Xgeva 120 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XGEVA 120 mg oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 120 mg denosumab in 1,7 ml oplossing (70 mg/ml).
Denosumab is een humaan monoklonaal IgG2-antilichaam geproduceerd in een zoogdiercellijn
(Chinese hamster ovariumcellen) via recombinant DNA-technologie.
Hulpstof met bekend effect
Elke 1,7 ml oplossing bevat 78 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof).
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing die sporen kan bevatten van doorschijnende tot witte
eiwitachtige deeltjes.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Preventie van botcomplicaties (pathologische fractuur, bestraling van bot, ruggenmergcompressie of
chirurgie van het bot) bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij bot is betrokken (zie
rubriek 5.1).
Behandeling van volwassenen en adolescenten met een volgroeid skelet met reusceltumor van het bot
(‘giant cell tumour of bone’) die niet-reseceerbaar is of waarbij chirurgische resectie waarschijnlijk
leidt tot ernstige morbiditeit.
4.2
Dosering en wijze van toediening
XGEVA moet worden toegediend onder de verantwoordelijkheid van een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg.
Dosering
Dagelijkse suppletie met ten minste 500 mg calcium en 400 IE vitamine D is bij alle patiënten
noodzakelijk, tenzij er sprake is van hypercalciëmie (zie rubriek 4.4).
De bijsluiter en de herinneringskaart voor patiënten moeten worden meegegeven aan patiënten die
worden behandeld met XGEVA.
Preventie van botcomplicaties bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij bot is betrokken
De aanbevolen dosering is 120 mg toegediend als een enkelvoudige subcutane injectie eenmaal per
4 weken in dij, buik of bovenarm.
2
Reusceltumor van het bot
De aanbevolen dosering van XGEVA is 120 mg toegediend als een enkelvoudige subcutane injectie
eenmaal per 4 weken in de dij, buik of bovenarm met extra doses van 120 mg op dag 8 en 15 van de
behandeling in de eerste maand van de therapie.
Patiënten in de fase II-studie die een volledige resectie van een reusceltumor van het bot hebben
ondergaan, zijn na de chirurgische ingreep nog eens 6 maanden behandeld, overeenkomstig het studie
protocol.
Patiënten met een reusceltumor van het bot dienen met regelmatige intervallen te worden onderzocht
om na te gaan of ze nog steeds baat hebben bij de behandeling. Bij patiënten bij wie de ziekte met
XGEVA onder controle is gebracht, is het effect van het onderbreken of stopzetten van de behandeling
niet beoordeeld. Beperkte gegevens bij deze patiënten duiden echter niet op een terugval na
stopzetting van de behandeling.
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 4.4 voor
aanbevelingen voor de monitoring van calcium, en rubriek 4.8 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
De veiligheid en werkzaamheid van denosumab zijn niet onderzocht bij patiënten met een
leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Ouderen (leeftijd ≥ 65)
Voor ouderen is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van XGEVA zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten (leeftijd
< 18 jaar) behalve bij adolescenten met een volgroeid skelet (leeftijd 12-17 jaar) met een reusceltumor
van het bot.
XGEVA wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten (leeftijd < 18 jaar) behalve bij adolescenten
met een volgroeid skelet (leeftijd 12-17 jaar) met een reusceltumor van het bot (zie rubriek 4.4).
Behandeling van adolescenten met een volgroeid skelet met een reusceltumor van het bot die
niet-reseceerbaar is of waarbij chirurgische resectie waarschijnlijk leidt tot ernstige morbiditeit: de
dosering is gelijk aan die bij volwassenen.
Remming van RANK/RANK-ligand (RANKL) werd in experimenteel onderzoek bij dieren
geassocieerd met remming van botgroei en afwezigheid van tanddoorbraak. Deze veranderingen
waren gedeeltelijk reversibel bij stopzetting van RANKL-remming (zie rubriek 5.3).
Wijze van toediening
Voor subcutaan gebruik.
Voor instructies over het gebruik, de hantering en de verwijdering, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Ernstige, onbehandelde hypocalciëmie (zie rubriek 4.4).
Niet-genezen laesies als gevolg van kaak- of mondchirurgie.
3
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Suppletie van calcium en vitamine D
Suppletie van calcium en vitamine D is bij alle patiënten noodzakelijk, tenzij er sprake is van
hypercalciëmie (zie rubriek 4.2).
Hypocalciëmie
Reeds bestaande hypocalciëmie dient voorafgaand aan behandeling met XGEVA te worden
gecorrigeerd. Hypocalciëmie kan op elk moment tijdens de behandeling met XGEVA optreden. De
calciumspiegel dient te worden gecontroleerd (i) vóór de toediening van de eerste dosis XGEVA, (ii)
binnen twee weken na de eerste dosis, (iii) als symptomen optreden die kunnen duiden op
hypocalciëmie (zie rubriek 4.8 voor de symptomen). Tijdens de behandeling van patiënten met
risicofactoren voor hypocalciëmie, of indien dit aangewezen is op basis van de klinische toestand van
de patiënt, dient aanvullende controle van de calciumspiegel te worden overwogen.
Patiënten dienen te worden gestimuleerd om symptomen te melden die kunnen duiden op
hypocalciëmie. Als er tijdens de behandeling met XGEVA hypocalciëmie optreedt, kunnen
aanvullende calciumsuppletie en aanvullende controle noodzakelijk zijn.
In de postmarketingsetting is ernstige symptomatische hypocalciëmie (inclusief gevallen met fatale
afloop) gemeld (zie rubriek 4.8), waarbij de meeste gevallen zich voordeden tijdens de eerste weken
van de behandeling, al kunnen deze zich ook later voordoen.
Nierfunctiestoornis
Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) of patiënten die worden
gedialyseerd, hebben een verhoogd risico om hypocalciëmie te ontwikkelen. Het risico op het
ontwikkelen van hypocalciëmie en de hierbij optredende verhoging van het parathyroïdhormoon stijgt
met een toenemende graad van nierinsufficiëntie. Regelmatige controle van de calciumspiegel is
vooral bij deze patiënten belangrijk.
Osteonecrose van de kaak (ONJ)
ONJ is vaak gemeld bij patiënten die XGEVA toegediend kregen (zie rubriek 4.8).
De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet worden uitgesteld bij patiënten met niet-genezen
open beschadigingen van zachte weefsels in de mond. Voorafgaand aan de behandeling met
denosumab wordt een tandheelkundig onderzoek met een preventieve tandheelkundige behandeling en
een individuele risico-baten beoordeling aanbevolen.
De volgende risicofactoren moeten worden overwogen bij de beoordeling van het risico op het
ontwikkelen van ONJ bij een patiënt:
•
potentie van het geneesmiddel dat de botresorptie remt (hoger risico bij zeer krachtige
middelen), toedieningsweg (hoger risico bij parenterale toediening) en de cumulatieve dosis van
botresorptie therapie.
•
kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornis, infectie), roken.
•
gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers,
radiotherapie aan hoofd en nek.
•
slechte mondhygiëne, parodontitis, slecht passend kunstgebit, reeds bestaande tandheelkundige
ziekte, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. het trekken van een tand of kies).
4
Alle patiënten dienen te worden gestimuleerd te zorgen voor een goede mondhygiëne, regelmatig voor
controle naar de tandarts te gaan en onmiddellijk eventuele problemen in de mond te melden zoals
mobiliteit van gebitselementen, pijn of zwelling, of niet-genezende zweren of pusafscheiding tijdens
de behandeling met denosumab. Gedurende de behandeling moeten invasieve tandheelkundige
ingrepen alleen na zorgvuldige overweging worden uitgevoerd en moet de ingreep niet kort voor of na
het toedienen van XGEVA plaatsvinden.
Het behandelplan van de patiënten bij wie ONJ optreedt, moet worden opgesteld in nauwe
samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of kaakchirurg die deskundig is op het
gebied van ONJ. Een tijdelijke onderbreking van de behandeling met XGEVA dient te worden
overwogen tot de aandoening verdwijnt en, waar mogelijk, risicofactoren die hiertoe bijdragen zijn
verminderd.
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van denosumab. Mogelijke
risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van
steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te
worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten
die denosumab toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen optreden, waaronder chronische
oorinfecties.
Atypische femurfracturen
Atypische femurfracturen zijn gerapporteerd bij patiënten die worden behandeld met denosumab (zie
rubriek 4.8). Atypische femurfracturen, gelokaliseerd in de subtrochantaire en de diafyseregio, kunnen
na een minimaal trauma of zonder trauma optreden. Deze fracturen worden gekarakteriseerd door
specifieke radiografische beelden. Atypische femurfracturen zijn tevens gerapporteerd bij patiënten
met bepaalde comorbiditeiten (bijv. vitamine D-deficiëntie, reumatoïde arthritis, hypofosfatasemie) en
bij patiënten die behandeld zijn met bepaalde geneesmiddelen (bijv. bisfosfonaten, glucocorticoïden,
protonpompremmers). Deze fracturen zijn ook opgetreden zonder antiresorptieve therapie.
Soortgelijke gerapporteerde fracturen die geassocieerd worden met bisfosfonaten zijn vaak bilateraal;
daarom dient het contralaterale femur te worden onderzocht bij patiënten die worden behandeld met
denosumab en een femurschachtfractuur hebben gehad. Indien een atypische femurfractuur bij een
patiënt vermoed wordt, dient het staken van de therapie met XGEVA te worden overwogen in
afwachting van de op de individuele risico-batenbalans gebaseerde evaluatie van de patiënt. Tijdens de
behandeling met denosumab dienen patiënten te worden geadviseerd om nieuwe of ongebruikelijke
pijn in de dij, de heup of de lies te melden. Patiënten met deze symptomen moeten worden onderzocht
op een onvolledige femurfractuur.
Hypercalciëmie na het stopzetten van de behandeling bij patiënten met reusceltumor van het bot en bij
patiënten met een groeiend skelet
Klinisch significante hypercalciëmie waarvoor ziekenhuisopname vereist is en acuut nierletsel als
complicatie is gemeld bij met XGEVA behandelde patiënten met reusceltumor van het bot, weken of
maanden na het stopzetten van de behandeling.
Controleer patiënten na het stopzetten van de behandeling op tekenen en symptomen van
hypercalciëmie, overweeg een periodieke beoordeling van de serumcalciumspiegel en beoordeel
opnieuw de suppletiebehoefte van calcium en vitamine D van de patiënt (zie rubriek 4.8).
XGEVA wordt niet aanbevolen bij patiënten met een groeiend skelet (zie rubriek 4.2). Klinisch
significante hypercalciëmie werd ook gerapporteerd bij deze patiëntgroep, weken tot maanden na het
stopzetten van de behandeling.
5
Overige
Patiënten die worden behandeld met XGEVA dienen niet tegelijkertijd te worden behandeld met
andere denosumab-bevattende geneesmiddelen (voor de indicatie osteoporose).
Patiënten die worden behandeld met XGEVA dienen niet tegelijkertijd te worden behandeld met
bisfosfonaten.
Maligniteit in een reusceltumor van het bot of progressie naar gemetastaseerde ziekte komt niet vaak
voor en is een bekend risico bij patiënten met een reusceltumor van het bot. Patiënten moeten worden
gecontroleerd op radiologische tekenen van maligniteit, nieuwe radiolucentie of osteolyse. De
beschikbare klinische gegevens duiden niet op een verhoogd risico van maligniteit bij patiënten met
een reusceltumor van het bot die behandeld werden met XGEVA.
Waarschuwingen voor hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat sorbitol. Er moet rekening worden gehouden met het additieve effect van
gelijktijdig toegediende producten die sorbitol (of fructose) bevatten en inname van sorbitol (of
fructose) via de voeding.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 120 mg, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
In klinische onderzoeken werd XGEVA toegediend in combinatie met standaardbehandeling tegen
kanker en bij personen die eerder bisfosfonaten hadden gekregen. Er waren geen klinisch relevante
veranderingen in dalserumconcentraties en de farmacodynamiek van denosumab (voor creatinine
gecorrigeerde urinaire N-telopeptide; uNTx/Cr) door gelijktijdige chemotherapie en/of
hormoontherapie of door eerdere blootstelling aan intraveneus toegediend bisfosfonaat.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van denosumab bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
XGEVA wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Vrouwen moeten worden geadviseerd niet zwanger
te worden tijdens en ten minste 5 maanden na een behandeling met XGEVA. De effecten van XGEVA
zijn waarschijnlijk uitgesprokener tijdens het tweede en het derde trimester van de zwangerschap
aangezien de passage van monoklonale antilichamen door de placenta lineair verloopt met het
vorderen van de zwangerschap, waarbij de grootste hoeveelheid passeert tijdens het derde trimester.
