Yervoy 5 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
YERVOY 5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 5 mg ipilimumab.
Eén 10 ml injectieflacon bevat 50 mg ipilimumab.
Eén 40 ml injectieflacon bevat 200 mg ipilimumab.
Ipilimumab is een volledig humaan anti-CTLA-4 monoklonaal antilichaam (IgG1κ), geproduceerd in
de ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant DNA-technologie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke ml concentraat bevat 0,1 mmol natrium, wat overeenkomt met 2,30 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot lichtgele vloeistof die (enkele) lichte deeltjes kan bevatten,
met een pH van 7,0 en osmolariteit van 260-300 mOsm/kg.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Melanoom
YERVOY is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van (inoperabel of gemetastaseerd)
melanoom in een gevorderd stadium bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder (zie
rubriek 4.4).
YERVOY is in combinatie met nivolumab geïndiceerd voor de behandeling van (inoperabel of
gemetastaseerd) melanoom in een gevorderd stadium bij volwassenen.
In vergelijking met nivolumab monotherapie is een toename in progressievrije overleving (PFS) en
totale overleving (OS) voor de combinatie van nivolumab met ipilimumab alleen aangetoond bij
patiënten met lage tumor PD-L1 expressie (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Niercelcarcinoom (RCC)
YERVOY is in combinatie met nivolumab geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd
niercelcarcinoom met intermediair/ongunstig risicoprofiel bij volwassenen (zie rubriek 5.1).
Niet-kleincellige longkanker (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)
YERVOY is in combinatie met nivolumab en 2 cycli van platina-bevattende chemotherapie
geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker bij
volwassenen met tumoren zonder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie.
2
Maligne pleuraal mesothelioom (MPM)
YERVOY is in combinatie met nivolumab geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met inoperabel maligne pleuraal mesothelioom.
Mismatch-repair-deficiënt (dMMR) of microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H) colorectaalcarcinoom
(CRC)
YERVOY is in combinatie met nivolumab geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten
met gemetastaseerd mismatch-repair-deficiënt of microsatellietinstabiliteit-hoog colorectaalcarcinoom
na eerdere behandeling met fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie (zie rubriek 5.1).
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC, oesophageal squamous cell carcinoma)
YERVOY is in combinatie met nivolumab geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met inoperabel, gevorderd, terugkerend of gemetastaseerd oesofageaal
plaveiselcelcarcinoom met een tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden geïnitieerd onder toezicht van ervaren medisch specialisten op het
gebied van kankerbehandeling.
Testen op PD-L1
Als dit gespecificeerd wordt in de indicatie, dan moet de patiëntenselectie voor de behandeling met
YERVOY op basis van tumor-PD-L1-expressie worden bevestigd door middel van een gevalideerde
test (zie rubriek 4.1, 4.4 en 5.1).
Dosering
YERVOY als monotherapie
Melanoom
Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder
Het aanbevolen inductieschema van YERVOY is 3 mg/kg, elke 3 weken intraveneus toegediend
gedurende 30 minuten met een totaal van 4 doses. De patiënten moeten het volledige inductieregime
(4 doses) krijgen, afhankelijk van hoe dit verdragen wordt, ongeacht het verschijnen van nieuwe
laesies of groei van bestaande laesies. Beoordelingen van de tumorrespons dienen pas te worden
uitgevoerd na voltooiing van de inductietherapie.
YERVOY in combinatie met nivolumab
Melanoom
De aanbevolen dosis is 3 mg/kg ipilimumab in combinatie met 1 mg/kg nivolumab intraveneus
toegediend om de 3 weken voor de eerste 4 doses. Dit wordt dan gevolgd door een tweede fase
waarbij nivolumab als monotherapie intraveneus wordt toegediend als 240 mg om de 2 weken-of als
480 mg om de 4 weken, zoals weergegeven in tabel 1 Voor de monotherapie-fase dient de eerste dosis
nivolumab te worden toegediend;
3 weken na de laatste toediening van de combinatie nivolumab en ipilimumab als er 240 mg iedere
2 weken wordt gebruikt of
6 weken na de laatste toediening van de combinatie nivolumab en ipilimumab als er 480 mg iedere
4 weken wordt gebruikt.
3
Tabel 1:
Aanbevolen dosis en infusietijden voor intraveneuze toediening van ipilimumab
in combinatie met nivolumab
Combinatie-fase, iedere
3 weken gedurende
4 doseercycli
Monotherapie-fase
240 mg om de 2 weken gedurende 30 minuten of
480 mg om de 4 weken gedurende 60 minuten
-
nivolumab
ipilimumab
1 mg/kg gedurende 30
minuten
3 mg/kg gedurende 30
minuten
Niercelcarcinoom en dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
De aanbevolen dosis is 1 mg/kg ipilimumab in combinatie met 3 mg/kg nivolumab intraveneus
toegediend om de 3 weken voor de eerste 4 doses. Dit wordt dan gevolgd door een tweede fase
waarbij nivolumab als monotherapie intraveneus wordt toegediend als 240 mg om de 2 weken
of
als
480 mg om de 4 weken (alleen RCC), zoals weergegeven in tabel 2. Voor de monotherapie-fase dient
de eerste dosis nivolumab te worden toegediend;
3 weken na de laatste toediening van de combinatie ipilimumab en nivolumab als er 240 mg iedere
2 weken wordt gebruikt of
6 weken na de laatste toediening van de combinatie ipilimumab en nivolumab als er 480 mg iedere
4 weken wordt gebruikt (alleen RCC).
Tabel 2:
Aanbevolen dosis en infusietijden voor intraveneuze toediening van ipilimumab
in combinatie met nivolumab voor RCC en dMMR of MSI-H CRC
Combinatie-fase, iedere
3 weken gedurende
4 doseercycli
nivolumab
ipilimumab
3 mg/kg gedurende 30
minuten
1 mg/kg gedurende 30
minuten
Monotherapie-fase
240 mg om de 2 weken gedurende 30 minuten of
480 mg om de 4 weken gedurende 60 minuten
(alleen
RCC)
-
Maligne pleuraal mesothelioom
De aanbevolen dosering is 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende
30 minuten in combinatie met 360 mg nivolumab iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende
30 minuten. De behandeling wordt tot 24 maanden voortgezet bij patiënten zonder ziekteprogressie.
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
De aanbevolen dosering is of 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende
30 minuten in combinatie met 3 mg/kg nivolumab iedere 2 weken, of 360 mg nivolumab iedere 3
weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten. Het wordt aanbevolen om de behandeling te
blijven voortzetten tot progressie van de ziekte, onacceptabele toxiciteit of tot 24 maanden bij
patiënten zonder ziekteprogressie.
YERVOY in combinatie met nivolumab en chemotherapie
Niet-kleincellige longkanker
De aanbevolen dosering is 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende
30 minuten in combinatie met 360 mg nivolumab iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende
30 minuten en platina-bevattende chemotherapie iedere 3 weken toegediend. Na afronden van 2 cycli
chemotherapie wordt de behandeling voortgezet met 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken in
combinatie met 360 mg nivolumab iedere 3 weken intraveneus toegediend. Het wordt aanbevolen om
de behandeling voort te blijven zetten tot progressie van de ziekte, onacceptabele toxiciteit, of tot
24 maanden bij patiënten zonder ziekteprogressie.
4
Duur van de behandeling
De behandeling met YERVOY in combinatie met nivolumab moet worden voortgezet zolang klinische
verbetering wordt waargenomen of totdat de behandeling door de patiënt niet meer wordt verdragen.
(en tot de maximale duur van de behandeling, indien gespecificeerd voor een indicatie).
Er zijn atypische responsen (d.w.z. een initiële transiënte toename in tumorgrootte of kleine, nieuwe
laesies in de eerste paar maanden, gevolgd door krimp van de tumor) waargenomen. Het wordt
aanbevolen om de behandeling met YERVOY in combinatie met nivolumab voort te blijven zetten bij
patiënten die klinisch stabiel zijn ook al zijn er aanvankelijk aanwijzingen die zouden kunnen duiden
op ziekteprogressie, tot progressie van de ziekte daadwerkelijk bevestigd is.
Leverfunctietests (LFT's) en schildklierfunctietests moeten worden beoordeeld bij baseline en vóór
elke dosis YERVOY. Verder moeten alle klachten en symptomen van immuungerelateerde
bijwerkingen, waaronder diarree en colitis, worden geëvalueerd tijdens de behandeling met YERVOY
(zie tabel 3A, 3B en rubriek 4.4).
Kinderen jonger dan 12 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld.
Definitief staken van de behandeling of uitstellen van doses
Voor het behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen kan het nodig zijn een dosis uit te stellen
of de behandeling met YERVOY definitief te staken en te starten met systemisch hoog gedoseerde
corticosteroïden. In sommige gevallen kan de toevoeging van een andere immuunonderdrukkende
therapie overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Dosisescalatie of -verlaging wordt niet aanbevolen. Uitstel of staken van het toedienen kan nodig zijn
afhankelijk van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid.
De richtlijnen voor definitief staken of uitstellen van doses worden beschreven in tabellen 3A en 3B
voor YERVOY als monotherapie en in tabel 3C voor YERVOY in combinatie met nivolumab of
toediening van de tweede fase van behandeling (nivolumab monotherapie) na combinatietherapie.
Gedetailleerde richtlijnen voor het omgaan met immuungerelateerde bijwerkingen worden beschreven
in rubriek 4.4.
5
Tabel 3A
Wanneer moet het gebruik van YERVOY als monotherapie
definitief worden gestaakt
Bij patiënten met de volgende bijwerkingen dient het gebruik van YERVOY definitief te worden
gestaakt. Behandeling van deze bijwerkingen, waarvan aangetoond is of vermoed wordt dat ze
immuungerelateerd zijn, kan ook een behandeling met systemisch hoog gedoseerde
corticosteroïden vereisen (zie rubriek 4.4 voor gedetailleerde richtlijnen).
Bijwerkingen
Gastro-intestinaal:
Ernstige symptomen (buikpijn, ernstige diarree of een
aanzienlijke verandering in het aantal stoelgangen, bloed in de
ontlasting, gastro-intestinale bloeding, gastro-intestinale
perforatie)
Hepatisch:
Ernstige verhogingen van aspartaat-aminotransferase (ASAT),
alanine-aminotransferase (ALAT) of totaal bilirubine, of
symptomen van levertoxiciteit
Huid:
Levensbedreigende rash (waaronder het Stevens-Johnson-
syndroom of toxische epidermale necrolyse) of ernstige
algemeen verspreide pruritus die de activiteiten van het
dagelijks leven verstoort of waarvoor een medische interventie
vereist is
Neurologisch:
Nieuwe symptomen van of verslechtering van reeds bestaande
ernstige motorische of sensorische neuropathie
Andere orgaansystemen
b
:
(bv. nefritis, pneumonitis, pancreatitis, niet-infectieuze
myocarditis, diabetes)
NCI-CTCAE v4 Graad
a
Diarree of colitis graad 3 of 4
Graad 3 of 4 stijging van ASAT,
ALAT of totaal bilirubine
Rash graad 4 of pruritus graad 3
Motorische of
sensorischeneuropathie graad 3
of 4
Immuungerelateerde reacties
≥ graad 3
c
Immuungerelateerde
oogaandoeningen ≥ graad 2 die
NIET reageren op lokale
immuunonderdrukkende therapie
Diabetes graad 4
a
b
c
Toxiciteitsgraden overeenkomstig de criteria van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events. Versie 4.0 (NCI-CTCAE v4).
Van elke andere bijwerking waarvan aangetoond is of vermoed wordt dat deze immuungerelateerd is, moet de graad
volgens de CTCAE worden bepaald. Het besluit om het gebruik van YERVOY te staken, moet gebaseerd zijn op de
graad van ernst.
Patiënten met ernstige (graad 3 of 4) endocrinopathie die onder controle gehouden wordt met hormoonvervangende
therapie kunnen doorbehandeld worden.
6
Tabel 3B
Wanneer moet een dosis YERVOY als monotherapie worden
uitgesteld
Bij patiënten met de volgende immuungerelateerde bijwerkingen dient de dosis YERVOY te
worden uitgesteld
a
. Zie rubriek 4.4 voor gedetailleerde richtlijnen.
Bijwerkingen
Gastro-intestinaal:
Matige diarree of colitis, die ofwel niet onder controle zijn met
medische behandeling ofwel aanhouden (5-7 dagen) of
terugkeren
Hepatisch:
Graad 2 stijging van ASAT, ALAT of totaal bilirubine
Huid:
Matige tot ernstige (graad 3)
b
rash of (graad 2) algemeen
verspreide/intense pruritus ongeacht de etiologie
Endocrien:
Ernstige bijwerkingen in de endocriene klieren, zoals
hypofysitis en thyreoïditis die niet voldoende onder controle
zijn met hormoonvervangende therapie of met hoog gedoseerde
immuunonderdrukkende therapie
Diabetes graad 3
Neurologisch:
Matige (graad 2)
b
onverklaarbare motorische neuropathie,
spierzwakte of sensorische neuropathie (die langer dan 4 dagen
aanhoudt)
Andere matige bijwerkingen
a
b
c
Actie
1. Stel de dosis uit tot de bijwerking
vermindert tot graad 1 of graad 0
(of terugkeert naar baseline).
2. Indien vermindering van de
bijwerking optreedt, hervat de
behandeling
d
.
3. Indien vermindering van de
bijwerking niet is opgetreden,
blijf doses uitstellen totdat de
bijwerking vermindert, en hervat
dan de behandeling
d
.
4. Indien vermindering van de
bijwerking tot graad 1 of graad 0
of terugkeer naar baseline
uitblijft, moet het gebruik
vanYERVOY worden gestaakt.
c
d
Dosisverlaging van YERVOY wordt niet aanbevolen.
Toxiciteitsgraden overeenkomstig de criteria van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events. Versie 4.0 (NCI-CTCAE v4).
Van elke bijwerking van andere orgaansystemen die als immuungerelateerd wordt beschouwd, moet de graad worden
beoordeeld volgens de CTCAE. Het besluit om een geplande dosis uit te stellen, moet gebaseerd zijn op de graad van
ernst.
Tot alle 4 de doses zijn toegediend of 16 weken na de eerste dosis, om het even welke eerder plaatsvindt.
7
Aanbevolen behandelingswijzigingen voor YERVOY in combinatie met
nivolumab of toediening van de tweede fase van behandeling (nivolumab
monotherapie) na combinatietherapie
Immuungerelateerde Ernst
Behandelingswijziging
bijwerkingen
Graad 2 pneumonitis
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen, radiologische
afwijkingen verbeteren, en de
Immuungerelateerde
behandeling met corticosteroïden
pneumonitis
voltooid is
Graad 3 of 4 pneumonitis
Graad 2 diarree of colitis
Behandeling definitief staken
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden, indien
nodig, voltooid is
Behandeling definitief staken
Tabel 3C:
Immuungerelateerde
colitis
Diarree of colitis graad 3 of 4
Immuungerelateerde
hepatitis
Graad 2 verhoging van
aspartaataminotransferase (ASAT),
alanineaminotransferase (ALAT) of
totaal bilirubine
Graad 3 of 4 stijging van ASAT,
ALAT of totaal bilirubine
Graad 2 of 3 creatinineverhoging
Onderbreek dosis/doses totdat de
laboratoriumwaarden genormaliseerd
zijn en de behandeling met
corticosteroïden, indien nodig, voltooid
is
Behandeling definitief staken
Onderbreek dosis/doses totdat de
creatininewaarden genormaliseerd zijn
en de behandeling met corticosteroïden
voltooid is
Behandeling definitief staken
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden,
(indien nodig voor de behandeling van
symptomen van acute ontsteking) is
afgerond. De behandeling moet worden
voortgezet in aanwezigheid van
hormonale substitutietherapie
a
zolang er
geen symptomen aanwezig zijn
Behandeling definitief staken
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden
voltooid is
Behandeling definitief staken
Immuungerelateerde
nefritis en verstoorde
nierfunctie
Graad 4 creatinineverhoging
Symptomatische graad 2 of 3
hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie,
hypofysitis.
Graad 2 bijnierinsufficiëntie
Graad 3 diabetes
Immuungerelateerde
endocrinopathieën
Graad 4 hypothyreoïdie
Graad 4 hyperthyreoïdie
Graad 4 hypofysitis
Graad 3 of 4 bijnierinsufficiëntie
Graad 4 diabetes
Graad 3 rash
Immuungerelateerde
huidreacties
Graad 4 rash
8
Tabel 3C:
Immuungerelateerde
myocarditis
Aanbevolen behandelingswijzigingen voor YERVOY in combinatie met
nivolumab of toediening van de tweede fase van behandeling (nivolumab
monotherapie) na combinatietherapie
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) of Behandeling definitief staken (zie
toxische epidermale necrolyse
rubriek 4.4)
(TEN)
Graad 2 myocarditis
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden
voltooid is
b
Graad 3 of 4 myocarditis
Graad 3 (voor het eerst opgetreden)
Behandeling definitief staken
Onderbreek dosis/doses
Andere
immuungerelateerde
bijwerkingen
Graad 4 of opnieuw optreden van
graad 3; aanhoudende graad 2 of 3
ondanks aanpassing van de
behandeling; niet mogelijk om de
dosis corticosteroïden te verlagen
naar 10 mg prednison of equivalent
per dag
Behandeling definitief staken
Let op: de gradering van de toxiciteit is in overeenstemming met de terminologiecriteria van het National Cancer
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a
Aanbevelingen voor het gebruik van hormonale substitutietherapie zijn beschreven in rubriek 4.4.
b
De veiligheid van het opnieuw starten van ipilimumab in combinatie met nivolumab bij patiënten die
eerder immuungerelateerde myocarditis hadden, is niet bekend.
YERVOY in combinatie met nivolumab moet definitief gestaakt worden in geval van:
•
Graad 4 of opnieuw optredende graad 3 bijwerkingen;
•
Graad 2 of 3 bijwerkingen die aanhouden ondanks behandeling.
Als YERVOY toegediend wordt in combinatie met nivolumab en een van de middelen wordt gestaakt,
dan moet het andere middel ook worden gestaakt. Wanneer de behandeling na een onderbreking weer
wordt hervat, dan kan de combinatiebehandeling of nivolumab monotherapie weer worden hervat op
basis van de beoordeling van de individuele patiënt.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van YERVOY als monotherapie bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn
niet vastgesteld. Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar. YERVOY mag niet worden gebruikt bij
kinderen jonger dan 12 jaar.
De veiligheid en werkzaamheid van YERVOY in combinatie met nivolumab in kinderen jonger dan
18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens zijn beschreven in rubrieken 4.8
en 5.1. Er kunnen echter geen aanbevelingen voor een dosering gedaan worden.
Ouderen
Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid gemeld tussen ouderen
(≥ 65 jaar) en jongere patiënten (< 65 jaar). Gegevens van eerstelijns RCC-patiënten van 75 jaar en
ouder zijn te beperkt om conclusies te trekken over deze populatie (zie rubriek 5.1). Er is geen
specifieke dosisaanpassing nodig voor deze populatie (zie rubriek 5.1).
9
Nierfunctiestoornissen
De veiligheid en werkzaamheid van YERVOY zijn niet onderzocht bij patiënten met
nierfunctiestoornissen. Op basis van de farmacokinetische resultaten van de populatie is geen
specifieke dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige renale disfunctie (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen
De veiligheid en werkzaamheid van YERVOY zijn niet onderzocht bij patiënten met
leverfunctiestoornissen. Op basis van de farmacokinetische resultaten van de populatie is er geen
specifieke dosisaanpassing nodig bij patiënten met een milde leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
YERVOY moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met transaminase ≥ 5 x ULN of
bilirubine > 3 x ULN bij baseline (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
YERVOY is voor intraveneus gebruik. De aanbevolen duur van de infusie is 30 minuten.
YERVOY kan zonder verdunning worden gebruikt voor intraveneuze toediening of kan worden
verdund in 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%)
glucoseoplossing voor injectie tot concentraties tussen 1 en 4 mg/ml.
YERVOY mag niet worden toegediend als een intraveneuze push- of bolusinjectie.
Bij gebruik in combinatie met nivolumab of in combinatie met nivolumab en chemotherapie moet
nivolumab als eerste gegeven worden, gevolgd door YERVOY en daarna chemotherapie (indien van
toepassing) op dezelfde dag. Gebruik aparte infuuszakken en filters voor iedere infusie.
Voor instructies over de bereiding en hantering van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie
rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Beoordelen van de PD-L1-status
Bij het beoordelen van de PD-L1-status van de tumor is het belangrijk dat dat gebeurt op basis van een
gevalideerde en gedegen methodologie.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Wanneer ipilimumab wordt gebruikt in combinatie, zie de Samenvatting van Productkenmerken van
de andere combinatiemiddelen voordat de behandeling wordt geïnitieerd. Voor aanvullende informatie
over waarschuwingen en voorzorgen geassocieerd met de behandeling met nivolumab, zie de
samenvatting van productkenmerken van nivolumab. De meeste immuungerelateerde bijwerkingen
verbeterden of verdwenen bij de juiste behandeling, waaronder het starten van corticosteroïden en
aanpassingen in de behandeling (zie rubriek 4.2). Immuungerelateerde bijwerkingen traden vaker op
wanneer nivolumab werd toegediend in combinatie met ipilimumab vergeleken met toediening van
nivolumab als monotherapie.
Cardiale en pulmonale bijwerkingen waaronder longembolie zijn ook gemeld bij
combinatiebehandeling. Patiënten moeten voortdurend worden gemonitord op cardiale en pulmonale
bijwerkingen, alsook op klinische tekenen, symptomen en laboratoriumafwijkingen die kunnen duiden
op verstoringen in de elektrolytenbalans en uitdroging voor en periodiek tijdens de behandeling.
10
Ipilimumab in combinatie met nivolumab moet worden gestaakt in geval van levensbedreigende of
opnieuw optredende ernstige cardiale en pulmonale bijwerkingen (zie rubriek 4.2).
Patiënten moeten voortdurend worden gemonitord (tot minstens 5 maanden na de laatste dosis) omdat
een bijwerking met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab op ieder moment tijdens of
na onderbreken van de behandeling kan optreden.
Immuungerelateerde bijwerkingen
Ipilimumab is geassocieerd met inflammatoire bijwerkingen als gevolg van verhoogde of overmatige
immuunactiviteit (immuungerelateerde bijwerkingen), die waarschijnlijk in verband staan met het
werkingsmechanisme van ipilimumab. Immuungerelateerde bijwerkingen, die ernstig of
levensbedreigend kunnen zijn, kunnen betrekking hebben op het maagdarmkanaal, de lever, de huid,
het zenuwstelsel, het endocriene systeem of andere orgaansystemen. Hoewel de meeste
immuungerelateerde bijwerkingen tijdens de inductieperiode optraden, werd ook gemeld dat de eerste
symptomen maanden na de laatste dosis ipilimumab optraden. Tenzij er een alternatieve etiologie is
vastgesteld, moeten diarree, verhoogde frequentie van de stoelgang, bloed in de ontlasting, verhoogde
LFT’s, rash en endocrinopathie, als inflammatoir en ipilimumab-gerelateerd worden beschouwd.
Vroege diagnose en adequate behandeling van de bijwerkingen zijn essentieel om levensbedreigende
complicaties te minimaliseren.
Systemische behandeling met hoge doses corticosteroïden met of zonder toegevoegde
immuunonderdrukkende therapie kan nodig zijn ter bestrijding van ernstige immuungerelateerde
bijwerkingen.
Specifieke op ipilimumab gerichte richtlijnen voor de bestrijding van immuungerelateerde
bijwerkingen worden hieronder beschreven, zowel voor gebruik als monotherapie als in combinatie
met nivolumab.
In geval van vermoeden van immuungerelateerde bijwerkingen dient een adequate evaluatie te worden
uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van de
bijwerking moet ipilimumab, of ipilimumab in combinatie met nivolumab worden gestaakt en
corticosteroïden worden toegediend. Als immunosuppressie met corticosteroïden wordt gebruikt voor
de behandeling van een bijwerking, moet het langzaam afbouwen met een duur van ten minste 1
maand worden gestart na verbetering. Het snel afbouwen kan leiden tot verergering of opnieuw
optreden van de bijwerking. Immunosuppressieve behandeling met behulp van andere geneesmiddelen
dan corticosteroïden zou moeten worden toegevoegd indien ondanks het gebruik van corticosteroïden
verergering of geen verbetering optreedt.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab dient niet te worden hervat zolang de patiënt
immunosuppressieve doses corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling ontvangt.
Om opportunistische infecties te voorkomen bij patiënten die een immunosuppressieve behandeling
krijgen, moeten profylactische antibiotica worden gebruikt.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab moet definitief worden gestaakt in geval van iedere
immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en voor iedere levensbedreigende
immuungerelateerde bijwerking.
Immuungerelateerde gastro-intestinale bijwerkingen
Ipilimumab als monotherapie
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige immuungerelateerde gastro-intestinale reacties. Overlijdens
ten gevolge van gastro-intestinale perforatie werden gemeld in klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie kregen in een fase 3-onderzoek naar
(inoperabel of gemetastaseerd) melanoom in een gevorderd stadium (MDX010-20, zie rubriek 5.1),
bedroeg de mediane tijd tot de eerste tekenen van ernstige of fatale (graad 3-5) immuungerelateerde
gastro-intestinale reacties 8 weken (spreidingsbreedte van 5 tot 13 weken) gerekend vanaf de start van
11
de behandeling. Met behulp van de in het protocol gespecificeerde behandelrichtlijnen trad in de
meeste gevallen (90%) een vermindering van de bijwerking (gedefinieerd als verbetering tot mild
[graad 1] of lager of tot de graad van ernst bij baseline) op, met een mediane tijd vanaf de eerste
symptomen tot vermindering van de bijwerking van 4 weken (spreidingsbreedte van 0,6 tot 22 weken).
Patiënten moeten worden gemonitord op gastro-intestinale klachten en symptomen die kunnen wijzen
op immuungerelateerde colitis of gastro-intestinale perforatie. De klinische symptomen kunnen
bestaan uit diarree, toename van het aantal ontlastingen, buikpijn, of bloederige faces met of zonder
koorts. In klinische onderzoeken werd immuungerelateerde colitis geassocieerd met tekenen van
ontsteking van het slijmvlies, met of zonder ulceraties, en lymfocytaire en neutrofiele infiltratie. Na
het in de handel brengen zijn er gevallen van infectie met/reactivering van cytomegalovirus (CMV)
gemeld bij patiënten met corticosteroïden refractaire immuungerelateerde colitis. Bij het optreden van
diarree of colitis dient ontlastingsonderzoek te worden uitgevoerd om infectieuze of andere
alternatieve etiologieën uit te sluiten.
Aanbevelingen voor de behandeling van diarree of colitis zijn gebaseerd op de ernst van de
symptomen (volgens NCI-CTCAE v4-classificatie voor graad van ernst). Patiënten met milde tot
matige (graad 1 of 2) diarree (een stijging met tot 6 stoelgangen per dag) of vermoedelijk milde tot
matige colitis (bv. buikpijn of bloed in de ontlasting) kunnen ipilimumab blijven gebruiken.
Symptomatische behandeling (bv. loperamide, vloeistofsubstitutie) en nauw toezicht worden
geadviseerd. Indien milde tot matige symptomen optreden of aanhouden gedurende 5-7 dagen, moet
de geplande dosis ipilimumab worden uitgesteld en dient behandeling met corticosteroïden (bv. oraal
prednison 1 mg/kg eenmaal daags of equivalent) te worden gestart. Indien een vermindering van de
graad van ernst tot graad 0-1 wordt bereikt of een herstel tot baseline, kan ipilimumab worden hervat
(zie rubriek 4.2).
Ipilimumab moet definitief worden gestaakt bij patiënten met ernstige (graad 3 of 4) diarree of colitis
(zie rubriek 4.2), en behandeling met systemisch hoog gedoseerde intraveneuze corticosteroïden dient
onmiddellijk gestart te worden. (In klinische onderzoeken werd methylprednisolon 2 mg/kg/dag
gebruikt). Zodra de diarree en andere symptomen onder controle zijn, kan worden gestart met de
geleidelijke afbouw van de corticosteroïden, op basis van klinisch oordeel. In klinische onderzoeken
leidde een snelle afbouw (over perioden < 1 maand) bij sommige patiënten tot terugkeer van diarree of
colitis. De patiënten moeten worden geëvalueerd op tekenen van gastro-intestinale perforatie of
peritonitis.
De ervaring in klinische onderzoeken met de behandeling van corticosteroïden refractaire diarree of
colitis is beperkt. Een ander immuunonderdrukkend middel in aanvulling op de behandeling met
corticosteroïden moet worden overwogen bij corticosteroïden refractaire immuungerelateerde colitis
als andere oorzaken (waaronder infectie met/reactivering van cytomegalovirus (CMV) beoordeeld met
virale PCR bij biopsie, en andere virale, bacteriële en parasitaire etiologie) zijn uitgesloten. In
klinische onderzoeken werd een enkele dosis infliximab 5 mg/kg toegevoegd tenzij dit gecontra-
indiceerd was. Infliximab mag niet worden gebruikt bij vermoeden van gastro-intestinale perforatie of
sepsis (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor infliximab).
