Je bent hier:

Xolair 75 mg

Lees de ervaringen met Xolair 75 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Xolair 75 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén injectieflacon bevat 75 mg omalizumab*.

Na oplossen bevat één injectieflacon 125 mg/ml omalizumab (75 mg in 0,6 ml).

*Omalizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat met behulp van

DNA-recombinatietechniek in een zoogdiercellijn van een Chinese hamsterovarium (CHO) is

vervaardigd.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: wit tot gebroken wit lyofilisaat

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Allergisch astma

Xolair is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen, adolescenten en kinderen (6 tot 12 jaar).

Xolair behandeling dient alleen te worden overwogen voor patiënten met overtuigend IgE

(immunoglobuline E)-gemedieerd astma (zie rubriek 4.2).

Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder)

Xolair is geïndiceerd als aanvullende behandeling om de astmacontrole te verbeteren bij patiënten met

ernstig persistent allergisch astma, die een positieve huidtest hebben of

in vitro

reactiviteit vertonen

tegen een permanent aanwezig aero-allergeen en die een verminderde longfunctie hebben

(FEV1<80%) alsook overdag regelmatig symptomatisch zijn of ’s nachts wakker worden en die last

hebben gehad van meerdere gedocumenteerde ernstige astma-exacerbaties ondanks de dagelijkse hoge

dosis inhalatiecorticosteroïden, plus een geïnhaleerde langwerkende bèta-2-agonist.

Kinderen (6 tot 12 jaar)

Xolair is geïndiceerd als aanvullende behandeling om de astmacontrole te verbeteren bij patiënten met

ernstig persistent allergisch astma, die een positieve huidtest hebben of

in vitro

reactiviteit vertonen

tegen een permanent aanwezig aero-allergeen en overdag regelmatig symptomatisch zijn of ’s nachts

wakker worden en die last hebben gehad van meerdere gedocumenteerde ernstige astma-exacerbaties

ondanks de dagelijkse hoge dosis inhalatiecorticosteroïden, plus een geïnhaleerde langwerkende bèta-

2-agonist.

Chronische rinosinusitis met neuspoliepen (‘Chronic rhinosinusitis with nasal polyps’ CRSwNP)

Xolair is geïndiceerd als aanvullende therapie met intranasale corticosteroïden (INC) voor de

behandeling van volwassenen (18 jaar en ouder) met ernstige CRSwNP voor wie therapie met INC

onvoldoende controle over de ziekte geeft.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Xolair moet worden gestart door artsen die ervaring hebben in het stellen van de

diagnose en de behandeling van ernstig persistent astma of ernstige chronische rinosinusitis met

neuspoliepen (CRSwNP).

Dosering

De dosering voor allergisch astma en CRSwNP volgt dezelfde doseringsprincipes. De geschikte dosis

en frequentie van Xolair voor deze aandoeningen wordt bepaald aan de hand van de aanvangswaarde

van het IgE (IE/ml), die wordt gemeten vóór aanvang van de behandeling, en het lichaamsgewicht

(kg). Vóór de toediening van de eerste dosis dient het IgE-gehalte van de patiënten te worden

vastgesteld met behulp van een willekeurige commerciële test om het totaal serum-IgE te meten ter

bepaling van de dosis. Op basis van deze metingen zou 75 tot 600 mg Xolair in 1 tot 4 injecties nodig

kunnen zijn voor elke toediening.

Bij patiënten met allergisch astma met een IgE op baseline lager dan 76 IE/ml is het minder

waarschijnlijk dat zij voordeel ervaren (zie rubriek 5.1). Voorschrijvende artsen moeten zich ervan

verzekeren dat volwassenen en adolescenten met een IgE lager dan 76 IE/ml en kinderen (6 tot

12 jaar) met een IgE lager dan 200 IE/ml een onmiskenbare

in vitro

reactiviteit (RAST) hebben op een

permanent aanwezig allergeen voordat met de behandeling gestart wordt.

Zie tabel 1 voor een conversie-overzicht en tabellen 2 en 3 voor overzichten van de dosisbepaling.

Patiënten met aanvangswaarden van het IgE-gehalte of een lichaamsgewicht in kilogram, die buiten de

limieten van de dosistabel vallen, mogen Xolair niet krijgen.

De maximaal aanbevolen dosis is 600 mg omalizumab iedere twee weken.

Tabel 1

Conversie van dosis naar aantal injectieflacons, aantal injecties en totaal

injectievolume voor iedere toediening

Dosis (mg) Aantal injectieflacons

Aantal injecties

Totaal injectievolume (ml)

75 mg

150 mg

0,6

150

1,2

225

1,8

300

2,4

375

3,0

450

3,6

525

4,2

600

4,8

0,6 ml = maximaal geleverd volume per injectieflacon (Xolair 75 mg).

1,2 ml = maximaal geleverd volume per injectieflacon (Xolair 150 mg).

of gebruik 0,6 ml uit een injectieflacon van 150 mg.

Tabel 2

TOEDIENING IEDERE 4 WEKEN. Xolair doses (milligrammen per dosis)

toegediend via subcutane injectie iedere 4 weken

Lichaamsgewicht (kg)

Aanvang

s-waarde

IgE

(IE/ml)

30-100

>100-200

>200-300

>300-400

>400-500

>500-600

>600-700

>700-800

>800-900

≥20-

25*

150

225

300

>25-

30*

150

225

300

>30-

150

225

300

450

>40-

150

300

450

600

>50-

150

300

450

600

>60-

150

300

450

600

>70-

150

300

450

600

>80-

150

300

450

600

>90-

125

300

450

600

>125-

150

300

600

TOEDIENING IEDERE 2 WEKEN:

ZIE TABEL 3

>900-

1000

>1000-

1100

* Lichaamsgewicht onder 30 kg is niet onderzocht in de hoofdstudies voor CRSwNP.

Tabel 3

TOEDIENING IEDERE 2 WEKEN. Xolair doses (milligrammen per dosis)

toegediend via subcutane injectie iedere 2 weken

Lichaamsgewicht (kg)

Aanvang

s-waarde

>25- >30-

>40-

>50-

≥20-

IgE

25*

30*

(IE/ml)

TOEDIENING IEDERE 4 WEKEN:

30-100

ZIE TABEL 2

>100-200

>200-300

>300-400

>400-500

>500-600

>600-700

>700-800

>800-900

225

300

375

450

>60-

>70-

>80-

>90-

125

>125-

150

375

450

375

450

525

450

525

600

375

450

525

600

525

600

525

600

>900-

225

300

375

450

525

600

1000

>1000-

225

300

375

450

600

1100

Onvoldoende gegevens voor

>1100-

300

450

525

600

dosisaanbeveling

1200

>1200-

300

375

450

525

1300

>1300-

300

375

525

600

1500

* Lichaamsgewicht onder 30 kg was niet onderzocht in de hoofdstudies voor CRSwNP.

Behandelduur, opvolging en dosisaanpassingen

Allergisch astma

Xolair is bedoeld voor een langetermijnbehandeling. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat

het ten minste 12-16 weken duurt voordat behandeling met Xolair doeltreffend is. 16 weken na starten

van een behandeling met Xolair dienen patiënten te worden gecontroleerd door hun arts om de

doeltreffendheid van de behandeling vast te stellen voordat volgende injecties worden toegediend. De

beslissing om het gebruik van Xolair voort te zetten, na week 16 of op een later tijdstip, dient te

worden gebaseerd op het antwoord op de vraag of er een duidelijke verbetering in de totale

astmacontrole te zien is (zie rubriek 5.1, Algemene evaluatie door de arts op doeltreffendheid van de

behandeling).

