Xeljanz 5 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat tofacitinibcitraat, overeenkomend met 5 mg tofacitinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 59,44 mg lactose.
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat tofacitinibcitraat, overeenkomend met 10 mg tofacitinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 118,88 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
Witte, ronde tablet met een diameter van 7,9 mm, met aan de ene zijde de inscriptie 'Pfizer' en aan de
andere zijde 'JKI 5'.
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
Blauwe, ronde tablet met een diameter van 9,5 mm, met aan de ene zijde de inscriptie 'Pfizer' en aan
de andere zijde 'JKI 10'.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Tofacitinib in combinatie met methotrexaat (MTX) is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot
ernstige actieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op of
intolerant zijn voor één of meerdere
disease-modifying anti-rheumatic drugs
(DMARD’s) (zie
rubriek 5.1). Tofacitinib kan worden gegeven als monotherapie indien MTX niet wordt verdragen of
indien behandeling met MTX niet gepast is (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Arthritis psoriatica
Tofacitinib in combinatie met MTX is geïndiceerd voor de behandeling van actieve arthritis psoriatica
(PsA) bij volwassen patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op of intolerant waren voor een
eerdere behandeling met een
disease-modifying anti-rheumatic drug
(DMARD) (zie rubriek 5.1).
2
Spondylitis ankylopoetica
Tofacitinib is geïndiceerd voor de behandeling van actieve spondylitis ankylopoetica (SA) bij
volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op conventionele behandeling.
Colitis ulcerosa
Tofacitinib is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (CU) bij
volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op, niet meer reageerden op of intolerant waren voor
ofwel conventionele behandeling ofwel voor een biologisch middel (zie rubriek 5.1).
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
Tofacitinib is geïndiceerd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische
artritis (reumafactor-positieve [RF+] of -negatieve [RF-] polyartritis en uitgebreide oligoartritis) en
juveniele artritis psoriatica (PsA) bij patiënten van 2 jaar en ouder, die onvoldoende hebben
gereageerd op eerdere behandeling met DMARD’s.
Tofacitinib kan worden gegeven in combinatie met methotrexaat (MTX) of als monotherapie indien
MTX niet wordt verdragen of indien verdere behandeling met MTX niet gepast is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart en plaats te vinden onder toezicht van gespecialiseerde artsen
met ervaring in de diagnosticering en behandeling van aandoeningen waarvoor tofacitinib is
geïndiceerd.
Dosering
Reumatoïde artritis en arthritis psoriatica
De aanbevolen dosis is 5 mg filmomhulde tabletten, tweemaal daags toegediend. Deze dosis dient niet
te worden overschreden.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij gebruik in combinatie met MTX.
Zie tabel 1 voor informatie over het wisselen tussen tofacitinib filmomhulde tabletten en tofacitinib
tabletten met verlengde afgifte.
Tabel 1: Wisselen tussen tofacitinib filmomhulde tabletten en tofacitinib tabletten met verlengde
afgifte
Wisselen tussen tofacitinib 5 mg Er kan onderling worden gewisseld tussen behandeling met tweemaal
filmomhulde tabletten en
daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten en eenmaal daags
tofacitinib 11 mg tablet met
tofacitinib 11 mg tablet met verlengde afgifte op de dag na de laatste
a
verlengde afgifte
dosis van een van beide tabletten.
a
Zie rubriek 5.2 voor een vergelijking van de farmacokinetiek van formuleringen met verlengde afgifte en die van filmomhulde
formuleringen.
Spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis tofacitinib is 5 mg, tweemaal daags toegediend.
3
Colitis ulcerosa
Inductiebehandeling
De aanbevolen dosis is 10 mg, tweemaal daags oraal toegediend als inductie gedurende 8 weken.
Voor patiënten die onvoldoende therapeutisch voordeel bereiken na week 8 kan de inductiedosis van
tweemaal daags 10 mg met 8 weken worden verlengd (16 weken in totaal), gevolgd door tweemaal
daags 5 mg als onderhoud. De inductiebehandeling met tofacitinib dient te worden stopgezet bij iedere
patiënt die na week 16 geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel vertoont.
Onderhoudsbehandeling
De aanbevolen dosis voor onderhoudsbehandeling is tweemaal daags 5 mg tofacitinib oraal
toegediend.
Tofacitinib tweemaal daags 10 mg als onderhoudsbehandeling wordt niet aanbevolen bij patiënten met
CU die bekende risicofactoren hebben voor veneuze trombo-embolie (VTE), tenzij er geen geschikte
alternatieve behandeling is (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Voor patiënten met CU die geen verhoogd risico op VTE hebben (zie rubriek 4.4) kan tweemaal daags
10 mg tofacitinib oraal toegediend, worden overwogen als de respons van de patiënt op tweemaal
daags 5 mg tofacitinib onvoldoende is en de patiënt niet reageerde op alternatieve behandelingsopties
voor colitis ulcerosa, zoals behandeling met een tumornecrosefactorremmer (TNF-remmer).
Tofacitinib tweemaal daags 10 mg als onderhoudsbehandeling dient zo kort mogelijk te worden
gebruikt. De laagste effectieve dosis die nodig is voor een aanhoudende respons moet worden
gebruikt.
Bij patiënten die reageren op behandeling met tofacitinib, kan het gebruik van corticosteroïden worden
verminderd en/of stopgezet in overeenstemming met de standaardzorg.
Herbehandeling bij CU
Indien de behandeling werd onderbroken, kan worden overwogen de behandeling met tofacitinib
opnieuw te starten. Als de respons is verdwenen, kan herinductie met tweemaal daags 10 mg
tofacitinib worden overwogen. De periode van onderbreking van de behandeling in klinische
onderzoeken duurde maximaal 1 jaar. De werkzaamheid kan opnieuw behaald worden na 8 weken
behandeling met tweemaal daags 10 mg (zie rubriek 5.1).
Polyarticulaire JIA en juveniele PsA (kinderen van 2 tot 18 jaar)
Tofacitinib kan worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met MTX.
De aanbevolen dosering bij patiënten van 2 jaar en ouder is gebaseerd op de volgende
gewichtscategorieën:
Tabel 2: Dosis tofacitinib voor patiënten van twee jaar en ouder met polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en juveniele PsA
Lichaamsgewicht
Dosering
(kg)
10-<20
3,2 mg (3,2 ml drank) tweemaal daags
20-<40
4 mg (4 ml drank) tweemaal daags
≥40
5 mg (5 ml drank of 5 mg filmomhulde tablet) tweemaal daags
Patiënten van
40 kg die worden behandeld met tweemaal daags 5 ml tofacitinib drank kunnen
wisselen naar tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten. Patiënten < 40 kg kunnen niet
wisselen vanaf tofacitinib drank.
4
Onderbreking en stopzetting van de toediening bij volwassenen en pediatrische patiënten
Indien een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, dient de behandeling met tofacitinib te worden
onderbroken totdat de infectie onder controle is.
Onderbreking van de toediening kan nodig zijn voor de behandeling van aan de dosis gerelateerde
laboratoriumafwijkingen, waaronder lymfopenie, neutropenie en anemie. Zoals beschreven in de
tabellen 3, 4 en 5 hieronder worden aanbevelingen voor de tijdelijke onderbreking of het definitief
stoppen van de behandeling gedaan op basis van de ernst van de laboratoriumafwijkingen (zie
rubriek 4.4).
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij patiënten met een absoluut lymfocytenaantal
(ALC) lager dan 750 cellen/mm
3
.
Tabel 3:
Laag absoluut lymfocytenaantal
Laag absoluut lymfocytenaantal (ALC) (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
3
(cellen/mm )
ALC hoger dan of gelijk
De dosis dient te worden gehandhaafd.
aan 750
ALC 500–750
Bij aanhoudende dalingen tussen deze waarden (twee opeenvolgende
routinetesten tussen deze waarden) dient de toediening te worden
verlaagd of onderbroken.
Voor patiënten die tweemaal daags 10 mg tofacitinib krijgen, dient
de toediening te worden verlaagd naar tweemaal daags 5 mg
tofacitinib.
Voor patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib krijgen, dient de
toediening te worden onderbroken.
Wanneer de ALC hoger is dan 750, dient de behandeling te worden
hervat zoals klinisch aangewezen.
Indien de laboratoriumwaarde wordt bevestigd door herhaald testen
binnen 7 dagen dient de toediening te worden stopgezet.
ALC lager dan 500
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij volwassen patiënten met een absoluut
neutrofielenaantal (ANC) lager dan 1.000 cellen/mm
3
. Starten van de toediening wordt niet
aanbevolen bij pediatrische patiënten met een absoluut neutrofielenaantal (ANC) lager dan
1.200 cellen/mm
3
.
Tabel 4:
Laag absoluut neutrofielenaantal
Laag absoluut neutrofielenaantal (ANC) (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
3
(cellen/mm )
ANC hoger dan 1.000
De dosis dient te worden gehandhaafd.
ANC 500–1.000
Bij aanhoudende dalingen tussen deze waarden (twee opeenvolgende
routinetesten tussen deze waarden) dient de toediening te worden
verlaagd of onderbroken.
Voor patiënten die tweemaal daags 10 mg tofacitinib krijgen, dient
de toediening te worden verlaagd naar tweemaal daags 5 mg
tofacitinib.
Voor patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib krijgen, dient de
toediening te worden onderbroken.
5
ANC lager dan 500
Wanneer de ANC hoger is dan 1.000, dient de behandeling te worden
hervat zoals klinisch aangewezen.
Indien de laboratoriumwaarde wordt bevestigd door herhaald testen
binnen 7 dagen dient de toediening te worden stopgezet.
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij volwassen patiënten met een hemoglobinewaarde
lager dan 5,6 mmol/l (9 g/dl). Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij pediatrische
patiënten met een hemoglobinewaarde lager dan 6,1 mmol/l (10 g/dl).
Tabel 5:
Lage hemoglobinewaarde
Lage hemoglobinewaarde (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
(mmol/l)
Minder dan of gelijk aan 1,24
De dosis dient te worden gehandhaafd.
mmol/l (2 g/dl) daling en hoger
dan of gelijk aan 5,6 mmol/l
(9,0 g/dl)
Meer dan 1,24 mmol/l (2 g/dl)
De toediening dient te worden onderbroken totdat de
daling of lager dan 5,0 mmol/l
hemoglobinewaarden zijn genormaliseerd.
(8,0 g/dl)
(bevestigd door herhaald testen)
Interacties
De totale dagelijkse dosis tofacitinib dient te worden gehalveerd bij patiënten die krachtige remmers
van cytochroom (CYP) P450 3A4 (bijv. ketoconazol) krijgen en bij patiënten die gelijktijdig 1 of meer
geneesmiddelen krijgen die leiden tot zowel een matige remming van CYP3A4 als een krachtige
remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol) (zie rubriek 4.5) als volgt:
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar eenmaal daags 5 mg bij patiënten die tweemaal
daags 5 mg krijgen (volwassen en pediatrische patiënten).
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar tweemaal daags 5 mg bij patiënten die
tweemaal daags 10 mg krijgen (volwassen patiënten).
Alleen bij pediatrische patiënten: beschikbare gegevens duiden erop dat binnen 18 weken na aanvang
van de behandeling met tofacitinib klinische verbetering wordt waargenomen. Bij een patiënt die
binnen dit tijdsbestek geen klinische verbetering laat zien, dient het voortzetten van de behandeling
zorgvuldig te worden heroverwogen.
Stopzetting van toediening bij SA
Beschikbare gegevens duiden erop dat binnen 16 weken na aanvang van de behandeling met
tofacitinib klinische verbetering van SA wordt waargenomen. Bij een patiënt die binnen dit tijdsbestek
geen klinische verbetering laat zien, dient het voortzetten van de behandeling zorgvuldig te worden
heroverwogen.
Bijzondere populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten van 65 jaar en ouder. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar bij patiënten van 75 jaar en ouder. Zie rubriek 4.4 voor Gebruik bij patiënten ouder dan
65 jaar.
6
Leverinsufficiëntie
Tabel 6: Dosisaanpassing voor leverinsufficiëntie
Categorie
Classificatie
Dosisaanpassing bij leverinsufficiëntie voor tabletten
leverinsufficiëntie
met verschillende sterkte
Licht
Child Pugh A
Geen dosisaanpassing nodig.
Matig
De dosis dient te worden verlaagd naar eenmaal daags
Child Pugh B
5 mg, wanneer de aangegeven dosis bij een normale
leverfunctie tweemaal daags 5 mg is.
De dosis dient te worden verlaagd naar tweemaal daags
5 mg, wanneer de aangegeven dosis bij een normale
leverfunctie tweemaal daags 10 mg is (zie rubriek 5.2).
Tofacitinib dient niet te worden gebruikt bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Ernstig
Nierinsufficiëntie
Child Pugh C
Tabel 7: Dosisaanpassing voor nierinsufficiëntie
Categorie
Creatinineklaring
Dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie voor tabletten
nierinsufficiëntie
met verschillende sterkte
Licht
50-80 ml/min
Geen dosisaanpassing nodig.
Matig
30-49 ml/min
Geen dosisaanpassing nodig.
Ernstig (inclusief < 30 ml/min
De dosis dient te worden verlaagd naar eenmaal daags
patiënten die
5 mg, wanneer de aangegeven dosis bij een normale
hemodialyse
nierfunctie tweemaal daags 5 mg is.
ondergaan)
De dosis dient te worden verlaagd naar tweemaal daags
5 mg, wanneer de aangegeven dosis bij een normale
nierfunctie tweemaal daags 10 mg is.
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dienen op een
verlaagde dosis te blijven, zelfs na hemodialyse (zie
rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib bij kinderen jonger dan 2 jaar met polyarticulaire JIA
en juveniele PsA zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
De veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib bij kinderen jonger dan 18 jaar met andere indicaties
(bijv. colitis ulcerosa) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Tofacitinib wordt oraal gegeven, met of zonder voedsel.
Voor patiënten die moeite hebben met slikken, mogen de tofacitinib tabletten worden geplet en met
water worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
7
4.4
Actieve tuberculose (tbc), ernstige infecties zoals sepsis, of opportunistische infecties (zie
rubriek 4.4).
Ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gebruik bij patiënten ouder dan 65 jaar
Gezien het verhoogde risico op ernstige infecties, myocardinfarct en maligniteiten bij gebruik van
tofacitinib bij patiënten ouder dan 65 jaar, dient tofacitinib bij deze patiënten alleen te worden gebruikt
als er geen geschikte behandelingsalternatieven zijn (zie nadere bijzonderheden in rubriek 4.4 en
rubriek 5.1).
Combinatie met andere behandelingen
Tofacitinib is niet onderzocht en het gebruik ervan dient te worden vermeden in combinatie met
biologische middelen zoals TNF-antagonisten, interleukine (IL)-1R-antagonisten, IL-6R-antagonisten,
anti-CD20 monoklonale antilichamen, IL-17-antagonisten, IL-12/IL-23-antagonisten, anti-integrines,
selectieve co-stimulatoire modulatoren en krachtige immunosuppressiva zoals azathioprine,
6-mercaptopurine, ciclosporine en tacrolimus, vanwege de kans op verhoogde immuunsuppressie en
een verhoogd risico op infectie.
In klinische onderzoeken naar RA was de incidentie van bijwerkingen hoger voor de combinatie van
tofacitinib met MTX dan bij tofacitinib als monotherapie.
Het gebruik van tofacitinib in combinatie met fosfodiësterase-4-remmers is niet onderzocht in
klinische onderzoeken naar tofacitinib.
Veneuze trombo-embolie (VTE)
Ernstige gevallen van VTE, waaronder longembolie (PE), waarvan sommige met dodelijke afloop, en
diepe veneuze trombose (DVT) zijn waargenomen bij patiënten die tofacitinib gebruikten. In een
gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar
of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor werd met tofacitinib een
dosisafhankelijk verhoogd risico op VTE waargenomen, in vergelijking met TNF-remmers (zie
rubriek 4.8 en 5.1).
In een verkennende post-hoc-analyse binnen dit onderzoek werden bij patiënten met bekende
risicofactoren voor VTE vaker voorvallen van VTE’s waargenomen onder de met tofacitinib
behandelde patiënten die na 12 maanden behandeling een D-dimeerspiegel ≥ 2× ULN hadden, dan
onder degenen met een D-dimeerspiegel < 2× ULN; dit werd niet waargenomen bij patiënten die met
een TNF-remmer werden behandeld. De interpretatie is beperkt door het lage aantal VTE-voorvallen
en de beperkte beschikbaarheid van D-dimeertesten (alleen beoordeeld bij aanvang van de
behandeling, na 12 maanden en aan het einde van het onderzoek). Bij patiënten die geen VTE hadden
tijdens het onderzoek, waren de gemiddelde D-dimeerspiegels in alle behandelingsarmen na
12 maanden significant lager dan bij aanvang van de behandeling. D-dimeerspiegels ≥ 2× ULN na
12 maanden werden echter waargenomen bij ongeveer 30% van de patiënten zonder erop volgende
VTE-voorvallen, wat wijst op een beperkte specificiteit van D-dimeertesten in dit onderzoek.
Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor
VTE, ongeacht de indicatie en dosis.
Tofacitinib tweemaal daags 10 mg als onderhoudsbehandeling wordt niet aanbevolen bij patiënten met
CU die bekende risicofactoren voor VTE hebben, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is
(zie rubriek 4.2).
8
Risicofactoren voor VTE zijn onder andere: eerdere VTE, patiënten die een zware operatie moeten
ondergaan, beperkingen in mobiliteit, myocardinfarct (in de afgelopen 3 maanden), hartfalen, gebruik
van gecombineerde hormonale anticonceptiva of hormonale substitutietherapie, erfelijke
stollingsziekte, maligniteit. Er dient ook rekening te worden gehouden met andere risicofactoren voor
VTE, zoals leeftijd, zwaarlijvigheid (BMI ≥ 30), diabetes, hypertensie, roken. Patiënten dienen tijdens
de behandeling met tofacitinib periodiek opnieuw te worden geëvalueerd om te beoordelen of er
veranderingen zijn in het risico op VTE.
Overweeg om bij patiënten met RA en bekende risicofactoren voor VTE de D-dimeerspiegels te testen
na een behandeling van ongeveer 12 maanden. Indien het D-dimeertestresultaat ≥ 2× ULN is, stel dan
eerst vast of de klinische voordelen opwegen tegen de risico’s voordat er een beslissing wordt
genomen over voortzetting van de behandeling met tofacitinib.
Patiënten met verschijnselen en symptomen van VTE moeten direct geëvalueerd worden en tofacitinib
moet worden stopgezet bij patiënten met een vermoedelijke VTE, ongeacht de dosis of indicatie.
Ernstige infecties
Ernstige en soms dodelijke infecties door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of
andere opportunistische pathogenen zijn gemeld bij patiënten die tofacitinib kregen. Het risico op
opportunistische infecties is hoger in Aziatische geografische gebieden (zie rubriek 4.8). Patiënten met
reumatoïde artritis die corticosteroïden gebruiken, kunnen vatbaar zijn voor infectie.
Tofacitinib dient niet te worden gestart bij patiënten met actieve infecties, waaronder lokale infecties.
Alvorens tofacitinib te starten, dienen de risico's en voordelen van de behandeling te worden
overwogen bij patiënten:
met recidiverende infecties,
met een voorgeschiedenis van een ernstige of een opportunistische infectie,
die verbleven of gereisd hebben in gebieden met endemische mycosen,
met onderliggende aandoeningen waardoor ze vatbaarder kunnen zijn voor infectie.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op de ontwikkeling van verschijnselen en
symptomen van infectie tijdens en na behandeling met tofacitinib. De behandeling dient te worden
onderbroken als zich bij een patiënt een ernstige infectie, een opportunistische infectie of sepsis
ontwikkelt. Een patiënt bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt tijdens behandeling met tofacitinib
dient onmiddellijk een volledig diagnostisch onderzoek te ondergaan dat geschikt is voor een patiënt
met een verzwakt immuunsysteem, er dient een geschikte antimicrobiële behandeling te worden
ingesteld en de patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd.
Aangezien de incidentie van infecties bij ouderen en bij diabetische populaties over het algemeen
hoger is, is voorzichtigheid geboden bij behandeling van ouderen en patiënten met diabetes (zie
rubriek 4.8). Bij patiënten ouder dan 65 jaar dient tofacitinib alleen te worden gebruikt als er geen
geschikte behandelingsalternatieven zijn (zie rubriek 5.1).
Het risico op infectie kan hoger zijn bij een hogere graad van lymfopenie en er dient rekening te
worden gehouden met het aantal lymfocyten bij de beoordeling van het risico op infectie bij de
individuele patiënt. De criteria voor het stopzetten van de behandeling en regelmatige controle op
lymfopenie worden besproken in rubriek 4.2.
Tuberculose
Alvorens tofacitinib te starten dienen de risico's en voordelen van de behandeling te worden
overwogen bij patiënten:
die zijn blootgesteld aan tbc,
die verbleven of gereisd hebben in gebieden met endemisch tbc.
9
Patiënten dienen te worden beoordeeld en getest op een latente of actieve infectie vóór en, volgens de
geldende richtlijnen, tijdens de behandeling met tofacitinib.
Patiënten met latente tbc, die positief testen, dienen te worden behandeld met standaard
antimycobacteriële behandeling alvorens tofacitinib toe te dienen.
Een behandeling tegen tuberculose dient vóór toediening van tofacitinib ook te worden overwogen bij
patiënten die negatief testen voor tbc, maar die een voorgeschiedenis hebben van latente of actieve tbc
en bij wie een adequaat behandelingsverloop niet kan worden bevestigd, of bij patiënten die negatief
testen, maar bij wie risicofactoren voor een tbc-infectie aanwezig zijn. Het raadplegen van een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de behandeling van tbc wordt aanbevolen
bij het nemen van de beslissing of het starten van een behandeling tegen tuberculose aangewezen is
voor een individuele patiënt. Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op de
ontwikkeling van verschijnselen en symptomen van tbc, ook patiënten met een negatieve test voor
latente tbc-infectie voorafgaand aan de behandeling.
Virale reactivering
Bij patiënten die tofacitinib kregen, zijn virale reactivering en gevallen van reactivering van het
herpesvirus (bijv. herpes zoster) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met tofacitinib blijkt de incidentie van herpes zoster verhoogd te
zijn bij:
Japanse of Koreaanse patiënten;
patiënten met een ALC van minder dan 1.000 cellen/mm
3
(zie rubriek 4.2);
patiënten met een lang bestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische
disease-modifying antirheumatic drugs
(DMARD's);
patiënten die worden behandeld met tweemaal daags 10 mg.
De invloed van tofacitinib op chronische virale hepatitis reactivering is niet bekend. Patiënten die
positief testten voor hepatitis B of C werden uitgesloten van klinische onderzoeken. Alvorens een
behandeling met tofacitinib te starten, dient een screening op virale hepatitis te worden uitgevoerd in
overeenstemming met klinische richtlijnen.
Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (inclusief myocardinfarct)
Er zijn ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE,
major adverse cardiovascular
events)
waargenomen bij patiënten die tofacitinib namen.
In een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder
met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een verhoogde incidentie van
myocardinfarcten waargenomen bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF-remmers (zie
rubriek 4.8 en 5.1). Bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in het verleden hebben
gerookt en patiënten met andere cardiovasculaire risicofactoren mag tofacitinib alleen worden gebruikt
als er geen geschikte behandelingsalternatieven zijn.
Maligniteit en lymfoproliferatieve aandoening
Tofacitinib kan de afweer van de gastheer tegen maligniteiten beïnvloeden.
In een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder
met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een verhoogde incidentie van
maligniteiten (met uitzondering van niet-melanome huidkanker [NMSC]), met name longkanker en
lymfoom, waargenomen bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF-remmers (zie rubriek 4.8
en 5.1).
10
Longkanker en lymfoom bij met tofacitinib behandelde patiënten zijn ook waargenomen in andere
klinische onderzoeken en na het in de handel brengen.
In klinische onderzoeken en na het in de handel brengen werden andere maligniteiten bij met
tofacitinib behandelde patiënten waargenomen, waaronder, maar niet beperkt tot, borstkanker,
melanoom, prostaatkanker en pancreaskanker.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in het verleden hebben gerookt en patiënten met
andere risicofactoren voor maligniteiten (bijv. huidige maligniteit of een voorgeschiedenis van
maligniteit anders dan met succes behandelde niet-melanome huidkanker) mag tofacitinib alleen
worden gebruikt als er geen geschikte behandelingsalternatieven zijn.
Niet-melanome huidkanker
NMSC's zijn gemeld bij patiënten die met tofacitinib zijn behandeld. Het risico op NMSC kan hoger
zijn bij patiënten die worden behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib dan bij patiënten die
worden behandeld met tweemaal daags 5 mg. Periodiek huidonderzoek wordt aanbevolen voor
patiënten met een verhoogd risico op huidkanker (zie tabel 8 in rubriek 4.8).
Interstitiële longziekte
Voorzichtigheid wordt ook aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van chronische
longziekte, aangezien ze vatbaarder voor infecties kunnen zijn. Voorvallen van interstitiële longziekte
(waarvan sommige met dodelijke afloop) zijn gemeld bij met tofacitinib behandelde patiënten in
klinische onderzoeken naar RA en na het in de handel brengen, hoewel de rol van Janus-kinase (JAK)-
remming bij deze gevallen niet bekend is. Van Aziatische RA-patiënten is bekend dat ze een hoger
risico op interstitiële longziekte hebben, daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van
deze patiënten.
Gastro-intestinale perforaties
In klinische onderzoeken zijn voorvallen van gastro-intestinale perforatie gemeld, hoewel de rol van
JAK-remming bij deze voorvallen niet bekend is. Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale perforatie (bijv. patiënten met een
voorgeschiedenis van diverticulitis, patiënten met gelijktijdig gebruik van corticosteroïden en/of niet-
steroïdale ontstekingsremmers). Patiënten met nieuw ontstane abdominale verschijnselen en
symptomen dienen onmiddellijk te worden geëvalueerd voor vroege vaststelling van gastro-intestinale
perforatie.
Fracturen
Bij patiënten die werden behandeld met tofacitinib zijn fracturen waargenomen.
Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor
fracturen zoals hogere leeftijd, vrouwelijk geslacht en gebruik van corticosteroïden gebruiken,
ongeacht de indicatie of de dosering.
Leverenzymen
Behandeling met tofacitinib ging bij sommige patiënten gepaard met een verhoogde incidentie van
verhoogde leverenzymen (zie rubriek 4.8 leverenzymtesten). Voorzichtigheid is geboden wanneer
starten van een behandeling met tofacitinib wordt overwogen bij patiënten met verhoogd
alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT), vooral bij het starten in
combinatie met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen zoals MTX. Na het starten worden
regelmatige controle van levertesten en onmiddellijk onderzoek naar de oorzaken van waargenomen
toenames in leverenzymen aanbevolen om mogelijke gevallen van door geneesmiddelen veroorzaakt
11
leverletsel vast te stellen. Indien door geneesmiddelen veroorzaakt leverletsel wordt vermoed, dient de
toediening van tofacitinib te worden onderbroken totdat deze diagnose is uitgesloten.
Overgevoeligheid
Tijdens postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van overgevoeligheid in verband met
toediening van tofacitinib. De allergische reacties omvatten angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige
reacties opgetreden. Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient tofacitinib
onmiddellijk te worden stopgezet.
Laboratoriumparameters
Lymfocyten
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met een verhoogde incidentie van lymfopenie
vergeleken met placebo. Lymfocytenaantallen van minder dan 750 cellen/mm
3
gingen gepaard met
een verhoogde incidentie van ernstige infecties. Starten of voortzetten van behandeling met tofacitinib
wordt niet aanbevolen bij patiënten met een lymfocytenaantal dat is vastgesteld op minder dan
750 cellen/mm
3
. Lymfocyten dienen te worden gecontroleerd bij aanvang van de behandeling en
vervolgens iedere 3 maanden. Voor aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op lymfocytenaantallen
zie rubriek 4.2.
Neutrofielen
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met een verhoogde incidentie van neutropenie (minder
dan 2.000 cellen/mm
3
) vergeleken met placebo. Starten van een behandeling met tofacitinib wordt niet
aanbevolen bij volwassen patiënten met een ANC van minder dan 1.000 cellen/mm
3
en bij
pediatrische patiënten met een ANC lager dan 1.200 cellen/mm
3
. ANC dient te worden gecontroleerd
bij aanvang van de behandeling, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens iedere 3 maanden. Voor
aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op de ANC zie rubriek 4.2.
Hemoglobine
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met dalingen van de hemoglobinewaarden. Starten van
een behandeling met tofacitinib wordt niet aanbevolen bij volwassen patiënten met een
hemoglobinewaarde lager dan 5,6 mmol/l (9 g/dl) en bij pediatrische patiënten met een
hemoglobinewaarde lager dan 6,1 mmol/l (10 g/dl). Hemoglobine dient te worden gecontroleerd bij
aanvang van de behandeling, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens iedere 3 maanden. Voor
aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op de hemoglobinewaarde zie rubriek 4.2.
Controle van lipiden
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met verhogingen in lipidenparameters zoals totaal
cholesterol, ‘low-density’ lipoproteïne (LDL)-cholesterol en ‘high-density’ lipoproteïne (HDL)-
cholesterol. De maximale effecten werden over het algemeen binnen 6 weken waargenomen.
Beoordeling van de lipidenparameters dient 8 weken na aanvang van de behandeling met tofacitinib te
worden uitgevoerd. Patiënten dienen te worden behandeld volgens de klinische richtlijnen voor de
behandeling van hyperlipidemie. Verhogingen in totaal en LDL-cholesterol bij gebruik van tofacitinib
kunnen met statines worden verlaagd naar de waarden van voor de behandeling.
Vaccinaties
Vóór aanvang van de behandeling met tofacitinib wordt aanbevolen dat alle patiënten, met name
patiënten met pJIA en jPsA, alle immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen hebben
gehad. Het wordt aanbevolen om levende vaccins niet gelijktijdig met tofacitinib te geven. Bij de
beslissing om vóór de behandeling met tofacitinib levende vaccins te gebruiken, dient rekening te
worden gehouden met reeds bestaande immuunsuppressie bij de betreffende patiënt.
Profylactische toediening van zostervaccin dient te worden overwogen in overeenstemming met de
vaccinatierichtlijnen. In het bijzonder dient rekening te worden gehouden met patiënten met een lang
bestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische DMARD's. Als een levend
12
zostervaccin wordt toegediend, dient het uitsluitend te worden toegediend aan patiënten met een
bekende voorgeschiedenis van waterpokken of aan degenen die seropositief zijn voor het
varicellazostervirus (VZV). Als de voorgeschiedenis van waterpokken als onzeker of onbetrouwbaar
wordt beschouwd, wordt aanbevolen om te testen op antilichamen tegen het varicellazostervirus
(VZV).
Vaccinatie met levende vaccins dient ten minste 2 weken, maar bij voorkeur 4 weken, vóór aanvang
van de behandeling met tofacitinib te gebeuren of in overeenstemming met de huidige
vaccinatierichtlijnen met betrekking tot immuunmodulerende geneesmiddelen. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over secundaire overdracht van infecties door levende vaccins naar patiënten die
tofacitinib krijgen.
Informatie over hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke invloed van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek (PK) van tofacitinib
Aangezien tofacitinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 is interactie met geneesmiddelen die
CYP3A4 remmen of induceren waarschijnlijk. De blootstelling aan tofacitinib wordt verhoogd bij
gelijktijdige toediening met krachtige remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol) of wanneer
gelijktijdige toediening van een of meer geneesmiddelen leidt tot zowel matige remming van CYP3A4
als krachtige remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol) (zie rubriek 4.2).
De blootstelling aan tofacitinib wordt verlaagd bij gelijktijdige toediening met krachtige CYP-
inductoren (bijv. rifampicine). Remmers van CYP2C19 alleen of P-glycoproteïne hebben
waarschijnlijk geen significante invloed op de PK van tofacitinib.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol (sterke CYP3A4-remmer), fluconazol (matige CYP3A4- en
krachtige CYP2C19-remmer), tacrolimus (lichte CYP3A4-remmer) en ciclosporine (matige CYP3A4-
remmer) vergrootte de AUC van tofacitinib, terwijl rifampicine (krachtige CYP-inductor) de AUC van
tofacitinib verkleinde. Gelijktijdige toediening van tofacitinib met krachtige CYP-inductoren (bijv.
rifampicine) kan leiden tot een verlies of vermindering van de klinische respons (zie figuur 1).
Gelijktijdige toediening van krachtige inductoren van CYP3A4 met tofacitinib wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol en fluconazol verhoogde de C
max
van tofacitinib, terwijl
tacrolimus, ciclosporine en rifampicine de C
max
van tofacitinib verlaagden. Gelijktijdige toediening
met eenmaal per week 15–25 mg methotrexaat had geen effect op de PK van tofacitinib bij RA-
patiënten (zie figuur 1).
13
Figuur 1. Invloed van andere geneesmiddelen op de PK van tofacitinib
Gelijktijdig toegediend
PK
geneesmiddel
CYP3A-remmer
Ketoconazol
CYP3A- en CYP2C19-remmer
Fluconazol
CYP-inductor
Rifampicine
AUC
C
max
AUC
C
max
AUC
C
max
AUC
C
max
AUC
C
max
AUC
C
max
Ratio en 90%-BI
Aanbeveling
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd
a
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd
a
De werkzaamheid kan verminderd zijn
Methotrexaat
Geen dosisaanpassing
Tacrolimus
Gecombineerd gebruik van tofacitinib met
tacrolimus dient te worden vermeden
Gecombineerd gebruik van tofacitinib met
ciclosporine dient te worden vermeden
Ciclosporine
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Ratio met betrekking tot referentie
Opmerking: De referentiegroep kreeg alleen tofacitinib toegediend
PK = farmacokinetiek, BI = betrouwbaarheidsinterval
a
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar tweemaal daags 5 mg bij patiënten die tweemaal daags 10 mg krijgen.
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar eenmaal daags 5 mg bij patiënten die tweemaal daags 5 mg krijgen (zie
rubriek 4.2).
Mogelijke invloed van tofacitinib op de PK van andere geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van tofacitinib had bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers geen effect op de PK
van orale anticonceptiva, levonorgestrel en ethinylestradiol.
Bij RA-patiënten namen bij gelijktijdige toediening van tofacitinib met eenmaal per week 15–25 mg
methotrexaat, de AUC en de C
max
van methotrexaat af met respectievelijk 10% en 13%. Wijziging van
de individuele dosering van methotrexaat vanwege de mate van daling in methotrexaatblootstelling is
niet noodzakelijk.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken over het gebruik van tofacitinib bij
zwangere vrouwen. Er is aangetoond dat tofacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen, en dat het
invloed heeft op het werpen en de peri-/postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg is het gebruik van tofacitinib tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
14
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden dient te worden geadviseerd om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens behandeling met tofacitinib en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tofacitinib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Een risico voor kinderen die
borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Tofacitinib werd uitgescheiden in de melk van
zogende ratten (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg is het gebruik van tofacitinib tijdens het geven van
borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen formele onderzoeken naar het mogelijke effect op de vruchtbaarheid bij de mens
uitgevoerd. Tofacitinib verminderde de vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten, maar niet de
vruchtbaarheid van mannelijke ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tofacitinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Reumatoïde artritis
De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties (zie rubriek 4.4). In de
langetermijnveiligheidspopulatie met alle blootstellingen waren de vaakst voorkomende ernstige
infecties die zijn gemeld met tofacitinib pneumonie (1,7%), herpes zoster (0,6%), urineweginfectie
(0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) en appendicitis (0,2%). Als opportunistische infecties
werden tbc en andere mycobacteriële infecties, cryptokokken, histoplasmose, oesofageale candidiasis,
multidermatomale herpes zoster, cytomegalovirusinfectie, BK-virusinfecties en listeriosis gemeld met
tofacitinib. Sommige patiënten hadden een verspreide ziekte in plaats van een gelokaliseerde ziekte. Er
kunnen ook andere ernstige infecties optreden die niet in klinische onderzoeken werden gemeld
(bijv. coccidioïdomycose).
De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de eerste 3 maanden van de dubbelblinde, placebo- of MTX-
gecontroleerde klinische onderzoeken waren hoofdpijn (3,9%), bovensteluchtweginfecties (3,8%),
virale bovensteluchtweginfectie (3,3%), diarree (2,9%), nausea (2,7%) en hypertensie (2,2%).
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen tijdens de eerste
3 maanden van de dubbelblinde, placebo- of methotrexaat-gecontroleerde onderzoeken bedroeg 3,8%
voor patiënten die tofacitinib namen. De vaakst voorkomende infecties die leidden tot stopzetting van
de behandeling gedurende de eerste 3 maanden in gecontroleerde klinische onderzoeken waren herpes
zoster (0,19%) en pneumonie (0,15%).
Arthritis psoriatica
Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met actieve PsA die werden behandeld met
tofacitinib, kwam over het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij
patiënten met RA die werden behandeld met tofacitinib.
Spondylitis ankylopoetica
Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met actieve SA die werden behandeld met
tofacitinib, kwam over het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij
patiënten met RA die werden behandeld met tofacitinib.
15
Colitis ulcerosa
De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen in de
inductieonderzoeken, waren hoofdpijn, nasofaryngitis, nausea en artralgie.
In de inductie- en onderhoudsonderzoeken waren de vaakst voorkomende categorieën ernstige
bijwerkingen in de tofacitinib- en placebobehandelgroepen gastro-intestinale aandoeningen en
infecties en de vaakst voorkomende ernstige bijwerking was verergering van CU.
Over het algemeen kwam het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met CU die
werden behandeld met tofacitinib, overeen met het veiligheidsprofiel van tofacitinib voor de indicatie
RA.
Overzichtstabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die worden vermeld in onderstaande tabel zijn afkomstig van klinische onderzoeken
bij patiënten met RA, PsA, SA en CU en worden weergegeven per systeem/orgaanklasse (SOC) en
frequentiecategorie, gedefinieerd met de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10),
soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) of niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden de
bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 8: Bijwerkingen
Systeem/
orgaanklasse
Vaak
≥1/100, <1/10
Soms
≥1/1.000,
<1/100
Tuberculose
Diverticulitis
Pyelonefritis
Cellulitis
Herpes simplex
Virale gastro-
enteritis
Virale infectie
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Sepsis
Urosepsis
Uitgezaaide tbc
Bacteriëmie
Pneumocystis
jiroveci-
pneumonie
Pneumokokken
pneumonie
Bacteriële
pneumonie
Cytomegaloviru
sinfectie
Bacteriële
artritis
Zeer zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden bepaald)
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Pneumonie
Griep
Herpes zoster
Urineweginfectie
Sinusitis
Bronchitis
Nasofaryngitis
Faryngitis
Tuberculose
van het centrale
zenuwstelsel
Cryptokokkenh
ersenvliesontste
king
Necrotiserende
fasciitis
Encefalitis
Stafylokokkenb
acteriëmie
Mycobacterium
avium
complex-
infectie
Atypische
mycobacteriële
infectie
Neoplasmata,
benigne, maligne en
niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeni
ngen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoorni
ssen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelselaandoen
ingen
Longkanker
Niet-melanome
huidkankers
Lymfopenie
Anemie
Leukopenie
Neutropenie
Lymfoom
Overgevoeligheid
*
Angio-oedeem
*
Urticaria
*
Dyslipidemie
Hyperlipidemie
Dehydratie
Insomnia
Hoofdpijn
Paresthesie
16
Systeem/
orgaanklasse
Vaak
≥1/100, <1/10
Soms
≥1/1.000,
<1/100
Myocardinfarct
Veneuze trombo-
embolie**
Dyspneu
Bijholteverstoppi
ng
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden bepaald)
Hartaandoeningen
Bloedvataandoening
en
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinumaandoen
ingen
Maagdarmstelselaan
doeningen
Hypertensie
Hoesten
Buikpijn
Braken
Diarree
Nausea
Gastritis
Dyspepsie
Hepatische
steatose
Leverenzym
verhoogd
Transaminasen
verhoogd
Gamma-
glutamyl-
transferase
verhoogd
Erytheem
Pruritus
Gewrichtszwelli
ng
Tendinitis
Pyrexie
Vermoeidheid
Creatinine in
bloed verhoogd
Cholesterol in
bloed verhoogd
‘Low-density’-
lipoproteïne
verhoogd
Gewicht
toegenomen
Ligamentverstui
king
Spierverrekking
Leverfunctietest
en abnormaal
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoenin
gen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeni
ngen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaatsstoo
rnissen
Onderzoeken
Rash
Artralgie
Perifeer oedeem
Skeletspierstelse
lpijn
Creatinefosfokinase
in bloed verhoogd
Letsels, intoxicaties
en
verrichtingscomplica
ties
*Data uit spontane rapportage
**Onder veneuze trombo-embolie vallen PE en DVT
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Veneuze trombo-embolie
Reumatoïde artritis
In een groot, gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis
van 50 jaar en ouder die ten minste één bijkomende cardiovasculaire (CV) risicofactor hadden, werd
VTE waargenomen met een verhoogde en dosisafhankelijke incidentie bij patiënten behandeld met
tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld met TNF-remmers. De meeste van deze voorvallen
waren ernstig en sommige leidden tot de dood. In een interim-veiligheidsanalyse bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor PE voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) en 0,09 (0,02-0,26)
17
patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren. Vergeleken met TNF-remmers was de hazardratio (HR)
voor PE 5,96 (1,75-20,33) en 2,99 (0,81-11,06) voor respectievelijk tweemaal daags 10 mg tofacitinib
en tweemaal daags 5 mg tofacitinib (zie rubriek 5.1).
In een subgroepenanalyse bij patiënten met risicofactoren voor VTE was het risico op PE in de
hierboven genoemde interim-analyse van het onderzoek sterker verhoogd. Vergeleken met
TNF-remmers was de HR voor PE 9,14 (2,11-39,56) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
3,92 (0,83-18,48) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Spondylitis ankylopoetica
In de gecombineerde, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken waren
er geen gevallen van VTE bij 420 patiënten (233 patiëntjaren aan observatie) die maximaal 48 weken
tofacitinib kregen.
Colitis ulcerosa (CU)
In het lopende lange termijn CU onderzoek zijn gevallen van PE en DVT waargenomen bij patiënten
met onderliggende risicofactoren voor VTE die tweemaal daags 10 mg tofacitinib gebruiken.
Alle infecties
Reumatoïde artritis
In gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken bedroegen de percentages voor infecties over een
periode van 0 tot 3 maanden in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als monotherapie (totaal
616 patiënten) en de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib als monotherapie (totaal
642 patiënten) respectievelijk 16,2% (100 patiënten) en 17,9% (115 patiënten), vergeleken met 18,9%
(23 patiënten) in de placebogroep (totaal 122 patiënten). In gecontroleerde klinische fase 3-
onderzoeken met achtergrond-DMARD's bedroegen de percentages voor infecties over een periode
van 0 tot 3 maanden in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib plus DMARD (totaal
973 patiënten) en in de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib plus DMARD (totaal
969 patiënten) respectievelijk 21,3% (207 patiënten) en 21,8% (211 patiënten), vergeleken met 18,4%
(103 patiënten) in de groep met placebo plus DMARD (totaal 559 patiënten).
De vaakst gemelde infecties waren bovensteluchtweginfecties en nasofaryngitis (respectievelijk 3,7%
en 3,2%).
Het totale incidentiecijfer voor infecties met tofacitinib in de langetermijnveiligheidspopulatie met alle
blootstellingen (totaal 4.867 patiënten) bedroeg 46,1 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren
(43,8 en 47,2 patiënten met voorvallen voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg). Voor
patiënten op monotherapie (totaal 1.750) bedroegen de aantallen 48,9 en 41,9 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg. Voor patiënten op
achtergrond-DMARD's (totaal 3.117) bedroegen de aantallen 41,0 en 50,3 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg.
Spondylitis ankylopoetica
In de gecombineerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken, tijdens de placebogecontroleerde
periode van maximaal 16 weken, bedroeg de frequentie van infecties in de groep met tweemaal daags
5 mg tofacitinib (185 patiënten) 27,6% en de frequentie in de placebogroep (187 patiënten) bedroeg
23,0%. In de gecombineerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken bedroeg de frequentie van
infecties 35,1% onder de 316 patiënten die gedurende maximaal 48 weken werden behandeld met
tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Colitis ulcerosa
In de gerandomiseerde, 8 weken durende fase 2/3-inductieonderzoeken waren de percentages
patiënten met infecties 21,1% (198 patiënten) in de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib
vergeleken met 15,2% (43 patiënten) in de placebogroep. In het gerandomiseerde, 52 weken durende
fase 3-onderhoudsonderzoek waren de percentages patiënten met infecties 35,9% (71 patiënten) in de
18
groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en 39,8% (78 patiënten) in de groep met tweemaal daags
10 mg tofacitinib, vergeleken met 24,2% (48 patiënten) in de placebogroep.
In de gehele behandelingservaring met tofacitinib was de vaakst gemelde infectie nasofaryngitis,
hetgeen optrad bij 18,2% van de patiënten (211 patiënten).
In de gehele behandelingservaring met tofacitinib was het totale incidentiecijfer voor infecties
60,3 voorvallen per 100 patiëntjaren (49,4% van de patiënten; totaal 572 patiënten).
Ernstige infecties
Reumatoïde artritis
In de 6 maanden en 24 maanden durende gecontroleerde klinische onderzoeken bedroeg het aantal
ernstige infecties in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als monotherapie 1,7 patiënt met
voorvallen per 100 patiëntjaren. In de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib als monotherapie
bedroeg het aantal 1,6 patiënt met voorvallen per 100 patiëntjaren, het aantal bedroeg 0 voorvallen per
100 patiëntjaren voor de placebogroep en het aantal bedroeg 1,9 patiënt met voorvallen per
100 patiëntjaren voor de MTX-groep.
In onderzoeken met een duur van 6, 12 of 24 maanden bedroegen de aantallen ernstige infecties in de
groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib plus DMARD en in de groep met tweemaal daags 10 mg
tofacitinib plus DMARD respectievelijk 3,6 en 3,4 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren,
vergeleken met 1,7 patiënt met voorvallen per 100 patiëntjaren in de groep met placebo plus DMARD.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met alle blootstellingen bedroegen de totale aantallen ernstige
infecties 2,4 en 3,0 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk de groep met
tweemaal daags 5 mg en de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib. De vaakst voorkomende
ernstige infecties waren pneumonie, herpes zoster, urineweginfectie, cellulitis, gastro-enteritis en
diverticulitis. Gevallen van opportunistische infecties zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Spondylitis ankylopoetica
In de gecombineerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken kwam onder de 316 patiënten die
gedurende maximaal 48 weken werden behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib, één ernstige
infectie (aseptische meningitis) voor, wat neerkomt op 0,43 patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren.
Colitis ulcerosa
De incidentiecijfers en typen ernstige infecties in de klinische onderzoeken naar CU waren over het
algemeen vergelijkbaar met de incidentiecijfers en typen ernstige infecties die werden gemeld in
klinische onderzoeken naar RA met behandelgroepen met tofacitinib als monotherapie.
Ernstige infecties bij ouderen
Van de 4.271 patiënten die deelnamen aan RA-onderzoeken I–VI (zie rubriek 5.1) waren in totaal
608 RA-patiënten 65 jaar en ouder, waaronder 85 patiënten van 75 jaar en ouder. De frequentie van
ernstige infecties bij met tofacitinib behandelde patiënten van 65 jaar en ouder was hoger dan bij
degenen jonger dan 65 jaar (respectievelijk 4,8 per 100 patiëntjaren versus 2,4 per 100 patiëntjaren).
Aangezien de incidentie van infecties in de oudere populatie over het algemeen hoger is, is
voorzichtigheid geboden bij behandeling van ouderen (zie rubriek 4.4).
Ernstige infecties uit niet-interventioneel veiligheidsonderzoek na goedkeuring
Uit gegevens uit een niet-interventioneel veiligheidsonderzoek na goedkeuring, waarin tofacitinib
werd geëvalueerd bij RA-patiënten uit een register (US Corrona), is gebleken dat voor de 11 mg tablet
met verlengde afgifte, eenmaal daags toegediend, een numeriek hoger incidentiepercentage van
ernstige infectie werd waargenomen dan voor de 5 mg filmomhulde tablet, tweemaal daags
toegediend. Onbewerkte incidentiepercentages (95%-BI) (d.w.z. niet gecorrigeerd voor leeftijd of
19
geslacht) op basis van de beschikbaarheid van elke formulering waren op 12 maanden na aanvang van
de behandeling 3,45 (1,93; 5,69) en 2,78 (1,74; 4,21) en op 36 maanden 4,71 (3,08; 6,91) en 2,79
(2,01; 3,77) patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren in respectievelijk de groep met eenmaal
daags een 11 mg tablet met verlengde afgifte en de groep met tweemaal daags een 5 mg filmomhulde
tablet. De niet-gecorrigeerde hazardratio was 1,30 (95%-BI: 0,67; 2,50) op 12 maanden en 1,93
(95%-BI: 1,15; 3,24) op 36 maanden, voor de eenmaaldaagse dosis van de 11 mg tablet met verlengde
afgifte, vergeleken met de tweemaaldaagse dosis van de 5 mg filmomhulde tablet. De gegevens zijn
gebaseerd op een klein aantal patiënten, met voorvallen die werden waargenomen met relatief grote
betrouwbaarheidsintervallen en beperkte follow-upperiode.
Virale reactivering
Patiënten die worden behandeld met tofacitinib die van Japanse of Koreaanse afkomst zijn, of
patiënten met langbestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische DMARD's,
of patiënten met een ALC van minder dan 1.000 cellen/mm
3
, of patiënten die worden behandeld met
tweemaal daags 10 mg, kunnen een verhoogd risico hebben op herpes zoster (zie rubriek 4.4).
In een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met
RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een
toename van voorvallen van herpes zoster waargenomen bij patiënten die werden behandeld met
tofacitinib vergeleken met TNF-remmers. De incidentiepercentages (95%-BI) voor herpes zoster voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers bedroegen
respectievelijk 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) en 1,18 (0,90; 1,52) patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren.
Laboratoriumtesten
Lymfocyten
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar RA werden ALC-dalingen tot minder dan
500 cellen/mm
3
bevestigd bij 0,3% van de patiënten en voor ALC tussen 500 en 750 cellen/mm
3
bij
1,9% van de patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg
gecombineerd.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met RA werden ALC-dalingen tot minder dan 500 cellen/mm
3
bevestigd bij 1,3% van de patiënten en voor ALC tussen 500 en 750 cellen/mm
3
bij 8,4% van de
patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg gecombineerd.
Een bevestigde ALC van minder dan 750 cellen/mm
3
ging gepaard met een verhoogde incidentie van
ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
In de klinische onderzoeken naar CU waren de veranderingen in ALC die werden waargenomen bij
behandeling met tofacitinib vergelijkbaar met de veranderingen die werden waargenomen in klinische
onderzoeken naar RA.
Neutrofielen
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar RA werden dalingen in de ANC tot minder dan
1.000 cellen/mm
3
bevestigd bij 0,08% van de patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en
tweemaal daags 10 mg gecombineerd. In geen enkele behandelgroep werden bevestigde dalingen in de
ANC tot minder dan 500 cellen/mm
3
waargenomen. Er was geen duidelijk verband tussen neutropenie
en het optreden van ernstige infecties.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met RA bleven het patroon en de incidentie van bevestigde
dalingen in de ANC overeenkomen met wat werd gezien in de gecontroleerde klinische onderzoeken
(zie rubriek 4.4).
20
In de klinische onderzoeken naar CU waren de veranderingen in ANC die werden waargenomen bij
behandeling met tofacitinib vergelijkbaar met de veranderingen die werden waargenomen in klinische
onderzoeken naar RA.
Trombocyten
Patiënten in de gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken (RA, PsA, SA, CU) dienden een
trombocytentelling van ≥ 100.000 cellen/mm
3
te hebben om in aanmerking te komen voor deelname
aan het onderzoek. Daarom is er geen informatie beschikbaar over patiënten die vóór aanvang van de
behandeling met tofacitinib een trombocytentelling < 100.000 cellen/mm
3
hadden.
Leverenzymtesten
Bevestigde verhogingen in leverenzymen groter dan 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde
(3x ULN) werden soms waargenomen bij RA-patiënten. Bij patiënten met verhoogde
leverenzymwaarden resulteerde een wijziging in het behandelingsregime, zoals een verlaging van de
dosis van gelijktijdige DMARD, onderbreking van tofacitinib of een verlaging van de dosis
tofacitinib, tot een daling of normalisatie van de leverenzymwaarden.
In het gecontroleerde gedeelte van het fase 3-monotherapieonderzoek (0–3 maanden) naar RA
(onderzoek I, zie rubriek 5.1) werden ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 1,65%,
0,41% en 0% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags
10 mg tofacitinib kregen. In dit onderzoek werden ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen
bij 1,65%, 0,41% en 0% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags 5 mg en
tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
In het fase 3-monotherapieonderzoek (0–24 maanden) naar RA (onderzoek VI, zie rubriek 5.1) werden
ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 7,1%, 3,0% en 3,0% van de patiënten die
respectievelijk methotrexaat, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. In dit
onderzoek werden ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 3,3%, 1,6% en 1,5% van de
patiënten die respectievelijk methotrexaat, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib
kregen.
In het gecontroleerde gedeelte van de fase 3-onderzoeken naar RA met achtergrond-DMARD's (0–
3 maanden) (onderzoek II–V, zie rubriek 5.1) werden ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN
waargenomen bij 0,9%, 1,24% en 1,14% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags
5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. In deze onderzoeken werden ASAT-stijgingen
groter dan 3x ULN waargenomen bij 0,72%, 0,5% en 0,31% van de patiënten die respectievelijk
placebo, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
In de langetermijnextensieonderzoeken naar RA met monotherapie werden ALAT-stijgingen groter
dan 3x ULN waargenomen bij 1,1% en 1,4% van de patiënten die respectievelijk tweemaal daags
5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN werden
waargenomen bij < 1,0% in zowel de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als in de groep met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
In de langetermijnextensieonderzoeken naar RA met achtergrond-DMARD's werden ALAT-stijgingen
groter dan 3x ULN waargenomen bij 1,8% en 1,6% van de patiënten die respectievelijk tweemaal
daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN werden
waargenomen bij < 1,0% in zowel de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als in de groep met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
In een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met
RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werden ALAT-
stijgingen groter dan of gelijk aan 3x ULN waargenomen bij 6,01%, 6,54% en 3,77% van de patiënten
die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-
remmers kregen. ASAT-stijgingen groter dan of gelijk aan 3x ULN werden waargenomen bij 3,21%,
4,57% en 2,38% van de patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags
10 mg tofacitinib en TNF-remmers kregen.
21
In de klinische onderzoeken naar CU waren de veranderingen in leverenzymtesten die werden
waargenomen bij behandeling met tofacitinib vergelijkbaar met de veranderingen die werden
waargenomen in klinische onderzoeken naar RA.
Lipiden
Stijgingen in lipidenparameters (totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden)
werden voor de eerste keer beoordeeld 1 maand na aanvang van tofacitinib in de gecontroleerde,
dubbelblinde klinische onderzoeken bij RA. Op dit tijdpunt werden stijgingen waargenomen die
daarna stabiel bleven.
De veranderingen in lipidenparameters vanaf de beginmeting tot en met het einde van het onderzoek
(6–24 maanden) in de gecontroleerde klinische onderzoeken bij RA worden hieronder samengevat:
De gemiddelde LDL-cholesterolwaarde steeg met 15% in de arm met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en met 20% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib na 12 maanden, en steeg
met 16% in de arm met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en met 19% in de arm met tweemaal
daags 10 mg tofacitinib na 24 maanden.
De gemiddelde HDL-cholesterolwaarde steeg met 17% in de arm met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en met 18% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib na 12 maanden, en steeg
met 19% in de arm met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en met 20% in de arm met tweemaal
daags 10 mg tofacitinib na 24 maanden.
Na het staken van de behandeling met tofacitinib keerden de lipidenwaarden terug naar de
beginwaarden.
De gemiddelde verhoudingen LDL-cholesterol/HDL-cholesterol en apolipoproteïne B (ApoB)/ApoA1
waren in principe onveranderd bij met tofacitinib behandelde patiënten.
In een gecontroleerd klinisch onderzoek naar RA namen de verhoogde LDL-cholesterol- en ApoB-
waarden weer af naar de waarden van voor de behandeling als reactie op behandeling met statines.
In de langetermijnveiligheidspopulaties met RA bleven de stijgingen in lipidenparameters
overeenkomen met wat werd gezien in de gecontroleerde klinische onderzoeken.
De veranderingen in lipidenparameters, gemeten vanaf de bepaling van de uitgangswaarden tot en met
24 maanden daarna in een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd
postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder met ten minste één
bijkomende cardiovasculaire risicofactor, worden hieronder samengevat:
De stijging van de gemiddelde LDL-cholesterolwaarde bedroeg na 12 maanden 13,80%, 17,04%
en 5,50% bij patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
tofacitinib en een TNF-remmer kregen. Na 24 maanden bedroeg de stijging respectievelijk
12,71%, 18,14% en 3,64%.
De stijging van de gemiddelde HDL-cholesterolwaarde bedroeg na 12 maanden 11,71%, 13,63%
en 2,82% bij patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
tofacitinib en een TNF-remmer kregen. Na 24 maanden bedroeg de stijging respectievelijk
11,58%, 13,54% en 1,42%.
In de klinische onderzoeken naar CU waren de veranderingen in lipiden die werden waargenomen bij
behandeling met tofacitinib vergelijkbaar met de veranderingen die werden waargenomen in klinische
onderzoeken naar RA.
Myocardinfarct
Reumatoïde artritis
22
In een groot (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van
50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor niet-fataal myocardinfarct voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib,
tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53)
en 0,16 (0,07, 0,31) per 100 patiëntjaren. Er werden enkele fatale myocardinfarcten gemeld met
vergelijkbare cijfers bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld met
TNF-remmers (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het onderzoek vereiste dat ten minste 1.500 patiënten
gedurende 3 jaar werden gevolgd.
Maligniteiten met uitzondering van NMSC
Reumatoïde artritis
In een groot (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van
50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor longkanker voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags
10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) en 0,13 (0,05,
0,26) per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het onderzoek vereiste dat ten minste
1.500 patiënten gedurende 3 jaar werden gevolgd.
De incidentiecijfers (95%-BI) voor lymfoom bedroegen voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib,
tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24)
en 0,02 (0,00, 0,10) per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Pediatrische patiënten
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele PsA
De bijwerkingen bij JIA-patiënten in het klinische ontwikkelingsprogramma waren wat betreft type en
frequentie in overeenstemming met de bijwerkingen die werden gezien bij volwassen RA-patiënten,
met uitzondering van enkele infecties (griep, faryngitis, sinusitis, virale infectie) en gastro-intestinale
of algemene aandoeningen (buikpijn, nausea, braken, pyrexie, hoofdpijn, hoesten). Deze kwamen
vaker voor bij pediatrische patiënten met JIA. MTX was de csDMARD die het vaakst gelijktijdig werd
gebruikt (op dag 1 namen 156 van 157 patiënten die csDMARD’s gebruikten, MTX). Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het veiligheidsprofiel van tofacitinib wanneer dit gelijktijdig
met andere csDMARD’s wordt gebruikt.
Infecties
In het dubbelblinde deel van het fase 3-hoofdonderzoek (onderzoek JIA-I) was infectie de vaakst
gemelde bijwerking (44,3%). De infecties waren over het algemeen licht tot matig van aard.
In de geïntegreerde veiligheidspopulatie hadden 7 patiënten ernstige infecties tijdens behandeling met
tofacitinib binnen de meldingsperiode (tot maximaal 28 dagen na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel). Dit gaf een incidentiecijfer van 1,92 patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren: pneumonie, epiduraal empyeem (met sinusitis en subperiostaal abces),
pilonidaliscyste, appendicitis, Escherichia-pyelonefritis, abces ledemaat en urineweginfectie.
In de geïntegreerde veiligheidspopulatie hadden 3 patiënten niet-ernstige voorvallen van herpes zoster
binnen het meldingsvenster. Dit gaf een incidentiecijfer van 0,82 patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren weer. Nog één (1) andere patiënt had een voorval van ernstige herpes zoster buiten
het meldingsvenster.
Hepatische voorvallen
Patiënten in het JIA-hoofdonderzoek moesten ASAT- en ALAT-waarden lager dan 1,5 maal de
bovengrens van normaal (ULN,
Upper Limit of Normal)
hebben om in aanmerking te komen voor
deelname aan het onderzoek. In de geïntegreerde veiligheidspopulatie waren er 2 patiënten die bij
2 opeenvolgende bezoeken verhoogde ALAT-waarden van ≥ 3 maal de ULN hadden. Geen van de
voorvallen voldeed aan de criteria van de wet van Hy. Beide patiënten kregen MTX als
23
achtergrondbehandeling en elk voorval herstelde na stopzetting van MTX en blijvende stopzetting van
tofacitinib.
Laboratoriumtesten
Veranderingen in resultaten van laboratoriumtesten bij JIA-patiënten in het klinische
ontwikkelingsprogramma kwamen overeen met de veranderingen die werden gezien bij volwassen
RA-patiënten. Patiënten in het JIA-hoofdonderzoek moesten een trombocytentelling van
≥ 100.000 cellen/mm
3
hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek. Daarom
is er geen informatie beschikbaar over JIA-patiënten die vóór aanvang van de behandeling met
tofacitinib een trombocytentelling < 100.000 cellen/mm
3
hadden.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt regelmatig te controleren op verschijnselen en
symptomen van bijwerkingen. Er bestaat geen specifiek antidotum voor overdosering met tofacitinib.
De behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Farmacokinetische gegevens over een enkelvoudige dosis tot en met 100 mg bij gezonde vrijwilligers
wijzen erop dat meer dan 95% van de toegediende dosis naar verwachting binnen 24 uur wordt
uitgescheiden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorieën: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva; ATC-code:
L04AA29
Werkingsmechanisme
Tofacitinib is een krachtige, selectieve remmer van de JAK-familie. In enzymtesten remt tofacitinib
JAK1, JAK2, JAK3 en in mindere mate TyK2. In tegenstelling daarmee beschikt tofacitinib over een
hoge mate van selectiviteit tegen andere kinasen in het menselijk genoom. In humane cellen remt
tofacitinib preferentieel signaaltransductie door heterodimere cytokinereceptoren die JAK3 en/of
JAK1 binden, met een functionele selectieve voorkeur boven cytokinereceptoren die signalen
doorgeven via paren van JAK2. Remming van JAK1 en JAK3 door tofacitinib zwakt
signaaltransductie van interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) en interferon type 1 en type II af,
hetgeen zal resulteren in modulatie van de immuun- en ontstekingsreactie.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met RA ging behandeling met tofacitinib van maximaal 6 maanden gepaard met een
dosisafhankelijke afname van circulerende CD16/56+-naturalkillercellen (NK-cellen), met geschatte
maximale afname ongeveer 8 tot 10 weken na aanvang van de behandeling. Deze verandering
verdween over het algemeen binnen 2 tot 6 weken na stopzetting van de behandeling. Behandeling
met tofacitinib ging gepaard met dosisafhankelijke toename in het aantal B-cellen. Veranderingen in
aantallen circulerende T-lymfocyten en subgroepen van T-lymfocyten (CD3+, CD4+ en CD8+) waren
klein en inconsistent.
24
Na langdurige behandeling (een mediane duur van behandeling met tofacitinib van ongeveer 5 jaar)
vertoonden de aantallen CD4+ en CD8+ mediane afnames van respectievelijk 28% en 27% ten
opzichte van de uitgangswaarden. In tegenstelling tot de waargenomen afname na kortdurende
toediening vertoonde het aantal CD16/56+-naturalkillercellen een mediane toename van 73% ten
opzichte van de uitgangswaarde. Het aantal CD19+-B-cellen vertoonde geen verdere toename na
langdurige behandeling met tofacitinib. Al deze veranderingen in lymfocytensubgroepen keerden na
tijdelijke stopzetting van de behandeling weer terug naar de uitgangswaarden. Er was geen aanwijzing
voor een verband tussen ernstige of opportunistische infecties of herpes zoster en het aantal
lymfocyten in de subgroepen (zie rubriek 4.2 voor controle van het absolute aantal lymfocyten).
Veranderingen in totaal serum-IgG-, -IgM- en -IgA-waarden gedurende 6 maanden toediening van
tofacitinib bij patiënten met RA waren klein, niet dosisafhankelijk en vergelijkbaar met de
veranderingen die werden gezien met placebo, wat wijst op een gebrek aan systemische humorale
suppressie.
Na behandeling met tofacitinib bij RA-patiënten werden snelle dalingen van C-reactieve proteïne
(CRP) in serum waargenomen die gedurende de gehele periode van toediening bleven bestaan.
Veranderingen in CRP die werden waargenomen tijdens behandeling met tofacitinib worden niet
volledig tenietgedaan binnen 2 weken na stopzetting, wat wijst op een langere duur van
farmacodynamische activiteit dan de halfwaardetijd.
Onderzoeken naar vaccins
In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met RA die begonnen met tweemaal daags
10 mg tofacitinib of placebo, was het aantal responders op het griepvaccin in beide groepen
vergelijkbaar: tofacitinib (57%) en placebo (62%). Voor het pneumokokkenpolysacharidenvaccin was
het aantal responders als volgt: 32% bij patiënten die tofacitinib én methotrexaat kregen, 62% voor
tofacitinib als monotherapie, 62% voor methotrexaat als monotherapie en 77% voor placebo. De
klinische relevantie hiervan is niet bekend. Vergelijkbare resultaten werden echter verkregen in een
apart vaccinonderzoek met griepvaccin en pneumokokkenpolysacharidenvaccin bij patiënten die
langdurig tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
Een gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met RA die achtergrond-methotrexaat
gebruikten en die 2 tot 3 weken vóór aanvang van een behandeling van 12 weken met tweemaal daags
5 mg tofacitinib of placebo werden geïmmuniseerd met een levend verzwakt herpesvirusvaccin.
Aanwijzingen voor humorale en celgemedieerde respons op varicellazostervirus (VZV) werden
waargenomen bij zowel met tofacitinib als met placebo behandelde patiënten op week 6. Deze respons
was vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers van 50 jaar en
ouder. Een patiënt zonder voorgeschiedenis van varicella-infectie en zonder antilichamen tegen
varicella bij de beginmeting had een verspreiding van de vaccinstam van varicella 16 dagen na de
vaccinatie. Tofacitinib werd gestaakt en de patiënt herstelde na behandeling met standaarddoses
antiviraal geneesmiddel. Deze patiënt ontwikkelde daarna een robuuste, maar vertraagde humorale en
cellulaire respons op het vaccin (zie rubriek 4.4).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib filmomhulde tabletten werden beoordeeld in
zes gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde, multicenter onderzoeken bij patiënten ouder dan
18 jaar met actieve RA, gediagnosticeerd volgens de criteria van het
American College of
Rheumatology
(ACR). In tabel 9 is informatie te vinden over de relevante onderzoeksopzet en de
kenmerken van de populatie.
25
Tabel 9: Klinische fase 3-onderzoeken naar tofacitinib met doses van 5 mg en 10 mg tweemaal
daags bij patiënten met RA
Onderzoek Onderzoek Onderzoek I Onderzoek Onderzoek Onderzoek Onderzoek Onderzoek VI
en
I
I
III
V (ORAL VI (ORAL
I (ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
IV
Step)
Start)
Strategy)
Solo)
Sync)
Standard)
(ORAL
Scan)
Populatie DMARD- DMARD-IR MTX-IR
MTX-IR
TNFi-IR
MTX-naïef
a
MTX-IR
IR
Controle
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
MTX
MTX,
ADA
Achtergron Geen
b
csDMARD's MTX
MTX
MTX
Geen
b
3 parallelle
d-
armen:
behandelin
Tofacitinib
g
monotherapi
e
Tofacitinib
+MTX
ADA+
MTX
Belangrijke Monothera Verschillend Actieve
Röntgenon TNFi-IR
Monotherapi Tofacitinib met
kenmerken pie
e
controle
derzoek
e, actieve
en zonder
csDMARD's (ADA)
comparator MTX in
(MTX),
vergelijking
röntgenonder met ADA met
zoek
MTX
Aantal
610
792
717
797
399
956
1.146
behandelde
patiënten
Totale
6 maanden 1 jaar
1 jaar
2 jaar
6 maanden 2 jaar
1 jaar
onderzoeks
-duur
Co-
Maand 3: Maand 6:
Maand 6:
Maand 6: Maand 3: Maand 6:
Maand 6:
primaire
ACR20
ACR20
ACR20
ACR20
ACR20
mTSS
ACR50
werkzaamh HAQ-DI
DAS28-
DAS28-
mTSS
HAQ-DI
ACR70
eidseindpun DAS28-
4(BSE)<2,6 4(BSE)<2,6 DAS28-
DAS28-
c
ten
4(BSE)<2, Maand 3:
Maand 3:
4(BSE)<2, 4(BSE)<2,
6
HAQ-DI
HAQ-DI
6
6
Maand 3:
HAQ-DI
Tijdstip
waarop
placebo
verplicht
gewijzigd
werd in
tofacitinib
tweemaal
daags 5 of
10 mg
a.
≤
b.
Maand 3
Maand 6 (placeboproefpersonen met
<20% verbetering in aantal gezwollen
en pijnlijke gewrichten werden
overgezet naar tofacitinib na
3 maanden)
Maand 3
N.v.t.
N.v.t.
3 wekelijkse doses (MTX-naïef).
Antimalariamiddelen waren toegestaan.
c.
Coprimaire eindpunten als volgt: gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in mTSS, percentage
proefpersonen dat een ACR20- of ACR70-respons bereikt; gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in
HAQ-DI; percentage proefpersonen dat DAS28-4(BSE) < 2,6 (remissie) bereikt.
26
mTSS =
modified Total Sharp Score,
ACR20(70) =
American College of Rheumatology
≥ 20% (≥ 70%) verbetering, DAS28
=
Disease Activity Score
28 gewrichten, BSE = bezinkingssnelheid erytrocyten, HAQ-DI =
Health Assessment Questionnaire
Disability Index,
DMARD =
disease-modifying antirheumatic drug,
IR =
inadequate responder,
csDMARD = conventionele
synthetische DMARD, TNFi = tumornecrosefactorremmer, N.v.t. = niet van toepassing, ADA = adalimumab, MTX =
methotrexaat.
Klinische respons
ACR-respons
De percentages met tofacitinib behandelde patiënten die een ACR20-, ACR50- en ACR70-respons
bereiken in de onderzoeken ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step,
ORAL Start en ORAL Strategy worden vermeld in tabel 10. In alle onderzoeken hadden de patiënten
die werden behandeld met tweemaal daags 5 mg of 10 mg tofacitinib statistisch significante ACR20-,
ACR50- en ACR70-responspercentages na 3 maanden en na 6 maanden vergeleken met placebo (of
met MTX in ORAL Start) behandelde patiënten.
In de loop van ORAL Strategy waren de responsen met tofacitinib 5 mg tweemaal daags + MTX
numeriek vergelijkbaar met die van adalimumab 40 mg + MTX en beide waren numeriek hoger dan
tofacitinib 5 mg tweemaal daags.
Het behandeleffect was bij de patiënten vergelijkbaar, ongeacht de reumafactorstatus, de leeftijd, het
geslacht, het ras of de ernst van de ziekte. De tijd tot intreden van het behandeleffect was kort (al in
week 2 in de onderzoeken ORAL Solo, ORAL Sync en ORAL Step) en de omvang van de respons
bleef met de duur van de behandeling verbeteren. Net als de totale ACR-respons bij patiënten die
werden behandeld met tweemaal daags 5 mg of 10 mg tofacitinib, waren alle onderdelen van de ACR-
respons ten opzichte van de uitgangssituatie consistent verbeterd, waaronder: aantallen pijnlijke en
gezwollen gewrichten, algemene beoordeling door patiënt en arts, invaliditeitsindexscores,
beoordeling van pijn en CRP vergeleken met patiënten die placebo plus methotrexaat of andere
DMARD's in alle onderzoeken kregen.
Tabel 10:
Percentage (%) patiënten met een ACR-respons
ORAL Solo: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo
tweemaal daags
tweemaal daags
Eindpunt
Tijd
N=122
monotherapie
monotherapie
N=241
N=243
Maand 3
26
60***
65***
ACR20
Maand 6
N.v.t.
69
71
Maand 3
12
31***
37***
ACR50
Maand 6
N.v.t.
42
47
Maand 3
6
15*
20***
ACR70
Maand 6
N.v.t.
22
29
ORAL Sync: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
Placebo +
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
DMARD('s)
tweemaal daags +
tweemaal daags +
Eindpunt
Tijd
DMARD('s)
DMARD('s)
N=158
N=312
N=315
Maand 3
27
56***
63***
ACR20
Maand 6
31
53***
57***
Maand 12
N.v.t.
51
56
Maand 3
9
27***
33***
ACR50
Maand 6
13
34***
36***
Maand 12
N.v.t.
33
42
Maand 3
2
8**
14***
ACR70
Maand 6
3
13***
16***
Maand 12
N.v.t.
19
25
ORAL Standard: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
27
Eindpunt
Tijd
Placebo
Tofacitinib tweemaal
daags + MTX
Adalimumab 40 mg
QOW
+ MTX
ACR20
ACR50
ACR70
Eindpunt
ACR20
ACR50
ACR70
Eindpunt
ACR20
ACR50
ACR70
Eindpunt
ACR20
ACR50
5 mg
10 mg
N=105
N=198 N=197
N=199
Maand 3
26
59***
57***
56***
Maand 6
28
51***
51***
46**
Maand 12
N.v.t.
48
49
48
Maand 3
7
33***
27***
24***
Maand 6
12
36***
34***
27**
Maand 12
N.v.t.
36
36
33
Maand 3
2
12**
15***
9*
Maand 6
2
19***
21***
9*
Maand 12
N.v.t.
22
23
17
ORAL Scan: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
tweemaal daags
tweemaal daags
Tijd
N=156
+ MTX
+ MTX
N=316
N=309
Maand 3
27
55***
66***
Maand 6
25
50***
62***
Maand 12
N.v.t.
47
55
Maand 24
N.v.t.
40
50
Maand 3
8
28***
36***
Maand 6
8
32***
44***
Maand 12
N.v.t.
32
39
Maand 24
N.v.t.
28
40
Maand 3
3
10**
17***
Maand 6
1
14***
22***
Maand 12
N.v.t.
18
27
Maand 24
N.v.t.
17
26
ORAL Step: Patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
tweemaal daags
tweemaal daags
Tijd
N=132
+ MTX
+ MTX
N=133
N=134
Maand 3
24
41*
48***
Maand 6
N.v.t.
51
54
Maand 3
8
26***
28***
Maand 6
N.v.t.
37
30
Maand 3
2
14***
10*
Maand 6
N.v.t.
16
16
ORAL Start: MTX-naïef
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
MTX
tweemaal daags
tweemaal daags
Tijd
N=184
monotherapie
monotherapie
N=370
N=394
Maand 3
52
69***
77***
Maand 6
51
71***
75***
Maand 12
51
67**
71***
Maand 24
42
63***
64***
Maand 3
20
40***
49***
Maand 6
27
46***
56***
Maand 12
33
49**
55***
Maand 24
28
48***
49***
28
ACR70
Eindpunt
ACR20
ACR50
ACR70
Maand 3
5
20***
26***
Maand 6
12
25***
37***
Maand 12
15
28**
38***
Maand 24
15
34***
37***
ORAL Strategy: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 5 mg
Adalimumab
tweemaal daags +
Tijd
tweemaal daags
+ MTX
MTX
N=384
N=386
N=376
Maand 3
62,50
70,48ǂ
69,17
Maand 6
62,84
73,14ǂ
70,98
Maand 12
61,72
70,21ǂ
67,62
Maand 3
31,51
40,96ǂ
37,31
Maand 6
38,28
46,01ǂ
43,78
Maand 12
39,31
47,61ǂ
45,85
Maand 3
13,54
19,41ǂ
14,51
Maand 6
18,23
25,00ǂ
20,73
Maand 12
21,09
28,99ǂ
25,91
*p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001 versus placebo (versus MTX voor ORAL Start)
ǂp<0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg voor ORAL Strategy (normale p-waarden zonder
correctie voor meerdere vergelijkingen)
QOW = om de week, N = aantal geanalyseerde proefpersonen, ACR20/50/70 =
American College of
Rheumatology
≥ 20, 50, 70% verbetering, N.v.t. = niet van toepassing, MTX = methotrexaat.
DAS28-4(BSE)-respons
De patiënten in de fase 3-onderzoeken hadden een gemiddelde
Disease Activity Score
(DAS28-
4[BSE]) van 6,1–6,7 als uitgangswaarde. Significante afnames in de DAS28-4(BSE) ten opzichte van
de uitgangswaarde (gemiddelde verbetering) van 1,8–2,0 en 1,9–2,2 werden waargenomen bij
patiënten die werden behandeld met doses van respectievelijk tweemaal daags 5 mg en tweemaal
daags 10 mg, vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (0,7–1,1), na 3 maanden.
Het percentage patiënten dat DAS28 klinische remissie (DAS28-4(BSE) < 2,6) bereikte in ORAL
Step, ORAL Sync en ORAL Standard wordt weergegeven in tabel 11.
29
Tabel 11: Aantal (%) proefpersonen dat DAS28-4(BSE) < 2,6 remissie bereikt na 3 maanden
en na 6 maanden
Tijdpunt
N
%
ORAL Step: Patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers
Tofacitinib 5 mg tweemaal daags +
Maand 3
133
6
MTX
Tofacitinib 10 mg tweemaal daags +
Maand 3
134
8*
MTX
Placebo + MTX
Maand 3
132
2
ORAL Sync: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
Tofacitinib 5 mg tweemaal daags
Maand 6
312
8*
Tofacitinib 10 mg tweemaal daags
Maand 6
315
11***
Placebo
Maand 6
158
3
ORAL Standard: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib 5 mg tweemaal daags +
Maand 6
198
6*
MTX
Tofacitinib 10 mg tweemaal daags +
Maand 6
197
11***
MTX
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX
Maand 6
199
6*
Placebo + MTX
Maand 6
105
1
*p < 0,05, ***p < 0,0001 versus placebo, SC = subcutaan, QOW = om de week, N = aantal geanalyseerde
proefpersonen, DAS28 =
Disease Activity Score
28 gewrichten, BSE = bezinkingssnelheid erytrocyten, MTX =
methotrexaat.
Radiografische respons
In ORAL Scan en ORAL Start werd afremming van de progressie van structurele gewrichtsschade
radiografisch beoordeeld en uitgedrukt als gemiddelde verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde van de mTSS en de onderdelen ervan, de erosiescore en de
joint space narrowing
(JSN)-score, na 6 maanden en na 12 maanden.
In ORAL Scan leidde tofacitinib tweemaal daags 10 mg plus achtergrond-methotrexaat tot een
significant grotere remming van de progressie van structurele schade dan placebo plus methotrexaat na
6 maanden en na 12 maanden. Op een dosis van tweemaal daags 5 mg vertoonde tofacitinib plus
methotrexaat vergelijkbare effecten op de gemiddelde progressie van structurele schade (niet
statistisch significant). De analyses van de erosiescore en de JSN-score kwamen overeen met de totale
resultaten.
In de placebo-plus-methotrexaat-groep had 78% van de patiënten geen radiografische progressie
(verandering in mTSS minder dan of gelijk aan 0,5) na 6 maanden, vergeleken met 89% en 87% van
de patiënten die werden behandeld met respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal
daags 10 mg tofacitinib (plus MTX) (beide significant ten opzichte van placebo plus MTX).
In ORAL Start leidde tofacitinib als monotherapie tot een significant grotere remming van de
progressie van structurele schade dan methotrexaat na 6 maanden en na 12 maanden, zoals
weergegeven in tabel 12, die ook behouden bleef tot maand 24. De analyses van de erosiescore en de
JSN-score kwamen overeen met de totale resultaten.
In de methotrexaat-groep had 70% van de patiënten geen radiografische progressie na 6 maanden
vergeleken met 83% en 90% van de patiënten die werden behandeld met respectievelijk tofacitinib
tweemaal daags 5 of 10 mg, beide significant ten opzichte van methotrexaat.
30
Tabel 12:
Radiografische veranderingen na 6 maanden en na 12 maanden
ORAL Scan: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Placebo +
Tofacitinib
Tofacitinib
Tofacitinib
MTX
5 mg
5 mg tweemaal
10 mg
tweemaal
daags + MTX
tweemaal
N=139
daags +
Gemiddeld
daags +
Gemiddelde
MTX
verschil met
MTX
a
b
(SD)
N=277
placebo (BI)
N=290
Gemiddelde
Gemiddelde
a
(SD)
(SD)
a
33 (42)
0,5 (2,0)
1,0 (3,9)
MTX
N=168
Gemiddelde
(SD)
a
31 (48)
0,1 (1,7)
0,3 (3,0)
Tofacitinib
10 mg
tweemaal
daags + MTX
Gemiddeld
verschil met
placebo
b
(BI)
mTSS
c
Uitgangswaarde
Maand 6
Maand 12
-
37 (54)
-
-0,3 (-0,7; 0,0)
0,1 (2,0)
-0,4 (-0,8; 0,0)
-0,6 (-1,3; 0,0)
0,1 (2,9)
-0,9 (-1,5; -0,2)
ORAL Start: MTX-naïef
Tofacitinib
Tofacitinib 5
Tofacitinib
Tofacitinib
5 mg
mg tweemaal
10 mg
10 mg
tweemaal
daags
tweemaal
tweemaal
daags
Gemiddeld
daags
daags
N=344
verschil met
N=368
Gemiddeld
d
Gemiddelde
MTX (BI)
Gemiddelde verschil met
a
(SD)
(SD)
a
MTX
d
(BI)
20 (41)
0,2 (2,3)
0,4 (3,0)
-
-0,7 (-1,0; -0,3)
-0,9 (-1,4; -0,4)
19 (39)
0,0 (1,2)
0,0 (1,5)
-
-0,8 (-1,2; -0,4)
-1,3 (-1,8; -0,8)
mTSS
c
Uitgangswaarde
Maand 6
Maand 12
a
b
16 (29)
0,9 (2,7)
1,3 (3,7)
SD = standaarddeviatie
Verschil tussen kleinste-kwadratengemiddelde tofacitinib minus placebo (95%-BI = 95%
betrouwbaarheidsinterval)
c
Gegevens na 6 maanden en na 12 maanden zijn gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde
d
Verschil tussen kleinste-kwadratengemiddelde tofacitinib minus MTX (95%-BI = 95%
betrouwbaarheidsinterval), MTX = methotrexaat
Respons voor lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomstmaten
Tofacitinib alleen of in combinatie met methotrexaat geeft verbeteringen in het lichamelijk
functioneren, zoals gemeten met de HAQ-DI. De patiënten die tofacitinib tweemaal daags 5 of 10 mg
kregen, hadden een significant grotere verbetering in lichamelijk functioneren ten opzichte van de
uitgangswaarde dan placebo na 3 maanden (onderzoeken ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard
en ORAL Step) en maand 6 (onderzoeken ORAL Sync en ORAL Standard). Patiënten die werden
behandeld met tofacitinib tweemaal daags 5 of 10 mg vertoonden al in week 2 een significant grotere
verbetering in lichamelijk functioneren dan placebo in ORAL Solo en ORAL Sync. Veranderingen in
HAQ-DI ten opzichte van de uitgangswaarde in de onderzoeken ORAL Standard, ORAL Step en
ORAL Sync worden weergegeven in tabel 13.
31
Tabel 13: Gemiddelde verandering (LS) in HAQ-DI ten opzichte van de uitgangswaarde na
3 maanden
Placebo + MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Adalimumab
tweemaal daags
tweemaal daags
40 mg QOW
+ MTX
+ MTX
+ MTX
ORAL Standard: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
N=96
N=185
N=183
N=188
-0,24
-0,54***
-0,61***
-0,50***
ORAL Step: Patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers
N=118
N=117
N=125
N.v.t.
-0,18
-0,43***
-0,46***
N.v.t.
Placebo +
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
DMARD('s)
tweemaal daags +
tweemaal daags
DMARD('s)
+ DMARD('s)
ORAL Sync: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
N=147
N=292
N=292
N.v.t.
-0,21
-0,46***
-0,56***
N.v.t.
***
p< 0,0001, tofacitinib versus placebo + MTX, LS = kleinste kwadraten, N = aantal patiënten, QOW = om
de week, N.v.t. = niet van toepassing, HAQ-DI =
Health Assessment Questionnaire Disability Index,
MTX =
methotrexaat
De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met de
Short Form Health Survey
(SF-36). De patiënten die tweemaal daags 5 of 10 mg tofacitinib kregen, hadden een significant
grotere verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde dan placebo in alle 8 domeinen en ook in de
samengevatte scores van de lichamelijke onderdelen en de psychische onderdelen na 3 maanden in
ORAL Solo, ORAL Scan en ORAL Step. In ORAL Scan werden de gemiddelde verbeteringen bij de
met tofacitinib behandelde patiënten in de SF-36 tot 12 maanden behouden.
Verbetering in vermoeidheid werd in alle onderzoeken beoordeeld met de
Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy-Fatigue
(FACIT-F)-schaal na 3 maanden. In alle vijf onderzoeken
vertoonden de patiënten die tofacitinib tweemaal daags 5 of 10 mg kregen een significant grotere
verbetering in vermoeidheid ten opzichte van de uitgangswaarde dan placebo. In ORAL Standard en
ORAL Scan bleven de gemiddelde verbeteringen op de FACIT-F-schaal bij met tofacitinib behandelde
patiënten tot 12 maanden behouden.
Verbetering in slaap werd in alle onderzoeken beoordeeld met de
Sleep Problems Index
I en II
samenvattende schalen van de
Medical Outcomes Study Sleep
(MOS-Sleep)-meting na 3 maanden. In
ORAL Sync, ORAL Standard en ORAL Scan vertoonden de patiënten die tofacitinib tweemaal daags
5 of 10 mg kregen op beide schalen een significant grotere verbetering ten opzichte van de
uitgangswaarden dan placebo. In ORAL Standard en ORAL Scan bleven de gemiddelde verbeteringen
op beide schalen bij met tofacitinib behandelde patiënten tot 12 maanden behouden.
Duurzaamheid van de klinische responsen
De duurzaamheid van het effect werd beoordeeld met ACR20-, ACR50-, ACR70-responspercentages
in onderzoeken met een duur van maximaal twee jaar. De veranderingen in de gemiddelde HAQ-DI en
de DAS28-4(BSE) bleven in beide behandelgroepen met tofacitinib tot en met het einde van de
onderzoeken gehandhaafd.
Aanwijzingen voor het aanhouden van de werkzaamheid bij behandeling met tofacitinib tot maximaal
5 jaar zijn ook geleverd door gegevens van een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek
bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire
risicofactor, en door gegevens van voltooide open-label, langetermijnfollow-uponderzoeken tot
maximaal 8 jaar.
32
Gecontroleerde langetermijn-veiligheidsgegevens
Het onderzoek ORAL Surveillance (A3921133) was een groot (N=4.362), gerandomiseerd
veiligheidsonderzoek na toelating met actieve controles. Geïncludeerd werden patiënten met
reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder die ten minste één bijkomende cardiovasculaire (CV)
risicofactor hadden die werd gedefinieerd als: actieve roker, gediagnosticeerde hypertensie, diabetes
mellitus, familieanamnese van coronaire hartziekten, voorgeschiedenis van coronaire ziekte inclusief
een eerdere revascularisatieprocedure, plaatsing van een coronaire bypass, myocardinfarct,
hartstilstand, niet-stabiele angina pectoris, acuut coronair syndroom en aanwezigheid van extra-
articulaire ziekte geassocieerd met RA, bijv. noduli, Sjögren-syndroom, anemie door chronische
ziekte, pulmonale manifestaties. Patiënten moesten bij aanvang van het onderzoek een stabiele
dosering methotrexaat gebruiken; tijdens het onderzoek was dosisaanpassing toegestaan.
Patiënten werden gerandomiseerd naar open-label tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags
5 mg tofacitinib of een TNF-remmer (TNF-remmer was ofwel 50 mg etanercept eenmaal per week of
40 mg adalimumab om de week) in een verhouding van 1:1:1. De coprimaire eindpunten waren
maligniteit (met uitzondering van NMSC) en ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen
(MACE,
major adverse cardiovascular events);
de cumulatieve incidentie en statistische beoordeling
van de eindpunten waren geblindeerd. Het onderzoek was
event-powered
en er dienden ten minste
1.500 patiënten gedurende 3 jaar gevolgd te worden. Gedurende het onderzoek werd de
onderzoeksbehandeling met tweemaal daags 10 mg tofacitinib gestopt en werden deze patiënten
overgezet op tweemaal daags 5 mg vanwege een dosisafhankelijk voorkomen van veneuze trombo-
embolie (VTE). Voor patiënten in de behandelingsarm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib werden
de gegevens die voor en na de dosisaanpassing werden verzameld, geanalyseerd in hun oorspronkelijk
gerandomiseerde behandelingsgroep.
Het onderzoek voldeed niet aan het non-inferioriteitscriterium voor de primaire vergelijking van de
gecombineerde doses tofacitinib met TNF-remmer, aangezien de bovengrens van het 95%-BI voor de
HR hoger was dan het vooraf gespecificeerde non-inferioriteitscriterium van 1,8 voor vastgestelde
MACE en vastgestelde maligniteiten met uitzondering van NMSC.
De definitieve resultaten voor MACE, myocardinfarct, maligniteiten (met uitzondering van NMSC),
longkanker en lymfoom worden hieronder gegeven voor elke gerandomiseerde behandelarm.
Resultaten van de interim-veiligheidsanalyse (2019) worden verstrekt voor VTE, ernstige infecties en
mortaliteit.
Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE) (inclusief myocardinfarct)
Een toename van niet-fataal myocardinfarct is waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib
ten opzichte van patiënten behandeld met een TNF-remmer.
Tabel 14: Incidentie en hazardratio voor MACE en myocardinfarct
Tofacitinib
Tofacitinib
Alle tofacitinib
b
tweemaal daags
tweemaal daags
5 mg
10 mg
a
MACE
c
IR (95%-BI) per 100
0,91 (0,67, 1,21)
1,05 (0,78, 1,38)
0,98 (0,79, 1,19)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,24 (0,81, 1,91)
1,43 (0,94, 2,18)
1,33 (0,91, 1,94)
TNFi
Fataal MI
c
IR (95%-BI) per 100
0,00 (0,00, 0,07)
0,06 (0,01, 0,18)
0,03 (0,01, 0,09)
PJ
HR (95%-BI) vs.
0,00 (0,00, Inf)
1,03 (0,21, 5,11)
0,50 (0,10, 2,49)
TNFi
Niet-fataal MI
c
33
TNF-remmer
(TNFi)
0,73 (0,52, 1,01)
0,06 (0,01, 0,17)
IR (95%-BI) per 100
PJ
HR (95%-BI) vs.
TNFi
a
Bij
0,37 (0,22, 0,57)
2,32 (1,02, 5,30)
0,33 (0,19, 0,53)
2,08 (0,89, 4,86)
0,35 (0,24, 0,48)
2,20 (1,02, 4,75)
0,16 (0,07, 0,31)
de groep behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib zijn gegevens opgenomen van patiënten die na een
onderzoekswijziging werden overgeschakeld van tweemaal daags 10 mg tofacitinib op tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
b
Gecombineerd tofacitinib 5 mg tweemaal daags en tofacitinib 10 mg tweemaal daags.
c
Gebaseerd op voorvallen tijdens de behandeling of binnen 60 dagen na stopzetting van de behandeling.
Afkortingen: MACE = ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen, MI = myocardinfarct, TNF = tumornecrosefactor,
IR = incidentiecijfer, HR = hazardratio, BI = betrouwbaarheidsinterval, PJ = patiëntjaren, Inf = oneindig
De volgende voorspellende factoren voor de ontwikkeling van MI (fataal en niet-fataal) werden
vastgesteld met behulp van een multivariabel Cox-model met achterwaartse selectie: leeftijd ≥ 65 jaar,
mannelijk, huidige of vroegere rokers, voorgeschiedenis van diabetes en voorgeschiedenis van
coronaire ziekte (met inbegrip van myocardinfarct, coronaire hartziekte, stabiele angina pectoris of
coronaire vaatprocedures) (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Maligniteiten
Er werd een toename van maligniteiten (met uitzondering van NMSC), met name longkanker en
lymfoom, waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld
met een TNF-remmer.
Tabel 15: Incidentie en hazardratio voor maligniteiten met uitzondering van NMSC
a
Tofacitinib
Tofacitinib
Alle tofacitinib
c
tweemaal daags
tweemaal daags
5 mg
10 mg
b
Maligniteiten met uitzondering van NMSC
IR (95%-BI) per 100
1,13 (0,87, 1,45)
1,13 (0,86, 1,45)
1,13 (0,94, 1,35)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,47 (1,00, 2,18)
1,48 (1,00, 2,19)
1,48 (1,04, 2,09)
TNFi
Longkanker
IR (95%-BI) per 100
0,23 (0,12, 0,40)
0,32 (0,18, 0,51)
0,28 (0,19, 0,39)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,84 (0,74, 4,62)
2,50 (1,04, 6,02)
2,17 (0,95, 4,93)
TNFi
Lymfoom
IR (95%-BI) per 100
0,07 (0,02, 0,18)
0,11 (0,04, 0,24)
0,09 (0,04, 0,17)
PJ
HR (95%-BI) vs.
3,99 (0,45, 35,70)
6,24 (0,75, 51,86)
5,09 (0,65, 39,78)
TNFi
a
b
TNF-remmer
(TNFi)
0,77 (0,55, 1,04)
0,13 (0,05, 0,26)
0,02 (0,00, 0,10)
Gebaseerd op voorvallen tijdens de behandeling of na stopzetting van de behandeling tot het einde van het onderzoek
Bij de groep behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib zijn gegevens opgenomen van patiënten die na een
onderzoekswijziging werden overgeschakeld van tweemaal daags 10 mg tofacitinib op tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
c
Gecombineerd tofacitinib 5 mg tweemaal daags en tofacitinib 10 mg tweemaal daags.
Afkortingen: NMSC = niet-melanome huidkanker, TNF = tumornecrosefactor, IR = incidentiecijfer, HR = hazardratio,
BI = betrouwbaarheidsinterval, PJ = patiëntjaren
De volgende voorspellende factoren voor de ontwikkeling van maligniteiten met uitzondering van
NMSC werden vastgesteld met behulp van een multivariabel Cox-model met achterwaartse selectie:
leeftijd ≥ 65 jaar en huidige of vroegere rokers (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Veneuze trombo-embolie (VTE)
In een interim-analyse van onderzoek A3921133 werd een verhoogde, dosisafhankelijke incidentie
van VTE waargenomen bij met tofacitinib behandelde patiënten ten opzichte van met TNF-remmers
behandelde patiënten (zie rubriek 4.8). De meeste van deze voorvallen waren ernstig en sommige
gevallen van PE leidden tot de dood. De incidentiecijfers (95%-BI) voor PE bedroegen voor tweemaal
daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk
34
0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) en 0,09 (0,02-0,26) per 100 patiëntjaren. Vergeleken met
TNF-remmers was de HR voor PE 5,96 (1,75-20,33) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
2,99 (0,81-11,06) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib. De incidentiecijfers (95%-BI) voor DVT
bedroegen voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers
respectievelijk 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) en 0,18 (0,07-0,39) per 100 patiëntjaren. Vergeleken
met TNF-remmers was de HR voor DVT 2,13 (0,80-5,69) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
1,66 (0,60-4,57) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Mortaliteit
In een interim-analyse van onderzoek A3921133 werd een verhoogde mortaliteit binnen 28 dagen na
de laatste behandeling waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten
behandeld met TNF-remmers. De incidentiecijfers (95%-BI) bedroegen voor tweemaal daags 10 mg
tofacitinib 0,89 (0,59-1,29), voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib 0,57 (0,34-0,89) en voor
TNF‑remmers 0,27 (0,12-0,51), met een HR (95%-BI) van 3,28 (1,55-6,95) voor tweemaal daags
10 mg tofacitinib en 2,11 (0,96-4,67) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Mortaliteit werd voornamelijk veroorzaakt door cardiovasculaire voorvallen, infecties en
maligniteiten.
Voor cardiovasculaire mortaliteit binnen 28 dagen na de laatste behandeling waren de incidentiecijfers
(95%-BI) per 100 patiëntjaren voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib 0,45 (0,24-0,75), voor tweemaal
daags 5 mg tofacitinib 0,24 (0,10-0,47) en voor TNF‑remmers 0,21 (0,08-0,43), met een relatief risico
(RR) (95%-BI) van 2,12 (0,80-6,20) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en 1,14 (0,36-3,70) voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Voor fatale infecties binnen 28 dagen na de laatste behandeling bedroegen de incidentiecijfers per
100 patiëntjaren (95%-BI) 0,22 (0,09-0,46), 0,18 (0,07-0,39) en 0,06 (0,01-0,22) voor respectievelijk
tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers, met een
RR (95%-BI) van 3,70 (0,71-36,5) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en 3,00 (0,54-30,4) voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Ernstige infecties
In een interim-analyse bedroegen de incidentiecijfers (95%-BI) per 100 patiëntjaren voor niet-fatale,
ernstige infecties 3,51 (2,93-4,16), 3,35 (2,78-4,01) en 2,79 (2,28-3,39) voor respectievelijk tweemaal
daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers. Het risico op ernstige
(fatale en niet-fatale) infecties was sterker verhoogd bij patiënten ouder dan 65 jaar, vergeleken met
jongere patiënten in onderzoek A3921133.
Arthritis psoriatica
De werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib filmomhulde tabletten werden beoordeeld in
2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken bij volwassen patiënten
met actieve PsA (≥ 3 gezwollen en ≥ 3 pijnlijke gewrichten). De patiënten dienden bij het
screeningsbezoek actieve plaque psoriasis te hebben. Voor beide onderzoeken waren de primaire
eindpunten het ACR20-responspercentage en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in
HAQ-DI na 3 maanden.
In onderzoek PsA-I (OPAL BROADEN) werden 422 patiënten geëvalueerd die eerder onvoldoende
reageerden (vanwege een gebrek aan werkzaamheid of intolerantie) op een csDMARD (MTX voor
92,7% van de patiënten); 32,7% van de patiënten in dit onderzoek reageerde eerder onvoldoende op
> 1 csDMARD of 1 csDMARD en een gerichte synthetische DMARD (tsDMARD). In OPAL
BROADEN was een eerdere behandeling met een TNF-remmer niet toegestaan. Alle patiënten
dienden 1 gelijktijdige csDMARD te hebben; 83,9% van de patiënten kreeg gelijktijdig MTX, 9,5%
van de patiënten kreeg gelijktijdig sulfasalazine en 5,7% van de patiënten kreeg gelijktijdig
leflunomide. De mediane ziekteduur van PsA bedroeg 3,8 jaar. Bij aanvang van de behandeling
hadden 79,9% en 56,2% van de patiënten respectievelijk enthesitis en dactylitis. De patiënten die
werden gerandomiseerd naar tofacitinib kregen tweemaal daags 5 mg of tweemaal daags 10 mg
tofacitinib gedurende 12 maanden. De patiënten die werden gerandomiseerd naar placebo werden na
3 maanden op een geblindeerde manier overgezet op tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal
35
daags 10 mg tofacitinib en werden behandeld tot en met maand 12. De patiënten die werden
gerandomiseerd naar adalimumab (arm met werkzame controle) ontvingen om de 2 weken 40 mg
subcutaan gedurende 12 maanden.
In onderzoek PsA-II (OPAL BEYOND) werden 394 patiënten geëvalueerd die waren gestopt met een
TNF-remmer vanwege een gebrek aan werkzaamheid of intolerantie; 36,0% reageerde eerder
onvoldoende op > 1 biologische DMARD. Alle patiënten dienden 1 gelijktijdige csDMARD te
hebben; 71,6% van de patiënten kreeg gelijktijdig MTX, 15,7% van de patiënten kreeg gelijktijdig
sulfasalazine en 8,6% van de patiënten kreeg gelijktijdig leflunomide. De mediane ziekteduur van PsA
bedroeg 7,5 jaar. Bij aanvang van de behandeling hadden 80,7% en 49,2% van de patiënten
respectievelijk enthesitis en dactylitis. De patiënten die werden gerandomiseerd naar tofacitinib kregen
tweemaal daags 5 mg of tweemaal daags 10 mg tofacitinib gedurende 6 maanden. De patiënten die
werden gerandomiseerd naar placebo werden na 3 maanden op een geblindeerde manier overgezet op
tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal daags 10 mg tofacitinib en werden behandeld tot en met
maand 6.
Verschijnselen en symptomen
Behandeling met tofacitinib resulteerde in significante verbeteringen van enkele verschijnselen en
symptomen van PsA, zoals beoordeeld met de ACR20-responscriteria vergeleken met placebo na
3 maanden. De werkzaamheidsresultaten voor beoordeelde belangrijke eindpunten worden
weergegeven in tabel 16.
Tabel 16: Percentage (%) PsA-patiënten dat een klinische respons bereikte en gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de onderzoeken OPAL
BROADEN en OPAL BEYOND
Conventionele synthetische DMARD
TNFi
a
Patiënten met onvoldoende respons (TNFi-
Patiënten met onvoldoende
naïef)
respons
b
OPAL BROADEN
OPAL BEYOND
c
Behandelg Placebo
Tofacitinib
Adalimumab
Placebo
Tofacitinib 5
roep
5 mg tweemaal
40 mg s.c. q2W
mg tweemaal
daags
daags
N
105
107
106
131
131
ACR20
Maand 3
33%
50%
d,*
52%
*
24%
50%
d,***
Maand 6
N.v.t.
59%
64%
N.v.t.
60%
Maand 12
N.v.t.
68%
60%
-
-
ACR50
Maand 3
Maand 6
Maand 12
ACR70
Maand 3
Maand 6
Maand 12
∆LEI
f
Maand 3
Maand 6
Maand 12
∆DSS
f
Maand 3
Maand 6
Maand 12
10%
N.v.t.
N.v.t.
5%
N.v.t.
N.v.t.
-0,4
N.v.t.
N.v.t.
-2,0
N.v.t.
N.v.t.
28%
e,**
38%
45%
17%
e,*
18%
23%
-0,8
-1,3
-1,7
-3,5
-5,2
-7,4
33%
***
42%
41%
19%
*
30%
29%
-1,1
*
-1,3
-1,6
-4,0
-5,4
-6,1
15%
N.v.t.
-
10%
N.v.t.
-
-0,5
N.v.t.
-
-1,9
N.v.t.
-
30%
e,*
38%
-
17%
21%
-
-1,3
*
-1,5
-
-5,2
*
-6,0
-
36
Conventionele synthetische DMARD
Patiënten met onvoldoende respons
a
(TNFi-
naïef)
OPAL BROADEN
PASI75
g
Maand 3
Maand 6
Maand 12
*
TNFi
Patiënten met onvoldoende
respons
b
OPAL BEYOND
c
14%
N.v.t.
-
21%
34%
-
15%
N.v.t.
N.v.t.
43%
d,***
46%
56%
39%
**
55%
56%
Nominaal p≤0,05;
**
Nominaal p<0,001;
***
Nominaal p<0,0001 voor werkzame behandeling versus
placebo na 3 maanden.
Afkortingen: BSA = lichaamsoppervlakte; ∆LEI = verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in
Leeds Enthesitis Index;
∆DSS = verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in
Dactylitis Severity
Score;
ACR20/50/70 =
American College of Rheumatology
≥ 20%, 50%, 70% verbetering; csDMARD =
conventionele synthetische
disease-modifying anti-rheumatic drug;
N = aantal gerandomiseerde en
behandelde patiënten; N.v.t. = niet van toepassing, aangezien gegevens voor placebobehandeling niet
beschikbaar zijn na maand 3 vanwege placebo overgezet op tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal
daags 10 mg tofacitinib; s.c. q2w = subcutaan eenmaal per 2 weken; TNFi = tumornecrosefactorremmer;
PASI =
Psoriasis Area and Severity Index;
PASI75 = ≥ 75% verbetering in PASI.
a
Onvoldoende respons op ten minste 1 csDMARD vanwege een gebrek aan werkzaamheid en/of
intolerantie.
b
Onvoldoende respons op ten minste 1 TNFi vanwege een gebrek aan werkzaamheid en/of intolerantie.
c
OPAL BEYOND had een duur van 6 maanden.
d
Bereikte statistische significantie globaal bij p≤ 0,05 volgens de vooraf gespecificeerde ‘step-down’-
testprocedure.
e
Bereikte statistische significantie binnen de ACR-familie (ACR50 en ACR70) bij p≤ 0,05 volgens de
vooraf gespecificeerde ‘step-down’-testprocedure.
f
Voor patiënten met een uitgangsscore > 0.
g
Voor patiënten met een uitgangs-BSA ≥ 3% en PASI > 0.
Zowel TNF-remmernaïeve patiënten als patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers die
werden behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib, hadden significant hogere
ACR20-responspercentages dan placebo na 3 maanden. Onderzoek naar leeftijd, geslacht, ras,
ziekteactiviteit bij aanvang van de behandeling en PsA-subtype leverde geen verschillen in respons op
tofacitinib op. Het aantal patiënten met arthritis mutilans of axiale betrokkenheid was te laag om een
betekenisvolle beoordeling te kunnen uitvoeren. In beide onderzoeken werden al in week 2 statistisch
significante ACR20-responspercentages waargenomen met tweemaal daags 5 mg tofacitinib (eerste
beoordeling na aanvang van de behandeling) in vergelijking met placebo.