Immuungerelateerde colitis
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ernstige diarree of colitis is bij ipilimumab in combinatie met nivolumab waargenomen (zie
rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op diarree en additionele symptomen van colitis,
zoals buikpijn en slijm of bloed in de stoelgang. Infecties en ziektegerelateerde etiologieën moeten
worden uitgesloten.
In het geval van diarree of colitis graad 4 moet ipilimumab in combinatie met nivolumab definitief
worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten.
12
Bij graad 3 diarree of colitis waargenomen met ipilimumab in combinatie met nivolumab, moet de
behandeling definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis
van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
In het geval van diarree of colitis graad 2 moet de behandeling met ipilimumab in combinatie met
nivolumab worden onderbroken. Persisterende diarree of colitis dient behandeld te worden met
corticosteroïden in een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering
mag het gebruik van ipilimumab in combinatie met nivolumab worden hervat, indien nodig, na het
langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering
of geen verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden worden verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten en moet ipilimumab in combinatie met nivolumab definitief worden
gestaakt.
Immuungerelateerde pneumonitis
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ernstige pneumonitis of interstitiële longziekte, waaronder fatale gevallen, zijn bij ipilimumab in
combinatie met nivolumab waargenomen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van pneumonitis, zoals radiologische veranderingen (bijv. focale
matglasopaciteit, vlekkerige filtraten), dyspneu en hypoxie. Infecties en ziektegerelateerde etiologieën
moeten worden uitgesloten.
In het geval van pneumonitis graad 3 of 4 moet ipilimumab in combinatie met nivolumab definitief
worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 2 tot 4 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten.
In het geval van (symptomatische) pneumonitis graad 2 moet het gebruik van ipilimumab in
combinatie met nivolumab worden onderbroken en moet worden gestart met corticosteroïden in een
dosis van 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering kan ipilimumab in combinatie
met nivolumab worden hervat na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het
starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden
worden verhoogd naar 2 tot 4 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet ipilimumab in
combinatie met nivolumab definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde levertoxiciteit
Ipilimumab als monotherapie
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige immuungerelateerde levertoxiciteit. Fataal leverfalen werd
gemeld in klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die ipilimumab 3 mg/kg kregen als monotherapie in MDX010-20, bedroeg de tijd tot de
eerste symptomen van matige tot ernstige of fatale (graad 2-5) immuungerelateerde
levertoxiciteit 3 tot 9 weken, gerekend vanaf de start van de behandeling. Bij het volgen van de
protocol-specifieke behandelrichtlijnen, bedroeg de tijd tot vermindering van
toxiciteit 0,7 tot 2 weken.
Levertransaminase en bilirubine moeten worden geëvalueerd vóór elke dosis ipilimumab, omdat
vroegtijdige veranderingen van laboratoriumwaarden kunnen wijzen op het optreden van
immuungerelateerde hepatitis (zie rubriek 4.2). Verhoogde LFT's kunnen ontstaan zonder klinische
symptomen. Stijgingen van ASAT en ALAT of totaal bilirubine moeten worden geëvalueerd om
andere oorzaken van leverschade uit te sluiten, waaronder infecties, tumorprogressie of comedicatie,
en moeten worden gemonitord tot ze verminderen. Leverbiopten van patiënten met
immuungerelateerde levertoxicitiet vertoonden tekenen van acute ontsteking (neutrofielen, lymfocyten
en macrofagen).
13
Voor patiënten met graad 2 stijging van transaminase of totaal bilirubine, moet de geplande dosis
ipilimumab worden uitgesteld en moeten de LFT's worden gemonitord tot ze verminderen. Na
verbetering mag ipilimumab worden hervat (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met graad 3 of 4 stijging van transaminase of totaal bilirubine moet de behandeling
definitief worden gestaakt (zie rubriek 4.2) en behandeling met systemisch hoog gedoseerde
intraveneuze corticosteroïden (bv. methylprednisolon 2 mg/kg per dag of equivalent) dient
onmiddellijk gestart te worden. Bij deze patiënten moeten de LFT’s worden gemonitord tot ze
genormaliseerd zijn. Zodra de symptomen verdwenen zijn en de LFT's tonen een aanhoudende
verbetering of terugkeer naar baseline, kan op basis van klinisch oordeel met het afbouwen van de
corticosteroïden worden begonnen. Het afbouwen moet gebeuren gedurende een periode van
minstens 1 maand. Verhoogde LFT's tijdens het afbouwen kunnen worden bijgesteld door een
verhoging van de dosis corticosteroïden en door een langzamer afbouwproces.
Bij patiënten met aanzienlijk verhoogde LFT’s die refractair zijn voor de behandeling met
corticosteroïden, kan het toevoegen van een alternatief immuunonderdrukkend middel aan het regime
met corticosteroïden worden overwogen. In klinische onderzoeken werd mycofenolaat-mofetil
gebruikt bij patiënten die geen respons vertoonden op de behandeling met corticosteroïden, of die een
verhoging van de LFT’s vertoonden tijdens het afbouwen van corticosteroïden en die niet reageerden
op een dosisverhoging van de corticosteroïden (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor
mycofenolaat-mofetil).
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ernstige hepatitis is waargenomen met ipilimumab in combinatie met nivolumab (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en symptomen van hepatitis, zoals verhoogde
transaminasen en totaal bilirubine. Infecties en ziektegerelateerde etiologieën moeten worden
uitgesloten.
In het geval van graad 3 of 4 transaminasen of verhoogde totale bilirubine, moet ipilimumab in
combinatie met nivolumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in
een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
Bij verhoogde transaminasen of totaal bilirubine graad 2 moet de behandeling met ipilimumab in
combinatie met nivolumab worden onderbroken. Behandelen met corticosteroïden in een dosis van 0,5
tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten indien deze laboratoriumwaarden persisteren. Na
verbetering mag het gebruik van ipilimumab in combinatie met nivolumab worden hervat, indien
nodig, na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het starten met
corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden worden
verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet ipilimumab in combinatie
met nivolumab definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde bijwerkingen van de huid
Voorzichtigheid is geboden als het gebruik van ipilimumab of ipilimumab in combinatie met
nivolumab wordt overwogen bij een patiënt die eerder een ernstige of levensbedreigende bijwerking
van de huid heeft gehad op een eerdere immuunstimulerende anti-kankerbehandeling.
Ipilimumab als monotherapie
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige bijwerkingen van de huid die immuungerelateerd kunnen
zijn. Zeldzame gevallen van toxische epidermale necrolyse (TEN) (waaronder Steven Johnson
Syndroom) zijn gemeld, sommige met fatale afloop. Zeldzame gevallen van geneesmiddelexantheem
met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) werden ook gemeld in klinische onderzoeken en
postmarketing (zie rubriek 4.8).
DRESS komt tot uiting als een rash met eosinofilie, geassocieerd met een of meer van de volgende
kenmerken: koorts, lymfadenopathie, gezichtsoedeem en betrokkenheid van de interne organen (lever,
14
nier en long). DRESS heeft als eigenschap dat er een lange latentieperiode kan zitten (twee tot acht
weken) tussen blootstelling aan het geneesmiddel en optreden van de ziekte.
Door ipilimumab geïnduceerde rash en pruritus waren overwegend mild of matig van aard
(graad 1 of 2) en reageerden op symptomatische behandeling. Bij patiënten die ipilimumab 3 mg/kg
kregen als monotherapie in MDX010-20, bedroeg de mediane tijd tot de eerste symptomen van matige
tot ernstige of fatale (graad 2-5) bijwerkingen van de huid 3 weken (spreidingsbreedte
van 0,9 -16 weken), gerekend vanaf de start van de behandeling. Bij het volgen van
protocol-gespecificeerde behandelrichtlijnen, trad in de meeste gevallen (87%) een vermindering van
de bijwerkingen op, met een mediane tijd vanaf de eerste symptomen tot vermindering van 5 weken
(spreidingsbreedte van 0,6 tot 29 weken).
Door ipilimumab geïnduceerde rash en pruritus moeten worden behandeld op basis van de graad van
ernst. Patiënten met milde tot matige (graad 1 of 2) rash kunnen de behandeling met ipilimumab
voortzetten met symptomatische behandeling (bv. antihistaminica). Voor milde tot matige rash of
milde pruritus die gedurende 1 tot 2 weken aanhoudt en niet verbetert met lokale corticosteroïden,
moet behandeling met orale corticosteroïden worden gestart (bv. prednison 1 mg/kg eenmaal daags of
equivalent).
Bij patiënten met een ernstige (graad 3) rash, moet de geplande dosis ipilimumab worden uitgesteld.
Wanneer de initiële symptomen verbeteren tot mild (graad 1) of verdwijnen, kan de behandeling met
ipilimumab worden hervat (zie rubriek 4.2).
Ipilimumab moet permanent worden stopgezet bij patiënten met een zeer ernstige (graad 4) rash of
ernstige (graad 3) pruritus (zie rubriek 4.2), en behandeling met systemisch hoog gedoseerde
intraveneuze corticosteroïden (bv. methylprednisolon 2 mg/kg/dag) dient onmiddellijk gestart te
worden. Zodra de rash of pruritus onder controle is, dient op basis van klinisch oordeel begonnen te
worden met het afbouwen van corticosteroïden. Het afbouwen moet gebeuren gedurende een periode
van minstens 1 maand.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ernstige rash is waargenomen met ipilimumab in combinatie met nivolumab (zie rubriek 4.8). De
behandeling met ipilimumab in combinatie met nivolumab moet tijdelijk worden onderbroken in geval
van een graad 3 rash en worden gestaakt in geval van een graad 4 rash. Ernstige rash moet worden
behandeld met hoge doses corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten.
Zeldzame gevallen van SJS en TEN zijn gemeld, waarvan sommige met fatale afloop. Als klachten of
symptomen van SJS of TEN optreden, moet de behandeling met ipilimumab in combinatie met
nivolumab worden gestaakt en de patiënt verwezen worden naar een gespecialiseerde afdeling voor
beoordeling en behandeling. Als de patiënt SJS of TEN heeft gekregen bij gebruik van nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab, wordt aanbevolen om de behandeling permanent te staken
(zie rubriek 4.2).
Immuungerelateerde neurologische reacties
Ipilimumab als monotherapie
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige immuungerelateerde neurologische bijwerkingen. Fataal
Guillain-Barré-syndroom is gemeld in klinische onderzoeken. Er werden ook op myasthenia gravis
lijkende symptomen gemeld (zie rubriek 4.8). Patiënten kunnen spierzwakte vertonen. Er kan ook
sensorische neuropathie optreden.
Onverklaarbare motorische neuropathie, spierzwakte of sensorische neuropathie die langer
dan 4 dagen aanhoudt, moeten worden geëvalueerd, en niet-inflammatoire oorzaken zoals
ziekteprogressie, infecties, metabole syndromen en comedicatie, moeten worden uitgesloten. Bij
patiënten met matige (graad 2) (motorische met of zonder sensorische) neuropathie die waarschijnlijk
in verband staan met ipilimumab, moet de geplande dosis worden uitgesteld. Wanneer de
15
neurologische symptomen weer baseline bereikt hebben, kan de patiënt ipilimumab hervatten (zie
rubriek 4.2).
Ipilimumab moet definitief worden gestaakt bij patiënten met ernstige (graad 3 of 4) sensorische
neuropathie die vermoedelijk in verband staat met ipilimumab (zie rubriek 4.2). De patiënten moeten
worden behandeld volgens de lokale richtlijnen voor het behandelen van sensorische neuropathie, en
toediening van intraveneuze corticosteroïden (bv. methylprednisolon 2 mg/kg/dag) dient onmiddellijk
te worden gestart.
Progressieve tekenen van motorische neuropathie moeten als immuungerelateerd worden beschouwd
en als dusdanig worden behandeld. Ipilimumab moet permanent worden stopgezet bij patiënten met
ernstige (graad 3 of 4) motorische neuropathie, ongeacht de oorzaak (zie rubriek 4.2).
Immuungerelateerde nefritis en verstoorde nierfunctie
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ernstige nefritis en nierfunctiestoornis zijn waargenomen bij ipilimumab in combinatie met nivolumab
(zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en symptomen van nefritis of
nierfunctiestoornis. De meeste patiënten vertonen een asymptomatische stijging van serumcreatinine.
Ziektegerelateerde etiologieën moeten worden uitgesloten.
In het geval van een serumcreatinine-verhoging graad 4 moet ipilimumab in combinatie met
nivolumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1
tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
In het geval van een serumcreatinine-verhoging graad 2 of 3 moet de behandeling met ipilimumab in
combinatie met nivolumab worden onderbroken en moet worden gestart met corticosteroïden in een
dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering kan ipilimumab in
combinatie met nivolumab worden hervat na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien
ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis
corticosteroïden worden verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet
ipilimumab in combinatie met nivolumab definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde endocrinopathie
Ipilimumab als monotherapie
Ipilimumab kan ontsteking van de organen van het endocriene systeem veroorzaken, zich uitend als
hypofysitis, hypopituïtarisme, bijnierinsufficiëntie, hypothyreoïdie, type 1 diabetes mellitus en
diabetische ketoacidose (zie rubrieken 4.2 en 4.8) en patiënten kunnen niet-specifieke symptomen
hebben die op andere oorzaken lijken zoals hersenmetastase of onderliggende ziekte. De meest
voorkomende klinische presentatie bestaat uit hoofdpijn en vermoeidheid. De symptomen kunnen ook
bestaan uit defecten in het gezichtsveld, gedragsveranderingen, verstoorde elektrolytenbalans en
hypotensie. Adrenale crisis als oorzaak van de symptomen van de patiënt moet worden uitgesloten.
Klinische ervaring met aan ipilimumab-geassocieerde endocrinopathie is beperkt.
Bij patiënten die ipilimumab 3 mg/kg kregen als monotherapie in MDX010-20, bedroeg de tijd tot de
eerste symptomen van matige tot zeer ernstige (graad 2-4) immuungerelateerde endocrinopathie 7 tot
bijna 20 weken, gerekend vanaf de start van de behandeling. Immuungerelateerde endocrinopathie
waargenomen in klinische onderzoeken kon over het algemeen onder controle worden gekregen met
immuunonderdrukkende therapie en hormoonvervangende therapie.
Bij tekenen van een adrenale crisis zoals ernstige dehydratie, hypotensie of shock, is onmiddellijke
toediening van intraveneuze corticosteroïden met mineralocorticoïde activiteit aanbevolen; de patiënt
moet ook worden nagekeken op de aanwezigheid van sepsis of infecties. Bij tekenen van
bijnierinsufficiëntie, zonder adrenale crisis, moeten verdere onderzoeken, waaronder
laboratoriumonderzoek en beeldvorming, worden overwogen. Evaluatie van de laboratoriumresultaten
voor beoordeling van de endocriene functie kan worden uitgevoerd voordat de behandeling met
16
corticosteroïden wordt gestart. Als de beeldvorming van de hypofyse of de laboratoriumtests van de
endocriene functie abnormaal zijn, dan wordt een korte kuur met hoog gedoseerde corticosteroïden
(bv. dexamethason 4 mg elke 6 uur of equivalent) aanbevolen als behandeling voor de ontsteking van
de aangetaste klier en moet de geplande dosis ipilimumab worden uitgesteld (zie rubriek 4.2).
Momenteel is niet bekend of de behandeling met corticosteroïden de klierfunctie herstelt. Ook moet
een geschikte hormoonvervanging worden gestart. Langdurige hormoonvervanging kan nodig zijn.
Bij symptomatische diabetes dient het gebruik van ipilimumab te worden onderbroken en, indien
nodig, dient substitutie voor insuline te worden gestart. Het controleren van de suikerspiegel moet
worden voortgezet om zeker te zijn dat er geschikte substitutie voor insuline wordt gebruikt.
Ipilimumab moet definitief worden gestaakt in geval van levensbedreigende diabetes.
Zodra de symptomen of de laboratoriumafwijkingen onder controle zijn en een algemene verbetering
bij de patiënt merkbaar is, kan de behandeling met ipilimumab worden hervat en dient op basis van
klinisch oordeel begonnen te worden met het afbouwen van de corticosteroïden. Het afbouwen moet
gebeuren gedurende een periode van minstens 1 maand.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ernstige endocrinopathieën, waaronder hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie
(waaronder secundaire bijnierinsufficiëntie), hypofysitis (waaronder hypopituïtarisme), diabetes
mellitus en diabetische ketoacidose zijn waargenomen met ipilimumab in combinatie met nivolumab
(zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op klinische klachten en symptomen van endocrinopathieën en
op hyperglykemie en veranderingen in de schildklierfunctie (bij aanvang van de behandeling,
periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische evaluatie). Patiënten
kunnen last hebben van vermoeidheid, hoofdpijn, veranderingen in mentaal welbevinden, buikpijn,
afwijkende stoelgang en hypotensie, of niet-specifieke symptomen die kunnen lijken op andere
oorzaken zoals hersenmetastasen of onderliggende ziekte. Alleen indien er een andere etiologie is
gevonden, moeten klachten of symptomen van endocrinopathieën beschouwd worden als zijnde
immuungerelateerd.
Bij symptomatische hypothyreoïdie, moet het gebruik van ipilimumab in combinatie met nivolumab
worden onderbroken en, indien nodig, dient een behandeling met hormonale substitutie voor het
schildklierhormoon te worden geïnitieerd. Bij symptomatische hyperthyreoïdie moet het gebruik van
ipilimumab in combinatie met nivolumab achterwege worden gelaten en, indien nodig, dient een
behandeling met antithyreoïde medicatie te worden geïnitieerd. Corticosteroïden in een dosis van 1 tot
2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten dienen ook te worden overwogen als er een vermoeden is
van acute ontsteking van de schildklier. Na verbetering mag het gebruik van ipilimumab in combinatie
met nivolumab worden hervat, indien nodig, na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. De
schildklierfunctie moet worden gemonitord om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie
wordt gebruikt. Ipilimumab in combinatie met nivolumab moet definitief worden gestaakt in geval van
levensbedreigende hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.
Bij symptomatische graad 2 bijnierinsufficiëntie, moet ipilimumab in combinatie met nivolumab
worden onderbroken en, indien nodig, moet hormonale substitutie voor fysiologische corticosteroïden
worden gestart. Ipilimumab dient definitief te worden gestaakt in geval van ernstige (graad 3) of
levensbedreigende (graad 4) bijnierinsufficiëntie. De adrenale functie en hormoonspiegels moeten
worden gecontroleerd om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie voor het corticosteroïd
wordt gebruikt.
Bij symptomatische graad 2 of 3 hypofysitis moet het gebruik van ipilimumab in combinatie met
nivolumab worden onderbroken en, indien nodig, dient een geschikte hormonale substitutietherapie te
worden gestart. Corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten
dienen ook te worden overwogen als er een vermoeden is van acute ontsteking van de hypofyse. Na
verbetering mag het gebruik van ipilimumab in combinatie met nivolumab worden hervat, indien
nodig, na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Ipilimumab dient definitief te worden gestaakt
17
in geval van levensbedreigende (graad 4) hypofysitis. De hypofysefunctie moet worden gemonitord
om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie wordt gebruikt.
Bij symptomatische diabetes dient het gebruik van ipilimumab in combinatie met nivolumab te
worden onderbroken en, indien nodig, dient substitutie voor insuline te worden gestart. Het
controleren van de suikerspiegel moet worden voortgezet om zeker te zijn dat er geschikte substitutie
voor insuline wordt gebruikt. Ipilimumab in combinatie met nivolumab moet definitief worden
gestaakt in geval van levensbedreigende diabetes.
Infuusreactie
Ipilimumab als monotherapie of in combinatie met nivolumab
Ernstige infuusreacties zijn gemeld in klinische onderzoeken met ipilimumab of ipilimumab in
combinatie met nivolumab (zie rubriek 4.8). In geval van ernstige of levensbedreigende infuusreacties
moet de infusie met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden gestaakt en
geschikte medische behandeling worden gestart. Patiënten met lichte of matige infuusreacties kunnen
ipilimumab of ipilimumab in combinatie met nivolumab krijgen indien nauwlettend gemonitord en
met gebruik van premedicatie volgens lokale behandelrichtlijnen voor profylaxe van infuusreacties.
Andere immuungerelateerde bijwerkingen
Ipilimumab als monotherapie
De volgende bijwerkingen die vermoedelijk immuungerelateerd zijn, werden gemeld bij patiënten die
met ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie werden behandeld in MDX010-20: uveïtis, eosinofilie,
verhoogde lipase en glomerulonefritis. Verder werden ook iritis, hemolytische anemie, verhoogde
amylase, multi-orgaanfalen en pneumonitis gemeld bij patiënten die met ipilimumab 3 mg/kg +
gp100 peptidevaccin werden behandeld in MDX010-20. Gevallen van Vogt-Koyanagi-Harada
syndroom, sereuze netvliesloslating en niet-infectieuze cystitis zijn post-marketing gemeld (zie
rubrieken 4.2 en 4.8).
Wanneer deze reacties ernstig zijn (graad 3 of 4), kunnen onmiddellijke behandeling met systemisch
hoog gedoseerde corticosteroïden en stopzetting van ipilimumab nodig zijn (zie rubriek 4.2). Voor aan
ipilimumab gerelateerde uveïtis, iritis, sereuze netvliesloslating of episcleritis, moeten lokale
corticosteroïde-oogdruppels worden overwogen indien medisch geïndiceerd. Transiënt verlies van het
gezichtsvermogen is gemeld bij patiënten met aan ipilimumab gerelateerde oogontstekingen.
Afstoting van een orgaantransplantaat is gerapporteerd in de postmarketingsetting bij patiënten die
behandeld werden met ipilimumab. Behandeling met ipilimumab kan het risico op afstoting verhogen
bij ontvangers van een orgaantransplantaat. Het voordeel van de behandeling met ipilimumab moet bij
deze patiënten worden afgewogen tegen het risico van eventuele orgaanafstoting.
Ipilimumab als monotherapie of in combinatie met een PD-1- of PD-L1-remmer.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is waargenomen bij behandeling met ipilimumab als
monotherapie en ipilimumab in combinatie met een PD-1- of PD-L1-remmer (waaronder nivolumab).
Voorzichtigheid is geboden wanneer ipilimumab wordt toegediend als monotherapie of in combinatie
met een PD-1- of PD-L1-remmer. Als HLH wordt bevestigd, moet de toediening van ipilimumab of
ipilimumab in combinatie met een PD-1- of PD-L1-remmer worden stopgezet en een behandeling
voor HLH worden ingesteld.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
De volgende immuungerelateerde bijwerkingen werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten
die werden behandeld met ipilimumab combinatie met nivolumab in klinische onderzoeken met
verschillende doseringen en tumortypes: pancreatitis, uveïtis, demyelinisatie, auto-immune
neuropathie (waaronder parese van nervus facialis en nervus abducens), Guillain-Barré-syndroom,
myasthenia gravis, myastheen syndroom, aseptische meningitis, encefalitis, gastritis, sarcoïdose,
duodenitis, myositis, myocarditis en rabdomyolyse. Gevallen van Vogt-Koyanagi-Harada syndroom,
sereuze netvliesloslating en niet-infectieuze cystitis zijn post-marketing gemeld (zie rubrieken 4.2
18
en 4.8). Transiënt verlies van het gezichtsvermogen is gemeld bij patiënten met aan ipilimumab
gerelateerde oogontstekingen.
In geval van vermoeden van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een adequate evaluatie te
worden uitgevoerd om de etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de
ernst van de bijwerking moet ipilimumab in combinatie met nivolumab worden gestaakt en
corticosteroïden worden toegediend. Na verbetering kan ipilimumab in combinatie met nivolumab
worden hervat na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Ipilimumab in combinatie met
nivolumab moet definitief worden gestaakt in geval van iedere ernstige immuungerelateerde
bijwerking die opnieuw optreedt en voor iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking.
Gevallen van myotoxiciteit (myositis, myocarditis en rabdomyolyse) zijn gemeld met ipilimumab in
combinatie met nivolumab, sommige daarvan met fatale afloop. Als een patiënt tekenen en
symptomen van myotoxiciteit heeft, moet de patiënt nauwlettend worden gemonitord en direct worden
doorverwezen naar een specialist voor beoordeling en behandeling. Op basis van de ernst van de
myotoxiciteit moet ipilimumab in combinatie met nivolumab tijdelijk worden onderbroken of
definitief worden gestaakt (zie rubriek 4.2) en dient de juiste behandeling te worden gestart.
De diagnose van myocarditis vereist een hoge verdenkingsindex. Patiënten met cardiale of cardio-
pulmonale symptomen moeten worden beoordeeld op potentiële myocarditis. Bij verdenking van
myocarditis, dient direct te worden gestart met een hoge dosis steroïden (prednison 1 tot 2 mg/kg/dag
of methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg/dag) en dient er direct een cardiologische consultatie met
anamnese te worden gestart volgens de huidige klinische richtlijnen. Wanneer de diagnose myocarditis
wordt vastgesteld, dient ipilimumab in combinatie met nivolumab te worden onderbroken of
permanent te worden gestaakt (zie rubriek 4.2).
Ziektespecifieke voorzorgen
Melanoom
Patiënten met oculair melanoom, primair CNS melanoom en actieve hersenmetastasen, werden
uitgesloten van deelname aan studie MDX010-20 (zie rubriek 5.1).
Patiënten met oculair melanoom werden uitgesloten van deelname aan studie CA184-169. Patiënten
met hersenmetastasen werden echter wel geïncludeerd in dit onderzoek als zij geen neurologische
symptomen hadden die gerelateerd waren aan gemetastaseerde hersenlaesies en als zij geen
behandeling met systemische corticosteroïden nodig hadden of kregen in de 10 dagen voorafgaand aan
de behandeling met ipilimumab (zie rubriek 5.1).
Patiënten met oculair melanoom, actieve hersenmetastasen en eerdere behandeling met ipilimumab
werden uitgesloten van deelname aan de pediatrische studie CA184070 (zie rubriek 5.1).
Patiënten met oculair melanoom, actieve hersenmetastasen en eerdere behandeling met middelen
gericht tegen CTLA-4, PD-1, PD-L1 of CD137 werden uitgesloten van deelname aan de pediatrische
studie CA184178 (zie rubriek 5.1).
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of auto-immuunziekte en
patiënten die behandeld worden met systemische immunosuppressiva voorafgaand aan deelname aan
het onderzoek werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken met ipilimumab in
combinatie met nivolumab. Patiënten met oog-/uveamelanoom werden uitgesloten van deelname aan
klinische onderzoeken bij melanoom. Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met
voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico
tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.
In vergelijking met nivolumab monotherapie is er alleen een toename in PFS voor de combinatie van
ipilimumab met nivolumab aangetoond bij patiënten met lage tumor PD-L1 expressie. De verbetering
in OS was gelijk voor ipilimumab in combinatie met nivolumab en nivolumab als monotherapie bij
patiënten met een hoge tumor-PD-L1-expressie (PD- L1 ≥ 1%). Voordat de behandeling met de
combinatie wordt gestart, wordt artsen geadviseerd om de individuele patiënten en eigenschappen van
19
de tumor nauwkeurig te beoordelen, waarbij de waargenomen voordelen en toxiciteit van de
combinatie in vergelijking met nivolumab als monotherapie in overweging moeten worden genomen
(zie rubriek 4.8 en 5.1).
Het gebruik van ipilimumab in combinatie met nivolumab bij melanoompatiënten met snel
progressieve ziekte.
Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van ipilimumab in combinatie met
nivolumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met snel progressieve ziekte (zie
rubriek 5.1).
Niercelcarcinoom
Patiënten met een geschiedenis van gelijktijdige hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte, of
medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immunosuppressie nodig is, werden
uitgesloten van deelname aan de klinische studies met ipilimumab in combinatie met nivolumab (zie
rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet ipilimumab in combinatie met
nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het
mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.
Niet-kleincellige longkanker
Patiënten met actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, medische
aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, actieve
(onbehandelde) hersenmetastasen, die eerder systemische behandeling kregen voor gevorderde ziekte
of die sensibiliserende EGFR-mutaties, of ALK-translocaties hadden, werden uitgesloten van
deelname aan de registratiestudie bij eerstelijnsbehandeling van NSCLC (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Er
zijn beperkte gegevens beschikbaar bij oudere patiënten (≥ 75 jaar) (zie rubriek 5.1). Bij deze
patiënten moet ipilimumab in combinatie met nivolumab en chemotherapie met voorzichtigheid
worden gebruikt na zorgvuldige baten-risicoanalyse per individuele patiënt.