Chronische rinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP)

In klinische onderzoeken naar CRSwNP werden na 4 weken veranderingen in de neuspoliepscore

(NPS) en neuscongestiescore (NCS) waargenomen. De noodzaak om therapie voort te zetten moet

periodiek worden herbeoordeeld op basis van de ernst van de ziekte van de patiënt en de mate van

symptoomcontrole.

Allergisch astma en chronische rinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP)

Stopzetten van de Xolair behandeling zorgt doorgaans opnieuw voor verhoogde vrije IgE-gehaltes en

daarmee geassocieerde symptomen tot gevolg. Totaal IgE-gehaltes zijn gedurende de behandeling

verhoogd en blijven verhoogd tot een jaar na stopzetten van de behandeling. Daarom kan het opnieuw

bepalen van IgE-gehaltes gedurende een behandeling met Xolair niet worden gebruikt als richtlijn bij

de dosisbepaling. De dosisbepaling na onderbrekingen van de behandeling gedurende minder dan een

jaar dient te worden gebaseerd op serum-IgE-gehaltes, die zijn vastgesteld bij de initiële dosisbepaling.

Totaal serum-IgE-gehaltes kunnen opnieuw worden bepaald ten behoeve van de dosisbepaling als een

behandeling met Xolair gedurende langer dan een jaar is onderbroken.

Doses dienen te worden aangepast bij significante veranderingen in lichaamsgewicht (zie tabellen 2 en

3).

Speciale populaties

Ouderen (65 jaar en ouder)

Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Xolair bij patiënten ouder dan

65 jaar, maar er zijn geen aanwijzingen dat oudere patiënten een andere dosis nodig hebben dan

jongere volwassen patiënten.

Nier- of leverstoornis

Er zijn geen studies uitgevoerd waarbij het effect van een verminderde nier- of leverfunctie op de

farmacokinetiek van Xolair is bestudeerd. Aangezien het reticulo-endothelieel systeem (RES) de

klaring van omalizumab bij klinische doses domineert, is het onwaarschijnlijk dat deze wordt

gewijzigd door een nier- of leverstoornis. Hoewel geen specifieke dosisaanpassing wordt aanbevolen

bij deze patiënten, dient Xolair met voorzichtigheid te worden toegediend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Bij allergisch astma zijn de veiligheid en werkzaamheid van Xolair bij kinderen jonger dan 6 jaar niet

vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Bij CRSwNP zijn de veiligheid en werkzaamheid van Xolair bij patiënten jonger dan 18 jaar nog niet

vastgesteld.

Wijze van toediening

Uitsluitend voor subcutane toediening. Xolair mag niet intraveneus of intramusculair toegediend

worden.

Doses van meer dan 150 mg (tabel 1) moeten worden verdeeld over twee of meer injectieplaatsen.

Er is beperkte ervaring met zelftoediening van Xolair poeder en oplosmiddel voor oplossing voor

injectie. Toediening van het middel in deze formulering is derhalve uitsluitend voorbehouden aan een

beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6

en tevens informatie voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg in de bijsluiter.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het

batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Algemeen

Xolair is niet geïndiceerd voor de behandeling van acute astma-exacerbaties, acute bronchospasmen of

status asthmaticus.

Xolair is niet onderzocht bij patiënten met hyper-ImmunoglobulineE-syndroom of allergische

bronchopulmonaire aspergillose of voor de preventie van anafylactische reacties waaronder die

reacties die worden veroorzaakt door voedselallergie, atopische dermatitis of allergische rhinitis.

Xolair is niet geïndiceerd voor de behandeling van deze aandoeningen.

Behandeling met Xolair is niet onderzocht bij patiënten met auto-immuunziekten,

immuuncomplexafhankelijke aandoeningen of reeds bestaande nier- of leverinsufficiëntie (zie

rubriek 4.2). Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Xolair aan deze patiëntenpopulaties.

Abrupte beëindiging van systemische of geïnhaleerde corticosteroïden na de start van de Xolair

behandeling bij allergisch astma of CRSwNP wordt niet aanbevolen. De vermindering van de

corticosteroïden moet uitgevoerd worden onder het directe toezicht van een arts en het kan nodig zijn

om deze geleidelijk uit te voeren.

Immuunsysteemaandoeningen

Allergische reacties type I

Type I lokale of systemische allergische reacties, waaronder anafylaxie en anafylactische shock,

kunnen voorkomen als omalizumab wordt gebruikt, zelfs na langdurige behandeling. Echter, de

meeste van deze reacties traden op binnen twee uur na de eerste en volgende Xolair injecties, maar

sommige begonnen twee uur en zelfs 24 uur na de injectie. De meerderheid van de anafylactische

reacties trad op binnen de eerste 3 doses van Xolair. Een voorgeschiedenis van anafylaxie die niet

gerelateerd is aan omalizumab kan een risicofactor zijn voor het optreden van anafylaxie na toediening

van Xolair. Daarom dienen geneesmiddelen voor de behandeling van anafylactische reacties altijd

voor onmiddellijk gebruik beschikbaar te zijn na toediening van Xolair. Als er een anafylactische of

andere ernstige allergische reactie optreedt, moet de toediening van Xolair onmiddellijk worden

gestaakt, en een passende behandeling worden gestart. Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat

dergelijke reacties mogelijk zijn en dat onmiddellijke medische hulp gezocht dient te worden indien

zich allergische reacties voordoen.

In klinische studies zijn antilichamen tegen omalizumab waargenomen bij een klein aantal patiënten

(zie rubriek 4.8). De klinische relevantie van anti-Xolair antilichamen is niet duidelijk.

Serumziekte

Serumziekte en serumziekte-achtige reacties, wat vertraagde allergische type III reacties zijn, zijn

waargenomen bij patiënten, die worden behandeld met gehumaniseerde monoklonale antilichamen

waaronder omalizumab. Het veronderstelde pathofysiologische mechanisme omvat

immuuncomplexvorming en –depositie door de ontwikkeling van antilichamen tegen omalizumab.

Kenmerkend verschenen de eerste symptomen 1-5 dagen na toediening van de eerste of

daaropvolgende injecties, ook na langdurige behandeling. Symptomen, die wijzen op serumziekte

omvatten artritis/artralgie, rash (urticaria of andere vormen), koorts en lymfadenopathie.

Antihistaminica en corticosteroïden kunnen zinvol zijn bij voorkoming of behandeling van deze

aandoening en patiënten dienen geadviseerd te worden ieder verdacht symptoom te melden.

Churg-Strauss syndroom en hypereosinofiel syndroom

Patiënten met ernstig astma vertonen zelden het systemisch hypereosinofiel syndroom of allergische

eosinofiele granulomateuze vasculitis (Churg-Strauss syndroom), beide aandoeningen worden

gewoonlijk behandeld met systemische corticosteroïden.

In zeldzame gevallen kunnen patiënten die met geneesmiddelen tegen astma, waaronder omalizumab,

worden behandeld systemische eosinofilie en vasculitis vertonen of ontwikkelen. Deze gevallen

hangen veelal samen met een reductie van orale corticosteroïd therapie.

Bij deze patiënten moeten de artsen alert zijn op het ontwikkelen van uitgesproken eosinofilie,

vasculitische rash, verslechtering van pulmonale symptomen, paranasale sinusafwijkingen, cardiale

complicaties en/of neuropathie.

Beëindiging van de omalizumab behandeling dient overwogen te worden bij alle ernstige gevallen met

de bovengenoemde immuunsysteemafwijkingen.

