidief PE
43
38
(1,0%)
(0,9%)
Symptomatische recidief DVT
32
45
(0,8%)
(1,1%)
Symptomatische PE en DVT
1
2
(<0,1%)
(<0,1%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 15
13
niet kan worden uitgesloten
(0,4%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante
388
412
niet-ernstige bloeding
(9,4%)
(10,0%)
Ernstige bloeding
40
72
(1,0%)
(1,7%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. de vooraf gespecificeerde HR van 1,75); HR: 0,886 (0,661 - 1,186)
Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige
bloeding) van de gepoolde analyse werd gerapporteerd met een HR van 0,771 ((95% BI: 0,614 - 0,967),
nominale p-waarde p = 0,0244).
In het Einstein Extension-onderzoek (zie Tabel 8) was rivaroxaban superieur aan placebo op basis van de
bloeding) was er een niet-significante, numeriek hogere incidentie bij patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo. Het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of
klinisch relevante niet-ernstige bloeding) toonde hogere incidentiepercentages bij patiënten die werden
behandeld met rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo.
Tabel 8: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III
Einstein Extension
Onderzoekspopulatie
1.197 patiënten gingen door met de behandeling en preventie
van recidief veneuze trombo-embolie
Rivaroxaban a)
Placebo
Behandeldosering en -duur
6 of 12 maanden
6 of 12 maanden
N=602
N=594
Symptomatische recidief VTE*
8
42
(1,3%)
(7,1%)
Symptomatische recidief PE
2
13
(0,3%)
(2,2%)
Symptomatische recidief DVT
5
31
(0,8%)
(5,2%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 1
1
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,2%)
Ernstige bloeding
4
0
(0,7%)
(0,0%)
Klinisch relevante niet-ernstige
32
7
bloeding
(5,4%)
(1,2%)
a)
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg
*
p < 0,0001 (superioriteit); HR: 0,185 (0,087 0,393)
In het Einstein Choice-onderzoek (zie Tabel 9) waren rivaroxaban 20 mg en 10 mg beide superieur t.o.v.
100 mg acetylsalicylzuur voor het primaire eindpunt voor werkzaamheid. Het belangrijkste eindpunt voor
veiligheid (voorvallen van ernstige bloeding) was vergelijkbaar voor patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg, eenmaal daags 10 mg en 100 mg acetylsalicylzuur.
fase III-Einstein Choice
Onderzoekspopulatie
3.396 patiënten gingen door met de preventie van recidief veneuze
trombo-embolie
Rivaroxaban
Rivaroxaban
eenmaal daags
eenmaal daags
ASA eenmaal daags
Behandeldosering
20 mg
10 mg
100 mg
N = 1.107
N = 1.127
N = 1.131
Behandelduur mediaan
[interkwartiel bereik]
349 [189-362] dagen 353
[190-362] dagen
350 [186-362] dagen
Symptomatische recidief
17
13
50
VTE
(1,5%)*
(1,2%)**
(4,4%)
Symptomatische recidief 6
6
19
PE
(0,5%)
(0,5%)
(1,7%)
Symptomatische recidief 9
8
30
DVT
(0,8%)
(0,7%)
(2,7%)
Fatale PE/overlijden
waarbij PE niet kan
2
0
2
worden uitgesloten
(0,2%)
(0,2%)
Symptomatische recidief
VTE, MI, CVA, of niet-
19
18
56
CZS systemische embolie
(1,7%)
(1,6%)
(5,0%)
Ernstige bloeding
6
5
3
(0,5%)
(0,4%)
(0,3%)
Klinisch relevante
30
22
20
niet-ernstige bloeding
(2,7%)
(2,0%)
(1,8%)
Symptomatische recidief
VTE of ernstige bloeding
23
17
53
(netto klinisch voordeel)
(2,1%)+
(1,5%)++
(4,7%)
* p < 0,001(superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,34 (0,20 - 0,59)
** p < 0,001 (superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,26 (0,14 - 0,47)
+ Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,44 (0,27 - 0,71),
p = 0,0009 (nominaal)
++ Rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,32 (0,18 - 0,55),
p < 0,0001 (nominaal)
In aanvulling op het fase III EINSTEIN-programma werd een prospectief, non-interventie, open-label
cohortstudie (XALIA) uitgevoerd met centrale beoordeling van de uitkomsten waaronder terugkerende VTE,
ernstige bloedingen en overlijden. Er werden 5.142 patiënten met acute DVT geïncludeerd om het
langetermijnveiligheidsprofiel van rivaroxaban te onderzoeken in vergelijking met de groep die
antistollingsbehandeling ontving conform de standaardprocedure in de klinische praktijk. De percentages
voor ernstige bloedingen, terugkerende VTE en mortaliteit ongeacht de oorzaak met rivaroxaban bedroegen
respectievelijk 0,7%, 1,4% en 0,5%. Er was sprake van verschillen wat betreft patiëntkenmerken bij baseline
zoals leeftijd, kanker en nierfunctiestoornis. Om de bij baseline gemeten verschillen te corrigeren werd een
vooraf gespecificeerde gestratificeerde propensity-score analyse uitgevoerd maar desondanks kunnen de
resultaten beïnvloed worden door resterende confounding. Gecorrigeerde HR's voor rivaroxaban in
vergelijking met die voor standaardprocedures betreffende ernstige bloedingen, terugkerende VTE en
mortaliteit ongeacht de oorzaak waren respectievelijk 0,77 (95% BI 0,40-1,50), 0,91 (95% BI 0,54-1,54) en
Deze resultaten bij patiënten die in de klinische praktijk werden waargenomen, komen overeen met het
vastgestelde veiligheidsprofiel voor deze indicatie.
Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom
In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde
eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van
trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen
(positief voor alle drie antifosfolipidetests: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-
glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten wegens
een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxabangroep. Gemiddelde follow-up was 569 dagen.
59 patiënten werden gerandomiseerd op rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een creatinineklaring
(crCl) <50 ml/min) en 61 op warfarine (INR 2,0-3,0). Bij 12% van de patiënten die rivaroxaban kregen,
deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder patiënten die warfarine
kregen, werden geen incidenten gemeld. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 4 patiënten (7%) in de
rivaroxabangroep en 2 patiënten (3%) in de warfarinegroep.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de
preventie van trombo-embolieën (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (Cmax) 2 - 4 uur na het innemen van
de tablet worden bereikt. De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische
beschikbaarheid is hoog (80 - 100%) voor de dosis van een tablet van 2,5 mg en 10 mg, ongeacht de
nuchterheids-/voedingsconditie. Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of de Cmax van
rivaroxaban bij de 2,5 mg en 10 mg dosis. De rivaroxaban 2,5 mg en 10 mg tabletten kunnen met of zonder
voedsel ingenomen worden.
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags. Bij
hogere doses laat rivaroxaban oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische
beschikbaarheid en een verlaagde absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis. Dit effect is sterker in nuchtere
dan in gevoede status. De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is gering, waarbij de
interindividuele variabiliteit (variatiecoëfficiënt%) tussen 30% en 40% ligt, behalve op de dag van operatie
en de daaropvolgende dag waarbij de variabiliteit in blootstelling hoog is (70%).
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maag-darmkanaal vrijkomt. Er is
een afname van de AUC en de Cmax van respectievelijk 29% en 56% gerapporteerd ten opzichte van
tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling
is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon
ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan
leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.
De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor
20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en
toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare,
dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met
betrekking tot de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk ook van toepassing op lagere doses van
rivaroxaban.
Distributie
De binding aan plasma-eiwitten bij de mens is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de
belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een Vss van ongeveer 50 liter.
Biotransformatie en eliminatie
Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban ondergaat een metabolische afbraak, waarvan de helft
geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3 deel van de
via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste
aangrijpingspunten bij de biotransformatie. Uit in-vitro-onderzoeken is gebleken dat rivaroxaban een
substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en BCRP (breast cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve
circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden
geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een 1 mg dosis is de
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de
absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale
halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.
Bijzondere populaties
Geslacht
Er waren geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen mannelijke en
vrouwelijke patiënten.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten en hun gemiddelde AUC-
waarden waren ongeveer 1,5 maal zo hoog, voornamelijk door de lagere (schijnbare) totale en renale klaring.
Aanpassen van de dosis is niet nodig.
Verschillende gewichtscategorieën
Uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) hadden slechts een kleine invloed op de
plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Aanpassen van de dosis is niet nodig.
Interetnische verschillen
Er zijn geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, negroïde, Spaanse,
Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van rivaroxaban.
Leverinsufficiëntie
Cirrotische patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child Pugh A) vertoonden slechts kleine
veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de AUC-
waarde voor rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde mensen. Bij
cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child Pugh B) was de gemiddelde AUC-
waarde significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Ongebonden AUC was
2,6-voudig verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie, vergelijkbaar met
patiënten met matige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar
verhoogd met een factor 2,1. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban wat
resulteerde in een grotere PK/PD verhouding tussen concentratie en PT.
Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie
en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie
rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie
Er was een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die gecorreleerd is aan de vermindering van de
nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met lichte
(creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige (creatinineklaring
15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van rivaroxaban verhoogd
met respectievelijk een factor 1,4; 1,5 en 1,6. De corresponderende toename van farmacodynamische
effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie was de
werking van factor Xa verhoogd met respectievelijk een factor 1,5; 1,9 en 2,0 vergeleken met gezonde
vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met respectievelijk een factor 1,3; 2,2 en 2,4.
Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min.
Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. Voorzichtigheid is geboden
wanneer rivaroxaban door patiënten met creatinineklaring 15 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Bij patiënten die 10 mg rivaroxaban eenmaal daags kregen ter preventie van VTE, was de geometrische
gemiddelde concentratie (90% voorspellingsinterval) 2 - 4 uur en ongeveer 24 uur na de toediening (wat een
ruwe weergave is van de maximale en minimale concentraties gedurende het doseringsinterval)
respectievelijk 101 (7 - 273) en 14 (4 - 51) mcg/l.
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en
een aantal PD eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een
groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxabanconcentratie en
factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een Emax-model. Voor PT beschreef een lineair
interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk
verschil in de helling. Als Neoplastine PT gebruikt werd, was de baseline PT ongeveer 13 s en was de helling
rond 3 tot 4 s/(100 mcg/l). De resultaten van de PK/PD analyses in fase II en III waren overeenkomstig de
gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden. Bij patiënten werden de baseline-factor Xa en PT
beïnvloed door de operatie, met als gevolg een verschil in de concentratie-PT helling tussen de dag na de
operatie en steady state.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten in de leeftijd tot 18 jaar zijn niet vastgesteld bij
de indicatie primaire preventie van VTE.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering,
fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van
buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG en IgA
plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het
farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale
toxiciteit (verlies post-implantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, hepatische meervoudige lichtgekleurde
vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen
werden geobserveerd bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten
werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen geobserveerd bij doses die toxisch waren voor
de moeders.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Lactosemonohydraat
Hypromellose (2910)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Macrogol (3350)
Hypromellose (2910)
Titaniumdioxide (E 171)
Rood ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Vermalen van tabletten
In water en appelmoes zijn vermalen rivaroxaban-tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Vouwdoosjes met 5, 10, 14, 20, 28, 30 of 98 filmomhulde tabletten in blisters van
polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters van
polypropeen/aluminiumfolie.
Multiverpakkingen met 10 verpakkingen van 10 x 1 (100 filmomhulde tabletten) in geperforeerde
eenheidsdosisblisters van polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 5, 10 of 30 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/aluminiumfolie blisters.
HDPE flessen met een PP schroefdop met daarin 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Vermalen van tabletten
Rivaroxaban-tabletten mogen worden vermalen en opgelost in 50 ml water en toegediend via een
neus-maagsonde of maagsonde nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Daarna moet
de sonde worden gespoeld met water. Aangezien de absorptie van rivaroxaban afhankelijk is van de plaats
waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden
vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot een verminderde blootstelling
aan het geneesmiddel. Enterale voeding is niet vereist direct na toediening van de 10mg-tabletten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022, EU/1/08/472/042-045.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 24,13 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Rode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de bolling 9 mm) met het
BAYER-kruis op de ene zijde en "15" en een driehoek op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen
Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met
non-valvulair atriumfibrilleren met één of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hypertensie,
leeftijd 75 jaar, diabetes mellitus, eerdere CVA of transient ischaemic attack (TIA).
Behandeling van diep-veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en preventie van recidief DVT
en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE-patiënten).
Pediatrische patiënten
Behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) en preventie van recidief VTE bij kinderen en
adolescenten jonger dan 18 jaar en met een gewicht van 30 kg tot 50 kg, na een initiële parenterale
antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassenen
De aanbevolen dosering bedraagt eenmaal daags 20 mg. Dit is ook de aanbevolen maximale dosis.
Behandeling met Xarelto dient gedurende lange tijd te worden voortgezet, op voorwaarde dat het voordeel
van preventie van CVA en systemische embolie opweegt tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4).
doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen. De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld
om een overgeslagen dosis in te halen.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE bij volwassenen
De aanbevolen dosering voor de initiële behandeling van acute DVT of PE bedraagt tweemaal daags 15 mg
gedurende de eerste drie weken, gevolgd door eenmaal daags 20 mg gedurende de voortgezette behandeling
en de preventie van recidief DVT en PE.
Een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) dient overwogen te worden bij patiënten met DVT of
PE als gevolg van ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard (d.w.z. een recente zware chirurgische
ingreep of trauma). Een langere behandelduur dient te worden overwogen bij patiënten met uitgelokte DVT
of PE die geen verband houdt met ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard, idiopathische DVT of PE,
of een voorgeschiedenis van recidief DVT of PE.
Wanneer langere preventie van recidief DVT en PE geïndiceerd is (na voltooiing van een behandeling van
ten minste 6 maanden voor DVT of PE), is de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg. Bij patiënten bij
wie het risico op recidief DVT of PE groot wordt geacht, zoals patiënten met gecompliceerde
co-morbiditeiten, of patiënten die recidief DVT of PE tijdens langer durende preventieve behandeling met
eenmaal daags Xarelto 10 mg hebben ontwikkeld, dient een dosering van eenmaal daags Xarelto 20 mg te
worden overwogen.
De duur van de behandeling en keuze van dosering dienen individueel te worden bepaald na zorgvuldige
afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4).
Tijdsperiode
Doseringsschema
Totale dagelijkse
dosis
Behandeling en
Dag 1 - 21
15 mg tweemaal daags
30 mg
preventie van recidief
DVT en PE
Dag 22 en daarna
20 mg eenmaal daags
20 mg
Preventie van recidief
Na voltooiing van een
10 mg eenmaal daags of 10 mg
DVT en PE
behandeling van ten
20 mg eenmaal daags
of 20 mg
minste 6 maanden voor
DVT of PE
Ter ondersteuning van de dosisoverstap van 15 mg naar 20 mg na dag 21 is een starterspakket van Xarelto
beschikbaar voor de eerste 4 weken van de behandeling van DVT/PE.
Indien tijdens de behandelfase met tweemaal daags 15 mg (dag 1 - 21) een dosis wordt vergeten, dient de
patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog in te nemen om te zorgen dat 30 mg Xarelto per dag wordt ingenomen.
In dit geval mogen twee tabletten van 15 mg tegelijk worden ingenomen. De patiënt dient de volgende dag
door te gaan met innemen volgens het normale schema van tweemaal daags 15 mg, zoals aanbevolen.
Als een dosis niet is ingenomen tijdens de behandelfase met eenmaal daagse inname, moet de patiënt Xarelto
onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen.
De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een overgeslagen dosis in te halen.
Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij kinderen en adolescenten
Behandeling met Xarelto bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar dient te worden gestart na een
initiële parenterale antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen (zie rubriek 5.1).
-
Lichaamsgewicht van 30 tot 50 kg:
een eenmaal daagse dosis van 15 mg rivaroxaban wordt aanbevolen. Dit is de dagelijkse
maximumdosis.
-
Lichaamsgewicht van 50 kg of meer:
een eenmaal daagse dosis van 20 mg rivaroxaban wordt aanbevolen. Dit is de dagelijkse
maximumdosis.
-
Voor patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 30 kg moet de Samenvatting van de
productkenmerken van Xarelto-granulaat voor orale suspensie worden geraadpleegd.
Het gewicht van een kind dient te worden gecontroleerd en de dosis regelmatig geëvalueerd, opdat een
therapeutische dosis gehandhaafd blijft. Aanpassing van de dosis dient alleen plaats te vinden bij
gewichtsveranderingen.
Bij kinderen en adolescenten moet een behandeling worden voortgezet gedurende ten minste 3 maanden.
Indien klinisch noodzakelijk kan de behandeling tot 12 maanden worden verlengd. Er zijn geen gegevens
beschikbaar van kinderen om na een behandeling van 6 maanden een dosisverlaging te ondersteunen. De
voordelen en risico's van een voortgezette therapie na 3 maanden moeten op individuele basis worden
beoordeeld, waarbij rekening moet worden gehouden met het risico op recidieftrombose tegenover het
potentiële bloedingsrisico.
Als een dosis niet is ingenomen, moet de overgeslagen dosis zo snel mogelijk worden ingenomen nadat dit
werd opgemerkt, maar dan uitsluitend op dezelfde dag. Als dit niet mogelijk is, moet de patiënt de dosis
overslaan en doorgaan met de volgende dosis, zoals voorgeschreven. De patiënt mag niet twee doses
innemen om een vergeten dosis in te halen.
Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA's) naar Xarelto
-
Preventie van CVA en systemische embolie:
de VKA-behandeling dient te worden stopgezet en behandeling met Xarelto dient te worden gestart
zodra de INR-waarde (International Normalised Ratio) 3,0 is.
-
Behandeling van DVT, PE en de preventie van recidieven bij volwassenen en behandeling van VTE
en preventie van recidieven bij pediatrische patiënten:
de VKA-behandeling dient te worden stopgezet en behandeling met Xarelto dient te worden gestart
wanneer de INR-waarde 2,5 is.
Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar Xarelto, worden de INR-waarden foutief verhoogd na de
inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat voor de antistollingswerking van Xarelto en mag
daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overschakelen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (VKA's)
Er bestaat een mogelijkheid voor inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een
VKA. Continue adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander
antistollingsmiddel. Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto naar een VKA, dient de VKA gelijktijdig te worden gegeven
totdat de INR-waarde 2,0 is. Gedurende de eerste twee dagen van de overschakelingsperiode dient de
standaard aanvangsdosis VKA te worden gebruikt, daarna dient de dosis VKA op geleide van de gemeten
INR-waarden te worden aangepast. Zolang patiënten zowel Xarelto als een VKA krijgen, moet de INR-
waarde niet eerder dan 24 uur na de voorgaande dosis, maar vóór de volgende dosis Xarelto worden bepaald.
Wanneer eenmaal is gestopt met Xarelto, kan de INR-waarde minimaal 24 uur na de laatste dosis
betrouwbaar worden getest (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Pediatrische patiënten:
Kinderen die overschakelen van Xarelto naar VKA, moeten Xarelto voortzetten gedurende 48 uur na de
eerste dosis VKA. Na 2 dagen van gelijktijdige toediening moet vóór de volgende geplande dosis Xarelto
een INR worden bepaald. Het wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van Xarelto en VKA voort te
zetten totdat de INR 2,0 is. Nadat Xarelto is stopgezet, kan 24 uur na de laatste dosis de INR op
betrouwbare wijze worden bepaald (zie hierboven en rubriek 4.5).
Bij volwassen en pediatrische patiënten die tot dat moment een parenteraal antistollingsmiddel kregen, stop
het parenterale antistollingsmiddel en start met Xarelto 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende
geplande toediening van het parenterale geneesmiddel (bijv. laagmoleculairgewichtheparines) zou worden
gegeven, of op het moment dat een continu toegediend parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-
gefractioneerde heparine) wordt stopgezet.
Overschakelen van Xarelto naar parenterale antistollingsmiddelen
Staak de behandeling met Xarelto en geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat
de volgende dosis Xarelto zou moeten worden ingenomen.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Volwassenen
Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) of ernstige (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
nierinsufficiëntie gelden de volgende doseringsaanbevelingen:
-
Voor de preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
is de aanbevolen dosering eenmaal daags 15 mg (zie rubriek 5.2).
-
Voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE: patiënten
dienen de eerste 3 weken te worden behandeld met tweemaal daags 15 mg. Daarna, wanneer de
aanbevolen dosering 20 mg eenmaal daags is, dient een verlaging van de dosering van 20 mg eenmaal
daags naar 15 mg eenmaal daags alleen te worden overwogen als men het risico op bloedingen voor de
patiënt hoger inschat dan het risico op recidief DVT en PE. De aanbeveling voor het gebruik van
15 mg is gebaseerd op farmacokinetische modellering en is niet klinisch onderzocht (zie rubriek 4.4,
5.1 en 5.2).
Wanneer de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg is, hoeft de aanbevolen dosering niet te
worden aangepast.
De dosering hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
50 - 80 ml/min) (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
-
Kinderen en adolescenten met lichte nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid
50 - 80 ml/min/1,73 m2): de dosering hoeft niet te worden aangepast, op basis van gegevens over
volwassenen en beperkte gegevens over pediatrische patiënten (zie rubriek 5.2).
-
Kinderen en adolescenten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid
< 50 ml/min/1,73 m2): Xarelto wordt niet aanbevolen, omdat er geen klinische gegevens beschikbaar
zijn (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 4.3
en 5.2).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar van kinderen met leverinsufficiëntie.
Oudere patiënten
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Geen doseringsaanpassing voor volwassenen (zie rubriek 5.2)
Voor pediatrische patiënten wordt de dosis bepaald op basis van het lichaamsgewicht.
Geslacht
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Patiënten die cardioversie ondergaan
Xarelto kan gestart of gecontinueerd worden bij patiënten die mogelijk cardioversie nodig hebben.
Bij TEE (transesophageal echocardiogram) begeleide cardioversie bij patiënten die niet eerder behandeld
zijn met antistollingsmiddelen moet de behandeling met Xarelto ten minste 4 uur voor cardioversie gestart
worden om adequate antistolling te garanderen (zie rubriek 5.1 en 5.2). Bij alle patiënten moet voorafgaand
aan de cardioversie worden bevestigd dat de patiënt Xarelto heeft ingenomen zoals voorgeschreven. Er moet
rekening gehouden worden met vastgestelde aanbevelingen in richtlijnen voor antistollingsbehandeling bij
het maken van beslissingen met betrekking tot het starten van de behandeling en de behandelingsduur bij
patiënten die cardioversie ondergaan.
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI (percutane coronaire interventie) met stentplaatsing
ondergaan.
Er is beperkte ervaring met een gereduceerde dosis van 15 mg Xarelto eenmaal daags (of 10 mg Xarelto
eenmaal daags voor patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie [creatinineklaring 30-49 ml/min])
bovenop een P2Y12-remmer gedurende een maximum van 12 maanden bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld
voor de indicatie preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Daarom wordt het niet aanbevolen voor gebruik bij
kinderen jonger dan 18 jaar voor andere indicaties dan de behandeling van VTE en preventie van recidief
VTE.
Wijze van toediening
Volwassenen
Xarelto is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Vermalen van tabletten
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Xarelto tablet vlak vóór
gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend. Na de
toediening van de vermalen Xarelto 15 mg of 20 mg filmomhulde tabletten dient de dosis onmiddellijk te
worden gevolgd door voedsel.
De vermalen tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2 en 6.6).
Kinderen en adolescenten met een gewicht van 30 kg tot 50 kg
Xarelto is voor oraal gebruik.
De patiënt moet worden geadviseerd de tablet door te slikken met vloeistof. De tablet moet ook met voedsel
worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tabletten moeten met een interval van ongeveer 24 uur worden
ingenomen.
Ingeval de patiënt de dosis onmiddellijk uitspuugt of binnen 30 minuten na innemen van de dosis braakt,
moet een nieuwe dosis worden gegeven. Als de patiënt echter meer dan 30 minuten na de dosis braakt, mag
de dosis niet opnieuw worden toegediend en moet de volgende dosis zoals gepland worden ingenomen.
De tablet mag niet worden gebroken om te proberen een deel van een tabletdosis te geven.
Vermalen van tabletten
suspensie worden gebruikt.
Als de orale suspensie niet onmiddellijk beschikbaar is en er zijn doses van 15 mg of 20 mg rivaroxaban
voorgeschreven, dan kunnen deze worden gegeven door de tablet van 15 mg of 20 mg vlak vóór gebruik te
vermalen en te mengen met water of appelmoes, en oraal toe te dienen.
De vermalen tablet mag ook via een neus-maagsonde of maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2
en 6.6).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloeding.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij
kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maag-darmkanaal, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een
spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.),
orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in
het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt
gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie
rubriek 4.5).
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder
cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele
behandelperiode aanbevolen.
Risico op bloedingen
Zoals bij andere antistollingsmiddelen, dienen patiënten die Xarelto gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te
worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om bij een verhoogd risico op bloedingen dit
met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van Xarelto dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen
optreden (zie rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-
intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en
anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een
behandeling met VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8).
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar een
bloedingslocatie.
het meten van de rivaroxabanconcentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in
uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxabanblootstelling kan bijdragen in het
nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van kinderen met cerebraal veneuze en sinustrombose die een CZS-
infectie hebben (zie rubriek 5.1). Het risico op een bloeding dient zowel vóór als tijdens de behandeling met
rivaroxaban zorgvuldig geëvalueerd te worden.
Nierinsufficiëntie
Bij volwassen patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de
plasmaconcentraties van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan
leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Xarelto door patiënten
met creatinineklaring 15 - 29 ml/min wordt gebruikt. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentraties van
rivaroxaban verhogen moet Xarelto met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Xarelto wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten met matige of ernstige nierinsufficiëntie
(glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m2), omdat er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Interactie met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met
azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers
(bijv. ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel
CYP3A4 als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch
relevante mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen die gelijktijdig een systemische
behandeling met sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp krijgen (zie rubriek 4.5).
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase
beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur en
trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) en serotonine-
norepinefrine-heropnameremmers (SNRI's). Bij patiënten met een risico op een ulceratieve gastro-intestinale
aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals bij andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals bij:
· aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
· ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is
· andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot
bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale
refluxziekte)
· vasculaire retinopathie
· bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding
Patiënten met kanker
Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose.
Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op
bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie
en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband
gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.
Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-
aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet
onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat Xarelto
adequate antistolling biedt in deze patiëntenpopulatie.
Behandeling met Xarelto wordt voor deze patiënten
niet aanbevolen.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals rivaroxaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder
zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die
drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne
1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende
trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan
Er zijn klinische gegevens beschikbaar van een interventionele studie met als primair doel de veiligheid bij
patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan, te beoordelen. Gegevens
over effectiviteit in deze populatie zijn beperkt (zie rubriek 4.2 en 5.1). Er zijn geen gegevens beschikbaar
over zulke patiënten die daarbij een voorgeschiedenis hebben van beroerte of TIA.
Hemodynamisch instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie nodig
hebben
Xarelto wordt niet aanbevolen als een alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met
pulmonale embolie die hemodynamische instabiel zijn of die mogelijk trombolyse of pulmonale
embolectomie moeten ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van Xarelto niet zijn vastgesteld in
deze klinische situaties.
Spinale/epidurale anesthesie of punctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt
uitgevoerd, lopen patiënten die behandeld worden met antitrombotische middelen ter preventie van trombo-
embolische complicaties risico op het ontwikkelen van een epiduraal of spinaal hematoom dat kan leiden tot
langdurige of permanente verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het
risico kan ook verhoogd zijn door een traumatische of herhaaldelijke epidurale of spinale puncties. Patiënten
moeten regelmatig worden gecontroleerd op klachten en symptomen van neurologische stoornissen (bv.
gevoelloosheid of verzwakking van de benen, darm- of blaasdisfunctie). Als neurologische aantasting wordt
opgemerkt, is een dringende diagnose en behandeling nodig. Voorafgaand aan neuraxiale interventie moet de
arts de potentiële baten en de risico's afwegen bij patiënten die behandeld worden met antistollingsmiddelen
of behandeld gaan worden met antistollingsmiddelen voor tromboprofylaxe. Er is geen klinische ervaring
met het gebruik van 15 mg rivaroxaban in deze situaties.
Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale
(epidurale/spinale) anesthesie of een spinale punctie, dient rekening te worden gehouden met het
farmacokinetische profiel van rivaroxaban.
Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een lumbale punctie kan het beste worden
uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag wordt ingeschat. Het exacte moment
waarop het anticoagulerende effect voldoende laag is bij iedere patiënt is echter niet bekend en moet worden
afgewogen tegen de urgentie van een diagnostische procedure.
Gebaseerd op de algemene PK karakteristieken moet minimaal 2x de halfwaardetijd verstrijken voor het
verwijderen van een epidurale katheter, d.w.z. minstens 18 uur bij jonge volwassen patiënten en 26 uur bij
oudere patiënten na de laatste toediening van rivaroxaban (zie rubriek 5.2).Na verwijdering van de katheter
moet er ten minste 6 uur verstrijken voordat de volgende dosis rivaroxaban wordt toegediend.
In het geval van traumatische punctie, moet de toediening van rivaroxaban worden uitgesteld met 24 uur.
katheter bij kinderen tijdens behandeling met Xarelto. In zulke gevallen moet behandeling met rivaroxaban
worden gestaakt en moet een kortwerkend parenteraal antistollingsmiddel worden overwogen.
Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventie
Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Xarelto 15 mg minimaal 24 uur vóór de
interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van de arts.
Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen
tegen de urgentie van de interventie.
Xarelto dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op
voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate
hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten
Op hogere leeftijd kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.2).
Huidreacties
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse en het
DRESS-syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik
van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin
van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken
van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van
ernstige huiduitslag (in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere tekenen van
overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De mate van interacties bij pediatrische patiënten is niet bekend. Voor pediatrische patiënten moet rekening
worden gehouden met de hieronder vermelde gegevens over interacties die verkregen zijn bij volwassenen
en de waarschuwingen in rubriek 4.4.
CYP3A4- en Pgp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg
tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor
rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde Cmax-waarde voor rivaroxaban,
met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een
systemische behandeling met azol-antimycotica, zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol,
of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp
(zie rubriek 4.4).
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, nl. CYP3A4 of Pgp, sterk
remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine
(500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde
bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een
1,4-voudige verhoging van de Cmax-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch
relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor
patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een
1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de Cmax voor rivaroxaban. De interactie met
zijn bij hoog-risicopatiënten.
Bij personen met lichte nierinsufficiëntie leidde erytromycine (driemaal daags 500 mg) tot een stijging van
de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de Cmax met een factor 1,6 ten
opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met een matige nierinsufficiëntie leidde
erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van
de Cmax met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van
erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot
een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van
de gemiddelde Cmax. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste
patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie:
zie rubriek 4.4).
Gezien de beperkte beschikbaarheid van klinische gegevens met dronedarone, dient gelijktijdige toediening
met rivaroxaban te worden vermeden.
Anticoagulantia
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkelvoudige dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkelvoudige
dosis 10 mg) werd een additief effect tegen stollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra
effect op stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van
patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.3 en 4.4).
NSAID's/trombocytenaggregatieremmers
Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer
uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische
interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de
bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de gehaltes van
P-selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is
dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
SSRI's/SNRI's
Evenals bij andere anticoagulantia het geval is, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een
bloeding bij gelijktijdig gebruik met SSRI's of SNRI's vanwege het gemelde effect van SSRI's en SNRI's
op trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban werden in alle
behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante
bloeding waargenomen.
Warfarine
Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban
(20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR
(Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentiaal
additief waren.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en Heptest worden gebruikt, aangezien deze testen niet
worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met
inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban
weer.
testen, kan de INR worden gemeten bij de Ctrough-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname
van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname
van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de
farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum)) kan ook leiden tot
lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-
inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van
klachten en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige behandelingen
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine
(substraat van Pgp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en Pgp) of omeprazol (protonpompremmer).
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van
rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente
risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd
bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
rivaroxaban.
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven.
Dieronderzoek duidt erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto
gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Xarelto moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd met rivaroxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen
te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen
effecten gezien (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1).
in twee fase II-onderzoeken en één fase III-onderzoek blootgesteld aan rivaroxaban.
Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosis en maximale behandelingsduur in
fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Aantal
Totale dagelijkse
Maximale
patiënten*
dosis
behandelingsduur
Preventie van veneuze trombo-embolie
6.097
10 mg
39 dagen
(VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangende
operatie ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke
3.997
10 mg
39 dagen
patiënten
Behandeling van DVT, PE en preventie 6.790
Dag 1 - 21 30 mg
21 maanden
van recidieven
Dag 22 en daarna:
20 mg
Na ten minste
6 maanden: 10 mg
of 20 mg
Behandeling van VTE en preventie van 329
Dosis aangepast
12 maanden
recidief VTE bij voldragen neonaten en
aan het
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang
lichaamsgewicht
van een standaard
om een
antistollingsbehandeling
blootstelling te
bereiken die
vergelijkbaar is met
de blootstelling
waargenomen bij
volwassenen die
voor DVT werden
behandeld met
20 mg rivaroxaban
eenmaal daags
Preventie van CVA en systemische
7.750
20 mg
41 maanden
embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
10.225
Respectievelijk
31 maanden
complicaties bij patiënten na een acuut
5 mg of 10 mg
coronair syndroom (ACS)
samen met óf ASA
óf ASA plus
clopidogrel of
ticlopidine
Preventie van atherotrombotische
18.244
5 mg samen met
47 maanden
complicaties bij patiënten met
ASA, of 10 mg
CHZ/PAV
alleen
3.256**
5 mg samen met
42 maanden
ASA
*Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
**Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek
rubriek 4.4 en `Beschrijving van bepaalde bijwerkingen' hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren
epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maag-darmkanaal (3,8%).
Tabel 2: Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban
werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Om het even
Anemie
welke bloeding
Preventie van VTE bij volwassen
6,8% van de
5,9% van de
patiënten die een electieve heup- of
patiënten
patiënten
knievervangende operatie
ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke 12,6% van de
2,1% van de
patiënten
patiënten
patiënten
Behandeling van DVT, PE en
23% van de
1,6% van de
preventie van recidieven
patiënten
patiënten
Behandeling van VTE en preventie
39,5% van de
4,6% van de
van recidief VTE bij voldragen
patiënten
patiënten
neonaten en kinderen jonger dan
18 jaar na aanvang van een standaard
antistollingsbehandeling
Preventie van CVA en systemische
28 per
2,5 per
embolie bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
non-valvulair atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
22 per
1,4 per
complicaties bij patiënten na een
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
ACS
Preventie van atherotrombotische
6,7 per
0,15 per
complicaties bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren**
CHZ/PAV
8,38 per
0,74 per
100 patiëntjaren#
100 patiëntjaren***#
*
Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen verzameld,
gerapporteerd en beoordeeld.
** In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een selectieve
methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
#
Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De frequenties van bijwerkingen die werden gemeld met Xarelto bij volwassen en pediatrische patiënten
staan per systeem/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 3 hieronder.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak
> 1/10
vaak:
1/100, < 1/10
soms:
1/1.000, < 1/100
zelden:
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden: < 1/10.000
niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en één
fase III-studie
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (incl.
Trombocytose
betreffende
(incl. verhoogde
laboratorium-
plaatjestelling) A,
waarden)
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische
Anafylactische
reactie, allergische
reacties, inclusief
dermatitis,
anafylactische
angio-oedeem en
shock
allergisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid,
Cerebrale en
hoofdpijn
intracraniale
hemorragie,
syncope
Oogaandoeningen
Hemorragie van de
ogen (incl.
conjunctivale
hemorragie)
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie,
hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis, bloed
ophoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandvleesbloeding Droge mond
, hemorragie van
het maag-
darmkanaal (incl.
rectale
hemorragie),
abdominale en
gastro-intestinale
pijn, dyspepsie,
misselijkheid,
obstipatieA,
diarree, brakenA
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde
Leverfunctiestoorn Geelzucht,
transaminases
issen, verhoogd
verhoogd
bilirubine,
geconjugeerd
verhoogd
bilirubine (al dan
alkalische
niet gepaard
fosfatase in het
gaande met
bloedA, verhoogd
verhoogde ALAT-
GGTA
waarden),
cholestase,
hepatitis (incl.
hepatocellulaire
schade)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus (incl.
Urticaria
Stevens-
zeldzame gevallen
Johnsonsyndroom/
van
toxische
gegeneraliseerde
epidermale
pruritus),
necrolyse,
huiduitslag,
DRESS-syndroom
ecchymose, cutane
en subcutane
hemorragie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Hemartrose
Spierhemorragie
Compartiment-
extremiteiten A
syndroom
secundair aan een
bloeding
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale
Nierfalen/acuut
hemorragie (incl.
nierfalen secundair
hematurie en
aan een bloeding
menorragieB),
welke kan leiden
verminderde
tot hypoperfusie
nierfunctie (incl.
verhoogd
bloedcreatinine,
verhoogd
bloedureum)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
KoortsA, perifeer
Zich onwel voelen Gelokaliseerd
oedeem,
(incl. malaise)
oedeemA
verminderde
algehele kracht en
energie (incl.
vermoeidheid en
asthenie)
Onderzoeken
Verhoogd LDHA,
verhoogd lipaseA,
verhoogd
amylaseA
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Postprocedurele
Vasculair
hemorragie (incl.
pseudoaneurysmaC
postoperatieve
anemie en
wondhemorragie),
contusie,
wondsecretieA
A: waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende
operatie ondergaan
B: waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen
< 55 jaar
C: waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS (na
een percutane coronaire interventie)
*
In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het
verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze
onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot
posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk
van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 `Behandeling van
een bloeding'). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis,
gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele
bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met
een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek
van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de
hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4 'Risico op bloedingen'). Menstruele bloedingen kunnen intensiever
worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid,
hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen
van cardiale ischemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen.
Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als
gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van
patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden
overwogen.
Pediatrische patiënten
De veiligheidsbeoordeling bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de veiligheidsgegevens van twee
open-label fase II-studies en één open-label fase III-studie met actieve comparator bij pediatrische patiënten
vanaf de geboorte tot een leeftijd jonger dan 18 jaar. Doorgaans waren de veiligheidsbevindingen voor de
diverse pediatrische leeftijdsgroepen vergelijkbaar tussen rivaroxaban en de comparator. Over het geheel
genomen was het veiligheidsprofiel bij de 412 kinderen en adolescenten die met rivaroxaban werden
behandeld, vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij de volwassen populatie en was
het consistent voor alle leeftijdssubgroepen, hoewel de beoordeling beperkt is vanwege het kleine aantal
patiënten.
Bij pediatrische patiënten werden hoofdpijn (zeer vaak; 16,7%), koorts (zeer vaak; 11,7%), epistaxis (zeer
vaak; 11,2%), braken (zeer vaak; 10,7%), tachycardie (vaak; 1,5%), verhoogd bilirubine (vaak; 1,5%) en
verhoogd geconjugeerd bilirubine (soms; 0,7%) frequenter gemeld dan bij volwassenen. In overeenstemming
met de volwassen populatie werd menorragie na menarche waargenomen bij 6,6% (vaak) van de vrouwelijke
adolescenten. Trombocytopenie, zoals waargenomen in de postmarketingervaring bij de volwassen
populatie, kwam vaak (4,6%) voor in klinische studies met kinderen. De bijwerkingen bij pediatrische
patiënten waren voornamelijk licht tot matig ernstig.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Bij volwassenen zijn zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg gemeld. In geval van
overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere
bijwerkingen (zie hieronder 'Behandeling van een bloeding'). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar bij
kinderen. Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafond-effect zonder verdere stijging van de
gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg rivaroxaban of meer bij
volwassenen, maar er zijn geen gegevens beschikbaar over supratherapeutische doses bij kinderen.
Een specifiek reverterend middel (andexanet alfa) dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
tegengaat is beschikbaar voor volwassenen, maar is niet vastgelegd voor kinderen (zie de samenvatting van
de productkenmerken van andexanet alfa).
Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban
worden overwogen.
Behandeling van een bloeding
Mocht een bloedingcomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende inname
van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend wordt
geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur bij volwassenen. De halfwaardetijd
bij kinderen, geschat met benaderingen van farmacokinetische populatiemodellering, is korter (zie
rubriek 5.2). Behandeling dient per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de
hemorragie. Gepaste symptomatische behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische
compressie (bijv. voor ernstige epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het onder controle
brengen van bloedingen, suppletie van vocht en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten
(erytrocytenconcentraat of fresh frozen plasma, afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie)
of bloedplaatjes.
Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient
toediening van, hetzij een specifieke factor Xa-remmer-reverterend middel (andexanet alfa), dat de
farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, of een specifiek procoagulans-reverterend middel,
zoals protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-concentraat (APCC) of
recombinant-factor VIIa (rFVIIa), te worden overwogen. Er is echter momenteel zeer weinig klinische
ervaring met het gebruik van deze geneesmiddelen bij volwassenen en bij kinderen die rivaroxaban krijgen.
De aanbeveling is ook gebaseerd op beperkte niet-klinische gegevens. Herdosering van recombinant-
factor VIIa moet worden overwogen en getitreerd afhankelijk van de verbetering van de bloeding. Bij
ernstige bloedingen moet een consult bij een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op locatie
aanwezig is (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
rivaroxaban. Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en
aprotinine bij volwassenen die rivaroxaban krijgen. Er is geen ervaring over het gebruik van deze middelen
bij kinderen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid van, noch
ervaring met het gebruik van systemische hemostaticum desmopressine bij personen die rivaroxaban krijgen.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa remmers, ATC code:
B01AF01
Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als
gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine
(geactiveerd factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De
protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een hoge correlatie met de
plasmaconcentraties (r-waarde 0,98) wanneer Neoplastine in de bepaling wordt gebruikt. Andere reagentia
zullen andere resultaten opleveren. De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de INR
alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor cumarinen en niet kan worden gebruikt voor andere
anticoagulantia.
Bij patiënten die rivaroxaban kregen voor de behandeling van DVT en PE en de preventie van recidieven
varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tablet (d.w.z. op het
tijdstip van maximaal effect) voor tweemaal daags 15 mg rivaroxaban van 17 tot 32 s en voor eenmaal daags
20 mg rivaroxaban van 15 tot 30 s.
Voor de dalwaarde (8-16 uur na inname van de tablet) varieerden de 5/95
percentielen voor tweemaal daags 15 mg van 14 tot 24 s en voor eenmaal daags 20 mg (18 - 30 uur na
inname van de tablet) van 13 tot 20 s.
Bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die rivaroxaban kregen voor de preventie van CVA en
systemische embolie varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 1 4 uur na inname van de
tablet (d.w.z. op het moment van maximaal effect) bij de patiënten behandeld met eenmaal daags 20 mg van
14 s tot 40 s en bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg
van 10 s tot 50 s. Voor de dalwaarde (16 - 36 uur na inname van de tablet) varieerden de 5/95 percentielen
bij patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 20 mg van 12 tot 26 s en bij patiënten met matige
nierinsufficiëntie die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg van 12 tot 26 s.
In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van
rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis
(50 IU/kg) van 2 verschillende typen PCC's, een 3-factor PCC (Factor II, IX en X) en een 4-factor PCC
(Factor II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastin PT-waarden met
circa 1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die
waargenomen werd bij de 4-factor PCC. Daarentegen had de 3-factor PCC een groter en sneller algemeen
effect op het terugdraaien van veranderingen in endogene trombineaanmaak dan de 4-factor PCC (zie
rubriek 4.9).
De activated partial thromboplastin time (APTT) en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze
worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen. Het is niet
nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de klinische praktijk.
Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
PT (neoplastinereagens), APTT en anti-Xa-assay (met een gekalibreerde kwantitatieve test) geven bij
kinderen een nauwe correlatie met plasmaconcentraties. De correlatie tussen anti-Xa en plasmaconcentraties
is lineair met een helling dicht bij 1. Individuele discrepanties met hogere of lagere anti-Xa-waarden,
vergeleken met de overeenstemmende plasmaconcentraties, kunnen voorkomen. Tijdens een klinische
behandeling met rivaroxaban hoeven stollingsparameters niet routinematig te worden gecontroleerd. Indien
echter klinisch geïndiceerd, kunnen rivaroxabanconcentraties worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen in mcg/l (zie Tabel 13 in rubriek 5.2 voor bereiken van waargenomen
plasmaconcentraties van rivaroxaban bij kinderen). Er moet rekening worden gehouden met de onderste
grens van kwantificaties wanneer de anti-Xa-test wordt gebruikt voor het kwantificeren van
plasmaconcentraties van rivaroxaban bij kinderen. Er is geen drempel vastgelegd voor werkzaamheids- of
veiligheidsvoorvallen.
Preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban voor de
preventie van CVA en systemische embolie aan te tonen bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren.
In het dubbelblinde hoofdonderzoek ROCKET AF werd aan 14.264 patiënten ofwel eenmaal daags 20 mg
rivaroxaban (eenmaal daags 15 mg voor patiënten met een creatinineklaring van 30 49 ml/min) gegeven,
ofwel warfarine, getitreerd tot een streef-INR-waarde van 2,5 (therapeutisch bereik 2,0 tot 3,0). De mediane
tijd dat patiënten werden behandeld bedroeg 19 maanden en de totale behandelduur was tot 41 maanden.
34,9% van de patiënten werd behandeld met acetylsalicylzuur en 11,4% werd behandeld met een
klasse III-antiaritmicum, waaronder amiodaron.
Rivaroxaban was non-inferieur aan warfarine voor het primaire, samengestelde eindpunt van CVA en niet-
CZS-systemische embolie. In de populatie per-protocol, on treatment, kwamen CVA en systemische embolie
voor bij 188 patiënten behandeld met rivaroxaban (1,71% per jaar) en bij 241 patiënten behandeld met
warfarine (2,16% per jaar) (HR 0,79; 95% BI, 0,66 - 0,96; P<0,001 voor non-inferioriteit). Bij alle
gerandomiseerde patiënten, geanalyseerd op basis van `intention-to-treat' (ITT), kwamen primaire events
voor bij 269 patiënten behandeld met rivaroxaban (2,12% per jaar) en bij 306 patiënten behandeld met
warfarine (2,42% per jaar) (HR 0,88; 95% BI, 0,74 - 1,03; P<0,001 voor non-inferioriteit, P=0,117 voor
superioriteit). De resultaten voor de secundaire eindpunten zoals die zijn getest in hiërarchische volgorde in
de ITT-analyse zijn weergegeven in Tabel 4.
Bij patiënten in de warfarinegroep waren de INR-waarden gemiddeld 55% van de tijd (mediaan 58%;
interkwartielafstand 43 tot 71) in de therapeutische range (2,0 tot 3,0). Het effect van rivaroxaban verschilde
niet tussen centra gegroepeerd in kwartielen van gelijke grootte naar het niveau van de TTR (Time in Target
INR Range van 2,0 - 3,0) (P=0,74 voor interactie). In centra in het hoogste kwartiel was de hazardratio (HR)
van rivaroxaban versus warfarine 0,74 (95% BI, 0,94 - 1,12)
De incidentiepercentages voor de belangrijkste veiligheidsresultaten (ernstige en niet-ernstige klinisch
relevante bloeding) waren ongeveer hetzelfde voor beide behandelgroepen (zie Tabel 5).
Onderzoekspopulatie
ITT-analyse van werkzaamheid bij patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren
Rivaroxaban
Warfarine
eenmaal daags 20 mg
getitreerd tot streef-
(eenmaal daags 15 mg
INR-waarde van 2,5
HR (95%-BI)
Behandeldosering
voor patiënten met
(therapeutisch bereik
p-waarde voor
matige
2,0 tot 3,0)
superioriteit
nierinsufficiëntie)
Event rate (100 pat.jr.) Event rate (100 pat.jr.)
CVA en niet-CZS-
269
306
0,88
systemische embolie
(2,12)
(2,42)
(0,74 1,03)
0,117
CVA, niet-CZS-
572
609
0,94
systemische embolie en
(4,51)
(4,81)
(0,84 1,05)
vasculair overlijden
0,265
CVA, niet-CZS-
659
709
0,93
systemische embolie,
(5,24)
(5,65)
(0,83 1,03)
vasculair overlijden en
0,158
MI
253
281
0,90
CVA
(1,99)
(2,22)
(0,76 1,07)
0,221
Niet-CZS-systemische
20
27
0,74
embolie
(0,16)
(0,21)
(0,42 1,32)
0,308
130
142
0,91
MI
(1,02)
(1,11)
(0,72 1,16)
0,464
Onderzoekspopulatie
Patiënten met non-valvulair atriumfibrillerena)
Rivaroxaban
eenmaal daags
Warfarine
20 mg
getitreerd tot streef-
(eenmaal daags
INR-waarde van 2,5
15 mg voor
(therapeutisch bereik
Behandeldosering
patiënten met
2,0 tot 3,0)
HR (95%-BI)
matige
p-waarde
nierinsufficiëntie)
Event rate
Event rate
(100 pat.jr.)
(100 pat.jr.)
Ernstige en niet-ernstige
1.475
1.449
1,03 (0,96 - 1,11)
klinisch relevante bloeding
(14,91)
(14,52)
0,442
Ernstige bloeding
395
386
1,04 (0,90 - 1,20)
(3,60)
(3,45)
0,576
Overlijden door bloeding* 27
55
0,50 (0,31 - 0,79)
(0,24)
(0,48)
0,003
Kritische orgaanbloeding* 91
133
0,69 (0,53 - 0,91)
(0,82)
(1,18)
0,007
Intracraniale hemorragie* 55
84
0,67 (0,47 - 0,93)
(0,49)
(0,74)
0,019
Hemoglobinedaling*
305
254
1,22 (1,03 - 1,44)
(2,77)
(2,26)
0,019
Transfusie van 2 of
meer eenheden
183
149
1,25 (1,01 - 1,55)
erytrocytenconcentraat of (1,65)
(1,32)
0,044
volbloed*
Niet-ernstige klinisch
1.185
1.151
1,04 (0,96 - 1,13)
relevante bloeding
(11,80)
(11,37)
0,345
Mortaliteit, alle oorzaken
208
250
0,85 (0,70 1,02)
(1,87)
(2,21)
0,073
a)
Veiligheidspopulatie, on treatment
*
Nominaal significant
In aanvulling op de fase III ROCKET-AF-studie werd een prospectief, post-autorisatie, non-interventie,
open-label cohortstudie (XANTUS) met één behandelarm uitgevoerd met centrale beoordeling van de
uitkomsten waaronder trombo-embolieën en ernstige bloedingen. 6.785 patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren waren geïncludeerd voor de preventie in de klinische praktijk van beroerte en systemische
embolieën buiten het centrale zenuwstelsel (CZS). De gemiddelde CHADS2- en HAS-BLED-scores waren
beide 2,0 in XANTUS, vergeleken met een gemiddelde CHADS2- en HAS-BLED-score van respectievelijk
3,5 en 2,8 in ROCKET-AF. Ernstige bloedingen kwamen voor bij 2,1 per 100 patiëntjaren. Fatale bloedingen
werden gemeld bij 0,2 per 100 patiëntjaren en intracraniale bloedingen bij 0,4 per 100 patiëntjaren. Beroerte
of niet-CZS systemische embolieën werden vastgesteld bij 0,8 per 100 patiëntjaren.
Deze observaties in de klinische praktijk komen overeen met het vastgestelde veiligheidsprofiel voor deze
indicatie.
Bij 1.504 patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die gepland waren voor cardioversie werd een
prospectieve, gerandomiseerde, open-label, multicenter, verkennende studie uitgevoerd met geblindeerde
eindpuntevaluatie (X-VERT) ter vergelijking van rivaroxaban en VKA met dosisaanpassing ter preventie
van cardiovasculaire events. De geïncludeerde patiënten waren wel of niet eerder behandeld met orale
antistolling en werden 2:1 gerandomiseerd naar rivaroxaban of VKA. Er werd TEE-geleide (1 5 dagen
voorbehandeling) of conventionele cardioversie (minimaal drie weken voorbehandeling) toegepast. Het
primaire eindpunt voor de werkzaamheid (alle beroertes, TIA's, niet-CZS systemische embolieën,
myocardinfarct (MI) en cardiovasculaire sterfgevallen) trad op bij 5 (0,5%) patiënten in de rivaroxaban-
groep (n = 978) en 5 (1,0%) patiënten in de VKA-groep (n = 492, RR 0.50; 95% BI 0,15-1,73; aangepaste
ITT-populatie). De belangrijkste veiligheidsuitkomst (ernstige bloeding) kwam voor bij 6 (0,6 %) patiënten
in de rivaroxaban-groep (n = 988) en bij 4 (0,8%) patiënten in de VKA-groep (n = 499) (RR 0,76; 95% BI
0,21-2,67; veiligheidspopulatie). Deze verkennende studie heeft vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid
aangetoond tussen groepen die behandeld werden met rivaroxaban en VKA rondom cardioversie.
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan.
Een gerandomiseerde, open-label, multicenter studie (PIONEER AF-PCI) werd uitgevoerd bij
2.124 patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergingen vanwege
primaire atherosclerose om de veiligheid tussen twee rivaroxaban behandelregimes en een VKA
behandelregime te vergelijken. Patiënten werden willekeurig toegewezen op een 1:1:1 manier voor een
behandeling van totaal 12 maanden. Patiënten met een voorgeschiedenis van beroerte of TIA werden
uitgesloten.
Groep 1 ontving 15 mg rivaroxaban eenmaal daags (10 mg eenmaal daags bij patiënten met creatinineklaring
van 30-49 ml/min) plus een P2Y12-remmer. Groep 2 ontving rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags plus
DAPT (dual antiplatelet therapy, d.w.z. clopidogrel 75 mg [of een andere P2Y12-remmer] plus lage
dosering acetylsalicylzuur [ASA]) gedurende 1, 6 of 12 maanden gevolgd door rivaroxaban 15 mg (of 10 mg
voor patiënten met creatinineklaring 30 - 49 ml/min) eenmaal daags plus lage dosering ASA. Groep 3
ontving VKA op INR-geleide plus DAPT gedurende 1, 6 of 12 maanden, gevolgd door VKA op INR-geleide
plus lage dosering ASA.
Het primaire veiligheidseindpunt, klinisch significante bloedingen, kwam voor bij 109 (15,7%), 117 (16,6%)
en 167 (24,0%) patiënten in respectievelijk groep 1, groep 2 en groep 3 (respectievelijk HR 0,59; 95% BI
0,47-0.76; p<0,001, en HR 0,63; 95% BI 0,50-0,80; p<0,001). Het secundaire eindpunt (samengesteld
eindpunt van cardiovasculaire voorvallen: cardiovasculair overlijden, MI of beroerte) kwam voor bij 41
(5,9%), 36 (5,1%), en 36 (5,2%) patiënten in respectievelijk groep 1, groep 2 en groep 3. Elk van de
rivaroxaban behandelregimes liet een significante reductie zien van klinisch significante bloedingen
vergeleken met het VKA behandelregime bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die een PCI met
stentplaatsing ondergingen.
Het primaire doel van PIONEER AF-PCI was om de veiligheid te beoordelen. Gegevens over effectiviteit
(inclusief trombo-embolische voorvallen) in deze populatie zijn beperkt.