Borstvoeding
Het is niet bekend of denosumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor de
pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Onderzoeken bij knock-out muizen suggereren
dat de afwezigheid van RANKL gedurende de zwangerschap de ontwikkeling van de borstklieren kan
belemmeren, wat postpartum leidt tot een verstoorde lactatie (zie rubriek 5.3). Er moet worden
besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met XGEVA moet worden gestaakt
dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het
voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
6
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van denosumab op de vruchtbaarheid bij de mens.
Resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft de
vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
XGEVA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algehele veiligheidsprofiel komt overeen voor alle goedgekeurde indicaties van XGEVA.
Hypocalciëmie is zeer vaak gemeld na toediening van XGEVA, vooral in de eerste twee weken.
Hypocalciëmie kan ernstig en symptomatisch zijn (zie rubriek 4.8 – beschrijving van geselecteerde
bijwerkingen). De afname van de serumcalciumspiegel werd over het algemeen adequaat opgevangen
door calcium- en vitamine-D-suppletie. De meest voorkomende bijwerking met XGEVA is
skeletspierstelselpijn. Gevallen van osteonecrose van de kaak (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.8 –
beschrijving van geselecteerde bijwerkingen) zijn vaak gezien bij patiënten die behandeld worden met
XGEVA.
Tabel met bijwerkingen
De volgende conventie is gebruikt voor de classificatie van de bijwerkingen op basis van
incidentiecijfers in vier klinische fase III-onderzoeken, twee klinische fase II-onderzoeken en
postmarketingervaring (zie tabel 1): zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000,
< 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep en systeem/orgaanklasse
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1. Bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot
was betrokken, multipel myeloom, of met reusceltumor van het bot
MedDRA
Frequentiecategorie
Bijwerkingen
systeem/orgaanklasse
Neoplasmata, benigne, maligne
Vaak
Nieuwe primaire maligniteit
1
en niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Overgevoeligheid voor het
geneesmiddel
1
Zelden
Anafylactische reactie
1
Voedings- en
Zeer vaak
Hypocalciëmie
1, 2
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypofosfatemie
Soms
Hypercalciëmie na het stopzetten
van de behandeling bij patiënten
met reusceltumor van het bot
3
Ademhalingsstelsel-,
Zeer vaak
Dyspneu
borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree
Vaak
Tandextractie
Huid- en
Vaak
Hyperhidrosis
onderhuidaandoeningen
Soms
Lichenoïde reacties door
medicijngebruik
1
7
MedDRA
systeem/orgaanklasse
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Frequentiecategorie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Bijwerkingen
Skeletspierstelselpijn
1
Osteonecrose van de kaak
1
Atypische femurfractuur
1
Osteonecrose van de uitwendige
gehoorgang
3,4
1
2
Zie rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Zie rubriek Andere speciale patiëntengroepen
3
Zie rubriek 4.4
4
Klasse effect
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hypocalciëmie
Een hogere incidentie van hypocalciëmie bij patiënten behandeld met denosumab in vergelijking met
zoledroninezuur is waargenomen in klinische onderzoeken naar SRE-preventie.
De hoogste incidentie van hypocalciëmie werd waargenomen in een fase III-onderzoek bij patiënten
met multipel myeloom. Hypocalciëmie werd gemeld bij 16,9% van de patiënten behandeld met
XGEVA en bij 12,4% van de patiënten behandeld met zoledroninezuur. Een graad 3-afname in
serumcalciumspiegels werd waargenomen bij 1,4% van de patiënten die werden behandeld met
XGEVA en bij 0,6% van de patiënten die werden behandeld met zoledroninezuur. Een graad 4-afname
in serumcalciumspiegels werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten behandeld met XGEVA en bij
0,1% van de patiënten behandeld met zoledroninezuur.
In drie actief gecontroleerde klinische fase III-onderzoeken bij patiënten met gevorderde maligniteiten
waarbij bot was betrokken, werd bij 9,6% van de met XGEVA behandelde patiënten en bij 5,0% van
de met zoledroninezuur behandelde patiënten hypocalciëmie gemeld.
Er deed zich een graad 3-afname van de serumcalciumspiegel voor bij 2,5% van de met XGEVA
behandelde patiënten en bij 1,2% van de patiënten behandeld met zoledroninezuur. Er was sprake van
een graad 4-afname van de serumcalciumspiegel bij 0,6% van de met XGEVA behandelde patiënten
en bij 0,2% van de patiënten behandeld met zoledroninezuur (zie rubriek 4.4).
In twee klinische fase II-onderzoeken met één onderzoeksarm bij patiënten met reusceltumor van het
bot, werd bij 5,7% van de patiënten hypocalciëmie gemeld. Geen van de ongewenste voorvallen
werden als ernstig beoordeeld.
In de postmarketingsetting is ernstige symptomatische hypocalciëmie (inclusief gevallen met fatale
afloop) gemeld, waarbij de meeste gevallen optraden tijdens de eerste weken na het starten van de
behandeling. Voorbeelden van klinische manifestaties van ernstige symptomatische hypocalciëmie
omvatten onder meer verlenging van het QT-interval, tetanie, epileptische aanvallen en veranderde
mentale toestand (waaronder coma) (zie rubriek 4.4). Symptomen van hypocalciëmie in klinische
onderzoeken omvatten paresthesieën of spierstijfheid, spiertrekkingen, spasmen en spierkrampen.
Osteonecrose van de kaak (ONJ)
In klinische studies was de incidentie van ONJ hoger naarmate men langer aan de therapie werd
blootgesteld; ONJ werd ook vastgesteld na het stoppen van de behandeling met XGEVA, waarvan de
meeste gevallen zich binnen 5 maanden na de laatste dosis voordeden. Patiënten met een
voorgeschiedenis van ONJ of osteomyelitis van de kaak, een actieve aandoening van het gebit of de
kaak waarbij een chirurgische ingreep noodzakelijk is, geen genezing na tandheelkundige
behandeling/mondchirurgie of een geplande invasieve tandheelkundige ingreep werden uitgesloten
van deelname aan de klinische onderzoeken.
8
Een hogere incidentie van ONJ bij patiënten die werden behandeld met denosumab vergeleken met
zoledroninezuur werd waargenomen in klinische onderzoeken naar SRE-preventie. De hoogste
incidentie van ONJ werd waargenomen in een fase III-onderzoek bij patiënten met multipel myeloom.
In de dubbelblinde behandelfase van dit onderzoek werd ONJ bevestigd bij 5,9% van de met XGEVA
behandelde patiënten (mediane blootstelling van 19,4 maanden, spreiding: 1-52) en bij 3,2% van de
patiënten behandeld met zoledroninezuur. Na voltooiing van de dubbelblinde behandelfase van dit
onderzoek, was de incidentie van ONJ gecorrigeerd voor patiëntjaren van bevestigde ONJ in de
XGEVA-groep (mediane blootstelling van 19,4 maanden, spreiding: 1-52), 2,0 per 100 patiëntjaren
tijdens het eerste jaar van de behandeling, 5,0 in het tweede jaar en daarna 4,5. De mediane tijd tot
ONJ was 18,7 maanden (spreiding: 1-44).
In de primaire behandelfases van drie actief gecontroleerde klinische fase III-onderzoeken bij
patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken, werd ONJ bevestigd bij 1,8% van
de met XGEVA behandelde patiënten (mediane blootstelling van 12,0 maanden; spreiding: 0,1-40,5)
en bij 1,3% van de met zoledroninezuur behandelde patiënten. De klinische kenmerken van deze
gevallen waren in de behandelgroepen vergelijkbaar. Van de proefpersonen met bevestigde ONJ
hadden de meesten (81% in beide behandelgroepen) een voorgeschiedenis van tandextractie, slechte
mondhygiëne en/of gebruik van een tandheelkundig hulpmiddel. De meeste proefpersonen werden
behandeld met chemotherapie.
De onderzoeken bij patiënten met borst- of prostaatkanker waren inclusief een verlengingsfase van de
behandeling met XGEVA (mediane totale blootstelling van 14,9 maanden; spreiding: 0,1-67,2).
Tijdens de verlengingsfase van de behandeling werd ONJ bevestigd bij 6,9% van de patiënten met
borstkanker en met prostaatkanker.
De totale incidentie van ONJ gecorrigeerd voor patiëntjaren was 1,1 per 100 patiëntjaren gedurende
het eerste jaar van de behandeling, 3,7 in het tweede jaar en vervolgens 4,6. De mediane tijd tot ONJ
was 20,6 maanden (spreiding: 4–53).
Een niet-gerandomiseerd, retrospectief, observationeel onderzoek bij 2.877 patiënten met kanker die
werden behandeld met XGEVA of zoledroninezuur in Zweden, Denemarken en Noorwegen toont aan
dat het incidentiepercentage van medisch bevestigd ONJ na 5 jaar 5,7% was (95% BI: 4,4; 7,3;
mediane follow-uptijd van 20 maanden [bereik 0,2-60]) in een cohort van patiënten die werden
behandeld met XGEVA en 1,4% (95% BI: 0,8; 2,3; mediane follow-uptijd van 13 maanden [bereik
0,1-60]) in een apart cohort van patiënten die werden behandeld met zoledroninezuur. Het
incidentiepercentage van ONJ na 5 jaar bij patiënten die van zoledroninezuur overstapten op XGEVA
was 6,6% (95% BI: 4,2; 10,0; mediane follow-uptijd van 13 maanden [bereik 0,2-60]).
In een fase III onderzoek bij patiënten met niet-uitgezaaide prostaatkanker (een patiëntenpopulatie
waarvoor XGEVA niet is geïndiceerd), die langer, tot 7 jaar, zijn blootgesteld aan behandeling, was de
incidentie van bevestigde ONJ gecorrigeerd voor patiëntjaren 1,1 per 100 patiëntjaren gedurende het
eerste jaar van de behandeling, 3,0 in het tweede jaar, en vervolgens 7,1.
In een langdurig, open-label klinisch fase II-onderzoek bij patiënten met reusceltumor van het bot
(Studie 6, zie rubriek 5.1) werd ONJ bevestigd bij 6,8% van de patiënten, waaronder één adolescent
(mediaan aantal doseringen was 34; spreiding 4-116). Bij de voltooiing van de studie was de mediane
deelnameduur aan de studie inclusief safety follow-upfase 60,9 maanden (spreiding: 0-112,6). De
totale incidentie van bevestigde ONJ gecorrigeerd voor patiëntjaren was 1,5 per 100 patiëntjaren (0,2
per 100 patiëntjaren tijdens het eerste jaar van de behandeling, 1,5 in het tweede jaar, 1,8 in het derde
jaar, 2,1 in het vierde jaar, 1,4 in het vijfde jaar en daarna 2,2). De mediane tijd tot ONJ was
41 maanden (spreiding: 11-96).
Geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheidsreacties
In de postmarketingsetting zijn gevallen van overgevoeligheid, inclusief uitzonderlijke gevallen van
anafylactische reacties, gerapporteerd bij patiënten die XGEVA toegediend kregen.
9
Atypische femurfracturen
In het klinisch onderzoeksprogramma zijn atypische femurfracturen soms gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met XGEVA en het risico nam toe naarmate de behandeling langer duurde.
Deze fracturen traden op tijdens de behandeling en tot 9 maanden nadat de behandeling was stopgezet
(zie rubriek 4.4).
Skeletspierstelselpijn
In de postmarketingsetting werd skeletspierstelselpijn, waaronder ernstige gevallen, gemeld bij
patiënten die XGEVA kregen. In klinische onderzoeken kwam skeletspierstelselpijn zeer vaak voor in
zowel de groep met denosumab als die met zoledroninezuur. Skeletspierstelselpijn die leidde tot
stopzetting van de onderzoeksbehandeling kwam soms voor.
Nieuwe primaire maligniteit
In de primaire dubbelblinde behandelfases van vier actief gecontroleerde klinische fase
III-onderzoeken bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken, werd een
nieuwe primaire maligniteit gerapporteerd bij 54 (1,5%) van de 3691 met XGEVA behandelde
patiënten (mediane blootstelling van 13,8 maanden; spreiding: 1,0-51,7) en bij 33 (0,9%) van de 3688
met zoledroninezuur behandelde patiënten (mediane blootstelling van 12,9 maanden; spreiding:
1,0-50,8).
De cumulatieve incidentie na één jaar was respectievelijk 1,1% voor denosumab en 0,6% voor
zoledroninezuur.
Er bestond geen duidelijk behandelingsgerelateerd patroon voor afzonderlijke vormen van kanker of
kankergroepen.
Lichenoïde reacties door medicijngebruik
Lichenoïde reacties door medicijngebruik (bijvoorbeeld reacties die lijken op lichen planus) zijn
gemeld bij patiënten in de postmarketingsetting.
Pediatrische patiënten
XGEVA werd beoordeeld in een open-label onderzoek waarin 28 adolescenten met een volgroeid
skelet en met reusceltumor van het bot waren opgenomen. Op basis van deze beperkte gegevens leek
het bijwerkingenprofiel overeen te komen met dat van volwassenen.