Parasitaire (worm)infecties

Het is mogelijk dat IgE betrokken is bij de immunologische respons op sommige worminfecties. Bij

patiënten met een chronisch hoog risico op worminfecties werd in een placebogecontroleerde studie

een geringe toename waargenomen in infectiefrequentie bij gebruik van omalizumab, hoewel het

verloop, de ernst en de respons op de behandeling van de infectie ongewijzigd bleven. De worm-

infectiefrequentie in het totale klinische programma, dat niet was opgezet om zulke infecties te

detecteren, was minder dan 1 op de 1.000 patiënten. Desalniettemin is voorzichtigheid gerechtvaardigd

bij patiënten met een hoog risico op worminfecties, vooral wanneer zij naar gebieden reizen waar

worminfecties endemisch zijn. Als patiënten niet reageren op de aanbevolen behandeling met

anthelminthica, dient stopzetten van Xolair overwogen te worden.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Omdat IgE betrokken kan zijn bij de immunologische respons tegen sommige worminfecties, kan

Xolair indirect de werkzaamheid van geneesmiddelen voor de behandeling van worminfecties of

andere parasitaire infecties verminderen (zie rubriek 4.4).

Cytochroom P450-enzymen, effluxpompen en eiwitbindingsmechanismen zijn niet betrokken bij de

klaring van omalizumab; daarom is de kans op geneesmiddeleninteracties gering. Geneesmiddel- of

vaccininteractiestudies zijn niet uitgevoerd met Xolair. Er is geen farmacologische reden om te

verwachten dat de gewoonlijk voorgeschreven geneesmiddelen, die gebruikt worden bij de

behandeling van astma of CRSwNP, interacties met omalizumab zullen opleveren.

Allergisch astma

In klinische studies werd Xolair doorgaans gebruikt in combinatie met inhalatiecorticosteroïden en

orale corticosteroïden, kortwerkende en langwerkende inhalatie bèta-agonisten,

leukotriënenantagonisten, theofylline

orale antihistaminica. Er waren geen aanwijzingen dat de

veiligheid van Xolair veranderd werd door deze andere veelvuldig gebruikte anti-astma

geneesmiddelen. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Xolair in combinatie met

specifieke immunotherapie (hyposensibilisatietherapie). In een klinische studie waarin Xolair samen

met immunotherapie was toegediend, waren de veiligheid en werkzaamheid van Xolair in combinatie

met specifieke immunotherapie niet verschillend van die van Xolair alleen.

Chronische rinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP)

In klinische onderzoeken werd Xolair volgens protocol gebruikt in combinatie met mometason-

neusspray. Andere geneesmiddelen die vaak gelijktijdig werden gebruikt waren andere intranasale

corticosteroïden, luchtwegverwijders, antihistaminica, leukotriënenreceptorantagonisten,

adrenergica/sympathicomimetica en lokale nasale anesthetica. Er was geen indicatie dat de veiligheid

van Xolair veranderde door het gelijktijdige gebruik van deze veel gebruikte geneesmiddelen.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 tot 1000

zwangerschapsuitkomsten), gebaseerd op zwangerschapsregister- en spontane postmarketing

meldingen, duidt niet op misvormende of foetale/neonatale toxiciteit. Een prospectief

zwangerschapsregisteronderzoek (EXPECT) bij 250 zwangere vrouwen met astma die blootgesteld

waren aan Xolair liet een vergelijkbare prevalentie van ernstige aangeboren afwijkingen zien (8,1% vs.

8,9%) bij EXPECT-patiënten en patiënten met dezelfde aandoening (matige of ernstige astma).

Interpretatie van de gegevens wordt bemoeilijkt door methodologische beperkingen van het

onderzoek, waaronder het geringe aantal patiënten en de niet-gerandomiseerde opzet.

Omalizumab passeert de placentabarrière. De resultaten van dieronderzoek duiden echter niet op

directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Omalizumab is in verband gebracht met leeftijdsgebonden vermindering in het aantal trombocyten bij

niet-humane primaten, waarbij jongere dieren relatief gevoeliger bleken (zie rubriek 5.3).

Indien klinisch geïndiceerd, kan het gebruik van Xolair tijdens de zwangerschap worden overwogen.

Borstvoeding

Immunoglobulinen G (IgG’s) worden gevonden in moedermelk en daarom wordt verwacht dat

omalizumab in de moedermelk aanwezig zal zijn. Uit beschikbare gegevens bij niet-humane primaten

blijkt dat omalizumab in melk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3).

Het EXPECT-onderzoek liet geen nadelige effecten zien bij 154 zuigelingen die blootgesteld waren

aan Xolair tijdens de zwangerschap en via de borstvoeding. Interpretatie van de gegevens wordt

bemoeilijkt door methodologische beperkingen van het onderzoek, waaronder het geringe aantal

patiënten en de niet-gerandomiseerde opzet.

Na orale inname worden IgG’s gemetaboliseerd via proteolyse in de darmen en hebben ze een slechte

beschikbaarheid. Er worden geen effecten op met moedermelk gevoede pasgeborene/zuigelingen

verwacht. Daarom kan het gebruik van Xolair tijdens borstvoeding worden overwogen, indien klinisch

geïndiceerd.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over vruchtbaarheid bij de mens voor omalizumab. In speciaal ontworpen niet-

klinische fertiliteitsstudies bij niet-humane primaten, waaronder studies naar het paren, werd er geen

verminderde mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen na herhaalde doses met

omalizumab bij dosisniveaus tot 75 mg/kg. Verder was er geen genotoxiciteit waargenomen in een

afzonderlijke niet-klinische genotoxiciteitsstudie.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Xolair heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Allergisch astma en chronische rinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP)

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Tijdens klinische studies bij allergisch astma bij volwassen en adolescente patiënten van 12 jaar en

ouder waren de meest frequent gemelde bijwerkingen hoofdpijn en reacties op de injectieplaats,

waaronder pijn op de injectieplaats, zwelling, erytheem en pruritus. In klinische studies bij kinderen

van 6 tot 12 jaar waren de meest frequent gemelde bijwerkingen hoofdpijn, koorts en pijn in de

bovenbuik. De meeste reacties waren mild of matig qua ernst. In klinische onderzoeken bij patiënten

van 18 jaar en ouder met CRSwNP waren de meest gemelde bijwerkingen hoofdpijn, duizeligheid,

artralgie, pijn in de bovenbuik en reacties op de injectieplaats.

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer, die gerapporteerd zijn in klinische studies bij patiënten met

allergisch astma en CRSwNP, die behandeld zijn met Xolair en van wie veiligheidsgegevens zijn

verzameld, ingedeeld naar MedDRA systeem/orgaanklasse en naar frequentie. Binnen iedere

frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Frequenties zijn

gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden

(1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000). Bijwerkingen die gemeld zijn in het postmarketing

kader zijn vermeld met de frequentie “niet bekend” (kan met de beschikbare gegevens niet worden

bepaald).

Tabel 4

Bijwerkingen bij allergisch astma en CRSwNP

Infecties en parasitaire aandoeningen

Soms

Faryngitis

Zelden

Parasitaire infectie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Niet bekend

Idiopathische trombocytopenie, waaronder ernstige gevallen

Immuunsysteemaandoeningen

Zelden

Anafylactische reactie, andere ernstige allergische aandoeningen,

ontwikkeling van anti-omalizumab antilichamen

Niet bekend

Serumziekte, met mogelijk koorts en lymfadenopathie

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

Hoofdpijn*

Soms

Syncope, paresthesie, slaperigheid, duizeligheid

Bloedvataandoeningen

Soms

Posturale hypotensie, flushing

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Soms

Allergische bronchospasme, hoesten

Zelden

Larynxoedeem

Niet bekend

Allergische granulomateuze vasculitis (d.w.z. Churg-Strauss

syndroom)

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak

Pijn in bovenbuik**

Soms

Dyspeptische tekenen en symptomen, diarree, misselijkheid

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms

Fotosensitiviteit, urticaria, rash, pruritus

Zelden

Angio-oedeem

Niet bekend

Alopecia

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak

Artralgie†

Zelden

Systemische lupus erythematodes (SLE)

Niet bekend

Myalgie, zwelling van gewricht

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Koorts**

Vaak

Reacties op de injectieplaats zoals zwelling, erytheem, pijn,

pruritus

Soms

Influenza-achtige ziekte, opgezwollen armen, gewichtstoename,

vermoeidheid

*: zeer vaak voorkomend bij kinderen van 6 tot 12 jaar

**: bij kinderen van 6 tot 12 jaar

: Vaak bij onderzoeken bij neuspoliepen

†: Onbekend bij onderzoeken bij allergisch astma

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Immuunsysteemaandoeningen

Voor verdere informatie, zie rubriek 4.4.