In OPAL BROADEN werd een respons van minimale ziekteactiviteit (MDA,
Minimal Disease
Activity)
bereikt door 26,2%, 25,5% en 6,7% van de patiënten die werden behandeld met
respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, adalimumab en placebo (behandelingsverschil
tweemaal daags 5 mg tofacitinib ten opzichte van placebo 19,5% [95%-BI: 9,9; 29,1]) na 3 maanden.
In OPAL BEYOND werd MDA bereikt door 22,9% en 14,5% van de patiënten die werden behandeld
met respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib en placebo; voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib
werd echter geen nominale statistische significantie bereikt (behandelingsverschil ten opzichte van
placebo 8,4% [95%-BI: -1,0; 17,8] na 3 maanden).
Radiografische respons
In onderzoek OPAL BROADEN werd de progressie van structurele gewrichtsschade radiografisch
beoordeeld met de van der Heijde-modified
Total Sharp Score
(mTSS) en het percentage patiënten met
radiografische progressie (stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde groter dan 0,5) werd
beoordeeld na 12 maanden. Na 12 maanden hadden 96% en 98% van de patiënten, die respectievelijk
tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen en om de twee weken 40 mg adalimumab subcutaan, geen
radiografische progressie (stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde minder dan of gelijk
aan 0,5).
37
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Verbetering in lichamelijk functioneren werd gemeten met de HAQ-DI. De patiënten die tweemaal
daags 5 mg tofacitinib kregen, vertoonden een grotere verbetering (p ≤ 0,05) ten opzichte van de
uitgangswaarde in lichamelijk functioneren dan placebo na 3 maanden (zie tabel 17).
Tabel 17: Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in HAQ-DI in PsA-onderzoeken
OPAL BROADEN en OPAL BEYOND
Verandering in kleinste-kwadratengemiddelde ten opzichte van de
uitgangswaarde in HAQ-DI
Conventionele synthetische DMARD
TNFi
a
Patiënten met onvoldoende respons (TNFi-
Patiënten met onvoldoende
naïef)
respons
b
OPAL BROADEN
OPAL BEYOND
Behandelgroe Placebo Tofacitinib 5 mg
Adalimumab
Placebo Tofacitinib 5 mg
p
tweemaal daags
40 mg s.c. q2W
tweemaal daags
N
104
107
106
131
129
c,*
*
Maand 3
-0,18
-0,35
-0,38
-0,14
-0,39
c,***
Maand 6
N.v.t.
-0,45
-0,43
N.v.t.
-0,44
Maand 12
N.v.t.
-0,54
-0,45
N.v.t.
N.v.t.
Nominaal p ≤0,05;
***
Nominaal p<0,0001 voor werkzame behandeling versus placebo na 3 maanden.
Afkortingen: DMARD =
disease-modifying anti-rheumatic drug;
HAQ-DI =
Health Assessment Questionnaire
Disability Index;
N = totaal aantal patiënten in de statistische analyse; s.c. q2w = subcutaan eenmaal per
2 weken; TNFi = tumornecrosefactorremmer.
a
Onvoldoende respons op ten minste één conventionele synthetische DMARD (csDMARD) vanwege een
gebrek aan werkzaamheid en/of intolerantie.
b
Onvoldoende respons op ten minste één TNF-remmer (TNFi) vanwege een gebrek aan werkzaamheid en/of
intolerantie.
c
Bereikte statistische significantie globaal bij p≤ 0,05 volgens de vooraf gespecificeerde ‘step-down’-
testprocedure.
*
Het HAQ-DI-responspercentage (respons gedefinieerd als een daling ten opzichte van de
uitgangswaarde van ≥ 0,35) na 3 maanden in de onderzoeken OPAL BROADEN en OPAL BEYOND
was respectievelijk 53% en 50% bij patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen,
respectievelijk 31% en 28% bij patiënten die placebo kregen, en 53% bij patiënten die eenmaal per
2 weken 40 mg adalimumab subcutaan kregen (alleen OPAL BROADEN).
De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met de SF-36v2, vermoeidheid werd
beoordeeld met de FACIT-F. De patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen, vertoonden
een grotere verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde dan placebo in het domein lichamelijk
functioneren van de SF-36v2, de samengevatte score van de lichamelijke onderdelen van de SF-36v2
en de FACIT-F-scores na 3 maanden in de onderzoeken OPAL BROADEN en OPAL BEYOND
(nominaal p ≤ 0,05). Verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde in de SF-36v2 en FACIT-F
bleven behouden tot en met maand 6 (OPAL BROADEN en OPAL BEYOND) en maand 12 (OPAL
BROADEN).
De patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen, vertoonden een grotere verbetering in
artritispijn (gemeten op een visuele analoge schaal van 0-100) ten opzichte van de uitgangswaarde op
week 2 (eerste beoordeling na aanvang van de behandeling) tot en met maand 3 vergeleken met
placebo in de onderzoeken OPAL BROADEN en OPAL BEYOND (nominaal p ≤ 0,05).
Spondylitis ankylopoetica
Het klinische ontwikkelingsprogramma voor tofacitinib om de werkzaamheid en veiligheid te
beoordelen, omvatte één placebogecontroleerd onderzoek ter bevestiging (onderzoek AS-I).
Onderzoek AS-I was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek met
48 weken behandeling bij 269 volwassen patiënten die onvoldoende reageerden (onvoldoende
klinische respons of intolerantie) op ten minste 2 NSAID’s. Patiënten werden gerandomiseerd naar en
behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib of placebo gedurende 16 weken geblindeerde
38
behandeling en vervolgens werden alle patiënten overgezet op tweemaal daags 5 mg tofacitinib voor
nog eens 32 weken. Patiënten hadden actieve ziekte zoals gedefinieerd door zowel een BASDAI (Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)
als een rugpijnscore (BASDAI vraag 2) van groter dan
of gelijk aan 4 ondanks behandeling met niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s),
corticosteroïden of DMARD-behandeling.
Ongeveer 7% en 21% van de patiënten gebruikten gelijktijdig respectievelijk methotrexaat of
sulfasalazine vanaf het begin tot week 16. Patiënten mochten een stabiele lage dosis orale
corticosteroïden krijgen (8,6% kreeg dit) en/of NSAID’s (81,8% kreeg dit) vanaf het begin tot
week 48. Tweeëntwintig procent van de patiënten reageerde onvoldoende op 1 of 2 TNF-remmers. Het
primaire eindpunt was het evalueren van het percentage patiënten dat een ASAS20-respons bereikte in
week 16.
Klinische respons
Patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 5 mg tofacitinib bereikten in week 16 een grotere
verbetering in ASAS20- en ASAS40-respons dan patiënten met placebo (tabel 18). Bij patiënten die
tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen, bleven de responsen gehandhaafd van week 16 tot week 48.
Tabel 18: ASAS20- en ASAS40-respons in week 16, onderzoek AS-I
Placebo
(N=136)
ASAS20-respons*, %
ASAS40-respons*, %
* met controle op type I-fouten.
** p < 0,0001.
29
13
Tofacitinib 5 mg tweemaal
daags
(N=133)
56
41
Verschil t.o.v. placebo
(95%-BI)
27 (16, 38)**
28 (18, 38)**
De werkzaamheid van tofacitinib werd aangetoond bij bDMARD-naïeve patiënten, patiënten die
onvoldoende reageerden (OR) op TNF en bDMARD-ervaren (niet-OR) patiënten (tabel 19).
Tabel 19.
ASAS20- en ASAS40-respons (%) per behandelgeschiedenis in week 16, onderzoek
AS-I
Werkzaamheidseindpunt
Placebo
N
ASAS20
Tofacitinib Verschil t.o.v.
placebo
5 mg
tweemaal
(95%-BI)
daags
N
102
28
(15, 41)
31
23
(1, 44)
Placebo
N
ASAS40
Tofacitini Verschil t.o.v.
b 5 mg
placebo
tweemaal
(95%-BI)
daags
N
102
31
(19, 43)
31
19
(2, 37)
Eerdere
behandel-
geschiedenis
bDMARD-naïef
TNFi-OR of
bDMARD-gebruik
(niet-OR)
105
31
105
31
ASAS20 = Een verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde van ≥ 20% en een toename van ≥ 1 eenheid in ten minste
3 domeinen op een schaal van 0 tot 10, en geen achteruitgang van ≥ 20% en ≥ 1 eenheid in het overgebleven domein;
ASAS40 = Een verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde van ≥ 40% en ≥ 2 eenheden in ten minste 3 domeinen op
een schaal van 0 tot 10, en geen achteruitgang in het overgebleven domein; bDMARD = biologische
Disease-Modifying
Anti Rheumatic Drug;
BI = betrouwbaarheidsinterval; niet-OR = voldoende respons; TNFi-OR = onvoldoende respons op
tumornecrosefactorremmer.
De verbeteringen in de onderdelen van de ASAS-respons en andere maten van ziekteactiviteit waren
bij tofacitinib 5 mg tweemaal daags hoger dan bij placebo in week 16, zoals weergegeven in tabel 20.
De verbeteringen bleven gehandhaafd van week 16 tot week 48 bij patiënten die tweemaal daags 5 mg
tofacitinib kregen.
39
Tabel 20: ASAS-onderdelen en andere maten van ziekteactiviteit in week 16, onderzoek AS-I
Placebo
(N=136)
Uitgangs-
waarde
(gemiddeld)
Week 16
(verandering
KKG t.o.v.
uitgangs-
waarde)
-0,9
Tofacitinib 5 mg tweemaal
daags
(N=133)
Uitgangs-
Week 16
waarde
(verandering
(gemiddeld)
KKG t.o.v.
uitgangs-
waarde)
6,9
-2,5
Verschil t.o.v.
placebo
(95%BI)
ASAS-onderdelen
Algemene
beoordeling van
de
ziekteactiviteit
door de patiënt
(Patiënt
Global
Assessment of
Disease
Activity)
(0-10)
a,
*
Totaal rugpijn
(0-10)
a,*
BASFI
(0-10)
b,*
7,0
-1,6
(-2,07; -1,05)**
6,9
5,9
6,8
6,5
4,4
1,8
3,9
-1,0
-0,8
-1,0
-1,1
-0,1
-0,1
-0,4
6,9
5,8
6,6
6,4
4,5
1,6
3,8
-2,6
-2,0
-2,7
-2,6
-0,6
-1,1
-1,4
Ontsteking
(0-10)
c,*
BASDAI-score
d
BASMI
e,*
hsCRP
f,*
(mg/dl)
ASDAScrp
g,*
-1,6
(-2,10; -1,14)**
-1,2
(-1,66; -0,80)**
-1,7
(-2,18; -1,25)**
-1,4
(-1,88; -1,00)**
-0,5
(-0,67; -0,37)**
-1,0
(-1,20; -0,72)**
-1,0
(-1,16; -0,79)**
* met controle op type I-fouten.
** p < 0,0001.
a
Gemeten op een numerieke beoordelingsschaal waarbij 0 = niet actief of geen pijn, 10 = zeer actief of ergste pijn.
b
Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
gemeten op een numerieke beoordelingsschaal waarbij 0 = gemakkelijk,
10 = onmogelijk.
c
Ontsteking is het gemiddelde van twee door de patiënt gerapporteerde zelfbeoordelingen van stijfheid in BASDAI.
d
Totale score
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
e
Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index.
f
High-sensitivity
C-reactieve proteïne.
g
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
met C-reactieve proteïne.
KKG = kleinstekwadratengemiddelde
Overige gezondheidgerelateerde uitkomstmaten
In vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld, bereikten patiënten die behandeld
werden met tweemaal daags 5 mg tofacitinib in week 16 grotere verbeteringen t.o.v. de
uitgangswaarden in de totale scores voor
Ankylosing Spondylitis Quality of Life
(ASQoL) (-4,0 t.o.v. -
2,0) en het
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue
(FACIT-F) (6,5 t.o.v. 3,1)
(p<0,001). In vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld, bereikten patiënten die
behandeld werden met tweemaal daags 5 mg tofacitinib in week 16 consistent grotere verbeteringen
t.o.v. de uitgangswaarden in de
Short Form
gezondheidsvragenlijst versie 2 (SF-36v2), domein
Samenvatting Fysiek Onderdeel (PCS,
Physical Component Summary).
Colitis ulcerosa
De werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib filmomhulde tabletten voor de behandeling van
volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve CU (Mayo-score 6 tot 12 met een endoscopische
40
subscore ≥ 2 en subscore voor rectale bloeding ≥ 1) werden beoordeeld in 3 multicenter, dubbelblinde,
gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken: 2 identieke inductieonderzoeken (OCTAVE
Induction 1 en OCTAVE Induction 2) gevolgd door 1 onderhoudsonderzoek (OCTAVE Sustain). Bij
de geïncludeerde patiënten was ten minste 1 conventionele behandeling, waaronder corticosteroïden,
immuunmodulatoren en/of een TNF-remmer, niet aangeslagen. Gelijktijdige stabiele doses orale
aminosalicylaten en corticosteroïden (prednison of een equivalente dagelijkse dosis van maximaal
25 mg) waren toegestaan met een verplichte afbouw van de corticosteroïden tot stopzetting binnen
15 weken na aanvang van het onderhoudsonderzoek. Tofacitinib werd toegediend als monotherapie
(d.w.z. zonder gelijktijdig gebruik van biologische middelen en immuunsuppressiva) voor CU.
In tabel 21 is aanvullende informatie te vinden over de relevante onderzoeksopzet en de kenmerken
van de populatie.
Tabel 21: Klinische fase 3-onderzoeken naar tofacitinib met doses van 5 mg en 10 mg tweemaal
daags bij patiënten met CU
OCTAVE
OCTAVE
OCTAVE Sustain
Induction 1
Induction 2
Behandelgroepen
Tofacitinib 10 mg
Tofacitinib 10 mg
Tofacitinib 5 mg
(randomisatieverhouding)
tweemaal daags
tweemaal daags
tweemaal daags
placebo
placebo
Tofacitinib 10 mg
(4:1)
(4:1)
tweemaal daags
placebo
(1:1:1)
Aantal geïncludeerde
598
541
593
patiënten
Onderzoeksduur
8 weken
8 weken
52 weken
Primair
Remissie
Remissie
Remissie
werkzaamheidseindpunt
Belangrijke secundaire
Verbetering van het
Verbetering van het
Verbetering van het
werkzaamheidseindpunten endoscopische uiterlijk
endoscopische
endoscopische uiterlijk
van het slijmvlies
uiterlijk van het
van het slijmvlies
slijmvlies
Aanhouden van remissie
zonder corticosteroïden
bij patiënten in remissie
bij aanvang van de
behandeling
Eerdere niet-aangeslagen
51,3%
52,1%
44,7%
TNFi
Eerdere niet-aangeslagen
74,9%
71,3%
75,0%
corticosteroïden
Eerdere niet-aangeslagen
74,1%
69,5%
69,6%
immuunsuppressiva
Gebruik van
45,5%
46,8%
50,3%
corticosteroïden bij
aanvang van de
behandeling
Afkortingen: TNFi = tumornecrosefactorremmer; CU = colitis ulcerosa.
Daarnaast werden de veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib beoordeeld in een open-label
langetermijnextensieonderzoek (OCTAVE Open). Patiënten die 1 van de inductieonderzoeken
(OCTAVE Induction 1 of OCTAVE Induction 2) voltooiden, maar geen klinische respons bereikten of
patiënten met een voltooide behandeling of vroegtijdige terugtrekking vanwege niet-aanslaan van de
behandeling in het onderhoudsonderzoek (OCTAVE Sustain) kwamen in aanmerking voor OCTAVE
Open. Patiënten uit OCTAVE Induction 1 of OCTAVE Induction 2 die na 8 weken geen klinische
41
respons bereikten in OCTAVE Open dienden te stoppen met OCTAVE Open. Bij aanvang van
OCTAVE Open was het ook verplicht om de corticosteroïden af te bouwen.
Werkzaamheidsgegevens van de inductieonderzoeken (OCTAVE Induction 1 en OCTAVE Induction 2)
Het primaire eindpunt van OCTAVE Induction 1 en OCTAVE Induction 2 was het percentage
patiënten in remissie in week 8 en het belangrijke secundaire eindpunt was het percentage patiënten
met verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies in week 8. Remissie was
gedefinieerd als klinische remissie (een totale Mayo-score ≤ 2 zonder individuele subscore > 1) en een
subscore voor rectale bloeding van 0. Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies
was gedefinieerd als een endoscopische subscore van 0 of 1.
Een significant hoger percentage van de patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 10 mg
tofacitinib bereikte remissie, een verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies en een
klinische respons in week 8 vergeleken met placebo in beide onderzoeken, zoals weergegeven in
tabel 22.
De werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de endoscopiebeoordelingen in de onderzoekscentra
kwamen overeen met de resultaten gebaseerd op de centrale endoscopiebeoordelingen.
Tabel 22: Percentage patiënten dat voldeed aan de werkzaamheidseindpunten in week 8
(onderzoek OCTAVE Induction 1 en onderzoek OCTAVE Induction 2)
Onderzoek OCTAVE Induction 1
Centrale
Lokale endoscopiebeoordeling
endoscopiebeoordeling
Eindpunt
Placebo
Tofacitinib
Placebo
Tofacitinib
10 mg
10 mg
tweemaal
tweemaal
daags
daags
N=122
N=476
N=122
N=476
Remissie
a
8,2%
18,5%
‡
11,5%
24,8%
‡
Verbetering van het
15,6%
31,3%
†
23,0%
42,4%*
endoscopische uiterlijk van het
slijmvlies
b
Normalisatie van het
1,6%
6,7%
‡
2,5%
10,9%
‡
endoscopische uiterlijk van het
slijmvlies
c
Klinische respons
d
32,8%
59,9%*
34,4%
60,7%*
Onderzoek OCTAVE Induction 2
Centrale
Lokale endoscopiebeoordeling
endoscopiebeoordeling
Eindpunt
Placebo
Tofacitinib
Placebo
Tofacitinib
10 mg
10 mg
tweemaal
tweemaal
daags
daags
N=112
N=429
N=112
N=429
Remissie
a
3,6%
16,6%
†
5,4%
20,7%
†
Verbetering van het
11,6%
28,4%
†
15,2%
36,4%*
endoscopische uiterlijk van het
slijmvlies
b
Normalisatie van het
1,8%
7,0%
‡
0,0%
9,1%
‡
endoscopische uiterlijk van het
slijmvlies
c
Klinische respons
d
28,6%
55,0%*
29,5%
58,0%*
* p< 0,0001; † p< 0,001; ‡ p< 0,05.
N = aantal patiënten in de analyseset.
42
a.
b.
c.
d.
Primair eindpunt: Remissie was gedefinieerd als klinische remissie (een Mayo-score ≤ 2 zonder individuele
subscore > 1) en een subscore voor rectale bloeding van 0.
Belangrijk secundair eindpunt: Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies was
gedefinieerd als een endoscopische subscore volgens Mayo van 0 (normaal of inactieve ziekte) of 1
(erytheem, verminderd vasculair patroon).
Normalisatie van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies was gedefinieerd als een endoscopische
subscore volgens Mayo van 0.
Klinische respons was gedefinieerd als een afname ten opzichte van de uitgangswaarde in de Mayo-score
van ≥ 3 punten en ≥ 30%, met een bijbehorende afname in de subscore voor rectale bloeding van ≥ 1 punt of
absolute subscore voor rectale bloeding van 0 of 1.
In beide subgroepen patiënten met of zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer bereikte een hoger
percentage van de patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib een remissie
en een verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies in week 8 vergeleken met
placebo. Dit behandelingsverschil was consistent bij de 2 subgroepen (tabel 23).
Tabel 23. Percentage patiënten dat voldeed aan het primaire eindpunt en de belangrijke
secundaire eindpunten in week 8 volgens TNF-remmer-behandelingssubgroepen
(onderzoek OCTAVE Induction 1 en onderzoek OCTAVE Induction 2, centrale
endoscopiebeoordeling)
Onderzoek OCTAVE Induction 1
Eindpunt
Placebo
Tofacitinib 10 mg
N=122
tweemaal daags
N=476
a
Remissie
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer
1,6%
11,1%
(1/64)
(27/243)
b
Zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer
15,5%
26,2%
(9/58)
(61/233)
c
Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer
6,3%
22,6%
(4/64)
(55/243)
b
Zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer
25,9%
40,3%
(15/58)
(94/233)
Onderzoek OCTAVE Induction 2
Eindpunt
Placebo
Tofacitinib 10 mg
N=112
tweemaal daags
N=429
a
Remissie
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer
0,0%
11,7%
(0/60)
(26/222)
Zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer
b
7,7%
21,7%
(4/52)
(45/207)
Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies
c
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer
6,7%
21,6%
(4/60)
(48/222)
b
Zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer
17,3%
35,7%
(9/52)
(74/207)
TNF = tumornecrosefactor; N = aantal patiënten in de analyseset.
a.
Remissie was gedefinieerd als klinische remissie (een Mayo-score ≤ 2 zonder individuele subscore > 1) en
een subscore voor rectale bloeding van 0.
b.
Omvatte TNF-remmer-naïeve patiënten
c.
Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies was gedefinieerd als een endoscopische
subscore volgens Mayo van 0 (normaal of inactieve ziekte) of 1 (erytheem, verminderd vasculair patroon).
Reeds in week 2, het vroegste geplande onderzoeksbezoek, en bij elk bezoek daarna, werden
significante verschillen waargenomen tussen tweemaal daags 10 mg tofacitinib en placebo in de
43
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor rectale bloeding en stoelgangfrequentie, en
gedeeltelijke Mayo-score.
Onderhoud (OCTAVE Sustain)
Patiënten die 8 weken voltooiden in 1 van de inductieonderzoeken en een klinische respons bereikten,
werden opnieuw gerandomiseerd voor OCTAVE Sustain; 179 van de 593 (30,2%) patiënten waren in
remissie bij aanvang van OCTAVE Sustain.
Het primaire eindpunt in OCTAVE Sustain was het percentage patiënten in remissie in week 52. De
2 belangrijke secundaire eindpunten waren het percentage patiënten met een verbetering van het
endoscopische uiterlijk van het slijmvlies in week 52 en het percentage patiënten met aanhouden van
remissie zonder corticosteroïden in week 24 en week 52 bij patiënten in remissie bij aanvang van
OCTAVE Sustain.
Een significant hoger percentage patiënten in zowel de behandelgroep met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib als de behandelgroep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib bereikte de volgende
eindpunten in week 52 vergeleken met placebo: remissie, verbetering van het endoscopische uiterlijk
van het slijmvlies, normalisatie van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies, aanhouden van de
klinische respons, remissie bij patiënten in remissie bij aanvang van het onderzoek en aanhouden van
remissie zonder corticosteroïden in zowel week 24 als week 52 bij patiënten in remissie bij aanvang
van het onderzoek, zoals weergegeven in tabel 24.
Tabel 24: Percentage patiënten dat voldeed aan de werkzaamheidseindpunten in week 52
(OCTAVE Sustain)
Eindpunt
Centrale endoscopiebeoordeling
Placebo
Tofacitinib
Tofacitinib
N=198
5 mg
10 mg
tweemaal
tweemaal
daags
daags
N=198
N=197
11,1%
34,3%*
40,6%*
13,1%
37,4%*
45,7%*
Lokale endoscopiebeoordeling
Placebo
Tofacitinib Tofacitinib
N=198
5 mg
10 mg
tweemaal
tweemaal
daags
daags
N=198
N=197
13,1%
39,4%*
47,7%*
15,7%
44,9%*
53,8%*
Remissie
a
Verbetering van het
endoscopische
uiterlijk van het
slijmvlies
b
Normalisatie van het
endoscopische
uiterlijk van het
slijmvlies
c
Aanhouden van de
klinische respons
d
Remissie bij patiënten
in remissie bij
aanvang van het
onderzoek
a,f
Aanhouden van
remissie zonder
corticosteroïden in
zowel week 24 als
week 52 bij patiënten
in remissie bij
aanvang van het
onderzoek
e,f
Remissie zonder
corticosteroïden bij
patiënten die bij
aanvang van het
onderzoek
corticosteroïden
4,0%
14,6%**
16,8%*
5,6%
22,2%*
29,4%*
20,2%
10,2%
51,5%*
46,2%*
61,9%*
56,4%*
20,7%
11,9%
51,0%*
50,8%*
61,4%*
65,5%*
5,1%
35,4%*
47,3%*
11,9%
47,7%*
58,2%*
10,9%
27,7%
†
27,6%
†
13,9%
32,7%
†
31,0%
†
44
innamen
a,g
* p< 0,0001; **p< 0,001; †p< 0,05 voor tofacitinib versus placebo.
N = aantal patiënten in de analyseset.
a.
Remissie was gedefinieerd als klinische remissie (een Mayo-score ≤ 2 zonder individuele subscore > 1) en
een subscore voor rectale bloeding van 0.
b.
Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies was gedefinieerd als een endoscopische
subscore volgens Mayo van 0 (normaal of inactieve ziekte) of 1 (erytheem, verminderd vasculair patroon).
c.
Normalisatie van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies was gedefinieerd als een endoscopische
subscore volgens Mayo van 0.
d.
Aanhouden van de klinische respons was gedefinieerd als een afname ten opzichte van de uitgangswaarde in
de Mayo-score van het inductieonderzoek (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) van ≥ 3 punten en
≥ 30%, met een bijbehorende afname in de subscore voor rectale bloeding van ≥ 1 punt of een subscore voor
rectale bloeding van 0 of 1. De patiënten moesten bij aanvang van de behandeling van het
onderhoudsonderzoek OCTAVE Sustain een klinische respons hebben.
e.
Aanhouden van remissie zonder corticosteroïden was gedefinieerd als zijnde in remissie en geen
corticosteroïden innemen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het bezoek in zowel week 24 als
week 52.
f.
N=59 voor placebo, N=65 voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, N=55 voor tweemaal daags 10 mg
tofacitinib.
g.
N=101 voor placebo, N=101 voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, N=87 voor tweemaal daags 10 mg
tofacitinib.
In beide subgroepen patiënten met of zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer bereikte een hoger
percentage van de patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal
daags 10 mg tofacitinib de volgende eindpunten in week 52 van OCTAVE Sustain vergeleken met
placebo: remissie, verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies of aanhouden van
remissie zonder corticosteroïden in zowel week 24 als week 52 bij patiënten in remissie bij aanvang
van het onderzoek (tabel 25). Dit behandelingsverschil ten opzichte van placebo was vergelijkbaar bij
tweemaal daags 5 mg tofacitinib en tweemaal daags 10 mg tofacitinib in de subgroep patiënten zonder
eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer. In de subgroep patiënten met eerdere niet-aangeslagen TNF-
remmer was het waargenomen behandelingsverschil ten opzichte van placebo numeriek groter voor
tweemaal daags 10 mg tofacitinib dan voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib met 9,7 tot
16,7 procentpunten voor het primaire eindpunt en de belangrijke secundaire eindpunten.
Tabel 25: Percentage patiënten dat voldeed aan het primaire eindpunt en de belangrijke
secundaire eindpunten in week 52 volgens TNF-remmer-behandelingssubgroepen
(OCTAVE Sustain, centrale endoscopiebeoordeling)
Eindpunt
Placebo
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib
N=198
tweemaal daags
10 mg
N=198
tweemaal daags
N=197
a
Remissie
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-
10/89
20/83
34/93
remmer
(11,2%)
(24,1%)
(36,6%)
Zonder eerdere niet-aangeslagen
12/109
48/115
46/104
b
TNF-remmer
(11,0%)
(41,7%)
(44,2%)
c
Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-
11/89
25/83
37/93
remmer
(12,4%)
(30,1%)
(39,8%)
Zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-
15/109
49/115
53/104
b
remmer
(13,8%)
(42,6%)
(51,0%)
Aanhouden van remissie zonder corticosteroïden in zowel week 24 als week 52 bij patiënten in
remissie bij aanvang van het onderzoek
d
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-
1/21
4/18
7/18
remmer
(4,8%)
(22,2%)
(38,9%)
Zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-
2/38
19/47
19/37
b
remmer
(5,3%)
(40,4%)
(51,4%)
TNF = tumornecrosefactor; N = aantal patiënten in de analyseset.
45
a.
b.
c.
d.
Remissie was gedefinieerd als klinische remissie (een Mayo-score ≤ 2 zonder individuele subscore > 1) en
een subscore voor rectale bloeding van 0.
Omvatte TNF-remmer-naïeve patiënten.
Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies was gedefinieerd als een endoscopische
subscore volgens Mayo van 0 (normaal of inactieve ziekte) of 1 (erytheem, verminderd vasculair patroon).
Aanhouden van remissie zonder corticosteroïden was gedefinieerd als zijnde in remissie en geen
corticosteroïden innemen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het bezoek in zowel week 24 als
week 52.
Het percentage patiënten in beide tofacitinib-groepen bij wie de behandeling niet aansloeg, was lager
dan bij placebo op elk tijdpunt al in week 8, het eerste tijdpunt waarop niet-aanslaan van de
behandeling werd beoordeeld, zoals weergegeven in figuur 2.
Figuur 2. Tijd tot niet-aanslaan van de behandeling in onderhoudsonderzoek OCTAVE Sustain
(Kaplan-Meier-curves)
0,8
PLACEBO
AANDEEL PROEFPERSONEN MET VOORVAL
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
Tofacitinib 5 mg 2dd
Tofacitinib 10 mg 2dd
0,2
0,1
0,0
TIJD TOT NIET-AANSLAAN VAN DE BEHANDELING (WEKEN)
Tofacitinib 5 mg 2dd
Tofacitinib 10 mg 2dd
Placebo
p< 0,0001 voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib versus placebo.
p< 0,0001 voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib versus placebo.
2dd = tweemaal daags.
Niet-aanslaan van de behandeling was gedefinieerd als een toename van de Mayo-score van ≥ 3 punten ten
opzichte van de uitgangswaarde bij het onderhoudsonderzoek, vergezeld gaand van een toename in de subscore
voor rectale bloeding van ≥ 1 punt en een toename van de endoscopische subscore van ≥ 1 punt, wat een
absolute endoscopische subscore van ≥ 2 opleverde na een minimale behandelingsduur van 8 weken in het
onderzoek.
Gezondheidsgerelateerde uitkomsten en uitkomsten met betrekking tot kwaliteit van leven
Tweemaal daags 10 mg tofacitinib vertoonde een grotere verbetering ten opzichte van de
uitgangswaarden dan placebo in de scores van de samenvatting van de lichamelijke componenten
(PCS,
Physical Component Summary)
en de samenvatting van de geestelijke componenten (MCS,
Mental Component Summary)
en in alle 8 domeinen van de SF-36 in de inductieonderzoeken
(OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). In het onderhoudsonderzoek (OCTAVE Sustain)
vertoonde tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal daags 10 mg tofacitinib een grotere mate van
aanhouden van verbetering dan placebo in de PCS- en MCS-scores en in alle 8 domeinen van de SF-
36 in week 24 en week 52.
46
Tweemaal daags 10 mg tofacitinib vertoonde een grotere verbetering ten opzichte van de
uitgangswaarden dan placebo in week 8 in de totale score en alle 4 domeinscores van de
Inflammatory
Bowel Disease Questionnaire
(IBDQ) (darmsymptomen, systemische functie, emotionele functie en
sociale functie) in de inductieonderzoeken (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). In het
onderhoudsonderzoek (OCTAVE Sustain) vertoonde tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal
daags 10 mg tofacitinib een grotere mate van aanhouden van verbetering dan placebo in de totale score
en alle 4 domeinscores van de IBDQ in week 24 en week 52.
Verbeteringen werden ook waargenomen in de EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) en verschillende
domeinen van de
Work Productivity and Activity Impairment
(WPAI-UC)-vragenlijst in zowel de
inductie- als de onderhoudsonderzoeken vergeleken met placebo.
Open-label extensieonderzoek (OCTAVE Open)
Patiënten die geen klinische respons bereikten in een van de inductieonderzoeken (OCTAVE
Induction 1 of OCTAVE Induction 2) na 8 weken tweemaal daags 10 mg tofacitinib, mochten
deelnemen aan een open-label extensieonderzoek (OCTAVE Open). Na 8 extra weken tweemaal
daags 10 mg tofacitinib in OCTAVE Open bereikte 53% (154/293) van de patiënten een klinische
respons en bereikte 14% (42/293) van de patiënten een remissie.
Patiënten die een klinische respons bereikten in 1 van de inductieonderzoeken (OCTAVE Induction 1
of OCTAVE Induction 2) met tweemaal daags 10 mg tofacitinib, maar bij wie de behandeling niet
meer werkte nadat hun dosis werd verlaagd naar tweemaal daags 5 mg tofacitinib of na onderbreking
van de behandeling in OCTAVE Sustain (d.w.z. waren gerandomiseerd naar placebo), kregen in
OCTAVE Open een verhoging van hun dosis naar tweemaal daags 10 mg tofacitinib. Na 8 weken
tweemaal daags 10 mg tofacitinib in OCTAVE Open werd een remissie bereikt bij 35% (20/58) van de
patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen in OCTAVE Sustain en bij 40% (40/99) van de
patiënten met een dosisonderbreking in OCTAVE Sustain. Na 12 maanden in OCTAVE Open bereikte
respectievelijk 52% (25/48) en 45% (37/83) van deze patiënten een remissie.
Bovendien bleef na 12 maanden van onderzoek OCTAVE Open 74% (48/65) van de patiënten die een
remissie bereikten aan het einde van onderzoek OCTAVE Sustain met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib of tweemaal daags 10 mg tofacitinib, in remissie met tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met tofacitinib in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met andere zeldzame typen juveniele idiopathische artritis en met colitis
ulcerosa (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele PsA
Het fase 3-programma van tofacitinib voor JIA bestond uit één voltooid fase 3-onderzoek (onderzoek
JIA-I [A3921104]) en één nog lopend langetermijnextensieonderzoek (LTE) (A3921145). In deze
onderzoeken werden de volgende JIA-subgroepen opgenomen: patiënten met ofwel RF+ of RF-
polyartritis, uitgebreide oligoartritis, systemische JIA met actieve artritis en geen aanwezige
systemische symptomen (dit was de pJIA-dataset) en twee aparte subgroepen patiënten met juveniele
PsA en enthesitis-gerelateerde artritis (ERA). De pJIA-werkzaamheidspopulatie omvat echter alleen
de subgroepen met ofwel RF+ of RF- polyartritis of uitgebreide oligoartritis; er werden twijfelachtige
resultaten gevonden in de subgroep patiënten met systemische JIA met actieve artritis zonder
aanwezige systemische symptomen. Patiënten met juveniele PsA worden opgenomen als afzonderlijke
werkzaamheidssubgroep. ERA-patiënten worden niet opgenomen in de werkzaamheidsanalyse.
Alle hiervoor in aanmerking komende patiënten in onderzoek JIA-I kregen gedurende 18 weken
(inloopfase) tweemaal daags open-label tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tweemaal daags een
op gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid tofacitinib drank; patiënten die aan het einde van de
47
open-labelfase ten minste een JIA ACR30-respons bereikten, werden gerandomiseerd (1:1) naar ofwel
werkzame tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tofacitinib drank, of placebo, in de 26 weken
durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase. Patiënten die aan het einde van de open-label-
inloopfase geen JIA ACR30-respons bereikten of die op enig moment een enkele episode van
opvlamming van de ziekte hadden, moesten hun deelname aan het onderzoek stoppen. In totaal
werden 225 patiënten in de open-label-inloopfase opgenomen. Van hen kwamen 173 (76,9%)
patiënten in aanmerking om voor de dubbelblinde fase te worden gerandomiseerd naar ofwel
werkzame tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten, of een op gewicht gebaseerde equivalente
hoeveelheid drank, tweemaal daags (n=88) of placebo (n=85). Er waren 58 (65,9%) patiënten in de
tofacitinibgroep en 58 (68,2%) patiënten in de placebogroep die MTX innamen tijdens de
dubbelblinde fase, hetgeen volgens het protocol toegestaan maar niet vereist was.
Er werden 133 patiënten met pJIA [RF+ of RF- polyartritis en uitgebreide oligoartritis] en 15 met
juveniele PsA gerandomiseerd naar de dubbelblinde fase van het onderzoek en opgenomen in de
werkzaamheidsanalyses die hieronder worden weergegeven.
Verschijnselen en symptomen
Een significant kleiner percentage patiënten met pJIA in onderzoek JIA-I die werden behandeld met
tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tweemaal daags een op gewicht gebaseerde
equivalente hoeveelheid tofacitinib drank, had in week 44 opvlammingen gehad, vergeleken met
patiënten die werden behandeld met placebo. Een significant groter percentage patiënten met pJIA die
werden behandeld met tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tofacitinib drank, bereikte in week 44
JIA ACR30, -50 en -70-responsen, vergeleken met patiënten die werden behandeld met placebo
(tabel 26).
Het optreden van opvlamming van de ziekte en de JIA ACR30/50/70-resultaten waren gunstig voor
tofacitinib 5 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo voor de subtypen RF+ polyartritis, RF-
polyartritis, uitgebreide oligoartritis en jPsA-JIA en waren consistent met de opvlammingen van de
ziekte voor de totale onderzoekspopulatie.
Het optreden van opvlamming van de ziekte en de JIA ACR30/50/70-resultaten waren gunstig voor
tofacitinib 5 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo voor pJIA-patiënten die tweemaal daags
tofacitinib 5 mg kregen met gelijktijdig gebruik van MTX op dag 1 [n=101 (76%)] en degenen die
tofacitinib als monotherapie kregen [n=32 (24%)]. Daarnaast waren het optreden van opvlamming van
de ziekte en de JIA ACR30/50/70-resultaten ook gunstig voor tofacitinib 5 mg tweemaal daags in
vergelijking met placebo voor pJIA-patiënten met eerdere bDMARD-ervaring [n=39 (29%)] en
degenen die bDMARD-naïef waren [n=94 (71%)].
In onderzoek JIA-I was de JIA ACR30-respons bij patiënten met pJIA in week 2 van de open-label-
inloopfase 45,03%.
Tabel 26: Primaire en secundaire eindpunten voor de werkzaamheid bij patiënten met pJIA in
week 44* in onderzoek JIA-I (alle p-waarden < 0,05)
Primair eindpunt
(met controle op
Optreedpercenta
Verschil (%) t.o.v.
type I-fouten)
Behandelgroep
ge
placebo (95%-BI)
Optreden van
Tofacitinib 5 mg
28%
-24,7 (-40,8; -8,5)
opvlamming van
tweemaal daags
ziekte
(N=67)
Placebo
53%
(N=66)
Secundaire
eindpunten
(met controle op
Respons-
Verschil (%) t.o.v.
type I-fouten)
Behandelgroep
percentage
placebo (95%-BI)
JIA ACR30
Tofacitinib 5 mg
72%
24,7 (8,50; 40,8)
tweemaal daags
(N=67)
48
JIA ACR50
JIA ACR70
Placebo
(N=66)
Tofacitinib 5 mg
tweemaal daags
(N=67)
Placebo
(N=66)
Tofacitinib 5 mg
tweemaal daags
(N=67)
Placebo
(N=66)
Behandelgroep
Tofacitinib 5 mg
tweemaal daags
(N=67; n=46)
Placebo
(N=66; n=31)
47%
67%
47%
55%
38%
Kleinste-
kwadratengemid
delde (SEM)
-0,11 (0,04)
0,00 (0,04)
Verschil t.o.v.
placebo (95%-BI)
-0,11 (-0,22; -0,01)
17,4 (0,65; 34,0)
20,2 (3,72; 36,7)
Secundair eindpunt
(met controle op
type I-fouten)
Verandering van
CHAQ Disability
Index
t.o.v.
dubbelblinde
uitgangswaarde
ACR =
American College of Rheumatology;
CHAQ =
childhood health assessment questionnaire;
BI = betrouwbaarheidsinterval; n = aantal patiënten met waarnemingen bij het bezoek; N = totaal aantal
patiënten; JIA = juveniele idiopathische artritis; SEM = standaardafwijking van het gemiddelde
* De 26 weken durende dubbelblinde fase is van week 18 tot en met week 44 en na de randomisatiedag.
De eindpunten met controle op type I-fouten worden in deze volgorde getest: opvlamming van de ziekte,
JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70,
CHAQ Disability Index.
In de dubbelblinde fase liet elk van de componenten van de JIA ACR-respons een grotere verbetering
zien ten opzichte van de open-label-uitgangswaarde (dag 1) in week 24 en week 44 voor patiënten met
pJIA die werden behandeld met tofacitinib drank, toegediend als tweemaal daags 5 mg of tweemaal
daags een op gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid, vergeleken met degenen die in
onderzoek JIA-I placebo kregen.
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Veranderingen in lichamelijk functioneren werden in onderzoek JIA-I gemeten met de
CHAQ
Disability Index.
De gemiddelde verandering van de
CHAQ Disability Index
ten opzichte van de
uitgangswaarde in de dubbelblindefase was in week 44 bij patiënten met pJIA significant lager in de
groepen met tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tweemaal daags een op
gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid tofacitinib drank, dan in de placebogroep (tabel 26). De
resultaten van de gemiddelde verandering van de
CHAQ Disability Index
ten opzichte van de
uitgangswaarde in de dubbelblinde fase waren gunstig voor tofacitinib 5 mg tweemaal daags in
vergelijking met placebo voor de subtypen RF+ polyartritis, RF- polyartritis, uitgebreide oligoartritis
en jPsA-JIA en waren consistent met de resultaten voor de totale onderzoekspopulatie.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Het PK-profiel van tofacitinib wordt gekenmerkt door snelle absorptie (piekplasmaconcentraties
worden bereikt binnen 0,5-1 uur), snelle eliminatie (halfwaardetijd van ongeveer 3 uur) en
dosisevenredige stijgingen in systemische blootstelling. Steady-state concentraties worden bereikt in
24-48 uur met een verwaarloosbare accumulatie na tweemaaldaagse toediening.
Absorptie en distributie
Tofacitinib wordt goed geabsorbeerd, met een orale biologische beschikbaarheid van 74%.
Gelijktijdige toediening van tofacitinib met een vetrijke maaltijd leidde niet tot veranderingen in de
AUC, terwijl de C
max
werd verlaagd met 32%. In klinische onderzoeken werd tofacitinib toegediend
zonder rekening te houden met de maaltijden.
49
Na intraveneuze toediening is het distributievolume 87 l. Ongeveer 40% van de circulerende
tofacitinib is gebonden aan plasma-eiwitten. Tofacitinib bindt voornamelijk aan albumine en lijkt niet
te binden aan
1-zuur-glycoproteïne.
Tofacitinib wordt gelijkelijk over rode bloedcellen en plasma
verdeeld.
Biotransformatie en eliminatie
De klaringsmechanismen voor tofacitinib zijn ongeveer 70% levermetabolisme en 30% uitscheiding
via de nieren van het oorspronkelijke geneesmiddel. De biotransformatie van tofacitinib wordt
hoofdzakelijk gemedieerd door CYP3A4 met een geringe bijdrage van CYP2C19. In een onderzoek
met radiolabeling bij de mens was meer dan 65% van de totale circulerende radioactiviteit toe te
schrijven aan de onveranderde werkzame stof, en de resterende 35% aan 8 metabolieten, die elk
verantwoordelijk waren voor minder dan 8% van de totale radioactiviteit. Alle metabolieten zijn
waargenomen bij diersoorten en zijn naar verwachting 10 keer minder krachtig voor JAK1/3-remming
dan tofacitinib. Er zijn geen aanwijzingen voor stereoconversie bij humane monsters waargenomen.
De farmacologische activiteit van tofacitinib wordt toegeschreven aan het oorspronkelijke
geneesmiddel.
In vitro
is tofacitinib een substraat voor MDR1, maar niet voor het
borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), voor OATP1B1/1B3 of voor OCT1/2.
Farmacokinetiek bij patiënten
De enzymactiviteit van CYP-enzymen is bij RA-patiënten verminderd door chronische ontsteking. Bij
RA-patiënten varieert de orale klaring van tofacitinib niet met de tijd, wat erop wijst dat behandeling
met tofacitinib de activiteit van CYP-enzymen niet normaliseert.
Farmacokinetische populatieanalyse bij RA-patiënten heeft uitgewezen dat systemische blootstelling
(AUC) van tofacitinib bij de uiterste lichaamsgewichten (40 kg, 140 kg) vergelijkbaar (binnen 5%) is
met die van een patiënt van 70 kg. Bij oudere patiënten van 80 jaar was de AUC naar schatting minder
dan 5% groter dan bij de gemiddelde leeftijd van 55 jaar. Vrouwen hadden naar schatting een 7%
kleinere AUC dan mannen. De beschikbare gegevens hebben ook aangetoond dat er geen grote
verschillen in de AUC van tofacitinib tussen blanke, zwarte en Aziatische patiënten zijn. Er werd bij
benadering een lineair verband tussen lichaamsgewicht en distributievolume waargenomen, wat leidde
tot hogere piek (C
max
) en lagere dal (C
min
)-concentraties bij lichtere patiënten. Dit verschil wordt echter
niet als klinisch relevant beschouwd. De variabiliteit tussen proefpersonen (procentuele
variatiecoëfficiënt) in de AUC van tofacitinib is naar schatting ongeveer 27%.
De resultaten van de farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met actieve PsA, matige tot
ernstige CU of SA kwamen overeen met de resultaten bij patiënten met RA.
Nierinsufficiëntie
Proefpersonen met lichte (creatinineklaring 50–80 ml/min), matige (creatinineklaring 30–49 ml/min)
en ernstige (creatinineklaring < 30 ml/min) nierinsufficiëntie hadden een respectievelijk 37%, 43% en
123% grotere AUC dan proefpersonen met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2). Bij
proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) was de bijdrage van dialyse aan de totale
klaring van tofacitinib relatief klein. Na een enkelvoudige dosis van 10 mg was de gemiddelde AUC
bij proefpersonen met ESRD, gebaseerd op de concentraties gemeten op een dag zonder dialyse,
ongeveer 40% (90% betrouwbaarheidsintervallen: 1,5-95%) groter dan bij proefpersonen met een
normale nierfunctie. In klinische onderzoeken werd tofacitinib niet beoordeeld bij patiënten met
uitgangswaarden voor de creatinineklaring (geschat met de Cockcroft-Gault-formule) van minder dan
40 ml/min (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Proefpersonen met lichte (Child-Pugh A) en matige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie hadden een
respectievelijk 3% en 65% grotere AUC dan proefpersonen met een normale leverfunctie. In klinische
50
onderzoeken werd tofacitinib niet beoordeeld bij proefpersonen met ernstige (Child-Pugh C)
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4) of bij patiënten die positief testten op hepatitis B of C.
Interacties
Tofacitinib is geen remmer of inductor van CYP’s (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4) en is geen remmer van UGT’s (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,
UGT1A9 en UGT2B7). Tofacitinib is geen remmer van MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 of
MRP bij klinisch relevante concentraties.
Vergelijking van de farmacokinetiek van formuleringen met tabletten met verlengde afgifte en
filmomhulde tabletten
Het is aangetoond dat eenmaal daags tofacitinib 11 mg tablet met verlengde afgifte farmacokinetisch
(AUC en C
max
) gelijkwaardig is aan tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten.
Pediatrische patiënten
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
Farmacokinetische populatieanalyse, gebaseerd op resultaten van zowel tweemaal daags tofacitinib
5 mg filmomhulde tabletten als tweemaal daags een op gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid
tofacitinib drank, wees uit dat de klaring van tofacitinib en het distributievolume beide afnamen met
afnemend lichaamsgewicht bij JIA-patiënten. Uit de beschikbare gegevens bleek dat er geen klinisch
relevante verschillen zijn in blootstelling aan tofacitinib (AUC), gebaseerd op leeftijd, etnische
herkomst, geslacht, patiënttype of ernst van de ziekte in de uitgangssituatie. De variabiliteit tussen
proefpersonen (procentuele variatiecoëfficiënt) in AUC was naar schatting ongeveer 24%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische onderzoeken werden effecten waargenomen op het immuunsysteem en het
hematopoëtische systeem die werden toegeschreven aan de farmacologische eigenschappen (JAK-
remming) van tofacitinib. Bij klinisch relevante doses werden secundaire effecten van
immuunsuppressie, zoals bacteriële en virale infecties en lymfoom, waargenomen. Lymfoom werd
gezien bij 3 van de 8 volwassen apen bij een blootstelling van 6 of 3 keer de klinische blootstelling aan
tofacitinib (ongebonden AUC bij mensen bij een dosis van tweemaal daags 5 mg of 10 mg) en 0 van
de 14 juveniele apen bij een blootstelling van 5 of 2,5 keer de klinische blootstelling van tweemaal
daags 5 mg of 10 mg. De blootstelling bij apen bij het
No Observed Adverse Effect Level
(NOAEL,
hoogste concentratie zonder waarneembaar effect) voor de lymfomen was ongeveer 1 of 0,5 keer het
klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg`. Andere bevindingen bij doses
hoger dan de blootstelling bij de mens waren effecten op de lever en het maag-darmstelsel.
Tofacitinib is niet mutageen of genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks
in-vitro-
en
in-
vivo-testen
voor genmutaties en chromosomale afwijkingen.
Het carcinogene potentieel van tofacitinib werd beoordeeld in een 6 maanden durend
carcinogeniciteitsonderzoek bij rasH2-transgene muizen en een 2 jaar durend
carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten. Tofacitinib was niet carcinogeen bij muizen bij blootstellingen
van maximaal 38 of 19 keer het klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg.
Benigne testiculaire interstitiële (Leydig-) celtumoren werden waargenomen bij ratten: benigne
Leydig-celtumoren bij ratten worden niet in verband gebracht met een risico op Leydig-celtumoren bij
de mens. Hibernomen (maligniteit van bruin vetweefsel) werden waargenomen bij vrouwelijke ratten
bij blootstellingen hoger dan of gelijk aan 83 of 41 keer het klinische blootstellingsniveau van
tweemaal daags 5 mg of 10 mg. Benigne thymomen werden waargenomen bij vrouwelijke ratten bij
187 of 94 keer het klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg.
Er is aangetoond dat tofacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen en dat tofacitinib bij ratten effecten
heeft op de vrouwelijke vruchtbaarheid (verminderd drachtigheidspercentage; afname van de aantallen
51
corpora lutea, implantatieplaatsen en levensvatbare foetussen; en een toename van vroege resorpties),
het werpen en de peri-/postnatale ontwikkeling. Tofacitinib had geen effecten op de mannelijke
vruchtbaarheid bij ratten, de beweeglijkheid van het sperma of de spermaconcentratie. Tofacitinib
werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten in concentraties van ongeveer 2 keer de concentratie
in het serum van 1 tot 8 uur na de dosis. In onderzoeken uitgevoerd bij jonge ratten en apen waren er
geen tofacitinib-gerelateerde effecten op de botontwikkeling bij mannetjes of vrouwtjes, bij
blootstellingen die vergelijkbaar zijn met die bij goedgekeurde doses bij mensen.
In onderzoek met jonge dieren werden geen tofacitinib-gerelateerde bevindingen waargenomen die
wijzen op een hogere gevoeligheid van kinderen vergeleken met volwassenen. In het
vruchtbaarheidsonderzoek met jonge ratten werden geen tekenen van ontwikkelingstoxiciteit, geen
effecten op seksuele rijping en geen aanwijzingen voor reproductietoxiciteit (paring en
vruchtbaarheid) vastgesteld na seksuele rijping. In onderzoeken met 1 maand oude ratten en 39 weken
oude apen werden tofacitinib-gerelateerde effecten op immunologische en hematologische parameters
waargenomen die consistent waren met JAK1/3- en JAK2-remming. Deze effecten waren omkeerbaar
en consistent met de effecten die ook bij volwassen dieren werden waargenomen bij vergelijkbare
blootstellingen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
microkristallijne cellulose
lactose-monohydraat
natriumcroscarmellose
magnesiumstearaat
Filmomhulling
hypromellose 6 cP (E464)
titaandioxide (E171)
lactose-monohydraat
macrogol 3350
triacetine
FD&C blauw #2/indigokarmijn aluminiumlak (E132) (alleen sterkte van 10 mg)
FD&C blauw #1/briljantblauw FCF aluminiumlak (E133) (alleen sterkte van 10 mg)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
52
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
HDPE-flessen met silicagel als droogmiddel en een sluiting moeilijk te openen door kinderen van
polypropyleen met 60 of 180 filmomhulde tabletten.
Aluminiumfolie/PVC blisterverpakkingen met een onderlaag van aluminiumfolie met 14 filmomhulde
tabletten. Elke verpakking bevat 56, 112 of 182 filmomhulde tabletten.
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
HDPE-flessen met silicagel als droogmiddel en een sluiting moeilijk te openen door kinderen van
polypropyleen met 60 of 180 filmomhulde tabletten.
Aluminiumfolie/PVC blisterverpakkingen met een onderlaag van aluminiumfolie met 14 filmomhulde
tabletten. Elke verpakking bevat 56, 112 of 182 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/001
EU/1/17/1178/002
EU/1/17/1178/003
EU/1/17/1178/004
EU/1/17/1178/005
EU/1/17/1178/006
EU/1/17/1178/007
EU/1/17/1178/008
EU/1/17/1178/009
EU/1/17/1178/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 maart 2017
Datum van laatste verlenging: 4 maart 2022
53
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
54
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet met verlengde afgifte bevat tofacitinibcitraat, overeenkomend met 11 mg tofacitinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 152,23 mg sorbitol.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte
Roze, ovale tablet van ongeveer 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (lengte maal breedte maal dikte), met
een geboord gaatje aan één uiteinde van de tabletrand en op één zijde van de tablet de inscriptie
‘JKI 11’.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicatie
Reumatoïde artritis
Tofacitinib in combinatie met methotrexaat (MTX) is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot
ernstige actieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op of
intolerant zijn voor één of meerdere
disease-modifying anti-rheumatic drugs
(DMARD’s) (zie
rubriek 5.1). Tofacitinib kan worden gegeven als monotherapie indien MTX niet wordt verdragen of
indien behandeling met MTX niet gepast is (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Arthritis psoriatica
Tofacitinib in combinatie met MTX is geïndiceerd voor de behandeling van actieve arthritis psoriatica
(PsA) bij volwassen patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op of intolerant waren voor een
eerdere behandeling met een
disease-modifying anti-rheumatic drug
(DMARD) (zie rubriek 5.1).
Spondylitis ankylopoetica
Tofacitinib is geïndiceerd voor de behandeling van actieve spondylitis ankylopoetica (SA) bij
volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op conventionele behandeling.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart en plaats te vinden onder toezicht van gespecialiseerde artsen
met ervaring in de diagnosticering en behandeling van aandoeningen waarvoor tofacitinib is
geïndiceerd.
55
Dosering
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is één 11 mg tablet met verlengde afgifte, eenmaal daags toegediend. Deze dosis
dient niet te worden overschreden.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij gebruik in combinatie met MTX.
Zie tabel 1 voor informatie over het wisselen tussen tofacitinib filmomhulde tabletten en tofacitinib
tabletten met verlengde afgifte.
Tabel 1: Wisselen tussen tofacitinib filmomhulde tabletten en tofacitinib tabletten met verlengde
afgifte
Wisselen tussen tofacitinib 5 mg Er kan onderling worden gewisseld tussen behandeling met tweemaal
filmomhulde tabletten en
daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten en eenmaal daags
tofacitinib 11 mg tablet met
tofacitinib 11 mg tablet met verlengde afgifte op de dag na de laatste
a
verlengde afgifte
dosis van een van beide tabletten.
a
Zie rubriek 5.2 voor een vergelijking van de farmacokinetiek van formuleringen met verlengde afgifte en die van filmomhulde
formuleringen.
Onderbreking en stopzetting van de toediening
Indien een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, dient de behandeling met tofacitinib te worden
onderbroken totdat de infectie onder controle is.
Onderbreking van de toediening kan nodig zijn voor de behandeling van aan de dosis gerelateerde
laboratoriumafwijkingen, waaronder lymfopenie, neutropenie en anemie. Zoals beschreven in de
tabellen 2, 3 en 4 hieronder worden aanbevelingen voor de tijdelijke onderbreking of het definitief
stoppen van de behandeling gedaan op basis van de ernst van de laboratoriumafwijkingen (zie
rubriek 4.4).
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij patiënten met een absoluut lymfocytenaantal
(ALC) lager dan 750 cellen/mm
3
.
Tabel 2:
Laag absoluut lymfocytenaantal
Laag absoluut lymfocytenaantal (ALC) (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
3
(cellen/mm )
ALC hoger dan of gelijk
De dosis dient te worden gehandhaafd.
aan 750
ALC 500–750
Bij aanhoudende dalingen tussen deze waarden (twee opeenvolgende
routinetesten tussen deze waarden) dient de toediening van
tofacitinib 11 mg tabletten met verlengde afgifte te worden
onderbroken.
Wanneer de ALC hoger is dan 750, dient de behandeling te worden
hervat zoals klinisch aangewezen.
Indien de laboratoriumwaarde wordt bevestigd door herhaald testen
binnen 7 dagen dient de toediening te worden stopgezet.
ALC lager dan 500
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij patiënten met een absoluut neutrofielenaantal
(ANC) lager dan 1.000 cellen/mm
3
.
56
Tabel 3:
Laag absoluut neutrofielenaantal
Laag absoluut neutrofielenaantal (ANC) (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
3
(cellen/mm )
ANC hoger dan 1.000
De dosis dient te worden gehandhaafd.
ANC 500–1.000
Bij aanhoudende dalingen tussen deze waarden (twee opeenvolgende
routinetesten tussen deze waarden) dient de toediening van
tofacitinib 11 mg tabletten met verlengde afgifte te worden
onderbroken.
Wanneer de ANC hoger is dan 1.000, dient de behandeling te worden
hervat zoals klinisch aangewezen.
Indien de laboratoriumwaarde wordt bevestigd door herhaald testen
binnen 7 dagen dient de toediening te worden stopgezet.
ANC lager dan 500
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij patiënten met een hemoglobinewaarde lager dan
5,6 mmol/l (9 g/dl).
Tabel 4:
Lage hemoglobinewaarde
Lage hemoglobinewaarde (rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
(mmol/l)
Minder dan of gelijk aan 1,24
De dosis dient te worden gehandhaafd.
mmol/l (2 g/dl) daling en hoger
dan of gelijk aan 5,6 mmol/l
(9,0 g/dl)
Meer dan 1,24 mmol/l (2 g/dl)
De toediening dient te worden onderbroken totdat de
daling of lager dan 5,0 mmol/l
hemoglobinewaarden zijn genormaliseerd.
(8,0 g/dl)
(bevestigd door herhaald testen)
Interacties
De totale dagelijkse dosis tofacitinib dient als volgt te worden gehalveerd bij patiënten die krachtige
remmers van cytochroom (CYP) P450 3A4 (bijv. ketoconazol) krijgen en bij patiënten die gelijktijdig
1 of meer geneesmiddelen krijgen die leiden tot zowel een matige remming van CYP3A4 als een
krachtige remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol) (zie rubriek 4.5):
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar eenmaal daags een 5 mg filmomhulde tablet
bij patiënten die eenmaal daags een 11 mg tablet met verlengde afgifte krijgen.
Stopzetting van de toediening bij SA
Beschikbare gegevens duiden erop dat binnen 16 weken na aanvang van de behandeling met
tofacitinib klinische verbetering van SA wordt waargenomen. Bij een patiënt die binnen dit tijdsbestek
geen klinische verbetering laat zien, dient het voortzetten van de behandeling zorgvuldig te worden
heroverwogen.
Bijzondere populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten van 65 jaar en ouder. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar bij patiënten van 75 jaar en ouder. Zie rubriek 4.4 voor Gebruik bij patiënten ouder dan
65 jaar.
57
Leverinsufficiëntie
Tabel 5: Dosisaanpassing voor leverinsufficiëntie
Categorie
Classificatie
Dosisaanpassing bij leverinsufficiëntie voor tabletten
leverinsufficiëntie
met verschillende sterkte
Licht
Child Pugh A
Geen dosisaanpassing nodig.
Matig
De dosis dient te worden verlaagd naar eenmaal daags
Child Pugh B
5 mg filmomhulde tabletten wanneer de aangegeven
dosis bij een normale leverfunctie eenmaal daags een
11 mg tablet met verlengde afgifte is (zie rubriek 5.2).
Ernstig
Child Pugh C
Tofacitinib dient niet te worden gebruikt bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie
Tabel 6: Dosisaanpassing voor nierinsufficiëntie
Categorie
Creatinineklaring Dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie voor tabletten met
nierinsufficiëntie
verschillende sterkte
Licht
50-80 ml/min
Geen dosisaanpassing nodig.
Matig
30-49 ml/min
Geen dosisaanpassing nodig.
Ernstig (inclusief < 30 ml/min
De dosis dient te worden verlaagd naar eenmaal daags een
patiënten die
5 mg filmomhulde tablet wanneer de aangegeven dosis bij een
hemodialyse
normale nierfunctie eenmaal daags een 11 mg tablet met
ondergaan)
verlengde afgifte is (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dienen op een
verlaagde dosis te blijven, zelfs na hemodialyse (zie
rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van de formulering van tofacitinib met verlengde afgifte bij kinderen
in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Tofacitinib wordt oraal gegeven, met of zonder voedsel.
Tofacitinib 11 mg tabletten met verlengde afgifte moeten in hun geheel worden ingenomen om te
verzekeren dat de gehele dosis correct wordt afgeleverd. Ze mogen niet worden geplet, gebroken of
gekauwd.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Actieve tuberculose (tbc), ernstige infecties zoals sepsis, of opportunistische infecties (zie
rubriek 4.4).
Ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
58
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gebruik bij patiënten ouder dan 65 jaar
Gezien het verhoogde risico op ernstige infecties, myocardinfarct en maligniteiten bij gebruik van
tofacitinib bij patiënten ouder dan 65 jaar, dient tofacitinib bij deze patiënten alleen te worden gebruikt
als er geen geschikte behandelingsalternatieven zijn (zie nadere bijzonderheden in rubriek 4.4 en
rubriek 5.1).
Combinatie met andere behandelingen
Tofacitinib is niet onderzocht en het gebruik ervan dient te worden vermeden in combinatie met
biologische middelen zoals TNF-antagonisten, interleukine (IL)-1R-antagonisten, IL-6R-antagonisten,
anti-CD20 monoklonale antilichamen, IL-17-antagonisten, IL-12-/IL-23-antagonisten, anti-integrines,
selectieve co-stimulatoire modulatoren en krachtige immunosuppressiva zoals azathioprine,
6-mercaptopurine, ciclosporine en tacrolimus, vanwege de kans op verhoogde immuunsuppressie en
een verhoogd risico op infectie.
In klinische onderzoeken naar RA was de incidentie van bijwerkingen hoger voor de combinatie van
tofacitinib met MTX dan bij tofacitinib als monotherapie.
Het gebruik van tofacitinib in combinatie met fosfodiësterase-4-remmers is niet onderzocht in
klinische onderzoeken naar tofacitinib.
Veneuze trombo-embolie (VTE)
Ernstige gevallen van VTE, waaronder longembolie (PE), waarvan sommige met dodelijke afloop, en
diepe veneuze trombose (DVT) zijn waargenomen bij patiënten die tofacitinib gebruikten. In een
gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar
of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor werd met tofacitinib een
dosisafhankelijk verhoogd risico op VTE waargenomen, in vergelijking met TNF-remmers (zie
rubriek 4.8 en 5.1).
In een verkennende post-hoc-analyse binnen dit onderzoek werden bij patiënten met bekende
risicofactoren voor VTE vaker voorvallen van VTE’s waargenomen onder de met tofacitinib
behandelde patiënten die na 12 maanden behandeling een D-dimeerspiegel ≥ 2× ULN hadden, dan
onder degenen met een D-dimeerspiegel < 2× ULN; dit werd niet waargenomen bij patiënten die met
een TNF-remmer werden behandeld. De interpretatie is beperkt door het lage aantal VTE-voorvallen
en de beperkte beschikbaarheid van D-dimeertesten (alleen beoordeeld bij aanvang van de
behandeling, na 12 maanden en aan het einde van het onderzoek). Bij patiënten die geen VTE hadden
tijdens het onderzoek, waren de gemiddelde D-dimeerspiegels in alle behandelarmen na 12 maanden
significant lager dan bij aanvang van de behandeling. D-dimeerspiegels ≥ 2× ULN na 12 maanden
werden echter waargenomen bij ongeveer 30% van de patiënten zonder erop volgende VTE-
voorvallen, wat wijst op een beperkte specificiteit van D-dimeertesten in dit onderzoek.
Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor
VTE, ongeacht de indicatie en dosis.
Risicofactoren voor VTE zijn onder andere: eerdere VTE, patiënten die een zware operatie moeten
ondergaan, beperkingen in mobiliteit, myocardinfarct (in de afgelopen 3 maanden), hartfalen, gebruik
van gecombineerde hormonale anticonceptiva of hormonale substitutietherapie, erfelijke
stollingsziekte, maligniteit. Er dient ook rekening te worden gehouden met andere risicofactoren voor
VTE, zoals leeftijd, zwaarlijvigheid (BMI ≥ 30), diabetes, hypertensie, roken. Patiënten dienen tijdens
de behandeling met tofacitinib periodiek opnieuw te worden geëvalueerd om te beoordelen of er
veranderingen zijn in het risico op VTE.
59
Overweeg om bij patiënten met RA en bekende risicofactoren voor VTE de D-dimeerspiegels te testen
na een behandeling van ongeveer 12 maanden. Indien het D-dimeertestresultaat ≥ 2× ULN is, stel dan
eerst vast of de klinische voordelen opwegen tegen de risico’s voordat er een beslissing wordt
genomen over voortzetting van de behandeling met tofacitinib.
Patiënten met verschijnselen en symptomen van VTE moeten direct geëvalueerd worden en tofacitinib
moet worden stopgezet bij patiënten met een vermoedelijke VTE, ongeacht de dosis of indicatie.
Ernstige infecties
Ernstige en soms dodelijke infecties door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of
andere opportunistische pathogenen zijn gemeld bij patiënten die tofacitinib kregen. Het risico op
opportunistische infecties is hoger in Aziatische geografische gebieden (zie rubriek 4.8). Patiënten met
reumatoïde artritis die corticosteroïden gebruiken, kunnen vatbaar zijn voor infectie.
Tofacitinib dient niet te worden gestart bij patiënten met actieve infecties, waaronder lokale infecties.
Alvorens tofacitinib te starten, dienen de risico's en voordelen van de behandeling te worden
overwogen bij patiënten:
met recidiverende infecties,
met een voorgeschiedenis van een ernstige of een opportunistische infectie,
die verbleven of gereisd hebben in gebieden met endemische mycosen,
met onderliggende aandoeningen waardoor ze vatbaarder kunnen zijn voor infectie.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op de ontwikkeling van verschijnselen en
symptomen van infectie tijdens en na behandeling met tofacitinib. De behandeling dient te worden
onderbroken als zich bij een patiënt een ernstige infectie, een opportunistische infectie of sepsis
ontwikkelt. Een patiënt bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt tijdens behandeling met tofacitinib
dient onmiddellijk een volledig diagnostisch onderzoek te ondergaan dat geschikt is voor een patiënt
met een verzwakt immuunsysteem, er dient een geschikte antimicrobiële behandeling te worden
ingesteld en de patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd.
Aangezien de incidentie van infecties bij ouderen en bij diabetische populaties over het algemeen
hoger is, is voorzichtigheid geboden bij behandeling van ouderen en patiënten met diabetes (zie
rubriek 4.8). Bij patiënten ouder dan 65 jaar dient tofacitinib alleen te worden gebruikt als er geen
geschikte behandelingsalternatieven zijn (zie rubriek 5.1).
Het risico op infectie kan hoger zijn bij een hogere graad van lymfopenie en er dient rekening te
worden gehouden met het aantal lymfocyten bij de beoordeling van het risico op infectie bij de
individuele patiënt. De criteria voor het stopzetten van de behandeling en regelmatige controle op
lymfopenie worden besproken in rubriek 4.2.
Tuberculose
Alvorens tofacitinib te starten dienen de risico's en voordelen van de behandeling te worden
overwogen bij patiënten:
die zijn blootgesteld aan tbc,
die verbleven of gereisd hebben in gebieden met endemisch tbc.
Patiënten dienen te worden beoordeeld en getest op een latente of actieve infectie vóór en, volgens de
geldende richtlijnen, tijdens de behandeling met tofacitinib.
Patiënten met latente tbc, die positief testen, dienen te worden behandeld met standaard
antimycobacteriële behandeling alvorens tofacitinib toe te dienen.
60
Een behandeling tegen tuberculose dient vóór toediening van tofacitinib ook te worden overwogen bij
patiënten die negatief testen voor tbc, maar die een voorgeschiedenis hebben van latente of actieve tbc
en bij wie een adequaat behandelingsverloop niet kan worden bevestigd, of bij patiënten die negatief
testen, maar bij wie risicofactoren voor een tbc-infectie aanwezig zijn. Het raadplegen van een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de behandeling van tbc wordt aanbevolen
bij het nemen van de beslissing of het starten van een behandeling tegen tuberculose aangewezen is
voor een individuele patiënt. Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op de
ontwikkeling van verschijnselen en symptomen van tbc, ook patiënten met een negatieve test voor
latente tbc-infectie voorafgaand aan de behandeling.
Virale reactivering
Bij patiënten die tofacitinib kregen zijn virale reactivering en gevallen van reactivering van het
herpesvirus (bijv. herpes zoster) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met tofacitinib blijkt de incidentie van herpes zoster verhoogd te
zijn bij:
Japanse of Koreaanse patiënten;
patiënten met een ALC van minder dan 1.000 cellen/mm
3
(zie rubriek 4.2);
patiënten met een lang bestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische
disease-modifying antirheumatic drugs
(DMARD's);
patiënten die worden behandeld met tweemaal daags 10 mg.
De invloed van tofacitinib op chronische virale hepatitis reactivering is niet bekend. Patiënten die
positief testten voor hepatitis B of C werden uitgesloten van klinische onderzoeken. Alvorens een
behandeling met tofacitinib te starten, dient een screening op virale hepatitis te worden uitgevoerd in
overeenstemming met klinische richtlijnen.
Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (inclusief myocardinfarct)
Er zijn ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE,
major adverse cardiovascular
events)
waargenomen bij patiënten die tofacitinib namen.
In een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder
met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een verhoogde incidentie van
myocardinfarcten waargenomen bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF-remmers (zie
rubriek 4.8 en 5.1). Bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in het verleden hebben
gerookt en patiënten met andere cardiovasculaire risicofactoren mag tofacitinib alleen worden gebruikt
als er geen geschikte behandelingsalternatieven zijn.
Maligniteit en lymfoproliferatieve aandoening
Tofacitinib kan de afweer van de gastheer tegen maligniteiten beïnvloeden.
In een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder
met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een verhoogde incidentie van
maligniteiten (met uitzondering van niet-melanome huidkanker [NMSC]), met name longkanker en
lymfoom, waargenomen bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF-remmers (zie rubriek 4.8
en 5.1).
Longkanker en lymfoom bij met tofacitinib behandelde patiënten zijn ook waargenomen in andere
klinische onderzoeken en na het in de handel brengen.
In klinische onderzoeken en na het in de handel brengen werden andere maligniteiten bij met
tofacitinib behandelde patiënten waargenomen, waaronder, maar niet beperkt tot, borstkanker,
melanoom, prostaatkanker en pancreaskanker.
61
Bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in het verleden hebben gerookt en patiënten met
andere risicofactoren voor maligniteiten (bijv. huidige maligniteit of een voorgeschiedenis van
maligniteit anders dan met succes behandelde niet-melanome huidkanker) mag tofacitinib alleen
worden gebruikt als er geen geschikte behandelingsalternatieven zijn.
Niet-melanome huidkanker
NMSC's zijn gemeld bij patiënten die met tofacitinib zijn behandeld. Het risico op NMSC kan hoger
zijn bij patiënten die worden behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib dan bij patiënten die
worden behandeld met tweemaal daags 5 mg. Periodiek huidonderzoek wordt aanbevolen voor
patiënten met een verhoogd risico op huidkanker (zie tabel 7 in rubriek 4.8).
Interstitiële longziekte
Voorzichtigheid wordt ook aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van chronische
longziekte, aangezien ze vatbaarder voor infecties kunnen zijn. Voorvallen van interstitiële longziekte
(waarvan sommige met dodelijke afloop) zijn gemeld bij met tofacitinib behandelde patiënten in
klinische onderzoeken naar RA en na het in de handel brengen, hoewel de rol van Janus-kinase (JAK)-
remming bij deze gevallen niet bekend is. Van Aziatische RA-patiënten is bekend dat ze een hoger
risico op interstitiële longziekte hebben, daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van
deze patiënten.
Gastro-intestinale perforaties
In klinische onderzoeken zijn voorvallen van gastro-intestinale perforatie gemeld, hoewel de rol van
JAK-remming bij deze voorvallen niet bekend is. Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale perforatie (bijv. patiënten met een
voorgeschiedenis van diverticulitis, patiënten met gelijktijdig gebruik van corticosteroïden en/of niet-
steroïdale ontstekingsremmers). Patiënten met nieuw ontstane abdominale verschijnselen en
symptomen dienen onmiddellijk te worden geëvalueerd voor vroege vaststelling van gastro-intestinale
perforatie.
Fracturen
Bij patiënten die werden behandeld met tofacitinib zijn fracturen waargenomen.
Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor
fracturen zoals hogere leeftijd, vrouwelijk geslacht en gebruik van corticosteroïden gebruiken,
ongeacht de indicatie of de dosering.
Leverenzymen
Behandeling met tofacitinib ging bij sommige patiënten gepaard met een verhoogde incidentie van
verhoogde leverenzymen (zie rubriek 4.8 leverenzymtesten). Voorzichtigheid is geboden wanneer
starten van een behandeling met tofacitinib wordt overwogen bij patiënten met verhoogd
alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT), vooral bij het starten in
combinatie met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen zoals MTX. Na het starten worden
regelmatige controle van levertesten en onmiddellijk onderzoek naar de oorzaken van waargenomen
toenames in leverenzymen aanbevolen om mogelijke gevallen van door geneesmiddelen veroorzaakt
leverletsel vast te stellen. Indien door geneesmiddelen veroorzaakt leverletsel wordt vermoed, dient de
toediening van tofacitinib te worden onderbroken totdat deze diagnose is uitgesloten.
Overgevoeligheid
Tijdens postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van overgevoeligheid in verband met
toediening van tofacitinib. De allergische reacties omvatten angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige
62
reacties opgetreden. Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient tofacitinib
onmiddellijk te worden stopgezet.
Laboratoriumparameters
Lymfocyten
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met een verhoogde incidentie van lymfopenie
vergeleken met placebo. Lymfocytenaantallen van minder dan 750 cellen/mm
3
gingen gepaard met
een verhoogde incidentie van ernstige infecties. Starten of voortzetten van behandeling met tofacitinib
wordt niet aanbevolen bij patiënten met een lymfocytenaantal dat is vastgesteld op minder dan
750 cellen/mm
3
. Lymfocyten dienen te worden gecontroleerd bij aanvang van de behandeling en
vervolgens iedere 3 maanden. Voor aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op lymfocytenaantallen
zie rubriek 4.2.
Neutrofielen
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met een verhoogde incidentie van neutropenie (minder
dan 2.000 cellen/mm
3
) vergeleken met placebo. Starten van een behandeling met tofacitinib wordt niet
aanbevolen bij patiënten met een ANC van minder dan 1.000 cellen/mm
3
. ANC dient te worden
gecontroleerd bij aanvang van de behandeling, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens iedere
3 maanden. Voor aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op de ANC zie rubriek 4.2.
Hemoglobine
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met dalingen van de hemoglobinewaarden. Starten van
een behandeling met tofacitinib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een hemoglobinewaarde lager
dan 5,6 mmol/l (9 g/dl). Hemoglobine dient te worden gecontroleerd bij aanvang van de behandeling,
na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens iedere 3 maanden. Voor aanbevolen dosisaanpassingen
gebaseerd op de hemoglobinewaarde zie rubriek 4.2.
Controle van lipiden
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met verhogingen in lipidenparameters zoals totaal
cholesterol, ‘low-density’ lipoproteïne (LDL)-cholesterol en ‘high-density’ lipoproteïne (HDL)-
cholesterol. De maximale effecten werden over het algemeen binnen 6 weken waargenomen.
Beoordeling van de lipidenparameters dient 8 weken na aanvang van de behandeling met tofacitinib te
worden uitgevoerd. Patiënten dienen te worden behandeld volgens de klinische richtlijnen voor de
behandeling van hyperlipidemie. Verhogingen in totaal en LDL-cholesterol bij gebruik van tofacitinib
kunnen met statines worden verlaagd naar de waarden van voor de behandeling.
Vaccinaties
Vóór aanvang van de behandeling met tofacitinib wordt aanbevolen dat alle patiënten alle
immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen hebben gehad. Het wordt aanbevolen om
levende vaccins niet gelijktijdig met tofacitinib te geven. Bij de beslissing om vóór de behandeling
met tofacitinib levende vaccins te gebruiken, dient rekening te worden gehouden met reeds bestaande
immuunsuppressie bij de betreffende patiënt.
Profylactische toediening van zostervaccin dient te worden overwogen in overeenstemming met de
vaccinatierichtlijnen. In het bijzonder dient rekening te worden gehouden met patiënten met een lang
bestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische DMARD's. Als een levend
zostervaccin wordt toegediend, dient het uitsluitend te worden toegediend aan patiënten met een
bekende voorgeschiedenis van waterpokken of aan degenen die seropositief zijn voor het
varicellazostervirus (VZV). Als de voorgeschiedenis van waterpokken als onzeker of onbetrouwbaar
wordt beschouwd, wordt aanbevolen om te testen op antilichamen tegen het varicellazostervirus
(VZV).
Vaccinatie met levende vaccins dient ten minste 2 weken, maar bij voorkeur 4 weken, vóór aanvang
van de behandeling met tofacitinib te gebeuren of in overeenstemming met de huidige
vaccinatierichtlijnen met betrekking tot immuunmodulerende geneesmiddelen. Er zijn geen gegevens
63
beschikbaar over secundaire overdracht van infecties door levende vaccins naar patiënten die
tofacitinib krijgen.
Gastro-intestinale obstructie met een niet-vervormbare formulering met verlengde afgifte
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het toedienen van tofacitinib tabletten met verlengde
afgifte aan patiënten met bestaande ernstige vernauwing van het maagdarmkanaal (pathologisch of
iatrogeen). Er zijn zeldzame meldingen geweest van obstructieve symptomen bij patiënten met
bekende stricturen bij het innemen van andere geneesmiddelen met een niet-vervormbare formulering
met verlengde afgifte.
Informatie over hulpstoffen
Tofacitinib tabletten met verlengde afgifte bevatten sorbitol. Er dient rekening te worden gehouden
met het additieve effect van gelijktijdig toegediende producten die sorbitol (of fructose) bevatten en
inname van sorbitol (of fructose) via de voeding.
Het gehalte aan sorbitol in geneesmiddelen voor oraal gebruik kan invloed hebben op de biologische
beschikbaarheid van gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen voor oraal gebruik.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke invloed van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek (PK) van tofacitinib
Aangezien tofacitinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 is interactie met geneesmiddelen die
CYP3A4 remmen of induceren waarschijnlijk. De blootstelling aan tofacitinib wordt verhoogd bij
gelijktijdige toediening met krachtige remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol) of wanneer
gelijktijdige toediening van een of meer geneesmiddelen leidt tot zowel matige remming van CYP3A4
als krachtige remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol) (zie rubriek 4.2).
De blootstelling aan tofacitinib wordt verlaagd bij gelijktijdige toediening met krachtige CYP-
inductoren (bijv. rifampicine). Remmers van CYP2C19 alleen of P-glycoproteïne hebben
waarschijnlijk geen significante invloed op de PK van tofacitinib.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol (sterke CYP3A4-remmer), fluconazol (matige CYP3A4- en
krachtige CYP2C19-remmer), tacrolimus (lichte CYP3A4-remmer) en ciclosporine (matige CYP3A4-
remmer) vergrootte de AUC van tofacitinib, terwijl rifampicine (krachtige CYP-inductor) de AUC van
tofacitinib verkleinde. Gelijktijdige toediening van tofacitinib met krachtige CYP-inductoren (bijv.
rifampicine) kan leiden tot een verlies of vermindering van de klinische respons (zie figuur 1).
Gelijktijdige toediening van krachtige inductoren van CYP3A4 met tofacitinib wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol en fluconazol verhoogde de C
max
van tofacitinib, terwijl
tacrolimus, ciclosporine en rifampicine de C
max
van tofacitinib verlaagden. Gelijktijdige toediening
met eenmaal per week 15–25 mg methotrexaat had geen effect op de PK van tofacitinib bij RA-
patiënten (zie figuur 1).
64
Figuur 1.
Invloed van andere geneesmiddelen op de PK van tofacitinib
Ratio en 90%-BI
Aanbeveling
Gelijktijdig toegediend
PK
geneesmiddel
CYP3A-remmer
Ketoconazol
CYP3A- en CYP2C19-remmer
Fluconazol
CYP-inductor
Rifampicine
AUC
C
max
AUC
C
max
AUC
C
max
AUC
C
max
AUC
C
max
AUC
C
max
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd
a
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd
a
De werkzaamheid kan verminderd zijn
Methotrexaat
Geen dosisaanpassing
Tacrolimus
Gecombineerd gebruik van tofacitinib met
tacrolimus dient te worden vermeden
Gecombineerd gebruik van tofacitinib met
ciclosporine dient te worden vermeden
Ciclosporine
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Ratio met betrekking tot referentie
Opmerking: De referentiegroep kreeg alleen tofacitinib toegediend.
PK = farmacokinetiek, BI = betrouwbaarheidsinterval
a
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar eenmaal daags 5 mg (als filmomhulde tablet) bij patiënten die eenmaal
daags 11 mg (als tablet met verlengde afgifte) krijgen (zie rubriek 4.2).
Mogelijke invloed van tofacitinib op de PK van andere geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van tofacitinib had bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers geen effect op de PK
van orale anticonceptiva, levonorgestrel en ethinylestradiol.
Bij RA-patiënten namen bij gelijktijdige toediening van tofacitinib met eenmaal per week 15–25 mg
methotrexaat, de AUC en de C
max
van methotrexaat af met respectievelijk 10% en 13%. Wijziging van
de individuele dosering van methotrexaat vanwege de mate van daling in methotrexaatblootstelling is
niet noodzakelijk.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken over het gebruik van tofacitinib bij
zwangere vrouwen. Er is aangetoond dat tofacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen, en dat het
invloed heeft op het werpen en de peri-/postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg is het gebruik van tofacitinib tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden dient te worden geadviseerd om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens behandeling met tofacitinib en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis.
65
Borstvoeding
Het is niet bekend of tofacitinib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Een risico voor kinderen die
borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Tofacitinib werd uitgescheiden in de melk van
zogende ratten (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg is het gebruik van tofacitinib tijdens het geven van
borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen formele onderzoeken naar het mogelijke effect op de vruchtbaarheid bij de mens
uitgevoerd. Tofacitinib verminderde de vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten, maar niet de
vruchtbaarheid van mannelijke ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tofacitinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Reumatoïde artritis
De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties (zie rubriek 4.4). In de
langetermijnveiligheidspopulatie met alle blootstellingen waren de vaakst voorkomende ernstige
infecties die zijn gemeld met tofacitinib pneumonie (1,7%), herpes zoster (0,6%), urineweginfectie
(0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) en appendicitis (0,2%). Als opportunistische infecties
werden tbc en andere mycobacteriële infecties, cryptokokken, histoplasmose, oesofageale candidiasis,
multidermatomale herpes zoster, cytomegalovirusinfectie, BK-virusinfecties en listeriosis gemeld met
tofacitinib. Sommige patiënten hadden een verspreide ziekte in plaats van een gelokaliseerde ziekte. Er
kunnen ook andere ernstige infecties optreden die niet in klinische onderzoeken werden gemeld
(bijv. coccidioïdomycose).
De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de eerste 3 maanden van de dubbelblinde, placebo- of MTX-
gecontroleerde klinische onderzoeken waren hoofdpijn (3,9%), bovensteluchtweginfecties (3,8%)
virale bovensteluchtweginfectie (3,3%), diarree (2,9%), nausea (2,7%) en hypertensie (2,2%).
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen tijdens de eerste
3 maanden van de dubbelblinde, placebo- of methotrexaat-gecontroleerde onderzoeken bedroeg 3,8%
voor patiënten die tofacitinib namen. De vaakst voorkomende infecties die leidden tot stopzetting van
de behandeling gedurende de eerste 3 maanden in gecontroleerde klinische onderzoeken waren herpes
zoster (0,19%) en pneumonie (0,15%).
Arthritis psoriatica
Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met actieve PsA die werden behandeld met
tofacitinib, kwam over het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij
patiënten met RA die werden behandeld met tofacitinib.
Spondylitis ankylopoetica
Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met actieve SA die werden behandeld met
tofacitinib, kwam over het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij
patiënten met RA die werden behandeld met tofacitinib.
Overzichtstabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die worden vermeld in onderstaande tabel zijn afkomstig van klinische onderzoeken
66
bij patiënten met RA, PsA, SA en CU en worden weergegeven per systeem/orgaanklasse (SOC) en
frequentiecategorie, gedefinieerd met de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10),
soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) of niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden de
bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 7: Bijwerkingen
Systeem/
orgaanklasse
Vaak
≥1/100, <1/10
Soms
≥1/1.000,
<1/100
Tuberculose
Diverticulitis
Pyelonefritis
Cellulitis
Herpes simplex
Virale gastro-
enteritis
Virale infectie
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Sepsis
Urosepsis
Uitgezaaide tbc
Bacteriëmie
Pneumocystis
jiroveci-
pneumonie
Pneumokokken
pneumonie
Bacteriële
pneumonie
Cytomegaloviru
sinfectie
Bacteriële
artritis
Zeer zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden bepaald)
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Pneumonie
Griep
Herpes zoster
Urineweginfectie
Sinusitis
Bronchitis
Nasofaryngitis
Faryngitis
Tuberculose
van het centrale
zenuwstelsel
Cryptokokkenh
ersenvliesontste
king
Necrotiserende
fasciitis
Encefalitis
Stafylokokkenb
acteriëmie
Mycobacterium
avium
complex-
infectie
Atypische
mycobacteriële
infectie
Neoplasmata,
benigne, maligne en
niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeni
ngen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoorni
ssen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelselaandoen
ingen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoening
en
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinumaandoen
ingen
Maagdarmstelselaan
doeningen
Longkanker
Niet-melanome
huidkankers
Lymfopenie
Anemie
Leukopenie
Neutropenie
Lymfoom
Overgevoeligheid
*
Angio-oedeem
*
Urticaria
*
Dyslipidemie
Hyperlipidemie
Dehydratie
Insomnia
Hoofdpijn
Hypertensie
Hoesten
Paresthesie
Myocardinfarct
Veneuze trombo-
embolie**
Dyspneu
Bijholteverstoppi
ng
Buikpijn
Braken
Diarree
Nausea
Gastritis
Dyspepsie
67
Systeem/
orgaanklasse
Vaak
≥1/100, <1/10
Soms
≥1/1.000,
<1/100
Hepatische
steatose
Leverenzym
verhoogd
Transaminasen
verhoogd
Gamma-
glutamyl-
transferase
verhoogd
Erytheem
Pruritus
Gewrichtszwelli
ng
Tendinitis
Pyrexie
Vermoeidheid
Creatinine in
bloed verhoogd
Cholesterol in
bloed verhoogd
‘Low-density’-
lipoproteïne
verhoogd
Gewicht
toegenomen
Ligamentverstui
king
Spierverrekking
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Leverfunctietest
en abnormaal
Zeer zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden bepaald)
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoenin
gen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeni
ngen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaatsstoo
rnissen
Onderzoeken
Rash
Artralgie
Perifeer oedeem
Skeletspierstelse
lpijn
Creatinefosfokinase
in bloed verhoogd
Letsels, intoxicaties
en
verrichtingscomplica
ties
*Data uit spontane rapportage
**Onder veneuze trombo-embolie vallen PE en DVT
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Veneuze trombo-embolie
Reumatoïde artritis
In een groot, gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis
van 50 jaar en ouder die ten minste één bijkomende cardiovasculaire (CV) risicofactor hadden, werd
VTE waargenomen met een verhoogde en dosisafhankelijke incidentie bij patiënten behandeld met
tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld met TNF-remmers. De meeste van deze voorvallen
waren ernstig en sommige leidden tot de dood. In een interim-veiligheidsanalyse bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor PE voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) en 0,09 (0,02-0,26)
patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren. Vergeleken met TNF-remmers was de hazardratio (HR)
voor PE 5,96 (1,75-20,33) en 2,99 (0,81-11,06) voor respectievelijk tweemaal daags 10 mg tofacitinib
en tweemaal daags 5 mg tofacitinib (zie rubriek 5.1).
In een subgroepenanalyse bij patiënten met risicofactoren voor VTE was het risico op PE in de
hierboven genoemde interim-analyse van het onderzoek sterker verhoogd. Vergeleken met
TNF-remmers was de HR voor PE 9,14 (2,11-39,56) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
3,92 (0,83-18,48) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
68
Spondylitis ankylopoetica
In de gecombineerde, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken waren
er geen gevallen van VTE bij 420 patiënten (233 patiëntjaren aan observatie) die maximaal 48 weken
tofacitinib kregen.
Alle infecties
Reumatoïde artritis
In gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken bedroegen de percentages voor infecties over een
periode van 0 tot 3 maanden in de groep met tweemaal daags 5 mg filmomhulde tabletten tofacitinib
als monotherapie (totaal 616 patiënten) en de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib als
monotherapie (totaal 642 patiënten) respectievelijk 16,2% (100 patiënten) en 17,9% (115 patiënten),
vergeleken met 18,9% (23 patiënten) in de placebogroep (totaal 122 patiënten). In gecontroleerde
klinische fase 3-onderzoeken met achtergrond-DMARD's bedroegen de percentages voor infecties
over een periode van 0 tot 3 maanden in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib plus DMARD
(totaal 973 patiënten) en in de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib plus DMARD (totaal
969 patiënten) respectievelijk 21,3% (207 patiënten) en 21,8% (211 patiënten), vergeleken met 18,4%
(103 patiënten) in de groep met placebo plus DMARD (totaal 559 patiënten).
De vaakst gemelde infecties waren bovensteluchtweginfecties en nasofaryngitis (respectievelijk 3,7%
en 3,2%).
Het totale incidentiecijfer voor infecties met tofacitinib in de langetermijnveiligheidspopulatie met alle
blootstellingen (totaal 4.867 patiënten) bedroeg 46,1 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren
(43,8 en 47,2 patiënten met voorvallen voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg). Voor
patiënten op monotherapie (totaal 1.750) bedroegen de aantallen 48,9 en 41,9 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg. Voor patiënten op
achtergrond-DMARD's (totaal 3.117) bedroegen de aantallen 41,0 en 50,3 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg.
Spondylitis ankylopoetica
In de gecombineerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken, tijdens de placebogecontroleerde
periode van maximaal 16 weken, bedroeg de frequentie van infecties in de groep met tweemaal daags
5 mg tofacitinib (185 patiënten) 27,6% en de frequentie in de placebogroep (187 patiënten) bedroeg
23,0%. In de gecombineerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken bedroeg de frequentie van
infecties 35,1% onder de 316 patiënten die gedurende maximaal 48 weken werden behandeld met
tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Ernstige infecties
Reumatoïde artritis
In de 6 maanden en 24 maanden durende gecontroleerde klinische onderzoeken bedroeg het aantal
ernstige infecties in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als monotherapie 1,7 patiënt met
voorvallen per 100 patiëntjaren. In de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib als monotherapie
bedroeg het aantal 1,6 patiënt met voorvallen per 100 patiëntjaren, het aantal bedroeg 0 voorvallen per
100 patiëntjaren voor de placebogroep en het aantal bedroeg 1,9 patiënt met voorvallen per
100 patiëntjaren voor de MTX-groep.
In onderzoeken met een duur van 6, 12 of 24 maanden bedroegen de aantallen ernstige infecties in de
groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib plus DMARD en in de groep met tweemaal daags 10 mg
tofacitinib plus DMARD respectievelijk 3,6 en 3,4 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren,
vergeleken met 1,7 patiënt met voorvallen per 100 patiëntjaren in de groep met placebo plus DMARD.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met alle blootstellingen bedroegen de totale aantallen ernstige
infecties 2,4 en 3,0 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk de groep met
tweemaal daags 5 mg en de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib. De vaakst voorkomende
69
ernstige infecties waren pneumonie, herpes zoster, urineweginfectie, cellulitis, gastro-enteritis en
diverticulitis. Gevallen van opportunistische infecties zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Spondylitis ankylopoetica
In de gecombineerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken kwam onder de 316 patiënten die
gedurende maximaal 48 weken werden behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib, één ernstige
infectie (aseptische meningitis) voor, wat neerkomt op 0,43 patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren.
Ernstige infecties bij ouderen
Van de 4.271 patiënten die deelnamen aan RA-onderzoeken I–VI (zie rubriek 5.1) waren in totaal
608 RA-patiënten 65 jaar en ouder, waaronder 85 patiënten van 75 jaar en ouder. De frequentie van
ernstige infecties bij met tofacitinib behandelde patiënten van 65 jaar en ouder was hoger dan bij
degenen jonger dan 65 jaar (respectievelijk 4,8 per 100 patiëntjaren versus 2,4 per 100 patiëntjaren).
Aangezien de incidentie van infecties in de oudere populatie over het algemeen hoger is, is
voorzichtigheid geboden bij behandeling van ouderen (zie rubriek 4.4).
Ernstige infecties uit niet-interventioneel veiligheidsonderzoek na goedkeuring
Uit gegevens uit een niet-interventioneel veiligheidsonderzoek na goedkeuring, waarin tofacitinib
werd geëvalueerd bij RA-patiënten uit een register (US Corrona), is gebleken dat voor de 11 mg tablet
met verlengde afgifte, eenmaal daags toegediend, een numeriek hoger incidentiepercentage van
ernstige infectie werd waargenomen dan voor de 5 mg filmomhulde tablet, tweemaal daags
toegediend. Onbewerkte incidentiepercentages (95%-BI) (d.w.z. niet gecorrigeerd voor leeftijd of
geslacht) op basis van de beschikbaarheid van elke formulering waren op 12 maanden na aanvang van
de behandeling 3,45 (1,93; 5,69) en 2,78 (1,74; 4,21) en op 36 maanden 4,71 (3,08; 6,91) en 2,79
(2,01; 3,77) patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren in respectievelijk de groep met eenmaal
daags een 11 mg tablet met verlengde afgifte en de groep met tweemaal daags een 5 mg filmomhulde
tablet. De niet-gecorrigeerde hazardratio was 1,30 (95%-BI: 0,67; 2,50) op 12 maanden en 1,93
(95%-BI: 1,15; 3,24) op 36 maanden, voor de eenmaaldaagse dosis van de 11 mg tablet met verlengde
afgifte, vergeleken met de tweemaaldaagse dosis van de 5 mg filmomhulde tablet. De gegevens zijn
gebaseerd op een klein aantal patiënten, met voorvallen die werden waargenomen met relatief grote
betrouwbaarheidsintervallen en beperkte follow-upperiode.
Virale reactivering
Patiënten die worden behandeld met tofacitinib die van Japanse of Koreaanse afkomst zijn, of
patiënten met langbestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische DMARD's,
of patiënten met een ALC van minder dan 1.000 cellen/mm
3
, of patiënten die worden behandeld met
tweemaal daags 10 mg, kunnen een verhoogd risico hebben op herpes zoster (zie rubriek 4.4).
In een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met
RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een
toename van voorvallen van herpes zoster waargenomen bij patiënten die werden behandeld met
tofacitinib vergeleken met TNF-remmers. De incidentiepercentages (95%-BI) voor herpes zoster voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers bedroegen
respectievelijk 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) en 1,18 (0,90; 1,52) patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren.
Laboratoriumtesten
Lymfocyten
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar RA werden ALC-dalingen tot minder dan
500 cellen/mm
3
bevestigd bij 0,3% van de patiënten en voor ALC tussen 500 en 750 cellen/mm
3
bij
70
1,9% van de patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg
gecombineerd.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met RA werden ALC-dalingen tot minder dan 500 cellen/mm
3
bevestigd bij 1,3% van de patiënten en voor ALC tussen 500 en 750 cellen/mm
3
bij 8,4% van de
patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg gecombineerd.
Een bevestigde ALC van minder dan 750 cellen/mm
3
ging gepaard met een verhoogde incidentie van
ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Neutrofielen
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar RA werden dalingen in de ANC tot minder dan
1.000 cellen/mm
3
bevestigd bij 0,08% van de patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en
tweemaal daags 10 mg gecombineerd. In geen enkele behandelgroep werden bevestigde dalingen in de
ANC tot minder dan 500 cellen/mm
3
waargenomen. Er was geen duidelijk verband tussen neutropenie
en het optreden van ernstige infecties.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met RA bleven het patroon en de incidentie van bevestigde
dalingen in de ANC overeenkomen met wat werd gezien in de gecontroleerde klinische onderzoeken
(zie rubriek 4.4).
Trombocyten
Patiënten in de gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken (RA, PsA, SA) dienden een
trombocytentelling van ≥ 100.000 cellen/mm
3
te hebben om in aanmerking te komen voor deelname
aan het onderzoek. Daarom is er geen informatie beschikbaar over patiënten die vóór aanvang van de
behandeling met tofacitinib een trombocytentelling < 100.000 cellen/mm
3
hadden.
Leverenzymtesten
Bevestigde verhogingen in leverenzymen groter dan 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde
(3x ULN) werden soms waargenomen bij RA-patiënten. Bij patiënten met verhoogde
leverenzymwaarden resulteerde een wijziging in het behandelingsregime, zoals een verlaging van de
dosis van gelijktijdige DMARD, onderbreking van tofacitinib of een verlaging van de dosis
tofacitinib, tot een daling of normalisatie van de leverenzymwaarden.
In het gecontroleerde gedeelte van het fase 3-monotherapieonderzoek (0–3 maanden) naar RA
(onderzoek I, zie rubriek 5.1) werden ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 1,65%,
0,41% en 0% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags
10 mg tofacitinib kregen. In dit onderzoek werden ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen
bij 1,65%, 0,41% en 0% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags 5 mg en
tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
In het fase 3-monotherapieonderzoek (0–24 maanden) naar RA (onderzoek VI, zie rubriek 5.1) werden
ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 7,1%, 3,0% en 3,0% van de patiënten die
respectievelijk methotrexaat, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. In dit
onderzoek werden ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 3,3%, 1,6% en 1,5% van de
patiënten die respectievelijk methotrexaat, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib
kregen.
In het gecontroleerde gedeelte van de fase 3-onderzoeken naar RA met achtergrond-DMARD's (0–
3 maanden) (onderzoek II–V, zie rubriek 5.1) werden ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN
waargenomen bij 0,9%, 1,24% en 1,14% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags
5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. In deze onderzoeken werden ASAT-stijgingen
groter dan 3x ULN waargenomen bij 0,72%, 0,5% en 0,31% van de patiënten die respectievelijk
placebo, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
In de langetermijnextensieonderzoeken naar RA met monotherapie werden ALAT-stijgingen groter
dan 3x ULN waargenomen bij 1,1% en 1,4% van de patiënten die respectievelijk tweemaal daags
71
5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN werden
waargenomen bij < 1,0% in zowel de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als in de groep met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
In de langetermijnextensieonderzoeken naar RA met achtergrond-DMARD's werden ALAT-stijgingen
groter dan 3x ULN waargenomen bij 1,8% en 1,6% van de patiënten die respectievelijk tweemaal
daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN werden
waargenomen bij < 1,0% in zowel de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als in de groep met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
In een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met
RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werden ALAT-
stijgingen groter dan of gelijk aan 3x ULN waargenomen bij 6,01%, 6,54% en 3,77% van de patiënten
die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-
remmers kregen. ASAT-stijgingen groter dan of gelijk aan 3x ULN werden waargenomen bij 3,21%,
4,57% en 2,38% van de patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags
10 mg tofacitinib en TNF-remmers kregen.
Lipiden
Stijgingen in lipidenparameters (totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden)
werden voor de eerste keer beoordeeld 1 maand na aanvang van tofacitinib in de gecontroleerde,
dubbelblinde klinische onderzoeken bij RA. Op dit tijdpunt werden stijgingen waargenomen die
daarna stabiel bleven.
De veranderingen in lipidenparameters vanaf de beginmeting tot en met het einde van het onderzoek
(6–24 maanden) in de gecontroleerde klinische onderzoeken bij RA worden hieronder samengevat:
De gemiddelde LDL-cholesterolwaarde steeg met 15% in de arm met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en met 20% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib op maand 12, en steeg met
16% in de arm met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en met 19% in de arm met tweemaal daags
10 mg tofacitinib op maand 24.
De gemiddelde HDL-cholesterolwaarde steeg met 17% in de arm met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en met 18% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib op maand 12, en steeg met
19% in de arm met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en met 20% in de arm met tweemaal daags
10 mg tofacitinib op maand 24.
Na het staken van de behandeling met tofacitinib keerden de lipidenwaarden terug naar de
beginwaarden.
De gemiddelde verhoudingen LDL-cholesterol/HDL-cholesterol en apolipoproteïne B (ApoB)/ApoA1
waren in principe onveranderd bij met tofacitinib behandelde patiënten.
In een gecontroleerd klinisch onderzoek naar RA namen de verhoogde LDL-cholesterol- en ApoB-
waarden weer af naar de waarden van voor de behandeling als reactie op behandeling met statines.
In de langetermijnveiligheidspopulaties met RA bleven de stijgingen in lipidenparameters
overeenkomen met wat werd gezien in de gecontroleerde klinische onderzoeken.
De veranderingen in lipidenparameters, gemeten vanaf de bepaling van de uitgangswaarden tot en met
24 maanden daarna in een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd
postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder met ten minste één
bijkomende cardiovasculaire risicofactor, worden hieronder samengevat:
De stijging van de gemiddelde LDL-cholesterolwaarde bedroeg na 12 maanden 13,80%, 17,04%
en 5,50% bij patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
72
tofacitinib en een TNF-remmer kregen. Na 24 maanden bedroeg de stijging respectievelijk
12,71%, 18,14% en 3,64%.
De stijging van de gemiddelde HDL-cholesterolwaarde bedroeg na 12 maanden 11,71%, 13,63%
en 2,82% bij patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
tofacitinib en een TNF-remmer kregen. Na 24 maanden bedroeg de stijging respectievelijk
11,58%, 13,54% en 1,42%.
Myocardinfarct
Reumatoïde artritis
In een groot (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van
50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor niet-fataal myocardinfarct voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib,
tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53)
en 0,16 (0,07, 0,31) per 100 patiëntjaren. Er werden enkele fatale myocardinfarcten gemeld met
vergelijkbare cijfers bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld met
TNF-remmers (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het onderzoek vereiste dat ten minste 1.500 patiënten
gedurende 3 jaar werden gevolgd.
Maligniteiten met uitzondering van NMSC
Reumatoïde artritis
In een groot (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van
50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor longkanker voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags
10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) en 0,13 (0,05,
0,26) per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het onderzoek vereiste dat ten minste
1.500 patiënten gedurende 3 jaar werden gevolgd.
De incidentiecijfers (95%-BI) voor lymfoom bedroegen voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib,
tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24)
en 0,02 (0,00, 0,10) per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt regelmatig te controleren op verschijnselen en
symptomen van bijwerkingen. Er bestaat geen specifiek antidotum voor overdosering met tofacitinib.
De behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Farmacokinetische gegevens over een enkelvoudige dosis tot en met 100 mg bij gezonde vrijwilligers
wijzen erop dat meer dan 95% van de toegediende dosis naar verwachting binnen 24 uur wordt
uitgescheiden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorieën: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva; ATC-code:
L04AA29
73
Werkingsmechanisme
Tofacitinib is een krachtige, selectieve remmer van de JAK-familie. In enzymtesten remt tofacitinib
JAK1, JAK2, JAK3 en in mindere mate TyK2. In tegenstelling daarmee beschikt tofacitinib over een
hoge mate van selectiviteit tegen andere kinasen in het menselijk genoom. In humane cellen remt
tofacitinib preferentieel signaaltransductie door heterodimere cytokinereceptoren die JAK3 en/of
JAK1 binden, met een functionele selectieve voorkeur boven cytokinereceptoren die signalen
doorgeven via paren van JAK2. Remming van JAK1 en JAK3 door tofacitinib zwakt
signaaltransductie van interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) en interferon type 1 en type II af,
hetgeen zal resulteren in modulatie van de immuun- en ontstekingsreactie.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met RA ging behandeling met tofacitinib van maximaal 6 maanden gepaard met een
dosisafhankelijke afname van circulerende CD16/56+-naturalkillercellen (NK-cellen), met geschatte
maximale afname ongeveer 8 tot 10 weken na aanvang van de behandeling. Deze verandering
verdween over het algemeen binnen 2 tot 6 weken na stopzetting van de behandeling. Behandeling
met tofacitinib ging gepaard met dosisafhankelijke toename in het aantal B-cellen. Veranderingen in
aantallen circulerende T-lymfocyten en subgroepen van T-lymfocyten (CD3+, CD4+ en CD8+) waren
klein en inconsistent.