Behandeling van DVT en PE, en preventie van recidief DVT en PE
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban bij de initiële en
de voortgezette behandeling van acute DVT en PE en bij de preventie van recidieven aan te tonen.
Meer dan 12.800 patiënten werden onderzocht in vier gerandomiseerde, gecontroleerde, klinische
fase III-onderzoeken (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension en Einstein Choice) en additioneel
werd een vooraf bepaalde gepoolde analyse van de Einstein DVT- en Einstein PE-onderzoeken uitgevoerd.
De totale, gecombineerde behandelduur was in alle onderzoeken tot maximaal 21 maanden.
In het Einstein DVT-onderzoek werden 3.449 patiënten met acute DVT onderzocht voor de behandeling van
DVT en de preventie van recidief DVT en PE (patiënten met symptomatische PE werden van dit onderzoek
uitgesloten). De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk van het klinische oordeel van
de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute DVT werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban
toegediend. Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
en de preventie van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk
van het klinisch oordeel van de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute PE werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban toegediend.
Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
Bij zowel het Einstein DVT- als het Einstein PE-onderzoek bestond het behandelregime van de comparator
uit enoxaparine dat ten minste 5 dagen werd toegediend in combinatie met een behandeling met een
vitamine K-antagonist, totdat de PT/INR binnen het therapeutische bereik viel ( 2,0). De behandeling werd
voortgezet met een vitamine K-antagonist, waarvan de dosis zo werd aangepast dat de PT/INR-waarden
binnen het therapeutisch bereik van 2,0 tot 3,0 bleven.
In het Einstein Extension-onderzoek werden 1.197 patiënten met DVT of PE onderzocht voor de preventie
van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg een additionele 6 tot 12 maanden bij patiënten die reeds
een behandeling van 6 tot 12 maanden voor een veneuze trombo-embolie hadden ondergaan en was
afhankelijk van het klinische oordeel van de onderzoeker. Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg werd
vergeleken met placebo.
Einstein DVT, Einstein PE en Einstein Extension gebruikten dezelfde vooraf gedefinieerde primaire en
secundaire eindpunten voor de werkzaamheid. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was
symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
Het secundaire eindpunt voor de werkzaamheid was gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT,
niet-fatale PE en mortaliteit door alle oorzaken.
In het Einstein Choice-onderzoek werden 3.396 patiënten met bevestigde symptomatische DVT en/of PE die
een antistollingsbehandeling van 6 tot 12 maanden hadden ondergaan, onderzocht voor de preventie van
fatale PE of niet-fataal, symptomatisch recidief DVT of PE. Patiënten met een indicatie voor voortgezette
antistollingsbehandeling met een therapeutische dosering werden uitgesloten van het onderzoek. De
behandelduur was tot 12 maanden, afhankelijk van de individuele randomisatiedatum (mediaan: 351 dagen).
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg en rivaroxaban eenmaal daags 10 mg werden vergeleken met eenmaal
daags 100 mg acetylsalicylzuur.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de
samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
In het Einstein DVT-onderzoek (zie Tabel 6) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p < 0,0001 (test voor non-
inferioriteit); HR: 0,680 (0,443 1,042), p = 0,076 (test voor superioriteit)). Het vooraf gespecificeerde netto
klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding) werd gerapporteerd met
een HR van 0,67 ((95% BI: 0,47 0,95), nominale p-waarde p = 0,027) ten gunste van rivaroxaban.
Gemiddeld lagen de INR-waarden 60,3% van de tijd in de therapeutische range tijdens de gemiddelde
behandelduur van 189 dagen en 55,4%, 60,1% en 62,8% van de tijd voor de groepen die respectievelijk 3, 6
en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de enoxaparine/VKA-groep was er geen duidelijke
relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in Target INR Range van 2,0 3,0) in centra
gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van recidief VTE (P=0,932 voor interactie). In
centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus warfarine 0,69 (95% BI: 0,35 1,35).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding) en het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) waren in beide
behandelgroepen ongeveer gelijk.
Onderzoekspopulatie
3.449 patiënten met symptomatische acute diepveneuze
trombose
Rivaroxabana)
Enoxaparine/VKAb)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=1.731
N=1.718
Symptomatische recidief VTE*
36
51
(2,1%)
(3,0%)
Symptomatische recidief PE
20
18
(1,2%)
(1,0%)
Symptomatische recidief DVT
14
28
(0,8%)
(1,6%)
Symptomatische PE en DVT
1
(0,1%)
0
Fatale PE/overlijden waarbij PE 4
6
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante niet-
139
138
ernstige bloeding
(8,1%)
(8,1%)
Ernstige bloeding
14
20
(0,8%)
(1,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 0,680 (0,443 1,042),
p = 0,076 (superioriteit)
In het Einstein PE-onderzoek (zie Tabel 7) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p = 0,0026 (test voor non-
inferioriteit); HR: 1,123 (0,749 1,684)). Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire
resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding) werd gerapporteerd met een HR van 0,849
((95% BI: 0,633 1,139), nominale p-waarde p = 0,275). Gemiddeld lagen de INR-waarden 63% van de tijd
in de therapeutische range tijdens de gemiddelde behandelduur van 215 dagen en 57%, 62% en 65% van de
tijd voor de groepen die respectievelijk 3, 6 en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de
enoxaparine/VKA-groep was er geen duidelijke relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in
Target INR Range van 2,0 3,0) in centra gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van
recidief VTE (P=0,082 voor interactie). In centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus
warfarine 0,642 (95% BI: 0,277 1,484).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding) waren iets lager in de rivaroxaban behandelgroep (10,3% (249/2412)) dan in de
enoxaparine/VKA-behandelgroep (11,4% (274/2405)). De incidentiepercentages voor het secundaire
eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) was lager in de rivaroxabangroep (1,1% (26/2412)) dan in de
enoxaparine/VKA-groep (2,2% (52/2405)) met een HR van 0,493 (95% BI: 0,308 0,789).
Onderzoekspopulatie
4.832 patiënten met symptomatische acute PE
Rivaroxabana)
Enoxaparine/VKAb)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=2.419
N=2.413
Symptomatische recidief VTE*
50
44
(2,1%)
(1,8%)
Symptomatische recidief PE
23
20
(1,0%)
(0,8%)
Symptomatische recidief DVT
18
17
(0,7%)
(0,7%)
Symptomatische PE en DVT
0
2
(<0,1%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 11
7
niet kan worden uitgesloten
(0,5%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante niet-
249
274
ernstige bloeding
(10,3%)
(11,4%)
Ernstige bloeding
26
52
(1,1%)
(2,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0026 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 1,123 (0,749 1,684)
Er is een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van het eindpunt van de Einstein DVT- en PE-
onderzoeken uitgevoerd (zie Tabel 8).
Tabel 8: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van de gepoolde analyse van
fase III Einstein DVT en Einstein PE
Onderzoekspopulatie
8.281 patiënten met symptomatische acute DVT of PE
Rivaroxabana)
Enoxaparine/VKAb)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=4.150
N=4.131
Symptomatische recidief VTE*
86
95
(2,1%)
(2,3%)
Symptomatische recidief PE
43
38
(1,0%)
(0,9%)
Symptomatische recidief DVT
32
45
(0,8%)
(1,1%)
Symptomatische PE en DVT
1
2
(<0,1%)
(<0,1%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 15
13
niet kan worden uitgesloten
(0,4%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante niet-
388
412
ernstige bloeding
(9,4%)
(10,0%)
Ernstige bloeding
40
72
(1,0%)
(1,7%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. de vooraf gespecificeerde HR van 1,75); HR: 0,886 (0,661 1,186)
Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige
bloeding) van de gepoolde analyse werd gerapporteerd met een HR van 0,771 ((95% BI: 0,614 0,967),
nominale p-waarde p = 0,0244).
In het Einstein Extension-onderzoek (zie Tabel 9) was rivaroxaban superieur aan placebo op basis van de
bloeding) was er een niet-significante, numeriek hogere incidentie bij patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo. Het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of
klinisch relevante niet-ernstige bloeding) toonde hogere incidentiepercentages bij patiënten die werden
behandeld met rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo.
Tabel 9: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III
Einstein Extension
Onderzoekspopulatie
1.197 patiënten gingen door met de behandeling en preventie
van recidief veneuze trombo-embolie
Rivaroxabana)
Placebo
Behandeldosering en -duur
6 of 12 maanden
6 of 12 maanden
N=602
N=594
Symptomatische recidief VTE*
8
42
(1,3%)
(7,1%)
Symptomatische recidief PE
2
13
(0,3%)
(2,2%)
Symptomatische recidief DVT
5
31
(0,8%)
(5,2%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 1
1
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,2%)
Ernstige bloeding
4
0
(0,7%)
(0,0%)
Klinisch relevante niet-ernstige
32
7
bloeding
(5,4%)
(1,2%)
a)
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg
* p < 0,0001 (superioriteit); HR: 0,185 (0,087 0,393)
In het Einstein Choice-onderzoek (zie Tabel 10) waren rivaroxaban 20 mg en 10 mg beide superieur t.o.v.
100 mg acetylsalicylzuur voor het primaire eindpunt voor werkzaamheid. Het belangrijkste eindpunt voor
veiligheid (voorvallen van ernstige bloeding) was vergelijkbaar voor patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg, eenmaal daags 10 mg en 100 mg acetylsalicylzuur.
Tabel 10: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III-Einstein Choice
Onderzoekspopulatie
3.396 patiënten gingen door met de preventie van recidief veneuze
trombo-embolie
Rivaroxaban
Rivaroxaban
eenmaal daags
eenmaal daags
ASA eenmaal daags
Behandeldosering
20 mg
10 mg
100 mg
N = 1.107
N = 1.127
N = 1.131
Behandelduur mediaan
[interkwartiel bereik]
349 [189-362] dagen 353
[190-362] dagen
350 [186-362] dagen
Symptomatische recidief
17
13
50
VTE
(1,5%)*
(1,2%)**
(4,4%)
Symptomatische recidief 6
6
19
PE
(0,5%)
(0,5%)
(1,7%)
Symptomatische recidief 9
8
30
DVT
(0,8%)
(0,7%)
(2,7%)
Fatale PE/overlijden
waarbij PE niet kan
2
0
2
worden uitgesloten
(0,2%)
(0,2%)
3.396 patiënten gingen door met de preventie van recidief veneuze
trombo-embolie
Symptomatische recidief
VTE, MI, CVA, of
19
18
56
niet-CZS systemische
(1,7%)
(1,6%)
(5,0%)
embolie
Ernstige bloeding
6
5
3
(0,5%)
(0,4%)
(0,3%)
Klinisch relevante
30
22
20
niet-ernstige bloeding
(2,7%)
(2,0%)
(1,8%)
Symptomatische recidief
VTE of ernstige bloeding
23
17
53
(netto klinisch voordeel)
(2,1%)+
(1,5%)++
(4,7%)
* p < 0,001(superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,34 (0,20 - 0,59)
** p < 0,001 (superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,26 (0,14 - 0,47)
+ Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,44 (0,27 - 0,71),
p = 0,0009 (nominaal)
++ Rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,32 (0,18 - 0,55),
p < 0,0001 (nominaal)
In aanvulling op het fase III EINSTEIN-programma werd een prospectief, non-interventie, open-label
cohortstudie (XALIA) uitgevoerd met centrale beoordeling van de uitkomsten waaronder terugkerende VTE,
ernstige bloedingen en overlijden. Er werden 5.142 patiënten met acute DVT geïncludeerd om het
langetermijnveiligheidsprofiel van rivaroxaban te onderzoeken in vergelijking met de groep die
antistollingsbehandeling ontving conform de standaardprocedure in de klinische praktijk. De percentages
voor ernstige bloedingen, terugkerende VTE en mortaliteit ongeacht de oorzaak met rivaroxaban bedroegen
respectievelijk 0,7%, 1,4% en 0,5%. Er was sprake van verschillen wat betreft patiëntkenmerken bij baseline
zoals leeftijd, kanker en nierfunctiestoornis. Om de bij baseline gemeten verschillen te corrigeren werd een
vooraf gespecificeerde gestratificeerde propensity-score analyse uitgevoerd maar desondanks kunnen de
resultaten beïnvloed worden door resterende confounding. Gecorrigeerde HR's voor rivaroxaban in
vergelijking met die voor standaardprocedures betreffende ernstige bloedingen, terugkerende VTE en
mortaliteit ongeacht de oorzaak waren respectievelijk 0,77 (95% BI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% BI 0,54 - 1,54)
en 0,51 (95% BI 0,24 - 1,07).
Deze resultaten bij patiënten die in de klinische praktijk werden waargenomen, komen overeen met het
vastgestelde veiligheidsprofiel voor deze indicatie.
Pediatrische patiënten
Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij pediatrische patiënten
In totaal werden 727 kinderen met bevestigde acute VTE, van wie 528 rivaroxaban kregen, bestudeerd in 6
open-label, multicenter onderzoeken bij kinderen. Een aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering bij
patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar leidde tot een blootstelling aan rivaroxaban die
vergelijkbaar is met de blootstelling waargenomen bij volwassen patiënten met DVT die werden behandeld
met 20 mg rivaroxaban eenmaal daags, zoals bevestigd in het fase III-onderzoek (zie rubriek 5.2).
Het fase III-onderzoek EINSTEIN Junior was een gerandomiseerd, open-label, multicenter klinisch
onderzoek met actieve comparator bij 500 pediatrische patiënten (vanaf de geboorte tot < 18 jaar) met
bevestigde acute VTE. 276 kinderen hadden een leeftijd van 12 tot < 18 jaar, 101 kinderen een leeftijd van
6 tot < 12 jaar, 69 kinderen een leeftijd van 2 tot < 6 jaar en 54 kinderen waren < 2 jaar.
Index-VTE werd geclassificeerd als ofwel aan centraal veneuze katheter gerelateerde VTE (CVC-VTE;
90/335 patiënten in de rivaroxaban-groep en 37/165 patiënten in de comparatorgroep), cerebraal veneuze en
sinustrombose (CVST; 74/335 patiënten in de rivaroxaban-groep en 43/165 patiënten in de comparatorgroep)
84/165 patiënten in de comparatorgroep). De meest voorkomende presentatie van indextrombose bij
kinderen in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar was niet-CVC-VTE bij 211 (76,4%); bij kinderen in de leeftijd
van 6 tot < 12 jaar en in de leeftijd van 2 tot < 6 jaar was dat CVST bij respectievelijk 48 (47,5%) en
35 (50,7%); en bij kinderen < 2 jaar was dat CVC-VTE bij 37 (68,5%). In de rivaroxaban-groep zaten geen
kinderen jonger dan 6 maanden met CVST. 22 van de patiënten met CVST had een CZS-infectie (13
patiënten in de rivaroxaban-groep en 9 patiënten in de comparatorgroep).
VTE was het gevolg van persisterende, tijdelijke of zowel persisterende als tijdelijke risicofactoren bij
438 (87,6%) kinderen.
Patiënten kregen een initiële behandeling met therapeutische doses van UFH, LMWH of fondaparinux
gedurende ten minste 5 dagen en werden 2:1 gerandomiseerd naar ofwel de groep met aan het
lichaamsgewicht aangepaste doses rivaroxaban of de groep met de comparator (heparines, VKA) gedurende
een behandelperiode van 3 maanden in het hoofdonderzoek (1 maand voor kinderen < 2 jaar met
CVC-VTE). Aan het einde van de behandelperiode in het hoofdonderzoek werd de bij baseline uitgevoerde
diagnostische beeldvormingstest herhaald indien dit klinisch haalbaar was. Op dat moment kon de
behandeling van het onderzoek worden gestaakt of, volgens het oordeel van de onderzoeker, worden
voortgezet tot in totaal 12 maanden (voor kinderen < 2 jaar met CVC-VTE tot 3 maanden).
De belangrijkste werkzaamheidsuitkomst was symptomatische recidief VTE. De belangrijkste
veiligheidsuitkomst was de samenstelling van ernstige bloeding en klinisch relevante niet-ernstige bloeding
(clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Alle werkzaamheids- en veiligheidsuitkomsten werden
centraal beoordeeld door een onafhankelijke commissie die geblindeerd was voor de toegewezen
behandeling. De werkzaamheids- en veiligheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 11 en Tabel 12
hieronder.
Recidief VTE kwam voor bij 4 van de 335 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 5 van de 165 patiënten in
de groep met de comparator. De samenstelling van ernstige bloeding en CRNMB werd gerapporteerd bij
10 van de 329 patiënten (3%) die werden behandeld met rivaroxaban en bij 3 van de 162 patiënten (1,9%)
die werden behandeld met de comparator. Het netto klinisch voordeel (symptomatische recidief VTE plus
ernstige bloedingsvoorvallen) werd gemeld bij 4 van de 335 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 7 van
de 165 patiënten in de groep met de comparator. Normalisering van de trombuslast bij herhaalde
beeldvorming kwam voor bij 128 van de 335 patiënten die met rivaroxaban werden behandeld en bij 43 van
de 165 patiënten in de groep met de comparator. Doorgaans waren deze bevindingen vergelijkbaar voor alle
leeftijdsgroepen. Ernstige bloedingen kwamen voor bij 119 (36,2%) kinderen in de rivaroxaban-groep en bij
45 (27,8%) kinderen in de groep met de comparator.
Tabel 11: Werkzaamheidsresultaten aan het einde van de behandelperiode in het hoofdonderzoek
Voorval
Rivaroxaban
Comparator
N = 335*
N = 165*
Recidief VTE (belangrijkste werkzaamheidsuitkomst)
4
5
(1,2%; 95%-BI
(3,0%; 95%-BI
0,4% - 3,0%)
1,2% - 6,6%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE +
5
6
asymptomatische verergering op herhaalde
(1,5%; 95%-BI
(3,6%; 95%-BI
beeldvorming
0,6% - 3,4%)
1,6% - 7,6%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE +
21
19
asymptomatische verergering + geen verandering op
(6,3%; 95%-BI
(11,5%; 95%-BI
herhaalde beeldvorming
4,0% - 9,2%)
7,3% - 17,4%)
Normalisering op herhaalde beeldvorming
128
43
(38,2%; 95%-BI
(26,1%; 95%-BI
33,0% - 43,5%)
19,8% - 33,0%)
4
7
bloeding (netto klinisch voordeel)
(1,2%; 95%-BI
(4,2%; 95%-BI
0,4% - 3,0%)
2,0% - 8,4%)
Fatale of niet-fatale pulmonale embolie
1
1
(0,3%; 95%-BI
(0,6%; 95%-BI
0,0% - 1,6%)
0,0% - 3,1%)
*FAS = volledige analyseset (full analysis set), alle kinderen die werden gerandomiseerd
Tabel 12: Veiligheidsresultaten aan het einde van de behandelperiode van het hoofdonderzoek
Rivaroxaban
Comparator
N = 329*
N = 162*
Samenstelling: ernstige bloeding + CRNMB
10
3
(belangrijkste veiligheidsuitkomst)
(3,0%; 95%-BI
(1,9%; 95%-BI
1,6% - 5,5%)
0,5% - 5,3%)
Ernstige bloeding
0
2
(0,0%; 95%-BI
(1,2%; 95%-BI
0,0% - 1,1%)
0,2% - 4,3%)
Elke door de behandeling veroorzaakte bloeding
119 (36,2%)
45 (27,8%)
*SAF = veiligheidsanalyseset (safety analysis set), alle kinderen die werden gerandomiseerd en ten minste
1 dosis van de onderzoeksmedicatie kregen
Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van rivaroxaban was grotendeels vergelijkbaar tussen de
pediatrische patiënten met VTE en de volwassen populatie met DVT/PE. Echter het aantal personen met een
bloeding was hoger in de pediatrische populatie met VTE vergeleken met de volwassen populatie met
DVT/PE.
Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom
In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde
eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van
trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen
(positief voor alle drie antifosfolipidetests: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-
glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten wegens
een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxabangroep. Gemiddelde follow-up was 569 dagen.
59 patiënten werden gerandomiseerd op rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een creatinineklaring
(crCl) <50 ml/min) en 61 op warfarine (INR 2,0-3,0). Bij 12% van de patiënten die rivaroxaban kregen,
deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder patiënten die warfarine
kregen, werden geen incidenten gemeld. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 4 patiënten (7%) in de
rivaroxabangroep en 2 patiënten (3%) in de warfarinegroep.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de
preventie van trombo-embolieën (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De volgende informatie is gebaseerd op de gegevens die voor volwassenen zijn verkregen.
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (Cmax) 2 - 4 uur na het innemen van
de tablet worden bereikt.
De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische beschikbaarheid is hoog
(80 - 100%) voor de dosis van een tablet van 2,5 mg en 10 mg, ongeacht de nuchterheids-/voedingsconditie.
Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of de Cmax van rivaroxaban bij de 2,5 mg en 10 mg dosis.
Vanwege een verminderde mate van absorptie werd een orale biologische beschikbaarheid van 66%
vastgesteld voor de tablet van 20 mg onder nuchtere omstandigheden. Wanneer rivaroxaban 20 mg-tabletten
waargenomen ten opzichte van inname van tabletten onder nuchtere omstandigheden. Dit wijst op een
vrijwel volledige absorptie en hoge orale biologische beschikbaarheid. Rivaroxaban 15 mg en 20 mg dienen
met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags onder
nuchtere omstandigheden. Wanneer de patiënt voedsel heeft ingenomen, vertoonden rivaroxaban 10 mg,
15 mg en 20 mg tabletten evenredige dosisafhankelijkheid. Bij hogere doses laat rivaroxaban
oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische beschikbaarheid en een verlaagde
absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis.
De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is matig, waarbij de interindividuele variabiliteit
(variatiecoëfficiënt %) tussen 30% en 40% ligt.
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maag-darmkanaal vrijkomt. Er is
een afname van de AUC en de Cmax van respectievelijk 29% en 56% gerapporteerd ten opzichte van
tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling
is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon
ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan
leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.
De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor
20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en
toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare,
dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met
betrekking tot de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk ook van toepassing op lagere doses van
rivaroxaban.
Pediatrische patiënten
Kinderen kregen rivaroxaban-tabletten of -suspensie voor oraal gebruik tijdens of kort na de voeding of
inname van voedsel en met een gebruikelijke portie vloeistof om zeker te zijn van een betrouwbare
toediening bij kinderen. Zoals bij volwassenen wordt rivaroxaban bij kinderen snel geabsorbeerd na orale
toediening van de formulering als tablet of als granulaat voor orale suspensie. Tussen de formulering van
tablet en die van granulaat voor orale suspensie werd geen verschil in de absorptiesnelheid of in de mate van
absorptie waargenomen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens na intraveneuze toediening bij kinderen
beschikbaar, waardoor de absolute biologische beschikbaarheid van rivaroxaban bij kinderen niet bekend is.
Er werd een verlaging van de relatieve biologische beschikbaarheid voor toenemende doses (in mg/kg
lichaamsgewicht) vastgesteld, wat duidt op absorptiebeperkingen voor hogere doses, zelfs bij inname met
voedsel.
Rivaroxaban 15 mg tabletten moeten via de voeding of met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
De binding aan plasma-eiwitten bij volwassenen is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de
belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een Vss van ongeveer 50 liter.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens specifiek voor kinderen beschikbaar over binding van rivaroxaban aan plasma-eiwit.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens na intraveneuze toediening van rivaroxaban bij kinderen
beschikbaar. Vss, geschat met farmacokinetische populatiemodellering bij kinderen (leeftijdsbereik
0 tot < 18 jaar) na orale toediening van rivaroxaban, is afhankelijk van het lichaamsgewicht en kan worden
beschreven met een allometrische functie, met een gemiddelde van 113 l voor een persoon met een
lichaamsgewicht van 82,8 kg.
Biotransformatie en eliminatie
Bij volwassenen ondergaat ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban een metabolische afbraak,
waarvan de helft geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3
deel van de toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding als onveranderde werkzame verbinding via de
urine, hoofdzakelijk via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste
substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en BCRP (breast cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve
circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden
geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een 1 mg dosis is de
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de
absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale
halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen metabolismegegevens specifiek voor kinderen beschikbaar. Er zijn geen farmacokinetische
gegevens na intraveneuze toediening van rivaroxaban bij kinderen beschikbaar. De klaring, geschat met
farmacokinetische populatiemodellering bij kinderen (leeftijdsbereik 0 tot < 18 jaar) na orale toediening van
rivaroxaban, is afhankelijk van het lichaamsgewicht en kan worden beschreven met een allometrische
functie, met een gemiddelde van 8 l/u voor een persoon met een lichaamsgewicht van 82,8 kg. De
geometrisch gemiddelde waarden voor dispositiehalfwaardetijden (t1/2), geschat met farmacokinetische
populatiemodellering, dalen naarmate de leeftijd daalt en varieerden van 4,2 u bij adolescenten tot ongeveer
3 u bij kinderen in de leeftijd van 2-12 jaar, en daalden verder tot 1,9 u en 1,6 u bij respectievelijk kinderen
in de leeftijd van 0,5 - < 2 jaar en kinderen jonger dan 0,5 jaar.
Bijzondere populaties
Geslacht
Bij volwassenen waren er geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen
mannelijke en vrouwelijke patiënten. Een verkennende analyse duidde niet op relevante verschillen in
blootstelling aan rivaroxaban tussen jongens en meisjes.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten en hun gemiddelde AUC-
waarden waren ongeveer 1,5 maal zo hoog, voornamelijk door de lagere (schijnbare) totale en renale klaring.
Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Verschillende gewichtscategorieën
Bij volwassenen hadden uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) slechts een kleine invloed op de
plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Bij kinderen wordt rivaroxaban toegediend op basis van het lichaamsgewicht. Een verkennende analyse
duidde bij kinderen niet op een relevante invloed van ondergewicht of obesitas op blootstelling aan
rivaroxaban.
Interetnische verschillen
Bij volwassenen zijn er geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke,
negroïde, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van
rivaroxaban.
Een verkennende analyse duidde niet op relevante interetnische verschillen in blootstelling aan rivaroxaban
bij Japanse, Chinese of Aziatische kinderen buiten Japan en China in vergelijking met de respectieve totale
populatie pediatrische patiënten.
Leverinsufficiëntie
Cirrotische volwassen patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh A) vertoonden slechts
kleine veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de
AUC-waarde voor rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde
mensen. Bij cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh B) was de
gemiddelde AUC-waarde significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers.
Ongebonden AUC was 2,6-voudig verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie,
vergelijkbaar met patiënten met matige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar
resulteerde in een grotere PK/PD-verhouding tussen concentratie en PT.
Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie
en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie
rubriek 4.3).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen met leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Bij volwassenen was er een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die gecorreleerd is aan de
vermindering van de nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met
lichte (creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige
(creatinineklaring 15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van
rivaroxaban verhoogd met respectievelijk een factor 1,4; 1,5 en 1,6. De corresponderende toename van
farmacodynamische effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige
nierinsufficiëntie was de remming van factor Xa-activiteit verhoogd met respectievelijk een factor 1,5; 1,9 en
2,0 vergeleken met gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met
respectievelijk een factor 1,3; 2,2 en 2,4. Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring
< 15 ml/min.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. Voorzichtigheid is geboden
wanneer rivaroxaban door patiënten met creatinineklaring 15 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen van 1 jaar of ouder met matige of ernstige
nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m2).
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Bij patiënten die 20 mg rivaroxaban eenmaal daags kregen voor de behandeling van acute diepveneuze
trombose (DVT), was de geometrische gemiddelde concentratie (90% voorspellingsinterval) 2 4 uur en
ongeveer 24 uur na de toediening (wat een ruwe weergave is van de maximale en minimale concentraties
gedurende het doseringsinterval) respectievelijk 215 (22 - 535) en 32 (6 - 239) mcg/l.
Bij pediatrische patiënten met acute VTE die rivaroxaban op basis van het lichaamsgewicht kregen, wat leidt
tot een blootstelling die vergelijkbaar is met die bij volwassen patiënten met DVT die een dagelijkse dosis
krijgen van 20 mg eenmaal daags, worden de geometrisch gemiddelde concentraties (90%-interval) bij
intervallen van bemonstering die bij benadering maximum- en minimumconcentraties weergeven tijdens de
dosisintervallen, samengevat in Tabel 13.
stateplasmaconcentraties van rivaroxaban (mcg/l) volgens behandelregime en leeftijd
Intervallen
Eenmaal
N
12 - < 18 jaar N
6 - < 12 jaar
daags
Na
171 241,5
24
229,7
2,5 - 4 uur
(105 - 484)
(91,5 - 777)
Na
151 20,6
24
15,9
20 - 24 uur
(5,69 66,5)
(3,42 45,5)
Tweemaal
N
6 - < 12 jaar
N
2 - < 6 jaar
N
0,5 - < 2 jaar
daags
Na
36 145,4
38
171,8
2
n.b.
2,5 - 4 uur
(46,0 - 343)
(70,7 - 438)
Na
33 26,0
37
22,2
3
10,7
10 - 16 uur
(7,99 94,9)
(0,25 - 127)
(n.b. - n.b.)
Driemaal
N
2 - < 6 jaar
N
Geboorte -
N
0,5 - < 2 jaar N
Geboorte -
daags
< 2 jaar
< 0,5 jaar
Na
5
164,7
25
111,2
13 114,3
12 108,0
0,5 - 3 uur
(108 - 283)
(22,9 - 320)
(22,9 - 346)
(19,2 - 320)
Na 7 - 8 uur 3
33,2
23
18,7
12 21,4
11 16,1
(18,7 99,7)
(10,1 36,5)
(10,5 65,6)
(1,03 33,6)
n.b. = niet berekend
Waarden lager dan de onderste grens voor kwantificatie (lower limit of quantification, LLOQ) werden
vervangen door 1/2 LLOQ voor de berekening van statistieken (LLOQ = 0,5 mcg/l).
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en
een aantal PD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een
groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxabanconcentratie en
factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een Emax-model. Voor PT beschreef een lineair
interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT-reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk
verschil in de helling. Als Neoplastine PT gebruikt werd, was de baseline PT ongeveer 13 s en was de helling
rond 3 tot 4 s/(100 mcg/l). De resultaten van de PK/PD-analyses in fase II en III waren overeenkomstig de
gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden.
Pediatrische patiënten
Bij de indicatie preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
zijn de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten in de leeftijd tot 18 jaar niet vastgesteld.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering,
fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van
buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG- en IgA-
plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het
farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale
toxiciteit (verlies post-implantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, hepatische meervoudige lichtgekleurde
vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen
werden geobserveerd bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten
werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen geobserveerd bij doses die toxisch waren voor
de moeders.
werden behandeld. Daarbij was een niet-dosisgerelateerde toename van peri-insulaire bloedingen te zien. Er
werden geen aanwijzingen voor specifieke doelorgaantoxiciteit waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Lactosemonohydraat
Hypromellose (2910)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Macrogol (3350)
Hypromellose (2910)
Titaniumdioxide (E 171)
Rood ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Vermalen van tabletten
In water en appelmoes zijn vermalen rivaroxaban-tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Vouwdoosjes met 10, 14, 28, 42 of 98 filmomhulde tabletten in PP/aluminiumfolie blisters.
Vouwdoosjes van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters van
polypropeen/aluminiumfolie.
Multiverpakkingen met 10 verpakkingen van 10 x 1 (100 filmomhulde tabletten) in geperforeerde
eenheidsdosisblisters van polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/aluminiumfolie blisters.
HDPE flessen met een PP schroefdop met daarin 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Vermalen van tabletten
neus-maagsonde of maagsonde nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Daarna moet
de sonde worden gespoeld met water. Aangezien de absorptie van rivaroxaban afhankelijk is van de plaats
waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden
vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot een verminderde blootstelling
aan het geneesmiddel. Na toediening van een vermalen tablet van 15 mg of 20 mg rivaroxaban moet
onmiddellijk na de dosis enterale voeding worden gegeven.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/011-016, EU/1/08/472/023, EU/1/08/472/036, EU/1/08/472/038, EU/1/08/472/048.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 21,76 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Bruinrode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de bolling 9 mm) met het
BAYER-kruis op de ene zijde en "20" en een driehoek op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Volwassenen
Preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met non-
valvulair atriumfibrilleren met één of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd
75 jaar, diabetes mellitus, eerdere CVA of transient ischaemic attack (TIA).
Behandeling van diep-veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en preventie van recidief DVT
en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE-patiënten).
Pediatrische patiënten
Behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) en preventie van recidief VTE bij kinderen en
adolescenten jonger dan 18 jaar en met een gewicht van meer dan 50 kg, na een initiële parenterale
antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van CVA en systemische embolie bij volwassenen
De aanbevolen dosering bedraagt eenmaal daags 20 mg. Dit is ook de aanbevolen maximale dosis.
Behandeling met Xarelto dient gedurende lange tijd te worden voortgezet, op voorwaarde dat het voordeel
van preventie van CVA en systemische embolie opweegt tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4).
doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen. De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld
om een overgeslagen dosis in te halen.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE bij volwassenen
De aanbevolen dosering voor de initiële behandeling van acute DVT of PE bedraagt tweemaal daags 15 mg
gedurende de eerste drie weken, gevolgd door eenmaal daags 20 mg gedurende de voortgezette behandeling
en de preventie van recidief DVT en PE.
Een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) dient overwogen te worden bij patiënten met DVT of
PE als gevolg van ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard (d.w.z. een recente zware chirurgische
ingreep of trauma). Een langere behandelduur dient te worden overwogen bij patiënten met uitgelokte DVT
of PE die geen verband houdt met ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard, idiopathische DVT of PE,
of een voorgeschiedenis van recidief DVT of PE.
Wanneer langere preventie van recidief DVT en PE geïndiceerd is (na voltooiing van een behandeling van
ten minste 6 maanden voor DVT of PE), is de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg. Bij patiënten bij
wie het risico op recidief DVT of PE groot wordt geacht, zoals patiënten met gecompliceerde
comorbiditeiten, of patiënten die recidief DVT of PE tijdens langer durende preventieve behandeling met
eenmaal daags Xarelto 10 mg hebben ontwikkeld, dient een dosering van eenmaal daags Xarelto 20 mg te
worden overwogen.
De duur van de behandeling en keuze van dosering dienen individueel te worden bepaald na zorgvuldige
afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4).
Tijdsperiode
Doseringsschema
Totale dagelijkse
dosis
Behandeling en
Dag 1 - 21
15 mg tweemaal daags
30 mg
preventie van recidief
DVT en PE
Dag 22 en daarna
20 mg eenmaal daags
20 mg
Preventie van recidief
Na voltooiing van een
10 mg eenmaal daags of 10 mg
DVT en PE
behandeling van ten
20 mg eenmaal daags
of 20 mg
minste 6 maanden voor
DVT of PE
Ter ondersteuning van de dosisoverstap van 15 mg naar 20 mg na dag 21 is een starterspakket van Xarelto
beschikbaar voor de eerste 4 weken van de behandeling van DVT/PE.
Indien tijdens de behandelfase met tweemaal daags 15 mg (dag 1 - 21) een dosis wordt vergeten, dient de
patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog in te nemen om te zorgen dat 30 mg Xarelto per dag wordt ingenomen.
In dit geval mogen twee tabletten van 15 mg tegelijk worden ingenomen. De patiënt dient de volgende dag
door te gaan met innemen volgens het normale schema van tweemaal daags 15 mg, zoals aanbevolen.
Als een dosis niet is ingenomen tijdens de behandelfase met eenmaal daagse inname, moet de patiënt Xarelto
onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen.
De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een overgeslagen dosis in te halen.
Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij kinderen en adolescenten
Behandeling met Xarelto bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar dient te worden gestart na een
initiële parenterale antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen (zie rubriek 5.1).
-
Lichaamsgewicht van 50 kg of meer:
een eenmaal daagse dosis van 20 mg rivaroxaban wordt aanbevolen. Dit is de dagelijkse
maximumdosis.
-
Lichaamsgewicht van 30 tot 50 kg:
een eenmaal daagse dosis van 15 mg rivaroxaban wordt aanbevolen. Dit is de dagelijkse
maximumdosis.
-
Voor patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 30 kg moet de Samenvatting van de
productkenmerken van Xarelto-granulaat voor orale suspensie worden geraadpleegd.
Het gewicht van een kind dient te worden gecontroleerd en de dosis regelmatig geëvalueerd, opdat een
therapeutische dosis gehandhaafd blijft. Dosisaanpassingen moeten alleen op basis van veranderingen in
lichaamsgewicht worden gedaan.
Bij kinderen en adolescenten moet een behandeling worden voortgezet gedurende ten minste 3 maanden.
Indien klinisch noodzakelijk kan de behandeling tot 12 maanden worden verlengd. Er zijn geen gegevens
beschikbaar van kinderen om na een behandeling van 6 maanden een dosisverlaging te ondersteunen. De
voordelen en risico's van een voortgezette therapie na 3 maanden moeten op individuele basis worden
beoordeeld, waarbij rekening moet worden gehouden met het risico op recidieftrombose tegenover het
potentiële bloedingsrisico.
Als een dosis niet is ingenomen, moet de overgeslagen dosis zo snel mogelijk worden ingenomen nadat dit
werd opgemerkt, maar dan uitsluitend op dezelfde dag. Als dit niet mogelijk is, moet de patiënt de dosis
overslaan en doorgaan met de volgende dosis, zoals voorgeschreven. De patiënt mag niet twee doses
innemen om een vergeten dosis in te halen.
Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA's) naar Xarelto
-
Preventie van CVA en systemische embolie:
de VKA-behandeling dient te worden stopgezet en behandeling met Xarelto dient te worden gestart
zodra de International Normalized Ratio (INR) 3,0 is.
-
Behandeling van DVT, PE en de preventie van recidieven bij volwassenen en behandeling van VTE
en preventie van recidieven bij pediatrische patiënten:
de VKA-behandeling dient te worden stopgezet en behandeling met Xarelto dient te worden gestart
wanneer de INR-waarde 2,5 is.
Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar Xarelto, worden de INR-waarden foutief verhoogd na de
inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat voor de antistollingswerking van Xarelto en mag
daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overschakelen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (VKA's)
Er bestaat een mogelijkheid voor inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een
VKA. Continue adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander
antistollingsmiddel. Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto naar een VKA, dient de VKA gelijktijdig te worden gegeven
totdat de INR-waarde 2,0 is. Gedurende de eerste twee dagen van de overschakelingsperiode dient de
standaard aanvangsdosis VKA te worden gebruikt, daarna dient de dosis VKA op geleide van de gemeten
INR-waarden te worden aangepast. Zolang patiënten zowel Xarelto als een VKA krijgen, moet de INR-
waarde niet eerder dan 24 uur na de voorgaande dosis, maar vóór de volgende dosis Xarelto worden bepaald.
Wanneer eenmaal is gestopt met Xarelto, kan de INR-waarde minimaal 24 uur na de laatste dosis
betrouwbaar worden getest (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
Pediatrische patiënten:
Kinderen die overschakelen van Xarelto naar VKA, moeten Xarelto voortzetten gedurende 48 uur na de
eerste dosis VKA. Na 2 dagen van gelijktijdige toediening moet vóór de volgende geplande dosis Xarelto
een INR worden bepaald. Het wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van Xarelto en VKA voort te
betrouwbare wijze worden bepaald (zie hierboven en rubriek 4.5).
Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Xarelto
Bij volwassen en pediatrische patiënten die tot dat moment een parenteraal antistollingsmiddel kregen, stop
het parenterale antistollingsmiddel en start met Xarelto 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende
geplande toediening van het parenterale geneesmiddel (bijv. laagmoleculairgewichtheparines) zou worden
gegeven, of op het moment dat een continu toegediend parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-
gefractioneerde heparine) wordt stopgezet.
Overschakelen van Xarelto naar parenterale antistollingsmiddelen
Staak de behandeling met Xarelto en geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat
de volgende dosis Xarelto zou moeten worden ingenomen.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Volwassenen
Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) of ernstige (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
nierinsufficiëntie gelden de volgende doseringsaanbevelingen:
-
Voor de preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
is de aanbevolen dosering eenmaal daags 15 mg (zie rubriek 5.2).
-
Voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE: patiënten
dienen de eerste 3 weken te worden behandeld met tweemaal daags 15 mg. Daarna, wanneer de
aanbevolen dosering 20 mg eenmaal daags is, dient een verlaging van de dosering van 20 mg eenmaal
daags naar 15 mg eenmaal daags alleen te worden overwogen als men het risico op bloedingen voor de
patiënt hoger inschat dan het risico op recidief DVT en PE. De aanbeveling voor het gebruik van
15 mg is gebaseerd op farmacokinetische modellering en is niet klinisch onderzocht (zie rubriek 4.4,
5.1 en 5.2).
Wanneer de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg is, hoeft de aanbevolen dosering niet te
worden aangepast.
De dosering hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
50 - 80 ml/min) (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
-
Kinderen en adolescenten met lichte nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid
50 - 80 ml/min/1,73 m2): de dosering hoeft niet te worden aangepast, op basis van gegevens over
volwassenen en beperkte gegevens over pediatrische patiënten (zie rubriek 5.2).
-
Kinderen en adolescenten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid
< 50 ml/min/1,73 m2): Xarelto wordt niet aanbevolen, omdat er geen klinische gegevens beschikbaar
zijn (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 4.3
en 5.2).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen met leverinsufficiëntie.
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Lichaamsgewicht
Geen doseringsaanpassing voor volwassenen (zie rubriek 5.2)
Voor pediatrische patiënten wordt de dosis bepaald op basis van het lichaamsgewicht.
Geslacht
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Patiënten die cardioversie ondergaan
Xarelto kan gestart of gecontinueerd worden bij patiënten die mogelijk cardioversie nodig hebben.
Bij transesophageal echocardiogram (TEE) begeleide cardioversie bij patiënten die niet eerder behandeld
zijn met antistollingsmiddelen moet de behandeling met Xarelto ten minste 4 uur voor cardioversie gestart
worden om adequate antistolling te garanderen (zie rubriek 5.1 en 5.2). Bij alle patiënten moet voorafgaand
aan de cardioversie worden bevestigd dat de patiënt Xarelto heeft ingenomen zoals voorgeschreven. Er moet
rekening gehouden worden met vastgestelde aanbevelingen in richtlijnen voor antistollingsbehandeling bij
het maken van beslissingen met betrekking tot het starten van de behandeling en de behandelingsduur bij
patiënten die cardioversie ondergaan.
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI (percutane coronaire interventie) met stentplaatsing
ondergaan.
Er is beperkte ervaring met een gereduceerde dosis van 15 mg Xarelto eenmaal daags (of 10 mg Xarelto
eenmaal daags voor patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie [creatinineklaring 30 - 49 ml/min])
bovenop een P2Y12 remmer gedurende een maximum van 12 maanden bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld
voor de indicatie preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Daarom wordt het niet aanbevolen voor gebruik bij
kinderen jonger dan 18 jaar voor andere indicaties dan de behandeling van VTE en preventie van recidief
VTE.
Wijze van toediening
Volwassenen
Xarelto is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Vermalen van tabletten
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Xarelto tablet vlak vóór
gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend. Na de
toediening van de vermalen Xarelto 15 mg of 20 mg filmomhulde tabletten dient de dosis onmiddellijk te
worden gevolgd door voedsel.
De vermalen tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2 en 6.6).
Kinderen en adolescenten met een gewicht van meer dan 50 kg
Xarelto is voor oraal gebruik.
De patiënt moet worden geadviseerd de tablet door te slikken met vloeistof. De tablet moet ook met voedsel
worden ingenomen (zie rubriek 5.2). De tabletten moeten met een interval van ongeveer 24 uur worden
ingenomen.
Ingeval de patiënt de dosis onmiddellijk uitspuugt of binnen 30 minuten na innemen van de dosis braakt,
moet een nieuwe dosis worden gegeven. Als de patiënt echter meer dan 30 minuten na de dosis braakt, mag
de dosis niet opnieuw worden toegediend en moet de volgende dosis zoals gepland worden ingenomen.
De tablet mag niet worden gebroken om te proberen een deel van een tabletdosis te geven.
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, moet Xarelto-granulaat voor orale
suspensie worden gebruikt. Als de suspensie voor oraal gebruik niet onmiddellijk beschikbaar is en er zijn
doses van 15 mg of 20 mg rivaroxaban voorgeschreven, dan kunnen deze worden gegeven door de tablet van
15 mg of 20 mg vlak vóór gebruik te vermalen en te mengen met water of appelmoes, en oraal toe te dienen.
De vermalen tablet mag ook via een neus-maagsonde of maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2
en 6.6).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloeding.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij
kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maag-darmkanaal, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een
spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige instraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.),
orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in
het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt
gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie
rubriek 4.5).
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder
cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele
behandelperiode aanbevolen.
Risico op bloedingen
Zoals bij andere antistollingsmiddelen, dienen patiënten die Xarelto gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te
worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om bij een verhoogd risico op bloedingen dit
met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van Xarelto dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen
optreden (zie rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-
intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en
anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een
behandeling met VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8).
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar een
bloedingslocatie.
het meten van de rivaroxabanconcentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in
uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxabanblootstelling kan bijdragen in het
nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van kinderen met cerebraal veneuze en sinustrombose die een CZS-
infectie hebben (zie rubriek 5.1). Het risico op een bloeding dient zowel vóór als tijdens de behandeling met
rivaroxaban zorgvuldig geëvalueerd te worden.
Nierinsufficiëntie
Bij volwassen patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de
plasmaconcentraties van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan
leiden tot een verhoogd risico op bloedingen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Xarelto door patiënten
met creatinineklaring 15 - 29 ml/min wordt gebruikt. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentraties
van rivaroxaban verhogen moet Xarelto met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Xarelto wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten met matige of ernstige nierinsufficiëntie
(glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m2), omdat er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Interactie met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met
azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers
(bijv. ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel
CYP3A4 als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch
relevante mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen die gelijktijdig een systemische
behandeling met sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp krijgen (zie rubriek 4.5).
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase
beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur en
trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) en serotonine-
norepinefrine-heropnameremmers (SNRI's). Bij patiënten met een risico op een ulceratieve gastro-intestinale
aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals bij andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals bij:
· aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
· ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is
· andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot
bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale
refluxziekte)
· vasculaire retinopathie
· bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding
Patiënten met kanker
Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose.
Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op
bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie
en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband
gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.
Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-
aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet
onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat Xarelto
adequate antistolling biedt in deze patiëntenpopulatie.
Behandeling met Xarelto wordt voor deze patiënten
niet aanbevolen.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals rivaroxaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder
zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die
drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne
1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende
trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan.
Er zijn klinische gegevens beschikbaar van een interventionele studie met als primair doel de veiligheid bij
patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan, te beoordelen. Gegevens
over effectiviteit in deze populatie zijn beperkt (zie rubriek 4.2 en 5.1). Er zijn geen gegevens beschikbaar
over zulke patiënten die daarbij een voorgeschiedenis hebben van beroerte of transient ischemic attack
(TIA).
Hemodynamisch instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie nodig
hebben
Xarelto wordt niet aanbevolen als een alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met
pulmonale embolie die hemodynamische instabiel zijn of die mogelijk trombolyse of pulmonale
embolectomie moeten ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van Xarelto niet zijn vastgesteld in
deze klinische situaties.
Spinale/epidurale anesthesie of punctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt
uitgevoerd, lopen patiënten die behandeld worden met antitrombotische middelen ter preventie van trombo-
embolische complicaties risico op het ontwikkelen van een epiduraal of spinaal hematoom dat kan leiden tot
langdurige of permanente verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het
risico kan ook verhoogd zijn door een traumatische of herhaaldelijke epidurale of spinale puncties. Patiënten
moeten regelmatig worden gecontroleerd op klachten en symptomen van neurologische stoornissen (bv.
gevoelloosheid of verzwakking van de benen, darm- of blaasdisfunctie). Als neurologische aantasting wordt
opgemerkt, is een dringende diagnose en behandeling nodig. Voorafgaand aan neuraxiale interventie moet de
arts de potentiële baten en de risico's afwegen bij patiënten die behandeld worden met antistollingsmiddelen
of behandeld gaan worden met antistollingsmiddelen voor tromboprofylaxe. Er is geen klinische ervaring
met het gebruik van 20 mg rivaroxaban in deze situaties.
Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale
(epidurale/spinale) anesthesie of een spinale punctie, dient rekening te worden gehouden met het
farmacokinetische profiel van rivaroxaban. Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een
lumbale punctie kan het beste worden uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag
wordt ingeschat. Het exacte moment waarop het anticoagulerende effect voldoende laag is bij iedere patiënt
is echter niet bekend en moet worden afgewogen tegen de urgentie van een diagnostische procedure.
Gebaseerd op de algemene PK karakteristieken moet minimaal 2x de halfwaardetijd verstrijken voor het
verwijderen van een epidurale katheter, d.w.z. minstens 18 uur bij jonge volwassen patiënten en 26 uur bij
oudere patiënten na de laatste toediening van rivaroxaban (zie rubriek 5.2). Na verwijdering van de katheter
moet er ten minste 6 uur verstrijken voordat de volgende dosis rivaroxaban wordt toegediend.
In het geval van traumatische punctie, moet de toediening van rivaroxaban worden uitgesteld met 24 uur.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het moment van plaatsing of verwijdering van een neuraxiale
katheter bij kinderen tijdens behandeling met Xarelto. In zulke gevallen moet behandeling met rivaroxaban
worden gestaakt en moet een kortwerkend parenteraal antistollingsmiddel worden overwogen.
Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Xarelto 20 mg minimaal 24 uur vóór de
interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van de arts.
Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen
tegen de urgentie van de interventie.
Xarelto dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op
voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate
hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten
Op hogere leeftijd kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.2).
Huidreacties
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse en het
DRESS-syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik
van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin
van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken
van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van
ernstige huiduitslag (in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere tekenen van
overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De mate van interacties bij pediatrische patiënten is niet bekend. Voor pediatrische patiënten moet rekening
worden gehouden met de hieronder vermelde gegevens over interacties die verkregen zijn bij volwassenen
en de waarschuwingen in rubriek 4.4.
CYP3A4- en Pgp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg
tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor
rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde Cmax-waarde voor rivaroxaban,
met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een
systemische behandeling met azol-antimycotica zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol
of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp
(zie rubriek 4.4).
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, nl. CYP3A4 of Pgp, sterk
remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine
(500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde
bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een
1,4-voudige verhoging van de Cmax-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch
relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor
patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een
1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de Cmax voor rivaroxaban. De interactie met
erytromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant
zijn bij hoog-risicopatiënten.
de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de Cmax met een factor 1,6 ten
opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met een matige nierinsufficiëntie leidde
erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van
de Cmax met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van
erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot
een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van
de gemiddelde Cmax. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste
patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie:
zie rubriek 4.4).
Gezien de beperkte beschikbaarheid van klinische gegevens met dronedarone, dient gelijktijdige toediening
met rivaroxaban te worden vermeden.
Anticoagulantia
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkelvoudige dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkelvoudige
dosis 10 mg) werd een additief effect tegen stollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra
effect op stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van
patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.3 en 4.4).
NSAID's/trombocytenaggregatieremmers
Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer
uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische
interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de
bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de gehaltes van P-
selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is
dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
SSRI's/SNRI's
Evenals bij andere anticoagulantia het geval is kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een bloeding
bij gelijktijdig gebruik met SSRI's of SNRI's vanwege het gemelde effect van SSRI's en SNRI's op
trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban, werden in alle
behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante
bloeding waargenomen.
Warfarine
Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban
(20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR
(Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentiaal
additief waren.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en Heptest worden gebruikt, aangezien deze testen niet
worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met
inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban
weer.
testen, kan de INR worden gemeten bij de Ctrough-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname
van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname
van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de
farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum)) kan ook leiden tot
lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-
inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van
klachten en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige behandelingen
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine
(substraat van Pgp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en Pgp) of omeprazol (protonpompremmer).
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van
rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente
risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd
bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
rivaroxaban.
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven.
Dieronderzoek duidt erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto
gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Xarelto moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd met rivaroxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen
te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen
effecten gezien (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1).
in twee fase II-onderzoeken en één fase III-onderzoek blootgesteld aan rivaroxaban.
Tabel 1: Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosis en maximale behandelingsduur in
fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Aantal
Totale dagelijkse
Maximale
patiënten*
dosis
behandelingsduur
Preventie van veneuze trombo-embolie
6.097
10 mg
39 dagen
(VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangende
operatie ondergingen.
Preventie van VTE bij medisch zieke
3.997
10 mg
39 dagen
patiënten
Behandeling van DVT, PE en preventie 6.790
Dag 1 - 21 30 mg
21 maanden
van recidieven
Dag 22 en daarna:
20 mg
Na ten minste
6 maanden: 10 mg
of 20 mg
Behandeling van VTE en preventie van 329
Dosis aangepast
12 maanden
recidief VTE bij voldragen neonaten en
aan het
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang
lichaamsgewicht
van een standaard
om een
antistollingsbehandeling
blootstelling te
bereiken die
vergelijkbaar is met
de blootstelling
waargenomen bij
volwassenen die
voor DVT werden
behandeld met
20 mg rivaroxaban
eenmaal daags
Preventie van beroerte en systemische
7.750
20 mg
41 maanden
embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
10.225
Respectievelijk 5
31 maanden
complicaties bij patiënten na een acuut
mg of 10 mg samen
coronair syndroom (ACS)
met óf ASA óf
ASA plus
clopidogrel of
ticlopidine
Preventie van atherotrombotische
18.244
5 mg samen met
47 maanden
complicaties bij patiënten met
ASA, of 10 mg
CHZ/PAV
alleen
3.256**
5 mg samen met
42 maanden
ASA
*Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (Tabel 2) (zie
rubriek 4.4 en `Beschrijving van bepaalde bijwerkingen' hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren
epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maag-darmkanaal (3,8%).
Tabel 2: Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban
werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Om het even
Anemie
welke bloeding
Preventie van VTE bij volwassen
6,8% van de
5,9% van de
patiënten die een electieve heup- of
patiënten
patiënten
knievervangende operatie
ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke 12,6% van de
2,1% van de
patiënten
patiënten
patiënten
Behandeling van DVT, PE en
23% van de
1,6% van de
preventie van recidieven
patiënten
patiënten
Behandeling van VTE en preventie
39,5% van de
4,6% van de
van recidief VTE bij voldragen
patiënten
patiënten
neonaten en kinderen jonger dan
18 jaar na aanvang van een standaard
antistollingsbehandeling
Preventie van CVA en systemische
28 per
2,5 per
embolie bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
non-valvulair atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
22 per
1,4 per
complicaties bij patiënten na een
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
ACS
Preventie van atherotrombotische
6,7 per
0,15 per
complicaties bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren**
CHZ/PAV
8,38 per
0,74 per
100 patiëntjaren#
100 patiëntjaren***#
*
Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen
verzameld, gerapporteerd en beoordeeld.
** In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een
selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
#
Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De frequenties van bijwerkingen die werden gemeld met Xarelto bij volwassen en pediatrische patiënten
staan per systeem/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 3 hieronder.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak: > 1/10
vaak:
1/100, < 1/10
soms:
1/1.000, < 1/100
zelden:
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden: < 1/10.000
niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en één
fase III-studie
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (incl.