Klinisch significante hypercalciëmie na het stopzetten van de behandeling is gemeld in de
postmarketingsetting bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.4).
Andere speciale patiëntengroepen
Nierfunctiestoornis
In een klinisch onderzoek hadden patiënten zonder een gevorderde maligniteit met een ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) of patiënten met nierdialyse een verhoogd risico op
het ontwikkelen van hypocalciëmie wanneer zij geen calciumsuppletie kregen. Het risico op de
ontwikkeling van hypocalciëmie tijdens de behandeling met XGEVA stijgt naarmate de ernst van de
nierinsufficiëntie toeneemt. In een klinisch onderzoek bij patiënten zonder gevorderde kanker trad,
ondanks calciumsuppletie, hypocalciëmie op bij 19% van de patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij 63% van de patiënten die met nierdialyse
werden behandeld. De totale incidentie van klinisch significante hypocalciëmie was 9%.
Hierbij optredende verhogingen van de waarden voor parathyroïdhormoon werden eveneens
waargenomen bij met XGEVA behandelde patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of patiënten die
met nierdialyse werden behandeld. De controle van calciumspiegels en voldoende inname van calcium
en vitamine D is vooral belangrijk bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
10
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In klinische onderzoeken is geen ervaring opgedaan met overdosering. XGEVA is in klinische
onderzoeken toegediend in doseringen tot maximaal 180 mg per 4 weken en 120 mg wekelijks
gedurende 3 weken.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor behandeling van botziekten – andere
geneesmiddelen die de botstructuur en mineralisatie beïnvloeden, ATC-code: M05BX04
Werkingsmechanisme
RANKL komt voor als een transmembraaneiwit of een oplosbaar eiwit. RANKL is essentieel voor de
vorming, functie en overleving van osteoclasten, het celtype dat als enige verantwoordelijk is voor
botresorptie. Door RANKL gestimuleerde verhoogde osteoclastactiviteit is een belangrijke mediator
voor botdestructie bij gemetastaseerde botziekte en multipel myeloom. Denosumab is een humaan
monoklonaal antilichaam (IgG2) dat zich richt op, en met hoge affiniteit en specificiteit bindt aan
RANKL, waardoor wordt voorkomen dat er interactie tussen RANKL en RANK optreedt. Dit leidt tot
minder osteoclasten en een verminderde functie van de osteoclasten, en dus tot minder botresorptie en
door kanker geïnduceerde vernietiging van botweefsel.
Reusceltumoren van het bot worden gekenmerkt door neoplastische stromacellen met expressie van
RANK-ligand en osteoclastachtige reuscellen met RANK-expressie. Bij patiënten met reusceltumor
van het bot bindt denosumab aan RANK-ligand, wat het aantal osteoclastachtige reuscellen significant
verlaagt of deze elimineert. Hierdoor vermindert osteolyse en wordt proliferatief tumorstroma
vervangen door niet-proliferatief, gedifferentieerd, dicht nieuw botweefsel.
Farmacodynamische effecten
In klinische fase II-onderzoeken met patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was
betrokken, resulteerde subcutane (s.c.) toediening van XGEVA elke 4 weken (Q4W) of elke 12 weken
in een snelle afname van markers voor botresorptie (uNTx/Cr, serum-CTx), met binnen 1 week
mediane afnamen met ongeveer 80% voor uNTx/Cr ongeacht eerdere behandeling met een
bisfosfonaat of de uNTx/Cr-spiegel bij baseline. In klinische fase III-onderzoeken met patiënten met
gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken, bleven mediane uNTx/Cr-afnamen van ongeveer
80% gehandhaafd tot en met 49 weken behandeling met XGEVA (120 mg Q4W).
Immunogeniciteit
In klinische onderzoeken zijn geen neutraliserende antilichamen voor denosumab waargenomen bij
patiënten met gevorderde kanker of met reusceltumor van het bot. Met behulp van een gevoelige
immunoassay werd < 1% van de patiënten die tot maximaal 3 jaar werden behandeld met denosumab,
positief getest voor niet-neutraliserende bindende antilichamen. Hierbij werd geen bewijs gevonden
voor veranderde farmacokinetiek, toxiciteit of klinische respons.
11
Klinische werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met botmetastasen van solide tumoren
De werkzaamheid en veiligheid van 120 mg XGEVA s.c. elke 4 weken of 4 mg zoledroninezuur
(dosis aangepast aan verminderde nierfunctie) i.v. elke 4 weken werden vergeleken in drie
gerandomiseerde, dubbelblinde actief gecontroleerde onderzoeken bij voor i.v. bisfosfonaat naïeve
patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken: volwassenen met borstkanker
(onderzoek 1), andere solide tumoren of multipel myeloom (onderzoek 2) en castratieresistente
prostaatkanker (onderzoek 3). Binnen deze actief gecontroleerde klinische onderzoeken is de
veiligheid van 5.931 patiënten geëvalueerd. Patiënten met een voorgeschiedenis van ONJ of
osteomyelitis van de kaak, een actieve gebits- of kaakaandoening met noodzaak van mondchirurgie,
geen genezing na tandheelkundige behandeling/mondchirurgie of een geplande invasieve
tandheelkundige ingreep kwamen niet in aanmerking voor inclusie in deze onderzoeken. De primaire
en secundaire eindpunten beoordeelden het optreden van een of meer botcomplicaties (SRE's). In
onderzoeken die de superioriteit van XGEVA ten opzichte van zoledroninezuur aantoonden, kregen
patiënten een vooraf gespecificeerde tweejarige verlengingsfase van de behandeling met open label
XGEVA aangeboden. Een SRE werd gedefinieerd als een van de volgende: pathologische fractuur
(wervel of niet-wervel), bestraling van bot (inclusief het gebruik van radio-isotopen), chirurgie van bot
of ruggenmergcompressie.
XGEVA verminderde het risico van het optreden van een SRE en de ontwikkeling van meerdere
SRE's (eerste en daaropvolgende) bij patiënten met botmetastasen van solide tumoren (zie tabel 2).
Tabel 2. Werkzaamheidresultaten bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was
betrokken
Onderzoek 1
borstkanker
Onderzoek 2
andere solide
tumoren**
of multipel
myeloom
XGEVA Zoledro-
ninezuur
886
890
20,6
4,2
16,3
Onderzoek 3
prostaatkanker
Gecombineerde
gevorderde kanker
XGEVA
N
1.026
Eerste SRE
Mediane tijd
NB
26,4
(maanden)
Verschil in
NV
mediane tijd
(maanden)
HR (95% BI) /
0,82 (0,71; 0,95) /
RRR (%)
18
Non-inferioriteit / < 0,0001
†
/ 0,0101
†
Superioriteit
p-waarden
Percentage
30,7
36,5
proefpersonen
(%)
Eerste en daaropvolgende SRE*
Gemiddeld
0,46
0,60
aantal/patiënt
Rate Ratio (95%
0,77 (0,66; 0,89) /
BI) / RRR (%)
23
Superioriteit
0,0012
†
p-waarde
SMR per jaar
0,45
0,58
Zoledro-
ninezuur
1.020
XGEVA
950
20,7
Zoledro-
ninezuur
951
17,1
XGEVA
2.862
27,6
Zoledro-
ninezuur
2.861
19,4
3,5
8,2
0,84 (0,71; 0,98) /
16
†
0,0007 / 0,0619
†
0,82 (0,71; 0,95) /
18
†
0,0002 / 0,0085
†
0,83 (0,76; 0,90) /
17
< 0,0001 / < 0,0001
31,4
36,3
35,9
40,6
32,6
37,8
0,44
0,49
0,52
0,61
0,48
0,57
0,90 (0,77; 1,04) /
10
0,1447
†
0,86
1,04
0,82 (0,71; 0,94) /
18
0,0085
†
0,79
0,83
0,82 (0,75; 0,89) /
18
< 0,0001
0,69
0,81
12
Onderzoek 1
borstkanker
XGEVA
N
1.026
950
2.862
Eerste SRE of HCM
Mediane tijd
NB
25,2
19,0
14,4
20,3
17,1
26,6
19,4
(maanden)
HR (95% BI) /
0,82 (0,70; 0,95) /
0,83 (0,71; 0,97) /
0,83 (0,72; 0,96) /
0,83 (0,76; 0,90) /
RRR (%)
18
17
17
17
Superioriteit
0,0074
0,0215
0,0134
< 0,0001
p-waarde
Eerste bestraling van bot
Mediane tijd
NB
NB
NB
NB
NB
28,6
NB
33,2
(maanden)
HR (95% BI) /
0,74 (0,59; 0,94) /
0,78 (0,63; 0,97) /
0,78 (0,66; 0,94) /
0,77 (0,69; 0,87) /
RRR (%)
26
22
22
23
Superioriteit
0,0121
0,0256
0,0071
< 0,0001
p-waarde
NB = niet bereikt; NV = niet voorhanden; HCM = hypercalciëmie door maligniteit; SMR = skeletal morbidity
rate (skeletale morbiditeitfrequentie); HR = Hazard ratio; RRR = relatieve risicoreductie
†
Gecorrigeerde
p-waarden worden weergegeven voor de onderzoeken 1, 2 en 3 (de eindpunten eerste SRE en eerste en
daaropvolgende SRE's); * Geven alle skeletgebeurtenissen in de loop van de tijd weer; alleen gebeurtenissen
≥ 21 dagen na de voorgaande gebeurtenis worden geteld.
** Inclusief niet-kleincellig longcarcinoom, niercelcarcinoom, colorectale kanker, kleincellig longcarcinoom,
blaaskanker, hoofd- en halskanker, gastro-intestinale/urogenitale kanker en overige, met uitzondering van
borst- en prostaatkanker.
Zoledro-
ninezuur
1.020
Onderzoek 2
andere solide
tumoren**
of multipel
myeloom
XGEVA Zoledro-
ninezuur
886
890
Onderzoek 3
prostaatkanker
Gecombineerde
gevorderde kanker
XGEVA
Zoledro-
ninezuur
951
XGEVA
Zoledro-
ninezuur
2.861
Afbeelding 1. Kaplan-Meier diagrammen van tijd tot de eerste SRE tijdens het onderzoek
Onderzoek 1*
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Dmab
ZA
1026
1020
0
697
676
6
514
498
12
306
296
18
99
94
24
4
2
30
886
890
0
387
376
6
202
194
12
96
86
18
28
20
24
0
2
30
950
951
0
582
544
6
361
299
12
168
140
18
70
64
24
18
22
30
GRH0447 v1
Onderzoek 2**
Dmab (N = 886)
ZA (N = 890)
Onderzoek 3*
Dmab (N = 950)
ZA (N = 951)
Dmab (N = 1026)
ZA (N = 1020)
Deel proefpersonen zonder SRE
Onderzoeksmaand
Dmab = Denosumab 120 mg Q4W
ZA = Zoledroninezuur 4 mg Q4W
N = Aantal gerandomiseerde proefpersonen
* = Statistisch significant voor superioriteit; ** = Statistisch significant voor niet-inferioriteit
Ziekteprogressie en totale overleving met botmetastasen van solide tumoren
In alle drie de onderzoeken en de vooraf gespecificeerde analyse van de drie onderzoeken tezamen
was de ziekteprogressie in de XGEVA- en zoledroninezuurgroepen vergelijkbaar.
In onderzoek 1, 2 en 3 was de totale overleving in de XGEVA- en zoledroninezuurgroepen in balans
bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken: patiënten met borstkanker
13
(Hazard ratio en 95% BI: 0,95 [0,81; 1,11]), patiënten met prostaatkanker (Hazard ratio en 95% BI:
1,03 [0,91; 1,17] en patiënten met andere solide tumoren of multipel myeloom (Hazard ratio en 95%
BI: 0,95 [0,83;1,08]). Een post-hocanalyse in onderzoek 2 (patiënten met andere solide tumoren of
multipel myeloom) onderzocht de totale overleving voor de 3 tumortypen gebruikt voor stratificatie
(niet-kleincellig longcarcinoom, multipel myeloom en overige). De totale overleving was langer met
XGEVA bij niet-kleincellig longcarcinoom (Hazard ratio [95% BI] van 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702) en
langer met zoledroninezuur bij multipel myeloom (Hazard ratio [95% BI] van 2,26 [1,13; 4,50];
n = 180) en vergelijkbaar voor XGEVA en zoledroninezuur bij overige tumortypen (Hazard ratio
[95% BI] van 1,08 (0,90; 1,30); n = 894). Dit onderzoek controleerde niet voor prognostische factoren
en antineoplastische behandelingen. In een gecombineerde, vooraf gespecificeerde analyse van de
onderzoeken 1, 2 en 3 was de totale overleving voor XGEVA en zoledroninezuur vergelijkbaar
(Hazard ratio en 95% BI: 0,99 [0,91; 1,07]).