Anafylaxie

Anafylactische reacties waren zeldzaam in klinische studies. Echter, na een cumulatieve zoekopdracht

in de veiligheidsdatabank is in postmarketinggegevens een totaal van 898 anafylaxiegevallen

gevonden. Gebaseerd op een geschatte blootstelling van 566.923 patiëntenbehandelingsjaren resulteert

dit in een meldingspercentage van ongeveer 0,20%.

Arteriële trombo-embolie (ATE)

In gecontroleerde klinische studies en tijdens interimanalyses van een observationele studie werd er

een numerieke onevenwichtigheid in gevallen van ATE waargenomen. Het samengestelde eindpunt

ATE werd gedefinieerd als beroerte, transient ischaemic attack (TIA), myocardinfarct, instabiele

angina pectoris en cardiovasculaire sterfte (waaronder dood door onbekende oorzaak). Bij de

uiteindelijke analyse van de observationele studie was de incidentie van ATE per 1.000 patiëntjaren

7,52 (115/15.286 patiëntjaren) voor met Xolair behandelde patiënten en 5,12 (51/9.963 patiëntjaren)

voor controlepatiënten. In een multivariate analyse corrigerend voor aanwezige baseline

cardiovasculaire risicofactoren was de hazard ratio 1,32 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,91-1,91). Bij

een afzonderlijke analyse van samengevoegde klinische studies, die alle gerandomiseerde,

dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studies die 8 weken of langer duurden omvatte, was de

incidentie van ATE per 1.000 patiëntjaren 2,69 (5/1.856 patiëntjaren) voor met Xolair behandelde

patiënten en 2,38 (4/1.680 patiëntjaren) voor placebo patiënten (rate ratio 1,13, 95%

betrouwbaarheidsinterval 0,24-5,71).

Trombocyten

In klinische studies hadden enkele patiënten een bloedplaatjestelling onder de ondergrens van het

normale laboratoriuminterval. Geen van deze veranderingen was geassocieerd met bloedingsepisodes

of een verlaging in hemoglobine. Er werd geen patroon van aanhoudende vermindering in

bloedplaatjestelling gemeld bij mensen (patiënten van 6 jaar en ouder), zoals waargenomen bij niet-

humane primaten (zie rubriek 5.3), hoewel er toch geïsoleerde gevallen zijn gemeld van idiopathische

trombocytopenie, waaronder ernstige gevallen, in het postmarketing kader.

Parasitaire infecties

Bij patiënten met een chronisch hoog risico op worminfecties werd in een placebogecontroleerde

studie een geringe toename waargenomen in infectiefrequentie bij gebruik van omalizumab, die

statistisch niet significant was. Het verloop, de ernst en de reactie op behandeling van infecties bleven

ongewijzigd (zie rubriek 4.4).

Systemische lupus erythematodes

In klinische studies en postmarketing zijn gevallen van systemische lupus erythematodes (SLE)

gemeld bij patiënten met matige tot ernstige astma en CSU. De pathogenese van SLE is niet goed

bekend.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er is geen maximaal verdraagbare dosis van Xolair vastgesteld. Enkelvoudige intraveneuze doses tot

maximaal 4.000 mg zijn toegediend aan patiënten zonder aanwijzingen voor dosisbeperkende

toxiciteiten. De hoogste cumulatieve dosis aan patiënten toegediend, was 44.000 mg over een periode

van 20 weken en deze dosis heeft niet geleid tot ongunstige acute effecten.

Als er vermoeden is van een overdosis, dient de patiënt te worden gecontroleerd op afwijkende

tekenen of symptomen. Medische behandeling dient te worden gezocht en op geschikte wijze

ingesteld.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen tegen obstructieve luchtwegaandoeningen, andere

systemische geneesmiddelen tegen obstructieve luchtwegaandoeningen, ATC-code: R03DX05

Omalizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat met behulp van

DNA-recombinatietechniek is vervaardigd en dat selectief bindt aan humaan immuunglobuline-E

(IgE). Het is een IgG1-kappa antilichaam dat humane raamwerk regio’s (framework

regions)

bevat

met complementair-bepalende domeinen van een murien moeder antilichaam dat bindt aan IgE.

Werkingsmechanisme

Omalizumab bindt aan IgE en voorkomt binding van IgE aan FcRI (receptor met hoge affiniteit voor

IgE) op basofielen en mestcellen, waardoor de hoeveelheid vrij IgE, die beschikbaar is om een

allergische cascade teweeg te brengen, vermindert. Behandeling met omalizumab bij atopische

proefpersonen leidde tot een duidelijke vermindering van het aantal FcRI-receptoren op basofielen.

Behandeling met Xolair remt de IgE-gemedieerde ontsteking, zoals blijkt uit een verminderd aantal

bloed- en weefsel-eosinofielen en verminderde ontstekingsmediatoren, waaronder IL-4, IL-5 en IL-13

door aangeboren, adaptieve en niet-immuuncellen.

Farmacodynamische effecten

Allergisch astma

in vitro

afgifte van histamine uit basofielen, geïsoleerd uit met Xolair behandelde proefpersonen,

na stimulatie met een allergeen, verminderde met ongeveer 90% in vergelijking tot de waarden

voorafgaand aan behandeling.

In klinische studies bij patiënten met allergisch astma werden vrije IgE-serumspiegels op

dosisafhankelijke wijze binnen een uur na de eerste dosis verlaagd en tussen doses gehandhaafd. Een

jaar na stopzetten van het toedienen van Xolair zijn de IgE-spiegels teruggekeerd naar het niveau van

voor de behandeling, zonder dat rebound in IgE-spiegels werd waargenomen na volledige klaring van

het geneesmiddel.

Chronische rinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP)

In klinische onderzoeken bij patiënten met CRSwNP leidde de behandeling met Xolair tot een

verlaging van serumvrij IgE (ongeveer 95%) en een verhoging van totaal IgE in het serum, in dezelfde

mate als waargenomen bij patiënten met allergisch astma. De totaal IgE-spiegels in serum stegen als

gevolg van de vorming van omalizumab-IgE-complexen die een langzamere eliminatiesnelheid

hebben in vergelijking met vrij IgE.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Allergisch astma

Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder

De werkzaamheid en veiligheid van Xolair werden aangetoond in een 28-weekse dubbelblinde,

placebogecontroleerde studie (studie 1) met 419 personen van 12-79 jaar met ernstig allergisch astma,

die een verminderde longfunctie hadden (FEV

40-80% van de voorspelde waarde) en die hun

astmasymptomen slecht onder controle hadden ondanks behandeling met hoge doses

inhalatiecorticosteroïden en een langwerkende bèta-2-agonist. Patiënten die in aanmerking kwamen,

hadden last gehad van meervoudige astma-exacerbaties, waarvoor behandeling met systemische

corticosteroïden noodzakelijk was, of waren in het jaar ervoor in het ziekenhuis opgenomen of op de

eerstehulpafdeling geweest als gevolg van een ernstige astma-exacerbatie ondanks ononderbroken

behandeling met hoge doses corticosteroïden en een langwerkende bèta-2-agonist. Xolair of placebo

werden subcutaan toegediend als aanvullende therapie naast >1.000 microgram

beclometasondipropionaat (of gelijkwaardig) plus een langwerkende bèta-2-agonist.