Trombocytose
betreffende
(incl. verhoogde
laboratorium-
plaatjestelling) A,
waarden)
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische
Anafylactische
reactie, allergische
reacties, inclusief
dermatitis,
anafylactische
angio-oedeem en
shock
allergisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid,
Cerebrale en
hoofdpijn
intracraniale
hemorragie,
syncope
Oogaandoeningen
Hemorragie van de
ogen (incl.
conjunctivale
hemorragie)
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie,
hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis, bloed
ophoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandvleesbloeding Droge mond
, hemorragie van
het maag-
darmkanaal (incl.
rectale
hemorragie),
abdominale en
gastro-intestinale
pijn, dyspepsie,
misselijkheid,
obstipatieA,
diarree, brakenA
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde
Leverfunctiestoorn Geelzucht,
transaminases
issen, verhoogd
verhoogd
bilirubine,
geconjugeerd
verhoogd
bilirubine (al dan
alkalische
niet gepaard
fosfatase in het
gaande met
bloedA, verhoogd
verhoogde ALAT-
GGTA
waarden),
cholestase,
hepatitis (incl.
hepatocellulaire
schade)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus (incl.
Urticaria
Stevens-
zeldzame gevallen
Johnsonsyndroom/
van
toxische
gegeneraliseerde
epidermale
pruritus),
necrolyse,
huiduitslag,
DRESS-syndroom
ecchymose, cutane
en subcutane
hemorragie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Hemartrose
Spierhemorragie
Compartiment-
extremiteiten A
syndroom
secundair aan een
bloeding
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale
Nierfalen/acuut
hemorragie (incl.
nierfalen secundair
hematurie en
aan een bloeding
menorragieB),
welke kan leiden
verminderde
tot hypoperfusie
nierfunctie (incl.
verhoogd
bloedcreatinine,
verhoogd
bloedureum)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
KoortsA, perifeer
Zich onwel voelen Gelokaliseerd
oedeem,
(incl. malaise)
oedeemA
verminderde
algehele kracht en
energie (incl.
vermoeidheid en
asthenie)
Onderzoeken
Verhoogd LDHA,
verhoogd lipaseA,
verhoogd
amylaseA
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Postprocedurele
Vasculair
hemorragie (incl.
pseudoaneurysmaC
postoperatieve
anemie en
wondhemorragie),
contusie,
wondsecretieA
A: waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of
knievervangende operatie ondergaan
B:
waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen
< 55 jaar
C:
waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS
(na een percutane coronaire interventie)
*
In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het
verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze
onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot
posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk
van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 `Behandeling van
een bloeding'). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis,
gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele
bloedingen) en anemie vaker gezien gedurende een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking
met een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht,
laboratoriumonderzoek van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult
bloedverlies en voor het kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit
geschikt wordt geacht.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de
hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4 `Risico op bloedingen'). Menstruele bloedingen kunnen intensiever
worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid,
hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen
van cardiale ischemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen.
Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als
gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van
patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden
overwogen.
Pediatrische patiënten
De veiligheidsbeoordeling bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de veiligheidsgegevens van twee
open-label fase II-studies en één open-label fase III-studie met actieve comparator bij pediatrische patiënten
vanaf de geboorte tot een leeftijd jonger dan 18 jaar. Doorgaans waren de veiligheidsbevindingen voor de
diverse pediatrische leeftijdsgroepen vergelijkbaar tussen rivaroxaban en de comparator. Over het geheel
genomen was het veiligheidsprofiel bij de 412 kinderen en adolescenten die met rivaroxaban werden
behandeld, vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij de volwassen populatie en was
het consistent voor alle leeftijdssubgroepen, hoewel de beoordeling beperkt is vanwege het kleine aantal
patiënten.
Bij pediatrische patiënten werden hoofdpijn (zeer vaak; 16,7%), koorts (zeer vaak; 11,7%), epistaxis (zeer
vaak; 11,2%), braken (zeer vaak; 10,7%), tachycardie (vaak; 1,5%), verhoogd bilirubine (vaak; 1,5%) en
verhoogd geconjugeerd bilirubine (soms; 0,7%) frequenter gemeld dan bij volwassenen. In overeenstemming
met de volwassen populatie werd menorragie na menarche waargenomen bij 6,6% (vaak) van de vrouwelijke
adolescenten. Trombocytopenie, zoals waargenomen in de postmarketingervaring bij de volwassen
patiënten waren voornamelijk licht tot matig ernstig.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Bij volwassenen zijn zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg gemeld. In geval van
overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere
bijwerkingen (zie hieronder 'Behandeling van een bloeding'). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
kinderen. Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafond-effect zonder verdere stijging van de
gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg rivaroxaban of meer bij
volwassenen, maar er zijn geen gegevens beschikbaar over supratherapeutische doses bij kinderen.
Een specifiek reverterend middel (andexanet alfa) dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
tegengaat is beschikbaar voor volwassenen, maar is niet vastgelegd voor kinderen (zie de samenvatting van
de productkenmerken van andexanet alfa).
Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban
worden overwogen.
Behandeling van een bloeding
Mocht een bloedingcomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende inname
van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend wordt
geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur bij volwassenen. De halfwaardetijd
bij kinderen, geschat met benaderingen van farmacokinetische populatiemodellering, is korter (zie
rubriek 5.2). Behandeling dient per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de
hemorragie. Gepaste symptomatische behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische
compressie (bijv. voor ernstige epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het onder controle
brengen van bloedingen, suppletie van vocht en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten
(erytrocytenconcentraat of fresh frozen plasma, afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie)
of bloedplaatjes.
Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient
toediening van, hetzij een specifieke factor Xa-remmer-reverterend middel (andexanet alfa), dat de
farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, of een specifiek procoagulans-reverterend middel,
zoals protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-concentraat (APCC) of
recombinant-factor VIIa (r-FVIIa) te worden overwogen. Er is echter momenteel zeer weinig klinische
ervaring met het gebruik van deze geneesmiddelen bij volwassenen en bij kinderen die rivaroxaban krijgen.
De aanbeveling is ook gebaseerd op beperkte niet-klinische gegevens. Herdosering van recombinant-
factor VIIa moet worden overwogen en getitreerd afhankelijk van de verbetering van de bloeding. Bij
ernstige bloedingen moet een consult bij een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op locatie
aanwezig is (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
rivaroxaban. Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en
aprotinine bij volwassenen die rivaroxaban krijgen. Er is geen ervaring over het gebruik van deze middelen
bij kinderen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid van, noch
ervaring met het gebruik van het systemische hemostaticum desmopressine bij personen die rivaroxaban
krijgen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa remmers, ATC code:
B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als
gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine
(geactiveerd factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De
protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een hoge correlatie met de
plasmaconcentraties (r-waarde 0,98) wanneer Neoplastine in de bepaling wordt gebruikt. Andere reagentia
zullen andere resultaten opleveren. De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de INR
alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor cumarinen en niet kan worden gebruikt voor andere
anticoagulantia.
Bij patiënten die rivaroxaban kregen voor de behandeling van DVT en PE en de preventie van recidieven
varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tablet (d.w.z. op het
tijdstip van maximaal effect) voor tweemaal daags 15 mg rivaroxaban van 17 tot 32 s en voor eenmaal daags
20 mg rivaroxaban van 15 tot 30 s.
Voor de dalwaarde (8 - 16 uur na inname van de tablet) varieerden de
5/95 percentielen voor tweemaal daags 15 mg van 14 tot 24 s en voor eenmaal daags 20 mg (18 - 30 uur na
inname van de tablet) van 13 tot 20 s.
Bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die rivaroxaban kregen voor de preventie van CVA en
systemische embolie varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 1 4 uur na inname van de
tablet (d.w.z. op het moment van maximaal effect) bij de patiënten behandeld met eenmaal daags 20 mg van
14 s tot 40 s en bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg
van 10 s tot 50 s.
In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van
rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis
(50 IU/kg) van 2 verschillende typen PCC's, een 3-factor PCC (Factor II, IX en X) en een 4-factor PCC
(Factor II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastin PT-waarden met
circa 1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die
waargenomen werd bij de 4-factor PCC. Daarentegen had de 3-factor PCC een groter en sneller algemeen
effect op het terugdraaien van veranderingen in endogene trombineaanmaak dan de 4-factor PCC (zie
rubriek 4.9).
De APTT (activated partial thromboplastin time) en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze
worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen.
Het is niet nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de klinische
praktijk. Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden gemeten met
gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-testen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
PT (neoplastinereagens), APTT en anti-Xa-assay (met een gekalibreerde kwantitatieve test) geven bij
kinderen een nauwe correlatie met plasmaconcentraties. De correlatie tussen anti-Xa en plasmaconcentraties
is lineair met een helling dicht bij 1. Individuele discrepanties met hogere of lagere anti-Xa-waarden,
vergeleken met de overeenstemmende plasmaconcentraties, kunnen voorkomen. Tijdens een klinische
behandeling met rivaroxaban hoeven stollingsparameters niet routinematig te worden gecontroleerd. Indien
echter klinisch geïndiceerd, kunnen rivaroxabanconcentraties worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen in mcg/l (zie Tabel 13 in rubriek 5.2 voor bereiken van waargenomen
plasmaconcentraties van rivaroxaban bij kinderen). Er moet rekening worden gehouden met de onderste
grens van kwantificaties wanneer de anti-Xa-test wordt gebruikt voor het kwantificeren van
plasmaconcentraties van rivaroxaban bij kinderen. Er is geen drempel vastgelegd voor werkzaamheids- of
veiligheidsvoorvallen.
Preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban voor de
preventie van CVA en systemische embolie aan te tonen bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren.
In het dubbelblinde hoofdonderzoek ROCKET AF werd aan 14.264 patiënten ofwel eenmaal daags 20 mg
rivaroxaban (eenmaal daags 15 mg voor patiënten met een creatinineklaring van 30 49 ml/min) gegeven,
ofwel warfarine, getitreerd tot een streef-INR-waarde van 2,5 (therapeutisch bereik 2,0 tot 3,0). De mediane
tijd dat patiënten werden behandeld bedroeg 19 maanden en de totale behandelduur was tot 41 maanden.
34,9% van de patiënten werd behandeld met acetylsalicylzuur en 11,4% werd behandeld met een
klasse III-antiaritmicum, waaronder amiodaron.
Rivaroxaban was non-inferieur aan warfarine voor het primaire, samengestelde eindpunt van CVA en niet-
CZS-systemische embolie. In de populatie per-protocol, on treatment, kwamen CVA en systemische embolie
voor bij 188 patiënten behandeld met rivaroxaban (1,71% per jaar) en bij 241 patiënten behandeld met
warfarine (2,16% per jaar) (HR 0,79; 95% BI, 0,66 0,96; P<0,001 voor non-inferioriteit). Bij alle
gerandomiseerde patiënten, geanalyseerd op basis van `intention-to-treat' (ITT), kwamen primaire events
voor bij 269 patiënten behandeld met rivaroxaban (2,12% per jaar) en bij 306 patiënten behandeld met
warfarine (2,42% per jaar) (HR 0,88; 95% BI, 0,74 1,03; P<0,001 voor non-inferioriteit, P=0,117 voor
superioriteit). De resultaten voor de secundaire eindpunten zoals die zijn getest in hiërarchische volgorde in
de ITT-analyse zijn weergegeven in Tabel 4.
Bij patiënten in de warfarinegroep waren de INR-waarden gemiddeld 55% van de tijd (mediaan 58%;
interkwartielafstand 43 tot 71) in de therapeutische range (2,0 tot 3,0). Het effect van rivaroxaban verschilde
niet tussen centra gegroepeerd in kwartielen van gelijke grootte naar het niveau van de TTR (Time in Target
INR range van 2,0 - 3,0) (P=0,74 voor interactie). In centra in het hoogste kwartiel was de hazardratio (HR)
van rivaroxaban versus warfarine 0,74 (95% BI, 0,94 1,12)
De incidentiepercentages voor de belangrijkste veiligheidsresultaten (ernstige en niet-ernstige klinisch
relevante bloeding) waren ongeveer hetzelfde voor beide behandelgroepen (zie Tabel 5).
Onderzoekspopulatie
ITT-analyse voor werkzaamheid bij patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren
Rivaroxaban
Warfarine
eenmaal daags 20 mg
getitreerd tot streef-
(eenmaal daags 15 mg
INR-waarde van 2,5
HR (95%-BI)
Behandeldosering
voor patiënten met
(therapeutisch bereik
p-waarde voor
matige
2,0 tot 3,0)
superioriteit
nierinsufficiëntie)
Event rate (100 pat.jr.) Event rate (100 pat.jr.)
CVA en niet-CZS-
269
306
0,88
systemische embolie
(2,12)
(2,42)
(0,74 1,03)
0,117
CVA, niet-CZS-
572
609
0,94
systemische embolie en
(4,51)
(4,81)
(0,84 1,05)
vasculair overlijden
0,265
CVA, niet-CZS-
659
709
0,93
systemische embolie,
(5,24)
(5,65)
(0,83 1,03)
vasculair overlijden en
0,158
MI
253
281
0,90
CVA
(1,99)
(2,22)
(0,76 1,07)
0,221
Niet-CZS-systemische
20
27
0,74
embolie
(0,16)
(0,21)
(0,42 1,32)
0,308
130
142
0,91
MI
(1,02)
(1,11)
(0,72 1,16)
0,464
Tabel 5: Resultaten met betrekking tot de veiligheid uit fase III-onderzoek ROCKET AF
Onderzoekspopulatie
Patiënten met non-valvulair atriumfibrillerena)
Rivaroxaban
eenmaal daags
Warfarine
20 mg
getitreerd tot streef-
(eenmaal daags
INR-waarde van 2,5
15 mg voor
(therapeutisch bereik
Behandeldosering
patiënten met
2,0 tot 3,0)
HR (95%-BI)
matige
p-waarde
nierinsufficiëntie)
Event rate
Event rate
(100 pat.jr.)
(100 pat.jr.)
Ernstige en niet-ernstige
1.475
1.449
1,03 (0,96 - 1,11)
klinisch relevante bloeding
(14,91)
(14,52)
0,442
Ernstige bloeding
395
386
1,04 (0,90 - 1,20)
(3,60)
(3,45)
0,576
Overlijden door bloeding* 27
55
0,50 (0,31 - 0,79)
(0,24)
(0,48)
0,003
Kritische orgaanbloeding* 91
133
0,69 (0,53 - 0,91)
(0,82)
(1,18)
0,007
Patiënten met non-valvulair atriumfibrillerena)
Rivaroxaban
eenmaal daags
Warfarine
20 mg
getitreerd tot streef-
(eenmaal daags
INR-waarde van 2,5
15 mg voor
(therapeutisch bereik
Behandeldosering
patiënten met
2,0 tot 3,0)
HR (95%-BI)
matige
p-waarde
nierinsufficiëntie)
Event rate
Event rate
(100 pat.jr.)
(100 pat.jr.)
Intracraniale hemorragie* 55
84
0,67 (0,47 - 0,93)
(0,49)
(0,74)
0,019
Hemoglobinedaling*
305
254
1,22 (1,03 - 1,44)
(2,77)
(2,26)
0,019
Transfusie van 2 of meer
eenheden
183
149
1,25 (1,01 - 1,55)
erytrocytenconcentraat of
(1,65)
(1,32)
0,044
volbloed*
Niet-ernstige klinisch
1.185
1.151
1,04 (0,96 - 1,13)
relevante bloeding
(11,80)
(11,37)
0,345
Mortaliteit, alle oorzaken
208
250
0,85 (0,70 1,02)
(1,87)
(2,21)
0,073
a)
Veiligheidspopulatie, on treatment
* Nominaal significant
In aanvulling op de fase III ROCKET-AF-studie werd een prospectief, post-autorisatie, non-interventie,
open-label cohortstudie (XANTUS) met één behandelarm uitgevoerd met centrale beoordeling van de
uitkomsten waaronder trombo-embolieën en ernstige bloedingen. 6.785 patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren waren geïncludeerd voor de preventie in de klinische praktijk van beroerte en systemische
embolieën buiten het centrale zenuwstelsel (CZS). De gemiddelde CHADS2- en HAS-BLED-scores waren
beide 2,0 in XANTUS, vergeleken met een gemiddelde CHADS2- en HAS-BLED-score van respectievelijk
3,5 en 2,8 in ROCKET-AF. Ernstige bloedingen kwamen voor bij 2,1 per 100 patiëntjaren. Fatale bloedingen
werden gemeld bij 0,2 per 100 patiëntjaren en intracraniale bloedingen bij 0,4 per 100 patiëntjaren. Beroerte
of niet-CZS systemische embolieën werden vastgesteld bij 0,8 per 100 patiëntjaren. Deze observaties in de
klinische praktijk komen overeen met het vastgestelde veiligheidsprofiel voor deze indicatie.
Patiënten die cardioversie ondergaan
Bij 1.504 patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die gepland waren voor cardioversie werd een
prospectieve, gerandomiseerde, open-label, multicenter, verkennende studie uitgevoerd met geblindeerde
eindpuntevaluatie (X-VERT) ter vergelijking van rivaroxaban en VKA met dosisaanpassing ter preventie
van cardiovasculaire events. De geïncludeerde patiënten waren wel of niet eerder behandeld met orale
antistolling en werden 2:1 gerandomiseerd naar rivaroxaban of VKA. Er werd TEE-geleide (1 5 dagen
voorbehandeling) of conventionele cardioversie (minimaal drie weken voorbehandeling) toegepast. Het
primaire eindpunt voor de werkzaamheid (alle beroertes, TIA's, niet-CZS systemische embolieën,
myocardinfarct (MI) en cardiovasculaire sterfgevallen) trad op bij 5 (0,5%) patiënten in de rivaroxaban-
groep (n = 978) en 5 (1,0%) patiënten in de VKA-groep (n = 492, RR 0.50; 95% BI 0,15-1,73; aangepaste
ITT-populatie). De belangrijkste veiligheidsuitkomst (ernstige bloeding) kwam voor bij 6 (0,6%) patiënten in
de rivaroxaban-groep (n = 988) en bij 4 (0,8%) patiënten in de VKA-groep (n = 499) (RR 0,76; 95% BI 0,21-
aangetoond tussen groepen die behandeld werden met rivaroxaban en VKA rondom cardioversie.
Patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergaan.
Een gerandomiseerde, open-label, multicenter studie (PIONEER AF-PCI) werd uitgevoerd bij
2.124 patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die PCI met stentplaatsing ondergingen vanwege
primaire atherosclerose om de veiligheid tussen twee rivaroxaban behandelregimes en een VKA
behandelregime te vergelijken. Patiënten werden willekeurig toegewezen op een 1:1:1 manier voor een
behandeling van totaal 12 maanden. Patiënten met een voorgeschiedenis van beroerte of TIA werden
uitgesloten.
Groep 1 ontving 15 mg rivaroxaban eenmaal daags (10 mg eenmaal daags in patiënten met creatinineklaring
van 30 - 49 ml/min) plus een P2Y12-remmer. Groep 2 ontving rivaroxaban 2,5 mg tweemaal daags plus
DAPT (dual antiplatelet therapy, d.w.z. clopidogrel 75 mg [of een andere P2Y12-remmer] plus lage
dosering acetylsalicylzuur [ASA] gedurende 1, 6 of 12 maanden gevolgd door rivaroxaban 15 mg (of 10 mg
voor patiënten met creatinineklaring 30 - 49 ml/min) eenmaal daags plus lage dosering ASA. Groep 3
ontving VKA op INR-geleide plus DAPT gedurende 1, 6 of 12 maanden, gevolgd door VKA op INR-geleide
plus lage dosering ASA.
Het primaire veiligheids-eindpunt, klinisch significante bloedingen, kwam voor bij 109 (15,7%), 117
(16,6%) en 167 (24,0%) patiënten in respectievelijk groep 1, groep 2 en groep 3 (respectievelijk HR 0,59;
95% BI 0,47-0.76; p<0,001, en HR 0,63; 95% BI 0,50-0,80; p<0,001). Het secundaire eindpunt
(samengesteld eindpunt van cardiovasculaire voorvallen: cardiovasculair overlijden, MI of beroerte) kwam
voor bij 41 (5,9%), 36 (5,1%), en 36 (5,2%) patiënten in respectievelijk groep 1, groep 2 en groep 3. Elk van
de rivaroxaban behandelregimes liet een significante reductie zien van klinisch significante bloedingen
vergeleken met het VKA behandelregime bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die een PCI met
stentplaatsing ondergingen.
Het primaire doel van PIONEER AF-PCI was om veiligheid te beoordelen. Gegevens over effectiviteit
(inclusief trombo-embolische voorvallen) in deze populatie zijn beperkt.
Behandeling van DVT en PE, en preventie van recidief DVT en PE
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban bij de initiële en
de voortgezette behandeling van acute DVT en PE en bij de preventie van recidieven aan te tonen.
Meer dan 12.800 patiënten werden onderzocht in vier gerandomiseerde, gecontroleerde, klinische
fase III-onderzoeken (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension en Einstein Choice) en additioneel
werd een vooraf bepaalde gepoolde analyse van de Einstein DVT- en Einstein PE-onderzoeken uitgevoerd.
De totale, gecombineerde behandelduur was in alle onderzoeken tot maximaal 21 maanden.
In het Einstein DVT-onderzoek werden 3.449 patiënten met acute DVT onderzocht voor de behandeling van
DVT en de preventie van recidief DVT en PE (patiënten met symptomatische PE werden van dit onderzoek
uitgesloten). De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk van het klinische oordeel van
de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute DVT werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban
toegediend. Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
In het Einstein PE-onderzoek werden 4.832 patiënten met acuut PE onderzocht voor de behandeling van PE
en de preventie van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk
van het klinisch oordeel van de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute PE werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban toegediend.
Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
Bij zowel het Einstein DVT- als het Einstein PE-onderzoek bestond het behandelregime van de comparator
uit enoxaparine dat ten minste 5 dagen werd toegediend in combinatie met een behandeling met een
vitamine K-antagonist, totdat de PT/INR binnen het therapeutische bereik viel ( 2,0). De behandeling werd
voortgezet met een vitamine K-antagonist, waarvan de dosis zo werd aangepast dat de PT/INR-waarden
binnen het therapeutisch bereik van 2,0 tot 3,0 bleven.
van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg een additionele 6 tot 12 maanden bij patiënten die reeds
een behandeling van 6 tot 12 maanden voor een veneuze trombo-embolie hadden ondergaan en was
afhankelijk van het klinische oordeel van de onderzoeker. Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg werd
vergeleken met placebo.
Einstein DVT, Einstein PE en Einstein Extension gebruikten dezelfde vooraf gedefinieerde primaire en
secundaire eindpunten voor de werkzaamheid. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was
symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
Het secundaire eindpunt voor de werkzaamheid was gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT,
niet-fatale PE en mortaliteit door alle oorzaken.
In het Einstein Choice-onderzoek werden 3.396 patiënten met bevestigde symptomatische DVT en/of PE die
een antistollingsbehandeling van 6 tot 12 maanden hadden ondergaan, onderzocht voor de preventie van
fatale PE of niet-fataal, symptomatisch recidief DVT of PE. Patiënten met een indicatie voor voortgezette
antistollingsbehandeling met een therapeutische dosering werden uitgesloten van het onderzoek. De
behandelduur was tot 12 maanden, afhankelijk van de individuele randomisatiedatum (mediaan: 351 dagen).
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg en rivaroxaban eenmaal daags 10 mg werden vergeleken met eenmaal
daags 100 mg acetylsalicylzuur.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de
samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
In het Einstein DVT-onderzoek (zie Tabel 6) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p < 0,0001 (test voor non-
inferioriteit); HR: 0,680 (0,443 1,042), p = 0,076 (test voor superioriteit)). Het vooraf gespecificeerde netto
klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding) werd gerapporteerd met
een HR van 0,67 ((95% BI: 0,47 0,95), nominale p-waarde p = 0,027) ten gunste van rivaroxaban.
Gemiddeld lagen de INR-waarden 60,3% van de tijd in de therapeutische range tijdens de gemiddelde
behandelduur van 189 dagen en 55,4%, 60,1% en 62,8% van de tijd voor de groepen die respectievelijk 3, 6
en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de enoxaparine/VKA-groep was er geen duidelijke
relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in Target INR Range van 2,0 - 3,0) in centra
gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van recidief VTE (P=0,932 voor interactie). In
centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus warfarine 0,69 (95% BI: 0,35 - 1,35).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding) en het secundaire resultaat voor de veiligheid (ernstige bloeding) waren in beide
behandelgroepen ongeveer gelijk.
Onderzoekspopulatie
3.449 patiënten met symptomatische acute diepveneuze
trombose
Rivaroxabana)
Enoxaparine/VKAb)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=1.731
N=1.718
Symptomatische recidief VTE*
36
51
(2,1%)
(3,0%)
Symptomatische recidief PE
20
18
(1,2%)
(1,0%)
Symptomatische recidief DVT
14
28
(0,8%)
(1,6%)
Symptomatische PE en DVT
1
(0,1%)
0
Fatale PE/overlijden waarbij PE 4
6
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante niet-
139
138
ernstige bloeding
(8,1%)
(8,1%)
Ernstige bloeding
14
20
(0,8%)
(1,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 0,680 (0,443 1,042),
p = 0,076 (superioriteit)
In het Einstein PE-onderzoek (zie Tabel 7) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p = 0,0026 (test voor
non-inferioriteit); HR: 1,123 (0,749 1,684)). Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire
resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding) werd gerapporteerd met een HR van 0,849
((95% BI: 0,633 1,139), nominale p-waarde p = 0,275). Gemiddeld lagen de INR-waarden 63% van de tijd
in de therapeutische range tijdens de gemiddelde behandelduur van 215 dagen en 57%, 62% en 65% van de
tijd voor de groepen die respectievelijk 3, 6 en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de
enoxaparine/VKA-groep was er geen duidelijke relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in
Target INR Range van 2,0 3,0) in centra gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van
recidief VTE (P=0,082 voor interactie). In centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus
warfarine 0,642 (95% BI: 0,277 1,484).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding) waren iets lager in de rivaroxabanbehandelgroep (10,3% (249/2412)) dan in de
enoxaparine/VKA-behandelgroep (11,4% (274/2405)). De incidentiepercentages voor het secundaire
eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) was lager in de rivaroxaban groep (1,1% (26/2412)) dan in de
enoxaparine/VKA-groep (2,2% (52/2405)) met een HR van 0,493 (95% BI: 0,308 0,789).
Onderzoekspopulatie
4.832 patiënten met symptomatische acute PE
Rivaroxabana)
Enoxaparine/VKAb)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=2.419
N=2.413
Symptomatische recidief VTE*
50
44
(2,1%)
(1,8%)
Symptomatische recidief PE
23
20
(1,0%)
(0,8%)
Symptomatische recidief DVT
18
17
(0,7%)
(0,7%)
Symptomatische PE en DVT
0
2
(<0,1%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 11
7
niet kan worden uitgesloten
(0,5%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante niet-
249
274
ernstige bloeding
(10,3%)
(11,4%)
Ernstige bloeding
26
52
(1,1%)
(2,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0026 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 1,123 (0,749 1,684)
Er is een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van het eindpunt van de Einstein DVT- en PE-
onderzoeken uitgevoerd (zie Tabel 8).
Tabel 8: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van de gepoolde analyse van
fase III Einstein DVT en Einstein PE
Onderzoekspopulatie
8.281 patiënten met symptomatische acute DVT of PE
Rivaroxabana)
Enoxaparine/VKAb)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=4.150
N=4.131
Symptomatische recidief VTE*
86
95
(2,1%)
(2,3%)
Symptomatische recidief PE
43
38
(1,0%)
(0,9%)
Symptomatische recidief DVT
32
45
(0,8%)
(1,1%)
Symptomatische PE en DVT
1
2
(<0,1%)
(<0,1%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 15
13
niet kan worden uitgesloten
(0,4%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante niet-
388
412
ernstige bloeding
(9,4%)
(10,0%)
Ernstige bloeding
40
72
(1,0%)
(1,7%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 1,75); HR: 0,886
(0,661 1,186)
Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige
bloeding) van de gepoolde analyse werd gerapporteerd met een HR van 0,771 ((95% BI: 0,614 0,967),
nominale p-waarde p = 0,0244).
primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid. Voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige
bloeding) was er een niet-significante, numeriek hogere incidentie bij patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo. Het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of
klinisch relevante niet-ernstige bloeding) toonde hogere incidentiepercentages bij patiënten die werden
behandeld met rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo.
Tabel 9: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III
Einstein Extension
Onderzoekspopulatie
1.197 patiënten gingen door met de behandeling en preventie
van recidief veneuze trombo-embolie
Rivaroxabana)
Placebo
Behandeldosering en -duur
6 of 12 maanden
6 of 12 maanden
N=602
N=594
Symptomatische recidief VTE*
8
42
(1,3%)
(7,1%)
Symptomatische recidief PE
2
13
(0,3%)
(2,2%)
Symptomatische recidief DVT
5
31
(0,8%)
(5,2%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 1
1
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,2%)
Ernstige bloeding
4
0
(0,7%)
(0,0%)
Klinisch relevante niet-ernstige
32
7
bloeding
(5,4%)
(1,2%)
a)
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg
* p < 0,0001 (superioriteit); HR: 0,185 (0,087 0,393)
In het Einstein Choice-onderzoek (zie Tabel 10) waren rivaroxaban 20 mg en 10 mg beide superieur t.o.v.
100 mg acetylsalicylzuur voor het primaire eindpunt voor werkzaamheid. Het belangrijkste eindpunt voor
veiligheid (voorvallen van ernstige bloeding) was vergelijkbaar voor patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg, eenmaal daags 10 mg en 100 mg acetylsalicylzuur.
Tabel 10: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III-Einstein Choice
Onderzoekspopulatie
3.396 patiënten gingen door met de preventie van recidief veneuze
trombo-embolie
Rivaroxaban
eenmaal daags
Xarelto eenmaal
ASA eenmaal daags
Behandeldosering
20 mg
daags 10 mg
100 mg
N = 1.107
N = 1.127
N = 1.131
Behandelduur mediaan
[interkwartiel bereik]
349 [189-362] dagen 353
[190-362] dagen
350 [186-362] dagen
Symptomatische recidief
17
13
50
VTE
(1,5%)*
(1,2%)**
(4,4%)
Symptomatische recidief 6
6
19
PE
(0,5%)
(0,5%)
(1,7%)
Symptomatische recidief 9
8
30
DVT
(0,8%)
(0,7%)
(2,7%)
Fatale PE/overlijden
waarbij PE niet kan
2
0
2
worden uitgesloten
(0,2%)
(0,2%)
3.396 patiënten gingen door met de preventie van recidief veneuze
trombo-embolie
Rivaroxaban
eenmaal daags
Xarelto eenmaal
ASA eenmaal daags
Behandeldosering
20 mg
daags 10 mg
100 mg
N = 1.107
N = 1.127
N = 1.131
Symptomatische recidief
VTE, MI, CVA, of
19
18
56
niet-CZS systemische
(1,7%)
(1,6%)
(5,0%)
embolie
Ernstige bloeding
6
5
3
(0,5%)
(0,4%)
(0,3%)
Klinisch relevante
30
22
20
niet-ernstige bloeding
(2,7%)
(2,0%)
(1,8%)
Symptomatische recidief
VTE of ernstige bloeding
23
17
53
(netto klinisch voordeel)
(2,1%)+
(1,5%)++
(4,7%)
* p < 0,001(superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,34 (0,20 - 0,59)
** p < 0,001 (superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,26 (0,14 - 0,47)
+ Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,44 (0,27 - 0,71),
p = 0,0009 (nominaal)
++ Rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,32 (0,18 - 0,55),
p < 0,0001 (nominaal)
In aanvulling op het fase III EINSTEIN-programma werd een prospectief, non-interventie, open-label
cohortstudie (XALIA) uitgevoerd met centrale beoordeling van de uitkomsten waaronder terugkerende VTE,
ernstige bloedingen en overlijden. Er werden 5.142 patiënten met acute DVT geïncludeerd om het
langetermijnveiligheidsprofiel van rivaroxaban te onderzoeken in vergelijking met de groep die
antistollingsbehandeling ontving conform de standaardprocedure in de klinische praktijk. De percentages
voor ernstige bloedingen, terugkerende VTE en mortaliteit ongeacht de oorzaak met rivaroxaban bedroegen
respectievelijk 0,7%, 1,4% en 0,5%. Er was sprake van verschillen wat betreft patiëntkenmerken bij baseline
zoals leeftijd, kanker en nierfunctiestoornis. Om de bij baseline gemeten verschillen te corrigeren werd een
vooraf gespecificeerde gestratificeerde propensity-score analyse uitgevoerd maar desondanks kunnen de
resultaten beïnvloed worden door resterende confounding. Gecorrigeerde HR's voor rivaroxaban in
vergelijking met die voor standaardprocedures betreffende ernstige bloedingen, terugkerende VTE en
mortaliteit ongeacht de oorzaak waren respectievelijk 0,77 (95% BI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% BI 0,54 - 1,54)
en 0,51 (95% BI 0,24 - 1,07).
Deze resultaten bij patiënten die in de klinische praktijk werden waargenomen, komen overeen met het
vastgestelde veiligheidsprofiel voor deze indicatie.
Pediatrische patiënten
Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij pediatrische patiënten
In totaal werden 727 kinderen met bevestigde acute VTE, van wie 528 rivaroxaban kregen, bestudeerd in 6
open-label, multicenter onderzoeken bij kinderen. Een aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering bij
patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar leidde tot een blootstelling aan rivaroxaban die
vergelijkbaar is met de blootstelling waargenomen bij volwassen patiënten met DVT die werden behandeld
met 20 mg rivaroxaban eenmaal daags, zoals bevestigd in het fase III-onderzoek (zie rubriek 5.2).
Het fase III-onderzoek EINSTEIN Junior was een gerandomiseerd, open-label, multicenter klinisch
onderzoek met actieve comparator bij 500 pediatrische patiënten (vanaf de geboorte tot < 18 jaar) met
6 tot < 12 jaar, 69 kinderen een leeftijd van 2 tot < 6 jaar en 54 kinderen waren < 2 jaar.
Index-VTE werd geclassificeerd als ofwel aan centraal veneuze katheter gerelateerde VTE (CVC-VTE;
90/335 patiënten in de rivaroxaban-groep en 37/165 patiënten in de comparatorgroep), cerebraal veneuze en
sinustrombose (CVST; 74/335 patiënten in de rivaroxaban-groep en 43/165 patiënten in de comparatorgroep)
en alle overige, waaronder DVT en PE (niet-CVC-VTE; 171/335 patiënten in de rivaroxaban-groep en
84/165 patiënten in de comparatorgroep. De meest voorkomende presentatie van indextrombose bij kinderen
in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar was niet-CVC-VTE bij 211 (76,4%); bij kinderen in de leeftijd van 6 tot
< 12 jaar en in de leeftijd van 2 tot < 6 jaar was dat CVST bij respectievelijk 48 (47,5%) en 35 (50,7%); en
bij kinderen < 2 jaar was dat CVC-VTE bij 37 (68,5%). In de rivaroxaban-groep zaten geen kinderen jonger
dan 6 maanden met CVST. 22 van de patiënten met een CVST had een CZS-infectie (13 patiënten in de
rivaroxaban-groep en 9 patiënten in de comparatorgroep).
VTE was het gevolg van persisterende, tijdelijke of zowel persisterende als tijdelijke risicofactoren bij
438 (87,6%) kinderen.
Patiënten kregen een initiële behandeling met therapeutische doses van UFH, LMWH of fondaparinux
gedurende ten minste 5 dagen en werden 2:1 gerandomiseerd naar ofwel de groep met aan het
lichaamsgewicht aangepaste doses rivaroxaban of de groep met de comparator (heparines, VKA) gedurende
een behandelperiode van 3 maanden in het hoofdonderzoek (1 maand voor kinderen < 2 jaar met
CVC-VTE). Aan het einde van de behandelperiode in het hoofdonderzoek werd de bij baseline uitgevoerde
diagnostische beeldvormingstest herhaald indien dit klinisch haalbaar was. Op dat moment kon de
behandeling van het onderzoek worden gestaakt of, volgens het oordeel van de onderzoeker, worden
voortgezet tot in totaal 12 maanden (voor kinderen < 2 jaar met CVC-VTE tot 3 maanden).
De belangrijkste werkzaamheidsuitkomst was symptomatische recidief VTE. De belangrijkste
veiligheidsuitkomst was de samenstelling van ernstige bloeding en klinisch relevante niet-ernstige bloeding
(clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Alle werkzaamheids- en veiligheidsuitkomsten werden
centraal beoordeeld door een onafhankelijke commissie die geblindeerd was voor de toegewezen
behandeling. De werkzaamheids- en veiligheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 11 en Tabel 12
hieronder.
Recidief VTE kwam voor bij 4 van de 335 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 5 van de 165 patiënten in
de groep met de comparator. De samenstelling van ernstige bloeding en CRNMB werd gerapporteerd bij
10 van de 329 patiënten (3%) die werden behandeld met rivaroxaban en bij 3 van de 162 patiënten (1,9%)
die werden behandeld met de comparator. Het netto klinisch voordeel (symptomatische recidief VTE plus
ernstige bloedingsvoorvallen) werd gemeld bij 4 van de 335 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 7 van
de 165 patiënten in de groep met de comparator. Normalisering van de trombuslast bij herhaalde
beeldvorming kwam voor bij 128 van de 335 patiënten die met rivaroxaban werden behandeld en bij 43 van
de 165 patiënten in de groep met de comparator. Doorgaans waren deze bevindingen vergelijkbaar voor alle
leeftijdsgroepen. Ernstige bloedingen kwamen voor bij 119 (36,2%) kinderen in de rivaroxaban-groep en bij
45 (27,8%) kinderen in de groep met de comparator.
Tabel 11: Werkzaamheidsresultaten aan het einde van de behandelperiode in het hoofdonderzoek
Voorval
Rivaroxaban
Comparator
N = 335*
N = 165*
Recidief VTE (belangrijkste werkzaamheidsuitkomst)
4
5
(1,2%; 95%-BI
(3,0%; 95%-BI
0,4% - 3,0%)
1,2% - 6,6%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE +
5
6
asymptomatische verergering op herhaalde
(1,5%; 95%-BI
(3,6%; 95%-BI
beeldvorming
0,6% - 3,4%)
1,6% - 7,6%)
21
19
asymptomatische verergering + geen verandering op
(6,3%; 95%-BI
(11,5%; 95%-BI
herhaalde beeldvorming
4,0% - 9,2%)
7,3% - 17,4%)
Normalisering op herhaalde beeldvorming
128
43
(38,2%; 95%-BI
(26,1%; 95%-BI
33,0% - 43,5%)
19,8% - 33,0%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE + ernstige
4
7
bloeding (netto klinisch voordeel)
(1,2%; 95%-BI
(4,2%; 95%-BI
0,4% - 3,0%)
2,0% - 8,4%)
Fatale of niet-fatale pulmonale embolie
1
1
(0,3%; 95%-BI
(0,6%; 95%-BI
0,0% - 1,6%)
0,0% - 3,1%)
*FAS = volledige analyseset (full analysis set), alle kinderen die werden gerandomiseerd
Tabel 12: Veiligheidsresultaten aan het einde van de behandelperiode van het hoofdonderzoek
Xarelto
Comparator
N = 329*
N = 162*
Samenstelling: ernstige bloeding + CRNMB
10
3
(belangrijkste veiligheidsuitkomst)
(3,0%; 95%-BI
(1,9%; 95%-BI
1,6% - 5,5%)
0,5% - 5,3%)
Ernstige bloeding
0
2
(0,0%; 95%-BI
(1,2%; 95%-BI
0,0% - 1,1%)
0,2% - 4,3%)
Elke door de behandeling veroorzaakte bloeding
119 (36.2%)
45 (27.8%)
*SAF = veiligheidsanalyseset (safety analysis set), alle kinderen die werden gerandomiseerd en ten minste
1 dosis van de onderzoeksmedicatie kregen
Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van rivaroxaban was grotendeels vergelijkbaar tussen de
pediatrische patiënten met VTE en de volwassen populatie met DVT/PE. Echter het aantal personen met een
bloeding was hoger in de pediatrische populatie met VTE vergeleken met de volwassen populatie met
DVT/PE.
Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom
In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde
eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van
trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen
(positief voor alle drie antifosfolipidetests: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-
glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten wegens
een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxabangroep. Gemiddelde follow-up was 569 dagen.
59 patiënten werden gerandomiseerd op rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een creatinineklaring
(crCl) <50 ml/min) en 61 op warfarine (INR 2,0-3,0). Bij 12% van de patiënten die rivaroxaban kregen,
deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder patiënten die warfarine
kregen, werden geen incidenten gemeld. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 4 patiënten (7%) in de
rivaroxabangroep en 2 patiënten (3%) in de warfarinegroep.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Xarelto in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de
preventie van trombo-embolieën (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De volgende informatie is gebaseerd op de gegevens die voor volwassenen zijn verkregen.
de tablet worden bereikt.
De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische beschikbaarheid is hoog
(80 - 100%) voor de dosis van een tablet van 2,5 mg en 10 mg, ongeacht de nuchterheids-/voedingsconditie.
Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of de Cmax van rivaroxaban bij de 2,5 mg en 10 mg dosis.
Vanwege een verminderde mate van absorptie werd een orale biologische beschikbaarheid van 66%
vastgesteld voor de tablet van 20 mg onder nuchtere omstandigheden. Wanneer rivaroxaban 20 mg-tabletten
met voedsel werden ingenomen, werden verhogingen van de gemiddelde AUC-waarde met 39%
waargenomen ten opzichte van inname van tabletten onder nuchtere omstandigheden. Dit wijst op een
vrijwel volledige absorptie en hoge orale biologische beschikbaarheid. Rivaroxaban 15 mg en 20 mg dienen
met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags onder
nuchtere omstandigheden. Wanneer de patiënt voedsel heeft ingenomen, vertoonden rivaroxaban 10 mg,
15 mg en 20 mg tabletten evenredige dosisafhankelijkheid. Bij hogere doses laat rivaroxaban
oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische beschikbaarheid en een verlaagde
absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis.
De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is matig, waarbij de interindividuele variabiliteit
(variatiecoëfficiënt %) tussen 30% en 40% ligt.
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maag-darmkanaal vrijkomt. Er is
een afname van de AUC en de Cmax van respectievelijk 29% en 56% gerapporteerd ten opzichte van
tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling
is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon
ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan
leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.
De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor
20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en
toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare,
dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met
betrekking tot de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk ook van toepassing op lagere doses van
rivaroxaban.
Pediatrische patiënten
Kinderen kregen rivaroxaban-tabletten of suspensie voor oraal gebruik tijdens of kort na de voeding of
inname van voedsel en met een gebruikelijke portie vloeistof om zeker te zijn van een betrouwbare
toediening bij kinderen. Zoals bij volwassenen wordt rivaroxaban bij kinderen snel geabsorbeerd na orale
toediening van de formulering als tablet of als granulaat voor orale suspensie. Tussen de formulering van
tablet en die van granulaat voor orale suspensie werd geen verschil in de absorptiesnelheid of in de mate van
absorptie waargenomen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens na intraveneuze toediening bij kinderen
beschikbaar, waardoor de absolute biologische beschikbaarheid van rivaroxaban bij kinderen niet bekend is.
Er werd een verlaging van de relatieve biologische beschikbaarheid voor toenemende doses (in mg/kg
lichaamsgewicht) vastgesteld, wat duidt op absorptiebeperkingen voor hogere doses, zelfs bij inname met
voedsel.
Rivaroxaban 20 mg tabletten moeten via de voeding of met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
De binding aan plasma-eiwitten bij volwassenen is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de
belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een Vss van ongeveer 50 liter.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens specifiek voor kinderen beschikbaar over binding van rivaroxaban aan plasma-eiwit.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens na intraveneuze toediening van rivaroxaban bij kinderen
beschikbaar. Vss, geschat met farmacokinetische populatiemodellering bij kinderen (leeftijdsbereik
0 tot < 18 jaar) na orale toediening van rivaroxaban, is afhankelijk van het lichaamsgewicht en kan worden
beschreven met een allometrische functie, met een gemiddelde van 113 l voor een persoon met een
lichaamsgewicht van 82,8 kg.
Bij volwassenen ondergaat ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban een metabolische afbraak,
waarvan de helft geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3
deel van de toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding als onveranderde werkzame verbinding via de
urine, hoofdzakelijk via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste
aangrijpingspunten bij de biotransformatie. Uit in-vitro-onderzoeken is gebleken dat rivaroxaban een
substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en BCRP (breast cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve
circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden
geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een 1 mg dosis is de
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de
absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale
halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen metabolismegegevens specifiek voor kinderen beschikbaar. Er zijn geen farmacokinetische
gegevens na intraveneuze toediening van rivaroxaban bij kinderen beschikbaar. CL, geschat met
farmacokinetische populatiemodellering bij kinderen (leeftijdsbereik 0 tot < 18 jaar) na orale toediening van
rivaroxaban, is afhankelijk van het lichaamsgewicht en kan worden beschreven met een allometrische
functie, met een gemiddelde van 8 l/u voor een persoon met een lichaamsgewicht van 82,8 kg. De
geometrisch gemiddelde waarden voor dispositiehalfwaardetijden (t1/2), geschat met farmacokinetische
populatiemodellering, dalen naarmate de leeftijd daalt en varieerden van 4,2 u bij adolescenten tot ongeveer
3 u bij kinderen in de leeftijd van 2-12 jaar, en daalden verder tot 1,9 u en 1,6 u bij respectievelijk kinderen
in de leeftijd van 0,5 - < 2 jaar en kinderen jonger dan 0,5 jaar.
Bijzondere populaties
Geslacht
Bij volwassenen waren er geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen
mannelijke en vrouwelijke patiënten. Een verkennende analyse duidde niet op relevante verschillen in
blootstelling aan rivaroxaban tussen jongens en meisjes.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten en hun gemiddelde AUC-
waarden waren ongeveer 1,5 maal zo hoog, voornamelijk door de lagere (schijnbare) totale en renale klaring.
Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Verschillende gewichtscategorieën
Bij volwassenen hadden uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) slechts een kleine invloed op de
plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Bij kinderen wordt rivaroxaban toegediend op basis van het lichaamsgewicht. Een verkennende analyse
duidde bij kinderen niet op een relevante invloed van ondergewicht of obesitas op blootstelling aan
rivaroxaban.
Interetnische verschillen
Bij volwassenen zijn er geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke,
negroïde, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van
rivaroxaban.
Een verkennende analyse duidde niet op relevante interetnische verschillen in blootstelling aan rivaroxaban
bij Japanse, Chinese of Aziatische kinderen buiten Japan en China in vergelijking met de respectieve totale
populatie pediatrische patiënten.
Leverinsufficiëntie
Cirrotische volwassen patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh A) vertoonden slechts
kleine veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de
AUC-waarde voor rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde
gemiddelde AUC-waarde significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers.
Ongebonden AUC was 2,6-voudig verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie,
vergelijkbaar met patiënten met matige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar
verhoogd met een factor 2,1. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban wat
resulteerde in een grotere PK/PD-verhouding tussen concentratie en PT.
Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie
en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie
rubriek 4.3).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen met leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Bij volwassenen was er een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die gecorreleerd is aan de
vermindering van de nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met
lichte (creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige
(creatinineklaring 15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van
rivaroxaban verhoogd met respectievelijk een factor 1,4; 1,5 en 1,6. De corresponderende toename van
farmacodynamische effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige
nierinsufficiëntie was de remming van factor Xa-activiteit verhoogd met respectievelijk een factor 1,5; 1,9 en
2,0 vergeleken met gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met
respectievelijk een factor 1,3; 2,2 en 2,4. Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring
< 15 ml/min.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. Voorzichtigheid is geboden
wanneer rivaroxaban door patiënten met creatinineklaring 15 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen van 1 jaar of ouder met matige of ernstige
nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m2).
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Bij patiënten die 20 mg rivaroxaban eenmaal daags kregen voor de behandeling van acute diepveneuze
trombose (DVT), was de geometrische gemiddelde concentratie (90% voorspellingsinterval) 2 - 4 uur en
ongeveer 24 uur na de toediening (wat een ruwe weergave is van de maximale en minimale concentraties
gedurende het doseringsinterval) respectievelijk 215 (22 - 535) en 32 (6 - 239) mcg/l.
Voor pediatrische patiënten met acute VTE die rivaroxaban op basis van het lichaamsgewicht kregen, wat
leidt tot een blootstelling die vergelijkbaar is met die bij volwassen patiënten met DVT die een dagelijkse
dosis krijgen van 20 mg eenmaal daags, worden de geometrisch gemiddelde concentraties (90%-interval) bij
intervallen van bemonstering die bij benadering maximum- en minimumconcentraties weergeven tijdens de
dosisintervallen, samengevat in Tabel 13.
stateplasmaconcentraties van rivaroxaban (mcg/l) volgens behandelregime en leeftijd
Intervallen
Eenmaal
N
12 - < 18 jaar N
6 - < 12 jaar
daags
Na
171 241,5
24
229,7
2,5 - 4 uur
(105 - 484)
(91,5 - 777)
Na
151 20,6
24
15,9
20 - 24 uur
(5,69 66,5)
(3,42 45,5)
Tweemaal
N
6 - < 12 jaar
N
2 - < 6 jaar
N
0,5 - < 2 jaar
daags
Na
36 145,4
38
171,8
2
n.b.
2,5 - 4 uur
(46,0 - 343)
(70,7 - 438)
Na
33 26,0
37
22,2
3
10,7
10 - 16 uur
(7,99 - 94,9)
(0,25 - 127)
(n.b. - n.b.)
Driemaal
N
2 - < 6 jaar
N
Geboorte -
N
0,5 - < 2 jaar N
Geboorte -
daags
< 2 jaar
< 0,5 jaar
Na
5
164,7
25
111,2
13 114,3
12 108,0
0,5 - 3 uur
(108 - 283)
(22,9 - 320)
(22,9 - 346)
(19,2 - 320)
Na 7 - 8 uur 3
33,2
23
18,7
12 21,4
11 16,1
(18,7 - 99,7)
(10,1 - 36,5)
(10,5 - 65,6)
(1,03 - 33,6)
n.b. = niet berekend
Waarden lager dan de onderste grens voor kwantificatie (lower limit of quantification, LLOQ) werden
vervangen door 1/2 LLOQ voor de berekening van statistieken (LLOQ = 0,5 mcg/l).
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en
een aantal PD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een
groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxabanconcentratie en
factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een Emax-model. Voor PT beschreef een lineair
interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT-reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk
verschil in de helling. Als Neoplastine PT gebruikt werd, was de baseline PT ongeveer 13 s en was de helling
rond 3 tot 4 s/(100 mcg/l). De resultaten van de PK/PD-analyses in fase II en III waren overeenkomstig de
gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden.
Pediatrische patiënten
Bij de indicatie preventie van CVA en systemische embolie bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren
zijn de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten in de leeftijd tot 18 jaar niet vastgesteld.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering,
fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van
buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG- en IgA-
plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het
farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale
toxiciteit (verlies post-implantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, hepatische meervoudige lichtgekleurde
vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen
werden geobserveerd bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten
werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen geobserveerd bij doses die toxisch waren voor
de moeders.
werden behandeld. Daarbij was een niet-dosisgerelateerde toename van peri-insulaire bloedingen te zien. Er
werden geen aanwijzingen voor specifieke doelorgaantoxiciteit waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Lactosemonohydraat
Hypromellose (2910)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Macrogol (3350)
Hypromellose (2910)
Titaniumdioxide (E 171)
Rood ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Vermalen van tabletten
In water en appelmoes zijn vermalen rivaroxaban-tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Vouwdoosjes met 10, 14, 28, 42 of 98 filmomhulde tabletten in blisters van polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisters van
polypropeen/aluminiumfolie.
Multiverpakkingen met 10 verpakkingen van 10 x 1 (100 filmomhulde tabletten) in geperforeerde
eenheidsdosisblisters van polypropeen/aluminiumfolie.
Vouwdoosjes van 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/aluminiumfolie blisters.
HDPE flessen met een PP schroefdop met daarin 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Vermalen van tabletten
neus-maagsonde of maagsonde nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Daarna moet
de sonde worden gespoeld met water. Aangezien de absorptie van rivaroxaban afhankelijk is van de plaats
waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden
vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot een verminderde blootstelling
aan het geneesmiddel. Na toediening van een vermalen tablet van 15 mg of 20 mg rivaroxaban moet
onmiddellijk na de dosis enterale voeding worden gegeven.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/024, EU/1/08/472/037, EU/1/08/472/039, EU/1/08/472/049.
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGINGVAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke 15 mg filmomhulde tablet bevat 15 mg rivaroxaban.
Elke 20 mg filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
Hulpstof met bekend effect:
Elke 15 mg filmomhulde tablet bevat 24,13 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Elke 20 mg filmomhulde tablet bevat 21,76 mg lactose (als monohydraat), zie rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
15 mg filmomhulde tablet: rode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van de
bolling 9 mm) met het BAYER-kruis op de ene zijde en "15" en een driehoek op de andere zijde.
20 mg filmomhulde tablet: bruinrode, ronde, aan beide zijden bolronde tabletten (diameter 6 mm, radius van
de bolling 9 mm) met het BAYER-kruis op de ene zijde en "20" en een driehoek op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van diep-veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), en preventie van recidief DVT
en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE-patiënten).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE
De aanbevolen dosering voor de initiële behandeling van acute DVT of PE bedraagt tweemaal daags 15 mg
gedurende de eerste drie weken, gevolgd door eenmaal daags 20 mg gedurende de voortgezette behandeling
en de preventie van recidief DVT en PE.
Een kortdurende behandeling (ten minste 3 maanden) dient overwogen te worden bij patiënten met DVT of
PE als gevolg van ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard (d.w.z. een recente zware chirurgische
ingreep of trauma). Een langere behandelduur dient te worden overwogen bij patiënten met uitgelokte DVT
of PE niet verband houdend met ernstige risicofactoren van voorbijgaande aard, niet uitgelokt DVT of PE, of
een voorgeschiedenis van recidief DVT of PE.
ten minste 6 maanden voor DVT of PE), is de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg. Bij patiënten bij
wie het risico op recidief DVT of PE groot wordt geacht, zoals patiënten met gecompliceerde co-
morbiditeiten, of patiënten die recidief DVT of PE tijdens langer durende preventieve behandeling met
eenmaal daags Xarelto 10 mg hebben ontwikkeld, dient een dosering van eenmaal daags Xarelto 20 mg te
worden overwogen.
De duur van de behandeling en keuze van dosering dienen individueel te worden bepaald na zorgvuldige
afweging van de voordelen van de behandeling tegen het risico op een bloeding (zie rubriek 4.4).