Effect op pijn
De tijd tot verbetering van pijn (d.w.z. ≥ 2 punten lagere BPI-SF-score voor ergste pijn dan bij
baseline) was in alle onderzoeken en de geïntegreerde analysen voor denosumab en zoledroninezuur
vergelijkbaar. In een post-hoc analyse van de gecombineerde dataset werd de mediane tijd tot
verergering van de pijn (> 4 punten hogere score voor ergste pijn) bij patiënten met lichte tot geen pijn
bij baseline met XGEVA langer dan met zoledroninezuur (198 versus 143 dagen) (p = 0,0002).
Klinische werkzaamheid bij patiënten met multipel myeloom
XGEVA werd geëvalueerd in een internationale, gerandomiseerde (1:1), dubbelblinde, actief
gecontroleerde studie waarin XGEVA werd vergeleken met zoledroninezuur bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerd multipel myeloom, studie 4.
In deze studie werden 1.718 patiënten met multipel myeloom met ten minste één botlaesie
gerandomiseerd om 120 mg XGEVA subcutaan elke 4 weken (Q4W) te krijgen of 4 mg
zoledroninezuur intraveneus (i.v.) elke 4 weken (dosis aangepast aan de nierfunctie). De primaire
uitkomstmaat was het aantonen van niet-inferioriteit van tijd tot eerste botcomplicatie (SRE) tijdens
het onderzoek in vergelijking met zoledroninezuur. Secundaire uitkomstmaten omvatten superioriteit
van tijd tot eerste SRE, superioriteit van tijd tot eerste en volgende SRE en totale overleving. Een SRE
werd gedefinieerd als een van de volgende: pathologische fractuur (wervel of niet-wervel), bestraling
van bot (inclusief het gebruik van radio-isotopen), chirurgie van bot of ruggenmergcompressie.
Over beide studiearmen was 54,5% van de patiënten voornemens om een autologe
PBSC-transplantatie te ondergaan, 95,8% gebruikten of waren voornemens een nieuw
anti-myeloom-middel te gebruiken (nieuwe therapieën omvatten bortezomib, lenalidomide of
thalidomide) als eerstelijnsbehandeling en 60,7% van de patiënten had een eerdere SRE. Het aantal
patiënten in beide studiearmen met ISS-stadium I, -stadium II en -stadium III bij diagnose was
respectievelijk 32,4%, 38,2% en 29,3%.
Het mediane aantal toegediende doses was 16 voor XGEVA en 15 voor zoledroninezuur.
Werkzaamheidresultaten uit onderzoek 4 zijn weergegeven in afbeelding 2 en tabel 3.
14
Afbeelding 2. Kaplan-Meier diagram van tijd tot eerste SRE tijdens het onderzoek bij patiënten
met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Denosumab 120 mg Q4W (N = 859)
Zoledroninezuur 4 mg Q4W (N = 859)
1,0
Deel proefpersonen zonder SRE
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Denosumab 120 mg Q4W 859 583 453 370 303 243 197 160 127
Zoledroninezuur 4 mg Q4W 859 595 450 361 288 239 190 152 125
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Onderzoeksmaand
N = aantal gerandomiseerde proefpersonen
99
95
27
77
69
30
50
48
33
35
31
36
22
18
39
Tabel 3. Werkzaamheidresultaten voor XGEVA in vergelijking met zoledroninezuur bij
patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
XGEVA
zoledroninezuur
(N = 859)
(N = 859)
Eerste SRE
Aantal patiënten met SRE’s (%)
376 (43,8)
383 (44,6)
Mediane tijd tot SRE (maanden)
22,8 (14,7; NE)
23,98 (16,56; 33,31)
Hazard ratio (95% BI)
0,98 (0,85; 1,14)
Eerste en volgende SRE
Gemiddeld aantal gebeurtenissen/patiënt
Rate ratio (95% BI)
Skeletale morbiditeitsfrequentie per jaar
Eerste SRE of HCM
Mediane tijd (maanden)
Hazard ratio (95% BI)
Eerste bestraling van bot
Hazard ratio (95% BI)
Totale overleving
Hazard ratio (95% BI)
NE = niet in te schatten
HCM = hypercalciëmie door maligniteit
0,66
1,01 (0,89; 1,15)
0,61
0,66
0,62
22,14 (14,26; NE)
21,32 (13,86; 29,7)
0,98 (0,85; 1,12)
0,78 (0,53; 1,14)
0,90 (0,70; 1,16)
15
Klinische werkzaamheid en veiligheid bij volwassenen en adolescenten met een volgroeid skelet met
reusceltumor van het bot
De veiligheid en werkzaamheid van XGEVA werden onderzocht in twee open-label
fase II-onderzoeken met één onderzoeksarm (onderzoeken 5 en 6) waarin 554 patiënten werden
opgenomen met reusceltumor van het bot die niet-reseceerbaar was of waarbij chirurgische resectie
waarschijnlijk zou leiden tot ernstige morbiditeit. Patiënten ontvingen elke 4 weken 120 mg XGEVA
subcutaan met een oplaaddosis van 120 mg op dag 8 en 15. Na het stoppen van de behandeling met
XGEVA, kwamen patiënten vervolgens in de safety follow-upfase gedurende minimaal 60 maanden.
Opnieuw starten van behandeling met XGEVA bij proefpersonen in de safety follow-upfase werd
toegestaan bij proefpersonen die eerder een aantoonbare respons hadden op XGEVA (bijv. in het
geval van recidiverende ziekte).
In onderzoek 5 werden 37 volwassen patiënten opgenomen met histologisch bevestigde,
niet-reseceerbare of recidiverende reusceltumor van het bot. De belangrijkste uitkomstmaat van het
onderzoek was responspercentage, gedefinieerd als eliminatie van tenminste 90% van reuscellen in
vergelijking met baseline (of volledige eliminatie van reuscellen in gevallen waarin < 5% van de
tumorcellen uit reuscellen bestaat), óf een gebrek aan progressie van de doellaesie volgens
radiografische metingen in gevallen waarin geen histopathologie beschikbaar was. Van de
35 patiënten die waren opgenomen in de werkzaamheidsanalyse vertoonde 85,7% (95% BI: 69,7;
95,2) een behandelingsrespons op XGEVA. Alle 20 patiënten (100%) met histologische beoordelingen
voldeden aan de responscriteria. Bij de overige 15 patiënten lieten 10 (67%) radiologische metingen
geen progressie zien van de doellaesie.
In onderzoek 6 werden 535 volwassenen of adolescenten met een volgroeid skelet met reusceltumor
van het bot opgenomen. Van deze patiënten hadden er 28 een leeftijd van 12-17 jaar. Patiënten werden
aan een van de drie cohorten toegewezen: cohort 1 omvatte patiënten met een niet chirurgisch te
behandelen ziekte (bijv. sacrale, spinale of meerdere laesies, waaronder longmetastasen); cohort 2
omvatte patiënten met chirurgisch te behandelen ziekte bij wie de geplande chirurgische ingreep werd
geassocieerd met ernstige morbiditeit (bijv. gewrichtsamputatie, amputatie van een ledemaat of
hemipelviëctomie); cohort 3 omvatte patiënten die eerder deelnamen aan onderzoek 5 en zijn
doorgegaan in dit onderzoek. Het primaire doel was het evalueren van het veiligheidsprofiel van
denosumab bij proefpersonen met reusceltumor van het bot. De secundaire uitkomstmaat van het
onderzoek was onder andere de tijd tot ziekteprogressie (gebaseerd op de beoordeling van de
onderzoeker) voor cohort 1 in verhouding tot patiënten zonder chirurgische ingreep bij 6 maanden
voor cohort 2.
In cohort 1 hadden 28 van de 260 behandelde patiënten (10,8%) bij de eindanalyse ziekteprogressie. In
cohort 2 hadden 219 van de 238 (92,0%; 95% BI: 87,8%; 95,1%) beoordeelbare patiënten die
behandeld werden met XGEVA in maand 6 geen chirurgische behandeling ondergaan. Van de
239 proefpersonen in cohort 2 bij wie de locatie van de doellaesie bij baseline of tijdens het onderzoek
zich niet in de longen of weke delen bevond, konden in totaal 82 proefpersonen (34,3%) een
chirurgische behandeling tijdens het onderzoek voorkomen. De werkzaamheidsresultaten bij
adolescenten met een volgroeid skelet kwamen overeen met de resultaten bij volwassenen.
Effect op pijn
In de eindanalyse van de gecombineerde cohorten 1 en 2 werd een klinisch relevante afname in ergste
pijn (d.w.z. ≥ 2 punten afname ten opzichte van baseline) gemeld bij 30,8% van de risicopatiënten
(d.w.z. degenen met een ergste pijnscore van ≥ 2 bij baseline) binnen 1 week behandeling, en
bij ≥ 50% bij week 5. Deze verbeteringen in pijn bleven gehandhaafd bij alle daaropvolgende
beoordelingen.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met XGEVA in alle subgroepen van pediatrische patiënten met botmetastasen
16
naar de preventie van botcomplicaties en subgroepen van pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar
voor de behandeling van reusceltumor van het bot (zie rubriek 4.2 voor informatie over gebruik bij
pediatrische patiënten).
In onderzoek 6 werd XGEVA beoordeeld in een subgroep van 28 adolescente patiënten (13-17 jaar)
met reusceltumor van het bot met skeletrijpheid gedefinieerd als ten minste 1 volgroeid pijpbeen (bijv.
gesloten epifysaire groeiplaat van de humerus) en een lichaamsgewicht ≥ 45 kg. Eén adolescente
proefpersoon met niet chirurgisch te behandelen ziekte (N = 14) had tijdens de eerste behandeling een
terugkeer van de ziekte. Dertien van de 14 proefpersonen met chirurgisch te behandelen ziekte bij wie
de geplande chirurgie werd geassocieerd met ernstige morbiditeit hadden nog geen chirurgie
ondergaan in maand 6.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na subcutane toediening was de biologische beschikbaarheid 62%.
Biotransformatie
Denosumab bestaat als natuurlijk immuunglobuline uitsluitend uit aminozuren en koolhydraten. Het is
niet waarschijnlijk dat denosumab wordt uitgescheiden via hepatische metabole mechanismen. Het
metabolisme en de eliminatie van denosumab volgen waarschijnlijk de wegen van de klaring van
immuunglobulines, resulterend in een afbraak tot kleine peptiden en afzonderlijke aminozuren.
Eliminatie
Bij proefpersonen met gevorderde kanker die werden behandeld met meerdere doses van 120 mg elke
4 weken werd een ongeveer 2-voudige accumulatie in de denosumabconcentraties in serum
waargenomen; steady-state werd na 6 maanden bereikt, in overeenstemming met de tijdonafhankelijke
farmacokinetiek. Bij proefpersonen met multipel myeloom die elke 4 weken 120 mg kregen,
varieerden de mediane dalspiegels met minder dan 8% tussen maand 6 en 12. Bij proefpersonen met
reusceltumor van het bot die 120 mg elke 4 weken kregen met een oplaaddosis op dag 8 en 15, werden
binnen de eerste maand van de behandeling steady-state-spiegels bereikt. Tussen week 9 en 49
varieerden de mediane dalspiegels met minder dan 9%. Bij proefpersonen bij wie de toediening van
120 mg elke 4 weken werd gestaakt, bedroeg de gemiddelde halfwaardetijd 28 dagen (spreiding 14 tot
55 dagen).
Een populatiefarmacokinetische analyse duidde niet op klinisch significante veranderingen in de
systemische blootstelling aan denosumab bij steady-state voor leeftijd (18 tot 87 jaar), ras/etniciteit
(negroïde, Latijns-Amerikaans, Aziatisch en blank bestudeerd), geslacht of type solide tumor of
patiënten met multipel myeloom. Een toename van het lichaamsgewicht werd geassocieerd met
afname van systemische blootstelling, en vice versa. Deze veranderingen werden niet als klinisch
relevant beschouwd, omdat de farmacodynamische effecten gebaseerd op markers voor bot-turnover
consistent waren over een brede range van lichaamsgewichten.
Lineariteit/non-lineariteit
Denosumab vertoonde een farmacokinetiek die in een breed dosisbereik non-lineair was met de dosis,
maar die ongeveer dosisproportioneel toenam bij blootstelling aan doses van 60 mg (of 1 mg/kg) of
hoger. De non-lineariteit is waarschijnlijk het gevolg van een verzadigbare target-gemedieerde
eliminatieroute die bij lage concentraties van belang is.
Nierfunctiestoornis
In onderzoeken met denosumab (60 mg, n = 55 en 120 mg, n = 32) bij patiënten zonder gevorderde
kanker maar met verschillende nierfunctie niveaus, onder wie patiënten die met nierdialyse werden
17
behandeld, bleek de ernst van nierfunctiestoornis geen effect te hebben op de farmacokinetiek van
denosumab; een dosisaanpassing bij verminderde nierfunctie is dus niet noodzakelijk. Controle van de
nierfunctie is niet nodig bij toepassing van XGEVA.