Na langdurige behandeling (een mediane duur van behandeling met tofacitinib van ongeveer 5 jaar)
vertoonden de aantallen CD4+ en CD8+ mediane afnames van respectievelijk 28% en 27% ten
opzichte van de uitgangswaarden. In tegenstelling tot de waargenomen afname na kortdurende
toediening vertoonde het aantal CD16/56+-naturalkillercellen een mediane toename van 73% ten
opzichte van de uitgangswaarde. Het aantal CD19+-B-cellen vertoonde geen verdere toename na
langdurige behandeling met tofacitinib. Al deze veranderingen in lymfocytensubgroepen keerden na
tijdelijke stopzetting van de behandeling weer terug naar de uitgangswaarden. Er was geen aanwijzing
voor een verband tussen ernstige of opportunistische infecties of herpes zoster en het aantal
lymfocyten in de subgroepen (zie rubriek 4.2 voor controle van het absolute aantal lymfocyten).
Veranderingen in totaal serum-IgG-, -IgM- en -IgA-waarden gedurende 6 maanden toediening van
tofacitinib bij patiënten met RA waren klein, niet dosisafhankelijk en vergelijkbaar met de
veranderingen die werden gezien met placebo, wat wijst op een gebrek aan systemische humorale
suppressie.
Na behandeling met tofacitinib bij RA-patiënten werden snelle dalingen van C-reactieve proteïne
(CRP) in serum waargenomen die gedurende de gehele periode van toediening bleven bestaan.
Veranderingen in CRP die werden waargenomen tijdens behandeling met tofacitinib worden niet
volledig tenietgedaan binnen 2 weken na stopzetting, wat wijst op een langere duur van
farmacodynamische activiteit dan de halfwaardetijd.
Onderzoeken naar vaccins
In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met RA die begonnen met tweemaal daags
10 mg tofacitinib of placebo, was het aantal responders op het griepvaccin in beide groepen
vergelijkbaar: tofacitinib (57%) en placebo (62%). Voor het pneumokokkenpolysacharidenvaccin was
het aantal responders als volgt: 32% bij patiënten die tofacitinib én methotrexaat kregen, 62% voor
tofacitinib als monotherapie, 62% voor methotrexaat als monotherapie en 77% voor placebo. De
klinische relevantie hiervan is niet bekend. Vergelijkbare resultaten werden echter verkregen in een
apart vaccinonderzoek met griepvaccin en pneumokokkenpolysacharidenvaccin bij patiënten die
langdurig tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
Een gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met RA die achtergrond-methotrexaat
gebruikten en die 2 tot 3 weken vóór aanvang van een behandeling van 12 weken met tweemaal daags
5 mg tofacitinib of placebo werden geïmmuniseerd met een levend verzwakt herpesvirusvaccin.
74
Aanwijzingen voor humorale en celgemedieerde respons op varicellazostervirus (VZV) werden
waargenomen bij zowel met tofacitinib als met placebo behandelde patiënten op week 6. Deze respons
was vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers van 50 jaar en
ouder. Een patiënt zonder voorgeschiedenis van varicella-infectie en zonder antilichamen tegen
varicella bij de beginmeting had een verspreiding van de vaccinstam van varicella 16 dagen na de
vaccinatie. Tofacitinib werd gestaakt en de patiënt herstelde na behandeling met standaarddoses
antiviraal geneesmiddel. Deze patiënt ontwikkelde daarna een robuuste, maar vertraagde humorale en
cellulaire respons op het vaccin (zie rubriek 4.4).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib filmomhulde tabletten werden beoordeeld in
zes gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde, multicenter onderzoeken bij patiënten ouder dan
18 jaar met actieve RA, gediagnosticeerd volgens de criteria van het
American College of
Rheumatology
(ACR). In tabel 8 is informatie te vinden over de relevante onderzoeksopzet en de
kenmerken van de populatie.
Tabel 8:
Klinische fase 3-onderzoeken naar tofacitinib met doses van 5 mg en 10 mg
tweemaal daags bij patiënten met RA
Onderzoek Onderzoek Onderzoek I Onderzoek Onderzoek Onderzoek Onderzoek Onderzoek VI
en
I
I
III
V (ORAL VI (ORAL
I (ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
IV
Step)
Start)
Strategy)
Solo)
Sync)
Standard)
(ORAL
Scan)
Populatie DMARD- DMARD-IR MTX-IR
MTX-IR
TNFi-IR
MTX-naïef
a
MTX-IR
IR
Controle
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
MTX
MTX,
ADA
b
b
Achtergron Geen
csDMARD's MTX
MTX
MTX
Geen
3 parallelle
d-
armen:
behandelin
Tofacitinib
g
monotherapi
e
Tofacitinib
+MTX
ADA+
MTX
Belangrijke Monothera Verschillend Actieve
Röntgenon TNFi-IR
Monotherapi Tofacitinib met
kenmerken pie
e
controle
derzoek
e, actieve
en zonder
csDMARD's (ADA)
comparator MTX in
(MTX),
vergelijking
röntgenonder met ADA met
zoek
MTX
Aantal
610
792
717
797
399
956
1.146
behandelde
patiënten
Totale
6 maanden 1 jaar
1 jaar
2 jaar
6 maanden 2 jaar
1 jaar
onderzoeks
-duur
75
Onderzoek Onderzoek Onderzoek I Onderzoek Onderzoek Onderzoek
en
I
I
III
V (ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
IV
Step)
Solo)
Sync)
Standard)
(ORAL
Scan)
Co-
Maand 3: Maand 6:
Maand 6:
Maand 6: Maand 3:
primaire
ACR20
ACR20
ACR20
ACR20
ACR20
werkzaamh HAQ-DI
DAS28-
DAS28-
mTSS
HAQ-DI
eidseindpun DAS28-
4(BSE)<2,6 4(BSE)<2,6 DAS28-
DAS28-
c
ten
4(BSE)<2, Maand 3:
Maand 3:
4(BSE)<2, 4(BSE)<2,
6
HAQ-DI
HAQ-DI
6
6
Maand 3:
HAQ-DI
Tijdstip
Maand 3
waarop
placebo
verplicht
gewijzigd
werd in
tofacitinib
tweemaal
daags 5 mg
of 10 mg
a.
b.
Onderzoek Onderzoek VI
VI (ORAL
I (ORAL
Start)
Strategy)
Maand 6:
mTSS
ACR70
Maand 6:
ACR50
Maand 6 (placeboproefpersonen met
<20% verbetering in aantal gezwollen
en pijnlijke gewrichten werden
overgezet naar tofacitinib na
3 maanden)
Maand 3
N.v.t.
N.v.t.
≤ 3 wekelijkse doses (MTX-naïef).
Antimalariamiddelen waren toegestaan.
c.
Coprimaire eindpunten als volgt: gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in mTSS,
percentage proefpersonen dat een ACR20- of ACR70-respons bereikt; gemiddelde verandering ten opzichte van
de uitgangswaarde in HAQ-DI; percentage proefpersonen dat DAS28-4(BSE) < 2,6 (remissie) bereikt.
mTSS =
modified Total Sharp Score,
ACR20(70) =
American College of Rheumatology
≥ 20% (≥ 70%)
verbetering, DAS28 =
Disease Activity Score
28 gewrichten, BSE = bezinkingssnelheid erytrocyten, HAQ-DI =
Health Assessment Questionnaire Disability Index,
DMARD =
disease-modifying antirheumatic drug,
IR =
inadequate responder,
csDMARD = conventionele synthetische DMARD, TNFi = tumornecrosefactorremmer,
N.v.t. = niet van toepassing, ADA = adalimumab, MTX = methotrexaat.
Klinische respons
ACR-respons
De percentages met tofacitinib behandelde patiënten die een ACR20-, ACR50- en ACR70-respons
bereiken in de onderzoeken ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step,
ORAL Start en ORAL Strategy worden vermeld in tabel 9. In alle onderzoeken hadden de patiënten
die werden behandeld met tweemaal daags 5 mg of 10 mg tofacitinib statistisch significante ACR20-,
ACR50- en ACR70-responspercentages na 3 maanden en na 6 maanden vergeleken met placebo (of
met MTX in ORAL Start) behandelde patiënten.
In de loop van ORAL Strategy waren de responsen met tofacitinib 5 mg tweemaal daags + MTX
numeriek vergelijkbaar met die van adalimumab 40 mg + MTX en beide waren numeriek hoger dan
tofacitinib 5 mg tweemaal daags.
Het behandeleffect was bij de patiënten vergelijkbaar, ongeacht de reumafactorstatus, de leeftijd, het
geslacht, het ras of de ernst van de ziekte. De tijd tot intreden van het behandeleffect was kort (al in
week 2 in de onderzoeken ORAL Solo, ORAL Sync en ORAL Step) en de omvang van de respons
bleef met de duur van de behandeling verbeteren. Net als de totale ACR-respons bij patiënten die
werden behandeld met tweemaal daags 5 mg of 10 mg tofacitinib, waren alle onderdelen van de ACR-
respons ten opzichte van de uitgangssituatie consistent verbeterd, waaronder: aantallen pijnlijke en
gezwollen gewrichten, algemene beoordeling door patiënt en arts, invaliditeitsindexscores,
beoordeling van pijn en CRP vergeleken met patiënten die placebo plus methotrexaat of andere
DMARD's in alle onderzoeken kregen.
76
Tabel 9:
Percentage (%) patiënten met een ACR-respons
ORAL Solo: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo
tweemaal daags
tweemaal daags
Eindpunt
Tijd
N=122
monotherapie
monotherapie
N=241
N=243
Maand 3
26
60***
65***
ACR20
Maand 6
N.v.t.
69
71
Maand 3
12
31***
37***
ACR50
Maand 6
N.v.t.
42
47
Maand 3
6
15*
20***
ACR70
Maand 6
N.v.t.
22
29
ORAL Sync: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
Placebo +
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
DMARD('s)
tweemaal daags +
tweemaal daags +
Eindpunt
Tijd
DMARD('s)
DMARD('s)
N=158
N=312
N=315
Maand 3
27
56***
63***
ACR20
Maand 6
31
53***
57***
Maand 12
N.v.t.
51
56
Maand 3
9
27***
33***
ACR50
Maand 6
13
34***
36***
Maand 12
N.v.t.
33
42
Maand 3
2
8**
14***
ACR70
Maand 6
3
13***
16***
Maand 12
N.v.t.
19
25
ORAL Standard: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib
Adalimumab 40 mg
Eindpunt
Tijd
Placebo
tweemaal daags +
QOW
MTX
+ MTX
5 mg
10 mg
N=105
N=198 N=197
N=199
Maand 3
26
59***
57***
56***
ACR20
Maand 6
28
51***
51***
46**
Maand 12
N.v.t.
48
49
48
Maand 3
7
33***
27***
24***
ACR50
Maand 6
12
36***
34***
27**
Maand 12
N.v.t.
36
36
33
Maand 3
2
12**
15***
9*
ACR70
Maand 6
2
19***
21***
9*
Maand 12
N.v.t.
22
23
17
ORAL Scan: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
tweemaal daags
tweemaal daags
Eindpunt
Tijd
N=156
+ MTX
+ MTX
N=316
N=309
Maand 3
27
55***
66***
Maand 6
25
50***
62***
ACR20
Maand 12
N.v.t.
47
55
Maand 24
N.v.t.
40
50
Maand 3
8
28***
36***
Maand 6
8
32***
44***
ACR50
Maand 12
N.v.t.
32
39
Maand 24
N.v.t.
28
40
77
ACR70
Eindpunt
ACR20
ACR50
ACR70
Eindpunt
ACR20
ACR50
ACR70
Eindpunt
ACR20
ACR50
ACR70
Maand 3
3
10**
17***
Maand 6
1
14***
22***
Maand 12
N.v.t.
18
27
Maand 24
N.v.t.
17
26
ORAL Step: Patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
tweemaal daags
tweemaal daags
Tijd
N=132
+ MTX
+ MTX
N=133
N=134
Maand 3
24
41*
48***
Maand 6
N.v.t.
51
54
Maand 3
8
26***
28***
Maand 6
N.v.t.
37
30
Maand 3
2
14***
10*
Maand 6
N.v.t.
16
16
ORAL Start: MTX-naïef
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
MTX
tweemaal daags
tweemaal daags
Tijd
N=184
monotherapie
monotherapie
N=370
N=394
Maand 3
52
69***
77***
Maand 6
51
71***
75***
Maand 12
51
67**
71***
Maand 24
42
63***
64***
Maand 3
20
40***
49***
Maand 6
27
46***
56***
Maand 12
33
49**
55***
Maand 24
28
48***
49***
Maand 3
5
20***
26***
Maand 6
12
25***
37***
Maand 12
15
28**
38***
Maand 24
15
34***
37***
ORAL Strategy: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 5 mg
Adalimumab
tweemaal daags +
Tijd
tweemaal daags
+ MTX
MTX
N=384
N=386
N=376
Maand 3
62,50
70,48ǂ
69,17
Maand 6
62,84
73,14ǂ
70,98
Maand 12
61,72
70,21ǂ
67,62
Maand 3
31,51
40,96ǂ
37,31
Maand 6
38,28
46,01ǂ
43,78
Maand 12
39,31
47,61ǂ
45,85
Maand 3
13,54
19,41ǂ
14,51
Maand 6
18,23
25,00ǂ
20,73
Maand 12
21,09
28,99ǂ
25,91
*p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001 versus placebo (versus MTX voor ORAL Start)
ǂp<0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg voor ORAL Strategy (normale p-waarden zonder
correctie voor meerdere vergelijkingen)
QOW = om de week, N = aantal geanalyseerde proefpersonen, ACR20/50/70 =
American College of
Rheumatology
≥ 20, 50, 70% verbetering, N.v.t. = niet van toepassing, MTX = methotrexaat.
DAS28-4(BSE)-respons
De patiënten in de fase 3-onderzoeken hadden een gemiddelde
Disease Activity Score
(DAS28-
4[BSE]) van 6,1–6,7 als uitgangswaarde. Significante afnames in de DAS28-4(BSE) ten opzichte van
78
de uitgangswaarde (gemiddelde verbetering) van 1,8–2,0 en 1,9–2,2 werden waargenomen bij
patiënten die werden behandeld met doses van respectievelijk tweemaal daags 5 mg en tweemaal
daags 10 mg, vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (0,7–1,1), na 3 maanden.
Het percentage patiënten dat DAS28 klinische remissie (DAS28-4(BSE) < 2,6) bereikte in ORAL
Step, ORAL Sync en ORAL Standard wordt weergegeven in tabel 10.
Tabel 10: Aantal (%) proefpersonen dat DAS28-4(BSE) < 2,6 remissie bereikt na 3 maanden
en na 6 maanden
Tijdpunt
N
%
ORAL Step: Patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers
Tofacitinib 5 mg tweemaal daags +
Maand 3
133
6
MTX
Tofacitinib 10 mg tweemaal daags +
Maand 3
134
8*
MTX
Placebo + MTX
Maand 3
132
2
ORAL Sync: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
Tofacitinib 5 mg tweemaal daags
Maand 6
312
8*
Tofacitinib 10 mg tweemaal daags
Maand 6
315
11***
Placebo
Maand 6
158
3
ORAL Standard: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib 5 mg tweemaal daags +
Maand 6
198
6*
MTX
Tofacitinib 10 mg tweemaal daags +
Maand 6
197
11***
MTX
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX
Maand 6
199
6*
Placebo + MTX
Maand 6
105
1
*p < 0,05, ***p < 0,0001 versus placebo, SC = subcutaan, QOW = om de week, N = aantal geanalyseerde
proefpersonen, DAS28 =
Disease Activity Score
28 gewrichten, BSE = bezinkingssnelheid erytrocyten, MTX =
methotrexaat.
Radiografische respons
In ORAL Scan en ORAL Start werd afremming van de progressie van structurele gewrichtsschade
radiografisch beoordeeld en uitgedrukt als gemiddelde verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde van de mTSS en de onderdelen ervan, de erosiescore en de
joint space narrowing
(JSN)-score, na 6 maanden en na 12 maanden.
In ORAL Scan leidde tofacitinib tweemaal daags 10 mg plus achtergrond-methotrexaat tot een
significant grotere remming van de progressie van structurele schade dan placebo plus methotrexaat na
6 maanden en na 12 maanden. Op een dosis van tweemaal daags 5 mg vertoonde tofacitinib plus
methotrexaat vergelijkbare effecten op de gemiddelde progressie van structurele schade (niet
statistisch significant). De analyses van de erosiescore en de JSN-score kwamen overeen met de totale
resultaten.
In de placebo-plus-methotrexaat-groep had 78% van de patiënten geen radiografische progressie
(verandering in mTSS minder dan of gelijk aan 0,5) na 6 maanden, vergeleken met 89% en 87% van
de patiënten die werden behandeld met respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal
daags 10 mg tofacitinib (plus MTX) (beide significant ten opzichte van placebo plus MTX).
In ORAL Start leidde tofacitinib als monotherapie tot een significant grotere remming van de
progressie van structurele schade dan methotrexaat na 6 maanden en na 12 maanden, zoals
weergegeven in tabel 11, die ook behouden bleef tot maand 24. De analyses van de erosiescore en de
JSN-score kwamen overeen met de totale resultaten.
79
In de methotrexaat-groep had 70% van de patiënten geen radiografische progressie na 6 maanden
vergeleken met 83% en 90% van de patiënten die werden behandeld met respectievelijk tofacitinib
tweemaal daags 5 mg of 10 mg, beide significant ten opzichte van methotrexaat.
Tabel 11:
Radiografische veranderingen na 6 maanden en na 12 maanden
ORAL Scan: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Placebo +
Tofacitinib
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib
MTX
5 mg tweemaal tweemaal daags
10 mg
daags + MTX
+ MTX
tweemaal
N=139
N=277
Gemiddeld
daags +
Gemiddelde
Gemiddelde
verschil met
MTX
a
a
b
(SD)
(SD)
placebo (BI)
N=290
Gemiddelde
(SD)
a
mTSS
c
Uitgangswaarde
Maand 6
Maand 12
33 (42)
0,5 (2,0)
1,0 (3,9)
MTX
N=168
Gemiddelde
(SD)
a
31 (48)
0,1 (1,7)
0,3 (3,0)
-
-0,3 (-0,7; 0,0)
-0,6 (-1,3; 0,0)
37 (54)
0,1 (2,0)
0,1 (2,9)
Tofacitinib
10 mg tweemaal
daags
Gemiddeld
verschil met
MTX
d
(BI)
-
-0,8 (-1,2; -0,4)
-1,3 (-1,8; -0,8)
Tofacitinib
10 mg tweemaal
daags + MTX
Gemiddeld
verschil met
placebo
b
(BI)
-
-0,4 (-0,8; 0,0)
-0,9 (-1,5; -0,2)
ORAL Start: MTX-naïef
Tofacitinib
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib
5 mg tweemaal tweemaal daags
10 mg
daags
Gemiddeld
tweemaal
N=344
verschil met
daags N=368
d
Gemiddelde
MTX (BI)
Gemiddelde
a
(SD)
(SD)
a
20 (41)
0,2 (2,3)
-
-0,7 (-1,0; -0,3)
-0,9 (-1,4; -0,4)
19 (39)
0,0 (1,2)
mTSS
c
Uitgangswaarde
Maand 6
16 (29)
0,9 (2,7)
Maand 12
1,3 (3,7)
0,4 (3,0)
0,0 (1,5)
a
SD = standaarddeviatie
b
Verschil tussen kleinste-kwadratengemiddelde tofacitinib minus placebo (95%-BI = 95%
betrouwbaarheidsinterval)
c
Gegevens na 6 maanden en na 12 maanden zijn gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde
d
Verschil tussen kleinste-kwadratengemiddelde tofacitinib minus MTX (95%-BI = 95%
betrouwbaarheidsinterval), MTX = methotrexaat
Respons voor lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomstmaten
Tofacitinib alleen of in combinatie met methotrexaat geeft verbeteringen in het lichamelijk
functioneren, zoals gemeten met de HAQ-DI. De patiënten die tofacitinib tweemaal daags 5 mg of
10 mg kregen, hadden een significant grotere verbetering in lichamelijk functioneren ten opzichte van
de uitgangswaarde dan placebo na 3 maanden (onderzoeken ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL
Standard en ORAL Step) en maand 6 (onderzoeken ORAL Sync en ORAL Standard). Patiënten die
werden behandeld met tofacitinib tweemaal daags 5 mg of 10 mg vertoonden al in week 2 een
significant grotere verbetering in lichamelijk functioneren dan placebo in ORAL Solo en ORAL Sync.
Veranderingen in HAQ-DI ten opzichte van de uitgangswaarde in de onderzoeken ORAL Standard,
ORAL Step en ORAL Sync worden weergegeven in tabel 12.
80
Tabel 12: Gemiddelde verandering (LS) in HAQ-DI ten opzichte van de uitgangswaarde na
3 maanden
Placebo + MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Adalimumab
tweemaal daags
tweemaal daags
40 mg QOW
+ MTX
+ MTX
+ MTX
ORAL Standard: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
N=96
N=185
N=183
N=188
-0,24
-0,54***
-0,61***
-0,50***
ORAL Step: Patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers
N=118
N=117
N=125
N.v.t.
-0,18
-0,43***
-0,46***
N.v.t.
Placebo +
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
DMARD('s)
tweemaal daags +
tweemaal daags
DMARD('s)
+ DMARD('s)
ORAL Sync: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
N=147
N=292
N=292
N.v.t.
-0,21
-0,46***
-0,56***
N.v.t.
***
p< 0,0001, tofacitinib versus placebo + MTX, LS = kleinste kwadraten, N = aantal patiënten, QOW = om
de week, N.v.t. = niet van toepassing, HAQ-DI =
Health Assessment Questionnaire Disability Index,
MTX =
methotrexaat
De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met de
Short Form Health Survey
(SF-36). De patiënten die tweemaal daags 5 mg of 10 mg tofacitinib kregen, hadden een significant
grotere verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde dan placebo in alle 8 domeinen en ook in de
samengevatte scores van de lichamelijke onderdelen en de psychische onderdelen na 3 maanden in
ORAL Solo, ORAL Scan en ORAL Step. In ORAL Scan werden de gemiddelde verbeteringen bij de
met tofacitinib behandelde patiënten in de SF-36 tot 12 maanden behouden.
Verbetering in vermoeidheid werd in alle onderzoeken beoordeeld met de
Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy-Fatigue
(FACIT-F)-schaal na 3 maanden. In alle vijf onderzoeken
vertoonden de patiënten die tofacitinib tweemaal daags 5 mg of 10 mg kregen een significant grotere
verbetering in vermoeidheid ten opzichte van de uitgangswaarde dan placebo. In ORAL Standard en
ORAL Scan bleven de gemiddelde verbeteringen op de FACIT-F-schaal bij met tofacitinib behandelde
patiënten tot 12 maanden behouden.
Verbetering in slaap werd in alle onderzoeken beoordeeld met de
Sleep Problems Index
I en II
samenvattende schalen van de
Medical Outcomes Study Sleep
(MOS-Sleep)-meting na 3 maanden. In
ORAL Sync, ORAL Standard en ORAL Scan vertoonden de patiënten die tofacitinib tweemaal daags
5 mg of 10 mg kregen op beide schalen een significant grotere verbetering ten opzichte van de
uitgangswaarden dan placebo. In ORAL Standard en ORAL Scan bleven de gemiddelde verbeteringen
op beide schalen bij met tofacitinib behandelde patiënten tot 12 maanden behouden.
Duurzaamheid van de klinische responsen
De duurzaamheid van het effect werd beoordeeld met ACR20-, ACR50-, ACR70-responspercentages
in onderzoeken met een duur van maximaal twee jaar. De veranderingen in de gemiddelde HAQ-DI en
de DAS28-4(BSE) bleven in beide behandelgroepen met tofacitinib tot en met het einde van de
onderzoeken gehandhaafd.
Aanwijzingen voor het aanhouden van de werkzaamheid bij behandeling met tofacitinib tot maximaal
5 jaar zijn ook geleverd door gegevens van een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek
bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire
risicofactor, en door gegevens van voltooide open-label, langetermijnfollow-uponderzoeken tot
maximaal 8 jaar.
81
Gecontroleerde langetermijn-veiligheidsgegevens
Het onderzoek ORAL Surveillance (A3921133) was een groot (N=4.362), gerandomiseerd
veiligheidsonderzoek na toelating met actieve controles. Geïncludeerd werden patiënten met
reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder die ten minste één bijkomende cardiovasculaire (CV)
risicofactor hadden die werd gedefinieerd als: actieve roker, gediagnosticeerde hypertensie, diabetes
mellitus, familieanamnese van coronaire hartziekten, voorgeschiedenis van coronaire ziekte inclusief
een eerdere revascularisatieprocedure, plaatsing van een coronaire bypass, myocardinfarct,
hartstilstand, niet-stabiele angina pectoris, acuut coronair syndroom en aanwezigheid van extra-
articulaire ziekte geassocieerd met RA, bijv. noduli, Sjögren-syndroom, anemie door chronische
ziekte, pulmonale manifestaties. Patiënten moesten bij aanvang van het onderzoek een stabiele
dosering methotrexaat gebruiken; tijdens het onderzoek was dosisaanpassing toegestaan.
Patiënten werden gerandomiseerd naar open-label tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags
5 mg tofacitinib of een TNF-remmer (TNF-remmer was ofwel 50 mg etanercept eenmaal per week of
40 mg adalimumab om de week) in een verhouding van 1:1:1. De coprimaire eindpunten waren
maligniteit (met uitzondering van NMSC) en ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen
(MACE,
major adverse cardiovascular events);
de cumulatieve incidentie en statistische beoordeling
van de eindpunten waren geblindeerd. Het onderzoek was
event-powered
en er dienden ten minste
1.500 patiënten gedurende 3 jaar gevolgd te worden. Gedurende het onderzoek werd de
onderzoeksbehandeling met tweemaal daags 10 mg tofacitinib gestopt en werden deze patiënten
overgezet op tweemaal daags 5 mg vanwege een dosisafhankelijk voorkomen van veneuze trombo-
embolie (VTE). Voor patiënten in de behandelingsarm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib werden
de gegevens die voor en na de dosisaanpassing werden verzameld, geanalyseerd in hun oorspronkelijk
gerandomiseerde behandelingsgroep.
Het onderzoek voldeed niet aan het non-inferioriteitscriterium voor de primaire vergelijking van de
gecombineerde doses tofacitinib met TNF-remmer, aangezien de bovengrens van het 95%-BI voor de
HR hoger was dan het vooraf gespecificeerde non-inferioriteitscriterium van 1,8 voor vastgestelde
MACE en vastgestelde maligniteiten met uitzondering van NMSC.
De definitieve resultaten voor MACE, myocardinfarct, maligniteiten (met uitzondering van NMSC),
longkanker en lymfoom worden hieronder gegeven voor elke gerandomiseerde behandelarm.
Resultaten van de interim-veiligheidsanalyse (2019) worden verstrekt voor VTE, ernstige infecties en
mortaliteit.
Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE) (inclusief myocardinfarct)
Een toename van niet-fataal myocardinfarct is waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib
ten opzichte van patiënten behandeld met een TNF-remmer.
Tabel 13: Incidentie en hazardratio voor MACE en myocardinfarct
Tofacitinib
Tofacitinib
Alle tofacitinib
b
tweemaal daags
tweemaal daags
5 mg
10 mg
a
MACE
c
IR (95%-BI) per 100
0,91 (0,67, 1,21)
1,05 (0,78, 1,38)
0,98 (0,79, 1,19)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,24 (0,81, 1,91)
1,43 (0,94, 2,18)
1,33 (0,91, 1,94)
TNFi
Fataal MI
c
IR (95%-BI) per 100
0,00 (0,00, 0,07)
0,06 (0,01, 0,18)
0,03 (0,01, 0,09)
PJ
HR (95%-BI) vs.
0,00 (0,00, Inf)
1,03 (0,21, 5,11)
0,50 (0,10, 2,49)
TNFi
Niet-fataal MI
c
82
TNF-remmer
(TNFi)
0,73 (0,52, 1,01)
0,06 (0,01, 0,17)
IR (95%-BI) per 100
PJ
HR (95%-BI) vs.
TNFi
a
Tofacitinib
tweemaal daags
5 mg
0,37 (0,22, 0,57)
2,32 (1,02, 5,30)
Tofacitinib
tweemaal daags
10 mg
a
0,33 (0,19, 0,53)
2,08 (0,89, 4,86)
Alle tofacitinib
b
0,35 (0,24, 0,48)
2,20 (1,02, 4,75)
TNF-remmer
(TNFi)
0,16 (0,07, 0,31)
Bij de groep behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib zijn gegevens opgenomen van patiënten die na een
onderzoekswijziging werden overgeschakeld van tweemaal daags 10 mg tofacitinib op tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
b
Gecombineerd tofacitinib 5 mg tweemaal daags en tofacitinib 10 mg tweemaal daags.
c
Gebaseerd op voorvallen tijdens de behandeling of binnen 60 dagen na stopzetting van de behandeling.
Afkortingen: MACE = ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen, MI = myocardinfarct, TNF = tumornecrosefactor,
IR = incidentiecijfer, HR = hazardratio, BI = betrouwbaarheidsinterval, PJ = patiëntjaren, Inf = oneindig
De volgende voorspellende factoren voor de ontwikkeling van MI (fataal en niet-fataal) werden
vastgesteld met behulp van een multivariabel Cox-model met achterwaartse selectie: leeftijd ≥ 65 jaar,
mannelijk, huidige of vroegere rokers, voorgeschiedenis van diabetes en voorgeschiedenis van
coronaire ziekte (met inbegrip van myocardinfarct, coronaire hartziekte, stabiele angina pectoris of
coronaire vaatprocedures) (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Maligniteiten
Er werd een toename van maligniteiten (met uitzondering van NMSC), met name longkanker en
lymfoom, waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld
met een TNF-remmer.
Tabel 14: Incidentie en hazardratio voor maligniteiten met uitzondering van NMSC
a
Tofacitinib
Tofacitinib
Alle tofacitinib
c
tweemaal daags
tweemaal daags
5 mg
10 mg
b
Maligniteiten met uitzondering van NMSC
IR (95%-BI) per 100
1,13 (0,87, 1,45)
1,13 (0,86, 1,45)
1,13 (0,94, 1,35)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,47 (1,00, 2,18)
1,48 (1,00, 2,19)
1,48 (1,04, 2,09)
TNFi
Longkanker
IR (95%-BI) per 100
0,23 (0,12, 0,40)
0,32 (0,18, 0,51)
0,28 (0,19, 0,39)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,84 (0,74, 4,62)
2,50 (1,04, 6,02)
2,17 (0,95, 4,93)
TNFi
Lymfoom
IR (95%-BI) per 100
0,07 (0,02, 0,18)
0,11 (0,04, 0,24)
0,09 (0,04, 0,17)
PJ
HR (95%-BI) vs.
3,99 (0,45, 35,70)
6,24 (0,75, 51,86)
5,09 (0,65, 39,78)
TNFi
a
b
TNF-remmer
(TNFi)
0,77 (0,55, 1,04)
0,13 (0,05, 0,26)
0,02 (0,00, 0,10)
Gebaseerd op voorvallen tijdens de behandeling of na stopzetting van de behandeling tot het einde van het onderzoek
Bij de groep behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib zijn gegevens opgenomen van patiënten die na een
onderzoekswijziging werden overgeschakeld van tweemaal daags 10 mg tofacitinib op tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
c
Gecombineerd tofacitinib 5 mg tweemaal daags en tofacitinib 10 mg tweemaal daags.
Afkortingen: NMSC = niet-melanome huidkanker, TNF = tumornecrosefactor, IR = incidentiecijfer, HR = hazardratio,
BI = betrouwbaarheidsinterval, PJ = patiëntjaren
De volgende voorspellende factoren voor de ontwikkeling van maligniteiten met uitzondering van
NMSC werden vastgesteld met behulp van een multivariabel Cox-model met achterwaartse selectie:
leeftijd ≥ 65 jaar en huidige of vroegere rokers (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Veneuze trombo-embolie (VTE)
In een interim-analyse van onderzoek A3921133 werd een verhoogde en dosisafhankelijke incidentie
van VTE waargenomen bij met tofacitinib behandelde patiënten ten opzichte van met TNF-remmers
83
behandelde patiënten (zie rubriek 4.8). De meeste van deze voorvallen waren ernstig en sommige
gevallen van PE leidden tot de dood. De incidentiecijfers (95%-BI) voor PE bedroegen voor tweemaal
daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk
0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) en 0,09 (0,02-0,26) per 100 patiëntjaren. Vergeleken met
TNF-remmers was de HR voor PE 5,96 (1,75-20,33) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
2,99 (0,81-11,06) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib. De incidentiecijfers (95%-BI) voor DVT
bedroegen voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers
respectievelijk 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) en 0,18 (0,07-0,39) per 100 patiëntjaren. Vergeleken
met TNF-remmers was de HR voor DVT 2,13 (0,80-5,69) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
1,66 (0,60-4,57) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Mortaliteit
In een interim-analyse van onderzoek A3921133 werd een verhoogde mortaliteit binnen 28 dagen na
de laatste behandeling waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten
behandeld met TNF-remmers. De incidentiecijfers (95%-BI) bedroegen voor tweemaal daags 10 mg
tofacitinib 0,89 (0,59-1,29), voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib 0,57 (0,34-0,89) en voor
TNF‑remmers 0,27 (0,12-0,51), met een HR (95%-BI) van 3,28 (1,55-6,95) voor tweemaal daags
10 mg tofacitinib en 2,11 (0,96-4,67) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Mortaliteit werd voornamelijk veroorzaakt door cardiovasculaire voorvallen, infecties en
maligniteiten.
Voor cardiovasculaire mortaliteit binnen 28 dagen na de laatste behandeling waren de incidentiecijfers
(95%-BI) per 100 patiëntjaren voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib 0,45 (0,24-0,75), voor tweemaal
daags 5 mg tofacitinib 0,24 (0,10-0,47) en voor TNF‑remmers 0,21 (0,08-0,43), met een relatief risico
(RR) (95%-BI) van 2,12 (0,80-6,20) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en 1,14 (0,36-3,70) voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Voor fatale infecties binnen 28 dagen na de laatste behandeling bedroegen de incidentiecijfers per
100 patiëntjaren (95%-BI) 0,22 (0,09-0,46), 0,18 (0,07-0,39) en 0,06 (0,01-0,22) voor respectievelijk
tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers, met een
RR (95%-BI) van 3,70 (0,71-36,5) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en 3,00 (0,54-30,4) voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Ernstige infecties
In een interim-analyse bedroegen de incidentiecijfers (95%-BI) per 100 patiëntjaren voor niet-fatale,
ernstige infecties 3,51 (2,93-4,16), 3,35 (2,78-4,01) en 2,79 (2,28-3,39) voor respectievelijk tweemaal
daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers. Het risico op ernstige
(fatale en niet-fatale) infecties was sterker verhoogd bij patiënten ouder dan 65 jaar, vergeleken met
jongere patiënten in onderzoek A3921133.
Arthritis psoriatica
De werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib filmomhulde tabletten werden beoordeeld in
2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken bij volwassen patiënten
met actieve PsA (≥ 3 gezwollen en ≥ 3 pijnlijke gewrichten). De patiënten dienden bij het
screeningsbezoek actieve plaque psoriasis te hebben. Voor beide onderzoeken waren de primaire
eindpunten het ACR20-responspercentage en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in
HAQ-DI na 3 maanden.
In onderzoek PsA-I (OPAL BROADEN) werden 422 patiënten geëvalueerd die eerder onvoldoende
reageerden (vanwege een gebrek aan werkzaamheid of intolerantie) op een csDMARD (MTX voor
92,7% van de patiënten); 32,7% van de patiënten in dit onderzoek reageerde eerder onvoldoende op
> 1 csDMARD of 1 csDMARD en een gerichte synthetische DMARD (tsDMARD). In OPAL
BROADEN was een eerdere behandeling met een TNF-remmer niet toegestaan. Alle patiënten
dienden 1 gelijktijdige csDMARD te hebben; 83,9% van de patiënten kreeg gelijktijdig MTX, 9,5%
van de patiënten kreeg gelijktijdig sulfasalazine en 5,7% van de patiënten kreeg gelijktijdig
leflunomide. De mediane ziekteduur van PsA bedroeg 3,8 jaar. Bij aanvang van de behandeling
hadden 79,9% en 56,2% van de patiënten respectievelijk enthesitis en dactylitis. De patiënten die
84
werden gerandomiseerd naar tofacitinib kregen tweemaal daags 5 mg of tweemaal daags 10 mg
tofacitinib gedurende 12 maanden. De patiënten die werden gerandomiseerd naar placebo werden na
3 maanden op een geblindeerde manier overgezet op tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal
daags 10 mg tofacitinib en werden behandeld tot en met maand 12. De patiënten die werden
gerandomiseerd naar adalimumab (arm met werkzame controle) ontvingen om de 2 weken 40 mg
subcutaan gedurende 12 maanden.
In onderzoek PsA-II (OPAL BEYOND) werden 394 patiënten geëvalueerd die waren gestopt met een
TNF-remmer vanwege een gebrek aan werkzaamheid of intolerantie; 36,0% reageerde eerder
onvoldoende op > 1 biologische DMARD. Alle patiënten dienden 1 gelijktijdige csDMARD te
hebben; 71,6% van de patiënten kreeg gelijktijdig MTX, 15,7% van de patiënten kreeg gelijktijdig
sulfasalazine en 8,6% van de patiënten kreeg gelijktijdig leflunomide. De mediane ziekteduur van PsA
bedroeg 7,5 jaar. Bij aanvang van de behandeling hadden 80,7% en 49,2% van de patiënten
respectievelijk enthesitis en dactylitis. De patiënten die werden gerandomiseerd naar tofacitinib kregen
tweemaal daags 5 mg of tweemaal daags 10 mg tofacitinib gedurende 6 maanden. De patiënten die
werden gerandomiseerd naar placebo werden na 3 maanden op een geblindeerde manier overgezet op
tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal daags 10 mg tofacitinib en werden behandeld tot en met
maand 6.
Verschijnselen en symptomen
Behandeling met tofacitinib resulteerde in significante verbeteringen van enkele verschijnselen en
symptomen van PsA, zoals beoordeeld met de ACR20-responscriteria vergeleken met placebo na
3 maanden. De werkzaamheidsresultaten voor beoordeelde belangrijke eindpunten worden
weergegeven in tabel 15.
Tabel 15: Percentage (%) PsA-patiënten dat een klinische respons bereikte en gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de onderzoeken OPAL
BROADEN en OPAL BEYOND
Conventionele synthetische DMARD
TNFi
a
Patiënten met onvoldoende respons (TNFi-
Patiënten met onvoldoende
naïef)
respons
b
OPAL BROADEN
OPAL BEYOND
c
Behandelg Placebo
Tofacitinib
Adalimumab 40 mg Placebo
Tofacitinib 5
roep
5 mg tweemaal
s.c. q2W
mg tweemaal
daags
daags
N
105
107
106
131
131
ACR20
Maand 3
33%
50%
d,*
52%
*
24%
50%
d,***
Maand 6
N.v.t.
59%
64%
N.v.t.
60%
Maand 12
N.v.t.
68%
60%
-
-
ACR50
Maand 3
10%
28%
e,**
33%
***
15%
30%
e,*
Maand 6
N.v.t.
38%
42%
N.v.t.
38%
Maand 12
N.v.t.
45%
41%
-
-
ACR70
Maand 3
5%
17%
e,*
19%
*
10%
17%
Maand 6
N.v.t.
18%
30%
N.v.t.
21%
Maand 12
N.v.t.
23%
29%
-
-
∆LEIf
Maand 3
-0,4
-0,8
-1,1
*
-0,5
-1,3
*
Maand 6
N.v.t.
-1,3
-1,3
N.v.t.
-1,5
Maand 12
N.v.t.
-1,7
-1,6
-
-
∆DSSf
Maand 3
-2,0
-3,5
-4,0
-1,9
-5,2
*
Maand 6
N.v.t.
-5,2
-5,4
N.v.t.
-6,0
Maand 12
N.v.t.
-7,4
-6,1
-
-
85
Behandelg
roep
PASI75g
Maand 3
Maand 6
Maand 12
*
Conventionele synthetische DMARD
Patiënten met onvoldoende respons
a
(TNFi-
naïef)
OPAL BROADEN
Placebo
Tofacitinib
Adalimumab 40 mg
5 mg tweemaal
s.c. q2W
daags
15%
N.v.t.
N.v.t.
43%
d,***
46%
56%
39%
**
55%
56%
TNFi
Patiënten met onvoldoende
respons
b
OPAL BEYOND
c
Placebo
Tofacitinib 5
mg tweemaal
daags
14%
N.v.t.
-
21%
34%
-
Nominaal p≤0,05;
**
Nominaal p<0,001;
***
Nominaal p<0,0001 voor werkzame behandeling versus placebo na
3 maanden.
Afkortingen: BSA = lichaamsoppervlakte; ∆LEI = verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in
Leeds Enthesitis
Index;
∆DSS = verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in
Dactylitis Severity Score;
ACR20/50/70 =
American
College of Rheumatology
≥ 20%, 50%, 70% verbetering; csDMARD = conventionele synthetische
disease-modifying
anti-rheumatic drug;
N = aantal gerandomiseerde en behandelde patiënten; N.v.t. = niet van toepassing, aangezien
gegevens voor placebobehandeling niet beschikbaar zijn na maand 3 vanwege placebo overgezet op tweemaal daags
5 mg tofacitinib of tweemaal daags 10 mg tofacitinib; s.c. q2w = subcutaan eenmaal per 2 weken; TNFi =
tumornecrosefactorremmer; PASI =
Psoriasis Area and Severity Index;
PASI75 = ≥ 75% verbetering in PASI.
a
Onvoldoende respons op ten minste 1 csDMARD vanwege een gebrek aan werkzaamheid en/of intolerantie.
b
Onvoldoende respons op ten minste 1 TNFi vanwege een gebrek aan werkzaamheid en/of intolerantie.
c
OPAL BEYOND had een duur van 6 maanden.
d
Bereikte statistische significantie globaal bij p≤ 0,05 volgens de vooraf gespecificeerde ‘step-down’-testprocedure.
e
Bereikte statistische significantie binnen de ACR-familie (ACR50 en ACR70) bij p≤ 0,05 volgens de vooraf
gespecificeerde ‘step-down’-testprocedure.
f
Voor patiënten met een uitgangsscore > 0.
g
Voor patiënten met een uitgangs-BSA ≥ 3% en PASI > 0.
Zowel TNF-remmernaïeve patiënten als patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers die
werden behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib, hadden significant hogere
ACR20-responspercentages dan placebo na 3 maanden. Onderzoek naar leeftijd, geslacht, ras,
ziekteactiviteit bij aanvang van de behandeling en PsA-subtype leverde geen verschillen in respons op
tofacitinib op. Het aantal patiënten met arthritis mutilans of axiale betrokkenheid was te laag om een
betekenisvolle beoordeling te kunnen uitvoeren. In beide onderzoeken werden al in week 2 statistisch
significante ACR20-responspercentages waargenomen met tweemaal daags 5 mg tofacitinib (eerste
beoordeling na aanvang van de behandeling) in vergelijking met placebo.
In OPAL BROADEN werd een respons van minimale ziekteactiviteit (MDA,
Minimal Disease
Activity)
bereikt door 26,2%, 25,5% en 6,7% van de patiënten die werden behandeld met
respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, adalimumab en placebo (behandelingsverschil
tweemaal daags 5 mg tofacitinib ten opzichte van placebo 19,5% [95%-BI: 9,9; 29,1]) na 3 maanden.
In OPAL BEYOND werd MDA bereikt door 22,9% en 14,5% van de patiënten die werden behandeld
met respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib en placebo; voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib
werd echter geen nominale statistische significantie bereikt (behandelingsverschil ten opzichte van
placebo 8,4% [95%-BI: -1,0; 17,8] na 3 maanden).
Radiografische respons
In onderzoek OPAL BROADEN werd de progressie van structurele gewrichtsschade radiografisch
beoordeeld met de van der Heijde-modified
Total Sharp Score
(mTSS) en het percentage patiënten met
radiografische progressie (stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde groter dan 0,5) werd
beoordeeld na 12 maanden. Na 12 maanden hadden 96% en 98% van de patiënten, die respectievelijk
tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen en om de 2 weken 40 mg adalimumab subcutaan, geen
radiografische progressie (stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde minder dan of gelijk
aan 0,5).
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Verbetering in lichamelijk functioneren werd gemeten met de HAQ-DI. De patiënten die tweemaal
daags 5 mg tofacitinib kregen, vertoonden een grotere verbetering (p ≤ 0,05) ten opzichte van de
uitgangswaarde in lichamelijk functioneren dan placebo na 3 maanden (zie tabel 16).
86
Tabel 16: Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in HAQ-DI in PsA-onderzoeken
OPAL BROADEN en OPAL BEYOND
Verandering in kleinste-kwadratengemiddelde ten opzichte van de uitgangswaarde in
HAQ-DI
Conventionele synthetische DMARD
TNFi
a
Patiënten met onvoldoende respons (TNFi-naïef)
Patiënten met onvoldoende
respons
b
OPAL BROADEN
OPAL BEYOND
Behandelgroe Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo
Tofacitinib
p
tweemaal daags
s.c. q2W
5 mg tweemaal
daags
N
104
107
106
131
129
c,*
*
Maand 3
-0,18
-0,35
-0,38
-0,14
-0,39
c,***
Maand 6
N.v.t.
-0,45
-0,43
N.v.t.
-0,44
Maand 12
N.v.t.
-0,54
-0,45
N.v.t.
N.v.t.
*
Nominaal p ≤0,05;
***
Nominaal p<0,0001 voor werkzame behandeling versus placebo na 3 maanden.
Afkortingen: DMARD =
disease-modifying anti-rheumatic drug;
HAQ-DI =
Health Assessment Questionnaire Disability
Index;
N = totaal aantal patiënten in de statistische analyse; s.c. q2w = subcutaan eenmaal per 2 weken; TNFi =
tumornecrosefactorremmer.
a
Onvoldoende respons op ten minste één conventionele synthetische DMARD (csDMARD) vanwege een gebrek aan
werkzaamheid en/of intolerantie.
b
Onvoldoende respons op ten minste één TNF-remmer (TNFi) vanwege een gebrek aan werkzaamheid en/of intolerantie.
c
Bereikte statistische significantie globaal bij p≤ 0,05 volgens de vooraf gespecificeerde ‘step-down’-testprocedure.
Het HAQ-DI-responspercentage (respons gedefinieerd als een daling ten opzichte van de
uitgangswaarde van ≥ 0,35) na 3 maanden in de onderzoeken OPAL BROADEN en OPAL BEYOND
was respectievelijk 53% en 50% bij patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen,
respectievelijk 31% en 28% bij patiënten die placebo kregen, en 53% bij patiënten die eenmaal per
2 weken 40 mg adalimumab subcutaan kregen (alleen OPAL BROADEN).
De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met de SF-36v2, vermoeidheid werd
beoordeeld met de FACIT-F. De patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen, vertoonden
een grotere verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde dan placebo in het domein lichamelijk
functioneren van de SF-36v2, de samengevatte score van de lichamelijke onderdelen van de SF-36v2
en de FACIT-F-scores na 3 maanden in de onderzoeken OPAL BROADEN en OPAL BEYOND
(nominaal p ≤ 0,05). Verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde in de SF-36v2 en FACIT-F
bleven behouden tot en met maand 6 (OPAL BROADEN en OPAL BEYOND) en maand 12 (OPAL
BROADEN).
De patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen, vertoonden een grotere verbetering in
artritispijn (gemeten op een visuele analoge schaal van 0-100) ten opzichte van de uitgangswaarde op
week 2 (eerste beoordeling na aanvang van de behandeling) tot en met maand 3 vergeleken met
placebo in de onderzoeken OPAL BROADEN en OPAL BEYOND (nominaal p ≤ 0,05).
Spondylitis ankylopoetica
Het klinische ontwikkelingsprogramma voor tofacitinib om de werkzaamheid en veiligheid te
beoordelen, omvatte één placebogecontroleerd onderzoek ter bevestiging (onderzoek AS-I).
Onderzoek AS-I was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek met
48 weken behandeling bij 269 volwassen patiënten die onvoldoende reageerden (onvoldoende
klinische respons of intolerantie) op ten minste 2 NSAID’s. Patiënten werden gerandomiseerd naar en
behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib of placebo gedurende 16 weken geblindeerde
behandeling en vervolgens werden alle patiënten overgezet op tweemaal daags 5 mg tofacitinib voor
nog eens 32 weken. Patiënten hadden actieve ziekte zoals gedefinieerd door zowel een BASDAI (Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)
als een rugpijnscore (BASDAI vraag 2) van groter dan
of gelijk aan 4 ondanks behandeling met niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s),
corticosteroïden of DMARD-behandeling.
87
Ongeveer 7% en 21% van de patiënten gebruikten gelijktijdig respectievelijk methotrexaat of
sulfasalazine vanaf het begin tot week 16. Patiënten mochten een stabiele lage dosis orale
corticosteroïden krijgen (8,6% kreeg dit) en/of NSAID’s (81,8% kreeg dit) vanaf het begin tot
week 48. Tweeëntwintig procent van de patiënten reageerde onvoldoende op 1 of 2 TNF-remmers. Het
primaire eindpunt was het evalueren van het percentage patiënten dat een ASAS20-respons bereikte in
week 16.
Klinische respons
Patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 5 mg tofacitinib bereikten in week 16 een grotere
verbetering in ASAS20- en ASAS40-respons dan patiënten met placebo (tabel 17). Bij patiënten die
tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen, bleven de responsen gehandhaafd van week 16 tot week 48.
Tabel 17: ASAS20- en ASAS40-respons in week 16, onderzoek AS-I
Placebo
(N=136)
ASAS20-respons*, %
ASAS40-respons*, %
* met controle op type I-fouten.
** p<0,0001.
29
13
Tofacitinib 5 mg
tweemaal daags
(N=133)
56
41
Verschil t.o.v. placebo
(95%-BI)
27 (16, 38)**
28 (18, 38)**
De werkzaamheid van tofacitinib werd aangetoond bij bDMARD-naïeve patiënten, patiënten die
onvoldoende reageerden (OR) op TNF en bDMARD-ervaren (niet-OR) patiënten (tabel 18).
Tabel 18. ASAS20- en ASAS40-respons (%) per behandelgeschiedenis in week 16,
onderzoek AS-I
Eerdere
behandelgeschied
enis
Werkzaamheidseindpunt
Placebo
N
ASAS20
Tofacitinib Verschil t.o.v.
5 mg
placebo
tweemaal
(95%-BI)
daags
N
102
28
(15, 41)
31
23
(1, 44)
Placebo
N
ASAS40
Tofacitinib
5 mg
tweemaal
daags
N
102
31
Verschil
t.o.v.
placebo
(95%-BI)
31
(19, 43)
19
(2, 37)
bDMARD-naïef
TNFi-OR of
bDMARD-gebruik
(niet-OR)
105
31
105
31
ASAS20 = Een verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde van ≥ 20% en een toename van ≥ 1 eenheid in ten minste
3 domeinen op een schaal van 0 tot 10, en geen achteruitgang van ≥ 20% en ≥ 1 eenheid in het overgebleven domein;
ASAS40 = Een verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde van ≥ 40% en ≥ 2 eenheden in ten minste 3 domeinen op
een schaal van 0 tot 10, en geen achteruitgang in het overgebleven domein; bDMARD = biologische
Disease-Modifying
Anti Rheumatic Drug;
BI = betrouwbaarheidsinterval; niet-OR = voldoende respons; TNFi-OR = onvoldoende respons op
tumornecrosefactorremmer.
De verbeteringen in de onderdelen van de ASAS-respons en andere maten van ziekteactiviteit waren
bij tofacitinib 5 mg tweemaal daags hoger dan bij placebo in week 16, zoals weergegeven in tabel 19.
De verbeteringen bleven gehandhaafd van week 16 tot week 48 bij patiënten die tweemaal daags 5 mg
tofacitinib kregen.
88
Tabel 19: ASAS-onderdelen en andere maten van ziekteactiviteit in week 16, onderzoek AS-I
Placebo
(N=136)
Uitgangswaa
rde
(gemiddeld)
Week 16
(verandering
KKG t.o.v.
uitgangswaa
rde)
-0,9
Tofacitinib 5 mg tweemaal
daags
(N=133)
Uitgangswaa
Week 16
rde
(verandering
(gemiddeld)
KKG t.o.v.
uitgangswaa
rde)
6,9
-2,5
Verschil t.o.v.
placebo
(95%-BI)
ASAS-onderdelen
Algemene
beoordeling van
de ziekteactiviteit
door de patiënt
(Patient
Global
Assessment of
Disease Activity)
(0-10)
a,
*
Totaal rugpijn
(0-10)
a,
*
BASFI
(0-10)
b,
*
7,0
-1,6
(-2,07; -1,05)**
6,9
5,9
6,8
6,5
4,4
1,8
3,9
-1,0
-0,8
-1,0
-1,1
-0,1
-0,1
-0,4
6,9
5,8
6,6
6,4
4,5
1,6
3,8
-2,6
-2,0
-2,7
-2,6
-0,6
-1,1
-1,4
Ontsteking
(0-10)
c,
*
BASDAI-score
d
BASMI
e,
*
hsCRP
f,
* (mg/dl)
ASDAScrp
g,
*
-1,6
(-2,10; -1,14)**
-1,2
(-1,66; -0,80)**
-1,7
(-2,18; -1,25)**
-1,4
(-1,88; -1,00)**
-0,5
(-0,67; -0,37)**
-1,0
(-1,20; -0,72)**
-1,0
(-1,16; -0,79)**
* met controle op type I-fouten.
** p<0,0001.
a
Gemeten op een numerieke beoordelingsschaal waarbij 0 = niet actief of geen pijn, 10 = zeer actief of ergste pijn.
b
Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
gemeten op een numerieke beoordelingsschaal waarbij 0 = gemakkelijk,
10 = onmogelijk.
c
Ontsteking is het gemiddelde van twee door de patiënt gerapporteerde zelfbeoordelingen van stijfheid in BASDAI.
d
Totale score
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
e
Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index.
f
High sensitivity
C-reactieve proteïne.
g
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
met C-reactieve proteïne.
KKG = kleinstekwadratengemiddelde
Overige gezondheidgerelateerde uitkomstmaten
In vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld, bereikten patiënten die behandeld
werden met tweemaal daags 5 mg tofacitinib in week 16 grotere verbeteringen t.o.v. de
uitgangswaarden in de totale scores voor
Ankylosing Spondylitis Quality of Life
(ASQoL) (-4,0
t.o.v. -2,0) en het
Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue
(FACIT-F) (6,5 t.o.v.
3,1) (p<0,001). In vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld, bereikten patiënten
die behandeld werden met tweemaal daags 5 mg tofacitinib in week 16 consistent grotere
verbeteringen t.o.v. de uitgangswaarden in de
Short Form
gezondheidsvragenlijst versie 2 (SF-36v2),
domein Samenvatting Fysiek Onderdeel (PCS,
Physical Component Summary).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met tofacitinib in een of meerdere subgroepen van
89
pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis en met colitis ulcerosa (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening van tofacitinib 11 mg tabletten met verlengde afgifte worden
piekplasmaconcentraties bereikt na 4 uur en is de halfwaardetijd ongeveer 6 uur. Steady-state
concentraties worden binnen 48 uur bereikt met een verwaarloosbare accumulatie na eenmaaldaagse
toediening. De AUC en C
max
van tofacitinib bij steady-state voor eenmaal daags toegediende
tofacitinib 11 mg tabletten met verlengde afgifte komen overeen met die voor tweemaal daags
toegediende tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten.
Absorptie en distributie
Gelijktijdige toediening van tofacitinib 11 mg tabletten met verlengde afgifte en een vetrijke maaltijd
resulteerde in onveranderde AUC-waarden, terwijl de C
max
met 27% toenam.
Na intraveneuze toediening is het distributievolume 87 l. Ongeveer 40% van de circulerende
tofacitinib is gebonden aan plasma-eiwitten. Tofacitinib bindt voornamelijk aan albumine en lijkt niet
te binden aan
1-zuur-glycoproteïne.
Tofacitinib wordt gelijkelijk over rode bloedcellen en plasma
verdeeld.
Biotransformatie en eliminatie
De klaringsmechanismen voor tofacitinib zijn ongeveer 70% levermetabolisme en 30% uitscheiding
via de nieren van het oorspronkelijke geneesmiddel. De biotransformatie van tofacitinib wordt
hoofdzakelijk gemedieerd door CYP3A4 met een geringe bijdrage van CYP2C19. In een onderzoek
met radiolabeling bij de mens was meer dan 65% van de totale circulerende radioactiviteit toe te
schrijven aan de onveranderde werkzame stof, en de resterende 35% aan 8 metabolieten, die elk
verantwoordelijk waren voor minder dan 8% van de totale radioactiviteit. Alle metabolieten zijn
waargenomen bij diersoorten en zijn naar verwachting 10 keer minder krachtig voor JAK1/3-remming
dan tofacitinib. Er zijn geen aanwijzingen voor stereoconversie bij humane monsters waargenomen.
De farmacologische activiteit van tofacitinib wordt toegeschreven aan het oorspronkelijke
geneesmiddel.
In vitro
is tofacitinib een substraat voor MDR1, maar niet voor het
borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), voor OATP1B1/1B3 of voor OCT1/2.
Farmacokinetiek bij patiënten
De enzymactiviteit van CYP-enzymen is bij RA-patiënten verminderd door chronische ontsteking. Bij
RA-patiënten varieert de orale klaring van tofacitinib niet met de tijd, wat erop wijst dat behandeling
met tofacitinib de activiteit van CYP-enzymen niet normaliseert.
Farmacokinetische populatieanalyse bij RA-patiënten heeft uitgewezen dat systemische blootstelling
(AUC) van tofacitinib bij de uiterste lichaamsgewichten (40 kg, 140 kg) vergelijkbaar (binnen 5%) is
met die van een patiënt van 70 kg. Bij oudere patiënten van 80 jaar was de AUC naar schatting minder
dan 5% groter dan bij de gemiddelde leeftijd van 55 jaar. Vrouwen hadden naar schatting een 7%
kleinere AUC dan mannen. De beschikbare gegevens hebben ook aangetoond dat er geen grote
verschillen in de AUC van tofacitinib tussen blanke, zwarte en Aziatische patiënten zijn. Er werd bij
benadering een lineair verband tussen lichaamsgewicht en distributievolume waargenomen, wat leidde
tot hogere piek (C
max
) en lagere dal (C
min
)-concentraties bij lichtere patiënten. Dit verschil wordt echter
niet als klinisch relevant beschouwd. De variabiliteit tussen proefpersonen (procentuele
variatiecoëfficiënt) in de AUC van tofacitinib is naar schatting ongeveer 27%.
De resultaten van de farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met actieve PsA of SA kwamen
overeen met de resultaten bij patiënten met RA.
90
Nierinsufficiëntie
Proefpersonen met lichte (creatinineklaring 50–80 ml/min), matige (creatinineklaring 30–49 ml/min)
en ernstige (creatinineklaring < 30 ml/min) nierinsufficiëntie hadden een respectievelijk 37%, 43% en
123% grotere AUC dan proefpersonen met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2). Bij
proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) was de bijdrage van dialyse aan de totale
klaring van tofacitinib relatief klein. Na een enkelvoudige dosis van 10 mg was de gemiddelde AUC
bij proefpersonen met ESRD, gebaseerd op de concentraties gemeten op een dag zonder dialyse,
ongeveer 40% (90% betrouwbaarheidsintervallen: 1,5-95%) groter dan bij proefpersonen met een
normale nierfunctie. In klinische onderzoeken werd tofacitinib niet beoordeeld bij patiënten met
uitgangswaarden voor de creatinineklaring (geschat met de Cockcroft-Gault-formule) van minder dan
40 ml/min (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Proefpersonen met lichte (Child-Pugh A) en matige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie hadden een
respectievelijk 3% en 65% grotere AUC dan proefpersonen met een normale leverfunctie. In klinische
onderzoeken werd tofacitinib niet beoordeeld bij proefpersonen met ernstige (Child-Pugh C)
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4) of bij patiënten die positief testten op hepatitis B of C.
Interacties
Tofacitinib is geen remmer of inductor van CYP’s (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4) en is geen remmer van UGT’s (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,
UGT1A9 en UGT2B7). Tofacitinib is geen remmer van MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 of
MRP bij klinisch relevante concentraties.
Vergelijking van de farmacokinetiek van formuleringen met tabletten met verlengde afgifte en
filmomhulde tabletten
Het is aangetoond dat eenmaal daags tofacitinib 11 mg tablet met verlengde afgifte farmacokinetisch
(AUC en C
max
) gelijkwaardig is aan tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische onderzoeken werden effecten waargenomen op het immuunsysteem en het
hematopoëtische systeem die werden toegeschreven aan de farmacologische eigenschappen (JAK-
remming) van tofacitinib. Bij klinisch relevante doses werden secundaire effecten van
immuunsuppressie, zoals bacteriële en virale infecties en lymfoom, waargenomen. Lymfoom werd
gezien bij 3 van de 8 volwassen apen bij een blootstelling van 6 of 3 keer de klinische blootstelling aan
tofacitinib (ongebonden AUC bij mensen bij een dosis van tweemaal daags 5 mg of 10 mg) en 0 van
de 14 juveniele apen bij een blootstelling van 5 of 2,5 keer de klinische blootstelling van tweemaal
daags 5 mg of 10 mg. De blootstelling bij apen bij het
No Observed Adverse Effect Level
(NOAEL,
hoogste concentratie zonder waarneembaar effect) voor de lymfomen was ongeveer 1 of 0,5 keer het
klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg. Andere bevindingen bij doses
hoger dan de blootstelling bij de mens waren effecten op de lever en het maag-darmstelsel.
Tofacitinib is niet mutageen of genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks
in-vitro-
en
in-
vivo-testen
voor genmutaties en chromosomale afwijkingen.
Het carcinogene potentieel van tofacitinib werd beoordeeld in een 6 maanden durend
carcinogeniciteitsonderzoek bij rasH2-transgene muizen en een 2 jaar durend
carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten. Tofacitinib was niet carcinogeen bij muizen bij blootstellingen
van maximaal 38 of 19 keer het klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg.
Benigne testiculaire interstitiële (Leydig-) celtumoren werden waargenomen bij ratten: benigne
Leydig-celtumoren bij ratten worden niet in verband gebracht met een risico op Leydig-celtumoren bij
de mens. Hibernomen (maligniteit van bruin vetweefsel) werden waargenomen bij vrouwelijke ratten
91
bij blootstellingen hoger dan of gelijk aan 83 of 41 keer het klinische blootstellingsniveau van
tweemaal daags 5 mg of 10 mg. Benigne thymomen werden waargenomen bij vrouwelijke ratten bij
187 of 94 keer het klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg.
Er is aangetoond dat tofacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen en dat tofacitinib bij ratten effecten
heeft op de vrouwelijke vruchtbaarheid (verminderd drachtigheidspercentage; afname van de aantallen
corpora lutea, implantatieplaatsen en levensvatbare foetussen; en een toename van vroege resorpties),
het werpen en de peri-/postnatale ontwikkeling. Tofacitinib had geen effecten op de mannelijke
vruchtbaarheid bij ratten, de beweeglijkheid van het sperma of de spermaconcentratie. Tofacitinib
werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten in concentraties van ongeveer 2 keer de concentratie
in het serum van 1 tot 8 uur na de dosis. In onderzoeken uitgevoerd bij jonge ratten en apen waren er
geen tofacitinib-gerelateerde effecten op de botontwikkeling bij mannetjes of vrouwtjes, bij
blootstellingen die vergelijkbaar zijn met die bij goedgekeurde doses bij mensen.
In onderzoek met jonge dieren werden geen tofacitinib-gerelateerde bevindingen waargenomen die
wijzen op een hogere gevoeligheid van kinderen vergeleken met volwassenen. In het
vruchtbaarheidsonderzoek met jonge ratten werden geen tekenen van ontwikkelingstoxiciteit, geen
effecten op seksuele rijping en geen aanwijzingen voor reproductietoxiciteit (paring en
vruchtbaarheid) vastgesteld na seksuele rijping. In onderzoeken met 1 maand oude ratten en 39 weken
oude apen werden tofacitinib-gerelateerde effecten op immunologische en hematologische parameters
waargenomen die consistent waren met JAK1/3- en JAK2-remming. Deze effecten waren omkeerbaar
en consistent met de effecten die ook bij volwassen dieren werden waargenomen bij vergelijkbare
blootstellingen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
sorbitol (E420)
hydroxyethylcellulose
copovidon
magnesiumstearaat
Filmomhulling
celluloseacetaat
hydroxypropylcellulose (E463)
hypromellose (E464)
titaandioxide (E171)
triacetine
rood ijzeroxide (E172)
Drukinkt
schellak (E904)
ammoniumhydroxide (E527)
propyleenglycol (E1520)
zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
92
6.3
3 jaar.
6.4
Houdbaarheid
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flessen met 2 silicagel-droogmiddelen en een sluiting moeilijk te openen door kinderen van
polypropyleen, met 30 of 90 tabletten met verlengde afgifte.
Blisterverpakkingen van aluminiumfolie/aluminiumfolie met onderlaag van pvc, met 7 tabletten met
verlengde afgifte. Elke verpakking bevat 28 of 91 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/010
EU/1/17/1178/011
EU/1/17/1178/012
EU/1/17/1178/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 maart 2017
Datum van laatste verlenging: 4 maart 2022
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
93
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 1 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat tofacitinibcitraat, overeenkomend met 1 mg tofacitinib.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke ml drank bevat 2,39 mg propyleenglycol.
Elke ml drank bevat 0,9 mg natriumbenzoaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
Drank
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
FARMACEUTISCHE VORM
Tofacitinib is geïndiceerd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische
artritis (reumafactor-positieve [RF+] of -negatieve [RF-] polyartritis en uitgebreide oligoartritis) en
juveniele artritis psoriatica (PsA) bij patiënten van 2 jaar en ouder, die onvoldoende hebben
gereageerd op eerdere behandeling met
disease modifying antirheumatic drugs
(DMARD’s).
Tofacitinib kan worden gegeven in combinatie met methotrexaat (MTX) of als monotherapie indien
MTX niet wordt verdragen of indien verdere behandeling met MTX niet gepast is.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart en plaats te vinden onder toezicht van gespecialiseerde artsen
met ervaring in de diagnosticering en behandeling van aandoeningen waarvoor tofacitinib is
geïndiceerd.
Dosering
Tofacitinib kan worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met methotrexaat (MTX).
De aanbevolen dosering bij patiënten van 2 jaar en ouder is gebaseerd op de volgende
gewichtscategorieën:
94
Tabel 1: Dosis tofacitinib voor patiënten van twee jaar en ouder met polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en juveniele PsA
Lichaamsgewicht
Dosering
(kg)
10-<20
3,2 mg (3,2 ml drank) tweemaal daags
20-<40
4 mg (4 ml drank) tweemaal daags
≥40
5 mg (5 ml drank of 5 mg filmomhulde tablet) tweemaal daags
Patiënten van
40 kg die worden behandeld met tweemaal daags 5 ml tofacitinib drank kunnen
worden overgezet op tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten. Patiënten < 40 kg
kunnen niet worden overgezet vanaf tofacitinib drank.
Dosisaanpassing
Er is geen dosisaanpassing nodig bij gebruik in combinatie met MTX.
Onderbreking en stopzetting van de toediening
Beschikbare gegevens duiden erop dat binnen 18 weken na aanvang van de behandeling met
tofacitinib klinische verbetering wordt waargenomen. Bij een patiënt die binnen dit tijdsbestek geen
klinische verbetering laat zien, dient voortzetting van de behandeling zorgvuldig te worden
heroverwogen.
Indien een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, dient de behandeling met tofacitinib te worden
onderbroken totdat de infectie onder controle is.
Onderbreking van de toediening kan nodig zijn voor de behandeling van aan de dosis gerelateerde
laboratoriumafwijkingen, waaronder lymfopenie, neutropenie en anemie. Zoals beschreven in de
tabellen 2, 3 en 4 hieronder worden aanbevelingen voor de tijdelijke onderbreking of het definitief
stoppen van de behandeling gedaan op basis van de ernst van de laboratoriumafwijkingen (zie
rubriek 4.4).
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een absoluut
lymfocytenaantal (ALC) lager dan 750 cellen/mm
3
.
Tabel 2:
Laag absoluut lymfocytenaantal
Laag absoluut lymfocytenaantal (ALC) (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
3
(cellen/mm )
ALC hoger dan of gelijk
De dosis dient te worden gehandhaafd.
aan 750
ALC 500–750
Bij aanhoudende dalingen tussen deze waarden (twee opeenvolgende
routinetesten tussen deze waarden) dient de toediening te worden
verlaagd of onderbroken totdat de ALC hoger is dan 750.
Voor patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib krijgen, dient de
toediening te worden onderbroken.
Wanneer de ALC hoger is dan 750, dient de behandeling te worden
hervat zoals klinisch aangewezen.
Indien de laboratoriumwaarde wordt bevestigd door herhaald testen
binnen 7 dagen dient de toediening te worden stopgezet.
ALC lager dan 500
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een absoluut
neutrofielenaantal (ANC) lager dan 1.200 cellen/mm
3
.
95
Tabel 3:
Laag absoluut neutrofielenaantal
Laag absoluut neutrofielenaantal (ANC) (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
3
(cellen/mm )
ANC hoger dan 1.000
De dosis dient te worden gehandhaafd.
ANC 500–1.000
Bij aanhoudende dalingen tussen deze waarden (twee opeenvolgende
routinetesten tussen deze waarden) dient de toediening te worden
verlaagd of onderbroken totdat de ANC hoger is dan 1.000.
Voor patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib krijgen, dient de
toediening te worden onderbroken.
Wanneer de ANC hoger is dan 1.000, dient de behandeling te worden
hervat zoals klinisch aangewezen.
Indien de laboratoriumwaarde wordt bevestigd door herhaald testen
binnen 7 dagen dient de toediening te worden stopgezet.
ANC lager dan 500
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een
hemoglobinewaarde lager dan 6,1 mmol/l (10 g/dl).
Tabel 4:
Lage hemoglobinewaarde
Lage hemoglobinewaarde (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
(mmol/l)
Minder dan of gelijk aan 1,24
De dosis dient te worden gehandhaafd.
mmol/l (2 g/dl) daling en hoger
dan of gelijk aan 5,6 mmol/l
(9,0 g/dl)
Meer dan 1,24 mmol/l (2 g/dl)
De toediening dient te worden onderbroken totdat de
daling of lager dan 5,0 mmol/l
hemoglobinewaarden zijn genormaliseerd.
(8,0 g/dl)
(bevestigd door herhaald testen)
Interacties
De totale dagelijkse dosis tofacitinib dient te worden verlaagd van tweemaal daags naar eenmaal daags
een 5 mg filmomhulde tablet of van tweemaal daags naar eenmaal daags een op gewicht gebaseerde
equivalente hoeveelheid drank, bij patiënten die krachtige remmers van cytochroom (CYP) P450 3A4
(bijv. ketoconazol) krijgen en bij patiënten die gelijktijdig 1 of meer geneesmiddelen krijgen die leiden
tot zowel een matige remming van CYP3A4 als een krachtige remming van CYP2C19 (bijv.
fluconazol) (zie rubriek 4.5).
Bijzondere populaties
Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib drank zijn niet vastgesteld bij ouderen.
Leverinsufficiëntie
Tabel 5: Dosisaanpassing voor leverinsufficiëntie
Categorie
Classificatie
Dosisaanpassing bij leverinsufficiëntie voor drank
leverinsufficiëntie
Licht
Child Pugh A
Geen dosisaanpassing nodig.
Matig
De dosis dient te worden verlaagd naar eenmaal daags
Child Pugh B
5 mg of een op gewicht gebaseerde equivalente
96
Ernstig
Nierinsufficiëntie
Child Pugh C
hoeveelheid, wanneer de aangegeven dosis bij een
normale leverfunctie tweemaal daags 5 mg of tweemaal
daags een op gewicht gebaseerde equivalente
hoeveelheid is (zie rubriek 5.2).
Tofacitinib dient niet te worden gebruikt bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Tabel 6: Dosisaanpassing voor nierinsufficiëntie
Categorie
Creatinineklaring
Dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie voor drank
nierinsufficiëntie
Licht
50-80 ml/min
Geen dosisaanpassing nodig.
Matig
30-49 ml/min
Geen dosisaanpassing nodig.
Ernstig (inclusief < 30 ml/min
De dosis dient te worden verlaagd naar eenmaal daags
patiënten die
5 mg of een op gewicht gebaseerde equivalente
hemodialyse
hoeveelheid, wanneer de aangegeven dosis bij een
ondergaan)
normale nierfunctie tweemaal daags 5 mg of tweemaal
daags een op gewicht gebaseerde equivalente
hoeveelheid is.
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dienen op een
verlaagde dosis te blijven, zelfs na hemodialyse (zie
rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten (kinderen jonger dan 2 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Er
zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Tofacitinib drank dient te worden toegediend met behulp van de bijgesloten
press-in bottle adapter
en
de doseerspuit voor orale toediening.
Tofacitinib wordt oraal gegeven, met of zonder voedsel.
4.3
Contra-indicaties
4.4
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Actieve tuberculose (tbc), ernstige infecties zoals sepsis, of opportunistische infecties (zie
rubriek 4.4).
Ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Combinatie met andere behandelingen
Tofacitinib is niet onderzocht en het gebruik ervan dient te worden vermeden in combinatie met
biologische middelen zoals TNF-antagonisten, interleukine (IL)-1R-antagonisten, IL-6R-antagonisten,
anti-CD20 monoklonale antilichamen, IL-17-antagonisten, IL-12/IL-23-antagonisten, anti-integrines,
selectieve co-stimulatoire modulatoren en krachtige immunosuppressiva zoals azathioprine,
97
6-mercaptopurine, ciclosporine en tacrolimus, vanwege de kans op verhoogde immuunsuppressie en
een verhoogd risico op infectie.
In klinische onderzoeken naar RA was de incidentie van bijwerkingen hoger voor de combinatie van
tofacitinib met MTX dan bij tofacitinib als monotherapie.
Het gebruik van tofacitinib in combinatie met fosfodiësterase-4-remmers is niet onderzocht in
klinische onderzoeken naar tofacitinib.
Veneuze trombo-embolie (VTE)
Ernstige gevallen van VTE, waaronder longembolie (PE), waarvan sommige met dodelijke afloop, en
diepe veneuze trombose (DVT) zijn waargenomen bij patiënten die tofacitinib gebruikten. In een
gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar
of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor werd met tofacitinib een
dosisafhankelijk verhoogd risico op VTE waargenomen, in vergelijking met TNF-remmers (zie
rubriek 4.8 en 5.1).
In een verkennende post-hoc-analyse binnen dit onderzoek werden bij patiënten met bekende
risicofactoren voor VTE vaker voorvallen van VTE’s waargenomen onder de met tofacitinib
behandelde patiënten die na 12 maanden behandeling een D-dimeerspiegel ≥ 2× ULN hadden, dan
onder degenen met een D-dimeerspiegel < 2× ULN; dit werd niet waargenomen bij patiënten die met
een TNF-remmer werden behandeld. De interpretatie is beperkt door het lage aantal VTE-voorvallen
en de beperkte beschikbaarheid van D-dimeertesten (alleen beoordeeld bij aanvang van de
behandeling, na 12 maanden en aan het einde van het onderzoek). Bij patiënten die geen VTE hadden
tijdens het onderzoek, waren de gemiddelde D-dimeerspiegels in alle behandelarmen na 12 maanden
significant lager dan bij aanvang van de behandeling. D-dimeerspiegels ≥ 2× ULN na 12 maanden
werden echter waargenomen bij ongeveer 30% van de patiënten zonder erop volgende VTE-
voorvallen, wat wijst op een beperkte specificiteit van D-dimeertesten in dit onderzoek.
Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor
VTE, ongeacht de indicatie en dosis.
Risicofactoren voor VTE zijn onder andere: eerdere VTE, patiënten die een zware operatie moeten
ondergaan, beperkingen in mobiliteit, myocardinfarct (in de afgelopen 3 maanden), hartfalen, gebruik
van gecombineerde hormonale anticonceptiva of hormonale substitutietherapie, erfelijke
stollingsziekte, maligniteit. Er dient ook rekening te worden gehouden met andere risicofactoren voor
VTE, zoals leeftijd, zwaarlijvigheid (BMI ≥ 30), diabetes, hypertensie, roken. Patiënten dienen tijdens
de behandeling met tofacitinib periodiek opnieuw te worden geëvalueerd om te beoordelen of er
veranderingen zijn in het risico op VTE.
Overweeg om bij patiënten met RA en bekende risicofactoren voor VTE de D-dimeerspiegels te testen
na een behandeling van ongeveer 12 maanden. Indien het D-dimeertestresultaat ≥ 2× ULN is, stel dan
eerst vast of de klinische voordelen opwegen tegen de risico’s voordat er een beslissing wordt
genomen over voortzetting van de behandeling met tofacitinib.
Patiënten met verschijnselen en symptomen van VTE moeten direct geëvalueerd worden en tofacitinib
moet worden stopgezet bij patiënten met een vermoedelijke VTE, ongeacht de dosis of indicatie.
Ernstige infecties
Ernstige en soms dodelijke infecties door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of
andere opportunistische pathogenen zijn gemeld bij patiënten die tofacitinib kregen. Het risico op
opportunistische infecties is hoger in Aziatische geografische gebieden (zie rubriek 4.8). Patiënten met
reumatoïde artritis die corticosteroïden gebruiken, kunnen vatbaar zijn voor infectie.
Tofacitinib dient niet te worden gestart bij patiënten met actieve infecties, waaronder lokale infecties.
98
Alvorens tofacitinib te starten, dienen de risico's en voordelen van de behandeling te worden
overwogen bij patiënten:
met recidiverende infecties,
met een voorgeschiedenis van een ernstige of een opportunistische infectie,
die verbleven of gereisd hebben in gebieden met endemische mycosen,
met onderliggende aandoeningen waardoor ze vatbaarder kunnen zijn voor infectie.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op de ontwikkeling van verschijnselen en
symptomen van infectie tijdens en na behandeling met tofacitinib. De behandeling dient te worden
onderbroken als zich bij een patiënt een ernstige infectie, een opportunistische infectie of sepsis
ontwikkelt. Een patiënt bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt tijdens behandeling met tofacitinib
dient onmiddellijk een volledig diagnostisch onderzoek te ondergaan dat geschikt is voor een patiënt
met een verzwakt immuunsysteem, er dient een geschikte antimicrobiële behandeling te worden
ingesteld en de patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd.
Aangezien de incidentie van infecties bij diabetische populaties over het algemeen hoger is, is
voorzichtigheid geboden bij behandeling van patiënten met diabetes (zie rubriek 4.8).
Het risico op infectie kan hoger zijn bij een hogere graad van lymfopenie en er dient rekening te
worden gehouden met het aantal lymfocyten bij de beoordeling van het risico op infectie bij de
individuele patiënt. De criteria voor het stopzetten van de behandeling en regelmatige controle op
lymfopenie worden besproken in rubriek 4.2.
Tuberculose
Alvorens tofacitinib te starten dienen de risico's en voordelen van de behandeling te worden
overwogen bij patiënten:
die zijn blootgesteld aan tbc,
die verbleven of gereisd hebben in gebieden met endemisch tbc.
Patiënten dienen te worden beoordeeld en getest op een latente of actieve infectie vóór en, volgens de
geldende richtlijnen, tijdens de behandeling met tofacitinib.
Patiënten met latente tbc, die positief testen, dienen te worden behandeld met standaard
antimycobacteriële behandeling alvorens tofacitinib toe te dienen.
Een behandeling tegen tuberculose dient vóór toediening van tofacitinib ook te worden overwogen bij
patiënten die negatief testen voor tbc, maar die een voorgeschiedenis hebben van latente of actieve tbc
en bij wie een adequaat behandelingsverloop niet kan worden bevestigd, of bij patiënten die negatief
testen, maar bij wie risicofactoren voor een tbc-infectie aanwezig zijn. Het raadplegen van een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de behandeling van tbc wordt aanbevolen
bij het nemen van de beslissing of het starten van een behandeling tegen tuberculose aangewezen is
voor een individuele patiënt. Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op de
ontwikkeling van verschijnselen en symptomen van tbc, ook patiënten met een negatieve test voor
latente tbc-infectie voorafgaand aan de behandeling.
Virale reactivering
Bij patiënten die tofacitinib kregen, zijn virale reactivering en gevallen van reactivering van het
herpesvirus (bijv. herpes zoster) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met tofacitinib blijkt de incidentie van herpes zoster verhoogd te
zijn bij:
Japanse of Koreaanse patiënten;
patiënten met een ALC van minder dan 1.000 cellen/mm
3
(zie rubriek 4.2);
99
patiënten met een lang bestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer
biologische
disease-modifying antirheumatic drugs
(DMARD's).
De invloed van tofacitinib op chronische virale hepatitis reactivering is niet bekend. Patiënten die
positief testten voor hepatitis B of C werden uitgesloten van klinische onderzoeken. Alvorens een
behandeling met tofacitinib te starten, dient een screening op virale hepatitis te worden uitgevoerd in
overeenstemming met klinische richtlijnen.
Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (inclusief myocardinfarct)
Er zijn ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE,
major adverse cardiovascular
events)
waargenomen bij patiënten die tofacitinib namen.
In een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder
met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een verhoogde incidentie van
myocardinfarcten waargenomen bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF-remmers (zie
rubriek 4.8 en 5.1). Bij patiënten die roken of in het verleden hebben gerookt en patiënten met andere
cardiovasculaire risicofactoren mag tofacitinib alleen worden gebruikt als er geen geschikte
behandelingsalternatieven zijn.
Maligniteit en lymfoproliferatieve aandoening
Tofacitinib kan de afweer van de gastheer tegen maligniteiten beïnvloeden.
In een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder
met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een verhoogde incidentie van
maligniteiten (met uitzondering van niet-melanome huidkanker [NMSC]), met name longkanker en
lymfoom, waargenomen bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF-remmers (zie rubriek 4.8
en 5.1).
Longkanker en lymfoom bij met tofacitinib behandelde patiënten zijn ook waargenomen in andere
klinische onderzoeken en na het in de handel brengen.
In klinische onderzoeken en na het in de handel brengen werden andere maligniteiten bij met
tofacitinib behandelde patiënten waargenomen, waaronder, maar niet beperkt tot, borstkanker,
melanoom, prostaatkanker en pancreaskanker.
Bij patiënten die roken of in het verleden hebben gerookt en patiënten met andere risicofactoren voor
maligniteiten (bijv. huidige maligniteit of een voorgeschiedenis van maligniteit anders dan met succes
behandelde niet-melanome huidkanker) mag tofacitinib alleen worden gebruikt als er geen geschikte
behandelingsalternatieven zijn.
Niet-melanome huidkanker
NMSC's zijn gemeld bij patiënten die met tofacitinib zijn behandeld. Het risico op NMSC kan hoger
zijn bij patiënten die worden behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib dan bij patiënten die
worden behandeld met tweemaal daags 5 mg. Periodiek huidonderzoek wordt aanbevolen voor
patiënten met een verhoogd risico op huidkanker (zie tabel 7 in rubriek 4.8).
Interstitiële longziekte
Voorzichtigheid wordt ook aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van chronische
longziekte, aangezien ze vatbaarder voor infecties kunnen zijn. Voorvallen van interstitiële longziekte
(waarvan sommige met dodelijke afloop) zijn gemeld bij met tofacitinib behandelde patiënten in
klinische onderzoeken naar RA en na het in de handel brengen, hoewel de rol van Janus-kinase (JAK)-
remming bij deze gevallen niet bekend is. Van Aziatische RA-patiënten is bekend dat ze een hoger
100
risico op interstitiële longziekte hebben, daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van
deze patiënten.
Gastro-intestinale perforaties
In klinische onderzoeken zijn voorvallen van gastro-intestinale perforatie gemeld, hoewel de rol van
JAK-remming bij deze voorvallen niet bekend is. Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale perforatie (bijv. patiënten met een
voorgeschiedenis van diverticulitis, patiënten met gelijktijdig gebruik van corticosteroïden en/of niet-
steroïdale ontstekingsremmers). Patiënten met nieuw ontstane abdominale verschijnselen en
symptomen dienen onmiddellijk te worden geëvalueerd voor vroege vaststelling van gastro-intestinale
perforatie.
Fracturen
Bij patiënten die werden behandeld met tofacitinib zijn fracturen waargenomen.
Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor
fracturen zoals hogere leeftijd, vrouwelijk geslacht en gebruik van corticosteroïden gebruiken,
ongeacht de indicatie of de dosering.
Leverenzymen
Behandeling met tofacitinib ging bij sommige patiënten gepaard met een verhoogde incidentie van
verhoogde leverenzymen (zie rubriek 4.8 leverenzymtesten). Voorzichtigheid is geboden wanneer
starten van een behandeling met tofacitinib wordt overwogen bij patiënten met verhoogd
alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT), vooral bij het starten in
combinatie met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen zoals MTX. Na het starten worden
regelmatige controle van levertesten en onmiddellijk onderzoek naar de oorzaken van waargenomen
toenames in leverenzymen aanbevolen om mogelijke gevallen van door geneesmiddelen veroorzaakt
leverletsel vast te stellen. Indien door geneesmiddelen veroorzaakt leverletsel wordt vermoed, dient de
toediening van tofacitinib te worden onderbroken totdat deze diagnose is uitgesloten.
Overgevoeligheid
Tijdens postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van overgevoeligheid in verband met
toediening van tofacitinib. De allergische reacties omvatten angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige
reacties opgetreden. Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient tofacitinib
onmiddellijk te worden stopgezet.
Laboratoriumparameters
Lymfocyten
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met een verhoogde incidentie van lymfopenie
vergeleken met placebo. Lymfocytenaantallen van minder dan 750 cellen/mm
3
gingen gepaard met
een verhoogde incidentie van ernstige infecties. Starten of voortzetten van behandeling met tofacitinib
wordt niet aanbevolen bij patiënten met een lymfocytenaantal dat is vastgesteld op minder dan
750 cellen/mm
3
. Lymfocyten dienen te worden gecontroleerd bij aanvang van de behandeling en
vervolgens iedere 3 maanden. Voor aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op lymfocytenaantallen
zie rubriek 4.2.
Neutrofielen
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met een verhoogde incidentie van neutropenie (minder
dan 2.000 cellen/mm
3
) vergeleken met placebo. Starten van een behandeling met tofacitinib wordt niet
aanbevolen bij volwassen patiënten met een ANC van minder dan 1.000 cellen/mm
3
en bij
pediatrische patiënten met een ANC lager dan 1.200 cellen/mm
3
. ANC dient te worden gecontroleerd
101
bij aanvang van de behandeling, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens iedere 3 maanden. Voor
aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op de ANC zie rubriek 4.2.
Hemoglobine
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met dalingen van de hemoglobinewaarden. Starten van
een behandeling met tofacitinib wordt niet aanbevolen bij volwassen patiënten met een
hemoglobinewaarde lager dan 5,6 mmol/l (9 g/dl) en bij pediatrische patiënten met een
hemoglobinewaarde lager dan 6,1 mmol/l (10 g/dl). Hemoglobine dient te worden gecontroleerd bij
aanvang van de behandeling, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens iedere 3 maanden. Voor
aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op de hemoglobinewaarde zie rubriek 4.2.
Controle van lipiden
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met verhogingen in lipidenparameters zoals totaal
cholesterol, ‘low-density’ lipoproteïne (LDL)-cholesterol en ‘high-density’ lipoproteïne (HDL)-
cholesterol. De maximale effecten werden over het algemeen binnen 6 weken waargenomen.
Beoordeling van de lipidenparameters dient 8 weken na aanvang van de behandeling met tofacitinib te
worden uitgevoerd. Patiënten dienen te worden behandeld volgens de klinische richtlijnen voor de
behandeling van hyperlipidemie. Verhogingen in totaal en LDL-cholesterol bij gebruik van tofacitinib
kunnen met statines worden verlaagd naar de waarden van voor de behandeling.
Vaccinaties
Vóór aanvang van de behandeling met tofacitinib wordt aanbevolen dat alle patiënten, met name
patiënten met pJIA en jPsA, alle immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen hebben
gehad. Het wordt aanbevolen om levende vaccins niet gelijktijdig met tofacitinib te geven. Bij de
beslissing om vóór de behandeling met tofacitinib levende vaccins te gebruiken, dient rekening te
worden gehouden met reeds bestaande immuunsuppressie bij de betreffende patiënt.
Profylactische toediening van zostervaccin dient te worden overwogen in overeenstemming met de
vaccinatierichtlijnen. In het bijzonder dient rekening te worden gehouden met patiënten met een lang
bestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische DMARD's. Als een levend
zostervaccin wordt toegediend, dient het uitsluitend te worden toegediend aan patiënten met een
bekende voorgeschiedenis van waterpokken of aan degenen die seropositief zijn voor het
varicellazostervirus (VZV). Als de voorgeschiedenis van waterpokken als onzeker of onbetrouwbaar
wordt beschouwd, wordt aanbevolen om te testen op antilichamen tegen het varicellazostervirus
(VZV).
Vaccinatie met levende vaccins dient ten minste 2 weken, maar bij voorkeur 4 weken, vóór aanvang
van de behandeling met tofacitinib te gebeuren of in overeenstemming met de huidige
vaccinatierichtlijnen met betrekking tot immuunmodulerende geneesmiddelen. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over secundaire overdracht van infecties door levende vaccins naar patiënten die
tofacitinib krijgen.
Informatie over de hulpstoffen
Propyleenglycol
Dit geneesmiddel bevat 2,39 mg propyleenglycol in elke ml.
Voorbeelden van blootstellingen aan propyleenglycol, gebaseerd op dagelijkse doses (zie rubriek 4.2),
zijn als volgt:
Een tweemaaldaagse dosis van 3,2 mg XELJANZ 1 mg/ml drank, toegediend aan een kind met
een gewicht van 10 kg tot < 20 kg, zou leiden tot een blootstelling aan propyleenglycol van
1,53 mg/kg/dag.
Een tweemaaldaagse dosis van 4 mg XELJANZ 1 mg/ml drank, toegediend aan een kind met een
gewicht van 20 kg tot < 40 kg, zou leiden tot een blootstelling aan propyleenglycol van
0,96 mg/kg/dag.
Een tweemaaldaagse dosis van 5 mg XELJANZ 1 mg/ml drank, toegediend aan een kind met een
102
gewicht ≥ 40 kg, zou leiden tot een blootstelling aan propyleenglycol van 0,60 mg/kg/dag.
Natriumbenzoaat
Dit geneesmiddel bevat 0,9 mg natriumbenzoaat in elke ml
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke invloed van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek (PK) van tofacitinib
Aangezien tofacitinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 is interactie met geneesmiddelen die
CYP3A4 remmen of induceren waarschijnlijk. De blootstelling aan tofacitinib wordt verhoogd bij
gelijktijdige toediening met krachtige remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol) of wanneer
gelijktijdige toediening van een of meer geneesmiddelen leidt tot zowel matige remming van CYP3A4
als krachtige remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol) (zie rubriek 4.2).
De blootstelling aan tofacitinib wordt verlaagd bij gelijktijdige toediening met krachtige CYP-
inductoren (bijv. rifampicine). Remmers van CYP2C19 alleen of P-glycoproteïne hebben
waarschijnlijk geen significante invloed op de PK van tofacitinib.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol (sterke CYP3A4-remmer), fluconazol (matige CYP3A4- en
krachtige CYP2C19-remmer), tacrolimus (lichte CYP3A4-remmer) en ciclosporine (matige CYP3A4-
remmer) vergrootte de AUC van tofacitinib, terwijl rifampicine (krachtige CYP-inductor) de AUC van
tofacitinib verkleinde. Gelijktijdige toediening van tofacitinib met krachtige CYP-inductoren (bijv.
rifampicine) kan leiden tot een verlies of vermindering van de klinische respons (zie figuur 1).
Gelijktijdige toediening van krachtige inductoren van CYP3A4 met tofacitinib wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol en fluconazol verhoogde de C
max
van tofacitinib, terwijl
tacrolimus, ciclosporine en rifampicine de C
max
van tofacitinib verlaagden. Gelijktijdige toediening
met eenmaal per week 15–25 mg methotrexaat had geen effect op de PK van tofacitinib bij RA-
patiënten (zie figuur 1).
103
Figuur 1. Invloed van andere geneesmiddelen op de PK van tofacitinib
Opmerking: De referentiegroep kreeg alleen tofacitinib toegediend
PK = farmacokinetiek, BI = betrouwbaarheidsinterval
a
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar eenmaal daags 5 mg filmomhulde tablet of een op gewicht gebaseerde
equivalente hoeveelheid drank bij patiënten die tweemaal daags 5 mg of een op gewicht gebaseerde equivalente
hoeveelheid drank krijgen (zie rubriek 4.2).
Mogelijke invloed van tofacitinib op de PK van andere geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van tofacitinib had bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers geen effect op de PK
van orale anticonceptiva, levonorgestrel en ethinylestradiol.
Bij RA-patiënten namen bij gelijktijdige toediening van tofacitinib met eenmaal per week 15–25 mg
methotrexaat, de AUC en de C
max
van methotrexaat af met respectievelijk 10% en 13%. Wijziging van
de individuele dosering van methotrexaat vanwege de mate van daling in methotrexaatblootstelling is
niet noodzakelijk.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken over het gebruik van tofacitinib bij
zwangere vrouwen. Er is aangetoond dat tofacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen, en dat het
invloed heeft op het werpen en de peri-/postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg is het gebruik van tofacitinib tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
104
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden dient te worden geadviseerd om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens behandeling met tofacitinib en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tofacitinib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Een risico voor kinderen die
borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Tofacitinib werd uitgescheiden in de melk van
zogende ratten (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg is het gebruik van tofacitinib tijdens het geven van
borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen formele onderzoeken naar het mogelijke effect op de vruchtbaarheid bij de mens
uitgevoerd. Tofacitinib verminderde de vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten, maar niet de
vruchtbaarheid van mannelijke ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tofacitinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Reumatoïde artritis
De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
In de langetermijnveiligheidspopulatie met alle blootstellingen waren de vaakst voorkomende ernstige
infecties die zijn gemeld met tofacitinib pneumonie (1,7%), herpes zoster (0,6%), urineweginfectie
(0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) en appendicitis (0,2%). Als opportunistische infecties
werden tbc en andere mycobacteriële infecties, cryptokokken, histoplasmose, oesofageale candidiasis,
multidermatomale herpes zoster, cytomegalovirusinfectie, BK-virusinfecties en listeriosis gemeld met
tofacitinib. Sommige patiënten hadden een verspreide ziekte in plaats van een gelokaliseerde ziekte. Er
kunnen ook andere ernstige infecties optreden die niet in klinische onderzoeken werden gemeld
(bijv. coccidioïdomycose).
De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de eerste 3 maanden van de dubbelblinde, placebo- of MTX-
gecontroleerde klinische onderzoeken waren hoofdpijn (3,9%), bovensteluchtweginfecties (3,8%),
virale bovensteluchtweginfectie (3,3%), diarree (2,9%), nausea (2,7%) en hypertensie (2,2%).
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen tijdens de eerste
3 maanden van de dubbelblinde, placebo- of methotrexaat-gecontroleerde onderzoeken bedroeg 3,8%
voor patiënten die tofacitinib namen. De vaakst voorkomende infecties die leidden tot stopzetting van
de behandeling gedurende de eerste 3 maanden in gecontroleerde klinische onderzoeken waren herpes
zoster (0,19%) en pneumonie (0,15%).
Overzichtstabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die worden vermeld in onderstaande tabel zijn afkomstig van klinische onderzoeken
bij volwassen patiënten met RA, PsA en CU en worden weergegeven per systeem/orgaanklasse (SOC)
en frequentiecategorie, gedefinieerd met de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100,
<1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) of niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie
worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
105
Tabel 7: Bijwerkingen
Systeem/
orgaanklasse
Vaak
≥1/100, <1/10
Soms
≥1/1.000,
<1/100
Tuberculose
Diverticulitis
Pyelonefritis
Cellulitis
Herpes simplex
Virale gastro-
enteritis
Virale infectie
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Sepsis
Urosepsis
Uitgezaaide tbc
Bacteriëmie
Pneumocystis
jiroveci-
pneumonie
Pneumokokken
pneumonie
Bacteriële
pneumonie
Cytomegaloviru
sinfectie
Bacteriële
artritis
Zeer zelden
<1/10.000
Niet bekend (kan
met de
beschikbare
gegevens niet
worden bepaald)
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Pneumonie
Griep
Herpes zoster
Urineweginfectie
Sinusitis
Bronchitis
Nasofaryngitis
Faryngitis
Tuberculose
van het centrale
zenuwstelsel
Cryptokokkenh
ersenvliesontste
king
Necrotiserende
fasciitis
Encefalitis
Stafylokokkenb
acteriëmie
Mycobacterium
avium
complex-
infectie
Atypische
mycobacteriële
infectie
Neoplasmata,
benigne, maligne en
niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeni
ngen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoorni
ssen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelselaandoen
ingen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoening
en
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinumaandoen
ingen
Maagdarmstelselaan
doeningen
Longkanker
Niet-melanome
huidkankers
Lymfopenie
Anemie
Leukopenie
Neutropenie
Lymfoom
Overgevoeligheid
*
Angio-oedeem
*
Urticaria
*
Dyslipidemie
Hyperlipidemie
Dehydratie
Insomnia
Hoofdpijn
Hypertensie
Hoesten
Paresthesie
Myocardinfarct
Veneuze trombo-
embolie**
Dyspneu
Bijholteverstoppi
ng
Buikpijn
Braken
Diarree
Nausea
Gastritis
Dyspepsie
Hepatische
steatose
Leverenzym
verhoogd
Transaminasen
verhoogd
Gamma-
glutamyl-
transferase
verhoogd
Erytheem
Pruritus
Leverfunctietest
en abnormaal
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoenin
gen
Rash
106
Systeem/
orgaanklasse
Vaak
≥1/100, <1/10
Soms
≥1/1.000,
<1/100
Gewrichtszwellin
g
Tendinitis
Pyrexie
Vermoeidheid
Creatinine in
bloed verhoogd
Cholesterol in
bloed verhoogd
‘Low-density’-
lipoproteïne
verhoogd
Gewicht
toegenomen
Ligamentverstuik
ing
Spierverrekking
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Skeletspierstelse
lpijn
Zeer zelden
<1/10.000
Niet bekend (kan
met de
beschikbare
gegevens niet
worden bepaald)
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeni
ngen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaatsstoo
rnissen
Onderzoeken
Artralgie
Perifeer oedeem
Creatinefosfokinase
in bloed verhoogd
Letsels, intoxicaties
en
verrichtingscomplica
ties
*Data uit spontane rapportage
**Onder veneuze trombo-embolie vallen PE en DVT
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Veneuze trombo-embolie
Reumatoïde artritis
In een groot, gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis
van 50 jaar en ouder die ten minste één bijkomende cardiovasculaire (CV) risicofactor hadden, werd
VTE waargenomen met een verhoogde en dosisafhankelijke incidentie bij patiënten behandeld met
tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld met TNF-remmers. De meeste van deze voorvallen
waren ernstig en sommige leidden tot de dood. In een interim-veiligheidsanalyse bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor PE voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) en 0,09 (0,02-0,26)
patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren. Vergeleken met TNF-remmers was de hazardratio (HR)
voor PE 5,96 (1,75-20,33) en 2,99 (0,81-11,06) voor respectievelijk tweemaal daags 10 mg tofacitinib
en tweemaal daags 5 mg tofacitinib (zie rubriek 5.1).
In een subgroepenanalyse bij patiënten met risicofactoren voor VTE was het risico op PE in de
hierboven genoemde interim-analyse van het onderzoek sterker verhoogd. Vergeleken met
TNF-remmers was de HR voor PE 9,14 (2,11-39,56) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
3,92 (0,83-18,48) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Alle infecties
Reumatoïde artritis
In gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken bedroegen de percentages voor infecties over een
periode van 0 tot 3 maanden in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als monotherapie (totaal
616 patiënten) en de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib als monotherapie (totaal
642 patiënten) respectievelijk 16,2% (100 patiënten) en 17,9% (115 patiënten), vergeleken met 18,9%
(23 patiënten) in de placebogroep (totaal 122 patiënten). In gecontroleerde klinische fase 3-
onderzoeken met achtergrond-DMARD's bedroegen de percentages voor infecties over een periode
van 0 tot 3 maanden in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib plus DMARD (totaal
973 patiënten) en in de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib plus DMARD (totaal
969 patiënten) respectievelijk 21,3% (207 patiënten) en 21,8% (211 patiënten), vergeleken met 18,4%
(103 patiënten) in de groep met placebo plus DMARD (totaal 559 patiënten).
107
De vaakst gemelde infecties waren bovensteluchtweginfecties en nasofaryngitis (respectievelijk 3,7%
en 3,2%).
Het totale incidentiecijfer voor infecties met tofacitinib in de langetermijnveiligheidspopulatie met alle
blootstellingen (totaal 4.867 patiënten) bedroeg 46,1 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren
(43,8 en 47,2 patiënten met voorvallen voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg). Voor
patiënten op monotherapie (totaal 1.750) bedroegen de aantallen 48,9 en 41,9 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg. Voor patiënten op
achtergrond-DMARD's (totaal 3.117) bedroegen de aantallen 41,0 en 50,3 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg.
Ernstige infecties
Reumatoïde artritis
In de 6 maanden en 24 maanden durende gecontroleerde klinische onderzoeken bedroeg het aantal
ernstige infecties in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als monotherapie 1,7 patiënt met
voorvallen per 100 patiëntjaren. In de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib als monotherapie
bedroeg het aantal 1,6 patiënt met voorvallen per 100 patiëntjaren, het aantal bedroeg 0 voorvallen per
100 patiëntjaren voor de placebogroep en het aantal bedroeg 1,9 patiënt met voorvallen per
100 patiëntjaren voor de MTX-groep.
In onderzoeken met een duur van 6, 12 of 24 maanden bedroegen de aantallen ernstige infecties in de
groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib plus DMARD en in de groep met tweemaal daags 10 mg
tofacitinib plus DMARD respectievelijk 3,6 en 3,4 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren,
vergeleken met 1,7 patiënt met voorvallen per 100 patiëntjaren in de groep met placebo plus DMARD.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met alle blootstellingen bedroegen de totale aantallen ernstige
infecties 2,4 en 3,0 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk de groep met
tweemaal daags 5 mg en de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib. De vaakst voorkomende
ernstige infecties waren pneumonie, herpes zoster, urineweginfectie, cellulitis, gastro-enteritis en
diverticulitis. Gevallen van opportunistische infecties zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Virale reactivering
Patiënten die worden behandeld met tofacitinib die van Japanse of Koreaanse afkomst zijn, of
patiënten met langbestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische DMARD's,
of patiënten met een ALC van minder dan 1.000 cellen/mm
3
, of patiënten die worden behandeld met
tweemaal daags 10 mg, kunnen een verhoogd risico hebben op herpes zoster (zie rubriek 4.4).
In een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met
RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een
toename van voorvallen van herpes zoster waargenomen bij patiënten die werden behandeld met
tofacitinib vergeleken met TNF-remmers. De incidentiepercentages (95%-BI) voor herpes zoster voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers bedroegen
respectievelijk 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) en 1,18 (0,90; 1,52) patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren.
Laboratoriumtesten
Lymfocyten
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar RA werden ALC-dalingen tot minder dan
500 cellen/mm
3
bevestigd bij 0,3% van de patiënten en voor ALC tussen 500 en 750 cellen/mm
3
bij
1,9% van de patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg
gecombineerd.
108
In de langetermijnveiligheidspopulatie met RA werden ALC-dalingen tot minder dan 500 cellen/mm
3
bevestigd bij 1,3% van de patiënten en voor ALC tussen 500 en 750 cellen/mm
3
bij 8,4% van de
patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg gecombineerd.
Een bevestigde ALC van minder dan 750 cellen/mm
3
ging gepaard met een verhoogde incidentie van
ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Neutrofielen
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar RA werden dalingen in de ANC tot minder dan
1.000 cellen/mm
3
bevestigd bij 0,08% van de patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en
tweemaal daags 10 mg gecombineerd. In geen enkele behandelgroep werden bevestigde dalingen in de
ANC tot minder dan 500 cellen/mm
3
waargenomen. Er was geen duidelijk verband tussen neutropenie
en het optreden van ernstige infecties.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met RA bleven het patroon en de incidentie van bevestigde
dalingen in de ANC overeenkomen met wat werd gezien in de gecontroleerde klinische onderzoeken
(zie rubriek 4.4).
Leverenzymtesten
Bevestigde verhogingen in leverenzymen groter dan 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde
(3x ULN) werden soms waargenomen bij RA-patiënten. Bij patiënten met verhoogde
leverenzymwaarden resulteerde een wijziging in het behandelingsregime, zoals een verlaging van de
dosis van gelijktijdige DMARD, onderbreking van tofacitinib of een verlaging van de dosis
tofacitinib, tot een daling of normalisatie van de leverenzymwaarden.
In het gecontroleerde gedeelte van het fase 3-monotherapieonderzoek (0–3 maanden) naar RA
(onderzoek I, zie rubriek 5.1) werden ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 1,65%,
0,41% en 0% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags
10 mg tofacitinib kregen. In dit onderzoek werden ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen
bij 1,65%, 0,41% en 0% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags 5 mg en
tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
In het fase 3-monotherapieonderzoek (0–24 maanden) naar RA (onderzoek VI, zie rubriek 5.1) werden
ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 7,1%, 3,0% en 3,0% van de patiënten die
respectievelijk methotrexaat, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. In dit
onderzoek werden ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 3,3%, 1,6% en 1,5% van de
patiënten die respectievelijk methotrexaat, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib
kregen.