Tijdsperiode
Doseringsschema
Totale dagelijkse
dosis
Behandeling en
Dag 1 - 21
15 mg tweemaal daags
30 mg
preventie van recidief
DVT en PE
Dag 22 en daarna
20 mg eenmaal daags
20 mg
Preventie van recidief
Na voltooiing van een
10 mg eenmaal daags of 10 mg
DVT en PE
behandeling van ten
20 mg eenmaal daags
of 20 mg
minste 6 maanden voor
DVT of PE
Het starterspakket van Xarelto voor de eerste 4 weken van de behandeling is bedoeld voor patiënten die
overschakelen van tweemaal daags 15 mg naar eenmaal daags 20 mg vanaf dag 22 (zie rubriek 6.5).
Voor patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie waarvoor is besloten om vanaf dag 22 eenmaal
daags 15 mg voor te schrijven zijn andere verpakkingsgrootten beschikbaar met daarin alleen 15 mg
filmomhulde tabletten (de toedieningsinstructies staan hieronder in de rubriek `Speciale populaties').
Indien tijdens de behandelfase met tweemaal daags 15 mg (dag 1 - 21) een dosis wordt vergeten, dient de
patiënt Xarelto onmiddellijk alsnog in te nemen om te zorgen dat 30 mg Xarelto per dag wordt ingenomen.
In dit geval mogen twee tabletten van 15 mg tegelijk worden ingenomen. De patiënt dient de volgende dag
door te gaan met innemen volgens het normale schema van tweemaal daags 15 mg, zoals aanbevolen.
Als een dosis niet is ingenomen tijdens de behandelfase met eenmaal daagse inname, moet de patiënt Xarelto
onmiddellijk alsnog innemen en de volgende dag doorgaan met eenmaal daags innemen zoals aanbevolen.
De dosis mag niet op één dag worden verdubbeld om een overgeslagen dosis in te halen.
Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA's) naar Xarelto
Bij patiënten die worden behandeld voor DVT, PE en de preventie van recidieven dient de
VKA-behandeling te worden stopgezet en behandeling met Xarelto te worden gestart zodra de International
Normalised Ratio (INR) 2,5 is.
Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar Xarelto, worden de INR-waarden foutief verhoogd na de
inname van Xarelto. De INR-waarde is geen geldige maat voor de antistollingswerking van Xarelto en mag
daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overschakelen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (VKA's)
Er bestaat een mogelijkheid voor inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een
VKA. Continue adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander
antistollingsmiddel. Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.
Bij patiënten die overschakelen van Xarelto naar een VKA, dient de VKA gelijktijdig te worden gegeven
totdat de INR-waarde 2,0 is. Gedurende de eerste twee dagen van de overschakelingsperiode dient de
standaard aanvangsdosis VKA te worden gebruikt, daarna dient de dosis VKA op geleide van de gemeten
INR-waarden te worden aangepast. Zolang patiënten zowel Xarelto als een VKA krijgen, moet de INR-
waarde niet eerder dan 24 uur na de voorgaande dosis, maar vóór de volgende dosis Xarelto worden bepaald.
Wanneer eenmaal is gestopt met Xarelto, kan de INR-waarde minimaal 24 uur na de laatste dosis
betrouwbaar worden getest (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Bij patiënten die tot dat moment een parenteraal antistollingsmiddel kregen, stop het parenterale
antistollingsmiddel en start met Xarelto 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende geplande toediening
van het parenterale geneesmiddel (bijv. laagmoleculairgewichtheparines) zou worden gegeven, of op het
moment dat een continu toegediend parenteraal geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-gefractioneerde
heparine) wordt stopgezet.
Overschakelen van Xarelto naar parenterale antistollingsmiddelen
Geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat de volgende dosis Xarelto zou
moeten worden ingenomen.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
Beperkte klinische gegevens voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
laten zien dat de plasmaconcentraties rivaroxaban significant verhoogd zijn. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van Xarelto door deze patiënten. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met
creatinineklaring < 15 ml/min (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) of ernstige (creatinineklaring 15 - 29 ml/min)
nierinsufficiëntie gelden de volgende doseringsaanbevelingen:
-
Voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van recidief DVT en PE dienen
patiënten de eerste 3 weken te worden behandeld met tweemaal daags 15 mg. Daarna wanneer de
aanbevolen dosering 20 mg eenmaal daags is, dient een verlaging van de dosering van 20 mg eenmaal
daags naar 15 mg eenmaal daags alleen te worden overwogen als men het risico op bloedingen voor de
patiënt hoger inschat dan het risico op recidief DVT en PE. De aanbeveling voor het gebruik van
15 mg is gebaseerd op farmacokinetische modellering en is niet klinisch onderzocht (zie rubriek 4.4,
5.1 en 5.2).
Wanneer de aanbevolen dosering eenmaal daags 10 mg is, hoeft de aanbevolen dosering niet te
worden aangepast.
De dosering hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring
50 - 80 ml/min) (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Xarelto is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 4.3
en 5.2).
Oudere patiënten
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Lichaamsgewicht
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Geslacht
Geen doseringsaanpassing (zie rubriek 5.2)
Pediatrische patiënten
Het starterspakket voor behandeling met Xarelto mag niet worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd van
0 tot 18 jaar, omdat het specifiek is bedoeld voor de behandeling van volwassen patiënten en niet geschikt is
voor gebruik bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
Xarelto is voor oraal gebruik.
De tabletten dienen met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Voor patiënten die niet in staat zijn om de hele tabletten door te slikken, mag de Xarelto tablet vlak vóór
gebruik worden vermalen en gemengd met water of appelmoes, en oraal worden toegediend. Na de
toediening van de vermalen Xarelto 15 mg of 20 mg filmomhulde tabletten dient de dosis onmiddellijk te
worden gevolgd door voedsel.
De vermalen tablet mag ook via een maagsonde worden toegediend (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloeding.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij
kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maag-darmkanaal, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een
spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.),
orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in
het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt
gegeven in een dosering die nodig is om een centrale veneuze of arteriële katheter open te houden (zie
rubriek 4.5).
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder
cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele
behandelperiode aanbevolen.
Risico op bloedingen
Zoals bij andere antistollingsmiddelen, dienen patiënten die Xarelto gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te
worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om bij een verhoogd risico op bloedingen dit
met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van Xarelto dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen
optreden (zie rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-
intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en
anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een
behandeling met VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8).
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar een
bloedingslocatie.
het meten van de rivaroxabanconcentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in
uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxabanblootstelling kan bijdragen in het
nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) kunnen de plasmaconcentraties
van rivaroxaban significant zijn verhoogd (gemiddeld met een factor 1,6), wat kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Xarelto door patiënten met creatinineklaring
15 - 29 ml/min wordt gebruikt. Het gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring
< 15 ml/min (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentraties van
rivaroxaban verhogen moet Xarelto met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Interactie met andere geneesmiddelen
Het gebruik van Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met
azol-antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers
(bijv. ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel
CYP3A4 als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch
relevante mate verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen (zie rubriek 4.5).
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de hemostase
beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur en
trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) en serotonine-
norepinefrine-heropnameremmers (SNRI's). Bij patiënten met een risico op een ulceratieve gastro-intestinale
aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals bij andere antitrombotica, wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals bij:
· aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
· ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is
· andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot
bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale
refluxziekte)
· vasculaire retinopathie
· bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding
Patiënten met kanker
Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose.
Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op
bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie
en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband
gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.
Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een klepprothese
Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-
aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet
onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat Xarelto
adequate antistolling biedt in deze patiëntenpopulatie.
Behandeling met Xarelto wordt voor deze patiënten
niet aanbevolen.
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals rivaroxaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder
zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die
drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne
1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende
trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Hemodynamisch instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie nodig
hebben
Xarelto wordt niet aanbevolen als een alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met
pulmonale embolie die hemodynamische instabiel zijn of die mogelijk trombolyse of pulmonale
embolectomie moeten ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van Xarelto niet zijn vastgesteld in
deze klinische situaties.
Spinale/epidurale anesthesie of punctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt
uitgevoerd, lopen patiënten die behandeld worden met antitrombotische middelen ter preventie van trombo-
embolische complicaties risico op het ontwikkelen van een epiduraal of spinaal hematoom dat kan leiden tot
langdurige of permanente verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het
risico kan ook verhoogd zijn door een traumatische of herhaaldelijke epidurale of spinale puncties. Patiënten
moeten regelmatig worden gecontroleerd op klachten en symptomen van neurologische stoornissen (bv.
gevoelloosheid of verzwakking van de benen, darm- of blaasdisfunctie). Als neurologische aantasting wordt
opgemerkt, is een dringende diagnose en behandeling nodig. Voorafgaand aan neuraxiale interventie moet de
arts de potentiële baten en de risico's afwegen bij patiënten die behandeld worden met antistollingsmiddelen
of behandeld gaan worden met antistollingsmiddelen voor tromboprofylaxe.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van 15 mg of 20 mg rivaroxaban in deze situaties.
Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale
(epidurale/spinale) anesthesie of een spinale punctie, dient rekening te worden gehouden met het
farmacokinetische profiel van rivaroxaban.
Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een lumbale punctie kan het beste worden
uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag wordt ingeschat. Het exacte moment
waarop het anticoagulerende effect voldoende laag is bij iedere patiënt is echter niet bekend. Gebaseerd op
de algemene PK karakteristieken moet minimaal 2x de halfwaardetijd verstrijken voor het verwijderen van
een epidurale katheter, d.w.z. minstens 18 uur bij jonge patiënten en 26 uur bij oudere patiënten na de laatste
toediening van rivaroxaban (zie rubriek 5.2).Na verwijdering van de katheter moet er ten minste 6 uur
verstrijken voordat de volgende dosis rivaroxaban wordt toegediend.
In het geval van traumatische punctie, moet de toediening van rivaroxaban worden uitgesteld met 24 uur.
Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventie
Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Xarelto 15 mg/Xarelto 20 mg minimaal
24 uur vóór de interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van
de arts.
Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen
tegen de urgentie van de interventie.
Xarelto dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op
voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate
hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).
Oudere patiënten
Op hogere leeftijd kan het risico op bloedingen toenemen (zie rubriek 5.2).
Huidreacties
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse en het
DRESS-syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik
van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken
van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van
ernstige huiduitslag (in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere tekenen van
overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Xarelto bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CYP3A4- en Pgp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg
tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor
rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde Cmax-waarde voor rivaroxaban,
met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een
systemische behandeling met azol-antimycotica, zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol,
of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp
(zie rubriek 4.4).
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, nl. CYP3A4 of Pgp, sterk
remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine
(500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde
bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een
1,4-voudige verhoging van de Cmax-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch
relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor
patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een
1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de Cmax voor rivaroxaban. De interactie met
erytromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant
zijn bij hoog-risicopatiënten.
Bij personen met lichte nierinsufficiëntie leidde erytromycine (driemaal daags 500 mg) tot een stijging van
de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de Cmax met een factor 1,6 ten
opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met een matige nierinsufficiëntie leidde
erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van
de Cmax met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van
erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot
een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van
de gemiddelde Cmax. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste
patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoog-risicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie:
zie rubriek 4.4).
Gezien de beperkte beschikbaarheid van klinische gegevens met dronedarone, dient gelijktijdige toediening
met rivaroxaban te worden vermeden.
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkelvoudige dosis 40 mg) en rivaroxaban (enkelvoudige
dosis 10 mg) werd een additief effect tegen stollingsfactor Xa-activiteit waargenomen, zonder enig extra
effect op stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van
patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.3 en 4.4).
NSAID's/trombocytenaggregatieremmers
Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer
uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg onderhoudsdosis) vertoonde geen farmacokinetische
interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante verlenging van de
bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de gehaltes van P-
selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is
dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
SSRI's/SNRI's
Evenals bij andere anticoagulantia het geval is, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een
bloeding bij gelijktijdig gebruik met SSRI's of SNRI's vanwege het gemelde effect van SSRI's en SNRI's
op trombocyten. Bij gelijktijdig gebruik in het klinische programma van rivaroxaban werden in alle
behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante
bloeding waargenomen.
Warfarine
Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban
(20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR
(Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentiaal
additief waren.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en Heptest worden gebruikt, aangezien deze testen niet
worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met
inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban
weer.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van warfarine te
testen, kan de INR worden gemeten bij de Ctrough-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname
van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname
van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de
farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum)) kan ook leiden tot
lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-
inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van
klachten en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige behandelingen
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht, worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van
rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente
risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd
bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met
rivaroxaban.
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven.
Dieronderzoek duidt erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto
gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Xarelto moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd met rivaroxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen
te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen
effecten gezien (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1).
In totaal werden 69.608 volwassen patiënten in negentien fase III-onderzoeken en 412 pediatrische patiënten
in twee fase II-onderzoeken en één fase III-onderzoek blootgesteld aan rivaroxaban.
fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Aantal
Totale dagelijkse
Maximale
patiënten*
dosis
behandelingsduur
Preventie van veneuze trombo-embolie
6.097
10 mg
39 dagen
(VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangende
operatie ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke
3.997
10 mg
39 dagen
patiënten
Behandeling van DVT, PE en preventie 6.790
Dag 1 - 21 30 mg
21 maanden
van recidieven
Dag 22 en daarna:
20 mg
Na ten minste
6 maanden: 10 mg
of 20 mg
Behandeling van VTE en preventie van 329
Dosis aangepast
12 maanden
recidief VTE bij voldragen neonaten en
aan het
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang
lichaamsgewicht
van een standaard
om een
antistollingsbehandeling
blootstelling te
bereiken die
vergelijkbaar is met
de blootstelling
waargenomen bij
volwassenen die
voor DVT werden
behandeld met
20 mg rivaroxaban
eenmaal daags
Preventie van CVA en systemische
7.750
20 mg
41 maanden
embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
10.225
Respectievelijk 5
31 maanden
complicaties bij patiënten na een acuut
mg of 10 mg samen
coronair syndroom (ACS)
met óf ASA óf
ASA plus
clopidogrel of
ticlopidine
Preventie van atherotrombotische
18.244
5 mg samen met
47 maanden
complicaties bij patiënten met
ASA, of 10 mg
CHZ/PAV
alleen
3.256**
5 mg samen met
42 maanden
ASA
*Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
**Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (Tabel 2) (zie ook
rubriek 4.4 en `Beschrijving van bepaalde bijwerkingen' hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren
epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maag-darmkanaal (3,8%).
werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Om het even
Anemie
welke bloeding
Preventie van VTE bij volwassen
6,8% van de
5,9% van de
patiënten die een electieve heup- of
patiënten
patiënten
knievervangende operatie
ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke 12,6% van de
2,1% van de
patiënten
patiënten
patiënten
Behandeling van DVT, PE en
23% van de
1,6% van de
preventie van recidieven
patiënten
patiënten
Behandeling van VTE en preventie
39,5% van de
4,6% van de
van recidief VTE bij voldragen
patiënten
patiënten
neonaten en kinderen jonger dan
18 jaar na aanvang van een standaard
antistollingsbehandeling
Preventie van CVA en systemische
28 per
2,5 per
embolie bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
non-valvulair atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
22 per
1,4 per
complicaties bij patiënten na een
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
ACS
Preventie van atherotrombotische
6,7 per
0,15 per
complicaties bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren**
CHZ/PAV
8,38 per
0,74 per
100 patiëntjaren#
100 patiëntjaren***#
*
Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen verzameld,
gerapporteerd en beoordeeld.
** In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een selectieve
methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
#
Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De frequenties van bijwerkingen die werden gemeld met Xarelto bij volwassen en pediatrische patiënten
staan per systeem/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 3 hieronder.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak
> 1/10
vaak:
1/100, < 1/10
soms:
1/1.000, < 1/100
zelden:
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden: < 1/10.000
niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en één
fase III-studie
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (incl.
Trombocytose
betreffende
(incl. verhoogde
laboratorium-
plaatjestelling) A,
waarden)
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische
Anafylactische
reactie, allergische
reacties, inclusief
dermatitis,
anafylactische
angio-oedeem en
shock
allergisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid,
Cerebrale en
hoofdpijn
intracraniale
hemorragie,
syncope
Oogaandoeningen
Hemorragie van de
ogen (incl.
conjunctivale
hemorragie)
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie,
hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis, bloed
ophoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandvleesbloeding Droge mond
, hemorragie van
het maag-
darmkanaal (incl.
rectale
hemorragie),
abdominale en
gastro-intestinale
pijn, dyspepsie,
misselijkheid,
obstipatieA,
diarree, brakenA
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde
Leverfunctiestoorn Geelzucht,
transaminases
issen, verhoogd
verhoogd
bilirubine,
geconjugeerd
verhoogd
bilirubine (al dan
alkalische
niet gepaard
fosfatase in het
gaande met
bloedA, verhoogd
verhoogde ALAT-
GGTA
waarden),
cholestase,
hepatitis (incl.
hepatocellulaire
schade)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus (incl.
Urticaria
Stevens-
zeldzame gevallen
Johnsonsyndroom/
van
toxische
gegeneraliseerde
epidermale
pruritus),
necrolyse,
huiduitslag,
DRESS-syndroom
ecchymose, cutane
en subcutane
hemorragie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Hemartrose
Spierhemorragie
Compartiment-
extremiteiten A
syndroom
secundair aan een
bloeding
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale
Nierfalen/acuut
hemorragie (incl.
nierfalen secundair
hematurie en
aan een bloeding
menorragieB),
welke kan leiden
verminderde
tot hypoperfusie
nierfunctie (incl.
verhoogd
bloedcreatinine,
verhoogd
bloedureum)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
KoortsA, perifeer
Zich onwel voelen Gelokaliseerd
oedeem,
(incl. malaise)
oedeemA
verminderde
algehele kracht en
energie (incl.
vermoeidheid en
asthenie)
Onderzoeken
Verhoogd LDHA,
verhoogd lipaseA,
verhoogd
amylaseA
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Postprocedurele
Vasculair
hemorragie (incl.
pseudoaneurysmaC
postoperatieve
anemie en
wondhemorragie),
contusie,
wondsecretieA
A: waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of
knievervangende operatie ondergaan
B:
waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen
< 55 jaar
C:
waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS
(na een percutane coronaire interventie)
*
In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het
verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze
onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot
posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk
van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 `Behandeling van
een bloeding'). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis,
gingivaal, gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele
bloedingen) en anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met
een behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek
van het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de
hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4 `Risico op bloedingen'). Menstruele bloedingen kunnen intensiever
worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid,
hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen
van cardiale ischemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen.
Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als
gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van
patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden
overwogen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg zijn gemeld. In geval van overdosering moet de
patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere bijwerkingen (zie hieronder
'Behandeling van een bloeding'). Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafond-effect zonder verdere
stijging van de gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg
rivaroxaban of meer.
Een specifiek reverterend middel (andexanet alfa) dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
tegengaat is beschikbaar (zie de samenvatting van de productkenmerken van andexanet alfa).
worden overwogen.
Behandeling van een bloeding
Mocht een bloedingcomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende inname
van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend wordt
geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur (zie rubriek 5.2). Behandeling dient
per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de hemorragie. Gepaste symptomatische
behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische compressie (bijv. voor ernstige
epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het onder controle brengen van bloedingen, suppletie
van vocht en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten (erytrocytenconcentraat of fresh frozen
plasma, afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie) of bloedplaatjes.
Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient
toediening van, hetzij een specifieke factor Xa-remmer-reverterend middel (andexanet alfa), dat de
farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, of een specifiek procoagulans-reverterend middel,
zoals protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-concentraat (APCC) of
recombinant-factor VIIa (rFVIIa), te worden overwogen. Er is echter momenteel zeer weinig klinische
ervaring met het gebruik van deze geneesmiddelen bij personen die rivaroxaban krijgen. De aanbeveling is
ook gebaseerd op beperkte niet-klinische gegevens. Herdosering van recombinant-factor VIIa moet worden
overwogen en getitreerd afhankelijk van de verbetering van de bloeding. Bij ernstige bloedingen moet een
consult bij een stollingsexpert worden overwogen, indien deze op locatie aanwezig is (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
rivaroxaban. Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en
aprotinine bij personen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid
van, noch ervaring met het gebruik van systemische hemostaticum desmopressine bij personen die
rivaroxaban krijgen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet
dialyseerbaar.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa remmers, ATC code:
B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als
gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine
(geactiveerd factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De
protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een hoge correlatie met de
plasmaconcentraties (r-waarde 0,98) wanneer Neoplastine in de bepaling wordt gebruikt. Andere reagentia
zullen andere resultaten opleveren. De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de INR
alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor cumarinen en niet kan worden gebruikt voor andere
anticoagulantia.
Bij patiënten die rivaroxaban kregen voor de behandeling van DVT en PE en de preventie van recidieven
varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tablet (d.w.z. op het
tijdstip van maximaal effect) voor tweemaal daags 15 mg rivaroxaban van 17 tot 32 s en voor eenmaal daags
20 mg rivaroxaban van 15 tot 30 s.
Voor de dalwaarde (8 - 16 uur na inname van de tablet) varieerden de
5/95 percentielen voor tweemaal daags 15 mg van 14 tot 24 s en voor eenmaal daags 20 mg (18 - 30 uur na
inname van de tablet) van 13 tot 20 s.
systemische embolie varieerden de 5/95 percentielen voor PT (Neoplastine) 1 4 uur na inname van de
tablet (d.w.z. op het moment van maximaal effect) bij de patiënten behandeld met eenmaal daags 20 mg van
14 s tot 40 s en bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg
van 10 s tot 50 s. Voor de dalwaarde (16 - 36 uur na inname van de tablet) varieerden de 5/95 percentielen
bij patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 20 mg van 12 tot 26 s en bij patiënten met matige
nierinsufficiëntie die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg van 12 tot 26 s.
In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van
rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis (50
IU/kg) van 2 verschillende typen PCC's, een 3-factor PCC (Factor II, IX en X) en een 4-factor PCC (Factor
II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastin PT-waarden met circa
1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die waargenomen
werd bij de 4-factor PCC. Daarentegen had de 3-factor PCC een groter en sneller algemeen effect op het
terugdraaien van veranderingen in endogene trombineaanmaak dan de 4-factor PCC (zie rubriek 4.9).
De activated partial thromboplastin time (APTT) en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze
worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen. Het is niet
nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de klinische praktijk.
Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen (zie rubriek 5.2).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandeling van DVT en PE, en preventie van recidief DVT en PE
Het klinische programma met rivaroxaban is opgezet om de werkzaamheid van rivaroxaban bij de initiële en
de voortgezette behandeling van acute DVT en PE en bij de preventie van recidieven aan te tonen.
Meer dan 12,800 patiënten werden onderzocht in vier gerandomiseerde, gecontroleerde, klinische
fase III-onderzoeken (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension en Einstein Choice) en additioneel
werd een vooraf bepaalde gepoolde analyse van de Einstein DVT- en Einstein PE-onderzoeken uitgevoerd.
De totale, gecombineerde behandelduur was in alle onderzoeken tot maximaal 21 maanden.
In het Einstein DVT-onderzoek werden 3.449 patiënten met acute DVT onderzocht voor de behandeling van
DVT en de preventie van recidief DVT en PE (patiënten met symptomatische PE werden van dit onderzoek
uitgesloten). De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk van het klinische oordeel van
de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute DVT werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban
toegediend. Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
In het Einstein PE-onderzoek werden 4.832 patiënten met acuut PE onderzocht voor de behandeling van PE
en de preventie van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg 3, 6 of 12 maanden en was afhankelijk
van het klinisch oordeel van de onderzoeker.
In de eerste 3 weken van de behandeling van acute PE werd tweemaal daags 15 mg rivaroxaban toegediend.
Dit werd gevolgd door eenmaal daags 20 mg rivaroxaban.
Bij zowel het Einstein DVT- als het Einstein PE-onderzoek bestond het behandelregime van de comparator
uit enoxaparine dat ten minste 5 dagen werd toegediend in combinatie met een behandeling met een
vitamine K-antagonist, totdat de PT/INR binnen het therapeutische bereik viel ( 2,0). De behandeling werd
voortgezet met een vitamine K-antagonist, waarvan de dosis zo werd aangepast dat de PT/INR-waarden
binnen het therapeutisch bereik van 2,0 tot 3,0 bleven.
In het Einstein Extension-onderzoek werden 1.197 patiënten met DVT of PE onderzocht voor de preventie
van recidief DVT en PE. De behandelduur bedroeg een additionele 6 tot 12 maanden bij patiënten die reeds
een behandeling van 6 tot 12 maanden voor een veneuze trombo-embolie hadden ondergaan en was
afhankelijk van het klinische oordeel van de onderzoeker. Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg werd
vergeleken met placebo.
secundaire eindpunten voor de werkzaamheid. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was
symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
Het secundaire eindpunt voor de werkzaamheid was gedefinieerd als de samenstelling van recidief DVT,
niet-fatale PE en mortaliteit door alle oorzaken.
In het Einstein Choice-onderzoek werden 3.396 patiënten met bevestigde symptomatische DVT en/of PE die
een antistollingsbehandeling van 6 tot 12 maanden hadden ondergaan, onderzocht voor de preventie van
fatale PE of niet-fataal, symptomatisch recidief DVT of PE. Patiënten met een indicatie voor voortgezette
antistollingsbehandeling met een therapeutische dosering werden uitgesloten van het onderzoek. De
behandelduur was tot 12 maanden, afhankelijk van de individuele randomisatiedatum (mediaan: 351 dagen).
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg en rivaroxaban eenmaal daags 10 mg werden vergeleken met eenmaal
daags 100 mg acetylsalicylzuur.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was symptomatisch, recidief VTE, gedefinieerd als de
samenstelling van recidief DVT of fatale of niet-fatale PE.
In het Einstein DVT-onderzoek (zie Tabel 4) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p < 0,0001 (test voor non-
inferioriteit); hazardratio (HR): 0,680 (0,443 1,042), p = 0,076 (test voor superioriteit)). Het vooraf
gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding)
werd gerapporteerd met een HR van 0,67 ((95% BI: 0,47 0,95), nominale p-waarde p = 0,027) ten gunste
van rivaroxaban. Gemiddeld lagen de INR-waarden 60,3% van de tijd in de therapeutische range tijdens de
gemiddelde behandelduur van 189 dagen en 55,4%, 60,1% en 62,8% van de tijd voor de groepen die
respectievelijk 3, 6 en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de enoxaparine/VKA-groep was er
geen duidelijke relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in Target INR Range van 2,0 3,0)
in centra gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van recidief VTE (P=0,932 voor
interactie). In centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus warfarine 0,69 (95% BI:
0,35 1,35).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding) en het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) waren in beide
behandelgroepen ongeveer gelijk.
Tabel 4: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III Einstein DVT
Onderzoekspopulatie
3.449 patiënten met symptomatische acute diepveneuze
trombose
Rivaroxabana)
Enoxaparine/VKAb)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=1.731
N=1.718
Symptomatische recidief VTE*
36
51
(2,1%)
(3,0%)
Symptomatische recidief PE
20
18
(1,2%)
(1,0%)
Symptomatische recidief DVT
14
28
(0,8%)
(1,6%)
Symptomatische PE en DVT
1
(0,1%)
0
Fatale PE/overlijden waarbij PE 4
6
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante niet-
139
138
ernstige bloeding
(8,1%)
(8,1%)
Ernstige bloeding
14
20
(0,8%)
(1,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 0,680 (0,443 1,042),
In het Einstein PE-onderzoek (zie Tabel 5) werd aangetoond dat rivaroxaban non-inferieur was aan
enoxaparine/VKA op basis van het primaire resultaat voor de werkzaamheid (p = 0,0026 (test voor non-
inferioriteit); HR: 1,123 (0,749 1,684)). Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire
resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige bloeding) werd gerapporteerd met een HR van 0,849
((95% BI: 0,633 1,139), nominale p-waarde p = 0,275). Gemiddeld lagen de INR-waarden 63% van de tijd
in de therapeutische range tijdens de gemiddelde behandelduur van 215 dagen en 57%, 62% en 65% van de
tijd voor de groepen die respectievelijk 3, 6 en 12 maanden behandeling kregen toegewezen. In de
enoxaparine/VKA-groep was er geen duidelijke relatie tussen het gemiddelde niveau van de TTR (Time in
Target INR Range van 2,0 3,0) in centra gegroepeerd in tertielen van gelijke grootte en de incidentie van
recidief VTE (P=0,082 voor interactie). In centra in het hoogste tertiel was de HR van rivaroxaban versus
warfarine 0,642 (95% BI: 0,277 1,484).
De incidentiepercentages voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of klinisch relevante niet-
ernstige bloeding) waren iets lager in de rivaroxaban behandelgroep (10,3% (249/2412)) dan in de
enoxaparine/VKA-behandelgroep (11,4% (274/2405)). De incidentiepercentages voor het secundaire
eindpunt voor veiligheid (ernstige bloeding) was lager in de rivaroxabangroep (1,1% (26/2412)) dan in de
enoxaparine/VKA-groep (2,2% (52/2405)) met een HR van 0,493 (95% BI: 0,308 0,789).
Tabel 5: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III Einstein PE
Onderzoekspopulatie
4.832 patiënten met symptomatische acute PE
Rivaroxabana)
Enoxaparine/VKAb)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=2.419
N=2.413
Symptomatische recidief VTE*
50
44
(2,1%)
(1,8%)
Symptomatische recidief PE
23
20
(1,0%)
(0,8%)
Symptomatische recidief DVT
18
17
(0,7%)
(0,7%)
Symptomatische PE en DVT
0
2
(<0,1%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 11
7
niet kan worden uitgesloten
(0,5%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante niet-
249
274
ernstige bloeding
(10,3%)
(11,4%)
Ernstige bloeding
26
52
(1,1%)
(2,2%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0026 (non-inferioriteit t.o.v. een vooraf gespecificeerde HR van 2,0); HR: 1,123 (0,749 1,684)
Er is een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van het eindpunt van de Einstein DVT- en PE-
onderzoeken uitgevoerd (zie Tabel 6).
Tabel 6: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van de gepoolde analyse van
Onderzoekspopulatie
8.281 patiënten met symptomatische acute DVT of PE
Rivaroxabana)
Enoxaparine/VKAb)
Behandeldosering en -duur
3, 6 of 12 maanden
3, 6 of 12 maanden
N=4.150
N=4.131
Symptomatische recidief VTE*
86
95
(2,1%)
(2,3%)
Symptomatische recidief PE
43
38
(1,0%)
(0,9%)
Symptomatische recidief DVT
32
45
(0,8%)
(1,1%)
Symptomatische PE en DVT
1
2
(<0,1%)
(<0,1%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 15
13
niet kan worden uitgesloten
(0,4%)
(0,3%)
Ernstige of klinisch relevante niet-
388
412
ernstige bloeding
(9,4%)
(10,0%)
Ernstige bloeding
40
72
(1,0%)
(1,7%)
a)
Drie weken rivaroxaban tweemaal daags 15 mg en daarna eenmaal daags 20 mg
b)
Ten minste 5 dagen enoxaparine in overlap met VKA, gevolgd door alleen VKA
*
p < 0,0001 (non-inferioriteit t.o.v. de vooraf gespecificeerde HR van 1,75); HR: 0,886 (0,661 1,186)
Het vooraf gespecificeerde netto klinische voordeel (primaire resultaat voor de werkzaamheid plus ernstige
bloeding) van de gepoolde analyse werd gerapporteerd met een HR van 0,771 ((95% BI: 0,614 0,967),
nominale p-waarde p = 0,0244).
In het Einstein Extension-onderzoek (zie Tabel 7) was rivaroxaban superieur aan placebo op basis van de
primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid. Voor het primaire eindpunt voor veiligheid (ernstige
bloeding) was er een niet-significante, numeriek hogere incidentie bij patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo. Het secundaire eindpunt voor veiligheid (ernstige of
klinisch relevante niet-ernstige bloeding) toonde hogere incidentiepercentages bij patiënten die werden
behandeld met rivaroxaban eenmaal daags 20 mg dan bij placebo.
Tabel 7: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III
Einstein Extension
Onderzoekspopulatie
1.197 patiënten gingen door met de behandeling en preventie
van recidief veneuze trombo-embolie
Rivaroxabana)
Placebo
Behandeldosering en -duur
6 of 12 maanden
6 of 12 maanden
N=602
N=594
Symptomatische recidief VTE*
8
42
(1,3%)
(7,1%)
Symptomatische recidief PE
2
13
(0,3%)
(2,2%)
Symptomatische recidief DVT
5
31
(0,8%)
(5,2%)
Fatale PE/overlijden waarbij PE 1
1
niet kan worden uitgesloten
(0,2%)
(0,2%)
Ernstige bloeding
4
0
(0,7%)
(0,0%)
Klinisch relevante niet-ernstige
32
7
bloeding
(5,4%)
(1,2%)
a)
Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg
* p < 0,0001 (superioriteit); HR: 0,185 (0,087 0,393)
100 mg acetylsalicylzuur voor het primaire eindpunt voor werkzaamheid. Het belangrijkste eindpunt voor
veiligheid (voorvallen van ernstige bloeding) was vergelijkbaar voor patiënten die werden behandeld met
rivaroxaban eenmaal daags 20 mg, eenmaal daags 10 mg en 100 mg acetylsalicylzuur.
Tabel 8: Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van fase III-Einstein Choice
Onderzoekspopulatie
3.396 patiënten gingen door met de preventie van recidief veneuze
trombo-embolie
Rivaroxaban
eenmaal daags
Xarelto eenmaal
ASA eenmaal daags
Behandeldosering
20 mg
daags 10 mg
100 mg
N = 1.107
N = 1.127
N = 1.131
Behandelduur mediaan
[interkwartiel bereik]
349 [189-362] dagen 353
[190-362] dagen
350 [186-362] dagen
Symptomatische recidief
17
13
50
VTE
(1,5%)*
(1,2%)**
(4,4%)
Symptomatische recidief 6
6
19
PE
(0,5%)
(0,5%)
(1,7%)
Symptomatische recidief 9
8
30
DVT
(0,8%)
(0,7%)
(2,7%)
Fatale PE/overlijden
waarbij PE niet kan
2
0
2
worden uitgesloten
(0,2%)
(0,2%)
Symptomatische recidief
VTE, MI, CVA, of
19
18
56
niet-CZS systemische
(1,7%)
(1,6%)
(5,0%)
embolie
Ernstige bloeding
6
5
3
(0,5%)
(0,4%)
(0,3%)
Klinisch relevante
30
22
20
niet-ernstige bloeding
(2,7%)
(2,0%)
(1,8%)
Symptomatische recidief
VTE of ernstige bloeding
23
17
53
(netto klinisch voordeel)
(2,1%)+
(1,5%)++
(4,7%)
* p < 0,001(superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,34 (0,20 - 0,59)
** p<0,001 (superioriteit) rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg;
HR = 0,26 (0,14 - 0,47)
+ Rivaroxaban eenmaal daags 20 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,44 (0,27 - 0,71),
p = 0,0009 (nominaal)
++ Rivaroxaban eenmaal daags 10 mg t.o.v. ASA eenmaal daags 100 mg; HR = 0,32 (0,18 - 0,55),
p < 0,0001 (nominaal)
In aanvulling op het fase III EINSTEIN-programma werd een prospectief, non-interventie, open-label
cohortstudie (XALIA) uitgevoerd met centrale beoordeling van de uitkomsten waaronder terugkerende VTE,
ernstige bloedingen en overlijden. Er werden 5.142 patiënten met acute DVT geïncludeerd om het
langetermijnveiligheidsprofiel van rivaroxaban te onderzoeken in vergelijking met de groep die
antistollingsbehandeling ontving conform de standaardprocedure in de klinische praktijk. De percentages
voor ernstige bloedingen, terugkerende VTE en mortaliteit ongeacht de oorzaak met rivaroxaban bedroegen
respectievelijk 0,7%, 1,4% en 0,5%. Er was sprake van verschillen wat betreft patiëntkenmerken bij baseline
vooraf gespecificeerde gestratificeerde propensity-score analyse uitgevoerd maar desondanks kunnen de
resultaten beïnvloed worden door resterende confounding. Gecorrigeerde HR's voor rivaroxaban in
vergelijking met die voor standaardprocedures betreffende ernstige bloedingen, terugkerende VTE en
mortaliteit ongeacht de oorzaak waren respectievelijk 0,77 (95% BI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% BI 0,54 - 1,54)
en 0,51 (95% BI 0,24 - 1,07).
Deze resultaten bij patiënten die in de klinische praktijk werden waargenomen, komen overeen met het
vastgestelde veiligheidsprofiel voor deze indicatie.
Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom
In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde
eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van
trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen
(positief voor alle drie antifosfolipidetests: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-
glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten wegens
een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxabangroep. Gemiddelde follow-up was 569 dagen.
59 patiënten werden gerandomiseerd op rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een creatinineklaring
(crCl) <50 ml/min) en 61 op warfarine (INR 2,0-3,0). Bij 12% van de patiënten die rivaroxaban kregen,
deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder patiënten die warfarine
kregen, werden geen incidenten gemeld. Ernstige bloedingen deden zich voor bij 4 patiënten (7%) in de
rivaroxabangroep en 2 patiënten (3%) in de warfarinegroep.
Pediatrische patiënten
Het starterspakket voor behandeling met Xarelto is specifiek bedoeld voor de behandeling van volwassen
patiënten en is niet geschikt voor gebruik bij pediatrische patiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (Cmax) 2 - 4 uur na het innemen van
de tablet worden bereikt.
De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische beschikbaarheid is hoog
(80 - 100%) voor de dosis van een tablet van 2,5 mg en 10 mg, ongeacht de nuchterheids-/voedingsconditie.
Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of de Cmax van rivaroxaban bij de 2,5 mg en 10 mg dosis.
Vanwege een verminderde mate van absorptie werd een orale biologische beschikbaarheid van 66%
vastgesteld voor de tablet van 20 mg onder nuchtere omstandigheden. Wanneer rivaroxaban 20 mg-tabletten
met voedsel werden ingenomen, werden verhogingen van de gemiddelde AUC-waarde met 39%
waargenomen ten opzichte van inname van tabletten onder nuchtere omstandigheden. Dit wijst op een
vrijwel volledige absorptie en hoge orale biologische beschikbaarheid. Rivaroxaban 15 mg en 20 mg dienen
met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags onder
nuchtere omstandigheden. Wanneer de patiënt voedsel heeft ingenomen, vertoonden rivaroxaban 10 mg,
15 mg en 20 mg tabletten evenredige dosisafhankelijkheid. Bij hogere doses laat rivaroxaban
oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische beschikbaarheid en een verlaagde
absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis.
De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is matig, waarbij de interindividuele variabiliteit
(variatiecoëfficiënt %) tussen 30% en 40% ligt.
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maag-darmkanaal vrijkomt. Er is
een afname van de AUC en de Cmax van respectievelijk 29% en 56% gerapporteerd ten opzichte van
tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling
is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon
ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan
leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.
De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor
20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en
toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare,
dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met
rivaroxaban.
Distributie
De binding aan plasma-eiwitten bij de mens is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de
belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een Vss van ongeveer 50 liter.
Biotransformatie en eliminatie
Ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban ondergaat een metabolische afbraak, waarvan de helft
geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3 deel van de
toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding als onveranderde werkzame verbinding via de urine,
hoofdzakelijk via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste
aangrijpingspunten bij de biotransformatie. Uit in-vitro-onderzoeken is gebleken dat rivaroxaban een
substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en BCRP (breast cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve
circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden
geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een 1 mg dosis is de
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de
absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale
halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.
Bijzondere populaties
Geslacht
Er waren geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen mannelijke en
vrouwelijke patiënten.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten en hun gemiddelde AUC-
waarden waren ongeveer 1,5 maal zo hoog, voornamelijk door de lagere (schijnbare) totale en renale klaring.
Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Verschillende gewichtscategorieën
Uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) hadden slechts een kleine invloed op de
plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Aanpassen van de dosering is niet nodig.
Interetnische verschillen
Er zijn geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke, negroïde, Spaanse,
Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van rivaroxaban.
Leverinsufficiëntie
Cirrotische patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh A) vertoonden slechts kleine
veranderingen in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de AUC-
waarde voor rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde mensen. Bij
cirrotische patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh B) was de gemiddelde AUC-
waarde significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Ongebonden AUC was
2,6-voudig verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie, vergelijkbaar met
patiënten met matige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar
verhoogd met een factor 2,1. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban wat
resulteerde in een grotere PK/PD-verhouding tussen concentratie en PT.
Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie
en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie
rubriek 4.3).
Er was een stijging van de blootstelling aan rivaroxaban die gecorreleerd is aan de vermindering van de
nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met lichte
(creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige (creatinineklaring
15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van rivaroxaban verhoogd
met respectievelijk een factor 1,4; 1,5 en 1,6. De corresponderende toename van farmacodynamische
effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie was de
remming van factor Xa-activiteit verhoogd met respectievelijk een factor 1,5; 1,9 en 2,0 vergeleken met
gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met respectievelijk een factor 1,3;
2,2 en 2,4. Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met creatinineklaring < 15 ml/min. Voorzichtigheid is geboden
wanneer rivaroxaban door patiënten met creatinineklaring 15 29 ml/min wordt gebruikt (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Bij patiënten die 20 mg rivaroxaban eenmaal daags kregen voor de behandeling van acute diepveneuze
trombose (DVT), was de geometrische gemiddelde concentratie (90% voorspellingsinterval) 2 4 uur en
ongeveer 24 uur na de toediening (wat een ruwe weergave is van de maximale en minimale concentraties
gedurende het doseringsinterval) respectievelijk 215 (22 - 535) en 32 (6 - 239) mcg/l.
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en
een aantal PD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een
groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxabanconcentratie en
factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een Emax-model. Voor PT beschreef een lineair
interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT-reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk
verschil in de helling. Als Neoplastine PT gebruikt werd, was de baseline PT ongeveer 13 s en was de helling
rond 3 tot 4 s/(100 mcg/l). De resultaten van de PK/PD-analyses in fase II en III waren overeenkomstig de
gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden.
Pediatrische patiënten
Het starterspakket voor behandeling met Xarelto is specifiek bedoeld voor de behandeling van volwassen
patiënten en is niet geschikt voor gebruik bij pediatrische patiënten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering,
fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van
buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG- en IgA-
plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het
farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale
toxiciteit (verlies post-implantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, hepatische meervoudige lichtgekleurde
vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen
werden geobserveerd bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten
werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen geobserveerd bij doses die toxisch waren voor
de moeders.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern van de tablet
Microkristallijne cellulose
Natriumcroscarmellose
Lactosemonohydraat
Hypromellose (2910)
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Macrogol (3350)
Hypromellose (2910)
Titaniumdioxide (E 171)
Rood ijzeroxide (E 172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Vermalen van tabletten
In water en appelmoes zijn vermalen rivaroxaban-tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Starterspakket voor de eerste 4 weken van de behandeling:
Mapje met 49 filmomhulde tabletten in polypropeen/aluminiumfolie blisterverpakking:
42 filmomhulde tabletten van 15 mg en 7 filmomhulde tabletten van 20 mg.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Vermalen van tabletten
Rivaroxaban-tabletten mogen worden vermalen en opgelost in 50 ml water en toegediend via een
neus-maagsonde of maagsonde nadat is vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Daarna moet
de sonde worden gespoeld met water. Aangezien de absorptie van rivaroxaban afhankelijk is van de plaats
waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban distaal van de maag worden
vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot een verminderde blootstelling
aan het geneesmiddel. Na toediening van een vermalen tablet van 15 mg of 20 mg rivaroxaban moet
onmiddellijk na de dosis enterale voeding worden gegeven.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/040
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Het granulaat bevat 19,7 mg rivaroxaban per gram.
Elke fles bevat 51,7 mg rivaroxaban of 103,4 mg rivaroxaban.
Na reconstitutie bevat de suspensie voor oraal gebruik 1 mg rivaroxaban per ml.
Hulpstof met bekend effect
Elke ml van de gereconstitueerde suspensie voor oraal gebruik bevat 1,8 mg natriumbenzoaat (E 211), zie
rubriek 4.4.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat voor orale suspensie
Wit granulaat
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) en preventie van recidief VTE bij voldragen neonaten,
zuigelingen en peuters, kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, na een initiële parenterale
antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De dosis en frequentie van toediening worden bepaald op basis van het lichaamsgewicht (zie Tabel 1).
voeding gedurende ten minste 10 dagen en met een gewicht van ten minste 2,6 kg) tot kinderen jonger
dan 18 jaar
Lichaams-
Dosisregime
Totale dagelijkse
Geschikte
gewicht [kg]
rivaroxaban
dosis
blauwe spuit
(1 mg rivaroxaban komt overeen met 1 ml suspensie)
Min.
Max.
eenmaal daags
2 maal daags
3 maal daags
2,6
< 3
0,8 mg
2,4 mg
1 ml
3
< 4
0,9 mg
2,7 mg
1 ml
4
< 5
1,4 mg
4,2 mg
5 ml
5
< 7
1,6 mg
4,8 mg
5 ml
7
< 8
1,8 mg
5,4 mg
5 ml
8
< 9
2,4 mg
7,2 mg
5 ml
9
< 10
2,8 mg
8,4 mg
5 ml
10
< 12
3,0 mg
9,0 mg
5 ml
12
< 30
5 mg
10 mg
5 ml of 10 ml
30
< 50
15 mg
15 mg
10 ml
50
20 mg
20 mg
10 ml
Het gewicht van het kind moet worden gecontroleerd en de dosis moet regelmatig worden geëvalueerd, in
het bijzonder voor kinderen met een gewicht van minder dan 12 kg, om ervoor te zorgen dat een
therapeutische dosis gehandhaafd blijft. Dosisaanpassingen mogen alleen worden gedaan op basis van
veranderingen in lichaamsgewicht.
Frequentie van dosering:
·
Voor een eenmaaldaags regime
De doses moeten worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 24 uur.
·
Voor een tweemaaldaags regime
De doses moeten worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 12 uur.
·
Voor een driemaaldaags regime
De doses moeten worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 8 uur.
Voor patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 2,6 kg tot minder dan 30 kg mag uitsluitend de
suspensie voor oraal gebruik worden gebruikt. Het breken van Xarelto-tabletten of het gebruik van lagere
sterkte Xarelto-tabletten om te proberen doses te verstrekken voor kinderen met een lichaamsgewicht van
minder dan 30 kg is niet gewenst.
Voor patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg kan Xarelto-suspensie voor oraal gebruik of
kunnen Xarelto-tabletten van 15 mg of 20 mg eenmaal daags worden toegediend.
Xarelto-suspensie voor oraal gebruik wordt geleverd met blauwe doseerspuiten voor orale toediening:
spuiten van 1 ml óf spuiten van 5 ml en 10 ml, plus bijbehorende adapter. Om te zorgen voor een
nauwkeurige dosering wordt aanbevolen om de blauwe doseerspuiten voor orale toediening als volgt te
gebruiken (zie Tabel 1):
·
De blauwe doseerspuit van 1 ml (met maatverdelingen van 0,1 ml) moet worden gebruikt bij patiënten
met een gewicht van minder dan 4 kg
·
De blauwe doseerspuit van 5 ml (met maatverdelingen van 0,2 ml) mag worden gebruikt bij patiënten
met een gewicht van 4 kg tot minder dan 30 kg
·
De blauwe doseerspuit van 10 ml (met maatverdelingen van 0,5 ml) mag uitsluitend worden gebruikt
bij patiënten met een gewicht van 12 kg of meer
Voor patiënten met een gewicht van 12 kg tot minder dan 30 kg kan zowel de blauwe doseerspuit van 5 ml
als van 10 ml worden gebruikt.
Het wordt aanbevolen dat de zorgverlener de patiënt of verzorger adviseert welke blauwe spuit te gebruiken
om er zeker van te zijn dat het juiste volume wordt toegediend.
Het boekje met Instructies voor gebruik wordt met dit geneesmiddel meegeleverd.
·
Pediatrische patiënten, van voldragen neonaten tot jonger dan 6 maanden
Een behandeling van pediatrische patiënten, van voldragen neonaten tot jonger dan 6 maanden, die na
een zwangerschapsduur van ten minste 37 weken geboren zijn, minimaal 2,6 kg wegen en ten minste
10 dagen orale voeding hebben gekregen, moet worden ingesteld na een initiële parenterale
antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen (zie rubriek 4.4 en 5.1). Xarelto wordt
toegediend op basis van het lichaamsgewicht in de formulering van de suspensie voor oraal gebruik
(zie Tabel 1).
·
Pediatrische patiënten van 6 maanden tot jonger dan 18 jaar
Een behandeling van pediatrische patiënten van 6 maanden tot jonger dan 18 jaar moet worden
ingesteld na een initiële parenterale antistollingsbehandeling gedurende ten minste 5 dagen (zie
rubriek 5.1). Xarelto wordt toegediend op basis van het lichaamsgewicht (zie Tabel 1).
Duur van behandeling
·
Alle kinderen, behalve kinderen jonger dan 2 jaar met kathetergerelateerde trombose
Een behandeling moet worden voortgezet gedurende ten minste 3 maanden. Indien klinisch
noodzakelijk kan de behandeling tot 12 maanden worden verlengd. Er zijn geen gegevens over
kinderen beschikbaar die een dosisverlaging na een behandeling van 6 maanden ondersteunen. De
voordelen en risico's van een voortgezette therapie na 3 maanden moeten op individuele basis worden
beoordeeld, waarbij rekening moet worden gehouden met het risico op recidieftrombose tegenover het
potentiële bloedingsrisico.
·
Kinderen jonger dan 2 jaar met kathetergerelateerde trombose
Een behandeling moet worden voortgezet gedurende ten minste 1 maand. Indien klinisch noodzakelijk
kan de behandeling tot 3 maanden worden verlengd. De voordelen en risico's van een voortgezette
therapie na 1 maand moeten op individuele basis worden beoordeeld, waarbij rekening moet worden
gehouden met het risico op recidieftrombose tegenover het potentiële bloedingsrisico.
Overslagen doses
·
Eenmaaldaags regime
Bij inname eenmaal daags moet een overgeslagen dosis zo snel mogelijk worden ingenomen nadat dit
werd opgemerkt, maar dan uitsluitend op dezelfde dag. Als dit niet mogelijk is, moet de patiënt de
dosis overslaan en doorgaan met de volgende dosis, zoals voorgeschreven. De patiënt mag niet twee
doses innemen om een overgeslagen dosis in te halen.
·
Tweemaaldaags regime
Bij inname tweemaal daags moet een overgeslagen ochtenddosis zo snel mogelijk worden ingenomen
nadat dit werd opgemerkt en mag die samen met de avonddosis worden ingenomen. Een overgeslagen
avonddosis mag uitsluitend dezelfde avond worden ingenomen; de patiënt mag de volgende ochtend
niet twee doses innemen.
·
Driemaaldaags regime
Bij inname driemaal daags moet het driemaaldaagse toedieningsschema met tussenpozen van ongeveer
8 uur gewoon worden hervat bij de volgende geplande dosis zonder de overgeslagen dosis in te halen.
De volgende dag moet het kind het gebruikelijke eenmaal-, tweemaal- of driemaaldaagse regime voortzetten.
Overschakelen van parenterale antistollingsmiddelen naar Xarelto
Voor patiënten die op dat moment een parenteraal antistollingsmiddel krijgen, moet met Xarelto worden
gestart 0 tot 2 uur vóór het tijdstip waarop de volgende geplande toediening van het parenterale
geneesmiddel (bijv. LMWH) zou worden gegeven, of op het moment dat een continu toegediend parenteraal
geneesmiddel (bijv. intraveneuze, niet-gefractioneerde heparine) wordt stopgezet.
Staak de behandeling met Xarelto en geef de eerste dosis parenteraal antistollingsmiddel op het moment dat
de volgende dosis Xarelto zou moeten worden ingenomen.
Overschakelen van vitamine K-antagonisten (VKA's) naar Xarelto
De VKA-behandeling dient te worden stopgezet en behandeling met Xarelto dient te worden gestart zodra de
International Normalized Ratio (INR) 2,5 is.
Wanneer patiënten overschakelen van VKA's naar Xarelto, treedt na de inname van Xarelto een foutieve
verhoging van de INR-waarden op. De INR is geen geldige maat voor de antistollingswerking van Xarelto en
mag daarom niet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Overschakelen van Xarelto naar vitamine K-antagonisten (VKA's)
Er bestaat een kans op inadequate antistolling tijdens het overschakelen van Xarelto naar een VKA. Continue
adequate antistolling dient verzekerd te zijn gedurende elke overschakeling op een ander antistollingsmiddel.
Denk eraan dat Xarelto kan bijdragen aan een verhoogde INR-waarde.
Kinderen die overschakelen van Xarelto naar VKA, moeten Xarelto voortzetten gedurende 48 uur na de
eerste dosis VKA. Na 2 dagen van gelijktijdige toediening moet vóór de volgende geplande dosis Xarelto
een INR worden bepaald. Het wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van Xarelto en VKA voort te
zetten totdat de INR 2,0 is. Nadat Xarelto is stopgezet, kan 24 uur na de laatste dosis de INR op
betrouwbare wijze worden bepaald (zie hierboven en rubriek 4.5).
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
-
Kinderen van 1 jaar of ouder met lichte nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid
50 - 80 ml/min/1,73 m2): de dosering hoeft niet te worden aangepast, op basis van gegevens over
volwassenen en beperkte gegevens over pediatrische patiënten (zie rubriek 5.2).
-
Kinderen van 1 jaar of ouder met matige of ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid
< 50 ml/min/1,73 m2): Xarelto wordt niet aanbevolen, omdat er geen klinische gegevens beschikbaar
zijn (zie rubriek 4.4).
-
Kinderen jonger dan 1 jaar: de nierfunctie mag uitsluitend met serumcreatinine worden bepaald.
Xarelto wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 1 jaar met serumcreatinineresultaten boven het
97,5e percentiel (zie Tabel 2), omdat er geen gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.4).
Tabel 2: Referentiewaarden van serumcreatinine bij kinderen jonger dan 1 jaar (Boer et al., 2010)
Leeftijd
97,5e percentiel van
97,5e percentiel van
creatinine (µmol/l)
creatinine (mg/dl)
Dag 1
81
0,92
Dag 2
69
0,78
Dag 3
62
0,70
Dag 4
58
0,66
Dag 5
55
0,62
Dag 6
53
0,60
Dag 7
51
0,58
Week 2
46
0,52
Week 3
41
0,46
Week 4
37
0,42
Maand 2
33
0,37
Maand 3
30
0,34
Maand 46
30
0,34
Maand 79
30
0,34
Maand 1012 32
0,36
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen met leverinsufficiëntie.
een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 4.3
en 5.2).
Lichaamsgewicht
Voor kinderen wordt de dosis bepaald op basis van het lichaamsgewicht (zie Dosering hierboven).
Geslacht
Geen dosisaanpassing (zie rubriek 5.2)
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld
bij andere indicaties dan behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) en preventie van recidief VTE. Er
zijn geen gegevens beschikbaar. Daarom wordt Xarelto niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan
18 jaar bij andere indicaties dan de behandeling van VTE en preventie van recidief VTE.
Wijze van toediening
Xarelto is voor oraal gebruik.
De suspensie voor oraal gebruik dient bij de voeding of met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Voor bijzonderheden over bereiding en toediening van de suspensie voor oraal gebruik, zie rubriek 6.6.