Onderhoudsbehandelingen met orale corticosteroïden, theofylline en leukotriënenantagonisten waren

toegestaan (resp. 22%, 27% en 35% van de patiënten).

Het aantal astma-exacerbaties over de behandelingsperiode, waarvoor rescue-behandeling met

systemische corticosteroïden noodzakelijk was, vormde het primaire eindpunt. Omalizumab

reduceerde het aantal astma-exacerbaties met 19% (p = 0,153). Verdere evaluaties die statistische

significantie (p<0,05) lieten zien in het voordeel van Xolair omvatten reducties in ernstige exacerbaties

(waarbij de longfunctie van de patiënt gereduceerd was tot minder dan 60% van de persoonlijke

capaciteit en systemische corticosteroïden nodig waren) en aan astma gerelateerde spoedbezoeken

(bestaande uit ziekenhuisopnamen, bezoeken aan eerstehulpafdelingen en niet-geplande

doktersbezoeken), en verbeteringen in de algemene evaluatie door de arts op doeltreffendheid van de

behandeling, astma gerelateerde kwaliteit van leven (AQL), astmasymptomen en longfunctie.

In een subgroepanalyse was het meer waarschijnlijk dat patiënten met een totaal IgE

76

IE/ml voor

de behandeling een klinisch betekenisvol voordeel van Xolair ervaarden. Bij deze patiënten in studie 1

reduceerde Xolair het aantal astma-exacerbaties met 40% (p = 0,002). Daarnaast waren er meer

patiënten die een klinische betekenisvolle respons hadden in de totaal IgE

76

IE/ml populatie door

het Xolair ernstig astma programma heen. Tabel 5 omvat de resultaten van de studie 1 populatie.

Tabel 5

Resultaten van studie 1

Totale studie 1 populatie

Xolair

Placebo

N=209

N=210

Astma-exacerbaties

Aantal per patiënt per 28-weken

0,74

0,92

periode

% reductie, p-waarde voor ratio

19,4%, p = 0,153

van het aantal per patiënt

Ernstige astma-exacerbaties

Aantal per patiënt per 28-weken

0,24

0,48

periode

% reductie, p-waarde voor ratio

50,1%, p = 0,002

van het aantal per patiënt

Spoedbezoeken

Aantal per patiënt per 28-weken

0,24

0,43

periode

% reductie, p-waarde voor ratio

43,9%, p = 0,038

van het aantal per patiënt

Algemene evaluatie door de arts

% responders*

60,5%

42,8%

p-waarde**

<0,001

AQL verbetering

% patiënten ≥0,5 verbetering

60,8%

47,8%

p-waarde

0,008

duidelijke verbetering of complete controle

p-waarde voor de totale verdeling van de beoordeling

In studie 2 werden de werkzaamheid en veiligheid van Xolair onderzocht in een populatie met

312 personen met ernstig allergisch astma, die overeenkwam met de populatie in studie 1. Behandeling

met Xolair in deze open-label studie leidde tot een vermindering van 61% van het aantal klinisch

significante astma-exacerbaties in vergelijking met de huidige astmabehandeling alleen.

In vier bijkomende grote placebogecontroleerde ondersteunende studies van 28 tot 52 weken met

1.722 volwassenen en adolescenten (studies 3, 4, 5 en 6) werden de werkzaamheid en veiligheid van

Xolair bij patiënten met ernstig persistent astma onderzocht. De meeste patiënten waren niet goed

onder controle, maar kregen minder gelijktijdige astmamedicatie dan patiënten in studies 1 of 2. In

studies 3-5 vormden exacerbaties het primaire eindpunt, terwijl in studie 6 hoofdzakelijk besparing

van inhalatiecorticosteroïden werd onderzocht.

In studie 3, 4 en 5 hadden patiënten behandeld met Xolair reducties van het aantal astma-exacerbaties

van respectievelijk 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) en 57,6% (p<0,001) in vergelijking met

placebo.

In studie 6 waren significant meer ernstig allergisch astmapatiënten op Xolair in staat om hun

fluticasondosis te verlagen tot

500

microgram per dag zonder verslechtering van de astmacontrole

(60,3%) vergeleken met de placebogroep (45,8%, p<0,05).

Scores voor kwaliteit van leven werden gemeten met behulp van de Juniper’s astma gerelateerde

kwaliteit van leven vragenlijst. Voor alle zes studies was er een statistisch significante verbetering in

de scores voor kwaliteit van leven vanaf de aanvang voor de Xolair patiënten in vergelijking met de

placebo- of controlegroep.

Algemene evaluatie door de arts op doeltreffendheid van de behandeling:

In vijf van de hierboven beschreven studies werd de algemene evaluatie door de arts gemeten als een

brede maat voor astmacontrole uitgevoerd door de behandelende arts. De arts kon rekening houden

met PEF (expiratoire piekstroom), symptomen overdag en ’s nachts, gebruik van ‘rescue’ medicatie,

spirometrie en exacerbaties. In alle vijf studies oordeelde men dat een statistisch significant groter

aantal van de patiënten op Xolair ofwel een duidelijke verbetering van hun astma bereikt hadden of

hun astma volledig onder controle hadden ten opzichte van placebo.

Kinderen van 6 tot 12 jaar

De primaire onderbouwing voor veiligheid en werkzaamheid van Xolair in de leeftijdsgroep 6 tot

12 jaar is afkomstig van één gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter

studie (studie 7).

Studie 7 was een placebogecontroleerde studie met een specifieke patiëntensubgroep (N=235), zoals

gedefinieerd in de huidige indicatie, die werden behandeld met hoge dosis inhalatiecorticosteroïden

(≥500 µg/dag fluticason-equivalent) plus langwerkend bèta-agonist.

Een klinisch significante exacerbatie werd gedefinieerd als een verslechtering van de astmasymptomen

naar het klinische oordeel van de onderzoeker, waarvoor een verdubbeling van de uitgangsdosering

van inhalatiecorticosteroïden voor ten minste 3 dagen en/of behandeling met systemische (oraal of

intraveneus) “rescue”-corticosteroïden voor ten minste 3 dagen vereist is.

In de specifieke patiëntensubgroep op hoge dosis inhalatiecorticosteroïden, had de omalizumab-groep

een statistisch significant lager aantal klinisch relevante astma-exacerbaties in vergelijking met de

placebogroep. Na 24 weken gaf het verschil in aantal tussen de behandelgroepen een verlaging van

34% (ratio van het aantal 0,662, p = 0,047) weer voor omalizumab-patiënten ten opzichte van placebo.

In de tweede dubbelblinde 28 weken durende behandelingsperiode gaf het verschil in aantal tussen de

behandelgroepen een verlaging van 63% (ratio van het aantal 0,37, p<0,001) weer voor omalizumab-

patiënten ten opzichte van placebo.

Tijdens de 52-weken durende dubbelblinde behandelingsperiode (met inbegrip van de 24 weken

durende fase van corticosteroïden in vaste dosis en de 28 weken durende corticosteroïd

aanpassingsfase) gaven de verschillen in aantallen tussen de behandelgroepen een relatieve verlaging

van 50% (ratio van het aantal 0,504, p<0,001) in exacerbaties voor omalizumab-patiënten.