In het gecontroleerde gedeelte van de fase 3-onderzoeken naar RA met achtergrond-DMARD's (0–
3 maanden) (onderzoek II–V, zie rubriek 5.1) werden ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN
waargenomen bij 0,9%, 1,24% en 1,14% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags
5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. In deze onderzoeken werden ASAT-stijgingen
groter dan 3x ULN waargenomen bij 0,72%, 0,5% en 0,31% van de patiënten die respectievelijk
placebo, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
In de langetermijnextensieonderzoeken naar RA met monotherapie werden ALAT-stijgingen groter
dan 3x ULN waargenomen bij 1,1% en 1,4% van de patiënten die respectievelijk tweemaal daags
5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN werden
waargenomen bij < 1,0% in zowel de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als in de groep met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
In de langetermijnextensieonderzoeken naar RA met achtergrond-DMARD's werden ALAT-stijgingen
groter dan 3x ULN waargenomen bij 1,8% en 1,6% van de patiënten die respectievelijk tweemaal
daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN werden
waargenomen bij < 1,0% in zowel de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als in de groep met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
109
In een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met
RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werden ALAT-
stijgingen van groter dan of gelijk aan 3x ULN waargenomen bij 6,01%, 6,54% en 3,77% van de
patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
TNF-remmers kregen. ASAT-stijgingen groter dan of gelijk aan 3x ULN werden waargenomen bij
3,21%, 4,57% en 2,38% van de patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib,
tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers kregen.
Lipiden
Stijgingen in lipidenparameters (totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden)
werden voor de eerste keer beoordeeld 1 maand na aanvang van tofacitinib in de gecontroleerde,
dubbelblinde klinische onderzoeken bij RA. Op dit tijdpunt werden stijgingen waargenomen die
daarna stabiel bleven.
De veranderingen in lipidenparameters vanaf de beginmeting tot en met het einde van het onderzoek
(6–24 maanden) in de gecontroleerde klinische onderzoeken bij RA worden hieronder samengevat:
De gemiddelde LDL-cholesterolwaarde steeg met 15% in de arm met tweemaal daags
5 mg tofacitinib en met 20% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib na
12 maanden, en steeg met 16% in de arm met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en met
19% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib na 24 maanden.
De gemiddelde HDL-cholesterolwaarde steeg met 17% in de arm met tweemaal daags
5 mg tofacitinib en met 18% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib na
12 maanden, en steeg met 19% in de arm met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en met
20% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib na 24 maanden.
Na het staken van de behandeling met tofacitinib keerden de lipidenwaarden terug naar de
beginwaarden.
De gemiddelde verhoudingen LDL-cholesterol/HDL-cholesterol en apolipoproteïne B (ApoB)/ApoA1
waren in principe onveranderd bij met tofacitinib behandelde patiënten.
In een gecontroleerd klinisch onderzoek naar RA namen de verhoogde LDL-cholesterol- en ApoB-
waarden weer af naar de waarden van voor de behandeling als reactie op behandeling met statines.
In de langetermijnveiligheidspopulaties met RA bleven de stijgingen in lipidenparameters
overeenkomen met wat werd gezien in de gecontroleerde klinische onderzoeken.
De veranderingen in lipidenparameters, gemeten vanaf de bepaling van de uitgangswaarden tot en met
24 maanden daarna in een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd
postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder met ten minste één
bijkomende cardiovasculaire risicofactor, worden hieronder samengevat:
De stijging van de gemiddelde LDL-cholesterolwaarde bedroeg na 12 maanden 13,80% 17,04%
en 5,50% bij patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
tofacitinib en een TNF-remmer kregen. Na 24 maanden bedroeg de stijging respectievelijk
12,71%, 18,14% en 3,64%.
De stijging van de gemiddelde HDL-cholesterolwaarde bedroeg na 12 maanden 11,71%, 13,63%
en 2,82% bij patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
tofacitinib en een TNF-remmer kregen. Na 24 maanden bedroeg de stijging respectievelijk
11,58%, 13,54% en 1,42%.
110
Myocardinfarct
Reumatoïde artritis
In een groot (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van
50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor niet-fataal myocardinfarct voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib,
tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53)
en 0,16 (0,07, 0,31) per 100 patiëntjaren. Er werden enkele fatale myocardinfarcten gemeld met
vergelijkbare cijfers bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld met
TNF-remmers (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het onderzoek vereiste dat ten minste 1.500 patiënten
gedurende 3 jaar werden gevolgd.
Maligniteiten met uitzondering van NMSC
Reumatoïde artritis
In een groot (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van
50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor longkanker voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags
10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) en 0,13 (0,05,
0,26) per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het onderzoek vereiste dat ten minste
1.500 patiënten gedurende 3 jaar werden gevolgd.
De incidentiecijfers (95%-BI) voor lymfoom bedroegen voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib,
tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24)
en 0,02 (0,00, 0,10) per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Pediatrische patiënten
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele PsA
De bijwerkingen bij JIA-patiënten in het klinische ontwikkelingsprogramma waren wat betreft type en
frequentie in overeenstemming met de bijwerkingen die werden gezien bij volwassen RA-patiënten,
met uitzondering van enkele infecties (griep, faryngitis, sinusitis, virale infectie) en gastro-intestinale
of algemene aandoeningen (buikpijn, nausea, braken, pyrexie, hoofdpijn, hoesten). Deze kwamen
vaker voor bij pediatrische patiënten met JIA. MTX was de csDMARD die het vaakst gelijktijdig werd
gebruikt (op dag 1 namen 156 van 157 patiënten die csDMARD’s gebruikten, MTX). Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het veiligheidsprofiel van tofacitinib wanneer dit gelijktijdig
met andere csDMARD’s wordt gebruikt.
Infecties
In het dubbelblinde deel van het fase 3-hoofdonderzoek (onderzoek JIA-I) was infectie de vaakst
gemelde bijwerking (44,3%). De infecties waren over het algemeen licht tot matig van aard.
In de geïntegreerde veiligheidspopulatie hadden 7 patiënten ernstige infecties tijdens behandeling met
tofacitinib binnen de meldingsperiode (maximaal 28 dagen na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel). Dit gaf een incidentiecijfer van 1,92 patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren: pneumonie, epiduraal empyeem (met sinusitis en subperiostaal abces),
pilonidaliscyste, appendicitis, Escherichia-pyelonefritis, abces ledemaat en urineweginfectie.
In de geïntegreerde veiligheidspopulatie hadden 3 patiënten niet-ernstige voorvallen van herpes zoster
binnen het meldingsvenster. Dit gaf een incidentiecijfer van 0,82 patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren weer. Nog één (1) andere patiënt had een voorval van ernstige herpes zoster buiten
het meldingsvenster.
Hepatische voorvallen
Patiënten in het JIA-hoofdonderzoek moesten ASAT- en ALAT-waarden lager dan 1,5 maal de
bovengrens van normaal (ULN,
Upper Limit of Normal)
hebben om in aanmerking te komen voor
111
deelname aan het onderzoek. In de geïntegreerde veiligheidspopulatie waren er 2 patiënten die bij
2 opeenvolgende bezoeken verhoogde ALAT-waarden van ≥ 3 maal de ULN hadden. Geen van de
voorvallen voldeed aan de criteria van de wet van Hy. Beide patiënten kregen MTX als
achtergrondbehandeling en elk voorval herstelde na stopzetting van MTX en blijvende stopzetting van
tofacitinib.
Laboratoriumtesten
Veranderingen in resultaten van laboratoriumtesten bij JIA-patiënten in het klinische
ontwikkelingsprogramma kwamen overeen met de veranderingen die werden gezien bij volwassen
RA-patiënten. Patiënten in het JIA-hoofdonderzoek moesten een trombocytentelling van
≥ 100.000 cellen/mm
3
hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek. Daarom
is er geen informatie beschikbaar over JIA-patiënten die vóór aanvang van de behandeling met
tofacitinib een trombocytentelling < 100.000 cellen/mm
3
hadden.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt regelmatig te controleren op verschijnselen en
symptomen van bijwerkingen. Er bestaat geen specifiek antidotum voor overdosering met tofacitinib.
De behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Farmacokinetische gegevens over een enkelvoudige dosis tot en met 100 mg bij gezonde vrijwilligers
wijzen erop dat meer dan 95% van de toegediende dosis naar verwachting binnen 24 uur wordt
uitgescheiden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorieën: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva; ATC-code:
L04AA29
Werkingsmechanisme
Tofacitinib is een krachtige, selectieve remmer van de JAK-familie. In enzymtesten remt tofacitinib
JAK1, JAK2, JAK3 en in mindere mate TyK2. In tegenstelling daarmee beschikt tofacitinib over een
hoge mate van selectiviteit tegen andere kinasen in het menselijk genoom. In humane cellen remt
tofacitinib preferentieel signaaltransductie door heterodimere cytokinereceptoren die JAK3 en/of
JAK1 binden, met een functionele selectieve voorkeur boven cytokinereceptoren die signalen
doorgeven via paren van JAK2. Remming van JAK1 en JAK3 door tofacitinib zwakt
signaaltransductie van interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) en interferon type 1 en type II af,
hetgeen zal resulteren in modulatie van de immuun- en ontstekingsreactie.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met RA ging behandeling met tofacitinib van maximaal 6 maanden gepaard met een
dosisafhankelijke afname van circulerende CD16/56+-naturalkillercellen (NK-cellen), met geschatte
maximale afname ongeveer 8 tot 10 weken na aanvang van de behandeling. Deze verandering
verdween over het algemeen binnen 2 tot 6 weken na stopzetting van de behandeling. Behandeling
met tofacitinib ging gepaard met dosisafhankelijke toename in het aantal B-cellen. Veranderingen in
112
aantallen circulerende T-lymfocyten en subgroepen van T-lymfocyten (CD3+, CD4+ en CD8+) waren
klein en inconsistent.
Na langdurige behandeling (een mediane duur van behandeling met tofacitinib van ongeveer 5 jaar)
vertoonden de aantallen CD4+ en CD8+ mediane afnames van respectievelijk 28% en 27% ten
opzichte van de uitgangswaarden. In tegenstelling tot de waargenomen afname na kortdurende
toediening vertoonde het aantal CD16/56+-naturalkillercellen een mediane toename van 73% ten
opzichte van de uitgangswaarde. Het aantal CD19+-B-cellen vertoonde geen verdere toename na
langdurige behandeling met tofacitinib. Al deze veranderingen in lymfocytensubgroepen keerden na
tijdelijke stopzetting van de behandeling weer terug naar de uitgangswaarden. Er was geen aanwijzing
voor een verband tussen ernstige of opportunistische infecties of herpes zoster en het aantal
lymfocyten in de subgroepen (zie rubriek 4.2 voor controle van het absolute aantal lymfocyten).
Veranderingen in totaal serum-IgG-, -IgM- en -IgA-waarden gedurende 6 maanden toediening van
tofacitinib bij patiënten met RA waren klein, niet dosisafhankelijk en vergelijkbaar met de
veranderingen die werden gezien met placebo, wat wijst op een gebrek aan systemische humorale
suppressie.
Na behandeling met tofacitinib bij RA-patiënten werden snelle dalingen van C-reactieve proteïne
(CRP) in serum waargenomen die gedurende de gehele periode van toediening bleven bestaan.
Veranderingen in CRP die werden waargenomen tijdens behandeling met tofacitinib worden niet
volledig tenietgedaan binnen 2 weken na stopzetting, wat wijst op een langere duur van
farmacodynamische activiteit dan de halfwaardetijd.
Onderzoeken naar vaccins
In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met RA die begonnen met tweemaal daags
10 mg tofacitinib of placebo, was het aantal responders op het griepvaccin in beide groepen
vergelijkbaar: tofacitinib (57%) en placebo (62%). Voor het pneumokokkenpolysacharidenvaccin was
het aantal responders als volgt: 32% bij patiënten die tofacitinib én methotrexaat kregen, 62% voor
tofacitinib als monotherapie, 62% voor methotrexaat als monotherapie en 77% voor placebo. De
klinische relevantie hiervan is niet bekend. Vergelijkbare resultaten werden echter verkregen in een
apart vaccinonderzoek met griepvaccin en pneumokokkenpolysacharidenvaccin bij patiënten die
langdurig tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
Een gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met RA die achtergrond-methotrexaat
gebruikten en die 2 tot 3 weken vóór aanvang van een behandeling van 12 weken met tweemaal daags
5 mg tofacitinib of placebo werden geïmmuniseerd met een levend verzwakt herpesvirusvaccin.
Aanwijzingen voor humorale en celgemedieerde respons op varicellazostervirus (VZV) werden
waargenomen bij zowel met tofacitinib als met placebo behandelde patiënten op week 6. Deze respons
was vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers van 50 jaar en
ouder. Een patiënt zonder voorgeschiedenis van varicella-infectie en zonder antilichamen tegen
varicella bij de beginmeting had een verspreiding van de vaccinstam van varicella 16 dagen na de
vaccinatie. Tofacitinib werd gestaakt en de patiënt herstelde na behandeling met standaarddoses
antiviraal geneesmiddel. Deze patiënt ontwikkelde daarna een robuuste, maar vertraagde humorale en
cellulaire respons op het vaccin (zie rubriek 4.4).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Klinische respons
Het fase 3-programma van tofacitinib voor JIA bestond uit één voltooid fase 3-onderzoek (onderzoek
JIA-I [A3921104]) en één nog lopend langetermijnextensieonderzoek (LTE) (A3921145). In deze
onderzoeken werden de volgende JIA-subgroepen opgenomen: patiënten met ofwel RF+ of RF-
polyartritis, uitgebreide oligoartritis, systemische JIA met actieve artritis en geen aanwezige
systemische symptomen (dit was de pJIA-dataset) en twee aparte subgroepen patiënten met juveniele
113
PsA en enthesitis-gerelateerde artritis (ERA). De pJIA-werkzaamheidspopulatie omvat echter alleen
de subgroepen met ofwel RF+ of RF- polyartritis of uitgebreide oligoartritis; er werden twijfelachtige
resultaten gevonden in de subgroep patiënten met systemische JIA met actieve artritis zonder
aanwezige systemische symptomen. Patiënten met juveniele PsA worden opgenomen als afzonderlijke
werkzaamheidssubgroep. ERA-patiënten worden niet opgenomen in de werkzaamheidsanalyse.
Alle hiervoor in aanmerking komende patiënten in onderzoek JIA-I kregen gedurende 18 weken
(inloopfase) tweemaal daags open-label tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tweemaal daags een
op gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid tofacitinib drank; patiënten die aan het einde van de
open-labelfase ten minste een JIA ACR30-respons bereikten, werden gerandomiseerd (1:1) naar ofwel
werkzame tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten, of tofacitinib drank, of placebo, in de 26 weken
durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase. Patiënten die aan het einde van de open-label-
inloopfase geen JIA ACR30-respons bereikten of die op enig moment een enkele episode van
opvlamming van de ziekte hadden, moesten hun deelname aan het onderzoek stoppen. In totaal
werden 225 patiënten in de open-label-inloopfase opgenomen. Van hen kwamen 173 (76,9%)
patiënten in aanmerking om voor de dubbelblinde fase te worden gerandomiseerd naar ofwel
werkzame tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten, of een op gewicht gebaseerde equivalente
hoeveelheid drank, tweemaal daags (n=88) of placebo (n=85). Er waren 58 (65,9%) patiënten in de
tofacitinibgroep en 58 (68,2%) patiënten in de placebogroep die MTX innamen tijdens de
dubbelblinde fase, hetgeen volgens het protocol toegestaan maar niet vereist was.
Er werden 133 patiënten met pJIA [RF+ of RF- polyartritis en uitgebreide oligoartritis] en 15 met
juveniele PsA gerandomiseerd naar de dubbelblinde fase van het onderzoek en opgenomen in de
werkzaamheidsanalyses die hieronder worden weergegeven.
Verschijnselen en symptomen
Een significant kleiner percentage patiënten met pJIA in onderzoek JIA-I die werden behandeld met
tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tweemaal daags een op gewicht gebaseerde
equivalente hoeveelheid tofacitinib drank, had in week 44 opvlammingen gehad, vergeleken met
patiënten die werden behandeld met placebo. Een significant groter percentage patiënten met pJIA die
werden behandeld met tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tofacitinib drank, bereikte in week 44
JIA ACR30, -50 en -70-responsen, vergeleken met patiënten die werden behandeld met placebo
(tabel 8).
Het optreden van opvlamming van de ziekte en de JIA ACR30/50/70-resultaten waren gunstig voor
tofacitinib 5 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo voor de subtypen RF+ polyartritis, RF-
polyartritis, uitgebreide oligoartritis en jPsA-JIA en waren consistent met de opvlammingen van de
ziekte voor de totale onderzoekspopulatie.
Het optreden van opvlamming van de ziekte en de JIA ACR30/50/70-resultaten waren gunstig voor
tofacitinib 5 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo voor pJIA-patiënten die tweemaal daags
tofacitinib 5 mg kregen met gelijktijdig gebruik van MTX op dag 1 [n=101 (76%)] en degenen die
tofacitinib als monotherapie kregen [n=32 (24%)]. Daarnaast waren het optreden van opvlamming van
de ziekte en de JIA ACR30/50/70-resultaten ook gunstig voor tofacitinib 5 mg tweemaal daags in
vergelijking met placebo voor pJIA-patiënten met eerdere bDMARD-ervaring [n=39 (29%)] en
degenen die bDMARD-naïef waren [n=94 (71%)].
In onderzoek JIA-I was de JIA ACR30-respons bij patiënten met pJIA in week 2 van de open-label-
inloopfase 45,03%.
114
Tabel 8:
Primaire en secundaire eindpunten voor de werkzaamheid bij patiënten met pJIA in
week 44* in onderzoek JIA-I (alle p-waarden < 0,05)
Primair eindpunt
(met controle op
Optreedpercenta
Verschil (%) t.o.v.
type I-fouten)
Behandelgroep
ge
placebo (95%-BI)
Optreden van
Tofacitinib 5 mg
28%
-24,7 (-40,8; -8,5)
opvlamming van
tweemaal daags
ziekte
(N=67)
Placebo
53%
(N=66)
Secundaire
eindpunten
(met controle op
Respons-
Verschil (%) t.o.v.
type I-fouten)
Behandelgroep
percentage
placebo (95%-BI)
JIA ACR30
Tofacitinib 5 mg
72%
24,7 (8,50; 40,8)
tweemaal daags
(N=67)
Placebo
47%
(N=66)
JIA ACR50
Tofacitinib 5 mg
67%
20,2 (3,72; 36,7)
tweemaal daags
(N=67)
Placebo
47%
(N=66)
JIA ACR70
Tofacitinib 5 mg
55%
17,4 (0,65; 34,0)
tweemaal daags
(N=67)
Placebo
38%
(N=66)
Secundair eindpunt
Kleinste-
(met controle op
kwadratengemid
Verschil t.o.v.
type I-fouten)
Behandelgroep
delde (SEM)
placebo (95%-BI)
Verandering van
Tofacitinib 5 mg
-0,11 (0,04)
-0,11 (-0,22; -0,01)
CHAQ Disability
tweemaal daags
Index
t.o.v.
(N=67; n=46)
dubbelblinde
Placebo
0,00 (0,04)
uitgangswaarde
(N=66; n=31)
ACR =
American College of Rheumatology;
CHAQ =
childhood health assessment questionnaire;
BI = betrouwbaarheidsinterval; JIA = juveniele idiopathische artritis; n = aantal patiënten met waarnemingen
bij het bezoek; N = totaal aantal patiënten; SEM = standaardafwijking van het gemiddelde
* De 26 weken durende dubbelblinde fase is van week 18 tot en met week 44 en na de randomisatiedag.
De eindpunten met controle op type I-fouten worden in deze volgorde getest: opvlamming van de ziekte,
JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70,
CHAQ Disability Index.
In de dubbelblinde fase liet elk van de componenten van de JIA ACR-respons een grotere verbetering
zien ten opzichte van de open-label-uitgangswaarde (dag 1) in week 24 en week 44 voor patiënten met
pJIA die werden behandeld met tofacitinib drank, toegediend als tweemaal daags 5 mg of tweemaal
daags een op gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid, vergeleken met degenen die in
onderzoek JIA-I placebo kregen.
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Veranderingen in lichamelijk functioneren werden in onderzoek JIA-I gemeten met de
CHAQ
Disability Index.
De gemiddelde verandering van de
CHAQ Disability Index
ten opzichte van de
uitgangswaarde in de dubbelblindefase was in week 44 bij patiënten met pJIA significant lager in de
groepen met tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tweemaal daags een op
gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid tofacitinib drank, dan in de placebogroep (tabel 8). De
resultaten van de gemiddelde verandering van de
CHAQ Disability Index
ten opzichte van de
uitgangswaarde in de dubbelblindefase waren gunstig voor tofacitinib 5 mg tweemaal daags in
115
vergelijking met placebo voor de subtypen RF+ polyartritis, RF- polyartritis, uitgebreide oligoartritis
en jPsA-JIA en waren consistent met de resultaten voor de totale onderzoekspopulatie.
Gecontroleerde langetermijn-veiligheidsgegevens bij RA
Het onderzoek ORAL Surveillance (A3921133) was een groot (N=4.362), gerandomiseerd
veiligheidsonderzoek na toelating met actieve controles. Geïncludeerd werden patiënten met
reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder die ten minste één bijkomende cardiovasculaire (CV)
risicofactor hadden die werd gedefinieerd als: actieve roker, gediagnosticeerde hypertensie, diabetes
mellitus, familieanamnese van coronaire hartziekten, voorgeschiedenis van coronaire ziekte inclusief
een eerdere revascularisatieprocedure, plaatsing van een coronaire bypass, myocardinfarct,
hartstilstand, niet-stabiele angina pectoris, acuut coronair syndroom en aanwezigheid van extra-
articulaire ziekte geassocieerd met RA, bijv. noduli, Sjögren-syndroom, anemie door chronische
ziekte, pulmonale manifestaties. Patiënten moesten bij aanvang van het onderzoek een stabiele
dosering methotrexaat gebruiken; tijdens het onderzoek was dosisaanpassing toegestaan.
Patiënten werden gerandomiseerd naar open-label tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags
5 mg tofacitinib of een TNF-remmer (TNF-remmer was ofwel 50 mg etanercept eenmaal per week of
40 mg adalimumab om de week) in een verhouding van 1:1:1. De coprimaire eindpunten waren
maligniteit (met uitzondering van NMSC) en ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen
(MACE,
major adverse cardiovascular events);
de cumulatieve incidentie en statistische beoordeling
van de eindpunten waren geblindeerd. Het onderzoek was
event-powered
en er dienden ten minste
1.500 patiënten gedurende 3 jaar gevolgd te worden. Gedurende het onderzoek werd de
onderzoeksbehandeling met tweemaal daags 10 mg tofacitinib gestopt en werden deze patiënten
overgezet op tweemaal daags 5 mg vanwege een dosisafhankelijk voorkomen van veneuze trombo-
embolie (VTE). Voor patiënten in de behandelingsarm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib werden
de gegevens die voor en na de dosisaanpassing werden verzameld, geanalyseerd in hun oorspronkelijk
gerandomiseerde behandelingsgroep.
Het onderzoek voldeed niet aan het non-inferioriteitscriterium voor de primaire vergelijking van de
gecombineerde doses tofacitinib met TNF-remmer, aangezien de bovengrens van het 95%-BI voor de
HR hoger was dan het vooraf gespecificeerde non-inferioriteitscriterium van 1,8 voor vastgestelde
MACE en vastgestelde maligniteiten met uitzondering van NMSC.
De definitieve resultaten voor MACE, myocardinfarct, maligniteiten (met uitzondering van NMSC),
longkanker en lymfoom worden hieronder gegeven voor elke gerandomiseerde behandelarm.
Resultaten van de interim-veiligheidsanalyse (2019) worden verstrekt voor VTE, ernstige infecties en
mortaliteit.
Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE) (inclusief myocardinfarct)
Een toename van niet-fataal myocardinfarct is waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib
ten opzichte van patiënten behandeld met een TNF-remmer.
Tabel 9: Incidentie en hazardratio voor MACE en myocardinfarct
Tofacitinib
Tofacitinib
tweemaal daags
tweemaal daags
5 mg
10 mg
a
MACE
c
IR (95%-BI) per 100
0,91 (0,67, 1,21)
1,05 (0,78, 1,38)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,24 (0,81, 1,91)
1,43 (0,94, 2,18)
TNFi
Fataal MI
c
IR (95%-BI) per 100
0,00 (0,00, 0,07)
0,06 (0,01, 0,18)
PJ
Alle tofacitinib
b
TNF-remmer
(TNFi)
0,73 (0,52, 1,01)
0,98 (0,79, 1,19)
1,33 (0,91, 1,94)
0,03 (0,01, 0,09)
0,06 (0,01, 0,17)
116
HR (95%-BI) vs.
TNFi
Niet-fataal MI
c
IR (95%-BI) per 100
PJ
HR (95%-BI) vs.
TNFi
a
Bij
Tofacitinib
tweemaal daags
5 mg
0,00 (0,00, Inf)
0,37 (0,22, 0,57)
2,32 (1,02, 5,30)
Tofacitinib
tweemaal daags
10 mg
a
1,03 (0,21, 5,11)
0,33 (0,19, 0,53)
2,08 (0,89, 4,86)
Alle tofacitinib
b
0,50 (0,10, 2,49)
0,35 (0,24, 0,48)
2,20 (1,02, 4,75)
TNF-remmer
(TNFi)
0,16 (0,07, 0,31)
de groep behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib zijn gegevens opgenomen van patiënten die na een
onderzoekswijziging werden overgeschakeld van tweemaal daags 10 mg tofacitinib op tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
b
Gecombineerd tofacitinib 5 mg tweemaal daags en tofacitinib 10 mg tweemaal daags.
c
Gebaseerd op voorvallen tijdens de behandeling of binnen 60 dagen na stopzetting van de behandeling.
Afkortingen: MACE = ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen, MI = myocardinfarct, TNF = tumornecrosefactor,
IR = incidentiecijfer, HR = hazardratio, BI = betrouwbaarheidsinterval, PJ = patiëntjaren, Inf = oneindig
De volgende voorspellende factoren voor de ontwikkeling van MI (fataal en niet-fataal) werden
vastgesteld met behulp van een multivariabel Cox-model met achterwaartse selectie: leeftijd ≥ 65 jaar,
mannelijk, huidige of vroegere rokers, voorgeschiedenis van diabetes en voorgeschiedenis van
coronaire ziekte (met inbegrip van myocardinfarct, coronaire hartziekte, stabiele angina pectoris of
coronaire vaatprocedures) (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Maligniteiten
Er werd een toename van maligniteiten (met uitzondering van NMSC), (met name longkanker en
lymfoom, waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld
met een TNF-remmer.
Tabel 10: Incidentie en hazardratio voor maligniteiten met uitzondering van NMSC
a
Tofacitinib
Tofacitinib
Alle tofacitinib
c
tweemaal daags
tweemaal daags
5 mg
10 mg
b
Maligniteiten met uitzondering van NMSC
IR (95%-BI) per 100
1,13 (0,87, 1,45)
1,13 (0,86, 1,45)
1,13 (0,94, 1,35)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,47 (1,00, 2,18)
1,48 (1,00, 2,19)
1,48 (1,04, 2,09)
TNFi
Longkanker
IR (95%-BI) per 100
0,23 (0,12, 0,40)
0,32 (0,18, 0,51)
0,28 (0,19, 0,39)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,84 (0,74, 4,62)
2,50 (1,04, 6,02)
2,17 (0,95, 4,93)
TNFi
Lymfoom
IR (95%-BI) per 100
0,07 (0,02, 0,18)
0,11 (0,04, 0,24)
0,09 (0,04, 0,17)
PJ
HR (95%-BI) vs.
3,99 (0,45, 35,70)
6,24 (0,75, 51,86)
5,09 (0,65, 39,78)
TNFi
a
b
TNF-remmer
(TNFi)
0,77 (0,55, 1,04)
0,13 (0,05, 0,26)
0,02 (0,00, 0,10)
Gebaseerd op voorvallen tijdens de behandeling of na stopzetting van de behandeling tot het einde van het onderzoek
Bij de groep behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib zijn gegevens opgenomen van patiënten die na een
onderzoekswijziging werden overgeschakeld van tweemaal daags 10 mg tofacitinib op tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
c
Gecombineerd tofacitinib 5 mg tweemaal daags en tofacitinib 10 mg tweemaal daags.
Afkortingen: NMSC = niet-melanome huidkanker, TNF = tumornecrosefactor, IR = incidentiecijfer, HR = hazardratio,
BI = betrouwbaarheidsinterval, PJ = patiëntjaren
De volgende voorspellende factoren voor de ontwikkeling van maligniteiten met uitzondering van
NMSC werden vastgesteld met behulp van een multivariabel Cox-model met achterwaartse selectie:
leeftijd ≥ 65 jaar en huidige of vroegere rokers (zie rubriek 4.4 en 4.8).
117
Veneuze trombo-embolie (VTE)
In een interim-analyse van onderzoek A3921133 werd een verhoogde en dosisafhankelijke incidentie
van VTE waargenomen bij met tofacitinib behandelde patiënten ten opzichte van met TNF-remmers
behandelde patiënten (zie rubriek 4.8). De meeste van deze voorvallen waren ernstig en sommige
gevallen van PE leidden tot de dood. De incidentiecijfers (95%-BI) voor PE bedroegen voor tweemaal
daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk
0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) en 0,09 (0,02-0,26) per 100 patiëntjaren. Vergeleken met
TNF-remmers was de HR voor PE 5,96 (1,75-20,33) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
2,99 (0,81-11,06) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib. De incidentiecijfers (95%-BI) voor DVT
bedroegen voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers
respectievelijk 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) en 0,18 (0,07-0,39) per 100 patiëntjaren. Vergeleken
met TNF-remmers was de HR voor DVT 2,13 (0,80-5,69) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
1,66 (0,60-4,57) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Mortaliteit
In een interim-analyse van onderzoek A3921133 werd een verhoogde mortaliteit binnen 28 dagen na
de laatste behandeling waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten
behandeld met TNF-remmers. De incidentiecijfers (95%-BI) bedroegen voor tweemaal daags 10 mg
tofacitinib 0,89 (0,59-1,29), voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib 0,57 (0,34-0,89) en voor
TNF‑remmers 0,27 (0,12-0,51), met een HR (95%-BI) van 3,28 (1,55-6,95) voor tweemaal daags
10 mg tofacitinib en 2,11 (0,96-4,67) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Mortaliteit werd voornamelijk veroorzaakt door cardiovasculaire voorvallen, infecties en
maligniteiten.
Voor cardiovasculaire mortaliteit binnen 28 dagen na de laatste behandeling waren de incidentiecijfers
(95%-BI) per 100 patiëntjaren voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib 0,45 (0,24-0,75), voor tweemaal
daags 5 mg tofacitinib 0,24 (0,10-0,47) en voor TNF‑remmers 0,21 (0,08-0,43), met een relatief risico
(RR) (95%-BI) van 2,12 (0,80-6,20) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en 1,14 (0,36-3,70) voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Voor fatale infecties binnen 28 dagen na de laatste behandeling bedroegen de incidentiecijfers per
100 patiëntjaren (95%-BI) 0,22 (0,09-0,46), 0,18 (0,07-0,39) en 0,06 (0,01-0,22) voor respectievelijk
tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers, met een
RR (95%-BI) van 3,70 (0,71-36,5) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en 3,00 (0,54-30,4) voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Ernstige infecties
In een interim-analyse bedroegen de incidentiecijfers (95%-BI) per 100 patiëntjaren voor niet-fatale,
ernstige infecties 3,51 (2,93-4,16), 3,35 (2,78-4,01) en 2,79 (2,28-3,39) voor respectievelijk tweemaal
daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers. Het risico op ernstige
(fatale en niet-fatale) infecties was sterker verhoogd bij patiënten ouder dan 65 jaar, vergeleken met
jongere patiënten in onderzoek A3921133.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Het PK-profiel van tofacitinib wordt gekenmerkt door snelle absorptie (piekplasmaconcentraties
worden bereikt binnen 0,5-1 uur), snelle eliminatie (halfwaardetijd van ongeveer 3 uur) en
dosisevenredige stijgingen in systemische blootstelling. Steady-state concentraties worden bereikt in
24-48 uur met een verwaarloosbare accumulatie na tweemaaldaagse toediening.
Absorptie en distributie
Tofacitinib wordt goed geabsorbeerd, met een orale biologische beschikbaarheid van 74%.
Gelijktijdige toediening van tofacitinib met een vetrijke maaltijd leidde niet tot veranderingen in de
AUC, terwijl de C
max
werd verlaagd met 32%. In klinische onderzoeken werd tofacitinib toegediend
zonder rekening te houden met de maaltijden.
118
Na intraveneuze toediening is het distributievolume 87 l. Ongeveer 40% van de circulerende
tofacitinib is gebonden aan plasma-eiwitten. Tofacitinib bindt voornamelijk aan albumine en lijkt niet
te binden aan
1-zuur-glycoproteïne.
Tofacitinib wordt gelijkelijk over rode bloedcellen en plasma
verdeeld.
Biotransformatie en eliminatie
De klaringsmechanismen voor tofacitinib zijn ongeveer 70% levermetabolisme en 30% uitscheiding
via de nieren van het oorspronkelijke geneesmiddel. De biotransformatie van tofacitinib wordt
hoofdzakelijk gemedieerd door CYP3A4 met een geringe bijdrage van CYP2C19. In een onderzoek
met radiolabeling bij de mens was meer dan 65% van de totale circulerende radioactiviteit toe te
schrijven aan de onveranderde werkzame stof, en de resterende 35% aan 8 metabolieten, die elk
verantwoordelijk waren voor minder dan 8% van de totale radioactiviteit. Alle metabolieten zijn
waargenomen bij diersoorten en zijn naar verwachting 10 keer minder krachtig voor JAK1/3-remming
dan tofacitinib. Er zijn geen aanwijzingen voor stereoconversie bij humane monsters waargenomen.
De farmacologische activiteit van tofacitinib wordt toegeschreven aan het oorspronkelijke
geneesmiddel.
In vitro
is tofacitinib een substraat voor MDR1, maar niet voor het
borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), voor OATP1B1/1B3 of voor OCT1/2.
Nierinsufficiëntie
Proefpersonen met lichte (creatinineklaring 50–80 ml/min), matige (creatinineklaring 30–49 ml/min)
en ernstige (creatinineklaring < 30 ml/min) nierinsufficiëntie hadden een respectievelijk 37%, 43% en
123% grotere AUC dan proefpersonen met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2). Bij
proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) was de bijdrage van dialyse aan de totale
klaring van tofacitinib relatief klein. Na een enkelvoudige dosis van 10 mg was de gemiddelde AUC
bij proefpersonen met ESRD, gebaseerd op de concentraties gemeten op een dag zonder dialyse,
ongeveer 40% (90% betrouwbaarheidsintervallen: 1,5-95%) groter dan bij proefpersonen met een
normale nierfunctie. In klinische onderzoeken werd tofacitinib niet beoordeeld bij patiënten met
uitgangswaarden voor de creatinineklaring (geschat met de Cockcroft-Gault-formule) van minder dan
40 ml/min (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Proefpersonen met lichte (Child-Pugh A) en matige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie hadden een
respectievelijk 3% en 65% grotere AUC dan proefpersonen met een normale leverfunctie. In klinische
onderzoeken werd tofacitinib niet beoordeeld bij proefpersonen met ernstige (Child-Pugh C)
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4) of bij patiënten die positief testten op hepatitis B of C.
Interacties
Tofacitinib is geen remmer of inductor van CYP’s (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4) en is geen remmer van UGT’s (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,
UGT1A9 en UGT2B7). Tofacitinib is geen remmer van MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 of
MRP bij klinisch relevante concentraties.
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
Farmacokinetische populatieanalyse, gebaseerd op resultaten van zowel tweemaal daags tofacitinib
5 mg filmomhulde tabletten als tweemaal daags een op gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid
tofacitinib drank, wees uit dat de klaring van tofacitinib en het distributievolume beide afnamen met
afnemend lichaamsgewicht bij JIA-patiënten. Uit de beschikbare gegevens bleek dat er geen klinisch
relevante verschillen zijn in blootstelling aan tofacitinib (AUC), gebaseerd op leeftijd, etnische
herkomst, geslacht, patiënttype of ernst van de ziekte in de uitgangssituatie. De variabiliteit tussen
proefpersonen (procentuele variatiecoëfficiënt) in AUC was naar schatting ongeveer 24%.
119
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische onderzoeken werden effecten waargenomen op het immuunsysteem en het
hematopoëtische systeem die werden toegeschreven aan de farmacologische eigenschappen (JAK-
remming) van tofacitinib. Bij klinisch relevante doses werden secundaire effecten van
immuunsuppressie, zoals bacteriële en virale infecties en lymfoom, waargenomen. Lymfoom werd
gezien bij 3 van de 8 volwassen apen bij een blootstelling van 6 of 3 keer de klinische blootstelling aan
tofacitinib (ongebonden AUC bij mensen bij een dosis van tweemaal daags 5 mg of 10 mg) en 0 van
de 14 juveniele apen bij een blootstelling van 5 of 2,5 keer de klinische blootstelling van tweemaal
daags 5 mg of 10 mg. De blootstelling bij apen bij het
No Observed Adverse Effect Level
(NOAEL,
hoogste concentratie zonder waarneembaar effect) voor de lymfomen was ongeveer 1 of 0,5 keer het
klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg`. Andere bevindingen bij doses
hoger dan de blootstelling bij de mens waren effecten op de lever en het maag-darmstelsel.
Tofacitinib is niet mutageen of genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks
in-vitro-
en
in-
vivo-testen
voor genmutaties en chromosomale afwijkingen.
Het carcinogene potentieel van tofacitinib werd beoordeeld in een 6 maanden durend
carcinogeniciteitsonderzoek bij rasH2-transgene muizen en een 2 jaar durend
carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten. Tofacitinib was niet carcinogeen bij muizen bij blootstellingen
van maximaal 38 of 19 keer het klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg.
Benigne testiculaire interstitiële (Leydig-) celtumoren werden waargenomen bij ratten: benigne
Leydig-celtumoren bij ratten worden niet in verband gebracht met een risico op Leydig-celtumoren bij
de mens. Hibernomen (maligniteit van bruin vetweefsel) werden waargenomen bij vrouwelijke ratten
bij blootstellingen hoger dan of gelijk aan 83 of 41 keer het klinische blootstellingsniveau van
tweemaal daags 5 mg of 10 mg. Benigne thymomen werden waargenomen bij vrouwelijke ratten bij
187 of 94 keer het klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg.
Er is aangetoond dat tofacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen en dat tofacitinib bij ratten effecten
heeft op de vrouwelijke vruchtbaarheid (verminderd drachtigheidspercentage; afname van de aantallen
corpora lutea, implantatieplaatsen en levensvatbare foetussen; en een toename van vroege resorpties),
het werpen en de peri-/postnatale ontwikkeling. Tofacitinib had geen effecten op de mannelijke
vruchtbaarheid bij ratten, de beweeglijkheid van het sperma of de spermaconcentratie. Tofacitinib
werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten in concentraties van ongeveer 2 keer de concentratie
in het serum van 1 tot 8 uur na de dosis. In onderzoeken uitgevoerd bij jonge ratten en apen waren er
geen tofacitinib-gerelateerde effecten op de botontwikkeling bij mannetjes of vrouwtjes, bij
blootstellingen die vergelijkbaar zijn met die bij goedgekeurde doses bij mensen.
In onderzoek met jonge dieren werden geen tofacitinib-gerelateerde bevindingen waargenomen die
wijzen op een hogere gevoeligheid van kinderen vergeleken met volwassenen. In het
vruchtbaarheidsonderzoek met jonge ratten werden geen tekenen van ontwikkelingstoxiciteit, geen
effecten op seksuele rijping en geen aanwijzingen voor reproductietoxiciteit (paring en
vruchtbaarheid) vastgesteld na seksuele rijping. In onderzoeken met 1 maand oude ratten en 39 weken
oude apen werden tofacitinib-gerelateerde effecten op immunologische en hematologische parameters
waargenomen die consistent waren met JAK1/3- en JAK2-remming. Deze effecten waren omkeerbaar
en consistent met de effecten die ook bij volwassen dieren werden waargenomen bij vergelijkbare
blootstellingen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Druivenaroma [bevat propyleenglycol (E1520), glycerine (E422) en natuurlijke smaakstoffen]
Zoutzuur
Melkzuur (E270)
Gezuiverd water
120
Natriumbenzoaat (E211)
Sucralose (E955)
Xylitol (E967)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar.
Houdbaarheid na opening
Dient 60 dagen na opening te worden weggegooid.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke fles en verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte 250 ml-HDPE-flessen met daarin 240 ml drank met een dop moeilijk te openen door kinderen
van polypropyleen met een binnenlaag van PP, verzegeld met een met hitte geïnduceerde afdichting
van aluminiumfolie, en een doseerspuit voor orale toediening van 5 ml met maataanduidingen voor
3,2 ml, 4 ml en 5 ml.
Bij het afdichtsysteem van de container zit ook een
press-in bottle adapter
(PIBA) van lage-dichtheid-
polyethyleen (LDPE).
Verpakkingsgrootte: elke verpakking bevat één fles, één stop en één doseerspuit voor orale toediening.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/015
121
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 maart 2017
Datum van laatste verlenging: 4 maart 2022
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
122
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
123
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
124
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder dient, voordat XELJANZ op de markt komt in iedere lidstaat, de inhoud en het
format van het voorlichtingsprogramma, inclusief wijze van communicatie, manier van distributie en
andere aspecten van het programma, met de bevoegde nationale instantie af te stemmen. De
vergunninghouder zal ervoor zorg dragen dat in iedere lidstaat waar XELJANZ op de markt wordt
gebracht, beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die XELJANZ willen gaan voorschrijven een
pakket met educatief materiaal hebben ontvangen.
Het belangrijkste doel van het programma is het vergroten van de bewustwording over de risico’s van
het geneesmiddel, met name met betrekking tot ernstige infecties, veneuze trombo-embolie (diepe
veneuze trombose [DVT] en longembolie [PE]), cardiovasculair risico (met uitzondering van
myocardinfarct [MI]), MI, herpes zoster, tuberculose (tbc) en andere opportunistische infecties,
maligniteit (waaronder lymfoom en longkanker), gastro-intestinale perforaties, interstitiële longziekte
en afwijkende laboratoriumwaarden.
De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat in iedere lidstaat waar XELJANZ op de markt is alle
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en patiënten/verzorgers van wie verwacht wordt dat ze
XELJANZ voorschrijven of gebruiken toegang hebben tot/voorzien worden van de volgende
voorlichtingsmaterialen:
Educatief materiaal voor artsen
Informatiemateriaal voor patiënten
Het educatief materiaal voor artsen
dient te bevatten:
o
Samenvatting van de productkenmerken
o
Informatiebrochure voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
o
Checklijst voor voorschrijvers
o
Patiëntenwaarschuwingskaart
o
Referentie naar de website met het voorlichtingsmateriaal en de
patiëntenwaarschuwingskaart
De informatie brochure voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
dient de volgende
belangrijke onderdelen te bevatten:
o
Relevante informatie betreffende de veiligheidsbezwaren die in het aRMM geadresseerd
worden (bijv. ernst, hevigheid, frequentie, tijd tot ontstaan, reversibiliteit van de
bijwerking zoals van toepassing)
o
Details van de populatie die een hoger risico loopt op het veiligheidsbezwaar zoals
geadresseerd in het aRMM (namelijk contra-indicaties, risicofactoren, toegenomen
risico’s door interacties met bepaalde geneesmiddelen)
o
Details van de populaties met een hoger risico op VTE, cardiovasculaire voorvallen
waaronder MI en maligniteit (waaronder lymfoom en longkanker)
o
Details over het gebruik van XELJANZ bij patiënten ouder dan 65 jaar, waaronder
informatie over de specifieke risico’s in deze populatie (bijv. ernstige infecties,
myocardinfarct, maligniteit), en details over het beperken van de risico’s van tofacitinib
bij patiënten ouder dan 65 jaar in de klinische praktijk, dat wil zeggen: de aanbeveling dat
tofacitinib alleen gebruikt mag worden bij patiënten ouder dan 65 jaar als er geen
geschikt behandelalternatief beschikbaar is
o
Details over hoe de veiligheidsbezwaren zoals geadresseerd in het aRMM
geminimaliseerd kunnen worden door geschikte controle en beleid (namelijk wie het
geneesmiddel mag krijgen, wat te doen, wat niet te doen en wie naar verwachting vooral
getroffen wordt volgens de verschillende scenario’s, zoals wanneer het
voorschrijven/innemen te beperken of stop te zetten, hoe het geneesmiddel toe te dienen,
wanneer de dosis te verhogen/verlagen op geleide van laboratoriumwaarden,
verschijnselen en symptomen)
125
o
o
o
o
o
Details over hoe het risico op VTE, cardiovasculaire voorvallen, waaronder MI, en
maligniteit (waaronder lymfoom en longkanker) te beperken in de klinische praktijk;
d.w.z.:
VTE: tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten
met bekende risicofactoren voor VTE. Tofacitinib 10 mg tweemaal daags is
niet aanbevolen voor onderhoudsbehandeling bij CU-patiënten met bekende
risicofactoren voor VTE, tenzij er geen geschikt behandelalternatief
beschikbaar is
Cardiovasculair risico en MI: bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die
roken of in het verleden hebben gerookt en patiënten met andere
cardiovasculaire risicofactoren mag tofacitinib alleen worden gebruikt als er
geen geschikt behandelalternatief beschikbaar is
Maligniteiten: bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in het
verleden hebben gerookt en patiënten met andere risicofactoren voor
maligniteiten (bijv. actuele maligniteit of een voorgeschiedenis van
maligniteit anders dan met succes behandelde niet-melanome huidkanker)
mag tofacitinib alleen worden gebruikt als er geen geschikt
behandelalternatief beschikbaar is
Belangrijke boodschap die overgebracht dient te worden bij het begeleiden van patiënten
Instructies hoe om te gaan met mogelijke bijwerkingen
Informatie over de registers BSRBR, ARTIS, RABBIT, BIODABASER, UC, en de
registers polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA) en juveniele arthritis
psoriatica en het belang om een bijdrage hieraan te leveren
Vaccinatieschema moet worden voltooid vóór de behandeling, aangezien wordt
aanbevolen om levende vaccins niet gelijktijdig met tofacitinib te geven
De checklijst voor voorschrijvers
dient de volgende belangrijke boodschappen te bevatten:
o
Lijsten van testen die uitgevoerd dienen te worden tijdens de initiële screening en de
onderhoudsbehandeling van de patiënt
o
Immunisaties die uitgevoerd dienen te zijn alvorens de behandeling start
o
Een specifieke verwijzing naar het feit dat de patiënt geïnformeerd is en begrijpt dat
tofacitinib gecontra-indiceerd is tijdens zwangerschap en het geven van borstvoeding en
dat vrouwen die zwanger kunnen worden, effectieve anticonceptie dienen te gebruiken
tijdens behandeling met tofacitinib en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis
o
Dat de voordelen en risico’s van tofacitinib met de patiënt besproken dienen te worden en
de patiëntenwaarschuwingskaart aan de patiënt dient te worden overhandigd en met
hem/haar besproken dient te worden
o
Relevante co-morbiditeiten waarvoor voorzichtigheid dient te worden betracht als
XELJANZ wordt gegeven en aandoeningen waarbij XELJANZ niet dient te worden
gegeven
o
Advies om het risico op cardiovasculaire voorvallen, waaronder MI en maligniteit
(waaronder lymfoom en longkanker) te beperken, d.w.z.:
o
Cardiovasculair risico en MI: bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in
het verleden hebben gerookt en patiënten met andere cardiovasculaire risicofactoren
mag tofacitinib alleen worden gebruikt als er geen geschikt behandelalternatief
beschikbaar is
o
Maligniteiten: bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in het verleden
hebben gerookt en patiënten met andere risicofactoren voor maligniteiten (bijv.
huidige maligniteit of een voorgeschiedenis van maligniteit anders dan met succes
behandelde niet-melanome huidkanker) mag tofacitinib alleen worden gebruikt als er
geen geschikt behandelalternatief beschikbaar is
o
Advies dat tofacitinib bij patiënten ouder dan 65 jaar alleen mag worden gebruikt als er
geen geschikt behandelalternatief beschikbaar is
o
Lijst van gelijktijdig gegeven geneesmiddelen die niet verenigbaar zijn met de
behandeling met XELJANZ
126
o
o
De noodzaak om met patiënten de risico’s te bespreken die geassocieerd zijn met het
gebruik van XELJANZ, met name met betrekking tot infecties, veneuze trombo-embolie
(diep veneuze trombose [DVT] en longembolie [PE]), cardiovasculaire voorvallen (met
uitzondering van MI), MI, herpes zoster, tuberculose (tbc) en andere opportunistische
infecties, maligniteit (waaronder lymfoom en longkanker), gastro-intestinale perforaties,
interstitiële longziekte en afwijkende laboratoriumwaarden
De noodzaak om verschijnselen en symptomen en afwijkende laboratoriumwaarden te
controleren om vroegtijdig de bovengenoemde risico’s op te sporen
De patiëntenwaarschuwingskaart
dient de volgende belangrijke boodschappen te bevatten:
o
Een waarschuwingsbericht voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de patiënt
op enig moment behandelen, waaronder noodsituaties, dat de patiënt XELJANZ gebruikt
o
Dat de behandeling met XELJANZ het risico op infecties, maligniteiten (waaronder
longkanker, lymfoom) en niet-melanome huidkanker kan vergroten
o
Dat patiënten beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dienen te informeren als ze van
plan zijn een vaccinatie te krijgen of zwanger te worden
o
Verschijnselen en symptomen van het volgende veiligheidsbezwaar en/of wanneer
contact op te nemen met een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg:
infecties; veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose [DVT] en longembolie
[PE]), myocardinfarct (MI), herpes zoster reactivering, maligniteiten (waaronder
longkanker, lymfoom), niet-melanome huidkanker, transferasestijging en kans op
geneesmiddel-geïnduceerde leverbeschadiging, gastro-intestinale perforatie, interstitiële
longziekte; toegenomen immuunsuppressie bij gelijktijdig gebruik met biologische
middelen en immunosuppressiva, waaronder middelen die B-lymfocytendepletie
veroorzaken; toegenomen risico op bijwerkingen wanneer XELJANZ gelijktijdig
gebruikt wordt met methotrexaat; toegenomen blootstelling aan XELJANZ wanneer het
gelijktijdig gebruikt wordt met CYP3A4- en CYP2C19-remmers, effecten op
zwangerschap en foetus, gebruik tijdens het geven van borstvoeding, effect op vaccinatie-
werkzaamheid en het gebruik van levende/verzwakte vaccins
o
Contactgegevens van de voorschrijver
De informatie op de website
dient het volgende te bevatten:
o
Het digitale voorlichtingsmateriaal
o
De digitale patiëntenwaarschuwingskaart
Het informatiemateriaal voor patiënten
dient te bevatten:
o
De bijsluiter
o
De patiëntenwaarschuwingskaart
o
Gebruiksaanwijzing
127
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
128
A. ETIKETTERING
129
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR 5 MG BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen waaronder lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
182 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
130
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
56 filmomhulde tabletten
182 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1178/003
EU/1/17/1178/004
EU/1/17/1178/014
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
met het unieke identificatiekenmerk.
2D matrixcode
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
131
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 5 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 5 mg tabletten
tofacitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als logo van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma., di., woe., don., vrij., zat., zon.
132
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR 5 MG PRIMAIRE VERPAKKING FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen waaronder lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik het droogmiddel niet in.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
133
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
60 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1178/001
EU/1/17/1178/002
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
134
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR 10 MG BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen waaronder lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
182 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
135
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/007 56 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1178/008 112 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1178/009 182 filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
136
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 10 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 10 mg tabletten
tofacitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als logo van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma., di., woe., don., vrij., zat., zon.
137
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR 10 MG PRIMAIRE VERPAKKING FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen waaronder lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik het droogmiddel niet in.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
138
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/005 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1178/006 180 filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
139
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR 11 MG BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 11 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen waaronder sorbitol (E420). Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met verlengde afgifte
91 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Niet pletten, breken of kauwen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Eenmaal daags
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
140
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
28 tabletten met verlengde afgifte
91 tabletten met verlengde afgifte
EU/1/17/1178/012
EU/1/17/1178/013
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 11 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
141
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING VOOR 11 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte
tofacitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als logo van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma., di., woe., don., vrij., zat., zon.
142
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR 11 MG PRIMAIRE VERPAKKING FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 11 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen waaronder sorbitol (E420). Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
90 tabletten met verlengde afgifte
2 silicagel-droogmiddelen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Niet pletten, breken of kauwen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Eenmaal daags
Slik het droogmiddel niet in.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
143
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten met verlengde afgifte
90 tabletten met verlengde afgifte
EU/1/17/1178/010
EU/1/17/1178/011
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 11 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
144
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 1 mg/ml drank
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat 1 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat propyleenglycol (E1520), natriumbenzoaat (E211). Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml drank
Eén fles drank, één
press-in bottle adapter
en één doseerspuit voor orale toediening
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
60 dagen na opening weggooien
Datum opening:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en verpakking ter bescherming tegen licht.
145
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/015
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 1 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
met het unieke identificatiekenmerk.
2D matrixcode
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
146
GEGEVENS DIE OP DE BINNENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 1 mg/ml drank
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat 1 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat propyleenglycol (E1520), natriumbenzoaat (E211). Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml drank
Eén fles drank, één
press-in bottle adapter
en één doseerspuit voor orale toediening
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
60 dagen na opening weggooien
Datum opening:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en verpakking ter bescherming tegen licht.
147
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/015
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
148
B. BIJSLUITER
149
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
tofacitinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Naast deze bijsluiter zal uw arts u ook een patiëntenwaarschuwingskaart geven, die belangrijke
veiligheidsinformatie bevat waarvan u op de hoogte moet zijn voordat u XELJANZ krijgt en tijdens de
behandeling met XELJANZ. Houd deze patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij u.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is XELJANZ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is XELJANZ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
XELJANZ is een geneesmiddel dat de werkzame stof tofacitinib bevat.
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende ontstekingsziekten:
reumatoïde artritis
arthritis psoriatica
colitis ulcerosa
spondylitis ankylopoetica
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele arthritis psoriatica
Reumatoïde artritis
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige
actieve reumatoïde artritis, een langdurige ziekte die vooral pijn en zwelling van uw gewrichten
veroorzaakt.
XELJANZ wordt samen met methotrexaat gebruikt wanneer een eerdere behandeling van reumatoïde
artritis niet voldoende was of niet goed werd verdragen. XELJANZ kan ook alleen worden ingenomen
wanneer een behandeling met methotrexaat niet wordt verdragen of niet wordt geadviseerd.
Het is aangetoond dat XELJANZ pijn en zwelling van de gewrichten vermindert en het vermogen om
dagelijkse activiteiten uit te voeren verbetert, wanneer het alleen gegeven wordt of samen met
methotrexaat.
Arthritis psoriatica
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met een aandoening die
arthritis psoriatica wordt genoemd. Deze aandoening is een ontstekingsziekte van de gewrichten, die
vaak gepaard gaat met psoriasis. Als u actieve arthritis psoriatica heeft, krijgt u eerst een ander
geneesmiddel om uw arthritis psoriatica te behandelen. Als u niet goed genoeg reageert of het
150
geneesmiddel niet verdraagt, kunt u XELJANZ krijgen om de verschijnselen en symptomen van
actieve arthritis psoriatica te verminderen en uw vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren te
verbeteren.
XELJANZ wordt samen met methotrexaat gebruikt om volwassen patiënten met actieve arthritis
psoriatica te behandelen.
Spondylitis ankylopoetica
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van een aandoening die spondylitis ankylopoetica
wordt genoemd. Dit is een ontstekingsziekte van de wervelkolom.
Als u spondylitis ankylopoetica heeft, kunt u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Reageert u niet
voldoende op deze geneesmiddelen, dan krijgt u XELJANZ.XELJANZ kan helpen om rugpijn te
verminderen en lichamelijk functioneren te verbeteren. Deze effecten kunnen uw gewone dagelijkse
activiteiten vergemakkelijken en daarmee uw kwaliteit van leven verbeteren.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de dikke darm. XELJANZ wordt gebruikt bij volwassen
patiënten om de verschijnselen en symptomen van colitis ulcerosa te verminderen wanneer u niet goed
genoeg reageerde op eerdere behandeling voor colitis ulcerosa of deze niet verdroeg.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele arthritis psoriatica
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische
artritis, een langdurige ziekte die vooral pijn en zwelling van de gewrichten veroorzaakt, bij patiënten
van 2 jaar en ouder.
XELJANZ wordt ook gebruikt voor de behandeling van juveniele arthritis psoriatica, een
ontstekingsziekte van de gewrichten die vaak samengaat met psoriasis, bij patiënten van 2 jaar en
ouder.
XELJANZ kan samen met methotrexaat worden gebruikt wanneer eerdere behandeling voor
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele arthritis psoriatica niet voldoende hielp of
niet goed werd verdragen. XELJANZ kan ook alleen worden ingenomen wanneer een behandeling
met methotrexaat niet wordt verdragen of niet wordt geadviseerd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige infectie, zoals een infectie van de bloedbaan of actieve tuberculose.
-
Er is u verteld dat u ernstige leverproblemen heeft, waaronder littekenvorming in de lever
(cirrose).
-
U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Als u twijfelt over de informatie die hierboven gegeven wordt, neem dan contact op met uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u denkt dat u een infectie heeft of als u verschijnselen van een infectie heeft zoals koorts,
zweten, koude rillingen, spierpijn, hoesten, kortademigheid, nieuw slijm of verandering in slijm,
gewichtsverlies, warme of rode of pijnlijke huid of pijnlijke plekken op uw lichaam, moeite met
of pijn bij het slikken, diarree of buikpijn, brandend gevoel tijdens het plassen of vaker plassen
dan normaal, erg moe voelen;
-
als u een aandoening heeft waarbij uw kans op een infectie is verhoogd (bijv. diabetes, hiv/aids
of een zwak immuunsysteem);
151
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
als u wat voor soort infectie dan ook heeft, wordt behandeld voor een infectie, of als u steeds
terugkerende infecties heeft. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zich niet goed voelt.
XELJANZ kan het vermogen van uw lichaam om op infecties te reageren verminderen en een
bestaande infectie verergeren, of de kans op een nieuwe infectie verhogen;
als u tuberculose heeft of in het verleden heeft gehad, of als u in nauw contact bent geweest met
iemand met tuberculose. Uw arts zal u testen op tuberculose voordat de behandeling met
XELJANZ wordt gestart en kan u tijdens de behandeling opnieuw testen;
als u een chronische longziekte heeft;
als u leverproblemen heeft;
als u hepatitis B of hepatitis C heeft of heeft gehad (leverontsteking veroorzaakt door virussen).
Het virus kan actief worden terwijl u XELJANZ inneemt. Uw arts kan uw bloed testen op
hepatitis voordat u begint met de behandeling met XELJANZ en tijdens uw behandeling met
XELJANZ;
als u ouder bent dan 65 jaar, als u ooit een vorm van kanker heeft gehad, en ook als u rookt of in
het verleden heeft gerookt. XELJANZ kan uw kans op bepaalde typen kanker verhogen. Kanker
van de witte bloedcellen, longkanker en andere typen kanker (zoals borstkanker, huidkanker,
prostaatkanker en alvleesklierkanker) zijn gemeld bij patiënten die met XELJANZ zijn
behandeld. Als er bij u kanker ontwikkelt tijdens de behandeling met XELJANZ zal uw arts
beoordelen of de XELJANZ-behandeling gestopt moet worden;
als u een bekend risico loopt op botbreuken, bijvoorbeeld als u ouder dan 65 jaar bent, een
vrouw bent of corticosteroïden gebruikt (bijvoorbeeld prednison);
als u een verhoogd risico loopt op het ontwikkelen van huidkanker kan uw arts u aanraden om
regelmatig huidonderzoeken uit te laten voeren tijdens de behandeling met XELJANZ;
als u diverticulitis (een bepaald soort ontsteking van de dikke darm) of zweren in uw maag of
darmen heeft gehad (zie rubriek 4);
als u nierproblemen heeft;
als u van plan bent u te laten inenten, vertel dat dan aan uw arts. Bepaalde soorten vaccins
mogen niet worden gegeven als u XELJANZ inneemt. Voordat u met XELJANZ begint, moet u
alle aanbevolen vaccins hebben gekregen. Uw arts zal beslissen of u tegen herpes zoster ingeënt
moet worden;
als u hartproblemen, een hoge bloeddruk of een hoog cholesterolgehalte heeft, en ook als u
rookt of in het verleden heeft gerookt.
Er zijn meldingen van patiënten die behandeld zijn met XELJANZ en die bloedstolsels in de longen of
aderen hebben ontwikkeld. Uw arts zal beoordelen hoe groot uw kans is op het ontwikkelen van
bloedstolsels in de longen of aderen en bepalen of XELJANZ geschikt is voor u. Als u al eerder
problemen heeft gehad doordat u bloedstolsels in uw longen en aderen kreeg of als u een verhoogde
kans heeft om die te krijgen (bijvoorbeeld als u ernstig overgewicht, kanker, hartproblemen of diabetes
heeft, een hartaanval heeft gehad (in de afgelopen 3 maanden), onlangs een zware operatie heeft
gehad, hormonale anticonceptiemiddelen of hormoonvervangingstherapie gebruikt of als bij u of bij
nauw verwante familieleden een stoornis van de bloedstolling is vastgesteld), als u een hogere leeftijd
heeft of als u rookt of in het verleden heeft gerookt, kan uw arts besluiten dat XELJANZ niet geschikt
is voor u.
Neem direct contact op met uw arts als u plotseling kortademig wordt of als u moeite krijgt met
ademhalen, pijn op de borst of pijn in de bovenrug, een gezwollen been of arm, pijnlijke of gevoelige
benen, of roodheid of verkleuring van uw been of arm krijgt terwijl u XELJANZ gebruikt, want dit
kunnen tekenen zijn van een bloedstolsel in de longen of aderen.
Er zijn meldingen van patiënten die behandeld zijn met XELJANZ en die een hartprobleem hebben
gehad, waaronder een hartaanval. Uw arts zal beoordelen hoe groot uw kans is op het ontwikkelen van
een hartprobleem en bepalen of XELJANZ geschikt is voor u. Neem onmiddellijk contact op met uw
arts als u tekenen en symptomen van een hartaanval krijgt, waaronder ernstige pijn of een
beklemmend gevoel op de borst (mogelijk uitstralend naar armen, kaak, nek, rug), kortademigheid,
koud zweet, een licht gevoel in het hoofd of plotselinge duizeligheid.
152
Aanvullende controletesten
Uw arts moet bloedtesten laten uitvoeren voordat u XELJANZ begint in te nemen, na 4 tot 8 weken
behandeling en daarna om de 3 maanden, om te bepalen of u een laag aantal witte bloedcellen
(neutrofielen of lymfocyten) of te weinig rode bloedcellen in het bloed (anemie = bloedarmoede)
heeft.
U mag geen XELJANZ krijgen als uw aantal witte bloedcellen (neutrofielen of lymfocyten) of uw
aantal rode bloedcellen te laag is. Indien nodig, kan uw arts uw behandeling met XELJANZ
onderbreken om het risico op infectie (aantal witte bloedcellen) of anemie (aantal rode bloedcellen) te
verminderen.
Uw arts kan ook andere testen uitvoeren, bijvoorbeeld om het cholesterolgehalte in uw bloed of de
gezondheid van uw lever te controleren. Acht weken nadat u begonnen bent met XELJANZ moet uw
arts uw cholesterolgehalte testen. Uw arts moet ook regelmatig levertesten uitvoeren.
Ouderen
Bij patiënten in de leeftijd van 65 jaar en ouder komen vaker infecties voor. Vertel het uw arts meteen
als u tekenen of symptomen van infecties opmerkt.
Patiënten van 65 jaar en ouder kunnen een verhoogd risico lopen op infecties, een hartaanval en
bepaalde vormen van kanker. Uw arts kan besluiten dat XELJANZ niet geschikt is voor u.
Aziatische patiënten
Bij Japanse en Koreaanse patiënten komt vaker gordelroos voor. Vertel het uw arts als u pijnlijke
blaren op uw huid opmerkt.
U kunt ook een grotere kans op bepaalde longproblemen hebben. Vertel het uw arts als u
ademhalingsmoeilijkheden opmerkt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en voordelen van XELJANZ bij kinderen zijn nog niet vastgesteld bij patiënten jonger
dan 2 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast XELJANZ nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige geneesmiddelen moeten niet samen met XELJANZ worden gebruikt. Als ze samen met
XELJANZ worden gebruikt, kan het gehalte van XELJANZ in uw lichaam veranderen en moet de
dosis van XELJANZ misschien worden aangepast. Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt
die een van de volgende werkzame stoffen bevatten:
antibiotica zoals rifampicine, gebruikt om bacteriële infecties te behandelen
fluconazol, ketoconazol, gebruikt om schimmelinfecties te behandelen
XELJANZ wordt niet aanbevolen voor gebruik met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken, waaronder zogeheten gerichte biologische (antilichaam) therapieën, zoals die de
boodschappermolecuul tumornecrosefactor onderdrukken, interleukine-17,
interleukine-12/interleukine-23, anti-integrines en sterke chemische immunosuppressiva
(geneesmiddelen die de werking van het afweersysteem tijdelijk verminderen), waaronder
azathioprine, mercaptopurine, ciclosporine en tacrolimus. Gebruik van XELJANZ samen met deze
geneesmiddelen kan uw kans op bijwerkingen, waaronder infecties, verhogen.
Ernstige infecties en botbreuken kunnen vaker optreden bij mensen die ook corticosteroïden
(bijvoorbeeld prednison) gebruiken.
153
Zwangerschap en borstvoeding
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u effectieve anticonceptie gebruiken tijdens uw
behandeling met XELJANZ en gedurende minimaal 4 weken na de laatste dosis.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. XELJANZ mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger raakt terwijl u
XELJANZ inneemt.
Als u XELJANZ inneemt en borstvoeding geeft, moet u stoppen met de borstvoeding totdat u met uw
arts heeft overlegd over stoppen met de behandeling met XELJANZ.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
XELJANZ heeft geen of een verwaarloosbaar effect op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om
machines te bedienen.
XELJANZ bevat lactose
Als uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel inneemt.
XELJANZ bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Dit geneesmiddel wordt aan u gegeven door en onder begeleiding van een gespecialiseerde arts die
weet hoe uw aandoening moet worden behandeld.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld, neem nooit meer dan de
aanbevolen dosis. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 5 mg.
Arthritis psoriatica
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 5 mg.
Als u last heeft van reumatoïde artritis of arthritis psoriatica, kan uw arts uw tabletten wisselen tussen
tweemaal daags XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten en eenmaal daags XELJANZ 11 mg tablet
met verlengde afgifte. U kunt beginnen met eenmaal daags een tablet XELJANZ met verlengde afgifte
of met tweemaal daags XELJANZ filmomhulde tabletten op de dag na de laatste dosis van een tablet.
U moet niet wisselen tussen XELJANZ filmomhulde tabletten en XELJANZ tablet met verlengde
afgifte, behalve wanneer uw arts zegt dat u dat wel moet doen.
Spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 5 mg.
Uw arts kan beslissen de behandeling met XELJANZ te stoppen als XELJANZ bij u niet binnen
16 weken werkt.
Colitis ulcerosa
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 10 mg gedurende 8 weken, gevolgd door tweemaal
daags 5 mg.
Uw arts kan beslissen de eerste behandeling met tweemaal daags 10 mg te verlengen met 8 extra
weken (16 weken in totaal), gevolgd door tweemaal daags 5 mg.
154
Uw arts kan beslissen de behandeling met XELJANZ te stoppen als XELJANZ bij u niet binnen
16 weken werkt.
Voor patiënten die eerder biologische geneesmiddelen hebben genomen om colitis ulcerosa te
behandelen (zoals geneesmiddelen die de activiteit van tumornecrosefactor in het lichaam
blokkeren) en bij wie deze geneesmiddelen niet werkten, kan de arts beslissen om uw dosis
XELJANZ te verhogen tot tweemaal daags 10 mg als u niet voldoende reageert op tweemaal
daags 5 mg. Uw arts zal rekening houden met de mogelijke risico’s, waaronder het risico op het
krijgen van bloedstolsels in de longen of aderen, en met de mogelijke voordelen voor u. Uw arts
zal het u laten weten als dit bij u van toepassing is.
Als uw behandeling werd onderbroken, kan uw arts beslissen uw behandeling opnieuw te
starten.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele arthritis psoriatica
De aanbevolen dosering voor patiënten van 40 kg of zwaarder is tweemaal daags 5 mg.
Probeer uw tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen (één tablet in de ochtend en één tablet in
de avond).
Tofacitinib tabletten mogen worden geplet en ingenomen met water.
Uw arts kan de dosis verlagen als u lever- of nierproblemen heeft of als aan u bepaalde andere
geneesmiddelen zijn voorgeschreven. Uw arts kan ook de behandeling tijdelijk of blijvend stoppen als
bloedtesten lage aantallen witte bloedcellen of rode bloedcellen laten zien.
XELJANZ is voor oraal (via de mond) gebruik. U kunt XELJANZ met of zonder voedsel innemen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel tabletten heeft ingenomen, vertel dat dan
onmiddellijk
aan uw arts of apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen. Neem uw volgende tablet op het
eerstvolgende gebruikelijke moment en ga verder zoals u eerder deed.
Als u stopt met het innemen van dit middel
U moet niet stoppen met het innemen van XELJANZ zonder dat eerst met uw arts te overleggen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en medische hulp behoeven.
De bijwerkingen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele arthritis
psoriatica kwamen overeen met de bijwerkingen die werden gezien bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis, met uitzondering van enkele infecties (griep, keelontsteking, bijholteontsteking,
virusinfectie) en maag-darmaandoeningen of algemene aandoeningen (buikpijn, misselijkheid, braken,
koorts, hoofdpijn, hoesten), die vaker voorkwamen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis.
155
Mogelijke ernstige bijwerkingen
In zeldzame gevallen kan een infectie levensbedreigend zijn. Ook longkanker, kanker van de witte
bloedcellen en hartaanval zijn gemeld.
Als u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt, vertel het dan meteen aan uw arts.
Tekenen van ernstige infecties (vaak) zijn onder andere:
koorts en koude rillingen
hoesten
blaren op de huid
buikpijn
hardnekkige hoofdpijn
Tekenen van zweren of gaten (perforaties) in uw maag (soms) zijn onder andere:
koorts
pijn in de maagstreek of buikpijn
bloed in de ontlasting
onverklaarde veranderingen in uw stoelgang
Gaten in de maag of darmen ontstaan meestal bij mensen die ook niet-steroïdale ontstekingsremmers
of corticosteroïden (bijv. prednison) gebruiken.
Tekenen van allergische reacties (niet bekend) zijn onder andere:
beklemmend gevoel op de borst
piepende ademhaling
ernstige duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd
zwelling van de lippen, tong of keel
netelroos (huiduitslag met hevige jeuk en bultjes)
Tekenen van bloedstolsels in de longen of aderen (soms: veneuze trombo-embolie) zijn onder
andere:
plotselinge kortademigheid of moeite met ademhalen
pijn op de borst of in de bovenrug
gezwollen been of arm
pijnlijk of gevoelig been
roodheid of verkleuring van het been of de arm
Tekenen van een hartaanval (soms) zijn onder andere:
ernstige pijn of een beklemmend gevoel op de borst (mogelijk uitstralend naar armen, kaak, nek,
rug)
kortademigheid
koud zweet
licht gevoel in het hoofd of plotselinge duizeligheid
Andere bijwerkingen
die met XELJANZ zijn waargenomen, worden hieronder vermeld.
Vaak
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen): longinfectie (pneumonie en ontsteking
van de luchtwegen met hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis)), gordelroos (herpes zoster),
infecties van de neus, keel of luchtpijp (nasofaryngitis), griep, ontsteking van de neusbijholten met o.a.
verstopte neus of loopneus (sinusitis), blaasontsteking (cystitis), zere keel (faryngitis), verhoogde
waarden van spierenzymen in het bloed (teken van spierproblemen), maagpijn (buikpijn, mogelijk
door een ontsteking van het maagslijmvlies), braken, diarree, misselijkheid, verstoorde spijsvertering
(indigestie), te weinig witte bloedcellen in het bloed, te weinig rode bloedcellen in het bloed
(bloedarmoede), zwelling van de voeten en handen, hoofdpijn, verhoogde bloeddruk (hypertensie),
hoesten, huiduitslag.
156
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen): longkanker, tuberculose, nierinfectie,
huidinfectie, herpes simplex of koortsblaasjes op de lippen (orale herpes), verhoogd creatininegehalte
in het bloed (een mogelijk teken van nierproblemen), verhoogd cholesterol (waaronder verhoogd
LDL), koorts, vermoeidheid, gewichtstoename, uitdroging (dehydratie), spierverrekking,
peesontsteking (tendinitis), gewrichtszwelling, gewrichtsverstuiking, abnormaal gevoel, slecht slapen,
verstopte neusbijholten, kortademigheid of moeite met ademhalen, roodheid van de huid, jeuk,
leververvetting, pijnlijke ontsteking van kleine uitstulpingen van uw darmwand (diverticulitis),
virusinfecties, virusinfecties die het darmkanaal aantasten, bepaalde vormen van huidkanker (niet-
melanome vormen).
Zelden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 personen): bloedinfectie (sepsis), lymfoom
(kanker van de witte bloedcellen), verspreide tuberculose met betrokkenheid van botten en andere
organen, andere ongebruikelijke infecties, gewrichtsinfecties, verhoogde waarden van leverenzymen in
het bloed (teken van leverproblemen), pijn in de spieren en gewrichten.
Zeer zelden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 personen): tuberculose met
betrokkenheid van de hersenen en het ruggenmerg, hersenvliesontsteking, o.a. met stijve nek, koorts,
hoofdpijn, misselijkheid (meningitis), infectie van weke delen en bindweefsel (zit overal in het lichaam
en houdt botten, spieren en organen bij elkaar).
Bij reumatoïde artritis werden over het algemeen minder bijwerkingen gezien als XELJANZ alleen
werd gebruikt dan in combinatie met methotrexaat.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking, fles of doos na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities ten aanzien van de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de tabletten zichtbare tekenen van bederf vertonen
(bijvoorbeeld als de tabletten gebroken of verkleurd zijn).
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
XELJANZ 5 mg filmomhulde tablet
De werkzame stof in dit middel is tofacitinib.
157
Elke 5 mg filmomhulde tablet bevat 5 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, lactose-monohydraat (zie rubriek
2 ‘XELJANZ bevat lactose’), natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 ‘XELJANZ bevat natrium’),
magnesiumstearaat, hypromellose (E464), titaandioxide (E171), macrogol en triacetine.
XELJANZ 10 mg filmomhulde tablet
De werkzame stof in dit middel is tofacitinib.
Elke 10 mg filmomhulde tablet bevat 10 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, lactose-monohydraat (zie
rubriek 2 ‘XELJANZ bevat lactose’), natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 ‘XELJANZ bevat
natrium’), magnesiumstearaat, hypromellose (E464), titaandioxide (E171), macrogol, triacetine,
FD&C blauw #2/indigokarmijn aluminiumlak (E132) en FD&C blauw #1/briljantblauw FCF
aluminiumlak (E133).
Hoe ziet XELJANZ eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten zijn wit en rond.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen met 14 tabletten. Elke verpakking bevat 56, 112
of 182 tabletten en elke fles bevat 60 of 180 tabletten.
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten zijn blauw en rond.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen met 14 tabletten. Elke verpakking bevat 56, 112
of 182 tabletten en elke fles bevat 60 of 180 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België /Belgique / Belgien
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
158
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel.: +420 283 004 111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)800 8535555
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 37 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Sími: + 354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
159
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: +371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <MM/JJJJ> of <maand/JJJJ>.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
160
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte
tofacitinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Naast deze bijsluiter zal uw arts u ook een patiëntenwaarschuwingskaart geven, die belangrijke
veiligheidsinformatie bevat waarvan u op de hoogte moet zijn voordat u XELJANZ krijgt en tijdens de
behandeling met XELJANZ. Houd deze patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij u.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is XELJANZ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is XELJANZ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
XELJANZ is een geneesmiddel dat de werkzame stof tofacitinib bevat.
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende ontstekingsziekten:
reumatoïde artritis
arthritis psoriatica
spondylitis ankylopoetica
Reumatoïde artritis
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige
actieve reumatoïde artritis, een langdurige ziekte die vooral pijn en zwelling van uw gewrichten
veroorzaakt.
XELJANZ wordt samen met methotrexaat gebruikt wanneer een eerdere behandeling van reumatoïde
artritis niet voldoende was of niet goed werd verdragen. XELJANZ kan ook alleen worden ingenomen
wanneer een behandeling met methotrexaat niet wordt verdragen of niet wordt geadviseerd.
Het is aangetoond dat XELJANZ pijn en zwelling van de gewrichten vermindert en het vermogen om
dagelijkse activiteiten uit te voeren verbetert, wanneer het alleen gegeven wordt of samen met
methotrexaat.
Arthritis psoriatica
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met een aandoening die
arthritis psoriatica wordt genoemd. Deze aandoening is een ontstekingsziekte van de gewrichten, die
vaak gepaard gaat met psoriasis. Als u actieve arthritis psoriatica heeft, krijgt u eerst een ander
geneesmiddel om uw arthritis psoriatica te behandelen. Als u niet goed genoeg reageert of het
geneesmiddel niet verdraagt, kunt u XELJANZ krijgen om de verschijnselen en symptomen van
actieve arthritis psoriatica te verminderen en uw vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren te
verbeteren.
161
XELJANZ wordt samen met methotrexaat gebruikt om volwassen patiënten met actieve arthritis
psoriatica te behandelen.
Spondylitis ankylopoetica
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van een aandoening die spondylitis ankylopoetica
wordt genoemd. Dit is een ontstekingsziekte van de wervelkolom.
Als u spondylitis ankylopoetica heeft, kunt u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Reageert u niet
voldoende op deze geneesmiddelen, dan krijgt u XELJANZ. XELJANZ kan helpen om rugpijn te
verminderen en lichamelijk functioneren te verbeteren. Deze effecten kunnen uw gewone dagelijkse
activiteiten vergemakkelijken en daarmee uw kwaliteit van leven verbeteren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige infectie, zoals een infectie van de bloedbaan of actieve tuberculose.
-
Er is u verteld dat u ernstige leverproblemen heeft, waaronder littekenvorming in de lever
(cirrose).
-
U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Als u twijfelt over de informatie die hierboven gegeven wordt, neem dan contact op met uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u denkt dat u een infectie heeft of als u verschijnselen van een infectie heeft zoals koorts,
zweten, koude rillingen, spierpijn, hoesten, kortademigheid, nieuw slijm of verandering in slijm,
gewichtsverlies, warme of rode of pijnlijke huid of pijnlijke plekken op uw lichaam, moeite met
of pijn bij het slikken, diarree of buikpijn, brandend gevoel tijdens het plassen of vaker plassen
dan normaal, erg moe voelen;
-
als u een aandoening heeft waarbij uw kans op een infectie is verhoogd (bijv. diabetes, hiv/aids
of een zwak immuunsysteem);
-
als u wat voor soort infectie dan ook heeft, wordt behandeld voor een infectie, of als u steeds
terugkerende infecties heeft. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zich niet goed voelt.
XELJANZ kan het vermogen van uw lichaam om op infecties te reageren verminderen en een
bestaande infectie verergeren, of de kans op een nieuwe infectie verhogen;
-
als u tuberculose heeft of in het verleden heeft gehad, of als u in nauw contact bent geweest met
iemand met tuberculose. Uw arts zal u testen op tuberculose voordat de behandeling met
XELJANZ wordt gestart en kan u tijdens de behandeling opnieuw testen;
-
als u een chronische longziekte heeft;
-
als u leverproblemen heeft;
-
als u hepatitis B of hepatitis C heeft of heeft gehad (leverontsteking veroorzaakt door virussen).
Het virus kan actief worden terwijl u XELJANZ inneemt. Uw arts kan uw bloed testen op
hepatitis voordat u begint met de behandeling met XELJANZ en tijdens uw behandeling met
XELJANZ;
-
als u ouder bent dan 65 jaar, als u ooit een vorm van kanker heeft gehad, en ook als u rookt of in
het verleden heeft gerookt. XELJANZ kan uw kans op bepaalde typen kanker verhogen. Kanker
van de witte bloedcellen, longkanker en andere typen kanker (zoals borstkanker, huidkanker,
prostaatkanker en alvleesklierkanker) zijn gemeld bij patiënten die met XELJANZ zijn
behandeld. Als er bij u kanker ontwikkelt tijdens de behandeling met XELJANZ zal uw arts
beoordelen of de XELJANZ-behandeling gestopt moet worden;
-
als u een bekend risico loopt op botbreuken, bijvoorbeeld als u ouder dan 65 jaar bent, een
vrouw bent of corticosteroïden gebruikt (bijvoorbeeld prednison);
-
als u een verhoogd risico loopt op het ontwikkelen van huidkanker kan uw arts u aanraden om
regelmatig huidonderzoeken uit te laten voeren tijdens de behandeling met XELJANZ.
162
-
-
-
-
-
-
als u diverticulitis (een bepaald soort ontsteking van de dikke darm) of zweren in uw maag of
darmen heeft gehad (zie rubriek 4);
als u nierproblemen heeft;
als u van plan bent u te laten inenten, vertel dat dan aan uw arts. Bepaalde soorten vaccins
mogen niet worden gegeven als u XELJANZ inneemt. Voordat u met XELJANZ begint, moet u
alle aanbevolen vaccins hebben gekregen. Uw arts zal beslissen of u tegen herpes zoster ingeënt
moet worden;
als u hartproblemen, een hoge bloeddruk of een hoog cholesterolgehalte heeft, en ook als u
rookt of in het verleden heeft gerookt;
vertel het uw arts als u een vernauwing van uw spijsverteringskanaal heeft, want er zijn
zeldzame meldingen geweest van een verstopping in het spijsverteringskanaal bij patiënten die
andere geneesmiddelen gebruikten in de vorm van soortgelijke tabletten met verlengde afgifte;
wanneer u XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte inneemt, kunt u iets in uw
ontlasting zien dat eruitziet als een tablet. Dit is de lege huls van de tablet met verlengde afgifte
nadat het geneesmiddel door uw lichaam is opgenomen. Dit is te verwachten, u hoeft zich hier
geen zorgen over te maken.
Er zijn meldingen van patiënten die behandeld zijn met XELJANZ en die bloedstolsels in de longen of
aderen hebben ontwikkeld. Uw arts zal beoordelen hoe groot uw kans is op het ontwikkelen van
bloedstolsels in de longen of aderen en bepalen of XELJANZ geschikt is voor u. Als u al eerder
problemen heeft gehad doordat u bloedstolsels in uw longen en aderen kreeg of als u een verhoogde
kans heeft om die te krijgen (bijvoorbeeld als u ernstig overgewicht, kanker, hartproblemen of diabetes
heeft, een hartaanval heeft gehad (in de afgelopen 3 maanden), onlangs een zware operatie heeft
gehad, hormonale anticonceptiemiddelen of hormoonvervangingstherapie gebruikt of als bij u of bij
nauw verwante familieleden een stoornis van de bloedstolling is vastgesteld), als u een hogere leeftijd
heeft of als u rookt of in het verleden heeft gerookt, kan uw arts besluiten dat XELJANZ niet geschikt
is voor u.
Neem direct contact op met uw arts als u plotseling kortademig wordt of als u moeite krijgt met
ademhalen, pijn op de borst of pijn in de bovenrug, een gezwollen been of arm, pijnlijke of gevoelige
benen, of roodheid of verkleuring van uw been of arm krijgt terwijl u XELJANZ gebruikt, want dit
kunnen tekenen zijn van een bloedstolsel in de longen of aderen.
Er zijn meldingen van patiënten die behandeld zijn met XELJANZ en die een hartprobleem hebben
gehad, waaronder een hartaanval. Uw arts zal beoordelen hoe groot uw kans is op het ontwikkelen van
een hartprobleem en bepalen of XELJANZ geschikt is voor u. Neem onmiddellijk contact op met uw
arts als u tekenen en symptomen van een hartaanval krijgt, waaronder ernstige pijn of een
beklemmend gevoel op de borst (mogelijk uitstralend naar armen, kaak, nek, rug), kortademigheid,
koud zweet, een licht gevoel in het hoofd of plotselinge duizeligheid.
Aanvullende controletesten
Uw arts moet bloedtesten laten uitvoeren voordat u XELJANZ begint in te nemen, na 4 tot 8 weken
behandeling en daarna om de 3 maanden, om te bepalen of u een laag aantal witte bloedcellen
(neutrofielen of lymfocyten) of te weinig rode bloedcellen in het bloed (anemie = bloedarmoede)
heeft.
U mag geen XELJANZ krijgen als uw aantal witte bloedcellen (neutrofielen of lymfocyten) of uw
aantal rode bloedcellen te laag is. Indien nodig, kan uw arts uw behandeling met XELJANZ
onderbreken om het risico op infectie (aantal witte bloedcellen) of anemie (aantal rode bloedcellen) te
verminderen.
Uw arts kan ook andere testen uitvoeren, bijvoorbeeld om het cholesterolgehalte in uw bloed of de
gezondheid van uw lever te controleren. Acht weken nadat u begonnen bent met XELJANZ moet uw
arts uw cholesterolgehalte testen. Uw arts moet ook regelmatig levertesten uitvoeren.
163
Ouderen
Bij patiënten in de leeftijd van 65 jaar en ouder komen vaker infecties voor. Vertel het uw arts meteen
als u tekenen of symptomen van infecties opmerkt.
Patiënten van 65 jaar en ouder kunnen een verhoogd risico lopen op infecties, een hartaanval en
bepaalde vormen van kanker. Uw arts kan besluiten dat XELJANZ niet geschikt is voor u.
Aziatische patiënten
Bij Japanse en Koreaanse patiënten komt vaker gordelroos voor. Vertel het uw arts als u pijnlijke
blaren op uw huid opmerkt.
U kunt ook een grotere kans op bepaalde longproblemen hebben. Vertel het uw arts als u
ademhalingsmoeilijkheden opmerkt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
XELJANZ wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen of jongeren tot 18 jaar. De veiligheid en
voordelen van XELJANZ bij kinderen of jongeren zijn nog niet vastgesteld.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast XELJANZ nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige geneesmiddelen moeten niet samen met XELJANZ worden gebruikt. Als ze samen met
XELJANZ worden gebruikt, kan het gehalte van XELJANZ in uw lichaam veranderen en moet de
dosis van XELJANZ misschien worden aangepast. Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt
die een van de volgende werkzame stoffen bevatten:
antibiotica zoals rifampicine, gebruikt om bacteriële infecties te behandelen
fluconazol, ketoconazol, gebruikt om schimmelinfecties te behandelen
XELJANZ wordt niet aanbevolen voor gebruik met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken, waaronder zogeheten gerichte biologische (antilichaam) therapieën, zoals die de
boodschappermolecuul tumornecrosefactor, interleukine-17, interleukine-12/interleukine-23, anti-
integrines onderdrukken en sterke chemische immunosuppressiva (geneesmiddelen die de werking van
het afweersysteem tijdelijk verminderen), waaronder azathioprine, mercaptopurine, ciclosporine en
tacrolimus. Gebruik van XELJANZ samen met deze geneesmiddelen kan uw kans op bijwerkingen,
waaronder infecties, verhogen.
Ernstige infecties en botbreuken kunnen vaker optreden bij mensen die ook corticosteroïden
(bijvoorbeeld prednison) gebruiken.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u effectieve anticonceptie gebruiken tijdens uw
behandeling met XELJANZ en gedurende minimaal 4 weken na de laatste dosis.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. XELJANZ mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger raakt terwijl u
XELJANZ inneemt.
Als u XELJANZ inneemt en borstvoeding geeft, moet u stoppen met de borstvoeding totdat u met uw
arts heeft overlegd over stoppen met de behandeling met XELJANZ.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
XELJANZ heeft geen of een verwaarloosbaar effect op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om
machines te bedienen.
164
XELJANZ 11 mg tablet met verlengde afgifte bevat sorbitol
Dit middel bevat ongeveer 152 mg sorbitol in elke tablet met verlengde afgifte.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Dit geneesmiddel wordt aan u gegeven door en onder begeleiding van een gespecialiseerde arts die
weet hoe uw aandoening moet worden behandeld.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld, neem nooit meer dan de
aanbevolen dosis. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is één 11 mg tablet met verlengde afgifte, eenmaal daags toegediend.
Probeer uw tablet (één 11 mg tablet met verlengde afgifte) elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen,
bijvoorbeeld in de ochtend of in de avond.
Slik XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte in hun geheel door om ervoor te zorgen dat de
gehele dosis correct wordt afgeleverd. Niet pletten, breken of kauwen.
Uw arts kan de dosis verlagen als u lever- of nierproblemen heeft of als aan u bepaalde andere
geneesmiddelen zijn voorgeschreven. Uw arts kan de behandeling ook tijdelijk of blijvend stoppen als
bloedtesten lage aantallen witte bloedcellen of rode bloedcellen laten zien.
Als u last heeft van reumatoïde artritis, arthritis psoriatica of spondylitis ankylopoetica, kan uw arts uw
tabletten wisselen tussen tweemaal daags XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten en eenmaal daags
XELJANZ 11 mg tablet met verlengde afgifte. U kunt beginnen met eenmaal daags een tablet
XELJANZ met verlengde afgifte of met tweemaal daags XELJANZ filmomhulde tabletten op de dag
na de laatste dosis van een tablet. U mag alleen wisselen tussen XELJANZ filmomhulde tabletten en
een XELJANZ tablet met verlengde afgifte als uw arts u dat heeft verteld.
XELJANZ is voor oraal (via de mond) gebruik. U kunt XELJANZ met of zonder voedsel innemen.
Spondylitis ankylopoetica
Uw arts kan beslissen de behandeling met XELJANZ te stoppen als XELJANZ bij u niet
binnen 16 weken werkt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel tabletten met verlengde afgifte heeft ingenomen, vertel dat dan
onmiddellijk
aan uw arts
of apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten 11 mg tablet met verlengde afgifte in te halen. Neem uw
volgende tablet met verlengde afgifte op het eerstvolgende gebruikelijke moment en ga verder zoals u
eerder deed.
Als u stopt met het innemen van dit middel
U moet niet stoppen met het innemen van XELJANZ zonder dat eerst met uw arts te overleggen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
165
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en medische hulp behoeven.
Mogelijke ernstige bijwerkingen
In zeldzame gevallen kan een infectie levensbedreigend zijn. Ook longkanker, kanker van de witte
bloedcellen en hartaanval zijn gemeld.
Als u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt, vertel het dan meteen aan uw arts.
Tekenen van ernstige infecties (vaak) zijn onder andere:
koorts en koude rillingen
hoesten
blaren op de huid
buikpijn
hardnekkige hoofdpijn
Tekenen van zweren of gaten (perforaties) in uw maag (soms) zijn onder andere:
koorts
pijn in de maagstreek of buikpijn
bloed in de ontlasting
onverklaarde veranderingen in uw stoelgang
Gaten in de maag of darmen ontstaan meestal bij mensen die ook niet-steroïdale ontstekingsremmers
of corticosteroïden (bijv. prednison) gebruiken.
Tekenen van allergische reacties (niet bekend) zijn onder andere:
beklemmend gevoel op de borst
piepende ademhaling
ernstige duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd
zwelling van de lippen, tong of keel
netelroos (huiduitslag met hevige jeuk en bultjes)
Tekenen van bloedstolsels in de longen of aderen (soms: veneuze trombo-embolie) zijn onder
andere:
plotselinge kortademigheid of moeite met ademhalen
pijn op de borst of in de bovenrug
gezwollen been of arm
pijnlijk of gevoelig been
roodheid of verkleuring van het been of de arm
Tekenen van een hartaanval (soms) zijn onder andere:
ernstige pijn of een beklemmend gevoel op de borst (mogelijk uitstralend naar armen, kaak, nek,
rug)
kortademigheid
koud zweet
licht gevoel in het hoofd of plotselinge duizeligheid
Andere bijwerkingen
die met XELJANZ zijn waargenomen, worden hieronder vermeld.
Vaak
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen): longinfectie (pneumonie en ontsteking
van de luchtwegen met hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis)), gordelroos (herpes zoster),
infecties van de neus, keel of luchtpijp (nasofaryngitis), griep, ontsteking van de neusbijholten met o.a.
verstopte neus of loopneus (sinusitis), blaasontsteking (cystitis), zere keel (faryngitis), verhoogde
waarden van spierenzymen in het bloed (teken van spierproblemen), maagpijn (buikpijn, mogelijk
door een ontsteking van het maagslijmvlies), braken, diarree, misselijkheid, verstoorde spijsvertering
(indigestie), te weinig witte bloedcellen in het bloed, te weinig rode bloedcellen in het bloed
166
(bloedarmoede), zwelling van de voeten en handen, hoofdpijn, verhoogde bloeddruk (hypertensie),
hoesten, huiduitslag.
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen): longkanker, tuberculose, nierinfectie,
huidinfectie, herpes simplex of koortsblaasjes op de lippen (orale herpes), verhoogd creatininegehalte
in het bloed (een mogelijk teken van nierproblemen), verhoogd cholesterol (waaronder verhoogd
LDL), koorts, vermoeidheid, gewichtstoename, uitdroging (dehydratie), spierverrekking,
peesontsteking (tendinitis), gewrichtszwelling, gewrichtsverstuiking, abnormaal gevoel, slecht slapen,
verstopte neusbijholten, kortademigheid of moeite met ademhalen, roodheid van de huid, jeuk,
leververvetting, pijnlijke ontsteking van kleine uitstulpingen van uw darmwand (diverticulitis),
virusinfecties, virusinfecties die het darmkanaal aantasten, bepaalde vormen van huidkanker (niet-
melanome vormen).
Zelden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 personen): bloedinfectie (sepsis), lymfoom
(kanker van de witte bloedcellen), verspreide tuberculose met betrokkenheid van botten en andere
organen, andere ongebruikelijke infecties, gewrichtsinfecties, verhoogde waarden van leverenzymen in
het bloed (teken van leverproblemen), pijn in de spieren en gewrichten.
Zeer zelden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 personen): tuberculose met
betrokkenheid van de hersenen en het ruggenmerg, hersenvliesontsteking, o.a. met stijve nek, koorts,
hoofdpijn, misselijkheid (meningitis), infectie van weke delen en bindweefsel (zit overal in het lichaam
en houdt botten, spieren en organen bij elkaar).
Bij reumatoïde artritis werden over het algemeen minder bijwerkingen gezien als XELJANZ alleen
werd gebruikt dan in combinatie met methotrexaat.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking, fles of doos na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities ten aanzien van de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de tabletten zichtbare tekenen van bederf vertonen
(bijvoorbeeld als de tabletten gebroken of verkleurd zijn).
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
167
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
-
De werkzame stof in dit middel is tofacitinib.
Elke 11 mg tablet met verlengde afgifte bevat 11 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
De andere stoffen in dit middel zijn sorbitol (E420) (zie rubriek 2 ‘XELJANZ 11 mg tablet met
verlengde afgifte bevat sorbitol’), hydroxyethylcellulose, copovidon, magnesiumstearaat,
celluloseacetaat, hydroxypropylcellulose (E463), hypromellose (E464), titaandioxide (E171),
triacetine, rood ijzeroxide (E172), schellak (E904), ammoniumhydroxide (E527),
propyleenglycol (E1520) en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet XELJANZ eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
-
-
XELJANZ 11 mg tablet met verlengde afgifte is roze en ovaal.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen met 7 tabletten. Elke verpakking bevat
28 of 91 tabletten.
De tabletten zijn ook verkrijgbaar in flessen met silicagel als droogmiddel met 30 of
90 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België /Belgique / Belgien
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel.: +420 283 004 111
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 37 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
168
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)800 8535555
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Sími: + 354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: +371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
169
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
170
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
XELJANZ 1 mg/ml drank
tofacitinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Naast deze bijsluiter zal uw arts u ook een patiëntenwaarschuwingskaart geven, die belangrijke
veiligheidsinformatie bevat waarvan u op de hoogte moet zijn voordat u XELJANZ krijgt en tijdens de
behandeling met XELJANZ. Houd deze patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij u.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is XELJANZ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Gebruiksaanwijzing voor XELJANZ drank
1.
Wat is XELJANZ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
XELJANZ 1 mg/ml drank is een geneesmiddel dat de werkzame stof tofacitinib bevat.
XELJANZ 1 mg/ml drank wordt gebruikt voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis, een langdurige ziekte die vooral pijn en zwelling van de gewrichten veroorzaakt,
bij patiënten van 2 jaar en ouder.
XELJANZ 1 mg/ml drank wordt ook gebruikt voor de behandeling van juveniele arthritis psoriatica,
een ontstekingsziekte van de gewrichten die vaak samengaat met psoriasis, bij patiënten van 2 jaar en
ouder.
XELJANZ 1 mg/ml drank kan samen met methotrexaat worden gebruikt wanneer eerdere behandeling
voor polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele arthritis psoriatica niet voldoende hielp
of niet goed werd verdragen. XELJANZ 1 mg/ml drank kan ook alleen worden ingenomen wanneer
een behandeling met methotrexaat niet wordt verdragen of niet wordt geadviseerd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige infectie, zoals een infectie van de bloedbaan of actieve tuberculose.
-
Er is u verteld dat u ernstige leverproblemen heeft, waaronder littekenvorming in de lever
(cirrose).
-
U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Als u twijfelt over de informatie die hierboven gegeven wordt, neem dan contact op met uw arts.
171
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u denkt dat u een infectie heeft of als u verschijnselen van een infectie heeft zoals koorts,
zweten, koude rillingen, spierpijn, hoesten, kortademigheid, nieuw slijm of verandering in slijm,
gewichtsverlies, warme of rode of pijnlijke huid of pijnlijke plekken op uw lichaam, moeite met
of pijn bij het slikken, diarree of buikpijn, brandend gevoel tijdens het plassen of vaker plassen
dan normaal, erg moe voelen;
-
als u een aandoening heeft waarbij uw kans op een infectie is verhoogd (bijv. diabetes, hiv/aids
of een zwak immuunsysteem);
-
als u wat voor soort infectie dan ook heeft, wordt behandeld voor een infectie, of als u steeds
terugkerende infecties heeft. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zich niet goed voelt.
XELJANZ kan het vermogen van uw lichaam om op infecties te reageren verminderen en een
bestaande infectie verergeren, of de kans op een nieuwe infectie verhogen;
-
als u tuberculose heeft of in het verleden heeft gehad, of als u in nauw contact bent geweest met
iemand met tuberculose. Uw arts zal u testen op tuberculose voordat de behandeling met
XELJANZ wordt gestart en kan u tijdens de behandeling opnieuw testen;
-
als u een chronische longziekte heeft;
-
als u leverproblemen heeft;
-
als u hepatitis B of hepatitis C heeft of heeft gehad (leverontsteking veroorzaakt door virussen).
Het virus kan actief worden terwijl u XELJANZ inneemt. Uw arts kan uw bloed testen op
hepatitis voordat u begint met de behandeling met XELJANZ en tijdens uw behandeling met
XELJANZ;
-
als u ooit een vorm van kanker heeft gehad, en ook als u rookt of in het verleden heeft gerookt.
XELJANZ kan uw kans op bepaalde typen kanker verhogen. Kanker van de witte bloedcellen,
longkanker en andere typen kanker (zoals borstkanker, huidkanker, prostaatkanker en
alvleesklierkanker) zijn gemeld bij patiënten die met XELJANZ zijn behandeld. Als er bij u
kanker ontwikkelt tijdens de behandeling met XELJANZ zal uw arts beoordelen of de
XELJANZ-behandeling gestopt moet worden;
-
als u een bekend risico loopt op botbreuken, bijvoorbeeld als u ouder dan 65 jaar bent, een
vrouw bent of corticosteroïden gebruikt (bijvoorbeeld prednison);
-
als u een verhoogd risico loopt op het ontwikkelen van huidkanker kan uw arts u aanraden om
regelmatig huidonderzoeken uit te laten voeren tijdens de behandeling met XELJANZ;
-
als u diverticulitis (een bepaald soort ontsteking van de dikke darm) of zweren in uw maag of
darmen heeft gehad (zie rubriek 4);
-
als u nierproblemen heeft;
-
als u van plan bent u te laten inenten, vertel dat dan aan uw arts. Bepaalde soorten vaccins
mogen niet worden gegeven als u XELJANZ inneemt. Voordat u met XELJANZ begint, moet u
alle aanbevolen vaccins hebben gekregen. Uw arts zal beslissen of u tegen herpes zoster ingeënt
moet worden;
-
als u hartproblemen, een hoge bloeddruk of een hoog cholesterolgehalte heeft, en ook als u
rookt of in het verleden heeft gerookt.
Er zijn meldingen van patiënten die behandeld zijn met XELJANZ en die bloedstolsels in de longen of
aderen hebben ontwikkeld. Uw arts zal beoordelen hoe groot uw kans is op het ontwikkelen van
bloedstolsels in de longen of aderen en bepalen of XELJANZ geschikt is voor u. Als u al eerder
problemen heeft gehad doordat u bloedstolsels in uw longen en aderen kreeg of als u een verhoogde
kans heeft om die te krijgen (bijvoorbeeld als u ernstig overgewicht, kanker, hartproblemen of diabetes
heeft, een hartaanval heeft gehad (in de afgelopen 3 maanden), onlangs een zware operatie heeft
gehad, hormonale anticonceptiemiddelen of hormoonvervangingstherapie gebruikt of als bij u of bij
nauw verwante familieleden een stoornis van de bloedstolling is vastgesteld) of als u rookt of in het
verleden heeft gerookt, kan uw arts besluiten dat XELJANZ niet geschikt is voor u.
Neem direct contact op met uw arts als u plotseling kortademig wordt of als u moeite krijgt met
ademhalen, pijn op de borst of pijn in de bovenrug, een gezwollen been of arm, pijnlijke of gevoelige
benen, of roodheid of verkleuring van uw been of arm krijgt terwijl u XELJANZ gebruikt, want dit
kunnen tekenen zijn van een bloedstolsel in de longen of aderen.
172
Er zijn meldingen van patiënten die behandeld zijn met XELJANZ en die een hartprobleem hebben
gehad, waaronder een hartaanval. Uw arts zal beoordelen hoe groot uw kans is op het ontwikkelen van
een hartprobleem en bepalen of XELJANZ geschikt is voor u. Neem onmiddellijk contact op met uw
arts als u tekenen en symptomen van een hartaanval krijgt, waaronder ernstige pijn of een
beklemmend gevoel op de borst (mogelijk uitstralend naar armen, kaak, nek, rug), kortademigheid,
koud zweet, een licht gevoel in het hoofd of plotselinge duizeligheid.
Aanvullende controletesten
Uw arts moet bloedtesten laten uitvoeren voordat u XELJANZ begint in te nemen, na 4 tot 8 weken
behandeling en daarna om de 3 maanden, om te bepalen of u een laag aantal witte bloedcellen
(neutrofielen of lymfocyten) of te weinig rode bloedcellen in het bloed (anemie = bloedarmoede)
heeft.
U mag geen XELJANZ krijgen als uw aantal witte bloedcellen (neutrofielen of lymfocyten) of uw
aantal rode bloedcellen te laag is. Indien nodig, kan uw arts uw behandeling met XELJANZ
onderbreken om het risico op infectie (aantal witte bloedcellen) of anemie (aantal rode bloedcellen) te
verminderen.
Uw arts kan ook andere testen uitvoeren, bijvoorbeeld om het cholesterolgehalte in uw bloed of de
gezondheid van uw lever te controleren. Acht weken nadat u begonnen bent met XELJANZ moet uw
arts uw cholesterolgehalte testen. Uw arts moet ook regelmatig levertesten uitvoeren.
Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib 1 mg/ml drank zijn niet vastgesteld bij ouderen.
Aziatische patiënten
Bij Japanse en Koreaanse patiënten komt vaker gordelroos voor. Vertel het uw arts als u pijnlijke
blaren op uw huid opmerkt.
U kunt ook een grotere kans op bepaalde longproblemen hebben. Vertel het uw arts als u
ademhalingsmoeilijkheden opmerkt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel moet niet worden gegeven aan patiënten jonger dan 2 jaar.
Dit geneesmiddel bevat propyleenglycol en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten
van 2 jaar en ouder, en alleen als de arts het gebruik adviseert (zie “XELJANZ bevat
propyleenglycol”).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast XELJANZ nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige geneesmiddelen moeten niet samen met XELJANZ worden gebruikt. Als ze samen met
XELJANZ worden gebruikt, kan het gehalte van XELJANZ in uw lichaam veranderen en moet de
dosis van XELJANZ misschien worden aangepast. Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt
die een van de volgende werkzame stoffen bevatten:
antibiotica zoals rifampicine, gebruikt om bacteriële infecties te behandelen
fluconazol, ketoconazol, gebruikt om schimmelinfecties te behandelen
XELJANZ wordt niet aanbevolen voor gebruik met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken, waaronder zogeheten gerichte biologische (antilichaam) therapieën, zoals die de
boodschappermolecuul tumornecrosefactor onderdrukken, interleukine-17,
interleukine-12/interleukine-23, anti-integrines en sterke chemische immunosuppressiva
(geneesmiddelen die de werking van het afweersysteem tijdelijk verminderen), waaronder
173
azathioprine, mercaptopurine, ciclosporine en tacrolimus. Gebruik van XELJANZ samen met deze
geneesmiddelen kan uw kans op bijwerkingen, waaronder infecties, verhogen.