Maligne pleuraal mesothelioom
Patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële
longziekte, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarvoor systemische
immunosuppressie nodig was, en hersenmetastasen (tenzij operatief gereseceerd of behandeld met
stereotaxische radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden vóór inclusie in de studie) werden
uitgesloten van deelname aan de pivotale studie naar eerstelijns behandeling van MPM (zie rubriek 4.5
en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet ipilimumab in combinatie met nivolumab met
voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico
tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.
dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale
metastasen, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor systemische
immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken naar
dMMR of MSI-H gemetastaseerd CRC (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar
zijn, moet ipilimumab in combinatie met nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze
populaties na zorgvuldige afweging op individuele basis van het mogelijke risico tegen het mogelijke
voordeel.
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score ≥ 2, een voorgeschiedenis van hersenmetastasen, actieve
auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische
immunosuppressie nodig was, of met een hoog risico op bloedingen of fistels als gevolg van
aantoonbare doorbraak van de tumor naar organen grenzend aan het oesofaguscarcinoom, werden
uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek naar OSCC (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er
geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met ipilimumab of chemotherapie met
voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging op individuele basis van
het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel.
20
In het onderzoek voor eerstelijnsbehandeling van OSCC werd binnen 4 maanden een hoger aantal
overlijdens waargenomen bij nivolumab in combinatie met ipilimumab vergeleken met
chemotherapie. Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van ipilimumab in
combinatie met nivolumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met slechtere
prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte (zie rubriek 5.1).
Patiënten met auto-immuunziekte
Patiënten met auto-immuunziekte in de voorgeschiedenis (anders dan vitiligo en adequaat
gecontroleerde endocriene afwijkingen zoals hypothyreoïdie), inclusief diegenen die systemische
immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben voor pre-existerende actieve auto-immuunziekte
of ter voorkoming van orgaantransplantatieafstoting, werden niet geëvalueerd in klinische
onderzoeken. Ipilimumab is een T-cel-potentiator die de immuunrespons mogelijk maakt (zie
rubriek 5.1) en die immuunonderdrukkende therapie kan verstoren, met als gevolg een exacerbatie van
de onderliggende ziekte of een verhoogd risico op afstoting van het transplantaat. Ipilimumab moet
worden vermeden bij patiënten met ernstige actieve auto-immuunziekten waarbij verdere
immuunactivering mogelijk onmiddellijk levensbedreigend kan worden. Bij andere patiënten met een
voorgeschiedenis van auto-immuunziekte moet ipilimumab met voorzichtigheid worden gebruikt na
zorgvuldige baten-risico analyse per individuele patiënt.
Patiënten op een natriumarm dieet
Dit geneesmiddel bevat 23 mg natrium per 10 ml flacon en 92 mg natrium per 40 ml flacon, wat
overeenkomt met respectievelijk 1,15% en 4,60% van de door de WHO aanbevolen maximale
dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. Dit dient in overweging te worden genomen
bij de behandeling van patiënten op een natriumarm dieet.
Gelijktijdige toediening met vemurafenib
In een fase 1-onderzoek werden asymptomatische graad 3-verhogingen van transaminasen
(ALAT/ASAT > 5 × ULN) en bilirubine (totaal bilirubine > 3 × ULN) gemeld bij gelijktijdige
toediening van ipilimumab (3 mg/kg) en vemurafenib (960 mg tweemaal daags of 720 mg tweemaal
daags). Op basis van deze voorlopige data wordt het gelijktijdig gebruik van ipilimumab en
vemurafenib niet aanbevolen.
Opeenvolgende toediening met vemurafenib
In een fase 2-onderzoek waarbij vemurafenib gevolgd door 10 mg/kg ipilimumab werden toegediend
aan patiënten met gemetastaseerd melanoom met een BRAF-mutatie, werd een hogere incidentie van
graad 3+ huidreacties waargenomen dan bij behandeling met alleen ipilimumab. Voorzichtigheid is
geboden als ipilimumab na vemurafenib wordt toegediend.
Pediatrische patiënten
Beperkte veiligheidsdata en geen op de lange termijn zijn beschikbaar over het gebruik van
ipilimumab bij adolescenten van 12 jaar en ouder.
Er zijn alleen zeer beperkte gegevens beschikbaar over kinderen jonger dan 12 jaar. Daarom dient
ipilimumab niet te worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Voordat de behandeling met ipilimumab als monotherapie bij adolescenten van 12 jaar en ouder kan
worden gestart, worden artsen geadviseerd om de individuele patiënt zeer zorgvuldig te beoordelen.
Hierbij moet rekening worden gehouden met de beperkte hoeveelheid beschikbare data, de
waargenomen voordelen en de toxiciteit van ipilimumab als monotherapie bij de pediatrische
populatie (zie rubriek 4.8 en 5.1).
21
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ipilimumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat niet gemetaboliseerd wordt door cytochroom-
P450-enzymen (CYP) noch door andere geneesmiddelen metaboliserende enzymen.
Een geneesmiddelinteractieonderzoek van ipilimumab toegediend bij volwassenen alleen en in
combinatie met chemotherapie (dacarbazine of paclitaxel/carboplatine) is uitgevoerd waarbij de
interactie is beoordeeld met CYP-isozymen (in het bijzonder CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 en
CYP3A4) bij patiënten met melanoom in een gevorderd stadium die nog niet behandeld zijn. Er is
geen klinisch relevante farmacokinetische geneesmiddelinteractie waargenomen tussen ipilimumab en
paclitaxel/carboplatine, dacarbazine of het metaboliet daarvan, 5-aminoimidazol-4-carboxamine
(AIC).
Andere vormen van interactie
Corticosteroïden
Het gebruik van systemische corticosteroïden voordat met ipilimumab wordt gestart, moet worden
vermeden want ze kunnen de farmacodynamische activiteit en doeltreffendheid van ipilimumab
verstoren. Systemische corticosteroïden of andere immuunonderdrukkende middelen kunnen echter
worden gebruikt na start van de behandeling met ipilimumab voor de behandeling van
immuungerelateerde bijwerkingen. Het gebruik van systemische corticosteroïden na start van de
behandeling met ipilimumab lijkt de doeltreffendheid van ipilimumab niet te verstoren.
Antistollingsmiddelen
Het is bekend dat het gebruik van antistollingsmiddelen het risico op gastro-intestinale bloeding kan
verhogen. Aangezien gastro-intestinale bloeding een bijwerking is van ipilimumab (zie rubriek 4.8),
dienen patiënten die aanvullende antistolling nodig hebben nauwkeurig te worden gemonitord.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van ipilimumab bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Humaan IgG1 passeert de placenta. Het mogelijke
risico van de behandeling voor de foetus in ontwikkeling is onbekend. YERVOY is niet aanbevolen
tijdens de zwangerschap of bij vruchtbare vrouwen die geen doeltreffende anticonceptie toepassen,
tenzij het klinisch voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Borstvoeding
Ipilimumab is gevonden in een erg lage concentratie in melk van cynomolgus apen die behandeld
werden tijdens de zwangerschap. Het is niet bekend of ipilimumab in de moedermelk wordt
uitgescheiden. Uitscheiding van IgG's in de moedermelk is in het algemeen beperkt en IgG's hebben
een lage orale biologische beschikbaarheid. Het is niet te verwachten dat er significante systemische
blootstelling van het kind is en er worden geen effecten op de borstgevoede baby’s of kinderen
voorzien. Vanwege de kans op bijwerkingen bij borstgevoede kinderen, moet er echter een beslissing
worden genomen of de borstvoeding moet worden gestopt of om de YERVOY behandeling te
stoppen, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind moet worden afgewogen tegen het
voordeel van de behandeling met YERVOY voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen studies voor het evalueren van het effect van ipilimumab op de vruchtbaarheid
uitgevoerd. Het effect van ipilimumab op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is dus
onbekend.
22
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
YERVOY heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Omdat vermoeidheid een van de mogelijke bijwerkingen is (zie rubriek 4.8), moet patiënten worden
geadviseerd voorzichtigheid te betrachten bij het autorijden of bij het bedienen van machines tot ze er
zeker van zijn dat ipilimumab bij hen geen negatief effect heeft.
4.8
Bijwerkingen
Ipilimumab als monotherapie (zie rubriek 4.2)
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ipilimumab is toegediend aan ongeveer 10.000 patiënten in een klinisch programma voor het
evalueren van het gebruik met verschillende doses en verschillende tumortypes. Tenzij anders
aangeduid, wijzen de onderstaande gegevens op blootstelling aan ipilimumab in een dosis van 3 mg/kg
in klinische onderzoeken naar melanoom. In het fase 3-onderzoek MDX010-20, (zie rubriek 5.1)
kregen de patiënten een mediaan aantal van 4 doses (spreidingsbreedte van 1-4).
Ipilimumab wordt het meest geassocieerd met bijwerkingen als gevolg van een verhoogde of
overmatige immuunactiviteit. De meeste van deze bijwerkingen, ook de ernstige bijwerkingen,
verdwenen na aanvang van de geschikte medische behandeling of stopzetting van ipilimumab (zie
rubriek 4.4 voor het omgaan met immuungerelateerde bijwerkingen).
Bij patiënten die in MDX010-20 3 mg/kg ipilimumab als monotherapie kregen, waren de meest
gemelde bijwerkingen (≥ 10% van de patiënten) diarree, rash, pruritus, vermoeidheid, misselijkheid,
braken, verminderde eetlust en buikpijn. De meerderheid was mild tot matig van aard (graad 1 or 2).
De behandeling met ipilimumab werd wegens bijwerkingen stopgezet bij 10 % van de patiënten.
b. Overzichtstabel van bijwerkingen
Bijwerkingen die gemeld werden bij patiënten met melanoom in een gevorderd stadium die met
ipilimumab 3 mg/kg werden behandeld in klinische onderzoeken (n= 767) en post-marketing, staan in
tabel 4.
Deze bijwerkingen worden weergegeven op systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties
worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100);
zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet worden geschat op
basis van gegevens die post-marketing beschikbaar zijn gekomen). Binnen elke categorie worden de
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De aantallen immuungerelateerde bijwerkingen bij
HLA-A2*0201-positieve patiënten die ipilimumab kregen in MDX010-20, waren vergelijkbaar met de
bijwerkingen die werden waargenomen bij patiënten in het gehele klinische programma.
Het veiligheidsprofiel van ipilimumab 3 mg/kg bij patiënten die nog geen chemotherapie hebben
ondergaan, gepooled over fase 2 en fase 3 klinisch onderzoek (N= 75, behandeld), bij patiënten die
nog geen behandeling hebben ondergaan in twee retrospectieve observationele studies (N= 273 en
N= 157), en in CA184-169 (N= 362), was vergelijkbaar aan het veiligheidsprofiel bij al eerder
behandeld melanoom in een gevorderd stadium.
De veiligheidsgegevens van patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom, die behandeld
waren met ipilimumab (3 mg/kg, met een minimale follow-up van 3 jaar) en die waren geïncludeerd in
het multinationale, prospectieve, observationele onderzoek CA184143 (N= 1151), kwamen overeen
met dat wat was gemeld in klinisch onderzoek met ipilimumab bij gevorderd melanoom.
23
Tabel 4: Bijwerkingen bij patiënten met melanoom in een gevorderd stadium die behandeld
werden met ipilimumab 3 mg/kg
a
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
sepsis
b
, septische shock
b
, urineweginfectie, luchtweginfectie, pneumonie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak
tumorpijn
Soms
paraneoplastisch syndroom
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
anemie, lymfopenie
Soms
hemolytische anemie
b
, trombocytopenie, eosinofilie, neutropenie
Niet bekend
hemofagocytaire lymfohistiocytose
e
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid
Zeer zelden
anafylactische reactie
Niet bekend
afstoting van een orgaantransplantaat
e
Endocriene aandoeningen
Vaak
hypopituïtarisme (inclusief hypofysitis)
c
, hypothyreoïdie
c
Soms
bijnierinsufficiëntie
c
, secundaire bijnierschorsinsufficiëntie
d
, hyperthyreoïdie
c
,
hypogonadisme
Zelden
auto-immuun thyreoïditis
d
, thyreoïditis
d
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust
Vaak
dehydratie, hypokaliëmie, gewicht verlaagd
Soms
hyponatriëmie, alkalose, hypofosfatemie, tumorlysissyndroom, hypocalciëmie
d
Zelden
type 1 diabetes mellitus (waaronder diabetische ketoacidose)
h
Psychische stoornissen
Vaak
verwarde toestand
Soms
psychische toestandsveranderingen, depressie, verminderd libido
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
perifere sensorische neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn, lethargie
Soms
Guillain-Barré-syndroom
b,c
, meningitis (aseptisch), centrale auto-immuunneuropathie
(encefalitis)
d
, syncope, hersenzenuwneuropathie, hersenoedeem, perifere
neuropathie, ataxie, tremor, myoclonus, dysartrie
Zelden
myasthenia gravis
d
Niet bekend
myelitis
Oogaandoeningen
Vaak
wazigzien, oogpijn
Soms
uveïtis
c
, glasvochtbloeding, iritis
c
, oogoedeem
d
, blefaritis
d
, scherpzien gereduceerd,
vreemd lichaamgevoel in ogen, conjunctivitis
Zelden
Vogt-Koyanagi-syndroom
e
, sereuze netvliesloslating
Hartaandoeningen
Soms
aritmie, atriale fibrillatie
Bloedvataandoeningen
Vaak
hypotensie, overmatig blozen, opvlieger
Soms
vasculitis, angiopathie
b
, perifere ischemie, orthostatische hypotensie
Zelden
temporale arteritis
d
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
dyspneu, hoesten
Soms
respiratoir falen, acuut ademhalingsnoodsyndroom
b
, longinfiltraat, pulmonaal
oedeem, pneumonitis, allergische rhinitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree
c
, braken, nausea
24
gastro-intestinale bloeding, colitis
b,c
, constipatie, gastro-oesofageale refluxziekte,
abdominale pijn, slijmvliesontsteking
d
Soms
gastro-intestinale perforatie
b,c
, dikke darmperforatie
b,c
, intestinale perforatie
b,c
,
peritonitis
b
, gastro-enteritis, diverticulitis, pancreatitis, enterocolitis, maagulcus,
dikke darmulcus, stomatitis, oesofagitis, ileus
d
Zelden
proctitis
d
Lever- en galaandoeningen
Vaak
leverfunctie afwijkend
Soms
leverfalen
b,c
, hepatitis, hepatomegalie, geelzucht
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
rash
c
, pruritus
c
Vaak
dermatitis, erytheem, vitiligo, urticaria, eczeem
d
, alopecia, nachtzweet, droge huid
Soms
toxische epidermale necrolyse
b,c
, leukocytoclastische vasculitis, huidexfoliatie,
haarkleurveranderingen
d
Zelden
erythema multiforme
d
, psoriasis
d
, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)
d
Niet bekend
pemphigoïd
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
artralgie, myalgie, skeletspierstelselpijn
f
, spierspasmen
Soms
polymyalgia rheumatica, myositis
d
, artritis, spierzwakte
d
Zelden
polymyositis
d
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfalen
b
, glomerulonefritis
c
, nefritis auto-immuun
d
, niertubulus acidose, hematurie
d
,
niet-infectieuze cystitis
g
Zelden
proteïnurie
d
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
amenorroe
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid, injectieplaatsreactie, pyrexie
Vaak
koude rilllingen, asthenie, oedeem, pijn, influenza-achtige ziekte
d
Soms
falen van meerdere organen
b,c
, systemische ontstekingsreactiesyndroom
d
, infusie
gerelateerde reactie
Onderzoeken
Vaak
alanine-aminotransferase verhoogd
c
, aspartaataminotransferase verhoogd
c
, bloed
alkalische fosfatase verhoogd
d
, bloed bilirubine verhoogd
Soms
gammaglutamyltransferase verhoogd
d
, bloedcreatinine verhoogd, bloed thyreoïd-
stimulerend hormoon verhoogd, bloed cortisol verlaagd, bloed corticotrofine
verlaagd, lipase verhoogd
c
, bloed amylase verhoogd
c
, antinucleaire antistof positief
d
,
bloed testosteron verlaagd
Zelden
bloed thyreoïd-stimulerend hormoon verlaagd
d
, thyroxine verlaagd
d
, bloed prolactine
abnormaal
d
Vaak
a
b
c
d
e
f
g
h
Frequenties zijn gebaseerd op gepoolde gegevens van 9 klinische onderzoeken die ipilimumab 3 mg/kg dosis bij
melanoom onderzoeken.
Waaronder fatale afloop.
Aanvullende informatie over deze mogelijke inflammatoire bijwerkingen wordt verstrekt in 'Beschrijving van
geselecteerde bijwerkingen' en rubriek 4.4. De in deze rubrieken weergegeven gegevens zijn hoofdzakelijk een
afspiegeling van de ervaringen uit een fase 3-onderzoek, namelijk MDX010-20.
Data buiten de 9 voltooide klinische onderzoeken bij melanoom zijn opgenomen in de frequentiebepalingen.
Bijwerking postmarketing gemeld (zie rubriek 4.4).
Skeletspierstelselpijn is een samengevoegde term die rugpijn, botpijn, pijn aan skeletspierstelsel van borstkas,
skeletspierongemak, myalgie, pijn in hals en/of nek, pijn in de extremiteiten en spinale pijn omvat.
Gemeld in klinische studies en in de post-marketing setting.
Type 1 diabetes mellitus die in verband gebracht kan worden met diabetische ketoacidose
Bijkomende bijwerkingen die niet vermeld worden in tabel 4, werden gerapporteerd bij patiënten die
andere doses (lager of hoger dan 3 mg/kg) ipilimumab kregen in klinische onderzoeken bij melanoom.
25
Deze bijkomende bijwerkingen traden op met een frequentie van < 1% tenzij anders vermeld:
meningisme, myocarditis, pericardeffusie, cardiomyopathie, auto-immuunhepatitis, erythema
nodosum, auto-immune pancreatitis, hyperpituïtarisme, hypoparathyreoïdie, infectieuze peritonitis,
episcleritis, scleritis, fenomeen van Raynaud, palmoplantaire erythrodysesthesiessyndroom,
cytokinenvrijgavesyndroom, sarcoïdose, bloed gonadotrofine verlaagd, leukopenie, polycytemie,
lymfocytose, oculaire myositis, en neurosensorische hypoacusis.
Het totale veiligheidsprofiel van ipilimumab 3 mg/kg in klinische studie CA184-169 (n=362) was
consistent met dat wat aangetoond is voor ipilimumab bij patiënten die behandeld werden voor
gevorderd melanoom.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab (zie rubriek 4.2)
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Wanneer ipilimumab wordt gebruikt in combinatie met nivolumab, zie de Samenvatting van
Productkenmerken van nivolumab voordat de behandeling wordt geïnitieerd. Voor aanvullende
informatie over waarschuwingen en voorzorgen geassocieerd met de behandeling met nivolumab, zie
de samenvatting van productkenmerken van nivolumab.
Melanoom
In de gepoolde dataset van ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg bij melanoom
(n = 448) met een minimale follow-up tussen 6 en 28 maanden, waren de meest frequent gemelde
bijwerkingen (≥ 10%) rash (52%), vermoeidheid (46%), diarree (43%), pruritus (36%), misselijkheid
(26%), pyrexie (19%), verminderde eetlust (16%), hypothyreoïdie (16%), colitis (15%), braken (14%),
artralgie (13%), buikpijn (13%), hoofdpijn (11%) en dyspneu (10%). De meerderheid van de
bijwerkingen was licht tot matig in ernst (graad 1 of 2).
Onder de patiënten die werden behandeld met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab
1 mg/kg in CA209067, traden bij 154/313 (49%) de eerste graad 3 of 4 bijwerkingen op tijdens de
initiële combinatiefase. Onder de 147 patiënten in deze groep die verder behandeld werden in de fase
met één middel, hadden 47 (32%) minstens één graad 3 of 4 bijwerking tijdens de fase met één
middel. Met een follow-up van minimaal 60 maanden na onderzoek CA209067 werden geen nieuwe
veiligheidssignalen geïdentificeerd.
RCC en dMMR of MSI-H CRC
In de gepoolde dataset van ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg bij de
verschillende tumortypes (n = 666), met een minimale follow-up met een spreiding van 17,5 tot
27,6 maanden, waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥ 10%) vermoeidheid (58%),
diarree (41%), pijn aan het skeletspierstelsel (39%), rash (38%), pruritus (35%), misselijkheid (30%),
hoesten (29%), pyrexie (29%), buikpijn (22%), artralgie (22%), verminderde eetlust (22%), bovenste
luchtweginfectie (21%), braken (21%), hoofdpijn (19%), dyspneu (19%), hypothyreoïdie (18%),
constipatie (18%), oedeem (waaronder perifeer oedeem) (16%), duizeligheid (14%),
hyperthyreoïdie (12%), droge huid (11%), hypertensie (10%). De meerderheid van de bijwerkingen
was licht tot matig in ernst (graad 1 of 2).
Onder de patiënten die werden behandeld met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab
3 mg/kg, traden bij 194/666 (29%) de graad 3 of 4 bijwerkingen voor het eerst op tijdens de initiële
combinatiefase. Onder de 474 patiënten in deze groep die verder behandeld werden in de fase met
alleen nivolumab, hadden 168 (35%) minstens één graad 3 of 4 bijwerking tijdens de fase met één
middel. Na een minimale follow-up van 60 maanden van studie CA209214 bij RCC, werden geen
nieuwe veiligheidssignalen gevonden.
OSCC en MPM
In de gepoolde dataset van ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg bij de
verschillende tumortypes (n = 622), met een minimale follow-up van 20 tot 22,1 maanden, waren de
meest voorkomende bijwerkingen (≥ 10%) vermoeidheid (32%), rash (31%), diarree (27%),
misselijkheid (23%), pyrexie (21%), verminderde eetlust (20%), constipatie (20%),
26
skeletspierstelselpijn (19%), pruritus (19%), hypothyreoïdie (14%) en pneumonie (11%). De
meerderheid van bijwerkingen waren mild tot matig in ernst (graad 1 of 2). De incidentie van
bijwerkingen van graad 3-5 was 62% voor ipilimumab in combinatie met nivolumab en 52% voor
alleen chemotherapie, waarvan 1,0% bijwerkingen met fatale afloop die konden worden toegeschreven
aan nivolumab plus ipilimumab, waaronder pneumonitis. Mediane duur van de behandeling was
3,79 maanden (95%-BI: 3,52, 4,60) voor nivolumab in combinatie met ipilimumab en 3,48 maanden
(95%-BI: 3,45, 3,48) voor chemotherapie.
b. Tabel met de lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen die gemeld zijn in de gepoolde dataset voor patiënten die behandeld werden met
ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg bij melanoom (n = 448) voor patiënten die
behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg bij RCC
en dMMR
of MSI-H CRC
(n = 666) en voor patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in
combinatie met nivolumab 3 mg/kg bij OSCC en MPM (n = 622) worden weergegeven in tabel 5.
Deze bijwerkingen worden weergegeven op systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties
worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100);
zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet worden geschat op
basis van gegevens die post-marketing beschikbaar zijn gekomen). Binnen elke categorie worden de
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
27
Tabel 5:
Bijwerkingen van ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ipilimumab 1 mg/kg in
Ipilimumab 3 mg/kg in Ipilimumab 1 mg/kg in
combinatie met nivolumab
combinatie met
combinatie met
3 mg/kg bij OSCC en MPM
nivolumab 1 mg/kg bij
nivolumab 3 mg/kg bij
melanoom
RCC en dMMR of MSI-H
CRC
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer
bovenste-luchtweginfectie
pneumonie
c
vaak
Vaak
pneumonie, bovenste-
pneumonie, bronchitis,
bovensteluchtweginfectie
luchtweginfectie
conjunctivitis
Soms
bronchitis
aseptische meningitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
lymfopenie
b
, leukopenie
b
,
Zeer
lymfopenie
b
,
anemie
b,c,j
,lymfopenie
b
,
vaak
leukopenie
b
,
neutropenie
b,c
,
trombocytopenie
b
neutropenie
b
,
trombocytopenie
b
,
thrombocytopenie
b
,
anemie
b,j
anemie
b,j
Vaak
eosinofilie
neutropenie
b,c
, leukopenie
b
,
Soms
eosinofilie
Niet
hemofagocytaire
hemofagocytaire
g
bekend lymfohistiocytose
lymfohistiocytose
g
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
infusiegerelateerde
infusiegerelateerde reactie,
infusiegerelateerde reactie,
reactie, overgevoeligheid overgevoeligheid
overgevoeligheid
Soms
sarcoïdose
sarcoïdose
Niet
afstoting van een
bekend orgaantransplantaat
g
Endocriene aandoeningen
Zeer
hypothyreoïdie
hypothyreoïdie,
hypothyreoïdie
vaak
hyperthyreoïdie
Vaak
bijnierinsufficiëntie,
bijnierinsufficiëntie
c
,
hyperthyreoïdie,
c
hypopituïtarisme,
hypofysitis , thyreoïditis,
bijnierinsufficiëntie
c
,
hypofysitis,
diabetes mellitus
c
hypopituïtarisme, hypofysitis,
hyperthyreoïdie,
diabetes mellitus, thyreoïditis
thyreoïditis
Soms
diabetische ketoacidose
c
, diabetische ketoacidose
c
,
diabetes mellitus
c
hypopituïtarisme
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer
verminderde eetlust,
verminderde eetlust,
verminderde eetlust,
b,c
b,c
vaak
hyperglykemie ,
hyperglykemie ,
hyperglykemie
b,c
hypoglykemie
b
hypoglykemie
b
hypoglykemie
b
Vaak
dehydratie (uitdroging),
dehydratie (uitdroging),
gewicht verlaagd
gewicht verlaagd
Soms
dehydratie
h
Niet
tumorlysissyndroom
bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer
hoofdpijn
hoofdpijn, duizeligheid
vaak
Vaak
perifere neuropathie,
hoofdpijn, perifere
duizeligheid
neuropathie
28
Soms
Guillain-Barré-
polyneuropathie, auto-
syndroom,
immune neuropathie
polyneuropathie, neuritis, (waaronder parese van
peroneale
nervus facialis en nervus
zenuwparalyse, auto-
abducens), myastenia
immune neuropathie
gravis
c
,
encefalitis
(waaronder parese van
nervus facialis en nervus
abducens), encefalitis
c
Zelden myelitis
myelitis
Oogaandoeningen
Vaak
uveïtis, wazig zien
wazig zien
Soms
uveïtis
Niet
Vogt-Koyanagi-Harada-
bekend syndroom
g
Zelden sereuze netvliesloslating sereuze netvliesloslating
Hartaandoeningen
Vaak
tachycardie
tachycardie
Soms
aritmie (waaronder
aritmie (waaronder
a
ventriculaire aritmie) ,
ventriculaire aritmie),
myocarditis
c
atriumfibrilleren,
myocarditis
a,e
Niet
pericardiale
bekend aandoeningen
i
Bloedvataandoeningen
Zeer
hypertensie
vaak
Vaak
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer
dyspneu
dyspneu, hoesten
vaak
Vaak
pneumonitis
a,c
,
pneumonitis, pleurale
a
longembolie , hoesten
effusie, hoesten
Soms
pleurale effusie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer
colitis
a
, diarree, braken,
diarree, braken, nausea,
vaak
misselijkheid, buikpijn
buikpijn, constipatie,
Vaak
stomatitis, pancreatitis,
colitis, stomatitis,
constipatie, droge mond
pancreatitis, droge mond
a
Soms
darmperforatie , gastritis,
duodenitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis
c
hepatitis
c
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer
vaak
Vaak
Soms
rash
d
, pruritus
vitiligo, droge huid,
erytheem, alopecia,
urticaria
psoriasis
rash
d
, pruritus, droge huid
erytheem, alopecia,
urticaria
Stevens-Johnson-syndroom,
vitiligo, erythema
multiforme, psoriasis
encefalitis
myelitis
uveïtis
myocarditis
pneumonitis
a,c
diarree, braken, constipatie
colitis, pancreatitis
hepatitis
rash
d
, pruritus
29
Zelden
toxische epidermale
necrolyse
a,e,
Stevens-
Johnsonsyndroom
e
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer
artralgie
skeletspierstelselpijn
f
,
vaak
artralgie
f
Vaak
skeletspierstelselpijn
artritis, spierspasmen,
spierzwakte
Soms
spondyloarthropathie,
polymyalgia rheumatica,
syndroom van Sjögren,
myositis (waaronder
artritis, myopathie,
polymyositis),
myositis (waaronder
rhabdomyolyse
a,d
polymyositis) ,
rabdomyolyse
a,e
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
nierfalen (waaronder
nierfalen (waaronder acute
a,c
acute nierschade)
nierschade)
c
Soms
tubulo-interstitiële
tubulo-interstitiële nefritis,
nefritis, niet-infectieuze
niet-infectieuze cystitis
h
cystitis
h
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer
vermoeidheid, pyrexie
vermoeidheid, pyrexie,
vaak
oedeem (waaronder perifeer
oedeem)
Vaak
oedeem (waaronder
pijn, pijn op de borst, koude
perifeer oedeem), pijn
rillingen
Soms
pijn op de borst
Onderzoeken
b
Zeer
verhoogd ASAT,
verhoogd ASAT, verhoogd
vaak
verhoogd ALAT,
ALAT, verhoogd totaal
verhoogd totaal
bilirubine, verhoogde
bilirubine, verhoogde
alkalische fosfatase,
alkalische fosfatase,
verhoogde lipase,
verhoogde lipase,
verhoogde amylase,
verhoogde amylase,
verhoogd creatinine,
verhoogd creatinine,
hypercalciëmie,
hypocalciëmie,
hypocalciëmie,
hyperkaliëmie,
hyperkaliëmie,
hypokaliëmie,
hypokaliëmie,
hypomagnesiëmie,
hypomagnesiëmie,
hyponatriëmie
hyponatriëmie
Vaak
hypercalciëmie,
hypermagnesiëmie,
hypermagnesiëmie,
hypernatriëmie
hypernatriëmie
a
b
skeletspierstelselpijn
f
artritis
myositis
nierfalen (waaronder acute
nierschade)
niet-infectieuze cystitis
h
vermoeidheid, pyrexie
hyponatriëmie, verhoogd
ASAT, verhoogd ALAT,
verhoogde alkalische fosfatase,
hypocalciëmie, hyperkaliëmie,
hypomagnesiëmie, verhoogd
creatinine, hypokaliëmie,
hypercalciëmie, verhoogd
totaal bilirubine, verhoogde
lipase, verhoogde amylase
hypernatriëmie,
hypermagnesiëmie
c
d
e
Er zijn gevallen gemeld met fatale afloop in afgeronde of lopende klinische onderzoeken
De frequenties van laboratoriumtermen geven het percentage patiënten weer dat een verslechtering liet
zien ten opzichte van de baseline van de laboratoriummetingen. Zie “Beschrijving van geselecteerde
bijwerkingen; abnormale laboratoriumwaarden” hieronder.