De omalizumab-groep had meer afnames in gebruik van bèta-agonist “rescue”-medicatie in

vergelijking met de placebogroep aan het einde van de 52 weken durende behandelingsperiode,

hoewel het verschil tussen de behandelingsgroepen niet statistisch significant was. Voor de totale

evaluatie van behandelingsdoeltreffendheid aan het einde van de 52 weken durende dubbelblinde

behandelingsperiode in de subgroep van ernstige patiënten op hoge dosis inhalatiecorticosteroïden plus

langwerkende bèta-agonisten, was het patiëntenaandeel met een “uitstekende”

behandelingsdoeltreffendheid groter, en de patiëntenaandelen met “matige” of “slechte”

behandelingsdoeltreffendheid waren kleiner in de omalizumab-groep dan in de placebogroep, het

verschil tussen de groepen was statistisch significant (p<0,001), terwijl er geen verschillen waren in de

subjectieve scores voor kwaliteit van leven tussen de omalizumab- en placebogroepen.

Chronische rinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP)

De veiligheid en werkzaamheid van Xolair werden onderzocht in twee gerandomiseerde,

dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met CRSwNP (tabel 7). Patiënten

kregen subcutaan elke 2 of 4 weken Xolair of placebo (zie rubriek 4.2). Alle patiënten kregen

gedurende de hele studie intranasale mometasontherapie. Eerdere sinonasale chirurgie of eerder

gebruik van systemische corticosteroïden waren niet vereist voor inclusie in de onderzoeken. Patiënten

kregen gedurende 24 weken Xolair of placebo, gevolgd door een follow-upperiode van 4 weken.

Demografische gegevens en baseline-kenmerken, inclusief allergische comorbiditeiten, worden

beschreven in tabel 6.

Tabel 6

Parameter

Demografische gegevens en baseline-kenmerken van onderzoeken bij neuspoliepen

Neuspolieponderzoek 1

N=138

51,0 (13,2)

Neuspolieponderzoek 2

N=127

50,1 (11,9)

Gemiddelde leeftijd (jaren)

(SD)

% Man

63,8

65,4

Patiënten die het afgelopen jaar

18,8

26,0

systemische corticosteroïden

hebben gebruikt (%)

Bilaterale endoscopische

6,2 (1,0)

6,3 (0,9)

neuspoliepscore (‘nasal polyp

score’ NPS): gemiddelde (SD),

bereik 0-8

Neuscongestiescore (NCS):

2,4 (0,6)

2,3 (0,7)

gemiddelde (SD), bereik 0-3

Score van reukzin: gemiddelde

2,7 (0,7)

(SD), bereik 0-3

SNOT-22 totale score:

60,1 (17,7)

59,5 (19,3)

gemiddelde (SD) bereik 0-110

Bloed-eosinofielen (cellen/µl):

346,1 (284,1)

334,6 (187,6)

gemiddelde (SD)

Totaal IgE IE/ml: gemiddelde

160,9 (139,6)

190,2 (200,5)

(SD)

Astma (%)

53,6

60,6

Mild (%)

37,8

32,5

Matig (%)

58,1

58,4

Ernstig (%)

4,1

9,1

Door aspirine verergerde

19,6

35,4

respiratoire aandoening

(AERD) (%)

Allergische rhinitis

43,5

42,5

AERD = Aspirin Exacerbated Respiratory Disease; SD = standaarddeviatie; SNOT-22 = Sino-Nasal

Outcome Test 22 Vragenlijst; IgE = Immunoglobuline E; IE = internationale eenheden. Voor NPS,

NCS, en SNOT-22 duiden hogere scores op een grotere ernst van de ziekte.

De co-primaire eindpunten waren de bilaterale neuspoliepscore (NPS) en de gemiddelde dagelijkse

score voor de neuscongestiescore (NCS) in week 24. In beide neuspolieponderzoeken 1 en 2 hadden

patiënten die Xolair kregen statisch significante grotere verbeteringen van de NPS in week 24 en

wekelijkse gemiddelde NCS ten opzichte van baseline dan patiënten die placebo kregen. Resultaten

van de neuspolieponderzoeken 1 en 2 zijn weergegeven in tabel 7.

Tabel 7

Verandering ten opzichte van baseline in week 24 in klinische scores van

neuspolieponderzoek 1, neuspolieponderzoek 2 en gepoolde gegevens

Neuspolieponder-

zoek 1

Placebo

Xolair

6,32

0,06

6,19

-1,08

Neuspolieponder-

zoek 2

Placebo

Xolair

6,09

-0,31

6,44

-0,90

Neuspoliep gepoolde

resultaten

Placebo

Xolair

131

134

6,21

-0,13

6,31

-0,99

Neuspoliepscore

Gemiddelde op baseline

Verandering van kleinste-

kwadratengemiddelde in

week 24

Verschil (95%) BI

-1,14 (-1,59; -0,69)

-0,59 (-1,05; -0,12)

-0,86 (-1,18; -0,54)

p-waarde

7-daags gemiddelde van

de dagelijkse

neuscongestiescore

Gemiddelde op baseline

Verandering van kleinste-

kwadratengemiddelde in

week 24

Verschil (95%) BI

<0,0001

0,0140

<0,0001

2,46

-0,35

2,40

-0,89

2,29

-0,20

2,26

-0,70

2,38

-0,28

2,34

-0,80

-0,55 (-0,84; -0,25)

-0,50 (-0,80; -0,19)

-0,52 (-0,73; -0,31)

p-waarde

TNSS

Gemiddelde op baseline

Verandering van kleinste-

kwadratengemiddelde in

week 24

verschil (95%)

p-waarde

SNOT-22

Gemiddelde op baseline

Verandering van kleinste-

kwadratengemiddelde in

week 24

Verschil (95%)

0,0004

9,33

-1,06

8,56

-2,97

8,73

-0,44

0,0017

8,37

-2,53

<0,0001

9,03

-0,77

8,47

-2,75

-1,91 (-2,85; -0,96)

0,0001

60,26

-8,58

59,82

-24,70

-2,09 (-3,00; -1,18)

<0,0001

59,80

-6,55

59,21

-21,59

-1,98 (-2,63; -1,33)

<0,0001

60,03

-7,73

59,54

-23,10

p-waarde

<0,0001

(MID = 8.9)

UPSIT

Gemiddelde op baseline

13,56

12,78

13,27

12,87

13,41

12,82

Verandering van kleinste-

0,63

4,44

0,44

4,31

0,54

4,38

kwadratengemiddelde in

week 24

Verschil (95%)

3.81 (1,38; 6,24)

3,86 (1,57; 6,15)

3,84 (2,17; 5,51)

p-waarde

0,0024

0,0011

<0,0001

BI = betrouwbaarheidsinterval; TNSS = Totale nasale symptoomscore; SNOT-22 = Sino-Nasal

Outcome Test 22 Vragenlijst; UPSIT = University of Pennsylvania Smell Identification Test; MID =

minimaal belangrijk verschil ‘minimal important difference’.

-16,12 (-21,86; -

10,38)

<0,0001

-15,04 (-21,26; -8,82)

-15,36 (-19,57; -

11,16)

<0,0001

Figuur 1

Gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in neuscongestiescore en

gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in neuspoliepscore per

behandelingsgroep in neuspolieponderzoek 1 en -onderzoek 2

Studie 1 / Placebo (N=66)

Studie 1 / Omalizumab (N=72)

Studie 2 / Placebo (N=65)

Studie 2 / Omalizumab (N=62)

0,25

Studie 1 / Placebo (N=66)

Studie 1 / Omalizumab (N=72)

Studie 2 / Placebo (N=65)

Studie 2 / Omalizumab (N=62)

0,25

Gemiddelde verandering t.o.v. baseline in

neuspoliepscore (NPS)

0,00

Gemiddelde verandering t.o.v. baseline in

neuscongestiescore (NCS)

0,00

-0,25

-0,50

-0,75

-1,00

-1,25

Analyse van het

secundaire eindpunt primaire eindpunt

Baseline

Week

-1,25

Analyse van het

secundaire eindpunt

Baseline

Week

Analyse van het

primaire eindpunt

In een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van rescue-behandeling (systemische corticosteroïden

gedurende

3

opeenvolgende dagen of nasale polypectomie) tijdens de behandelingsperiode van

24 weken, was het aantal patiënten dat een rescue-behandeling nodig had lager bij Xolair vergeleken

met placebo (2,3% versus 6,2% respectievelijk). De odds-ratio van een rescue-behandeling bij Xolair

in vergelijking met placebo was 0,38 (95% BI: 0,10; 1,49). In geen van beide onderzoeken werden

sinonasale operaties gemeld.