De suspensie voor oraal gebruik mag via een neus-maagsonde of maagsonde worden toegediend (zie
rubriek 5.2 en 6.6).
Elke dosis moet onmiddellijk worden gevolgd door de inname van één gebruikelijke portie vloeistof. Deze
gebruikelijke portie kan het vloeistofvolume zijn dat wordt gebruikt voor de voeding.
Ingeval de patiënt de dosis onmiddellijk uitspuugt of binnen 30 minuten na innemen van de dosis moet
braken, moet een nieuwe dosis worden gegeven. Als de patiënt echter meer dan 30 minuten na de dosis moet
braken, mag de dosis niet opnieuw worden toegediend en moet de volgende dosis zoals gepland worden
ingenomen.
Als de suspensie voor oraal gebruik niet onmiddellijk beschikbaar is en er zijn doses van 15 mg of 20 mg
rivaroxaban voorgeschreven, dan kunnen deze worden gegeven door de tablet van 15 mg of 20 mg vlak vóór
gebruik te vermalen en te mengen met water of appelmoes, en oraal toe te dienen (zie rubriek 5.2 en 6.6).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloeding.
Letsel of een aandoening, die beschouwd wordt als een significant risico op een ernstige bloeding. Hierbij
kan het gaan om huidige of recente zweervorming in het maag-darmkanaal, aanwezigheid van maligne
neoplasmata met een hoog bloedingsrisico, recent hersen- of spinaalletsel, recente hersenoperatie of een
spinale of oftalmologische operatie, recente intracraniale bloeding, bekende of vermoede slokdarmvarices,
arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysmata of ernstige intraspinale of intracerebrale
vaatafwijkingen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals niet-gefractioneerde heparine (UFH),
laagmoleculairgewichtheparines (enoxaparine, dalteparine, enz.), heparinederivaten (fondaparinux, enz.),
orale antistollingsmiddelen (warfarine, dabigatran etexilaat, apixaban, enz.) wordt niet aanbevolen tenzij in
het specifieke geval dat er van antistollingsmiddel wordt gewisseld (zie rubriek 4.2) of als UFH wordt
gegeven in een dosering die nodig is om een centraal veneuze of arteriële katheter open te houden (zie
rubriek 4.5).
Leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder
cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie rubriek 5.2).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Klinische bewaking in lijn met de praktijk van antistollingsbehandeling wordt gedurende de gehele
behandelperiode aanbevolen.
Dosering van rivaroxaban kan niet op betrouwbare wijze worden bepaald bij de volgende patiëntenpopulaties
en werd niet bestudeerd. Daarom wordt het niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 6 maanden:
·
die na een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken geboren zijn, of
·
die een lichaamsgewicht hebben van minder dan 2,6 kg, of
·
die gedurende minder dan 10 dagen orale voeding hebben gekregen.
Risico op bloedingen
Zoals bij andere antistollingsmiddelen dienen patiënten die Xarelto gebruiken zorgvuldig gecontroleerd te
worden op tekenen van een bloeding. Het wordt aanbevolen om bij een verhoogd risico op bloedingen dit
met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van Xarelto dient gestaakt te worden als er ernstige bloedingen
optreden (zie rubriek 4.9).
In klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijvoorbeeld epistaxis, gingivaal, gastro-
intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen) en
anemie vaker gezien tijdens een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een
behandeling met VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van het
hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit van toepassing wordt geacht.
Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op
bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8).
Bij elke onverklaarbare daling van hemoglobine of van de bloeddruk moet gezocht worden naar een
bloedingslocatie.
Hoewel voor de behandeling met rivaroxaban geen routinematige controle nodig is van de blootstelling, kan
het meten van de rivaroxaban-concentratie met een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-bepaling in
uitzonderlijke gevallen zinvol zijn, als informatie over de rivaroxaban-blootstelling kan bijdragen in het
nemen van klinische beslissingen, bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van kinderen met cerebraal veneuze en sinustrombose die een CZS-
infectie hebben (zie rubriek 5.1). Het risico op een bloeding dient zowel vóór als tijdens de behandeling met
rivaroxaban zorgvuldig geëvalueerd te worden.
Nierinsufficiëntie
Xarelto wordt niet aanbevolen bij kinderen van 1 jaar of ouder met matige of ernstige nierinsufficiëntie
(glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m2), omdat er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Xarelto wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 1 jaar met serumcreatinineresultaten boven het
97,5e percentiel, omdat er geen klinische gegevens beschikbaar zijn.
Interactie met andere geneesmiddelen
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen die gelijktijdig een systemische behandeling met
sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp krijgen.
Xarelto wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een systemische behandeling met azol-
antimycotica (zoals ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) of hiv-proteaseremmers (bijv.
ritonavir) krijgen. De werkzame bestanddelen van deze middelen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4
als P-glycoproteïne (Pgp) en kunnen daarom de plasmaconcentraties rivaroxaban in klinisch relevante mate
verhogen (gemiddeld met een factor 2,6), wat kan leiden tot een verhoogd risico op bloedingen (zie
rubriek 4.5).
beïnvloeden, zoals niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's), acetylsalicylzuur en
trombocytenaggregatieremmers of selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) en serotonine-
norepinefrine-heropnameremmers (SNRI's). Bij patiënten met een risico op een ulceratieve gastro-intestinale
aandoening kan een geschikte profylactische behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Andere risicofactoren voor bloedingen
Zoals bij andere antitrombotica wordt rivaroxaban niet aanbevolen bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals bij:
·
aangeboren en verworven bloedingsstoornissen
·
arteriële hypertensie die niet onder controle is
·
andere gastro-intestinale ziekten zonder actieve ulceratie die potentieel kunnen leiden tot
bloedingscomplicaties (bijv. inflammatoire darmziekten, oesofagitis, gastritis en gastro-oesofageale
refluxziekte)
·
vasculaire retinopathie
·
bronchiëctasie of een voorgeschiedenis van pulmonale bloeding
Patiënten met kanker
Patiënten met een maligne ziekte kunnen tegelijkertijd een hoger risico hebben op bloedingen en trombose.
Het individuele voordeel van antitrombotische behandeling moet worden afgewogen tegen het risico op
bloedingen bij patiënten met actieve kanker, afhankelijk van de tumorlocatie, de antineoplastische therapie
en het stadium van de ziekte. Tumoren in het maag-darmkanaal of het urogenitale kanaal zijn in verband
gebracht met een verhoogd risico op bloedingen tijdens behandeling met rivaroxaban.
Bij patiënten met maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen is het gebruik van rivaroxaban
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met een klepprothese
Rivaroxaban mag niet worden gebruikt voor tromboprofylaxe bij patiënten die recent een transkatheter-
aortaklepvervanging (TAVR) hebben ondergaan. De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet
onderzocht bij patiënten met een klepprothese; daarom zijn er geen gegevens die ondersteunen dat dit
geneesmiddel adequate antistolling biedt aan deze patiëntenpopulatie.
Behandeling met Xarelto wordt voor
deze patiënten niet aanbevolen.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen (DOAC's) zoals rivaroxaban worden niet
aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In
het bijzonder zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten
die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-
glycoproteïne 1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende
trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Hemodynamisch instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie nodig
hebben
Xarelto wordt niet aanbevolen als een alternatief voor niet-gefractioneerde heparine bij patiënten met
pulmonale embolie die hemodynamisch instabiel zijn of die mogelijk trombolyse of pulmonale
embolectomie moeten ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van Xarelto niet zijn vastgesteld in
deze klinische situaties.
Spinale/epidurale anesthesie of lumbaalpunctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of een spinale/epidurale punctie wordt
uitgevoerd, lopen patiënten die behandeld worden met antitrombotische middelen ter preventie van trombo-
embolische complicaties, risico op het ontwikkelen van een epiduraal of spinaal hematoom dat kan leiden tot
langdurige of permanente verlamming. Het risico hierop kan verhoogd zijn door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden. Het
risico kan ook verhoogd zijn door traumatische of herhaaldelijke epidurale of spinale puncties. Patiënten
gevoelloosheid of verzwakking van de benen, darm- of blaasdisfunctie). Als neurologische aantasting wordt
opgemerkt, is een dringende diagnose en behandeling nodig. Voorafgaand aan neuraxiale interventie moet de
arts de potentiële baten en de risico's afwegen bij patiënten die behandeld worden met antistollingsmiddelen
of behandeld gaan worden met antistollingsmiddelen voor tromboprofylaxe. Er is geen klinische ervaring
met het gebruik van rivaroxaban in deze situaties.
Om het potentiële risico op bloedingen te verminderen bij gelijktijdig gebruik van rivaroxaban en neuraxiale
(epidurale/spinale) anesthesie of een lumbaalpunctie, dient rekening te worden gehouden met het
farmacokinetische profiel van rivaroxaban. Het plaatsen of verwijderen van een epidurale katheter of een
lumbaalpunctie kan het beste worden uitgevoerd als het anticoagulerende effect van rivaroxaban als laag
wordt ingeschat. Het exacte moment waarop het anticoagulerende effect voldoende laag is bij iedere patiënt
is echter niet bekend en moet worden afgewogen tegen de urgentie van een diagnostische procedure.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het moment van plaatsing of verwijdering van een neuraxiale
katheter bij kinderen tijdens behandeling met Xarelto. In zulke gevallen moet behandeling met rivaroxaban
worden gestaakt en moet een kortwerkend parenteraal antistollingsmiddel worden overwogen.
Doseringsaanbevelingen vóór en na invasieve ingrepen en chirurgische interventie
Als een invasieve ingreep of chirurgische interventie nodig is, dient Xarelto minimaal 24 uur vóór de
interventie te worden gestopt, indien dit mogelijk is en gebaseerd op het klinische oordeel van de arts.
Als de ingreep niet kan worden uitgesteld, dient het verhoogde risico van bloeding te worden afgewogen
tegen de urgentie van de interventie.
Xarelto dient zo snel mogelijk na de invasieve ingreep of chirurgische interventie weer te worden gestart, op
voorwaarde dat de klinische toestand dit toestaat en de behandelend arts heeft vastgesteld dat adequate
hemostase is bereikt (zie rubriek 5.2).
Huidreacties
Ernstige huidreacties, waaronder het Stevens-Johnson-syndroom/toxische epidermale necrolyse en het
DRESS-syndroom, zijn waargenomen gedurende postmarketingsurveillance, geassocieerd met het gebruik
van rivaroxaban (zie rubriek 4.8). Patiënten lijken het hoogste risico op deze reacties te hebben aan het begin
van de behandeling: het begin van de reactie viel in de meerderheid van de gevallen in de eerste paar weken
van de behandeling. Rivaroxaban moet onmiddellijk worden gestaakt bij de eerste verschijnselen van
ernstige huiduitslag (d.w.z. in grootte toenemende, intense uitslag en/of blaarvorming), of enige andere
tekenen van overgevoeligheid en het gelijktijdig optreden van mucosale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Xarelto-granulaat voor orale suspensie bevat 1,8 mg natriumbenzoaat (E 211) in elke ml suspensie voor oraal
gebruik. Natriumbenzoaat kan geelzucht (gele verkleuring van de huid en ogen) bij pasgeborenen (jonger
dan 4 weken) verergeren. Een toename van het bilirubinegehalte in het bloed, als gevolg van verdringing van
het albumine, kan geelzucht bij pasgeborenen verergeren. De geelzucht kan zich ontwikkelen tot kernicterus
(afzetting van niet-geconjugeerde bilirubine in hersenweefsel).
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per milliliter, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De mate van interacties bij pediatrische patiënten is niet bekend. Voor pediatrische patiënten moet rekening
worden gehouden met de hieronder vermelde gegevens over interacties die verkregen zijn bij volwassenen
en de waarschuwingen in rubriek 4.4.
CYP3A4- en Pgp-remmers
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en ketoconazol (400 mg eenmaal daags) of ritonavir (600 mg
tweemaal daags) leidde tot een 2,6-voudige / 2,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde voor
rivaroxaban en een 1,7-voudige / 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde Cmax-waarde voor rivaroxaban,
met significante stijgingen van de farmacodynamische effecten, wat kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Het gebruik van Xarelto wordt daarom niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig een
of hiv-proteaseremmers krijgen. Deze werkzame stoffen zijn sterke remmers van zowel CYP3A4 als Pgp
(zie rubriek 4.4).
Werkzame stoffen die slechts één van de eliminatieroutes van rivaroxaban, n.l. CYP3A4 of Pgp, sterk
remmen, kunnen in mindere mate de plasmaconcentraties van rivaroxaban verhogen. Claritromycine
(500 mg tweemaal daags), dat wordt gezien als een sterke CYP3A4-remmer en matige Pgp-remmer, leidde
bijvoorbeeld tot een 1,5-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een
1,4-voudige verhoging van de Cmax-waarde. De interactie met claritromycine is waarschijnlijk niet klinisch
relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoogrisicopatiënten. (Voor
patiënten met nierinsufficiëntie: zie rubriek 4.4).
Erytromycine (500 mg driemaal daags), dat een matig sterke remmer is van CYP3A4 en Pgp, leidde tot een
1,3-voudige verhoging van de gemiddelde AUC-waarde en van de Cmax voor rivaroxaban. De interactie met
erytromycine is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste patiënten, maar kan mogelijk significant
zijn bij hoogrisicopatiënten.
Bij personen met lichte nierinsufficiëntie leidde erytromycine (driemaal daags 500 mg) tot een stijging van
de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 1,8 en een stijging van de Cmax met een factor 1,6 ten
opzichte van personen met een normale nierfunctie. Bij personen met matige nierinsufficiëntie leidde
erytromycine tot een stijging van de gemiddelde AUC van rivaroxaban met een factor 2,0 en een stijging van
de Cmax met een factor 1,6 ten opzichte van personen met een normale nierfunctie. Het effect van
erytromycine is additief op het effect van nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).
Fluconazol (eenmaal daags 400 mg), dat wordt beschouwd als een matig sterke CYP3A4-remmer, leidde tot
een 1,4-voudige stijging van de gemiddelde AUC-waarde van rivaroxaban en een 1,3-voudige stijging van
de gemiddelde Cmax. De interactie met fluconazol is waarschijnlijk niet klinisch relevant voor de meeste
patiënten, maar kan mogelijk significant zijn bij hoogrisicopatiënten. (Voor patiënten met nierinsufficiëntie:
zie rubriek 4.4).
Gezien de beperkte beschikbaarheid van klinische gegevens met dronedarone, dient gelijktijdige toediening
met rivaroxaban te worden vermeden.
Anticoagulantia
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkelvoudige dosis van 40 mg) en rivaroxaban
(enkelvoudige dosis van 10 mg) werd een additief effect tegen stollingsfactor Xa-activiteit waargenomen,
zonder enig extra effect op stollingstesten (PT, APTT). Enoxaparine had geen effect op de farmacokinetiek
van rivaroxaban.
Vanwege het verhoogde risico op bloedingen is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig behandelen van
patiënten met andere anticoagulantia (zie rubriek 4.3 en 4.4).
NSAID's/trombocytenaggregatieremmers
Er werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van rivaroxaban (15 mg) en 500 mg naproxen. Desondanks kunnen er personen zijn die een meer
uitgesproken farmacodynamische respons vertonen.
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met 500 mg acetylsalicylzuur.
Clopidogrel (oplaaddosis van 300 mg, gevolgd door een onderhoudsdosis van 75 mg) vertoonde geen
farmacokinetische interactie met rivaroxaban (15 mg), maar in een subgroep patiënten werd een relevante
verlenging van de bloedingstijd waargenomen die niet samenhing met de trombocytenaggregatie of met de
gehaltes van P-selectine of GPIIb/IIIa-receptor.
Zorgvuldigheid is vereist als patiënten gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (inclusief
acetylsalicylzuur) en trombocytenaggregatieremmers, omdat het voor deze geneesmiddelen kenmerkend is
dat zij het risico op bloedingen verhogen (zie rubriek 4.4).
SSRI's/SNRI's
Evenals bij andere anticoagulantia het geval is kunnen patiënten een verhoogd risico hebben op een bloeding
bij gelijktijdig gebruik met SSRI's of SNRI's vanwege het gemelde effect van SSRI's en SNRI's op
behandelingsgroepen numeriek hogere percentages van een ernstige of niet-ernstige klinisch relevante
bloedingen waargenomen.
Warfarine
Wanneer patiënten overschakelden van de vitamine K-antagonist warfarine (INR 2,0 tot 3,0) op rivaroxaban
(20 mg) of van rivaroxaban (20 mg) op warfarine (INR 2,0 tot 3,0), werd de protrombinetijd/INR
(Neoplastine) meer dan additief verhoogd (individuele INR-waarden tot 12 kunnen worden waargenomen),
terwijl de effecten op de APTT, remming van de activiteit van factor Xa en de endogene trombinepotentiaal
(ETP) additief waren.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van rivaroxaban
te testen, kunnen de anti-factor Xa-activiteit, PiCT en HepTest worden gebruikt, aangezien deze testen niet
worden beïnvloed door warfarine. Op de vierde dag na de laatste dosis warfarine gaven alle testen (met
inbegrip van PT, APTT, remming van factor Xa-activiteit en ETP) uitsluitend het effect van rivaroxaban
weer.
Als het wenselijk is om tijdens de overschakelingsperiode de farmacodynamische effecten van warfarine te
testen, kan de INR worden gemeten bij de Ctrough-waarde van rivaroxaban (24 uur na de voorgaande inname
van rivaroxaban), aangezien deze test op dat moment minimaal wordt beïnvloed door rivaroxaban.
Er is geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen warfarine en rivaroxaban.
CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rivaroxaban en de sterke CYP3A4-inductor rifampicine leidde tot een afname
van de gemiddelde AUC-waarde voor rivaroxaban met ongeveer 50%, met overeenkomstige afname van de
farmacodynamische effecten. Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban met andere sterke CYP3A4-inductoren
(bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid [Hypericum perforatum]) kan ook leiden tot
lagere plasmaconcentraties rivaroxaban. Daarom dient gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-
inductoren te worden vermeden, tenzij de patiënt nauwlettend wordt geobserveerd op het optreden van
klachten en symptomen van trombose.
Andere gelijktijdige behandelingen
Er zijn geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer rivaroxaban gelijktijdig werd toegediend met midazolam (substraat van CYP3A4), digoxine
(substraat van Pgp), atorvastatine (substraat van CYP3A4 en Pgp) of omeprazol (protonpompremmer).
Rivaroxaban remt noch induceert belangrijke isovormen van CYP, zoals CYP3A4.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht worden stollingsparameters (bijv. PT, APTT, Heptest) beïnvloed door de werking van
rivaroxaban (zie rubriek 5.1).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente
risico op bloedingen en de aanwijzingen dat rivaroxaban de placenta passeert, is Xarelto gecontra-indiceerd
bij zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Vrouwelijke adolescenten die zwanger kunnen worden, dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de
behandeling met rivaroxaban.
Borstvoeding
De veiligheid en werkzaamheid van Xarelto zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven.
Dieronderzoek duidt erop dat rivaroxaban wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom is Xarelto
gecontra-indiceerd in de periode dat een vrouw borstvoeding geeft (zie rubriek 4.3). Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Xarelto moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld.
Vruchtbaarheid
te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen
effecten gezien (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Xarelto heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Bijwerkingen als syncope (frequentie: soms) en duizeligheid (frequentie: vaak) zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten die deze bijwerkingen ervaren, mogen niet rijden en geen machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van rivaroxaban is beoordeeld in dertien fase III-hoofdonderzoeken (zie Tabel 1).
In totaal werden 69.608 volwassen patiënten in negentien fase III-onderzoeken en 412 pediatrische patiënten
in twee fase II-onderzoeken en één fase III-onderzoek blootgesteld aan rivaroxaban.
Tabel 3: Aantal onderzochte patiënten, totale dagelijkse dosis en maximale behandelingsduur in
fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Aantal
Totale dagelijkse
Maximale
patiënten*
dosis
behandelingsduur
Preventie van veneuze trombo-embolie
6.097
10 mg
39 dagen
(VTE) bij volwassen patiënten die een
electieve heup- of knievervangende
operatie ondergingen.
Preventie van VTE bij medisch zieke
3.997
10 mg
39 dagen
patiënten
Behandeling van DVT, PE en preventie 6.790
Dag 1 - 21: 30 mg
21 maanden
van recidieven
Dag 22 en daarna:
20 mg
Na ten minste
6 maanden: 10 mg
of 20 mg
Behandeling van VTE en preventie van 329
Dosis aangepast
12 maanden
recidief VTE bij voldragen neonaten en
aan het
kinderen jonger dan 18 jaar na aanvang
lichaamsgewicht
van een standaard
om een
antistollingsbehandeling
blootstelling te
bereiken die
vergelijkbaar is met
de blootstelling
waargenomen bij
volwassenen die
voor DVT werden
behandeld met
20 mg rivaroxaban
eenmaal daags
Preventie van CVA en systemische
7.750
20 mg
41 maanden
embolie bij patiënten met non-valvulair
atriumfibrilleren
Aantal
Totale dagelijkse
Maximale
patiënten*
dosis
behandelingsduur
Preventie van atherotrombotische
10.225
Respectievelijk 5
31 maanden
complicaties bij patiënten na een acuut
mg of 10 mg samen
coronair syndroom (ACS)
met óf
acetylsalicylzuur
(ASA) óf ASA plus
clopidogrel of
ticlopidine
Preventie van atherotrombotische
18.244
5 mg samen met
47 maanden
complicaties bij patiënten met
ASA, of 10 mg
CHZ/PAV
alleen
3.256**
5 mg samen met
42 maanden
ASA
*Patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis rivaroxaban
**Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die rivaroxaban kregen, waren bloedingen (Tabel 4; zie ook
rubriek 4.4 en `Beschrijving van bepaalde bijwerkingen' hieronder). De vaakst gemelde bloedingen waren
epistaxis (4,5%) en hemorragie van het maag-darmkanaal (3,8%).
Tabel 4: Frequentie van voorvallen van bloedingen* en anemie bij patiënten die aan rivaroxaban
werden blootgesteld in alle voltooide fase III-onderzoeken bij volwassenen en kinderen
Indicatie
Om het even
Anemie
welke bloeding
Preventie van VTE bij volwassen
6,8% van de
5,9% van de
patiënten die een electieve heup- of
patiënten
patiënten
knievervangende operatie
ondergingen
Preventie van VTE bij medisch zieke 12,6% van de
2,1% van de
patiënten
patiënten
patiënten
Behandeling van DVT, PE en
23% van de
1,6% van de
preventie van recidieven
patiënten
patiënten
Behandeling van VTE en preventie
39,5% van de
4,6% van de
van recidief VTE bij voldragen
patiënten
patiënten
neonaten en kinderen jonger dan
18 jaar na aanvang van een standaard
antistollingsbehandeling
Preventie van CVA en systemische
28 per
2,5 per
embolie bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
non-valvulair atriumfibrilleren
Preventie van atherotrombotische
22 per
1,4 per
complicaties bij patiënten na een
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren
ACS
Preventie van atherotrombotische
6,7 per
0,15 per
complicaties bij patiënten met
100 patiëntjaren
100 patiëntjaren**
CHZ/PAV
8,38 per
0,74 per
100 patiëntjaren#
100 patiëntjaren***#
*
Voor alle onderzoeken met rivaroxaban worden alle bloedingsvoorvallen
verzameld, gerapporteerd en beoordeeld.
** In het COMPASS-onderzoek is de incidentie van anemie laag, omdat er een
selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
*** Een selectieve methode voor het verzamelen van bijwerkingen werd gebruikt.
Afkomstig van het VOYAGER PAD-onderzoek.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De frequenties van bijwerkingen die werden gemeld met Xarelto bij volwassen en pediatrische patiënten
staan per systeem/orgaanklasse (volgens MedDRA) en per frequentie weergegeven in Tabel 5 hieronder.
De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak: > 1/10
vaak:
1/100, < 1/10
soms:
1/1.000, < 1/100
zelden:
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden: < 1/10.000
niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Tabel 5: Alle bijwerkingen die zijn gemeld bij volwassen patiënten in klinische fase III-studies of
tijdens postmarketinggebruik* en bij pediatrische patiënten in twee fase II-studies en één
fase III-studie
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie (incl.
Trombocytose
betreffende
(incl. verhoogde
laboratorium-
plaatjestelling) A,
waarden)
trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische
Anafylactische
reactie, allergische
reacties, inclusief
dermatitis,
anafylactische
angio-oedeem en
shock
allergisch oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid,
Cerebrale en
hoofdpijn
intracraniale
hemorragie,
syncope
Oogaandoeningen
Hemorragie van de
ogen (incl.
conjunctivale
hemorragie)
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie,
hematoom
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis, bloed
ophoesten
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Maagdarmstelselaandoeningen
Tandvleesbloeding Droge mond
, hemorragie van
het maag-
darmkanaal (incl.
rectale
hemorragie),
abdominale en
gastro-intestinale
pijn, dyspepsie,
misselijkheid,
obstipatieA,
diarree, brakenA
Lever- en galaandoeningen
Verhoogde
Geelzucht,
transaminases
Leverfunctiestoorn verhoogd
issen, verhoogd
geconjugeerd
bilirubine,
bilirubine (al dan
verhoogd
niet gepaard
alkalische
gaande met
fosfatase in het
verhoogde ALAT-
bloedA, verhoogd
waarden),
gammaglutamyltra cholestase,
nsferase (GGTA)
hepatitis (incl.
hepatocellulaire
schade)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus (incl.
Urticaria
Stevens-Johnson-
zeldzame gevallen
syndroom/
van
toxische
gegeneraliseerde
epidermale
pruritus),
necrolyse,
huiduitslag,
DRESS-syndroom
ecchymose, cutane
en subcutane
hemorragie
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Hemartrose
Spierhemorragie
Compartiment-
extremiteiten A
syndroom
secundair aan een
bloeding
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale
Nierfalen/acuut
hemorragie (incl.
nierfalen secundair
hematurie en
aan een bloeding
menorragieB),
welke kan leiden
verminderde
tot hypoperfusie
nierfunctie (incl.
verhoogd
bloedcreatinine,
verhoogd
bloedureum)
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
KoortsA, perifeer
Zich onwel voelen Gelokaliseerd
oedeem,
(incl. malaise)
oedeemA
verminderde
algehele kracht en
energie (incl.
vermoeidheid en
asthenie)
Onderzoeken
Verhoogd LDHA,
verhoogd lipaseA,
verhoogd
amylaseA
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Postprocedurele
Vasculair
hemorragie (incl.
pseudoaneurysmaC
postoperatieve
anemie en
wondhemorragie),
contusie,
wondsecretieA
A: waargenomen bij preventie van VTE bij volwassen patiënten die een electieve heup- of
knievervangende operatie ondergaan
B:
waargenomen bij behandeling van DVT, PE en preventie van recidieven als zeer vaak bij vrouwen
< 55 jaar
C:
waargenomen als soms bij preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten na een ACS
(na een percutane coronaire interventie)
*
In geselecteerde fase III-onderzoeken werd een vooraf gespecificeerde, selectieve methode voor het
verzamelen van bijwerkingen gebruikt. De incidentie van bijwerkingen nam niet toe en na analyse van deze
onderzoeken werd geen nieuwe bijwerking vastgesteld.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vanwege het farmacologische werkingsmechanisme kan het gebruik van Xarelto geassocieerd zijn met een
verhoogd risico op occulte of duidelijke bloedingen van elk weefsel of orgaan, die kunnen leiden tot
posthemorragische anemie. De klachten, symptomen en ernst (inclusief fatale afloop) variëren afhankelijk
van de locatie en de mate of uitgebreidheid van de bloeding en/of anemie (zie rubriek 4.9 `Behandeling van
een bloeding'). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijv. epistaxis, gingivaal,
gastro-intestinaal, urogenitaal, met inbegrip van abnormale vaginale of toegenomen menstruele bloedingen)
en anemie vaker gezien gedurende een langdurige behandeling met rivaroxaban, in vergelijking met een
behandeling met een VKA. Daarom kan, naast een adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van
het hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies en voor het
kwantificeren van de klinische relevantie van manifest bloedverlies, indien dit van toepassing wordt geacht.
Het risico op bloedingen kan verhoogd zijn bij bepaalde patiëntengroepen, bijvoorbeeld bij patiënten met
ernstige arteriële hypertensie die niet onder controle is en/of die gelijktijdig een behandeling krijgen die de
hemostase beïnvloedt (zie rubriek 4.4 `Risico op bloedingen'). Menstruele bloedingen kunnen intensiever
worden en/of langer duren. Bloedingscomplicaties kunnen zich uiten in zwakte, bleekheid, duizeligheid,
hoofdpijn of onverklaarde zwelling, dyspnoe en onverklaarde shock. In sommige gevallen zijn symptomen
van cardiale ischemie zoals angina pectoris als gevolg van anemie waargenomen.
Bekende complicaties als gevolg van een ernstige bloeding, zoals compartimentsyndroom en nierfalen als
gevolg van hypoperfusie, zijn gemeld voor Xarelto. Daarom moet bij de beoordeling van de conditie van
patiënten die worden behandeld met anticoagulantia altijd de mogelijkheid van een bloeding worden
overwogen.
Pediatrische patiënten
De veiligheidsbeoordeling bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de veiligheidsgegevens van twee
open-label fase II-studies en één open-label fase III-studie met actieve comparator bij pediatrische patiënten
diverse pediatrische leeftijdsgroepen vergelijkbaar tussen rivaroxaban en de comparator. In het algemeen
was het veiligheidsprofiel bij de 412 kinderen en adolescenten die met rivaroxaban werden behandeld,
vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij de volwassen populatie en was het consistent
voor alle leeftijdssubgroepen, hoewel de beoordeling beperkt is vanwege het kleine aantal patiënten.
Bij pediatrische patiënten werden hoofdpijn (zeer vaak; 16,7%), koorts (zeer vaak; 11,7%), epistaxis (zeer
vaak; 11,2%), braken (zeer vaak; 10,7%), tachycardie (vaak; 1,5%), verhoogd bilirubine (vaak; 1,5%) en
verhoogd geconjugeerd bilirubine (soms; 0,7%) frequenter gemeld dan bij volwassenen. In overeenstemming
met de volwassen populatie werd menorragie na menarche waargenomen bij 6,6% (vaak) van de vrouwelijke
adolescenten. Trombocytopenie, zoals waargenomen in de postmarketingervaring bij de volwassen
populatie, kwam vaak (4,6%) voor in klinische studies met kinderen. De bijwerkingen bij pediatrische
patiënten waren voornamelijk licht tot matig ernstig.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Bij volwassenen zijn zeldzame gevallen van overdosering tot maximaal 1.960 mg gemeld. In geval van
overdosering moet de patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op bloedingscomplicaties of andere
bijwerkingen (zie hieronder 'Behandeling van een bloeding'). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van
kinderen. Vanwege gelimiteerde absorptie wordt een plafondeffect zonder verdere stijging van de
gemiddelde plasmaconcentratie verwacht bij supratherapeutische doses van 50 mg rivaroxaban of meer bij
volwassenen, maar er zijn geen gegevens beschikbaar over supratherapeutische doses bij kinderen.
Een specifiek reverterend middel dat de farmacodynamische effecten van rivaroxaban tegengaat, is niet
vastgelegd voor kinderen.
Gebruik van actieve kool om de absorptie te verminderen kan in geval van overdosering van rivaroxaban
worden overwogen. Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet
dialyseerbaar.
Behandeling van een bloeding
Mocht een bloedingscomplicatie optreden bij een patiënt die rivaroxaban krijgt, dan dient de volgende
inname van rivaroxaban te worden uitgesteld of de behandeling te worden gestaakt, naargelang wat passend
wordt geacht. Rivaroxaban heeft een halfwaardetijd van ongeveer 5 tot 13 uur bij volwassenen. De
halfwaardetijd bij kinderen, geschat met benaderingen van farmacokinetische populatiemodellering, is korter
(zie rubriek 5.2). Behandeling dient per patiënt te worden afgestemd op basis van de ernst en locatie van de
hemorragie. Gepaste symptomatische behandeling kan naar behoefte worden gegeven, zoals mechanische
compressie (bijv. voor ernstige epistaxis), chirurgische hemostase met procedures voor het onder controle
brengen van bloedingen, suppletie van vocht en hemodynamische ondersteuning, bloedproducten
(erytrocytenconcentraat of `fresh-frozen plasma', afhankelijk van de geassocieerde anemie of coagulopathie)
of bloedplaatjes.
Als een bloeding niet onder controle gebracht kan worden door bovengenoemde maatregelen, dient
toediening van een specifiek procoagulans-reverterend middel te worden overwogen, zoals
protrombinecomplex-concentraat (PCC), geactiveerd protrombinecomplex-concentraat (APCC) of
recombinant-factor VIIa (r-FVIIa). Er is echter momenteel zeer weinig klinische ervaring met het gebruik
van deze geneesmiddelen bij volwassenen en bij kinderen die rivaroxaban krijgen (zie rubriek 5.1).
Protaminesulfaat en vitamine K hebben naar verwachting geen invloed op de antistollingswerking van
rivaroxaban. Er is beperkte ervaring met tranexaminezuur en geen ervaring met aminocapronzuur en
aprotinine bij volwassenen die rivaroxaban krijgen. Er is geen ervaring over het gebruik van deze middelen
bij kinderen die rivaroxaban krijgen. Er is geen wetenschappelijke grond voor de werkzaamheid van, noch
ervaring met het gebruik van het systemische hemostaticum desmopressine bij personen die rivaroxaban
krijgen.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotische middelen, directe factor Xa-remmers, ATC-code:
B01AF01
Werkingsmechanisme
Rivaroxaban is een zeer selectieve directe factor Xa-remmer met orale biologische beschikbaarheid.
Remming van factor Xa onderbreekt de intrinsieke en extrinsieke route van de bloedstollingscascade, met als
gevolg remming van zowel de trombineformatie als de stolselvorming. Rivaroxaban remt trombine
(geactiveerde factor II) niet en er is geen effect op bloedplaatjes aangetoond.
Farmacodynamische effecten
Er werd een dosisafhankelijke remming van factor Xa-activiteit waargenomen bij de mens. De
protrombinetijd (PT) wordt dosisafhankelijk beïnvloed door rivaroxaban, en heeft een nauwe correlatie met
de plasmaconcentraties (r-waarde = 0,98) wanneer Neoplastine in de bepaling wordt gebruikt. Andere
reagentia zullen andere resultaten opleveren. De aflezing van de PT dient in seconden te gebeuren, omdat de
INR alleen is gekalibreerd en gevalideerd voor cumarinen en niet kan worden gebruikt voor andere
anticoagulantia.
Bij patiënten die rivaroxaban kregen voor de behandeling van DVT en PE en de preventie van recidieven,
varieerden de 5/95-percentielen voor PT (Neoplastine) 2 - 4 uur na inname van de tablet (d.w.z. op het
tijdstip van maximaal effect) voor tweemaal daags 15 mg rivaroxaban van 17 tot 32 s en voor eenmaal daags
20 mg rivaroxaban van 15 tot 30 s.
Voor de dalwaarde (8 - 16 uur na inname van de tablet) varieerden de
5/95-percentielen voor tweemaal daags 15 mg van 14 tot 24 s en voor eenmaal daags 20 mg (18 - 30 uur na
inname van de tablet) van 13 tot 20 s.
Bij patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren die rivaroxaban kregen voor de preventie van CVA en
systemische embolie, varieerden de 5/95-percentielen voor PT (Neoplastine) 1 - 4 uur na inname van de
tablet (d.w.z. op het moment van maximaal effect) bij de patiënten behandeld met eenmaal daags 20 mg van
14 tot 40 s en bij patiënten met matige nierinsufficiëntie die werden behandeld met eenmaal daags 15 mg van
10 tot 50 s. Voor de dalwaarde (16 - 36 uur na inname van de tablet) varieerden de 5/95-percentielen bij
patiënten die werden behandeld met 20 mg eenmaal daags van 12 tot 26 s en bij patiënten met matige
nierinsufficiëntie die werden behandeld met 15 mg eenmaal daags van 12 tot 26 s.
In een klinische farmacologische studie naar het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van
rivaroxaban bij gezonde volwassen proefpersonen (n=22), werden de effecten van een eenmalige dosis
(50 IU/kg) van 2 verschillende typen PCC's, een 3-factor-PCC (factor II, IX en X) en een 4-factor-PCC
(factor II, VII, IX en X), onderzocht. De 3-factor-PCC verlaagde de gemiddelde Neoplastine-PT-waarden
met circa 1,0 seconde binnen 30 minuten, vergeleken met een verlaging van ongeveer 3,5 seconden die
waargenomen werd bij de 4-factor-PCC. Daarentegen had de 3-factor-PCC een groter en sneller algemeen
effect op het terugdraaien van veranderingen in endogene trombineaanmaak dan de 4-factor-PCC (zie
rubriek 4.9).
De APTT (activated partial thromboplastin time) en HepTest worden ook dosisafhankelijk verlengd; deze
worden echter niet aanbevolen om het farmacodynamische effect van rivaroxaban te beoordelen.
Het is niet nodig om stollingsparameters te bewaken tijdens behandeling met rivaroxaban in de
routinematige klinische praktijk. Indien echter klinisch geïndiceerd kunnen de rivaroxabanspiegels worden
gemeten met gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa-testen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
PT (neoplastinereagens), APTT en anti-Xa-assay (met een gekalibreerde kwantitatieve test) geven bij
kinderen een nauwe correlatie met plasmaconcentraties. De correlatie tussen anti-Xa en plasmaconcentraties
is lineair met een helling dicht bij 1. Individuele discrepanties met hogere of lagere anti-Xa-waarden,
vergeleken met de overeenstemmende plasmaconcentraties, kunnen voorkomen. Tijdens een klinische
behandeling met rivaroxaban hoeven stollingsparameters niet routinematig te worden gecontroleerd. Indien
echter klinisch geïndiceerd, kunnen rivaroxabanconcentraties worden gemeten met gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor Xa-testen in mcg/l (zie Tabel 8 in rubriek 5.2 voor bereiken van waargenomen
plasmaconcentraties van rivaroxaban bij kinderen). Er moet rekening worden gehouden met de onderste
plasmaconcentraties van rivaroxaban bij kinderen. Er is geen drempel vastgelegd voor werkzaamheids- of
veiligheidsvoorvallen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandeling van VTE en preventie van recidief VTE bij pediatrische patiënten
In totaal werden 727 kinderen met bevestigde acute VTE, van wie 528 rivaroxaban kregen, bestudeerd in 6
open-label, multicenter onderzoeken bij kinderen. Een aan het lichaamsgewicht aangepaste dosering bij
patiënten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar leidde tot een blootstelling aan rivaroxaban die
vergelijkbaar is met de blootstelling waargenomen bij volwassen patiënten met DVT die werden behandeld
met 20 mg rivaroxaban eenmaal daags, zoals bevestigd in het fase III-onderzoek (zie rubriek 5.2).
Het fase III-onderzoek EINSTEIN Junior was een gerandomiseerd, open-label, multicenter klinisch
onderzoek met actieve comparator bij 500 pediatrische patiënten (vanaf de geboorte tot < 18 jaar) met
bevestigde acute VTE. 276 kinderen hadden een leeftijd van 12 tot < 18 jaar, 101 kinderen een leeftijd van
6 tot < 12 jaar, 69 kinderen een leeftijd van 2 tot < 6 jaar en 54 kinderen waren < 2 jaar.
Index-VTE werd geclassificeerd als ofwel aan centraal veneuze katheter gerelateerde VTE (CVC-VTE;
90/335 patiënten in de rivaroxaban-groep, 37/165 patiënten in de comparatorgroep), cerebraal veneuze en
sinustrombose (CVST; 74/335 patiënten in de rivaroxaban-groep, 43/165 patiënten in de comparatorgroep)
en alle overige, waaronder DVT en PE (niet-CVC-VTE; 171/335 patiënten in de rivaroxaban-groep, 84/165
patiënten in de comparatorgroep). De meest voorkomende presentatie van indextrombose bij kinderen in de
leeftijd van 12 tot < 18 jaar was niet-CVC-VTE bij 211 (76,4%); bij kinderen in de leeftijd van 6 tot < 12
jaar en in de leeftijd van 2 tot < 6 jaar was dat CVST bij respectievelijk 48 (47,5%) en 35 (50,7%); en bij
kinderen < 2 jaar was dat CVC-VTE bij 37 (68,5%). In de rivaroxaban-groep zaten geen kinderen jonger dan
6 maanden met CVST. 22 van de patiënten met een CVST had een CZS-infectie (13 patiënten in de
rivaroxaban-groep en 9 patiënten in de comparatorgroep).
VTE was het gevolg van persisterende, tijdelijke of zowel persisterende als tijdelijke risicofactoren bij
438 (87,6%) kinderen.
Patiënten kregen een initiële behandeling met therapeutische doses van UFH, LMWH of fondaparinux
gedurende ten minste 5 dagen en werden 2:1 gerandomiseerd naar ofwel de groep met aan het
lichaamsgewicht aangepaste doses van rivaroxaban of de groep met de comparator (heparines, VKA)
gedurende een behandelperiode van 3 maanden in het hoofdonderzoek (1 maand voor kinderen < 2 jaar met
CVC-VTE). Aan het einde van de behandelperiode in het hoofdonderzoek werd de bij baseline uitgevoerde
diagnostische beeldvormingstest herhaald indien dit klinisch haalbaar was. Op dat moment kon de
behandeling van het onderzoek worden gestaakt of, volgens het oordeel van de onderzoeker, worden
voortgezet tot in totaal 12 maanden (voor kinderen < 2 jaar met CVC-VTE tot 3 maanden).
De belangrijkste werkzaamheidsuitkomst was symptomatische recidief VTE. De belangrijkste
veiligheidsuitkomst was de samenstelling van ernstige bloeding en klinisch relevante niet-ernstige bloeding
(clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Alle werkzaamheids- en veiligheidsuitkomsten werden
centraal beoordeeld door een onafhankelijke commissie die geblindeerd was voor de toegewezen
behandeling. De werkzaamheids- en veiligheidsresultaten worden weergegeven in Tabel 6 en Tabel 7
hieronder.
Recidief VTE kwam voor bij 4 van de 335 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 5 van de 165 patiënten in
de groep met de comparator. De samenstelling van ernstige bloeding en CRNMB werd gerapporteerd bij
10 van de 329 patiënten (3%) die werden behandeld met rivaroxaban en bij 3 van de 162 patiënten (1,9%)
die werden behandeld met de comparator. Het netto klinisch voordeel (symptomatische recidief VTE plus
ernstige bloedingsvoorvallen) werd gemeld bij 4 van de 335 patiënten in de rivaroxaban-groep en bij 7 van
de 165 patiënten in de groep met de comparator. Normalisering van de trombuslast bij herhaalde
beeldvorming kwam voor bij 128 van de 335 patiënten die met rivaroxaban werden behandeld en bij 43 van
de 165 patiënten in de groep met de comparator. Doorgaans waren deze bevindingen vergelijkbaar voor alle
45 (27,8%) kinderen in de groep met de comparator.
Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten aan het einde van de behandelperiode in het hoofdonderzoek
Voorval
Rivaroxaban
Comparator
N = 335*
N = 165*
Recidief VTE (belangrijkste werkzaamheidsuitkomst)
4
5
(1,2%; 95%-BI
(3,0%; 95%-BI
0,4% - 3,0%)
1,2% - 6,6%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE +
5
6
asymptomatische verergering op herhaalde
(1,5%; 95%-BI
(3,6%; 95%-BI
beeldvorming
0,6% - 3,4%)
1,6% - 7,6%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE +
21
19
asymptomatische verergering + geen verandering op
(6,3%; 95%-BI
(11,5%; 95%-BI
herhaalde beeldvorming
4,0% - 9,2%)
7,3% - 17,4%)
Normalisering op herhaalde beeldvorming
128
43
(38,2%; 95%-BI
(26,1%; 95%-BI
33,0% - 43,5%)
19,8% - 33,0%)
Samenstelling: symptomatische recidief VTE + ernstige
4
7
bloeding (netto klinisch voordeel)
(1,2%; 95%-BI
(4,2%; 95%-BI
0,4% - 3,0%)
2,0% - 8,4%)
Fatale of niet-fatale pulmonale embolie
1
1
(0,3%; 95%-BI
(0,6%; 95%-BI
0,0% - 1,6%)
0,0% - 3,1%)
*FAS = volledige analyseset (full analysis set), alle kinderen die werden gerandomiseerd
Tabel 7: Veiligheidsresultaten aan het einde van de behandelperiode van het hoofdonderzoek
Rivaroxaban
Comparator
N = 329*
N = 162*
Samenstelling: ernstige bloeding + CRNMB
10
3
(belangrijkste veiligheidsuitkomst)
(3,0%; 95%-BI
(1,9%; 95%-BI
1,6% - 5,5%)
0,5% - 5,3%)
Ernstige bloeding
0
2
(0,0%; 95%-BI
(1,2%; 95%-BI
0,0% - 1,1%)
0,2% - 4,3%)
Elke door de behandeling veroorzaakte bloeding
119 (36,2%)
45 (27,8%)
*SAF = veiligheidsanalyseset (safety analysis set), alle kinderen die werden gerandomiseerd en ten minste
1 dosis van de onderzoeksmedicatie kregen
Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van rivaroxaban was grotendeels vergelijkbaar tussen de
pediatrische patiënten met VTE en de volwassen populatie met DVT/PE. Echter het aantal personen met een
bloeding was hoger in de pediatrische populatie met VTE vergeleken met de volwassen populatie met
DVT/PE.
Patiënten met een hoog risico van drievoudig positief antifosfolipidesyndroom
In opdracht van de onderzoeker werd in een gerandomiseerde, multicenter open-labelstudie met geblindeerde
eindpunttoekenning rivaroxaban vergeleken met warfarine bij patiënten met een voorgeschiedenis van
trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom en met een hoog risico op trombo-embolische voorvallen
(positief voor alle drie de antifosfolipidetesten: lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-
bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen). De studie werd voortijdig beëindigd na de opname van 120 patiënten
wegens een te groot aantal voorvallen bij patiënten in de rivaroxaban-groep. Gemiddelde follow-up was 569
dagen. 59 patiënten werden gerandomiseerd naar rivaroxaban 20 mg (15 mg voor patiënten met een
creatinineklaring (crCl) < 50 ml/min) en 61 naar warfarine (INR 2,0 - 3,0). Bij 12% van de patiënten die
rivaroxaban kregen, deden zich trombo-embolische voorvallen voor (4 hersen- en 3 hartinfarcten). Onder
patiënten (7%) in de rivaroxaban-groep en 2 patiënten (3%) in de warfarine-groep.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De volgende informatie is gebaseerd op de gegevens die voor volwassenen zijn verkregen.
Rivaroxaban wordt snel geabsorbeerd, waarbij maximale concentraties (Cmax) 2 - 4 uur na het innemen van
de tablet worden bereikt.
De orale absorptie van rivaroxaban is vrijwel volledig en de orale biologische beschikbaarheid is hoog
(80 - 100%) voor de dosis van een tablet van 2,5 mg en 10 mg, ongeacht de nuchterheids-/voedingsconditie.
Een orale biologische beschikbaarheid van 66% werd vastgesteld voor de tablet van 20 mg onder nuchtere
omstandigheden door een verminderde mate van absorptie. Wanneer rivaroxaban 20mg-tabletten met
voedsel werden ingenomen, werden verhogingen van de gemiddelde AUC-waarde met 39% waargenomen
ten opzichte van inname van tabletten onder nuchtere omstandigheden. Dit betekent een vrijwel volledige
absorptie en hoge orale biologische beschikbaarheid.
De farmacokinetiek van rivaroxaban is bij benadering lineair tot aan ongeveer 15 mg eenmaal daags onder
nuchtere omstandigheden. Wanneer de patiënt voedsel heeft ingenomen, vertoonden rivaroxaban-tabletten
van 10 mg, 15 mg en 20 mg evenredige dosisafhankelijkheid. Bij hogere doses laat rivaroxaban
oplossingsgelimiteerde absorptie zien met een verlaagde biologische beschikbaarheid en een verlaagde
absorptiesnelheid bij een verhoogde dosis.
Bio-equivalentie is aangetoond voor de formulering van granulaat voor orale suspensie, vergeleken met de in
de handel verkrijgbare tablet voor de 10mg-dosis onder nuchtere omstandigheden alsook voor de 20mg-dosis
na het innemen van voedsel.
De variabiliteit in de farmacokinetiek van rivaroxaban is matig, waarbij de interindividuele variabiliteit
(variatiecoëfficiënt %) tussen 30% en 40% ligt.
De absorptie van rivaroxaban is afhankelijk van de plaats waar het in het maag-darmkanaal vrijkomt. Er is
een afname van de AUC en de Cmax van respectievelijk 29% en 56% gerapporteerd ten opzichte van
tabletten, wanneer rivaroxaban-granulaat vrijkomt in het proximale deel van de dunne darm. De blootstelling
is nog meer verlaagd wanneer rivaroxaban vrijkomt in het distale deel van de dunne darm of in het colon
ascendens. Daarom dient toediening van rivaroxaban distaal van de maag te worden vermeden, omdat dit kan
leiden tot verlaagde absorptie en hieraan gerelateerde verlaagde blootstelling aan rivaroxaban.
De biologische beschikbaarheid (AUC en Cmax) was, ten opzichte van een hele tablet, vergelijkbaar voor
20 mg oraal toegediend rivaroxaban als vermalen tablet, gemengd met appelmoes, of opgelost in water en
toegediend via een maagsonde, gevolgd door een vloeibare maaltijd. Gezien het voorspelbare,
dosisafhankelijke farmacokinetische profiel van rivaroxaban, zijn de resultaten van dit onderzoek met
betrekking tot de biologische beschikbaarheid waarschijnlijk ook van toepassing op lagere doses van
rivaroxaban.
Pediatrische patiënten
Kinderen kregen een rivaroxaban-tablet of suspensie voor oraal gebruik tijdens of kort na de voeding of
inname van voedsel en met een gebruikelijke portie vloeistof om zeker te zijn van een betrouwbare
toediening bij kinderen. Zoals bij volwassenen wordt rivaroxaban bij kinderen snel geabsorbeerd na orale
toediening van de formulering als een tablet of als granulaat voor orale suspensie. Tussen de formulering van
tablet en die van granulaat voor orale suspensie werd geen verschil in de absorptiesnelheid of in de mate van
absorptie waargenomen. Er zijn geen farmacokinetische gegevens na intraveneuze toediening bij kinderen
beschikbaar, waardoor de absolute biologische beschikbaarheid van rivaroxaban bij kinderen niet bekend is.
Er werd een verlaging van de relatieve biologische beschikbaarheid voor toenemende doses (in mg/kg
lichaamsgewicht) vastgesteld, wat duidt op absorptiebeperkingen voor hogere doses, zelfs bij inname met
voedsel.
Rivaroxaban-suspensie voor oraal gebruik moet via de voeding of met voedsel worden ingenomen (zie
rubriek 4.2).
Distributie
De binding aan plasma-eiwitten bij volwassenen is hoog, ongeveer 92% tot 95%, waarbij serumalbumine de
belangrijkste bindende component is. Het distributievolume is matig met een Vss van ongeveer 50 liter.
Er zijn geen gegevens specifiek voor kinderen beschikbaar over binding van rivaroxaban aan plasma-eiwit.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens na intraveneuze toediening van rivaroxaban bij kinderen
beschikbaar. Vss, geschat met farmacokinetische populatiemodellering bij kinderen (leeftijdsbereik
0 tot < 18 jaar) na orale toediening van rivaroxaban, is afhankelijk van het lichaamsgewicht en kan worden
beschreven met een allometrische functie, met een gemiddelde van 113 l voor een persoon met een
lichaamsgewicht van 82,8 kg.
Biotransformatie en eliminatie
Bij volwassenen ondergaat ongeveer 2/3 van de toegediende dosis rivaroxaban een metabolische afbraak,
waarvan de helft geëlimineerd wordt via de renale en de andere helft via de fecale route. Het resterende 1/3
deel van de toegediende dosis ondergaat directe uitscheiding als onveranderde werkzame verbinding via de
urine, hoofdzakelijk via actieve renale secretie.
Rivaroxaban wordt gemetaboliseerd via CYP3A4, CYP2J2 en CYP-onafhankelijke mechanismen.
Oxidatieve degradatie van de morfolinonegroep en hydrolyse van de amidebindingen zijn de belangrijkste
aangrijpingspunten bij de biotransformatie. Uit in-vitro-onderzoeken is gebleken dat rivaroxaban een
substraat is van de transporteiwitten Pgp (P-glycoproteïne) en BCRP (breast cancer resistance protein).
In humaan plasma is onveranderd rivaroxaban de belangrijkste component, zonder belangrijke of actieve
circulerende metabolieten. Met een systemische klaring van ongeveer 10 l/u kan rivaroxaban worden
geclassificeerd als stof met lage klaring. Na intraveneuze toediening van een dosis van 1 mg is de
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 4,5 uur. Na orale toediening wordt de eliminatie gelimiteerd door de
absorptiesnelheid. Eliminatie van rivaroxaban uit plasma vindt bij jonge mensen plaats met terminale
halfwaardetijden van 5 tot 9 uur en bij ouderen bedragen de terminale halfwaardetijden 11 tot 13 uur.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen metabolismegegevens specifiek voor kinderen beschikbaar. Er zijn geen farmacokinetische
gegevens na intraveneuze toediening van rivaroxaban bij kinderen beschikbaar. CL, geschat met
farmacokinetische populatiemodellering bij kinderen (leeftijdsbereik 0 tot < 18 jaar) na orale toediening van
rivaroxaban, is afhankelijk van het lichaamsgewicht en kan worden beschreven met een allometrische
functie, met een gemiddelde van 8 l/u voor een persoon met een lichaamsgewicht van 82,8 kg. De
geometrisch gemiddelde waarden voor dispositiehalfwaardetijden (t1/2), geschat met farmacokinetische
populatiemodellering, dalen naarmate de leeftijd daalt en varieerden van 4,2 u bij adolescenten tot ongeveer
3 u bij kinderen in de leeftijd van 2 - 12 jaar, en daalden verder tot 1,9 u en 1,6 u bij respectievelijk kinderen
in de leeftijd van 0,5 - < 2 jaar en kinderen jonger dan 0,5 jaar.
Bijzondere populaties
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen met leverinsufficiëntie. Volwassen, cirrotische
patiënten met lichte leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh A) vertoonden slechts kleine veranderingen
in de farmacokinetiek van rivaroxaban (gemiddeld een 1,2-voudige stijging van de AUC-waarde voor
rivaroxaban), nagenoeg vergelijkbaar met de gematchte controlegroep van gezonde mensen. Bij cirrotische
patiënten met matige leverinsufficiëntie (classificatie Child-Pugh B) was de gemiddelde AUC-waarde
significant 2,3-voudig verhoogd ten opzichte van gezonde vrijwilligers. Ongebonden AUC was 2,6-voudig
verhoogd. Deze patiënten hadden ook een verminderde renale eliminatie, vergelijkbaar met patiënten met
matige nierinsufficiëntie. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
De remming van de werking van factor Xa was met een factor 2,6 verhoogd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie ten opzichte van gezonde vrijwilligers; de verlenging van de PT werd vergelijkbaar
verhoogd met een factor 2,1. Patiënten met matige leverinsufficiëntie waren gevoeliger voor rivaroxaban,
wat resulteerde in een grotere PK/PD-verhouding tussen concentratie en PT.
Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leveraandoening gepaard gaande met coagulopathie
en een klinisch relevant bloedingsrisico, waaronder cirrotische patiënten met Child-Pugh B en C (zie
rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over kinderen van 1 jaar of ouder met matige of ernstige
nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min/1,73 m2) of over kinderen jonger dan 1 jaar met
serumcreatinineresultaten boven het 97,5e percentiel (zie rubriek 4.4).
vermindering van de nierfunctie, zoals vastgesteld door bepaling van de creatinineklaring. Bij personen met
lichte (creatinineklaring 50 - 80 ml/min), matige (creatinineklaring 30 - 49 ml/min) en ernstige
(creatinineklaring 15 - 29 ml/min) nierinsufficiëntie, waren de plasmaconcentraties (AUC-waarden) van
rivaroxaban verhoogd met respectievelijk een factor 1,4, 1,5 en 1,6. De corresponderende toename van
farmacodynamische effecten was meer uitgesproken. Bij personen met lichte, matige en ernstige
nierinsufficiëntie was de remming van factor Xa-activiteit verhoogd met respectievelijk een factor 1,5, 1,9 en
2,0 vergeleken met gezonde vrijwilligers; verlenging van de PT was vergelijkbaar verhoogd met
respectievelijk een factor 1,3, 2,2 en 2,4. Er zijn geen gegevens bij patiënten met een creatinineklaring
< 15 ml/min.
Vanwege de hoge binding aan plasma-eiwitten is rivaroxaban naar verwachting niet dialyseerbaar.
Geslacht
Bij volwassenen waren er geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek tussen
mannelijke en vrouwelijke patiënten. Een verkennende analyse duidde niet op relevante verschillen in
blootstelling aan rivaroxaban tussen jongens en meisjes.
Verschillende gewichtscategorieën
Bij volwassenen hadden uitersten in lichaamsgewicht (< 50 kg of > 120 kg) slechts een kleine invloed op de
plasmaconcentraties rivaroxaban (minder dan 25%). Bij kinderen wordt rivaroxaban toegediend op basis van
het lichaamsgewicht. Een verkennende analyse duidde bij kinderen niet op een relevante invloed van
ondergewicht of obesitas op blootstelling aan rivaroxaban.
Interetnische verschillen
Bij volwassenen zijn er geen klinisch relevante interetnische verschillen waargenomen tussen blanke,
negroïde, Spaanse, Japanse of Chinese patiënten wat betreft de farmacokinetiek en farmacodynamiek van
rivaroxaban.
Een verkennende analyse duidde niet op relevante interetnische verschillen in blootstelling aan rivaroxaban
bij Japanse, Chinese of Aziatische kinderen buiten Japan en China in vergelijking met de respectieve totale
populatie pediatrische patiënten.
Farmacokinetische gegevens bij patiënten
Voor pediatrische patiënten met acute VTE die rivaroxaban op basis van het lichaamsgewicht kregen, wat
leidt tot een blootstelling die vergelijkbaar is met die bij volwassen patiënten met DVT die een dagelijkse
dosis krijgen van 20 mg eenmaal daags, worden de geometrisch gemiddelde concentraties (90%-interval) bij
intervallen van bemonstering die bij benadering maximum- en minimumconcentraties weergeven tijdens de
dosisintervallen, samengevat in Tabel 8.
stateplasmaconcentraties van rivaroxaban (mcg/l) volgens behandelregime en leeftijd
Intervallen
Eenmaal
N
12 - < 18 jaar N
6 - < 12 jaar
daags
Na
171 241,5
24
229,7
2,5 - 4 uur
(105 - 484)
(91,5 - 777)
Na
151 20,6
24
15,9
20 - 24 uur
(5,69 66,5)
(3,42 45,5)
Tweemaal
N
6 - < 12 jaar
N
2 - < 6 jaar
N
0,5 - < 2 jaar
daags
Na
36 145,4
38
171,8
2
n.b.
2,5 - 4 uur
(46,0 - 343)
(70,7 - 438)
Na
33 26,0
37
22,2
3
10,7
10 - 16 uur
(7,99 - 94,9)
(0,25 - 127)
(n.b. - n.b.)
Driemaal
N
2 - < 6 jaar
N
Geboorte -
N
0,5 - < 2 jaar N
Geboorte -
daags
< 2 jaar
< 0,5 jaar
Na
5
164,7
25
111,2
13 114,3
12 108,0
0,5 - 3 uur
(108 - 283)
(22,9 - 320)
(22,9 - 346)
(19,2 - 320)
Na 7 - 8 uur 3
33,2
23
18,7
12 21,4
11 16,1
(18,7 - 99,7)
(10,1 - 36,5)
(10,5 - 65,6)
(1,03 - 33,6)
n.b. = niet berekend
Waarden lager dan de onderste grens voor kwantificatie (lower limit of quantification, LLOQ) werden
vervangen door 1/2 LLOQ voor de berekening van statistieken (LLOQ = 0,5 mcg/l).
Relatie farmacokinetiek/farmacodynamiek
De farmacokinetische/farmacodynamische relatie (PK/PD) tussen de plasmaconcentratie van rivaroxaban en
een aantal PD-eindpunten (factor Xa-remming, PT, APTT, HepTest) is geëvalueerd na toediening van een
groot bereik aan doseringen (5 - 30 mg tweemaal daags). De relatie tussen de rivaroxaban-concentratie en
factor Xa-activiteit kon het best beschreven worden door een Emax-model. Voor PT beschreef een lineair
interceptmodel de gegevens beter. Afhankelijk van welk PT-reagens gebruikt werd, was er een aanzienlijk
verschil in de helling. Als Neoplastine-PT gebruikt werd, was de baseline-PT ongeveer 13 s en was de
helling rond 3 tot 4 s/(100 mcg/l). De resultaten van de PK/PD-analyses in fase II en III waren
overeenkomstig de gegevens die bij gezonde deelnemers werden gevonden.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij enkelvoudige dosering,
fototoxiciteit, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en juveniele toxiciteit.
De effecten die waargenomen zijn in toxiciteitsstudies bij herhaalde dosering zijn met name het gevolg van
buitensporige farmacodynamische activiteit van rivaroxaban. Bij ratten werden verhoogde IgG- en IgA-
plasmaspiegels gezien bij klinisch relevante blootstellingsniveaus.
Bij ratten werden er geen effecten gezien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat reproductietoxiciteit gerelateerd is aan het
farmacologische werkingsmechanisme van rivaroxaban (bijv. bloedingscomplicaties). Embryofoetale
toxiciteit (verlies postimplantatie, vertraagde/versnelde ossificatie, meervoudige lichtgekleurde hepatische
vlekjes) en een verhoogde incidentie van vaak voorkomende misvormingen alsmede placentale afwijkingen
werden waargenomen bij klinisch relevante plasmaconcentraties. In de pre- en postnatale studie bij ratten
werd een verlaagde levensvatbaarheid van de nakomelingen gezien bij doses die toxisch waren voor de
moeders.
Rivaroxaban werd getest bij jonge ratten die vanaf dag 4 na de geboorte gedurende maximaal 3 maanden
werden behandeld. Daarbij was een niet-dosisgerelateerde toename van peri-insulaire bloedingen te zien. Er
werden geen aanwijzingen voor specifieke doelorgaantoxiciteit waargenomen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Citroenzuur, watervrij (E 330)
Hypromellose (2910)
Mannitol (E 421)
Microkristallijne cellulose en carmellosenatrium
Natriumbenzoaat (E 211)
Sucralose (E 955)
Xanthaangom (E 415)
Smaak zoet en romig: smaakstoffen, maltodextrine (maïs), propyleenglycol (E 1520) en acaciagom (E 414).
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Na reconstitutie is de suspensie stabiel gedurende 14 dagen.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de vriezer bewaren. De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie is verpakt in een vouwdoos die het volgende bevat:
· Voor kinderen met een gewicht van
minder dan 4 kg:
- 1 bruine glazen fles van 100 ml die 2,625 g granulaat bevat, overeenkomend met 51,7 mg rivaroxaban,
die gesloten is met een kindveilige schroefdop
- 2 blauwe spuiten van 1 ml met maatverdelingen van 0,1 ml
- 1 adapter voor flessen en blauwe spuiten
- 1 spuit van 50 ml voor water met maatverdelingen van 1 ml
of
· Voor kinderen met een gewicht van
4 kg of meer:
- 1 bruine glazen fles van 250 ml die 5,25 g granulaat bevat, overeenkomend met 103,4 mg rivaroxaban,
die gesloten is met een kindveilige schroefdop
- 2 blauwe spuiten van 5 ml met maatverdelingen van 0,2 ml
- 2 blauwe spuiten van 10 ml met maatverdelingen van 0,5 ml
- 1 adapter voor flessen en blauwe spuiten
- 1 spuit van 100 ml voor water met maatverdelingen van 2 ml
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Suspensie
homogene suspensie met een concentratie van 1 mg per ml.
De hoeveelheid water die gebruikt moet worden is:
-
50 ml voor de 100 ml fles die 2,625 g granulaat bevat
-
100 ml voor de 250 ml fles die 5,25 g granulaat bevat
De fles gedurende 60 seconden schudden na reconstitutie en gedurende 10 seconden vóór elke toediening.
Na reconstitutie is de suspensie wit tot gebroken wit van kleur.
Voor toediening na reconstitutie worden de blauwe spuiten (1 ml, 5 ml of 10 ml) meegeleverd (zie
rubriek 4.2, Tabel 1).
Volledige details over de bereiding en toediening van de suspensie voor oraal gebruik zijn te vinden in de
Instructies voor gebruik die met het geneesmiddel worden meegeleverd of via een instructievideo via de QR-
code op de patiënteninformatiekaart die eveneens met dit geneesmiddel wordt meegeleverd.
De suspensie kan worden gegeven via een neus-maagsonde of maagsonde. Vóór toediening van Xarelto
moet zijn vastgesteld dat de sonde correct in de maag is geplaatst. Aangezien de absorptie van rivaroxaban
afhankelijk is van de plaats waar het geneesmiddel wordt vrijgegeven, moet toediening van rivaroxaban
distaal van de maag worden vermeden omdat dit kan leiden tot een verminderde absorptie en daardoor tot
een verminderde blootstelling aan het geneesmiddel. Na toediening moet de sonde worden gespoeld met
water. Daarna moet onmiddellijk voeding via de neus-maagsonde of maagsonde worden gegeven.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/050-051
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGINGVAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 september 2008
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
Bayer HealthCare Manufacturing Srl.
Via delle Groane, 126
20024 Garbagnate Milanese
Italië
Bayer Bitterfeld GmbH
Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1
06803 Bitterfeld-Wolfen
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder dient voorafgaand aan de introductie een voorlichtingspakket te verstrekken aan alle
artsen die naar verwachting Xarelto voorschrijven of gebruiken.
Dit voorlichtingspakket is bedoeld om het besef over het potentiële risico op bloedingen tijdens de
behandeling met Xarelto te vergroten en advies te geven hoe met dit risico moet worden omgegaan.
Het voorlichtingspakket voor de arts dient het volgende te bevatten:
· Samenvatting van de Productkenmerken
· Informatie voor de voorschrijver
· Patiënteninformatiekaart
· Patiënteninformatiekaart (Xarelto-granulaat voor orale suspensie, de tekst hiervan is opgenomen in
Bijlage III).
De vergunninghouder moet, voorafgaand aan de verspreiding van de informatie voor de voorschrijver in zijn
rayon, met de nationale bevoegde instantie overeenstemming hebben bereikt over de inhoud en de vorm van
het voorlichtingsmateriaal, samen met een communicatieplan. De informatie voor de voorschrijver dient de
volgende belangrijke veiligheidsinformatie te bevatten:
· Gedetailleerde informatie over populaties met een potentieel hoger bloedingsrisico
· Aanbevelingen voor dosisverlaging bij risicopopulaties
· Richtlijnen betreffende overschakeling van of naar behandeling met rivaroxaban
· De noodzaak van inname van de 15 mg en 20 mg tabletten met voedsel
· Omgaan met overdoseringssituaties
· Het gebruik van stollingstesten en de interpretatie hiervan
· Dat alle patiënten dienen te worden voorgelicht over:
Klachten en symptomen van bloedingen en wanneer de hulp van een zorgverlener moet
worden ingeroepen
Het belang van therapietrouw
De noodzaak om 15 mg en 20 mg tabletten met voedsel in te nemen
De noodzaak om de patiënteninformatiekaart, die in elke verpakking zit, altijd bij zich te
hebben
De noodzaak om zorgverleners te informeren dat men rivaroxaban gebruikt als men een
operatie of invasieve procedure moet ondergaan.
· Dat alle ouders/verzorgers van pediatrische patiënten en alle pediatrische patiënten die Xarelto-
granulaat voor orale suspensie voorgeschreven krijgen, geïnstrueerd dienen te worden over:
Reconstitutie en dosering van de orale suspensie.
De vergunninghouder moet iedere geneesmiddelverpakking voorzien van een patiënteninformatiekaart. De
tekst hiervan is opgenomen in Bijlage III.
Om te zorgen voor een juiste reconstitutie en gebruik van Xarelto-granulaat voor orale suspensie zal de
vergunninghouder een instructiefilmpje voor zorgverleners en verzorgers beschikbaar stellen op de website
van de vergunninghouder (in overeenstemming met de lokale voorschriften). De vergunninghouder zal
hierover een bericht sturen aan alle artsen die naar verwachting gaan voorschrijven, zoals vastgelegd in het
communicatieplan dat is overeengekomen met de nationale bevoegde instantie, waarin de locatie van het
instructiefilmpje, de noodzaak van instructie en de documentatie van de instructie worden beschreven.
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
Een post-autorisatie studieprogramma dat zich richt · Interimanalyserapporten jaarlijks
op de veiligheid van rivaroxaban bij de secundaire
aanleveren, startend in het vierde
preventie van een acuut coronair syndroom (ACS)
kwartaal van 2015 totdat het
buiten de setting van klinische studies, met name wat
studieprogramma is afgerond
betreft de incidentie, ernst, behandeling en uitkomsten · Finale Studie Rapporten indienen vóór
van bloedingen bij alle patiëntengroepen en met name
het vierde kwartaal van 2020
bij patiënten met een verhoogd risico op bloedingen,
bestaande uit de volgende overblijvende studies:
· Geneesmiddelgebruik- en uitkomststudies in
het Verenigd Koninkrijk, Duitsland,
Nederland en Zweden
· SCEM (Specialist Cohort Event Monitoring)
ACS studie
Bij het indienen van het laatste finale studierapport
van dit programma dient de vergunninghouder een
overzicht van en discussie over de resultaten van alle
studies van het programma betreffende
ACS-patiënten mee te sturen.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR 2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
168 filmomhulde tabletten
196 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/025 14 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/026 28 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/027 56 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/028 60 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/029 98 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/030 168 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/031 196 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/032 10 x 1 filmomhulde tabletten (PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/033 100 x 1 filmomhulde tabletten (PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/035 30 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/041 20 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/047 14 filmomhulde tabletten
(PVC/PVDC/ Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 2,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
SN
NN
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VAN MULTIVERPAKKING (INCUSIEF BLUE BOX) VOOR
2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 100 (10 verpakkingen van 10 x 1) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/034 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
(PP/Aluminiumfolie
blisterverpakkingen)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 2,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS ALS TUSSENVERPAKKING (EXCLUSIEF BLUE BOX) VOOR 2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multiverpakking, kan niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/034 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
(PP/Aluminiumfolie
blisterverpakkingen)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 2,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING (10 X 1 TABLET) VOOR 2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN 10 TABLETTEN VOOR 2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN 14 TABLETTEN VOOR 2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
maa
din
woe
don
vrij
zat
zon
zon als symbool
maan als symbool
WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR HDPE FLES VOOR 2,5 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/046
100 filmomhulde tabletten
(HDPE fles)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift. (alleen van toepassing op het etiket van de fles, niet van toepassing op
de buitenverpakking)
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Xarelto 2,5 mg (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van
toepassing op het etiket van de fles)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
SN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
NN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR 10 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/001 5 filmomhulde tabletten
(PVC/PVDC/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/002 10 filmomhulde tabletten
(PVC/PVDC/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/003 30 filmomhulde tabletten
(PVC/PVDC/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/004 100 x 1 filmomhulde tabletten
(PVC/PVDC/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/005 5 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/006 10 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/007 30 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/008 100 x 1 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/009 10 x 1 filmomhulde tabletten
(PVC/PVDC/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/010 10 x 1 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/042 14 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/043 28 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/044 98 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 10 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
NN
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VAN MULTIVERPAKKING (INCUSIEF BLUE BOX) VOOR
10 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 100 (10 verpakkingen van 10 x 1) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/022 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
(PP/Aluminiumfolie
blisterverpakkingen)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 10 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS ALS TUSSENVERPAKKING (EXCLUSIEF BLUE BOX) VOOR 10 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multiverpakking, kan niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/022 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
(PP/Aluminiumfolie
blisterverpakkingen)
13. PARIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 10 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 10 TABLETTEN VOOR 10 MG
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg tabletten
rivaroxaban
2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4. PARIJNUMMER
Lot
5. OVERIGE
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING MET 14 TABLETTEN VOOR 10 MG
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg tabletten
rivaroxaban
2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4. PARTIJNUMMER
Lot
5. OVERIGE
maa
din
woe
don
vrij
zat
zon
WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR HDPE FLES VOOR 10 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/045
100 filmomhulde tabletten
(HDPE fles)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift. (alleen van toepassing op het etiket van de fles, niet van toepassing op
de buitenverpakking)
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Xarelto 10 mg (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van
toepassing op het etiket van de fles)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
SN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
NN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING VOOR
15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
42 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/011 14 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/012 28 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/013 42 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/014 98 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/015 10 x 1 filmomhulde tabletten (PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/016 100 x 1 filmomhulde tabletten (PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/038 10 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/048 14 filmomhulde tabletten
(PVC/PVDC/ Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 15 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VAN MULTIVERPAKKING (INCUSIEF BLUE BOX) VOOR
15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 100 (10 verpakkingen van 10 x 1) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/023 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
(PP/Aluminiumfolie
blisterverpakkingen)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 15 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS ALS TUSSENVERPAKKING (EXCLUSIEF BLUE BOX) VOOR 15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multiverpakking, kan niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/023 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
(PP/Aluminiumfolie
blisterverpakkingen)
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 15 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING (10 X 1 TABLETTEN) VOOR 15 MG
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg tabletten
rivaroxaban
2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4. PARTIJNUMMER
Lot
5. OVERIGE
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN 14 TABLETTEN VOOR 15 MG
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg tabletten
rivaroxaban
2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4. PARTIJNUMMER
Lot
5. OVERIGE
maa
din
woe
don
vrij
zat
zon
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN 10 TABLETTEN VOOR 15 MG
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg tabletten
rivaroxaban
2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4. PARTIJNUMMER
Lot
5. OVERIGE
WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR HDPE FLES VOOR 15 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/036 100 filmomhulde tabletten
(HDPE Fles)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift. (alleen van toepassing op het etiket van de fles, niet van toepassing op
de buitenverpakking)
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 15 mg (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van
toepassing op het etiket van de fles)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
SN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
NN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING VOOR
20 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
10 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/017 14 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/018 28 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/019 98 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/020 10 x 1 filmomhulde tabletten (PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/021 100 x 1 filmomhulde tabletten (PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/039 10 filmomhulde tabletten
(PP/Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
EU/1/08/472/049 14 filmomhulde tabletten
(PVC/PVDC/ Aluminiumfolie blisterverpakkingen)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VAN MULTIVERPAKKING (INCUSIEF BLUE BOX) VOOR
20 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 100 (10 verpakkingen van 10 x 1) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/024 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
(PP/Aluminiumfolie
blisterverpakkingen)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS ALS TUSSENVERPAKKING (EXCLUSIEF BLUE BOX) VOOR 20 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 x 1 filmomhulde tabletten
Onderdeel van een multiverpakking, kan niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/024 100 filmomhulde tabletten (10 x 10 x 1) (multiverpakking)
(PP/Aluminiumfolie
blisterverpakkingen)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKING (10 X 1 TABLETTEN) VOOR 20 MG
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg tabletten
rivaroxaban
2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4. PARTIJNUMMER
Lot
5. OVERIGE
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN 14 TABLETTEN VOOR 20 MG
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg tabletten
rivaroxaban
2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4. PARTIJNUMMER
Lot
5. OVERIGE
maa
din
woe
don
vrij
zat
zon
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN 10 TABLETTEN VOOR 20 MG
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg tabletten
rivaroxaban
2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4. PARTIJNUMMER
Lot
5. OVERIGE
WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING EN ETIKET VOOR HDPE FLES VOOR 20 MG
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/037 100 filmomhulde tabletten
(HDPE Fles)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift. (enkel van toepassing op het etiket van de fles, niet van toepassing op
de buitenverpakking)
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xarelto 20 mg (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van
toepassing op het etiket van de fles)
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
SN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles)
NN (enkel van toepassing op de buitenverpakking, niet van toepassing op het etiket van de fles
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR HET STARTERSPAKKET (42 FILMOMHULDE
TABLETTEN VAN 15 MG EN 7 FILMOMHULDE TABLETTEN VAN 20 MG) (INCLUSIEF BLUE
BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg
Xarelto 20 mg
filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke rode filmomhulde tablet voor week 1, 2 en 3 bevat 15 mg rivaroxaban.
Elke bruinrode filmomhulde tablet voor week 4 bevat 20 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elk doosje van 49 filmomhulde tabletten bevat:
42 filmomhulde tabletten van 15 mg rivaroxaban
7 filmomhulde tabletten van 20 mg rivaroxaban
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Starterspakket
Dit starterspakket is alleen bedoeld voor de eerste 4 weken van behandeling.
DOSERING:
Dag 1 tot en met 21: tweemaal daags één 15 mg tablet (één 15 mg tablet in de ochtend en één in de avond)
met voedsel innemen.
Vanaf dag 22: eenmaal daags één 20 mg tablet (elke dag op hetzelfde tijdstip innemen) met voedsel
innemen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/040
42 filmomhulde tabletten van 15 mg rivaroxaban en 7 filmomhulde tabletten van
20 mg rivaroxaban (starterspakket)
13. PARTIJNUMMER
Batch
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Xarelto 15 mg
Xarelto 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
MAPJE VAN HET STARTERSPAKKET (42 FILMOMHULDE TABLETTEN VAN 15 MG EN
7 FILMOMHULDE TABLETTEN VAN 20 MG) (ZONDER BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg
Xarelto 20 mg
filmomhulde tabletten
rivaroxaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke rode filmomhulde tablet voor week 1, 2 en 3 bevat 15 mg rivaroxaban.
Elke bruinrode filmomhulde tablet voor week 4 bevat 20 mg rivaroxaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Elk doosje van 49 filmomhulde tabletten bevat:
42 filmomhulde tabletten van 15 mg rivaroxaban.
7 filmomhulde tabletten van 20 mg rivaroxaban.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Starterspakket
Dit starterspakket is alleen bedoeld voor de eerste 4 weken van behandeling.
Voor- en achterkant
DOSERING EN DOSERINGSSCHEMA
Dag 1 tot en met 21: tweemaal daags één 15 mg tablet (één 15 mg tablet in de ochtend en één in de avond)
met voedsel innemen.
Vanaf dag 22: eenmaal daags één 20 mg tablet (elke dag op hetzelfde tijdstip) met voedsel innemen.
Initiële behandeling
Xarelto 15 mg tweemaal daags Eerste 3 weken
Continue behandeling
Xarelto 20 mg eenmaal daags
Vanaf week 4
Bezoek uw arts voor verdere behandeling.
Dient met voedsel te worden ingenomen
Xarelto 15 mg
Start van therapie
tweemaal daags
Startdatum
Week 1, week 2, week 3
Dag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
zon als symbool
maan als symbool
Verandering van de dosis
Xarelto 20 mg
20 mg
Eenmaal daags
Elke dag op hetzelfde tijdstip innemen
Datum van verandering van de dosis
Week 4
DAG 22 DAG 23 DAG 24 DAG 25 DAG 26 DAG 27 DAG 28
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/040 42 filmomhulde tabletten van 15 mg rivaroxaban en 7 filmomhulde tabletten van 20 mg
rivaroxaban (starterspakket)
Batch
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VAN HET STARTERSPAKKET IN MAPJE (42 FILMOMHULDE
TABLETTEN VAN 15 MG EN 7 FILMOMHULDE TABLETTEN VAN 20 MG)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 15 mg tabletten
Xarelto 20 mg tabletten
rivaroxaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bayer (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR GLAZEN FLES VAN 100 ML VOOR GRANULAAT
(INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
rivaroxaban
Voor kinderen met een gewicht van minder dan 4 kg
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Het granulaat bevat 19,69 mg rivaroxaban per gram.
De glazen fles bevat 51,7 mg rivaroxaban.
Na reconstitutie bevat de suspensie voor oraal gebruik 1 mg rivaroxaban per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumbenzoaat (E 211). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
De fles bevat 2,625 g granulaat, overeenkomend met 51,7 mg rivaroxaban, dat in 50 ml water moet worden
opgelost.
1 fles van 100 ml
1 spuit van 50 ml voor water
2 blauwe spuiten van 1 ml
1 adapter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Vraag uw apotheker of arts om de volgende voorschrijfgegevens in te vullen:
Lichaamsgewicht van het kind:
kg
Dosis voor het kind:
ml
Deze dosis moet driemaal daags aan het kind worden gegeven.
Na bereiding minimaal 60 seconden schudden.
Vóór elk gebruik minimaal 10 seconden schudden.
Uitsluitend voor oraal gebruik na reconstitutie.
Lees voor het gebruik de bijsluiter en de Instructies voor gebruik.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
De bereide suspensie is stabiel gedurende maximaal 14 dagen.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Niet in de vriezer bewaren. De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/050
13. PARTIJNUMMER
Batch
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Xarelto 1 mg/ml
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR GLAZEN FLES VAN 100 ML VOOR GRANULAAT (EXCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
rivaroxaban
Voor kinderen met een gewicht van minder dan 4 kg.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Het granulaat bevat 19,69 mg rivaroxaban per gram.
De glazen fles bevat 51,7 mg rivaroxaban.
Na reconstitutie bevat de suspensie voor oraal gebruik 1 mg rivaroxaban per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumbenzoaat (E 211). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
2,625 g granulaat dat in 50 ml water moet worden opgelost.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Na bereiding minimaal 60 seconden schudden.
Vóór elk gebruik minimaal 10 seconden schudden.
Uitsluitend voor oraal gebruik na reconstitutie.
Lees voor het gebruik de bijsluiter en de Instructies voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Uiterste gebruiksdatum (= datum van bereiding + 14 dagen):
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Niet in de vriezer bewaren. De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/050
13. PARTIJNUMMER
Batch
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
WORDEN VERMELD
DOOS ALS BUITENVERPAKKING VOOR GLAZEN FLES VAN 250 ML VOOR GRANULAAT
(INCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
rivaroxaban
Voor kinderen met een gewicht van 4 kg of meer.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Het granulaat bevat 19,69 mg rivaroxaban per gram.
De glazen fles bevat 103,4 mg rivaroxaban.
Na reconstitutie bevat de suspensie voor oraal gebruik 1 mg rivaroxaban per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumbenzoaat (E 211). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
De fles bevat 5,25 g granulaat dat in 100 ml water moet worden opgelost.
1 fles van 250 ml
1 spuit van 100 ml voor water
2 blauwe spuiten van 5 ml
2 blauwe spuiten van 10 ml
1 adapter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Vraag uw apotheker of arts om de volgende voorschrijfgegevens in te vullen:
Lichaamsgewicht van het kind:
kg
Dosis voor het kind:
ml
Deze dosis moet aan het kind worden gegeven (vakje aanvinken):
Eenmaal daags
Tweemaal daags
Driemaal daags
Vóór elk gebruik minimaal 10 seconden schudden.
Uitsluitend voor oraal gebruik na reconstitutie.
Lees voor het gebruik de bijsluiter en de Instructies voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
De bereide suspensie is stabiel gedurende maximaal 14 dagen.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Niet in de vriezer bewaren. De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/051
13. PARTIJNUMMER
Batch
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Xarelto 1 mg/ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR GLAZEN FLES VAN 250 ML VOOR GRANULAAT (EXCLUSIEF BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
rivaroxaban
Voor kinderen met een gewicht van 4 kg of meer.
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Het granulaat bevat 19,69 mg rivaroxaban per gram.
De glazen fles bevat 103,4 mg rivaroxaban.
Na reconstitutie bevat de suspensie voor oraal gebruik 1 mg rivaroxaban per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumbenzoaat (E 211). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Granulaat voor orale suspensie
5,25 g granulaat dat in 100 ml water moet worden opgelost.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Na bereiding minimaal 60 seconden schudden.
Vóór elk gebruik minimaal 10 seconden schudden.
Uitsluitend voor oraal gebruik na reconstitutie.
Lees voor het gebruik de bijsluiter en de Instructies voor gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Uiterste gebruiksdatum (= datum van bereiding + 14 dagen):
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Niet in de vriezer bewaren. De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/472/051
13. PARTIJNUMMER
Batch
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
[Xarelto-tabletten 2,5 mg / 10 mg / 15 mg / 20 mg / starterspakket]
Patiënteninformatiekaart
(Bayer logo)
Xarelto 2,5 mg (aanvinkvakje om de voorgeschreven dosis aan te vinken)
Xarelto 10 mg (aanvinkvakje om de voorgeschreven dosis aan te vinken)
Xarelto 15 mg (aanvinkvakje om de voorgeschreven dosis aan te vinken)
Xarelto 20 mg (aanvinkvakje om de voorgeschreven dosis aan te vinken)
·
Draag dit kaartje altijd bij u.
·
Toon dit kaartje aan elke arts of tandarts voordat een behandeling plaatsvindt.
Ik word behandeld met het antistollingsmiddel Xarelto (rivaroxaban).
Naam:
Adres:
Geboortedatum:
Gewicht:
Andere geneesmiddelen / aandoeningen:
Waarschuw bij noodgevallen:
Naam arts:
Telefoon arts:
Stempel arts:
Waarschuw ook:
Naam:
Telefoon:
Relatie:
Informatie voor zorgverleners:
· INR-waarden mogen niet gebruikt worden, omdat ze geen betrouwbare maat zijn voor de
antistollingsactiviteit van Xarelto.
Wat moet ik weten over Xarelto?
· Xarelto verdunt het bloed, wat voorkomt dat u gevaarlijke bloedstolsels krijgt.
· Xarelto moet precies worden ingenomen zoals voorgeschreven door uw arts. Voor een optimale
bescherming tegen bloedstolsels
mag u geen enkele dosis overslaan.
· Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen omdat u anders een groter
risico loopt op het krijgen van bloedstolsels.
· Vertel het uw zorgverlener als u nog andere geneesmiddelen gebruikt, dat kort geleden heeft gedaan of
van plan bent te gaan doen, voordat u met Xarelto begint.
· Vertel uw zorgverlener dat u Xarelto gebruikt voordat u een operatie of een procedure ondergaat waarbij
het lichaam wordt binnengegaan.
Wanneer moet ik mijn zorgverlener raadplegen?
Bij inname van een bloedverdunner, zoals Xarelto, is het belangrijk dat u op de hoogte bent van de mogelijke
bijwerkingen ervan. Een bloeding is de meest voorkomende bijwerking. Als u weet dat u een risico op
Vertel het uw zorgverlener direct als u klachten of symptomen van bloedingen heeft, zoals de volgende:
· pijn
· zwelling of ongemak
· hoofdpijn, duizeligheid of zwakte
· ongebruikelijke blauwe plekken, bloedneus, bloeding van tandvlees, snijwondjes die lang blijven bloeden
· menstruatie of vaginale bloeding die heviger is dan gewoonlijk
· bloed in uw urine waardoor die roze of bruin kan zijn, rode of zwarte stoelgang
· bloed ophoesten, of braken van bloed of materiaal dat de kleur heeft van koffiedik.
Hoe moet ik Xarelto innemen?
· Voor een optimale bescherming moet Xarelto als volgt worden ingenomen:
-
2,5 mg kan met of zonder voedsel worden ingenomen
-
10 mg kan met of zonder voedsel worden ingenomen
-
15 mg moet met voedsel worden ingenomen
-
20 mg moet met voedsel worden ingenomen
[Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie]
Patiënteninformatiekaart
(Bayer-logo)
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
Informatie voor verzorgers/patiënten:
·
Draag dit kaartje altijd bij u.
·
Toon dit kaartje aan elke arts of tandarts voordat een behandeling plaatsvindt.
[QR code], [adres website]
Bekijk het instructiefilmpje om uitgelegd te krijgen hoe u deze suspensie voor oraal gebruik moet bereiden
en toedienen.
De patiënt die behandeld wordt met het antistollingsmiddel Xarelto (rivaroxaban):
Naam:
Adres:
Geboortedatum:
Gewicht:
Andere geneesmiddelen / aandoeningen:
Waarschuw bij noodgevallen:
Naam arts:
Telefoon arts:
Stempel arts:
Waarschuw ook:
Naam:
Telefoon:
Relatie:
Informatie voor zorgverleners:
· INR-waarden mogen niet gebruikt worden, omdat ze geen betrouwbare maat zijn voor de
antistollingsactiviteit van Xarelto.
Wat moet ik weten over Xarelto?
· Xarelto verdunt het bloed, wat voorkomt dat het kind/u gevaarlijke bloedstolsels krijgt.
· Xarelto moet precies worden ingenomen zoals voorgeschreven door de arts. Voor een optimale
bescherming tegen bloedstolsels
mag geen enkele dosis worden overgeslagen.
· Stop niet met het toedienen/innemen van Xarelto zonder eerst met de arts te overleggen, omdat anders het
risico op het krijgen van bloedstolsels kan stijgen.
· Vertel het de zorgverlener als het kind/u nog andere geneesmiddelen gebruikt, dat kort geleden heeft
gedaan of van plan is/bent te gaan doen, voordat met Xarelto wordt begonnen.
· Vertel de zorgverlener dat het kind/u Xarelto gebruikt voordat het kind/u een operatie of een procedure
ondergaat waarbij het lichaam wordt binnengegaan.
Wanneer moet ik de zorgverlener raadplegen?
Bij inname van een bloedverdunner, zoals Xarelto, is het belangrijk dat u op de hoogte bent van de mogelijke
bijwerkingen. Een bloeding is de meest voorkomende bijwerking. Als u weet dat het kind/u een risico op
bloedingen heeft, start dan niet met het geven/innemen van Xarelto zonder dit eerst met de arts te hebben
zoals de volgende:
· pijn
· zwelling of ongemak
· hoofdpijn, duizeligheid of zwakte
· ongebruikelijke blauwe plekken, bloedneus, bloeding van tandvlees, snijwondjes die lang blijven bloeden
· menstruatie of vaginale bloeding die heviger is dan gewoonlijk
· bloed in de urine waardoor die roze of bruin kan zijn, rode of zwarte stoelgang
· bloed ophoesten, of braken van bloed of materiaal dat de kleur heeft van koffiedik.
Hoe moet ik Xarelto aan het kind toedienen?/Hoe moet ik Xarelto innemen?
· Voor een optimale bescherming moet Xarelto 1 mg/ml tijdens het voeden (moedermelk of flesvoeding) of
tijdens de maaltijd worden gegeven/ingenomen.
Het kan worden toegediend via een neus-maagsonde of maagsonde.
B. BIJSLUITER
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
U heeft Xarelto gekregen omdat
- bij u een acuut coronair syndroom is vastgesteld (een verzameling aandoeningen, waaronder een
hartaanval en instabiele angina pectoris, een ernstige vorm van pijn op de borst) en er is
aangetoond dat u een verhoging heeft in bepaalde bloedwaarden voor het hart.
Xarelto verkleint bij volwassenen de kans om opnieuw een hartaanval te krijgen of verkleint de
kans op overlijden door een ziekte van uw hart of bloedvaten.
U krijgt niet alleen Xarelto. Uw arts zal zeggen dat u ook
·
acetylsalicylzuur of
·
acetylsalicylzuur samen met clopidogrel of ticlopidine
moet innemen.
of
- bij u is vastgesteld dat u een hoge kans heeft om een bloedpropje te krijgen door een ziekte van
uw kransslagader (coronaire hartziekte) of door een aandoening van de slagaders in uw armen of
benen waardoor u klachten heeft (symptomatisch perifeer arterieel vaatlijden).
Xarelto verkleint bij volwassenen de kans om bloedpropjes te krijgen (atherotrombotische
voorvallen).
U krijgt niet alleen Xarelto. Uw arts zal zeggen dat u ook acetylsalicylzuur moet innemen.
In sommige gevallen, als u Xarelto krijgt na een ingreep om een vernauwde of afgesloten
slagader van uw been te openen om de doorstroming van bloed te herstellen, kan uw arts ook
clopidogrel voorschrijven dat u korte tijd samen met acetylsalicylzuur moet innemen.
Het werkt door een bloedstollingsfactor (factor Xa) te blokkeren om zo de neiging om bloedstolsels te
vormen te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U heeft een ernstige bloeding.
-
U heeft een ziekte of aandoening in een lichaamsorgaan waardoor het risico op een ernstige bloeding
verhoogd is (bijv. maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, een recente hersen- of oogoperatie).
-
U gebruikt geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, apixaban of
heparine), behalve wanneer uw antistollingsbehandeling verandert of wanneer u heparine krijgt via een
buisje in een ader of slagader om het buisje open te houden.
-
U neemt dit geneesmiddel in vanwege een acuut coronair syndroom en u heeft eerder een bloeding of
een bloedstolsel in uw hersenen (beroerte) gehad.
-
U heeft een ziekte van uw kransslagader (coronaire hartziekte) of een aandiening van de slagaders in
uw armen of benen (perifeer arterieel vaatlijden) en u heeft eerder een bloeding in uw hersenen
(beroerte) gehad of er is een blokkade geweest van de kleine slagaders die bloed naar de diepe
weefsels van de hersenen brengen (lacunaire beroerte) of u heeft een bloedpropje in uw hersenen
(ischemische, niet-lacunaire beroerte) gehad in de afgelopen maand.
-
U heeft een leverziekte en daardoor een verhoogde kans op bloedingen.
-
U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Neem Xarelto niet in en vertel het uw arts wanneer één van deze situaties op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Xarelto mag niet gebruikt worden in combinatie met bepaalde andere middelen die de bloedstolling
verminderen, zoals prasugrel of ticagrelor. Dit geldt niet voor acetylsalicylzuur en clodipogrel/ticlopidine.
Wees extra voorzichtig met dit middel
-
als u een verhoogde kans op bloedingen heeft, wat het geval kan zijn bij:
ernstige nierziekte, omdat uw nierfunctie invloed kan hebben op de hoeveelheid geneesmiddel
die in uw lichaam werkzaam is
andere geneesmiddelen die u gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine,
dabigatran, apixaban of heparine), wanneer uw antistollingsbehandeling verandert, of wanneer u
heparine krijgt via een buisje in een ader of slagader om dit buisje open te houden (zie de
rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?')
bloedingsziekten
een zeer hoge bloeddruk, die niet door geneesmiddelen onder controle gebracht is
maag- of darmziekten die bloedingen kunnen veroorzaken, bijv. ontsteking van de darmen of
maag, of ontsteking van de slokdarm bijv. als gevolg van gastro-oesofageale refluxziekte (ziekte
waarbij maagzuur omhoog komt in de slokdarm) of tumoren in de maag, de darmen, de
geslachtsorganen of de urinewegen
een probleem met de bloedvaten achterin uw ogen (retinopathie)
een longziekte waarbij uw bronchiën verwijd zijn en gevuld met pus (bronchiëctasie), of een
eerder opgetreden longbloeding
een leeftijd boven 75 jaar
een lichaamsgewicht van minder dan 60 kg
u heeft een coronaire hartziekte met ernstig symptomatisch hartfalen
-
als u een kunsthartklep heeft
-
als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of
de behandeling wellicht moet worden aangepast.
inneemt. Uw arts zal beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra
gecontroleerd moet worden.
Als u een operatie moet ondergaan
-
is het heel belangrijk dat u vóór en na de operatie Xarelto precies op de tijdstippen inneemt die uw arts
u heeft verteld.
-
Als er bij uw operatie een katheter of injectie in uw wervelkolom geplaatst wordt (bijv. bij epidurale of
spinale anesthesie of pijnbestrijding):
is het zeer belangrijk om Xarelto in te nemen voorafgaand aan en na afloop van de injectie of
het verwijderen van de katheter op exact de momenten die uw arts u heeft verteld
moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als u last krijgt van gevoelloosheid of zwakte van de
benen of problemen met uw darmen of blaas ervaart na de anesthesie, omdat er dan
spoedeisende zorg nodig is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Xarelto 2,5 mg tabletten worden
niet aanbevolen voor personen jonger dan 18 jaar. Er is onvoldoende
informatie over het gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Xarelto nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
bepaalde geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. fluconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol), tenzij deze alleen op de huid worden aangebracht
ketoconazol-tabletten (gebruikt voor de behandeling van cushingsyndroom - wanneer het
lichaam te veel cortisol produceert)
bepaalde geneesmiddelen tegen bacteriële infecties (bijv. claritromycine, erytromycine)
bepaalde antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids (bijv. ritonavir)
andere geneesmiddelen om bloedstolling te verminderen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of
vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol, prasugrel en ticagrelor (zie de
rubriek `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?')
ontstekingsremmers en pijnstillers (bijv. naproxen of aspirine (acetylsalicylzuur))
dronedarone, een geneesmiddel om onregelmatige hartslag te behandelen.
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van depressie (selectieve serotonine-
heropnameremmers (SSRI's) of serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI's)).
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen versterken. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet
worden.
Als uw arts denkt dat u een hoger risico heeft op het krijgen van een maag- of darmzweer, kan hij een
preventieve zweerbehandeling geven.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital)
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidenmiddel tegen depressie
rifampicine, een antibioticum.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen verminderen. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met Xarelto moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Neem Xarelto niet in als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Als u zwanger zou kunnen worden, moet u
een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken zolang u Xarelto inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u dit
behandeld moet worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid (vaak voorkomende bijwerking) of flauwvallen (soms voorkomende bijwerking)
veroorzaken (zie rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen'). Bestuur geen auto of ander voertuig, ga niet fietsen en
gebruik geen gereedschap of machines als u last heeft van deze klachten.
Xarelto bevat lactose en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één tablet van 2,5 mg. Neem Xarelto elke dag ongeveer op
hetzelfde tijdstip in (bijvoorbeeld 's ochtends één tablet en 's avonds één tablet). Dit geneesmiddel kan met
of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u er moeite mee heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, overleg dan met uw arts over andere
manieren om Xarelto in te nemen. De tablet mag worden fijngemaakt en gemengd met water of appelmoes,
vlak voordat u hem inneemt.
Als het nodig is, kan uw arts u de fijngemaakte tablet ook via een maagsonde geven.
U krijgt niet alleen Xarelto.
Uw arts zal u zeggen dat u ook acetylsalicylzuur moet innemen.
Als u Xarelto krijgt na een acuut coronair syndroom, kan uw arts u zeggen dat u ook clopidogrel of
ticlopidine moet innemen.
Als u Xarelto krijgt na een ingreep om een vernauwde of afgesloten slagader van uw been te openen om de
doorstroming van bloed te herstellen, kan uw arts ook clopidogrel voorschrijven dat u korte tijd samen met
acetylsalicylzuur moet innemen.
Uw arts zal zeggen hoeveel u van deze middelen moet nemen (meestal een dagelijkse dosis van
75 tot 100 milligram acetylsalicylzuur, of een dagelijkse dosis van 75 tot 100 milligram acetylsalicylzuur
plus een dagelijkse dosis van ofwel 75 milligram clopidogrel ofwel een standaarddosis ticlopidine).
Wanneer moet u met Xarelto beginnen?
Behandeling met Xarelto na een acuut coronair syndroom moet zo snel mogelijk worden gestart nadat het
acuut coronair syndroom is gestabiliseerd, op zijn vroegst 24 uur na opname in het ziekenhuis en op het
moment dat parenterale (via een injectie) antistollingstherapie normaal zou worden gestopt.
Uw arts zal u zeggen wanneer u moet beginnen met de behandeling met Xarelto als bij u een coronaire
hartziekte of perifeer arterieel vaatlijden is vastgesteld.
Uw arts zal beoordelen hoe lang u door moet gaan met de behandeling.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u te veel Xarelto-tabletten heeft ingenomen. Door te veel Xarelto in te
nemen wordt de kans op bloedingen verhoogd.
Als u een dosis vergeten bent, neem dan uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in. U neemt dus niet
meer dan twee tabletten van 2,5 mg op één dag.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Neem Xarelto volgens het regelmatige schema in en blijf dit doen zolang uw arts u dit voorschrijft.
Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u stopt met het innemen
van dit geneesmiddel, kunt u een grotere kans hebben op nogmaals een hartaanval of een beroerte, of kunt u
een grotere kans hebben om te overlijden aan een ziekte van uw hart of uw bloedvaten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Net als andere, vergelijkbare geneesmiddelen die de vorming van bloedstolsels verminderen, kan Xarelto
bloedingen veroorzaken die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn. Zeer hevige bloedingen kunnen een
plotselinge verlaging van de bloeddruk veroorzaken (shock). In sommige gevallen merkt u niet veel van de
bloeding.
Vertel het direct aan uw arts
als u één van de volgende bijwerkingen krijgt:
·
Tekenen van een bloeding
-
bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (klachten kunnen zijn: hoofdpijn, zwakte aan één zijde,
overgeven, epileptische aanvallen, verminderd bewustzijn en stijve nek. Dit is een ernstige medische
noodsituatie. Zoek onmiddellijk medische hulp!)
-
langdurige of zeer hevige bloeding
-
uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn, onverklaarde zwelling,
kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris (beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op de
borst).
Uw arts kan besluiten om u nauwlettender onder controle te houden of om uw behandeling aan te passen.
·
Tekenen van een ernstige huidreactie
-
intense huiduitslag die steeds groter wordt, blaarvorming of wondjes in de slijmvliezen, bijvoorbeeld
in de mond of ogen (Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse).
-
een reactie op het geneesmiddel die huiduitslag, koorts, ontsteking van inwendige organen,
afwijkingen in de bloedwaarden en systemische ziekte (DRESS-syndroom) veroorzaakt.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij maximaal 1 op 10.000 patiënten).
·
Tekenen van ernstige allergische reacties
-
zwelling van gezicht, lippen, mond, tong of keel; moeite met slikken; netelroos en
ademhalingsmoeilijkheden; plotselinge daling van de bloeddruk.
Ernstige allergische reacties komen zeer zelden voor (anafylactische reacties, inclusief anafylactische shock,
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op 10.000 gebruikers) en soms (angio-oedeem en allergisch oedeem
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers).
Overzicht van mogelijke bijwerkingen
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
- verlaging van het aantal rode bloedcellen wat uw huid bleek kan maken en wat zwakte of kortademigheid
kan veroorzaken
urine en zware menstruatiebloeding), bloedneus, bloedend tandvlees
- bloeding in het oog (waaronder bloeding in het oogwit)
- bloeding in weefsel of een lichaamsholte (bloeduitstorting, blauwe plekken)
- bloed ophoesten
- bloeden van de huid of onderhuidse bloeding
- bloeding na een operatie
- sijpelen van bloed of vocht uit een operatiewond
- zwelling in de armen en/of benen
- pijn in de armen en/of benen
- verminderde functie van de nieren (kan blijken uit testen die door uw arts worden gedaan)koorts
- maagpijn, spijsverteringsklachten (indigestie), misselijkheid, overgeven, verstopping (obstipatie), diarree
- lage bloeddruk (klachten kunnen zijn: zich duizelig voelen of flauwvallen bij het overeind komen)
- verminderde algehele kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid
- huiduitslag, jeukende huid
- bij bloedonderzoek kunnen sommige leverenzymwaarden verhoogd zijn.
Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
- bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (zie hierboven onder het kopje Tekenen van bloeding)
- bloeding in een gewricht die pijn en zwelling veroorzaakt
- trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes; dit zijn cellen die het bloed helpen stollen)
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- verminderde functie van de lever (mogelijk te zien in testen die door uw arts worden uitgevoerd)
- bij bloedonderzoek kan een verhoogde waarde worden gevonden voor roodbruine galkleurstof (bilirubine),
sommige enzymen uit de alvleesklier of de lever, of voor het aantal bloedplaatjes.
- flauwvallen
- zich onwel voelen
- versnelde hartslag
- droge mond
- galbulten
Zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
- bloeding in een spier
- cholestase (verminderde galstroom), hepatitis incl. hepatocellulaire schade (ontstoken lever incl.
leverschade)
- geelverkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- plaatselijke zwelling
- ophoping van bloed (hematoom) in de lies als een complicatie van de ingreep aan uw hart waarbij een
katheter in een bloedvat in uw been is ingebracht (pseudoaneurysma).
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- nierfalen na een ernstige bloeding.
- verhoogde druk in been- of armspieren na een bloeding, wat leidt tot pijn, zwelling, veranderd gevoel,
verdoofd gevoel of verlamming (compartimentsyndroom na een bloeding)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
blisterverpakking of fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Fijnmaken van tabletten
In water en appelmoes zijn fijngemaakte tabletten maximaal 4 uur houdbaar.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is rivaroxaban. Elke tablet bevat 2,5 mg rivaroxaban.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Kern van de tablet: microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose, lactosemonohydraat,
hypromellose (2910), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat. Zie rubriek 2 `Xarelto bevat lactose en
natrium'.
Filmomhulling van de tablet: macrogol (3350), hypromellose (2910), titaniumdioxide (E 171), geel
ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Xarelto eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Xarelto 2,5 mg filmomhulde tabletten zijn lichtgeel, rond, aan beide zijden bolrond en hebben het BAYER-
kruis op de ene zijde en '2,5' en een driehoek op de andere zijde.
Ze worden geleverd
-
in blisterverpakkingen in doosjes met 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 of 196 filmomhulde tabletten of
-
in eenheidsdosisblisterverpakkingen in doosjes met 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten of
-
in multiverpakkingen bestaande uit 10 doosjes, met elk 10 x 1 filmomhulde tabletten of
-
in flessen van 100 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
De fabrikant kan worden geïdentificeerd door middel van het batch nummer dat op de zijkant van de
vouwdoos is gedrukt en op elke blister of fles:
·
Als de eerste en tweede letters BX zijn, dan is de fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
·
Als de eerste en tweede letters IT zijn, dan is de fabrikant
Bayer HealthCare Manufacturing Srl.
Via delle Groane, 126
20024 Garbagnate Milanese
Italië
·
Als de eerste en tweede letters BT zijn, dan is de fabrikant
Bayer Bitterfeld GmbH
Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1
06803 Bitterfeld-Wolfen
Duitsland
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
: +359-(0)2-424 72 80
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420-266 101 111
Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45-45 235 000
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Tel: +31(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372-655 85 65
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges. M. b. H.
: +30-210-618 75 00
Tel: +43-(0)1-711 460
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. Z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48-22-572 35 00
France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 216 3300
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer, spol. S r.o.
Sími: +354-540 80 00
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39-02-3978 1
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
: +357-22-48 38 58
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371-67 84 55 63
Tel: +44-(0) 118 206 3000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban en wordt ingenomen door volwassen patiënten
-
om te voorkomen dat er na een heup- of knievervangende operatie bloedstolsels worden gevormd in de
aderen. Uw arts heeft dit geneesmiddel aan u voorgeschreven omdat er na een operatie een verhoogde
kans is dat er bij u bloedstolsels worden gevormd.
-
om bloedstolsels in de aderen van uw benen (diep-veneuze trombose) en in de bloedvaten van uw
longen (longembolie) te behandelen en om te voorkomen dat opnieuw bloedstolsels worden gevormd
in de bloedvaten van uw benen en/of longen.
Xarelto behoort tot de groep van geneesmiddelen tegen trombose. Het werkt door een bloedstollingsfactor
(factor Xa) te blokkeren om zo de neiging om bloedstolsels te vormen te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U heeft een ernstige bloeding.
-
U heeft een ziekte of aandoening in een lichaamsorgaan waardoor het risico op een ernstige bloeding
verhoogd is (bijv. maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, een recente hersen- of oogoperatie).
-
U gebruikt geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, apixaban of
heparine), behalve wanneer uw antistollingsbehandeling verandert of wanneer u heparine krijgt via een
buisje in een ader of slagader om het buisje open te houden.
-
U heeft een leverziekte en daardoor een verhoogde kans op bloedingen.
-
U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Neem Xarelto niet in en vertel het uw arts wanneer één van deze situaties op u van toepassing is.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Wees extra voorzichtig met dit middel
-
als u een verhoogde kans op bloedingen heeft, wat het geval kan zijn bij:
matige of ernstige nierziekte, omdat uw nierfunctie invloed kan hebben op de hoeveelheid
geneesmiddel die in uw lichaam werkzaam is
geneesmiddelen die u gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran,
apixaban of heparine), wanneer uw antistollingsbehandeling verandert, of wanneer u heparine
krijgt via een buisje in een ader of slagader om het buisje open te houden (zie de rubriek
`Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?')
bloedingsziekten
een zeer hoge bloeddruk, die niet door geneesmiddelen onder controle gebracht is
maag- of darmziekten die bloedingen kunnen veroorzaken, bijv. ontsteking van de darmen of
maag, of ontsteking van de slokdarm bijv. als gevolg van gastro-oesofageale refluxziekte (ziekte
waarbij maagzuur omhoog komt in de slokdarm) of tumoren in de maag, de darmen, de
geslachtsorganen of de urinewegen
een probleem met de bloedvaten achterin uw ogen (retinopathie)
een longziekte waarbij uw bronchiën verwijd zijn en gevuld met pus (bronchiëctasie), of een
eerder opgetreden longbloeding
-
als u een kunsthartklep heeft
-
als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of
de behandeling wellicht moet worden aangepast
-
als uw arts vaststelt dat uw bloeddruk niet stabiel is of wanneer een andere behandeling of een operatie
staat gepland om de bloedstolsels uit uw longen te halen.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts voordat u Xarelto
inneemt. Uw arts zal beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra
gecontroleerd moet worden.
Als u een operatie moet ondergaan
-
is het heel belangrijk dat u vóór en na de operatie Xarelto precies op de tijdstippen inneemt die uw arts
u heeft verteld.
-
Als bij uw operatie een katheter wordt gebruikt of een injectie in uw wervelkolom wordt gegeven
(bijv. voor een ruggenprik of pijnbestrijding):
is het heel belangrijk dat u Xarelto precies op de tijdstippen inneemt die uw arts u heeft verteld
moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als uw benen verdoofd of zwak aanvoelen, of als u
darm- of blaasproblemen krijgt wanneer de verdoving (anesthesie) is uitgewerkt, omdat dan
directe zorg nodig is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Xarelto 10 mg tabletten worden
niet aanbevolen voor personen jonger dan 18 jaar. Er is onvoldoende
informatie over het gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Xarelto nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
bepaalde geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. fluconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol), tenzij deze alleen op de huid worden aangebracht
ketoconazol-tabletten (gebruikt voor de behandeling van cushingsyndroom - wanneer het
lichaam te veel cortisol produceert)
bepaalde geneesmiddelen tegen bacteriële infecties (bijv. claritromycine, erytromycine)
bepaalde antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids (bijv. ritonavir)
andere geneesmiddelen om bloedstolling te verminderen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of
vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol)
ontstekingsremmers en pijnstillers (bijv. naproxen of acetylsalicylzuur)
dronedarone, een geneesmiddel om onregelmatige hartslag te behandelen.