Er zijn levensbedreigende gevallen gemeld in afgeronde of lopende klinische onderzoeken.
Rash is een samengestelde term die maculopapuleuze uitslag, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag,
folliculaire uitslag, maculeuze uitslag, morbilliforme uitslag, papuleuze uitslag, pustulaire uitslag,
papulosquameuze uitslag, vesiculaire uitslag, gegeneraliseerde uitslag, exfoliatieve uitslag, dermatitis,
acneïforme dermatitis, allergische dermatitis, atopische dermatitis, bulleuze dermatitis, exfoliatieve
dermatitis, psoriasiforme dermatitis, geneesmiddeleneruptie en pemfigoïd omvat.
Ook gemeld in onderzoeken buiten de gepoolde dataset. De frequentie is gebaseerd op de blootstelling in
het gehele programma.
30
f
g
h
i
j
Skeletspierstelselpijn is een samengevoegde term die rugpijn, botpijn, pijn aan skeletspierstelsel van
borstkas, skeletspierongemak, myalgie, pijn in hals en/of nek, pijn in de extremiteiten en spinale pijn
omvat.
Bijwerking die post-marketing is gemeld (zie ook rubriek 4.4)
Gemeld in klinische studies en in de post-marketing setting.
Pericardiale aandoeningen is een samengevoegde term die pericarditis, pericardiale effusie, cardiale
tamponnade en het syndroom van Dressler omvat.
Anemie is een samengestelde term die, naast andere oorzaken, hemolytische anemie en
auto-immuunhemolytische anemie omvat
Ipilimumab in combinatie met nivolumab en chemotherapie (zie rubriek 4.2)
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Wanneer ipilimumab wordt gebruikt in combinatie, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
van de betreffende combinatiemiddelen voordat de behandeling wordt geïnitieerd.
In de dataset van ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met nivolumab 360 mg iedere
3 weken en 2 cycli van chemotherapie bij NSCLC (n = 358), met een minimale follow-up van
6,5 maanden, waren de vaakst gemelde bijwerkingen vermoeidheid (36%), misselijkheid (26%), rash
(25%), diarree (20%), pruritus (18%), verminderde eetlust (16%), hypothyreoïdie (15%) en braken
(13%). De meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in ernst (graad 1 of 2). De mediane
duur van de behandeling was 6,1 maanden (95%-BI 4,93, 7,06) voor ipilimumab in combinatie met
nivolumab en chemotherapie en 2,4 maanden (95%-BI 2,30, 2,83) voor chemotherapie.
b. Tabel met de lijst van bijwerkingen
De bijwerkingen die gemeld zijn in de gepoolde dataset voor patiënten die werden behandeld met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met nivolumab 360 mg iedere 3 weken en 2 cycli
van chemotherapie bij NSCLC (n = 358) zijn weergegeven in tabel 6. Deze bijwerkingen worden
weergegeven op systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke categorie worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende
ernst.
31
Tabel 6:
Bijwerkingen van ipilimumab in combinatie met nivolumab en chemotherapie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
conjunctivitis, pneumonie, luchtweginfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
anemie
c,d
, trombocytopenie
c
, leukopenie
c
, lymfopenie
c
, neutropenie
c
Vaak
febriele neutropenie
Soms
eosinofilie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
hypothyreoïdie
Vaak
hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, thyreoïditis
Soms
hypopituïtarisme, hypoparathyreoïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust
Vaak
dehydratie, hypoalbuminemie, hypofosfatemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
perifere neuropathie, duizeligheid
Soms
polyneuropathie, auto-immune neuropathie (waaronder parese van nervus
facialis en nervus abducens), encefalitis
Zelden
myelitis
Oogaandoeningen
Vaak
droge ogen
Soms
wazig zien, episcleritis
Hartaandoeningen
Soms
tachycardie, atriumfibrilleren, bradycardie
Bloedvataandoeningen
Soms
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
pneumonie, dyspneu, hoest
Soms
pleurale effusie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
misselijkheid, diarree, braken
Vaak
constipatie, stomatitis, pijn in de buik, colitis, droge mond, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
rash
a
, pruritus
Vaak
alopecia, droge huid, erytheem, urticaria
Soms
psoriasis, Stevens-Johnson-syndroom, vitiligo
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Skeletspierstelselpijn
b
, artralgie, artritis
Soms
spierzwakte, spierspasmen, polymyalgia rheumatica
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
nierfalen (waaronder acute nierschade)
Soms
nefritis, niet-infectieuze cystitis
e
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid
Vaak
pyrexie, oedeem (waaronder perifeer oedeem)
Soms
koude rillingen, pijn op de borst
Onderzoeken
32
Zeer vaak
Vaak
Soms
a
verhoogde alkalische fosfatase
c
, verhoogde transaminasen
c
, verhoogd
creatinine
c
, verhoogde amylase
c
, verhoogde lipase
c
, hypokaliëmie
c
,
hypomagnesiëmie
c
, hyponatriëmie
c
verhoogd totaal bilirubine
c
, verhoogd niveau van schildklier stimulerend
hormoon
verhoogde gammaglutamyltransferase
b
c
d
e
Rash is een samengestelde term die maculopapuleuze uitslag, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag,
maculeuze uitslag, morbilliforme uitslag, papuleuze uitslag, gegeneraliseerde uitslag, dermatitis,
dermatitis acneïform, allergische dermatitis, atopische dermatitis, bulleuze dermatitis en
geneesmiddeleneruptie omvat.
Skeletspierstelselpijn is een samengestelde term die rugpijn, botpijn, pijn aan skeletspierstelsel van
borstkas, myalgie, pijn in hals en/of nek, pijn in de extremiteiten en spinale pijn omvat.
De frequenties van laboratoriumtermen geven het percentage patiënten weer dat een verslechtering liet
zien ten opzichte van de baseline van de laboratoriummetingen.
Anemie is een samengestelde term die bloedarmoede door ijzertekort en verlaagde hemoglobine omvat.
Gemeld in klinische studies en in de post-marketing setting
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Behalve waar aangegeven, zijn de gegevens met betrekking tot ipilimumab monotherapie gebaseerd
op patiënten die ofwel ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie (n= 131) ofwel ipilimumab 3 mg/kg in
combinatie met gp100 (n= 380) kregen in een fase 3-onderzoek bij (inoperabel of gemetastaseerd)
melanoom in een gevorderd stadium (MDX010-20, zie rubriek 5.1).
Ipilimumab in combinatieis geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. Met de juiste
medische behandeling herstelden de immuungerelateerde bijwerkingen in de meeste gevallen.
Definitief staken van de behandeling was nodig in een groter deel van de patiënten die ipilimumab in
combinatie met nivolumab kregen dan die nivolumab als monotherapie kregen. Tabel 7 geeft het
percentage patiënten met immuungerelateerde bijwerkingen weer bij wie de behandeling definitief
gestaakt werd per behandelregime. Bovendien, geeft tabel 7 het percentage patiënten weer die een
bijwerking hadden en hoge doses corticosteroïden nodig hadden (minstens 40 mg
prednisonequivalenten per dag) per behandelregime. De behandelrichtlijnen voor deze bijwerkingen
zijn beschreven in rubriek 4.4.
Tabel 7:
Immuungerelateerde bijwerkingen die leidden tot definitief staken of hoog-
gedoseerde corticosteroïden vereisten per toedieningsschema
Ipilimumab
3 mg/kg in
combinatie
met
nivolumab
1 mg/kg bij
melanoom
%
Immuungerelateerde
bijwerkingen die leidden tot
definitief staken
Pneumonitis
Colitis
Hepatitis
Nefritis en nierfunctiestoornis
Endocrinopathieën
Huid
Overgevoeligheid/infuusreacties
Ipilimumab
1 mg/kg in
combinatie
met
nivolumab
3 mg/kg bij
RCC en
dMMR of
MSI-H CRC.
%
Ipilimumab
1 mg/kg in
combinatie
met
nivolumab
3 mg/kg bij
OSCC en
MPM
%
Ipilimumab
1 mg/kg in
combinatie
met
nivolumab
360 mg en
chemotherapie
bij NSCLC
%
2,0
16
9
1,1
2,7
0,9
0
2,3
3,6
4,5
1,4
2,9
1,2
0
3,2
3,1
3,4
1,0
1,9
0,8
0,8
2,2
4,2
3,4
1,4
2,0
1,1
0,6
33
Immuungerelateerde
bijwerkingen die hoog-
gedoseerde corticosteroïden
vereisten
a,b
Pneumonitis
63
58
52
Colitis
46
24
28
Hepatitis
46
36
33
Nefritis en nierfunctiestoornis
17
26
39
Endocrinopathieën
27
24
13
Huid
7
8
9
Overgevoeligheid/infuusreacties
6
12
16
a
ten minste 40 mg prednisonequivalenten per dag
b
de frequentie is gebaseerd op het aantal patiënten bij wie zich de immuungerelateerde
bijwerkingen voordeden
68
20
29
24
8
10
29
Immuungerelateerde gastro-intestinale bijwerkingen
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige immuungerelateerde gastro-intestinale bijwerkingen.
Overlijden door gastro-intestinale perforatie werd gemeld bij <1% van de patiënten die
ipilimumab 3 mg/kg kregen in combinatie met gp100.
In de groep met ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie werden diarree en colitis, van ongeacht welke
graad van ernst, gerapporteerd bij respectievelijk 27% en 8%. De frequentie van ernstige (graad 3 of 4)
diarree en ernstige (graad 3 of 4) colitis was elk 5%. De mediane tijd tot de eerste symptomen van
ernstige of fatale (graad 3 tot 5) immuungerelateerde gastro-intestinale bijwerkingen was 8 weken
(spreidingsbreedte van 5 tot 13 weken), gerekend vanaf de start van de behandeling. Met behulp van
de in het protocol gespecificeerde behandelrichtlijnen trad in de meeste gevallen (90%) een
vermindering van de bijwerking (gedefinieerd als verbetering tot mild [graad 1] of lager of tot de
graad van ernst bij baseline) op, met een mediane tijd vanaf de eerste symptomen tot vermindering van
de bijwerking van 4 weken (spreidingsbreedte van 0,6 tot 22 weken). In klinische onderzoeken werd
immuungerelateerde colitis geassocieerd met tekenen van ontsteking van het slijmvlies, met of zonder
ulceraties, en lymfocytaire en neutrofiele infiltratie.
Immuungerelateerde colitis
Bij patiënten die voor melanoom behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met
nivolumab 1 mg/kg, was de incidentie van diarree of colitis 46.7% (209/448). Graad 2, graad 3 en
graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) en 0,4% (2/448)
van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,2 maanden (spreiding: 0,0-22,6). Herstel trad op bij
186 patiënten (89,4%) met een mediane tijd tot herstel van 3,0 weken (spreiding: 0,1-159,4
+
), “
+
” staat
voor een gecensureerde observatie.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van diarree of colitis 27,9% (186/666).
Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 9,6% (64/666) en 4,7% (31/666) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,4 maanden (spreiding: 0,0-48,9). Herstel trad op bij
170 patiënten (92,4%) met een mediane tijd tot herstel van 2,2 weken (spreiding: 0,1-117,0
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van diarree of colitis 16,7% (104/622). Graad 2 en graad 3
gevallen werden gemeld bij respectievelijk 5,5% (34/622) en 3,4% (21/622) van de patiënten. Mediane
tijd tot aanvang was 3,3 maanden (spreiding: 0,0-21,7). Herstel trad op bij 98 patiënten (94,2%) met
een mediane tijd tot herstel van 3,1 weken (spreiding: 0,1-109,3
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van diarree of
colitis 22,3% (80/358). Gevallen van graad 2, graad 3, graad 4 en graad 5 gevallen werden gemeld bij
respectievelijk 7%(25/358), 5% (18/358), 0,3% (1/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten. Mediane
34
tijd tot aanvang was 5,1 weken (spreiding: 0,1-53,6). Herstel trad op bij 70 patiënten (87,5%) met een
mediane tijd tot herstel van 1,4 weken (spreiding: 0,1-76,9
+
).
Immuungerelateerde pneumonitis
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg,
was de incidentie van pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte, 7,8% (35/448). Graad 2, graad 3
en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) en 0,2% (1/448)
van de patiënten. Eén van de gevallen van graad 3 pneumonitis werd erger in de loop van 11 dagen
met een fatale afloop. Mediane tijd tot aanvang was 2,6 maanden (spreiding: 0,7-12,6). Herstel trad op
bij 33 patiënten (94,3%) met een mediane tijd tot herstel van 6,1 weken (spreiding: 0,3-35,1).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van pneumonitis, waaronder interstitiële
longziekte, 6,5% (43/666). Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 3,3%
(22/666) en 1,1% (7/666) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,7 maanden
(spreiding: 0,25-56,8). Herstel trad op bij 39 patiënten (90,7%) met een mediane tijd tot herstel van
6,1 weken (spreiding: 0,7-110,3
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte, 7,7%
(48/622). Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 3,7% (23/622), 1,3%
(8/622) en 0,6% (4/622) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,7 maanden
(spreiding: 0,3-20,8). Herstel trad op bij 34 patiënten (70,8%) met een mediane tijd tot herstel van
7,1 weken (spreiding: 0,1
+
-149,3
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van pneumonitis,
waaronder interstitiële longziekte, 5,3% (19/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden
gemeld bij respectievelijk 2,2% (8/358), 1,1% (4/358) en 0,6% (2/358) van de patiënten. Mediane tijd
tot aanvang was 18,1 weken (spreiding: 0,6-52,4). Herstel trad op bij 14 patiënten (74%) met een
mediane tijd tot herstel van 4,3 weken (spreiding: 0,7-27,9+).
Immuungerelateerde levertoxiciteit
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige immuungerelateerde levertoxiciteit. Fataal leverfalen werd
gemeld bij < 1% van de patiënten die ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie kregen.
Verhoogde ASAT en ALAT, van ongeacht welke graad van ernst, werden gerapporteerd bij
respectievelijk 1% en 2% van de patiënten. Er waren geen meldingen van ernstige (graad 3 of 4)
verhoging van ASAT of ALAT. De tijd tot de eerste symptomen van matige tot ernstige of fatale
(graad 2 tot 5) immuungerelateerde levertoxiciteit varieerde van 3 tot 9 weken, gerekend vanaf de start
van de behandeling. Met protocol-gespecificeerde behandelrichtlijnen varieerde de tijd tot
vermindering van toxiciteit van 0,7 tot 2 weken. In klinische onderzoeken vertoonden leverbiopten
van patiënten met immuungerelateerde levertoxiciteit tekenen van acute ontsteking (neutrofielen,
lymfocyten en macrofagen).
Bij patiënten die ipilimumab ontvingen in een hoger dan aanbevolen dosis in combinatie met
dacarbazine trad vaker immuungerelateerde levertoxiciteit op dan bij patiënten die
ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie kregen.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg
voor melanoom, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietests 29.5% (132/448). Graad 2,
graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) en 1,8%
(8/448) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,5 maanden (spreiding: 0,0-30,1). Herstel trad
op bij 124 patiënten (93,9%) met een mediane tijd tot herstel van 5,1 weken (spreiding: 0,1-106,9).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietests 19,8%
35
(132/666). Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 4,8% (32/666),
7,4% (49/666) en 1,5% (10/666) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,1 maanden
(spreiding: 0,3-36,6). Herstel trad op bij 112 patiënten (84,8%) met een mediane tijd tot herstel van
6,3 weken (spreiding: 0,1
+
-175,9
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietests 12,9% (80/622). Graad 2,
graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 2,3% (14/622), 4,5% (28/622) en 0,5%
(3/622) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,6 maanden (spreiding: 0,2-20,3). Herstel trad
op bij 70 patiënten (87,5%) met een mediane tijd tot herstel van 4,1 weken (spreiding: 1,0-78,3
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van afwijkingen
in leverfunctietests 13,4% (48/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij
respectievelijk 3,1% (11/358), 3,4% (12/358) en 1,1% (4/358) van de patiënten. Mediane tijd tot
aanvang was 10,6 weken (spreiding: 1,1-68,3). Herstel trad op bij 37 patiënten (80,4%) met een
mediane tijd tot herstel van 5 weken (spreiding: 0,3
+
-45,0
+
).
Immuungerelateerde bijwerkingen van de huid
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige bijwerkingen van de huid die immuungerelateerd kan zijn.
Fatale toxische epidermale necrolyse (waaronder SJS) werd gerapporteerd bij < 1% van de patiënten
die ipilimumab in combinatie met gp100 kregen (zie rubriek 5.1). Geneesmiddelexantheem met
eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) is zelden gemeld met ipilimumab in klinische
onderzoeken en postmarketing. Incidentele gevallen van pemfigoïd zijn post-marketing gemeld.
In de groep met ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie werden rash en pruritus, van ongeacht welke
graad van ernst, elk bij 26% van de patiënten gemeld. Door ipilimumab geïnduceerde rash en pruritus
waren overwegend mild (graad 1) of matig (graad 2) van aard en responsief op de symptomatische
behandeling. De mediane tijd tot de eerste symptomen van matige tot ernstige of fatale (graad 2 tot 5)
bijwerkingen van de huid bedroeg 3 weken, gerekend vanaf de start van de behandeling
(spreidingsbreedte van 0,9 tot 16 weken). Met protocol-gespecificeerde behandelrichtlijnen trad een
vermindering van de bijwerking op in de meeste gevallen (87%), met een mediane tijd vanaf de eerste
symptomen tot vermindering van 5 weken (spreidingsbreedte van 0,6 tot 29 weken).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg,
was de incidentie van uitslag 65.0% (291/448). Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij
respectievelijk 20,3% (91/448) en 7,6% (34/448) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was
0,5 maanden (spreiding: 0,0-19,4). Herstel trad op bij 191 patiënten (65,9%) met een mediane tijd tot
herstel van 11,4 weken (spreiding: 0,1-150,1
+
). Zeldzame gevallen van SJS en TEN zijn gemeld,
waarvan sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van uitslag 47,7% (318/666). Graad 2 en
graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 13,7% (91/666) en 3,9% (26/666) van de patiënten.
Mediane tijd tot aanvang was 1,0 maanden (spreiding: 0,0-33,8). Herstel trad op bij 228 patiënten
(71,9%) met een mediane tijd tot herstel van 12,1 weken (spreiding: 0,1-268,7
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van rash 35,0% (218/622). Graad 2, graad 3 en graad 4
gevallen werden gemeld bij respectievelijk 11,3% (70/622), 3,4% (21/622) en 0,2% (1/622) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,1 maanden (spreiding: 0,0-22,3). Herstel trad op bij
150 patiënten (69,1%) met een mediane tijd tot herstel van 11,9 weken (spreiding: 0,3-176,9
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van rash 37,7%
(135/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij respectievelijk 11,5%
(41/358), 4,2% (14/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 3,3 weken
36
(spreiding: 0,1-83,1). Herstel trad op bij 96 patiënten (71,6%) met een mediane tijd tot herstel van
9,4 weken (spreiding: 0,1
+
-84,1
+
).
Immuungerelateerde neurologische bijwerkingen
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige immuungerelateerde neurologische bijwerkingen. Bij < 1%
van de patiënten die ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met gp100 kregen, werd fataal Guillain-Barré-
syndroom gemeld. Op myasthenia gravis lijkende symptomen werden ook gemeld bij <1% van de
patiënten die in klinische onderzoeken hogere doses ipilimumab kregen.
Immuungerelateerde nefritis en verstoorde nierfunctie
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg,
was de incidentie van nefritis of nierfunctiestoornis 5,1% (23/448). Graad 2, graad 3 en graad 4
gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) en 0,7% (3/448) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,6 maanden (spreiding: 0,5-21,8). Herstel trad op bij
21 patiënten (91,3%) met een mediane tijd tot herstel van 2,1 weken(spreiding: 0,1-125,1
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van diarree of verstoorde nierfunctie 8,6%
(57/666). Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 3,8 % (25/666),
0,6% (4/666) en 0,8% (5/666) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,1 maanden
(spreiding: 0,0-34,8). Herstel trad op bij 45 patiënten (78,9%) met een mediane tijd tot herstel van
10,0 weken (spreiding: 0,1
+
-106,0
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van nierfunctiestoornis 3,7% (23/622). Graad 2 en graad 3
gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,4% (9/622) en 1,0% (6/622) van de patiënten. Mediane
tijd tot aanvang was 2,8 maanden (spreiding: 0,3-14,4). Herstel trad op bij 17 patiënten (73,9%) met
een mediane tijd tot herstel van 9,6 weken (spreiding: 0,7-172,1
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van nefritis of
verstoorde nierfunctie 7% (25/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij
respectievelijk 2,2% (8/358), 1,7% (6/358) en 0,6 (2/358) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang
was 10,6 weken (spreiding: 0,1-51,3). Herstel trad op bij 14 patiënten (56%) met een mediane tijd tot
herstel van 6,3 weken (spreiding: 0,1
+
-82,9
+
).
Immuungerelateerde endocrinopathie
In de groep met ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie werd hypopituïtarisme van ongeacht welke
graad van ernst gemeld bij 4% van de patiënten. Bijnierinsufficiëntie, hyperthyreoïdie en
hypothyreoïdie van ongeacht welke graad van ernst werden elk bij 2% van de patiënten gemeld. De
frequentie van ernstige (graad 3 of 4) hypopituïtarisme werd gemeld bij 3% van de patiënten. De tijd
tot de eerste symptomen van matige tot zeer ernstige (graad 2 tot 4) immuungerelateerde
endocrinopathie varieerde van 7 tot bijna 20 weken, gerekend vanaf de start van de behandeling.
Immuungerelateerde endocrinopathie waargenomen in klinische onderzoeken kon over het algemeen
onder controle worden gekregen met hormoonvervangende therapie.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor melanoom, was de incidentie van schildklieraandoeningen 25.2% (113/448). Graad 2 en graad 3
schildklieraandoeningen werden gemeld bij respectievelijk 14,5% (65/448) en 1,3% (6/448) van de
patiënten. Graad 2 en graad 3 hypofysitis (waaronder lymfocytaire hypofysitis) traden op bij
respectievelijk 5,8% (26/448) en 2,0% (9/448) van de patiënten. Graad 2 en graad 3 hypopituïtarisme
traden op bij respectievelijk 0,4% (2/448) en 0,7% (3/448) van de patiënten. Graad 2, graad 3 en graad
4 bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire adrenocorticale insufficiëntie) traden op bij
respectievelijk 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) en 0,2% (1/448) van de patiënten. Graad 1, graad 2, graad
3 en graad 4 diabetes mellitus en graad 4 diabetische ketoacidose werden elk gemeld bij 0,2% (1/448)
van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 1,9 maanden (spreiding:
0,0-28,1). Herstel trad op bij 64 patiënten (45,4%). Tijd tot herstel varieerde van 0,4 tot 155,4+ weken.
37
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van schildklieraandoeningen 26,9%
(179/666). Schildklieraandoeningen graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 15,3%
(102/666) en 1,7% (11/666) van de patiënten. Hypofysitis trad op bij 3,9% (26/666) van de patiënten.
Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 0,8% (5/666), 2,3% (15/666)
en 0,3% (2/666) van de patiënten. Hypopituïtarisme graad 2 trad op bij 0,5% (3/666) van de patiënten.
Graad 2, graad 3 en graad 4 bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire adrenocorticale insufficiëntie)
traden op bij respectievelijk 3,5% (23/666), 2,0% (13/666) en 0,3% (2/666) van de patiënten. Diabetes
mellitus, waaronder type I diabetes mellitus, (2 graad 2, 1 graad 3 en 2 graad 4) en diabetische
ketoacidose (1 graad 4) werden gemeld. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was
2,1 maanden (spreiding: 0,0-27,2). Herstel trad op bij 89 patiënten (41,4%). Tijd tot herstel varieerde
van 0,4 tot 257,1
+
weken.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van schildklieraandoeningen 18,2% (113/622). Graad 2 en
graad 3 schildklieraandoeningen werden gemeld bij 8,0% (50/622) en 0.,5% (3/622) van de patiënten.
Hypofysitis trad op bij 2,3% (14/622) van de patiënten. Graad 2 gevallen werden gemeld bij 1,1%
(7/622) van de patiënten. Graad 2 en graad 3 hypopituïtarisme traden op bij respectievelijk 1,6%
(10/622) en 1,3% (8/622) van de patiënten. Bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire
bijnierschorsinsufficiëntie) van graad 2, graad 3 en graad 4 trad op bij respectievelijk 2,1%
(13/622),1,3% (8/622) en 0,2% (1/622) van de patiënten. Diabetes mellitus, waaronder diabetes
mellitus type 1 en FT1DM (fulminant
type 1 diabetes mellitus)
(3 graad 2 en 2 graad 3) werden
gemeld. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 2,4 maanden (spreiding: 0,4-20,8).
Herstel trad op bij 43 patiënten (30,7%). Tijd tot herstel varieerde van 0,3 tot 185,1
+
weken.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC, was de incidentie van
schildklieraandoeningen 24% (86/358). Schildklieraandoeningen graad 2 en graad 3 werden gemeld
bij respectievelijk 12,3% (44/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten. Hypofysitis trad op bij 1,4%
(5/358) van de patiënten. Gevallen van graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 0,6%
(2/358) en 0,8% (3/358) van de patiënten. Hypopituïtarisme graad 2 trad op bij 0,3% (1/358) van de
patiënten. Bijnierinsufficiëntie graad 2 en graad 3 trad op bij respectievelijk 1,7% (6/358) en 1,4%
(5/358) van de patiënten. Diabetes mellitus, waaronder diabetes mellitus type 1 werd niet gemeld.
Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 12,1 weken (spreiding: 1,9-58,3). Herstel
trad op bij 30 patiënten (35,3%). Tijd tot herstel varieerde van 1,4 tot 72,4
+
weken.
Infuusreacties
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg
voor melanoom was de incidentie van overgevoeligheid/infuusreacties 3,8% (17/448); alle waren
graad 1 of 2 in ernst. Graad 2 gevallen werden gemeld bij 2,2% (10/448) van de patiënten.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg bij
RCC en dMMR of MSI-H CRC was de incidentie van overgevoeligheid/infuusreacties 3,8% (25/666);
alle waren graad 1 of 2 in ernst. Graad 2 gevallen werden gemeld bij 2,4% (16/666) van de patiënten.
Mediane tijd tot aanvang was 0,7 maanden (spreiding: 0,0-22,6). Herstel trad op bij 23 patiënten
(92,0%) met een mediane tijd tot herstel van 0,1 week (spreiding: 0,1-79,1
+
).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van overgevoeligheid/infuusreacties 7,2% (45/622); gevallen
van graad 1, graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 3,4% (21/622), 3,2% (20/622) en
0,6% (4/622) van de patiënten.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van
38
overgevoeligheid/infuusreacties 4,7% (17/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden
gemeld bij respectievelijk 2,2% (8/358), 0,3% (1/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten.
Immunogeniciteit
Minder dan 2% van de patiënten met melanoom in een gevorderd stadium die ipilimumab kregen in
klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken, ontwikkelde antilichamen tegen ipilimumab. Geen van de
patiënten had infusiegerelateerde of peri-infusionele overgevoeligheid of anafylactische reacties. Er
werden geen neutraliserende antilichamen tegen ipilimumab ontdekt. Over het algemeen werd geen
duidelijk verband waargenomen tussen ontwikkeling van antilichamen en bijwerkingen.