Leverfunctiestoornis
Er is geen specifiek onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis. In het algemeen
worden monoklonale antilichamen niet geëlimineerd via hepatische metabole mechanismen.
Verondersteld wordt dat de farmacokinetiek van denosumab niet wordt beïnvloed door
leverfunctiestoornissen.
Ouderen
Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen geriatrische
en jongere patiënten. Uit gecontroleerde klinische onderzoeken met XGEVA bij patiënten ouder dan
65 jaar met ossaal gemetastaseerde maligniteiten bleek dat de werkzaamheid en veiligheid bij oudere
en jongere patiënten vergelijkbaar was. Bij oudere patiënten is aanpassing van de dosis niet nodig.
Pediatrische patiënten
Bij adolescenten met een volgroeid skelet (12-17 jaar) met reusceltumor van het bot die elke 4 weken
120 mg ontvingen met een oplaaddosis op dag 8 en 15 was de farmacokinetiek van denosumab
vergelijkbaar met die van volwassen proefpersonen met GCTB.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Aangezien de biologische activiteit van denosumab bij dieren specifiek is voor niet-humane primaten,
werd de beoordeling van genetisch gemanipuleerde knock-out muizen of de toepassing van andere
biologische remmers van de RANK/RANKL-pathway, zoals OPG-Fc en RANK-Fc, gebruikt voor de
beoordeling van de farmacodynamische eigenschappen van denosumab in knaagdiermodellen.
In botmetastasemodellen van oestrogeenreceptorpositieve en -negatieve humane borstkanker,
prostaatkanker en niet-kleincellig longcarcinoom bij muizen verminderde OPG-Fc osteolytische,
osteoblastische en osteolytische/osteoblastische laesies, vertraagde het de vorming van
de novo
botmetastasen en verminderde het de groei van tumoren in het skelet. Wanneer OPG-Fc in deze
modellen werd gecombineerd met hormoontherapie (tamoxifen) of chemotherapie (docetaxel), was er
bij respectievelijk borst- en prostaat- of longkanker sprake van een additieve remming van de groei
van tumoren in het skelet. In een muismodel van borsttumorinductie verminderde RANK-Fc de
hormoongeïnduceerde proliferatie in borstepitheel en vertraagde het de tumorvorming.
Standaardtesten om te onderzoeken wat het genotoxiciteitspotentieel van denosumab is, zijn niet
geëvalueerd omdat dergelijke testen niet relevant zijn voor dit molecuul. Vanwege het karakter van
denosumab is het echter onwaarschijnlijk dat dit middel enig potentieel heeft voor genotoxiciteit.
Het carcinogene potentieel van denosumab is niet beoordeeld in langdurig dieronderzoek.
Bij toxiciteitsonderzoeken met enkelvoudige en herhaalde doses bij cynomolgus-apen bleek dat doses
van denosumab die een 2,7 tot 15 maal hogere systemische blootstelling tot gevolg hadden dan de
aanbevolen dosis voor de mens, geen effect hadden op de cardiovasculaire fysiologie, mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid en geen toxiciteit veroorzaakten bij specifieke doelorganen.
In een onderzoek met cynomolgus-apen die gedurende de periode die overeenkwam met het eerste
zwangerschapstrimester denosumab toegediend kregen, veroorzaakten doses van denosumab, die een
9 maal hogere systemische blootstelling tot gevolg hadden dan de aanbevolen dosering bij mensen,
geen maternale toxiciteit of schade aan de foetus tijdens een periode overeenkomend met het eerste
trimester, al werden er geen foetale lymfeklieren onderzocht.
18
In een ander onderzoek met cynomolgus-apen die de gehele zwangerschap denosumab met een
systemische blootstelling die 12 keer hoger was dan bij de dosering voor mensen toegediend kregen,
nam het aantal doodgeborenen en de postnatale mortaliteit toe. Er was sprake van abnormale botgroei
met als gevolg verminderde botsterkte, verminderde hematopoëse en afwijkende gebitspositie. Perifere
lymfeklieren ontbraken en de neonatale groei nam af. Er kon geen drempelwaarde worden vastgesteld
waaronder geen reproductietoxiciteit optrad. Zes maanden na de geboorte vertoonden botgerelateerde
veranderingen herstel en was er geen effect op de tanddoorbraak. De effecten op lymfeklieren en
afwijkende gebitspositie bleven echter bestaan, en bij één dier werd minimale tot matige mineralisatie
in meerdere weefsels gezien (het verband met de behandeling is onzeker). Er waren geen aanwijzingen
voor maternale schade vóór de bevalling. Tijdens de bevalling deden zich zelden nadelige maternale
effecten voor. De ontwikkeling van de maternale borstklieren was normaal.
In preklinisch onderzoek naar botkwaliteit bij apen die langdurig behandeld werden met denosumab
werden afnamen van de bot-turnover geassocieerd met een verbetering van de botsterkte en de
normale bothistologie.
Bij mannelijke muizen die genetisch waren gemanipuleerd om huRANKL tot expressie te brengen
(‘knock-in’ muizen) die werden onderworpen aan een transcorticale fractuur, vertraagde denosumab
de verwijdering van kraakbeen en de remodellering van de fractuur-callus in vergelijking met de
controlegroep, maar de biomechanische sterkte bleek niet nadelig beïnvloed.
In preklinische onderzoeken was bij knock-out muizen zonder RANK of RANKL sprake van
afwezigheid van lactatie als gevolg van de remming van melkklierrijping (lobuloalveolaire
klierontwikkeling tijdens de zwangerschap) en vertoonden ze een stoornis van de lymfekliervorming.
Neonatale RANK/RANKL knock-out muizen vertoonden een verlaagd lichaamsgewicht, verminderde
botgroei, veranderde groeischijven en afwezigheid van tanddoorbraak. Verminderde botgroei,
veranderde groeischijven en verstoorde tanddoorbraak werden ook waargenomen in onderzoeken met
neonatale ratten die RANKL-remmers toegediend hadden gekregen, en deze veranderingen waren
gedeeltelijk reversibel wanneer de toediening van de RANKL-remmer werd gestaakt. Adolescente
primaten die denosumab kregen toegediend in doseringen 2,7 tot 15 maal de klinische blootstelling
(doses van 10 en 50 mg/kg), hadden abnormale groeischijven. Behandeling met denosumab zou dan
ook de botgroei bij kinderen met open groeischijven kunnen verstoren en de doorbraak van tanden
kunnen remmen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
IJsazijnzuur*
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)*
Sorbitol (E420)
Polysorbaat 20
Water voor injecties
* Acetaatbuffer wordt gevormd door azijnzuur te vermengen met natriumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met
andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
3 jaar.
Houdbaarheid
19
Eenmaal uit de koelkast gehaald, mag XGEVA bij kamertemperatuur (tot 25°C) tot maximaal
30 dagen in de oorspronkelijke verpakking worden bewaard. Het moet binnen deze periode van
30 dagen worden gebruikt.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
1,7 ml oplossing in een injectieflacon voor eenmalig gebruik gemaakt van type I glas met een met
fluoropolymeer-gecoate elastomeren stop en een aluminium zegel met flip-off dop.
Verpakkingen per stuk, per drie of per vier.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
•
•
•
•
•
•
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Vóór toediening moet de XGEVA-oplossing visueel worden geïnspecteerd. De oplossing bevat
mogelijk sporen van doorzichtige tot witte eiwitachtige deeltjes. De oplossing niet injecteren als
deze troebel of verkleurd is.
Niet schudden.
Om pijn op de injectieplaats te vermijden de injectieflacon vóór injectie op kamertemperatuur
laten komen (tot 25°C) en langzaam injecteren.
De gehele inhoud van de injectieflacon dient te worden geïnjecteerd.
Voor toediening van denosumab wordt een 27 gauge naald aanbevolen.
De injectieflacon dient niet opnieuw te worden aangeprikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 juli 2011
Datum van laatste verlenging: 4 april 2016
20
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
21
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF EN FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
22
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Amgen Singapore Manufacturing
1 Tuas View Drive
Singapore 637026
Immunex Rhode Island Corporation
40 Technology Way
West Greenwich
Rhode Island, 02817
VS
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Ierland
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
•
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
23
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal ervoor zorgdragen dat een herinneringskaart voor patiënten met betrekking
tot osteonecrose van de kaak wordt geïmplementeerd.
24
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
25
A. ETIKETTERING
26
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XGEVA 120 mg oplossing voor injectie
denosumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 120 mg denosumab in 1,7 ml oplossing (70 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
IJsazijnzuur, natriumhydroxide, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
3 injectieflacons voor eenmalig gebruik
4 injectieflacons voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
27
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/703/001 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
EU/1/11/703/002 4 injectieflacons voor eenmalig gebruik
EU/1/11/703/003 3 injectieflacons voor eenmalig gebruik
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
xgeva
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
28
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
XGEVA 120 mg injectievloeistof
denosumab
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
1,7 ml
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
29
B. BIJSLUITER
30
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
XGEVA 120 mg oplossing voor injectie
denosumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
-
Uw arts zal u een herinneringskaart voor patiënten geven, die belangrijke informatie geeft over
veiligheid waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met XGEVA.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is XGEVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is XGEVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
XGEVA bevat denosumab, een eiwit (monoklonaal antilichaam) dat werkt doordat het de botafbraak
vertraagt die wordt veroorzaakt door de uitzaaiing van kanker naar het bot (botmetastase) of door
reusceltumor van het bot.
XGEVA wordt toegepast bij volwassenen met gevorderde kanker om ernstige complicaties
veroorzaakt door een botmetastase te voorkomen (bijv. botbreuk, druk op het ruggenmerg of de
noodzaak van het ondergaan van bestraling of chirurgie).
XGEVA wordt daarnaast ook gebruikt voor de behandeling van reusceltumor van het bot die niet kan
worden geopereerd of waarbij een operatie niet de beste keuze is bij volwassenen en jongeren tot
18 jaar bij wie de botten niet meer groeien.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Uw zorgverlener zal u geen XGEVA toedienen als de calciumspiegel in uw bloed erg laag is en dit
niet behandeld is.
Uw zorgverlener zal u geen XGEVA toedienen als u niet-genezen wonden heeft als gevolg van
kaak- of mondchirurgie.
31
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Suppletie van calcium en vitamine D
U dient calcium- en vitamine D-supplementen in te nemen tijdens uw behandeling met XGEVA, tenzij
de hoeveelheid calcium in uw bloed hoog is. Uw arts zal dit met u bespreken. Als de hoeveelheid
calcium in uw bloed laag is, kan uw arts besluiten u calciumsupplementen te geven voordat uw
behandeling met XGEVA wordt gestart.
Lage calciumspiegels in het bloed
Vertel het uw arts onmiddellijk als u last krijgt van spasmen, trekkingen of krampen in uw spieren
en/of gevoelloosheid of tintelingen in uw vingers, tenen of rond uw mond en/of epileptische aanvallen,
verwardheid of bewustzijnsverlies zolang u met XGEVA wordt behandeld. Het is mogelijk dat de
calciumspiegels in uw bloed te laag zijn.
Nierfunctiestoornis
Vertel het uw arts als bij u sprake is of is geweest van ernstige nierproblemen, nierfalen of als u
dialyse nodig heeft gehad, omdat dit het risico kan verhogen op het krijgen van te weinig calcium in
uw bloed, vooral als u geen calciumsupplementen gebruikt.
Problemen met uw mond, gebit of kaak
Een bijwerking genoemd osteonecrose van de kaak (botbeschadiging in de kaak) is vaak gemeld (kan
bij maximaal 1 op de 10 mensen voorkomen) bij patiënten die XGEVA injecties voor
kanker-gerelateerde aandoeningen kregen. Osteonecrose van de kaak kan ook optreden na het stoppen
van de behandeling.
Het is belangrijk om het ontwikkelen van osteonecrose van de kaak waar mogelijk te voorkomen,
omdat het een mogelijk pijnlijke aandoening is die moeilijk te behandelen kan zijn. Om het risico op
osteonecrose van de kaak te verminderen, zijn er enkele voorzorgsmaatregelen die genomen moeten
worden:
•
Raadpleeg uw arts of verpleegkundige (zorgverlener) vóórdat u de behandeling krijgt als u
problemen met uw mond of tanden heeft. Uw arts dient de start van uw behandeling uit te
stellen indien u niet-genezen wonden in uw mond heeft als gevolg van tandheelkundige
behandelingen of een orale operatie. Uw arts kan een tandheelkundig onderzoek aanraden
voordat u met de behandeling met XGEVA begint.
Tijdens de behandeling moet u ervoor zorgen dat u een goede mondhygiëne behoudt en
regelmatig tandheelkundige check-ups ontvangt. Als u een kunstgebit draagt moet u ervoor
zorgen dat deze goed past.
Als u een tandheelkundige behandeling of een tandheelkundige operatie zult ondergaan (bijv.
het trekken van een tand of kies), informeer uw arts dan over uw tandheelkundige behandeling
en vertel uw tandarts dat u behandeld wordt met XGEVA.