De werkzaamheid en veiligheid op lange termijn van Xolair bij patiënten met CRSwNP die hadden

deelgenomen aan neuspoliepen-onderzoeken 1 en 2 werden beoordeeld in een open-label

extensieonderzoek. Effectiviteitsdata uit dit onderzoek suggereren dat het klinische voordeel dat werd

opgeleverd in week 24 aanhield tot week 52. Veiligheidsdata kwamen over het algemeen overeen met

het bekende veiligheidsprofiel van omalizumab.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van omalizumab is onderzocht bij volwassen en adolescente patiënten met

allergisch astma en ook bij volwassen patiënten met CRSwNP. De algemene farmacokinetische

kenmerken van omalizumab zijn vergelijkbaar bij deze patiëntenpopulaties.

Absorptie

De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van omalizumab na subcutane toediening is

62%. Na een enkelvoudige subcutane dosis aan volwassen en adolescente astmapatiënten werd

omalizumab traag geabsorbeerd en werden piekconcentraties in het serum na gemiddeld 7-8 dagen

bereikt. De farmacokinetiek van omalizumab neemt evenredig toe bij doses hoger dan 0,5 mg/kg. Na

meervoudige doses omalizumab waren de oppervlaktes onder de serumconcentratie-versus-tijd-curve

van dag 0 tot dag 14 bij steady state tot 6 maal groter dan die na de eerste dosis.

Toediening van Xolair geproduceerd als een gelyofiliseerde of vloeibare formulering resulteerde in

vergelijkbare serumconcentratie-tijdsprofielen van omalizumab.

Distributie

In vitro

vormt omalizumab complexen van beperkte omvang met IgE. Neerslaande complexen en

complexen groter dan één miljoen Dalton in molecuulgewicht worden

in vitro

in vivo

niet

waargenomen. Het schijnbare distributievolume bij patiënten na subcutane toediening was

32 ml/kg.

Eliminatie

Bij de klaring van omalizumab zijn zowel IgG-klaringsprocessen betrokken als klaring via specifieke

binding en complexvorming met het target-ligand, IgE. Lever eliminatie van IgG omvat afbraak in het

reticulo-endotheliaal systeem en endotheelcellen. Intact IgG wordt ook in gal uitgescheiden. Bij

astmapatiënten was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van omalizumab in het serum 26 dagen

waarbij de schijnbare klaring gemiddeld 2,4

1,1 ml/kg/dag was. Daarnaast leverde verdubbeling van

het lichaamsgewicht ongeveer een verdubbeling van de schijnbare klaring op.

Kenmerken van patiëntenpopulaties

Leeftijd, ras/etniciteit, geslacht, Body Mass Index

De populatie farmacokinetiek van Xolair werd geanalyseerd om de effecten van demografische

kenmerken te evalueren. Uit analyse van deze beperkte gegevens blijkt dat er geen dosisaanpassingen

nodig zijn in relatie tot leeftijd (6-76 jaar voor patiënten met allergisch astma; 18 tot 75 jaar voor

patiënten met CRSwNP), ras/etniciteit, geslacht of Body Mass Index (zie rubriek 4.2).

Nier- en leverinsufficiëntie

Er zijn geen farmacokinetische of farmacodynamische gegevens over patiënten met nier- of

leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De veiligheid van omalizumab is bestudeerd in cynomolgus-apen, omdat omalizumab met dezelfde

affiniteit bindt aan cynomolgus en menselijk IgE. Er zijn antilichamen voor omalizumab

waargenomen bij sommige apen na herhaalde subcutane of intraveneuze toediening. Maar er werd

geen duidelijke toxiciteit gezien zoals immuuncomplex-gemedieerde ziekten of

complementafhankelijke cytotoxiciteit. Er waren geen aanwijzingen voor een anafylactische reactie als

gevolg van mestceldegranulatie bij cynomolgus-apen.

Chronische toediening van omalizumab in doses van maximaal 250 mg/kg (ten minste 14 keer zoveel

als de hoogste aanbevolen klinische dosis in mg/kg volgens de tabel met aanbevolen doseringen) werd

goed verdragen door niet-humane primaten (zowel volwassen als onvolwassen dieren), met

uitzondering van een dosisgerelateerde en leeftijdsafhankelijke afname in bloedplaatjes, waarbij

jongere dieren gevoeliger bleken. De serumconcentratie die nodig is om een verlaging van 50% in

bloedplaatjes te verkrijgen vanaf aanvangswaarde bij volwassen cynomolgus-apen, was ruwweg 4 tot

20 keer hoger dan de verwachte maximale klinische serumconcentraties. Daarnaast werden bij

cynomolgus-apen acute bloedingen en ontstekingen waargenomen op de injectieplaatsen.

Er zijn geen formele carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd met omalizumab.

Bij reproductiestudies bij cynomolgus-apen veroorzaakten subcutane doses tot maximaal 75 mg/kg per

week (ten minste 8 keer zoveel als de hoogste aanbevolen klinische dosis in mg/kg gedurende een

periode van 4 weken) geen maternale toxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniciteit bij toediening

tijdens organogenese en hadden ook geen nadelige invloed op foetale of neonatale groei bij toediening

tijdens late zwangerschap, bevalling en borstvoeding.

Omalizumab wordt uitgescheiden in de moedermelk van cynomolgus-apen. Omalizumabspiegels in

melk vormden 0,15% van de maternale serumconcentratie.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Poeder

Sucrose

L-histidine

L-histidine hydrochloride monohydraat

Polysorbaat 20

Oplosmiddel

Water voor injecties

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in

rubriek 6.6.

6.3

4 jaar.

Na oplossen

De chemische en fysische stabiliteit van het gereconstitueerde geneesmiddel zijn aangetoond

gedurende 8 uur bij een temperatuur van 2°C tot 8°C en gedurende 4 uur bij een temperatuur van

30°C.

Uit microbiologisch oogpunt dient het geneesmiddel direct na oplossen gebruikt te worden. Indien niet

onmiddellijk gebruikt, vallen de opslagtijden en -voorwaarden vóór gebruik onder de

verantwoordelijkheid van de gebruiker en dienen deze gewoonlijk niet langer te zijn dan 8 uur bij een

temperatuur van 2°C tot 8°C of 2 uur bij 25°C.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Bewaren in de koelkast (2°C

–

8C).

Niet in de vriezer bewaren.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Injectieflacon met poeder: Heldere, kleurloze type-I glazen injectieflacon met een butyl-rubberen stop

en grijs flip-off kapje.

Ampul met oplosmiddel: Heldere, kleurloze type-I glazen ampul met 2 ml water voor injecties.

De verpakking bevat één injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie en één ampul met

water voor injecties.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Xolair 75 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt geleverd in een wegwerpinjectieflacon.

Uit microbiologisch oogpunt dient het geneesmiddel direct na reconstitutie gebruikt te worden (zie

rubriek 6.3).