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van depressie (selectieve serotonine-
heropnameremmers (SSRI's) of serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI's)).
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen versterken. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet
worden.
Als uw arts denkt dat u een hoger risico heeft op het krijgen van een maag- of darmzweer, kan hij een
preventieve zweerbehandeling geven.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital)
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidenmiddel tegen depressie
rifampicine, een antibioticum.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen verminderen. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met Xarelto moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Neem Xarelto niet in als u zwanger bent of borstvoeding geeft. Als u zwanger zou kunnen worden, moet u
een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken zolang u Xarelto inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u dit
geneesmiddel inneemt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts; hij/zij zal dan besluiten hoe u verder
behandeld moet worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid (vaak voorkomende bijwerking) of flauwvallen (soms voorkomende bijwerking)
veroorzaken (zie rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen'). Bestuur geen auto of ander voertuig, ga niet fietsen
en gebruik geen gereedschap of machines als u last heeft van deze klachten.
Xarelto bevat lactose en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
-
Om te voorkomen dat er na een heup- of knievervangende operatie bloedstolsels worden gevormd in
de aderen
De aanbevolen dosering is eenmaal per dag één tablet Xarelto 10 mg.
-
Om bloedstolsels in de aderen van uw benen en in de bloedvaten van uw longen te behandelen, en om
te voorkomen dat er opnieuw bloedstolsels worden gevormd
tablet van 10 mg eenmaal per dag of één tablet van 20 mg eenmaal per dag. Uw arts heeft u Xarelto
10 mg eenmaal per dag voorgeschreven.
Slik de tablet bij voorkeur door met water.
U kunt Xarelto met of zonder voedsel innemen.
Als u er moeite mee heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, overleg dan met uw arts over andere
manieren om Xarelto in te nemen. De tablet mag worden fijngemaakt en gemengd met water of appelmoes,
vlak voordat u hem inneemt.
Als het nodig is, kan uw arts u de fijngemaakte tablet ook via een maagsonde geven.
Wanneer moet u Xarelto innemen?
Neem de tablet elke dag in, totdat uw arts u vertelt dat u moet stoppen.
Probeer om de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, dan vergeet u de tablet minder snel.
Uw arts zal bepalen hoe lang u door moet gaan met de behandeling.
Om te voorkomen dat er na een heup- of knievervangende operatie bloedstolsels worden gevormd in de
aderen:
Neem de eerste tablet 6 - 10 uur na uw operatie in.
Als u een grote heupoperatie heeft ondergaan, neemt u de tabletten doorgaans gedurende 5 weken in.
Als u een grote knieoperatie heeft ondergaan, neemt u de tabletten doorgaans gedurende 2 weken in.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u te veel Xarelto-tabletten heeft ingenomen. Door te veel Xarelto in te
nemen wordt de kans op bloedingen verhoogd.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem een vergeten dosis alleen alsnog in op de dag dat u het in had moeten nemen. Ontdekt u pas de
volgende dag dat u een tablet vergeten bent? Neem de vergeten tablet niet in en ga door met het innemen van
één tablet per dag, zoals gebruikelijk. U neemt dus nooit op 1 dag een dubbele dosis.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen, omdat Xarelto het ontstaan
van een ernstige aandoening voorkomt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Net als andere, vergelijkbare geneesmiddelen die de vorming van bloedstolsels verminderen, kan Xarelto
bloedingen veroorzaken die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn. Zeer hevige bloedingen kunnen een
plotselinge verlaging van de bloeddruk veroorzaken (shock). In sommige gevallen merkt u niet veel van de
bloeding.
Vertel het direct uw arts wanneer u één van de volgende bijwerkingen krijgt:
Tekenen van een bloeding
-
bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (klachten kunnen zijn hoofdpijn, zwakte aan één
zijde, overgeven, epileptische aanvallen, verminderd bewustzijn en stijve nek. Dit is een
ernstige medische noodsituatie. Zoek onmiddellijk medische hulp!)
-
langdurige of zeer hevige bloeding
uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn, onverklaarde zwelling,
kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris (beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op de
borst).
Uw arts kan besluiten om u nauwlettender onder controle te houden of om uw behandeling aan te passen.
Tekenen van een ernstige huidreactie
-
intense huiduitslag die steeds groter wordt, blaarvorming of wondjes in de slijmvliezen, bijvoorbeeld
in de mond of ogen (Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse).
-
een reactie op het geneesmiddel die huiduitslag, koorts, ontsteking van inwendige organen,
afwijkingen in de bloedwaarden en systemische ziekte (DRESS-syndroom) veroorzaakt.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij maximaal 1 op 10.000 patiënten).
Tekenen van ernstige allergische reacties
-
zwelling van gezicht, lippen, mond, tong of keel; moeite met slikken; netelroos en
ademhalingsmoeilijkheden; plotselinge daling van de bloeddruk.
Ernstige allergische reacties komen zeer zelden voor (anafylactische reacties, inclusief anafylactische shock,
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op 10.000 gebruikers) en soms (angio-oedeem en allergisch oedeem
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers).
Overzicht van mogelijke bijwerkingen
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
- verlaging van het aantal rode bloedcellen wat uw huid bleek kan maken en wat zwakte of kortademigheid
kan veroorzaken
- bloeding in de maag of darmen, bloeden van de urinewegen en/of geslachtsorganen (waaronder bloed in de
urine en zware menstruatiebloeding), bloedneus, bloedend tandvlees
- bloeding in het oog (waaronder bloeding in het oogwit)
- bloeding in weefsel of een lichaamsholte (bloeduitstorting, blauwe plekken)
- bloed ophoesten
- bloeding van de huid of onderhuidse bloeding
- bloeding na een operatie
- sijpelen van bloed of vocht uit een operatiewond
- zwelling van de armen en/of benen
- pijn in de armen en/of benen
- verminderde functie van de nieren (kan blijken uit testen die door uw arts worden gedaan)
- koorts
- maagpijn, spijsverteringsklachten (indigestie), misselijkheid, overgeven, verstopping (obstipatie), diarree
- lage bloeddruk (klachten kunnen zijn: zich duizelig voelen of flauwvallen bij het overeind komen)
- verminderde algehele kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid
- huiduitslag, jeukende huid
- bij bloedonderzoek kunnen sommige leverenzymwaarden verhoogd zijn.
Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
- bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (zie hierboven onder het kopje Tekenen van bloeding)
- bloeding in een gewricht die pijn en zwelling veroorzaakt
- trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes, dit zijn cellen die het bloed helpen stollen)
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- verminderde functie van de lever (mogelijk te zien in testen die door uw arts worden uitgevoerd)
- bij bloedonderzoek kan een verhoogde waarde worden gevonden voor roodbruine galkleurstof (bilirubine),
sommige enzymen uit de alvleesklier of de lever, of voor het aantal bloedplaatjes.
- flauwvallen
- zich onwel voelen
- versnelde hartslag
- droge mond
- galbulten
- bloeding in een spier
- cholestase (verminderde galstroom), hepatitis incl. hepatocellulaire schade (ontstoken lever incl.
leverschade)
- geelverkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- plaatselijke zwelling
- ophoping van bloed (hematoom) in de lies als een complicatie van de ingreep aan uw hart waarbij een
katheter in een bloedvat in uw been is ingebracht (pseudoaneurysma).
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- nierfalen na een ernstige bloeding.
- verhoogde druk in been- of armspieren na een bloeding, wat leidt tot pijn, zwelling, veranderd gevoel,
verdoofd gevoel of verlamming (compartimentsyndroom na een bloeding)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op elke
blisterverpakking of fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Fijnmaken van tabletten
In water en appelmoes zijn fijngemaakte tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is rivaroxaban. Elke tablet bevat 10 mg rivaroxaban.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Kern van de tablet: microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose, lactosemonohydraat,
hypromellose (2910), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat. Zie rubriek 2 `Xarelto bevat lactose en
natrium'.
Filmomhulling van de tablet: macrogol (3350), hypromellose (2910), titaniumdioxide (E 171), rood
ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Xarelto eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Xarelto 10 mg filmomhulde tabletten zijn lichtrood, rond, aan beide zijden bolrond en hebben het BAYER-
kruis op de ene zijde en '10' en een driehoek op de andere zijde. Ze worden geleverd
-
in blisterverpakkingen in doosjes met 5, 10, 14, 28, 30 of 98 filmomhulde tabletten of
-
in eenheidsdosisblisterverpakkingen in doosjes met 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten of
-
in multiverpakkingen bestaande uit 10 doosjes met elk 10 x 1 filmomhulde tabletten of
in flessen met 100 filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
Fabrikant
De fabrikant kan worden geïdentificeerd door middel van het batch nummer dat op de zijkant van de
vouwdoos is gedrukt en op elke blister of fles:
·
Als de eerste en tweede letters BX zijn, dan is de fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
·
Als de eerste en tweede letters IT zijn, dan is de fabrikant
Bayer HealthCare Manufacturing Srl.
Via delle Groane, 126
20024 Garbagnate Milanese
Italië
·
Als de eerste en tweede letters BT zijn, dan is de fabrikant
Bayer Bitterfeld GmbH
Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1
06803 Bitterfeld-Wolfen
Duitsland
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
: +359-(0)2-424 72 80
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420-266 101 111
Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45-45 235 000
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Tel: +31(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372-655 85 65
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges. M. b. H.
: +30-210-618 75 00
Tel: +43-(0)1-711 460
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. Z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48-22-572 35 00
France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 216 3300
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer, spol. S r.o.
Sími: +354-540 80 00
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39-02-3978 1
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
: +357-22-48 38 58
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371-67 84 55 63
Tel: +44-(0) 118 206 3000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
rivaroxaban
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban.
Xarelto wordt ingenomen door volwassenen:
-
om te voorkomen dat er bloedstolsels worden gevormd in uw hersenen (beroerte) en andere
bloedvaten in uw lichaam als u een vorm van onregelmatige hartslag heeft die niet-valvulair
atriumfibrilleren (boezemfibrilleren) wordt genoemd.
-
om bloedstolsels in de aderen van uw benen (diep veneuze trombose) en in de bloedvaten van uw
longen (longembolie) te behandelen en om te voorkomen dat opnieuw bloedstolsels worden gevormd
in de bloedvaten van uw benen en/of longen.
Xarelto wordt ingenomen door kinderen en jongeren onder de 18 jaar met een lichaamsgewicht van 30 kg of
meer:
-
om bloedstolsels te behandelen en om te voorkomen dat opnieuw bloedstolsels worden gevormd in de
aderen of in de bloedvaten van de longen. Het innemen begint nadat eerst een behandeling van
minimaal 5 dagen is gegeven, met injecties met medicijnen die worden gebruikt om bloedstolsels te
behandelen.
Xarelto behoort tot de groep van geneesmiddelen tegen trombose. Het werkt door een bloedstollingsfactor
(factor Xa) te blokkeren om zo de neiging om bloedstolsels te vormen te verminderen.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U heeft een ernstige bloeding.
-
U heeft een ziekte of aandoening in een lichaamsorgaan waardoor het risico op een ernstige bloeding
verhoogd is (bijv. maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, een recente hersen- of oogoperatie).
-
U gebruikt geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, apixaban of
heparine), behalve wanneer uw antistollingsbehandeling verandert, of wanneer u heparine krijgt via
een buisje in een ader of slagader om het buisje open te houden.
-
U heeft een leverziekte en daardoor een verhoogde kans op bloedingen.
-
U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Neem Xarelto niet in en vertel het uw arts wanneer één van deze situaties op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Wees extra voorzichtig met dit middel
-
als u een verhoogde kans op bloedingen heeft, wat het geval kan zijn bij:
ernstige nierziekte (bij volwassenen) en matige of ernstig nierziekte (bij kinderen en jongeren
tot 18 jaar), omdat uw nierfunctie invloed kan hebben op de hoeveelheid geneesmiddel die in
uw lichaam werkzaam is
andere geneesmiddelen die u gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine,
dabigatran, apixaban of heparine), wanneer uw antistollingsbehandeling verandert, of wanneer u
heparine krijgt via een buisje in een ader of slagader om dit buisje open te houden (zie de
rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?')
bloedingsziekten
een zeer hoge bloeddruk, die niet door geneesmiddelen onder controle gebracht is
maag- of darmziekten die bloedingen kunnen veroorzaken, bijv. ontsteking van de darmen of
maag, of ontsteking van de slokdarm, bijv. als gevolg van gastro-oesofageale refluxziekte
(ziekte waarbij maagzuur omhoog komt in de slokdarm) of tumoren in de maag, de darmen, de
geslachtsorganen of de urinewegen
een probleem met de bloedvaten achterin uw ogen (retinopathie)
een longziekte waarbij uw bronchiën verwijd zijn en gevuld met pus (bronchiëctasie), of een
eerder opgetreden longbloeding
-
als u een kunsthartklep heeft
-
als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of
de behandeling wellicht moet worden aangepast
-
als uw arts vaststelt dat uw bloeddruk niet stabiel is of wanneer een andere behandeling of een operatie
staat gepland om de bloedstolsels uit uw longen te halen.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts voordat u Xarelto
inneemt. Uw arts zal beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra
gecontroleerd moet worden.
Als u een operatie moet ondergaan
-
is het heel belangrijk dat u vóór en na de operatie Xarelto precies op de tijdstippen inneemt die uw arts
u heeft verteld.
-
Als er bij uw operatie een katheter of injectie in uw wervelkolom geplaatst wordt (bijv. bij epidurale of
spinale anesthesie of pijnbestrijding):
is het zeer belangrijk om Xarelto in te nemen voorafgaand aan en na afloop van de injectie of
het verwijderen van de katheter op exact de momenten die uw arts u heeft verteld
moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als u last krijgt van gevoelloosheid of zwakte van de
benen of problemen met uw darmen of blaas ervaart na de anesthesie, omdat er dan
spoedeisende zorg nodig is.
Xarelto-tabletten worden
niet aanbevolen voor kinderen die minder dan 30 kg wegen.
Voor de indicaties voor volwassenen is er onvoldoende informatie over het gebruik van Xarelto bij kinderen
en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Xarelto nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
bepaalde geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. fluconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol), tenzij deze alleen op de huid worden aangebracht
ketoconazol-tabletten (gebruikt voor de behandeling van cushingsyndroom - wanneer het
lichaam te veel cortisol produceert)
bepaalde geneesmiddelen tegen bacteriële infecties (bijv. claritromycine, erytromycine)
bepaalde antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids (bijv. ritonavir)
andere geneesmiddelen om bloedstolling te verminderen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of
vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol)
ontstekingsremmers en pijnstillers (bijv. naproxen of acetylsalicylzuur)
dronedarone, een geneesmiddel om onregelmatige hartslag te behandelen.
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van depressie (selectieve serotonine-
heropnameremmers (SSRI's) of serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI's)).
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen versterken. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet
worden.
Als uw arts denkt dat u een hoger risico heeft op het krijgen van een maag- of darmzweer, kan hij een
preventieve zweerbehandeling geven.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital)
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidenmiddel tegen depressie
rifampicine, een antibioticum.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen verminderen. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met Xarelto moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Neem Xarelto niet in als u zwanger bent of borstvoeding geeft
. Als u zwanger zou kunnen worden, moet u
een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken zolang u Xarelto inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u dit
geneesmiddel inneemt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts; hij/zij zal dan besluiten hoe u verder
behandeld moet worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid (vaak voorkomende bijwerking) of flauwvallen (soms voorkomende bijwerking)
veroorzaken (zie rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen'). Bestuur geen auto of ander voertuig, rijd niet met een
fiets en gebruik geen gereedschap of machines als u last heeft van deze klachten.
Xarelto bevat lactose en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
'natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
U dient Xarelto tijdens een maaltijd in te nemen.
Slik de tablet(ten) bij voorkeur door met water.
Als u er moeite mee heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, overleg dan met uw arts over andere
manieren om Xarelto in te nemen. De tablet mag worden fijngemaakt en gemengd met water of appelmoes,
vlak voordat u hem inneemt. Dit mengsel dient onmiddellijk gevolgd te worden door voedsel.
Als het nodig is, kan uw arts u de fijngemaakte tablet ook via een maagsonde geven.
Hoeveel moet u innemen?
-
Volwassenen
o
Om bloedstolsels in hersenen (beroerte) en in andere bloedvaten in uw lichaam te voorkomen
De aanbevolen dosering is eenmaal daags één tablet Xarelto 20 mg.
Als u nierproblemen heeft, kan de dosering worden verlaagd tot eenmaal daags één tablet
Xarelto 15 mg.
Als u een ingreep nodig heeft om verstopte bloedvaten in uw hart te behandelen (een percutane
coronaire interventie (PCI) ook wel dotteren met plaatsing van een stent genaamd), is er beperkt
bewijs om de dosis te verminderen naar één tablet Xarelto 15 mg eenmaal daags (of naar één
tablet Xarelto 10 mg eenmaal daags in het geval dat uw nieren niet naar behoren werken) samen
met een anti-bloedplaatjes geneesmiddel, zoals clopidogrel.
o
Om bloedstolsels in de aderen van uw benen en in de bloedvaten van uw longen te behandelen,
en om te voorkomen dat er opnieuw bloedstolsels worden gevormd
De aanbevolen dosering in de eerste 3 weken is tweemaal daags één tablet Xarelto 15 mg en na
3 weken eenmaal daags één tablet Xarelto 20 mg.
Na een behandeling gedurende ten minste 6 maanden voor bloedstolsels kan uw arts besluiten
door te gaan met de behandeling met ofwel één tablet van 10 mg eenmaal per dag of één tablet
van 20 mg eenmaal per dag.
Als u nierproblemen heeft en één tablet Xarelto 20 mg eenmaal per dag inneemt, kan uw arts
besluiten de dosering voor de behandeling na 3 weken te verlagen tot eenmaal daags één tablet
Xarelto 15 mg als het risico op een bloeding groter is dan het risico op het krijgen van een
nieuw bloedstolsel.
-
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De dosis Xarelto hangt af van het lichaamsgewicht. De arts berekent de dosis.
·
De aanbevolen dosis voor kinderen en jongeren tot 18 jaar die
tussen de 30 kg en de 50 kg
wegen, is eenmaal daags één
Xarelto-tablet van 15 mg.
·
De aanbevolen dosis voor kinderen en jongeren tot 18 jaar die
50 kg
of meer wegen, is eenmaal
daags één
Xarelto-tablet van 20 mg.
Neem elke dosis Xarelto tijdens een maaltijd met wat drinken (bijv. water of sap) in. Neem de
tabletten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in. U kunt overwegen een alarm in te stellen om u
eraan te herinneren.
Voor ouders en verzorgers: houd het kind in de gaten om er zeker van te zijn dat de volledige dosis
wordt ingenomen.
Omdat de dosis Xarelto gebaseerd is op het lichaamsgewicht, is het belangrijk dat u naar de geplande
bezoeken aan de arts gaat. De dosis moet mogelijk worden aangepast wanneer het gewicht verandert.
U mag de tablet niet in stukjes breken om te proberen een deel van een tabletdosis te geven. Als een
lagere dosis nodig is, moet u de andere vorm van Xarelto gebruiken, namelijk `granulaat voor orale
suspensie'.
Gebruik ook Xarelto-granulaat voor orale suspensie voor kinderen en jongeren tot 18 jaar die hele
tabletten niet kunnen doorslikken.
Als de suspensie voor oraal gebruik niet beschikbaar is, mag u vlak vóór het innemen de Xarelto-tablet
fijnmaken en mengen met water of appelmoes. Na innemen van dit mengsel moet u onmiddellijk iets
eten. Zo nodig kan uw arts de fijngemaakte Xarelto-tablet ook via een maagsonde geven.
Spuugt u de dosis uit of moet u overgeven?
·
Als u de dosis uitspuugt of als u moet overgeven binnen 30 minuten nadat u dit middel heeft
ingenomen, dan moet u een nieuwe dosis innemen.
·
Als u de dosis uitspuugt of als u moet overgeven na meer dan 30 minuten nadat u dit middel
heeft ingenomen, dan mag u
geen nieuwe dosis innemen. In dat geval moet u de volgende dosis
Xarelto op het gebruikelijke tijdstip innemen.
Neem contact op met de arts als u na innemen van dit middel herhaaldelijk de dosis uitspuugt of moet
overgeven.
Wanneer moet u Xarelto innemen?
Neem de tablet(ten) elke dag in totdat uw arts u vertelt dat u moet stoppen.
Probeer om de tablet(ten) elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, dan vergeet u de tablet minder snel.
Uw arts zal beslissen hoe lang u de behandeling moet voortzetten.
Om bloedstolsels in de hersenen (beroerte) en in andere bloedvaten in uw lichaam te voorkomen:
Als uw hartritme moet worden hersteld met behulp van een procedure genaamd cardioversie, neem Xarelto
dan op de tijdstippen in zoals uw arts u dat heeft verteld.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Volwassenen, kinderen en jongeren tot 18 jaar:
Als u
eenmaal daags één tablet van 20 mg of één tablet van 15 mg neemt en u een dosis vergeten bent,
neem de tablet dan in zodra u eraan denkt. Ontdekt u pas de volgende dag dat u een tablet vergeten
bent? Neem de vergeten tablet niet in en ga door met het innemen van één tablet per dag, zoals
gebruikelijk. U neemt dus nooit op 1 dag een dubbele dosis.
-
Volwassenen:
Als u
tweemaal daags één tablet van 15 mg neemt
en een dosis vergeten bent, neem deze dan zodra u
eraan denkt. Neem niet meer dan twee tabletten van 15 mg op één dag. Als u een dosis vergeten bent,
kunt u twee tabletten van 15 mg tegelijk innemen om in totaal twee tabletten (30 mg) op één dag te
krijgen. De volgende dag moet u doorgaan met tweemaal daags één tablet van 15 mg in te nemen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u te veel Xarelto-tabletten heeft ingenomen. Door te veel Xarelto in te
nemen, stijgt de kans op bloedingen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen, omdat Xarelto een ernstige
aandoening behandelt en voorkomt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Net als andere, vergelijkbare geneesmiddelen die de vorming van bloedstolsels verminderen, kan Xarelto
bloedingen veroorzaken die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn. Zeer hevige bloedingen kunnen een
plotselinge verlaging van de bloeddruk veroorzaken (shock). In sommige gevallen merkt u niet veel van de
bloeding.
Vertel het direct aan uw arts
als u één van de volgende bijwerkingen krijgt:
·
Tekenen van een bloeding
-
bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (klachten kunnen zijn hoofdpijn, zwakte aan één zijde,
overgeven, epileptische aanvallen, verminderd bewustzijn en stijve nek. Dit is een ernstige medische
noodsituatie. Zoek onmiddellijk medische hulp!)
-
langdurige of zeer hevige bloeding
-
uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn, onverklaarde zwelling,
kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris (beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op de
borst).
Uw arts kan besluiten om u nauwlettender onder controle te houden of om uw behandeling aan te passen.
·
Tekenen van een ernstige huidreactie
-
intense huiduitslag die steeds groter wordt, blaarvorming of wondjes in de slijmvliezen, bijvoorbeeld
in de mond of ogen (Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse).
-
een reactie op het geneesmiddel die huiduitslag, koorts, ontsteking van inwendige organen,
afwijkingen in de bloedwaarden en systemische ziekte (DRESS-syndroom) veroorzaakt.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij maximaal 1 op 10.000 patiënten).
·
Tekenen van een ernstige allergische reacties
-
zwelling van gezicht, lippen, mond, tong of keel; moeite met slikken; netelroos en
ademhalingsmoeilijkheden; plotselinge daling van de bloeddruk.
Ernstige allergische reacties komen zeer zelden voor (anafylactische reacties, inclusief anafylactische shock,
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op 10.000 gebruikers) en soms (angio-oedeem en allergisch oedeem
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers).
Overzicht van mogelijke bijwerkingen die zijn gezien bij volwassenen, kinderen en jongeren tot
18 jaar
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
- verlaging van het aantal rode bloedcellen wat uw huid bleek kan maken en wat zwakte of kortademigheid
kan veroorzaken
- bloeding in de maag of darmen, bloeden van de urinewegen en/of geslachtsorganen (waaronder bloed in de
urine en zware menstruatiebloeding), bloedneus, bloedend tandvlees
- bloeding in het oog (waaronder bloeding in het oogwit)
- bloeding in weefsel of een lichaamsholte (bloeduitstorting, blauwe plekken)
- bloed ophoesten
- bloeden van de huid of onderhuidse bloeding
- bloeding na een operatie
- sijpelen van bloed of vocht uit een operatiewond
- zwelling in de armen en/of benen
- pijn in de armen en/of benen
- verminderde functie van de nieren (kan blijken uit testen die door uw arts worden gedaan)
- koorts
- maagpijn, spijsverteringsklachten (indigestie), misselijkheid, overgeven, verstopping (obstipatie), diarree
- lage bloeddruk (symptomen kunnen zijn: zich duizelig voelen of flauwvallen bij het overeind komen)
- verminderde algehele kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid
- huiduitslag, jeukende huid
- bij bloedonderzoek kunnen sommige leverenzymwaarden verhoogd zijn.
- bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (zie hierboven onder het kopje Tekenen van bloeding)
- bloeding in een gewricht die pijn en zwelling veroorzaakt
- trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes, dit zijn cellen die het bloed helpen stollen)
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- verminderde functie van de lever (mogelijk te zien in testen die door uw arts worden uitgevoerd)
- bij bloedonderzoek kan een verhoogde waarde worden gevonden voor roodbruine galkleurstof (bilirubine),
sommige enzymen uit de alvleesklier of de lever, of voor het aantal bloedplaatjes.
- flauwvallen
- zich onwel voelen
- versnelde hartslag
- droge mond
- galbulten
Zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
- bloeding in een spier
- cholestase (verminderde galstroom), hepatitis incl. hepatocellulaire schade (ontstoken lever incl.
leverschade)
- geelverkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- plaatselijke zwelling
- ophoping van bloed (hematoom) in de lies als een complicatie van de ingreep aan uw hart waarbij een
katheter in een bloedvat in uw been is ingebracht (pseudoaneurysma).
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- nierfalen na een ernstige bloeding.
- verhoogde druk in been- of armspieren na een bloeding, wat leidt tot pijn, zwelling, veranderd gevoel,
verdoofd gevoel of verlamming (compartimentsyndroom na een bloeding)
Bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
Meestal waren de bijwerkingen die zijn gezien bij kinderen en jongeren tot 18 jaar die werden behandeld met
Xarelto, vergelijkbaar met de typen bijwerkingen die zijn gezien bij volwassenen. De bijwerkingen waren
voornamelijk licht tot matig in ernst.
Bijwerkingen die vaker zijn gezien bij kinderen en jongeren tot 18 jaar:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
hoofdpijn
-
koorts
-
bloedneus
-
overgeven
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
versnelde hartslag
-
bij bloedonderzoek: een verhoogde waarde voor galkleurstof (bilirubine)
-
weinig bloedplaatjes; dit zijn cellen die het bloed helpen stollen (trombocytopenie)
-
zware menstruatiebloeding
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
bij bloedonderzoek: een verhoogde waarde voor een subklasse van galkleurstof (direct bilirubine)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op elke
blisterverpakking of fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Fijnmaken van tabletten
In water en appelmoes zijn fijngemaakte tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is rivaroxaban. Elke tablet bevat 15 mg of 20 mg rivaroxaban.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Kern van de tablet: microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose, lactosemonohydraat,
hypromellose (2910), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat. Zie rubriek 2 `Xarelto bevat lactose en
natrium'.
Filmomhulling van de tablet: macrogol (3350), hypromellose (2910), titaniumdioxide (E 171), rood
ijzeroxide (E 172).
Hoe ziet Xarelto eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten zijn rood, rond, aan beide zijden bolrond en hebben het BAYER-kruis
op de ene zijde en '15' en een driehoek op de andere zijde.
Ze worden geleverd
o
in blisterverpakkingen in doosjes met 10, 14, 28, 42 of 98 filmomhulde tabletten of
o
in eenheidsdosisblisterverpakkingen in doosjes met 10 x 1 of 100 x 1 filmomhulde tabletten of
o
in multiverpakkingen bestaande uit 10 doosjes, met elk 10 x 1 filmomhulde tabletten of
o
in flessen met 100 filmomhulde tabletten.
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten zijn bruinrood, rond, aan beide zijden bolrond en hebben het BAYER-
kruis op de ene zijde en '20' en een driehoek op de andere zijde.
Ze worden geleverd
-
in blisterverpakkingen in doosjes met 10, 14, 28 of 98 filmomhulde tabletten of
-
in eenheidsdosisblisterverpakkingen in doosjes met 10 x 1 of 100 x 1
-
of in multiverpakkingen bestaande uit 10 doosjes met elk 10 x 1 filmomhulde tabletten
-
of in flessen met 100 filmomhulde tabletten.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
De fabrikant kan worden geïdentificeerd door middel van het batch nummer dat op de zijkant van de
vouwdoos is gedrukt en op elke blister of fles:
·
Als de eerste en tweede letters BX zijn, dan is de fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
·
Als de eerste en tweede letters IT zijn, dan is de fabrikant
Bayer HealthCare Manufacturing Srl.
Via delle Groane, 126
20024 Garbagnate Milanese
Italië
·
Als de eerste en tweede letters BT zijn, dan is de fabrikant
Bayer Bitterfeld GmbH
Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1
06803 Bitterfeld-Wolfen
Duitsland
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
: +359-(0)2-424 72 80
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420-266 101 111
Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45-45 235 000
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Tel: +31(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372-655 85 65
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges. M. b. H.
: +30-210-618 75 00
Tel: +43-(0)1-711 460
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. Z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48-22-572 35 00
France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 216 3300
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer, spol. S r.o.
Sími: +354-540 80 00
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39-02-3978 1
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
: +357-22-48 38 58
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371-67 84 55 63
Tel: +44-(0) 118 206 3000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten
Starterspakket
Niet geschikt voor gebruik bij kinderen
rivaroxaban
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban en wordt ingenomen door volwassenen:
-
om bloedstolsels in de aderen van uw benen (diepveneuze trombose) en in de bloedvaten van uw
longen (longembolie) te behandelen en om te voorkomen dat opnieuw bloedstolsels worden gevormd
in de bloedvaten van uw benen en/of longen.
Xarelto behoort tot de groep van geneesmiddelen tegen trombose. Het werkt door een bloedstollingsfactor
(factor Xa) te blokkeren om zo de neiging om bloedstolsels te vormen te verminderen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U heeft een ernstige bloeding.
-
U heeft een ziekte of aandoening in een lichaamsorgaan waardoor het risico op een ernstige bloeding
verhoogd is (bijv. maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, een recente hersen- of oogoperatie).
-
U gebruikt geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, apixaban of
heparine), behalve wanneer uw antistollingsbehandeling verandert, of wanneer u heparine krijgt via
een buisje in een ader of slagader om het buisje open te houden.
-
U heeft een leverziekte en daardoor een verhoogde kans op bloedingen.
-
U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Neem Xarelto niet in en vertel het uw arts wanneer één van deze situaties op u van toepassing is.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Wees extra voorzichtig met dit middel
-
als u een verhoogde kans op bloedingen heeft, wat het geval kan zijn bij:
ernstige nierziekte, omdat uw nierfunctie invloed kan hebben op de hoeveelheid geneesmiddel
die in uw lichaam werkzaam is
andere geneesmiddelen die u gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine,
dabigatran, apixaban of heparine), wanneer uw antistollingsbehandeling verandert, of wanneer u
heparine krijgt via een buisje in een ader of slagader om dit buisje open te houden (zie de
rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?')
bloedingsziekten
een zeer hoge bloeddruk, die niet door geneesmiddelen onder controle gebracht is
maag- of darmziekten die bloedingen kunnen veroorzaken, bijv. ontsteking van de darmen of
maag, of ontsteking van de slokdarm, bijv. als gevolg van gastro-oesofageale refluxziekte
(ziekte waarbij maagzuur omhoog komt in de slokdarm) of tumoren in de maag, de darmen, de
geslachtsorganen of de urinewegen
een probleem met de bloedvaten achterin uw ogen (retinopathie)
een longziekte waarbij uw bronchiën verwijd zijn en gevuld met pus (bronchiëctasie), of een
eerder opgetreden longbloeding
-
als u een kunsthartklep heeft
-
als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat een
verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt). Vertel dit aan uw behandelend arts, die zal besluiten of
de behandeling wellicht moet worden aangepast
-
als uw arts vaststelt dat uw bloeddruk niet stabiel is of wanneer een andere behandeling of een operatie
staat gepland om de bloedstolsels uit uw longen te halen.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts voordat u Xarelto
inneemt. Uw arts zal beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra
gecontroleerd moet worden.
Als u een operatie moet ondergaan
-
is het heel belangrijk dat u vóór en na de operatie Xarelto precies op de tijdstippen inneemt die uw arts
u heeft verteld.
-
Als er bij uw operatie een katheter of injectie in uw wervelkolom geplaatst wordt (bijv. bij epidurale of
spinale anesthesie of pijnbestrijding):
is het zeer belangrijk om Xarelto in te nemen voorafgaand aan en na afloop van de injectie of
het verwijderen van de katheter op exact de momenten die uw arts u heeft verteld
moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als u last krijgt van gevoelloosheid of zwakte van de
benen of problemen met uw darmen of blaas ervaart na de anesthesie, omdat er dan
spoedeisende zorg nodig is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het starterspakket voor behandeling met Xarelto wordt
niet aanbevolen voor personen jonger dan 18 jaar.
Het is specifiek bedoeld voor de start van de behandeling van volwassen patiënten en niet geschikt voor
gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Xarelto nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
bepaalde geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. fluconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol), tenzij deze alleen op de huid worden aangebracht
ketoconazol-tabletten (gebruikt voor de behandeling van cushingsyndroom - wanneer het
lichaam te veel cortisol produceert)
bepaalde geneesmiddelen tegen bacteriële infecties (bijv. claritromycine, erytromycine)
bepaalde antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids (bijv. ritonavir)
andere geneesmiddelen om bloedstolling te verminderen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of
vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol)
ontstekingsremmers en pijnstillers (bijv. naproxen of acetylsalicylzuur)
dronedarone, een geneesmiddel om onregelmatige hartslag te behandelen.
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van depressie (selectieve serotonine-
heropnameremmers (SSRI's) of serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI's)).
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen versterken. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met dit geneesmiddel moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet
worden.
Als uw arts denkt dat u een hoger risico heeft op het krijgen van een maag- of darmzweer, kan hij een
preventieve zweerbehandeling geven.
-
Als u één van de volgende middelen gebruikt
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van epilepsie (bijv. fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital)
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidenmiddel tegen depressie
rifampicine, een antibioticum.
Als één van de voorgaande situaties op u van toepassing is, vertel dat dan uw arts voordat u
Xarelto inneemt, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen verminderen. Uw arts zal
beoordelen of u een behandeling met Xarelto moet krijgen en of u extra gecontroleerd moet worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Neem Xarelto niet in als u zwanger bent of borstvoeding geeft
. Als u zwanger zou kunnen worden, moet u
een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken zolang u Xarelto inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u dit
geneesmiddel inneemt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts; hij/zij zal dan besluiten hoe u verder
behandeld moet worden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid (vaak voorkomende bijwerking) of flauwvallen (soms voorkomende bijwerking)
veroorzaken (zie rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen'). Bestuur geen auto of ander voertuig, ga niet fietsen en
gebruik geen gereedschap of machines als u last heeft van deze klachten.
Xarelto bevat lactose en natrium
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
'natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
U dient Xarelto tijdens een maaltijd in te nemen.
Slik de tablet(ten) bij voorkeur door met water.
manieren om Xarelto in te nemen. De tablet mag worden fijngemaakt en gemengd met water of appelmoes,
vlak voordat u hem inneemt. Dit mengsel dient onmiddellijk gevolgd te worden door voedsel.
Als het nodig is, kan uw arts u de fijngemaakte tablet ook via een maagsonde geven.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering in de eerste 3 weken is tweemaal daags één tablet Xarelto 15 mg en na 3 weken
eenmaal daags één tablet Xarelto 20 mg.
Dit starterspakket met Xarelto 15 mg en 20 mg is alleen bedoeld voor de eerste 4 weken van behandeling.
Nadat het starterspakket is gebruikt, zal de behandeling worden voortgezet met Xarelto 20 mg eenmaal daags
zoals uw arts u heeft verteld.
Als u nierproblemen heeft, kan uw arts besluiten de dosering voor de behandeling na 3 weken te verlagen tot
eenmaal daags één tablet Xarelto 15 mg als het risico op een bloeding groter is dan het risico op het krijgen
van een nieuw bloedstolsel.
Wanneer moet u Xarelto innemen?
Neem de tablet(ten) elke dag in totdat uw arts u vertelt dat u moet stoppen.
Probeer om de tablet(ten) elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, dan vergeet u de tablet minder snel.
Uw arts zal beslissen hoe lang u de behandeling moet voortzetten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Raadpleeg onmiddellijk uw arts als u te veel Xarelto-tabletten heeft ingenomen. Door te veel Xarelto in te
nemen, wordt de kans op bloedingen verhoogd.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Als u tweemaal daags één tablet van 15 mg neemt en een dosis vergeten bent, neem deze dan zodra u
eraan denkt. Neem niet meer dan twee tabletten van 15 mg op één dag. Als u een dosis vergeten bent,
kunt u twee tabletten van 15 mg tegelijk innemen om in totaal twee tabletten (30 mg) op één dag te
krijgen. De volgende dag moet u doorgaan met tweemaal daags één tablet van 15 mg in te nemen
-
Als u eenmaal daags één tablet van 20 mg neemt en u een dosis vergeten bent, neem de tablet dan in
zodra u eraan denkt. Ontdekt u pas de volgende dag dat u een tablet vergeten bent? Neem de vergeten
tablet niet in en ga door met het innemen van één tablet per dag, zoals gebruikelijk. U neemt dus nooit
op 1 dag een dubbele dosis.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen, omdat Xarelto een ernstige
aandoening behandelt en voorkomt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Net als andere, vergelijkbare geneesmiddelen die de vorming van bloedstolsels verminderen kan Xarelto
bloedingen veroorzaken die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn. Zeer hevige bloedingen kunnen een
plotselinge verlaging van de bloeddruk veroorzaken (shock). In sommige gevallen merkt u niet veel van de
bloeding.
Vertel het direct aan uw arts
als u één van de volgende bijwerkingen krijgt:
-
bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (klachten kunnen zijn hoofdpijn, zwakte aan één zijde,
overgeven, epileptische aanvallen, verminderd bewustzijn en stijve nek. Dit is een ernstige medische
noodsituatie. Zoek onmiddellijk medische hulp!)
-
langdurige of zeer hevige bloeding
-
uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn, onverklaarde zwelling,
kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris (beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op de
borst).
Uw arts kan besluiten om u nauwlettender onder controle te houden of om uw behandeling aan te passen.
Tekenen van een ernstige huidreactie
-
intense huiduitslag die steeds groter wordt, blaarvorming of wondjes in de slijmvliezen, bijvoorbeeld
in de mond of ogen (Stevens-Johnsonsyndroom/toxische epidermale necrolyse).
-
een reactie op het geneesmiddel die huiduitslag, koorts, ontsteking van inwendige organen,
afwijkingen in de bloedwaarden en systemische ziekte (DRESS-syndroom) veroorzaakt.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij maximaal 1 op 10.000 patiënten).
Tekenen van een ernstige allergische reacties
-
zwelling van gezicht, lippen, mond, tong of keel; moeite met slikken; netelroos en
ademhalingsmoeilijkheden; plotselinge daling van de bloeddruk.
Ernstige allergische reacties komen zeer zelden voor (anafylactische reacties, inclusief anafylactische shock,
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op 10.000 gebruikers) en soms (angio-oedeem en allergisch oedeem
kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers).
Overzicht van mogelijke bijwerkingen
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
- verlaging van het aantal rode bloedcellen wat uw huid bleek kan maken en wat zwakte of kortademigheid
kan veroorzaken
- bloeding in de maag of darmen, bloeden van de urinewegen en/of geslachtsorganen (waaronder bloed in de
urine en zware menstruatiebloeding), bloedneus, bloedend tandvlees
- bloeding in het oog (waaronder bloeding in het oogwit)
- bloeding in weefsel of een lichaamsholte (bloeduitstorting, blauwe plekken)
- bloed ophoesten
- bloeden van de huid of onderhuidse bloeding
- bloeding na een operatie
- sijpelen van bloed of vocht uit een operatiewond
- zwelling in de armen en/of benen
- pijn in de armen en/of benen
- verminderde functie van de nieren (kan blijken uit testen die door uw arts worden gedaan)
- koorts
- maagpijn, spijsverteringsklachten (indigestie), misselijkheid, overgeven, verstopping (obstipatie), diarree
- lage bloeddruk (klachten kunnen zijn: zich duizelig voelen of flauwvallen bij het overeind komen)
- verminderde algehele kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid
- huiduitslag, jeukende huid
- bij bloedonderzoek kunnen sommige leverenzymwaarden verhoogd zijn.
Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
- bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (zie hierboven onder het kopje Tekenen van bloeding)
- bloeding in een gewricht die pijn en zwelling veroorzaakt
- trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes, dit zijn cellen die het bloed helpen stollen)
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- verminderde functie van de lever (mogelijk te zien in testen die door uw arts worden uitgevoerd)
- bij bloedonderzoek kan een verhoogde waarde worden gevonden voor roodbruine galkleurstof (bilirubine),
sommige enzymen uit de alvleesklier of de lever, of voor het aantal bloedplaatjes.
- flauwvallen
- zich onwel voelen
- droge mond
- galbulten
Zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers)
- bloeding in een spier
- cholestase (verminderde galstroom), hepatitis incl. hepatocellulaire schade (ontstoken lever incl.
leverschade)
- geelverkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- plaatselijke zwelling
- ophoping van bloed (hematoom) in de lies als een complicatie van de ingreep aan uw hart waarbij een
katheter in een bloedvat in uw been is ingebracht (pseudoaneurysma).
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- nierfalen na een ernstige bloeding.
- verhoogde druk in been- of armspieren na een bloeding, wat leidt tot pijn, zwelling, veranderd gevoel,
verdoofd gevoel of verlamming (compartimentsyndroom na een bloeding)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op elk
mapje na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Fijnmaken van tabletten
In water en appelmoes zijn fijngemaakte tabletten stabiel gedurende maximaal 4 uur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.
Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is rivaroxaban. Elke tablet bevat respectievelijk15 mg of 20 mg
rivaroxaban.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Kern van de tablet: microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose, lactosemonohydraat,
hypromellose (2910), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat. Zie rubriek 2 `Xarelto bevat lactose en
natrium'.
Filmomhulling van de tablet: macrogol (3350), hypromellose (2910), titaniumdioxide (E 171), rood
ijzeroxide (E 172).
Xarelto 15 mg filmomhulde tabletten zijn rood, rond, aan beide zijden bolrond en hebben het BAYER-kruis
op de ene zijde en ''15' en een driehoek op de andere zijde.
Xarelto 20 mg filmomhulde tabletten zijn bruinrood, rond, aan beide zijden bolrond en hebben het BAYER-
kruis op de ene zijde en '20' en een driehoek op de andere zijde.
Het starterspakket voor de eerste 4 weken: elk doosje van 49 filmomhulde tabletten voor de eerste 4 weken
van de behandeling bevat:
42 filmomhulde tabletten Xarelto 15 mg en 7 filmomhulde tabletten Xarelto 20 mg in een mapje.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
Fabrikant
De fabrikant kan worden geïdentificeerd door middel van het batch nummer dat op de zijkant van de
vouwdoos is gedrukt en op elke blister of fles:
·
Als de eerste en tweede letters BX zijn, dan is de fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
·
Als de eerste en tweede letters IT zijn, dan is de fabrikant
Bayer HealthCare Manufacturing Srl.
Via delle Groane, 126
20024 Garbagnate Milanese
Italië
·
Als de eerste en tweede letters BT zijn, dan is de fabrikant
Bayer Bitterfeld GmbH
Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1
06803 Bitterfeld-Wolfen
Duitsland
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
: +359-(0)2-424 72 80
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420-266 101 111
Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45-45 235 000
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Tel: +31(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372-655 85 65
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges. M. b. H.
: +30-210-618 75 00
Tel: +43-(0)1-711 460
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. Z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48-22-572 35 00
France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 216 3300
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer, spol. S r.o.
Sími: +354-540 80 00
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39-02-3978 1
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
: +357-22-48 38 58
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371-67 84 55 63
Tel: +44-(0) 118 206 3000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Xarelto 1 mg/ml granulaat voor orale suspensie
rivaroxaban
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in. Deze bijsluiter is geschreven voor de patiënt (`u') en de ouder of verzorger die dit
geneesmiddel aan het kind zal geven.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of het kind voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten.
-
Krijgt u of het kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u of het kind een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of geven of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in of geeft u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Xarelto en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Xarelto bevat de werkzame stof rivaroxaban.
Xarelto behoort tot de groep van geneesmiddelen tegen trombose. Het werkt door een bloedstollingsfactor
(factor Xa) te blokkeren, om zo de neiging om bloedstolsels te vormen te verminderen.
Xarelto wordt ingenomen door voldragen pasgeborenen, door baby's, peuters, kinderen en jongeren onder de
18 jaar:
-
om bloedstolsels te behandelen en om te voorkomen dat opnieuw bloedstolsels worden gevormd in de
aderen of in de bloedvaten van de longen. Het innemen begint nadat eerst een behandeling van
minimaal 5 dagen is gegeven, met injecties met medicijnen die worden gebruikt om bloedstolsels te
behandelen.
Lees en volg de `Instructies voor gebruik' die met dit geneesmiddel worden meegeleverd. Daarin kunt u zien
hoe u Xarelto-suspensie voor oraal gebruik moet bereiden en innemen of geven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of geven of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of geven?
U of het kind
-
bent/is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
heeft een ernstige bloeding.
heeft een ziekte of aandoening in een lichaamsorgaan waardoor het risico op een ernstige bloeding
hoger is (bijv. maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, een recente hersen- of oogoperatie).
-
gebruikt geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (antistolling, bijv. warfarine, dabigatran,
apixaban of heparine), behalve
·
wanneer de behandeling met antistolling verandert, of
·
wanneer u/het kind heparine krijgt via een buisje in een ader of slagader om het buisje open te
houden.
-
heeft een leverziekte die gepaard gaat met een verhoogde kans op bloedingen.
-
bent/is zwanger of geeft borstvoeding.
Neem Xarelto niet in of geef Xarelto niet en vertel het uw arts wanneer één van deze situaties op u of het
kind van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt als:
-
u of het kind een verhoogde kans op bloedingen heeft. Dat kan het geval zijn bij:
matige of ernstig nierziekte, omdat de nierfunctie invloed kan hebben op de hoeveelheid
geneesmiddel die in het lichaam werkzaam is
andere geneesmiddelen die u of het kind gebruikt om bloedstolsels te voorkomen (bijv.
warfarine, dabigatran, apixaban of heparine), als deze absoluut noodzakelijk zijn (zie de rubriek
`Wanneer mag u dit middel niet innemen of geven?')
bloedingsziekten
een zeer hoge bloeddruk, die niet door geneesmiddelen onder controle gebracht is
maag- of darmziekten die bloedingen kunnen veroorzaken, bijv. ontsteking van de darmen of
maag, of ontsteking van de slokdarm door een ziekte waarbij maagzuur omhoog komt in de
slokdarm of tumoren in de maag, de darmen, de geslachtsorganen of de urinewegen
een probleem met de bloedvaten achterin de ogen (retinopathie)
een longziekte waarbij de bronchiën verwijd zijn en gevuld met pus (bronchiëctasie), of een
eerder opgetreden longbloeding
-
u of het kind een kunsthartklep heeft
-
u of het kind lijdt aan het antifosfolipidesyndroom (een ziekte van het immuunsysteem die een hoger
risico op bloedstolsels veroorzaakt)
-
uw bloeddruk of die van het kind niet stabiel is
-
een andere behandeling of een operatie gepland staat om de bloedstolsels uit de longen te halen.
Als één van de voorgaande situaties op u of op het kind van toepassing is,
vertel dat dan uw arts voordat u
Xarelto inneemt of geeft. De arts zal beoordelen of u of het kind een behandeling met dit geneesmiddel moet
krijgen en extra gecontroleerd moet worden.
Geef Xarelto
niet aan kinderen jonger dan 6 maanden die
-
na een zwangerschap van minder dan 37 weken zijn geboren, of
-
minder dan 2,6 kg wegen, of
-
minder dan 10 dagen borstvoeding of flesvoeding hebben gekregen.
In die gevallen kan de dosering van Xarelto niet op betrouwbare wijze worden bepaald en de dosering werd
niet bestudeerd bij deze kinderen.
Als u of het kind een operatie moet ondergaan
-
Het is heel belangrijk dat u vóór en na de operatie Xarelto precies op de tijdstippen inneemt of geeft
die uw arts u heeft verteld.
-
Als er bij de operatie een katheter of injectie in de wervelkolom geplaatst wordt (bijv. bij zogeheten
epidurale of spinale anesthesie of pijnbestrijding):
is het heel belangrijk om Xarelto in te nemen of te geven, voor en na de injectie of het
verwijderen van de katheter, op exact de tijdstippen die uw arts u heeft verteld
moet u het uw arts onmiddellijk vertellen als u of het kind last krijgt van gevoelloosheid of
zwakte van de benen, of problemen met de darmen of blaas ervaart na de anesthesie. In dat
geval is spoedeisende zorg nodig.
Xarelto-suspensie voor oraal gebruik moet worden gebruikt voor patiënten jonger dan 18 jaar, om
bloedstolsels te behandelen en om te voorkomen dat opnieuw bloedstolsels worden gevormd in de aderen of
in de bloedvaten van de longen. Er is onvoldoende informatie over het gebruik ervan bij kinderen en
jongeren tot 18 jaar voor andere indicaties.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind naast Xarelto nog andere geneesmiddelen, of heeft u of het kind dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of het kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen doktersrecept voor
nodig heeft.
-
Als u of het kind één van de volgende middelen gebruikt:
bepaalde geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. fluconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol), tenzij deze alleen op de huid worden aangebracht
ketoconazol-tabletten (gebruikt voor de behandeling van het cushingsyndroom wanneer het
lichaam te veel cortisol produceert)
bepaalde geneesmiddelen tegen bacteriële infecties (bijv. claritromycine, erytromycine)
bepaalde geneesmiddelen tegen hiv/aids (bijv. ritonavir)
andere geneesmiddelen om de bloedstolling te verminderen (bijv. enoxaparine, clopidogrel of
vitamine K-antagonisten zoals warfarine en acenocoumarol)
geneesmiddelen om een ontsteking en pijn te verlichten (bijv. naproxen of acetylsalicylzuur)
dronedarone, een geneesmiddel om een onregelmatige hartslag te behandelen.
bepaalde geneesmiddelen voor het behandelen van depressies (selectieve serotonine-
heropnameremmers (SSRI's) of serotonine-norepinefrine-heropnameremmers (SNRI's)).
Als één van de voorgaande situaties op u of het kind van toepassing is,
vertel dat dan uw arts voordat
u Xarelto inneemt of geeft, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen versterken. Uw arts zal
beoordelen of u of het kind dit geneesmiddel mag krijgen en extra gecontroleerd moet worden.
Als de arts denkt dat u of het kind een hoger risico heeft op het krijgen van een maag- of darmzweer,
kan een behandeling nodig zijn om zweren te voorkomen.
-
Als u of het kind één van de volgende middelen gebruikt:
bepaalde geneesmiddelen om epilepsie te behandelen (bijv. fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital)
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidenmiddel tegen depressie
rifampicine, een antibioticum.
Als één van de voorgaande situaties op u of het kind van toepassing is,
vertel dat dan uw arts voordat
u Xarelto inneemt of geeft, omdat deze middelen het effect van Xarelto kunnen verminderen. De arts
zal beoordelen of u of het kind Xarelto mag krijgen en extra gecontroleerd moet worden.
Zwangerschap en borstvoeding
·
Als u of de jongere tot 18 jaar zwanger bent/is of borstvoeding geeft,
mag u Xarelto niet innemen of
geven.
·
Als u of de jongere tot 18 jaar
zwanger zou kunnen worden, moet u of de jongere een betrouwbaar
anticonceptiemiddel gebruiken zolang u of de jongere Xarelto inneemt.
·
Als u of de jongere tot 18 jaar zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, vertel dit dan
onmiddellijk aan uw arts. Hij/zij zal dan besluiten hoe de behandeling moet worden voortgezet.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Xarelto kan duizeligheid of flauwvallen veroorzaken. Autorijden of een ander voertuig besturen, fietsen of
gereedschap of machines gebruiken mag niet als u of het kind last heeft van deze klachten.
Xarelto bevat natriumbenzoaat en natrium
Dit middel bevat 1,8 mg natriumbenzoaat (E 211) in elke ml suspensie voor oraal gebruik.
Natriumbenzoaat (E 211) kan geelzucht (gele verkleuring van de huid en ogen) bij pasgeborenen (jonger dan
4 weken) verergeren.
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in of geeft u dit middel?
Neem dit geneesmiddel altijd in, of geef dit geneesmiddel altijd aan het kind, precies zoals uw arts u dat
heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Zorg ervoor dat de juiste informatie over hoeveel en hoe vaak u Xarelto moet innemen of geven, genoteerd
staat in het daartoe bestemde vakje op de doos. Als dat niet zo is, vraag dan aan uw apotheker of arts om die
informatie.
Instructies voor gebruik
Voor het bereiden en innemen of geven van Xarelto-suspensie voor oraal gebruik:
-
Zie het boekje `Instructies voor gebruik' dat in de doos wordt meegeleverd en
-
Bekijk het instructiefilmpje via de QR-code op de patiënteninformatiekaart, die eveneens met dit
geneesmiddel wordt meegeleverd.
Hoe moet u dit middel innemen of geven?
Neem of geef Xarelto-suspensie voor oraal gebruik met de voeding (borstvoeding of flesvoeding) of bij een
maaltijd. Elke dosis Xarelto moet samen met één gebruikelijke portie vloeistof (bijvoorbeeld 20 ml voor
kinderen van 6 maanden oud tot 240 ml voor jongeren tot 18 jaar) worden doorgeslikt. Deze gebruikelijke
portie kan het drinken zijn dat wordt gebruikt als voeding (bijv. moedermelk, flesvoeding voor baby's of
voedingsdrank).
Uw arts kan de suspensie voor oraal gebruik ook via een maagsonde geven.
Hoeveel van dit middel moet u innemen of geven?