Van de patiënten die behandeld werden met ipilimumab in combinatie met nivolumab en beoordeeld
konden worden op de aanwezigheid van antilichamen tegen ipilimumab, varieerde de incidentie van
anti-ipilimumab antilichamen van 6,3 tot 13,7%. Neutraliserende antilichamen tegen ipilimumab
varieerden van 0 tot 0,4%. Van de patiënten die waren behandeld met ipilimumab in combinatie met
nivolumab en chemotherapie en die te beoordelen waren op de aanwezigheid van anti-ipilimumab
antilichamen of neutraliserende antilichamen tegen ipilimumab, was de incidentie van anti-ipilimumab
antilichamen 7,5% en neutraliserende antilichamen tegen ipilimumab was 1,6%. Van de patiënten die
beoordeeld konden worden op anti-nivolumab antilichamen, was de incidentie van anti-nivolumab
antilichamen 26% met nivolumab 3 mg/kg en ipilimumab 1 mg/kg iedere 3 weken, 24,9% met
nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken en ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken, 37,8% met nivolumab
1 mg/kg en ipilimumab 3 mg/kg iedere 3 weken en 33,8% met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in
combinatie met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie. De incidentie van
neutraliserende antilichamen tegen nivolumab was 0,8% met nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken en
ipilimumab 1 mg/kg iedere 3 weken, 1,5% met nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken en ipilimumab
1 mg/kg iedere 6 weken en 4,6% met nivolumab 1 mg/kg en ipilimumab 3 mg/kg iedere 3 weken en
2,6% met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken
en chemotherapie.
De klaring van ipilimumab veranderde niet wanneer het in combinatie werd gegeven met nivolumab
bij aanwezigheid van anti-ipilimumab antilichamen en er waren geen aanwijzingen voor een gewijzigd
toxiciteitsprofiel.
Abnormale laboratoriumwaarden met ipilimumab in combinatie met nivolumab
Bij patiënten die werden behandeld met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg,
was het deel van de patiënten dat een verslechtering ten opzichte van baseline naar een graad 3 of 4
laboratoriumafwijking had als volgt: 2,8% voor anemie (alle graad 3), 1,2% voor trombocytopenie,
0,5% voor leukopenie, 6,7% voor lymfopenie, 0,7% voor neutropenie, 4,3% voor verhoogde
alkalische fosfatase, 12,4% voor verhoogde ASAT, 15,3% voor verhoogde ALAT, 1,2% voor
verhoogd totaal bilirubine, 2,4% voor verhoogde creatinine, 5,3% voor hyperglykemie, 8,7% voor
verhoogd amylase, 19,5% voor verhoogd lipase, 1,2% voor hypocalciëmie, 0,2% voor zowel
hypernatriëmie als hypercalciëmie, 0,5% voor hyperkaliëmie, 0,3% voor hypermagnesiëmie, 4,8%
voor hypokaliëmie en 9,5% voor hyponatriëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC, en dMMR of MSI-H CRC, was het deel van de patiënten dat een verslechtering ten
opzichte van baseline naar een graad 3 of 4 laboratoriumafwijking had als volgt: 4,3% voor anemie
(alle graad 3), 0,8% voor trombocytopenie, 0,5% voor leukopenie, 5,3% voor lymfopenie, 1,1% voor
neutropenie, 2,8% voor verhoogde alkalische fosfatase, 6,7% voor verhoogde ASAT, 7,8% voor
verhoogde ALAT, 1,8% voor verhoogd totaal bilirubine, 2,3% voor verhoogde creatinine, 7,2% voor
hyperglykemie, 2,2% voor hypoglykemie, 11,1% voor verhoogd amylase, 20,2% voor verhoogd
lipase, 0,5% voor hypocalciëmie, 1,2% voor hypercalciëmie, 2,2% voor hyperkaliëmie, 0,9% voor
hypermagnesiëmie, 0,3% voor hypomagnesiëmie, 2,2% voor hypokaliëmie en 9,2% voor
hyponatriëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was het deel van de patiënten met een verslechtering ten opzichte van baseline
39
naar een graad 3 of 4 laboratoriumafwijking als volgt: 4,6% voor anemie, 1,0% voor trombocytopenie,
1,2% voor leukopenie, 10,6% voor lymfopenie, 1,3% voor neutropenie, 3,2% voor verhoogd alkalisch
fosfatase, 6,5% voor verhoogd ASAT, 6,7% voor verhoogd ALAT, 1,2% voor verhoogd totaal
bilirubine, 0,5% voor verhoogd creatinine, 3,6% voor hyperglykemie, 1,1% voor hypoglykemie, 5,6%
voor verhoogd amylase, 12,5% voor verhoogd lipase, 0,7% voor hypernatriëmie, 10,0% voor
hyponatriëmie, 2,8% voor hyperkaliëmie, 3,7% voor hypokaliëmie, 1,0% voor hypercalciëmie en
0,3% elk voor hypocalciëmie en hypermagniesiëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was het deel van de patiënten dat
een verslechtering ten opzichte van baseline naar een graad 3- of 4-laboratoriumafwijking had als
volgt: 9,2% voor anemie, 4,3% voor trombocytopenie, 9,8% voor leukopenie, 5,8% voor lymfopenie,
14,7% voor neutropenie, 1,2% voor verhoogde alkalische fosfatase, 3,5% voor verhoogde ASAT,
4,3% voor verhoogde ALAT, 0% voor verhoogd totaal bilirubine, 1,2% voor verhoogde creatinine,
7,1% voor hyperglykemie, 0% voor hypoglykemie, 6,7% voor verhoogd amylase, 11,9% voor
verhoogd lipase, 1,4% voor hypocalciëmie, 1,2% voor hypercalciëmie, 1,7% voor hyperkaliëmie,
0,3% voor hypermagnesiëmie, 1,2% voor hypomagnesiëmie, 3,5% voor hypokaliëmie en 10,7% voor
hyponatriëmie.
Pediatrische patiënten
Ipilimumab als monotherapie
Er zijn geen nieuwe bijwerkingen gemeld bij adolescenten van 12 jaar en ouder.
In onderzoek CA184070, werden geen immuungerelateerde bijwerkingen (irAR)
≥graad
3 gemeld
voor de enkele patiënt van 12 jaar en ouder die behandeld was met ipilimumab 3 mg/kg. Bij twee
(25,0%) van de 8 patiënten die werden behandeld met 5 mg/kg en 1 (11,1%) van 9 patiënten die werd
behandeld met 10 mg/kg werden graad 3–4 bijwerkingen gemeld. Geen van de bijwerkingen hadden
een dodelijke afloop. De soorten bijwerkingen waren consistent met de ervaringen bij volwassenen,
waarbij de meest gemelde irARs in alle groepen in de categorie gastro-intestinaal vielen (0 [3 mg/kg],
62,5% [5 mg/kg] en 44,4% [10 mg/kg]), leverfunctie (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10
mg/kg]) en huid (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) bijwerkingen. Er werden geen
nieuwe of onverwachte irARs gemeld in deze studie. Er waren geen duidelijke verschillen tussen het
spectrum van irARs die gemeld waren bij volwassenen en de pediatrische populatie.
In onderzoek CA184178 werden geen nieuwe of onverwachte irARs waargenomen en de
waargenomen bijwerkingen waren vergelijkbaar in frequentie, intensiteit en orgaanlocatie met dat wat
gemeld was in studies bij volwassenen. Twee patiënten in de 10 mg/kg-groep hadden tijdens het
onderzoek een graad 1 en een graad 3 endocriene irAR van hyperglykemie. Er zijn geen andere
endocriene afwijkingen gemeld.
Een overzicht van bijwerkingen bij adolescenten van 12 jaar en ouder en ook volwassenen is
weergegeven in tabel 8.
40
Tabel 8:
Samenvatting van bijwerkingen na tot vier doses van 3, 5 en 10 mg/kg,
Alle behandelde patiënten
Aantal patiënten (%)
Leeftijd
≥
12 tot 21 jaar
Gevorderd melanoom en non-
melanoom solide tumoren
Leeftijd 12 tot < 18 jaar
Gevorderd melanoom
Volwassenen
Gevorderd melanoom
CA184004/
022
gepoold
CA184070
3 mg/kg
n=1
5 mg/kg
n=8
10
mg/kg
n=9
2
(22,2)
0
CA184178
3 mg/kg
n=4
10 mg/kg
n=8
3 (37,5)
3 mg/kg
n = 111
CA184004/007
/008/022
gepoold
10 mg/kg
n = 325
71 (21,8)
Alle overlijdens, n (%)
Aan de behandeling
gerelateerde overlijdens, n
(%)
1 (100,0)
4 (50,0)
2 (50,0)
26 (23,4)
0
0
0
0
2 (1,8)
6 (1,8)
Ernstige bijwerkingen,
n (%)
Ernstige bijwerkingen, aan
het geneesmiddel
gerelateerd, n (%)
Bijwerkingen die hebben
geleid tot staken van
onderzoeksgeneesmiddel,
n (%)
Aan het geneesmiddel
gerelateerde bijwerkingen
die hebben geleid tot
staken van het
onderzoeksgeneesmiddel,
n (%)
irAEs, n (%)
AE, n (%)
Aan het geneesmiddel
gerelateerde AEs, n (%)
1 (100,0)
7 (87,5)
4 (44,4)
1 (25,0)
6 (75,0)
50 (45,0)
168 (51,7)
1 (100,0)
5 (62,5)
4 (44,4)
1 (25,0)
5 (62,5)
19 (17,1)
95 (29,2)
0
3 ( 37,5)
2 ( 22,2)
1 (25,0)
5 (62,5)
12 (10,8)
88 (27,1)
0
3 ( 37,5)
2 ( 22,2)
1 (25,0)
5 (62,5)
9 (8,1)
61 (18,8)
1 (100,0)
1 (100,0)
1 (100,0)
7 (87,5)
8 (100,0)
7 (87,5)
7 (77,8)
9 (100,0)
9 (100,0)
2 (50,0)
4 (100,0)
2 (50,0)
4 (50,0)
8 (100,0)
7 (87,5)
68 (61,3)
108 (97,3)
88 (79,3)
234 (72,0)
315 (96,9)
274 (84,3)
MedDRA v.17,0 voor CA184070, v.19.0 voor CA184178,en V.12.1 voor volwassen veiligheids pool. NA -= niet
beoordeeld
Voor volwassenen, werden de gevallen van overlijden in de tabel binnen 70 dagen na de laatste dosis gemeld,
ongeacht verband. Gevallen van overlijden bij pediatrische patiënten zijn de bij bijwerkingen die gemeld waren
tijdens de studie binnen 30 dagen na de laatste dosis, met uitzondering van “alle gevallen van overlijden,” die >30
dagen na de laatste dosis waren . In CA184178, werden gevallen van overlijden gemeld binnen minstens 90 dagen na
de laatste dosis.
Veroorzaakt door ipilimumab werd gemeld als mogelijk, waarschijnlijk, bevestigd, of ontbrekend voor CA184178 en
volwassen veiligheids pool en gerelateerd of ontbrekend voor CA184070.
Afkortingen: SAEs = serious adverse events; AEs = adverse events; (bijwerkingen) irAEs = immune-related adverse
events (immungerelateerde bijwerkingen)
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Er zijn slechts beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over nivolumab als monotherapie of in
combinatie met ipilimumab bij kinderen jonger dan 18 jaar (zie rubriek 5.1). Er zijn geen nieuwe
veiligheidssignalen waargenomen in klinisch onderzoek CA209908 bij 151 pediatrische patiënten met
hooggradige primaire maligniteiten aan het centrale zenuwstelsel (CZS), vergeleken met de
beschikbare data uit studies bij volwassenen bij verschillende indicaties.
41
Ouderen
Bij patiënten met MPM was er een hoger percentage ernstige bijwerkingen en een hoger percentage
stopzetting wegens bijwerkingen bij patiënten van 75 jaar of ouder (respectievelijk 68% en 35%) in
vergelijking met alle patiënten die nivolumab in combinatie met ipilimumab kregen (respectievelijk
54% en 28%). Gegevens over patiënten met dMMR of MSI-H CRC van 75 jaar en ouder zijn beperkt
(zie rubriek 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De maximaal te verdragen dosis van ipilimumab is niet vastgesteld. In klinische onderzoeken kregen
de patiënten tot 20 mg/kg zonder duidelijke toxische effecten.
In gevallen van overdosering moeten patiënten nauwkeurig worden gemonitord op klachten en
symptomen van bijwerkingen, en moet een geschikte symptomatische behandeling worden gestart.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en
antilichaam-geneesmiddelconjugaten, andere monoklonale antilichamen en antilichaam-
geneesmiddelconjugaten
ATC code: L01FX04.
Werkingsmechanisme
Cytotoxische T-lymfocyten antigeen-4 (CTLA-4) is een belangrijke regulator van T-celactiviteit.
Ipilimumab is een CTLA-4 immuun checkpoint remmer die de remmende signalen van de T-cel
blokkeert die worden opgewekt door het CTLA-4 pathway. Hierdoor neemt het aantal reactieve
effector T-cellen toe die gemobiliseerd worden om een directe T-cel immuunaanval op te wekken die
zich richt tegen tumorcellen. CTLA-4 blokkering kan ook de regulerende T-celfunctie verminderen,
wat kan bijdragen aan een anti-tumor immuunreactie. Ipilimumab kan selectief het aantal regulerende
T-cellen doen afnemen op de plaats van de tumor. Dit leidt tot een toename in de verhouding van
effector T-cellen / regulerende T-cellen in de tumor en dit veroorzaakt tumorceldood.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met melanoom die ipilimumab kregen, nam het gemiddelde absolute aantal lymfocyten
(ALC) in perifeer bloed toe tijdens de hele inductieperiode. In fase 2- onderzoeken was deze toename
afhankelijk van de dosis. In MDX010-20 (zie rubriek 5.1) met ipilimumab in een dosis van 3 mg/kg
met of zonder gp100 nam de ALC toe tijdens de hele inductieperiode, maar er werd geen verandering
van betekenis in ALC waargenomen in de controlegroep met patiënten die alleen een experimenteel
gp100-peptidevaccin kregen.
In perifeer bloed van patiënten met melanoom werd een gemiddelde stijging in het percentage
geactiveerde HLA-DR+ CD4+ en CD8+ T-cellen waargenomen na behandeling met ipilimumab, wat
consistent is met het werkingsmechanisme. Ook werd een gemiddelde stijging van het percentage
centrale geheugen (CCR7+ CD45RA-) CD4+ en CD8+ T-cellen en een kleinere, maar significante
42
gemiddelde stijging van het percentage (CCR7- CD45RA-) effector geheugen CD8+ T-cellen
waargenomen na behandeling met ipilimumab.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Voor aanvullende informatie over klinische werkzaamheid en veiligheid geassocieerd met de
doseringsaanbevelingen van nivolumab toegediend als monotherapie na combinatietherapie met
ipilimumab, zie de samenvatting van de productkenmerken voor nivolumab.
Op basis van modellering van relaties tussen dosis/blootstelling en werkzaamheid en veiligheid, zijn er
geen klinisch significante verschillen gevonden in werkzaamheid en veiligheid tussen een nivolumab
dosis van 240 mg iedere 2 weken of 3 mg/kg iedere 2 weken. Daarnaast waren er op basis van deze
relaties geen klinisch significante verschillen tussen een nivolumab dosis van 480 mg iedere 4 weken
en 3 mg/kg iedere 2 weken bij gevorderd melanoom en RCC.
Klinische onderzoeken met ipilimumab monotherapie
Melanoom
Overall survival (OS) voordeel van ipilimumab in de aanbevolen dosis van 3 mg/kg bij patiënten die
eerder reeds werden behandeld voor (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom in een gevorderd
stadium, werd aangetoond in een fase 3-onderzoek (MDX010-20). Patiënten met oculair melanoom,
primair CNS melanoom, actieve hersenmetastasen, humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B
en hepatitis C werden uitgesloten van de klinische studie MDX010-20. Patiënten met ECOG
performance status > 1 en mucosaal melanoom werden uitgesloten van klinische onderzoeken.
Patiënten zonder levermetastasen met ASAT > 2,5 x ULN als baseline, patiënten met levermetastasen
met ASAT > 5 x ULN als baseline en patiënten met totaal bilirubine ≥ 3 x ULN als baseline, werden
ook uitgesloten.
Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, zie ook rubriek 4.4.
MDX010-20
Een dubbelblind fase 3-onderzoek includeerde patiënten met (inoperabel of gemetastaseerd)
melanoom in een gevorderd stadium die reeds eerder waren behandeld met regimes die een of meer
van de volgende middelen bevatten: IL-2, dacarbazine, temozolomide, fotemustine of carboplatine. De
patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 3:1:1 waarin men ipilimumab 3 mg/kg + een
experimenteel gp100-peptidevaccin (gp100), ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie of alleen
gp100 kreeg. Alle patiënten waren HLA-A2*0201 positief; dit type HLA ondersteunt de
immuunpresentatie van gp100. De patiënten werden geïncludeerd ongeacht hun baseline BRAF-
mutatiestatus. De patiënten kregen ipilimumab elke 3 weken gedurende 4 doses indien ze die konden
verdragen (inductietherapie). Patiënten met een duidelijke verhoging van de tumorlast vóór voltooiing
van de inductieperiode zetten de inductietherapie voort indien ze die konden verdragen en een
adequate performance status hadden. De beoordeling van tumorrespons op ipilimumab werd
uitgevoerd op ongeveer Week 12, na voltooiing van de inductietherapie.
Verdere behandeling met ipilimumab (herbehandeling) werd aangeboden aan patiënten die PD hadden
na initiële klinische respons (PR of CR) of na SD (volgens de gemodificeerde criteria van de
WHO) > 3 maanden na de laatste tumorbeoordeling. Het primaire eindpunt was OS in de groep
ipilimumab + gp100
vs.
de groep met gp100. De belangrijkste secundaire eindpunten waren OS in de
groep met ipilimumab + gp100
vs.
de groep met ipilimumab als monotherapie en in de groep met
ipilimumab als monotherapie
vs.
de groep met gp100.
Een totaal van 676 patiënten werd gerandomiseerd: 137 in de groep met ipilimumab als
monotherapie, 403 in de groep met ipilimumab + gp100 en 136 in de groep met alleen gp100. De
meerderheid kreeg alle 4 doses tijdens de inductie. Tweeëndertig patiënten kregen
herbehandeling: 8 in de groep met ipilimumab als monotherapie, 23 in de groep met ipilimumab +
gp100 en 1 in de groep met gp100. De duur van de follow-up was tot 55 maanden. De
43
baselinekenmerken waren evenwichtig verdeeld over alle groepen. De mediane leeftijd was 57 jaar.
De meerderheid (71-73%) van de patiënten was in ziektestadium M1c en 37-40% van de patiënten had
verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) bij baseline. Een totaal aantal van 77 patiënten had een
voorgeschiedenis van eerder behandelde hersenmetastasen.
De ipilimumab-houdende regimes vertoonden een statistisch significant voordeel voor wat betreft OS
ten opzichte van de controlegroep met gp100. De hazardratio (HR) voor vergelijking van OS tussen
ipilimumab als monotherapie en gp100 was 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026).
Bij de subgroepanalyse was het waargenomen OS voordeel consistent binnen de meeste subgroepen
van patiënten (M [Metastasen]-stadium, al dan niet behandeld met interleukine-2, baseline LDH,
leeftijd, geslacht en het type en aantal voorgaande behandelingen). De gegevens die een OS voordeel
van ipilimumab behandeling ondersteunden bij vrouwen ouder dan 50 jaar waren echter beperkt. Er
kunnen geen definitieve conclusies getrokken worden vanuit deze gegevens aangezien de analyse van
de subgroepen maar kleine aantallen patiënten bevatte.
Mediane en geschatte percentages van OS na 1 jaar en na 2 jaar worden weergegeven in tabel 9.
Tabel
9
:
Totale overleving in MDX010-20
Ipilimumab 3 mg/kg
n=137
10 maanden
(8,0; 13,8)
46% (37,0; 54,1)
24% (16,0; 31,5)
gp100
a
n=136
6 maanden
(5,5; 8,7)
25% (18,1; 32,9)
14% (8,0; 20,0)
Mediaan Maanden (95% CI)
OS na 1 jaar
CI)
OS na 2 jaar % (95% CI)
a
% (95%
gp100-peptidevaccin is een experimentele controle.
In de groep met ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie was de mediane OS respectievelijk 22 maanden
en 8 maanden voor patiënten met SD en patiënten met PD. Op het tijdstip van deze analyse waren de
medianen voor patiënten met CR of PR nog niet bereikt.
Bij patiënten die herbehandeling nodig hadden, was de BORR 38% (3/8 patiënten) in de groep met
YERVOY als monotherapie en 0% in de groep met gp100. De disease control rate (DCR)
(gedefinieerd als CR+PR+SD) was respectievelijk 75% (6/8 patiënten) en 0%. Vanwege het beperkte
aantal patiënten in deze analyses kan er geen definitieve conclusie worden getrokken met betrekking
tot de werkzaamheid van ipilimumab herbehandeling.
De ontwikkeling of de handhaving van klinische activiteit na de behandeling met ipilimumab was
vergelijkbaar, met of zonder het gebruik van systemische corticosteroïden.
CA184-169
Een fase 3, dubbelblind onderzoek waar patiënten werden geïncludeerd met eerder behandeld of
onbehandeld inoperabel stadium III of stadium IV melanoom. In totaal werden er 727 patiënten
gerandomiseerd, 362 naar ipilimumab 3 mg/kg en 365 naar ipilimumab 10 mg/kg iedere 3 weken
gedurende 4 doses. In de ipilimumab 10 mg/kg groep was de mediane OS (95%-BI) 16 maanden
(11,63, 17,84) en in de ipilimumab 3 mg/kg groep was de mediane OS (95%-BI) 12 maanden (9,86,
13,27). Totale overleving vergeleken tussen ipilimumab 10 mg/kg en 3 mg/kg groepen, gaf HR = 0,84
(95%-BI: 0,70, 0,99; p-waarde = 0,04). Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in
progressievrije overleving (PFS) tussen de 10 mg/kg en de 3 mg/kg groepen. (HR 0,89 met een 95%-
BI van 0,76, 1,04 en log-rank test p-waarde = 0,1548). BORR was vergelijkbaar tussen de 10 mg/kg
en 3 mg/kg groepen. BORR in de 10 mg/kg groep was 15,3% (95%-BI: 11,8, 19,5) en in de 3 mg/kg
groep 12,2% (95%-BI: 9,0, 16,0). Ipilimumab 10 mg/kg werd geassocieerd met hogere percentages
bijwerkingen vergeleken met de 3 mg/kg dosis. De frequenties van ernstige bijwerkingen in de 10
mg/kg en 3 mg/kg groepen waren 37% en 18%, met als 3 meest voorkomende bijwerkingen diarree
44
(10,7% vs. 5,5%), colitis (8,0% vs. 3,0%) en hypofysitis (4,4% vs. 1,9%). Bijwerkingen die hebben
geleid tot staken in de 10 mg/kg en 3 mg/kg groepen vonden plaats in 31% en 19% van de patiënten,
waarbij bij respectievelijk 4 en 2 patiënten bijwerkingen hebben geleid tot overlijden.
Bij de aanbevolen dosering van 3 mg/kg was de mediane OS vergelijkbaar tussen de subgroep van
vrouwen ≥ 50 jaar en de totale populatie: (11,40 vs. 11,53 maanden). Mediane OS in de subgroep met
hersenmetastases op baseline was 5,67 maanden bij de aanbevolen dosis van 3 mg/kg.
Andere onderzoeken met ipilimumab monotherapie
Melanoom
CA184332 en CA184338
OS van ipilimumab 3 mg/kg monotherapie bij patiënten die nog geen chemotherapie hebben
ondergaan, gepooled over fase 2 en fase 3 klinisch onderzoek (N= 78; gerandomiseerd) en in patiënten
die nog geen behandeling hebben ondergaan in twee retrospectieve observationele studies (N= 273 en
N= 157) waren over het algemeen consistent. In de twee observationele onderzoeken hadden 12,1% en
33,1% van de patiënten hersenmetastasen op het moment dat de diagnose melanoom in een gevorderd
stadium werd gesteld. Mediane en geschatte percentages van OS na 1 jaar, na 2 jaar, na 3 jaar en
na 4 jaar worden weergegeven in tabel 10. De geschatte 1-jaar-, 2-jaar- en 3-jaar-
overlevingsfrequenties bij patiënten die nog geen chemotherapie hebben ondergaan (N= 78) gepooled
over fase 2 en fase 3 klinisch onderzoek waren respectievelijk 54,1% (95% CI: 42,5 - 65,6), 31,6%
(95% CI: 20,7 - 42,9) en 23,7% (95% CI: 14,3 - 34,4).
Totale overleving in observationele studies
CA184338
n= 273
14 maanden
Mediane OS (95%-BI)
(12,8-18,7)
OS na 1 jaar
% (95%-BI)
59% (52,5-64,3)
OS na 2 jaar % (95%-BI)
39% (33,1-44,8)
OS na 3 jaar % (95%-BI)
31% (25,5; -36,7)
OS na 4 jaar % (95%-BI)
26% (20,4; -31,3)
Tabel 10:
CA184332
n= 157
10 maanden
(7,0,-12,8)
44% (35,5; 51,4)
26% (18,9-33,3)
22% (15,5; -29,2)
22% (15,5; -29,2)
Patiënten met hersenmetastasen in studie CA184332, hadden een mediane OS van 7 maanden (95%-
BI: 5,06 - 12,81) en patiënten zonder hersenmetastasen hadden een mediane OS van 14,1 maanden
(95%-BI: 9,96-Niet geschat).
Patiënten met hersenmetastasen in studie CA184338, hadden een mediane OS van 6,3 maanden (95%-
BI: 3,2 - 12,0) en patiënten zonder hersenmetastasen hadden een mediane OS van 17,7 maanden
(95%-BI: 13,6 - 12,1).
Overlevingsvoordeel van behandeling met ipilimumab (bij 3 mg/kg) op de lange termijn werd
aangetoond door middel van een gepoolde analyse van OS data uit klinische onderzoeken bij patiënten
met een eerder behandeld en niet eerder behandeld gevorderd melanoom (n = 965). De Kaplan-Meier
OS curve liet een plateau zien, wat begint rond 3 jaar (OS percentage = 21% [95%-BI: 17-24]) en
doorloopt tot 10 jaar bij sommige patiënten (zie figuur 1).
45
Figuur 1: Overall survival met ipilimumab 3 mg/kg in gepoolde analyse
3,0
mg/kg
Overall Survival
(proportie)
Tijd (maanden)
Aantal risicopatiënten
3,0
965 429
mg/kg
127
73
41
29
28
12
8
4
0
Klinische onderzoeken met ipilimumab in combinatie met nivolumab
Melanoom
Gerandomiseerde fase 3 studie van ipilimumab in combinatie met nivolumab of nivolumab als
monotherapie vs. ipilimumab als monotherapie (CA209067)
De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg,
nivolumab 3 mg/kg vs. ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie voor de behandeling van gevorderd
(inoperabel of gemetastaseerd) melanoom werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind
fase 3-onderzoek (CA209067). De verschillen tussen de twee nivolumab-bevattende groepen werden
beschrijvend beoordeeld. In het onderzoek werden volwassen patiënten geïncludeerd met bevestigd
inoperabel stadium III of stadium IV melanoom. Patiënten moesten een ECOG performance status
score van 0 of 1 hebben. Patiënten die geen eerdere systemische anti-kanker behandeling hadden
ontvangen voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom, werden geïncludeerd. Eerdere adjuvante of
neoadjuvante behandeling was toegestaan als deze minstens 6 weken voor randomisatie was afgerond.
Patiënten met actieve auto-immuunziekte, oog/uveamelanoom, of actieve hersen- of leptomeningeale
metastasen werden uitgesloten van deelname aan de studie.
In totaal werden 945 patiënten gerandomiseerd naar ipilimumab in combinatie met nivolumab
(n = 314), nivolumab als monotherapie (n = 316) of ipilimumab als monotherapie (n = 315). Patiënten
in de combinatie-arm kregen intraveneus nivolumab 1 mg/kg gedurende 60 minuten en ipilimumab 3
mg/kg gedurende 90 minuten iedere 3 weken voor de eerste 4 doses, gevolgd door nivolumab 3 mg/kg
als monotherapie iedere 2 weken. Patiënten in de arm met nivolumab als monotherapie kregen
nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken. Patiënten in de vergelijkingsarm kregen intraveneus ipilimumab 3
mg/kg en een nivolumab-gematcht placebo iedere 3 weken voor 4 doses gevolgd door placebo iedere
2 weken. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van PD-L1 expressie (≥ 5% vs. < 5% tumorcel
membraanexpressie), BRAF status en M stadium volgens het American Joint Committee on Cancer
(AJCC) stadiëringssysteem. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd
waargenomen of tot de behandeling niet langer werd verdragen. De beoordelingen van de tumor
werden uitgevoerd 12 weken na randomisatie en vervolgens iedere 6 weken gedurende het eerste jaar
46
en vervolgens iedere 12 weken. De primaire eindpunten waren progressievrije overleving en OS. ORR
en de duur van respons werden ook beoordeeld.