Ernstige infecties en botbreuken kunnen vaker optreden bij mensen die ook corticosteroïden
(bijvoorbeeld prednison) gebruiken.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u effectieve anticonceptie gebruiken tijdens uw
behandeling met XELJANZ en gedurende minimaal 4 weken na de laatste dosis.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. XELJANZ mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger raakt terwijl u
XELJANZ inneemt.
Als u XELJANZ inneemt en borstvoeding geeft, moet u stoppen met de borstvoeding totdat u met uw
arts heeft overlegd over stoppen met de behandeling met XELJANZ.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
XELJANZ heeft geen of een verwaarloosbaar effect op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om
machines te bedienen.
XELJANZ bevat propyleenglycol
Dit geneesmiddel bevat 2,39 milligram propyleenglycol in elke milliliter drank.
XELJANZ bevat natriumbenzoaat
Dit geneesmiddel bevat 0,9 mg natriumbenzoaat in elke milliliter drank.
XELJANZ bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Dit geneesmiddel wordt u verstrekt door en onder toezicht van een gespecialiseerde arts die weet hoe
uw aandoening moet worden behandeld.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld, neem nooit meer dan de
aanbevolen dosis. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering bij patiënten van 2 jaar en ouder is gebaseerd op de volgende
gewichtscategorieën (zie tabel 1).
Tabel 1. Dosis XELJANZ voor patiënten van twee jaar en ouder met polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en juveniele PsA:
Lichaamsgewicht
(kg)
10-<20
20-<40
≥40
Dosering
3,2 mg (3,2 ml drank) tweemaal daags
4 mg (4 ml drank) tweemaal daags
5 mg (5 ml drank of 5 mg filmomhulde tablet) tweemaal daags
Uw arts kan de dosis verlagen als u lever- of nierproblemen heeft of als aan u bepaalde andere
geneesmiddelen zijn voorgeschreven. Uw arts kan ook de behandeling tijdelijk of blijvend stoppen als
bloedtesten lage aantallen witte bloedcellen of rode bloedcellen laten zien.
174
Als u lijdt aan polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele artritis psoriatica, kan uw arts
u overzetten van tweemaal daags XELJANZ 5 ml drank op tweemaal daags XELJANZ 5 mg
filmomhulde tabletten.
XELJANZ is voor oraal (via de mond) gebruik. U kunt XELJANZ met of zonder voedsel innemen.
Probeer XELJANZ elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen (één keer in de ochtend en één keer in de
avond).
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel XELJANZ 1 mg/ml drank heeft ingenomen, vertel dat dan
onmiddellijk
aan uw arts of
apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem uw volgende dosis op het
eerstvolgende gebruikelijke moment en ga verder zoals u eerder deed.
Als u stopt met het innemen van dit middel
U moet niet stoppen met het innemen van XELJANZ zonder dat eerst met uw arts te overleggen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en medische hulp behoeven.
De bijwerkingen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele arthritis
psoriatica kwamen overeen met de bijwerkingen die werden gezien bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis, met uitzondering van enkele infecties (griep, keelontsteking, bijholteontsteking,
virusinfectie) en maag-darmaandoeningen of algemene aandoeningen (buikpijn, misselijkheid, braken,
koorts, hoofdpijn, hoesten), die vaker voorkwamen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis.
Mogelijke ernstige bijwerkingen
In zeldzame gevallen kan een infectie levensbedreigend zijn. Ook longkanker, kanker van de witte
bloedcellen en hartaanval zijn gemeld.
Als u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt, vertel het dan meteen aan uw arts.
Tekenen van ernstige infecties (vaak) zijn onder andere:
koorts en koude rillingen
hoesten
blaren op de huid
buikpijn
hardnekkige hoofdpijn
Tekenen van zweren of gaten (perforaties) in uw maag (soms) zijn onder andere:
koorts
pijn in de maagstreek of buikpijn
bloed in de ontlasting
onverklaarde veranderingen in uw stoelgang
175
Gaten in de maag of darmen ontstaan meestal bij mensen die ook niet-steroïdale ontstekingsremmers
of corticosteroïden (bijv. prednison) gebruiken.
Tekenen van allergische reacties (niet bekend) zijn onder andere:
beklemmend gevoel op de borst
piepende ademhaling
ernstige duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd
zwelling van de lippen, tong of keel
netelroos (huiduitslag met hevige jeuk en bultjes)
Tekenen van bloedstolsels in de longen of aderen (soms: veneuze trombo-embolie) zijn onder
andere:
plotselinge kortademigheid of moeite met ademhalen
pijn op de borst of in de bovenrug
gezwollen been of arm
pijnlijk of gevoelig been
roodheid of verkleuring van het been of de arm
Tekenen van een hartaanval (soms) zijn onder andere:
ernstige pijn of een beklemmend gevoel op de borst (mogelijk uitstralend naar armen, kaak, nek,
rug)
kortademigheid
koud zweet
licht gevoel in het hoofd of plotselinge duizeligheid
Andere bijwerkingen
die met XELJANZ zijn waargenomen, worden hieronder vermeld.
Vaak
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen): longinfectie (pneumonie en ontsteking
van de luchtwegen met hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis)), gordelroos (herpes zoster),
infecties van de neus, keel of luchtpijp (nasofaryngitis), griep, ontsteking van de neusbijholten met o.a.
verstopte neus of loopneus (sinusitis), blaasontsteking (cystitis), zere keel (faryngitis), verhoogde
waarden van spierenzymen in het bloed (teken van spierproblemen), maagpijn (buikpijn, mogelijk
door een ontsteking van het maagslijmvlies), braken, diarree, misselijkheid, verstoorde spijsvertering
(indigestie), te weinig witte bloedcellen in het bloed, te weinig rode bloedcellen in het bloed
(bloedarmoede), zwelling van de voeten en handen, hoofdpijn, verhoogde bloeddruk (hypertensie),
hoesten, huiduitslag.
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen): longkanker, tuberculose, nierinfectie,
huidinfectie, herpes simplex of koortsblaasjes op de lippen (orale herpes), verhoogd creatininegehalte
in het bloed (een mogelijk teken van nierproblemen), verhoogd cholesterol (waaronder verhoogd
LDL), koorts, vermoeidheid, gewichtstoename, uitdroging (dehydratie), spierverrekking,
peesontsteking (tendinitis), gewrichtszwelling, gewrichtsverstuiking, abnormaal gevoel, slecht slapen,
verstopte neusbijholten, kortademigheid of moeite met ademhalen, roodheid van de huid, jeuk,
leververvetting, pijnlijke ontsteking van kleine uitstulpingen van uw darmwand (diverticulitis),
virusinfecties, virusinfecties die het darmkanaal aantasten, bepaalde vormen van huidkanker (niet-
melanome vormen).
Zelden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 personen): bloedinfectie (sepsis), lymfoom
(kanker van de witte bloedcellen), verspreide tuberculose met betrokkenheid van botten en andere
organen, andere ongebruikelijke infecties, gewrichtsinfecties, verhoogde waarden van leverenzymen in
het bloed (teken van leverproblemen), pijn in de spieren en gewrichten.
Zeer zelden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 personen): tuberculose met
betrokkenheid van de hersenen en het ruggenmerg, hersenvliesontsteking, o.a. met stijve nek, koorts,
hoofdpijn, misselijkheid (meningitis), infectie van weke delen en bindweefsel (zit overal in het lichaam
en houdt botten, spieren en organen bij elkaar).
176
Bij reumatoïde artritis werden over het algemeen minder bijwerkingen gezien als XELJANZ alleen
werd gebruikt dan in combinatie met methotrexaat.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos of fles
na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities ten aanzien van de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke fles en verpakking ter bescherming tegen licht.
60 dagen na opening weggooien.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de oplossing zichtbare tekenen van bederf vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is tofacitinib.
Elke 1 ml bevat 1 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
De andere stoffen in dit middel zijn druivenaroma [bevat propyleenglycol (E1520) (zie rubriek
2 ‘XELJANZ bevat polypropyleenglycol’), glycerine (E422) en natuurlijke smaakstoffen],
zoutzuur, melkzuur (E270), gezuiverd water, natriumbenzoaat (E211) (zie rubriek 2 ‘XELJANZ
bevat natriumbenzoaat’ en ‘XELJANZ bevat natrium’), sucralose (E955) en xylitol (E967).
Hoe ziet XELJANZ eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
XELJANZ 1 mg/ml drank is een heldere, kleurloze oplossing.
De 1 mg/ml drank wordt geleverd in witte 250 ml-flessen van HDPE met daarin 240 ml drank. Elke
verpakking bevat één fles van HDPE, één
press-in bottle adapter
(verder in de tekst aangeduid als
‘stop’) en één doseerspuit voor orale toediening met maatstreepjes voor 3,2 ml, 4 ml en 5 ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
177
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België /Belgique / Belgien
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel.: +420 283 004 111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)800 8535555
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 37 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 21 207 28 00
178
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Sími: + 354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l
Tel: +39 06 33 18 21.
Κύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: +371 670 35 775
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <MM/JJJJ> of <maand/JJJJ>.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
7.
Gebruiksaanwijzing voor XELJANZ drank
Lees deze gebruiksaanwijzing voordat u XELJANZ drank gaat innemen. Er kan nieuwe
informatie in staan.
Belangrijke informatie over het afmeten van XELJANZ drank
Gebruik altijd de doseerspuit voor orale toediening die bij uw XELJANZ drank geleverd wordt
om de aan u voorgeschreven dosis af te meten en toe te dienen.
Twijfelt u over het juiste gebruik?
Vraag dan uw zorgverlener of apotheker om te laten zien hoe u uw voorgeschreven dosis moet
afmeten.
Hoe moet ik XELJANZ bewaren?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gooi overgebleven XELJANZ drank na 60 dagen weg.
Als geheugensteuntje wanneer u uw fles XELJANZ moet weggooien, kunt u de datum van het eerste
179
gebruik op de doos en hieronder noteren:
Datum eerste gebruik ____ / ____ / ____.
Vóór elk gebruik:
Was uw handen met water en zeep en leg de spullen uit de doos op een schoon, vlak oppervlak.
180
In elke doos XELJANZ drank zit
•
1 stop
•
1 fles XELJANZ drank
•
1 doseerspuit voor orale toediening
stop
Stap 1. De fles uit de doos nemen
Neem de fles XELJANZ drank uit de doos.
181
Stap 2. De fles openen
Open de fles. Verwijder de verzegeling van de bovenkant van de fles (alleen eerste keer).
Gooi de kindveilige dop niet weg.
Opmerking:
de fles hoeft voor gebruik
niet
geschud te worden.
Stap 3. De stop plaatsen
Stap 3. De stop plaatsen
Neem de stop en de doseerspuit voor orale toediening uit de plastic verpakking. Zet de fles op een vlak
oppervlak, houd hem stevig vast en duw het geribbelde einde van de stop met uw duimen helemaal in
de hals van de fles.
Opmerking:
trek de stop, nadat deze in de fles is geplaatst, niet meer uit de fles.
182
Stap 4. De lucht uit de doseerspuit verwijderen
Stap 4. De lucht uit de doseerspuit
verwijderen
Duw de zuiger van de doseerspuit helemaal in de spuit om overtollige lucht te verwijderen.
Stap 5. De doseerspuit in de fles steken
Steek de doseerspuit door de opening van de stop in de rechtopstaande fles, totdat hij stevig op zijn
plaats zit.
183
Stap 6. De dosis optrekken uit de fles
Houd de doseerspuit op zijn plaats en draai de fles ondersteboven. Trek de zuiger terug.
Als u luchtbelletjes ziet in de doseerspuit, duw de zuiger dan helemaal in de spuit zodat de drank weer
in de fles komt. Trek vervolgens uw voorgeschreven dosis drank in de spuit.
Stap 7. Doseerspuit verwijderen
Draai de fles rechtop en plaatst hem op een vlak oppervlak. Verwijder de doseerspuit uit de stop en
fles door de doseerspuit recht naar boven te trekken.
184
Stap 8. De opgetrokken dosis controleren
Controleer of de juiste dosis in de doseerspuit zit.
Als de dosis niet juist is, steek de punt van de doseerspuit dan stevig in de stop. Duw de zuiger
volledig in zodat de drank terugstroomt in de fles. Herhaal stap 6 en 7.
Stap 9. De dosis XELJANZ innemen
Plaats de punt van de doseerspuit tegen de binnenkant van de wang van de patiënt.
Duw de zuiger langzaam helemaal in de spuit, zodat u al het geneesmiddel dat in de spuit zit toedient.
Zorg ervoor dat de patiënt tijd heeft om het geneesmiddel door te slikken.
185
Stap 10. De fles sluiten
Sluit de fles goed af door de kindveilige dop rechtsom te draaien, terwijl u de stop op zijn plaats houdt.
Plaats de fles terug in de doos en sluit de doos om XELJANZ drank te beschermen tegen licht.
Stap 11. De doseerspuit reinigen
Verwijder de zuiger uit de cilinder van de spuit door de zuiger en de cilinder uit elkaar te trekken.
Spoel de beide onderdelen na elk gebruik schoon met water.
Laat ze aan de lucht drogen; leg daarna de doseerspuit weer terug in de doos bij de drank.
Bewaar de doseerspuit samen met de XELJANZ drank.
Gooi de doseerspuit niet weg.
186
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat tofacitinibcitraat, overeenkomend met 5 mg tofacitinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 59,44 mg lactose.
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat tofacitinibcitraat, overeenkomend met 10 mg tofacitinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 118,88 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
Witte, ronde tablet met een diameter van 7,9 mm, met aan de ene zijde de inscriptie 'Pfizer' en aan de
andere zijde 'JKI 5'.
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
Blauwe, ronde tablet met een diameter van 9,5 mm, met aan de ene zijde de inscriptie 'Pfizer' en aan
de andere zijde 'JKI 10'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Tofacitinib in combinatie met methotrexaat (MTX) is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot
ernstige actieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op of
intolerant zijn voor één of meerdere disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD's) (zie
rubriek 5.1). Tofacitinib kan worden gegeven als monotherapie indien MTX niet wordt verdragen of
indien behandeling met MTX niet gepast is (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Arthritis psoriatica
Tofacitinib in combinatie met MTX is geïndiceerd voor de behandeling van actieve arthritis psoriatica
(PsA) bij volwassen patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op of intolerant waren voor een
eerdere behandeling met een disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) (zie rubriek 5.1).
Tofacitinib is geïndiceerd voor de behandeling van actieve spondylitis ankylopoetica (SA) bij
volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op conventionele behandeling.
Colitis ulcerosa
Tofacitinib is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (CU) bij
volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op, niet meer reageerden op of intolerant waren voor
ofwel conventionele behandeling ofwel voor een biologisch middel (zie rubriek 5.1).
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
Tofacitinib is geïndiceerd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische
artritis (reumafactor-positieve [RF+] of -negatieve [RF-] polyartritis en uitgebreide oligoartritis) en
juveniele artritis psoriatica (PsA) bij patiënten van 2 jaar en ouder, die onvoldoende hebben
gereageerd op eerdere behandeling met DMARD's.
Tofacitinib kan worden gegeven in combinatie met methotrexaat (MTX) of als monotherapie indien
MTX niet wordt verdragen of indien verdere behandeling met MTX niet gepast is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart en plaats te vinden onder toezicht van gespecialiseerde artsen
met ervaring in de diagnosticering en behandeling van aandoeningen waarvoor tofacitinib is
geïndiceerd.
Dosering
Reumatoïde artritis en arthritis psoriatica
De aanbevolen dosis is 5 mg filmomhulde tabletten, tweemaal daags toegediend. Deze dosis dient niet
te worden overschreden.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij gebruik in combinatie met MTX.
Zie tabel 1 voor informatie over het wisselen tussen tofacitinib filmomhulde tabletten en tofacitinib
tabletten met verlengde afgifte.
Tabel 1: Wisselen tussen tofacitinib filmomhulde tabletten en tofacitinib tabletten met verlengde
afgifte
Wisselen tussen tofacitinib 5 mg
Er kan onderling worden gewisseld tussen behandeling met tweemaal
filmomhulde tabletten en
daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten en eenmaal daags
tofacitinib 11 mg tablet met
tofacitinib 11 mg tablet met verlengde afgifte op de dag na de laatste
verlengde afgiftea
dosis van een van beide tabletten.
a Zie rubriek 5.2 voor een vergelijking van de farmacokinetiek van formuleringen met verlengde afgifte en die van filmomhulde
formuleringen.
Spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis tofacitinib is 5 mg, tweemaal daags toegediend.
Inductiebehandeling
De aanbevolen dosis is 10 mg, tweemaal daags oraal toegediend als inductie gedurende 8 weken.
Voor patiënten die onvoldoende therapeutisch voordeel bereiken na week 8 kan de inductiedosis van
tweemaal daags 10 mg met 8 weken worden verlengd (16 weken in totaal), gevolgd door tweemaal
daags 5 mg als onderhoud. De inductiebehandeling met tofacitinib dient te worden stopgezet bij iedere
patiënt die na week 16 geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel vertoont.
Onderhoudsbehandeling
De aanbevolen dosis voor onderhoudsbehandeling is tweemaal daags 5 mg tofacitinib oraal
toegediend.
Tofacitinib tweemaal daags 10 mg als onderhoudsbehandeling wordt niet aanbevolen bij patiënten met
CU die bekende risicofactoren hebben voor veneuze trombo-embolie (VTE), tenzij er geen geschikte
alternatieve behandeling is (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Voor patiënten met CU die geen verhoogd risico op VTE hebben (zie rubriek 4.4) kan tweemaal daags
10 mg tofacitinib oraal toegediend, worden overwogen als de respons van de patiënt op tweemaal
daags 5 mg tofacitinib onvoldoende is en de patiënt niet reageerde op alternatieve behandelingsopties
voor colitis ulcerosa, zoals behandeling met een tumornecrosefactorremmer (TNF-remmer).
Tofacitinib tweemaal daags 10 mg als onderhoudsbehandeling dient zo kort mogelijk te worden
gebruikt. De laagste effectieve dosis die nodig is voor een aanhoudende respons moet worden
gebruikt.
Bij patiënten die reageren op behandeling met tofacitinib, kan het gebruik van corticosteroïden worden
verminderd en/of stopgezet in overeenstemming met de standaardzorg.
Herbehandeling bij CU
Indien de behandeling werd onderbroken, kan worden overwogen de behandeling met tofacitinib
opnieuw te starten. Als de respons is verdwenen, kan herinductie met tweemaal daags 10 mg
tofacitinib worden overwogen. De periode van onderbreking van de behandeling in klinische
onderzoeken duurde maximaal 1 jaar. De werkzaamheid kan opnieuw behaald worden na 8 weken
behandeling met tweemaal daags 10 mg (zie rubriek 5.1).
Polyarticulaire JIA en juveniele PsA (kinderen van 2 tot 18 jaar)
Tofacitinib kan worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met MTX.
De aanbevolen dosering bij patiënten van 2 jaar en ouder is gebaseerd op de volgende
gewichtscategorieën:
Tabel 2: Dosis tofacitinib voor patiënten van twee jaar en ouder met polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en juveniele PsA
Lichaamsgewicht
Dosering
(kg)
10-<20
3,2 mg (3,2 ml drank) tweemaal daags
20-<40
4 mg (4 ml drank) tweemaal daags
40
5 mg (5 ml drank of 5 mg filmomhulde tablet) tweemaal daags
Patiënten van 40 kg die worden behandeld met tweemaal daags 5 ml tofacitinib drank kunnen
wisselen naar tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten. Patiënten < 40 kg kunnen niet
wisselen vanaf tofacitinib drank.
Indien een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, dient de behandeling met tofacitinib te worden
onderbroken totdat de infectie onder controle is.
Onderbreking van de toediening kan nodig zijn voor de behandeling van aan de dosis gerelateerde
laboratoriumafwijkingen, waaronder lymfopenie, neutropenie en anemie. Zoals beschreven in de
tabellen 3, 4 en 5 hieronder worden aanbevelingen voor de tijdelijke onderbreking of het definitief
stoppen van de behandeling gedaan op basis van de ernst van de laboratoriumafwijkingen (zie
rubriek 4.4).
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij patiënten met een absoluut lymfocytenaantal
(ALC) lager dan 750 cellen/mm3.
Tabel 3:
Laag absoluut lymfocytenaantal
Laag absoluut lymfocytenaantal (ALC) (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
(cellen/mm3)
ALC hoger dan of gelijk
De dosis dient te worden gehandhaafd.
aan 750
ALC 500750
Bij aanhoudende dalingen tussen deze waarden (twee opeenvolgende
routinetesten tussen deze waarden) dient de toediening te worden
verlaagd of onderbroken.
Voor patiënten die tweemaal daags 10 mg tofacitinib krijgen, dient
de toediening te worden verlaagd naar tweemaal daags 5 mg
tofacitinib.
Voor patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib krijgen, dient de
toediening te worden onderbroken.
Wanneer de ALC hoger is dan 750, dient de behandeling te worden
hervat zoals klinisch aangewezen.
ALC lager dan 500
Indien de laboratoriumwaarde wordt bevestigd door herhaald testen
binnen 7 dagen dient de toediening te worden stopgezet.
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij volwassen patiënten met een absoluut
neutrofielenaantal (ANC) lager dan 1.000 cellen/mm3. Starten van de toediening wordt niet
aanbevolen bij pediatrische patiënten met een absoluut neutrofielenaantal (ANC) lager dan
1.200 cellen/mm3.
Tabel 4:
Laag absoluut neutrofielenaantal
Laag absoluut neutrofielenaantal (ANC) (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
(cellen/mm3)
ANC hoger dan 1.000
De dosis dient te worden gehandhaafd.
ANC 5001.000
Bij aanhoudende dalingen tussen deze waarden (twee opeenvolgende
routinetesten tussen deze waarden) dient de toediening te worden
verlaagd of onderbroken.
Voor patiënten die tweemaal daags 10 mg tofacitinib krijgen, dient
de toediening te worden verlaagd naar tweemaal daags 5 mg
tofacitinib.
Voor patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib krijgen, dient de
toediening te worden onderbroken.
ANC lager dan 500
Indien de laboratoriumwaarde wordt bevestigd door herhaald testen
binnen 7 dagen dient de toediening te worden stopgezet.
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij volwassen patiënten met een hemoglobinewaarde
lager dan 5,6 mmol/l (9 g/dl). Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij pediatrische
patiënten met een hemoglobinewaarde lager dan 6,1 mmol/l (10 g/dl).
Tabel 5:
Lage hemoglobinewaarde
Lage hemoglobinewaarde (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
(mmol/l)
Minder dan of gelijk aan 1,24
De dosis dient te worden gehandhaafd.
mmol/l (2 g/dl) daling en hoger
dan of gelijk aan 5,6 mmol/l
(9,0 g/dl)
Meer dan 1,24 mmol/l (2 g/dl)
De toediening dient te worden onderbroken totdat de
daling of lager dan 5,0 mmol/l
hemoglobinewaarden zijn genormaliseerd.
(8,0 g/dl)
(bevestigd door herhaald testen)
Interacties
De totale dagelijkse dosis tofacitinib dient te worden gehalveerd bij patiënten die krachtige remmers
van cytochroom (CYP) P450 3A4 (bijv. ketoconazol) krijgen en bij patiënten die gelijktijdig 1 of meer
geneesmiddelen krijgen die leiden tot zowel een matige remming van CYP3A4 als een krachtige
remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol) (zie rubriek 4.5) als volgt:
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar eenmaal daags 5 mg bij patiënten die tweemaal
daags 5 mg krijgen (volwassen en pediatrische patiënten).
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar tweemaal daags 5 mg bij patiënten die
tweemaal daags 10 mg krijgen (volwassen patiënten).
Alleen bij pediatrische patiënten: beschikbare gegevens duiden erop dat binnen 18 weken na aanvang
van de behandeling met tofacitinib klinische verbetering wordt waargenomen. Bij een patiënt die
binnen dit tijdsbestek geen klinische verbetering laat zien, dient het voortzetten van de behandeling
zorgvuldig te worden heroverwogen.
Stopzetting van toediening bij SA
Beschikbare gegevens duiden erop dat binnen 16 weken na aanvang van de behandeling met
tofacitinib klinische verbetering van SA wordt waargenomen. Bij een patiënt die binnen dit tijdsbestek
geen klinische verbetering laat zien, dient het voortzetten van de behandeling zorgvuldig te worden
heroverwogen.
Bijzondere populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten van 65 jaar en ouder. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar bij patiënten van 75 jaar en ouder. Zie rubriek 4.4 voor Gebruik bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Tabel 6: Dosisaanpassing voor leverinsufficiëntie
Categorie
Classificatie
Dosisaanpassing bij leverinsufficiëntie voor tabletten
leverinsufficiëntie
met verschillende sterkte
Licht
Child Pugh A
Geen dosisaanpassing nodig.
Matig
Child Pugh B
De dosis dient te worden verlaagd naar eenmaal daags
5 mg, wanneer de aangegeven dosis bij een normale
leverfunctie tweemaal daags 5 mg is.
De dosis dient te worden verlaagd naar tweemaal daags
5 mg, wanneer de aangegeven dosis bij een normale
leverfunctie tweemaal daags 10 mg is (zie rubriek 5.2).
Ernstig
Child Pugh C
Tofacitinib dient niet te worden gebruikt bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie
Tabel 7: Dosisaanpassing voor nierinsufficiëntie
Categorie
Creatinineklaring
Dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie voor tabletten
nierinsufficiëntie
met verschillende sterkte
Licht
50-80 ml/min
Geen dosisaanpassing nodig.
Matig
30-49 ml/min
Geen dosisaanpassing nodig.
Ernstig (inclusief < 30 ml/min
De dosis dient te worden verlaagd naar eenmaal daags
patiënten die
5 mg, wanneer de aangegeven dosis bij een normale
hemodialyse
nierfunctie tweemaal daags 5 mg is.
ondergaan)
De dosis dient te worden verlaagd naar tweemaal daags
5 mg, wanneer de aangegeven dosis bij een normale
nierfunctie tweemaal daags 10 mg is.
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dienen op een
verlaagde dosis te blijven, zelfs na hemodialyse (zie
rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib bij kinderen jonger dan 2 jaar met polyarticulaire JIA
en juveniele PsA zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
De veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib bij kinderen jonger dan 18 jaar met andere indicaties
(bijv. colitis ulcerosa) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Tofacitinib wordt oraal gegeven, met of zonder voedsel.
Voor patiënten die moeite hebben met slikken, mogen de tofacitinib tabletten worden geplet en met
water worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Actieve tuberculose (tbc), ernstige infecties zoals sepsis, of opportunistische infecties (zie
rubriek 4.4).
Ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gebruik bij patiënten ouder dan 65 jaar
Gezien het verhoogde risico op ernstige infecties, myocardinfarct en maligniteiten bij gebruik van
tofacitinib bij patiënten ouder dan 65 jaar, dient tofacitinib bij deze patiënten alleen te worden gebruikt
als er geen geschikte behandelingsalternatieven zijn (zie nadere bijzonderheden in rubriek 4.4 en
rubriek 5.1).
Combinatie met andere behandelingen
Tofacitinib is niet onderzocht en het gebruik ervan dient te worden vermeden in combinatie met
biologische middelen zoals TNF-antagonisten, interleukine (IL)-1R-antagonisten, IL-6R-antagonisten,
anti-CD20 monoklonale antilichamen, IL-17-antagonisten, IL-12/IL-23-antagonisten, anti-integrines,
selectieve co-stimulatoire modulatoren en krachtige immunosuppressiva zoals azathioprine,
6-mercaptopurine, ciclosporine en tacrolimus, vanwege de kans op verhoogde immuunsuppressie en
een verhoogd risico op infectie.
In klinische onderzoeken naar RA was de incidentie van bijwerkingen hoger voor de combinatie van
tofacitinib met MTX dan bij tofacitinib als monotherapie.
Het gebruik van tofacitinib in combinatie met fosfodiësterase-4-remmers is niet onderzocht in
klinische onderzoeken naar tofacitinib.
Veneuze trombo-embolie (VTE)
Ernstige gevallen van VTE, waaronder longembolie (PE), waarvan sommige met dodelijke afloop, en
diepe veneuze trombose (DVT) zijn waargenomen bij patiënten die tofacitinib gebruikten. In een
gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar
of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor werd met tofacitinib een
dosisafhankelijk verhoogd risico op VTE waargenomen, in vergelijking met TNF-remmers (zie
rubriek 4.8 en 5.1).
In een verkennende post-hoc-analyse binnen dit onderzoek werden bij patiënten met bekende
risicofactoren voor VTE vaker voorvallen van VTE's waargenomen onder de met tofacitinib
behandelde patiënten die na 12 maanden behandeling een D-dimeerspiegel 2× ULN hadden, dan
onder degenen met een D-dimeerspiegel < 2× ULN; dit werd niet waargenomen bij patiënten die met
een TNF-remmer werden behandeld. De interpretatie is beperkt door het lage aantal VTE-voorvallen
en de beperkte beschikbaarheid van D-dimeertesten (alleen beoordeeld bij aanvang van de
behandeling, na 12 maanden en aan het einde van het onderzoek). Bij patiënten die geen VTE hadden
tijdens het onderzoek, waren de gemiddelde D-dimeerspiegels in alle behandelingsarmen na
12 maanden significant lager dan bij aanvang van de behandeling. D-dimeerspiegels 2× ULN na
12 maanden werden echter waargenomen bij ongeveer 30% van de patiënten zonder erop volgende
VTE-voorvallen, wat wijst op een beperkte specificiteit van D-dimeertesten in dit onderzoek.
Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor
VTE, ongeacht de indicatie en dosis.
Tofacitinib tweemaal daags 10 mg als onderhoudsbehandeling wordt niet aanbevolen bij patiënten met
CU die bekende risicofactoren voor VTE hebben, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is
(zie rubriek 4.2).
Overweeg om bij patiënten met RA en bekende risicofactoren voor VTE de D-dimeerspiegels te testen
na een behandeling van ongeveer 12 maanden. Indien het D-dimeertestresultaat 2× ULN is, stel dan
eerst vast of de klinische voordelen opwegen tegen de risico's voordat er een beslissing wordt
genomen over voortzetting van de behandeling met tofacitinib.
Patiënten met verschijnselen en symptomen van VTE moeten direct geëvalueerd worden en tofacitinib
moet worden stopgezet bij patiënten met een vermoedelijke VTE, ongeacht de dosis of indicatie.
Ernstige infecties
Ernstige en soms dodelijke infecties door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of
andere opportunistische pathogenen zijn gemeld bij patiënten die tofacitinib kregen. Het risico op
opportunistische infecties is hoger in Aziatische geografische gebieden (zie rubriek 4.8). Patiënten met
reumatoïde artritis die corticosteroïden gebruiken, kunnen vatbaar zijn voor infectie.
Tofacitinib dient niet te worden gestart bij patiënten met actieve infecties, waaronder lokale infecties.
Alvorens tofacitinib te starten, dienen de risico's en voordelen van de behandeling te worden
overwogen bij patiënten:
met recidiverende infecties,
met een voorgeschiedenis van een ernstige of een opportunistische infectie,
die verbleven of gereisd hebben in gebieden met endemische mycosen,
met onderliggende aandoeningen waardoor ze vatbaarder kunnen zijn voor infectie.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op de ontwikkeling van verschijnselen en
symptomen van infectie tijdens en na behandeling met tofacitinib. De behandeling dient te worden
onderbroken als zich bij een patiënt een ernstige infectie, een opportunistische infectie of sepsis
ontwikkelt. Een patiënt bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt tijdens behandeling met tofacitinib
dient onmiddellijk een volledig diagnostisch onderzoek te ondergaan dat geschikt is voor een patiënt
met een verzwakt immuunsysteem, er dient een geschikte antimicrobiële behandeling te worden
ingesteld en de patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd.
Aangezien de incidentie van infecties bij ouderen en bij diabetische populaties over het algemeen
hoger is, is voorzichtigheid geboden bij behandeling van ouderen en patiënten met diabetes (zie
rubriek 4.8). Bij patiënten ouder dan 65 jaar dient tofacitinib alleen te worden gebruikt als er geen
geschikte behandelingsalternatieven zijn (zie rubriek 5.1).
Het risico op infectie kan hoger zijn bij een hogere graad van lymfopenie en er dient rekening te
worden gehouden met het aantal lymfocyten bij de beoordeling van het risico op infectie bij de
individuele patiënt. De criteria voor het stopzetten van de behandeling en regelmatige controle op
lymfopenie worden besproken in rubriek 4.2.
Tuberculose
Alvorens tofacitinib te starten dienen de risico's en voordelen van de behandeling te worden
overwogen bij patiënten:
die zijn blootgesteld aan tbc,
die verbleven of gereisd hebben in gebieden met endemisch tbc.
Patiënten met latente tbc, die positief testen, dienen te worden behandeld met standaard
antimycobacteriële behandeling alvorens tofacitinib toe te dienen.
Een behandeling tegen tuberculose dient vóór toediening van tofacitinib ook te worden overwogen bij
patiënten die negatief testen voor tbc, maar die een voorgeschiedenis hebben van latente of actieve tbc
en bij wie een adequaat behandelingsverloop niet kan worden bevestigd, of bij patiënten die negatief
testen, maar bij wie risicofactoren voor een tbc-infectie aanwezig zijn. Het raadplegen van een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de behandeling van tbc wordt aanbevolen
bij het nemen van de beslissing of het starten van een behandeling tegen tuberculose aangewezen is
voor een individuele patiënt. Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op de
ontwikkeling van verschijnselen en symptomen van tbc, ook patiënten met een negatieve test voor
latente tbc-infectie voorafgaand aan de behandeling.
Virale reactivering
Bij patiënten die tofacitinib kregen, zijn virale reactivering en gevallen van reactivering van het
herpesvirus (bijv. herpes zoster) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met tofacitinib blijkt de incidentie van herpes zoster verhoogd te
zijn bij:
Japanse of Koreaanse patiënten;
patiënten met een ALC van minder dan 1.000 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2);
patiënten met een lang bestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische
disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD's);
patiënten die worden behandeld met tweemaal daags 10 mg.
De invloed van tofacitinib op chronische virale hepatitis reactivering is niet bekend. Patiënten die
positief testten voor hepatitis B of C werden uitgesloten van klinische onderzoeken. Alvorens een
behandeling met tofacitinib te starten, dient een screening op virale hepatitis te worden uitgevoerd in
overeenstemming met klinische richtlijnen.
Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (inclusief myocardinfarct)
Er zijn ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE, major adverse cardiovascular
events) waargenomen bij patiënten die tofacitinib namen.
In een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder
met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een verhoogde incidentie van
myocardinfarcten waargenomen bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF-remmers (zie
rubriek 4.8 en 5.1). Bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in het verleden hebben
gerookt en patiënten met andere cardiovasculaire risicofactoren mag tofacitinib alleen worden gebruikt
als er geen geschikte behandelingsalternatieven zijn.
Maligniteit en lymfoproliferatieve aandoening
Tofacitinib kan de afweer van de gastheer tegen maligniteiten beïnvloeden.
In een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder
met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een verhoogde incidentie van
maligniteiten (met uitzondering van niet-melanome huidkanker [NMSC]), met name longkanker en
lymfoom, waargenomen bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF-remmers (zie rubriek 4.8
en 5.1).
In klinische onderzoeken en na het in de handel brengen werden andere maligniteiten bij met
tofacitinib behandelde patiënten waargenomen, waaronder, maar niet beperkt tot, borstkanker,
melanoom, prostaatkanker en pancreaskanker.
Bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in het verleden hebben gerookt en patiënten met
andere risicofactoren voor maligniteiten (bijv. huidige maligniteit of een voorgeschiedenis van
maligniteit anders dan met succes behandelde niet-melanome huidkanker) mag tofacitinib alleen
worden gebruikt als er geen geschikte behandelingsalternatieven zijn.
Niet-melanome huidkanker
NMSC's zijn gemeld bij patiënten die met tofacitinib zijn behandeld. Het risico op NMSC kan hoger
zijn bij patiënten die worden behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib dan bij patiënten die
worden behandeld met tweemaal daags 5 mg. Periodiek huidonderzoek wordt aanbevolen voor
patiënten met een verhoogd risico op huidkanker (zie tabel 8 in rubriek 4.8).
Interstitiële longziekte
Voorzichtigheid wordt ook aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van chronische
longziekte, aangezien ze vatbaarder voor infecties kunnen zijn. Voorvallen van interstitiële longziekte
(waarvan sommige met dodelijke afloop) zijn gemeld bij met tofacitinib behandelde patiënten in
klinische onderzoeken naar RA en na het in de handel brengen, hoewel de rol van Janus-kinase (JAK)-
remming bij deze gevallen niet bekend is. Van Aziatische RA-patiënten is bekend dat ze een hoger
risico op interstitiële longziekte hebben, daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van
deze patiënten.
Gastro-intestinale perforaties
In klinische onderzoeken zijn voorvallen van gastro-intestinale perforatie gemeld, hoewel de rol van
JAK-remming bij deze voorvallen niet bekend is. Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale perforatie (bijv. patiënten met een
voorgeschiedenis van diverticulitis, patiënten met gelijktijdig gebruik van corticosteroïden en/of niet-
steroïdale ontstekingsremmers). Patiënten met nieuw ontstane abdominale verschijnselen en
symptomen dienen onmiddellijk te worden geëvalueerd voor vroege vaststelling van gastro-intestinale
perforatie.
Fracturen
Bij patiënten die werden behandeld met tofacitinib zijn fracturen waargenomen.
Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor
fracturen zoals hogere leeftijd, vrouwelijk geslacht en gebruik van corticosteroïden gebruiken,
ongeacht de indicatie of de dosering.
Leverenzymen
Behandeling met tofacitinib ging bij sommige patiënten gepaard met een verhoogde incidentie van
verhoogde leverenzymen (zie rubriek 4.8 leverenzymtesten). Voorzichtigheid is geboden wanneer
starten van een behandeling met tofacitinib wordt overwogen bij patiënten met verhoogd
alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT), vooral bij het starten in
combinatie met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen zoals MTX. Na het starten worden
regelmatige controle van levertesten en onmiddellijk onderzoek naar de oorzaken van waargenomen
toenames in leverenzymen aanbevolen om mogelijke gevallen van door geneesmiddelen veroorzaakt
Overgevoeligheid
Tijdens postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van overgevoeligheid in verband met
toediening van tofacitinib. De allergische reacties omvatten angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige
reacties opgetreden. Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient tofacitinib
onmiddellijk te worden stopgezet.
Laboratoriumparameters
Lymfocyten
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met een verhoogde incidentie van lymfopenie
vergeleken met placebo. Lymfocytenaantallen van minder dan 750 cellen/mm3 gingen gepaard met
een verhoogde incidentie van ernstige infecties. Starten of voortzetten van behandeling met tofacitinib
wordt niet aanbevolen bij patiënten met een lymfocytenaantal dat is vastgesteld op minder dan
750 cellen/mm3. Lymfocyten dienen te worden gecontroleerd bij aanvang van de behandeling en
vervolgens iedere 3 maanden. Voor aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op lymfocytenaantallen
zie rubriek 4.2.
Neutrofielen
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met een verhoogde incidentie van neutropenie (minder
dan 2.000 cellen/mm3) vergeleken met placebo. Starten van een behandeling met tofacitinib wordt niet
aanbevolen bij volwassen patiënten met een ANC van minder dan 1.000 cellen/mm3 en bij
pediatrische patiënten met een ANC lager dan 1.200 cellen/mm3. ANC dient te worden gecontroleerd
bij aanvang van de behandeling, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens iedere 3 maanden. Voor
aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op de ANC zie rubriek 4.2.
Hemoglobine
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met dalingen van de hemoglobinewaarden. Starten van
een behandeling met tofacitinib wordt niet aanbevolen bij volwassen patiënten met een
hemoglobinewaarde lager dan 5,6 mmol/l (9 g/dl) en bij pediatrische patiënten met een
hemoglobinewaarde lager dan 6,1 mmol/l (10 g/dl). Hemoglobine dient te worden gecontroleerd bij
aanvang van de behandeling, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens iedere 3 maanden. Voor
aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op de hemoglobinewaarde zie rubriek 4.2.
Controle van lipiden
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met verhogingen in lipidenparameters zoals totaal
cholesterol, `low-density' lipoproteïne (LDL)-cholesterol en `high-density' lipoproteïne (HDL)-
cholesterol. De maximale effecten werden over het algemeen binnen 6 weken waargenomen.
Beoordeling van de lipidenparameters dient 8 weken na aanvang van de behandeling met tofacitinib te
worden uitgevoerd. Patiënten dienen te worden behandeld volgens de klinische richtlijnen voor de
behandeling van hyperlipidemie. Verhogingen in totaal en LDL-cholesterol bij gebruik van tofacitinib
kunnen met statines worden verlaagd naar de waarden van voor de behandeling.
Vaccinaties
Vóór aanvang van de behandeling met tofacitinib wordt aanbevolen dat alle patiënten, met name
patiënten met pJIA en jPsA, alle immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen hebben
gehad. Het wordt aanbevolen om levende vaccins niet gelijktijdig met tofacitinib te geven. Bij de
beslissing om vóór de behandeling met tofacitinib levende vaccins te gebruiken, dient rekening te
worden gehouden met reeds bestaande immuunsuppressie bij de betreffende patiënt.
Profylactische toediening van zostervaccin dient te worden overwogen in overeenstemming met de
vaccinatierichtlijnen. In het bijzonder dient rekening te worden gehouden met patiënten met een lang
bestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische DMARD's. Als een levend
Vaccinatie met levende vaccins dient ten minste 2 weken, maar bij voorkeur 4 weken, vóór aanvang
van de behandeling met tofacitinib te gebeuren of in overeenstemming met de huidige
vaccinatierichtlijnen met betrekking tot immuunmodulerende geneesmiddelen. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over secundaire overdracht van infecties door levende vaccins naar patiënten die
tofacitinib krijgen.
Informatie over hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke invloed van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek (PK) van tofacitinib
Aangezien tofacitinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 is interactie met geneesmiddelen die
CYP3A4 remmen of induceren waarschijnlijk. De blootstelling aan tofacitinib wordt verhoogd bij
gelijktijdige toediening met krachtige remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol) of wanneer
gelijktijdige toediening van een of meer geneesmiddelen leidt tot zowel matige remming van CYP3A4
als krachtige remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol) (zie rubriek 4.2).
De blootstelling aan tofacitinib wordt verlaagd bij gelijktijdige toediening met krachtige CYP-
inductoren (bijv. rifampicine). Remmers van CYP2C19 alleen of P-glycoproteïne hebben
waarschijnlijk geen significante invloed op de PK van tofacitinib.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol (sterke CYP3A4-remmer), fluconazol (matige CYP3A4- en
krachtige CYP2C19-remmer), tacrolimus (lichte CYP3A4-remmer) en ciclosporine (matige CYP3A4-
remmer) vergrootte de AUC van tofacitinib, terwijl rifampicine (krachtige CYP-inductor) de AUC van
tofacitinib verkleinde. Gelijktijdige toediening van tofacitinib met krachtige CYP-inductoren (bijv.
rifampicine) kan leiden tot een verlies of vermindering van de klinische respons (zie figuur 1).
Gelijktijdige toediening van krachtige inductoren van CYP3A4 met tofacitinib wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol en fluconazol verhoogde de Cmax van tofacitinib, terwijl
tacrolimus, ciclosporine en rifampicine de Cmax van tofacitinib verlaagden. Gelijktijdige toediening
met eenmaal per week 1525 mg methotrexaat had geen effect op de PK van tofacitinib bij RA-
patiënten (zie figuur 1).
Gelijktijdig toegediend PK
Ratio en 90%-BI
Aanbeveling
geneesmiddel
CYP3A-remmer
AUC
Ketoconazol
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagda
Cmax
CYP3A- en CYP2C19-remmer
Fluconazol
AUC
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagda
Cmax
CYP-inductor
AUC
Rifampicine
De werkzaamheid kan verminderd zijn
Cmax
Methotrexaat
AUC
Geen dosisaanpassing
Cmax
Tacrolimus
AUC
Gecombineerd gebruik van tofacitinib met
Cmax
tacrolimus dient te worden vermeden
Ciclosporine
AUC
Gecombineerd gebruik van tofacitinib met
Cmax
ciclosporine dient te worden vermeden
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Ratio met betrekking tot referentie
Opmerking: De referentiegroep kreeg alleen tofacitinib toegediend
PK = farmacokinetiek, BI = betrouwbaarheidsinterval
a De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar tweemaal daags 5 mg bij patiënten die tweemaal daags 10 mg krijgen.
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar eenmaal daags 5 mg bij patiënten die tweemaal daags 5 mg krijgen (zie
rubriek 4.2).
Mogelijke invloed van tofacitinib op de PK van andere geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van tofacitinib had bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers geen effect op de PK
van orale anticonceptiva, levonorgestrel en ethinylestradiol.
Bij RA-patiënten namen bij gelijktijdige toediening van tofacitinib met eenmaal per week 1525 mg
methotrexaat, de AUC en de Cmax van methotrexaat af met respectievelijk 10% en 13%. Wijziging van
de individuele dosering van methotrexaat vanwege de mate van daling in methotrexaatblootstelling is
niet noodzakelijk.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken over het gebruik van tofacitinib bij
zwangere vrouwen. Er is aangetoond dat tofacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen, en dat het
invloed heeft op het werpen en de peri-/postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg is het gebruik van tofacitinib tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden dient te worden geadviseerd om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens behandeling met tofacitinib en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tofacitinib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Een risico voor kinderen die
borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Tofacitinib werd uitgescheiden in de melk van
zogende ratten (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg is het gebruik van tofacitinib tijdens het geven van
borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen formele onderzoeken naar het mogelijke effect op de vruchtbaarheid bij de mens
uitgevoerd. Tofacitinib verminderde de vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten, maar niet de
vruchtbaarheid van mannelijke ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tofacitinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Reumatoïde artritis
De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties (zie rubriek 4.4). In de
langetermijnveiligheidspopulatie met alle blootstellingen waren de vaakst voorkomende ernstige
infecties die zijn gemeld met tofacitinib pneumonie (1,7%), herpes zoster (0,6%), urineweginfectie
(0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) en appendicitis (0,2%). Als opportunistische infecties
werden tbc en andere mycobacteriële infecties, cryptokokken, histoplasmose, oesofageale candidiasis,
multidermatomale herpes zoster, cytomegalovirusinfectie, BK-virusinfecties en listeriosis gemeld met
tofacitinib. Sommige patiënten hadden een verspreide ziekte in plaats van een gelokaliseerde ziekte. Er
kunnen ook andere ernstige infecties optreden die niet in klinische onderzoeken werden gemeld
(bijv. coccidioïdomycose).
De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de eerste 3 maanden van de dubbelblinde, placebo- of MTX-
gecontroleerde klinische onderzoeken waren hoofdpijn (3,9%), bovensteluchtweginfecties (3,8%),
virale bovensteluchtweginfectie (3,3%), diarree (2,9%), nausea (2,7%) en hypertensie (2,2%).
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen tijdens de eerste
3 maanden van de dubbelblinde, placebo- of methotrexaat-gecontroleerde onderzoeken bedroeg 3,8%
voor patiënten die tofacitinib namen. De vaakst voorkomende infecties die leidden tot stopzetting van
de behandeling gedurende de eerste 3 maanden in gecontroleerde klinische onderzoeken waren herpes
zoster (0,19%) en pneumonie (0,15%).
Arthritis psoriatica
Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met actieve PsA die werden behandeld met
tofacitinib, kwam over het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij
patiënten met RA die werden behandeld met tofacitinib.
Spondylitis ankylopoetica
Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met actieve SA die werden behandeld met
tofacitinib, kwam over het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij
patiënten met RA die werden behandeld met tofacitinib.
In de inductie- en onderhoudsonderzoeken waren de vaakst voorkomende categorieën ernstige
bijwerkingen in de tofacitinib- en placebobehandelgroepen gastro-intestinale aandoeningen en
infecties en de vaakst voorkomende ernstige bijwerking was verergering van CU.
Over het algemeen kwam het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met CU die
werden behandeld met tofacitinib, overeen met het veiligheidsprofiel van tofacitinib voor de indicatie
RA.
Overzichtstabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die worden vermeld in onderstaande tabel zijn afkomstig van klinische onderzoeken
bij patiënten met RA, PsA, SA en CU en worden weergegeven per systeem/orgaanklasse (SOC) en
frequentiecategorie, gedefinieerd met de volgende conventie: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10),
soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) of niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie worden de
bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 8: Bijwerkingen
Systeem/
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
orgaanklasse
1/100, <1/10
1/1.000,
1/10.000,
<1/10.000
(kan met de
<1/100
<1/1.000
beschikbare
gegevens niet
worden bepaald)
Infecties en
Pneumonie
Tuberculose
Sepsis
Tuberculose
parasitaire
Griep
Diverticulitis
Urosepsis
van het centrale
aandoeningen
Herpes zoster
Pyelonefritis
Uitgezaaide tbc
zenuwstelsel
Urineweginfectie
Cellulitis
Bacteriëmie
Cryptokokkenh
Sinusitis
Herpes simplex
Pneumocystis
ersenvliesontste
Bronchitis
Virale gastro-
jiroveci-
king
Nasofaryngitis
enteritis
pneumonie
Necrotiserende
Faryngitis
Virale infectie
Pneumokokken
fasciitis
pneumonie
Encefalitis
Bacteriële
Stafylokokkenb
pneumonie
acteriëmie
Cytomegaloviru
Mycobacterium
sinfectie
avium complex-
Bacteriële
infectie
artritis
Atypische
mycobacteriële
infectie
Neoplasmata,
Longkanker
Lymfoom
benigne, maligne en
Niet-melanome
niet-gespecificeerd
huidkankers
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en
Lymfopenie
Leukopenie
lymfestelselaandoeni
Anemie
Neutropenie
ngen
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid
aandoeningen
*
Angio-oedeem*
Urticaria*
Voedings- en
Dyslipidemie
stofwisselingsstoorni
Hyperlipidemie
ssen
Dehydratie
Psychische
Insomnia
stoornissen
Zenuwstelselaandoen
Hoofdpijn
Paresthesie
ingen
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
orgaanklasse
1/100, <1/10
1/1.000,
1/10.000,
<1/10.000
(kan met de
<1/100
<1/1.000
beschikbare
gegevens niet
worden bepaald)
Hartaandoeningen
Myocardinfarct
Bloedvataandoening
Hypertensie
Veneuze trombo-
en
embolie**
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten
Dyspneu
borstkas- en
Bijholteverstoppi
mediastinumaandoen
ng
ingen
Maagdarmstelselaan
Buikpijn
doeningen
Braken
Diarree
Nausea
Gastritis
Dyspepsie
Lever- en
Hepatische
Leverfunctietest
galaandoeningen
steatose
en abnormaal
Leverenzym
verhoogd
Transaminasen
verhoogd
Gamma-
glutamyl-
transferase
verhoogd
Huid- en
Rash
Erytheem
onderhuidaandoenin
Pruritus
gen
Skeletspierstelsel- en Artralgie
Gewrichtszwelli
Skeletspierstelse
bindweefselaandoeni
ng
lpijn
ngen
Tendinitis
Algemene
Perifeer oedeem
Pyrexie
aandoeningen en
Vermoeidheid
toedieningsplaatsstoo
rnissen
Onderzoeken
Creatinefosfokinase
Creatinine in
in bloed verhoogd
bloed verhoogd
Cholesterol in
bloed verhoogd
`Low-density'-
lipoproteïne
verhoogd
Gewicht
toegenomen
Letsels, intoxicaties
Ligamentverstui
en
king
verrichtingscomplica
Spierverrekking
ties
*Data uit spontane rapportage
**Onder veneuze trombo-embolie vallen PE en DVT
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Veneuze trombo-embolie
Reumatoïde artritis
In een groot, gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis
van 50 jaar en ouder die ten minste één bijkomende cardiovasculaire (CV) risicofactor hadden, werd
VTE waargenomen met een verhoogde en dosisafhankelijke incidentie bij patiënten behandeld met
tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld met TNF-remmers. De meeste van deze voorvallen
waren ernstig en sommige leidden tot de dood. In een interim-veiligheidsanalyse bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor PE voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) en 0,09 (0,02-0,26)
In een subgroepenanalyse bij patiënten met risicofactoren voor VTE was het risico op PE in de
hierboven genoemde interim-analyse van het onderzoek sterker verhoogd. Vergeleken met
TNF-remmers was de HR voor PE 9,14 (2,11-39,56) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
3,92 (0,83-18,48) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Spondylitis ankylopoetica
In de gecombineerde, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken waren
er geen gevallen van VTE bij 420 patiënten (233 patiëntjaren aan observatie) die maximaal 48 weken
tofacitinib kregen.
Colitis ulcerosa (CU)
In het lopende lange termijn CU onderzoek zijn gevallen van PE en DVT waargenomen bij patiënten
met onderliggende risicofactoren voor VTE die tweemaal daags 10 mg tofacitinib gebruiken.
Alle infecties
Reumatoïde artritis
In gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken bedroegen de percentages voor infecties over een
periode van 0 tot 3 maanden in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als monotherapie (totaal
616 patiënten) en de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib als monotherapie (totaal
642 patiënten) respectievelijk 16,2% (100 patiënten) en 17,9% (115 patiënten), vergeleken met 18,9%
(23 patiënten) in de placebogroep (totaal 122 patiënten). In gecontroleerde klinische fase 3-
onderzoeken met achtergrond-DMARD's bedroegen de percentages voor infecties over een periode
van 0 tot 3 maanden in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib plus DMARD (totaal
973 patiënten) en in de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib plus DMARD (totaal
969 patiënten) respectievelijk 21,3% (207 patiënten) en 21,8% (211 patiënten), vergeleken met 18,4%
(103 patiënten) in de groep met placebo plus DMARD (totaal 559 patiënten).
De vaakst gemelde infecties waren bovensteluchtweginfecties en nasofaryngitis (respectievelijk 3,7%
en 3,2%).
Het totale incidentiecijfer voor infecties met tofacitinib in de langetermijnveiligheidspopulatie met alle
blootstellingen (totaal 4.867 patiënten) bedroeg 46,1 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren
(43,8 en 47,2 patiënten met voorvallen voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg). Voor
patiënten op monotherapie (totaal 1.750) bedroegen de aantallen 48,9 en 41,9 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg. Voor patiënten op
achtergrond-DMARD's (totaal 3.117) bedroegen de aantallen 41,0 en 50,3 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg.
Spondylitis ankylopoetica
In de gecombineerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken, tijdens de placebogecontroleerde
periode van maximaal 16 weken, bedroeg de frequentie van infecties in de groep met tweemaal daags
5 mg tofacitinib (185 patiënten) 27,6% en de frequentie in de placebogroep (187 patiënten) bedroeg
23,0%. In de gecombineerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken bedroeg de frequentie van
infecties 35,1% onder de 316 patiënten die gedurende maximaal 48 weken werden behandeld met
tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Colitis ulcerosa
In de gerandomiseerde, 8 weken durende fase 2/3-inductieonderzoeken waren de percentages
patiënten met infecties 21,1% (198 patiënten) in de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib
vergeleken met 15,2% (43 patiënten) in de placebogroep. In het gerandomiseerde, 52 weken durende
fase 3-onderhoudsonderzoek waren de percentages patiënten met infecties 35,9% (71 patiënten) in de
In de gehele behandelingservaring met tofacitinib was de vaakst gemelde infectie nasofaryngitis,
hetgeen optrad bij 18,2% van de patiënten (211 patiënten).
In de gehele behandelingservaring met tofacitinib was het totale incidentiecijfer voor infecties
60,3 voorvallen per 100 patiëntjaren (49,4% van de patiënten; totaal 572 patiënten).
Ernstige infecties
Reumatoïde artritis
In de 6 maanden en 24 maanden durende gecontroleerde klinische onderzoeken bedroeg het aantal
ernstige infecties in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als monotherapie 1,7 patiënt met
voorvallen per 100 patiëntjaren. In de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib als monotherapie
bedroeg het aantal 1,6 patiënt met voorvallen per 100 patiëntjaren, het aantal bedroeg 0 voorvallen per
100 patiëntjaren voor de placebogroep en het aantal bedroeg 1,9 patiënt met voorvallen per
100 patiëntjaren voor de MTX-groep.
In onderzoeken met een duur van 6, 12 of 24 maanden bedroegen de aantallen ernstige infecties in de
groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib plus DMARD en in de groep met tweemaal daags 10 mg
tofacitinib plus DMARD respectievelijk 3,6 en 3,4 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren,
vergeleken met 1,7 patiënt met voorvallen per 100 patiëntjaren in de groep met placebo plus DMARD.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met alle blootstellingen bedroegen de totale aantallen ernstige
infecties 2,4 en 3,0 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk de groep met
tweemaal daags 5 mg en de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib. De vaakst voorkomende
ernstige infecties waren pneumonie, herpes zoster, urineweginfectie, cellulitis, gastro-enteritis en
diverticulitis. Gevallen van opportunistische infecties zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Spondylitis ankylopoetica
In de gecombineerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken kwam onder de 316 patiënten die
gedurende maximaal 48 weken werden behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib, één ernstige
infectie (aseptische meningitis) voor, wat neerkomt op 0,43 patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren.
Colitis ulcerosa
De incidentiecijfers en typen ernstige infecties in de klinische onderzoeken naar CU waren over het
algemeen vergelijkbaar met de incidentiecijfers en typen ernstige infecties die werden gemeld in
klinische onderzoeken naar RA met behandelgroepen met tofacitinib als monotherapie.
Ernstige infecties bij ouderen
Van de 4.271 patiënten die deelnamen aan RA-onderzoeken IVI (zie rubriek 5.1) waren in totaal
608 RA-patiënten 65 jaar en ouder, waaronder 85 patiënten van 75 jaar en ouder. De frequentie van
ernstige infecties bij met tofacitinib behandelde patiënten van 65 jaar en ouder was hoger dan bij
degenen jonger dan 65 jaar (respectievelijk 4,8 per 100 patiëntjaren versus 2,4 per 100 patiëntjaren).
Aangezien de incidentie van infecties in de oudere populatie over het algemeen hoger is, is
voorzichtigheid geboden bij behandeling van ouderen (zie rubriek 4.4).
Ernstige infecties uit niet-interventioneel veiligheidsonderzoek na goedkeuring
Uit gegevens uit een niet-interventioneel veiligheidsonderzoek na goedkeuring, waarin tofacitinib
werd geëvalueerd bij RA-patiënten uit een register (US Corrona), is gebleken dat voor de 11 mg tablet
met verlengde afgifte, eenmaal daags toegediend, een numeriek hoger incidentiepercentage van
ernstige infectie werd waargenomen dan voor de 5 mg filmomhulde tablet, tweemaal daags
toegediend. Onbewerkte incidentiepercentages (95%-BI) (d.w.z. niet gecorrigeerd voor leeftijd of
Virale reactivering
Patiënten die worden behandeld met tofacitinib die van Japanse of Koreaanse afkomst zijn, of
patiënten met langbestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische DMARD's,
of patiënten met een ALC van minder dan 1.000 cellen/mm3, of patiënten die worden behandeld met
tweemaal daags 10 mg, kunnen een verhoogd risico hebben op herpes zoster (zie rubriek 4.4).
In een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met
RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een
toename van voorvallen van herpes zoster waargenomen bij patiënten die werden behandeld met
tofacitinib vergeleken met TNF-remmers. De incidentiepercentages (95%-BI) voor herpes zoster voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers bedroegen
respectievelijk 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) en 1,18 (0,90; 1,52) patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren.
Laboratoriumtesten
Lymfocyten
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar RA werden ALC-dalingen tot minder dan
500 cellen/mm3 bevestigd bij 0,3% van de patiënten en voor ALC tussen 500 en 750 cellen/mm3 bij
1,9% van de patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg
gecombineerd.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met RA werden ALC-dalingen tot minder dan 500 cellen/mm3
bevestigd bij 1,3% van de patiënten en voor ALC tussen 500 en 750 cellen/mm3 bij 8,4% van de
patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg gecombineerd.
Een bevestigde ALC van minder dan 750 cellen/mm3 ging gepaard met een verhoogde incidentie van
ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
In de klinische onderzoeken naar CU waren de veranderingen in ALC die werden waargenomen bij
behandeling met tofacitinib vergelijkbaar met de veranderingen die werden waargenomen in klinische
onderzoeken naar RA.
Neutrofielen
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar RA werden dalingen in de ANC tot minder dan
1.000 cellen/mm3 bevestigd bij 0,08% van de patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en
tweemaal daags 10 mg gecombineerd. In geen enkele behandelgroep werden bevestigde dalingen in de
ANC tot minder dan 500 cellen/mm3 waargenomen. Er was geen duidelijk verband tussen neutropenie
en het optreden van ernstige infecties.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met RA bleven het patroon en de incidentie van bevestigde
dalingen in de ANC overeenkomen met wat werd gezien in de gecontroleerde klinische onderzoeken
(zie rubriek 4.4).
Trombocyten
Patiënten in de gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken (RA, PsA, SA, CU) dienden een
trombocytentelling van 100.000 cellen/mm3 te hebben om in aanmerking te komen voor deelname
aan het onderzoek. Daarom is er geen informatie beschikbaar over patiënten die vóór aanvang van de
behandeling met tofacitinib een trombocytentelling < 100.000 cellen/mm3 hadden.
Leverenzymtesten
Bevestigde verhogingen in leverenzymen groter dan 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde
(3x ULN) werden soms waargenomen bij RA-patiënten. Bij patiënten met verhoogde
leverenzymwaarden resulteerde een wijziging in het behandelingsregime, zoals een verlaging van de
dosis van gelijktijdige DMARD, onderbreking van tofacitinib of een verlaging van de dosis
tofacitinib, tot een daling of normalisatie van de leverenzymwaarden.
In het gecontroleerde gedeelte van het fase 3-monotherapieonderzoek (03 maanden) naar RA
(onderzoek I, zie rubriek 5.1) werden ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 1,65%,
0,41% en 0% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags
10 mg tofacitinib kregen. In dit onderzoek werden ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen
bij 1,65%, 0,41% en 0% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags 5 mg en
tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
In het fase 3-monotherapieonderzoek (024 maanden) naar RA (onderzoek VI, zie rubriek 5.1) werden
ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 7,1%, 3,0% en 3,0% van de patiënten die
respectievelijk methotrexaat, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. In dit
onderzoek werden ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 3,3%, 1,6% en 1,5% van de
patiënten die respectievelijk methotrexaat, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib
kregen.
In het gecontroleerde gedeelte van de fase 3-onderzoeken naar RA met achtergrond-DMARD's (0
3 maanden) (onderzoek IIV, zie rubriek 5.1) werden ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN
waargenomen bij 0,9%, 1,24% en 1,14% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags
5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. In deze onderzoeken werden ASAT-stijgingen
groter dan 3x ULN waargenomen bij 0,72%, 0,5% en 0,31% van de patiënten die respectievelijk
placebo, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
In de langetermijnextensieonderzoeken naar RA met monotherapie werden ALAT-stijgingen groter
dan 3x ULN waargenomen bij 1,1% en 1,4% van de patiënten die respectievelijk tweemaal daags
5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN werden
waargenomen bij < 1,0% in zowel de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als in de groep met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
In de langetermijnextensieonderzoeken naar RA met achtergrond-DMARD's werden ALAT-stijgingen
groter dan 3x ULN waargenomen bij 1,8% en 1,6% van de patiënten die respectievelijk tweemaal
daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN werden
waargenomen bij < 1,0% in zowel de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als in de groep met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
In een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met
RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werden ALAT-
stijgingen groter dan of gelijk aan 3x ULN waargenomen bij 6,01%, 6,54% en 3,77% van de patiënten
die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-
remmers kregen. ASAT-stijgingen groter dan of gelijk aan 3x ULN werden waargenomen bij 3,21%,
4,57% en 2,38% van de patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags
10 mg tofacitinib en TNF-remmers kregen.
Lipiden
Stijgingen in lipidenparameters (totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden)
werden voor de eerste keer beoordeeld 1 maand na aanvang van tofacitinib in de gecontroleerde,
dubbelblinde klinische onderzoeken bij RA. Op dit tijdpunt werden stijgingen waargenomen die
daarna stabiel bleven.
De veranderingen in lipidenparameters vanaf de beginmeting tot en met het einde van het onderzoek
(624 maanden) in de gecontroleerde klinische onderzoeken bij RA worden hieronder samengevat:
De gemiddelde LDL-cholesterolwaarde steeg met 15% in de arm met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en met 20% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib na 12 maanden, en steeg
met 16% in de arm met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en met 19% in de arm met tweemaal
daags 10 mg tofacitinib na 24 maanden.
De gemiddelde HDL-cholesterolwaarde steeg met 17% in de arm met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en met 18% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib na 12 maanden, en steeg
met 19% in de arm met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en met 20% in de arm met tweemaal
daags 10 mg tofacitinib na 24 maanden.
Na het staken van de behandeling met tofacitinib keerden de lipidenwaarden terug naar de
beginwaarden.
De gemiddelde verhoudingen LDL-cholesterol/HDL-cholesterol en apolipoproteïne B (ApoB)/ApoA1
waren in principe onveranderd bij met tofacitinib behandelde patiënten.
In een gecontroleerd klinisch onderzoek naar RA namen de verhoogde LDL-cholesterol- en ApoB-
waarden weer af naar de waarden van voor de behandeling als reactie op behandeling met statines.
In de langetermijnveiligheidspopulaties met RA bleven de stijgingen in lipidenparameters
overeenkomen met wat werd gezien in de gecontroleerde klinische onderzoeken.
De veranderingen in lipidenparameters, gemeten vanaf de bepaling van de uitgangswaarden tot en met
24 maanden daarna in een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd
postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder met ten minste één
bijkomende cardiovasculaire risicofactor, worden hieronder samengevat:
De stijging van de gemiddelde LDL-cholesterolwaarde bedroeg na 12 maanden 13,80%, 17,04%
en 5,50% bij patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
tofacitinib en een TNF-remmer kregen. Na 24 maanden bedroeg de stijging respectievelijk
12,71%, 18,14% en 3,64%.
De stijging van de gemiddelde HDL-cholesterolwaarde bedroeg na 12 maanden 11,71%, 13,63%
en 2,82% bij patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
tofacitinib en een TNF-remmer kregen. Na 24 maanden bedroeg de stijging respectievelijk
11,58%, 13,54% en 1,42%.
In de klinische onderzoeken naar CU waren de veranderingen in lipiden die werden waargenomen bij
behandeling met tofacitinib vergelijkbaar met de veranderingen die werden waargenomen in klinische
onderzoeken naar RA.
Myocardinfarct
Reumatoïde artritis
Maligniteiten met uitzondering van NMSC
Reumatoïde artritis
In een groot (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van
50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor longkanker voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags
10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) en 0,13 (0,05,
0,26) per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het onderzoek vereiste dat ten minste
1.500 patiënten gedurende 3 jaar werden gevolgd.
De incidentiecijfers (95%-BI) voor lymfoom bedroegen voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib,
tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24)
en 0,02 (0,00, 0,10) per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Pediatrische patiënten
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele PsA
De bijwerkingen bij JIA-patiënten in het klinische ontwikkelingsprogramma waren wat betreft type en
frequentie in overeenstemming met de bijwerkingen die werden gezien bij volwassen RA-patiënten,
met uitzondering van enkele infecties (griep, faryngitis, sinusitis, virale infectie) en gastro-intestinale
of algemene aandoeningen (buikpijn, nausea, braken, pyrexie, hoofdpijn, hoesten). Deze kwamen
vaker voor bij pediatrische patiënten met JIA. MTX was de csDMARD die het vaakst gelijktijdig werd
gebruikt (op dag 1 namen 156 van 157 patiënten die csDMARD's gebruikten, MTX). Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het veiligheidsprofiel van tofacitinib wanneer dit gelijktijdig
met andere csDMARD's wordt gebruikt.
Infecties
In het dubbelblinde deel van het fase 3-hoofdonderzoek (onderzoek JIA-I) was infectie de vaakst
gemelde bijwerking (44,3%). De infecties waren over het algemeen licht tot matig van aard.
In de geïntegreerde veiligheidspopulatie hadden 7 patiënten ernstige infecties tijdens behandeling met
tofacitinib binnen de meldingsperiode (tot maximaal 28 dagen na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel). Dit gaf een incidentiecijfer van 1,92 patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren: pneumonie, epiduraal empyeem (met sinusitis en subperiostaal abces),
pilonidaliscyste, appendicitis, Escherichia-pyelonefritis, abces ledemaat en urineweginfectie.
In de geïntegreerde veiligheidspopulatie hadden 3 patiënten niet-ernstige voorvallen van herpes zoster
binnen het meldingsvenster. Dit gaf een incidentiecijfer van 0,82 patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren weer. Nog één (1) andere patiënt had een voorval van ernstige herpes zoster buiten
het meldingsvenster.
Hepatische voorvallen
Patiënten in het JIA-hoofdonderzoek moesten ASAT- en ALAT-waarden lager dan 1,5 maal de
bovengrens van normaal (ULN, Upper Limit of Normal) hebben om in aanmerking te komen voor
deelname aan het onderzoek. In de geïntegreerde veiligheidspopulatie waren er 2 patiënten die bij
2 opeenvolgende bezoeken verhoogde ALAT-waarden van 3 maal de ULN hadden. Geen van de
voorvallen voldeed aan de criteria van de wet van Hy. Beide patiënten kregen MTX als
Laboratoriumtesten
Veranderingen in resultaten van laboratoriumtesten bij JIA-patiënten in het klinische
ontwikkelingsprogramma kwamen overeen met de veranderingen die werden gezien bij volwassen
RA-patiënten. Patiënten in het JIA-hoofdonderzoek moesten een trombocytentelling van
100.000 cellen/mm3 hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek. Daarom
is er geen informatie beschikbaar over JIA-patiënten die vóór aanvang van de behandeling met
tofacitinib een trombocytentelling < 100.000 cellen/mm3 hadden.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt regelmatig te controleren op verschijnselen en
symptomen van bijwerkingen. Er bestaat geen specifiek antidotum voor overdosering met tofacitinib.
De behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Farmacokinetische gegevens over een enkelvoudige dosis tot en met 100 mg bij gezonde vrijwilligers
wijzen erop dat meer dan 95% van de toegediende dosis naar verwachting binnen 24 uur wordt
uitgescheiden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorieën: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva; ATC-code:
L04AA29
Werkingsmechanisme
Tofacitinib is een krachtige, selectieve remmer van de JAK-familie. In enzymtesten remt tofacitinib
JAK1, JAK2, JAK3 en in mindere mate TyK2. In tegenstelling daarmee beschikt tofacitinib over een
hoge mate van selectiviteit tegen andere kinasen in het menselijk genoom. In humane cellen remt
tofacitinib preferentieel signaaltransductie door heterodimere cytokinereceptoren die JAK3 en/of
JAK1 binden, met een functionele selectieve voorkeur boven cytokinereceptoren die signalen
doorgeven via paren van JAK2. Remming van JAK1 en JAK3 door tofacitinib zwakt
signaaltransductie van interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) en interferon type 1 en type II af,
hetgeen zal resulteren in modulatie van de immuun- en ontstekingsreactie.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met RA ging behandeling met tofacitinib van maximaal 6 maanden gepaard met een
dosisafhankelijke afname van circulerende CD16/56+-naturalkillercellen (NK-cellen), met geschatte
maximale afname ongeveer 8 tot 10 weken na aanvang van de behandeling. Deze verandering
verdween over het algemeen binnen 2 tot 6 weken na stopzetting van de behandeling. Behandeling
met tofacitinib ging gepaard met dosisafhankelijke toename in het aantal B-cellen. Veranderingen in
aantallen circulerende T-lymfocyten en subgroepen van T-lymfocyten (CD3+, CD4+ en CD8+) waren
klein en inconsistent.
Veranderingen in totaal serum-IgG-, -IgM- en -IgA-waarden gedurende 6 maanden toediening van
tofacitinib bij patiënten met RA waren klein, niet dosisafhankelijk en vergelijkbaar met de
veranderingen die werden gezien met placebo, wat wijst op een gebrek aan systemische humorale
suppressie.
Na behandeling met tofacitinib bij RA-patiënten werden snelle dalingen van C-reactieve proteïne
(CRP) in serum waargenomen die gedurende de gehele periode van toediening bleven bestaan.
Veranderingen in CRP die werden waargenomen tijdens behandeling met tofacitinib worden niet
volledig tenietgedaan binnen 2 weken na stopzetting, wat wijst op een langere duur van
farmacodynamische activiteit dan de halfwaardetijd.
Onderzoeken naar vaccins
In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met RA die begonnen met tweemaal daags
10 mg tofacitinib of placebo, was het aantal responders op het griepvaccin in beide groepen
vergelijkbaar: tofacitinib (57%) en placebo (62%). Voor het pneumokokkenpolysacharidenvaccin was
het aantal responders als volgt: 32% bij patiënten die tofacitinib én methotrexaat kregen, 62% voor
tofacitinib als monotherapie, 62% voor methotrexaat als monotherapie en 77% voor placebo. De
klinische relevantie hiervan is niet bekend. Vergelijkbare resultaten werden echter verkregen in een
apart vaccinonderzoek met griepvaccin en pneumokokkenpolysacharidenvaccin bij patiënten die
langdurig tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
Een gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met RA die achtergrond-methotrexaat
gebruikten en die 2 tot 3 weken vóór aanvang van een behandeling van 12 weken met tweemaal daags
5 mg tofacitinib of placebo werden geïmmuniseerd met een levend verzwakt herpesvirusvaccin.
Aanwijzingen voor humorale en celgemedieerde respons op varicellazostervirus (VZV) werden
waargenomen bij zowel met tofacitinib als met placebo behandelde patiënten op week 6. Deze respons
was vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers van 50 jaar en
ouder. Een patiënt zonder voorgeschiedenis van varicella-infectie en zonder antilichamen tegen
varicella bij de beginmeting had een verspreiding van de vaccinstam van varicella 16 dagen na de
vaccinatie. Tofacitinib werd gestaakt en de patiënt herstelde na behandeling met standaarddoses
antiviraal geneesmiddel. Deze patiënt ontwikkelde daarna een robuuste, maar vertraagde humorale en
cellulaire respons op het vaccin (zie rubriek 4.4).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib filmomhulde tabletten werden beoordeeld in
zes gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde, multicenter onderzoeken bij patiënten ouder dan
18 jaar met actieve RA, gediagnosticeerd volgens de criteria van het American College of
Rheumatology (ACR). In tabel 9 is informatie te vinden over de relevante onderzoeksopzet en de
kenmerken van de populatie.
Onderzoek Onderzoek Onderzoek I Onderzoek Onderzoek Onderzoek Onderzoek Onderzoek VI
en
I
I
III
V (ORAL VI (ORAL
I (ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
IV
Step)
Start)
Strategy)
Solo)
Sync)
Standard)
(ORAL
Scan)
Populatie
DMARD- DMARD-IR MTX-IR
MTX-IR
TNFi-IR
MTX-naïefa MTX-IR
IR
Controle
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
MTX
MTX,
ADA
Achtergron Geenb
csDMARD's MTX
MTX
MTX
Geenb
3 parallelle
d-
armen:
behandelin
Tofacitinib
g
monotherapi
e
Tofacitinib
+MTX
ADA+
MTX
Belangrijke Monothera Verschillend Actieve
Röntgenon TNFi-IR
Monotherapi Tofacitinib met
kenmerken pie
e
controle
derzoek
e, actieve
en zonder
csDMARD's (ADA)
comparator MTX in
(MTX),
vergelijking
röntgenonder met ADA met
zoek
MTX
Aantal
610
792
717
797
399
956
1.146
behandelde
patiënten
Totale
6 maanden 1 jaar
1 jaar
2 jaar
6 maanden 2 jaar
1 jaar
onderzoeks
-duur
Co-
Maand 3:
Maand 6:
Maand 6:
Maand 6:
Maand 3:
Maand 6:
Maand 6:
primaire
ACR20
ACR20
ACR20
ACR20
ACR20
mTSS
ACR50
werkzaamh HAQ-DI
DAS28-
DAS28-
mTSS
HAQ-DI
ACR70
eidseindpun DAS28-
4(BSE)<2,6 4(BSE)<2,6 DAS28-
DAS28-
tenc
4(BSE)<2, Maand 3:
Maand 3:
4(BSE)<2, 4(BSE)<2,
6
HAQ-DI
HAQ-DI
6
6
Maand 3:
HAQ-DI
Tijdstip
Maand 3
Maand 6 (placeboproefpersonen met
Maand 3
N.v.t.
N.v.t.
waarop
<20% verbetering in aantal gezwollen
placebo
en pijnlijke gewrichten werden
verplicht
overgezet naar tofacitinib na
gewijzigd
3 maanden)
werd in
tofacitinib
tweemaal
daags 5 of
10 mg
a. 3 wekelijkse doses (MTX-naïef).
b. Antimalariamiddelen waren toegestaan.
c. Coprimaire eindpunten als volgt: gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in mTSS, percentage
proefpersonen dat een ACR20- of ACR70-respons bereikt; gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in
HAQ-DI; percentage proefpersonen dat DAS28-4(BSE) < 2,6 (remissie) bereikt.
Klinische respons
ACR-respons
De percentages met tofacitinib behandelde patiënten die een ACR20-, ACR50- en ACR70-respons
bereiken in de onderzoeken ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step,
ORAL Start en ORAL Strategy worden vermeld in tabel 10. In alle onderzoeken hadden de patiënten
die werden behandeld met tweemaal daags 5 mg of 10 mg tofacitinib statistisch significante ACR20-,
ACR50- en ACR70-responspercentages na 3 maanden en na 6 maanden vergeleken met placebo (of
met MTX in ORAL Start) behandelde patiënten.
In de loop van ORAL Strategy waren de responsen met tofacitinib 5 mg tweemaal daags + MTX
numeriek vergelijkbaar met die van adalimumab 40 mg + MTX en beide waren numeriek hoger dan
tofacitinib 5 mg tweemaal daags.
Het behandeleffect was bij de patiënten vergelijkbaar, ongeacht de reumafactorstatus, de leeftijd, het
geslacht, het ras of de ernst van de ziekte. De tijd tot intreden van het behandeleffect was kort (al in
week 2 in de onderzoeken ORAL Solo, ORAL Sync en ORAL Step) en de omvang van de respons
bleef met de duur van de behandeling verbeteren. Net als de totale ACR-respons bij patiënten die
werden behandeld met tweemaal daags 5 mg of 10 mg tofacitinib, waren alle onderdelen van de ACR-
respons ten opzichte van de uitgangssituatie consistent verbeterd, waaronder: aantallen pijnlijke en
gezwollen gewrichten, algemene beoordeling door patiënt en arts, invaliditeitsindexscores,
beoordeling van pijn en CRP vergeleken met patiënten die placebo plus methotrexaat of andere
DMARD's in alle onderzoeken kregen.
Tabel 10: Percentage (%) patiënten met een ACR-respons
ORAL Solo: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo
tweemaal daags
tweemaal daags
Eindpunt
Tijd
N=122
monotherapie
monotherapie
N=241
N=243
Maand 3
26
60***
65***
ACR20
Maand 6
N.v.t.
69
71
Maand 3
12
31***
37***
ACR50
Maand 6
N.v.t.
42
47
Maand 3
6
15*
20***
ACR70
Maand 6
N.v.t.
22
29
ORAL Sync: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
Placebo +
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
DMARD('s)
tweemaal daags +
tweemaal daags +
Eindpunt
Tijd
DMARD('s)
DMARD('s)
N=158
N=312
N=315
Maand 3
27
56***
63***
ACR20
Maand 6
31
53***
57***
Maand 12
N.v.t.
51
56
Maand 3
9
27***
33***
ACR50
Maand 6
13
34***
36***
Maand 12
N.v.t.
33
42
Maand 3
2
8**
14***
ACR70
Maand 6
3
13***
16***
Maand 12
N.v.t.
19
25
ORAL Standard: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib tweemaal
Eindpunt
Tijd
Placebo
QOW
daags + MTX
+ MTX
5 mg
10 mg
N=105
N=198
N=197
N=199
ACR20
Maand 3
26
59***
57***
56***
Maand 6
28
51***
51***
46**
Maand 12
N.v.t.
48
49
48
Maand 3
7
33***
27***
24***
ACR50
Maand 6
12
36***
34***
27**
Maand 12
N.v.t.
36
36
33
Maand 3
2
12**
15***
9*
ACR70
Maand 6
2
19***
21***
9*
Maand 12
N.v.t.
22
23
17
ORAL Scan: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
tweemaal daags
tweemaal daags
Eindpunt
Tijd
N=156
+ MTX
+ MTX
N=316
N=309
Maand 3
27
55***
66***
Maand 6
25
50***
62***
ACR20
Maand 12
N.v.t.
47
55
Maand 24
N.v.t.
40
50
Maand 3
8
28***
36***
Maand 6
8
32***
44***
ACR50
Maand 12
N.v.t.
32
39
Maand 24
N.v.t.
28
40
Maand 3
3
10**
17***
Maand 6
1
14***
22***
ACR70
Maand 12
N.v.t.
18
27
Maand 24
N.v.t.
17
26
ORAL Step: Patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
tweemaal daags
tweemaal daags
Eindpunt
Tijd
N=132
+ MTX
+ MTX
N=133
N=134
Maand 3
24
41*
48***
ACR20
Maand 6
N.v.t.
51
54
Maand 3
8
26***
28***
ACR50
Maand 6
N.v.t.
37
30
Maand 3
2
14***
10*
ACR70
Maand 6
N.v.t.
16
16
ORAL Start: MTX-naïef
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
MTX
tweemaal daags
tweemaal daags
Eindpunt
Tijd
N=184
monotherapie
monotherapie
N=370
N=394
Maand 3
52
69***
77***
Maand 6
51
71***
75***
ACR20
Maand 12
51
67**
71***
Maand 24
42
63***
64***
Maand 3
20
40***
49***
Maand 6
27
46***
56***
ACR50
Maand 12
33
49**
55***
Maand 24
28
48***
49***
5
20***
26***
Maand 6
12
25***
37***
ACR70
Maand 12
15
28**
38***
Maand 24
15
34***
37***
ORAL Strategy: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 5 mg
Adalimumab
tweemaal daags +
Eindpunt
Tijd
tweemaal daags
+ MTX
MTX
N=384
N=386
N=376
Maand 3
62,50
70,48
69,17
ACR20
Maand 6
62,84
73,14
70,98
Maand 12
61,72
70,21
67,62
Maand 3
31,51
40,96
37,31
ACR50
Maand 6
38,28
46,01
43,78
Maand 12
39,31
47,61
45,85
Maand 3
13,54
19,41
14,51
ACR70
Maand 6
18,23
25,00
20,73
Maand 12
21,09
28,99
25,91
*p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001 versus placebo (versus MTX voor ORAL Start)
p<0,05 tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg voor ORAL Strategy (normale p-waarden zonder
correctie voor meerdere vergelijkingen)
QOW = om de week, N = aantal geanalyseerde proefpersonen, ACR20/50/70 = American College of
Rheumatology 20, 50, 70% verbetering, N.v.t. = niet van toepassing, MTX = methotrexaat.
DAS28-4(BSE)-respons
De patiënten in de fase 3-onderzoeken hadden een gemiddelde Disease Activity Score (DAS28-
4[BSE]) van 6,16,7 als uitgangswaarde. Significante afnames in de DAS28-4(BSE) ten opzichte van
de uitgangswaarde (gemiddelde verbetering) van 1,82,0 en 1,92,2 werden waargenomen bij
patiënten die werden behandeld met doses van respectievelijk tweemaal daags 5 mg en tweemaal
daags 10 mg, vergeleken met patiënten die met placebo werden behandeld (0,71,1), na 3 maanden.
Het percentage patiënten dat DAS28 klinische remissie (DAS28-4(BSE) < 2,6) bereikte in ORAL
Step, ORAL Sync en ORAL Standard wordt weergegeven in tabel 11.
Tijdpunt
N
%
ORAL Step: Patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers
Tofacitinib 5 mg tweemaal daags +
Maand 3
133
6
MTX
Tofacitinib 10 mg tweemaal daags +
Maand 3
134
8*
MTX
Placebo + MTX
Maand 3
132
2
ORAL Sync: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
Tofacitinib 5 mg tweemaal daags
Maand 6
312
8*
Tofacitinib 10 mg tweemaal daags
Maand 6
315
11***
Placebo
Maand 6
158
3
ORAL Standard: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib 5 mg tweemaal daags +
Maand 6
198
6*
MTX
Tofacitinib 10 mg tweemaal daags +
Maand 6
197
11***
MTX
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX
Maand 6
199
6*
Placebo + MTX
Maand 6
105
1
*p < 0,05, ***p < 0,0001 versus placebo, SC = subcutaan, QOW = om de week, N = aantal geanalyseerde
proefpersonen, DAS28 = Disease Activity Score 28 gewrichten, BSE = bezinkingssnelheid erytrocyten, MTX =
methotrexaat.
Radiografische respons
In ORAL Scan en ORAL Start werd afremming van de progressie van structurele gewrichtsschade
radiografisch beoordeeld en uitgedrukt als gemiddelde verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde van de mTSS en de onderdelen ervan, de erosiescore en de joint space narrowing
(JSN)-score, na 6 maanden en na 12 maanden.
In ORAL Scan leidde tofacitinib tweemaal daags 10 mg plus achtergrond-methotrexaat tot een
significant grotere remming van de progressie van structurele schade dan placebo plus methotrexaat na
6 maanden en na 12 maanden. Op een dosis van tweemaal daags 5 mg vertoonde tofacitinib plus
methotrexaat vergelijkbare effecten op de gemiddelde progressie van structurele schade (niet
statistisch significant). De analyses van de erosiescore en de JSN-score kwamen overeen met de totale
resultaten.
In de placebo-plus-methotrexaat-groep had 78% van de patiënten geen radiografische progressie
(verandering in mTSS minder dan of gelijk aan 0,5) na 6 maanden, vergeleken met 89% en 87% van
de patiënten die werden behandeld met respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal
daags 10 mg tofacitinib (plus MTX) (beide significant ten opzichte van placebo plus MTX).
In ORAL Start leidde tofacitinib als monotherapie tot een significant grotere remming van de
progressie van structurele schade dan methotrexaat na 6 maanden en na 12 maanden, zoals
weergegeven in tabel 12, die ook behouden bleef tot maand 24. De analyses van de erosiescore en de
JSN-score kwamen overeen met de totale resultaten.
In de methotrexaat-groep had 70% van de patiënten geen radiografische progressie na 6 maanden
vergeleken met 83% en 90% van de patiënten die werden behandeld met respectievelijk tofacitinib
tweemaal daags 5 of 10 mg, beide significant ten opzichte van methotrexaat.
ORAL Scan: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Placebo +
Tofacitinib
Tofacitinib
Tofacitinib
Tofacitinib
MTX
5 mg
5 mg tweemaal
10 mg
10 mg
tweemaal
daags + MTX
tweemaal
tweemaal
N=139
daags +
Gemiddeld
daags +
daags + MTX
Gemiddelde
MTX
verschil met
MTX
Gemiddeld
(SD)a
N=277
placebob (BI)
N=290
verschil met
Gemiddelde
Gemiddelde
placebob
(SD)a
(SD)a
(BI)
mTSS
c
Uitgangswaarde
33 (42)
31 (48)
- 37 (54)
- Maand 6
0,5 (2,0)
0,1 (1,7)
-0,3 (-0,7; 0,0)
0,1 (2,0)
-0,4 (-0,8; 0,0)
Maand 12
1,0 (3,9)
0,3 (3,0)
-0,6 (-1,3; 0,0)
0,1 (2,9)
-0,9 (-1,5; -0,2)
ORAL Start: MTX-naïef
MTX
Tofacitinib
Tofacitinib 5
Tofacitinib
Tofacitinib
N=168
5 mg
mg tweemaal
10 mg
10 mg
Gemiddelde
tweemaal
daags
tweemaal
tweemaal
(SD)a
daags
Gemiddeld
daags
daags
N=344
verschil met
N=368
Gemiddeld
Gemiddelde
MTXd (BI)
Gemiddelde
verschil met
(SD)a
(SD)a
MTXd (BI)
mTSS
c
Uitgangswaarde
16 (29)
20 (41)
- 19 (39)
- Maand 6
0,9 (2,7)
0,2 (2,3)
-0,7 (-1,0; -0,3)
0,0 (1,2)
-0,8 (-1,2; -0,4)
Maand 12
1,3 (3,7)
0,4 (3,0)
-0,9 (-1,4; -0,4)
0,0 (1,5)
-1,3 (-1,8; -0,8)
a SD = standaarddeviatie
b Verschil tussen kleinste-kwadratengemiddelde tofacitinib minus placebo (95%-BI = 95%
betrouwbaarheidsinterval)
c Gegevens na 6 maanden en na 12 maanden zijn gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde
d Verschil tussen kleinste-kwadratengemiddelde tofacitinib minus MTX (95%-BI = 95%
betrouwbaarheidsinterval), MTX = methotrexaat
Respons voor lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomstmaten
Tofacitinib alleen of in combinatie met methotrexaat geeft verbeteringen in het lichamelijk
functioneren, zoals gemeten met de HAQ-DI. De patiënten die tofacitinib tweemaal daags 5 of 10 mg
kregen, hadden een significant grotere verbetering in lichamelijk functioneren ten opzichte van de
uitgangswaarde dan placebo na 3 maanden (onderzoeken ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard
en ORAL Step) en maand 6 (onderzoeken ORAL Sync en ORAL Standard). Patiënten die werden
behandeld met tofacitinib tweemaal daags 5 of 10 mg vertoonden al in week 2 een significant grotere
verbetering in lichamelijk functioneren dan placebo in ORAL Solo en ORAL Sync. Veranderingen in
HAQ-DI ten opzichte van de uitgangswaarde in de onderzoeken ORAL Standard, ORAL Step en
ORAL Sync worden weergegeven in tabel 13.
Placebo + MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Adalimumab
tweemaal daags
tweemaal daags
40 mg QOW
+ MTX
+ MTX
+ MTX
ORAL Standard: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
N=96
N=185
N=183
N=188
-0,24
-0,54***
-0,61***
-0,50***
ORAL Step: Patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers
N=118
N=117
N=125
N.v.t.
-0,18
-0,43***
-0,46***
N.v.t.
Placebo +
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
DMARD('s)
tweemaal daags +
tweemaal daags
DMARD('s)
+ DMARD('s)
ORAL Sync: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
N=147
N=292
N=292
N.v.t.
-0,21
-0,46***
-0,56***
N.v.t.
*** p< 0,0001, tofacitinib versus placebo + MTX, LS = kleinste kwadraten, N = aantal patiënten, QOW = om
de week, N.v.t. = niet van toepassing, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, MTX =
methotrexaat
De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met de Short Form Health Survey
(SF-36). De patiënten die tweemaal daags 5 of 10 mg tofacitinib kregen, hadden een significant
grotere verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde dan placebo in alle 8 domeinen en ook in de
samengevatte scores van de lichamelijke onderdelen en de psychische onderdelen na 3 maanden in
ORAL Solo, ORAL Scan en ORAL Step. In ORAL Scan werden de gemiddelde verbeteringen bij de
met tofacitinib behandelde patiënten in de SF-36 tot 12 maanden behouden.
Verbetering in vermoeidheid werd in alle onderzoeken beoordeeld met de Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F)-schaal na 3 maanden. In alle vijf onderzoeken
vertoonden de patiënten die tofacitinib tweemaal daags 5 of 10 mg kregen een significant grotere
verbetering in vermoeidheid ten opzichte van de uitgangswaarde dan placebo. In ORAL Standard en
ORAL Scan bleven de gemiddelde verbeteringen op de FACIT-F-schaal bij met tofacitinib behandelde
patiënten tot 12 maanden behouden.
Verbetering in slaap werd in alle onderzoeken beoordeeld met de Sleep Problems Index I en II
samenvattende schalen van de Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep)-meting na 3 maanden. In
ORAL Sync, ORAL Standard en ORAL Scan vertoonden de patiënten die tofacitinib tweemaal daags
5 of 10 mg kregen op beide schalen een significant grotere verbetering ten opzichte van de
uitgangswaarden dan placebo. In ORAL Standard en ORAL Scan bleven de gemiddelde verbeteringen
op beide schalen bij met tofacitinib behandelde patiënten tot 12 maanden behouden.
Duurzaamheid van de klinische responsen
De duurzaamheid van het effect werd beoordeeld met ACR20-, ACR50-, ACR70-responspercentages
in onderzoeken met een duur van maximaal twee jaar. De veranderingen in de gemiddelde HAQ-DI en
de DAS28-4(BSE) bleven in beide behandelgroepen met tofacitinib tot en met het einde van de
onderzoeken gehandhaafd.
Aanwijzingen voor het aanhouden van de werkzaamheid bij behandeling met tofacitinib tot maximaal
5 jaar zijn ook geleverd door gegevens van een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek
bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire
risicofactor, en door gegevens van voltooide open-label, langetermijnfollow-uponderzoeken tot
maximaal 8 jaar.
Het onderzoek ORAL Surveillance (A3921133) was een groot (N=4.362), gerandomiseerd
veiligheidsonderzoek na toelating met actieve controles. Geïncludeerd werden patiënten met
reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder die ten minste één bijkomende cardiovasculaire (CV)
risicofactor hadden die werd gedefinieerd als: actieve roker, gediagnosticeerde hypertensie, diabetes
mellitus, familieanamnese van coronaire hartziekten, voorgeschiedenis van coronaire ziekte inclusief
een eerdere revascularisatieprocedure, plaatsing van een coronaire bypass, myocardinfarct,
hartstilstand, niet-stabiele angina pectoris, acuut coronair syndroom en aanwezigheid van extra-
articulaire ziekte geassocieerd met RA, bijv. noduli, Sjögren-syndroom, anemie door chronische
ziekte, pulmonale manifestaties. Patiënten moesten bij aanvang van het onderzoek een stabiele
dosering methotrexaat gebruiken; tijdens het onderzoek was dosisaanpassing toegestaan.
Patiënten werden gerandomiseerd naar open-label tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags
5 mg tofacitinib of een TNF-remmer (TNF-remmer was ofwel 50 mg etanercept eenmaal per week of
40 mg adalimumab om de week) in een verhouding van 1:1:1. De coprimaire eindpunten waren
maligniteit (met uitzondering van NMSC) en ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen
(MACE, major adverse cardiovascular events); de cumulatieve incidentie en statistische beoordeling
van de eindpunten waren geblindeerd. Het onderzoek was event-powered en er dienden ten minste
1.500 patiënten gedurende 3 jaar gevolgd te worden. Gedurende het onderzoek werd de
onderzoeksbehandeling met tweemaal daags 10 mg tofacitinib gestopt en werden deze patiënten
overgezet op tweemaal daags 5 mg vanwege een dosisafhankelijk voorkomen van veneuze trombo-
embolie (VTE). Voor patiënten in de behandelingsarm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib werden
de gegevens die voor en na de dosisaanpassing werden verzameld, geanalyseerd in hun oorspronkelijk
gerandomiseerde behandelingsgroep.
Het onderzoek voldeed niet aan het non-inferioriteitscriterium voor de primaire vergelijking van de
gecombineerde doses tofacitinib met TNF-remmer, aangezien de bovengrens van het 95%-BI voor de
HR hoger was dan het vooraf gespecificeerde non-inferioriteitscriterium van 1,8 voor vastgestelde
MACE en vastgestelde maligniteiten met uitzondering van NMSC.
De definitieve resultaten voor MACE, myocardinfarct, maligniteiten (met uitzondering van NMSC),
longkanker en lymfoom worden hieronder gegeven voor elke gerandomiseerde behandelarm.
Resultaten van de interim-veiligheidsanalyse (2019) worden verstrekt voor VTE, ernstige infecties en
mortaliteit.
Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE) (inclusief myocardinfarct)
Een toename van niet-fataal myocardinfarct is waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib
ten opzichte van patiënten behandeld met een TNF-remmer.
Tabel 14: Incidentie en hazardratio voor MACE en myocardinfarct
Tofacitinib
Tofacitinib
Alle tofacitinibb
TNF-remmer
tweemaal daags
tweemaal daags
(TNFi)
5 mg
10 mga
MACEc
IR (95%-BI) per 100
0,91 (0,67, 1,21)
1,05 (0,78, 1,38)
0,98 (0,79, 1,19)
0,73 (0,52, 1,01)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,24 (0,81, 1,91)
1,43 (0,94, 2,18)
1,33 (0,91, 1,94)
TNFi
Fataal MIc
IR (95%-BI) per 100
0,00 (0,00, 0,07)
0,06 (0,01, 0,18)
0,03 (0,01, 0,09)
0,06 (0,01, 0,17)
PJ
HR (95%-BI) vs.
0,00 (0,00, Inf)
1,03 (0,21, 5,11)
0,50 (0,10, 2,49)
TNFi
Niet-fataal MIc
0,37 (0,22, 0,57)
0,33 (0,19, 0,53)
0,35 (0,24, 0,48)
0,16 (0,07, 0,31)
PJ
HR (95%-BI) vs.
2,32 (1,02, 5,30)
2,08 (0,89, 4,86)
2,20 (1,02, 4,75)
TNFi
a Bij de groep behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib zijn gegevens opgenomen van patiënten die na een
onderzoekswijziging werden overgeschakeld van tweemaal daags 10 mg tofacitinib op tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
b Gecombineerd tofacitinib 5 mg tweemaal daags en tofacitinib 10 mg tweemaal daags.
c Gebaseerd op voorvallen tijdens de behandeling of binnen 60 dagen na stopzetting van de behandeling.
Afkortingen: MACE = ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen, MI = myocardinfarct, TNF = tumornecrosefactor,
IR = incidentiecijfer, HR = hazardratio, BI = betrouwbaarheidsinterval, PJ = patiëntjaren, Inf = oneindig
De volgende voorspellende factoren voor de ontwikkeling van MI (fataal en niet-fataal) werden
vastgesteld met behulp van een multivariabel Cox-model met achterwaartse selectie: leeftijd 65 jaar,
mannelijk, huidige of vroegere rokers, voorgeschiedenis van diabetes en voorgeschiedenis van
coronaire ziekte (met inbegrip van myocardinfarct, coronaire hartziekte, stabiele angina pectoris of
coronaire vaatprocedures) (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Maligniteiten
Er werd een toename van maligniteiten (met uitzondering van NMSC), met name longkanker en
lymfoom, waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld
met een TNF-remmer.
Tabel 15: Incidentie en hazardratio voor maligniteiten met uitzondering van NMSCa
Tofacitinib
Tofacitinib
Alle tofacitinibc
TNF-remmer
tweemaal daags
tweemaal daags
(TNFi)
5 mg
10 mgb
Maligniteiten met uitzondering van NMSC
IR (95%-BI) per 100
1,13 (0,87, 1,45)
1,13 (0,86, 1,45)
1,13 (0,94, 1,35)
0,77 (0,55, 1,04)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,47 (1,00, 2,18)
1,48 (1,00, 2,19)
1,48 (1,04, 2,09)
TNFi
Longkanker
IR (95%-BI) per 100
0,23 (0,12, 0,40)
0,32 (0,18, 0,51)
0,28 (0,19, 0,39)
0,13 (0,05, 0,26)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,84 (0,74, 4,62)
2,50 (1,04, 6,02)
2,17 (0,95, 4,93)
TNFi
Lymfoom
IR (95%-BI) per 100
0,07 (0,02, 0,18)
0,11 (0,04, 0,24)
0,09 (0,04, 0,17)
0,02 (0,00, 0,10)
PJ
HR (95%-BI) vs.
3,99 (0,45, 35,70)
6,24 (0,75, 51,86)
5,09 (0,65, 39,78)
TNFi
a Gebaseerd op voorvallen tijdens de behandeling of na stopzetting van de behandeling tot het einde van het onderzoek
b Bij de groep behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib zijn gegevens opgenomen van patiënten die na een
onderzoekswijziging werden overgeschakeld van tweemaal daags 10 mg tofacitinib op tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
c Gecombineerd tofacitinib 5 mg tweemaal daags en tofacitinib 10 mg tweemaal daags.
Afkortingen: NMSC = niet-melanome huidkanker, TNF = tumornecrosefactor, IR = incidentiecijfer, HR = hazardratio,
BI = betrouwbaarheidsinterval, PJ = patiëntjaren
De volgende voorspellende factoren voor de ontwikkeling van maligniteiten met uitzondering van
NMSC werden vastgesteld met behulp van een multivariabel Cox-model met achterwaartse selectie:
leeftijd 65 jaar en huidige of vroegere rokers (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Veneuze trombo-embolie (VTE)
In een interim-analyse van onderzoek A3921133 werd een verhoogde, dosisafhankelijke incidentie
van VTE waargenomen bij met tofacitinib behandelde patiënten ten opzichte van met TNF-remmers
behandelde patiënten (zie rubriek 4.8). De meeste van deze voorvallen waren ernstig en sommige
gevallen van PE leidden tot de dood. De incidentiecijfers (95%-BI) voor PE bedroegen voor tweemaal
daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk
Mortaliteit
In een interim-analyse van onderzoek A3921133 werd een verhoogde mortaliteit binnen 28 dagen na
de laatste behandeling waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten
behandeld met TNF-remmers. De incidentiecijfers (95%-BI) bedroegen voor tweemaal daags 10 mg
tofacitinib 0,89 (0,59-1,29), voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib 0,57 (0,34-0,89) en voor
TNFremmers 0,27 (0,12-0,51), met een HR (95%-BI) van 3,28 (1,55-6,95) voor tweemaal daags
10 mg tofacitinib en 2,11 (0,96-4,67) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Mortaliteit werd voornamelijk veroorzaakt door cardiovasculaire voorvallen, infecties en
maligniteiten.
Voor cardiovasculaire mortaliteit binnen 28 dagen na de laatste behandeling waren de incidentiecijfers
(95%-BI) per 100 patiëntjaren voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib 0,45 (0,24-0,75), voor tweemaal
daags 5 mg tofacitinib 0,24 (0,10-0,47) en voor TNFremmers 0,21 (0,08-0,43), met een relatief risico
(RR) (95%-BI) van 2,12 (0,80-6,20) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en 1,14 (0,36-3,70) voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Voor fatale infecties binnen 28 dagen na de laatste behandeling bedroegen de incidentiecijfers per
100 patiëntjaren (95%-BI) 0,22 (0,09-0,46), 0,18 (0,07-0,39) en 0,06 (0,01-0,22) voor respectievelijk
tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers, met een
RR (95%-BI) van 3,70 (0,71-36,5) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en 3,00 (0,54-30,4) voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Ernstige infecties
In een interim-analyse bedroegen de incidentiecijfers (95%-BI) per 100 patiëntjaren voor niet-fatale,
ernstige infecties 3,51 (2,93-4,16), 3,35 (2,78-4,01) en 2,79 (2,28-3,39) voor respectievelijk tweemaal
daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers. Het risico op ernstige
(fatale en niet-fatale) infecties was sterker verhoogd bij patiënten ouder dan 65 jaar, vergeleken met
jongere patiënten in onderzoek A3921133.
Arthritis psoriatica
De werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib filmomhulde tabletten werden beoordeeld in
2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken bij volwassen patiënten
met actieve PsA ( 3 gezwollen en 3 pijnlijke gewrichten). De patiënten dienden bij het
screeningsbezoek actieve plaque psoriasis te hebben. Voor beide onderzoeken waren de primaire
eindpunten het ACR20-responspercentage en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in
HAQ-DI na 3 maanden.
In onderzoek PsA-I (OPAL BROADEN) werden 422 patiënten geëvalueerd die eerder onvoldoende
reageerden (vanwege een gebrek aan werkzaamheid of intolerantie) op een csDMARD (MTX voor
92,7% van de patiënten); 32,7% van de patiënten in dit onderzoek reageerde eerder onvoldoende op
> 1 csDMARD of 1 csDMARD en een gerichte synthetische DMARD (tsDMARD). In OPAL
BROADEN was een eerdere behandeling met een TNF-remmer niet toegestaan. Alle patiënten
dienden 1 gelijktijdige csDMARD te hebben; 83,9% van de patiënten kreeg gelijktijdig MTX, 9,5%
van de patiënten kreeg gelijktijdig sulfasalazine en 5,7% van de patiënten kreeg gelijktijdig
leflunomide. De mediane ziekteduur van PsA bedroeg 3,8 jaar. Bij aanvang van de behandeling
hadden 79,9% en 56,2% van de patiënten respectievelijk enthesitis en dactylitis. De patiënten die
werden gerandomiseerd naar tofacitinib kregen tweemaal daags 5 mg of tweemaal daags 10 mg
tofacitinib gedurende 12 maanden. De patiënten die werden gerandomiseerd naar placebo werden na
3 maanden op een geblindeerde manier overgezet op tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal
In onderzoek PsA-II (OPAL BEYOND) werden 394 patiënten geëvalueerd die waren gestopt met een
TNF-remmer vanwege een gebrek aan werkzaamheid of intolerantie; 36,0% reageerde eerder
onvoldoende op > 1 biologische DMARD. Alle patiënten dienden 1 gelijktijdige csDMARD te
hebben; 71,6% van de patiënten kreeg gelijktijdig MTX, 15,7% van de patiënten kreeg gelijktijdig
sulfasalazine en 8,6% van de patiënten kreeg gelijktijdig leflunomide. De mediane ziekteduur van PsA
bedroeg 7,5 jaar. Bij aanvang van de behandeling hadden 80,7% en 49,2% van de patiënten
respectievelijk enthesitis en dactylitis. De patiënten die werden gerandomiseerd naar tofacitinib kregen
tweemaal daags 5 mg of tweemaal daags 10 mg tofacitinib gedurende 6 maanden. De patiënten die
werden gerandomiseerd naar placebo werden na 3 maanden op een geblindeerde manier overgezet op
tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal daags 10 mg tofacitinib en werden behandeld tot en met
maand 6.