Raadpleeg onmiddellijk uw arts en tandarts als u problemen krijgt met uw mond of gebit, zoals
loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of pusafscheiding, omdat dit
tekenen kunnen zijn van osteonecrose van de kaak.
•
•
•
Patiënten die behandeld worden met chemotherapie en/of radiotherapie, steroïden of anti-angiogenese
geneesmiddelen (gebruikt voor de behandeling van kanker) gebruiken, tandheelkundige ingrepen
ondergaan, die geen regelmatige tandheelkundige zorg hebben ontvangen, die tandvleesaandoeningen
hebben of patiënten die roken kunnen een hoger risico hebben op het ontwikkelen van osteonecrose
van de kaak.
32
Ongebruikelijke botbreuken van het dijbeen
Een aantal patiënten heeft ongebruikelijke botbreuken in het dijbeen ontwikkeld terwijl ze behandeld
werden met XGEVA. Neem contact op met uw arts als u nieuwe of ongewone pijn ervaart in uw heup,
lies of dijbeen.
Hoge calciumspiegel in het bloed na stopzetten van de behandeling met XGEVA
Sommige patiënten met reusceltumor van het bot hebben een hoge calciumspiegel in het bloed
ontwikkeld, weken tot maanden na het stopzetten van de behandeling. Uw arts zal u controleren op
tekenen en symptomen van een hoge calciumspiegel na het stopzetten van de toediening van XGEVA.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
XGEVA wordt niet aanbevolen voor kinderen en jongeren tot 18 jaar met uitzondering van jongeren
met reusceltumor van het bot bij wie de botten niet meer groeien. Het gebruik van XGEVA is niet
onderzocht bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met andere vormen van kanker die zich naar het bot
hebben uitgezaaid.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast XGEVA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kortgeleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen recept voor nodig heeft. Het is
vooral belangrijk om dit tegen uw arts te zeggen als u wordt behandeld met:
•
een ander geneesmiddel dat denosumab bevat
•
een bisfosfonaat
U mag XGEVA niet gebruiken in combinatie met andere geneesmiddelen die denosumab of
bisfosfonaten bevatten.
Zwangerschap en borstvoeding
XGEVA is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Als u zwanger bent, denkt dat u misschien zwanger
bent of plannen heeft om zwanger te worden, is het belangrijk om dit aan uw arts te vertellen. Als u
zwanger bent, wordt het gebruik van XGEVA niet aanbevolen. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve
anticonceptie gebruiken ten minste 5 maanden nadat ze met de behandeling met XGEVA zijn gestopt.
Als u tijdens behandeling met XGEVA zwanger wordt, of binnen 5 maanden nadat u met de
behandeling met XGEVA bent gestopt, meld dit dan aan uw arts.
Het is niet bekend of XGEVA in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het is belangrijk het aan uw
arts te vertellen als u borstvoeding geeft of van plan bent dit te doen. Uw arts zal u helpen bij de
beslissing om te stoppen met het geven van borstvoeding of te stoppen met het gebruik van XGEVA,
waarbij rekening wordt gehouden met het belang van borstvoeding voor de baby en het belang van
XGEVA voor de moeder.
Als u tijdens behandeling met XGEVA borstvoeding geeft, vertel dat dan aan uw arts.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
XGEVA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
33
XGEVA bevat sorbitol
Dit middel bevat 78 mg sorbitol per injectieflacon.
XGEVA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 120 mg, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
XGEVA dient te worden toegediend onder de verantwoordelijkheid van een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg.
De gebruikelijke dosering XGEVA is 120 mg eenmaal in de 4 weken toegediend als een enkelvoudige
injectie onder de huid (subcutaan). XGEVA wordt geïnjecteerd in uw dij, buik of bovenarm. Als u
wordt behandeld voor reusceltumor van het bot, krijgt u een extra dosis 1 week en 2 weken na de
eerste dosis.
Niet schudden.
U moet ook calcium- en vitamine D-supplementen innemen tijdens uw behandeling met XGEVA
tenzij u een overmaat aan calcium in het bloed heeft. Uw arts zal dit met u bespreken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vertel het uw arts onmiddellijk
als u een van deze symptomen krijgt tijdens uw behandeling met
XGEVA (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden):
•
spasmen, samentrekkingen, krampen in uw spieren, gevoelloosheid of tintelingen in uw vingers,
tenen of rondom uw mond en/of epileptische aanvallen, verwardheid of bewustzijnsverlies. Dit
kunnen tekenen zijn dat de calciumspiegel in uw bloed te laag is. Een lage calciumspiegel in het
bloed kan ook leiden tot een verandering in het hartritme dat QT-verlenging wordt genoemd en
dat zichtbaar is op een elektrocardiogram (ECG).
Vertel het uw arts en tandarts onmiddellijk
als u een van deze symptomen krijgt tijdens uw
behandeling met XGEVA of na het stoppen van de behandeling (kunnen bij maximaal 1 op de
10 mensen optreden):
•
aanhoudende pijn in de mond en/of kaak, en/of zwelling of niet-genezende zweren in mond of
kaak, pusafscheiding, gevoelloosheid of zwaar gevoel in de kaak, of een tand die los gaat zitten
kunnen tekenen zijn van botbeschadiging in de kaak (osteonecrose).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden):
•
bot-, gewrichts- en/of spierpijn die soms hevig kan zijn,
•
kortademigheid,
•
diarree.
34
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij maximaal 1 op de 10 mensen optreden):
•
verlaagd fosfaatgehalte in het bloed (hypofosfatemie),
•
verwijdering van een tand,
•
overmatig zweten,
•
bij patiënten met gevorderde kanker: ontwikkeling van een andere vorm van kanker.
Soms voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden):
•
hoge calciumspiegel in het bloed (hypercalciëmie) na het stopzetten van de behandeling bij
patiënten met reusceltumor van het bot,
•
nieuwe of ongewone pijn in uw heup, lies of dijbeen (dit kan een aanwijzing zijn voor een
mogelijke botbreuk van het dijbeen),
•
uitslag die kan voorkomen op de huid of zweren in de mond (lichenoïde reacties door
medicijngebruik).
Zelden voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen optreden):
•
allergische reacties (bijv. piepende ademhaling of moeite met ademhalen; zwelling van het
gezicht, de lippen, tong, keel of andere delen van het lichaam; huiduitslag, jeuk of galbulten). In
zeldzame gevallen kunnen allergische reacties ernstig zijn.
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
•
Meld het uw arts als u oorpijn, pusafscheiding uit het oor en/of een oorinfectie heeft. Dit kunnen
symptomen zijn van botbeschadiging in het oor.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De injectieflacon mag vóór het injecteren buiten de koelkast worden bewaard zodat het geneesmiddel
op kamertemperatuur (tot 25°C) komt. Dit maakt de injectie comfortabeler. Wanneer uw injectieflacon
eenmaal op kamertemperatuur (tot 25°C) is gekomen, moet deze binnen 30 dagen worden gebruikt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
35
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
De werkzame stof in dit middel is denosumab. Elke injectieflacon bevat 120 mg denosumab in
1,7 ml oplossing (overeenkomend met 70 mg/ml).
De andere stoffen in dit middel zijn: ijsazijnzuur, natriumhydroxide, sorbitol (E420),
polysorbaat 20 en water voor injecties.
Hoe ziet XGEVA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
XGEVA is een oplossing voor injectie (injectie).
XGEVA is een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing. Het kan sporen van heldere tot witte deeltjes
bevatten.
Elke verpakking bevat één, drie of vier injectieflacons voor eenmalig gebruik.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland
Fabrikant
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Ierland
Fabrikant
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
s.a. Amgen n.v.
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
България
Амдже½ България ЕООД
Тел.: +359 (0)2 424 7440
Lietuva
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +370 5 219 7474
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
36
Česká republika
Amgen s.r.o.
Tel: +420 221 773 500
Danmark
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Tlf: +45 39617500
Magyarország
Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 700
Malta
Amgen S.r.l.
Italy
Tel: +39 02 6241121
Nederland
Amgen B.V.
Tel: +31 (0)76 5732500
Norge
Amgen AB
Tlf: +47 23308000
Österreich
Amgen GmbH
Tel: +43 (0)1 50 217
Polska
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 581 3000
Portugal
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21 4220606
România
Amgen România SRL
Tel: +4021 527 3000
Slovenija
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +386 (0)1 585 1767
Slovenská republika
Amgen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 321 114 49
Suomi/Finland
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
Sverige
Amgen AB
Tel: +46 (0)8 6951100
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Limited
Tel: +44 (0)1223 420305
Deutschland
Amgen GmbH
Tel.: +49 89 1490960
Eesti
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +372 586 09553
Ελλάδα
Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210 3447000
España
Amgen S.A.
Tel: +34 93 600 18 60
France
Amgen S.A.S.
Tél: +33 (0)9 69 363 363
Hrvatska
Amgen d.o.o.
Tel: +385 (0)1 562 57 20
Ireland
Amgen Ireland Limited
Tel: +353 1 8527400
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Amgen S.r.l.
Tel: +39 02 6241121
Kύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ.: +357 22741 741
Latvija
Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle
Tel: +371 257 25888
37
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor medisch personeel:
•
•
•
•
•
•
Vóór toediening moet de XGEVA-oplossing visueel worden geïnspecteerd. De oplossing bevat
mogelijk sporen van doorzichtige tot witte eiwitachtige deeltjes. De oplossing niet injecteren als
deze troebel of verkleurd is.
Niet schudden.
Laat de injectieflacon vóór injectie op kamertemperatuur (tot 25°C) komen en injecteer
langzaam om ongemak op de injectieplaats te vermijden.
De gehele inhoud van de injectieflacon dient te worden geïnjecteerd.
Voor toediening van denosumab wordt een 27 gauge naald aanbevolen.
De injectieflacon dient niet opnieuw te worden aangeprikt.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
38
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XGEVA 120 mg oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 120 mg denosumab in 1,7 ml oplossing (70 mg/ml).
Denosumab is een humaan monoklonaal IgG2-antilichaam geproduceerd in een zoogdiercellijn
(Chinese hamster ovariumcellen) via recombinant DNA-technologie.
Hulpstof met bekend effect
Elke 1,7 ml oplossing bevat 78 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectievloeistof).
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing die sporen kan bevatten van doorschijnende tot witte
eiwitachtige deeltjes.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van botcomplicaties (pathologische fractuur, bestraling van bot, ruggenmergcompressie of
chirurgie van het bot) bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij bot is betrokken (zie
rubriek 5.1).
Behandeling van volwassenen en adolescenten met een volgroeid skelet met reusceltumor van het bot
(`giant cell tumour of bone') die niet-reseceerbaar is of waarbij chirurgische resectie waarschijnlijk
leidt tot ernstige morbiditeit.
4.2 Dosering en wijze van toediening
XGEVA moet worden toegediend onder de verantwoordelijkheid van een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg.
Dosering
Dagelijkse suppletie met ten minste 500 mg calcium en 400 IE vitamine D is bij alle patiënten
noodzakelijk, tenzij er sprake is van hypercalciëmie (zie rubriek 4.4).
De bijsluiter en de herinneringskaart voor patiënten moeten worden meegegeven aan patiënten die
worden behandeld met XGEVA.
Preventie van botcomplicaties bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij bot is betrokken
De aanbevolen dosering is 120 mg toegediend als een enkelvoudige subcutane injectie eenmaal per
4 weken in dij, buik of bovenarm.
potentie van het geneesmiddel dat de botresorptie remt (hoger risico bij zeer krachtige
middelen), toedieningsweg (hoger risico bij parenterale toediening) en de cumulatieve dosis van
botresorptie therapie.
·
kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornis, infectie), roken.
·
gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers,
radiotherapie aan hoofd en nek.
·
slechte mondhygiëne, parodontitis, slecht passend kunstgebit, reeds bestaande tandheelkundige
ziekte, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. het trekken van een tand of kies).
Frequentiecategorie
Bijwerkingen
systeem/orgaanklasse
Neoplasmata, benigne, maligne
Vaak
Nieuwe primaire maligniteit1
en niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Overgevoeligheid voor het
geneesmiddel1
Zelden
Anafylactische reactie1
Voedings- en
Zeer vaak
Hypocalciëmie1, 2
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypofosfatemie
Soms
Hypercalciëmie na het stopzetten
van de behandeling bij patiënten
met reusceltumor van het bot3
Ademhalingsstelsel-,
Zeer vaak
Dyspneu
borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree
Vaak
Tandextractie
Huid- en
Vaak
Hyperhidrosis
onderhuidaandoeningen
Soms
Lichenoïde reacties door
medicijngebruik1
Frequentiecategorie
Bijwerkingen
systeem/orgaanklasse
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Skeletspierstelselpijn1
bindweefselaandoeningen
Vaak
Osteonecrose van de kaak1
Soms
Atypische femurfractuur1
Niet bekend
Osteonecrose van de uitwendige
gehoorgang3,4
1 Zie rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
2 Zie rubriek Andere speciale patiëntengroepen
3 Zie rubriek 4.4
4 Klasse effect
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hypocalciëmie
Een hogere incidentie van hypocalciëmie bij patiënten behandeld met denosumab in vergelijking met
zoledroninezuur is waargenomen in klinische onderzoeken naar SRE-preventie.