Kenmerken bij baseline waren gelijk verdeeld over de drie behandelgroepen. De mediane leeftijd was
61 jaar (spreiding: 18 tot 90 jaar), 65% van de patiënten was man en 97% was blank. ECOG
performance status score was 0 (73%) of 1 (27%). De meerderheid van de patiënten had AJCC
stadium IV ziekte (93%); 58% had M1c ziekte op het moment van inclusie. Tweeëntwintig procent
van de patiënten had eerder adjuvante behandeling ontvangen. Tweeëndertig procent van de patiënten
had BRAF mutatie-positief melanoom; 26,5% van de patiënten had PD-L1 ≥ 5% tumorcel
membraanexpressie. Vier procent van de patiënten had een geschiedenis van hersenmetastasen en 36%
van de patiënten had bij baseline een LDH-spiegel hoger dan ULN op het moment van inclusie. Onder
de patiënten met kwantificeerbare tumor PD-L1 expressie waren de patiënten gelijk verdeeld over de
drie behandelarmen. Tumor PD-L1 expressie werd beoordeeld met behulp van de PD-L1 IHC 28-8
pharmDx assay.
Bij primaire analyse (minimale follow-up van 9 maanden) was de mediane PFS 6,9 maanden in de
nivolumab-groep vergeleken met 2,9 maanden in de ipilimumab-groep (HR = 0,57, 99,5%-BI: 0,43,
0,76; p <0,0001). De mediane PFS was 11,5 maanden in de groep ipilimumab in combinatie met
nivolumab, vergeleken met 2,9 maanden in de ipilimumab-groep (HR = 0,42, 99,5%-BI: 0,31, 0,57; p
<0,0001).
PFS resultaten uit beschrijvende analyse (met een minimale follow-upduur van 60 maanden) zijn
weergegeven in figuur 2 (alle gerandomiseerde populaties), figuur 3 (op de tumor PD-L1 5% cut-off)
en figuur 4 (op de tumor PD-L1 1% cut-off).
47
Figuur 2:
Progressievrije overleving (CA209067)
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving per onderzoeker (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
314
174 136
124
nivolumab
316
151 120
106
ipilimumab
315
78
46
34
110
97
31
101
84
28
95
78
21
90
73
18
82
68
17
76
65
15
45
40
11
2
1
1
0
0
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 182/314), mediaan en 95%-BI: 11,50 (8,74, 19,32).
PFS-percentage na 12 maanden en 95%-BI: 49% (44, 55), PFS-percentage na 60 maanden en 95%-
BI: 36% (32, 42)
──∆─── Nivolumab (voorvallen: 203/316), mediaan en 95%-BI: 6,93 (5,13, 10,18).
PFS-percentage na 12 maanden en 95%-BI: 42% (36, 47), PFS-percentage na 60 maanden en 95%-
BI: 29% (24, 35)
- - -
- - - Ipilimumab (voorvallen: 261/315), mediaan en 95%-BI: 2,86 (2,79, 3,15).
PFS-percentage na 12 maanden en 95%-BI: 18% (14, 23), PFS-percentage na 60 maanden en 95%-
BI: 8% (5, 12)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,42 (0,35, 0,51);
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,53 (0,44, 0,64)
Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,79 (0,64, 0,96)
48
Figuur 3:
Progressievrije overleving naar PD-L1 expressie: 5% cut-off (CA209067)
PD-L1 expressie < 5%
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
210 113 87
78
nivolumab
208
91
73
66
ipilimumab
202
45
26
19
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
71
60
18
64
50
16
59
48
14
55
45
13
52
40
12
49
38
10
33
23
6
2
1
0
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 123/210), mediaan en 95%-BI: 11,17 (7,98, 17,51).
Nivolumab (events: 136/208), mediaan en 95%-BI: 5,39 (2,96, 7,13)
Ipilimumab (voorvallen: 171/202), mediaan en 95%-BI: 2,83 (2,76, 3,02)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,42 (0,33, 0,53)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,54 (0,43, 0,68)
Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,77 (0,60, 0,98)
PD-L1 expressie ≥ 5%
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
68
44
35 33
nivolumab
80
52
41 36
ipilimumab
75
21
14 10
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
28
33
10
27
30
9
26
27
5
25
25
5
22
25
5
19
24
5
7
15
5
0
0
1
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 36/68), mediaan en 95%-BI: 22,11 (9,72, n.v.t.)
Nivolumab (voorvallen: 46/80), mediaan en 95%-BI: 22,34 (9,46, 40,02)
Ipilimumab (voorvallen: 60/75), mediaan en 95%-BI: 3,94 (2,79, 4,21)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,37 (0,24, 0,56)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,42 (0,28, 0,62)
Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,89 (0,57, 1,37)
49
Figuur 4:
Progressievrije overleving naar PD-L1 expressie: 1% cut-off (CA209067)
PD-L1 expressie < 1%
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
123
65 51
46
nivolumab
117
44 35
33
ipilimumab
113
20 12
9
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
41
30
9
38
25
7
36
23
5
33
20
5
30
17
4
28
15
3
21
8
3
1
0
0
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 73/123), mediaan en 95%-BI: 11,17 (6,93, 22,18).
Nivolumab (events: 82/117), mediaan en 95%-BI: 2,83 (2,76, 5,62)
Ipilimumab (voorvallen: 94/113), mediaan en 95%-BI: 2,76 (2,66, 2,86)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,39 (0,29, 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,59 (0,44, 0,80)
Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,66 (0,48, 0,91)
PD-L1 expressie ≥ 1%
Kans op progressievrije overleving
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
155
92 71
65
nivolumab
171
99 79
69
ipilimumab
164
46 28
20
58
63
19
53
55
18
49
52
14
47
50
13
44
48
13
40
47
12
19
30
8
1
1
1
0
0
0
- - - * - - - Nivolumab + ipilimumab (voorvallen: 86/155), mediaan en 95%-BI: 16,13 (8,90, 39,06)
──∆───
Nivolumab (events: 100/171), mediaan en 95%-BI: 16,20 (8,11, 27,66)
- - -
- - -
Ipilimumab (voorvallen: 137/164), mediaan en 95%-BI: 3,48 (2,83, 4,17)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,41 (0,31, 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,45 (0,35, 0,58)
Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,91 (0,68, 1,22)
50
De definitieve (primaire) OS-analyse vond plaats toen alle patiënten een minimale follow-up van
28 maanden hadden. Na 28 maanden, was de mediane OS niet bereikt in de nivolumab-groep
vergeleken met 19,98 maanden in de ipilimumab groep (HR = 0,63, 98%-BI: 0,48, 0,81:
p-waarde: < 0,0001 De mediane OS was niet bereikt in de groep ipilimumab in combinatie met
nivolumab, vergeleken met de ipilimumab-groep ((HR = 0,55, 98%-BI: 0,42, 0,72:
p-waarde: < 0,0001).
OS-resultaten na een additionele beschrijvende analyse die uitgevoerd werd na een minimale follow-
up van 60 maanden zijn consistent zijn met de primaire analyse. De OS-resultaten van deze follow-up-
analyse zijn weergegeven in figuur 5 (allen gerandomiseerd), figuur 6 en 7 (op de tumor PD-L1 5% en
1% cut-off).
De OS-analyse was niet gecorrigeerd voor therapieën die later nog waren ontvangen. Volgende
systemische therapie werd door 34,7%, 48,1% en 65,7% van de patiënten ontvangen in respectievelijk
de combinatie-, nivolumab monotherapie- en ipilimumab-arm. Volgende immunotherapie (waaronder
anti-PD1-therapie, anti-CTLA-4-antilichaam of andere immunotherapie) werd ontvangen door 17,5%,
33,2% en 47,3% van de patiënten in respectievelijk de combinatie-, nivolumab monotherapie- en
ipilimumab-arm.
Figuur 5
Totale overleving (CA209067) Minimale follow-up van 60 maanden
Kans op algehele overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
314
nivolumab
316
ipilimumab
315
- - -*- - - -
──∆───
- - -
- - -
87
81
73
12
0
253
203
163
135
113
100
94
Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 152/314), mediaan en 95%-BI: n.v.t. (38,18, n.v.t.)
OS-percentage en 95%-BI na 12 maanden: 73% (68, 78), 24 maanden: 64% (59, 69), 36 maanden: 58% (52, 63)
en 60 maanden: 52% (46, 57 )
Nivolumab (voorvallen: 176/316), mediaan en 95%-BI: 36,93 (28,25, 58,71)
OS-percentage en 95%-BI na 12 maanden: 74% (69, 79), 24 maanden: 59% (53, 64), 36 maanden: 52% (46, 57)
en 60 maanden: 44% (39, 50 )
Ipilimumab (voorvallen: 230/315), mediaan en 95%-BI: 19,94 maanden (16,85, 24,61)
OS-percentage en 95%-BI na 12 maanden: 67% (61, 72), 24 maanden: 45% (39, 50), 36 maanden: 34% (29, 39)
en 60 maanden: 26% (22, 31 )
Nivolumab + ipilimumab versus ipilimumab - HR (95%-BI): 0,63 (0,52, 0,76);
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,52 (0,42, 0,64)
Nivolumab+ipilimumab versus. nivolumab - HR (95%-BI): 0,83 (0,67, 1,03)
266
231
201
181
171
158
145
141
137
130
14
0
265
227
210
199
187
179
169
163
157
150
14
0
51
Figuur 6:
Totale overleving door PD-L1-expressie: cut-off 5% (CA209067) - Minimale
follow-up van 60 maanden
PD-L1 expressie < 5%
Kans op algehele overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
210
178
146
139
nivolumab
208
169
144
123
ipilimumab
202
158
124
99
130
112
80
123
108
69
116
102
59
109
92
57
106
90
55
103
88
50
101
82
45
9
9
5
0
0
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 103/210), mediaan en 95%-BI: n.v.t. (32,72, n.v.t.)
──∆───
Nivolumab (voorvallen: 117/208), mediaan en 95%-BI: 35,94 (23,06, 59,24)
Ipilimumab (voorvallen: 154/202), mediaan en 95%-BI: 18,40 maanden (13,70, 22,51)
- - -
- - -
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,50 (0,39, 0,65)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,62 (0,49, 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,81 (0,62, 1,06)
PD-L1 expressie ≥ 5%
Kans op algehele overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
68
56
52
45
45
43
43
41
40
37
33
2
0
nivolumab
80
76
69
61
57
53
47
44
43
41
41
5
0
ipilimumab
75
66
60
46
40
34
32
29
25
24
22
5
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 30/68), mediaan en 95%-BI: n.v.t. (39,06, n.v.t.)
──∆───
Nivolumab (voorvallen: 41/80), mediaan en 95%-BI: 61,57 (33,64, n/a)
Ipilimumab (voorvallen: 50/75), mediaan en 95%-BI: 28,88 maanden (18,10, 44,16)
- - -
- - -
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,58 (0,37, 0,91)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,63 (0,42, 0,96)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,91 (0,657, 1,46)
52
Figuur 7:
Totale overleving per PD-L1-expressie: 1% cut-off (CA209067) - Minimale follow-
up van 60 maanden
PD-L1 expressie < 1%
Kans op algehele overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
123
102
82
79
74
70
65
63
62
61
59
6
nivolumab
117
86
73
62
57
53
49
43
43
42
41
5
ipilimumab
113
87
71
57
44
36
33
32
31
28
27
3
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 62/123), mediaan en 95%-BI: 61,44 (26,45, n.v.t.)
──∆───
Nivolumab (voorvallen: 74/117), mediaan en 95%-BI: 23,46 (13,01, 36,53)
Ipilimumab (voorvallen: 86/113), mediaan en 95%-BI: 18,56 maanden (13,67, 23,20)
- - -
- - -
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,53 (0,38, 0,74)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,77 (0,56, 1,05)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,69 (0,50, 0,97)
0
0
0
PD-L1 expressie ≥ 1%
Kans op algehele overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
155
132
116
nivolumab
171
159
140
ipilimumab
164
137
113
- - -*- - - -
105
122
88
101
112
76
96
108
67
94
100
58
87
93
54
84
90
49
79
87
46
75
82
40
5
9
7
0
0
0
──∆───
- - -
- - -
Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 71/155), mediaan en 95%-BI: n.v.t. (39,06, n.v.t.)
Nivolumab (voorvallen: 84/171), mediaan en 95%-BI: 66,99 (39,00, n/a)
Ipilimumab (voorvallen: 118/164), mediaan en 95%-BI: 21,49 maanden (16,85, 29,08)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,51 (0,38, 0,69)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,53 (0,40, 0,70)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,97 (0,70, 1,32)
53
Minimale follow-up voor de analyse van ORR was 60 maanden. Responsen zijn samengevat in
tabel
11
.
.
Tabel 11:
Objectieve respons (CA209067)
nivolumab +
ipilimumab
(n = 314)
nivolumab
183 (58%)
52,6 ( 63,8)
6,35
(4,38, 9,22)
69 (22%)
114 (36%)
38(12%)
n.v.t.
(0-65,2)
67%
57%
56% (48,7, 62,5)
n = 210
72% (59,9, 82,3)
n = 68
54% (44,4, 62,7)
n = 123
65% (56,4, 72)
n = 155
nivolumab
(n = 316)
141 (45%)
39,1 ( 50,3)
3,54
2,46, 5,10)
60 (19%)
81 (26%)
30 (10%)
n.v.t.
(0-63.3)
71%
55%
43% (36, 49,8)
n = 208
58% (45,9, 68,5)
n = 80
36% (27,2, 45,3)
n = 117
54% (46,6, 62)
n = 171
18 (6%)
42 (13%)
69 (22%)
14,39
(0-61.9)
47%
36%
18% (12,8, 23,8)
n=202
21% (12,7, 32,3)
n=75
18% (11,2, 26,0)
n = 113
20% (13,7, 26,4)
n = 164
ipilimumab
(n = 315)
60 (19%)
14,9 ( 23,8)
Objectieve respons
(95%-BI)
Odds ratio (vs. ipilimumab)
(95%-BI)
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Stabiele ziekte (SD)
Duur van de respons
Mediaan (spreiding), maanden
Deel duur ≥12 maanden
Deel duur ≥24 maanden
ORR (95%-BI) per tumor PD-L1-expressie
<5%
≥5%
<1%
≥1%
Beide nivolumab-bevattende armen lieten een significant PFS- en OS-voordeel en groter ORR zien
vergeleken met alleen ipilimumab. De waargenomen PFS/resultaten na 18 maanden follow-up en
ORR en OS-resultaten na 28 maanden follow-up werden consistent aangetoond in alle subgroepen van
patiënten, waaronder baseline ECOG performance status, BRAF status, M stadium, leeftijd,
geschiedenis van hersenmetastasen en baseline LDH spiegel. Deze waarneming werd gehandhaafd bij
de OS-resultaten met een minimale follow-up van 60 maanden.
Onder de 131 patiënten die de combinatiebehandeling staakten als gevolg van bijwerkingen na
28 maanden follow-up was de ORR 71% (93/131) met 20% (26/131) die een complete respons
bereikten en de mediane OS niet werd bereikt.
Beide nivolumab-bevattende armen lieten grotere objectieve responspercentages zien dan ipilimumab
ongeacht PD-L1 expressieniveaus. ORR’s waren hoger voor de combinatie van nivolumab en
ipilimumab vergeleken met nivolumab als monotherapie bij alle tumor PD-L1 expressieniveaus
(tabel 11) na 60 maanden follow-up, met als beste totale respons de complete respons die verband
houdt met een verbeterd overlevingspercentage.
Na 60 maanden follow-up werd de mediane responsduur voor patiënten met een tumor PD-L1-
expressieniveau ≥5% niet bereikt (spreiding: 18,07-n.v.t.) in de combinatiegroep, niet bereikt
(spreiding: 26,71-n.v.t.) in de nivolumab-monotherapiegroep en niet na 31,28 maanden
(spreiding: 6,08-n.v.t.) in de ipilimumab-groep. Bij PD-L1-expressie van tumor <5% werd de mediane
responsduur niet bereikt (spreiding: 40,08-n.v.t.) in de combinatiegroep, niet bereikt (spreiding: 50,43-
54
n.v.t.) in de nivolumab-monotherapiegroep en niet na 12,75 maanden (spreiding: 5.32‑53.65) in de
arm met ipilimumab als monotherapie.
Er kan geen duidelijke cut-off voor PD-L1 expressie met betrouwbaarheid worden vastgesteld
wanneer de relevante eindpunten voor tumorrespons en PFS en OS meegenomen worden. Resultaten
uit exploratieve multivariate analyses identificeerden patiënt- en tumorkenmerken (ECOG
performance status, M-stadium, baseline LDH, BRAF mutatiestatus, PD-L1 status en geslacht) die
mogelijk zouden kunnen bijdragen aan de overlevingsuitkomst.
Werkzaamheid per BRAF status:
Na 60 maanden follow-up hadden BRAF [V600]-mutatiepositieve en BRAF-wildtype patiënten
gerandomiseerd naar ipilimumab in combinatie met nivolumab een mediane PFS van 16,76 maanden
(95%-BI: 8,28, 32,0) en 11,17 maanden (95%-BI: 7,0, 18,14), terwijl die in de nivolumab-
monotherapie-arm een mediane PFS van respectievelijk 5,6 maanden (95%-BI: 2,79, 9,46) en 8,18
maanden (95%-BI: 5,13,19,55) hadden. BRAF [V600]-mutatiepositieve en BRAF-wildtype patiënten
gerandomiseerd naar ipilimumab-monotherapie hadden een mediane PFS van respectievelijk 3,38
maanden (95%-BI: 2,79, 5,19) en 2,83 maanden (95%-BI: 2,76, 3,06).
Na 60 maanden follow-up hadden BRAF [V600]-mutatiepositieve en BRAF-wildtype patiënten
gerandomiseerd naar ipilimumab in combinatie met nivolumab een ORR van 67,0% (95%-BI: 57,0,
75,9; n = 103) en 54,0% (95%-BI: 47,1, 60,9; n = 211), terwijl die in de nivolumab
monotherapiegroep een ORR hadden van 37,87% (95%-BI: 28,2, 48,1; n = 98) en 47,7% (95%-BI:
40,9, 54,6; n = 218). BRAF [V600]-mutatiepositieve en BRAF-wildtype patiënten gerandomiseerd
naar ipilimumab als monotherapie hadden een ORR van 23,0% (95%-BI: 15,2, 32,5; n = 100) en
17,2% (95%-BI: 12,4, 22,9; n = 215),
Na 60 maanden follow-up werd in BRAF [V600]-mutatiepositieve patiënten mediane OS niet bereikt
in de combinatiegroep en 45,5 maanden in de nivolumab-monotherapie-arm. De mediane OS voor
BRAF [V600]-mutatiepositieve patiënten in de ipilimumab-monotherapiegroep was 24,6 maanden. Bij
BRAF-wildtype-patiënten was de mediane OS 39,06 maanden in de combinatiegroep, 34,37 maanden
in de nivolumab-monotherapiegroep en 18,5 maanden in de ipilimumab-monotherapiegroep. De OS
HRs voor ipilimumab in combinatie met nivolumab vs. nivolumab als monotherapie waren 0,70 (95%-
BI: 0,46, 1,05) voor BRAF [V600] -mutatiepositieve patiënten en 0,89 (95%-BI: 0,69, 1,15) voor
BRAF-wildtype patiënten.
Gerandomiseerde fase 2-studie van ipilimumab in combinatie met nivolumab en ipilimumab
(CA209069)
Onderzoek CA209069 was een gerandomiseerd dubbelblind fase 2-onderzoek waarin de combinatie
van nivolumab en ipilimumab vergeleken werd met ipilimumab alleen bij 142 patiënten met gevorderd
(inoperabel of gemetastaseerd) melanoom met vergelijkbare inclusiecriteria als studie CA209067 en
de primaire analyse bij patiënten met BRAF wild-type melanoom (77% van de patiënten). De door de
onderzoeker beoordeelde ORR was 61% (95%-BI: 48,9, 72,4) in de combinatie-arm (n = 72) versus
11% (95%-BI: 3,0, 25,4) voor de ipilimumab-arm (n = 37). De geschatte 2- en 3-jaars OS-percentages
waren respectievelijk 68% (95% CI: 56, 78) en 61% (95%-BI: 49, 71) voor de combinatie (n = 73) en
respectievelijk 53% (95%-BI: 36, 68) en 44% (95%-BI: 28, 60) voor ipilimumab (n = 37).
Niercelcarcinoom
Gerandomiseerde fase 3-studie naar ipilimumab in combinatie met nivolumab vs. sunitinib
(CA209214)
De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg, voor
de behandeling van gevorderd/gemetastaseerd RCC werd onderzocht in een gerandomiseerde, open
label fase 3-studie (CA209214). Aan de studie namen patiënten (18 jaar of ouder) deel met niet eerder
behandelde, gevorderde of gemetastaseerd niercelcarcinoom met een heldercellig component. De
populatie voor primaire werkzaamheid bestond uit patiënten met een intermediair/ongunstig
risicoprofiel met minimaal 1 of meer van 6 prognostische risicofactoren volgens de IMDC
(International Metastatic RCC Database Consortium) criteria (minder dan 1 jaar vanaf het moment
initiële diagnose van niercelcarcinoom tot randomisatie, Karnofsky score <80%, hemoglobine lager
dan de ondergrens van normaal, gecorrigeerde calcium van meer dan 10 mg/dl, aantal bloedplaatjes
55
hoger dan de bovengrens van normaal en absoluut neutrofielenaantal hoger dan de bovengrens van
normaal). Aan deze studie namen patiënten deel ongeacht hun tumor-PD-L1-status. Patiënten met
Karnofsky score < 70% en patiënten met hersenmetastasen of hersenmetastasen in hun medische
voorgeschiedenis, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen met noodzaak van
systemische immunosuppressie, werden uitgesloten van deelname aan de studie. Patiënten werden
gestratificeerd naar prognostische IMDC score en regio.
Er werden in totaal 1096 patiënten gerandomiseerd in de studie, daarvan hadden 847 patiënten een
intermediair/ongunstig RCC risicoprofiel en zij kregen ipilimumab 1 mg/kg intraveneus toegediend
gedurende 30 minuten in combinatie met nivolumab (n = 425) intraveneus toegediend gedurende
60 minuten iedere 3 weken voor 4 doses gevolgd door nivolumab als monotherapie 3 mg/kg iedere
2 weken of sunitinib (n = 422) 50 mg dagelijks, oraal toegediend gedurende 4 weken gevolgd door
2 weken zonder behandeling, iedere cyclus. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch
voordeel werd waargenomen of tot de behandeling niet langer werd verdragen. De eerste
beoordelingen van de tumor werden 12 weken na randomisatie uitgevoerd, het eerste jaar daarna
iedere 6 weken en daarna iedere 12 weken tot progressie of staken van de behandeling (datgene wat
als laatste optrad). Behandeling na progressie, zoals door de onderzoeker beoordeeld volgens RECIST
versie 1.1, was toegestaan als de patiënt een klinisch voordeel had en de studiemedicatie verdroegen
volgens de onderzoeker. De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren OS, ORR en PFS
zoals beoordeeld door een BICR (Blinded Independent Central Review) bij patiënten met een
intermediair/ongunstig risicoprofiel.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over de twee groepen. De mediane
leeftijd was 61 jaar (spreiding: 21-85) met 38%
≥
65 jaar en 8%
≥
75 jaar. De meerderheid van de
patiënten was man (73%) en wit (87%) en 31% en 69% van de patiënten had een baseline-KPS van
respectievelijk 70 tot 80% en 90 tot 100%. De mediane tijdsduur vanaf initiële diagnose tot
randomisatie was 0,4 jaar in zowel de groep met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab
3 mg/kg als die met sunitinib. De mediane duur van de behandeling was 7,9 maanden (spreiding: 1
dag- 21,4
+
maanden) bij met ipilimumab plus nivolumab behandelde patiënten en was 7,8 maanden
(spreiding: 1 dagen- 20,2
+
maanden) bij met sunitinib behandelde patiënten. De behandeling met
ipilimumab plus nivolumab werd voortgezet tot na progressie bij 29% van de patiënten.
Werkzaamheidsresultaten voor de patiënten met intermediair/ongunstig risicoprofiel zijn weergegeven
in tabel 12 (primaire analyse na een minimale follow-up van 17,5 maanden en na een minimale
follow-up van 60 maanden) en in Figuur 8 (minimale follow-up van 60 maanden).
OS-resultaten na een additionele beschrijvende analyse die uitgevoerd werd na een minimale
follow-up van 60 maanden zijn consistent met de oorspronkelijke primaire analyse
56
Tabel 12:
(CA209214)
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met intermediair/ongunstig risicoprofiel
57
nivolumab + ipilimumab
(n = 425)
Primaire analyse
minimale follow-up 17,5 maanden
sunitinib
(n = 422)
Overall Survival
Events
Hazardratio
a
(99,8%-BI)
p-waarde
b, c
Mediaan (95%-BI)
Percentage (95%-BI)
Na 6 maanden
Na 12 maanden
Progressievrije overleving
Events
Hazardratio
a
(99,1%-BI)
p-waarde
b,h
Mediaan (95%-BI)
Bevestigde objectieve respons
(BICR)
(95%-BI)
Verschil in ORR (95%-BI)d
p-waarde
e,f
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Stabiele ziekte (SD)
Mediane duur van de respons
g
Maanden (spreiding)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
140 (33%)
0,63
0,44 ( 0,89)
< 0,0001
NE (32,5; NE)
89,5 (86,1; 92,1)
80,1 (75,9; 83,6)
228 (53,6%)
0,82
0,64 ( 1,05)
0,0331
11,6 (8,71; 15,51)
177 (41,6%)
36,9 ( 46,5)
16,0 (9,8; 22,2)
< 0,0001
40 (9,4%)
137 (32,2%)
133 (31,3%)
NE (1,4
+
; NE
+
)
2,8 (0,9-11,3)
188 (45%)
27,0 (22,1, 34,8)
86,2 (82,4; 89,1)
72,1 (67,4; 76,2)
228 (54,0%)
8,4 (7,03; 10,81)
112 (26,5%)
(22,4, 31,0)
5 (1,2%)
107 (25,4%)
188 (44,5%)
18,17 (1,3
+
-23,6
+)
3,0 (0,6-15,0)
Update van de analyse *
minimale follow-up: 60 maanden
Overall survival
Events
Hazardratio
a
95%-BI
Mediaan (95%-BI)
Percentage (95%-BI)
Na 24 maanden
Na 36 maanden
Na 48 maanden
Na 60 maanden
Progressievrije overleving
Events
Hazard ratio
a
95%-BI
Mediaan (95%-BI)
Bevestigde objectieve respons
(BICR)
(95%-BI)
Verschil in ORR (95%-BI)
d,e
Complete respons (CR)
242 (57%)
0.68
(0.58, 0.81)
46.95 (35.35, 57.43)
66.3 (61.5, 70.6)
54.6 (49.7, 59.3)
49.9 (44.9, 54.6)
43.0 (38.1, 47.7)
245 (57.6%)
0.73
(0.61, 0.87)
11.6 (8.44, 16.63)
179 (42.1%)
(37.4, 47.0)
16.2 (10.0, 22.5)
48 (11.3%)
58
282 (67%)
26.64 (22.08, 33.54)
52.4 (47.4, 57.1)
43.7 (38.7, 48.5)
35.8 (31.1, 40.5)
31.3 (26.8, 35.9)
253 (60.0%)
8.3 (7.03, 10.41)
113 (26.8%)
(22.6, 31.3)
9 (2.1%)
Gedeeltelijke respons
(PR)
Stabiele ziekte (SD)
Mediane duur van de
respons
g
Maanden (spreiding)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
a
b
c
d
e
g
h
131 (30.8%)
131 (30.8%)
104 (24.6%)
187 (44.3%)
NE (50.89-NE)
2.8 (0.9-35.0)
19.38 (15.38-25.10)
3.1 (0.6-23.6)
“
+
”
betekent een gecensureerde waarneming.
NE = niet te schatten
Op basis van een gestratificeerd proportioneel hazards-model.
Op basis van een gestratificeerde log-rank-test.
p-waarde is vergeleken met alfa 0,002 om statistische significantie te bereiken.
Naar stratum aangepast verschil.
Op basis van een gestratificeerde DerSimonian-Laird-test.
f
p-waarde is vergeleken met alfa 0,001 om statistische significantie te bereiken.
Berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
p-waarde is vergeleken met alfa 0,009 om statistische significantie te bereiken.
* Descriptive analysis based on data cut-off: 26-Feb-2021.