De dosis Xarelto is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt. De arts berekent de dosis als een
hoeveelheid (volume) in milliliter (ml) van de suspensie voor oraal gebruik. Dit moet worden afgemeten met
behulp van de blauwe spuit (van 1 ml, 5 ml of 10 ml, zie Tabel 1) die wordt meegeleverd met dit
geneesmiddel. Uw arts zal het benodigde volume voorschrijven, met inbegrip van de specifieke spuit die u
moet gebruiken.
Uw arts zal u vertellen hoeveel u of het kind van de suspensie voor oraal gebruik moet innemen.
Hieronder staat de tabel die uw arts zal gebruiken.
U mag de dosis niet zelf aanpassen.
Alle materialen voor het bereiden en innemen van de suspensie voor oraal gebruik worden met het
geneesmiddel meegeleverd (behalve drinkwater). Gebruik alleen water zonder prik om luchtbellen te
vermijden.
U mag alleen de meegeleverde spuit gebruiken voor het innemen of geven van Xarelto om
zeker te zijn van nauwkeurige toediening. U mag de oplossing niet op een andere manier innemen of geven,
bijvoorbeeld met een andere spuit, lepel, enz.
Omdat de dosis Xarelto gebaseerd wordt op het lichaamsgewicht, is het belangrijk dat u naar de geplande
bezoeken aan de arts gaat. De dosis moet mogelijk worden aangepast als het gewicht verandert, in het
bijzonder voor kinderen die minder dan 12 kg wegen. Op die manier wordt ervoor gezorgd dat het kind de
juiste dosis Xarelto krijgt.
Lichaamsgewicht
Enkelvoudige Aantal keer
Totale dagelijkse
Geschikte
[kg]
dosis *
innemen per dag
dosis*
blauwe spuit
2,6 tot minder dan 3
0,8 ml
2,4 ml
1 ml
3 tot minder dan 4
0,9 ml
2,7 ml
4 tot minder dan 5
1,4 ml
4,2 ml
3 maal
5 tot minder dan 7
1,6 ml
4,8 ml
7 tot minder dan 8
1,8 ml
5,4 ml
5 ml
8 tot minder dan 9
2,4 ml
7,2 ml
9 tot minder dan 10
2,8 ml
8,4 ml
10 tot minder dan 12 3,0 ml
9,0 ml
12 tot minder dan 30 5,0 ml
2 maal
10,0 ml
5 ml of 10 ml
30 tot minder dan 50 15,0 ml
1 maal
15,0 ml
10 ml
50 of meer
20,0 ml
20,0 ml
*
1 ml van de suspensie voor oraal gebruik komt overeen met 1 mg rivaroxaban.
Uw arts kan ook tabletten voorschrijven als u of het kind de tablet kan doorslikken en meer dan 30 kg weegt.
Wanneer moet u Xarelto innemen of geven?
Neem of geef de suspensie voor oraal gebruik elke dag zoals voorgeschreven, totdat de arts u vertelt ermee te
stoppen.
Neem of geef de suspensie voor oraal gebruik elke dag op hetzelfde tijdstip, zodat u het kunt onthouden. U
kunt overwegen een alarm in te stellen om u eraan te herinneren.
Blijf bij het kind om er zeker van te zijn dat de volledige dosis wordt ingenomen.
Als de arts u heeft verteld om Xarelto in te nemen of te geven:
-
eenmaal per dag, doe dat dan met een tussenpoos van ongeveer 24 uur
-
tweemaal per dag, doe dat dan met een tussenpoos van ongeveer 12 uur
-
driemaal per dag, doe dat dan met een tussenpoos van ongeveer 8 uur
Uw arts zal besluiten hoelang u of het kind met de behandeling moet doorgaan.
Spuugt u of het kind de dosis uit of moet u of het kind overgeven?
-
Als u of het kind de dosis uitspuugt of moet overgeven binnen 30 minuten na innemen van dit middel,
dan moet u een nieuwe dosis innemen of geven.
-
Als u of het kind de dosis uitspuugt of moet overgeven na meer dan 30 minuten na innemen van dit
middel, dan mag u
geen nieuwe dosis innemen of geven. Ga door met het innemen of geven van de
volgende dosis Xarelto op het volgende geplande tijdstip.
Neem contact op met de arts als u of het kind na innemen van dit middel herhaaldelijk de dosis uitspuugt of
moet braken.
Bent u vergeten dit middel in te nemen of te geven?
-
Als u dit middel eenmaal daags inneemt of geeft, neem of geef dan de overgeslagen dosis Xarelto
zodra u eraan denkt op dezelfde dag. Als dit niet mogelijk is, slaat u deze dosis over. Neem of geef dan
de volgende dosis Xarelto de volgende dag. Neem of geef niet meer dan één dosis per dag.
-
Als u dit middel tweemaal daags inneemt of geeft:
·
Overgeslagen ochtenddosis: neem of geef de overslagen dosis zodra u eraan denkt. U mag die
samen met de avonddosis innemen of geven.
·
Overgeslagen avonddosis: u mag de overgeslagen dosis uitsluitend dezelfde avond innemen of
geven. Neem of geef niet de volgende ochtend een dubbele dosis.
-
Als u dit middel driemaal daags inneemt of geeft, mag u de overgeslagen dosis niet inhalen. Ga
door met de volgende geplande dosis (elke 8 uur gegeven).
Op de dag na een overgeslagen dosis gaat u volgens het voorschrift van de arts door met eenmaal, tweemaal
of driemaal daagse inname.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u te veel Xarelto-suspensie voor oraal gebruik heeft ingenomen of
gegeven. Door te veel Xarelto in te nemen of te geven, stijgt de kans op bloedingen.
Als u stopt met het innemen of geven van dit middel
Stop niet met Xarelto zonder eerst met uw arts te overleggen, omdat Xarelto een ernstige aandoening
behandelt en voorkomt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Net als andere, vergelijkbare geneesmiddelen om de vorming van bloedstolsels te verminderen, kan Xarelto
bloedingen veroorzaken die mogelijk levensbedreigend kunnen zijn. Zeer hevige bloedingen kunnen een
plotselinge verlaging van de bloeddruk veroorzaken (shock). In sommige gevallen merkt u niet veel van de
bloeding.
Vertel het direct aan uw arts
als u of het kind één van de volgende bijwerkingen krijgt:
·
Tekenen van een bloeding
-
bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (klachten kunnen zijn: hoofdpijn, zwakte aan
één zijde, overgeven, epileptische aanvallen, verminderd bewustzijn en stijve nek. Dit is een
ernstige medische noodsituatie. Zoek onmiddellijk medische hulp!)
-
langdurige of erg hevige bloeding
-
uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn, onverklaarde zwelling,
kortademigheid, pijn op de borst of angina pectoris (beklemmend, drukkend, pijnlijk gevoel op
de borst)
Uw arts kan besluiten om u of het kind nauwlettender onder controle te houden of om de behandeling
aan te passen.
·
Tekenen van ernstige huidreacties
-
erge huiduitslag die steeds groter wordt, blaarvorming of wondjes in de slijmvliezen,
bijvoorbeeld in de mond of ogen (Stevens-Johnson-syndroom/toxische epidermale necrolyse)
-
een reactie op het geneesmiddel die huiduitslag, koorts, ontsteking van inwendige organen,
afwijkingen in de bloedwaarden en systemische ziekte (DRESS-syndroom) veroorzaakt.
Deze bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij maximaal 1 op de 10.000 gebruikers).
·
Tekenen van ernstige allergische reacties
-
zwelling van gezicht, lippen, mond, tong of keel; moeite met slikken; netelroos en
ademhalingsmoeilijkheden; plotselinge daling van de bloeddruk.
Ernstige allergische reacties die zeer zelden voorkomen zijn: anafylactische reacties, inclusief
anafylactische shock (bij maximaal 1 op de 10.000 gebruikers). Ernstige allergische reacties die soms
voorkomen zijn: angio-oedeem en allergisch oedeem (bij maximaal 1 op de 100 gebruikers).
Overzicht van mogelijke bijwerkingen die zijn gezien bij volwassenen en kinderen en jongeren tot
18 jaar:
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
- verlaging van het aantal rode bloedcellen wat uw huid bleek kan maken en wat zwakte of kortademigheid
kan veroorzaken
- bloeding in de maag of darmen, bloeden van de urinewegen en/of geslachtsorganen (waaronder bloed in de
urine en zware menstruatiebloeding), bloedneus, bloedend tandvlees
- bloeding in weefsel of een lichaamsholte (bloeduitstorting, blauwe plekken)
- bloed ophoesten
- bloeden van de huid of onderhuidse bloeding
- bloeding na een operatie
- lekken van bloed of vocht uit een operatiewond
- zwelling in de armen en/of benen
- pijn in de armen en/of benen
- verminderde functie van de nieren (kan blijken uit testen die door uw arts worden gedaan)
- koorts
- maagpijn, spijsverteringsklachten (indigestie), misselijkheid, overgeven, verstopping (obstipatie), diarree
- lage bloeddruk (klachten kunnen zijn: zich duizelig voelen of flauwvallen bij het overeind komen)
- verminderde algehele kracht en energie (zwakte, vermoeidheid), hoofdpijn, duizeligheid
- huiduitslag, jeukende huid
- bij bloedonderzoek: sommige leverenzymwaarden zijn verhoogd.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
- bloeding in de hersenen of binnenin de schedel (zie hierboven onder het kopje Tekenen van bloeding)
- bloeding in een gewricht die pijn en zwelling veroorzaakt
- trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes, dit zijn cellen die het bloed helpen stollen)
- allergische reacties, waaronder allergische huidreacties
- verminderde functie van de lever (kan blijken uit testen die door uw arts worden uitgevoerd)
- bij bloedonderzoek: een verhoogde waarde voor roodbruine galkleurstof (bilirubine), sommige enzymen uit
de alvleesklier of de lever, of voor het aantal bloedplaatjes.
- flauwvallen
- zich onwel voelen
- versnelde hartslag
- droge mond
- galbulten
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
- bloeding in een spier
- verminderde galstroom (cholestase), ontstoken lever met leverschade (hepatitis met hepatocellulaire
schade)
- geelverkleuring van de huid en ogen (geelzucht)
- plaatselijke zwelling
- ophoping van bloed (hematoom) in de lies, als een complicatie van de ingreep aan uw hart waarbij een
katheter in een bloedvat in uw been is ingebracht (pseudoaneurysma).
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- nierfalen na een ernstige bloeding.
- verhoogde druk in de spieren van een arm of been na een bloeding, wat leidt tot pijn, zwelling, veranderd
gevoel, verdoofd gevoel of verlamming (compartimentsyndroom na een bloeding)
Bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
Meestal waren de bijwerkingen die werden gezien bij kinderen en jongeren tot 18 jaar die werden behandeld
met Xarelto, vergelijkbaar met het type bijwerkingen dat werd gezien bij volwassenen. Ze waren
voornamelijk licht tot matig in ernst.
Bijwerkingen die vaker zijn gezien bij kinderen en jongeren tot 18 jaar:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
- hoofdpijn
- koorts
- bloedneus
- overgeven
- versnelde hartslag
- bij bloedonderzoek: een verhoogde waarde voor galkleurstof (bilirubine)
- weinig bloedplaatjes; dit zijn cellen die het bloed helpen stollen (trombocytopenie)
- zware menstruatiebloeding
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
- bij bloedonderzoek: een verhoogde waarde voor een subklasse van galkleurstof (direct bilirubine)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u of het kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op de fles
na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Na bereiding van de suspensie is die 14 dagen houdbaar op kamertemperatuur.
Bewaren beneden 30°C.
Niet in de vriezer bewaren. De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is rivaroxaban. Eén glazen fles bevat 51,7 mg (de fles van 100 ml) of
103,4 mg (de fles van 250 ml) rivaroxaban. Na bereiding van de suspensie bevat elke ml 1 mg
rivaroxaban.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Citroenzuur (watervrij) (E 330), hypromellose (2910), mannitol (E 421), microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, natriumbenzoaat (E 211) (zie rubriek 2 `Xarelto bevat
natriumbenzoaat en natrium'), sucralose (E 955), xanthaangom (E 415), smaak zoet en romig (bestaat
uit smaakstoffen, maltodextrine [maïs], propyleenglycol [E 1520] en acaciagom [E 414]).
Hoe ziet Xarelto eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Xarelto-granulaat voor orale suspensie is wit granulaat in een glazen fles met kindveilige schroefdop.
Verpakkingsgrootten
-
Voor kinderen met een gewicht van
minder dan 4 kg:
Vouwdoos met één bruine glazen fles (100 ml) die 2,625 g granulaat bevat (overeenkomend met
51,7 mg rivaroxaban), twee blauwe spuiten van 1 ml, één spuit van 50 ml voor water en één adapter.
-
Voor kinderen met een gewicht van
4 kg of meer:
Vouwdoos met één bruine glazen fles (250 ml) die 5,25 g granulaat bevat (overeenkomend met
103,4 mg rivaroxaban), twee blauwe spuiten van 5 ml en twee blauwe spuiten van 10 ml, één spuit van
100 ml voor water en één adapter.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
frequentie specificeren. Dit moet zijn genoteerd op de buitendoos wanneer die wordt verstrekt aan de ouders,
zorgverleners of patiënten.
Volg nauwgezet het boekje `Instructies voor gebruik' dat in elke verpakking wordt meegeleverd.
Bekijk het instructiefilmpje via de QR-code op de patiënteninformatiekaart die eveneens met dit
geneesmiddel wordt meegeleverd.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
: +359-(0)2-424 72 80
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420-266 101 111
Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45-45 235 000
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Tel: +31(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372-655 85 65
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges. M. b. H.
: +30-210-618 75 00
Tel: +43-(0)1-711 460
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. Z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48-22-572 35 00
France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 216 3300
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer, spol. S r.o.
Sími: +354-540 80 00
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39-02-3978 1
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
: +357-22-48 38 58
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371-67 84 55 63
Tel: +44-(0) 118 206 3000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Instructies voor gebruik
Xarelto 1 mg/ml
Fles van 100 ml met 2,625 g granulaat voor het bereiden van een suspensie voor oraal gebruik
Werkzame farmaceutische stof: rivaroxaban
Bereiden en toedienen van een suspensie (mengsel van granulaat met water) voor oraal gebruik
(gebruik via de mond)
Verklarende woordenlijst en symbolen
·
Granulaat: poeder (geleverd in de fles) dat de werkzame farmaceutische stof bevat.
·
Spuit voor water: spuit van 50 ml die wordt gebruikt om 50 ml water af te meten en toe te
voegen aan de fles die Xarelto-granulaat bevat.
·
Suspensie: mengsel van granulaat met water (voor toediening via de mond).
·
Blauwe spuit: spuit met blauwe zuiger voor het optrekken en via de mond toedienen van Xarelto.
Let op! (lees de `Instructies voor gebruik' voor belangrijke waarschuwingen en
voorzorgsmaatregelen)
Lees de `Instructies voor gebruik'
Uit de buurt van zonlicht houden
Beschermen tegen vocht
Productiedatum
Uiterste houdbaarheidsdatum
Referentienummer
Partijnummer
Uitsluitend voor oraal gebruik
Voordat u start
·
Lees zorgvuldig alle delen van de `Instructies voor gebruik' voordat u Xarelto voor het eerst
gebruikt en voordat u elke dosis toedient.
·
Bekijk het instructiefilmpje via de QR-code op de patiënteninformatiekaart die met dit
geneesmiddel wordt meegeleverd.
·
Zorg ervoor dat u de instructies begrijpt voordat u start. Als u ze niet begrijpt, moet u de arts
bellen.
·
Meer informatie over Xarelto vindt u in de bijsluiter.
Inhoud van de verpakking
Elke doos Xarelto bevat de volgende onderdelen:
1 fles met kindveilige schroefdop, die Xarelto-granulaat bevat
1 verpakte spuit van 50 ml voor water (maathulpmiddel; uitsluitend voor
eenmalig gebruik)
De spuit voor water wordt gebruikt voor het optrekken van de juiste
hoeveelheid water die nodig is voor het bereiden van de Xarelto-suspensie.
1 verpakte flesadapter
De adapter wordt ingebracht in de hals van de fles met Xarelto-granulaat,
nadat de juiste hoeveelheid water aan de fles is toegevoegd.
Deze flesadapter is een tussenstuk tussen de blauwe spuit en de fles. Hij zorgt
ervoor dat de juiste hoeveelheid suspensie uit de fles in de blauwe spuit kan
worden opgetrokken.
2 verpakte blauwe spuiten van 1 ml (waarvan één reservespuit):
De blauwe spuit wordt gebruikt voor het geven van hoeveelheden tot
maximaal
1 ml.
Gebruik de juiste blauwe spuit voor het volume van de suspensie dat moet
worden toegediend.
De blauwe spuiten hebben een
rode knop onder het etiket. Deze knop dient
om het vereiste volume voor toediening vast te zetten.
Laat het etiket op die plaats op de blauwe spuit zit en, totdat u verteld wordt
om het te verwijderen.
1 boekje met instructies voor gebruik (dit document)
In de `Instructies voor gebruik' leest u hoe u de suspensie moet bereiden en
hoe u de blauwe spuit moet instel en en gebruiken.
1 bijsluiter
Bevat belangrijke informatie over Xarelto.
1 patiënteninformatiekaart
Belangrijke informatie bij noodgevallen.
De patiënt moet deze kaart altijd bij zich hebben en aan elke arts of tandarts
tonen voordat een behandeling plaatsvindt.
Let op:
De afzonderlijke onderdelen
niet uitpakken totdat u daarvoor opdracht krijgt.
Xarelto
niet gebruiken als een van de onderdelen is geopend of beschadigd.
Xarelto
niet gebruiken na de uiterste houdbaarheidsdatum die op de doos staat.
Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen
·
Gebruik
uitsluitend niet-koolzuurhoudend drinkwater om de suspensie te bereiden, om luchtbel en te
vermijden. Dat betekent dat u één van beide kunt gebruiken:
vers kraanwater of
niet-koolzuurhoudend (plat, zonder prik) mineraalwater
·
Het is heel belangrijk dat precies de juiste hoeveelheid water wordt toegevoegd aan het granulaat in
de fles, om ervoor te zorgen dat de concentratie van Xarelto juist is.
Gebruik de spuit voor water om 50 ml water af te meten, zie onderstaande tekst voor meer
informatie.
Meet heel zorgvuldig de hoeveelheid water af die u aan de fles moet toevoegen.
·
Na bereiding van de suspensie kunt u de suspensie 14 dagen lang gebruiken, als deze bewaard wordt op
kamertemperatuur.
Zorg ervoor dat u de uiterste houdbaarheidsdatum van de suspensie (datum van bereiding plus
14 dagen) noteert in het daarvoor bestemde vakje op het etiket van de fles.
·
De suspensie
beneden 30°C bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Als de suspensie in de koelkast wordt bewaard, moet de suspensie op kamertemperatuur komen voordat
de benodigde dosis wordt opgetrokken.
·
De suspensie
minimaal 60 seconden
lang schudden om deze te bereiden.
·
De suspensie
minimaal 10 seconden lang schudden vóór elke toediening.
·
Het is heel belangrijk dat het voorgeschreven dosisvolume van Xarelto wordt toegediend.
Zorg ervoor dat u weet wat de voorgeschreven dosis is en met welke frequentie (hoe vaak) u die
weet.
Pas de blauwe spuit zorgvuldig aan het voorgeschreven volume aan.
Geef de voorgeschreven dosis met de blauwe spuit. Volg de instructies van de arts over hoe vaak u
de voorgeschreven dosis per dag moet geven.
Controleer de blauwe spuit op de aanwezigheid van luchtbel en, voordat u de suspensie voor oraal
gebruik geeft.
·
Als uw kind herhaaldelijk niet de volledige, vereiste dosis inneemt of een deel ervan uitspuugt,
moet u de arts van uw kind bellen om te vragen wat u moet doen.
·
Tussen twee doseringen in moet u de suspensie voor oraal gebruik buiten het zicht en bereik van
kinderen bewaren.
·
Bewaar de `Instructies voor gebruik', zodat u die later tijdens het gebruik van Xarelto kunt raadplegen.
Xarelto gebruiken
·
Xarelto-suspensie is uitsluitend bedoeld voor oraal gebruik (via de mond).
·
Het volume en de frequentie van toediening van Xarelto zijn afhankelijk van het gewicht van uw
kind. Dit zal in de loop van de tijd veranderen als uw kind gedurende langere tijd Xarelto krijgt.
De arts van uw kind zal u het juiste dosisvolume en de frequentie van toediening vertellen.
Wijzig de dosis nooit zelf.
Gebruik
altijd het door de arts van uw kind voorgeschreven volume en zorg dat de juiste dosering
en frequentie van toediening genoteerd worden in het daarvoor bestemde vakje op de buitenzijde
van de doos.
Als deze gegevens niet in dat vakje genoteerd staan, vraag dan aan uw apotheker of de arts van
uw kind om die gegevens.
·
Volg de gedetailleerde `Instructies voor gebruik' die in de hoofdstukken hieronder worden gegeven.
·
Zorg dat u de instructies voor toediening naleeft:
Inname: driemaal per dag
Tijdstip van toediening: ongeveer om de 8 uur met voedsel.
1. De suspensie voor oraal gebruik bereiden
Stap 1.1: Bereiden voorbereidingen
De suspensie wordt met elke nieuwe verpakking eenmaal bereid.
Voordat u de suspensie bereidt:
a. Was uw handen zorgvuldig met zeep en droog uw handen daarna.
b. Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum op het etiket op de doos.
Gebruik het geneesmiddel
niet als de uiterste houdbaarheidsdatum al
verstreken is.
c. Pak de volgende aanvullende artikelen:
Een beker of kom met minimaal 150 ml water:
· Vers kraanwater óf mineraalwater zonder prik
· Het water moet op kamertemperatuur zijn
Tissue om overtol ig water op te nemen
Stap 1.2: De gewenste hoeveelheid water vullen
Telkens als u met een nieuwe verpakking start, mag u alléén de nieuwe materialen van de nieuwe verpakking
gebruiken.
a. Neem de spuit voor water uit de verpakking.
b. Houd de opening van de spuit in de kom of beker met water.
c. Trek een volume van meer dan 50 ml op.
Trek daarvoor de zuigerstaaf naar u toe, zorg ervoor dat de
opening van de spuit de hele tijd onder water blijft. Dit
voorkomt dat er luchtbellen in de spuit komen.
d. Neem de spuit uit het water.
e. Draai de spuit met water zodanig dat de opening naar boven is
gericht.
Luchtbellen zullen naar boven bewegen wanneer u de spuit
rechtop houdt.
Tik met uw vingers tegen de spuit om nog meer luchtbellen
naar boven te laten bewegen.
f. Duw tegen de zuigerstaaf totdat de bovenste ring van de zuiger
de markering van 50 ml bereikt.
Wanneer u tegen de zuiger duwt, kan er water uit de tip van
de spuit komen. Dit overtol ige water kunt u met een tissue
opnemen.
Let op:
De bovenste ring van de zwarte zuiger
moet exact op één lijn zijn
met de markering van 50 ml, om de juiste concentratie van de
suspensie te verkrijgen.
g. Blijf de spuit met water zo vasthouden dat de opening van de spuit
naar boven is gericht en controleer zorgvuldig het water in de
spuit:
· op het juiste volume,
· op luchtbellen.
Kleine luchtbellen zijn niet zo erg, maar grote luchtbellen
zijn niet gewenst. Zie hieronder wat u kunt doen bij grote
luchtbellen.
h.
Als de spuit niet op de juiste wijze is gevuld of te veel lucht
bevat:
· Maak de spuit leeg
· Herhaal stap b. tot en met h.
a.
Als het granulaat in de fles klontjes lijkt te bevatten:
· Tik voorzichtig met de fles op uw hand
·
Wees voorzichtig, want de fles is van glas
b. Draai de kindveilige dop van de fles los (naar beneden drukken en
linksom draaien).
c. Plaats de met water gevulde spuit op de bovenrand van de
flesopening.
d. Houd de fles stevig vast.
e. Druk de zuigerstaaf langzaam naar beneden.
Het volledige volume water moet in de fles worden gespoten.
f. Gooi de spuit voor water weg in de vuilnisbak.
Stap 1.4: De adapter aanbrengen en de suspensie voor oraal gebruik mengen
De adapter wordt gebruikt om de blauwe spuit te vullen met de suspensie.
a. Neem de flesadapter uit de verpakking.
c. Sluit de fles goed met de schroefdop.
d. Schud
voorzichtig met de fles gedurende
minimaal 60 seconden.
Dit is nodig om een goed gemengde suspensie te verkrijgen.
e. Controleer of de suspensie goed is gemengd:
· geen klontjes
· geen bezinksel
Let op:
Om zeker te zijn van een juiste dosis, mag de suspensie
geen enkel
klontje of bezinksel bevatten.
f.
Als er klontjes of bezinksel zijn, herhaal dan stap d. tot en met f.
Als er geen klontjes of bezinksel meer in zitten, is de
suspensie klaar voor gebruik.
Voeg geen extra water toe aan de fles.
De suspensie is 14 dagen lang houdbaar op kamertemperatuur.
g. Schrijf de uiterste houdbaarheidsdatum van de zopas bereide
suspensie op het etiket van de fles.
Datum van bereiding + 14 dagen
Het plaatje hiernaast is maar een voorbeeld.
2. De voorgeschreven dosis instellen (bij elke nieuwe blauwe spuit)
Om overdosering of onderdosering te voorkomen, is een exacte dosis van de suspensie nodig.
Voordat u de eerste dosis uit de fles haalt, moet de meegeleverde blauwe spuit worden klaargemaakt
volgens de door de arts van uw kind voorgeschreven dosis. Deze informatie vindt u in het daarvoor
bestemde vakje op de doos. Als er in dat vakje geen informatie staat, neem dan opnieuw contact op met de
arts van het kind of de apotheker.
Nadat de dosis op de blauwe spuit is ingesteld, kan diezelfde blauwe spuit worden gebruikt voor al e
toedieningen uit de fles met de suspensie die in stap 1 is bereid.
Wanneer de dosis op de blauwe spuit is vastgezet, kan die niet meer worden gewijzigd.
De blauwe spuit is voorzien van een schaalverdeling (ml).
De schaalverdeling van de blauwe spuit van 1 ml start bij
0,2 ml.
De schaalverdeling is in stappen van 0,1 ml.
NB:
Verwijder het lostrekbare etiket niet, totdat u daarvoor
opdracht krijgt in de `Instructies voor gebruik'.
De blauwe spuit heeft een
rode knop om het volume aan te
passen. Aan het begin is deze knop bedekt met een lostrekbaar
etiket.
Als u op de rode knop drukt, is het volume van de spuit
bepaald en kan dat niet meer worden gewijzigd.
Druk
niet op de
rode knop, totdat de `Instructies voor gebruik'
zeggen dat u dat moet doen.
Wanneer u op de
rode knop heeft gedrukt, kan het volume niet
meer worden aangepast.
a. Controleer de dosis die staat vermeld in het betreffende vakje
op de buitenzijde van de doos.
b.
Als de informatie niet beschikbaar is:
Vraag aan uw apotheker of arts om de informatie te geven.
c. Houd de blauwe spuit met de opening naar boven gericht
d. Trek
langzaam aan de zuigerstaaf totdat de bovenste rand de
markering van het toe te dienen volume bereikt.
Wanneer u de zuigerstaaf beweegt, hoort u bij elke volumestap die
u kunt kiezen een `klik'.
Let op:
De bovenste rand van de zuiger
moet exact op één lijn zijn met de
juiste markering van het toe te dienen volume.
Het plaatje dat u ziet is maar een voorbeeld. Het is mogelijk dat uw
volume anders is.
Let op, trek de zuiger
niet voorbij het toe te dienen volume.
Let op, druk
niet op het etiket wanneer u aan de zuiger trekt.
e. Verwijder het etiket van de blauwe spuit
vol edig.
U kunt nu de
rode knop zien om het volume in te stellen.
f. Controleer opnieuw de positie van de zuiger. Zorg dat de
bovenste rand van de zuiger exact op één lijn is met de juiste
markering van het toe dienen volume.
g.
Als de positie van de blauwe spuit niet overeenkomt met het
gewenste volume:
Pas de positie aan, zodat hij wel klopt.
h. Als de positie van de blauwe zuiger klopt met het gewenste
volume, drukt u op de
rode knop om de aanpassing vast te
zet en.
De gewenste dosis is nu ingesteld.
Wanneer u op de rode knop drukt, hoort u opnieuw een klik.
Daarna is er geen klik meer te horen.
Let op:
Als u merkt dat de verkeerde dosis is geselecteerd (u heeft op de
rode knop gedrukt terwijl de zuiger op de verkeerde positie staat),
gebruik dan de daarvoor bedoelde blauwe reservespuit.
Herhaal stap a. tot en met h. met een nieuwe blauwe spuit.
blauwe spuit.
De blauwe spuit kan nu worden gebruikt.
3.
De suspensie voor oraal gebruik toedienen
Volg de hieronder beschreven stappen voor elke voorgeschreven toediening.
Stap 3.1: De suspensie voor oraal gebruik mengen
Let op:
Laat de suspensie op kamertemperatuur komen als deze in de koelkast werd bewaard.
a.
Schud
voorzichtig met de fles gedurende
minimaal 10 seconden
vóór elke toediening.
Dit is nodig om een goed gemengde suspensie te verkrijgen.
b. Controleer of de suspensie goed is gemengd, d.w.z.:
· geen klontjes
· geen bezinksel
c.
Als er klontjes of bezinksel zijn:
Herhaal stap a. en b.
d. Door te schudden, kan schuim ontstaan.
Laat de fles staan totdat het schuim verdwenen is.
e. Schroef de dop van de fles los, maar laat de adapter bovenop de fles
zit en.
NB:
De grotere opening die u ziet op de adapter, is bedoeld voor de
blauwe spuit.
Op het oppervlak van de flesadapter mag geen vloeistof zit en.
f.
Als er vloeistof op de adapter zit:
Verwijder de vloeistof met een schone tissue.
a. Houd de fles rechtop. Steek de tip van de blauwe spuit
vol edig
in de grote opening van de adapter.
b. Draai de fles ondersteboven.
c. Trek
langzaam aan de blauwe zuigerstaaf totdat die stopt
(d.w.z. totdat de ingestelde dosis is bereikt).
d. Controleer de blauwe spuit zorgvuldig op lucht.
Kleinere luchtbel en zijn niet zo erg.
· Spuit de suspensie terug in de fles door de zuigerstaaf
weer zo ver mogelijk in de blauwe spuit te duwen.
· Herhaal stap b. tot en met e.
f. Draai de fles weer in rechtopstaande positie.
g. Trek de blauwe spuit
voorzichtig uit de adapter.
h. Houd de blauwe spuit rechtop en controleer of:
· de tip van de spuit gevuld is,
· de juiste dosis in de blauwe spuit is opgetrokken,
· er geen grote luchtbel en aanwezig zijn.
i.
Als u grotere luchtbellen of lucht in de tip ziet:
· Steek de tip van de blauwe spuit weer vol edig in de grote
opening van de adapter.
· Breng de suspensie opnieuw over naar de fles door de
zuigerstaaf weer zo ver als mogelijk is in de blauwe spuit
te duwen.
· Herhaal stap b. tot en met h. totdat er geen grotere
luchtbellen meer te zien zijn.
j. Sluit de fles met de schroefdop.
Dien, nadat u de blauwe spuit gevuld heeft, de suspensie
onmiddel ijk toe (stap 3.3).
a. Plaats de blauwe spuit in de mond van de patiënt.
b. Richt de tip ervan naar de wang toe, zodat de suspensie op
natuurlijke wijze wordt doorgeslikt.
c. Duw de zuigerstaaf
langzaam naar beneden totdat de zuiger stopt
(en de blauwe spuit helemaal leeg is).
d. Zorg dat de patiënt de volledige dosis doorslikt.
Let op:
De patiënt moet de volledige dosis van het geneesmiddel
doorslikken.
Als de dosis niet volledig wordt doorgeslikt of als de patiënt moet
overgeven, neem dan contact op met uw arts voor verdere instructies.
e. Moedig de patiënt aan om één gebruikelijke portie vloeistof te
drinken.
· Voor een zuigeling van 6 maanden is dat bijvoorbeeld 20 ml.
· Dit kan ook borstvoeding zijn.
4. Reiniging en bewaring
De blauwe spuit moet na elk gebruik worden gereinigd.
Volg de stappen hieronder om het hulpmiddel te reinigen. In totaal zijn er
drie reinigingsbeurten nodig voor een
juiste reiniging.
Voordat u start, heeft u het volgende nodig voor stap 4.1:
· Pak twee kommen (of bekers)
o één kom gevuld met drinkwater,
o de andere kom moet leeg zijn.
a. Houd de tip van de blauwe spuit in de kom met water.
b. Trek water op totdat de zuigerstaaf stopt.
c. Maak de blauwe spuit leeg in de klaarstaande lege kom.
d. Herhaal stap a. tot en met c.
nog twee keer.
e. Na reiniging duwt u de zuigerstaaf weer in totdat die stopt.
f. Maak het buitenoppervlak van de blauwe spuit droog met een
schone tissue.
Let op:
U mag de blauwe spuit niet reinigen in de vaatwasmachine.
U mag de blauwe spuit nooit koken.
Stap 4.2: Bewaring
Bewaar de blauwe spuit op een schone en droge plaats tot het volgende gebruik, bijvoorbeeld in de Xarelto-doos
die u heeft gekregen.
Uit de buurt van zonlicht houden.
Let op:
De blauwe spuit
kan maximaal 14 dagen worden gebruikt.
De suspensie bewaren beneden 30°C.
Let op:
De bereide suspensie blijft op kamertemperatuur maximaal 14 dagen goed (datum van bereiding plus
14 dagen).
Xarelto uit het zicht en bereik van kinderen houden.
De bereide suspensie rechtopstaand bewaren.
5. Verwijdering
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Instructies voor gebruik
Xarelto 1 mg/ml
Fles van 250 ml met 5,25 g granulaat voor het bereiden van een suspensie voor oraal gebruik
Werkzame farmaceutische stof: Rivaroxaban
Bereiden en toedienen van een suspensie (mengsel van granulaat met water) voor oraal gebruik
(gebruik via de mond)
Verklarende woordenlijst en symbolen
·
Granulaat: poeder (geleverd in de fles) dat de werkzame farmaceutische stof bevat.
·
Spuit voor water: spuit van 100 ml die wordt gebruikt om 100 ml water af te meten en toe te
voegen aan de fles die Xarelto-granulaat bevat.
·
Suspensie: mengsel van granulaat met water (voor toediening via de mond).
·
Blauwe spuit (spuit met blauwe zuiger): voor het optrekken en het via de mond toedienen van
Xarelto.
Let op! (lees de `Instructies voor gebruik' voor belangrijke waarschuwingen en
voorzorgsmaatregelen).
Lees de `Instructies voor gebruik'.
Uit de buurt van zonlicht houden
Beschermen tegen vocht
Productiedatum
Uiterste houdbaarheidsdatum
Referentienummer
Partijnummer
Voordat u start
·
Lees zorgvuldig alle delen van de `Instructies voor gebruik' voordat u Xarelto voor het eerst
gebruikt en voordat u elke dosis toedient.
·
Bekijk het instructiefilmpje via de QR-code op de patiënteninformatiekaart die met dit
geneesmiddel wordt meegeleverd.
·
Zorg ervoor dat u de instructies begrijpt voordat u start. Als u ze niet begrijpt, moet u uw arts
bellen.
·
Meer informatie over Xarelto vindt u in de bijsluiter.
Inhoud van de verpakking
Elke doos Xarelto bevat de volgende onderdelen:
1 fles met kindveilige schroefdop die Xarelto-granulaat bevat
1 verpakte spuit van 100 ml voor water (maathulpmiddel) (uitsluitend voor
eenmalig gebruik)
De spuit voor water wordt gebruikt voor het optrekken van de juiste
hoeveelheid water die nodig is voor het bereiden van de Xarelto-suspensie.
1 verpakte flesadapter
De adapter wordt ingebracht in de hals van de fles met Xarelto-granulaat,
nadat de juiste hoeveelheid water aan de fles is toegevoegd.
Deze flesadapter is een tussenstuk tussen de blauwe spuit en de fles. Hij zorgt
ervoor dat de juiste hoeveelheid suspensie in de blauwe spuit kan worden
opgetrokken.
2 verpakte blauwe spuiten van 5 ml (waarvan één reservespuit):
Deze blauwe spuit wordt gebruikt voor het geven van hoeveelheden tot
maximaal
5 ml.
2 verpakte blauwe spuiten van 10 ml (waarvan één reservespuit):
Deze blauwe spuit wordt gebruikt voor het geven van de juiste hoeveelheid
van
5 ml tot maximaal
10 ml.
Gebruik de juiste blauwe spuit voor het volume van de suspensie dat moet
worden toegediend.
De blauwe spuiten hebben een
rode knop onder het etiket. Deze knop dient
om het vereiste volume voor toediening vast te zetten.
Laat het etiket op die plaats op de blauwe spuit zit en, totdat u verteld wordt
om het te verwijderen.
1 Boekje met instructie voor gebruik (dit document)
In de `Instructies voor gebruik' leest u hoe u de suspensie moet bereiden en
hoe u de blauwe spuit moet instel en en gebruiken.
1 bijsluiter
Bevat belangrijke informatie over Xarelto.
1 patiënteninformatiekaart
Belangrijke informatie bij noodgevallen.
De patiënt moet deze kaart altijd bij zich hebben en aan elke arts of tandarts
tonen voordat een behandeling plaatsvindt.
Let op:
De afzonderlijke onderdelen
niet uitpakken totdat u daarvoor opdracht krijgt.
Xarelto
niet gebruiken als een van de onderdelen is geopend of beschadigd.
Xarelto
niet gebruiken na de uiterste houdbaarheidsdatum die op de doos staat.
Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen
·
Gebruik
uitsluitend niet-koolzuurhoudend drinkwater om de suspensie te bereiden om luchtbellen te
vermijden. Dat betekent dat u één van beide kunt gebruiken:
vers kraanwater of
niet-koolzuurhoudend (plat, zonder prik) mineraalwater
·
Het is heel belangrijk dat precies de juiste hoeveelheid water wordt toegevoegd aan het granulaat in
de fles om ervoor te zorgen dat de concentratie van Xarelto juist is.
Gebruik de spuit voor water om 100 ml water af te meten, zie onderstaande tekst voor meer
informatie.
Meet heel zorgvuldig de hoeveelheid water af die u aan de fles moet toevoegen.
Na bereiding van de suspensie kunt u de suspensie 14 dagen lang gebruiken, als deze bewaard wordt op
kamertemperatuur.
Zorg ervoor dat u de uiterste houdbaarheidsdatum van de suspensie (datum van bereiding plus
14 dagen) noteert in het daarvoor bestemde vakje op het etiket van de fles.
·
De suspensie
beneden 30°C bewaren.
Niet in de vriezer bewaren.
Als de suspensie in de koelkast wordt bewaard, moet de suspensie op kamertemperatuur komen voordat
de benodigde dosis wordt opgetrokken.
·
De suspensie
minimaal 60 seconden lang schudden om deze te bereiden
·
De suspensie
minimaal 10 seconden lang schudden vóór elke toediening.
·
Het is heel belangrijk dat het voorgeschreven dosisvolume van Xarelto wordt toegediend.
Zorg ervoor dat u weet wat de voorgeschreven dosis is en met welke frequentie (hoe vaak) u die
moet toedienen. Vraag het uw arts of apotheker als u de voorgeschreven dosis en frequentie niet
weet.
Pas de blauwe spuit zorgvuldig aan het voorgeschreven volume aan.
Geef de voorgeschreven dosis toe met de blauwe spuit. Volg de instructies van de arts over hoe
vaak u de voorgeschreven dosis per dag moet geven.
Controleer de blauwe spuit op de aanwezigheid van luchtbel en voordat u de suspensie voor oraal
gebruik geeft.
·
Als uw kind herhaaldelijk niet de volledige, vereiste dosis inneemt of een deel ervan uitspuugt,
moet u de arts van uw kind bellen om te vragen wat u moet doen.
·
Tussen twee doseringen in moet u de suspensie voor oraal gebruik buiten het zicht en bereik van
kinderen bewaren.
·
Bewaar de `Instructies voor gebruik', zodat u die later tijdens het gebruik van Xarelto kunt raadplegen.
Xarelto gebruiken
·
Xarelto-suspensie is uitsluitend bedoeld voor oraal gebruik (via de mond).
·
Het volume en de frequentie van toediening van Xarelto zijn afhankelijk van het gewicht van uw
kind. Dit zal in de loop van de tijd veranderen als uw kind gedurende langere tijd Xarelto krijgt.
De arts van uw kind zal u het juiste dosisvolume en de frequentie van toediening vertellen.
Wijzig de dosis nooit zelf.
Gebruik
altijd het door de arts van uw kind voorgeschreven volume en zorg dat de juiste dosering
en frequentie van toediening genoteerd worden in het daarvoor bestemde vakje op de buitenzijde
van de doos.
Als deze gegevens niet in dat vakje genoteerd staan, vraag dan aan uw apotheker of de arts van
uw kind om die gegevens.
·
Volg de gedetail eerde `Instructies voor gebruik' die in de hoofdstukken hieronder worden gegeven.
·
Zorg dat u de instructies voor toediening naleeft:
Inname
Tijdstip van
Tussenpoos tussen
toediening
toedieningen
tussenpoos van
eenmaal daags
ongeveer
24 uur
tussenpoos van
tweemaal daags tijdens het voeden of tijdens
ongeveer
een maaltijd
12 uur
tussenpoos van
driemaal daags
ongeveer
8 uur
1. De suspensie voor oraal gebruik bereiden
Stap 1.1: Bereiden voorbereidingen
De suspensie wordt met elke nieuwe verpakking eenmaal bereid.
Voordat u de suspensie bereidt:
a. Was uw handen zorgvuldig met zeep en droog uw handen daarna.
.
b. Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum op het etiket op de doos.
Gebruik het geneesmiddel
niet als de uiterste houdbaarheidsdatum al
verstreken is.
c. Pak de volgende aanvullende artikelen:
Een beker of kom met minimaal 150 ml water:
· Vers kraanwater óf mineraalwater zonder prik
Het water moet op kamertemperatuur zijn
Tissue om overtol ig water op te nemen
Stap 1.2: De gewenste hoeveelheid water vullen
Telkens als u met een nieuwe verpakking start, mag u alléén nieuwe materialen van de nieuwe verpakking
gebruiken.
a. Neem de spuit voor water uit de verpakking.
water.
c. Trek een volume van meer dan 100 ml op.
Trek daarvoor de zuigerstaaf naar u toe, zorg ervoor dat
de opening van de spuit de hele tijd onder water blijft. Dit
voorkomt dat er luchtbellen in de spuit komen.
d. Neem de spuit uit het water.
e. Draai de spuit met water zodanig dat de opening naar boven is
gericht.
Luchtbellen zullen naar boven bewegen wanneer u de
spuit rechtop houdt.
Tik met uw vingers tegen de spuit om nog meer
luchtbellen naar boven te laten bewegen.
f. Duw tegen de zuigerstaaf totdat de bovenste ring van de
zuiger de markering van 100 ml bereikt.
Wanneer u tegen de zuiger duwt, kan er water uit de tip
van de spuit met water komen. Dit overtollige water kunt u
met een tissue opnemen.
Let op:
De bovenste ring van de zwarte zuiger
moet exact op één
lijn zijn met de markering van 100 ml om de juiste
concentratie van de suspensie te verkrijgen.
g. Blijf de spuit met water zo vasthouden dat de opening van de
spuit naar boven is gericht en controleer zorgvuldig het
water in de spuit:
· op het juiste volume,
· op luchtbellen.
Kleine luchtbellen zijn niet zo erg, maar grote
luchtbellen zijn niet gewenst. Zie hieronder wat u kunt
doen bij grote luchtbellen.
h.
Als de spuit niet op de juiste wijze is gevuld of te veel
lucht bevat:
· Maak de spuit leeg
· Herhaal stap b. tot en met h
a.
Als het granulaat in de fles klontjes lijkt te bevatten:
· Tik voorzichtig met de fles op uw hand.
·
Wees voorzichtig, want de fles is van glas.
b. Draai de kindveilige dop van de fles los (`naar beneden drukken
en linksom draaien').
c. Plaats de met water gevulde spuit op de bovenrand van de
flesopening.
d. Houd de fles stevig vast.
e. Druk de zuigerstaaf langzaam naar beneden.
Het volledige volume water moet in de fles worden gespoten.
f. Gooi de spuit voor water weg in de vuilnisbak.
Stap 1.4: De adapter aanbrengen en de suspensie voor oraal gebruik mengen
De adapter wordt gebruikt om de blauwe spuit te vullen met de suspensie.
a. Neem de flesadapter uit de verpakking.
c. Sluit de fles goed met de schroefdop.
d. Schud
voorzichtig met de fles gedurende
minimaal 60 seconden.
Dit is nodig om een goed gemengde suspensie te verkrijgen.
e. Controleer of de suspensie goed is gemengd:
· geen klontjes
· geen bezinksel.
Let op:
Om zeker te zijn van een juiste dosis, mag de suspensie
geen enkel
klontje of bezinksel bevatten.
f.
Als er
klontjes of bezinksel zijn, herhaal dan stap d. tot en met f.
Als er geen klontjes of bezinksel meer inzitten, is de suspensie
klaar voor gebruik.
Voeg geen extra water toe aan de fles.
De suspensie is 14 dagen lang houdbaar op kamertemperatuur.
g. Noteer de uiterste houdbaarheidsdatum van de zopas bereide
suspensie op het etiket van de fles.
Datum van bereiding + 14 dagen
Het plaatje hiernaast is maar een voorbeeld.
2. De voorgeschreven dosis instellen (bij elke nieuwe blauwe spuit)
Om overdosering of onderdosering te voorkomen, is een exacte dosis van de suspensie vereist.
Voordat u de eerste dosis uit de fles haalt moet de meegeleverde blauwe spuit worden klaargemaakt
volgens de door de arts van uw kind voorgeschreven dosis. Deze informatie vindt u in het daartoe
bestemde valkje van de doos. Als er in dat vakje geen informatie staat, neem dan opnieuw contact op met de
arts van het kind of de apotheker.
Nadat de dosis op de blauwe spuit is ingesteld, kan diezelfde blauwe spuit worden gebruikt voor al e
toedieningen van de fles met de suspensie die in stap 1 is bereid.
Wanneer de dosis op de blauwe spuit is vastgezet, kan die niet meer worden gewijzigd.
Stap 2.1: Een geschikte blauwe spuit selecteren
Doseringshulpmiddelen met verschillende inhoud worden met deze verpakking meegeleverd:
blauwe spuiten van 5 ml voor hoeveelheden van
1 ml tot 5 ml
blauwe spuiten van 10 ml voor hoeveelheden van
5 ml tot 10 ml
a. Selecteer de geschikte blauwe spuit
op basis van de door de
arts van uw kind voorgeschreven dosis.
De andere blauwe spuiten heeft u niet nodig.
b. Neem de blauwe spuit uit de verpakking
NB:
Verwijder het lostrekbare etiket niet, totdat u daarvoor
opdracht krijgt in de `Instructies voor gebruik'.
De blauwe spuit heeft een
rode knop om het volume aan te
passen. Aan het begin is deze knop bedekt met een lostrekbaar
etiket. Als u op de rode knop druk is het volume van de spuit
bepaald en kan dan niet meer worden gewijzigd.
Druk
niet op de
rode knop, totdat de `Instructies voor
gebruik' zeggen dat u dat moet doen.
Wanneer u op de
rode knop heeft gedrukt, kan het volume
niet meer worden aangepast.
Stap 2.2: De gewenste dosis op een nieuwe blauwe spuit instellen
De blauwe spuiten zijn voorzien van een schaalverdeling (ml).
De schaalverdeling van een blauwe spuit van 5 ml start bij 1 ml. De markeringen van de schaalverdeling
geven stappen van 0,2 ml aan.
De schaalverdeling van een blauwe spuit van 10 ml start bij 2 ml. De markeringen van de schaalverdeling
geven stappen van 0,5 ml aan.
a. Controleer de dosis die staat vermeld in het betreffende vakje op
de buitenzijde van de doos.
NB:
Gebruik de blauwe spuit van 10 ml voor voorgeschreven doses
van meer dan 10 ml, als volgt:
dosis van 15 ml: 2 x 7,5 ml met de spuit van 10 ml
dosis van 20 ml: 2 x 10 ml met de spuit van 10 ml
b.
Als de informatie niet beschikbaar is:
Vraag aan uw apotheker of arts om de informatie te geven.
c. Houd de blauwe spuit met de opening naar boven gericht
d. Trek
langzaam aan de zuigerstaaf totdat de bovenste rand de
markering van het toe te dienen volume bereikt.
Wanneer u de zuigerstaaf beweegt, hoort u bij elke volumestap die u
kunt kiezen een `klik'.
Let op:
De bovenste rand van de zuiger
moet exact op één lijn zijn met de juiste
markering van het toe te dienen volume.
Het plaatje hiernaast is maar een voorbeeld. Het is mogelijk dat uw
volume anders is.
Let op, trek de zuiger
niet voorbij het toe te dienen volume.
Let op, druk
niet op het etiket wanneer u aan de zuiger trekt.
U kunt nu de
rode knop zien om het volume in te stellen.
f. Controleer opnieuw de positie van de zuiger. Zorg dat de bovenste
rand van de zuiger exact op één lijn is met de juiste markering van het
toe dienen volume.
g.
Als de positie van de blauwe spuit niet overeenkomt met het
gewenste volume:
Pas de positie aan, zodat hij wel klopt.
h. Als de positie van de blauwe zuiger overeenstemt met het gewenste
volume, drukt u op de
rode knop om de aanpassing vast te zet en.
De gewenste dosis is nu ingesteld.
Wanneer u op de rode knop drukt, hoort u opnieuw een klik.
Daarna is er geen klik meer te horen.
Let op:
Als u merkt dat de verkeerde dosis is geselecteerd (u heeft op de rode
knop gedrukt terwijl de zuiger op de verkeerde positie staat), gebruik dan
de daarvoor bedoelde blauwe reservespuit.
Herhaal stap a. tot en met h. met een nieuwe blauwe spuit.
i. Duw de zuiger zo ver mogelijk in de blauwe spuit.
De blauwe spuit kan nu worden gebruikt.
3.
De suspensie voor oraal gebruik toedienen
Volg de hieronder beschreven stappen voor elke voorgeschreven toediening.
Stap 3.1: De suspensie voor oraal gebruik mengen
Let op:
Laat de suspensie op kamertemperatuur komen als deze in de koelkast werd bewaard.
vóór elke toediening.
Dit is nodig om een goed gemengde suspensie te verkrijgen.
b. Controleer of de suspensie goed is gemengd, d.w.z.:
· geen klontjes
· geen bezinksel.
c.
Als er klontjes of bezinksel zijn:
Herhaal stap a. en b.
d. Door te schudden, kan schuim ontstaan.
Laat de fles staan totdat het schuim verdwenen is.
e. Schroef de dop van de fles los maar laat de adapter bovenop de fles
zit en.
NB:
De grotere opening die u ziet op de adapter, is bedoeld voor de
blauwe spuit.
Op het oppervlak van de flesadapter mag geen vloeistof zit en.
f.
Als er vloeistof op de adapter zit:
Verwijder de vloeistof met een schone tissue.
a. Houd de fles rechtop. Steek de tip van de blauwe spuit
vol edig
in de grotere opening van de adapter.
b. Draai de fles ondersteboven.
c. Trek
langzaam aan de blauwe zuigerstaaf totdat die stopt
(d.w.z. totdat de ingestelde dosis is bereikt).
d. Controleer de blauwe spuit zorgvuldig op lucht.
Kleinere luchtbellen zijn niet zo erg.
· Spuit de suspensie terug in de fles door de zuigerstaaf
weer zo ver mogelijk opnieuw in de blauwe spuit te
duwen.
· Herhaal stap b. tot en met e.
f. Draai de fles weer in rechtopstaande positie.
g. Trek de blauwe spuit
voorzichtig uit de adapter.
h. Houd de blauwe spuit rechtop en controleer:
· de tip van de spuit gevuld is,
· de juiste dosis in de blauwe spuit is opgetrokken,
· er geen grote luchtbel en aanwezig zijn.
i.
Als u grotere luchtbellen of lucht in de tip aanwezig ziet:
· Steek de tip van de blauwe spuit weer vol edig in de grote
opening van de adapter.
· Breng de suspensie opnieuw over naar de fles door de
zuigerstaaf weer zo ver als mogelijk is in de blauwe spuit
te duwen.
· Herhaal stap b. tot en met h totdat er geen grotere
luchtbellen meer te zien zijn.
j. Sluit de fles met de schroefdop.
Dien, nadat u de blauwe spuit gevuld heeft, de suspensie
onmiddel ijk toe (stap 3.3).
a. Plaats de blauwe spuit in de mond van de patiënt.
b. Richt de tip ervan naar de wang toe, zodat de suspensie op
natuurlijke wijze wordt doorgeslikt.
c. Duw de zuigerstaaf
langzaam naar beneden totdat de zuiger stopt
(en de blauwe spuit helemaal leeg is).
d. Zorg dat de patiënt de volledige dosis doorslikt.
Let op:
De patiënt moet de volledige dosis van het geneesmiddel
doorslikken.
Als de dosis niet volledig wordt doorgeslikt of als de patiënt moet
overgeven, neem dan contact op met uw arts voor verdere instructies.
e. Moedig de patiënt aan om één gebruikelijke portie vloeistof te
drinken.
· Voor een zuigeling van 6 maanden is dat bijvoorbeeld 20 ml.
· Dit kan ook borstvoeding zijn.
· Voor een jongere tot 18 jaar kan dat een hoeveelheid tot
240 ml zijn.
4. Reiniging en bewaring
De blauwe spuit moet na elk gebruik worden gereinigd.
Volg de stappen hieronder om het hulpmiddel te reinigen. In totaal zijn er
drie reinigingsbeurten nodig om een
juiste reiniging te verzekeren.
Voordat u start, heeft u het volgende nodig voor stap 4.1:
· pak twee kommen (of bekers)
o één kom gevuld met drinkwater,
o het andere kom moet leeg zijn.
a. Houd de tip van de blauwe spuit in de kom met water.
b. Trek water op totdat de zuigerstaaf stopt.
c. Maak de blauwe spuit leeg in de klaarstaande lege kom.
d. Herhaal stap a. tot en met c.
nog twee keer.
e. Na reiniging duwt u de zuigerstaaf weer in totdat die stopt.
f. Maak het buitenoppervlak van de blauwe spuit droog met een
schone tissue.
Let op:
U mag de blauwe spuit niet reinigen in de vaatwasmachine.
U mag de blauwe spuit nooit koken.
Stap 4.2: Bewaring
Bewaar de blauwe spuit op een schone en droge plaats tot het volgende gebruik, bijvoorbeeld in de Xarelto doos
die u heeft gekregen.
Uit de buurt van zonlicht houden.
Let op:
De blauwe spuit
kan maximaal 14 dagen worden gebruikt.
De suspensie bewaren beneden 30°C.
De suspensie
niet in de vriezer bewaren.
De bereide suspensie blijft op kamertemperatuur maximaal 14 dagen goed(datum van bereiding plus
14 dagen).
Xarelto uit het zicht en bereik van kinderen houden.
De suspensie rechtopstaand bewaren.
5. Verwijdering
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