De hoogste incidentie van hypocalciëmie werd waargenomen in een fase III-onderzoek bij patiënten
met multipel myeloom. Hypocalciëmie werd gemeld bij 16,9% van de patiënten behandeld met
XGEVA en bij 12,4% van de patiënten behandeld met zoledroninezuur. Een graad 3-afname in
serumcalciumspiegels werd waargenomen bij 1,4% van de patiënten die werden behandeld met
XGEVA en bij 0,6% van de patiënten die werden behandeld met zoledroninezuur. Een graad 4-afname
in serumcalciumspiegels werd waargenomen bij 0,4% van de patiënten behandeld met XGEVA en bij
0,1% van de patiënten behandeld met zoledroninezuur.
In drie actief gecontroleerde klinische fase III-onderzoeken bij patiënten met gevorderde maligniteiten
waarbij bot was betrokken, werd bij 9,6% van de met XGEVA behandelde patiënten en bij 5,0% van
de met zoledroninezuur behandelde patiënten hypocalciëmie gemeld.
Er deed zich een graad 3-afname van de serumcalciumspiegel voor bij 2,5% van de met XGEVA
behandelde patiënten en bij 1,2% van de patiënten behandeld met zoledroninezuur. Er was sprake van
een graad 4-afname van de serumcalciumspiegel bij 0,6% van de met XGEVA behandelde patiënten
en bij 0,2% van de patiënten behandeld met zoledroninezuur (zie rubriek 4.4).
In twee klinische fase II-onderzoeken met één onderzoeksarm bij patiënten met reusceltumor van het
bot, werd bij 5,7% van de patiënten hypocalciëmie gemeld. Geen van de ongewenste voorvallen
werden als ernstig beoordeeld.
In de postmarketingsetting is ernstige symptomatische hypocalciëmie (inclusief gevallen met fatale
afloop) gemeld, waarbij de meeste gevallen optraden tijdens de eerste weken na het starten van de
behandeling. Voorbeelden van klinische manifestaties van ernstige symptomatische hypocalciëmie
omvatten onder meer verlenging van het QT-interval, tetanie, epileptische aanvallen en veranderde
mentale toestand (waaronder coma) (zie rubriek 4.4). Symptomen van hypocalciëmie in klinische
onderzoeken omvatten paresthesieën of spierstijfheid, spiertrekkingen, spasmen en spierkrampen.
Osteonecrose van de kaak (ONJ)
In klinische studies was de incidentie van ONJ hoger naarmate men langer aan de therapie werd
blootgesteld; ONJ werd ook vastgesteld na het stoppen van de behandeling met XGEVA, waarvan de
meeste gevallen zich binnen 5 maanden na de laatste dosis voordeden. Patiënten met een
voorgeschiedenis van ONJ of osteomyelitis van de kaak, een actieve aandoening van het gebit of de
kaak waarbij een chirurgische ingreep noodzakelijk is, geen genezing na tandheelkundige
behandeling/mondchirurgie of een geplande invasieve tandheelkundige ingreep werden uitgesloten
van deelname aan de klinische onderzoeken.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor behandeling van botziekten andere
geneesmiddelen die de botstructuur en mineralisatie beïnvloeden, ATC-code: M05BX04
Werkingsmechanisme
RANKL komt voor als een transmembraaneiwit of een oplosbaar eiwit. RANKL is essentieel voor de
vorming, functie en overleving van osteoclasten, het celtype dat als enige verantwoordelijk is voor
botresorptie. Door RANKL gestimuleerde verhoogde osteoclastactiviteit is een belangrijke mediator
voor botdestructie bij gemetastaseerde botziekte en multipel myeloom. Denosumab is een humaan
monoklonaal antilichaam (IgG2) dat zich richt op, en met hoge affiniteit en specificiteit bindt aan
RANKL, waardoor wordt voorkomen dat er interactie tussen RANKL en RANK optreedt. Dit leidt tot
minder osteoclasten en een verminderde functie van de osteoclasten, en dus tot minder botresorptie en
door kanker geïnduceerde vernietiging van botweefsel.
Reusceltumoren van het bot worden gekenmerkt door neoplastische stromacellen met expressie van
RANK-ligand en osteoclastachtige reuscellen met RANK-expressie. Bij patiënten met reusceltumor
van het bot bindt denosumab aan RANK-ligand, wat het aantal osteoclastachtige reuscellen significant
verlaagt of deze elimineert. Hierdoor vermindert osteolyse en wordt proliferatief tumorstroma
vervangen door niet-proliferatief, gedifferentieerd, dicht nieuw botweefsel.
Farmacodynamische effecten
In klinische fase II-onderzoeken met patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was
betrokken, resulteerde subcutane (s.c.) toediening van XGEVA elke 4 weken (Q4W) of elke 12 weken
in een snelle afname van markers voor botresorptie (uNTx/Cr, serum-CTx), met binnen 1 week
mediane afnamen met ongeveer 80% voor uNTx/Cr ongeacht eerdere behandeling met een
bisfosfonaat of de uNTx/Cr-spiegel bij baseline. In klinische fase III-onderzoeken met patiënten met
gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken, bleven mediane uNTx/Cr-afnamen van ongeveer
80% gehandhaafd tot en met 49 weken behandeling met XGEVA (120 mg Q4W).
Immunogeniciteit
In klinische onderzoeken zijn geen neutraliserende antilichamen voor denosumab waargenomen bij
patiënten met gevorderde kanker of met reusceltumor van het bot. Met behulp van een gevoelige
immunoassay werd < 1% van de patiënten die tot maximaal 3 jaar werden behandeld met denosumab,
positief getest voor niet-neutraliserende bindende antilichamen. Hierbij werd geen bewijs gevonden
voor veranderde farmacokinetiek, toxiciteit of klinische respons.
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Onderzoek 3
Gecombineerde
borstkanker
andere solide
prostaatkanker
gevorderde kanker
tumoren**
of multipel
myeloom
XGEVA Zoledro- XGEVA Zoledro- XGEVA Zoledro-
XGEVA Zoledro-
ninezuur
ninezuur
ninezuur
ninezuur
N
1.026
1.020
886
890
950
951
2.862
2.861
Eerste SRE
Mediane tijd
NB
26,4
20,6
16,3
20,7
17,1
27,6
19,4
(maanden)
Verschil in
NV
4,2
3,5
8,2
mediane tijd
(maanden)
HR (95% BI) /
0,82 (0,71; 0,95) /
0,84 (0,71; 0,98) /
0,82 (0,71; 0,95) /
0,83 (0,76; 0,90) /
RRR (%)
18
16
18
17
Non-inferioriteit / < 0,0001 / 0,0101
0,0007 / 0,0619
0,0002 / 0,0085
< 0,0001 / < 0,0001
Superioriteit
p-waarden
Percentage
30,7
36,5
31,4
36,3
35,9
40,6
32,6
37,8
proefpersonen
(%)
Eerste en daaropvolgende SRE*
Gemiddeld
0,46
0,60
0,44
0,49
0,52
0,61
0,48
0,57
aantal/patiënt
Rate Ratio (95%
0,77 (0,66; 0,89) /
0,90 (0,77; 1,04) /
0,82 (0,71; 0,94) /
0,82 (0,75; 0,89) /
BI) / RRR (%)
23
10
18
18
Superioriteit
0,0012
0,1447
0,0085
< 0,0001
p-waarde
SMR per jaar
0,45
0,58
0,86
1,04
0,79
0,83
0,69
0,81
Onderzoek 1
Onderzoek 2
Onderzoek 3
Gecombineerde
borstkanker
andere solide
prostaatkanker
gevorderde kanker
tumoren**
of multipel
myeloom
XGEVA Zoledro- XGEVA Zoledro- XGEVA Zoledro-
XGEVA Zoledro-
ninezuur
ninezuur
ninezuur
ninezuur
N
1.026
1.020
886
890
950
951
2.862
2.861
Eerste SRE of HCM
Mediane tijd
NB
25,2
19,0
14,4
20,3
17,1
26,6
19,4
(maanden)
HR (95% BI) /
0,82 (0,70; 0,95) /
0,83 (0,71; 0,97) /
0,83 (0,72; 0,96) /
0,83 (0,76; 0,90) /
RRR (%)
18
17
17
17
Superioriteit
0,0074
0,0215
0,0134
< 0,0001
p-waarde
Eerste bestraling van bot
Mediane tijd
NB
NB
NB
NB
NB
28,6
NB
33,2
(maanden)
HR (95% BI) /
0,74 (0,59; 0,94) /
0,78 (0,63; 0,97) /
0,78 (0,66; 0,94) /
0,77 (0,69; 0,87) /
RRR (%)
26
22
22
23
Superioriteit
0,0121
0,0256
0,0071
< 0,0001
p-waarde
NB = niet bereikt; NV = niet voorhanden; HCM = hypercalciëmie door maligniteit; SMR = skeletal morbidity
rate (skeletale morbiditeitfrequentie); HR = Hazard ratio; RRR = relatieve risicoreductie Gecorrigeerde
p-waarden worden weergegeven voor de onderzoeken 1, 2 en 3 (de eindpunten eerste SRE en eerste en
daaropvolgende SRE's); * Geven alle skeletgebeurtenissen in de loop van de tijd weer; alleen gebeurtenissen
21 dagen na de voorgaande gebeurtenis worden geteld.
** Inclusief niet-kleincellig longcarcinoom, niercelcarcinoom, colorectale kanker, kleincellig longcarcinoom,
blaaskanker, hoofd- en halskanker, gastro-intestinale/urogenitale kanker en overige, met uitzondering van
borst- en prostaatkanker.
Afbeelding 1. Kaplan-Meier diagrammen van tijd tot de eerste SRE tijdens het onderzoek
Onderzoek 1*
Onderzoek 2**
Onderzoek 3*
Dmab (N = 1026)
Dmab (N = 886)
Dmab (N = 950)
1,0
ZA (N = 1020)
ZA (N = 890)
ZA (N = 951)
0,8
er SRE
nd
zo
0,6
en
on
0,4
fpers
0,2
el proe
De
0,0
1
Dmab
1026 697
514
306
99
4
886
387
202
96
28
0
950
582
361
168
70
18
v
7
4
4
0
ZA
1020 676
498
296
94
2
890
376
194
86
20
2
951
544
299
140
64
22
H
R
G
0
6
12
18
24
30 0
6
12
18
24
30
0
6
12
18
24
30
Onderzoeksmaand
Dmab = Denosumab 120 mg Q4W
ZA = Zoledroninezuur 4 mg Q4W
N = Aantal gerandomiseerde proefpersonen
* = Statistisch significant voor superioriteit; ** = Statistisch significant voor niet-inferioriteit
Ziekteprogressie en totale overleving met botmetastasen van solide tumoren
In alle drie de onderzoeken en de vooraf gespecificeerde analyse van de drie onderzoeken tezamen
was de ziekteprogressie in de XGEVA- en zoledroninezuurgroepen vergelijkbaar.
In onderzoek 1, 2 en 3 was de totale overleving in de XGEVA- en zoledroninezuurgroepen in balans
bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken: patiënten met borstkanker
Denosumab 120 mg Q4W (N = 859)
Zoledroninezuur 4 mg Q4W (N = 859)
1,0
0,8
er SRE
nd
zo
en 0,6
on
fpers 0,4
el proe
De 0,2
0,0
Denosumab 120 mg Q4W 859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22
Zoledroninezuur 4 mg Q4W 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95
69 48 31 18
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Onderzoeksmaand
N = aantal gerandomiseerde proefpersonen
Tabel 3. Werkzaamheidresultaten voor XGEVA in vergelijking met zoledroninezuur bij
patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
XGEVA
zoledroninezuur
(N = 859)
(N = 859)
Eerste SRE
Aantal patiënten met SRE's (%)
376 (43,8)
383 (44,6)
Mediane tijd tot SRE (maanden)
22,8 (14,7; NE)
23,98 (16,56; 33,31)
Hazard ratio (95% BI)
0,98 (0,85; 1,14)
Eerste en volgende SRE
Gemiddeld aantal gebeurtenissen/patiënt
0,66
0,66
Rate ratio (95% BI)
1,01 (0,89; 1,15)
Skeletale morbiditeitsfrequentie per jaar
0,61
0,62
Eerste SRE of HCM
Mediane tijd (maanden)
22,14 (14,26; NE)
21,32 (13,86; 29,7)
Hazard ratio (95% BI)
0,98 (0,85; 1,12)
Eerste bestraling van bot
Hazard ratio (95% BI)
0,78 (0,53; 1,14)
Totale overleving
Hazard ratio (95% BI)
0,90 (0,70; 1,16)
NE = niet in te schatten
HCM = hypercalciëmie door maligniteit
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
IJsazijnzuur*
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)*
Sorbitol (E420)
Polysorbaat 20
Water voor injecties
* Acetaatbuffer wordt gevormd door azijnzuur te vermengen met natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met
andere geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Vóór toediening moet de XGEVA-oplossing visueel worden geïnspecteerd. De oplossing bevat
mogelijk sporen van doorzichtige tot witte eiwitachtige deeltjes. De oplossing niet injecteren als
deze troebel of verkleurd is.