Verschijnselen en symptomen
Behandeling met tofacitinib resulteerde in significante verbeteringen van enkele verschijnselen en
symptomen van PsA, zoals beoordeeld met de ACR20-responscriteria vergeleken met placebo na
3 maanden. De werkzaamheidsresultaten voor beoordeelde belangrijke eindpunten worden
weergegeven in tabel 16.
Tabel 16: Percentage (%) PsA-patiënten dat een klinische respons bereikte en gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de onderzoeken OPAL
BROADEN en OPAL BEYOND
Conventionele synthetische DMARD
TNFi
Patiënten met onvoldoende responsa (TNFi-
Patiënten met onvoldoende
naïef)
responsb
OPAL BROADEN
OPAL BEYONDc
Behandelg
Placebo
Tofacitinib
Adalimumab
Placebo
Tofacitinib 5
roep
5 mg tweemaal
40 mg s.c. q2W
mg tweemaal
daags
daags
N
105
107
106
131
131
ACR20
Maand 3
33%
50%d,*
52%*
24%
50%d,***
Maand 6
N.v.t.
59%
64%
N.v.t.
60%
Maand 12
N.v.t.
68%
60%
- - ACR50
Maand 3
10%
28%e,**
33%***
15%
30%e,*
Maand 6
N.v.t.
38%
42%
N.v.t.
38%
Maand 12
N.v.t.
45%
41%
- - ACR70
Maand 3
5%
17%e,*
19%*
10%
17%
Maand 6
N.v.t.
18%
30%
N.v.t.
21%
Maand 12
N.v.t.
23%
29%
- - LEIf
Maand 3
-0,4
-0,8
-1,1*
-0,5
-1,3*
Maand 6
N.v.t.
-1,3
-1,3
N.v.t.
-1,5
Maand 12
N.v.t.
-1,7
-1,6
- - DSSf
Maand 3
-2,0
-3,5
-4,0
-1,9
-5,2*
Maand 6
N.v.t.
-5,2
-5,4
N.v.t.
-6,0
Maand 12
N.v.t.
-7,4
-6,1
- -
TNFi
Patiënten met onvoldoende responsa (TNFi-
Patiënten met onvoldoende
naïef)
responsb
OPAL BROADEN
OPAL BEYONDc
PASI75g
Maand 3
15%
43%d,***
39%**
14%
21%
Maand 6
N.v.t.
46%
55%
N.v.t.
34%
Maand 12
N.v.t.
56%
56%
- - * Nominaal p0,05; ** Nominaal p<0,001; *** Nominaal p<0,0001 voor werkzame behandeling versus
placebo na 3 maanden.
Afkortingen: BSA = lichaamsoppervlakte; LEI = verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in
Leeds Enthesitis Index; DSS = verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in Dactylitis Severity
Score; ACR20/50/70 = American College of Rheumatology 20%, 50%, 70% verbetering; csDMARD =
conventionele synthetische disease-modifying anti-rheumatic drug; N = aantal gerandomiseerde en
behandelde patiënten; N.v.t. = niet van toepassing, aangezien gegevens voor placebobehandeling niet
beschikbaar zijn na maand 3 vanwege placebo overgezet op tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal
daags 10 mg tofacitinib; s.c. q2w = subcutaan eenmaal per 2 weken; TNFi = tumornecrosefactorremmer;
PASI = Psoriasis Area and Severity Index; PASI75 = 75% verbetering in PASI.
a Onvoldoende respons op ten minste 1 csDMARD vanwege een gebrek aan werkzaamheid en/of
intolerantie.
b Onvoldoende respons op ten minste 1 TNFi vanwege een gebrek aan werkzaamheid en/of intolerantie.
c OPAL BEYOND had een duur van 6 maanden.
d Bereikte statistische significantie globaal bij p 0,05 volgens de vooraf gespecificeerde `step-down'-
testprocedure.
e Bereikte statistische significantie binnen de ACR-familie (ACR50 en ACR70) bij p 0,05 volgens de
vooraf gespecificeerde `step-down'-testprocedure.
f Voor patiënten met een uitgangsscore > 0.
g Voor patiënten met een uitgangs-BSA 3% en PASI > 0.
Zowel TNF-remmernaïeve patiënten als patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers die
werden behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib, hadden significant hogere
ACR20-responspercentages dan placebo na 3 maanden. Onderzoek naar leeftijd, geslacht, ras,
ziekteactiviteit bij aanvang van de behandeling en PsA-subtype leverde geen verschillen in respons op
tofacitinib op. Het aantal patiënten met arthritis mutilans of axiale betrokkenheid was te laag om een
betekenisvolle beoordeling te kunnen uitvoeren. In beide onderzoeken werden al in week 2 statistisch
significante ACR20-responspercentages waargenomen met tweemaal daags 5 mg tofacitinib (eerste
beoordeling na aanvang van de behandeling) in vergelijking met placebo.
In OPAL BROADEN werd een respons van minimale ziekteactiviteit (MDA, Minimal Disease
Activity) bereikt door 26,2%, 25,5% en 6,7% van de patiënten die werden behandeld met
respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, adalimumab en placebo (behandelingsverschil
tweemaal daags 5 mg tofacitinib ten opzichte van placebo 19,5% [95%-BI: 9,9; 29,1]) na 3 maanden.
In OPAL BEYOND werd MDA bereikt door 22,9% en 14,5% van de patiënten die werden behandeld
met respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib en placebo; voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib
werd echter geen nominale statistische significantie bereikt (behandelingsverschil ten opzichte van
placebo 8,4% [95%-BI: -1,0; 17,8] na 3 maanden).
Radiografische respons
In onderzoek OPAL BROADEN werd de progressie van structurele gewrichtsschade radiografisch
beoordeeld met de van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) en het percentage patiënten met
radiografische progressie (stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde groter dan 0,5) werd
beoordeeld na 12 maanden. Na 12 maanden hadden 96% en 98% van de patiënten, die respectievelijk
tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen en om de twee weken 40 mg adalimumab subcutaan, geen
radiografische progressie (stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde minder dan of gelijk
aan 0,5).
Tabel 17: Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in HAQ-DI in PsA-onderzoeken
OPAL BROADEN en OPAL BEYOND
Verandering in kleinste-kwadratengemiddelde ten opzichte van de
uitgangswaarde in HAQ-DI
Conventionele synthetische DMARD
TNFi
Patiënten met onvoldoende responsa (TNFi-
Patiënten met onvoldoende
naïef)
responsb
OPAL BROADEN
OPAL BEYOND
Behandelgroe
Placebo
Tofacitinib 5 mg
Adalimumab
Placebo
Tofacitinib 5 mg
p
tweemaal daags
40 mg s.c. q2W
tweemaal daags
N
104
107
106
131
129
Maand 3
-0,18
-0,35c,*
-0,38*
-0,14
-0,39c,***
Maand 6
N.v.t.
-0,45
-0,43
N.v.t.
-0,44
Maand 12
N.v.t.
-0,54
-0,45
N.v.t.
N.v.t.
* Nominaal p 0,05; *** Nominaal p<0,0001 voor werkzame behandeling versus placebo na 3 maanden.
Afkortingen: DMARD = disease-modifying anti-rheumatic drug; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire
Disability Index; N = totaal aantal patiënten in de statistische analyse; s.c. q2w = subcutaan eenmaal per
2 weken; TNFi = tumornecrosefactorremmer.
a Onvoldoende respons op ten minste één conventionele synthetische DMARD (csDMARD) vanwege een
gebrek aan werkzaamheid en/of intolerantie.
b Onvoldoende respons op ten minste één TNF-remmer (TNFi) vanwege een gebrek aan werkzaamheid en/of
intolerantie.
c Bereikte statistische significantie globaal bij p 0,05 volgens de vooraf gespecificeerde `step-down'-
testprocedure.
Het HAQ-DI-responspercentage (respons gedefinieerd als een daling ten opzichte van de
uitgangswaarde van 0,35) na 3 maanden in de onderzoeken OPAL BROADEN en OPAL BEYOND
was respectievelijk 53% en 50% bij patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen,
respectievelijk 31% en 28% bij patiënten die placebo kregen, en 53% bij patiënten die eenmaal per
2 weken 40 mg adalimumab subcutaan kregen (alleen OPAL BROADEN).
De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met de SF-36v2, vermoeidheid werd
beoordeeld met de FACIT-F. De patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen, vertoonden
een grotere verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde dan placebo in het domein lichamelijk
functioneren van de SF-36v2, de samengevatte score van de lichamelijke onderdelen van de SF-36v2
en de FACIT-F-scores na 3 maanden in de onderzoeken OPAL BROADEN en OPAL BEYOND
(nominaal p 0,05). Verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde in de SF-36v2 en FACIT-F
bleven behouden tot en met maand 6 (OPAL BROADEN en OPAL BEYOND) en maand 12 (OPAL
BROADEN).
De patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen, vertoonden een grotere verbetering in
artritispijn (gemeten op een visuele analoge schaal van 0-100) ten opzichte van de uitgangswaarde op
week 2 (eerste beoordeling na aanvang van de behandeling) tot en met maand 3 vergeleken met
placebo in de onderzoeken OPAL BROADEN en OPAL BEYOND (nominaal p 0,05).
Spondylitis ankylopoetica
Het klinische ontwikkelingsprogramma voor tofacitinib om de werkzaamheid en veiligheid te
beoordelen, omvatte één placebogecontroleerd onderzoek ter bevestiging (onderzoek AS-I).
Onderzoek AS-I was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek met
48 weken behandeling bij 269 volwassen patiënten die onvoldoende reageerden (onvoldoende
klinische respons of intolerantie) op ten minste 2 NSAID's. Patiënten werden gerandomiseerd naar en
behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib of placebo gedurende 16 weken geblindeerde
Ongeveer 7% en 21% van de patiënten gebruikten gelijktijdig respectievelijk methotrexaat of
sulfasalazine vanaf het begin tot week 16. Patiënten mochten een stabiele lage dosis orale
corticosteroïden krijgen (8,6% kreeg dit) en/of NSAID's (81,8% kreeg dit) vanaf het begin tot
week 48. Tweeëntwintig procent van de patiënten reageerde onvoldoende op 1 of 2 TNF-remmers. Het
primaire eindpunt was het evalueren van het percentage patiënten dat een ASAS20-respons bereikte in
week 16.
Klinische respons
Patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 5 mg tofacitinib bereikten in week 16 een grotere
verbetering in ASAS20- en ASAS40-respons dan patiënten met placebo (tabel 18). Bij patiënten die
tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen, bleven de responsen gehandhaafd van week 16 tot week 48.
Tabel 18: ASAS20- en ASAS40-respons in week 16, onderzoek AS-I
Placebo
Tofacitinib 5 mg tweemaal
Verschil t.o.v. placebo
(N=136)
daags
(95%-BI)
(N=133)
ASAS20-respons*, %
29
56
27 (16, 38)**
ASAS40-respons*, %
13
41
28 (18, 38)**
* met controle op type I-fouten.
** p < 0,0001.
De werkzaamheid van tofacitinib werd aangetoond bij bDMARD-naïeve patiënten, patiënten die
onvoldoende reageerden (OR) op TNF en bDMARD-ervaren (niet-OR) patiënten (tabel 19).
Tabel 19.
ASAS20- en ASAS40-respons (%) per behandelgeschiedenis in week 16, onderzoek
AS-I
Eerdere
Werkzaamheidseindpunt
behandel-
ASAS20
ASAS40
geschiedenis
Placebo
Tofacitinib Verschil t.o.v.
Placebo
Tofacitini
Verschil t.o.v.
N
5 mg
placebo
N
b 5 mg
placebo
tweemaal
(95%-BI)
tweemaal
(95%-BI)
daags
daags
N
N
bDMARD-naïef
105
102
28
105
102
31
(15, 41)
(19, 43)
TNFi-OR of
31
31
23
31
31
19
bDMARD-gebruik
(1, 44)
(2, 37)
(niet-OR)
ASAS20 = Een verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde van 20% en een toename van 1 eenheid in ten minste
3 domeinen op een schaal van 0 tot 10, en geen achteruitgang van 20% en 1 eenheid in het overgebleven domein;
ASAS40 = Een verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde van 40% en 2 eenheden in ten minste 3 domeinen op
een schaal van 0 tot 10, en geen achteruitgang in het overgebleven domein; bDMARD = biologische Disease-Modifying
Anti Rheumatic Drug; BI = betrouwbaarheidsinterval; niet-OR = voldoende respons; TNFi-OR = onvoldoende respons op
tumornecrosefactorremmer.
De verbeteringen in de onderdelen van de ASAS-respons en andere maten van ziekteactiviteit waren
bij tofacitinib 5 mg tweemaal daags hoger dan bij placebo in week 16, zoals weergegeven in tabel 20.
De verbeteringen bleven gehandhaafd van week 16 tot week 48 bij patiënten die tweemaal daags 5 mg
tofacitinib kregen.
Placebo
Tofacitinib 5 mg tweemaal
(N=136)
daags
(N=133)
Uitgangs-
Week 16
Uitgangs-
Week 16
Verschil t.o.v.
waarde
(verandering
waarde
(verandering
placebo
(gemiddeld)
KKG t.o.v.
(gemiddeld)
KKG t.o.v.
(95%BI)
uitgangs-
uitgangs-
waarde)
waarde)
ASAS-onderdelen
Algemene
7,0
-0,9
6,9
-2,5
-1,6
beoordeling van
(-2,07; -1,05)**
de
ziekteactiviteit
door de patiënt
(Patiënt Global
Assessment of
Disease
Activity)
(0-10)a,*
Totaal rugpijn
6,9
-1,0
6,9
-2,6
-1,6
(0-10)a,*
(-2,10; -1,14)**
BASFI
5,9
-0,8
5,8
-2,0
-1,2
(0-10)b,*
(-1,66; -0,80)**
Ontsteking
6,8
-1,0
6,6
-2,7
-1,7
(0-10)c,*
(-2,18; -1,25)**
BASDAI-scored
6,5
-1,1
6,4
-2,6
-1,4
(-1,88; -1,00)**
BASMIe,*
4,4
-0,1
4,5
-0,6
-0,5
(-0,67; -0,37)**
hsCRPf,* (mg/dl)
1,8
-0,1
1,6
-1,1
-1,0
(-1,20; -0,72)**
ASDAScrpg,*
3,9
-0,4
3,8
-1,4
-1,0
(-1,16; -0,79)**
* met controle op type I-fouten.
** p < 0,0001.
a Gemeten op een numerieke beoordelingsschaal waarbij 0 = niet actief of geen pijn, 10 = zeer actief of ergste pijn.
b Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index gemeten op een numerieke beoordelingsschaal waarbij 0 = gemakkelijk,
10 = onmogelijk.
c Ontsteking is het gemiddelde van twee door de patiënt gerapporteerde zelfbeoordelingen van stijfheid in BASDAI.
d Totale score Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
e Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index.
f High-sensitivity C-reactieve proteïne.
g Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score met C-reactieve proteïne.
KKG = kleinstekwadratengemiddelde
Overige gezondheidgerelateerde uitkomstmaten
In vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld, bereikten patiënten die behandeld
werden met tweemaal daags 5 mg tofacitinib in week 16 grotere verbeteringen t.o.v. de
uitgangswaarden in de totale scores voor Ankylosing Spondylitis Quality of Life (ASQoL) (-4,0 t.o.v. -
2,0) en het Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACIT-F) (6,5 t.o.v. 3,1)
(p<0,001). In vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld, bereikten patiënten die
behandeld werden met tweemaal daags 5 mg tofacitinib in week 16 consistent grotere verbeteringen
t.o.v. de uitgangswaarden in de Short Form gezondheidsvragenlijst versie 2 (SF-36v2), domein
Samenvatting Fysiek Onderdeel (PCS, Physical Component Summary).
Colitis ulcerosa
De werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib filmomhulde tabletten voor de behandeling van
volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve CU (Mayo-score 6 tot 12 met een endoscopische
In tabel 21 is aanvullende informatie te vinden over de relevante onderzoeksopzet en de kenmerken
van de populatie.
Tabel 21: Klinische fase 3-onderzoeken naar tofacitinib met doses van 5 mg en 10 mg tweemaal
daags bij patiënten met CU
OCTAVE
OCTAVE
OCTAVE Sustain
Induction 1
Induction 2
Behandelgroepen
Tofacitinib 10 mg
Tofacitinib 10 mg
Tofacitinib 5 mg
(randomisatieverhouding)
tweemaal daags
tweemaal daags
tweemaal daags
placebo
placebo
Tofacitinib 10 mg
(4:1)
(4:1)
tweemaal daags
placebo
(1:1:1)
Aantal geïncludeerde
598
541
593
patiënten
Onderzoeksduur
8 weken
8 weken
52 weken
Primair
Remissie
Remissie
Remissie
werkzaamheidseindpunt
Belangrijke secundaire
Verbetering van het
Verbetering van het
Verbetering van het
werkzaamheidseindpunten endoscopische uiterlijk
endoscopische
endoscopische uiterlijk
van het slijmvlies
uiterlijk van het
van het slijmvlies
slijmvlies
Aanhouden van remissie
zonder corticosteroïden
bij patiënten in remissie
bij aanvang van de
behandeling
Eerdere niet-aangeslagen
51,3%
52,1%
44,7%
TNFi
Eerdere niet-aangeslagen
74,9%
71,3%
75,0%
corticosteroïden
Eerdere niet-aangeslagen
74,1%
69,5%
69,6%
immuunsuppressiva
Gebruik van
45,5%
46,8%
50,3%
corticosteroïden bij
aanvang van de
behandeling
Afkortingen: TNFi = tumornecrosefactorremmer; CU = colitis ulcerosa.
Daarnaast werden de veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib beoordeeld in een open-label
langetermijnextensieonderzoek (OCTAVE Open). Patiënten die 1 van de inductieonderzoeken
(OCTAVE Induction 1 of OCTAVE Induction 2) voltooiden, maar geen klinische respons bereikten of
patiënten met een voltooide behandeling of vroegtijdige terugtrekking vanwege niet-aanslaan van de
behandeling in het onderhoudsonderzoek (OCTAVE Sustain) kwamen in aanmerking voor OCTAVE
Open. Patiënten uit OCTAVE Induction 1 of OCTAVE Induction 2 die na 8 weken geen klinische
Werkzaamheidsgegevens van de inductieonderzoeken (OCTAVE Induction 1 en OCTAVE Induction 2)
Het primaire eindpunt van OCTAVE Induction 1 en OCTAVE Induction 2 was het percentage
patiënten in remissie in week 8 en het belangrijke secundaire eindpunt was het percentage patiënten
met verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies in week 8. Remissie was
gedefinieerd als klinische remissie (een totale Mayo-score 2 zonder individuele subscore > 1) en een
subscore voor rectale bloeding van 0. Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies
was gedefinieerd als een endoscopische subscore van 0 of 1.
Een significant hoger percentage van de patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 10 mg
tofacitinib bereikte remissie, een verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies en een
klinische respons in week 8 vergeleken met placebo in beide onderzoeken, zoals weergegeven in
tabel 22.
De werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de endoscopiebeoordelingen in de onderzoekscentra
kwamen overeen met de resultaten gebaseerd op de centrale endoscopiebeoordelingen.
Tabel 22: Percentage patiënten dat voldeed aan de werkzaamheidseindpunten in week 8
(onderzoek OCTAVE Induction 1 en onderzoek OCTAVE Induction 2)
Onderzoek OCTAVE Induction 1
Centrale
Lokale endoscopiebeoordeling
endoscopiebeoordeling
Eindpunt
Placebo
Tofacitinib
Placebo
Tofacitinib
10 mg
10 mg
tweemaal
tweemaal
daags
daags
N=122
N=476
N=122
N=476
Remissiea
8,2%
18,5%
11,5%
24,8%
Verbetering van het
15,6%
31,3%
23,0%
42,4%*
endoscopische uiterlijk van het
slijmvliesb
Normalisatie van het
1,6%
6,7%
2,5%
10,9%
endoscopische uiterlijk van het
slijmvliesc
Klinische responsd
32,8%
59,9%*
34,4%
60,7%*
Onderzoek OCTAVE Induction 2
Centrale
Lokale endoscopiebeoordeling
endoscopiebeoordeling
Eindpunt
Placebo
Tofacitinib
Placebo
Tofacitinib
10 mg
10 mg
tweemaal
tweemaal
daags
daags
N=112
N=429
N=112
N=429
Remissiea
3,6%
16,6%
5,4%
20,7%
Verbetering van het
11,6%
28,4%
15,2%
36,4%*
endoscopische uiterlijk van het
slijmvliesb
Normalisatie van het
1,8%
7,0%
0,0%
9,1%
endoscopische uiterlijk van het
slijmvliesc
Klinische responsd
28,6%
55,0%*
29,5%
58,0%*
* p< 0,0001; p< 0,001; p< 0,05.
N = aantal patiënten in de analyseset.
Primair eindpunt: Remissie was gedefinieerd als klinische remissie (een Mayo-score 2 zonder individuele
subscore > 1) en een subscore voor rectale bloeding van 0.
b.
Belangrijk secundair eindpunt: Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies was
gedefinieerd als een endoscopische subscore volgens Mayo van 0 (normaal of inactieve ziekte) of 1
(erytheem, verminderd vasculair patroon).
c.
Normalisatie van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies was gedefinieerd als een endoscopische
subscore volgens Mayo van 0.
d.
Klinische respons was gedefinieerd als een afname ten opzichte van de uitgangswaarde in de Mayo-score
van 3 punten en 30%, met een bijbehorende afname in de subscore voor rectale bloeding van 1 punt of
absolute subscore voor rectale bloeding van 0 of 1.
In beide subgroepen patiënten met of zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer bereikte een hoger
percentage van de patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib een remissie
en een verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies in week 8 vergeleken met
placebo. Dit behandelingsverschil was consistent bij de 2 subgroepen (tabel 23).
Tabel 23. Percentage patiënten dat voldeed aan het primaire eindpunt en de belangrijke
secundaire eindpunten in week 8 volgens TNF-remmer-behandelingssubgroepen
(onderzoek OCTAVE Induction 1 en onderzoek OCTAVE Induction 2, centrale
endoscopiebeoordeling)
Onderzoek OCTAVE Induction 1
Eindpunt
Placebo
Tofacitinib 10 mg
N=122
tweemaal daags
N=476
Remissiea
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer
1,6%
11,1%
(1/64)
(27/243)
Zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-remmerb
15,5%
26,2%
(9/58)
(61/233)
Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvliesc
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer
6,3%
22,6%
(4/64)
(55/243)
Zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-remmerb
25,9%
40,3%
(15/58)
(94/233)
Onderzoek OCTAVE Induction 2
Eindpunt
Placebo
Tofacitinib 10 mg
N=112
tweemaal daags
N=429
Remissiea
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer
0,0%
11,7%
(0/60)
(26/222)
Zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-remmerb
7,7%
21,7%
(4/52)
(45/207)
Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvliesc
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer
6,7%
21,6%
(4/60)
(48/222)
Zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-remmerb
17,3%
35,7%
(9/52)
(74/207)
TNF = tumornecrosefactor; N = aantal patiënten in de analyseset.
a.
Remissie was gedefinieerd als klinische remissie (een Mayo-score 2 zonder individuele subscore > 1) en
een subscore voor rectale bloeding van 0.
b.
Omvatte TNF-remmer-naïeve patiënten
c.
Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies was gedefinieerd als een endoscopische
subscore volgens Mayo van 0 (normaal of inactieve ziekte) of 1 (erytheem, verminderd vasculair patroon).
Reeds in week 2, het vroegste geplande onderzoeksbezoek, en bij elk bezoek daarna, werden
significante verschillen waargenomen tussen tweemaal daags 10 mg tofacitinib en placebo in de
Onderhoud (OCTAVE Sustain)
Patiënten die 8 weken voltooiden in 1 van de inductieonderzoeken en een klinische respons bereikten,
werden opnieuw gerandomiseerd voor OCTAVE Sustain; 179 van de 593 (30,2%) patiënten waren in
remissie bij aanvang van OCTAVE Sustain.
Het primaire eindpunt in OCTAVE Sustain was het percentage patiënten in remissie in week 52. De
2 belangrijke secundaire eindpunten waren het percentage patiënten met een verbetering van het
endoscopische uiterlijk van het slijmvlies in week 52 en het percentage patiënten met aanhouden van
remissie zonder corticosteroïden in week 24 en week 52 bij patiënten in remissie bij aanvang van
OCTAVE Sustain.
Een significant hoger percentage patiënten in zowel de behandelgroep met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib als de behandelgroep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib bereikte de volgende
eindpunten in week 52 vergeleken met placebo: remissie, verbetering van het endoscopische uiterlijk
van het slijmvlies, normalisatie van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies, aanhouden van de
klinische respons, remissie bij patiënten in remissie bij aanvang van het onderzoek en aanhouden van
remissie zonder corticosteroïden in zowel week 24 als week 52 bij patiënten in remissie bij aanvang
van het onderzoek, zoals weergegeven in tabel 24.
Tabel 24: Percentage patiënten dat voldeed aan de werkzaamheidseindpunten in week 52
(OCTAVE Sustain)
Centrale endoscopiebeoordeling
Lokale endoscopiebeoordeling
Eindpunt
Placebo
Tofacitinib
Tofacitinib
Placebo
Tofacitinib
Tofacitinib
N=198
5 mg
10 mg
N=198
5 mg
10 mg
tweemaal
tweemaal
tweemaal
tweemaal
daags
daags
daags
daags
N=198
N=197
N=198
N=197
Remissiea
11,1%
34,3%*
40,6%*
13,1%
39,4%*
47,7%*
Verbetering van het
13,1%
37,4%*
45,7%*
15,7%
44,9%*
53,8%*
endoscopische
uiterlijk van het
slijmvliesb
Normalisatie van het
4,0%
14,6%**
16,8%*
5,6%
22,2%*
29,4%*
endoscopische
uiterlijk van het
slijmvliesc
Aanhouden van de
20,2%
51,5%*
61,9%*
20,7%
51,0%*
61,4%*
klinische responsd
Remissie bij patiënten
10,2%
46,2%*
56,4%*
11,9%
50,8%*
65,5%*
in remissie bij
aanvang van het
onderzoeka,f
Aanhouden van
5,1%
35,4%*
47,3%*
11,9%
47,7%*
58,2%*
remissie zonder
corticosteroïden in
zowel week 24 als
week 52 bij patiënten
in remissie bij
aanvang van het
onderzoeke,f
Remissie zonder
10,9%
27,7%
27,6%
13,9%
32,7%
31,0%
corticosteroïden bij
patiënten die bij
aanvang van het
onderzoek
corticosteroïden
* p< 0,0001; **p< 0,001; p< 0,05 voor tofacitinib versus placebo.
N = aantal patiënten in de analyseset.
a.
Remissie was gedefinieerd als klinische remissie (een Mayo-score 2 zonder individuele subscore > 1) en
een subscore voor rectale bloeding van 0.
b.
Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies was gedefinieerd als een endoscopische
subscore volgens Mayo van 0 (normaal of inactieve ziekte) of 1 (erytheem, verminderd vasculair patroon).
c.
Normalisatie van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies was gedefinieerd als een endoscopische
subscore volgens Mayo van 0.
d.
Aanhouden van de klinische respons was gedefinieerd als een afname ten opzichte van de uitgangswaarde in
de Mayo-score van het inductieonderzoek (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) van 3 punten en
30%, met een bijbehorende afname in de subscore voor rectale bloeding van 1 punt of een subscore voor
rectale bloeding van 0 of 1. De patiënten moesten bij aanvang van de behandeling van het
onderhoudsonderzoek OCTAVE Sustain een klinische respons hebben.
e.
Aanhouden van remissie zonder corticosteroïden was gedefinieerd als zijnde in remissie en geen
corticosteroïden innemen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het bezoek in zowel week 24 als
week 52.
f.
N=59 voor placebo, N=65 voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, N=55 voor tweemaal daags 10 mg
tofacitinib.
g.
N=101 voor placebo, N=101 voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, N=87 voor tweemaal daags 10 mg
tofacitinib.
In beide subgroepen patiënten met of zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer bereikte een hoger
percentage van de patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal
daags 10 mg tofacitinib de volgende eindpunten in week 52 van OCTAVE Sustain vergeleken met
placebo: remissie, verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies of aanhouden van
remissie zonder corticosteroïden in zowel week 24 als week 52 bij patiënten in remissie bij aanvang
van het onderzoek (tabel 25). Dit behandelingsverschil ten opzichte van placebo was vergelijkbaar bij
tweemaal daags 5 mg tofacitinib en tweemaal daags 10 mg tofacitinib in de subgroep patiënten zonder
eerdere niet-aangeslagen TNF-remmer. In de subgroep patiënten met eerdere niet-aangeslagen TNF-
remmer was het waargenomen behandelingsverschil ten opzichte van placebo numeriek groter voor
tweemaal daags 10 mg tofacitinib dan voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib met 9,7 tot
16,7 procentpunten voor het primaire eindpunt en de belangrijke secundaire eindpunten.
Tabel 25: Percentage patiënten dat voldeed aan het primaire eindpunt en de belangrijke
secundaire eindpunten in week 52 volgens TNF-remmer-behandelingssubgroepen
(OCTAVE Sustain, centrale endoscopiebeoordeling)
Eindpunt
Placebo
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib
N=198
tweemaal daags
10 mg
N=198
tweemaal daags
N=197
Remissiea
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-
10/89
20/83
34/93
remmer
(11,2%)
(24,1%)
(36,6%)
Zonder eerdere niet-aangeslagen
12/109
48/115
46/104
TNF-remmerb
(11,0%)
(41,7%)
(44,2%)
Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvliesc
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-
11/89
25/83
37/93
remmer
(12,4%)
(30,1%)
(39,8%)
Zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-
15/109
49/115
53/104
remmerb
(13,8%)
(42,6%)
(51,0%)
Aanhouden van remissie zonder corticosteroïden in zowel week 24 als week 52 bij patiënten in
remissie bij aanvang van het onderzoekd
Met eerdere niet-aangeslagen TNF-
1/21
4/18
7/18
remmer
(4,8%)
(22,2%)
(38,9%)
Zonder eerdere niet-aangeslagen TNF-
2/38
19/47
19/37
remmerb
(5,3%)
(40,4%)
(51,4%)
TNF = tumornecrosefactor; N = aantal patiënten in de analyseset.
Remissie was gedefinieerd als klinische remissie (een Mayo-score 2 zonder individuele subscore > 1) en
een subscore voor rectale bloeding van 0.
b.
Omvatte TNF-remmer-naïeve patiënten.
c.
Verbetering van het endoscopische uiterlijk van het slijmvlies was gedefinieerd als een endoscopische
subscore volgens Mayo van 0 (normaal of inactieve ziekte) of 1 (erytheem, verminderd vasculair patroon).
d.
Aanhouden van remissie zonder corticosteroïden was gedefinieerd als zijnde in remissie en geen
corticosteroïden innemen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het bezoek in zowel week 24 als
week 52.
Het percentage patiënten in beide tofacitinib-groepen bij wie de behandeling niet aansloeg, was lager
dan bij placebo op elk tijdpunt al in week 8, het eerste tijdpunt waarop niet-aanslaan van de
behandeling werd beoordeeld, zoals weergegeven in figuur 2.
Figuur 2. Tijd tot niet-aanslaan van de behandeling in onderhoudsonderzoek OCTAVE Sustain
(Kaplan-Meier-curves)
0,8
PLACEBO
L
0,7
A
V
R
O
0,6
O
V
T
E
M
0,5
Tofacitinib 5 mg 2dd
N
E
N
O
0,4
S
R
E
P
F
E
0,3
O
R
Tofacitinib 10 mg 2dd
P
L
E
0,2
E
D
N
A
A
0,1
0,0
TIJD TOT NIET-AANSLAAN VAN DE BEHANDELING (WEKEN)
Tofacitinib 5 mg 2dd
Tofacitinib 10 mg 2dd
Placebo
p< 0,0001 voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib versus placebo.
p< 0,0001 voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib versus placebo.
2dd = tweemaal daags.
Niet-aanslaan van de behandeling was gedefinieerd als een toename van de Mayo-score van 3 punten ten
opzichte van de uitgangswaarde bij het onderhoudsonderzoek, vergezeld gaand van een toename in de subscore
voor rectale bloeding van 1 punt en een toename van de endoscopische subscore van 1 punt, wat een
absolute endoscopische subscore van 2 opleverde na een minimale behandelingsduur van 8 weken in het
onderzoek.
Gezondheidsgerelateerde uitkomsten en uitkomsten met betrekking tot kwaliteit van leven
Tweemaal daags 10 mg tofacitinib vertoonde een grotere verbetering ten opzichte van de
uitgangswaarden dan placebo in de scores van de samenvatting van de lichamelijke componenten
(PCS, Physical Component Summary) en de samenvatting van de geestelijke componenten (MCS,
Mental Component Summary) en in alle 8 domeinen van de SF-36 in de inductieonderzoeken
(OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). In het onderhoudsonderzoek (OCTAVE Sustain)
vertoonde tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal daags 10 mg tofacitinib een grotere mate van
aanhouden van verbetering dan placebo in de PCS- en MCS-scores en in alle 8 domeinen van de SF-
36 in week 24 en week 52.
Verbeteringen werden ook waargenomen in de EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) en verschillende
domeinen van de Work Productivity and Activity Impairment (WPAI-UC)-vragenlijst in zowel de
inductie- als de onderhoudsonderzoeken vergeleken met placebo.
Open-label extensieonderzoek (OCTAVE Open)
Patiënten die geen klinische respons bereikten in een van de inductieonderzoeken (OCTAVE
Induction 1 of OCTAVE Induction 2) na 8 weken tweemaal daags 10 mg tofacitinib, mochten
deelnemen aan een open-label extensieonderzoek (OCTAVE Open). Na 8 extra weken tweemaal
daags 10 mg tofacitinib in OCTAVE Open bereikte 53% (154/293) van de patiënten een klinische
respons en bereikte 14% (42/293) van de patiënten een remissie.
Patiënten die een klinische respons bereikten in 1 van de inductieonderzoeken (OCTAVE Induction 1
of OCTAVE Induction 2) met tweemaal daags 10 mg tofacitinib, maar bij wie de behandeling niet
meer werkte nadat hun dosis werd verlaagd naar tweemaal daags 5 mg tofacitinib of na onderbreking
van de behandeling in OCTAVE Sustain (d.w.z. waren gerandomiseerd naar placebo), kregen in
OCTAVE Open een verhoging van hun dosis naar tweemaal daags 10 mg tofacitinib. Na 8 weken
tweemaal daags 10 mg tofacitinib in OCTAVE Open werd een remissie bereikt bij 35% (20/58) van de
patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen in OCTAVE Sustain en bij 40% (40/99) van de
patiënten met een dosisonderbreking in OCTAVE Sustain. Na 12 maanden in OCTAVE Open bereikte
respectievelijk 52% (25/48) en 45% (37/83) van deze patiënten een remissie.
Bovendien bleef na 12 maanden van onderzoek OCTAVE Open 74% (48/65) van de patiënten die een
remissie bereikten aan het einde van onderzoek OCTAVE Sustain met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib of tweemaal daags 10 mg tofacitinib, in remissie met tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met tofacitinib in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met andere zeldzame typen juveniele idiopathische artritis en met colitis
ulcerosa (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele PsA
Het fase 3-programma van tofacitinib voor JIA bestond uit één voltooid fase 3-onderzoek (onderzoek
JIA-I [A3921104]) en één nog lopend langetermijnextensieonderzoek (LTE) (A3921145). In deze
onderzoeken werden de volgende JIA-subgroepen opgenomen: patiënten met ofwel RF+ of RF-
polyartritis, uitgebreide oligoartritis, systemische JIA met actieve artritis en geen aanwezige
systemische symptomen (dit was de pJIA-dataset) en twee aparte subgroepen patiënten met juveniele
PsA en enthesitis-gerelateerde artritis (ERA). De pJIA-werkzaamheidspopulatie omvat echter alleen
de subgroepen met ofwel RF+ of RF- polyartritis of uitgebreide oligoartritis; er werden twijfelachtige
resultaten gevonden in de subgroep patiënten met systemische JIA met actieve artritis zonder
aanwezige systemische symptomen. Patiënten met juveniele PsA worden opgenomen als afzonderlijke
werkzaamheidssubgroep. ERA-patiënten worden niet opgenomen in de werkzaamheidsanalyse.
Alle hiervoor in aanmerking komende patiënten in onderzoek JIA-I kregen gedurende 18 weken
(inloopfase) tweemaal daags open-label tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tweemaal daags een
op gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid tofacitinib drank; patiënten die aan het einde van de
Er werden 133 patiënten met pJIA [RF+ of RF- polyartritis en uitgebreide oligoartritis] en 15 met
juveniele PsA gerandomiseerd naar de dubbelblinde fase van het onderzoek en opgenomen in de
werkzaamheidsanalyses die hieronder worden weergegeven.
Verschijnselen en symptomen
Een significant kleiner percentage patiënten met pJIA in onderzoek JIA-I die werden behandeld met
tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tweemaal daags een op gewicht gebaseerde
equivalente hoeveelheid tofacitinib drank, had in week 44 opvlammingen gehad, vergeleken met
patiënten die werden behandeld met placebo. Een significant groter percentage patiënten met pJIA die
werden behandeld met tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tofacitinib drank, bereikte in week 44
JIA ACR30, -50 en -70-responsen, vergeleken met patiënten die werden behandeld met placebo
(tabel 26).
Het optreden van opvlamming van de ziekte en de JIA ACR30/50/70-resultaten waren gunstig voor
tofacitinib 5 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo voor de subtypen RF+ polyartritis, RF-
polyartritis, uitgebreide oligoartritis en jPsA-JIA en waren consistent met de opvlammingen van de
ziekte voor de totale onderzoekspopulatie.
Het optreden van opvlamming van de ziekte en de JIA ACR30/50/70-resultaten waren gunstig voor
tofacitinib 5 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo voor pJIA-patiënten die tweemaal daags
tofacitinib 5 mg kregen met gelijktijdig gebruik van MTX op dag 1 [n=101 (76%)] en degenen die
tofacitinib als monotherapie kregen [n=32 (24%)]. Daarnaast waren het optreden van opvlamming van
de ziekte en de JIA ACR30/50/70-resultaten ook gunstig voor tofacitinib 5 mg tweemaal daags in
vergelijking met placebo voor pJIA-patiënten met eerdere bDMARD-ervaring [n=39 (29%)] en
degenen die bDMARD-naïef waren [n=94 (71%)].
In onderzoek JIA-I was de JIA ACR30-respons bij patiënten met pJIA in week 2 van de open-label-
inloopfase 45,03%.
Tabel 26: Primaire en secundaire eindpunten voor de werkzaamheid bij patiënten met pJIA in
week 44* in onderzoek JIA-I (alle p-waarden < 0,05)
Primair eindpunt
(met controle op
Optreedpercenta
Verschil (%) t.o.v.
type I-fouten)
Behandelgroep
ge
placebo (95%-BI)
Optreden van
Tofacitinib 5 mg
28%
-24,7 (-40,8; -8,5)
opvlamming van
tweemaal daags
ziekte
(N=67)
Placebo
53%
(N=66)
Secundaire
eindpunten
(met controle op
Respons-
Verschil (%) t.o.v.
type I-fouten)
Behandelgroep
percentage
placebo (95%-BI)
JIA ACR30
Tofacitinib 5 mg
72%
24,7 (8,50; 40,8)
tweemaal daags
(N=67)
47%
(N=66)
JIA ACR50
Tofacitinib 5 mg
67%
20,2 (3,72; 36,7)
tweemaal daags
(N=67)
Placebo
47%
(N=66)
JIA ACR70
Tofacitinib 5 mg
55%
17,4 (0,65; 34,0)
tweemaal daags
(N=67)
Placebo
38%
(N=66)
Secundair eindpunt
Kleinste-
(met controle op
kwadratengemid
Verschil t.o.v.
type I-fouten)
Behandelgroep
delde (SEM)
placebo (95%-BI)
Verandering van
Tofacitinib 5 mg
-0,11 (0,04)
-0,11 (-0,22; -0,01)
CHAQ Disability
tweemaal daags
Index t.o.v.
(N=67; n=46)
dubbelblinde
Placebo
0,00 (0,04)
uitgangswaarde
(N=66; n=31)
ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = childhood health assessment questionnaire;
BI = betrouwbaarheidsinterval; n = aantal patiënten met waarnemingen bij het bezoek; N = totaal aantal
patiënten; JIA = juveniele idiopathische artritis; SEM = standaardafwijking van het gemiddelde
* De 26 weken durende dubbelblinde fase is van week 18 tot en met week 44 en na de randomisatiedag.
De eindpunten met controle op type I-fouten worden in deze volgorde getest: opvlamming van de ziekte,
JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ Disability Index.
In de dubbelblinde fase liet elk van de componenten van de JIA ACR-respons een grotere verbetering
zien ten opzichte van de open-label-uitgangswaarde (dag 1) in week 24 en week 44 voor patiënten met
pJIA die werden behandeld met tofacitinib drank, toegediend als tweemaal daags 5 mg of tweemaal
daags een op gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid, vergeleken met degenen die in
onderzoek JIA-I placebo kregen.
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Veranderingen in lichamelijk functioneren werden in onderzoek JIA-I gemeten met de CHAQ
Disability Index. De gemiddelde verandering van de CHAQ Disability Index ten opzichte van de
uitgangswaarde in de dubbelblindefase was in week 44 bij patiënten met pJIA significant lager in de
groepen met tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tweemaal daags een op
gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid tofacitinib drank, dan in de placebogroep (tabel 26). De
resultaten van de gemiddelde verandering van de CHAQ Disability Index ten opzichte van de
uitgangswaarde in de dubbelblinde fase waren gunstig voor tofacitinib 5 mg tweemaal daags in
vergelijking met placebo voor de subtypen RF+ polyartritis, RF- polyartritis, uitgebreide oligoartritis
en jPsA-JIA en waren consistent met de resultaten voor de totale onderzoekspopulatie.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Het PK-profiel van tofacitinib wordt gekenmerkt door snelle absorptie (piekplasmaconcentraties
worden bereikt binnen 0,5-1 uur), snelle eliminatie (halfwaardetijd van ongeveer 3 uur) en
dosisevenredige stijgingen in systemische blootstelling. Steady-state concentraties worden bereikt in
24-48 uur met een verwaarloosbare accumulatie na tweemaaldaagse toediening.
Absorptie en distributie
Tofacitinib wordt goed geabsorbeerd, met een orale biologische beschikbaarheid van 74%.
Gelijktijdige toediening van tofacitinib met een vetrijke maaltijd leidde niet tot veranderingen in de
AUC, terwijl de Cmax werd verlaagd met 32%. In klinische onderzoeken werd tofacitinib toegediend
zonder rekening te houden met de maaltijden.
Biotransformatie en eliminatie
De klaringsmechanismen voor tofacitinib zijn ongeveer 70% levermetabolisme en 30% uitscheiding
via de nieren van het oorspronkelijke geneesmiddel. De biotransformatie van tofacitinib wordt
hoofdzakelijk gemedieerd door CYP3A4 met een geringe bijdrage van CYP2C19. In een onderzoek
met radiolabeling bij de mens was meer dan 65% van de totale circulerende radioactiviteit toe te
schrijven aan de onveranderde werkzame stof, en de resterende 35% aan 8 metabolieten, die elk
verantwoordelijk waren voor minder dan 8% van de totale radioactiviteit. Alle metabolieten zijn
waargenomen bij diersoorten en zijn naar verwachting 10 keer minder krachtig voor JAK1/3-remming
dan tofacitinib. Er zijn geen aanwijzingen voor stereoconversie bij humane monsters waargenomen.
De farmacologische activiteit van tofacitinib wordt toegeschreven aan het oorspronkelijke
geneesmiddel. In vitro is tofacitinib een substraat voor MDR1, maar niet voor het
borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), voor OATP1B1/1B3 of voor OCT1/2.
Farmacokinetiek bij patiënten
De enzymactiviteit van CYP-enzymen is bij RA-patiënten verminderd door chronische ontsteking. Bij
RA-patiënten varieert de orale klaring van tofacitinib niet met de tijd, wat erop wijst dat behandeling
met tofacitinib de activiteit van CYP-enzymen niet normaliseert.
Farmacokinetische populatieanalyse bij RA-patiënten heeft uitgewezen dat systemische blootstelling
(AUC) van tofacitinib bij de uiterste lichaamsgewichten (40 kg, 140 kg) vergelijkbaar (binnen 5%) is
met die van een patiënt van 70 kg. Bij oudere patiënten van 80 jaar was de AUC naar schatting minder
dan 5% groter dan bij de gemiddelde leeftijd van 55 jaar. Vrouwen hadden naar schatting een 7%
kleinere AUC dan mannen. De beschikbare gegevens hebben ook aangetoond dat er geen grote
verschillen in de AUC van tofacitinib tussen blanke, zwarte en Aziatische patiënten zijn. Er werd bij
benadering een lineair verband tussen lichaamsgewicht en distributievolume waargenomen, wat leidde
tot hogere piek (Cmax) en lagere dal (Cmin)-concentraties bij lichtere patiënten. Dit verschil wordt echter
niet als klinisch relevant beschouwd. De variabiliteit tussen proefpersonen (procentuele
variatiecoëfficiënt) in de AUC van tofacitinib is naar schatting ongeveer 27%.
De resultaten van de farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met actieve PsA, matige tot
ernstige CU of SA kwamen overeen met de resultaten bij patiënten met RA.
Nierinsufficiëntie
Proefpersonen met lichte (creatinineklaring 5080 ml/min), matige (creatinineklaring 3049 ml/min)
en ernstige (creatinineklaring < 30 ml/min) nierinsufficiëntie hadden een respectievelijk 37%, 43% en
123% grotere AUC dan proefpersonen met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2). Bij
proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) was de bijdrage van dialyse aan de totale
klaring van tofacitinib relatief klein. Na een enkelvoudige dosis van 10 mg was de gemiddelde AUC
bij proefpersonen met ESRD, gebaseerd op de concentraties gemeten op een dag zonder dialyse,
ongeveer 40% (90% betrouwbaarheidsintervallen: 1,5-95%) groter dan bij proefpersonen met een
normale nierfunctie. In klinische onderzoeken werd tofacitinib niet beoordeeld bij patiënten met
uitgangswaarden voor de creatinineklaring (geschat met de Cockcroft-Gault-formule) van minder dan
40 ml/min (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Proefpersonen met lichte (Child-Pugh A) en matige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie hadden een
respectievelijk 3% en 65% grotere AUC dan proefpersonen met een normale leverfunctie. In klinische
Interacties
Tofacitinib is geen remmer of inductor van CYP's (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4) en is geen remmer van UGT's (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,
UGT1A9 en UGT2B7). Tofacitinib is geen remmer van MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 of
MRP bij klinisch relevante concentraties.
Vergelijking van de farmacokinetiek van formuleringen met tabletten met verlengde afgifte en
filmomhulde tabletten
Het is aangetoond dat eenmaal daags tofacitinib 11 mg tablet met verlengde afgifte farmacokinetisch
(AUC en Cmax) gelijkwaardig is aan tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten.
Pediatrische patiënten
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
Farmacokinetische populatieanalyse, gebaseerd op resultaten van zowel tweemaal daags tofacitinib
5 mg filmomhulde tabletten als tweemaal daags een op gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid
tofacitinib drank, wees uit dat de klaring van tofacitinib en het distributievolume beide afnamen met
afnemend lichaamsgewicht bij JIA-patiënten. Uit de beschikbare gegevens bleek dat er geen klinisch
relevante verschillen zijn in blootstelling aan tofacitinib (AUC), gebaseerd op leeftijd, etnische
herkomst, geslacht, patiënttype of ernst van de ziekte in de uitgangssituatie. De variabiliteit tussen
proefpersonen (procentuele variatiecoëfficiënt) in AUC was naar schatting ongeveer 24%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische onderzoeken werden effecten waargenomen op het immuunsysteem en het
hematopoëtische systeem die werden toegeschreven aan de farmacologische eigenschappen (JAK-
remming) van tofacitinib. Bij klinisch relevante doses werden secundaire effecten van
immuunsuppressie, zoals bacteriële en virale infecties en lymfoom, waargenomen. Lymfoom werd
gezien bij 3 van de 8 volwassen apen bij een blootstelling van 6 of 3 keer de klinische blootstelling aan
tofacitinib (ongebonden AUC bij mensen bij een dosis van tweemaal daags 5 mg of 10 mg) en 0 van
de 14 juveniele apen bij een blootstelling van 5 of 2,5 keer de klinische blootstelling van tweemaal
daags 5 mg of 10 mg. De blootstelling bij apen bij het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL,
hoogste concentratie zonder waarneembaar effect) voor de lymfomen was ongeveer 1 of 0,5 keer het
klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg`. Andere bevindingen bij doses
hoger dan de blootstelling bij de mens waren effecten op de lever en het maag-darmstelsel.
Tofacitinib is niet mutageen of genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks in-vitro- en in-
vivo-testen voor genmutaties en chromosomale afwijkingen.
Het carcinogene potentieel van tofacitinib werd beoordeeld in een 6 maanden durend
carcinogeniciteitsonderzoek bij rasH2-transgene muizen en een 2 jaar durend
carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten. Tofacitinib was niet carcinogeen bij muizen bij blootstellingen
van maximaal 38 of 19 keer het klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg.
Benigne testiculaire interstitiële (Leydig-) celtumoren werden waargenomen bij ratten: benigne
Leydig-celtumoren bij ratten worden niet in verband gebracht met een risico op Leydig-celtumoren bij
de mens. Hibernomen (maligniteit van bruin vetweefsel) werden waargenomen bij vrouwelijke ratten
bij blootstellingen hoger dan of gelijk aan 83 of 41 keer het klinische blootstellingsniveau van
tweemaal daags 5 mg of 10 mg. Benigne thymomen werden waargenomen bij vrouwelijke ratten bij
187 of 94 keer het klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg.
Er is aangetoond dat tofacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen en dat tofacitinib bij ratten effecten
heeft op de vrouwelijke vruchtbaarheid (verminderd drachtigheidspercentage; afname van de aantallen
In onderzoek met jonge dieren werden geen tofacitinib-gerelateerde bevindingen waargenomen die
wijzen op een hogere gevoeligheid van kinderen vergeleken met volwassenen. In het
vruchtbaarheidsonderzoek met jonge ratten werden geen tekenen van ontwikkelingstoxiciteit, geen
effecten op seksuele rijping en geen aanwijzingen voor reproductietoxiciteit (paring en
vruchtbaarheid) vastgesteld na seksuele rijping. In onderzoeken met 1 maand oude ratten en 39 weken
oude apen werden tofacitinib-gerelateerde effecten op immunologische en hematologische parameters
waargenomen die consistent waren met JAK1/3- en JAK2-remming. Deze effecten waren omkeerbaar
en consistent met de effecten die ook bij volwassen dieren werden waargenomen bij vergelijkbare
blootstellingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
microkristallijne cellulose
lactose-monohydraat
natriumcroscarmellose
magnesiumstearaat
Filmomhulling
hypromellose 6 cP (E464)
titaandioxide (E171)
lactose-monohydraat
macrogol 3350
triacetine
FD&C blauw #2/indigokarmijn aluminiumlak (E132) (alleen sterkte van 10 mg)
FD&C blauw #1/briljantblauw FCF aluminiumlak (E133) (alleen sterkte van 10 mg)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Aard en inhoud van de verpakking
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
HDPE-flessen met silicagel als droogmiddel en een sluiting moeilijk te openen door kinderen van
polypropyleen met 60 of 180 filmomhulde tabletten.
Aluminiumfolie/PVC blisterverpakkingen met een onderlaag van aluminiumfolie met 14 filmomhulde
tabletten. Elke verpakking bevat 56, 112 of 182 filmomhulde tabletten.
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
HDPE-flessen met silicagel als droogmiddel en een sluiting moeilijk te openen door kinderen van
polypropyleen met 60 of 180 filmomhulde tabletten.
Aluminiumfolie/PVC blisterverpakkingen met een onderlaag van aluminiumfolie met 14 filmomhulde
tabletten. Elke verpakking bevat 56, 112 of 182 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/001
EU/1/17/1178/002
EU/1/17/1178/003
EU/1/17/1178/004
EU/1/17/1178/005
EU/1/17/1178/006
EU/1/17/1178/007
EU/1/17/1178/008
EU/1/17/1178/009
EU/1/17/1178/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 maart 2017
Datum van laatste verlenging: 4 maart 2022
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet met verlengde afgifte bevat tofacitinibcitraat, overeenkomend met 11 mg tofacitinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 152,23 mg sorbitol.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte
Roze, ovale tablet van ongeveer 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (lengte maal breedte maal dikte), met
een geboord gaatje aan één uiteinde van de tabletrand en op één zijde van de tablet de inscriptie
`JKI 11'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicatie
Reumatoïde artritis
Tofacitinib in combinatie met methotrexaat (MTX) is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot
ernstige actieve reumatoïde artritis (RA) bij volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op of
intolerant zijn voor één of meerdere disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD's) (zie
rubriek 5.1). Tofacitinib kan worden gegeven als monotherapie indien MTX niet wordt verdragen of
indien behandeling met MTX niet gepast is (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Arthritis psoriatica
Tofacitinib in combinatie met MTX is geïndiceerd voor de behandeling van actieve arthritis psoriatica
(PsA) bij volwassen patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op of intolerant waren voor een
eerdere behandeling met een disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) (zie rubriek 5.1).
Spondylitis ankylopoetica
Tofacitinib is geïndiceerd voor de behandeling van actieve spondylitis ankylopoetica (SA) bij
volwassen patiënten die onvoldoende reageerden op conventionele behandeling.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart en plaats te vinden onder toezicht van gespecialiseerde artsen
met ervaring in de diagnosticering en behandeling van aandoeningen waarvoor tofacitinib is
geïndiceerd.
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosis is één 11 mg tablet met verlengde afgifte, eenmaal daags toegediend. Deze dosis
dient niet te worden overschreden.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij gebruik in combinatie met MTX.
Zie tabel 1 voor informatie over het wisselen tussen tofacitinib filmomhulde tabletten en tofacitinib
tabletten met verlengde afgifte.
Tabel 1: Wisselen tussen tofacitinib filmomhulde tabletten en tofacitinib tabletten met verlengde
afgifte
Wisselen tussen tofacitinib 5 mg
Er kan onderling worden gewisseld tussen behandeling met tweemaal
filmomhulde tabletten en
daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten en eenmaal daags
tofacitinib 11 mg tablet met
tofacitinib 11 mg tablet met verlengde afgifte op de dag na de laatste
verlengde afgiftea
dosis van een van beide tabletten.
a Zie rubriek 5.2 voor een vergelijking van de farmacokinetiek van formuleringen met verlengde afgifte en die van filmomhulde
formuleringen.
Onderbreking en stopzetting van de toediening
Indien een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, dient de behandeling met tofacitinib te worden
onderbroken totdat de infectie onder controle is.
Onderbreking van de toediening kan nodig zijn voor de behandeling van aan de dosis gerelateerde
laboratoriumafwijkingen, waaronder lymfopenie, neutropenie en anemie. Zoals beschreven in de
tabellen 2, 3 en 4 hieronder worden aanbevelingen voor de tijdelijke onderbreking of het definitief
stoppen van de behandeling gedaan op basis van de ernst van de laboratoriumafwijkingen (zie
rubriek 4.4).
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij patiënten met een absoluut lymfocytenaantal
(ALC) lager dan 750 cellen/mm3.
Tabel 2:
Laag absoluut lymfocytenaantal
Laag absoluut lymfocytenaantal (ALC) (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
(cellen/mm3)
ALC hoger dan of gelijk
De dosis dient te worden gehandhaafd.
aan 750
ALC 500750
Bij aanhoudende dalingen tussen deze waarden (twee opeenvolgende
routinetesten tussen deze waarden) dient de toediening van
tofacitinib 11 mg tabletten met verlengde afgifte te worden
onderbroken.
Wanneer de ALC hoger is dan 750, dient de behandeling te worden
hervat zoals klinisch aangewezen.
ALC lager dan 500
Indien de laboratoriumwaarde wordt bevestigd door herhaald testen
binnen 7 dagen dient de toediening te worden stopgezet.
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij patiënten met een absoluut neutrofielenaantal
(ANC) lager dan 1.000 cellen/mm3.
Laag absoluut neutrofielenaantal
Laag absoluut neutrofielenaantal (ANC) (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
(cellen/mm3)
ANC hoger dan 1.000
De dosis dient te worden gehandhaafd.
ANC 5001.000
Bij aanhoudende dalingen tussen deze waarden (twee opeenvolgende
routinetesten tussen deze waarden) dient de toediening van
tofacitinib 11 mg tabletten met verlengde afgifte te worden
onderbroken.
Wanneer de ANC hoger is dan 1.000, dient de behandeling te worden
hervat zoals klinisch aangewezen.
ANC lager dan 500
Indien de laboratoriumwaarde wordt bevestigd door herhaald testen
binnen 7 dagen dient de toediening te worden stopgezet.
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij patiënten met een hemoglobinewaarde lager dan
5,6 mmol/l (9 g/dl).
Tabel 4:
Lage hemoglobinewaarde
Lage hemoglobinewaarde (rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
(mmol/l)
Minder dan of gelijk aan 1,24
De dosis dient te worden gehandhaafd.
mmol/l (2 g/dl) daling en hoger
dan of gelijk aan 5,6 mmol/l
(9,0 g/dl)
Meer dan 1,24 mmol/l (2 g/dl)
De toediening dient te worden onderbroken totdat de
daling of lager dan 5,0 mmol/l
hemoglobinewaarden zijn genormaliseerd.
(8,0 g/dl)
(bevestigd door herhaald testen)
Interacties
De totale dagelijkse dosis tofacitinib dient als volgt te worden gehalveerd bij patiënten die krachtige
remmers van cytochroom (CYP) P450 3A4 (bijv. ketoconazol) krijgen en bij patiënten die gelijktijdig
1 of meer geneesmiddelen krijgen die leiden tot zowel een matige remming van CYP3A4 als een
krachtige remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol) (zie rubriek 4.5):
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar eenmaal daags een 5 mg filmomhulde tablet
bij patiënten die eenmaal daags een 11 mg tablet met verlengde afgifte krijgen.
Stopzetting van de toediening bij SA
Beschikbare gegevens duiden erop dat binnen 16 weken na aanvang van de behandeling met
tofacitinib klinische verbetering van SA wordt waargenomen. Bij een patiënt die binnen dit tijdsbestek
geen klinische verbetering laat zien, dient het voortzetten van de behandeling zorgvuldig te worden
heroverwogen.
Bijzondere populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten van 65 jaar en ouder. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar bij patiënten van 75 jaar en ouder. Zie rubriek 4.4 voor Gebruik bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Tabel 5: Dosisaanpassing voor leverinsufficiëntie
Categorie
Classificatie
Dosisaanpassing bij leverinsufficiëntie voor tabletten
leverinsufficiëntie
met verschillende sterkte
Licht
Child Pugh A
Geen dosisaanpassing nodig.
Matig
Child Pugh B
De dosis dient te worden verlaagd naar eenmaal daags
5 mg filmomhulde tabletten wanneer de aangegeven
dosis bij een normale leverfunctie eenmaal daags een
11 mg tablet met verlengde afgifte is (zie rubriek 5.2).
Ernstig
Child Pugh C
Tofacitinib dient niet te worden gebruikt bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie
Tabel 6: Dosisaanpassing voor nierinsufficiëntie
Categorie
Creatinineklaring Dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie voor tabletten met
nierinsufficiëntie
verschillende sterkte
Licht
50-80 ml/min
Geen dosisaanpassing nodig.
Matig
30-49 ml/min
Geen dosisaanpassing nodig.
Ernstig (inclusief < 30 ml/min
De dosis dient te worden verlaagd naar eenmaal daags een
patiënten die
5 mg filmomhulde tablet wanneer de aangegeven dosis bij een
hemodialyse
normale nierfunctie eenmaal daags een 11 mg tablet met
ondergaan)
verlengde afgifte is (zie rubriek 5.2).
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dienen op een
verlaagde dosis te blijven, zelfs na hemodialyse (zie
rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van de formulering van tofacitinib met verlengde afgifte bij kinderen
in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Tofacitinib wordt oraal gegeven, met of zonder voedsel.
Tofacitinib 11 mg tabletten met verlengde afgifte moeten in hun geheel worden ingenomen om te
verzekeren dat de gehele dosis correct wordt afgeleverd. Ze mogen niet worden geplet, gebroken of
gekauwd.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Actieve tuberculose (tbc), ernstige infecties zoals sepsis, of opportunistische infecties (zie
rubriek 4.4).
Ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gebruik bij patiënten ouder dan 65 jaar
Gezien het verhoogde risico op ernstige infecties, myocardinfarct en maligniteiten bij gebruik van
tofacitinib bij patiënten ouder dan 65 jaar, dient tofacitinib bij deze patiënten alleen te worden gebruikt
als er geen geschikte behandelingsalternatieven zijn (zie nadere bijzonderheden in rubriek 4.4 en
rubriek 5.1).
Combinatie met andere behandelingen
Tofacitinib is niet onderzocht en het gebruik ervan dient te worden vermeden in combinatie met
biologische middelen zoals TNF-antagonisten, interleukine (IL)-1R-antagonisten, IL-6R-antagonisten,
anti-CD20 monoklonale antilichamen, IL-17-antagonisten, IL-12-/IL-23-antagonisten, anti-integrines,
selectieve co-stimulatoire modulatoren en krachtige immunosuppressiva zoals azathioprine,
6-mercaptopurine, ciclosporine en tacrolimus, vanwege de kans op verhoogde immuunsuppressie en
een verhoogd risico op infectie.
In klinische onderzoeken naar RA was de incidentie van bijwerkingen hoger voor de combinatie van
tofacitinib met MTX dan bij tofacitinib als monotherapie.
Het gebruik van tofacitinib in combinatie met fosfodiësterase-4-remmers is niet onderzocht in
klinische onderzoeken naar tofacitinib.
Veneuze trombo-embolie (VTE)
Ernstige gevallen van VTE, waaronder longembolie (PE), waarvan sommige met dodelijke afloop, en
diepe veneuze trombose (DVT) zijn waargenomen bij patiënten die tofacitinib gebruikten. In een
gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar
of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor werd met tofacitinib een
dosisafhankelijk verhoogd risico op VTE waargenomen, in vergelijking met TNF-remmers (zie
rubriek 4.8 en 5.1).
In een verkennende post-hoc-analyse binnen dit onderzoek werden bij patiënten met bekende
risicofactoren voor VTE vaker voorvallen van VTE's waargenomen onder de met tofacitinib
behandelde patiënten die na 12 maanden behandeling een D-dimeerspiegel 2× ULN hadden, dan
onder degenen met een D-dimeerspiegel < 2× ULN; dit werd niet waargenomen bij patiënten die met
een TNF-remmer werden behandeld. De interpretatie is beperkt door het lage aantal VTE-voorvallen
en de beperkte beschikbaarheid van D-dimeertesten (alleen beoordeeld bij aanvang van de
behandeling, na 12 maanden en aan het einde van het onderzoek). Bij patiënten die geen VTE hadden
tijdens het onderzoek, waren de gemiddelde D-dimeerspiegels in alle behandelarmen na 12 maanden
significant lager dan bij aanvang van de behandeling. D-dimeerspiegels 2× ULN na 12 maanden
werden echter waargenomen bij ongeveer 30% van de patiënten zonder erop volgende VTE-
voorvallen, wat wijst op een beperkte specificiteit van D-dimeertesten in dit onderzoek.
Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor
VTE, ongeacht de indicatie en dosis.
Risicofactoren voor VTE zijn onder andere: eerdere VTE, patiënten die een zware operatie moeten
ondergaan, beperkingen in mobiliteit, myocardinfarct (in de afgelopen 3 maanden), hartfalen, gebruik
van gecombineerde hormonale anticonceptiva of hormonale substitutietherapie, erfelijke
stollingsziekte, maligniteit. Er dient ook rekening te worden gehouden met andere risicofactoren voor
VTE, zoals leeftijd, zwaarlijvigheid (BMI 30), diabetes, hypertensie, roken. Patiënten dienen tijdens
de behandeling met tofacitinib periodiek opnieuw te worden geëvalueerd om te beoordelen of er
veranderingen zijn in het risico op VTE.
Patiënten met verschijnselen en symptomen van VTE moeten direct geëvalueerd worden en tofacitinib
moet worden stopgezet bij patiënten met een vermoedelijke VTE, ongeacht de dosis of indicatie.
Ernstige infecties
Ernstige en soms dodelijke infecties door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of
andere opportunistische pathogenen zijn gemeld bij patiënten die tofacitinib kregen. Het risico op
opportunistische infecties is hoger in Aziatische geografische gebieden (zie rubriek 4.8). Patiënten met
reumatoïde artritis die corticosteroïden gebruiken, kunnen vatbaar zijn voor infectie.
Tofacitinib dient niet te worden gestart bij patiënten met actieve infecties, waaronder lokale infecties.
Alvorens tofacitinib te starten, dienen de risico's en voordelen van de behandeling te worden
overwogen bij patiënten:
met recidiverende infecties,
met een voorgeschiedenis van een ernstige of een opportunistische infectie,
die verbleven of gereisd hebben in gebieden met endemische mycosen,
met onderliggende aandoeningen waardoor ze vatbaarder kunnen zijn voor infectie.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op de ontwikkeling van verschijnselen en
symptomen van infectie tijdens en na behandeling met tofacitinib. De behandeling dient te worden
onderbroken als zich bij een patiënt een ernstige infectie, een opportunistische infectie of sepsis
ontwikkelt. Een patiënt bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt tijdens behandeling met tofacitinib
dient onmiddellijk een volledig diagnostisch onderzoek te ondergaan dat geschikt is voor een patiënt
met een verzwakt immuunsysteem, er dient een geschikte antimicrobiële behandeling te worden
ingesteld en de patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd.
Aangezien de incidentie van infecties bij ouderen en bij diabetische populaties over het algemeen
hoger is, is voorzichtigheid geboden bij behandeling van ouderen en patiënten met diabetes (zie
rubriek 4.8). Bij patiënten ouder dan 65 jaar dient tofacitinib alleen te worden gebruikt als er geen
geschikte behandelingsalternatieven zijn (zie rubriek 5.1).
Het risico op infectie kan hoger zijn bij een hogere graad van lymfopenie en er dient rekening te
worden gehouden met het aantal lymfocyten bij de beoordeling van het risico op infectie bij de
individuele patiënt. De criteria voor het stopzetten van de behandeling en regelmatige controle op
lymfopenie worden besproken in rubriek 4.2.
Tuberculose
Alvorens tofacitinib te starten dienen de risico's en voordelen van de behandeling te worden
overwogen bij patiënten:
die zijn blootgesteld aan tbc,
die verbleven of gereisd hebben in gebieden met endemisch tbc.
Patiënten dienen te worden beoordeeld en getest op een latente of actieve infectie vóór en, volgens de
geldende richtlijnen, tijdens de behandeling met tofacitinib.
Patiënten met latente tbc, die positief testen, dienen te worden behandeld met standaard
antimycobacteriële behandeling alvorens tofacitinib toe te dienen.
Virale reactivering
Bij patiënten die tofacitinib kregen zijn virale reactivering en gevallen van reactivering van het
herpesvirus (bijv. herpes zoster) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met tofacitinib blijkt de incidentie van herpes zoster verhoogd te
zijn bij:
Japanse of Koreaanse patiënten;
patiënten met een ALC van minder dan 1.000 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2);
patiënten met een lang bestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische
disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD's);
patiënten die worden behandeld met tweemaal daags 10 mg.
De invloed van tofacitinib op chronische virale hepatitis reactivering is niet bekend. Patiënten die
positief testten voor hepatitis B of C werden uitgesloten van klinische onderzoeken. Alvorens een
behandeling met tofacitinib te starten, dient een screening op virale hepatitis te worden uitgevoerd in
overeenstemming met klinische richtlijnen.
Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (inclusief myocardinfarct)
Er zijn ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE, major adverse cardiovascular
events) waargenomen bij patiënten die tofacitinib namen.
In een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder
met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een verhoogde incidentie van
myocardinfarcten waargenomen bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF-remmers (zie
rubriek 4.8 en 5.1). Bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in het verleden hebben
gerookt en patiënten met andere cardiovasculaire risicofactoren mag tofacitinib alleen worden gebruikt
als er geen geschikte behandelingsalternatieven zijn.
Maligniteit en lymfoproliferatieve aandoening
Tofacitinib kan de afweer van de gastheer tegen maligniteiten beïnvloeden.
In een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder
met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een verhoogde incidentie van
maligniteiten (met uitzondering van niet-melanome huidkanker [NMSC]), met name longkanker en
lymfoom, waargenomen bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF-remmers (zie rubriek 4.8
en 5.1).
Longkanker en lymfoom bij met tofacitinib behandelde patiënten zijn ook waargenomen in andere
klinische onderzoeken en na het in de handel brengen.
In klinische onderzoeken en na het in de handel brengen werden andere maligniteiten bij met
tofacitinib behandelde patiënten waargenomen, waaronder, maar niet beperkt tot, borstkanker,
melanoom, prostaatkanker en pancreaskanker.
Niet-melanome huidkanker
NMSC's zijn gemeld bij patiënten die met tofacitinib zijn behandeld. Het risico op NMSC kan hoger
zijn bij patiënten die worden behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib dan bij patiënten die
worden behandeld met tweemaal daags 5 mg. Periodiek huidonderzoek wordt aanbevolen voor
patiënten met een verhoogd risico op huidkanker (zie tabel 7 in rubriek 4.8).
Interstitiële longziekte
Voorzichtigheid wordt ook aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van chronische
longziekte, aangezien ze vatbaarder voor infecties kunnen zijn. Voorvallen van interstitiële longziekte
(waarvan sommige met dodelijke afloop) zijn gemeld bij met tofacitinib behandelde patiënten in
klinische onderzoeken naar RA en na het in de handel brengen, hoewel de rol van Janus-kinase (JAK)-
remming bij deze gevallen niet bekend is. Van Aziatische RA-patiënten is bekend dat ze een hoger
risico op interstitiële longziekte hebben, daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van
deze patiënten.
Gastro-intestinale perforaties
In klinische onderzoeken zijn voorvallen van gastro-intestinale perforatie gemeld, hoewel de rol van
JAK-remming bij deze voorvallen niet bekend is. Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale perforatie (bijv. patiënten met een
voorgeschiedenis van diverticulitis, patiënten met gelijktijdig gebruik van corticosteroïden en/of niet-
steroïdale ontstekingsremmers). Patiënten met nieuw ontstane abdominale verschijnselen en
symptomen dienen onmiddellijk te worden geëvalueerd voor vroege vaststelling van gastro-intestinale
perforatie.
Fracturen
Bij patiënten die werden behandeld met tofacitinib zijn fracturen waargenomen.
Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor
fracturen zoals hogere leeftijd, vrouwelijk geslacht en gebruik van corticosteroïden gebruiken,
ongeacht de indicatie of de dosering.
Leverenzymen
Behandeling met tofacitinib ging bij sommige patiënten gepaard met een verhoogde incidentie van
verhoogde leverenzymen (zie rubriek 4.8 leverenzymtesten). Voorzichtigheid is geboden wanneer
starten van een behandeling met tofacitinib wordt overwogen bij patiënten met verhoogd
alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT), vooral bij het starten in
combinatie met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen zoals MTX. Na het starten worden
regelmatige controle van levertesten en onmiddellijk onderzoek naar de oorzaken van waargenomen
toenames in leverenzymen aanbevolen om mogelijke gevallen van door geneesmiddelen veroorzaakt
leverletsel vast te stellen. Indien door geneesmiddelen veroorzaakt leverletsel wordt vermoed, dient de
toediening van tofacitinib te worden onderbroken totdat deze diagnose is uitgesloten.
Overgevoeligheid
Tijdens postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van overgevoeligheid in verband met
toediening van tofacitinib. De allergische reacties omvatten angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige
Laboratoriumparameters
Lymfocyten
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met een verhoogde incidentie van lymfopenie
vergeleken met placebo. Lymfocytenaantallen van minder dan 750 cellen/mm3 gingen gepaard met
een verhoogde incidentie van ernstige infecties. Starten of voortzetten van behandeling met tofacitinib
wordt niet aanbevolen bij patiënten met een lymfocytenaantal dat is vastgesteld op minder dan
750 cellen/mm3. Lymfocyten dienen te worden gecontroleerd bij aanvang van de behandeling en
vervolgens iedere 3 maanden. Voor aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op lymfocytenaantallen
zie rubriek 4.2.
Neutrofielen
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met een verhoogde incidentie van neutropenie (minder
dan 2.000 cellen/mm3) vergeleken met placebo. Starten van een behandeling met tofacitinib wordt niet
aanbevolen bij patiënten met een ANC van minder dan 1.000 cellen/mm3. ANC dient te worden
gecontroleerd bij aanvang van de behandeling, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens iedere
3 maanden. Voor aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op de ANC zie rubriek 4.2.
Hemoglobine
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met dalingen van de hemoglobinewaarden. Starten van
een behandeling met tofacitinib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een hemoglobinewaarde lager
dan 5,6 mmol/l (9 g/dl). Hemoglobine dient te worden gecontroleerd bij aanvang van de behandeling,
na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens iedere 3 maanden. Voor aanbevolen dosisaanpassingen
gebaseerd op de hemoglobinewaarde zie rubriek 4.2.
Controle van lipiden
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met verhogingen in lipidenparameters zoals totaal
cholesterol, `low-density' lipoproteïne (LDL)-cholesterol en `high-density' lipoproteïne (HDL)-
cholesterol. De maximale effecten werden over het algemeen binnen 6 weken waargenomen.
Beoordeling van de lipidenparameters dient 8 weken na aanvang van de behandeling met tofacitinib te
worden uitgevoerd. Patiënten dienen te worden behandeld volgens de klinische richtlijnen voor de
behandeling van hyperlipidemie. Verhogingen in totaal en LDL-cholesterol bij gebruik van tofacitinib
kunnen met statines worden verlaagd naar de waarden van voor de behandeling.
Vaccinaties
Vóór aanvang van de behandeling met tofacitinib wordt aanbevolen dat alle patiënten alle
immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen hebben gehad. Het wordt aanbevolen om
levende vaccins niet gelijktijdig met tofacitinib te geven. Bij de beslissing om vóór de behandeling
met tofacitinib levende vaccins te gebruiken, dient rekening te worden gehouden met reeds bestaande
immuunsuppressie bij de betreffende patiënt.
Profylactische toediening van zostervaccin dient te worden overwogen in overeenstemming met de
vaccinatierichtlijnen. In het bijzonder dient rekening te worden gehouden met patiënten met een lang
bestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische DMARD's. Als een levend
zostervaccin wordt toegediend, dient het uitsluitend te worden toegediend aan patiënten met een
bekende voorgeschiedenis van waterpokken of aan degenen die seropositief zijn voor het
varicellazostervirus (VZV). Als de voorgeschiedenis van waterpokken als onzeker of onbetrouwbaar
wordt beschouwd, wordt aanbevolen om te testen op antilichamen tegen het varicellazostervirus
(VZV).
Vaccinatie met levende vaccins dient ten minste 2 weken, maar bij voorkeur 4 weken, vóór aanvang
van de behandeling met tofacitinib te gebeuren of in overeenstemming met de huidige
vaccinatierichtlijnen met betrekking tot immuunmodulerende geneesmiddelen. Er zijn geen gegevens
Gastro-intestinale obstructie met een niet-vervormbare formulering met verlengde afgifte
Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het toedienen van tofacitinib tabletten met verlengde
afgifte aan patiënten met bestaande ernstige vernauwing van het maagdarmkanaal (pathologisch of
iatrogeen). Er zijn zeldzame meldingen geweest van obstructieve symptomen bij patiënten met
bekende stricturen bij het innemen van andere geneesmiddelen met een niet-vervormbare formulering
met verlengde afgifte.
Informatie over hulpstoffen
Tofacitinib tabletten met verlengde afgifte bevatten sorbitol. Er dient rekening te worden gehouden
met het additieve effect van gelijktijdig toegediende producten die sorbitol (of fructose) bevatten en
inname van sorbitol (of fructose) via de voeding.
Het gehalte aan sorbitol in geneesmiddelen voor oraal gebruik kan invloed hebben op de biologische
beschikbaarheid van gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen voor oraal gebruik.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke invloed van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek (PK) van tofacitinib
Aangezien tofacitinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 is interactie met geneesmiddelen die
CYP3A4 remmen of induceren waarschijnlijk. De blootstelling aan tofacitinib wordt verhoogd bij
gelijktijdige toediening met krachtige remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol) of wanneer
gelijktijdige toediening van een of meer geneesmiddelen leidt tot zowel matige remming van CYP3A4
als krachtige remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol) (zie rubriek 4.2).
De blootstelling aan tofacitinib wordt verlaagd bij gelijktijdige toediening met krachtige CYP-
inductoren (bijv. rifampicine). Remmers van CYP2C19 alleen of P-glycoproteïne hebben
waarschijnlijk geen significante invloed op de PK van tofacitinib.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol (sterke CYP3A4-remmer), fluconazol (matige CYP3A4- en
krachtige CYP2C19-remmer), tacrolimus (lichte CYP3A4-remmer) en ciclosporine (matige CYP3A4-
remmer) vergrootte de AUC van tofacitinib, terwijl rifampicine (krachtige CYP-inductor) de AUC van
tofacitinib verkleinde. Gelijktijdige toediening van tofacitinib met krachtige CYP-inductoren (bijv.
rifampicine) kan leiden tot een verlies of vermindering van de klinische respons (zie figuur 1).
Gelijktijdige toediening van krachtige inductoren van CYP3A4 met tofacitinib wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol en fluconazol verhoogde de Cmax van tofacitinib, terwijl
tacrolimus, ciclosporine en rifampicine de Cmax van tofacitinib verlaagden. Gelijktijdige toediening
met eenmaal per week 1525 mg methotrexaat had geen effect op de PK van tofacitinib bij RA-
patiënten (zie figuur 1).
Invloed van andere geneesmiddelen op de PK van tofacitinib
Gelijktijdig toegediend PK
Ratio en 90%-BI
Aanbeveling
geneesmiddel
CYP3A-remmer
AUC
Ketoconazol
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagda
Cmax
CYP3A- en CYP2C19-remmer
Fluconazol
AUC
De dosis tofacitinib dient te worden verlaagda
Cmax
CYP-inductor
AUC
Rifampicine
De werkzaamheid kan verminderd zijn
Cmax
Methotrexaat
AUC
Geen dosisaanpassing
Cmax
Tacrolimus
AUC
Gecombineerd gebruik van tofacitinib met
C
tacrolimus dient te worden vermeden
max
Ciclosporine
AUC
Gecombineerd gebruik van tofacitinib met
C
ciclosporine dient te worden vermeden
max
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Ratio met betrekking tot referentie
Opmerking: De referentiegroep kreeg alleen tofacitinib toegediend.
PK = farmacokinetiek, BI = betrouwbaarheidsinterval
a De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar eenmaal daags 5 mg (als filmomhulde tablet) bij patiënten die eenmaal
daags 11 mg (als tablet met verlengde afgifte) krijgen (zie rubriek 4.2).
Mogelijke invloed van tofacitinib op de PK van andere geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van tofacitinib had bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers geen effect op de PK
van orale anticonceptiva, levonorgestrel en ethinylestradiol.
Bij RA-patiënten namen bij gelijktijdige toediening van tofacitinib met eenmaal per week 1525 mg
methotrexaat, de AUC en de Cmax van methotrexaat af met respectievelijk 10% en 13%. Wijziging van
de individuele dosering van methotrexaat vanwege de mate van daling in methotrexaatblootstelling is
niet noodzakelijk.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken over het gebruik van tofacitinib bij
zwangere vrouwen. Er is aangetoond dat tofacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen, en dat het
invloed heeft op het werpen en de peri-/postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg is het gebruik van tofacitinib tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden dient te worden geadviseerd om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens behandeling met tofacitinib en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis.
Het is niet bekend of tofacitinib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Een risico voor kinderen die
borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Tofacitinib werd uitgescheiden in de melk van
zogende ratten (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg is het gebruik van tofacitinib tijdens het geven van
borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen formele onderzoeken naar het mogelijke effect op de vruchtbaarheid bij de mens
uitgevoerd. Tofacitinib verminderde de vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten, maar niet de
vruchtbaarheid van mannelijke ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tofacitinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Reumatoïde artritis
De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties (zie rubriek 4.4). In de
langetermijnveiligheidspopulatie met alle blootstellingen waren de vaakst voorkomende ernstige
infecties die zijn gemeld met tofacitinib pneumonie (1,7%), herpes zoster (0,6%), urineweginfectie
(0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) en appendicitis (0,2%). Als opportunistische infecties
werden tbc en andere mycobacteriële infecties, cryptokokken, histoplasmose, oesofageale candidiasis,
multidermatomale herpes zoster, cytomegalovirusinfectie, BK-virusinfecties en listeriosis gemeld met
tofacitinib. Sommige patiënten hadden een verspreide ziekte in plaats van een gelokaliseerde ziekte. Er
kunnen ook andere ernstige infecties optreden die niet in klinische onderzoeken werden gemeld
(bijv. coccidioïdomycose).
De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de eerste 3 maanden van de dubbelblinde, placebo- of MTX-
gecontroleerde klinische onderzoeken waren hoofdpijn (3,9%), bovensteluchtweginfecties (3,8%)
virale bovensteluchtweginfectie (3,3%), diarree (2,9%), nausea (2,7%) en hypertensie (2,2%).
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen tijdens de eerste
3 maanden van de dubbelblinde, placebo- of methotrexaat-gecontroleerde onderzoeken bedroeg 3,8%
voor patiënten die tofacitinib namen. De vaakst voorkomende infecties die leidden tot stopzetting van
de behandeling gedurende de eerste 3 maanden in gecontroleerde klinische onderzoeken waren herpes
zoster (0,19%) en pneumonie (0,15%).
Arthritis psoriatica
Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met actieve PsA die werden behandeld met
tofacitinib, kwam over het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij
patiënten met RA die werden behandeld met tofacitinib.
Spondylitis ankylopoetica
Het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met actieve SA die werden behandeld met
tofacitinib, kwam over het algemeen overeen met het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij
patiënten met RA die werden behandeld met tofacitinib.
Overzichtstabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die worden vermeld in onderstaande tabel zijn afkomstig van klinische onderzoeken
Tabel 7: Bijwerkingen
Systeem/
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
orgaanklasse
1/100, <1/10
1/1.000,
1/10.000,
<1/10.000
(kan met de
<1/100
<1/1.000
beschikbare
gegevens niet
worden bepaald)
Infecties en
Pneumonie
Tuberculose
Sepsis
Tuberculose
parasitaire
Griep
Diverticulitis
Urosepsis
van het centrale
aandoeningen
Herpes zoster
Pyelonefritis
Uitgezaaide tbc
zenuwstelsel
Urineweginfectie
Cellulitis
Bacteriëmie
Cryptokokkenh
Sinusitis
Herpes simplex
Pneumocystis
ersenvliesontste
Bronchitis
Virale gastro-
jiroveci-
king
Nasofaryngitis
enteritis
pneumonie
Necrotiserende
Faryngitis
Virale infectie
Pneumokokken
fasciitis
pneumonie
Encefalitis
Bacteriële
Stafylokokkenb
pneumonie
acteriëmie
Cytomegaloviru
Mycobacterium
sinfectie
avium complex-
Bacteriële
infectie
artritis
Atypische
mycobacteriële
infectie
Neoplasmata,
Longkanker
Lymfoom
benigne, maligne en
Niet-melanome
niet-gespecificeerd
huidkankers
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en
Lymfopenie
Leukopenie
lymfestelselaandoeni
Anemie
Neutropenie
ngen
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid
aandoeningen
*
Angio-oedeem*
Urticaria*
Voedings- en
Dyslipidemie
stofwisselingsstoorni
Hyperlipidemie
ssen
Dehydratie
Psychische
Insomnia
stoornissen
Zenuwstelselaandoen
Hoofdpijn
Paresthesie
ingen
Hartaandoeningen
Myocardinfarct
Bloedvataandoening
Hypertensie
Veneuze trombo-
en
embolie**
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten
Dyspneu
borstkas- en
Bijholteverstoppi
mediastinumaandoen
ng
ingen
Maagdarmstelselaan
Buikpijn
doeningen
Braken
Diarree
Nausea
Gastritis
Dyspepsie
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
orgaanklasse
1/100, <1/10
1/1.000,
1/10.000,
<1/10.000
(kan met de
<1/100
<1/1.000
beschikbare
gegevens niet
worden bepaald)
Lever- en
Hepatische
Leverfunctietest
galaandoeningen
steatose
en abnormaal
Leverenzym
verhoogd
Transaminasen
verhoogd
Gamma-
glutamyl-
transferase
verhoogd
Huid- en
Rash
Erytheem
onderhuidaandoenin
Pruritus
gen
Skeletspierstelsel- en Artralgie
Gewrichtszwelli
Skeletspierstelse
bindweefselaandoeni
ng
lpijn
ngen
Tendinitis
Algemene
Perifeer oedeem
Pyrexie
aandoeningen en
Vermoeidheid
toedieningsplaatsstoo
rnissen
Onderzoeken
Creatinefosfokinase
Creatinine in
in bloed verhoogd
bloed verhoogd
Cholesterol in
bloed verhoogd
`Low-density'-
lipoproteïne
verhoogd
Gewicht
toegenomen
Letsels, intoxicaties
Ligamentverstui
en
king
verrichtingscomplica
Spierverrekking
ties
*Data uit spontane rapportage
**Onder veneuze trombo-embolie vallen PE en DVT
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Veneuze trombo-embolie
Reumatoïde artritis
In een groot, gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis
van 50 jaar en ouder die ten minste één bijkomende cardiovasculaire (CV) risicofactor hadden, werd
VTE waargenomen met een verhoogde en dosisafhankelijke incidentie bij patiënten behandeld met
tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld met TNF-remmers. De meeste van deze voorvallen
waren ernstig en sommige leidden tot de dood. In een interim-veiligheidsanalyse bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor PE voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) en 0,09 (0,02-0,26)
patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren. Vergeleken met TNF-remmers was de hazardratio (HR)
voor PE 5,96 (1,75-20,33) en 2,99 (0,81-11,06) voor respectievelijk tweemaal daags 10 mg tofacitinib
en tweemaal daags 5 mg tofacitinib (zie rubriek 5.1).
In een subgroepenanalyse bij patiënten met risicofactoren voor VTE was het risico op PE in de
hierboven genoemde interim-analyse van het onderzoek sterker verhoogd. Vergeleken met
TNF-remmers was de HR voor PE 9,14 (2,11-39,56) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
3,92 (0,83-18,48) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Alle infecties
Reumatoïde artritis
In gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken bedroegen de percentages voor infecties over een
periode van 0 tot 3 maanden in de groep met tweemaal daags 5 mg filmomhulde tabletten tofacitinib
als monotherapie (totaal 616 patiënten) en de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib als
monotherapie (totaal 642 patiënten) respectievelijk 16,2% (100 patiënten) en 17,9% (115 patiënten),
vergeleken met 18,9% (23 patiënten) in de placebogroep (totaal 122 patiënten). In gecontroleerde
klinische fase 3-onderzoeken met achtergrond-DMARD's bedroegen de percentages voor infecties
over een periode van 0 tot 3 maanden in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib plus DMARD
(totaal 973 patiënten) en in de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib plus DMARD (totaal
969 patiënten) respectievelijk 21,3% (207 patiënten) en 21,8% (211 patiënten), vergeleken met 18,4%
(103 patiënten) in de groep met placebo plus DMARD (totaal 559 patiënten).
De vaakst gemelde infecties waren bovensteluchtweginfecties en nasofaryngitis (respectievelijk 3,7%
en 3,2%).
Het totale incidentiecijfer voor infecties met tofacitinib in de langetermijnveiligheidspopulatie met alle
blootstellingen (totaal 4.867 patiënten) bedroeg 46,1 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren
(43,8 en 47,2 patiënten met voorvallen voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg). Voor
patiënten op monotherapie (totaal 1.750) bedroegen de aantallen 48,9 en 41,9 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg. Voor patiënten op
achtergrond-DMARD's (totaal 3.117) bedroegen de aantallen 41,0 en 50,3 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg.
Spondylitis ankylopoetica
In de gecombineerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken, tijdens de placebogecontroleerde
periode van maximaal 16 weken, bedroeg de frequentie van infecties in de groep met tweemaal daags
5 mg tofacitinib (185 patiënten) 27,6% en de frequentie in de placebogroep (187 patiënten) bedroeg
23,0%. In de gecombineerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken bedroeg de frequentie van
infecties 35,1% onder de 316 patiënten die gedurende maximaal 48 weken werden behandeld met
tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Ernstige infecties
Reumatoïde artritis
In de 6 maanden en 24 maanden durende gecontroleerde klinische onderzoeken bedroeg het aantal
ernstige infecties in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als monotherapie 1,7 patiënt met
voorvallen per 100 patiëntjaren. In de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib als monotherapie
bedroeg het aantal 1,6 patiënt met voorvallen per 100 patiëntjaren, het aantal bedroeg 0 voorvallen per
100 patiëntjaren voor de placebogroep en het aantal bedroeg 1,9 patiënt met voorvallen per
100 patiëntjaren voor de MTX-groep.
In onderzoeken met een duur van 6, 12 of 24 maanden bedroegen de aantallen ernstige infecties in de
groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib plus DMARD en in de groep met tweemaal daags 10 mg
tofacitinib plus DMARD respectievelijk 3,6 en 3,4 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren,
vergeleken met 1,7 patiënt met voorvallen per 100 patiëntjaren in de groep met placebo plus DMARD.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met alle blootstellingen bedroegen de totale aantallen ernstige
infecties 2,4 en 3,0 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk de groep met
tweemaal daags 5 mg en de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib. De vaakst voorkomende
Spondylitis ankylopoetica
In de gecombineerde klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken kwam onder de 316 patiënten die
gedurende maximaal 48 weken werden behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib, één ernstige
infectie (aseptische meningitis) voor, wat neerkomt op 0,43 patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren.
Ernstige infecties bij ouderen
Van de 4.271 patiënten die deelnamen aan RA-onderzoeken IVI (zie rubriek 5.1) waren in totaal
608 RA-patiënten 65 jaar en ouder, waaronder 85 patiënten van 75 jaar en ouder. De frequentie van
ernstige infecties bij met tofacitinib behandelde patiënten van 65 jaar en ouder was hoger dan bij
degenen jonger dan 65 jaar (respectievelijk 4,8 per 100 patiëntjaren versus 2,4 per 100 patiëntjaren).
Aangezien de incidentie van infecties in de oudere populatie over het algemeen hoger is, is
voorzichtigheid geboden bij behandeling van ouderen (zie rubriek 4.4).
Ernstige infecties uit niet-interventioneel veiligheidsonderzoek na goedkeuring
Uit gegevens uit een niet-interventioneel veiligheidsonderzoek na goedkeuring, waarin tofacitinib
werd geëvalueerd bij RA-patiënten uit een register (US Corrona), is gebleken dat voor de 11 mg tablet
met verlengde afgifte, eenmaal daags toegediend, een numeriek hoger incidentiepercentage van
ernstige infectie werd waargenomen dan voor de 5 mg filmomhulde tablet, tweemaal daags
toegediend. Onbewerkte incidentiepercentages (95%-BI) (d.w.z. niet gecorrigeerd voor leeftijd of
geslacht) op basis van de beschikbaarheid van elke formulering waren op 12 maanden na aanvang van
de behandeling 3,45 (1,93; 5,69) en 2,78 (1,74; 4,21) en op 36 maanden 4,71 (3,08; 6,91) en 2,79
(2,01; 3,77) patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren in respectievelijk de groep met eenmaal
daags een 11 mg tablet met verlengde afgifte en de groep met tweemaal daags een 5 mg filmomhulde
tablet. De niet-gecorrigeerde hazardratio was 1,30 (95%-BI: 0,67; 2,50) op 12 maanden en 1,93
(95%-BI: 1,15; 3,24) op 36 maanden, voor de eenmaaldaagse dosis van de 11 mg tablet met verlengde
afgifte, vergeleken met de tweemaaldaagse dosis van de 5 mg filmomhulde tablet. De gegevens zijn
gebaseerd op een klein aantal patiënten, met voorvallen die werden waargenomen met relatief grote
betrouwbaarheidsintervallen en beperkte follow-upperiode.
Virale reactivering
Patiënten die worden behandeld met tofacitinib die van Japanse of Koreaanse afkomst zijn, of
patiënten met langbestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische DMARD's,
of patiënten met een ALC van minder dan 1.000 cellen/mm3, of patiënten die worden behandeld met
tweemaal daags 10 mg, kunnen een verhoogd risico hebben op herpes zoster (zie rubriek 4.4).
In een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met
RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een
toename van voorvallen van herpes zoster waargenomen bij patiënten die werden behandeld met
tofacitinib vergeleken met TNF-remmers. De incidentiepercentages (95%-BI) voor herpes zoster voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers bedroegen
respectievelijk 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) en 1,18 (0,90; 1,52) patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren.
Laboratoriumtesten
Lymfocyten
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar RA werden ALC-dalingen tot minder dan
500 cellen/mm3 bevestigd bij 0,3% van de patiënten en voor ALC tussen 500 en 750 cellen/mm3 bij
In de langetermijnveiligheidspopulatie met RA werden ALC-dalingen tot minder dan 500 cellen/mm3
bevestigd bij 1,3% van de patiënten en voor ALC tussen 500 en 750 cellen/mm3 bij 8,4% van de
patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg gecombineerd.
Een bevestigde ALC van minder dan 750 cellen/mm3 ging gepaard met een verhoogde incidentie van
ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Neutrofielen
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar RA werden dalingen in de ANC tot minder dan
1.000 cellen/mm3 bevestigd bij 0,08% van de patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en
tweemaal daags 10 mg gecombineerd. In geen enkele behandelgroep werden bevestigde dalingen in de
ANC tot minder dan 500 cellen/mm3 waargenomen. Er was geen duidelijk verband tussen neutropenie
en het optreden van ernstige infecties.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met RA bleven het patroon en de incidentie van bevestigde
dalingen in de ANC overeenkomen met wat werd gezien in de gecontroleerde klinische onderzoeken
(zie rubriek 4.4).
Trombocyten
Patiënten in de gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken (RA, PsA, SA) dienden een
trombocytentelling van 100.000 cellen/mm3 te hebben om in aanmerking te komen voor deelname
aan het onderzoek. Daarom is er geen informatie beschikbaar over patiënten die vóór aanvang van de
behandeling met tofacitinib een trombocytentelling < 100.000 cellen/mm3 hadden.
Leverenzymtesten
Bevestigde verhogingen in leverenzymen groter dan 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde
(3x ULN) werden soms waargenomen bij RA-patiënten. Bij patiënten met verhoogde
leverenzymwaarden resulteerde een wijziging in het behandelingsregime, zoals een verlaging van de
dosis van gelijktijdige DMARD, onderbreking van tofacitinib of een verlaging van de dosis
tofacitinib, tot een daling of normalisatie van de leverenzymwaarden.
In het gecontroleerde gedeelte van het fase 3-monotherapieonderzoek (03 maanden) naar RA
(onderzoek I, zie rubriek 5.1) werden ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 1,65%,
0,41% en 0% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags
10 mg tofacitinib kregen. In dit onderzoek werden ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen
bij 1,65%, 0,41% en 0% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags 5 mg en
tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
In het fase 3-monotherapieonderzoek (024 maanden) naar RA (onderzoek VI, zie rubriek 5.1) werden
ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 7,1%, 3,0% en 3,0% van de patiënten die
respectievelijk methotrexaat, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. In dit
onderzoek werden ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 3,3%, 1,6% en 1,5% van de
patiënten die respectievelijk methotrexaat, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib
kregen.
In het gecontroleerde gedeelte van de fase 3-onderzoeken naar RA met achtergrond-DMARD's (0
3 maanden) (onderzoek IIV, zie rubriek 5.1) werden ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN
waargenomen bij 0,9%, 1,24% en 1,14% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags
5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. In deze onderzoeken werden ASAT-stijgingen
groter dan 3x ULN waargenomen bij 0,72%, 0,5% en 0,31% van de patiënten die respectievelijk
placebo, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
In de langetermijnextensieonderzoeken naar RA met monotherapie werden ALAT-stijgingen groter
dan 3x ULN waargenomen bij 1,1% en 1,4% van de patiënten die respectievelijk tweemaal daags
In de langetermijnextensieonderzoeken naar RA met achtergrond-DMARD's werden ALAT-stijgingen
groter dan 3x ULN waargenomen bij 1,8% en 1,6% van de patiënten die respectievelijk tweemaal
daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN werden
waargenomen bij < 1,0% in zowel de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als in de groep met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
In een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met
RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werden ALAT-
stijgingen groter dan of gelijk aan 3x ULN waargenomen bij 6,01%, 6,54% en 3,77% van de patiënten
die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-
remmers kregen. ASAT-stijgingen groter dan of gelijk aan 3x ULN werden waargenomen bij 3,21%,
4,57% en 2,38% van de patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags
10 mg tofacitinib en TNF-remmers kregen.
Lipiden
Stijgingen in lipidenparameters (totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden)
werden voor de eerste keer beoordeeld 1 maand na aanvang van tofacitinib in de gecontroleerde,
dubbelblinde klinische onderzoeken bij RA. Op dit tijdpunt werden stijgingen waargenomen die
daarna stabiel bleven.
De veranderingen in lipidenparameters vanaf de beginmeting tot en met het einde van het onderzoek
(624 maanden) in de gecontroleerde klinische onderzoeken bij RA worden hieronder samengevat:
De gemiddelde LDL-cholesterolwaarde steeg met 15% in de arm met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en met 20% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib op maand 12, en steeg met
16% in de arm met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en met 19% in de arm met tweemaal daags
10 mg tofacitinib op maand 24.
De gemiddelde HDL-cholesterolwaarde steeg met 17% in de arm met tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en met 18% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib op maand 12, en steeg met
19% in de arm met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en met 20% in de arm met tweemaal daags
10 mg tofacitinib op maand 24.
Na het staken van de behandeling met tofacitinib keerden de lipidenwaarden terug naar de
beginwaarden.
De gemiddelde verhoudingen LDL-cholesterol/HDL-cholesterol en apolipoproteïne B (ApoB)/ApoA1
waren in principe onveranderd bij met tofacitinib behandelde patiënten.
In een gecontroleerd klinisch onderzoek naar RA namen de verhoogde LDL-cholesterol- en ApoB-
waarden weer af naar de waarden van voor de behandeling als reactie op behandeling met statines.
In de langetermijnveiligheidspopulaties met RA bleven de stijgingen in lipidenparameters
overeenkomen met wat werd gezien in de gecontroleerde klinische onderzoeken.
De veranderingen in lipidenparameters, gemeten vanaf de bepaling van de uitgangswaarden tot en met
24 maanden daarna in een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd
postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder met ten minste één
bijkomende cardiovasculaire risicofactor, worden hieronder samengevat:
De stijging van de gemiddelde LDL-cholesterolwaarde bedroeg na 12 maanden 13,80%, 17,04%
en 5,50% bij patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
De stijging van de gemiddelde HDL-cholesterolwaarde bedroeg na 12 maanden 11,71%, 13,63%
en 2,82% bij patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
tofacitinib en een TNF-remmer kregen. Na 24 maanden bedroeg de stijging respectievelijk
11,58%, 13,54% en 1,42%.
Myocardinfarct
Reumatoïde artritis
In een groot (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van
50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor niet-fataal myocardinfarct voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib,
tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53)
en 0,16 (0,07, 0,31) per 100 patiëntjaren. Er werden enkele fatale myocardinfarcten gemeld met
vergelijkbare cijfers bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld met
TNF-remmers (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het onderzoek vereiste dat ten minste 1.500 patiënten
gedurende 3 jaar werden gevolgd.
Maligniteiten met uitzondering van NMSC
Reumatoïde artritis
In een groot (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van
50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor longkanker voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags
10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) en 0,13 (0,05,
0,26) per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het onderzoek vereiste dat ten minste
1.500 patiënten gedurende 3 jaar werden gevolgd.
De incidentiecijfers (95%-BI) voor lymfoom bedroegen voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib,
tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24)
en 0,02 (0,00, 0,10) per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt regelmatig te controleren op verschijnselen en
symptomen van bijwerkingen. Er bestaat geen specifiek antidotum voor overdosering met tofacitinib.
De behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Farmacokinetische gegevens over een enkelvoudige dosis tot en met 100 mg bij gezonde vrijwilligers
wijzen erop dat meer dan 95% van de toegediende dosis naar verwachting binnen 24 uur wordt
uitgescheiden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorieën: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva; ATC-code:
L04AA29
Tofacitinib is een krachtige, selectieve remmer van de JAK-familie. In enzymtesten remt tofacitinib
JAK1, JAK2, JAK3 en in mindere mate TyK2. In tegenstelling daarmee beschikt tofacitinib over een
hoge mate van selectiviteit tegen andere kinasen in het menselijk genoom. In humane cellen remt
tofacitinib preferentieel signaaltransductie door heterodimere cytokinereceptoren die JAK3 en/of
JAK1 binden, met een functionele selectieve voorkeur boven cytokinereceptoren die signalen
doorgeven via paren van JAK2. Remming van JAK1 en JAK3 door tofacitinib zwakt
signaaltransductie van interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) en interferon type 1 en type II af,
hetgeen zal resulteren in modulatie van de immuun- en ontstekingsreactie.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met RA ging behandeling met tofacitinib van maximaal 6 maanden gepaard met een
dosisafhankelijke afname van circulerende CD16/56+-naturalkillercellen (NK-cellen), met geschatte
maximale afname ongeveer 8 tot 10 weken na aanvang van de behandeling. Deze verandering
verdween over het algemeen binnen 2 tot 6 weken na stopzetting van de behandeling. Behandeling
met tofacitinib ging gepaard met dosisafhankelijke toename in het aantal B-cellen. Veranderingen in
aantallen circulerende T-lymfocyten en subgroepen van T-lymfocyten (CD3+, CD4+ en CD8+) waren
klein en inconsistent.
Na langdurige behandeling (een mediane duur van behandeling met tofacitinib van ongeveer 5 jaar)
vertoonden de aantallen CD4+ en CD8+ mediane afnames van respectievelijk 28% en 27% ten
opzichte van de uitgangswaarden. In tegenstelling tot de waargenomen afname na kortdurende
toediening vertoonde het aantal CD16/56+-naturalkillercellen een mediane toename van 73% ten
opzichte van de uitgangswaarde. Het aantal CD19+-B-cellen vertoonde geen verdere toename na
langdurige behandeling met tofacitinib. Al deze veranderingen in lymfocytensubgroepen keerden na
tijdelijke stopzetting van de behandeling weer terug naar de uitgangswaarden. Er was geen aanwijzing
voor een verband tussen ernstige of opportunistische infecties of herpes zoster en het aantal
lymfocyten in de subgroepen (zie rubriek 4.2 voor controle van het absolute aantal lymfocyten).
Veranderingen in totaal serum-IgG-, -IgM- en -IgA-waarden gedurende 6 maanden toediening van
tofacitinib bij patiënten met RA waren klein, niet dosisafhankelijk en vergelijkbaar met de
veranderingen die werden gezien met placebo, wat wijst op een gebrek aan systemische humorale
suppressie.
Na behandeling met tofacitinib bij RA-patiënten werden snelle dalingen van C-reactieve proteïne
(CRP) in serum waargenomen die gedurende de gehele periode van toediening bleven bestaan.
Veranderingen in CRP die werden waargenomen tijdens behandeling met tofacitinib worden niet
volledig tenietgedaan binnen 2 weken na stopzetting, wat wijst op een langere duur van
farmacodynamische activiteit dan de halfwaardetijd.
Onderzoeken naar vaccins
In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met RA die begonnen met tweemaal daags
10 mg tofacitinib of placebo, was het aantal responders op het griepvaccin in beide groepen
vergelijkbaar: tofacitinib (57%) en placebo (62%). Voor het pneumokokkenpolysacharidenvaccin was
het aantal responders als volgt: 32% bij patiënten die tofacitinib én methotrexaat kregen, 62% voor
tofacitinib als monotherapie, 62% voor methotrexaat als monotherapie en 77% voor placebo. De
klinische relevantie hiervan is niet bekend. Vergelijkbare resultaten werden echter verkregen in een
apart vaccinonderzoek met griepvaccin en pneumokokkenpolysacharidenvaccin bij patiënten die
langdurig tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
Een gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met RA die achtergrond-methotrexaat
gebruikten en die 2 tot 3 weken vóór aanvang van een behandeling van 12 weken met tweemaal daags
5 mg tofacitinib of placebo werden geïmmuniseerd met een levend verzwakt herpesvirusvaccin.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
De werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib filmomhulde tabletten werden beoordeeld in
zes gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde, multicenter onderzoeken bij patiënten ouder dan
18 jaar met actieve RA, gediagnosticeerd volgens de criteria van het American College of
Rheumatology (ACR). In tabel 8 is informatie te vinden over de relevante onderzoeksopzet en de
kenmerken van de populatie.