Figuur 8:
Kaplan-Meier-curven voor OS bij patiënten met intermediair/ongunstig
risicoprofiel (CA209214) - minimale follow-up van 60 maanden
Kans op overleving
Totale overleving (maanden)
59
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
425
372 332 306 270
Sunitinib
422
353 291 237 206
241
184
220
169
207
151
196
137
181
125
163
112
79
58
2
3
0
0
Nivolumab + ipilimumab (events: 242/425), mediaan en 95.0%-BI: 46.95 (35.35, 57.43)
Sunitinib (events: 282/422), mediaan en 95.0%-BI: 26.64 (22.08, 33.54)
Een geüpdatete beschrijvende OS analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten een minimale follow-up
hadden van 24 maanden. Op het moment van deze analyse, was de hazardratio 0,66; (99,8%-BI 0,48-
0,91) met 166/425 events in de combinatie-arm en 209/422 events in de sunitinib-arm. Bij patiënten
met intermediair/ongunstig risicoprofiel, werd voordeel in OS waargenomen in de ipilimumab in
combinatie met nivolumab-arm vs. sunitinib, ongeacht tumor-PD-L1-expressie. Mediane OS voor
tumor-PD-L1-expressie ≥ 1% werd niet bereikt voor ipilimumab in combinatie met nivolumab en was
19,61 maanden in de sunitinib-arm (HR = 0,52; 95%-BI: 0,34, 0,78). Voor
tumor-PD-L1-expressie < 1%, was de mediane OS 34,7 maanden voor ipilimumab i.c.m. nivolumab
en 32,2 maanden in de sunitinib-arm (HR = 0,70; 95%-BI: 0,54, 0,92).
In CA209214 werden ook 249 patiënten met een gunstig risicoprofiel volgens IMDC-criteria
gerandomiseerd naar ipilimumab plus nivolumab (n = 125) of naar sunitinib (n = 124). Deze patiënten
werden niet beoordeeld als onderdeel van de populatie voor primaire werkzaamheid. De OS bij
patiënten met een gunstig risicoprofiel die ipilimumab plus nivolumab kregen, had een HR van 1,13 in
vergelijking met sunitinib (95%-BI: 0,64, 1,99; p = 0,6710) na een minimale follow up van 24
maanden. De HR voor OS was 0.94 (95% CI: 0.65, 1.37) na een minimale follow up van 60 maanden.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij patiënten met
alleen een niet-heldercellige histologie in eerstelijns RCC.
Acht procent van alle patiënten met een intermediair/ongunstig risicoprofiel was ≥ 75 jaar in
CA209214, en de combinatie van ipilimumab en nivolumab liet een numeriek lager effect op OS zien
(HR 0,97, 95%-BI: 0,48, 1,95) in deze subgroep versus de totale populatie met minimale follow up
van 17,5 maanden.. Vanwege de kleine omvang van de subgroep, kunnen er geen definitieve
conclusies getrokken worden op basis van deze gegevens.
Eerstelijnsbehandeling van niet-kleincellige longkanker
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek met ipilimumab in combinatie met nivolumab en 2 cycli van
platina-bevattende chemotherapie vs. 4 cycli van platina-bevattende chemotherapie (CA2099LA)
De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met nivolumab
360 mg iedere 3 weken en 2 cycli van platina-bevattende chemotherapie werden onderzocht in een
gerandomiseerde, open label fase 3-studie (CA2099LA). Aan de studie namen patiënten deel (18 jaar
of ouder) met histologisch bevestigde niet-plaveiselcel of plaveiselcel stadium IV of terugkerende
NSCLC (volgens de 7
e
classificatie van de International Association for the Study of Lung Cancer),
ECOG performance status 0 of 1en die niet eerder een anti-kankerbehandeling hadden ontvangen
(waaronder EGFR-en ALK-remmers). De patiënten werden geïncludeerd ongeacht de PD-L1-status
van hun tumoren.
Patiënten met sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-translocaties, actieve (onbehandelde)
hersenmetastasen, carcinomateuze meningitis, actieve auto-immuuunziekte of medische aandoeningen
waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, werden uitgesloten van
deelname aan de studie. Patiënten met hersenmetastasen kwamen in aanmerking voor deelname indien
neurologisch terug op baseline, minstens 2 weken voor de inclusie en ofwel niet meer behandeld met
corticosteroïden ofwel met een stabiele of afnemende dosering van < 10 mg dagelijkse
60
prednisonequivalenten. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van histologie (plaveiselcel vs.
niet-plaveiselcel), PD-L1-expressieniveau van de tumor (≥ 1% vs. < 1%) en geslacht (man vs. vrouw).
In totaal werden 719 patiënten gerandomiseerd naar ipilimumab in combinatie met nivolumab en
platina-bevattende chemotherapie (n = 361) of platina-bevattende chemotherapie (n = 358). Patiënten in
de ipilimumab in combinatie met nivolumab en platina-bevattende chemotherapie-arm kregen 1 mg/kg
ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten in combinatie met nivolumab
360 mg iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten en platina-bevattende
chemotherapie iedere 3 weken toegediend gedurende 2 cycli. Patiënten in de chemotherapie-arm kregen
platina-bevattende chemotherapie iedere 3 weken toegediend gedurende 4 cycli; patiënten met een niet-
plaveiselcelcarcinoom konden optioneel onderhoudstherapie met pemetrexed krijgen.
De platina-bevattende chemotherapie bestond uit ofwel carboplatine (AUC 5 of 6) en pemetrexed
500 mg/mg
2
; ofwel cisplatine 75 mg/m
2
en pemetrexed 500 mg/m
2
voor niet-plaveiselcel NSCLC;
ofwel carboplatine (AUC 6) en paclitaxel 200 mg/m
2
voor plaveiselcel-NSCLC.
De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, of tot 24 maanden. De
behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was en als er door
de onderzoeker verwacht werd dat er klinisch voordeel werd behaald. Patiënten die de behandeling
staakten vanwege een bijwerking die werd toegeschreven aan ipilimumab, mochten de behandeling met
nivolumab monotherapie voortzetten. Beoordelingen van de tumor werden 6 weken na de eerste dosis
van de studiebehandeling uitgevoerd, gedurende de eerste 12 maanden, daarna iedere 12 weken tot aan
ziekteprogressie of tot de studiebehandeling gestaakt werd.
De kenmerken van CA2099LA op baseline waren over het algemeen vergelijkbaar in alle
behandelgroepen. De mediane leeftijd was 65 jaar (spreiding: 26-86) waarbij 51% ≥ 65 jaar en
10% ≥ 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was wit (89%) en man (70%). De ECOG performance
status bij baseline was 0 (31%) of 1 (68%), 57% van de patiënten had een PD-L1-expressie
≥
1% en
37% een PD-L1-expressie < 1%, 31% had plaveiselcel-en 69% had niet-plaveiselcel-histologie, 17%
had hersenmetastasen en 86% was voormalig/huidig roker. Geen van de patiënten was eerder met
immuuntherapie behandeld.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheidsanalyse van CA2099LA was OS. Additionele
werkzaamheidseindpunten waren PFS, ORR en duur van de respons zoals beoordeeld door de BICR.
De studie liet een statistisch significant voordeel zien in OS, PFS en ORR bij de patiënten die waren
gerandomiseerd naar ipilimumab in combinatie met nivolumab en platina bevattende chemotherapie,
vergeleken met alleen platina bevattende chemotherapie, bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse
na 351 events (87% van het geplande aantal events voor de finale analyse). Minimale follow-up voor
OS was 8,1 maanden.
Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in figuur 9 (update van OS-analyse met een minimale
follow-up van 12,7 maanden) en tabel 13 (primaire analyse met een minimale follow-up van 8,1
maanden).
Een geüpdatete werkzaamheidsanalyse werd uitgevoerd toen alle patiënten een minimale follow-up
hadden van 12,7 maanden (zie figuur 9). Op het moment van deze analyse, was de hazardratio voor OS
0,66 (95%-BI: 0,55, 0,80) en de hazardratio voor PFS was 0,68 (95%-BI: 0,57, 0,82).
61
Figuur 9:
Kaplan-Meier-curve van OS (CA2099LA)
Kans op overleving
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab + chemotherapie
361
326
292
250
227
Chemotherapie
358
319
260
208
166
153
116
86
67
33
26
10
11
1
0
0
0
Nivolumab+ipilimumab + chemotherapie (events: 190/361), mediaan en 95%-BI: 15,64 (13,93, 19,98)
Chemotherapie (voorvallen 242/358), mediaan en 95%-BI: 10,91 (9,46, 12,55)
Tabel 13:
Werkzaamheidsresultaten (CA2099LA)
ipilimumab + nivolumab +
chemotherapie
(n = 361)
chemotherapie
(n = 358)
195 (54,5%)
0,69
(0,55, 0,87)
0,0006
14,1
(13,24; 16,16)
80,9 (76,4; 84,6)
10,7
(9,46; 12,45)
72,3 (67,4; 76,7)
Overall Survival
Events
Hazardratio
(96,71%-BI)
a
Gestratificeerde log-rank p-
waarde
b
Mediaan (maanden)
(95%-BI)
Percentage (95%-BI) na 6
maanden
Progressievrije overleving
Events
Hazardratio
(97.48%-BI)
a
Gestratificeerde log-rank p-
waarde
c
156 (43,2%)
232 (64,3%)
0,70
(0,57, 0,86)
0,0001
249 (69,6%)
62
Tabel 13:
Werkzaamheidsresultaten (CA2099LA)
ipilimumab + nivolumab +
chemotherapie
(n = 361)
6,83
(5,55; 7,66)
51,7 (46,2; 56,8)
136 (37,7%)
(32,7, 42,9)
0,0003
7 (1,9%)
129 (35,7%)
3 (0,8%)
87 (24,3%)
chemotherapie
(n = 358)
4,96
(4,27; 5,55)
35,9 (30,5; 41,3)
90 (25,1%)
(20,7, 30,0)
Mediaan (maanden )
d
(95%-BI)
Percentage (95%-BI) na 6 maanden
Totale Responspercentage
e
(95%-BI)
Gestratificeerde CMH test p-
waarde
f
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Duur van de respons
Mediaan (maanden)
10,02
5,09
(95%-BI)
d
(8,21; 13,01)
(4,34; 7,00)
74
41
% met duur ≥ 6 maanden
g
a
Op basis van een gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
b
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0329.
c
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0252.
d
Kaplan-Meier-schatting.
e
Deel met complete of partiële respons; BI gebaseerd op de Clopper-Pearson methode.
f
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,025 .
g
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen van duur van de respons.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
28,8% en 41,1% van de patiënten in respectievelijk de combinatie- en chemotherapie-armen ontving
vervolgens systemische therapie. 3,9% en 27,9% van de patiënten in respectievelijk de combinatie- en
chemotherapie-armen ontving vervolgens immunotherapie (waaronder anti-PD1-therapie, anti-PD-L1-
therapie en anti-CTLA-4-therapie).
In de beschrijvende analyse van de subgroep in vergelijking met chemotherapie in studie CA2099LA,
werd een betere OS aangetoond bij patiënten die werden behandeld met ipilimumab in combinatie met
nivolumab en chemotherapie met plaveiselcelhistologie (HR [95%-BI] 0,65 [0,46, 0,93], n = 227) en
bij patiënten met niet-plaveiselcelhistologie (HR [95%-BI] 0,72 [0,55, 0,93], n = 492).
Tabel 14 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per tumor-
PD-L1-expressie in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.
Tabel 14:
Werkzaamheidsresultaten per tumor-PD-L1-expressie (CA2099LA)
ipilimumab
ipilimumab
ipilimumab
ipilimumab
+
+
+
+
chemother
chemothe
nivolumab
chemother
chemother
nivolumab
nivolumab
nivolumab
apie
rapie
+
apie
apie
+
+
+
chemotherapi
chemotherapi
chemotherapie
chemotherapie
e
e
PD-L1 < 1%
PD-L1 ≥ 1%
PD-L1 ≥ 1% tot 49%
PD-L1 ≥ 50%
(n = 264)
(n = 406)
(n = 233)
(n = 173)
OS Hazard
Ratio
a
(95%-BI)
PFS
Hazardrati
o
a
(95%-BI)
0,65
(0,46; 0,92)
0,77
(0,57; 1,03)
0,67
(0,51; 0,89)
0,67
(0,53; 0,85)
0,69
(0,48; 0,98)
0,71
(0,52; 0,97)
0,64
(0,41; 1,02)
0,59
(0,40; 0,86)
63
ORR %
a
31,1
20,9
41,9
27,6
37,8
24,5
48,7
30,9
Hazardratio gebaseerd op niet-gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
In totaal werden 70 NSCLC patiënten in de leeftijd ≥ 75 jaar geïncludeerd in studie CA2099LA
(37 patiënten in de ipilimumab in combinatie met nivolumab en chemotherapie-arm en 33 patiënten in
de chemotherapie-arm). Een HR van 1,36 (95%-BI: 0,74, 2,52) in OS en een HR van 1,12 (95%-
BI: 0,64, 1,96) in PFS werden waargenomen voor ipilimumab in combinatie met nivolumab en
chemotherapie vs. chemotherapie binnen deze subgroep van de studie. De ORR was 27,0% in de
ipilimumab in combinatie met nivolumab en chemotherapie-arm en 15,2% in de chemotherapie-arm.
Drieënveertig procent van de patiënten in de leeftijd≥ 75 jaar, staakte de behandeling met ipilimumab
in combinatie met nivolumab en chemotherapie. Werkzaamheids- en veiligheidsgegevens over
ipilimumab in combinatie met nivolumab en chemotherapie zijn beperkt in deze patiëntenpopulatie.
In een subgroepanalyse werd een verminderd overlevingsvoordeel waargenomen voor ipilimumab in
combinatie met nivolumab en chemotherapie ten opzichte van chemotherapie bij patiënten die nooit
hadden gerookt. Gezien de lage aantallen patiënten kunnen echter geen definitieve conclusies getrokken
worden uit deze gegevens.
Maligne pleuraal mesothelioom
Gerandomiseerde fase 3-studie naar ipilimumab in combinatie met nivolumab vs. chemotherapie
(CA209743)
De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met nivolumab
3 mg/kg iedere 2 weken werden onderzocht in een gerandomiseerde, open-label fase 3-studie
(CA209743). Aan de studie namen patiënten (18 jaar of ouder) deel met histologisch bevestigd en
voorheen onbehandeld maligne pleuraal mesothelioom van epithelioïde of niet-epithelioïde histologie,
ECOG performance status 0 of 1 en geen palliatieve radiotherapie binnen 14 dagen na de eerste
studietherapie. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht de PD-L1-status van hun tumor.
Patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële
longziekte, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen die systemische immunosuppressie
vereisen, en hersenmetastase (tenzij chirurgisch gereseceerd of behandeld met stereotaxische
radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden voor inclusie in de studie) werden uitgesloten van de
studie. De randomisatie werd gestratificeerd naar histologie (epithelioïde vs. sarcomatoïde of
gemengde histologische subtypes) en geslacht (man vs. vrouw).
In totaal werden 605 patiënten gerandomiseerd naar ipilimumab in combinatie met nivolumab
(n = 303) of chemotherapie (n = 302). Patiënten in de ipilimumab in combinatie met nivolumab-arm
kregen ipilimumab 1 mg/kg gedurende 30 minuten via intraveneuze infusie iedere 6 weken in
combinatie met nivolumab 3 mg/kg gedurende 30 minuten via intraveneuze infusie iedere 2 weken
gedurende maximaal 2 jaar. Patiënten in de chemotherapie-arm kregen chemotherapie gedurende
maximaal 6 cycli (elke cyclus duurde 21 dagen). De chemotherapie bestond uit cisplatine 75 mg/m
2
en
pemetrexed 500 mg/m
2
of carboplatine 5 AUC en pemetrexed 500 mg/m
2
.
De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, of tot 24 maanden. De
behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was en als er
door de onderzoeker verwacht werd dat er klinisch voordeel werd behaald. Patiënten die de
combinatiebehandeling staakten vanwege een bijwerking werd toegeschreven aan ipilimumab,
mochten de behandeling met nivolumab monotherapie voortzetten. Beoordelingen van de tumor
werden elke 6 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling uitgevoerd, gedurende de eerste
12 maanden, daarna iedere 12 weken tot aan ziekteprogressie of tot de studiebehandeling gestaakt
werd.
De kenmerken van CA209743 bij baseline waren over het algemeen in evenwicht binnen alle
behandelgroepen. De mediane leeftijd was 69 jaar (spreiding: 25-89) met 72% ≥ 65 jaar en 26% ≥ 75
jaar. De meerderheid van de patiënten was wit (85%) en man (77%). De ECOG performance status bij
64
baseline was 0 (40%) of 1 (60%), 80% van de patiënten met PD-L1 1% en 20% met PD-L1 < 1%,
75% had epithelioïde en 25% had non-epithelioïde histologie.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheidsanalyse van CA209743 was OS. De belangrijkste
secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren PFS, ORR en duur van de respons zoals
beoordeeld door de Blinded Independent Central Review (BICR) met gebruikmaking van
gemodificeerde RECIST-criteria voor pleuraal mesothelioom. Beschrijvende analyses voor deze
secundaire eindpunten worden gepresenteerd in tabel 15.
De studie liet een statistisch significante verbetering van de OS zien bij patiënten die waren
gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab in vergelijking met chemotherapie bij
de vooraf gespecificeerde interimanalyse na 419 events (89% van het geplande aantal events voor de
eindanalyse). Minimale follow-up voor OS was 22 maanden.
De werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in figuur 10 en tabel 15.
Figuur 10:
Kaplan-Meier-curves van OS (CA209743)
Kans op overleving
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
303
273
251
Chemotherapie
302
268
233
226
190
200
162
173
136
143
113
124
95
101
62
65
38
30
20
11
11
2
1
0
0
--○-- Nivolumab+ipilimumab (events: 200/303), mediaan en 95%-BI: 18,07 (16,82, 21,45)
--+-- Chemotherapie (events: 219/302), mediaan en 95%-BI: 14,09 (12,45, 16,23)
65
Tabel 15:
Werkzaamheidsresultaten (CA209743)
ipilimumab + nivolumab
(n = 303)
chemotherapie
(n = 302)
219 (73%)
0,74
(0,60, 0,91)
0,002
18,1
(16,8; 21,5)
41% (35,1; 46,5)
14,1
(12,5; 16,2)
27% (21,9; 32,4)
Overall Survival
Events
Hazardratio
(96.6%-BI)
a
Gestratificeerde log-rank p-
waarde
b
Mediaan (maanden)
c
(95%-BI)
Percentage (95%-BI) na 24
maanden
c
Progressievrije overleving
Events
Hazardratio
(95%-BI)
a
Mediaan (maanden)
c
(95%-BI)
Totaal responspercentage
(95%-BI)
Complete respons (CR)
Gedeeltelijke respons (PR)
Duur van de respons
Mediaan (maanden)
c
(95%-BI)
a
b
c
200 (66%)
218 (72%)
1,0
(0,82, 1,21)
6,8
(5,6; 7,4)
40%
(34,1, 45,4)
1,7%
38%
209 (69%)
7,2
(6,9; 8,1)
43%
(37,1, 48,5)
0
43%
11,0
(8,1; 16,5)
6,7
(5,3; 7,1)
Gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0329.
Kaplan-Meier-schatting.
44,2% en 40,7% van de patiënten in respectievelijk de combinatie- en chemotherapie-armen ontvingen
vervolgens systemische therapie. 3,3% en 20,2% van de patiënten in respectievelijk de combinatie- en
chemotherapie-armen ontving vervolgens immunotherapie (waaronder anti-PD-1-therapie, anti-PD-
L1-therapie en anti-CTLA-4).
Tabel 16 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per histologie
in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.
Tabel 16:
Werkzaamheidsresultaten per histologie (CA209743)
Epithelioïde
(n = 471)
ipilimumab
chemotherapie
+
(n = 235)
nivolumab
(n = 236)
Overall Survival
Events
Hazardratio
(95%-BI)
a
Mediaan (maanden)
(95%-BI)
Percentage (95%-BI)
na 24 maanden
Progressievrije overleving
66
Niet-epithelioïde
(n = 134)
ipilimumab
chemotherapie
+
(n = 67)
nivolumab
(n = 67)
43
0,46
(0,31; 0,70)
16,89
(11,83, 25,20)
39,5
(27,5, 51,2)
8,80
(7,62, 11,76)
9,7
(3,8, 18,9)
55
157
0,85
(0,68; 1,06)
18,73
(17,05, 21,72)
41,2
(34,7, 47,6)
164
16,23
(14,09, 19,15)
31,8
(25,7, 38,1)
Hazardratio
(95%-BI)
a
Mediaan (maanden)
(95%-BI)
Totaal
responspercentage
(95%-BI)
b
Duur van de respons
Mediaan (maanden)
(95%-BI)
c
a
b
c
1,14
(0,92, 1,41)
6,18
(5,49, 7,03)
38,6%
(32,3, 45,1)
8,44
(7,16, 14,59)
7,66
(7,03, 8,31)
47,2%
(40,7, 53,8)
6,83
(5,59, 7,13)
8,31
(3,84, 11,01)
43,3%
(31,2, 56,0)
24,02
(8,31, n.v.t.)
0,58
(0,38, 0,90)
5,59
(5,13, 7,16)
26,9%
(16,8, 39,1)
4,21
(2,79, 7,03)
Hazardratio gebaseerd op niet-gestratificeerd Cox proportioneel hazards model.
Betrouwbaarheidsinterval op basis van de Clopper en Pearson methode
Mediaan berekend met Kaplan-Meier-methode
Tabel 17 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per tumor-
PD-L1-expressie bij baseline in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.
Tabel 17:
Werkzaamheidsresultaten per tumor-PD-L1-expressie (CA209743)
PD-L1 < 1%
PD-L1 ≥ 1%
(n = 135)
chemotherapie
ipilimumab
(n = 78)
+
nivolumab
(n = 57)
Overall Survival
Events
Hazardratio
(95%-BI)
a
Mediaan (maanden)
(95%-BI)
b
Percentage (95%-BI)
na 24 maanden
Progressievrije overleving
Hazardratio
(95%-BI)
a
Mediaan (maanden)
(95%-BI)
b
Totaal
responspercentage
(95%-BI)
c
a
b
c
ipilimumab
+
nivolumab
(n = 232)
150
(n = 451)
chemotherapie
(n = 219)
40
0,94
(0,62; 1,40)
17,3
(10,1, 24,3)
38,7
(25,9, 51,3)
58
16,5
(13,4, 20,5)
24,6
(15,5, 35,0)
157
0,69
(0,55; 0,87)
13,3
(11,6, 15,4)
28,3
(22,1, 34,7)
18,0
(16,8, 21,5)
40,8
(34,3, 47,2)
1,79
(1,21, 2,64)
4,1
(2,7, 5,6)
21,1%
(11,4, 33,9)
8,3
(7,0, 11,1)
38,5%
(27,7, 50,2)
7,0
(5,8, 8,5)
43,5%
(37,1, 50,2)
0,81
(0,64, 1,01)
7,1
(6,2, 7,6)
44,3%
(37,6, 51,1)
Hazardratio gebaseerd op niet-gestratificeerd Cox proportioneel hazards model.
Mediaan berekend met Kaplan-Meier-methode.
Betrouwbaarheidsinterval op basis van de Clopper en Pearson methode.
In totaal werden 157 patiënten met MPM en ≥ 75 jaar geïncludeerd in studie CA209743 (78 in de
ipilimumab in combinatie met nivolumab-arm en 79 in de chemotherapie arm). Een
HR van 1,02 (95%-BI: 0,70, 1,48) in OS werd waargenomen voor ipilimumab in combinatie met
nivolumab vs. chemotherapie binnen deze substudiegroep. Er werd een hoger percentage ernstige
bijwerkingen en een hoger percentage stopzetting als gevolg van bijwerkingen waargenomen bij
patiënten van 75 jaar of ouder in vergelijking met alle patiënten die ipilimumab in combinatie met
nivolumab kregen (zie rubriek 4.8). Vanwege het exploratieve karakter van deze subgroepanalyse
kunnen echter geen definitieve conclusies worden getrokken.
67
dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
De veiligheid en effectiviteit van ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg voor de
behandeling van gemetastaseerd dMMR of MSI-H CRC werd onderzocht in een multicenter, open
label, fase 2-onderzoek met één arm (CA209142).
Aan het onderzoek namen patiënten deel (18 jaar of ouder) met lokaal vastgestelde dMMR of MSI-H-
status en die ziekteprogressie hadden tijdens, of progressie vertoonden tijdens of na, of die niet
reageerden op eerdere behandeling met fluoropyrimidine en oxaliplatine of irinotecan. Patiënten die
hun meest recente eerdere behandeling in adjuvante setting ondergingen, moesten progressie vertonen
tijdens, of binnen 6 maanden na afronden van adjuvante chemotherapie. Patiënten hadden een ECOG
performance status score van 0 of 1 en werden geïncludeerd ongeacht tumor PD-L1-status. Patiënten
met actieve hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor
systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
In totaal waren er 119 patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg intraveneus
toegediend gedurende 90 minuten in combinatie met nivolumab 3 mg/kg intraveneus toegediend
gedurende 60 minuten iedere 3 weken voor 4 doses, gevolgd door nivolumab als monotherapie
3 mg/kg iedere 2 weken. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd
waargenomen of tot de behandeling niet langer werd verdragen. Beoordelingen van de tumor volgens
RECIST versie 1.1 werden iedere 6 weken uitgevoerd in de eerste 24 weken en daarna
iedere 12 weken. De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was ORR zoals vastgesteld door de
onderzoeker. De secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren ORR zoals vastgesteld met
BICR en ziektecontrolepercentage. Analyse van ORR omvatte duur van en tijd tot respons.
Exploratieve uitkomstmaten omvatten PFS en OS.
De mediane leeftijd was 58 jaar (spreiding: 21-88) met 32%
≥
65 jaar en 9%
≥
75 jaar, 59% was man
en 92% was wit. ECOG performance status op baseline was 0 (45%) of 1 (55%), 25% van de patiënten
had BRAF mutaties, 37% had KRAS mutaties en van 12% was het niet bekend. Van de
119 behandelde patiënten waren 109 eerder behandeld met fluoropyrimidine-bevattende
chemotherapie in de gemetastaseerde setting en 9 in de adjuvante setting ontvangen. Voorafgaand aan
inclusie in de studie hadden 118 (99%) van de 119 behandelde patiënten fluoro-uracil gekregen,
111 (93%) hadden oxaliplatine gekregen, 87 (73%) hadden irinotecan gekregen als onderdeel van
eerdere behandelingen; 82 (69%) waren eerder behandeld met fluoropyrimidine, oxaliplatine en
irinotecan. Drieëntwintig procent, 36%, 24%, en 16% had respectievelijk 1, 2, 3, of 4 of meer eerdere
behandelingen ondergaan en 29% van de patiënten had een EGFR-remmer gekregen.
Werkzaamheidsresultaten (minimale follow-up 46,9 maanden; mediane follow-up 51,1 maanden) zijn
weergegeven in tabel 18.
Tabel 18:
Werkzaamheidsresultaten (CA209142) bij patiënten met dMMR of MSI-H CRC*
ipilimumab + nivolumab
(n = 119)
Bevestigde objectieve respons, n (%)
77 (64,7)
(95%-BI)
(55,4, 73,2)
Complete respons (CR), n (%)
15 (12,6)
Gedeeltelijke respons (PR), n (%)
62 (52,1)
Stabiele ziekte (SD), n (%)
25 (21,0)
Duur van de respons
Mediaan (spreiding), maanden
NB (1,4, 58,0+)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,8 (1,1; 37,1)
* volgens beoordeling door de onderzoeker
“
+
”is een gecensureerde waarneming.
NB = niet bereikt
68
De ORR zoals beoordeeld door de BICR was 61,3% (95%-BI: 52,0, 70,1), waaronder CR percentage
van 20,2% (95%-BI: 13,4, 28,5), PR-percentage van 41,2% (95%-BI: 32,2, 50,6) en stabiele ziekte
gemeld bij 22,7%. Beoordelingen door BICR waren over het algemeen consistent met de beoordeling
door de onderzoeker. Bevestigde responsen werden waargenomen ongeacht BRAF- of KRAS-
mutatiestatus en PD-L1-expressieniveaus van de tumor.
Van de 119 patiënten waren er 11 (9,2%) ≥ 75 jaar. De door de onderzoeker beoordeelde ORR bij
patiënten ≥ 75 jaar, was 45,5% (95%-BI: 16,7, 76,6).
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek met ipilimumab in combinatie met nivolumab vs. chemotherapie als
eerstelijnsbehandeling (CA209648)
De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab in combinatie met nivolumab werden onderzocht in
een actief gecontroleerd gerandomiseerd open-label fase 3-onderzoek (CA209648). Aan het onderzoek
namen volwassen patiënten deel (18 jaar of ouder) met niet eerder behandeld, inoperabel, gevorderd,
terugkerend of gemetastaseerd OSCC. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht PD-L1-
expressieniveau van de tumor en tumorcel-PD-L1-expressie werd beoordeeld met behulp van de
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay. Patiënten moesten een plaveiselcelcarcinoom of adenosquameus
carcinoom van de oesofagus hebben, dat niet kon worden behandeld met chemoradiatie en/of
chirurgie. Eerdere adjuvante, neoadjuvante of definitieve chemotherapie, radiotherapie of
chemoradiotherapie was toegestaan indien gegeven als onderdeel van een behandeling die gericht was
op genezing voorafgaand aan inclusie in het onderzoek. Patiënten met een baseline performance
score ≥ 2, symptomatische hersenmetastasen, actieve autoimmuunziekte, die systemische behandeling
met corticosteroïden of immunosuppressiva ontvingen, of patiënten met een hoog risico op bloedingen
of fistels als gevolg van aantoonbare doorbraak van de tumor naar organen grenzend aan het
oesofaguscarcinoom werden uitgesloten van deelname aan de studie. Randomisatie werd
gestratificeerd naar tumorcel-PD-L1-status (≥ 1% vs. < 1% of onbepaald), regio (Oost Azië vs. rest
van Azië vs. rest van de wereld), ECOG performance status (0 vs. 1) en aantal organen met metastasen
(≤1 vs. ≥2).