Het gelyofiliseerde geneesmiddel heeft 15-20 minuten nodig om op te lossen, hoewel het in sommige

gevallen langer kan duren. Het volledig gereconstitueerde geneesmiddel zal er helder tot licht

opalescent, kleurloos tot licht bruingeel uitzien en op de rand van de injectieflacon kunnen een paar

kleine luchtbellen of schuim achterblijven. Vanwege de viscositeit van het gereconstitueerde

geneesmiddel moet zorgvuldigheid worden betracht om al het geneesmiddel uit de injectieflacon te

halen, voordat lucht of overtollige oplossing uit de naald wordt gehaald om 0,6 ml te verkrijgen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Ierland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/05/319/001

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005

Datum van laatste verlenging: 22 juni 2015

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Xolair 150 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén injectieflacon bevat 150 mg omalizumab*.

Na oplossen bevat één injectieflacon 125 mg/ml omalizumab (150 mg in 1,2 ml).

*Omalizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat met behulp van

DNA-recombinatietechniek in een zoogdiercellijn van een Chinese hamsterovarium (CHO) is

vervaardigd.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Poeder: wit tot gebroken wit lyofilisaat

Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Allergisch astma

Xolair is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen, adolescenten en kinderen (6 tot 12 jaar).

Xolair behandeling dient alleen te worden overwogen voor patiënten met overtuigend IgE

(immunoglobuline E)-gemedieerd astma (zie rubriek 4.2).

Volwassenen en adolescenten (12 jaar en ouder)

Xolair is geïndiceerd als aanvullende behandeling om de astmacontrole te verbeteren bij patiënten met

ernstig persistent allergisch astma, die een positieve huidtest hebben of

in vitro

reactiviteit vertonen

tegen een permanent aanwezig aero-allergeen en die een verminderde longfunctie hebben

(FEV1<80%) alsook overdag regelmatig symptomatisch zijn of ’s nachts wakker worden en die last

hebben gehad van meerdere gedocumenteerde ernstige astma-exacerbaties ondanks de dagelijkse hoge

dosis inhalatiecorticosteroïden, plus een geïnhaleerde langwerkende bèta-2-agonist.

Kinderen (6 tot 12 jaar)

Xolair is geïndiceerd als aanvullende behandeling om de astmacontrole te verbeteren bij patiënten met

ernstig persistent allergisch astma, die een positieve huidtest hebben of

in vitro

reactiviteit vertonen

tegen een permanent aanwezig aero-allergeen en overdag regelmatig symptomatisch zijn of ’s nachts

wakker worden en die last hebben gehad van meerdere gedocumenteerde ernstige astma-exacerbaties

ondanks de dagelijkse hoge dosis inhalatiecorticosteroïden, plus een geïnhaleerde langwerkende bèta-

2-agonist.

Chronische rinosinusitis met neuspoliepen (‘Chronic rhinosinusitis with nasal polyps’ CRSwNP)

Xolair is geïndiceerd als aanvullende therapie met intranasale corticosteroïden (INC) voor de

behandeling van volwassenen (18 jaar en ouder) met ernstige CRSwNP voor wie therapie met INC

onvoldoende controle over de ziekte geeft.

Chronische spontane urticaria (CSU)

Xolair is geïndiceerd als aanvullende therapie voor de behandeling van chronische spontane urticaria

bij volwassen en adolescente (12 jaar en ouder) patiënten die onvoldoende reageren op behandeling

met H1-antihistaminica.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Xolair moet worden gestart door artsen die ervaring hebben in het stellen van de

diagnose en de behandeling van ernstig persistent astma, ernstige chronische rinosinusitis met

neuspoliepen (CRSwNP) of chronische spontane urticaria.

Dosering

Allergisch astma en chronische rinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP)

De dosering voor allergisch astma en CRSwNP volgt dezelfde doseringsprincipes. De geschikte dosis

en frequentie van Xolair voor deze aandoeningen wordt bepaald aan de hand van de aanvangswaarde

van het IgE (IE/ml), die wordt gemeten vóór aanvang van de behandeling, en het lichaamsgewicht

(kg). Vóór de toediening van de eerste dosis dient het IgE-gehalte van de patiënten te worden

vastgesteld met behulp van een willekeurige commerciële test om het totaal serum-IgE te meten ter

bepaling van de dosis. Op basis van deze metingen zou 75 tot 600 mg Xolair in 1 tot 4 injecties nodig

kunnen zijn voor elke toediening.

Bij patiënten met allergisch astma met een IgE op baseline lager dan 76 IE/ml is het minder

waarschijnlijk dat zij voordeel ervaren (zie rubriek 5.1). Voorschrijvende artsen moeten zich ervan

verzekeren dat volwassenen en adolescenten met een IgE lager dan 76 IE/ml en kinderen (6 tot

12 jaar) met een IgE lager dan 200 IE/ml een onmiskenbare

in vitro

reactiviteit (RAST) hebben op een

permanent aanwezig allergeen voordat met de behandeling gestart wordt.

Zie tabel 1 voor een conversie-overzicht en tabellen 2 en 3 voor overzichten van de dosisbepaling.

Patiënten met aanvangswaarden van het IgE-gehalte of een lichaamsgewicht in kilogram, die buiten de

limieten van de dosistabel vallen, mogen Xolair niet krijgen.

De maximaal aanbevolen dosis is 600 mg omalizumab iedere twee weken.

Tabel 1

Conversie van dosis naar aantal injectieflacons, aantal injecties en totaal

injectievolume voor iedere toediening

Dosis (mg) Aantal injectieflacons

Aantal injecties

Totaal injectievolume (ml)

75 mg

150 mg

0,6

150

1,2

225

1,8

300

2,4

375

3,0

450

3,6

525

4,2

600

4,8

0,6 ml = maximaal geleverd volume per injectieflacon (Xolair 75 mg).

1,2 ml = maximaal geleverd volume per injectieflacon (Xolair 150 mg).

of gebruik 0,6 ml uit een injectieflacon van 150 mg.

Tabel 2

TOEDIENING IEDERE 4 WEKEN. Xolair doses (milligrammen per dosis)

toegediend via subcutane injectie iedere 4 weken

Lichaamsgewicht (kg)

Aanvang

s-waarde

IgE

(IE/ml)

30-100

>100-200

>200-300

>300-400

>400-500

>500-600

>600-700

>700-800

>800-900

TOEDIENING IEDERE 2 WEKEN:

ZIE TABEL 3

≥20-

25*

150

225

300

>25-

30*

150

225

300

>30-

150

225

300

450

>40-

150

300

450

600

>50-

150

300

450

600

>60-

150

300

450

600

>70-

150

300

450

600

>80-

150

300

450

600

>90-

125

300

450

600

>125-

150

300

600

>900-

1000

>1000-

1100

* Lichaamsgewicht onder 30 kg is niet onderzocht in de hoofdstudies voor CRSwNP.

Tabel 3

TOEDIENING IEDERE 2 WEKEN. Xolair doses (milligrammen per dosis)

toegediend via subcutane injectie iedere 2 weken

Lichaamsgewicht (kg)

Aanvang

s-waarde

IgE

(IE/ml)

30-100

>100-200

>200-300

>300-400

>400-500

>500-600

>600-700

>700-800

>800-900

>25- >30-

>40-

>50-

≥20-

25*

30*

TOEDIENING IEDERE 4 WEKEN:

ZIE TABEL 2

>60-

>70-

>80-

>90-

125

>125-

150

375

450

375

225

300

375

450

525

450

525

600

375

450

525

600

525

600

525

600

>900-

225

300

375

450

525

600

1000

>1000-

225

300

375

450

600

1100

Onvoldoende gegevens beschikbaar voor