Tabel 8:
Klinische fase 3-onderzoeken naar tofacitinib met doses van 5 mg en 10 mg
tweemaal daags bij patiënten met RA
Onderzoek Onderzoek Onderzoek I Onderzoek Onderzoek Onderzoek Onderzoek Onderzoek VI
en
I
I
III
V (ORAL VI (ORAL
I (ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
IV
Step)
Start)
Strategy)
Solo)
Sync)
Standard)
(ORAL
Scan)
Populatie
DMARD- DMARD-IR MTX-IR
MTX-IR
TNFi-IR
MTX-naïefa MTX-IR
IR
Controle
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
Placebo
MTX
MTX,
ADA
Achtergron Geenb
csDMARD's MTX
MTX
MTX
Geenb
3 parallelle
d-
armen:
behandelin
Tofacitinib
g
monotherapi
e
Tofacitinib
+MTX
ADA+
MTX
Belangrijke Monothera Verschillend Actieve
Röntgenon TNFi-IR
Monotherapi Tofacitinib met
kenmerken pie
e
controle
derzoek
e, actieve
en zonder
csDMARD's (ADA)
comparator MTX in
(MTX),
vergelijking
röntgenonder met ADA met
zoek
MTX
Aantal
610
792
717
797
399
956
1.146
behandelde
patiënten
Totale
6 maanden 1 jaar
1 jaar
2 jaar
6 maanden 2 jaar
1 jaar
onderzoeks
-duur
en
I
I
III
V (ORAL VI (ORAL
I (ORAL
(ORAL
(ORAL
(ORAL
IV
Step)
Start)
Strategy)
Solo)
Sync)
Standard)
(ORAL
Scan)
Co-
Maand 3:
Maand 6:
Maand 6:
Maand 6:
Maand 3:
Maand 6:
Maand 6:
primaire
ACR20
ACR20
ACR20
ACR20
ACR20
mTSS
ACR50
werkzaamh HAQ-DI
DAS28-
DAS28-
mTSS
HAQ-DI
ACR70
eidseindpun DAS28-
4(BSE)<2,6 4(BSE)<2,6 DAS28-
DAS28-
tenc
4(BSE)<2, Maand 3:
Maand 3:
4(BSE)<2, 4(BSE)<2,
6
HAQ-DI
HAQ-DI
6
6
Maand 3:
HAQ-DI
Tijdstip
Maand 3
Maand 6 (placeboproefpersonen met
Maand 3
N.v.t.
N.v.t.
waarop
<20% verbetering in aantal gezwollen
placebo
en pijnlijke gewrichten werden
verplicht
overgezet naar tofacitinib na
gewijzigd
3 maanden)
werd in
tofacitinib
tweemaal
daags 5 mg
of 10 mg
a. 3 wekelijkse doses (MTX-naïef).
b. Antimalariamiddelen waren toegestaan.
c. Coprimaire eindpunten als volgt: gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in mTSS,
percentage proefpersonen dat een ACR20- of ACR70-respons bereikt; gemiddelde verandering ten opzichte van
de uitgangswaarde in HAQ-DI; percentage proefpersonen dat DAS28-4(BSE) < 2,6 (remissie) bereikt.
mTSS = modified Total Sharp Score, ACR20(70) = American College of Rheumatology 20% ( 70%)
verbetering, DAS28 = Disease Activity Score 28 gewrichten, BSE = bezinkingssnelheid erytrocyten, HAQ-DI =
Health Assessment Questionnaire Disability Index, DMARD = disease-modifying antirheumatic drug, IR =
inadequate responder, csDMARD = conventionele synthetische DMARD, TNFi = tumornecrosefactorremmer,
N.v.t. = niet van toepassing, ADA = adalimumab, MTX = methotrexaat.
Klinische respons
ACR-respons
De percentages met tofacitinib behandelde patiënten die een ACR20-, ACR50- en ACR70-respons
bereiken in de onderzoeken ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step,
ORAL Start en ORAL Strategy worden vermeld in tabel 9. In alle onderzoeken hadden de patiënten
die werden behandeld met tweemaal daags 5 mg of 10 mg tofacitinib statistisch significante ACR20-,
ACR50- en ACR70-responspercentages na 3 maanden en na 6 maanden vergeleken met placebo (of
met MTX in ORAL Start) behandelde patiënten.
In de loop van ORAL Strategy waren de responsen met tofacitinib 5 mg tweemaal daags + MTX
numeriek vergelijkbaar met die van adalimumab 40 mg + MTX en beide waren numeriek hoger dan
tofacitinib 5 mg tweemaal daags.
Het behandeleffect was bij de patiënten vergelijkbaar, ongeacht de reumafactorstatus, de leeftijd, het
geslacht, het ras of de ernst van de ziekte. De tijd tot intreden van het behandeleffect was kort (al in
week 2 in de onderzoeken ORAL Solo, ORAL Sync en ORAL Step) en de omvang van de respons
bleef met de duur van de behandeling verbeteren. Net als de totale ACR-respons bij patiënten die
werden behandeld met tweemaal daags 5 mg of 10 mg tofacitinib, waren alle onderdelen van de ACR-
respons ten opzichte van de uitgangssituatie consistent verbeterd, waaronder: aantallen pijnlijke en
gezwollen gewrichten, algemene beoordeling door patiënt en arts, invaliditeitsindexscores,
beoordeling van pijn en CRP vergeleken met patiënten die placebo plus methotrexaat of andere
DMARD's in alle onderzoeken kregen.
Percentage (%) patiënten met een ACR-respons
ORAL Solo: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo
tweemaal daags
tweemaal daags
Eindpunt
Tijd
N=122
monotherapie
monotherapie
N=241
N=243
Maand 3
26
60***
65***
ACR20
Maand 6
N.v.t.
69
71
Maand 3
12
31***
37***
ACR50
Maand 6
N.v.t.
42
47
Maand 3
6
15*
20***
ACR70
Maand 6
N.v.t.
22
29
ORAL Sync: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
Placebo +
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
DMARD('s)
tweemaal daags +
tweemaal daags +
Eindpunt
Tijd
DMARD('s)
DMARD('s)
N=158
N=312
N=315
Maand 3
27
56***
63***
ACR20
Maand 6
31
53***
57***
Maand 12
N.v.t.
51
56
Maand 3
9
27***
33***
ACR50
Maand 6
13
34***
36***
Maand 12
N.v.t.
33
42
Maand 3
2
8**
14***
ACR70
Maand 6
3
13***
16***
Maand 12
N.v.t.
19
25
ORAL Standard: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib
Adalimumab 40 mg
Eindpunt
Tijd
Placebo
tweemaal daags +
QOW
MTX
+ MTX
5 mg
10 mg
N=105
N=198
N=197
N=199
ACR20
Maand 3
26
59***
57***
56***
Maand 6
28
51***
51***
46**
Maand 12
N.v.t.
48
49
48
Maand 3
7
33***
27***
24***
ACR50
Maand 6
12
36***
34***
27**
Maand 12
N.v.t.
36
36
33
Maand 3
2
12**
15***
9*
ACR70
Maand 6
2
19***
21***
9*
Maand 12
N.v.t.
22
23
17
ORAL Scan: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
tweemaal daags
tweemaal daags
Eindpunt
Tijd
N=156
+ MTX
+ MTX
N=316
N=309
Maand 3
27
55***
66***
Maand 6
25
50***
62***
ACR20
Maand 12
N.v.t.
47
55
Maand 24
N.v.t.
40
50
Maand 3
8
28***
36***
Maand 6
8
32***
44***
ACR50
Maand 12
N.v.t.
32
39
Maand 24
N.v.t.
28
40
3
10**
17***
Maand 6
1
14***
22***
ACR70
Maand 12
N.v.t.
18
27
Maand 24
N.v.t.
17
26
ORAL Step: Patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Placebo + MTX
tweemaal daags
tweemaal daags
Eindpunt
Tijd
N=132
+ MTX
+ MTX
N=133
N=134
Maand 3
24
41*
48***
ACR20
Maand 6
N.v.t.
51
54
Maand 3
8
26***
28***
ACR50
Maand 6
N.v.t.
37
30
Maand 3
2
14***
10*
ACR70
Maand 6
N.v.t.
16
16
ORAL Start: MTX-naïef
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
MTX
tweemaal daags
tweemaal daags
Eindpunt
Tijd
N=184
monotherapie
monotherapie
N=370
N=394
Maand 3
52
69***
77***
Maand 6
51
71***
75***
ACR20
Maand 12
51
67**
71***
Maand 24
42
63***
64***
Maand 3
20
40***
49***
Maand 6
27
46***
56***
ACR50
Maand 12
33
49**
55***
Maand 24
28
48***
49***
Maand 3
5
20***
26***
Maand 6
12
25***
37***
ACR70
Maand 12
15
28**
38***
Maand 24
15
34***
37***
ORAL Strategy: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 5 mg
Adalimumab
tweemaal daags +
Eindpunt
Tijd
tweemaal daags
+ MTX
MTX
N=384
N=386
N=376
Maand 3
62,50
70,48
69,17
ACR20
Maand 6
62,84
73,14
70,98
Maand 12
61,72
70,21
67,62
Maand 3
31,51
40,96
37,31
ACR50
Maand 6
38,28
46,01
43,78
Maand 12
39,31
47,61
45,85
Maand 3
13,54
19,41
14,51
ACR70
Maand 6
18,23
25,00
20,73
Maand 12
21,09
28,99
25,91
*p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001 versus placebo (versus MTX voor ORAL Start)
p<0,05 tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg voor ORAL Strategy (normale p-waarden zonder
correctie voor meerdere vergelijkingen)
QOW = om de week, N = aantal geanalyseerde proefpersonen, ACR20/50/70 = American College of
Rheumatology 20, 50, 70% verbetering, N.v.t. = niet van toepassing, MTX = methotrexaat.
DAS28-4(BSE)-respons
De patiënten in de fase 3-onderzoeken hadden een gemiddelde Disease Activity Score (DAS28-
4[BSE]) van 6,16,7 als uitgangswaarde. Significante afnames in de DAS28-4(BSE) ten opzichte van
Tabel 10: Aantal (%) proefpersonen dat DAS28-4(BSE) < 2,6 remissie bereikt na 3 maanden
en na 6 maanden
Tijdpunt
N
%
ORAL Step: Patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers
Tofacitinib 5 mg tweemaal daags +
Maand 3
133
6
MTX
Tofacitinib 10 mg tweemaal daags +
Maand 3
134
8*
MTX
Placebo + MTX
Maand 3
132
2
ORAL Sync: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
Tofacitinib 5 mg tweemaal daags
Maand 6
312
8*
Tofacitinib 10 mg tweemaal daags
Maand 6
315
11***
Placebo
Maand 6
158
3
ORAL Standard: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Tofacitinib 5 mg tweemaal daags +
Maand 6
198
6*
MTX
Tofacitinib 10 mg tweemaal daags +
Maand 6
197
11***
MTX
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX
Maand 6
199
6*
Placebo + MTX
Maand 6
105
1
*p < 0,05, ***p < 0,0001 versus placebo, SC = subcutaan, QOW = om de week, N = aantal geanalyseerde
proefpersonen, DAS28 = Disease Activity Score 28 gewrichten, BSE = bezinkingssnelheid erytrocyten, MTX =
methotrexaat.
Radiografische respons
In ORAL Scan en ORAL Start werd afremming van de progressie van structurele gewrichtsschade
radiografisch beoordeeld en uitgedrukt als gemiddelde verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde van de mTSS en de onderdelen ervan, de erosiescore en de joint space narrowing
(JSN)-score, na 6 maanden en na 12 maanden.
In ORAL Scan leidde tofacitinib tweemaal daags 10 mg plus achtergrond-methotrexaat tot een
significant grotere remming van de progressie van structurele schade dan placebo plus methotrexaat na
6 maanden en na 12 maanden. Op een dosis van tweemaal daags 5 mg vertoonde tofacitinib plus
methotrexaat vergelijkbare effecten op de gemiddelde progressie van structurele schade (niet
statistisch significant). De analyses van de erosiescore en de JSN-score kwamen overeen met de totale
resultaten.
In de placebo-plus-methotrexaat-groep had 78% van de patiënten geen radiografische progressie
(verandering in mTSS minder dan of gelijk aan 0,5) na 6 maanden, vergeleken met 89% en 87% van
de patiënten die werden behandeld met respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal
daags 10 mg tofacitinib (plus MTX) (beide significant ten opzichte van placebo plus MTX).
In ORAL Start leidde tofacitinib als monotherapie tot een significant grotere remming van de
progressie van structurele schade dan methotrexaat na 6 maanden en na 12 maanden, zoals
weergegeven in tabel 11, die ook behouden bleef tot maand 24. De analyses van de erosiescore en de
JSN-score kwamen overeen met de totale resultaten.
Tabel 11: Radiografische veranderingen na 6 maanden en na 12 maanden
ORAL Scan: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
Placebo +
Tofacitinib
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib
Tofacitinib
MTX
5 mg tweemaal
tweemaal daags
10 mg
10 mg tweemaal
daags + MTX
+ MTX
tweemaal
daags + MTX
N=139
N=277
Gemiddeld
daags +
Gemiddeld
Gemiddelde
Gemiddelde
verschil met
MTX
verschil met
(SD)a
(SD)a
placebob (BI)
N=290
placebob
Gemiddelde
(BI)
(SD)a
mTSS
c
Uitgangswaarde
33 (42)
31 (48)
- 37 (54)
- Maand 6
0,5 (2,0)
0,1 (1,7)
-0,3 (-0,7; 0,0)
0,1 (2,0)
-0,4 (-0,8; 0,0)
-0,6 (-1,3; 0,0)
-0,9 (-1,5; -0,2)
Maand 12
1,0 (3,9)
0,3 (3,0)
0,1 (2,9)
ORAL Start: MTX-naïef
MTX
Tofacitinib
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib
Tofacitinib
N=168
5 mg tweemaal tweemaal daags
10 mg
10 mg tweemaal
Gemiddelde
daags
Gemiddeld
tweemaal
daags
(SD)a
N=344
verschil met
daags N=368
Gemiddeld
Gemiddelde
MTXd (BI)
Gemiddelde
verschil met
(SD)a
(SD)a
MTXd (BI)
mTSS
c
Uitgangswaarde
16 (29)
20 (41)
- 19 (39)
- Maand 6
0,9 (2,7)
0,2 (2,3)
-0,7 (-1,0; -0,3)
0,0 (1,2)
-0,8 (-1,2; -0,4)
-0,9 (-1,4; -0,4)
-1,3 (-1,8; -0,8)
Maand 12
1,3 (3,7)
0,4 (3,0)
0,0 (1,5)
a SD = standaarddeviatie
b Verschil tussen kleinste-kwadratengemiddelde tofacitinib minus placebo (95%-BI = 95%
betrouwbaarheidsinterval)
c Gegevens na 6 maanden en na 12 maanden zijn gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde
d Verschil tussen kleinste-kwadratengemiddelde tofacitinib minus MTX (95%-BI = 95%
betrouwbaarheidsinterval), MTX = methotrexaat
Respons voor lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde uitkomstmaten
Tofacitinib alleen of in combinatie met methotrexaat geeft verbeteringen in het lichamelijk
functioneren, zoals gemeten met de HAQ-DI. De patiënten die tofacitinib tweemaal daags 5 mg of
10 mg kregen, hadden een significant grotere verbetering in lichamelijk functioneren ten opzichte van
de uitgangswaarde dan placebo na 3 maanden (onderzoeken ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL
Standard en ORAL Step) en maand 6 (onderzoeken ORAL Sync en ORAL Standard). Patiënten die
werden behandeld met tofacitinib tweemaal daags 5 mg of 10 mg vertoonden al in week 2 een
significant grotere verbetering in lichamelijk functioneren dan placebo in ORAL Solo en ORAL Sync.
Veranderingen in HAQ-DI ten opzichte van de uitgangswaarde in de onderzoeken ORAL Standard,
ORAL Step en ORAL Sync worden weergegeven in tabel 12.
Placebo + MTX
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
Adalimumab
tweemaal daags
tweemaal daags
40 mg QOW
+ MTX
+ MTX
+ MTX
ORAL Standard: Patiënten met onvoldoende respons op MTX
N=96
N=185
N=183
N=188
-0,24
-0,54***
-0,61***
-0,50***
ORAL Step: Patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers
N=118
N=117
N=125
N.v.t.
-0,18
-0,43***
-0,46***
N.v.t.
Placebo +
Tofacitinib 5 mg
Tofacitinib 10 mg
DMARD('s)
tweemaal daags +
tweemaal daags
DMARD('s)
+ DMARD('s)
ORAL Sync: Patiënten met onvoldoende respons op DMARD's
N=147
N=292
N=292
N.v.t.
-0,21
-0,46***
-0,56***
N.v.t.
*** p< 0,0001, tofacitinib versus placebo + MTX, LS = kleinste kwadraten, N = aantal patiënten, QOW = om
de week, N.v.t. = niet van toepassing, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, MTX =
methotrexaat
De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met de Short Form Health Survey
(SF-36). De patiënten die tweemaal daags 5 mg of 10 mg tofacitinib kregen, hadden een significant
grotere verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde dan placebo in alle 8 domeinen en ook in de
samengevatte scores van de lichamelijke onderdelen en de psychische onderdelen na 3 maanden in
ORAL Solo, ORAL Scan en ORAL Step. In ORAL Scan werden de gemiddelde verbeteringen bij de
met tofacitinib behandelde patiënten in de SF-36 tot 12 maanden behouden.
Verbetering in vermoeidheid werd in alle onderzoeken beoordeeld met de Functional Assessment of
Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F)-schaal na 3 maanden. In alle vijf onderzoeken
vertoonden de patiënten die tofacitinib tweemaal daags 5 mg of 10 mg kregen een significant grotere
verbetering in vermoeidheid ten opzichte van de uitgangswaarde dan placebo. In ORAL Standard en
ORAL Scan bleven de gemiddelde verbeteringen op de FACIT-F-schaal bij met tofacitinib behandelde
patiënten tot 12 maanden behouden.
Verbetering in slaap werd in alle onderzoeken beoordeeld met de Sleep Problems Index I en II
samenvattende schalen van de Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep)-meting na 3 maanden. In
ORAL Sync, ORAL Standard en ORAL Scan vertoonden de patiënten die tofacitinib tweemaal daags
5 mg of 10 mg kregen op beide schalen een significant grotere verbetering ten opzichte van de
uitgangswaarden dan placebo. In ORAL Standard en ORAL Scan bleven de gemiddelde verbeteringen
op beide schalen bij met tofacitinib behandelde patiënten tot 12 maanden behouden.
Duurzaamheid van de klinische responsen
De duurzaamheid van het effect werd beoordeeld met ACR20-, ACR50-, ACR70-responspercentages
in onderzoeken met een duur van maximaal twee jaar. De veranderingen in de gemiddelde HAQ-DI en
de DAS28-4(BSE) bleven in beide behandelgroepen met tofacitinib tot en met het einde van de
onderzoeken gehandhaafd.
Aanwijzingen voor het aanhouden van de werkzaamheid bij behandeling met tofacitinib tot maximaal
5 jaar zijn ook geleverd door gegevens van een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek
bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire
risicofactor, en door gegevens van voltooide open-label, langetermijnfollow-uponderzoeken tot
maximaal 8 jaar.
Het onderzoek ORAL Surveillance (A3921133) was een groot (N=4.362), gerandomiseerd
veiligheidsonderzoek na toelating met actieve controles. Geïncludeerd werden patiënten met
reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder die ten minste één bijkomende cardiovasculaire (CV)
risicofactor hadden die werd gedefinieerd als: actieve roker, gediagnosticeerde hypertensie, diabetes
mellitus, familieanamnese van coronaire hartziekten, voorgeschiedenis van coronaire ziekte inclusief
een eerdere revascularisatieprocedure, plaatsing van een coronaire bypass, myocardinfarct,
hartstilstand, niet-stabiele angina pectoris, acuut coronair syndroom en aanwezigheid van extra-
articulaire ziekte geassocieerd met RA, bijv. noduli, Sjögren-syndroom, anemie door chronische
ziekte, pulmonale manifestaties. Patiënten moesten bij aanvang van het onderzoek een stabiele
dosering methotrexaat gebruiken; tijdens het onderzoek was dosisaanpassing toegestaan.
Patiënten werden gerandomiseerd naar open-label tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags
5 mg tofacitinib of een TNF-remmer (TNF-remmer was ofwel 50 mg etanercept eenmaal per week of
40 mg adalimumab om de week) in een verhouding van 1:1:1. De coprimaire eindpunten waren
maligniteit (met uitzondering van NMSC) en ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen
(MACE, major adverse cardiovascular events); de cumulatieve incidentie en statistische beoordeling
van de eindpunten waren geblindeerd. Het onderzoek was event-powered en er dienden ten minste
1.500 patiënten gedurende 3 jaar gevolgd te worden. Gedurende het onderzoek werd de
onderzoeksbehandeling met tweemaal daags 10 mg tofacitinib gestopt en werden deze patiënten
overgezet op tweemaal daags 5 mg vanwege een dosisafhankelijk voorkomen van veneuze trombo-
embolie (VTE). Voor patiënten in de behandelingsarm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib werden
de gegevens die voor en na de dosisaanpassing werden verzameld, geanalyseerd in hun oorspronkelijk
gerandomiseerde behandelingsgroep.
Het onderzoek voldeed niet aan het non-inferioriteitscriterium voor de primaire vergelijking van de
gecombineerde doses tofacitinib met TNF-remmer, aangezien de bovengrens van het 95%-BI voor de
HR hoger was dan het vooraf gespecificeerde non-inferioriteitscriterium van 1,8 voor vastgestelde
MACE en vastgestelde maligniteiten met uitzondering van NMSC.
De definitieve resultaten voor MACE, myocardinfarct, maligniteiten (met uitzondering van NMSC),
longkanker en lymfoom worden hieronder gegeven voor elke gerandomiseerde behandelarm.
Resultaten van de interim-veiligheidsanalyse (2019) worden verstrekt voor VTE, ernstige infecties en
mortaliteit.
Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE) (inclusief myocardinfarct)
Een toename van niet-fataal myocardinfarct is waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib
ten opzichte van patiënten behandeld met een TNF-remmer.
Tabel 13: Incidentie en hazardratio voor MACE en myocardinfarct
Tofacitinib
Tofacitinib
Alle tofacitinibb
TNF-remmer
tweemaal daags
tweemaal daags
(TNFi)
5 mg
10 mga
MACEc
IR (95%-BI) per 100
0,91 (0,67, 1,21)
1,05 (0,78, 1,38)
0,98 (0,79, 1,19)
0,73 (0,52, 1,01)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,24 (0,81, 1,91)
1,43 (0,94, 2,18)
1,33 (0,91, 1,94)
TNFi
Fataal MIc
IR (95%-BI) per 100
0,00 (0,00, 0,07)
0,06 (0,01, 0,18)
0,03 (0,01, 0,09)
0,06 (0,01, 0,17)
PJ
HR (95%-BI) vs.
0,00 (0,00, Inf)
1,03 (0,21, 5,11)
0,50 (0,10, 2,49)
TNFi
Niet-fataal MIc
Tofacitinib
Alle tofacitinibb
TNF-remmer
tweemaal daags
tweemaal daags
(TNFi)
5 mg
10 mga
IR (95%-BI) per 100
0,37 (0,22, 0,57)
0,33 (0,19, 0,53)
0,35 (0,24, 0,48)
0,16 (0,07, 0,31)
PJ
HR (95%-BI) vs.
2,32 (1,02, 5,30)
2,08 (0,89, 4,86)
2,20 (1,02, 4,75)
TNFi
a Bij de groep behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib zijn gegevens opgenomen van patiënten die na een
onderzoekswijziging werden overgeschakeld van tweemaal daags 10 mg tofacitinib op tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
b Gecombineerd tofacitinib 5 mg tweemaal daags en tofacitinib 10 mg tweemaal daags.
c Gebaseerd op voorvallen tijdens de behandeling of binnen 60 dagen na stopzetting van de behandeling.
Afkortingen: MACE = ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen, MI = myocardinfarct, TNF = tumornecrosefactor,
IR = incidentiecijfer, HR = hazardratio, BI = betrouwbaarheidsinterval, PJ = patiëntjaren, Inf = oneindig
De volgende voorspellende factoren voor de ontwikkeling van MI (fataal en niet-fataal) werden
vastgesteld met behulp van een multivariabel Cox-model met achterwaartse selectie: leeftijd 65 jaar,
mannelijk, huidige of vroegere rokers, voorgeschiedenis van diabetes en voorgeschiedenis van
coronaire ziekte (met inbegrip van myocardinfarct, coronaire hartziekte, stabiele angina pectoris of
coronaire vaatprocedures) (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Maligniteiten
Er werd een toename van maligniteiten (met uitzondering van NMSC), met name longkanker en
lymfoom, waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld
met een TNF-remmer.
Tabel 14: Incidentie en hazardratio voor maligniteiten met uitzondering van NMSCa
Tofacitinib
Tofacitinib
Alle tofacitinibc
TNF-remmer
tweemaal daags
tweemaal daags
(TNFi)
5 mg
10 mgb
Maligniteiten met uitzondering van NMSC
IR (95%-BI) per 100
1,13 (0,87, 1,45)
1,13 (0,86, 1,45)
1,13 (0,94, 1,35)
0,77 (0,55, 1,04)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,47 (1,00, 2,18)
1,48 (1,00, 2,19)
1,48 (1,04, 2,09)
TNFi
Longkanker
IR (95%-BI) per 100
0,23 (0,12, 0,40)
0,32 (0,18, 0,51)
0,28 (0,19, 0,39)
0,13 (0,05, 0,26)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,84 (0,74, 4,62)
2,50 (1,04, 6,02)
2,17 (0,95, 4,93)
TNFi
Lymfoom
IR (95%-BI) per 100
0,07 (0,02, 0,18)
0,11 (0,04, 0,24)
0,09 (0,04, 0,17)
0,02 (0,00, 0,10)
PJ
HR (95%-BI) vs.
3,99 (0,45, 35,70)
6,24 (0,75, 51,86)
5,09 (0,65, 39,78)
TNFi
a Gebaseerd op voorvallen tijdens de behandeling of na stopzetting van de behandeling tot het einde van het onderzoek
b Bij de groep behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib zijn gegevens opgenomen van patiënten die na een
onderzoekswijziging werden overgeschakeld van tweemaal daags 10 mg tofacitinib op tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
c Gecombineerd tofacitinib 5 mg tweemaal daags en tofacitinib 10 mg tweemaal daags.
Afkortingen: NMSC = niet-melanome huidkanker, TNF = tumornecrosefactor, IR = incidentiecijfer, HR = hazardratio,
BI = betrouwbaarheidsinterval, PJ = patiëntjaren
De volgende voorspellende factoren voor de ontwikkeling van maligniteiten met uitzondering van
NMSC werden vastgesteld met behulp van een multivariabel Cox-model met achterwaartse selectie:
leeftijd 65 jaar en huidige of vroegere rokers (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Veneuze trombo-embolie (VTE)
In een interim-analyse van onderzoek A3921133 werd een verhoogde en dosisafhankelijke incidentie
van VTE waargenomen bij met tofacitinib behandelde patiënten ten opzichte van met TNF-remmers
Mortaliteit
In een interim-analyse van onderzoek A3921133 werd een verhoogde mortaliteit binnen 28 dagen na
de laatste behandeling waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten
behandeld met TNF-remmers. De incidentiecijfers (95%-BI) bedroegen voor tweemaal daags 10 mg
tofacitinib 0,89 (0,59-1,29), voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib 0,57 (0,34-0,89) en voor
TNFremmers 0,27 (0,12-0,51), met een HR (95%-BI) van 3,28 (1,55-6,95) voor tweemaal daags
10 mg tofacitinib en 2,11 (0,96-4,67) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Mortaliteit werd voornamelijk veroorzaakt door cardiovasculaire voorvallen, infecties en
maligniteiten.
Voor cardiovasculaire mortaliteit binnen 28 dagen na de laatste behandeling waren de incidentiecijfers
(95%-BI) per 100 patiëntjaren voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib 0,45 (0,24-0,75), voor tweemaal
daags 5 mg tofacitinib 0,24 (0,10-0,47) en voor TNFremmers 0,21 (0,08-0,43), met een relatief risico
(RR) (95%-BI) van 2,12 (0,80-6,20) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en 1,14 (0,36-3,70) voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Voor fatale infecties binnen 28 dagen na de laatste behandeling bedroegen de incidentiecijfers per
100 patiëntjaren (95%-BI) 0,22 (0,09-0,46), 0,18 (0,07-0,39) en 0,06 (0,01-0,22) voor respectievelijk
tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers, met een
RR (95%-BI) van 3,70 (0,71-36,5) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en 3,00 (0,54-30,4) voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Ernstige infecties
In een interim-analyse bedroegen de incidentiecijfers (95%-BI) per 100 patiëntjaren voor niet-fatale,
ernstige infecties 3,51 (2,93-4,16), 3,35 (2,78-4,01) en 2,79 (2,28-3,39) voor respectievelijk tweemaal
daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers. Het risico op ernstige
(fatale en niet-fatale) infecties was sterker verhoogd bij patiënten ouder dan 65 jaar, vergeleken met
jongere patiënten in onderzoek A3921133.
Arthritis psoriatica
De werkzaamheid en veiligheid van tofacitinib filmomhulde tabletten werden beoordeeld in
2 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken bij volwassen patiënten
met actieve PsA ( 3 gezwollen en 3 pijnlijke gewrichten). De patiënten dienden bij het
screeningsbezoek actieve plaque psoriasis te hebben. Voor beide onderzoeken waren de primaire
eindpunten het ACR20-responspercentage en de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in
HAQ-DI na 3 maanden.
In onderzoek PsA-I (OPAL BROADEN) werden 422 patiënten geëvalueerd die eerder onvoldoende
reageerden (vanwege een gebrek aan werkzaamheid of intolerantie) op een csDMARD (MTX voor
92,7% van de patiënten); 32,7% van de patiënten in dit onderzoek reageerde eerder onvoldoende op
> 1 csDMARD of 1 csDMARD en een gerichte synthetische DMARD (tsDMARD). In OPAL
BROADEN was een eerdere behandeling met een TNF-remmer niet toegestaan. Alle patiënten
dienden 1 gelijktijdige csDMARD te hebben; 83,9% van de patiënten kreeg gelijktijdig MTX, 9,5%
van de patiënten kreeg gelijktijdig sulfasalazine en 5,7% van de patiënten kreeg gelijktijdig
leflunomide. De mediane ziekteduur van PsA bedroeg 3,8 jaar. Bij aanvang van de behandeling
hadden 79,9% en 56,2% van de patiënten respectievelijk enthesitis en dactylitis. De patiënten die
In onderzoek PsA-II (OPAL BEYOND) werden 394 patiënten geëvalueerd die waren gestopt met een
TNF-remmer vanwege een gebrek aan werkzaamheid of intolerantie; 36,0% reageerde eerder
onvoldoende op > 1 biologische DMARD. Alle patiënten dienden 1 gelijktijdige csDMARD te
hebben; 71,6% van de patiënten kreeg gelijktijdig MTX, 15,7% van de patiënten kreeg gelijktijdig
sulfasalazine en 8,6% van de patiënten kreeg gelijktijdig leflunomide. De mediane ziekteduur van PsA
bedroeg 7,5 jaar. Bij aanvang van de behandeling hadden 80,7% en 49,2% van de patiënten
respectievelijk enthesitis en dactylitis. De patiënten die werden gerandomiseerd naar tofacitinib kregen
tweemaal daags 5 mg of tweemaal daags 10 mg tofacitinib gedurende 6 maanden. De patiënten die
werden gerandomiseerd naar placebo werden na 3 maanden op een geblindeerde manier overgezet op
tweemaal daags 5 mg tofacitinib of tweemaal daags 10 mg tofacitinib en werden behandeld tot en met
maand 6.
Verschijnselen en symptomen
Behandeling met tofacitinib resulteerde in significante verbeteringen van enkele verschijnselen en
symptomen van PsA, zoals beoordeeld met de ACR20-responscriteria vergeleken met placebo na
3 maanden. De werkzaamheidsresultaten voor beoordeelde belangrijke eindpunten worden
weergegeven in tabel 15.
Tabel 15: Percentage (%) PsA-patiënten dat een klinische respons bereikte en gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de onderzoeken OPAL
BROADEN en OPAL BEYOND
Conventionele synthetische DMARD
TNFi
Patiënten met onvoldoende responsa (TNFi-
Patiënten met onvoldoende
naïef)
responsb
OPAL BROADEN
OPAL BEYONDc
Behandelg
Placebo
Tofacitinib
Adalimumab 40 mg Placebo
Tofacitinib 5
roep
5 mg tweemaal
s.c. q2W
mg tweemaal
daags
daags
N
105
107
106
131
131
ACR20
Maand 3
33%
50%d,*
52%*
24%
50%d,***
Maand 6
N.v.t.
59%
64%
N.v.t.
60%
Maand 12
N.v.t.
68%
60%
- - ACR50
Maand 3
10%
28%e,**
33%***
15%
30%e,*
Maand 6
N.v.t.
38%
42%
N.v.t.
38%
Maand 12
N.v.t.
45%
41%
- - ACR70
Maand 3
5%
17%e,*
19%*
10%
17%
Maand 6
N.v.t.
18%
30%
N.v.t.
21%
Maand 12
N.v.t.
23%
29%
- - LEIf
Maand 3
-0,4
-0,8
-1,1*
-0,5
-1,3*
Maand 6
N.v.t.
-1,3
-1,3
N.v.t.
-1,5
Maand 12
N.v.t.
-1,7
-1,6
- - DSSf
Maand 3
-2,0
-3,5
-4,0
-1,9
-5,2*
Maand 6
N.v.t.
-5,2
-5,4
N.v.t.
-6,0
Maand 12
N.v.t.
-7,4
-6,1
- -
TNFi
Patiënten met onvoldoende responsa (TNFi-
Patiënten met onvoldoende
naïef)
responsb
OPAL BROADEN
OPAL BEYONDc
Behandelg
Placebo
Tofacitinib
Adalimumab 40 mg Placebo
Tofacitinib 5
roep
5 mg tweemaal
s.c. q2W
mg tweemaal
daags
daags
PASI75g
Maand 3
15%
43%d,***
39%**
14%
21%
Maand 6
N.v.t.
46%
55%
N.v.t.
34%
Maand 12
N.v.t.
56%
56%
- - * Nominaal p0,05; ** Nominaal p<0,001; *** Nominaal p<0,0001 voor werkzame behandeling versus placebo na
3 maanden.
Afkortingen: BSA = lichaamsoppervlakte; LEI = verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in Leeds Enthesitis
Index; DSS = verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in Dactylitis Severity Score; ACR20/50/70 = American
College of Rheumatology 20%, 50%, 70% verbetering; csDMARD = conventionele synthetische disease-modifying
anti-rheumatic drug; N = aantal gerandomiseerde en behandelde patiënten; N.v.t. = niet van toepassing, aangezien
gegevens voor placebobehandeling niet beschikbaar zijn na maand 3 vanwege placebo overgezet op tweemaal daags
5 mg tofacitinib of tweemaal daags 10 mg tofacitinib; s.c. q2w = subcutaan eenmaal per 2 weken; TNFi =
tumornecrosefactorremmer; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; PASI75 = 75% verbetering in PASI.
a Onvoldoende respons op ten minste 1 csDMARD vanwege een gebrek aan werkzaamheid en/of intolerantie.
b Onvoldoende respons op ten minste 1 TNFi vanwege een gebrek aan werkzaamheid en/of intolerantie.
c OPAL BEYOND had een duur van 6 maanden.
d Bereikte statistische significantie globaal bij p 0,05 volgens de vooraf gespecificeerde `step-down'-testprocedure.
e Bereikte statistische significantie binnen de ACR-familie (ACR50 en ACR70) bij p 0,05 volgens de vooraf
gespecificeerde `step-down'-testprocedure.
f
Voor patiënten met een uitgangsscore > 0.
g Voor patiënten met een uitgangs-BSA 3% en PASI > 0.
Zowel TNF-remmernaïeve patiënten als patiënten met onvoldoende respons op TNF-remmers die
werden behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib, hadden significant hogere
ACR20-responspercentages dan placebo na 3 maanden. Onderzoek naar leeftijd, geslacht, ras,
ziekteactiviteit bij aanvang van de behandeling en PsA-subtype leverde geen verschillen in respons op
tofacitinib op. Het aantal patiënten met arthritis mutilans of axiale betrokkenheid was te laag om een
betekenisvolle beoordeling te kunnen uitvoeren. In beide onderzoeken werden al in week 2 statistisch
significante ACR20-responspercentages waargenomen met tweemaal daags 5 mg tofacitinib (eerste
beoordeling na aanvang van de behandeling) in vergelijking met placebo.
In OPAL BROADEN werd een respons van minimale ziekteactiviteit (MDA, Minimal Disease
Activity) bereikt door 26,2%, 25,5% en 6,7% van de patiënten die werden behandeld met
respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, adalimumab en placebo (behandelingsverschil
tweemaal daags 5 mg tofacitinib ten opzichte van placebo 19,5% [95%-BI: 9,9; 29,1]) na 3 maanden.
In OPAL BEYOND werd MDA bereikt door 22,9% en 14,5% van de patiënten die werden behandeld
met respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib en placebo; voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib
werd echter geen nominale statistische significantie bereikt (behandelingsverschil ten opzichte van
placebo 8,4% [95%-BI: -1,0; 17,8] na 3 maanden).
Radiografische respons
In onderzoek OPAL BROADEN werd de progressie van structurele gewrichtsschade radiografisch
beoordeeld met de van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) en het percentage patiënten met
radiografische progressie (stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde groter dan 0,5) werd
beoordeeld na 12 maanden. Na 12 maanden hadden 96% en 98% van de patiënten, die respectievelijk
tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen en om de 2 weken 40 mg adalimumab subcutaan, geen
radiografische progressie (stijging in mTSS ten opzichte van de uitgangswaarde minder dan of gelijk
aan 0,5).
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Verbetering in lichamelijk functioneren werd gemeten met de HAQ-DI. De patiënten die tweemaal
daags 5 mg tofacitinib kregen, vertoonden een grotere verbetering (p 0,05) ten opzichte van de
uitgangswaarde in lichamelijk functioneren dan placebo na 3 maanden (zie tabel 16).
OPAL BROADEN en OPAL BEYOND
Verandering in kleinste-kwadratengemiddelde ten opzichte van de uitgangswaarde in
HAQ-DI
Conventionele synthetische DMARD
TNFi
Patiënten met onvoldoende responsa (TNFi-naïef)
Patiënten met onvoldoende
responsb
OPAL BROADEN
OPAL BEYOND
Behandelgroe
Placebo
Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg
Placebo
Tofacitinib
p
tweemaal daags
s.c. q2W
5 mg tweemaal
daags
N
104
107
106
131
129
Maand 3
-0,18
-0,35c,*
-0,38*
-0,14
-0,39c,***
Maand 6
N.v.t.
-0,45
-0,43
N.v.t.
-0,44
Maand 12
N.v.t.
-0,54
-0,45
N.v.t.
N.v.t.
* Nominaal p 0,05; *** Nominaal p<0,0001 voor werkzame behandeling versus placebo na 3 maanden.
Afkortingen: DMARD = disease-modifying anti-rheumatic drug; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability
Index; N = totaal aantal patiënten in de statistische analyse; s.c. q2w = subcutaan eenmaal per 2 weken; TNFi =
tumornecrosefactorremmer.
a Onvoldoende respons op ten minste één conventionele synthetische DMARD (csDMARD) vanwege een gebrek aan
werkzaamheid en/of intolerantie.
b Onvoldoende respons op ten minste één TNF-remmer (TNFi) vanwege een gebrek aan werkzaamheid en/of intolerantie.
c Bereikte statistische significantie globaal bij p 0,05 volgens de vooraf gespecificeerde `step-down'-testprocedure.
Het HAQ-DI-responspercentage (respons gedefinieerd als een daling ten opzichte van de
uitgangswaarde van 0,35) na 3 maanden in de onderzoeken OPAL BROADEN en OPAL BEYOND
was respectievelijk 53% en 50% bij patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen,
respectievelijk 31% en 28% bij patiënten die placebo kregen, en 53% bij patiënten die eenmaal per
2 weken 40 mg adalimumab subcutaan kregen (alleen OPAL BROADEN).
De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd beoordeeld met de SF-36v2, vermoeidheid werd
beoordeeld met de FACIT-F. De patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen, vertoonden
een grotere verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde dan placebo in het domein lichamelijk
functioneren van de SF-36v2, de samengevatte score van de lichamelijke onderdelen van de SF-36v2
en de FACIT-F-scores na 3 maanden in de onderzoeken OPAL BROADEN en OPAL BEYOND
(nominaal p 0,05). Verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde in de SF-36v2 en FACIT-F
bleven behouden tot en met maand 6 (OPAL BROADEN en OPAL BEYOND) en maand 12 (OPAL
BROADEN).
De patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen, vertoonden een grotere verbetering in
artritispijn (gemeten op een visuele analoge schaal van 0-100) ten opzichte van de uitgangswaarde op
week 2 (eerste beoordeling na aanvang van de behandeling) tot en met maand 3 vergeleken met
placebo in de onderzoeken OPAL BROADEN en OPAL BEYOND (nominaal p 0,05).
Spondylitis ankylopoetica
Het klinische ontwikkelingsprogramma voor tofacitinib om de werkzaamheid en veiligheid te
beoordelen, omvatte één placebogecontroleerd onderzoek ter bevestiging (onderzoek AS-I).
Onderzoek AS-I was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek met
48 weken behandeling bij 269 volwassen patiënten die onvoldoende reageerden (onvoldoende
klinische respons of intolerantie) op ten minste 2 NSAID's. Patiënten werden gerandomiseerd naar en
behandeld met tweemaal daags 5 mg tofacitinib of placebo gedurende 16 weken geblindeerde
behandeling en vervolgens werden alle patiënten overgezet op tweemaal daags 5 mg tofacitinib voor
nog eens 32 weken. Patiënten hadden actieve ziekte zoals gedefinieerd door zowel een BASDAI (Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) als een rugpijnscore (BASDAI vraag 2) van groter dan
of gelijk aan 4 ondanks behandeling met niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's),
corticosteroïden of DMARD-behandeling.
Klinische respons
Patiënten die behandeld werden met tweemaal daags 5 mg tofacitinib bereikten in week 16 een grotere
verbetering in ASAS20- en ASAS40-respons dan patiënten met placebo (tabel 17). Bij patiënten die
tweemaal daags 5 mg tofacitinib kregen, bleven de responsen gehandhaafd van week 16 tot week 48.
Tabel 17: ASAS20- en ASAS40-respons in week 16, onderzoek AS-I
Placebo
Tofacitinib 5 mg
Verschil t.o.v. placebo
(N=136)
tweemaal daags
(95%-BI)
(N=133)
ASAS20-respons*, %
29
56
27 (16, 38)**
ASAS40-respons*, %
13
41
28 (18, 38)**
* met controle op type I-fouten.
** p<0,0001.
De werkzaamheid van tofacitinib werd aangetoond bij bDMARD-naïeve patiënten, patiënten die
onvoldoende reageerden (OR) op TNF en bDMARD-ervaren (niet-OR) patiënten (tabel 18).
Tabel 18.
ASAS20- en ASAS40-respons (%) per behandelgeschiedenis in week 16,
onderzoek AS-I
Eerdere
Werkzaamheidseindpunt
behandelgeschied
ASAS20
ASAS40
enis
Placebo
Tofacitinib Verschil t.o.v.
Placebo
Tofacitinib
Verschil
N
5 mg
placebo
N
5 mg
t.o.v.
tweemaal
(95%-BI)
tweemaal
placebo
daags
daags
(95%-BI)
N
N
bDMARD-naïef
105
102
28
105
102
31
(15, 41)
(19, 43)
TNFi-OR of
31
31
23
31
31
19
bDMARD-gebruik
(1, 44)
(2, 37)
(niet-OR)
ASAS20 = Een verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde van 20% en een toename van 1 eenheid in ten minste
3 domeinen op een schaal van 0 tot 10, en geen achteruitgang van 20% en 1 eenheid in het overgebleven domein;
ASAS40 = Een verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde van 40% en 2 eenheden in ten minste 3 domeinen op
een schaal van 0 tot 10, en geen achteruitgang in het overgebleven domein; bDMARD = biologische Disease-Modifying
Anti Rheumatic Drug; BI = betrouwbaarheidsinterval; niet-OR = voldoende respons; TNFi-OR = onvoldoende respons op
tumornecrosefactorremmer.
De verbeteringen in de onderdelen van de ASAS-respons en andere maten van ziekteactiviteit waren
bij tofacitinib 5 mg tweemaal daags hoger dan bij placebo in week 16, zoals weergegeven in tabel 19.
De verbeteringen bleven gehandhaafd van week 16 tot week 48 bij patiënten die tweemaal daags 5 mg
tofacitinib kregen.
Placebo
Tofacitinib 5 mg tweemaal
(N=136)
daags
(N=133)
Uitgangswaa
Week 16
Uitgangswaa
Week 16
Verschil t.o.v.
rde
(verandering
rde
(verandering
placebo
(gemiddeld)
KKG t.o.v.
(gemiddeld)
KKG t.o.v.
(95%-BI)
uitgangswaa
uitgangswaa
rde)
rde)
ASAS-onderdelen
Algemene
7,0
-0,9
6,9
-2,5
-1,6
beoordeling van
(-2,07; -1,05)**
de ziekteactiviteit
door de patiënt
(Patient Global
Assessment of
Disease Activity)
(0-10)a,*
Totaal rugpijn
6,9
-1,0
6,9
-2,6
-1,6
(0-10)a,*
(-2,10; -1,14)**
BASFI
5,9
-0,8
5,8
-2,0
-1,2
(0-10)b,*
(-1,66; -0,80)**
Ontsteking
6,8
-1,0
6,6
-2,7
-1,7
(0-10)c,*
(-2,18; -1,25)**
BASDAI-scored
6,5
-1,1
6,4
-2,6
-1,4
(-1,88; -1,00)**
BASMIe,*
4,4
-0,1
4,5
-0,6
-0,5
(-0,67; -0,37)**
hsCRPf,* (mg/dl)
1,8
-0,1
1,6
-1,1
-1,0
(-1,20; -0,72)**
ASDAScrpg,*
3,9
-0,4
3,8
-1,4
-1,0
(-1,16; -0,79)**
* met controle op type I-fouten.
** p<0,0001.
a Gemeten op een numerieke beoordelingsschaal waarbij 0 = niet actief of geen pijn, 10 = zeer actief of ergste pijn.
b Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index gemeten op een numerieke beoordelingsschaal waarbij 0 = gemakkelijk,
10 = onmogelijk.
c Ontsteking is het gemiddelde van twee door de patiënt gerapporteerde zelfbeoordelingen van stijfheid in BASDAI.
d Totale score Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
e Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index.
f High sensitivity C-reactieve proteïne.
g Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score met C-reactieve proteïne.
KKG = kleinstekwadratengemiddelde
Overige gezondheidgerelateerde uitkomstmaten
In vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld, bereikten patiënten die behandeld
werden met tweemaal daags 5 mg tofacitinib in week 16 grotere verbeteringen t.o.v. de
uitgangswaarden in de totale scores voor Ankylosing Spondylitis Quality of Life (ASQoL) (-4,0
t.o.v. -2,0) en het Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACIT-F) (6,5 t.o.v.
3,1) (p<0,001). In vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld, bereikten patiënten
die behandeld werden met tweemaal daags 5 mg tofacitinib in week 16 consistent grotere
verbeteringen t.o.v. de uitgangswaarden in de Short Form gezondheidsvragenlijst versie 2 (SF-36v2),
domein Samenvatting Fysiek Onderdeel (PCS, Physical Component Summary).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met tofacitinib in een of meerdere subgroepen van
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale toediening van tofacitinib 11 mg tabletten met verlengde afgifte worden
piekplasmaconcentraties bereikt na 4 uur en is de halfwaardetijd ongeveer 6 uur. Steady-state
concentraties worden binnen 48 uur bereikt met een verwaarloosbare accumulatie na eenmaaldaagse
toediening. De AUC en Cmax van tofacitinib bij steady-state voor eenmaal daags toegediende
tofacitinib 11 mg tabletten met verlengde afgifte komen overeen met die voor tweemaal daags
toegediende tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten.
Absorptie en distributie
Gelijktijdige toediening van tofacitinib 11 mg tabletten met verlengde afgifte en een vetrijke maaltijd
resulteerde in onveranderde AUC-waarden, terwijl de Cmax met 27% toenam.
Na intraveneuze toediening is het distributievolume 87 l. Ongeveer 40% van de circulerende
tofacitinib is gebonden aan plasma-eiwitten. Tofacitinib bindt voornamelijk aan albumine en lijkt niet
te binden aan 1-zuur-glycoproteïne. Tofacitinib wordt gelijkelijk over rode bloedcellen en plasma
verdeeld.
Biotransformatie en eliminatie
De klaringsmechanismen voor tofacitinib zijn ongeveer 70% levermetabolisme en 30% uitscheiding
via de nieren van het oorspronkelijke geneesmiddel. De biotransformatie van tofacitinib wordt
hoofdzakelijk gemedieerd door CYP3A4 met een geringe bijdrage van CYP2C19. In een onderzoek
met radiolabeling bij de mens was meer dan 65% van de totale circulerende radioactiviteit toe te
schrijven aan de onveranderde werkzame stof, en de resterende 35% aan 8 metabolieten, die elk
verantwoordelijk waren voor minder dan 8% van de totale radioactiviteit. Alle metabolieten zijn
waargenomen bij diersoorten en zijn naar verwachting 10 keer minder krachtig voor JAK1/3-remming
dan tofacitinib. Er zijn geen aanwijzingen voor stereoconversie bij humane monsters waargenomen.
De farmacologische activiteit van tofacitinib wordt toegeschreven aan het oorspronkelijke
geneesmiddel. In vitro is tofacitinib een substraat voor MDR1, maar niet voor het
borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), voor OATP1B1/1B3 of voor OCT1/2.
Farmacokinetiek bij patiënten
De enzymactiviteit van CYP-enzymen is bij RA-patiënten verminderd door chronische ontsteking. Bij
RA-patiënten varieert de orale klaring van tofacitinib niet met de tijd, wat erop wijst dat behandeling
met tofacitinib de activiteit van CYP-enzymen niet normaliseert.
Farmacokinetische populatieanalyse bij RA-patiënten heeft uitgewezen dat systemische blootstelling
(AUC) van tofacitinib bij de uiterste lichaamsgewichten (40 kg, 140 kg) vergelijkbaar (binnen 5%) is
met die van een patiënt van 70 kg. Bij oudere patiënten van 80 jaar was de AUC naar schatting minder
dan 5% groter dan bij de gemiddelde leeftijd van 55 jaar. Vrouwen hadden naar schatting een 7%
kleinere AUC dan mannen. De beschikbare gegevens hebben ook aangetoond dat er geen grote
verschillen in de AUC van tofacitinib tussen blanke, zwarte en Aziatische patiënten zijn. Er werd bij
benadering een lineair verband tussen lichaamsgewicht en distributievolume waargenomen, wat leidde
tot hogere piek (Cmax) en lagere dal (Cmin)-concentraties bij lichtere patiënten. Dit verschil wordt echter
niet als klinisch relevant beschouwd. De variabiliteit tussen proefpersonen (procentuele
variatiecoëfficiënt) in de AUC van tofacitinib is naar schatting ongeveer 27%.
De resultaten van de farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met actieve PsA of SA kwamen
overeen met de resultaten bij patiënten met RA.
Proefpersonen met lichte (creatinineklaring 5080 ml/min), matige (creatinineklaring 3049 ml/min)
en ernstige (creatinineklaring < 30 ml/min) nierinsufficiëntie hadden een respectievelijk 37%, 43% en
123% grotere AUC dan proefpersonen met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2). Bij
proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) was de bijdrage van dialyse aan de totale
klaring van tofacitinib relatief klein. Na een enkelvoudige dosis van 10 mg was de gemiddelde AUC
bij proefpersonen met ESRD, gebaseerd op de concentraties gemeten op een dag zonder dialyse,
ongeveer 40% (90% betrouwbaarheidsintervallen: 1,5-95%) groter dan bij proefpersonen met een
normale nierfunctie. In klinische onderzoeken werd tofacitinib niet beoordeeld bij patiënten met
uitgangswaarden voor de creatinineklaring (geschat met de Cockcroft-Gault-formule) van minder dan
40 ml/min (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Proefpersonen met lichte (Child-Pugh A) en matige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie hadden een
respectievelijk 3% en 65% grotere AUC dan proefpersonen met een normale leverfunctie. In klinische
onderzoeken werd tofacitinib niet beoordeeld bij proefpersonen met ernstige (Child-Pugh C)
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4) of bij patiënten die positief testten op hepatitis B of C.
Interacties
Tofacitinib is geen remmer of inductor van CYP's (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4) en is geen remmer van UGT's (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,
UGT1A9 en UGT2B7). Tofacitinib is geen remmer van MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 of
MRP bij klinisch relevante concentraties.
Vergelijking van de farmacokinetiek van formuleringen met tabletten met verlengde afgifte en
filmomhulde tabletten
Het is aangetoond dat eenmaal daags tofacitinib 11 mg tablet met verlengde afgifte farmacokinetisch
(AUC en Cmax) gelijkwaardig is aan tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische onderzoeken werden effecten waargenomen op het immuunsysteem en het
hematopoëtische systeem die werden toegeschreven aan de farmacologische eigenschappen (JAK-
remming) van tofacitinib. Bij klinisch relevante doses werden secundaire effecten van
immuunsuppressie, zoals bacteriële en virale infecties en lymfoom, waargenomen. Lymfoom werd
gezien bij 3 van de 8 volwassen apen bij een blootstelling van 6 of 3 keer de klinische blootstelling aan
tofacitinib (ongebonden AUC bij mensen bij een dosis van tweemaal daags 5 mg of 10 mg) en 0 van
de 14 juveniele apen bij een blootstelling van 5 of 2,5 keer de klinische blootstelling van tweemaal
daags 5 mg of 10 mg. De blootstelling bij apen bij het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL,
hoogste concentratie zonder waarneembaar effect) voor de lymfomen was ongeveer 1 of 0,5 keer het
klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg. Andere bevindingen bij doses
hoger dan de blootstelling bij de mens waren effecten op de lever en het maag-darmstelsel.
Tofacitinib is niet mutageen of genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks in-vitro- en in-
vivo-testen voor genmutaties en chromosomale afwijkingen.
Het carcinogene potentieel van tofacitinib werd beoordeeld in een 6 maanden durend
carcinogeniciteitsonderzoek bij rasH2-transgene muizen en een 2 jaar durend
carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten. Tofacitinib was niet carcinogeen bij muizen bij blootstellingen
van maximaal 38 of 19 keer het klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg.
Benigne testiculaire interstitiële (Leydig-) celtumoren werden waargenomen bij ratten: benigne
Leydig-celtumoren bij ratten worden niet in verband gebracht met een risico op Leydig-celtumoren bij
de mens. Hibernomen (maligniteit van bruin vetweefsel) werden waargenomen bij vrouwelijke ratten
Er is aangetoond dat tofacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen en dat tofacitinib bij ratten effecten
heeft op de vrouwelijke vruchtbaarheid (verminderd drachtigheidspercentage; afname van de aantallen
corpora lutea, implantatieplaatsen en levensvatbare foetussen; en een toename van vroege resorpties),
het werpen en de peri-/postnatale ontwikkeling. Tofacitinib had geen effecten op de mannelijke
vruchtbaarheid bij ratten, de beweeglijkheid van het sperma of de spermaconcentratie. Tofacitinib
werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten in concentraties van ongeveer 2 keer de concentratie
in het serum van 1 tot 8 uur na de dosis. In onderzoeken uitgevoerd bij jonge ratten en apen waren er
geen tofacitinib-gerelateerde effecten op de botontwikkeling bij mannetjes of vrouwtjes, bij
blootstellingen die vergelijkbaar zijn met die bij goedgekeurde doses bij mensen.
In onderzoek met jonge dieren werden geen tofacitinib-gerelateerde bevindingen waargenomen die
wijzen op een hogere gevoeligheid van kinderen vergeleken met volwassenen. In het
vruchtbaarheidsonderzoek met jonge ratten werden geen tekenen van ontwikkelingstoxiciteit, geen
effecten op seksuele rijping en geen aanwijzingen voor reproductietoxiciteit (paring en
vruchtbaarheid) vastgesteld na seksuele rijping. In onderzoeken met 1 maand oude ratten en 39 weken
oude apen werden tofacitinib-gerelateerde effecten op immunologische en hematologische parameters
waargenomen die consistent waren met JAK1/3- en JAK2-remming. Deze effecten waren omkeerbaar
en consistent met de effecten die ook bij volwassen dieren werden waargenomen bij vergelijkbare
blootstellingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
sorbitol (E420)
hydroxyethylcellulose
copovidon
magnesiumstearaat
Filmomhulling
celluloseacetaat
hydroxypropylcellulose (E463)
hypromellose (E464)
titaandioxide (E171)
triacetine
rood ijzeroxide (E172)
Drukinkt
schellak (E904)
ammoniumhydroxide (E527)
propyleenglycol (E1520)
zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-flessen met 2 silicagel-droogmiddelen en een sluiting moeilijk te openen door kinderen van
polypropyleen, met 30 of 90 tabletten met verlengde afgifte.
Blisterverpakkingen van aluminiumfolie/aluminiumfolie met onderlaag van pvc, met 7 tabletten met
verlengde afgifte. Elke verpakking bevat 28 of 91 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/010
EU/1/17/1178/011
EU/1/17/1178/012
EU/1/17/1178/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 maart 2017
Datum van laatste verlenging: 4 maart 2022
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 1 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat tofacitinibcitraat, overeenkomend met 1 mg tofacitinib.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke ml drank bevat 2,39 mg propyleenglycol.
Elke ml drank bevat 0,9 mg natriumbenzoaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Tofacitinib is geïndiceerd voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische
artritis (reumafactor-positieve [RF+] of -negatieve [RF-] polyartritis en uitgebreide oligoartritis) en
juveniele artritis psoriatica (PsA) bij patiënten van 2 jaar en ouder, die onvoldoende hebben
gereageerd op eerdere behandeling met disease modifying antirheumatic drugs (DMARD's).
Tofacitinib kan worden gegeven in combinatie met methotrexaat (MTX) of als monotherapie indien
MTX niet wordt verdragen of indien verdere behandeling met MTX niet gepast is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart en plaats te vinden onder toezicht van gespecialiseerde artsen
met ervaring in de diagnosticering en behandeling van aandoeningen waarvoor tofacitinib is
geïndiceerd.
Dosering
Tofacitinib kan worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met methotrexaat (MTX).
De aanbevolen dosering bij patiënten van 2 jaar en ouder is gebaseerd op de volgende
gewichtscategorieën:
idiopathische artritis en juveniele PsA
Lichaamsgewicht
Dosering
(kg)
10-<20
3,2 mg (3,2 ml drank) tweemaal daags
20-<40
4 mg (4 ml drank) tweemaal daags
40
5 mg (5 ml drank of 5 mg filmomhulde tablet) tweemaal daags
Patiënten van 40 kg die worden behandeld met tweemaal daags 5 ml tofacitinib drank kunnen
worden overgezet op tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten. Patiënten < 40 kg
kunnen niet worden overgezet vanaf tofacitinib drank.
Dosisaanpassing
Er is geen dosisaanpassing nodig bij gebruik in combinatie met MTX.
Onderbreking en stopzetting van de toediening
Beschikbare gegevens duiden erop dat binnen 18 weken na aanvang van de behandeling met
tofacitinib klinische verbetering wordt waargenomen. Bij een patiënt die binnen dit tijdsbestek geen
klinische verbetering laat zien, dient voortzetting van de behandeling zorgvuldig te worden
heroverwogen.
Indien een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, dient de behandeling met tofacitinib te worden
onderbroken totdat de infectie onder controle is.
Onderbreking van de toediening kan nodig zijn voor de behandeling van aan de dosis gerelateerde
laboratoriumafwijkingen, waaronder lymfopenie, neutropenie en anemie. Zoals beschreven in de
tabellen 2, 3 en 4 hieronder worden aanbevelingen voor de tijdelijke onderbreking of het definitief
stoppen van de behandeling gedaan op basis van de ernst van de laboratoriumafwijkingen (zie
rubriek 4.4).
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een absoluut
lymfocytenaantal (ALC) lager dan 750 cellen/mm3.
Tabel 2:
Laag absoluut lymfocytenaantal
Laag absoluut lymfocytenaantal (ALC) (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
(cellen/mm3)
ALC hoger dan of gelijk
De dosis dient te worden gehandhaafd.
aan 750
ALC 500750
Bij aanhoudende dalingen tussen deze waarden (twee opeenvolgende
routinetesten tussen deze waarden) dient de toediening te worden
verlaagd of onderbroken totdat de ALC hoger is dan 750.
Voor patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib krijgen, dient de
toediening te worden onderbroken.
Wanneer de ALC hoger is dan 750, dient de behandeling te worden
hervat zoals klinisch aangewezen.
ALC lager dan 500
Indien de laboratoriumwaarde wordt bevestigd door herhaald testen
binnen 7 dagen dient de toediening te worden stopgezet.
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een absoluut
neutrofielenaantal (ANC) lager dan 1.200 cellen/mm3.
Laag absoluut neutrofielenaantal
Laag absoluut neutrofielenaantal (ANC) (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
(cellen/mm3)
ANC hoger dan 1.000
De dosis dient te worden gehandhaafd.
ANC 5001.000
Bij aanhoudende dalingen tussen deze waarden (twee opeenvolgende
routinetesten tussen deze waarden) dient de toediening te worden
verlaagd of onderbroken totdat de ANC hoger is dan 1.000.
Voor patiënten die tweemaal daags 5 mg tofacitinib krijgen, dient de
toediening te worden onderbroken.
Wanneer de ANC hoger is dan 1.000, dient de behandeling te worden
hervat zoals klinisch aangewezen.
ANC lager dan 500
Indien de laboratoriumwaarde wordt bevestigd door herhaald testen
binnen 7 dagen dient de toediening te worden stopgezet.
Starten van de toediening wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met een
hemoglobinewaarde lager dan 6,1 mmol/l (10 g/dl).
Tabel 4:
Lage hemoglobinewaarde
Lage hemoglobinewaarde (zie rubriek 4.4)
Laboratoriumwaarde
Aanbeveling
(mmol/l)
Minder dan of gelijk aan 1,24
De dosis dient te worden gehandhaafd.
mmol/l (2 g/dl) daling en hoger
dan of gelijk aan 5,6 mmol/l
(9,0 g/dl)
Meer dan 1,24 mmol/l (2 g/dl)
De toediening dient te worden onderbroken totdat de
daling of lager dan 5,0 mmol/l
hemoglobinewaarden zijn genormaliseerd.
(8,0 g/dl)
(bevestigd door herhaald testen)
Interacties
De totale dagelijkse dosis tofacitinib dient te worden verlaagd van tweemaal daags naar eenmaal daags
een 5 mg filmomhulde tablet of van tweemaal daags naar eenmaal daags een op gewicht gebaseerde
equivalente hoeveelheid drank, bij patiënten die krachtige remmers van cytochroom (CYP) P450 3A4
(bijv. ketoconazol) krijgen en bij patiënten die gelijktijdig 1 of meer geneesmiddelen krijgen die leiden
tot zowel een matige remming van CYP3A4 als een krachtige remming van CYP2C19 (bijv.
fluconazol) (zie rubriek 4.5).
Bijzondere populaties
Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib drank zijn niet vastgesteld bij ouderen.
Leverinsufficiëntie
Tabel 5: Dosisaanpassing voor leverinsufficiëntie
Categorie
Classificatie
Dosisaanpassing bij leverinsufficiëntie voor drank
leverinsufficiëntie
Licht
Child Pugh A
Geen dosisaanpassing nodig.
Matig
Child Pugh B
De dosis dient te worden verlaagd naar eenmaal daags
5 mg of een op gewicht gebaseerde equivalente
Ernstig
Child Pugh C
Tofacitinib dient niet te worden gebruikt bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie
Tabel 6: Dosisaanpassing voor nierinsufficiëntie
Categorie
Creatinineklaring
Dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie voor drank
nierinsufficiëntie
Licht
50-80 ml/min
Geen dosisaanpassing nodig.
Matig
30-49 ml/min
Geen dosisaanpassing nodig.
Ernstig (inclusief < 30 ml/min
De dosis dient te worden verlaagd naar eenmaal daags
patiënten die
5 mg of een op gewicht gebaseerde equivalente
hemodialyse
hoeveelheid, wanneer de aangegeven dosis bij een
ondergaan)
normale nierfunctie tweemaal daags 5 mg of tweemaal
daags een op gewicht gebaseerde equivalente
hoeveelheid is.
Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dienen op een
verlaagde dosis te blijven, zelfs na hemodialyse (zie
rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten (kinderen jonger dan 2 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Er
zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Tofacitinib drank dient te worden toegediend met behulp van de bijgesloten press-in bottle adapter en
de doseerspuit voor orale toediening.
Tofacitinib wordt oraal gegeven, met of zonder voedsel.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Actieve tuberculose (tbc), ernstige infecties zoals sepsis, of opportunistische infecties (zie
rubriek 4.4).
Ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Combinatie met andere behandelingen
Tofacitinib is niet onderzocht en het gebruik ervan dient te worden vermeden in combinatie met
biologische middelen zoals TNF-antagonisten, interleukine (IL)-1R-antagonisten, IL-6R-antagonisten,
anti-CD20 monoklonale antilichamen, IL-17-antagonisten, IL-12/IL-23-antagonisten, anti-integrines,
selectieve co-stimulatoire modulatoren en krachtige immunosuppressiva zoals azathioprine,
In klinische onderzoeken naar RA was de incidentie van bijwerkingen hoger voor de combinatie van
tofacitinib met MTX dan bij tofacitinib als monotherapie.
Het gebruik van tofacitinib in combinatie met fosfodiësterase-4-remmers is niet onderzocht in
klinische onderzoeken naar tofacitinib.
Veneuze trombo-embolie (VTE)
Ernstige gevallen van VTE, waaronder longembolie (PE), waarvan sommige met dodelijke afloop, en
diepe veneuze trombose (DVT) zijn waargenomen bij patiënten die tofacitinib gebruikten. In een
gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis van 50 jaar
of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor werd met tofacitinib een
dosisafhankelijk verhoogd risico op VTE waargenomen, in vergelijking met TNF-remmers (zie
rubriek 4.8 en 5.1).
In een verkennende post-hoc-analyse binnen dit onderzoek werden bij patiënten met bekende
risicofactoren voor VTE vaker voorvallen van VTE's waargenomen onder de met tofacitinib
behandelde patiënten die na 12 maanden behandeling een D-dimeerspiegel 2× ULN hadden, dan
onder degenen met een D-dimeerspiegel < 2× ULN; dit werd niet waargenomen bij patiënten die met
een TNF-remmer werden behandeld. De interpretatie is beperkt door het lage aantal VTE-voorvallen
en de beperkte beschikbaarheid van D-dimeertesten (alleen beoordeeld bij aanvang van de
behandeling, na 12 maanden en aan het einde van het onderzoek). Bij patiënten die geen VTE hadden
tijdens het onderzoek, waren de gemiddelde D-dimeerspiegels in alle behandelarmen na 12 maanden
significant lager dan bij aanvang van de behandeling. D-dimeerspiegels 2× ULN na 12 maanden
werden echter waargenomen bij ongeveer 30% van de patiënten zonder erop volgende VTE-
voorvallen, wat wijst op een beperkte specificiteit van D-dimeertesten in dit onderzoek.
Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor
VTE, ongeacht de indicatie en dosis.
Risicofactoren voor VTE zijn onder andere: eerdere VTE, patiënten die een zware operatie moeten
ondergaan, beperkingen in mobiliteit, myocardinfarct (in de afgelopen 3 maanden), hartfalen, gebruik
van gecombineerde hormonale anticonceptiva of hormonale substitutietherapie, erfelijke
stollingsziekte, maligniteit. Er dient ook rekening te worden gehouden met andere risicofactoren voor
VTE, zoals leeftijd, zwaarlijvigheid (BMI 30), diabetes, hypertensie, roken. Patiënten dienen tijdens
de behandeling met tofacitinib periodiek opnieuw te worden geëvalueerd om te beoordelen of er
veranderingen zijn in het risico op VTE.
Overweeg om bij patiënten met RA en bekende risicofactoren voor VTE de D-dimeerspiegels te testen
na een behandeling van ongeveer 12 maanden. Indien het D-dimeertestresultaat 2× ULN is, stel dan
eerst vast of de klinische voordelen opwegen tegen de risico's voordat er een beslissing wordt
genomen over voortzetting van de behandeling met tofacitinib.
Patiënten met verschijnselen en symptomen van VTE moeten direct geëvalueerd worden en tofacitinib
moet worden stopgezet bij patiënten met een vermoedelijke VTE, ongeacht de dosis of indicatie.
Ernstige infecties
Ernstige en soms dodelijke infecties door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, virale of
andere opportunistische pathogenen zijn gemeld bij patiënten die tofacitinib kregen. Het risico op
opportunistische infecties is hoger in Aziatische geografische gebieden (zie rubriek 4.8). Patiënten met
reumatoïde artritis die corticosteroïden gebruiken, kunnen vatbaar zijn voor infectie.
Tofacitinib dient niet te worden gestart bij patiënten met actieve infecties, waaronder lokale infecties.
met recidiverende infecties,
met een voorgeschiedenis van een ernstige of een opportunistische infectie,
die verbleven of gereisd hebben in gebieden met endemische mycosen,
met onderliggende aandoeningen waardoor ze vatbaarder kunnen zijn voor infectie.
Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op de ontwikkeling van verschijnselen en
symptomen van infectie tijdens en na behandeling met tofacitinib. De behandeling dient te worden
onderbroken als zich bij een patiënt een ernstige infectie, een opportunistische infectie of sepsis
ontwikkelt. Een patiënt bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt tijdens behandeling met tofacitinib
dient onmiddellijk een volledig diagnostisch onderzoek te ondergaan dat geschikt is voor een patiënt
met een verzwakt immuunsysteem, er dient een geschikte antimicrobiële behandeling te worden
ingesteld en de patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd.
Aangezien de incidentie van infecties bij diabetische populaties over het algemeen hoger is, is
voorzichtigheid geboden bij behandeling van patiënten met diabetes (zie rubriek 4.8).
Het risico op infectie kan hoger zijn bij een hogere graad van lymfopenie en er dient rekening te
worden gehouden met het aantal lymfocyten bij de beoordeling van het risico op infectie bij de
individuele patiënt. De criteria voor het stopzetten van de behandeling en regelmatige controle op
lymfopenie worden besproken in rubriek 4.2.
Tuberculose
Alvorens tofacitinib te starten dienen de risico's en voordelen van de behandeling te worden
overwogen bij patiënten:
die zijn blootgesteld aan tbc,
die verbleven of gereisd hebben in gebieden met endemisch tbc.
Patiënten dienen te worden beoordeeld en getest op een latente of actieve infectie vóór en, volgens de
geldende richtlijnen, tijdens de behandeling met tofacitinib.
Patiënten met latente tbc, die positief testen, dienen te worden behandeld met standaard
antimycobacteriële behandeling alvorens tofacitinib toe te dienen.
Een behandeling tegen tuberculose dient vóór toediening van tofacitinib ook te worden overwogen bij
patiënten die negatief testen voor tbc, maar die een voorgeschiedenis hebben van latente of actieve tbc
en bij wie een adequaat behandelingsverloop niet kan worden bevestigd, of bij patiënten die negatief
testen, maar bij wie risicofactoren voor een tbc-infectie aanwezig zijn. Het raadplegen van een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in de behandeling van tbc wordt aanbevolen
bij het nemen van de beslissing of het starten van een behandeling tegen tuberculose aangewezen is
voor een individuele patiënt. Patiënten dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op de
ontwikkeling van verschijnselen en symptomen van tbc, ook patiënten met een negatieve test voor
latente tbc-infectie voorafgaand aan de behandeling.
Virale reactivering
Bij patiënten die tofacitinib kregen, zijn virale reactivering en gevallen van reactivering van het
herpesvirus (bijv. herpes zoster) waargenomen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met tofacitinib blijkt de incidentie van herpes zoster verhoogd te
zijn bij:
Japanse of Koreaanse patiënten;
patiënten met een ALC van minder dan 1.000 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2);
patiënten met een lang bestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer
biologische disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD's).
De invloed van tofacitinib op chronische virale hepatitis reactivering is niet bekend. Patiënten die
positief testten voor hepatitis B of C werden uitgesloten van klinische onderzoeken. Alvorens een
behandeling met tofacitinib te starten, dient een screening op virale hepatitis te worden uitgevoerd in
overeenstemming met klinische richtlijnen.
Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (inclusief myocardinfarct)
Er zijn ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE, major adverse cardiovascular
events) waargenomen bij patiënten die tofacitinib namen.
In een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder
met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een verhoogde incidentie van
myocardinfarcten waargenomen bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF-remmers (zie
rubriek 4.8 en 5.1). Bij patiënten die roken of in het verleden hebben gerookt en patiënten met andere
cardiovasculaire risicofactoren mag tofacitinib alleen worden gebruikt als er geen geschikte
behandelingsalternatieven zijn.
Maligniteit en lymfoproliferatieve aandoening
Tofacitinib kan de afweer van de gastheer tegen maligniteiten beïnvloeden.
In een gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder
met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een verhoogde incidentie van
maligniteiten (met uitzondering van niet-melanome huidkanker [NMSC]), met name longkanker en
lymfoom, waargenomen bij gebruik van tofacitinib in vergelijking met TNF-remmers (zie rubriek 4.8
en 5.1).
Longkanker en lymfoom bij met tofacitinib behandelde patiënten zijn ook waargenomen in andere
klinische onderzoeken en na het in de handel brengen.
In klinische onderzoeken en na het in de handel brengen werden andere maligniteiten bij met
tofacitinib behandelde patiënten waargenomen, waaronder, maar niet beperkt tot, borstkanker,
melanoom, prostaatkanker en pancreaskanker.
Bij patiënten die roken of in het verleden hebben gerookt en patiënten met andere risicofactoren voor
maligniteiten (bijv. huidige maligniteit of een voorgeschiedenis van maligniteit anders dan met succes
behandelde niet-melanome huidkanker) mag tofacitinib alleen worden gebruikt als er geen geschikte
behandelingsalternatieven zijn.
Niet-melanome huidkanker
NMSC's zijn gemeld bij patiënten die met tofacitinib zijn behandeld. Het risico op NMSC kan hoger
zijn bij patiënten die worden behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib dan bij patiënten die
worden behandeld met tweemaal daags 5 mg. Periodiek huidonderzoek wordt aanbevolen voor
patiënten met een verhoogd risico op huidkanker (zie tabel 7 in rubriek 4.8).
Interstitiële longziekte
Voorzichtigheid wordt ook aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van chronische
longziekte, aangezien ze vatbaarder voor infecties kunnen zijn. Voorvallen van interstitiële longziekte
(waarvan sommige met dodelijke afloop) zijn gemeld bij met tofacitinib behandelde patiënten in
klinische onderzoeken naar RA en na het in de handel brengen, hoewel de rol van Janus-kinase (JAK)-
remming bij deze gevallen niet bekend is. Van Aziatische RA-patiënten is bekend dat ze een hoger
Gastro-intestinale perforaties
In klinische onderzoeken zijn voorvallen van gastro-intestinale perforatie gemeld, hoewel de rol van
JAK-remming bij deze voorvallen niet bekend is. Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op gastro-intestinale perforatie (bijv. patiënten met een
voorgeschiedenis van diverticulitis, patiënten met gelijktijdig gebruik van corticosteroïden en/of niet-
steroïdale ontstekingsremmers). Patiënten met nieuw ontstane abdominale verschijnselen en
symptomen dienen onmiddellijk te worden geëvalueerd voor vroege vaststelling van gastro-intestinale
perforatie.
Fracturen
Bij patiënten die werden behandeld met tofacitinib zijn fracturen waargenomen.
Tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met bekende risicofactoren voor
fracturen zoals hogere leeftijd, vrouwelijk geslacht en gebruik van corticosteroïden gebruiken,
ongeacht de indicatie of de dosering.
Leverenzymen
Behandeling met tofacitinib ging bij sommige patiënten gepaard met een verhoogde incidentie van
verhoogde leverenzymen (zie rubriek 4.8 leverenzymtesten). Voorzichtigheid is geboden wanneer
starten van een behandeling met tofacitinib wordt overwogen bij patiënten met verhoogd
alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT), vooral bij het starten in
combinatie met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen zoals MTX. Na het starten worden
regelmatige controle van levertesten en onmiddellijk onderzoek naar de oorzaken van waargenomen
toenames in leverenzymen aanbevolen om mogelijke gevallen van door geneesmiddelen veroorzaakt
leverletsel vast te stellen. Indien door geneesmiddelen veroorzaakt leverletsel wordt vermoed, dient de
toediening van tofacitinib te worden onderbroken totdat deze diagnose is uitgesloten.
Overgevoeligheid
Tijdens postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van overgevoeligheid in verband met
toediening van tofacitinib. De allergische reacties omvatten angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige
reacties opgetreden. Als een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient tofacitinib
onmiddellijk te worden stopgezet.
Laboratoriumparameters
Lymfocyten
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met een verhoogde incidentie van lymfopenie
vergeleken met placebo. Lymfocytenaantallen van minder dan 750 cellen/mm3 gingen gepaard met
een verhoogde incidentie van ernstige infecties. Starten of voortzetten van behandeling met tofacitinib
wordt niet aanbevolen bij patiënten met een lymfocytenaantal dat is vastgesteld op minder dan
750 cellen/mm3. Lymfocyten dienen te worden gecontroleerd bij aanvang van de behandeling en
vervolgens iedere 3 maanden. Voor aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op lymfocytenaantallen
zie rubriek 4.2.
Neutrofielen
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met een verhoogde incidentie van neutropenie (minder
dan 2.000 cellen/mm3) vergeleken met placebo. Starten van een behandeling met tofacitinib wordt niet
aanbevolen bij volwassen patiënten met een ANC van minder dan 1.000 cellen/mm3 en bij
pediatrische patiënten met een ANC lager dan 1.200 cellen/mm3. ANC dient te worden gecontroleerd
Hemoglobine
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met dalingen van de hemoglobinewaarden. Starten van
een behandeling met tofacitinib wordt niet aanbevolen bij volwassen patiënten met een
hemoglobinewaarde lager dan 5,6 mmol/l (9 g/dl) en bij pediatrische patiënten met een
hemoglobinewaarde lager dan 6,1 mmol/l (10 g/dl). Hemoglobine dient te worden gecontroleerd bij
aanvang van de behandeling, na 4 tot 8 weken behandeling en vervolgens iedere 3 maanden. Voor
aanbevolen dosisaanpassingen gebaseerd op de hemoglobinewaarde zie rubriek 4.2.
Controle van lipiden
Behandeling met tofacitinib is gepaard gegaan met verhogingen in lipidenparameters zoals totaal
cholesterol, `low-density' lipoproteïne (LDL)-cholesterol en `high-density' lipoproteïne (HDL)-
cholesterol. De maximale effecten werden over het algemeen binnen 6 weken waargenomen.
Beoordeling van de lipidenparameters dient 8 weken na aanvang van de behandeling met tofacitinib te
worden uitgevoerd. Patiënten dienen te worden behandeld volgens de klinische richtlijnen voor de
behandeling van hyperlipidemie. Verhogingen in totaal en LDL-cholesterol bij gebruik van tofacitinib
kunnen met statines worden verlaagd naar de waarden van voor de behandeling.
Vaccinaties
Vóór aanvang van de behandeling met tofacitinib wordt aanbevolen dat alle patiënten, met name
patiënten met pJIA en jPsA, alle immunisaties volgens de huidige immunisatierichtlijnen hebben
gehad. Het wordt aanbevolen om levende vaccins niet gelijktijdig met tofacitinib te geven. Bij de
beslissing om vóór de behandeling met tofacitinib levende vaccins te gebruiken, dient rekening te
worden gehouden met reeds bestaande immuunsuppressie bij de betreffende patiënt.
Profylactische toediening van zostervaccin dient te worden overwogen in overeenstemming met de
vaccinatierichtlijnen. In het bijzonder dient rekening te worden gehouden met patiënten met een lang
bestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische DMARD's. Als een levend
zostervaccin wordt toegediend, dient het uitsluitend te worden toegediend aan patiënten met een
bekende voorgeschiedenis van waterpokken of aan degenen die seropositief zijn voor het
varicellazostervirus (VZV). Als de voorgeschiedenis van waterpokken als onzeker of onbetrouwbaar
wordt beschouwd, wordt aanbevolen om te testen op antilichamen tegen het varicellazostervirus
(VZV).
Vaccinatie met levende vaccins dient ten minste 2 weken, maar bij voorkeur 4 weken, vóór aanvang
van de behandeling met tofacitinib te gebeuren of in overeenstemming met de huidige
vaccinatierichtlijnen met betrekking tot immuunmodulerende geneesmiddelen. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over secundaire overdracht van infecties door levende vaccins naar patiënten die
tofacitinib krijgen.
Informatie over de hulpstoffen
Propyleenglycol
Dit geneesmiddel bevat 2,39 mg propyleenglycol in elke ml.
Voorbeelden van blootstellingen aan propyleenglycol, gebaseerd op dagelijkse doses (zie rubriek 4.2),
zijn als volgt:
Een tweemaaldaagse dosis van 3,2 mg XELJANZ 1 mg/ml drank, toegediend aan een kind met
een gewicht van 10 kg tot < 20 kg, zou leiden tot een blootstelling aan propyleenglycol van
1,53 mg/kg/dag.
Een tweemaaldaagse dosis van 4 mg XELJANZ 1 mg/ml drank, toegediend aan een kind met een
gewicht van 20 kg tot < 40 kg, zou leiden tot een blootstelling aan propyleenglycol van
0,96 mg/kg/dag.
Een tweemaaldaagse dosis van 5 mg XELJANZ 1 mg/ml drank, toegediend aan een kind met een
Natriumbenzoaat
Dit geneesmiddel bevat 0,9 mg natriumbenzoaat in elke ml
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke invloed van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek (PK) van tofacitinib
Aangezien tofacitinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 is interactie met geneesmiddelen die
CYP3A4 remmen of induceren waarschijnlijk. De blootstelling aan tofacitinib wordt verhoogd bij
gelijktijdige toediening met krachtige remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol) of wanneer
gelijktijdige toediening van een of meer geneesmiddelen leidt tot zowel matige remming van CYP3A4
als krachtige remming van CYP2C19 (bijv. fluconazol) (zie rubriek 4.2).
De blootstelling aan tofacitinib wordt verlaagd bij gelijktijdige toediening met krachtige CYP-
inductoren (bijv. rifampicine). Remmers van CYP2C19 alleen of P-glycoproteïne hebben
waarschijnlijk geen significante invloed op de PK van tofacitinib.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol (sterke CYP3A4-remmer), fluconazol (matige CYP3A4- en
krachtige CYP2C19-remmer), tacrolimus (lichte CYP3A4-remmer) en ciclosporine (matige CYP3A4-
remmer) vergrootte de AUC van tofacitinib, terwijl rifampicine (krachtige CYP-inductor) de AUC van
tofacitinib verkleinde. Gelijktijdige toediening van tofacitinib met krachtige CYP-inductoren (bijv.
rifampicine) kan leiden tot een verlies of vermindering van de klinische respons (zie figuur 1).
Gelijktijdige toediening van krachtige inductoren van CYP3A4 met tofacitinib wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol en fluconazol verhoogde de Cmax van tofacitinib, terwijl
tacrolimus, ciclosporine en rifampicine de Cmax van tofacitinib verlaagden. Gelijktijdige toediening
met eenmaal per week 1525 mg methotrexaat had geen effect op de PK van tofacitinib bij RA-
patiënten (zie figuur 1).
Opmerking: De referentiegroep kreeg alleen tofacitinib toegediend
PK = farmacokinetiek, BI = betrouwbaarheidsinterval
a De dosis tofacitinib dient te worden verlaagd naar eenmaal daags 5 mg filmomhulde tablet of een op gewicht gebaseerde
equivalente hoeveelheid drank bij patiënten die tweemaal daags 5 mg of een op gewicht gebaseerde equivalente
hoeveelheid drank krijgen (zie rubriek 4.2).
Mogelijke invloed van tofacitinib op de PK van andere geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van tofacitinib had bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers geen effect op de PK
van orale anticonceptiva, levonorgestrel en ethinylestradiol.
Bij RA-patiënten namen bij gelijktijdige toediening van tofacitinib met eenmaal per week 1525 mg
methotrexaat, de AUC en de Cmax van methotrexaat af met respectievelijk 10% en 13%. Wijziging van
de individuele dosering van methotrexaat vanwege de mate van daling in methotrexaatblootstelling is
niet noodzakelijk.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken over het gebruik van tofacitinib bij
zwangere vrouwen. Er is aangetoond dat tofacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen, en dat het
invloed heeft op het werpen en de peri-/postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg is het gebruik van tofacitinib tijdens de zwangerschap gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden dient te worden geadviseerd om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens behandeling met tofacitinib en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis.
Borstvoeding
Het is niet bekend of tofacitinib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Een risico voor kinderen die
borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten. Tofacitinib werd uitgescheiden in de melk van
zogende ratten (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg is het gebruik van tofacitinib tijdens het geven van
borstvoeding gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen formele onderzoeken naar het mogelijke effect op de vruchtbaarheid bij de mens
uitgevoerd. Tofacitinib verminderde de vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten, maar niet de
vruchtbaarheid van mannelijke ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Tofacitinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Reumatoïde artritis
De vaakst voorkomende ernstige bijwerkingen waren ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
In de langetermijnveiligheidspopulatie met alle blootstellingen waren de vaakst voorkomende ernstige
infecties die zijn gemeld met tofacitinib pneumonie (1,7%), herpes zoster (0,6%), urineweginfectie
(0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) en appendicitis (0,2%). Als opportunistische infecties
werden tbc en andere mycobacteriële infecties, cryptokokken, histoplasmose, oesofageale candidiasis,
multidermatomale herpes zoster, cytomegalovirusinfectie, BK-virusinfecties en listeriosis gemeld met
tofacitinib. Sommige patiënten hadden een verspreide ziekte in plaats van een gelokaliseerde ziekte. Er
kunnen ook andere ernstige infecties optreden die niet in klinische onderzoeken werden gemeld
(bijv. coccidioïdomycose).
De vaakst gemelde bijwerkingen tijdens de eerste 3 maanden van de dubbelblinde, placebo- of MTX-
gecontroleerde klinische onderzoeken waren hoofdpijn (3,9%), bovensteluchtweginfecties (3,8%),
virale bovensteluchtweginfectie (3,3%), diarree (2,9%), nausea (2,7%) en hypertensie (2,2%).
Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen tijdens de eerste
3 maanden van de dubbelblinde, placebo- of methotrexaat-gecontroleerde onderzoeken bedroeg 3,8%
voor patiënten die tofacitinib namen. De vaakst voorkomende infecties die leidden tot stopzetting van
de behandeling gedurende de eerste 3 maanden in gecontroleerde klinische onderzoeken waren herpes
zoster (0,19%) en pneumonie (0,15%).
Overzichtstabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die worden vermeld in onderstaande tabel zijn afkomstig van klinische onderzoeken
bij volwassen patiënten met RA, PsA en CU en worden weergegeven per systeem/orgaanklasse (SOC)
en frequentiecategorie, gedefinieerd met de volgende conventie: zeer vaak (1/10), vaak (1/100,
<1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) of niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie
worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend (kan
orgaanklasse
1/100, <1/10
1/1.000,
1/10.000,
<1/10.000
met de
<1/100
<1/1.000
beschikbare
gegevens niet
worden bepaald)
Infecties en
Pneumonie
Tuberculose
Sepsis
Tuberculose
parasitaire
Griep
Diverticulitis
Urosepsis
van het centrale
aandoeningen
Herpes zoster
Pyelonefritis
Uitgezaaide tbc
zenuwstelsel
Urineweginfectie
Cellulitis
Bacteriëmie
Cryptokokkenh
Sinusitis
Herpes simplex
Pneumocystis
ersenvliesontste
Bronchitis
Virale gastro-
jiroveci-
king
Nasofaryngitis
enteritis
pneumonie
Necrotiserende
Faryngitis
Virale infectie
Pneumokokken
fasciitis
pneumonie
Encefalitis
Bacteriële
Stafylokokkenb
pneumonie
acteriëmie
Cytomegaloviru
Mycobacterium
sinfectie
avium complex-
Bacteriële
infectie
artritis
Atypische
mycobacteriële
infectie
Neoplasmata,
Longkanker
Lymfoom
benigne, maligne en
Niet-melanome
niet-gespecificeerd
huidkankers
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en
Lymfopenie
Leukopenie
lymfestelselaandoeni
Anemie
Neutropenie
ngen
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid*
aandoeningen
Angio-oedeem*
Urticaria*
Voedings- en
Dyslipidemie
stofwisselingsstoorni
Hyperlipidemie
ssen
Dehydratie
Psychische
Insomnia
stoornissen
Zenuwstelselaandoen
Hoofdpijn
Paresthesie
ingen
Hartaandoeningen
Myocardinfarct
Bloedvataandoening
Hypertensie
Veneuze trombo-
en
embolie**
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten
Dyspneu
borstkas- en
Bijholteverstoppi
mediastinumaandoen
ng
ingen
Maagdarmstelselaan
Buikpijn
doeningen
Braken
Diarree
Nausea
Gastritis
Dyspepsie
Lever- en
Hepatische
Leverfunctietest
galaandoeningen
steatose
en abnormaal
Leverenzym
verhoogd
Transaminasen
verhoogd
Gamma-
glutamyl-
transferase
verhoogd
Huid- en
Rash
Erytheem
onderhuidaandoenin
Pruritus
gen
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend (kan
orgaanklasse
1/100, <1/10
1/1.000,
1/10.000,
<1/10.000
met de
<1/100
<1/1.000
beschikbare
gegevens niet
worden bepaald)
Skeletspierstelsel- en Artralgie
Gewrichtszwellin
Skeletspierstelse
bindweefselaandoeni
g
lpijn
ngen
Tendinitis
Algemene
Perifeer oedeem
Pyrexie
aandoeningen en
Vermoeidheid
toedieningsplaatsstoo
rnissen
Onderzoeken
Creatinefosfokinase
Creatinine in
in bloed verhoogd
bloed verhoogd
Cholesterol in
bloed verhoogd
`Low-density'-
lipoproteïne
verhoogd
Gewicht
toegenomen
Letsels, intoxicaties
Ligamentverstuik
en
ing
verrichtingscomplica
Spierverrekking
ties
*Data uit spontane rapportage
**Onder veneuze trombo-embolie vallen PE en DVT
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Veneuze trombo-embolie
Reumatoïde artritis
In een groot, gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis
van 50 jaar en ouder die ten minste één bijkomende cardiovasculaire (CV) risicofactor hadden, werd
VTE waargenomen met een verhoogde en dosisafhankelijke incidentie bij patiënten behandeld met
tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld met TNF-remmers. De meeste van deze voorvallen
waren ernstig en sommige leidden tot de dood. In een interim-veiligheidsanalyse bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor PE voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg
tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) en 0,09 (0,02-0,26)
patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren. Vergeleken met TNF-remmers was de hazardratio (HR)
voor PE 5,96 (1,75-20,33) en 2,99 (0,81-11,06) voor respectievelijk tweemaal daags 10 mg tofacitinib
en tweemaal daags 5 mg tofacitinib (zie rubriek 5.1).
In een subgroepenanalyse bij patiënten met risicofactoren voor VTE was het risico op PE in de
hierboven genoemde interim-analyse van het onderzoek sterker verhoogd. Vergeleken met
TNF-remmers was de HR voor PE 9,14 (2,11-39,56) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en
3,92 (0,83-18,48) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
Alle infecties
Reumatoïde artritis
In gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken bedroegen de percentages voor infecties over een
periode van 0 tot 3 maanden in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als monotherapie (totaal
616 patiënten) en de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib als monotherapie (totaal
642 patiënten) respectievelijk 16,2% (100 patiënten) en 17,9% (115 patiënten), vergeleken met 18,9%
(23 patiënten) in de placebogroep (totaal 122 patiënten). In gecontroleerde klinische fase 3-
onderzoeken met achtergrond-DMARD's bedroegen de percentages voor infecties over een periode
van 0 tot 3 maanden in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib plus DMARD (totaal
973 patiënten) en in de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib plus DMARD (totaal
969 patiënten) respectievelijk 21,3% (207 patiënten) en 21,8% (211 patiënten), vergeleken met 18,4%
(103 patiënten) in de groep met placebo plus DMARD (totaal 559 patiënten).
Het totale incidentiecijfer voor infecties met tofacitinib in de langetermijnveiligheidspopulatie met alle
blootstellingen (totaal 4.867 patiënten) bedroeg 46,1 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren
(43,8 en 47,2 patiënten met voorvallen voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg). Voor
patiënten op monotherapie (totaal 1.750) bedroegen de aantallen 48,9 en 41,9 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg. Voor patiënten op
achtergrond-DMARD's (totaal 3.117) bedroegen de aantallen 41,0 en 50,3 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren voor respectievelijk tweemaal daags 5 mg en 10 mg.
Ernstige infecties
Reumatoïde artritis
In de 6 maanden en 24 maanden durende gecontroleerde klinische onderzoeken bedroeg het aantal
ernstige infecties in de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als monotherapie 1,7 patiënt met
voorvallen per 100 patiëntjaren. In de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib als monotherapie
bedroeg het aantal 1,6 patiënt met voorvallen per 100 patiëntjaren, het aantal bedroeg 0 voorvallen per
100 patiëntjaren voor de placebogroep en het aantal bedroeg 1,9 patiënt met voorvallen per
100 patiëntjaren voor de MTX-groep.
In onderzoeken met een duur van 6, 12 of 24 maanden bedroegen de aantallen ernstige infecties in de
groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib plus DMARD en in de groep met tweemaal daags 10 mg
tofacitinib plus DMARD respectievelijk 3,6 en 3,4 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren,
vergeleken met 1,7 patiënt met voorvallen per 100 patiëntjaren in de groep met placebo plus DMARD.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met alle blootstellingen bedroegen de totale aantallen ernstige
infecties 2,4 en 3,0 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk de groep met
tweemaal daags 5 mg en de groep met tweemaal daags 10 mg tofacitinib. De vaakst voorkomende
ernstige infecties waren pneumonie, herpes zoster, urineweginfectie, cellulitis, gastro-enteritis en
diverticulitis. Gevallen van opportunistische infecties zijn gemeld (zie rubriek 4.4).
Virale reactivering
Patiënten die worden behandeld met tofacitinib die van Japanse of Koreaanse afkomst zijn, of
patiënten met langbestaande RA die eerder al behandeld zijn met twee of meer biologische DMARD's,
of patiënten met een ALC van minder dan 1.000 cellen/mm3, of patiënten die worden behandeld met
tweemaal daags 10 mg, kunnen een verhoogd risico hebben op herpes zoster (zie rubriek 4.4).
In een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met
RA van 50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, werd een
toename van voorvallen van herpes zoster waargenomen bij patiënten die werden behandeld met
tofacitinib vergeleken met TNF-remmers. De incidentiepercentages (95%-BI) voor herpes zoster voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers bedroegen
respectievelijk 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) en 1,18 (0,90; 1,52) patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren.
Laboratoriumtesten
Lymfocyten
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar RA werden ALC-dalingen tot minder dan
500 cellen/mm3 bevestigd bij 0,3% van de patiënten en voor ALC tussen 500 en 750 cellen/mm3 bij
1,9% van de patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg
gecombineerd.
Een bevestigde ALC van minder dan 750 cellen/mm3 ging gepaard met een verhoogde incidentie van
ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Neutrofielen
In de gecontroleerde klinische onderzoeken naar RA werden dalingen in de ANC tot minder dan
1.000 cellen/mm3 bevestigd bij 0,08% van de patiënten voor de doses van tweemaal daags 5 mg en
tweemaal daags 10 mg gecombineerd. In geen enkele behandelgroep werden bevestigde dalingen in de
ANC tot minder dan 500 cellen/mm3 waargenomen. Er was geen duidelijk verband tussen neutropenie
en het optreden van ernstige infecties.
In de langetermijnveiligheidspopulatie met RA bleven het patroon en de incidentie van bevestigde
dalingen in de ANC overeenkomen met wat werd gezien in de gecontroleerde klinische onderzoeken
(zie rubriek 4.4).
Leverenzymtesten
Bevestigde verhogingen in leverenzymen groter dan 3 keer de bovengrens van de normaalwaarde
(3x ULN) werden soms waargenomen bij RA-patiënten. Bij patiënten met verhoogde
leverenzymwaarden resulteerde een wijziging in het behandelingsregime, zoals een verlaging van de
dosis van gelijktijdige DMARD, onderbreking van tofacitinib of een verlaging van de dosis
tofacitinib, tot een daling of normalisatie van de leverenzymwaarden.
In het gecontroleerde gedeelte van het fase 3-monotherapieonderzoek (03 maanden) naar RA
(onderzoek I, zie rubriek 5.1) werden ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 1,65%,
0,41% en 0% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags
10 mg tofacitinib kregen. In dit onderzoek werden ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen
bij 1,65%, 0,41% en 0% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags 5 mg en
tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
In het fase 3-monotherapieonderzoek (024 maanden) naar RA (onderzoek VI, zie rubriek 5.1) werden
ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 7,1%, 3,0% en 3,0% van de patiënten die
respectievelijk methotrexaat, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. In dit
onderzoek werden ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN waargenomen bij 3,3%, 1,6% en 1,5% van de
patiënten die respectievelijk methotrexaat, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib
kregen.
In het gecontroleerde gedeelte van de fase 3-onderzoeken naar RA met achtergrond-DMARD's (0
3 maanden) (onderzoek IIV, zie rubriek 5.1) werden ALAT-stijgingen groter dan 3x ULN
waargenomen bij 0,9%, 1,24% en 1,14% van de patiënten die respectievelijk placebo, tweemaal daags
5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. In deze onderzoeken werden ASAT-stijgingen
groter dan 3x ULN waargenomen bij 0,72%, 0,5% en 0,31% van de patiënten die respectievelijk
placebo, tweemaal daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
In de langetermijnextensieonderzoeken naar RA met monotherapie werden ALAT-stijgingen groter
dan 3x ULN waargenomen bij 1,1% en 1,4% van de patiënten die respectievelijk tweemaal daags
5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN werden
waargenomen bij < 1,0% in zowel de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als in de groep met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
In de langetermijnextensieonderzoeken naar RA met achtergrond-DMARD's werden ALAT-stijgingen
groter dan 3x ULN waargenomen bij 1,8% en 1,6% van de patiënten die respectievelijk tweemaal
daags 5 mg en tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen. ASAT-stijgingen groter dan 3x ULN werden
waargenomen bij < 1,0% in zowel de groep met tweemaal daags 5 mg tofacitinib als in de groep met
tweemaal daags 10 mg tofacitinib.
Lipiden
Stijgingen in lipidenparameters (totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglyceriden)
werden voor de eerste keer beoordeeld 1 maand na aanvang van tofacitinib in de gecontroleerde,
dubbelblinde klinische onderzoeken bij RA. Op dit tijdpunt werden stijgingen waargenomen die
daarna stabiel bleven.
De veranderingen in lipidenparameters vanaf de beginmeting tot en met het einde van het onderzoek
(624 maanden) in de gecontroleerde klinische onderzoeken bij RA worden hieronder samengevat:
De gemiddelde LDL-cholesterolwaarde steeg met 15% in de arm met tweemaal daags
5 mg tofacitinib en met 20% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib na
12 maanden, en steeg met 16% in de arm met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en met
19% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib na 24 maanden.
De gemiddelde HDL-cholesterolwaarde steeg met 17% in de arm met tweemaal daags
5 mg tofacitinib en met 18% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib na
12 maanden, en steeg met 19% in de arm met tweemaal daags 5 mg tofacitinib en met
20% in de arm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib na 24 maanden.
Na het staken van de behandeling met tofacitinib keerden de lipidenwaarden terug naar de
beginwaarden.
De gemiddelde verhoudingen LDL-cholesterol/HDL-cholesterol en apolipoproteïne B (ApoB)/ApoA1
waren in principe onveranderd bij met tofacitinib behandelde patiënten.
In een gecontroleerd klinisch onderzoek naar RA namen de verhoogde LDL-cholesterol- en ApoB-
waarden weer af naar de waarden van voor de behandeling als reactie op behandeling met statines.
In de langetermijnveiligheidspopulaties met RA bleven de stijgingen in lipidenparameters
overeenkomen met wat werd gezien in de gecontroleerde klinische onderzoeken.
De veranderingen in lipidenparameters, gemeten vanaf de bepaling van de uitgangswaarden tot en met
24 maanden daarna in een grootschalig (N=4.362) gerandomiseerd
postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van 50 jaar of ouder met ten minste één
bijkomende cardiovasculaire risicofactor, worden hieronder samengevat:
De stijging van de gemiddelde LDL-cholesterolwaarde bedroeg na 12 maanden 13,80% 17,04%
en 5,50% bij patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
tofacitinib en een TNF-remmer kregen. Na 24 maanden bedroeg de stijging respectievelijk
12,71%, 18,14% en 3,64%.
De stijging van de gemiddelde HDL-cholesterolwaarde bedroeg na 12 maanden 11,71%, 13,63%
en 2,82% bij patiënten die respectievelijk tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags 10 mg
tofacitinib en een TNF-remmer kregen. Na 24 maanden bedroeg de stijging respectievelijk
11,58%, 13,54% en 1,42%.
Reumatoïde artritis
In een groot (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van
50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor niet-fataal myocardinfarct voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib,
tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,37 (0,22, 0,57), 0,33 (0,19, 0,53)
en 0,16 (0,07, 0,31) per 100 patiëntjaren. Er werden enkele fatale myocardinfarcten gemeld met
vergelijkbare cijfers bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld met
TNF-remmers (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het onderzoek vereiste dat ten minste 1.500 patiënten
gedurende 3 jaar werden gevolgd.
Maligniteiten met uitzondering van NMSC
Reumatoïde artritis
In een groot (N=4.362) gerandomiseerd postmarketingveiligheidsonderzoek bij patiënten met RA van
50 jaar of ouder met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor, bedroegen de
incidentiecijfers (95%-BI) voor longkanker voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, tweemaal daags
10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,23 (0,12, 0,40), 0,32 (0,18, 0,51) en 0,13 (0,05,
0,26) per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4 en 5.1). Het onderzoek vereiste dat ten minste
1.500 patiënten gedurende 3 jaar werden gevolgd.
De incidentiecijfers (95%-BI) voor lymfoom bedroegen voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib,
tweemaal daags 10 mg tofacitinib en TNF-remmers respectievelijk 0,07 (0,02, 0,18), 0,11 (0,04, 0,24)
en 0,02 (0,00, 0,10) per 100 patiëntjaren (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Pediatrische patiënten
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele PsA
De bijwerkingen bij JIA-patiënten in het klinische ontwikkelingsprogramma waren wat betreft type en
frequentie in overeenstemming met de bijwerkingen die werden gezien bij volwassen RA-patiënten,
met uitzondering van enkele infecties (griep, faryngitis, sinusitis, virale infectie) en gastro-intestinale
of algemene aandoeningen (buikpijn, nausea, braken, pyrexie, hoofdpijn, hoesten). Deze kwamen
vaker voor bij pediatrische patiënten met JIA. MTX was de csDMARD die het vaakst gelijktijdig werd
gebruikt (op dag 1 namen 156 van 157 patiënten die csDMARD's gebruikten, MTX). Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het veiligheidsprofiel van tofacitinib wanneer dit gelijktijdig
met andere csDMARD's wordt gebruikt.
Infecties
In het dubbelblinde deel van het fase 3-hoofdonderzoek (onderzoek JIA-I) was infectie de vaakst
gemelde bijwerking (44,3%). De infecties waren over het algemeen licht tot matig van aard.
In de geïntegreerde veiligheidspopulatie hadden 7 patiënten ernstige infecties tijdens behandeling met
tofacitinib binnen de meldingsperiode (maximaal 28 dagen na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel). Dit gaf een incidentiecijfer van 1,92 patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren: pneumonie, epiduraal empyeem (met sinusitis en subperiostaal abces),
pilonidaliscyste, appendicitis, Escherichia-pyelonefritis, abces ledemaat en urineweginfectie.
In de geïntegreerde veiligheidspopulatie hadden 3 patiënten niet-ernstige voorvallen van herpes zoster
binnen het meldingsvenster. Dit gaf een incidentiecijfer van 0,82 patiënten met voorvallen per
100 patiëntjaren weer. Nog één (1) andere patiënt had een voorval van ernstige herpes zoster buiten
het meldingsvenster.
Hepatische voorvallen
Patiënten in het JIA-hoofdonderzoek moesten ASAT- en ALAT-waarden lager dan 1,5 maal de
bovengrens van normaal (ULN, Upper Limit of Normal) hebben om in aanmerking te komen voor
Laboratoriumtesten
Veranderingen in resultaten van laboratoriumtesten bij JIA-patiënten in het klinische
ontwikkelingsprogramma kwamen overeen met de veranderingen die werden gezien bij volwassen
RA-patiënten. Patiënten in het JIA-hoofdonderzoek moesten een trombocytentelling van
100.000 cellen/mm3 hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek. Daarom
is er geen informatie beschikbaar over JIA-patiënten die vóór aanvang van de behandeling met
tofacitinib een trombocytentelling < 100.000 cellen/mm3 hadden.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt regelmatig te controleren op verschijnselen en
symptomen van bijwerkingen. Er bestaat geen specifiek antidotum voor overdosering met tofacitinib.
De behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn.
Farmacokinetische gegevens over een enkelvoudige dosis tot en met 100 mg bij gezonde vrijwilligers
wijzen erop dat meer dan 95% van de toegediende dosis naar verwachting binnen 24 uur wordt
uitgescheiden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorieën: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva; ATC-code:
L04AA29
Werkingsmechanisme
Tofacitinib is een krachtige, selectieve remmer van de JAK-familie. In enzymtesten remt tofacitinib
JAK1, JAK2, JAK3 en in mindere mate TyK2. In tegenstelling daarmee beschikt tofacitinib over een
hoge mate van selectiviteit tegen andere kinasen in het menselijk genoom. In humane cellen remt
tofacitinib preferentieel signaaltransductie door heterodimere cytokinereceptoren die JAK3 en/of
JAK1 binden, met een functionele selectieve voorkeur boven cytokinereceptoren die signalen
doorgeven via paren van JAK2. Remming van JAK1 en JAK3 door tofacitinib zwakt
signaaltransductie van interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) en interferon type 1 en type II af,
hetgeen zal resulteren in modulatie van de immuun- en ontstekingsreactie.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met RA ging behandeling met tofacitinib van maximaal 6 maanden gepaard met een
dosisafhankelijke afname van circulerende CD16/56+-naturalkillercellen (NK-cellen), met geschatte
maximale afname ongeveer 8 tot 10 weken na aanvang van de behandeling. Deze verandering
verdween over het algemeen binnen 2 tot 6 weken na stopzetting van de behandeling. Behandeling
met tofacitinib ging gepaard met dosisafhankelijke toename in het aantal B-cellen. Veranderingen in
Na langdurige behandeling (een mediane duur van behandeling met tofacitinib van ongeveer 5 jaar)
vertoonden de aantallen CD4+ en CD8+ mediane afnames van respectievelijk 28% en 27% ten
opzichte van de uitgangswaarden. In tegenstelling tot de waargenomen afname na kortdurende
toediening vertoonde het aantal CD16/56+-naturalkillercellen een mediane toename van 73% ten
opzichte van de uitgangswaarde. Het aantal CD19+-B-cellen vertoonde geen verdere toename na
langdurige behandeling met tofacitinib. Al deze veranderingen in lymfocytensubgroepen keerden na
tijdelijke stopzetting van de behandeling weer terug naar de uitgangswaarden. Er was geen aanwijzing
voor een verband tussen ernstige of opportunistische infecties of herpes zoster en het aantal
lymfocyten in de subgroepen (zie rubriek 4.2 voor controle van het absolute aantal lymfocyten).
Veranderingen in totaal serum-IgG-, -IgM- en -IgA-waarden gedurende 6 maanden toediening van
tofacitinib bij patiënten met RA waren klein, niet dosisafhankelijk en vergelijkbaar met de
veranderingen die werden gezien met placebo, wat wijst op een gebrek aan systemische humorale
suppressie.
Na behandeling met tofacitinib bij RA-patiënten werden snelle dalingen van C-reactieve proteïne
(CRP) in serum waargenomen die gedurende de gehele periode van toediening bleven bestaan.
Veranderingen in CRP die werden waargenomen tijdens behandeling met tofacitinib worden niet
volledig tenietgedaan binnen 2 weken na stopzetting, wat wijst op een langere duur van
farmacodynamische activiteit dan de halfwaardetijd.
Onderzoeken naar vaccins
In een gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met RA die begonnen met tweemaal daags
10 mg tofacitinib of placebo, was het aantal responders op het griepvaccin in beide groepen
vergelijkbaar: tofacitinib (57%) en placebo (62%). Voor het pneumokokkenpolysacharidenvaccin was
het aantal responders als volgt: 32% bij patiënten die tofacitinib én methotrexaat kregen, 62% voor
tofacitinib als monotherapie, 62% voor methotrexaat als monotherapie en 77% voor placebo. De
klinische relevantie hiervan is niet bekend. Vergelijkbare resultaten werden echter verkregen in een
apart vaccinonderzoek met griepvaccin en pneumokokkenpolysacharidenvaccin bij patiënten die
langdurig tweemaal daags 10 mg tofacitinib kregen.
Een gecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met RA die achtergrond-methotrexaat
gebruikten en die 2 tot 3 weken vóór aanvang van een behandeling van 12 weken met tweemaal daags
5 mg tofacitinib of placebo werden geïmmuniseerd met een levend verzwakt herpesvirusvaccin.
Aanwijzingen voor humorale en celgemedieerde respons op varicellazostervirus (VZV) werden
waargenomen bij zowel met tofacitinib als met placebo behandelde patiënten op week 6. Deze respons
was vergelijkbaar met de respons die werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers van 50 jaar en
ouder. Een patiënt zonder voorgeschiedenis van varicella-infectie en zonder antilichamen tegen
varicella bij de beginmeting had een verspreiding van de vaccinstam van varicella 16 dagen na de
vaccinatie. Tofacitinib werd gestaakt en de patiënt herstelde na behandeling met standaarddoses
antiviraal geneesmiddel. Deze patiënt ontwikkelde daarna een robuuste, maar vertraagde humorale en
cellulaire respons op het vaccin (zie rubriek 4.4).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Klinische respons
Het fase 3-programma van tofacitinib voor JIA bestond uit één voltooid fase 3-onderzoek (onderzoek
JIA-I [A3921104]) en één nog lopend langetermijnextensieonderzoek (LTE) (A3921145). In deze
onderzoeken werden de volgende JIA-subgroepen opgenomen: patiënten met ofwel RF+ of RF-
polyartritis, uitgebreide oligoartritis, systemische JIA met actieve artritis en geen aanwezige
systemische symptomen (dit was de pJIA-dataset) en twee aparte subgroepen patiënten met juveniele
Alle hiervoor in aanmerking komende patiënten in onderzoek JIA-I kregen gedurende 18 weken
(inloopfase) tweemaal daags open-label tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tweemaal daags een
op gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid tofacitinib drank; patiënten die aan het einde van de
open-labelfase ten minste een JIA ACR30-respons bereikten, werden gerandomiseerd (1:1) naar ofwel
werkzame tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten, of tofacitinib drank, of placebo, in de 26 weken
durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase. Patiënten die aan het einde van de open-label-
inloopfase geen JIA ACR30-respons bereikten of die op enig moment een enkele episode van
opvlamming van de ziekte hadden, moesten hun deelname aan het onderzoek stoppen. In totaal
werden 225 patiënten in de open-label-inloopfase opgenomen. Van hen kwamen 173 (76,9%)
patiënten in aanmerking om voor de dubbelblinde fase te worden gerandomiseerd naar ofwel
werkzame tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten, of een op gewicht gebaseerde equivalente
hoeveelheid drank, tweemaal daags (n=88) of placebo (n=85). Er waren 58 (65,9%) patiënten in de
tofacitinibgroep en 58 (68,2%) patiënten in de placebogroep die MTX innamen tijdens de
dubbelblinde fase, hetgeen volgens het protocol toegestaan maar niet vereist was.
Er werden 133 patiënten met pJIA [RF+ of RF- polyartritis en uitgebreide oligoartritis] en 15 met
juveniele PsA gerandomiseerd naar de dubbelblinde fase van het onderzoek en opgenomen in de
werkzaamheidsanalyses die hieronder worden weergegeven.
Verschijnselen en symptomen
Een significant kleiner percentage patiënten met pJIA in onderzoek JIA-I die werden behandeld met
tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tweemaal daags een op gewicht gebaseerde
equivalente hoeveelheid tofacitinib drank, had in week 44 opvlammingen gehad, vergeleken met
patiënten die werden behandeld met placebo. Een significant groter percentage patiënten met pJIA die
werden behandeld met tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tofacitinib drank, bereikte in week 44
JIA ACR30, -50 en -70-responsen, vergeleken met patiënten die werden behandeld met placebo
(tabel 8).
Het optreden van opvlamming van de ziekte en de JIA ACR30/50/70-resultaten waren gunstig voor
tofacitinib 5 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo voor de subtypen RF+ polyartritis, RF-
polyartritis, uitgebreide oligoartritis en jPsA-JIA en waren consistent met de opvlammingen van de
ziekte voor de totale onderzoekspopulatie.
Het optreden van opvlamming van de ziekte en de JIA ACR30/50/70-resultaten waren gunstig voor
tofacitinib 5 mg tweemaal daags in vergelijking met placebo voor pJIA-patiënten die tweemaal daags
tofacitinib 5 mg kregen met gelijktijdig gebruik van MTX op dag 1 [n=101 (76%)] en degenen die
tofacitinib als monotherapie kregen [n=32 (24%)]. Daarnaast waren het optreden van opvlamming van
de ziekte en de JIA ACR30/50/70-resultaten ook gunstig voor tofacitinib 5 mg tweemaal daags in
vergelijking met placebo voor pJIA-patiënten met eerdere bDMARD-ervaring [n=39 (29%)] en
degenen die bDMARD-naïef waren [n=94 (71%)].
In onderzoek JIA-I was de JIA ACR30-respons bij patiënten met pJIA in week 2 van de open-label-
inloopfase 45,03%.
Primaire en secundaire eindpunten voor de werkzaamheid bij patiënten met pJIA in
week 44* in onderzoek JIA-I (alle p-waarden < 0,05)
Primair eindpunt
(met controle op
Optreedpercenta
Verschil (%) t.o.v.
type I-fouten)
Behandelgroep
ge
placebo (95%-BI)
Optreden van
Tofacitinib 5 mg
28%
-24,7 (-40,8; -8,5)
opvlamming van
tweemaal daags
ziekte
(N=67)
Placebo
53%
(N=66)
Secundaire
eindpunten
(met controle op
Respons-
Verschil (%) t.o.v.
type I-fouten)
Behandelgroep
percentage
placebo (95%-BI)
JIA ACR30
Tofacitinib 5 mg
72%
24,7 (8,50; 40,8)
tweemaal daags
(N=67)
Placebo
47%
(N=66)
JIA ACR50
Tofacitinib 5 mg
67%
20,2 (3,72; 36,7)
tweemaal daags
(N=67)
Placebo
47%
(N=66)
JIA ACR70
Tofacitinib 5 mg
55%
17,4 (0,65; 34,0)
tweemaal daags
(N=67)
Placebo
38%
(N=66)
Secundair eindpunt
Kleinste-
(met controle op
kwadratengemid
Verschil t.o.v.
type I-fouten)
Behandelgroep
delde (SEM)
placebo (95%-BI)
Verandering van
Tofacitinib 5 mg
-0,11 (0,04)
-0,11 (-0,22; -0,01)
CHAQ Disability
tweemaal daags
Index t.o.v.
(N=67; n=46)
dubbelblinde
Placebo
0,00 (0,04)
uitgangswaarde
(N=66; n=31)
ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = childhood health assessment questionnaire;
BI = betrouwbaarheidsinterval; JIA = juveniele idiopathische artritis; n = aantal patiënten met waarnemingen
bij het bezoek; N = totaal aantal patiënten; SEM = standaardafwijking van het gemiddelde
* De 26 weken durende dubbelblinde fase is van week 18 tot en met week 44 en na de randomisatiedag.
De eindpunten met controle op type I-fouten worden in deze volgorde getest: opvlamming van de ziekte,
JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ Disability Index.
In de dubbelblinde fase liet elk van de componenten van de JIA ACR-respons een grotere verbetering
zien ten opzichte van de open-label-uitgangswaarde (dag 1) in week 24 en week 44 voor patiënten met
pJIA die werden behandeld met tofacitinib drank, toegediend als tweemaal daags 5 mg of tweemaal
daags een op gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid, vergeleken met degenen die in
onderzoek JIA-I placebo kregen.
Lichamelijk functioneren en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Veranderingen in lichamelijk functioneren werden in onderzoek JIA-I gemeten met de CHAQ
Disability Index. De gemiddelde verandering van de CHAQ Disability Index ten opzichte van de
uitgangswaarde in de dubbelblindefase was in week 44 bij patiënten met pJIA significant lager in de
groepen met tweemaal daags tofacitinib 5 mg filmomhulde tabletten of tweemaal daags een op
gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid tofacitinib drank, dan in de placebogroep (tabel 8). De
resultaten van de gemiddelde verandering van de CHAQ Disability Index ten opzichte van de
uitgangswaarde in de dubbelblindefase waren gunstig voor tofacitinib 5 mg tweemaal daags in
Gecontroleerde langetermijn-veiligheidsgegevens bij RA
Het onderzoek ORAL Surveillance (A3921133) was een groot (N=4.362), gerandomiseerd
veiligheidsonderzoek na toelating met actieve controles. Geïncludeerd werden patiënten met
reumatoïde artritis van 50 jaar en ouder die ten minste één bijkomende cardiovasculaire (CV)
risicofactor hadden die werd gedefinieerd als: actieve roker, gediagnosticeerde hypertensie, diabetes
mellitus, familieanamnese van coronaire hartziekten, voorgeschiedenis van coronaire ziekte inclusief
een eerdere revascularisatieprocedure, plaatsing van een coronaire bypass, myocardinfarct,
hartstilstand, niet-stabiele angina pectoris, acuut coronair syndroom en aanwezigheid van extra-
articulaire ziekte geassocieerd met RA, bijv. noduli, Sjögren-syndroom, anemie door chronische
ziekte, pulmonale manifestaties. Patiënten moesten bij aanvang van het onderzoek een stabiele
dosering methotrexaat gebruiken; tijdens het onderzoek was dosisaanpassing toegestaan.
Patiënten werden gerandomiseerd naar open-label tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags
5 mg tofacitinib of een TNF-remmer (TNF-remmer was ofwel 50 mg etanercept eenmaal per week of
40 mg adalimumab om de week) in een verhouding van 1:1:1. De coprimaire eindpunten waren
maligniteit (met uitzondering van NMSC) en ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen
(MACE, major adverse cardiovascular events); de cumulatieve incidentie en statistische beoordeling
van de eindpunten waren geblindeerd. Het onderzoek was event-powered en er dienden ten minste
1.500 patiënten gedurende 3 jaar gevolgd te worden. Gedurende het onderzoek werd de
onderzoeksbehandeling met tweemaal daags 10 mg tofacitinib gestopt en werden deze patiënten
overgezet op tweemaal daags 5 mg vanwege een dosisafhankelijk voorkomen van veneuze trombo-
embolie (VTE). Voor patiënten in de behandelingsarm met tweemaal daags 10 mg tofacitinib werden
de gegevens die voor en na de dosisaanpassing werden verzameld, geanalyseerd in hun oorspronkelijk
gerandomiseerde behandelingsgroep.
Het onderzoek voldeed niet aan het non-inferioriteitscriterium voor de primaire vergelijking van de
gecombineerde doses tofacitinib met TNF-remmer, aangezien de bovengrens van het 95%-BI voor de
HR hoger was dan het vooraf gespecificeerde non-inferioriteitscriterium van 1,8 voor vastgestelde
MACE en vastgestelde maligniteiten met uitzondering van NMSC.
De definitieve resultaten voor MACE, myocardinfarct, maligniteiten (met uitzondering van NMSC),
longkanker en lymfoom worden hieronder gegeven voor elke gerandomiseerde behandelarm.
Resultaten van de interim-veiligheidsanalyse (2019) worden verstrekt voor VTE, ernstige infecties en
mortaliteit.
Ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen (MACE) (inclusief myocardinfarct)
Een toename van niet-fataal myocardinfarct is waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib
ten opzichte van patiënten behandeld met een TNF-remmer.
Tabel 9: Incidentie en hazardratio voor MACE en myocardinfarct
Tofacitinib
Tofacitinib
Alle tofacitinibb
TNF-remmer
tweemaal daags
tweemaal daags
(TNFi)
5 mg
10 mga
MACEc
IR (95%-BI) per 100
0,91 (0,67, 1,21)
1,05 (0,78, 1,38)
0,98 (0,79, 1,19)
0,73 (0,52, 1,01)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,24 (0,81, 1,91)
1,43 (0,94, 2,18)
1,33 (0,91, 1,94)
TNFi
Fataal MIc
IR (95%-BI) per 100
0,00 (0,00, 0,07)
0,06 (0,01, 0,18)
0,03 (0,01, 0,09)
0,06 (0,01, 0,17)
PJ
Tofacitinib
Alle tofacitinibb
TNF-remmer
tweemaal daags
tweemaal daags
(TNFi)
5 mg
10 mga
HR (95%-BI) vs.
0,00 (0,00, Inf)
1,03 (0,21, 5,11)
0,50 (0,10, 2,49)
TNFi
Niet-fataal MIc
IR (95%-BI) per 100
0,37 (0,22, 0,57)
0,33 (0,19, 0,53)
0,35 (0,24, 0,48)
0,16 (0,07, 0,31)
PJ
HR (95%-BI) vs.
2,32 (1,02, 5,30)
2,08 (0,89, 4,86)
2,20 (1,02, 4,75)
TNFi
a Bij de groep behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib zijn gegevens opgenomen van patiënten die na een
onderzoekswijziging werden overgeschakeld van tweemaal daags 10 mg tofacitinib op tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
b Gecombineerd tofacitinib 5 mg tweemaal daags en tofacitinib 10 mg tweemaal daags.
c Gebaseerd op voorvallen tijdens de behandeling of binnen 60 dagen na stopzetting van de behandeling.
Afkortingen: MACE = ernstige ongewenste cardiovasculaire voorvallen, MI = myocardinfarct, TNF = tumornecrosefactor,
IR = incidentiecijfer, HR = hazardratio, BI = betrouwbaarheidsinterval, PJ = patiëntjaren, Inf = oneindig
De volgende voorspellende factoren voor de ontwikkeling van MI (fataal en niet-fataal) werden
vastgesteld met behulp van een multivariabel Cox-model met achterwaartse selectie: leeftijd 65 jaar,
mannelijk, huidige of vroegere rokers, voorgeschiedenis van diabetes en voorgeschiedenis van
coronaire ziekte (met inbegrip van myocardinfarct, coronaire hartziekte, stabiele angina pectoris of
coronaire vaatprocedures) (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Maligniteiten
Er werd een toename van maligniteiten (met uitzondering van NMSC), (met name longkanker en
lymfoom, waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten behandeld
met een TNF-remmer.
Tabel 10: Incidentie en hazardratio voor maligniteiten met uitzondering van NMSCa
Tofacitinib
Tofacitinib
Alle tofacitinibc
TNF-remmer
tweemaal daags
tweemaal daags
(TNFi)
5 mg
10 mgb
Maligniteiten met uitzondering van NMSC
IR (95%-BI) per 100
1,13 (0,87, 1,45)
1,13 (0,86, 1,45)
1,13 (0,94, 1,35)
0,77 (0,55, 1,04)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,47 (1,00, 2,18)
1,48 (1,00, 2,19)
1,48 (1,04, 2,09)
TNFi
Longkanker
IR (95%-BI) per 100
0,23 (0,12, 0,40)
0,32 (0,18, 0,51)
0,28 (0,19, 0,39)
0,13 (0,05, 0,26)
PJ
HR (95%-BI) vs.
1,84 (0,74, 4,62)
2,50 (1,04, 6,02)
2,17 (0,95, 4,93)
TNFi
Lymfoom
IR (95%-BI) per 100
0,07 (0,02, 0,18)
0,11 (0,04, 0,24)
0,09 (0,04, 0,17)
0,02 (0,00, 0,10)
PJ
HR (95%-BI) vs.
3,99 (0,45, 35,70)
6,24 (0,75, 51,86)
5,09 (0,65, 39,78)
TNFi
a Gebaseerd op voorvallen tijdens de behandeling of na stopzetting van de behandeling tot het einde van het onderzoek
b Bij de groep behandeld met tweemaal daags 10 mg tofacitinib zijn gegevens opgenomen van patiënten die na een
onderzoekswijziging werden overgeschakeld van tweemaal daags 10 mg tofacitinib op tweemaal daags 5 mg tofacitinib.
c Gecombineerd tofacitinib 5 mg tweemaal daags en tofacitinib 10 mg tweemaal daags.
Afkortingen: NMSC = niet-melanome huidkanker, TNF = tumornecrosefactor, IR = incidentiecijfer, HR = hazardratio,
BI = betrouwbaarheidsinterval, PJ = patiëntjaren
De volgende voorspellende factoren voor de ontwikkeling van maligniteiten met uitzondering van
NMSC werden vastgesteld met behulp van een multivariabel Cox-model met achterwaartse selectie:
leeftijd 65 jaar en huidige of vroegere rokers (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Mortaliteit
In een interim-analyse van onderzoek A3921133 werd een verhoogde mortaliteit binnen 28 dagen na
de laatste behandeling waargenomen bij patiënten behandeld met tofacitinib ten opzichte van patiënten
behandeld met TNF-remmers. De incidentiecijfers (95%-BI) bedroegen voor tweemaal daags 10 mg
tofacitinib 0,89 (0,59-1,29), voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib 0,57 (0,34-0,89) en voor
TNFremmers 0,27 (0,12-0,51), met een HR (95%-BI) van 3,28 (1,55-6,95) voor tweemaal daags
10 mg tofacitinib en 2,11 (0,96-4,67) voor tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Mortaliteit werd voornamelijk veroorzaakt door cardiovasculaire voorvallen, infecties en
maligniteiten.
Voor cardiovasculaire mortaliteit binnen 28 dagen na de laatste behandeling waren de incidentiecijfers
(95%-BI) per 100 patiëntjaren voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib 0,45 (0,24-0,75), voor tweemaal
daags 5 mg tofacitinib 0,24 (0,10-0,47) en voor TNFremmers 0,21 (0,08-0,43), met een relatief risico
(RR) (95%-BI) van 2,12 (0,80-6,20) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en 1,14 (0,36-3,70) voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Voor fatale infecties binnen 28 dagen na de laatste behandeling bedroegen de incidentiecijfers per
100 patiëntjaren (95%-BI) 0,22 (0,09-0,46), 0,18 (0,07-0,39) en 0,06 (0,01-0,22) voor respectievelijk
tweemaal daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers, met een
RR (95%-BI) van 3,70 (0,71-36,5) voor tweemaal daags 10 mg tofacitinib en 3,00 (0,54-30,4) voor
tweemaal daags 5 mg tofacitinib, versus TNF-remmers.
Ernstige infecties
In een interim-analyse bedroegen de incidentiecijfers (95%-BI) per 100 patiëntjaren voor niet-fatale,
ernstige infecties 3,51 (2,93-4,16), 3,35 (2,78-4,01) en 2,79 (2,28-3,39) voor respectievelijk tweemaal
daags 10 mg tofacitinib, tweemaal daags 5 mg tofacitinib en TNF-remmers. Het risico op ernstige
(fatale en niet-fatale) infecties was sterker verhoogd bij patiënten ouder dan 65 jaar, vergeleken met
jongere patiënten in onderzoek A3921133.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Het PK-profiel van tofacitinib wordt gekenmerkt door snelle absorptie (piekplasmaconcentraties
worden bereikt binnen 0,5-1 uur), snelle eliminatie (halfwaardetijd van ongeveer 3 uur) en
dosisevenredige stijgingen in systemische blootstelling. Steady-state concentraties worden bereikt in
24-48 uur met een verwaarloosbare accumulatie na tweemaaldaagse toediening.
Absorptie en distributie
Tofacitinib wordt goed geabsorbeerd, met een orale biologische beschikbaarheid van 74%.
Gelijktijdige toediening van tofacitinib met een vetrijke maaltijd leidde niet tot veranderingen in de
AUC, terwijl de Cmax werd verlaagd met 32%. In klinische onderzoeken werd tofacitinib toegediend
zonder rekening te houden met de maaltijden.
Biotransformatie en eliminatie
De klaringsmechanismen voor tofacitinib zijn ongeveer 70% levermetabolisme en 30% uitscheiding
via de nieren van het oorspronkelijke geneesmiddel. De biotransformatie van tofacitinib wordt
hoofdzakelijk gemedieerd door CYP3A4 met een geringe bijdrage van CYP2C19. In een onderzoek
met radiolabeling bij de mens was meer dan 65% van de totale circulerende radioactiviteit toe te
schrijven aan de onveranderde werkzame stof, en de resterende 35% aan 8 metabolieten, die elk
verantwoordelijk waren voor minder dan 8% van de totale radioactiviteit. Alle metabolieten zijn
waargenomen bij diersoorten en zijn naar verwachting 10 keer minder krachtig voor JAK1/3-remming
dan tofacitinib. Er zijn geen aanwijzingen voor stereoconversie bij humane monsters waargenomen.
De farmacologische activiteit van tofacitinib wordt toegeschreven aan het oorspronkelijke
geneesmiddel. In vitro is tofacitinib een substraat voor MDR1, maar niet voor het
borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), voor OATP1B1/1B3 of voor OCT1/2.
Nierinsufficiëntie
Proefpersonen met lichte (creatinineklaring 5080 ml/min), matige (creatinineklaring 3049 ml/min)
en ernstige (creatinineklaring < 30 ml/min) nierinsufficiëntie hadden een respectievelijk 37%, 43% en
123% grotere AUC dan proefpersonen met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2). Bij
proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) was de bijdrage van dialyse aan de totale
klaring van tofacitinib relatief klein. Na een enkelvoudige dosis van 10 mg was de gemiddelde AUC
bij proefpersonen met ESRD, gebaseerd op de concentraties gemeten op een dag zonder dialyse,
ongeveer 40% (90% betrouwbaarheidsintervallen: 1,5-95%) groter dan bij proefpersonen met een
normale nierfunctie. In klinische onderzoeken werd tofacitinib niet beoordeeld bij patiënten met
uitgangswaarden voor de creatinineklaring (geschat met de Cockcroft-Gault-formule) van minder dan
40 ml/min (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Proefpersonen met lichte (Child-Pugh A) en matige (Child-Pugh B) leverinsufficiëntie hadden een
respectievelijk 3% en 65% grotere AUC dan proefpersonen met een normale leverfunctie. In klinische
onderzoeken werd tofacitinib niet beoordeeld bij proefpersonen met ernstige (Child-Pugh C)
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2 en 4.4) of bij patiënten die positief testten op hepatitis B of C.
Interacties
Tofacitinib is geen remmer of inductor van CYP's (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4) en is geen remmer van UGT's (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,
UGT1A9 en UGT2B7). Tofacitinib is geen remmer van MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 of
MRP bij klinisch relevante concentraties.
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
Farmacokinetische populatieanalyse, gebaseerd op resultaten van zowel tweemaal daags tofacitinib
5 mg filmomhulde tabletten als tweemaal daags een op gewicht gebaseerde equivalente hoeveelheid
tofacitinib drank, wees uit dat de klaring van tofacitinib en het distributievolume beide afnamen met
afnemend lichaamsgewicht bij JIA-patiënten. Uit de beschikbare gegevens bleek dat er geen klinisch
relevante verschillen zijn in blootstelling aan tofacitinib (AUC), gebaseerd op leeftijd, etnische
herkomst, geslacht, patiënttype of ernst van de ziekte in de uitgangssituatie. De variabiliteit tussen
proefpersonen (procentuele variatiecoëfficiënt) in AUC was naar schatting ongeveer 24%.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In niet-klinische onderzoeken werden effecten waargenomen op het immuunsysteem en het
hematopoëtische systeem die werden toegeschreven aan de farmacologische eigenschappen (JAK-
remming) van tofacitinib. Bij klinisch relevante doses werden secundaire effecten van
immuunsuppressie, zoals bacteriële en virale infecties en lymfoom, waargenomen. Lymfoom werd
gezien bij 3 van de 8 volwassen apen bij een blootstelling van 6 of 3 keer de klinische blootstelling aan
tofacitinib (ongebonden AUC bij mensen bij een dosis van tweemaal daags 5 mg of 10 mg) en 0 van
de 14 juveniele apen bij een blootstelling van 5 of 2,5 keer de klinische blootstelling van tweemaal
daags 5 mg of 10 mg. De blootstelling bij apen bij het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL,
hoogste concentratie zonder waarneembaar effect) voor de lymfomen was ongeveer 1 of 0,5 keer het
klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg`. Andere bevindingen bij doses
hoger dan de blootstelling bij de mens waren effecten op de lever en het maag-darmstelsel.
Tofacitinib is niet mutageen of genotoxisch, gebaseerd op de resultaten van een reeks in-vitro- en in-
vivo-testen voor genmutaties en chromosomale afwijkingen.
Het carcinogene potentieel van tofacitinib werd beoordeeld in een 6 maanden durend
carcinogeniciteitsonderzoek bij rasH2-transgene muizen en een 2 jaar durend
carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten. Tofacitinib was niet carcinogeen bij muizen bij blootstellingen
van maximaal 38 of 19 keer het klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg.
Benigne testiculaire interstitiële (Leydig-) celtumoren werden waargenomen bij ratten: benigne
Leydig-celtumoren bij ratten worden niet in verband gebracht met een risico op Leydig-celtumoren bij
de mens. Hibernomen (maligniteit van bruin vetweefsel) werden waargenomen bij vrouwelijke ratten
bij blootstellingen hoger dan of gelijk aan 83 of 41 keer het klinische blootstellingsniveau van
tweemaal daags 5 mg of 10 mg. Benigne thymomen werden waargenomen bij vrouwelijke ratten bij
187 of 94 keer het klinische blootstellingsniveau van tweemaal daags 5 mg of 10 mg.
Er is aangetoond dat tofacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen en dat tofacitinib bij ratten effecten
heeft op de vrouwelijke vruchtbaarheid (verminderd drachtigheidspercentage; afname van de aantallen
corpora lutea, implantatieplaatsen en levensvatbare foetussen; en een toename van vroege resorpties),
het werpen en de peri-/postnatale ontwikkeling. Tofacitinib had geen effecten op de mannelijke
vruchtbaarheid bij ratten, de beweeglijkheid van het sperma of de spermaconcentratie. Tofacitinib
werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten in concentraties van ongeveer 2 keer de concentratie
in het serum van 1 tot 8 uur na de dosis. In onderzoeken uitgevoerd bij jonge ratten en apen waren er
geen tofacitinib-gerelateerde effecten op de botontwikkeling bij mannetjes of vrouwtjes, bij
blootstellingen die vergelijkbaar zijn met die bij goedgekeurde doses bij mensen.
In onderzoek met jonge dieren werden geen tofacitinib-gerelateerde bevindingen waargenomen die
wijzen op een hogere gevoeligheid van kinderen vergeleken met volwassenen. In het
vruchtbaarheidsonderzoek met jonge ratten werden geen tekenen van ontwikkelingstoxiciteit, geen
effecten op seksuele rijping en geen aanwijzingen voor reproductietoxiciteit (paring en
vruchtbaarheid) vastgesteld na seksuele rijping. In onderzoeken met 1 maand oude ratten en 39 weken
oude apen werden tofacitinib-gerelateerde effecten op immunologische en hematologische parameters
waargenomen die consistent waren met JAK1/3- en JAK2-remming. Deze effecten waren omkeerbaar
en consistent met de effecten die ook bij volwassen dieren werden waargenomen bij vergelijkbare
blootstellingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Druivenaroma [bevat propyleenglycol (E1520), glycerine (E422) en natuurlijke smaakstoffen]
Zoutzuur
Melkzuur (E270)
Gezuiverd water
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid na opening
Dient 60 dagen na opening te worden weggegooid.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke fles en verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte 250 ml-HDPE-flessen met daarin 240 ml drank met een dop moeilijk te openen door kinderen
van polypropyleen met een binnenlaag van PP, verzegeld met een met hitte geïnduceerde afdichting
van aluminiumfolie, en een doseerspuit voor orale toediening van 5 ml met maataanduidingen voor
3,2 ml, 4 ml en 5 ml.
Bij het afdichtsysteem van de container zit ook een press-in bottle adapter (PIBA) van lage-dichtheid-
polyethyleen (LDPE).
Verpakkingsgrootte: elke verpakking bevat één fles, één stop en één doseerspuit voor orale toediening.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/015
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 maart 2017
Datum van laatste verlenging: 4 maart 2022
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder dient, voordat XELJANZ op de markt komt in iedere lidstaat, de inhoud en het
format van het voorlichtingsprogramma, inclusief wijze van communicatie, manier van distributie en
andere aspecten van het programma, met de bevoegde nationale instantie af te stemmen. De
vergunninghouder zal ervoor zorg dragen dat in iedere lidstaat waar XELJANZ op de markt wordt
gebracht, beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die XELJANZ willen gaan voorschrijven een
pakket met educatief materiaal hebben ontvangen.
Het belangrijkste doel van het programma is het vergroten van de bewustwording over de risico's van
het geneesmiddel, met name met betrekking tot ernstige infecties, veneuze trombo-embolie (diepe
veneuze trombose [DVT] en longembolie [PE]), cardiovasculair risico (met uitzondering van
myocardinfarct [MI]), MI, herpes zoster, tuberculose (tbc) en andere opportunistische infecties,
maligniteit (waaronder lymfoom en longkanker), gastro-intestinale perforaties, interstitiële longziekte
en afwijkende laboratoriumwaarden.
De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat in iedere lidstaat waar XELJANZ op de markt is alle
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en patiënten/verzorgers van wie verwacht wordt dat ze
XELJANZ voorschrijven of gebruiken toegang hebben tot/voorzien worden van de volgende
voorlichtingsmaterialen:
Educatief materiaal voor artsen
Informatiemateriaal voor patiënten
Het educatief materiaal voor artsen dient te bevatten:
o
Samenvatting van de productkenmerken
o
Informatiebrochure voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
o
Checklijst voor voorschrijvers
o
Patiëntenwaarschuwingskaart
o
Referentie naar de website met het voorlichtingsmateriaal en de
patiëntenwaarschuwingskaart
De informatie brochure voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dient de volgende
belangrijke onderdelen te bevatten:
o
Relevante informatie betreffende de veiligheidsbezwaren die in het aRMM geadresseerd
worden (bijv. ernst, hevigheid, frequentie, tijd tot ontstaan, reversibiliteit van de
bijwerking zoals van toepassing)
o
Details van de populatie die een hoger risico loopt op het veiligheidsbezwaar zoals
geadresseerd in het aRMM (namelijk contra-indicaties, risicofactoren, toegenomen
risico's door interacties met bepaalde geneesmiddelen)
o
Details van de populaties met een hoger risico op VTE, cardiovasculaire voorvallen
waaronder MI en maligniteit (waaronder lymfoom en longkanker)
o
Details over het gebruik van XELJANZ bij patiënten ouder dan 65 jaar, waaronder
informatie over de specifieke risico's in deze populatie (bijv. ernstige infecties,
myocardinfarct, maligniteit), en details over het beperken van de risico's van tofacitinib
bij patiënten ouder dan 65 jaar in de klinische praktijk, dat wil zeggen: de aanbeveling dat
tofacitinib alleen gebruikt mag worden bij patiënten ouder dan 65 jaar als er geen
geschikt behandelalternatief beschikbaar is
o
Details over hoe de veiligheidsbezwaren zoals geadresseerd in het aRMM
geminimaliseerd kunnen worden door geschikte controle en beleid (namelijk wie het
geneesmiddel mag krijgen, wat te doen, wat niet te doen en wie naar verwachting vooral
getroffen wordt volgens de verschillende scenario's, zoals wanneer het
voorschrijven/innemen te beperken of stop te zetten, hoe het geneesmiddel toe te dienen,
wanneer de dosis te verhogen/verlagen op geleide van laboratoriumwaarden,
verschijnselen en symptomen)
Details over hoe het risico op VTE, cardiovasculaire voorvallen, waaronder MI, en
maligniteit (waaronder lymfoom en longkanker) te beperken in de klinische praktijk;
d.w.z.:
VTE: tofacitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten
met bekende risicofactoren voor VTE. Tofacitinib 10 mg tweemaal daags is
niet aanbevolen voor onderhoudsbehandeling bij CU-patiënten met bekende
risicofactoren voor VTE, tenzij er geen geschikt behandelalternatief
beschikbaar is
Cardiovasculair risico en MI: bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die
roken of in het verleden hebben gerookt en patiënten met andere
cardiovasculaire risicofactoren mag tofacitinib alleen worden gebruikt als er
geen geschikt behandelalternatief beschikbaar is
Maligniteiten: bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in het
verleden hebben gerookt en patiënten met andere risicofactoren voor
maligniteiten (bijv. actuele maligniteit of een voorgeschiedenis van
maligniteit anders dan met succes behandelde niet-melanome huidkanker)
mag tofacitinib alleen worden gebruikt als er geen geschikt
behandelalternatief beschikbaar is
o
Belangrijke boodschap die overgebracht dient te worden bij het begeleiden van patiënten
o
Instructies hoe om te gaan met mogelijke bijwerkingen
o
Informatie over de registers BSRBR, ARTIS, RABBIT, BIODABASER, UC, en de
registers polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA) en juveniele arthritis
psoriatica en het belang om een bijdrage hieraan te leveren
o
Vaccinatieschema moet worden voltooid vóór de behandeling, aangezien wordt
aanbevolen om levende vaccins niet gelijktijdig met tofacitinib te geven
De checklijst voor voorschrijvers dient de volgende belangrijke boodschappen te bevatten:
o
Lijsten van testen die uitgevoerd dienen te worden tijdens de initiële screening en de
onderhoudsbehandeling van de patiënt
o
Immunisaties die uitgevoerd dienen te zijn alvorens de behandeling start
o
Een specifieke verwijzing naar het feit dat de patiënt geïnformeerd is en begrijpt dat
tofacitinib gecontra-indiceerd is tijdens zwangerschap en het geven van borstvoeding en
dat vrouwen die zwanger kunnen worden, effectieve anticonceptie dienen te gebruiken
tijdens behandeling met tofacitinib en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis
o
Dat de voordelen en risico's van tofacitinib met de patiënt besproken dienen te worden en
de patiëntenwaarschuwingskaart aan de patiënt dient te worden overhandigd en met
hem/haar besproken dient te worden
o
Relevante co-morbiditeiten waarvoor voorzichtigheid dient te worden betracht als
XELJANZ wordt gegeven en aandoeningen waarbij XELJANZ niet dient te worden
gegeven
o
Advies om het risico op cardiovasculaire voorvallen, waaronder MI en maligniteit
(waaronder lymfoom en longkanker) te beperken, d.w.z.:
o Cardiovasculair risico en MI: bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in
het verleden hebben gerookt en patiënten met andere cardiovasculaire risicofactoren
mag tofacitinib alleen worden gebruikt als er geen geschikt behandelalternatief
beschikbaar is
o Maligniteiten: bij patiënten ouder dan 65 jaar, patiënten die roken of in het verleden
hebben gerookt en patiënten met andere risicofactoren voor maligniteiten (bijv.
huidige maligniteit of een voorgeschiedenis van maligniteit anders dan met succes
behandelde niet-melanome huidkanker) mag tofacitinib alleen worden gebruikt als er
geen geschikt behandelalternatief beschikbaar is
o
Advies dat tofacitinib bij patiënten ouder dan 65 jaar alleen mag worden gebruikt als er
geen geschikt behandelalternatief beschikbaar is
o
Lijst van gelijktijdig gegeven geneesmiddelen die niet verenigbaar zijn met de
behandeling met XELJANZ
De noodzaak om met patiënten de risico's te bespreken die geassocieerd zijn met het
gebruik van XELJANZ, met name met betrekking tot infecties, veneuze trombo-embolie
(diep veneuze trombose [DVT] en longembolie [PE]), cardiovasculaire voorvallen (met
uitzondering van MI), MI, herpes zoster, tuberculose (tbc) en andere opportunistische
infecties, maligniteit (waaronder lymfoom en longkanker), gastro-intestinale perforaties,
interstitiële longziekte en afwijkende laboratoriumwaarden
o
De noodzaak om verschijnselen en symptomen en afwijkende laboratoriumwaarden te
controleren om vroegtijdig de bovengenoemde risico's op te sporen
De patiëntenwaarschuwingskaart dient de volgende belangrijke boodschappen te bevatten:
o
Een waarschuwingsbericht voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de patiënt
op enig moment behandelen, waaronder noodsituaties, dat de patiënt XELJANZ gebruikt
o
Dat de behandeling met XELJANZ het risico op infecties, maligniteiten (waaronder
longkanker, lymfoom) en niet-melanome huidkanker kan vergroten
o
Dat patiënten beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dienen te informeren als ze van
plan zijn een vaccinatie te krijgen of zwanger te worden
o
Verschijnselen en symptomen van het volgende veiligheidsbezwaar en/of wanneer
contact op te nemen met een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg:
infecties; veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose [DVT] en longembolie
[PE]), myocardinfarct (MI), herpes zoster reactivering, maligniteiten (waaronder
longkanker, lymfoom), niet-melanome huidkanker, transferasestijging en kans op
geneesmiddel-geïnduceerde leverbeschadiging, gastro-intestinale perforatie, interstitiële
longziekte; toegenomen immuunsuppressie bij gelijktijdig gebruik met biologische
middelen en immunosuppressiva, waaronder middelen die B-lymfocytendepletie
veroorzaken; toegenomen risico op bijwerkingen wanneer XELJANZ gelijktijdig
gebruikt wordt met methotrexaat; toegenomen blootstelling aan XELJANZ wanneer het
gelijktijdig gebruikt wordt met CYP3A4- en CYP2C19-remmers, effecten op
zwangerschap en foetus, gebruik tijdens het geven van borstvoeding, effect op vaccinatie-
werkzaamheid en het gebruik van levende/verzwakte vaccins
o
Contactgegevens van de voorschrijver
De informatie op de website dient het volgende te bevatten:
o
Het digitale voorlichtingsmateriaal
o
De digitale patiëntenwaarschuwingskaart
Het informatiemateriaal voor patiënten dient te bevatten:
o
De bijsluiter
o
De patiëntenwaarschuwingskaart
o
Gebruiksaanwijzing
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS VOOR 5 MG BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen waaronder lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
182 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/003
56 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1178/004
182 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1178/014
112 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode
met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING VOOR 5 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 5 mg tabletten
tofacitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als logo van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma., di., woe., don., vrij., zat., zon.
ETIKET VOOR 5 MG PRIMAIRE VERPAKKING FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen waaronder lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik het droogmiddel niet in.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/001
60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1178/002
180 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS VOOR 10 MG BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen waaronder lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
182 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/007 56 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1178/008 112 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1178/009 182 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING VOOR 10 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 10 mg tabletten
tofacitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als logo van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma., di., woe., don., vrij., zat., zon.
ETIKET VOOR 10 MG PRIMAIRE VERPAKKING FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen waaronder lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Slik het droogmiddel niet in.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/005 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1178/006 180 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS VOOR 11 MG BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 11 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen waaronder sorbitol (E420). Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met verlengde afgifte
91 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Niet pletten, breken of kauwen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Eenmaal daags
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/012
28 tabletten met verlengde afgifte
EU/1/17/1178/013
91 tabletten met verlengde afgifte
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 11 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING VOOR 11 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte
tofacitinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als logo van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma., di., woe., don., vrij., zat., zon.
ETIKET VOOR 11 MG PRIMAIRE VERPAKKING FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 11 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Andere stoffen waaronder sorbitol (E420). Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
90 tabletten met verlengde afgifte
2 silicagel-droogmiddelen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Niet pletten, breken of kauwen
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Eenmaal daags
Slik het droogmiddel niet in.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/010
30 tabletten met verlengde afgifte
EU/1/17/1178/011
90 tabletten met verlengde afgifte
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 11 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 1 mg/ml drank
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat 1 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat propyleenglycol (E1520), natriumbenzoaat (E211). Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml drank
Eén fles drank, één press-in bottle adapter en één doseerspuit voor orale toediening
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
60 dagen na opening weggooien
Datum opening:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en verpakking ter bescherming tegen licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
XELJANZ 1 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode
met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XELJANZ 1 mg/ml drank
tofacitinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat 1 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat propyleenglycol (E1520), natriumbenzoaat (E211). Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml drank
Eén fles drank, één press-in bottle adapter en één doseerspuit voor orale toediening
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
60 dagen na opening weggooien
Datum opening:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles en verpakking ter bescherming tegen licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1178/015
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
tofacitinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Naast deze bijsluiter zal uw arts u ook een patiëntenwaarschuwingskaart geven, die belangrijke
veiligheidsinformatie bevat waarvan u op de hoogte moet zijn voordat u XELJANZ krijgt en tijdens de
behandeling met XELJANZ. Houd deze patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij u.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is XELJANZ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is XELJANZ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
XELJANZ is een geneesmiddel dat de werkzame stof tofacitinib bevat.
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende ontstekingsziekten:
reumatoïde artritis
arthritis psoriatica
colitis ulcerosa
spondylitis ankylopoetica
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele arthritis psoriatica
Reumatoïde artritis
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige
actieve reumatoïde artritis, een langdurige ziekte die vooral pijn en zwelling van uw gewrichten
veroorzaakt.
XELJANZ wordt samen met methotrexaat gebruikt wanneer een eerdere behandeling van reumatoïde
artritis niet voldoende was of niet goed werd verdragen. XELJANZ kan ook alleen worden ingenomen
wanneer een behandeling met methotrexaat niet wordt verdragen of niet wordt geadviseerd.
Het is aangetoond dat XELJANZ pijn en zwelling van de gewrichten vermindert en het vermogen om
dagelijkse activiteiten uit te voeren verbetert, wanneer het alleen gegeven wordt of samen met
methotrexaat.
Arthritis psoriatica
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met een aandoening die
arthritis psoriatica wordt genoemd. Deze aandoening is een ontstekingsziekte van de gewrichten, die
vaak gepaard gaat met psoriasis. Als u actieve arthritis psoriatica heeft, krijgt u eerst een ander
geneesmiddel om uw arthritis psoriatica te behandelen. Als u niet goed genoeg reageert of het
XELJANZ wordt samen met methotrexaat gebruikt om volwassen patiënten met actieve arthritis
psoriatica te behandelen.
Spondylitis ankylopoetica
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van een aandoening die spondylitis ankylopoetica
wordt genoemd. Dit is een ontstekingsziekte van de wervelkolom.
Als u spondylitis ankylopoetica heeft, kunt u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Reageert u niet
voldoende op deze geneesmiddelen, dan krijgt u XELJANZ.XELJANZ kan helpen om rugpijn te
verminderen en lichamelijk functioneren te verbeteren. Deze effecten kunnen uw gewone dagelijkse
activiteiten vergemakkelijken en daarmee uw kwaliteit van leven verbeteren.
Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de dikke darm. XELJANZ wordt gebruikt bij volwassen
patiënten om de verschijnselen en symptomen van colitis ulcerosa te verminderen wanneer u niet goed
genoeg reageerde op eerdere behandeling voor colitis ulcerosa of deze niet verdroeg.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele arthritis psoriatica
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele idiopathische
artritis, een langdurige ziekte die vooral pijn en zwelling van de gewrichten veroorzaakt, bij patiënten
van 2 jaar en ouder.
XELJANZ wordt ook gebruikt voor de behandeling van juveniele arthritis psoriatica, een
ontstekingsziekte van de gewrichten die vaak samengaat met psoriasis, bij patiënten van 2 jaar en
ouder.
XELJANZ kan samen met methotrexaat worden gebruikt wanneer eerdere behandeling voor
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele arthritis psoriatica niet voldoende hielp of
niet goed werd verdragen. XELJANZ kan ook alleen worden ingenomen wanneer een behandeling
met methotrexaat niet wordt verdragen of niet wordt geadviseerd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft een ernstige infectie, zoals een infectie van de bloedbaan of actieve tuberculose.
- Er is u verteld dat u ernstige leverproblemen heeft, waaronder littekenvorming in de lever
(cirrose).
- U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Als u twijfelt over de informatie die hierboven gegeven wordt, neem dan contact op met uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u denkt dat u een infectie heeft of als u verschijnselen van een infectie heeft zoals koorts,
zweten, koude rillingen, spierpijn, hoesten, kortademigheid, nieuw slijm of verandering in slijm,
gewichtsverlies, warme of rode of pijnlijke huid of pijnlijke plekken op uw lichaam, moeite met
of pijn bij het slikken, diarree of buikpijn, brandend gevoel tijdens het plassen of vaker plassen
dan normaal, erg moe voelen;
- als u een aandoening heeft waarbij uw kans op een infectie is verhoogd (bijv. diabetes, hiv/aids
of een zwak immuunsysteem);
als u wat voor soort infectie dan ook heeft, wordt behandeld voor een infectie, of als u steeds
terugkerende infecties heeft. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zich niet goed voelt.
XELJANZ kan het vermogen van uw lichaam om op infecties te reageren verminderen en een
bestaande infectie verergeren, of de kans op een nieuwe infectie verhogen;
- als u tuberculose heeft of in het verleden heeft gehad, of als u in nauw contact bent geweest met
iemand met tuberculose. Uw arts zal u testen op tuberculose voordat de behandeling met
XELJANZ wordt gestart en kan u tijdens de behandeling opnieuw testen;
- als u een chronische longziekte heeft;
- als u leverproblemen heeft;
- als u hepatitis B of hepatitis C heeft of heeft gehad (leverontsteking veroorzaakt door virussen).
Het virus kan actief worden terwijl u XELJANZ inneemt. Uw arts kan uw bloed testen op
hepatitis voordat u begint met de behandeling met XELJANZ en tijdens uw behandeling met
XELJANZ;
- als u ouder bent dan 65 jaar, als u ooit een vorm van kanker heeft gehad, en ook als u rookt of in
het verleden heeft gerookt. XELJANZ kan uw kans op bepaalde typen kanker verhogen. Kanker
van de witte bloedcellen, longkanker en andere typen kanker (zoals borstkanker, huidkanker,
prostaatkanker en alvleesklierkanker) zijn gemeld bij patiënten die met XELJANZ zijn
behandeld. Als er bij u kanker ontwikkelt tijdens de behandeling met XELJANZ zal uw arts
beoordelen of de XELJANZ-behandeling gestopt moet worden;
- als u een bekend risico loopt op botbreuken, bijvoorbeeld als u ouder dan 65 jaar bent, een
vrouw bent of corticosteroïden gebruikt (bijvoorbeeld prednison);
- als u een verhoogd risico loopt op het ontwikkelen van huidkanker kan uw arts u aanraden om
regelmatig huidonderzoeken uit te laten voeren tijdens de behandeling met XELJANZ;
- als u diverticulitis (een bepaald soort ontsteking van de dikke darm) of zweren in uw maag of
darmen heeft gehad (zie rubriek 4);
- als u nierproblemen heeft;
- als u van plan bent u te laten inenten, vertel dat dan aan uw arts. Bepaalde soorten vaccins
mogen niet worden gegeven als u XELJANZ inneemt. Voordat u met XELJANZ begint, moet u
alle aanbevolen vaccins hebben gekregen. Uw arts zal beslissen of u tegen herpes zoster ingeënt
moet worden;
- als u hartproblemen, een hoge bloeddruk of een hoog cholesterolgehalte heeft, en ook als u
rookt of in het verleden heeft gerookt.
Er zijn meldingen van patiënten die behandeld zijn met XELJANZ en die bloedstolsels in de longen of
aderen hebben ontwikkeld. Uw arts zal beoordelen hoe groot uw kans is op het ontwikkelen van
bloedstolsels in de longen of aderen en bepalen of XELJANZ geschikt is voor u. Als u al eerder
problemen heeft gehad doordat u bloedstolsels in uw longen en aderen kreeg of als u een verhoogde
kans heeft om die te krijgen (bijvoorbeeld als u ernstig overgewicht, kanker, hartproblemen of diabetes
heeft, een hartaanval heeft gehad (in de afgelopen 3 maanden), onlangs een zware operatie heeft
gehad, hormonale anticonceptiemiddelen of hormoonvervangingstherapie gebruikt of als bij u of bij
nauw verwante familieleden een stoornis van de bloedstolling is vastgesteld), als u een hogere leeftijd
heeft of als u rookt of in het verleden heeft gerookt, kan uw arts besluiten dat XELJANZ niet geschikt
is voor u.
Neem direct contact op met uw arts als u plotseling kortademig wordt of als u moeite krijgt met
ademhalen, pijn op de borst of pijn in de bovenrug, een gezwollen been of arm, pijnlijke of gevoelige
benen, of roodheid of verkleuring van uw been of arm krijgt terwijl u XELJANZ gebruikt, want dit
kunnen tekenen zijn van een bloedstolsel in de longen of aderen.
Er zijn meldingen van patiënten die behandeld zijn met XELJANZ en die een hartprobleem hebben
gehad, waaronder een hartaanval. Uw arts zal beoordelen hoe groot uw kans is op het ontwikkelen van
een hartprobleem en bepalen of XELJANZ geschikt is voor u. Neem onmiddellijk contact op met uw
arts als u tekenen en symptomen van een hartaanval krijgt, waaronder ernstige pijn of een
beklemmend gevoel op de borst (mogelijk uitstralend naar armen, kaak, nek, rug), kortademigheid,
koud zweet, een licht gevoel in het hoofd of plotselinge duizeligheid.
U mag geen XELJANZ krijgen als uw aantal witte bloedcellen (neutrofielen of lymfocyten) of uw
aantal rode bloedcellen te laag is. Indien nodig, kan uw arts uw behandeling met XELJANZ
onderbreken om het risico op infectie (aantal witte bloedcellen) of anemie (aantal rode bloedcellen) te
verminderen.
Uw arts kan ook andere testen uitvoeren, bijvoorbeeld om het cholesterolgehalte in uw bloed of de
gezondheid van uw lever te controleren. Acht weken nadat u begonnen bent met XELJANZ moet uw
arts uw cholesterolgehalte testen. Uw arts moet ook regelmatig levertesten uitvoeren.
Ouderen
Bij patiënten in de leeftijd van 65 jaar en ouder komen vaker infecties voor. Vertel het uw arts meteen
als u tekenen of symptomen van infecties opmerkt.
Patiënten van 65 jaar en ouder kunnen een verhoogd risico lopen op infecties, een hartaanval en
bepaalde vormen van kanker. Uw arts kan besluiten dat XELJANZ niet geschikt is voor u.
Aziatische patiënten
Bij Japanse en Koreaanse patiënten komt vaker gordelroos voor. Vertel het uw arts als u pijnlijke
blaren op uw huid opmerkt.
U kunt ook een grotere kans op bepaalde longproblemen hebben. Vertel het uw arts als u
ademhalingsmoeilijkheden opmerkt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De veiligheid en voordelen van XELJANZ bij kinderen zijn nog niet vastgesteld bij patiënten jonger
dan 2 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast XELJANZ nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige geneesmiddelen moeten niet samen met XELJANZ worden gebruikt. Als ze samen met
XELJANZ worden gebruikt, kan het gehalte van XELJANZ in uw lichaam veranderen en moet de
dosis van XELJANZ misschien worden aangepast. Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt
die een van de volgende werkzame stoffen bevatten:
antibiotica zoals rifampicine, gebruikt om bacteriële infecties te behandelen
fluconazol, ketoconazol, gebruikt om schimmelinfecties te behandelen
XELJANZ wordt niet aanbevolen voor gebruik met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken, waaronder zogeheten gerichte biologische (antilichaam) therapieën, zoals die de
boodschappermolecuul tumornecrosefactor onderdrukken, interleukine-17,
interleukine-12/interleukine-23, anti-integrines en sterke chemische immunosuppressiva
(geneesmiddelen die de werking van het afweersysteem tijdelijk verminderen), waaronder
azathioprine, mercaptopurine, ciclosporine en tacrolimus. Gebruik van XELJANZ samen met deze
geneesmiddelen kan uw kans op bijwerkingen, waaronder infecties, verhogen.
Ernstige infecties en botbreuken kunnen vaker optreden bij mensen die ook corticosteroïden
(bijvoorbeeld prednison) gebruiken.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. XELJANZ mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger raakt terwijl u
XELJANZ inneemt.
Als u XELJANZ inneemt en borstvoeding geeft, moet u stoppen met de borstvoeding totdat u met uw
arts heeft overlegd over stoppen met de behandeling met XELJANZ.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
XELJANZ heeft geen of een verwaarloosbaar effect op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om
machines te bedienen.
XELJANZ bevat lactose
Als uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel inneemt.
XELJANZ bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Dit geneesmiddel wordt aan u gegeven door en onder begeleiding van een gespecialiseerde arts die
weet hoe uw aandoening moet worden behandeld.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld, neem nooit meer dan de
aanbevolen dosis. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 5 mg.
Arthritis psoriatica
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 5 mg.
Als u last heeft van reumatoïde artritis of arthritis psoriatica, kan uw arts uw tabletten wisselen tussen
tweemaal daags XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten en eenmaal daags XELJANZ 11 mg tablet
met verlengde afgifte. U kunt beginnen met eenmaal daags een tablet XELJANZ met verlengde afgifte
of met tweemaal daags XELJANZ filmomhulde tabletten op de dag na de laatste dosis van een tablet.
U moet niet wisselen tussen XELJANZ filmomhulde tabletten en XELJANZ tablet met verlengde
afgifte, behalve wanneer uw arts zegt dat u dat wel moet doen.
Spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 5 mg.
Uw arts kan beslissen de behandeling met XELJANZ te stoppen als XELJANZ bij u niet binnen
16 weken werkt.
Colitis ulcerosa
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 10 mg gedurende 8 weken, gevolgd door tweemaal
daags 5 mg.
Uw arts kan beslissen de eerste behandeling met tweemaal daags 10 mg te verlengen met 8 extra
weken (16 weken in totaal), gevolgd door tweemaal daags 5 mg.
Uw arts kan beslissen de behandeling met XELJANZ te stoppen als XELJANZ bij u niet binnen
16 weken werkt.
Voor patiënten die eerder biologische geneesmiddelen hebben genomen om colitis ulcerosa te
behandelen (zoals geneesmiddelen die de activiteit van tumornecrosefactor in het lichaam
blokkeren) en bij wie deze geneesmiddelen niet werkten, kan de arts beslissen om uw dosis
XELJANZ te verhogen tot tweemaal daags 10 mg als u niet voldoende reageert op tweemaal
daags 5 mg. Uw arts zal rekening houden met de mogelijke risico's, waaronder het risico op het
krijgen van bloedstolsels in de longen of aderen, en met de mogelijke voordelen voor u. Uw arts
zal het u laten weten als dit bij u van toepassing is.
Als uw behandeling werd onderbroken, kan uw arts beslissen uw behandeling opnieuw te
starten.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele arthritis psoriatica
De aanbevolen dosering voor patiënten van 40 kg of zwaarder is tweemaal daags 5 mg.
Probeer uw tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen (één tablet in de ochtend en één tablet in
de avond).
Tofacitinib tabletten mogen worden geplet en ingenomen met water.
Uw arts kan de dosis verlagen als u lever- of nierproblemen heeft of als aan u bepaalde andere
geneesmiddelen zijn voorgeschreven. Uw arts kan ook de behandeling tijdelijk of blijvend stoppen als
bloedtesten lage aantallen witte bloedcellen of rode bloedcellen laten zien.
XELJANZ is voor oraal (via de mond) gebruik. U kunt XELJANZ met of zonder voedsel innemen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel tabletten heeft ingenomen, vertel dat dan
onmiddellijk aan uw arts of apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen. Neem uw volgende tablet op het
eerstvolgende gebruikelijke moment en ga verder zoals u eerder deed.
Als u stopt met het innemen van dit middel
U moet niet stoppen met het innemen van XELJANZ zonder dat eerst met uw arts te overleggen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en medische hulp behoeven.
De bijwerkingen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele arthritis
psoriatica kwamen overeen met de bijwerkingen die werden gezien bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis, met uitzondering van enkele infecties (griep, keelontsteking, bijholteontsteking,
virusinfectie) en maag-darmaandoeningen of algemene aandoeningen (buikpijn, misselijkheid, braken,
koorts, hoofdpijn, hoesten), die vaker voorkwamen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis.
Als u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt, vertel het dan meteen aan uw arts.
Tekenen van ernstige infecties (vaak) zijn onder andere:
koorts en koude rillingen
hoesten
blaren op de huid
buikpijn
hardnekkige hoofdpijn
Tekenen van zweren of gaten (perforaties) in uw maag (soms) zijn onder andere:
koorts
pijn in de maagstreek of buikpijn
bloed in de ontlasting
onverklaarde veranderingen in uw stoelgang
Gaten in de maag of darmen ontstaan meestal bij mensen die ook niet-steroïdale ontstekingsremmers
of corticosteroïden (bijv. prednison) gebruiken.
Tekenen van allergische reacties (niet bekend) zijn onder andere:
beklemmend gevoel op de borst
piepende ademhaling
ernstige duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd
zwelling van de lippen, tong of keel
netelroos (huiduitslag met hevige jeuk en bultjes)
Tekenen van bloedstolsels in de longen of aderen (soms: veneuze trombo-embolie) zijn onder
andere:
plotselinge kortademigheid of moeite met ademhalen
pijn op de borst of in de bovenrug
gezwollen been of arm
pijnlijk of gevoelig been
roodheid of verkleuring van het been of de arm
Tekenen van een hartaanval (soms) zijn onder andere:
ernstige pijn of een beklemmend gevoel op de borst (mogelijk uitstralend naar armen, kaak, nek,
rug)
kortademigheid
koud zweet
licht gevoel in het hoofd of plotselinge duizeligheid
Andere bijwerkingen die met XELJANZ zijn waargenomen, worden hieronder vermeld.
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen): longinfectie (pneumonie en ontsteking
van de luchtwegen met hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis)), gordelroos (herpes zoster),
infecties van de neus, keel of luchtpijp (nasofaryngitis), griep, ontsteking van de neusbijholten met o.a.
verstopte neus of loopneus (sinusitis), blaasontsteking (cystitis), zere keel (faryngitis), verhoogde
waarden van spierenzymen in het bloed (teken van spierproblemen), maagpijn (buikpijn, mogelijk
door een ontsteking van het maagslijmvlies), braken, diarree, misselijkheid, verstoorde spijsvertering
(indigestie), te weinig witte bloedcellen in het bloed, te weinig rode bloedcellen in het bloed
(bloedarmoede), zwelling van de voeten en handen, hoofdpijn, verhoogde bloeddruk (hypertensie),
hoesten, huiduitslag.
Zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 personen): bloedinfectie (sepsis), lymfoom
(kanker van de witte bloedcellen), verspreide tuberculose met betrokkenheid van botten en andere
organen, andere ongebruikelijke infecties, gewrichtsinfecties, verhoogde waarden van leverenzymen in
het bloed (teken van leverproblemen), pijn in de spieren en gewrichten.
Zeer zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 personen): tuberculose met
betrokkenheid van de hersenen en het ruggenmerg, hersenvliesontsteking, o.a. met stijve nek, koorts,
hoofdpijn, misselijkheid (meningitis), infectie van weke delen en bindweefsel (zit overal in het lichaam
en houdt botten, spieren en organen bij elkaar).
Bij reumatoïde artritis werden over het algemeen minder bijwerkingen gezien als XELJANZ alleen
werd gebruikt dan in combinatie met methotrexaat.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking, fles of doos na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities ten aanzien van de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de tabletten zichtbare tekenen van bederf vertonen
(bijvoorbeeld als de tabletten gebroken of verkleurd zijn).
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
XELJANZ 5 mg filmomhulde tablet
De werkzame stof in dit middel is tofacitinib.
Elke 5 mg filmomhulde tablet bevat 5 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, lactose-monohydraat (zie rubriek
2 `XELJANZ bevat lactose'), natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 `XELJANZ bevat natrium'),
magnesiumstearaat, hypromellose (E464), titaandioxide (E171), macrogol en triacetine.
XELJANZ 10 mg filmomhulde tablet
De werkzame stof in dit middel is tofacitinib.
Elke 10 mg filmomhulde tablet bevat 10 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, lactose-monohydraat (zie
rubriek 2 `XELJANZ bevat lactose'), natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 `XELJANZ bevat
natrium'), magnesiumstearaat, hypromellose (E464), titaandioxide (E171), macrogol, triacetine,
FD&C blauw #2/indigokarmijn aluminiumlak (E132) en FD&C blauw #1/briljantblauw FCF
aluminiumlak (E133).
Hoe ziet XELJANZ eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten
XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten zijn wit en rond.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen met 14 tabletten. Elke verpakking bevat 56, 112
of 182 tabletten en elke fles bevat 60 of 180 tabletten.
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten
XELJANZ 10 mg filmomhulde tabletten zijn blauw en rond.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen met 14 tabletten. Elke verpakking bevat 56, 112
of 182 tabletten en elke fles bevat 60 of 180 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België /Belgique / Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer S.A./N.V.
Tel. +3705 2514000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: +359 2 970 4333
Tel.: +36 1 488 37 00
Ceská republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel.: +420 283 004 111
Tel: +35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer Norge AS
Tel: +49 (0)800 8535555
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel: +421-2-3355 5500
+44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: + 354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
PFIZER .. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <MM/JJJJ> of <maand/JJJJ>.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte
tofacitinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Naast deze bijsluiter zal uw arts u ook een patiëntenwaarschuwingskaart geven, die belangrijke
veiligheidsinformatie bevat waarvan u op de hoogte moet zijn voordat u XELJANZ krijgt en tijdens de
behandeling met XELJANZ. Houd deze patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij u.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is XELJANZ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is XELJANZ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
XELJANZ is een geneesmiddel dat de werkzame stof tofacitinib bevat.
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende ontstekingsziekten:
reumatoïde artritis
arthritis psoriatica
spondylitis ankylopoetica
Reumatoïde artritis
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige
actieve reumatoïde artritis, een langdurige ziekte die vooral pijn en zwelling van uw gewrichten
veroorzaakt.
XELJANZ wordt samen met methotrexaat gebruikt wanneer een eerdere behandeling van reumatoïde
artritis niet voldoende was of niet goed werd verdragen. XELJANZ kan ook alleen worden ingenomen
wanneer een behandeling met methotrexaat niet wordt verdragen of niet wordt geadviseerd.
Het is aangetoond dat XELJANZ pijn en zwelling van de gewrichten vermindert en het vermogen om
dagelijkse activiteiten uit te voeren verbetert, wanneer het alleen gegeven wordt of samen met
methotrexaat.
Arthritis psoriatica
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met een aandoening die
arthritis psoriatica wordt genoemd. Deze aandoening is een ontstekingsziekte van de gewrichten, die
vaak gepaard gaat met psoriasis. Als u actieve arthritis psoriatica heeft, krijgt u eerst een ander
geneesmiddel om uw arthritis psoriatica te behandelen. Als u niet goed genoeg reageert of het
geneesmiddel niet verdraagt, kunt u XELJANZ krijgen om de verschijnselen en symptomen van
actieve arthritis psoriatica te verminderen en uw vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren te
verbeteren.
Spondylitis ankylopoetica
XELJANZ wordt gebruikt voor de behandeling van een aandoening die spondylitis ankylopoetica
wordt genoemd. Dit is een ontstekingsziekte van de wervelkolom.
Als u spondylitis ankylopoetica heeft, kunt u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Reageert u niet
voldoende op deze geneesmiddelen, dan krijgt u XELJANZ. XELJANZ kan helpen om rugpijn te
verminderen en lichamelijk functioneren te verbeteren. Deze effecten kunnen uw gewone dagelijkse
activiteiten vergemakkelijken en daarmee uw kwaliteit van leven verbeteren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft een ernstige infectie, zoals een infectie van de bloedbaan of actieve tuberculose.
- Er is u verteld dat u ernstige leverproblemen heeft, waaronder littekenvorming in de lever
(cirrose).
- U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Als u twijfelt over de informatie die hierboven gegeven wordt, neem dan contact op met uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u denkt dat u een infectie heeft of als u verschijnselen van een infectie heeft zoals koorts,
zweten, koude rillingen, spierpijn, hoesten, kortademigheid, nieuw slijm of verandering in slijm,
gewichtsverlies, warme of rode of pijnlijke huid of pijnlijke plekken op uw lichaam, moeite met
of pijn bij het slikken, diarree of buikpijn, brandend gevoel tijdens het plassen of vaker plassen
dan normaal, erg moe voelen;
- als u een aandoening heeft waarbij uw kans op een infectie is verhoogd (bijv. diabetes, hiv/aids
of een zwak immuunsysteem);
- als u wat voor soort infectie dan ook heeft, wordt behandeld voor een infectie, of als u steeds
terugkerende infecties heeft. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zich niet goed voelt.
XELJANZ kan het vermogen van uw lichaam om op infecties te reageren verminderen en een
bestaande infectie verergeren, of de kans op een nieuwe infectie verhogen;
- als u tuberculose heeft of in het verleden heeft gehad, of als u in nauw contact bent geweest met
iemand met tuberculose. Uw arts zal u testen op tuberculose voordat de behandeling met
XELJANZ wordt gestart en kan u tijdens de behandeling opnieuw testen;
- als u een chronische longziekte heeft;
- als u leverproblemen heeft;
- als u hepatitis B of hepatitis C heeft of heeft gehad (leverontsteking veroorzaakt door virussen).
Het virus kan actief worden terwijl u XELJANZ inneemt. Uw arts kan uw bloed testen op
hepatitis voordat u begint met de behandeling met XELJANZ en tijdens uw behandeling met
XELJANZ;
- als u ouder bent dan 65 jaar, als u ooit een vorm van kanker heeft gehad, en ook als u rookt of in
het verleden heeft gerookt. XELJANZ kan uw kans op bepaalde typen kanker verhogen. Kanker
van de witte bloedcellen, longkanker en andere typen kanker (zoals borstkanker, huidkanker,
prostaatkanker en alvleesklierkanker) zijn gemeld bij patiënten die met XELJANZ zijn
behandeld. Als er bij u kanker ontwikkelt tijdens de behandeling met XELJANZ zal uw arts
beoordelen of de XELJANZ-behandeling gestopt moet worden;
- als u een bekend risico loopt op botbreuken, bijvoorbeeld als u ouder dan 65 jaar bent, een
vrouw bent of corticosteroïden gebruikt (bijvoorbeeld prednison);
- als u een verhoogd risico loopt op het ontwikkelen van huidkanker kan uw arts u aanraden om
regelmatig huidonderzoeken uit te laten voeren tijdens de behandeling met XELJANZ.
als u diverticulitis (een bepaald soort ontsteking van de dikke darm) of zweren in uw maag of
darmen heeft gehad (zie rubriek 4);
- als u nierproblemen heeft;
- als u van plan bent u te laten inenten, vertel dat dan aan uw arts. Bepaalde soorten vaccins
mogen niet worden gegeven als u XELJANZ inneemt. Voordat u met XELJANZ begint, moet u
alle aanbevolen vaccins hebben gekregen. Uw arts zal beslissen of u tegen herpes zoster ingeënt
moet worden;
- als u hartproblemen, een hoge bloeddruk of een hoog cholesterolgehalte heeft, en ook als u
rookt of in het verleden heeft gerookt;
- vertel het uw arts als u een vernauwing van uw spijsverteringskanaal heeft, want er zijn
zeldzame meldingen geweest van een verstopping in het spijsverteringskanaal bij patiënten die
andere geneesmiddelen gebruikten in de vorm van soortgelijke tabletten met verlengde afgifte;
- wanneer u XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte inneemt, kunt u iets in uw
ontlasting zien dat eruitziet als een tablet. Dit is de lege huls van de tablet met verlengde afgifte
nadat het geneesmiddel door uw lichaam is opgenomen. Dit is te verwachten, u hoeft zich hier
geen zorgen over te maken.
Er zijn meldingen van patiënten die behandeld zijn met XELJANZ en die bloedstolsels in de longen of
aderen hebben ontwikkeld. Uw arts zal beoordelen hoe groot uw kans is op het ontwikkelen van
bloedstolsels in de longen of aderen en bepalen of XELJANZ geschikt is voor u. Als u al eerder
problemen heeft gehad doordat u bloedstolsels in uw longen en aderen kreeg of als u een verhoogde
kans heeft om die te krijgen (bijvoorbeeld als u ernstig overgewicht, kanker, hartproblemen of diabetes
heeft, een hartaanval heeft gehad (in de afgelopen 3 maanden), onlangs een zware operatie heeft
gehad, hormonale anticonceptiemiddelen of hormoonvervangingstherapie gebruikt of als bij u of bij
nauw verwante familieleden een stoornis van de bloedstolling is vastgesteld), als u een hogere leeftijd
heeft of als u rookt of in het verleden heeft gerookt, kan uw arts besluiten dat XELJANZ niet geschikt
is voor u.
Neem direct contact op met uw arts als u plotseling kortademig wordt of als u moeite krijgt met
ademhalen, pijn op de borst of pijn in de bovenrug, een gezwollen been of arm, pijnlijke of gevoelige
benen, of roodheid of verkleuring van uw been of arm krijgt terwijl u XELJANZ gebruikt, want dit
kunnen tekenen zijn van een bloedstolsel in de longen of aderen.
Er zijn meldingen van patiënten die behandeld zijn met XELJANZ en die een hartprobleem hebben
gehad, waaronder een hartaanval. Uw arts zal beoordelen hoe groot uw kans is op het ontwikkelen van
een hartprobleem en bepalen of XELJANZ geschikt is voor u. Neem onmiddellijk contact op met uw
arts als u tekenen en symptomen van een hartaanval krijgt, waaronder ernstige pijn of een
beklemmend gevoel op de borst (mogelijk uitstralend naar armen, kaak, nek, rug), kortademigheid,
koud zweet, een licht gevoel in het hoofd of plotselinge duizeligheid.
Aanvullende controletesten
Uw arts moet bloedtesten laten uitvoeren voordat u XELJANZ begint in te nemen, na 4 tot 8 weken
behandeling en daarna om de 3 maanden, om te bepalen of u een laag aantal witte bloedcellen
(neutrofielen of lymfocyten) of te weinig rode bloedcellen in het bloed (anemie = bloedarmoede)
heeft.
U mag geen XELJANZ krijgen als uw aantal witte bloedcellen (neutrofielen of lymfocyten) of uw
aantal rode bloedcellen te laag is. Indien nodig, kan uw arts uw behandeling met XELJANZ
onderbreken om het risico op infectie (aantal witte bloedcellen) of anemie (aantal rode bloedcellen) te
verminderen.
Uw arts kan ook andere testen uitvoeren, bijvoorbeeld om het cholesterolgehalte in uw bloed of de
gezondheid van uw lever te controleren. Acht weken nadat u begonnen bent met XELJANZ moet uw
arts uw cholesterolgehalte testen. Uw arts moet ook regelmatig levertesten uitvoeren.
Patiënten van 65 jaar en ouder kunnen een verhoogd risico lopen op infecties, een hartaanval en
bepaalde vormen van kanker. Uw arts kan besluiten dat XELJANZ niet geschikt is voor u.
Aziatische patiënten
Bij Japanse en Koreaanse patiënten komt vaker gordelroos voor. Vertel het uw arts als u pijnlijke
blaren op uw huid opmerkt.
U kunt ook een grotere kans op bepaalde longproblemen hebben. Vertel het uw arts als u
ademhalingsmoeilijkheden opmerkt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
XELJANZ wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen of jongeren tot 18 jaar. De veiligheid en
voordelen van XELJANZ bij kinderen of jongeren zijn nog niet vastgesteld.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast XELJANZ nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige geneesmiddelen moeten niet samen met XELJANZ worden gebruikt. Als ze samen met
XELJANZ worden gebruikt, kan het gehalte van XELJANZ in uw lichaam veranderen en moet de
dosis van XELJANZ misschien worden aangepast. Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt
die een van de volgende werkzame stoffen bevatten:
antibiotica zoals rifampicine, gebruikt om bacteriële infecties te behandelen
fluconazol, ketoconazol, gebruikt om schimmelinfecties te behandelen
XELJANZ wordt niet aanbevolen voor gebruik met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken, waaronder zogeheten gerichte biologische (antilichaam) therapieën, zoals die de
boodschappermolecuul tumornecrosefactor, interleukine-17, interleukine-12/interleukine-23, anti-
integrines onderdrukken en sterke chemische immunosuppressiva (geneesmiddelen die de werking van
het afweersysteem tijdelijk verminderen), waaronder azathioprine, mercaptopurine, ciclosporine en
tacrolimus. Gebruik van XELJANZ samen met deze geneesmiddelen kan uw kans op bijwerkingen,
waaronder infecties, verhogen.
Ernstige infecties en botbreuken kunnen vaker optreden bij mensen die ook corticosteroïden
(bijvoorbeeld prednison) gebruiken.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u effectieve anticonceptie gebruiken tijdens uw
behandeling met XELJANZ en gedurende minimaal 4 weken na de laatste dosis.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. XELJANZ mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger raakt terwijl u
XELJANZ inneemt.
Als u XELJANZ inneemt en borstvoeding geeft, moet u stoppen met de borstvoeding totdat u met uw
arts heeft overlegd over stoppen met de behandeling met XELJANZ.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
XELJANZ heeft geen of een verwaarloosbaar effect op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om
machines te bedienen.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Dit geneesmiddel wordt aan u gegeven door en onder begeleiding van een gespecialiseerde arts die
weet hoe uw aandoening moet worden behandeld.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld, neem nooit meer dan de
aanbevolen dosis. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is één 11 mg tablet met verlengde afgifte, eenmaal daags toegediend.
Probeer uw tablet (één 11 mg tablet met verlengde afgifte) elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen,
bijvoorbeeld in de ochtend of in de avond.
Slik XELJANZ 11 mg tabletten met verlengde afgifte in hun geheel door om ervoor te zorgen dat de
gehele dosis correct wordt afgeleverd. Niet pletten, breken of kauwen.
Uw arts kan de dosis verlagen als u lever- of nierproblemen heeft of als aan u bepaalde andere
geneesmiddelen zijn voorgeschreven. Uw arts kan de behandeling ook tijdelijk of blijvend stoppen als
bloedtesten lage aantallen witte bloedcellen of rode bloedcellen laten zien.
Als u last heeft van reumatoïde artritis, arthritis psoriatica of spondylitis ankylopoetica, kan uw arts uw
tabletten wisselen tussen tweemaal daags XELJANZ 5 mg filmomhulde tabletten en eenmaal daags
XELJANZ 11 mg tablet met verlengde afgifte. U kunt beginnen met eenmaal daags een tablet
XELJANZ met verlengde afgifte of met tweemaal daags XELJANZ filmomhulde tabletten op de dag
na de laatste dosis van een tablet. U mag alleen wisselen tussen XELJANZ filmomhulde tabletten en
een XELJANZ tablet met verlengde afgifte als uw arts u dat heeft verteld.
XELJANZ is voor oraal (via de mond) gebruik. U kunt XELJANZ met of zonder voedsel innemen.
Spondylitis ankylopoetica
Uw arts kan beslissen de behandeling met XELJANZ te stoppen als XELJANZ bij u niet
binnen 16 weken werkt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel tabletten met verlengde afgifte heeft ingenomen, vertel dat dan
onmiddellijk aan uw arts
of apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten 11 mg tablet met verlengde afgifte in te halen. Neem uw
volgende tablet met verlengde afgifte op het eerstvolgende gebruikelijke moment en ga verder zoals u
eerder deed.
Als u stopt met het innemen van dit middel
U moet niet stoppen met het innemen van XELJANZ zonder dat eerst met uw arts te overleggen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen
In zeldzame gevallen kan een infectie levensbedreigend zijn. Ook longkanker, kanker van de witte
bloedcellen en hartaanval zijn gemeld.
Als u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt, vertel het dan meteen aan uw arts.
Tekenen van ernstige infecties (vaak) zijn onder andere:
koorts en koude rillingen
hoesten
blaren op de huid
buikpijn
hardnekkige hoofdpijn
Tekenen van zweren of gaten (perforaties) in uw maag (soms) zijn onder andere:
koorts
pijn in de maagstreek of buikpijn
bloed in de ontlasting
onverklaarde veranderingen in uw stoelgang
Gaten in de maag of darmen ontstaan meestal bij mensen die ook niet-steroïdale ontstekingsremmers
of corticosteroïden (bijv. prednison) gebruiken.
Tekenen van allergische reacties (niet bekend) zijn onder andere:
beklemmend gevoel op de borst
piepende ademhaling
ernstige duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd
zwelling van de lippen, tong of keel
netelroos (huiduitslag met hevige jeuk en bultjes)
Tekenen van bloedstolsels in de longen of aderen (soms: veneuze trombo-embolie) zijn onder
andere:
plotselinge kortademigheid of moeite met ademhalen
pijn op de borst of in de bovenrug
gezwollen been of arm
pijnlijk of gevoelig been
roodheid of verkleuring van het been of de arm
Tekenen van een hartaanval (soms) zijn onder andere:
ernstige pijn of een beklemmend gevoel op de borst (mogelijk uitstralend naar armen, kaak, nek,
rug)
kortademigheid
koud zweet
licht gevoel in het hoofd of plotselinge duizeligheid
Andere bijwerkingen die met XELJANZ zijn waargenomen, worden hieronder vermeld.
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen): longinfectie (pneumonie en ontsteking
van de luchtwegen met hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis)), gordelroos (herpes zoster),
infecties van de neus, keel of luchtpijp (nasofaryngitis), griep, ontsteking van de neusbijholten met o.a.
verstopte neus of loopneus (sinusitis), blaasontsteking (cystitis), zere keel (faryngitis), verhoogde
waarden van spierenzymen in het bloed (teken van spierproblemen), maagpijn (buikpijn, mogelijk
door een ontsteking van het maagslijmvlies), braken, diarree, misselijkheid, verstoorde spijsvertering
(indigestie), te weinig witte bloedcellen in het bloed, te weinig rode bloedcellen in het bloed
Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen): longkanker, tuberculose, nierinfectie,
huidinfectie, herpes simplex of koortsblaasjes op de lippen (orale herpes), verhoogd creatininegehalte
in het bloed (een mogelijk teken van nierproblemen), verhoogd cholesterol (waaronder verhoogd
LDL), koorts, vermoeidheid, gewichtstoename, uitdroging (dehydratie), spierverrekking,
peesontsteking (tendinitis), gewrichtszwelling, gewrichtsverstuiking, abnormaal gevoel, slecht slapen,
verstopte neusbijholten, kortademigheid of moeite met ademhalen, roodheid van de huid, jeuk,
leververvetting, pijnlijke ontsteking van kleine uitstulpingen van uw darmwand (diverticulitis),
virusinfecties, virusinfecties die het darmkanaal aantasten, bepaalde vormen van huidkanker (niet-
melanome vormen).
Zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 personen): bloedinfectie (sepsis), lymfoom
(kanker van de witte bloedcellen), verspreide tuberculose met betrokkenheid van botten en andere
organen, andere ongebruikelijke infecties, gewrichtsinfecties, verhoogde waarden van leverenzymen in
het bloed (teken van leverproblemen), pijn in de spieren en gewrichten.
Zeer zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 personen): tuberculose met
betrokkenheid van de hersenen en het ruggenmerg, hersenvliesontsteking, o.a. met stijve nek, koorts,
hoofdpijn, misselijkheid (meningitis), infectie van weke delen en bindweefsel (zit overal in het lichaam
en houdt botten, spieren en organen bij elkaar).
Bij reumatoïde artritis werden over het algemeen minder bijwerkingen gezien als XELJANZ alleen
werd gebruikt dan in combinatie met methotrexaat.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking, fles of doos na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities ten aanzien van de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de tabletten zichtbare tekenen van bederf vertonen
(bijvoorbeeld als de tabletten gebroken of verkleurd zijn).
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is tofacitinib.
- Elke 11 mg tablet met verlengde afgifte bevat 11 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
- De andere stoffen in dit middel zijn sorbitol (E420) (zie rubriek 2 `XELJANZ 11 mg tablet met
verlengde afgifte bevat sorbitol'), hydroxyethylcellulose, copovidon, magnesiumstearaat,
celluloseacetaat, hydroxypropylcellulose (E463), hypromellose (E464), titaandioxide (E171),
triacetine, rood ijzeroxide (E172), schellak (E904), ammoniumhydroxide (E527),
propyleenglycol (E1520) en zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet XELJANZ eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
- XELJANZ 11 mg tablet met verlengde afgifte is roze en ovaal.
- De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen met 7 tabletten. Elke verpakking bevat
28 of 91 tabletten.
- De tabletten zijn ook verkrijgbaar in flessen met silicagel als droogmiddel met 30 of
90 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België /Belgique / Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer S.A./N.V.
Tel. +3705 2514000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: +359 2 970 4333
Tel.: +36 1 488 37 00
Ceská republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel.: +420 283 004 111
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer Norge AS
Tel: +49 (0)800 8535555
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel: +421-2-3355 5500
+44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: + 354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
PFIZER .. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel.: +371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
XELJANZ 1 mg/ml drank
tofacitinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Naast deze bijsluiter zal uw arts u ook een patiëntenwaarschuwingskaart geven, die belangrijke
veiligheidsinformatie bevat waarvan u op de hoogte moet zijn voordat u XELJANZ krijgt en tijdens de
behandeling met XELJANZ. Houd deze patiëntenwaarschuwingskaart altijd bij u.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is XELJANZ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Gebruiksaanwijzing voor XELJANZ drank
1.
Wat is XELJANZ en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
XELJANZ 1 mg/ml drank is een geneesmiddel dat de werkzame stof tofacitinib bevat.
XELJANZ 1 mg/ml drank wordt gebruikt voor de behandeling van actieve polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis, een langdurige ziekte die vooral pijn en zwelling van de gewrichten veroorzaakt,
bij patiënten van 2 jaar en ouder.
XELJANZ 1 mg/ml drank wordt ook gebruikt voor de behandeling van juveniele arthritis psoriatica,
een ontstekingsziekte van de gewrichten die vaak samengaat met psoriasis, bij patiënten van 2 jaar en
ouder.
XELJANZ 1 mg/ml drank kan samen met methotrexaat worden gebruikt wanneer eerdere behandeling
voor polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele arthritis psoriatica niet voldoende hielp
of niet goed werd verdragen. XELJANZ 1 mg/ml drank kan ook alleen worden ingenomen wanneer
een behandeling met methotrexaat niet wordt verdragen of niet wordt geadviseerd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft een ernstige infectie, zoals een infectie van de bloedbaan of actieve tuberculose.
- Er is u verteld dat u ernstige leverproblemen heeft, waaronder littekenvorming in de lever
(cirrose).
- U bent zwanger of geeft borstvoeding.
Als u twijfelt over de informatie die hierboven gegeven wordt, neem dan contact op met uw arts.
als u denkt dat u een infectie heeft of als u verschijnselen van een infectie heeft zoals koorts,
zweten, koude rillingen, spierpijn, hoesten, kortademigheid, nieuw slijm of verandering in slijm,
gewichtsverlies, warme of rode of pijnlijke huid of pijnlijke plekken op uw lichaam, moeite met
of pijn bij het slikken, diarree of buikpijn, brandend gevoel tijdens het plassen of vaker plassen
dan normaal, erg moe voelen;
- als u een aandoening heeft waarbij uw kans op een infectie is verhoogd (bijv. diabetes, hiv/aids
of een zwak immuunsysteem);
- als u wat voor soort infectie dan ook heeft, wordt behandeld voor een infectie, of als u steeds
terugkerende infecties heeft. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zich niet goed voelt.
XELJANZ kan het vermogen van uw lichaam om op infecties te reageren verminderen en een
bestaande infectie verergeren, of de kans op een nieuwe infectie verhogen;
- als u tuberculose heeft of in het verleden heeft gehad, of als u in nauw contact bent geweest met
iemand met tuberculose. Uw arts zal u testen op tuberculose voordat de behandeling met
XELJANZ wordt gestart en kan u tijdens de behandeling opnieuw testen;
- als u een chronische longziekte heeft;
- als u leverproblemen heeft;
- als u hepatitis B of hepatitis C heeft of heeft gehad (leverontsteking veroorzaakt door virussen).
Het virus kan actief worden terwijl u XELJANZ inneemt. Uw arts kan uw bloed testen op
hepatitis voordat u begint met de behandeling met XELJANZ en tijdens uw behandeling met
XELJANZ;
- als u ooit een vorm van kanker heeft gehad, en ook als u rookt of in het verleden heeft gerookt.
XELJANZ kan uw kans op bepaalde typen kanker verhogen. Kanker van de witte bloedcellen,
longkanker en andere typen kanker (zoals borstkanker, huidkanker, prostaatkanker en
alvleesklierkanker) zijn gemeld bij patiënten die met XELJANZ zijn behandeld. Als er bij u
kanker ontwikkelt tijdens de behandeling met XELJANZ zal uw arts beoordelen of de
XELJANZ-behandeling gestopt moet worden;
- als u een bekend risico loopt op botbreuken, bijvoorbeeld als u ouder dan 65 jaar bent, een
vrouw bent of corticosteroïden gebruikt (bijvoorbeeld prednison);
- als u een verhoogd risico loopt op het ontwikkelen van huidkanker kan uw arts u aanraden om
regelmatig huidonderzoeken uit te laten voeren tijdens de behandeling met XELJANZ;
- als u diverticulitis (een bepaald soort ontsteking van de dikke darm) of zweren in uw maag of
darmen heeft gehad (zie rubriek 4);
- als u nierproblemen heeft;
- als u van plan bent u te laten inenten, vertel dat dan aan uw arts. Bepaalde soorten vaccins
mogen niet worden gegeven als u XELJANZ inneemt. Voordat u met XELJANZ begint, moet u
alle aanbevolen vaccins hebben gekregen. Uw arts zal beslissen of u tegen herpes zoster ingeënt
moet worden;
- als u hartproblemen, een hoge bloeddruk of een hoog cholesterolgehalte heeft, en ook als u
rookt of in het verleden heeft gerookt.
Er zijn meldingen van patiënten die behandeld zijn met XELJANZ en die bloedstolsels in de longen of
aderen hebben ontwikkeld. Uw arts zal beoordelen hoe groot uw kans is op het ontwikkelen van
bloedstolsels in de longen of aderen en bepalen of XELJANZ geschikt is voor u. Als u al eerder
problemen heeft gehad doordat u bloedstolsels in uw longen en aderen kreeg of als u een verhoogde
kans heeft om die te krijgen (bijvoorbeeld als u ernstig overgewicht, kanker, hartproblemen of diabetes
heeft, een hartaanval heeft gehad (in de afgelopen 3 maanden), onlangs een zware operatie heeft
gehad, hormonale anticonceptiemiddelen of hormoonvervangingstherapie gebruikt of als bij u of bij
nauw verwante familieleden een stoornis van de bloedstolling is vastgesteld) of als u rookt of in het
verleden heeft gerookt, kan uw arts besluiten dat XELJANZ niet geschikt is voor u.
Neem direct contact op met uw arts als u plotseling kortademig wordt of als u moeite krijgt met
ademhalen, pijn op de borst of pijn in de bovenrug, een gezwollen been of arm, pijnlijke of gevoelige
benen, of roodheid of verkleuring van uw been of arm krijgt terwijl u XELJANZ gebruikt, want dit
kunnen tekenen zijn van een bloedstolsel in de longen of aderen.
Aanvullende controletesten
Uw arts moet bloedtesten laten uitvoeren voordat u XELJANZ begint in te nemen, na 4 tot 8 weken
behandeling en daarna om de 3 maanden, om te bepalen of u een laag aantal witte bloedcellen
(neutrofielen of lymfocyten) of te weinig rode bloedcellen in het bloed (anemie = bloedarmoede)
heeft.
U mag geen XELJANZ krijgen als uw aantal witte bloedcellen (neutrofielen of lymfocyten) of uw
aantal rode bloedcellen te laag is. Indien nodig, kan uw arts uw behandeling met XELJANZ
onderbreken om het risico op infectie (aantal witte bloedcellen) of anemie (aantal rode bloedcellen) te
verminderen.
Uw arts kan ook andere testen uitvoeren, bijvoorbeeld om het cholesterolgehalte in uw bloed of de
gezondheid van uw lever te controleren. Acht weken nadat u begonnen bent met XELJANZ moet uw
arts uw cholesterolgehalte testen. Uw arts moet ook regelmatig levertesten uitvoeren.
Ouderen
De veiligheid en werkzaamheid van tofacitinib 1 mg/ml drank zijn niet vastgesteld bij ouderen.
Aziatische patiënten
Bij Japanse en Koreaanse patiënten komt vaker gordelroos voor. Vertel het uw arts als u pijnlijke
blaren op uw huid opmerkt.
U kunt ook een grotere kans op bepaalde longproblemen hebben. Vertel het uw arts als u
ademhalingsmoeilijkheden opmerkt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel moet niet worden gegeven aan patiënten jonger dan 2 jaar.
Dit geneesmiddel bevat propyleenglycol en moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten
van 2 jaar en ouder, en alleen als de arts het gebruik adviseert (zie 'XELJANZ bevat
propyleenglycol').
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast XELJANZ nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige geneesmiddelen moeten niet samen met XELJANZ worden gebruikt. Als ze samen met
XELJANZ worden gebruikt, kan het gehalte van XELJANZ in uw lichaam veranderen en moet de
dosis van XELJANZ misschien worden aangepast. Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt
die een van de volgende werkzame stoffen bevatten:
antibiotica zoals rifampicine, gebruikt om bacteriële infecties te behandelen
fluconazol, ketoconazol, gebruikt om schimmelinfecties te behandelen
XELJANZ wordt niet aanbevolen voor gebruik met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken, waaronder zogeheten gerichte biologische (antilichaam) therapieën, zoals die de
boodschappermolecuul tumornecrosefactor onderdrukken, interleukine-17,
interleukine-12/interleukine-23, anti-integrines en sterke chemische immunosuppressiva
(geneesmiddelen die de werking van het afweersysteem tijdelijk verminderen), waaronder
Ernstige infecties en botbreuken kunnen vaker optreden bij mensen die ook corticosteroïden
(bijvoorbeeld prednison) gebruiken.
Zwangerschap en borstvoeding
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u effectieve anticonceptie gebruiken tijdens uw
behandeling met XELJANZ en gedurende minimaal 4 weken na de laatste dosis.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. XELJANZ mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt. Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger raakt terwijl u
XELJANZ inneemt.
Als u XELJANZ inneemt en borstvoeding geeft, moet u stoppen met de borstvoeding totdat u met uw
arts heeft overlegd over stoppen met de behandeling met XELJANZ.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
XELJANZ heeft geen of een verwaarloosbaar effect op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om
machines te bedienen.
XELJANZ bevat propyleenglycol
Dit geneesmiddel bevat 2,39 milligram propyleenglycol in elke milliliter drank.
XELJANZ bevat natriumbenzoaat
Dit geneesmiddel bevat 0,9 mg natriumbenzoaat in elke milliliter drank.
XELJANZ bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Dit geneesmiddel wordt u verstrekt door en onder toezicht van een gespecialiseerde arts die weet hoe
uw aandoening moet worden behandeld.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld, neem nooit meer dan de
aanbevolen dosis. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering bij patiënten van 2 jaar en ouder is gebaseerd op de volgende
gewichtscategorieën (zie tabel 1).
Tabel 1. Dosis XELJANZ voor patiënten van twee jaar en ouder met polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en juveniele PsA:
Lichaamsgewicht
Dosering
(kg)
10-<20
3,2 mg (3,2 ml drank) tweemaal daags
20-<40
4 mg (4 ml drank) tweemaal daags
40
5 mg (5 ml drank of 5 mg filmomhulde tablet) tweemaal daags
Uw arts kan de dosis verlagen als u lever- of nierproblemen heeft of als aan u bepaalde andere
geneesmiddelen zijn voorgeschreven. Uw arts kan ook de behandeling tijdelijk of blijvend stoppen als
bloedtesten lage aantallen witte bloedcellen of rode bloedcellen laten zien.
XELJANZ is voor oraal (via de mond) gebruik. U kunt XELJANZ met of zonder voedsel innemen.
Probeer XELJANZ elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen (één keer in de ochtend en één keer in de
avond).
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel XELJANZ 1 mg/ml drank heeft ingenomen, vertel dat dan
onmiddellijk aan uw arts of
apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem uw volgende dosis op het
eerstvolgende gebruikelijke moment en ga verder zoals u eerder deed.
Als u stopt met het innemen van dit middel
U moet niet stoppen met het innemen van XELJANZ zonder dat eerst met uw arts te overleggen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en medische hulp behoeven.
De bijwerkingen bij patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en juveniele arthritis
psoriatica kwamen overeen met de bijwerkingen die werden gezien bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis, met uitzondering van enkele infecties (griep, keelontsteking, bijholteontsteking,
virusinfectie) en maag-darmaandoeningen of algemene aandoeningen (buikpijn, misselijkheid, braken,
koorts, hoofdpijn, hoesten), die vaker voorkwamen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis.
Mogelijke ernstige bijwerkingen
In zeldzame gevallen kan een infectie levensbedreigend zijn. Ook longkanker, kanker van de witte
bloedcellen en hartaanval zijn gemeld.
Als u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt, vertel het dan meteen aan uw arts.
Tekenen van ernstige infecties (vaak) zijn onder andere:
koorts en koude rillingen
hoesten
blaren op de huid
buikpijn
hardnekkige hoofdpijn
Tekenen van zweren of gaten (perforaties) in uw maag (soms) zijn onder andere:
koorts
pijn in de maagstreek of buikpijn
bloed in de ontlasting
onverklaarde veranderingen in uw stoelgang
Tekenen van allergische reacties (niet bekend) zijn onder andere:
beklemmend gevoel op de borst
piepende ademhaling
ernstige duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd
zwelling van de lippen, tong of keel
netelroos (huiduitslag met hevige jeuk en bultjes)
Tekenen van bloedstolsels in de longen of aderen (soms: veneuze trombo-embolie) zijn onder
andere:
plotselinge kortademigheid of moeite met ademhalen
pijn op de borst of in de bovenrug
gezwollen been of arm
pijnlijk of gevoelig been
roodheid of verkleuring van het been of de arm
Tekenen van een hartaanval (soms) zijn onder andere:
ernstige pijn of een beklemmend gevoel op de borst (mogelijk uitstralend naar armen, kaak, nek,
rug)
kortademigheid
koud zweet
licht gevoel in het hoofd of plotselinge duizeligheid
Andere bijwerkingen die met XELJANZ zijn waargenomen, worden hieronder vermeld.
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen): longinfectie (pneumonie en ontsteking
van de luchtwegen met hoesten en het opgeven van slijm (bronchitis)), gordelroos (herpes zoster),
infecties van de neus, keel of luchtpijp (nasofaryngitis), griep, ontsteking van de neusbijholten met o.a.
verstopte neus of loopneus (sinusitis), blaasontsteking (cystitis), zere keel (faryngitis), verhoogde
waarden van spierenzymen in het bloed (teken van spierproblemen), maagpijn (buikpijn, mogelijk
door een ontsteking van het maagslijmvlies), braken, diarree, misselijkheid, verstoorde spijsvertering
(indigestie), te weinig witte bloedcellen in het bloed, te weinig rode bloedcellen in het bloed
(bloedarmoede), zwelling van de voeten en handen, hoofdpijn, verhoogde bloeddruk (hypertensie),
hoesten, huiduitslag.
Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen): longkanker, tuberculose, nierinfectie,
huidinfectie, herpes simplex of koortsblaasjes op de lippen (orale herpes), verhoogd creatininegehalte
in het bloed (een mogelijk teken van nierproblemen), verhoogd cholesterol (waaronder verhoogd
LDL), koorts, vermoeidheid, gewichtstoename, uitdroging (dehydratie), spierverrekking,
peesontsteking (tendinitis), gewrichtszwelling, gewrichtsverstuiking, abnormaal gevoel, slecht slapen,
verstopte neusbijholten, kortademigheid of moeite met ademhalen, roodheid van de huid, jeuk,
leververvetting, pijnlijke ontsteking van kleine uitstulpingen van uw darmwand (diverticulitis),
virusinfecties, virusinfecties die het darmkanaal aantasten, bepaalde vormen van huidkanker (niet-
melanome vormen).
Zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 personen): bloedinfectie (sepsis), lymfoom
(kanker van de witte bloedcellen), verspreide tuberculose met betrokkenheid van botten en andere
organen, andere ongebruikelijke infecties, gewrichtsinfecties, verhoogde waarden van leverenzymen in
het bloed (teken van leverproblemen), pijn in de spieren en gewrichten.
Zeer zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 personen): tuberculose met
betrokkenheid van de hersenen en het ruggenmerg, hersenvliesontsteking, o.a. met stijve nek, koorts,
hoofdpijn, misselijkheid (meningitis), infectie van weke delen en bindweefsel (zit overal in het lichaam
en houdt botten, spieren en organen bij elkaar).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos of fles
na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities ten aanzien van de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke fles en verpakking ter bescherming tegen licht.
60 dagen na opening weggooien.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de oplossing zichtbare tekenen van bederf vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is tofacitinib.
Elke 1 ml bevat 1 mg tofacitinib (als tofacitinibcitraat).
De andere stoffen in dit middel zijn druivenaroma [bevat propyleenglycol (E1520) (zie rubriek
2 `XELJANZ bevat polypropyleenglycol'), glycerine (E422) en natuurlijke smaakstoffen],
zoutzuur, melkzuur (E270), gezuiverd water, natriumbenzoaat (E211) (zie rubriek 2 `XELJANZ
bevat natriumbenzoaat' en `XELJANZ bevat natrium'), sucralose (E955) en xylitol (E967).
Hoe ziet XELJANZ eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
XELJANZ 1 mg/ml drank is een heldere, kleurloze oplossing.
De 1 mg/ml drank wordt geleverd in witte 250 ml-flessen van HDPE met daarin 240 ml drank. Elke
verpakking bevat één fles van HDPE, één press-in bottle adapter (verder in de tekst aangeduid als
`stop') en één doseerspuit voor orale toediening met maatstreepjes voor 3,2 ml, 4 ml en 5 ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België /Belgique / Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
België /Belgique / Belgien
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer S.A./N.V.
Tel. +3705 2514000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: +359 2 970 4333
Tel.: +36 1 488 37 00
Ceská republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel.: +420 283 004 111
Tel: +35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer Norge AS
Tel: +49 (0)800 8535555
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel: +421-2-3355 5500
+44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: + 354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21.
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
PFIZER .. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel.: +371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <MM/JJJJ> of <maand/JJJJ>.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
7.
Gebruiksaanwijzing voor XELJANZ drank
Lees deze gebruiksaanwijzing voordat u XELJANZ drank gaat innemen. Er kan nieuwe
informatie in staan.
Belangrijke informatie over het afmeten van XELJANZ drank
Gebruik altijd de doseerspuit voor orale toediening die bij uw XELJANZ drank geleverd wordt
om de aan u voorgeschreven dosis af te meten en toe te dienen. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Vraag dan uw zorgverlener of apotheker om te laten zien hoe u uw voorgeschreven dosis moet
afmeten.
Hoe moet ik XELJANZ bewaren?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gooi overgebleven XELJANZ drank na 60 dagen weg.
Als geheugensteuntje wanneer u uw fles XELJANZ moet weggooien, kunt u de datum van het eerste
· 1 stop
· 1 fles XELJANZ drank
· 1 doseerspuit voor orale toediening
stop
Stap 1. De fles uit de doos nemen
Neem de fles XELJANZ drank uit de doos.
Open de fles. Verwijder de verzegeling van de bovenkant van de fles (alleen eerste keer).
Gooi de kindveilige dop niet weg.
Opmerking: de fles hoeft voor gebruik
niet geschud te worden.
Stap 3. De stop plaatsen
Stap 3. De stop plaatsen
Neem de stop en de doseerspuit voor orale toediening uit de plastic verpakking. Zet de fles op een vlak
oppervlak, houd hem stevig vast en duw het geribbelde einde van de stop met uw duimen helemaal in
de hals van de fles.
Opmerking: trek de stop, nadat deze in de fles is geplaatst, niet meer uit de fles.
Stap 4. De lucht uit de doseerspuit
verwijderen
Duw de zuiger van de doseerspuit helemaal in de spuit om overtollige lucht te verwijderen.
Stap 5. De doseerspuit in de fles steken
Steek de doseerspuit door de opening van de stop in de rechtopstaande fles, totdat hij stevig op zijn
plaats zit.
Houd de doseerspuit op zijn plaats en draai de fles ondersteboven. Trek de zuiger terug.
Als u luchtbelletjes ziet in de doseerspuit, duw de zuiger dan helemaal in de spuit zodat de drank weer
in de fles komt. Trek vervolgens uw voorgeschreven dosis drank in de spuit.
Stap 7. Doseerspuit verwijderen
Draai de fles rechtop en plaatst hem op een vlak oppervlak. Verwijder de doseerspuit uit de stop en
fles door de doseerspuit recht naar boven te trekken.
Controleer of de juiste dosis in de doseerspuit zit.
Als de dosis niet juist is, steek de punt van de doseerspuit dan stevig in de stop. Duw de zuiger
volledig in zodat de drank terugstroomt in de fles. Herhaal stap 6 en 7.
Stap 9. De dosis XELJANZ innemen
Plaats de punt van de doseerspuit tegen de binnenkant van de wang van de patiënt.
Duw de zuiger langzaam helemaal in de spuit, zodat u al het geneesmiddel dat in de spuit zit toedient.
Zorg ervoor dat de patiënt tijd heeft om het geneesmiddel door te slikken.
Sluit de fles goed af door de kindveilige dop rechtsom te draaien, terwijl u de stop op zijn plaats houdt.
Plaats de fles terug in de doos en sluit de doos om XELJANZ drank te beschermen tegen licht.
Stap 11. De doseerspuit reinigen
Verwijder de zuiger uit de cilinder van de spuit door de zuiger en de cilinder uit elkaar te trekken.
Spoel de beide onderdelen na elk gebruik schoon met water.
Laat ze aan de lucht drogen; leg daarna de doseerspuit weer terug in de doos bij de drank.
Bewaar de doseerspuit samen met de XELJANZ drank.
Gooi de doseerspuit niet weg.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