·
Niet schudden.
·
Om pijn op de injectieplaats te vermijden de injectieflacon vóór injectie op kamertemperatuur
laten komen (tot 25°C) en langzaam injecteren.
·
De gehele inhoud van de injectieflacon dient te worden geïnjecteerd.
·
Voor toediening van denosumab wordt een 27 gauge naald aanbevolen.
·
De injectieflacon dient niet opnieuw te worden aangeprikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 juli 2011
Datum van laatste verlenging: 4 april 2016
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF EN FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Amgen Singapore Manufacturing
1 Tuas View Drive
Singapore 637026
Immunex Rhode Island Corporation
40 Technology Way
West Greenwich
Rhode Island, 02817
VS
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Ierland
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal ervoor zorgdragen dat een herinneringskaart voor patiënten met betrekking
tot osteonecrose van de kaak wordt geïmplementeerd.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
XGEVA 120 mg oplossing voor injectie
denosumab
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon bevat 120 mg denosumab in 1,7 ml oplossing (70 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
IJsazijnzuur, natriumhydroxide, sorbitol (E420), polysorbaat 20, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie.
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
3 injectieflacons voor eenmalig gebruik
4 injectieflacons voor eenmalig gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
Subcutaan gebruik.
Niet schudden.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/703/001 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
EU/1/11/703/002 4 injectieflacons voor eenmalig gebruik
EU/1/11/703/003 3 injectieflacons voor eenmalig gebruik
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
xgeva
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
XGEVA 120 mg injectievloeistof
denosumab
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,7 ml
6.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
XGEVA 120 mg oplossing voor injectie
denosumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
-
Uw arts zal u een herinneringskaart voor patiënten geven, die belangrijke informatie geeft over
veiligheid waarvan u op de hoogte moet zijn voor en tijdens uw behandeling met XGEVA.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is XGEVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is XGEVA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
XGEVA bevat denosumab, een eiwit (monoklonaal antilichaam) dat werkt doordat het de botafbraak
vertraagt die wordt veroorzaakt door de uitzaaiing van kanker naar het bot (botmetastase) of door
reusceltumor van het bot.
XGEVA wordt toegepast bij volwassenen met gevorderde kanker om ernstige complicaties
veroorzaakt door een botmetastase te voorkomen (bijv. botbreuk, druk op het ruggenmerg of de
noodzaak van het ondergaan van bestraling of chirurgie).
XGEVA wordt daarnaast ook gebruikt voor de behandeling van reusceltumor van het bot die niet kan
worden geopereerd of waarbij een operatie niet de beste keuze is bij volwassenen en jongeren tot
18 jaar bij wie de botten niet meer groeien.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Uw zorgverlener zal u geen XGEVA toedienen als de calciumspiegel in uw bloed erg laag is en dit
niet behandeld is.
Uw zorgverlener zal u geen XGEVA toedienen als u niet-genezen wonden heeft als gevolg van
kaak- of mondchirurgie.
Raadpleeg uw arts of verpleegkundige (zorgverlener) vóórdat u de behandeling krijgt als u
problemen met uw mond of tanden heeft. Uw arts dient de start van uw behandeling uit te
stellen indien u niet-genezen wonden in uw mond heeft als gevolg van tandheelkundige
behandelingen of een orale operatie. Uw arts kan een tandheelkundig onderzoek aanraden
voordat u met de behandeling met XGEVA begint.
·
Tijdens de behandeling moet u ervoor zorgen dat u een goede mondhygiëne behoudt en
regelmatig tandheelkundige check-ups ontvangt. Als u een kunstgebit draagt moet u ervoor
zorgen dat deze goed past.
·
Als u een tandheelkundige behandeling of een tandheelkundige operatie zult ondergaan (bijv.
het trekken van een tand of kies), informeer uw arts dan over uw tandheelkundige behandeling
en vertel uw tandarts dat u behandeld wordt met XGEVA.
·
Raadpleeg onmiddellijk uw arts en tandarts als u problemen krijgt met uw mond of gebit, zoals
loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of pusafscheiding, omdat dit
tekenen kunnen zijn van osteonecrose van de kaak.
Patiënten die behandeld worden met chemotherapie en/of radiotherapie, steroïden of anti-angiogenese
geneesmiddelen (gebruikt voor de behandeling van kanker) gebruiken, tandheelkundige ingrepen
ondergaan, die geen regelmatige tandheelkundige zorg hebben ontvangen, die tandvleesaandoeningen
hebben of patiënten die roken kunnen een hoger risico hebben op het ontwikkelen van osteonecrose
van de kaak.
een ander geneesmiddel dat denosumab bevat
·
een bisfosfonaat
U mag XGEVA niet gebruiken in combinatie met andere geneesmiddelen die denosumab of
bisfosfonaten bevatten.
Zwangerschap en borstvoeding
XGEVA is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Als u zwanger bent, denkt dat u misschien zwanger
bent of plannen heeft om zwanger te worden, is het belangrijk om dit aan uw arts te vertellen. Als u
zwanger bent, wordt het gebruik van XGEVA niet aanbevolen. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve
anticonceptie gebruiken ten minste 5 maanden nadat ze met de behandeling met XGEVA zijn gestopt.
Als u tijdens behandeling met XGEVA zwanger wordt, of binnen 5 maanden nadat u met de
behandeling met XGEVA bent gestopt, meld dit dan aan uw arts.
Het is niet bekend of XGEVA in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het is belangrijk het aan uw
arts te vertellen als u borstvoeding geeft of van plan bent dit te doen. Uw arts zal u helpen bij de
beslissing om te stoppen met het geven van borstvoeding of te stoppen met het gebruik van XGEVA,
waarbij rekening wordt gehouden met het belang van borstvoeding voor de baby en het belang van
XGEVA voor de moeder.
Als u tijdens behandeling met XGEVA borstvoeding geeft, vertel dat dan aan uw arts.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
XGEVA heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
Hoe gebruikt u dit middel?
XGEVA dient te worden toegediend onder de verantwoordelijkheid van een beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg.
De gebruikelijke dosering XGEVA is 120 mg eenmaal in de 4 weken toegediend als een enkelvoudige
injectie onder de huid (subcutaan). XGEVA wordt geïnjecteerd in uw dij, buik of bovenarm. Als u
wordt behandeld voor reusceltumor van het bot, krijgt u een extra dosis 1 week en 2 weken na de
eerste dosis.
Niet schudden.
U moet ook calcium- en vitamine D-supplementen innemen tijdens uw behandeling met XGEVA
tenzij u een overmaat aan calcium in het bloed heeft. Uw arts zal dit met u bespreken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van deze symptomen krijgt tijdens uw behandeling met
XGEVA (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden):
·
spasmen, samentrekkingen, krampen in uw spieren, gevoelloosheid of tintelingen in uw vingers,
tenen of rondom uw mond en/of epileptische aanvallen, verwardheid of bewustzijnsverlies. Dit
kunnen tekenen zijn dat de calciumspiegel in uw bloed te laag is. Een lage calciumspiegel in het
bloed kan ook leiden tot een verandering in het hartritme dat QT-verlenging wordt genoemd en
dat zichtbaar is op een elektrocardiogram (ECG).
Vertel het uw arts en tandarts onmiddellijk als u een van deze symptomen krijgt tijdens uw
behandeling met XGEVA of na het stoppen van de behandeling (kunnen bij maximaal 1 op de
10 mensen optreden):
·
aanhoudende pijn in de mond en/of kaak, en/of zwelling of niet-genezende zweren in mond of
kaak, pusafscheiding, gevoelloosheid of zwaar gevoel in de kaak, of een tand die los gaat zitten
kunnen tekenen zijn van botbeschadiging in de kaak (osteonecrose).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden):
·
bot-, gewrichts- en/of spierpijn die soms hevig kan zijn,
·
kortademigheid,
·
diarree.
verlaagd fosfaatgehalte in het bloed (hypofosfatemie),
·
verwijdering van een tand,
·
overmatig zweten,
·
bij patiënten met gevorderde kanker: ontwikkeling van een andere vorm van kanker.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij maximaal 1 op de 100 mensen optreden):
·
hoge calciumspiegel in het bloed (hypercalciëmie) na het stopzetten van de behandeling bij
patiënten met reusceltumor van het bot,
·
nieuwe of ongewone pijn in uw heup, lies of dijbeen (dit kan een aanwijzing zijn voor een
mogelijke botbreuk van het dijbeen),
·
uitslag die kan voorkomen op de huid of zweren in de mond (lichenoïde reacties door
medicijngebruik).
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen optreden):
·
allergische reacties (bijv. piepende ademhaling of moeite met ademhalen; zwelling van het
gezicht, de lippen, tong, keel of andere delen van het lichaam; huiduitslag, jeuk of galbulten). In
zeldzame gevallen kunnen allergische reacties ernstig zijn.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
·
Meld het uw arts als u oorpijn, pusafscheiding uit het oor en/of een oorinfectie heeft. Dit kunnen
symptomen zijn van botbeschadiging in het oor.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De injectieflacon mag vóór het injecteren buiten de koelkast worden bewaard zodat het geneesmiddel
op kamertemperatuur (tot 25°C) komt. Dit maakt de injectie comfortabeler. Wanneer uw injectieflacon
eenmaal op kamertemperatuur (tot 25°C) is gekomen, moet deze binnen 30 dagen worden gebruikt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is denosumab. Elke injectieflacon bevat 120 mg denosumab in
1,7 ml oplossing (overeenkomend met 70 mg/ml).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: ijsazijnzuur, natriumhydroxide, sorbitol (E420),
polysorbaat 20 en water voor injecties.
Hoe ziet XGEVA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
XGEVA is een oplossing voor injectie (injectie).
XGEVA is een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing. Het kan sporen van heldere tot witte deeltjes
bevatten.
Elke verpakking bevat één, drie of vier injectieflacons voor eenmalig gebruik.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nederland
Fabrikant
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Ierland
Fabrikant
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
s.a. Amgen n.v.
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Tel: +370 5 219 7474
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
.: +359 (0)2 424 7440
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 (0)2 7752711
Magyarország
Amgen s.r.o.
Amgen Kft.
Tel: +420 221 773 500
Tel.: +36 1 35 44 700
Danmark
Malta
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Amgen S.r.l.
Tlf: +45 39617500
Italy
Tel: +39 02 6241121
Deutschland
Nederland
Amgen GmbH
Amgen B.V.
Tel.: +49 89 1490960
Tel: +31 (0)76 5732500
Eesti
Norge
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Amgen AB
Tel: +372 586 09553
Tlf: +47 23308000
Österreich
Amgen ...
Amgen GmbH
.: +30 210 3447000
Tel: +43 (0)1 50 217
España
Polska
Amgen S.A.
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel: +34 93 600 18 60
Tel.: +48 22 581 3000
France
Portugal
Amgen S.A.S.
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tél: +33 (0)9 69 363 363
Tel: +351 21 4220606
Hrvatska
România
Amgen d.o.o.
Amgen România SRL
Tel: +385 (0)1 562 57 20
Tel: +4021 527 3000
Ireland
Slovenija
Amgen Ireland Limited
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +353 1 8527400
Tel: +386 (0)1 585 1767
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Amgen Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 321 114 49
Italia
Suomi/Finland
Amgen S.r.l.
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
Tel: +39 02 6241121
i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
K
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Amgen AB
.: +357 22741 741
Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Amgen Switzerland AG Rgas filile
Amgen Limited
Tel: +371 257 25888
Tel: +44 (0)1223 420305
Vóór toediening moet de XGEVA-oplossing visueel worden geïnspecteerd. De oplossing bevat
mogelijk sporen van doorzichtige tot witte eiwitachtige deeltjes. De oplossing niet injecteren als
deze troebel of verkleurd is.
·
Niet schudden.
·
Laat de injectieflacon vóór injectie op kamertemperatuur (tot 25°C) komen en injecteer
langzaam om ongemak op de injectieplaats te vermijden.
·
De gehele inhoud van de injectieflacon dient te worden geïnjecteerd.
·
Voor toediening van denosumab wordt een 27 gauge naald aanbevolen.
·
De injectieflacon dient niet opnieuw te worden aangeprikt.
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