In totaal werden 649 patiënten gerandomiseerd naar ofwel ipilimumab in combinatie met nivolumab
(n = 325) of chemotherapie (n = 324). 315 van deze patiënten hadden een tumorcel-PD-L1-
expressie ≥ 1%, waarvan 158 in de ipilimumab plus nivolumab-arm en 157 in de chemotherapie-arm.
Patiënten in de ipilimumab plus nivolumab-arm kregen ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken met
nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken in combinatie. Patiënten in de chemotherapie-arm kregen
fluorouracil 800 mg/m
2
/dag intraveneus toegediend op dagen 1 tot 5 (gedurende 5 dagen) en cisplatin
80 mg/m
2
intraveneus toegediend op dag 1 (van een 4-weekse cyclus). De behandeling werd
voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, of tot 24 maanden. Patiënten in de combinatie
arm bij wie de behandeling werd gestaakt vanwege een bijwerking die werd toegeschreven aan
ipilimumab, mochten de behandeling met nivolumab als monotherapie voortzetten.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen evenwichtig verdeeld over de twee groepen. Bij de
patiënten met een tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%, was de mediane leeftijd 63 jaar (spreiding: 26-85),
8,2% was
≥
75 jaar, 81,8% was man, 73,1% was Aziatisch en 23,3% was wit. Patiënten hadden een
histologische bevestiging van plaveiselcelcarcinoom (98,9%) of adenosquameus carcinoom (1,1%)
van de oesofagus. ECOG-performance status op baseline was 0 (45,2%) of 1 (54,8%).
De primaire eindpunten voor werkzaamheid waren PFS (volgens BICR) en OS bij patiënten met
tumorcel-PD-L1-expressie ≥ 1%. Secundaire eindpunten volgens de vooraf gespecificeerde
hiërarchische tests, waren o.a. OS, PFS (volgens BICR) en ORR (volgens BICR) in alle
gerandomiseerde patiënten. De bepalingen van de tumor per RECIST v1.1 werden iedere 6 weken
uitgevoerd tot en met week 48 en daarna iedere 12 weken.
Bij de vooraf gespecificeerde primaire analyse, met en minimale follow-up van 13,1 maanden, liet de
studie een statistisch significante verbetering zien in OS en PFS bij patiënten met een tumorcel-PD-
L1-expressie ≥ 1. Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 19.
69
Tabel 19: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met tumorcel-PD-L1 ≥ 1% (CA209648)
ipilimumab + nivolumab
chemotherapie
a
(n = 158)
(n = 157)
Overall survival
Events
106 (67,1%)
121 (77,1%)
b
0,64 (0,46, 0,90)
Hazardratio (98,6%-BI)
c
0,0010
p-waarde
Mediaan (95%-BI)
13,70 (11,24, 17,02)
9,07 (7,69, 9,95)
(maanden)
d
Percentage (95%-BI)
57,1 (49,0, 64,4)
37,1 (29,2, 44,9)
na 12 maanden
d
Progressievrije overleving
e
Events
123 (77,8%)
100 (63,7%)
b
1,02 (0,73, 1,43)
Hazardratio (98,5%-BI)
c
0,8958
p-waarde
Mediaan (95%-BI)
4,04 (2,40, 4,93)
4,44 (2,89, 5,82)
(maanden)
d
Percentage (95%-BI)
26,4 (19,5, 33,9)
10,5 (4,7, 18,8)
na 12 maanden
d
Overall response rate, n (%)
e
56 (35,4)
31 (19,7)
(95%-BI)
(28,0, 43,4)
(13,8, 26,8)
Complete respons
28 (17,7)
8 (5,1)
Partiëlel respons
28 (17,7)
23 (14,6)
e
Duur van respons
11,83 (7,10, 27,43)
5,68 (4,40, 8,67)
Mediaan (95%-BI) (maanden)
d
1,4
+
, 31,8
+
Spreiding
1,4
+
, 34,5
+
a
Fluorouracil en cisplatine.
b
Op basis van een gestratificeerd Cox proportional hazards’-model
c
Op basis van een gestratificeerde 2-zijdige log-rank test.
d
Op basis van Kaplan-Meier-schattingen.
e
Beoordeeld door BICR.
Bij een update van de beschrijvende analyse met een minimale follow-up van 20 maanden, waren de
verbeteringen in OS consistent met de primaire analyse. Mediane OS was 13,70 maanden (95%-BI:
11,24, 17,41) voor ipilimumab plus nivolumab vs. 9,07 maanden (95%-BI: 7,69, 10,02) voor
chemotherapie (HR = 0,63; 95%-BI: 0,49, 0,82). Mediane PFS was 4,04 maanden (95%-BI: 2,40,
4,93) voor ipilimumab plus nivolumab vs. 4,44 maanden (95%-BI: 2,89, 5,82) voor chemotherapie
(HR = 1,02; 95%-BI: 0,77, 1,34). De ORR was 35,4% (95%-BI: 28,0, 43,4) voor ipilimumab plus
nivolumab vs. 19,7% (95%-BI: 13,8, 26,8) voor chemotherapie.
De Kaplan-Meier curves voor OS met een minimale follow-up van 20 maanden zijn weergegeven in
figuur 11.
70
1
Figuur 11: Kaplan-Meier-curves van OS bij patiënten met tumorcel-PD-L1 ≥ 1%
(CA209648)
Kans op overleving
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
158 136 116 98 89
Chemotherapie
157 137 107 73 53
72
40
63
30
55 43
21 15
31
12
20
8
16
6
10
3
9
2
4
1
2
0
0
0
──── Nivolumab + ipilimumab (events: 119/158), mediaan en 95%-BI: 13,70 (11,24, 17,41)
−−−−
Chemotherapie (events: 130/157), mediaan en 95%-BCI: 9.07 (7,69, 10,02)
Op basis van data cut-off: 23-aug-2021, minimale follow-up van 20 maanden
Pediatrische patiënten
Ipilimumab als monotherapie
Onderzoek CA184070 was een multicenter, open-label, fase 1-dosisescalatie studie van ipilimumab bij
pediatrische patiënten in de leeftijd van
≥1
tot
≤
21 jaar met meetbare/te beoordelen, onbehandelbare,
recidiverende of refractoire solide maligne tumoren zonder zicht op curatie met standaardtherapie. Aan
de studie namen 13 patiënten deel die < 12 jaar waren en 20 patiënten van
≥
12 jaar. Ipilimumab werd
iedere 3 weken toegediend gedurende 4 doses en daarna iedere 12 weken zonder dosisbeperkende
toxiciteit (DLT, dose limiting toxicity) en ziekteprogressie. De primaire eindpunten waren veiligheid
en farmacokinetiek (PK). Van de patiënten van 12 jaar en ouder met gevorderd melanoom werd
ipilimumab 5 mg/kg toegediend aan drie patiënten en ipilimumab 10 mg/kg aan twee patiënten.
Stabiele ziekte werd bereikt bij twee patiënten bij ipilimumab 5mg/kg dosis, één met een duur van >
22 maanden.
Onderzoek CA184178 was een niet-gerandomiseerd, multicenter, open-label fase 2-onderzoek bij
adolescente patiënten van 12 tot < 18 jaar met eerder behandeld, of onbehandeld, inoperabel stadium
III of stadium IV maligne melanoom. Ipilimumab werd in 4 doses iedere 3 weken toegediend. Het
primaire werkzaamheidseindpunt was 1-jaar overlevingspercentage. Secundaire
werkzaamheidseindpunten van beste totale responspercentages (BORR, best overall response rates),
stabiele ziekte (SD, stable disease), ziektecontrolepercentage (DCR, disease control rate) en
71
progressievrije overleving (PFS, progression free survival) werden gebaseerd op mWHO-criteria en
door de onderzoeker bepaald. Totale overleving (OS, overall survival) werd ook beoordeeld.
Beoordeling van de tumor werd na 12 weken uitgevoerd. Alle patiënten werden minstens 1 jaar
gevolgd. Ipilimumab 3 mg/kg werd aan vier patiënten toegediend en ipilimumab 10 mg/kg werd aan
acht patiënten toegediend. De meeste patiënten waren man (58%) en blank (92%). De mediane leeftijd
was 15 jaar. Stabiele ziekte werd bereikt gedurende 260 dagen bij één patiënt die werd behandeld met
ipilimumab 3 mg/kg en ongeveer 14 maanden bij één patiënt die werd behandeld met ipilimumab 10
mg/kg. Twee patiënten die behandeld waren met ipilimumab 10 mg/kg hadden een partiële respons,
één daarvan was een respons die langer dan 1 jaar aanhield. Additionele werkzaamheidsresultaten zijn
weergegeven in tabel 20.
Tabel 20:
Werkzaamheidsresultaten in CA184178
Ipilimumab 3 mg/kg
N= 4
75% (12,8; 96,1)
0% (0; 60,2)
1/4
25% (0,6; 80,6)
2,6 (2,3; 8,5)
18,2 (8,9; 18,2)
Ipilimumab 10 mg/kg
N= 8
62,5% (22,9; 86,1)
25% (3,2; 65,1)
1/8
37,5% (8,5; 75,5)
2,9 (0,7; NE
a
)
Niet bereikt (5,2; NE)
1-jaar OS (%) (95%-BI)
BORR (%) (95%-BI)
SD (n/N)
a
DCR (%) (95%-BI)
Mediane PFS (maanden) (95%-
BI)
Mediane OS (maanden) (95%-
BI)
a
NE= niet te schatten
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Onderzoek CA209908 was een open-label, sequentiële-arm, klinisch fase 1b/2-onderzoek met
nivolumab als monotherapie en ipilimumab in combinatie met nivolumab bij pediatrische en
jongvolwassen patiënten met hooggradige primaire CZS-maligniteiten, waaronder diffuus intrinsiek
ponsglioom (DIPG), hooggradig glioom, medulloblastoom, ependymoom en andere recidieve
subtypen van hooggradige CZS-maligniteiten (bijv. epifyseblastoom, atypische teratoïde/rhabdoïde
tumor en embryonale CZS-tumoren). Van de 151 pediatrische patiënten (van ≥ 6 maanden tot < 18
jaar) die deelnamen aan het onderzoek, werden er 77 behandeld met nivolumab als monotherapie
(3 mg/kg iedere 2 weken) en 74 werden behandeld met ipilimumab in combinatie met nivolumab
(3 mg/kg nivolumab gevolgd door 4 doses 1 mg/kg ipilimumab, iedere 3 weken, daarna gevolgd door
nivolumab als monotherapie 3 mg/kg iedere 2 weken). De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid
waren OS in het DIPG-cohort en door de onderzoeker beoordeelde PFS, op basis van RANO-criteria
voor alle andere tumortypes. De mediane OS in het DIPG-cohort was 10,97 maanden (80%-
BI: 9,92, 12,16) bij patiënten die behandeld waren met nivolumab als monotherapie en 10,50 maanden
(80%-BI: 9,10, 12,32) bij patiënten die behandeld waren met ipilimumab in combinatie met
nivolumab. Voor alle andere onderzochte pediatrische CZS-tumortypes, varieerde de mediane PFS
tussen 1,23 en 2,35 maanden bij patiënten die behandeld waren met nivolumab als monotherapie en
tussen 1,45 en 3,09 maanden bij patiënten die behandeld waren met ipilimumab in combinatie met
nivolumab. Er werden geen objectieve responsen waargenomen in het onderzoek met uitzondering van
één ependymoompatiënt die behandeld werd met nivolumab als monotherapie en die een partiële
respons had. OS-, PFS-, ORR-resultaten uit onderzoek CA209908 suggereren geen klinisch
betekenisvol voordeel ten opzichte van de verwachtingen voor deze patiëntenpopulatie.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van ipilimumab werd bestudeerd bij 785 patiënten met melanoom in een
gevorderd stadium die inductiedoses kregen variërend van 0,3 tot 10 mg/kg, elke drie weken
toegediend gedurende 4 doses. C
max
, C
min
en AUC van ipilimumab bleken proportioneel te zijn met de
dosis binnen het onderzochte dosisbereik. Na herhaalde toediening van ipilimumab elke 3 weken bleek
de CL niet te variëren met de tijd en werd een minimale systemische accumulatie waargenomen aan de
hand van een accumulatie-index van 1,5 of lager. Ipilimumab steady-state werd bereikt met de derde
72
dosis. Op basis van de populatie farmacokinetische analyse, werden de volgende gemiddelde
(procentcoëfficiëntvariatie) parameters van ipilimumab verkregen: terminale halfwaardetijd
van 15,4 dagen (34,4%); systemische CL van 16,8 ml/u (38,1%); en distributievolume in steady-state
van 7,47 l (10,1%). De gemiddelde (procentcoëfficiëntvariatie) ipilimumab C
min
die werd bereikt in
een steady-state met een inductieregime van 3 mg/kg, was 19,4 μg/ml (74,6%).
De CL van ipilimumab steeg met een hoger lichaamsgewicht en met hogere baseline LDH; er is echter
geen dosisaanpassing nodig voor verhoogde LDH of lichaamsgewicht na toediening op basis van
mg/kg. De CL werd niet beïnvloed door leeftijd (spreidingsbreedte 23-88 jaar), geslacht, gelijktijdig
gebruik van budesonide of dacarbazine, performance status, HLA-A2*0201-status, milde
leverstoornissen, nierstoornissen, immunogeniciteit en voorafgaande kankerbehandeling. Het effect
van ras werd niet onderzocht omdat er niet voldoende gegevens zijn in niet-Kaukasische etnische
groepen. Er werden geen gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd om de farmacokinetiek van
ipilimumab te evalueren bij pediatrische patiënten of bij patiënten met lever- of nierstoornissen.
Op basis van een blootstelling-reactie analyse bij 497 patiënten met melanoom in een gevorderd
stadium was de OS onafhankelijk van voorafgaande systemische kankerbehandeling en nam toe met
hogere ipilimumab Cminss plasmaconcentraties.
Yervoy in combinatie met nivolumab:
wanneer ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab
3 mg/kg werd toegediend, nam de CL van ipilimumab af met 1,5%, en de CL van nivolumab toe met
1%;dit werd niet als klinisch relevant beschouwd. Wanneer ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met
nivolumab 1 mg/kg werd toegediend, nam de CL van ipilimumab toe met 9%, en de CL van
nivolumab toe met 29%. Dit werd niet als klinisch relevant beschouwd.
Wanneer ipilimumab in combinatie met nivolumab werd toegediend, nam de CL van ipilimumab toe
met 5,7% bij aanwezigheid van anti-ipilimumab antilichamen en de CL van nivolumab nam toe met
20% bij aanwezigheid van anti-nivolumab antilichamen. Deze veranderingen werden niet als klinisch
relevant beschouwd.
YERVOY in combinatie met nivolumab en chemotherapie
Wanneer ipilimumab 1 mg/kg iedere
6 weken in combinatie met nivolumab 360 mg iedere 3 weken en 2 cycli chemotherapie werd
toegediend, nam de CL van ipilimumab toe met ongeveer 22% en nam de CL van nivolumab af
met 10%. Dit werd niet als klinisch relevant beschouwd.
Nierfunctiestoornissen
Uit de populatiefarmacokinetische analyse van data uit klinische onderzoeken bij patiënten met
gemetastaseerd melanoom bleken reeds bestaande lichte en matige nierfunctiestoornissen geen invloed
te hebben op de CL van ipilimumab. Er zijn beperkte klinische en farmacokinetische data bij reeds
bestaande ernstige nierfunctiestoornissen; de mogelijke noodzaak voor dosisaanpassing kan niet
worden bepaald.
Leverfunctiestoornissen
Uit de populatiefarmacokinetische analyse van data uit klinische onderzoeken bij patiënten met
gemetastaseerd melanoom bleken reeds bestaande lichte en matige leverfunctiestoornissen geen
invloed te hebben op de CL van ipilimumab. Er zijn beperkte klinische en farmacokinetische data bij
reeds bestaande matige leverfunctiestoornissen; de mogelijke noodzaak voor dosisaanpassing kan niet
worden bepaald. Er waren geen patiënten met reeds bestaande ernstige leverfunctiestoornissen
geïdentificeerd in klinische onderzoeken.
Pediatrische populatie
Op basis van een farmacokinetische populatie-analyse waarbij gebruik gemaakt werd van beschikbare
gepoolde data van 565 patiënten van 4 fase 2-studies bij volwassenen (n=521) en 2 pediatrische
studies (n=44), nam de CL van ipilimumab toe met toename in lichaamsgewicht. Leeftijd (2-87 jaar)
73
had geen klinisch belangrijk effect op de CL van ipilimumab. De geschatte geometrisch gemiddelde
CL is 8,72 ml/u bij adolescente patiënten in de leeftijd ≥12 tot <18 jaar. Blootstellingen in
adolescenten zijn vergelijkbaar met die in volwassen patiënten die dezelfde dosis in mg/kg kregen. Op
basis van de simulatie bij volwassen en pediatrische patiënten, werd vergelijkbare blootstelling bereikt
bij volwassen en pediatrische patiënten bij de aanbevolen dosis van 3 mg/kg iedere 3 weken.
5.3
Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
In toxicologische studies met herhaalde intraveneuze doses bij apen werd ipilimumab over het
algemeen goed verdragen. Bijwerkingen waarbij het immuunsysteem een rol speelt werden infrequent
waargenomen (~3%) en bestonden uit colitis (wat tot één enkel sterfgeval leidde), dermatitis en
infuusreactie (mogelijk te wijten aan acute cytokinerelease door een hoge injectiesnelheid). Een
vermindering in het gewicht van de schildklier en testes werd waargenomen in één onderzoek zonder
dat er histopathologische bevindingen waren; de klinische relevantie van de bevinding is onbekend.
De effecten van ipilimumab op prenatale en postnatale ontwikkeling zijn onderzocht in een studie bij
cynomolgus-apen. Zwangere apen kregen elke 3 weken ipilimumab toegediend vanaf het begin van
organogenese in het eerste trimester tot aan de bevalling, bij blootstellingsspiegels (AUC) die gelijk of
hoger waren vergeleken met de klinische dosering van 3 mg/kg ipilimumab. Er werden geen
bijwerkingen op reproductie gerelateerd aan de behandeling waargenomen gedurende de eerste twee
trimesters van de zwangerschap. Vanaf het derde trimester ondervonden beide ipilimumab-groepen
een hogere incidentie van abortus, doodgeboorte, premature bevalling (met corresponderend lager
geboortegewicht), en zuigelingsterfte vergeleken met dieren uit de controlegroep; deze bevindingen
waren dosisafhankelijk. Er werden tevens externe of viscerale ontwikkelingsafwijkingen gevonden in
het urogenitale systeem bij 2 zuigelingen die
in utero
waren blootgesteld aan ipilimumab. Eén
vrouwelijke zuigeling had unilaterale renale agenesie van de linkernier en de urineleider, en één
mannelijke zuigeling had een plasbuis zonder opening met daarbij gepaard gaande urinaire obstructie
en subcutaan scrotum oedeem. Het verband tussen deze malformaties en de behandeling is
onduidelijk.
Er zijn geen studies uitgevoerd om de mutagene en carcinogene potentie van ipilimumab te
onderzoeken. Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tris-hydrochloride (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol hydrochloride)
Natriumchloride
Mannitol (E421)
Pentetinezuur (diethyleentriaminepenta-azijnzuur)
Polysorbaat 80
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
74
Na openen
Vanuit een microbiologisch standpunt moet het geneesmiddel na opening onmiddellijk worden
geïnfuseerd of verdund en geïnfuseerd. De chemische en fysieke stabiliteit van het onverdunde en
verdunde concentraat tijdens gebruik (tussen 1 en 4 mg/ml) werd aangetoond gedurende 24 uur
bij 25°C en 2°C tot 8°C. Indien niet onmiddellijk gebruikt, kan de infusieoplossing (onverdund of
verdund) worden bewaard gedurende 24 uur, hetzij in een koelkast (2°C tot 8°C) of op
kamertemperatuur (20°C tot 25°C).
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening of verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
10 ml concentraat in een injectieflacon (glas type I) met een stopper (omhuld butylrubber) en een
flip-off sluiting (aluminium). Verpakkingsgrootte van 1.
40 ml concentraat in een injectieflacon (glas type I) met een stopper (omhuld butylrubber) en een
flip-off sluiting (aluminium). Verpakkingsgrootte van 1.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De bereiding moet uitgevoerd worden door opgeleid personeel overeenkomstig de Good Clinical
Practice richtlijnen, vooral wat betreft asepsis.
Berekening van de dosis:
Ipilimumab monotherapie of ipilimumab in combinatie met nivolumab:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is aangeduid in mg/kg. Op basis van de voorgeschreven dosis
berekent u de totale toe te dienen dosis. Er kan meer dan één injectieflacon YERVOY-concentraat
nodig zijn om de totale dosis aan de patiënt toe te dienen.
Elke 10 ml injectieflacon YERVOY-concentraat geeft 50 mg ipilimumab; elke 40 ml
injectieflacon geeft 200 mg ipilimumab.
De totale dosis ipilimumab in mg = het gewicht van de patiënt in kg × de voorgeschreven dosis
in mg/kg.
Het volume YERVOY-concentraat om de dosis te bereiden (ml) = de totale dosis in mg, gedeeld
door 5 (de sterkte van het YERVOY-concentraat is 5 mg/ml).
Bereiding van de infusie:
Werk aseptisch bij het bereiden van de infusie.
YERVOY kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening hetzij:
zonder verdunning, na overbrenging met een geschikte steriele injectiespuit in een
infusiecontainer;
hetzij
na verdunning tot 5 maal het originele volume van het concentraat (tot 4 delen verdunner op 1
deel concentraat). De uiteindelijke concentratie moet tussen 1 en 4 mg/ml bedragen. Voor de
verdunning van het YERVOY-concentraat kunt u gebruikmaken van ofwel:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie; ofwel
50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.
75
STAP 1
Laat het geschikte aantal injectieflacons YERVOY ongeveer 5 minuten op kamertemperatuur
staan.
Controleer het YERVOY-concentraat op deeltjes of verkleuring. YERVOY-concentraat is een
heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot lichtgele vloeistof die (enkele) lichte deeltjes kan
bevatten. Niet gebruiken indien een ongewoon aantal deeltjes of verkleuring aanwezig is.
Zuig het vereiste volume YERVOY-concentraat op met een geschikte steriele injectiespuit.
STAP 2
Breng het concentraat over in een steriele, vacuüm glazen fles of infuuszak (PVC of niet-PVC).
Indien van toepassing, verdunnen met de vereiste hoeveelheid 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride
oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie. Om de bereiding te
vergemakkelijken, kan het concentraat ook overgebracht worden in een voorgevulde zak die het
juiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%)
glucose oplossing voor injectie bevat. De infusie zachtjes mengen door handmatig ronddraaien.
Toediening:
De infusie met YERVOY mag niet worden toegediend als een intraveneuze push- of bolusinjectie.
De infusie met YERVOY dient intraveneus gedurende een periode van 30 minuten te worden
toegediend.
De infusie met YERVOY mag niet tegelijkertijd met andere middelen in dezelfde intraveneuze lijn
worden toegediend. Gebruik een afzonderlijke infusielijn voor de infusie.
Gebruik een infusieset en een in-line steriel, niet-pyrogeen filter met lage proteïnebinding
(poriegrootte van 0,2 μm tot 1,2 μm).
De infusie met YERVOY is compatibel met:
PVC-infusiesets
Polyethersulfon (0,2 μm tot 1,2 μm) en nylon (0,2 μm) in-line filters
Spoel de lijn met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%)
glucoseoplossing voor injectie aan het einde van de infusie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/698/001-002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 juli 2011
Datum van laatste verlenging: 21 april 2016
76
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
77
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
78
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Bristol-Myers Squibb Company
6000 Thompson Road
East Syracuse, New York 13057
Verenigde Staten
Samsung Biologics Co. Ltd
300, Songdo Bio Way (Daero)
Yeonsu-gu, Incheon 40621987
Korea
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
79
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal garanderen dat alle artsen waarvan verwacht wordt dat zij YERVOY
voorschrijven, van de volgende documenten worden voorzien/toegang hebben tot het volgende om aan
hun patiënten te geven:
•
Patiënteninformatiegids inclusief Waarschuwingskaart
Hoofdpunten voor de Patiënteninformatiegids en Waarschuwingskaart:
•
•
•
•
Korte introductie van ipilimumab en het doel van het risicominimalisatiemateriaal.
Informatie dat ipilimumab ernstige bijwerkingen kan veroorzaken in meerdere delen van het
lichaam die levensbedreigend kunnen zijn en die onmiddellijk behandeld moeten worden.
Verzoek om de arts vóór de behandeling in te lichten over alle medische aandoeningen.
Beschrijving van de belangrijkste symptomen van irARs en de noodzaak om deze onmiddellijk
aan hun behandelend arts te melden als symptomen ontstaan, aanblijven of verergeren.
o
Gastro-intestinaal: diarree, bloed in de ontlasting, buikpijn, misselijkheid of braken
o
Lever: geel worden van uw huid of uw oogwit
o
Huid: rash, blaren en/of vervellen, zweren in de mond
o
Oog: wazig zicht, zichtsveranderingen, oogpijn
o
Algemeen: koorts, hoofdpijn, vermoeid gevoel, duizeligheid of flauwvallen, donkere
urine, bloeding, zwakte, gevoelloosheid in benen, armen of gezicht,
gedragsveranderingen, zoals verminderd libido, geïrriteerd of vergeetachtig zijn
De noodzaak om niet te proberen deze symptomen zelf te behandelen zonder eerst de
zorgverlener te consulteren.
Document met de weblink naar de Patiëntenbijsluiter op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
De noodzaak om de draagbare Patiënten Waarschuwingskaart in zakformaat te allen tijde bij
zich te dragen om het bij alle medische bezoeken aan zorgverleners, die niet de voorschrijver
zijn, te laten zien (bijv. eerstehulpverleners). De kaart herinnert patiënten aan de belangrijkste
symptomen die onmiddellijk aan de arts/verpleegkundige moeten worden gemeld. Het bevat
ook de mogelijkheid contactgegevens van de arts in te vullen en om andere artsen te informeren
dat de patiënt wordt behandeld met ipilimumab.
•
•
•
De vergunninghouder zal over het format en inhoud van bovenstaande materialen overeenstemming
bereiken met de Nationale Bevoegde Autoriteit voorafgaand aan het lanceren van het product in de
lidstaat.
80
•
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de
handelsvergunning (Post authorisation efficacy study, PAES): om verder te
onderzoeken wat de contributie van ipilimumab is aan de werkzaamheid en
toxiciteit van het combinatieregime van nivolumab en ipilimumab, dient de
houder van de handelsvergunning een gerandomiseerde klinische studie uit
te voeren en in te dienen waarin de werkzaamheid en veiligheid van
nivolumab en ipilimumab als combinatiebehandeling vergeleken worden
met nivolumab als monotherapie bij eerder onbehandelde volwassen
patiënten met gevorderd niercelcarcinoom met een intermediair/ongunstig
risicoprofiel en met een geschikt spectrum aan PD-L1-expressieniveaus. De
studie dient te worden uitgevoerd volgens een goedgekeurd protocol.
Uiterste datum
31 mei 2023
81
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
82
A. ETIKETTERING
83
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
YERVOY 5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
ipilimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml concentraat bevat 5 mg ipilimumab.
Elke injectieflacon bevat 50 mg ipilimumab.
Elke injectieflacon bevat 200 mg ipilimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: tris-hydrochloride, natriumchloride, mannitol (E421), pentetinezuur, polysorbaat 80,
natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
50 mg/10 ml
200 mg/40 ml
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
84
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/698/001
EU/1/11/698/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
85
PC:
SN:
<NN:>
86
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
YERVOY 5 mg/ml steriel concentraat
ipilimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml concentraat bevat 5 mg ipilimumab.
Elke injectieflacon bevat 50 mg ipilimumab.
Elke injectieflacon bevat 200 mg ipilimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: tris-hydrochloride, natriumchloride, mannitol (E421), pentetinezuur, polysorbaat 80,
natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Steriel concentraat
50 mg/10 ml
200 mg/40 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
IV gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
87
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/698/001
EU/1/11/698/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
88
B. BIJSLUITER
89
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
YERVOY 5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
ipilimumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is YERVOY en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is YERVOY en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
YERVOY bevat de werkzame stof ipilimumab, een eiwit dat uw afweersysteem helpt kankercellen
aan te vallen en te vernietigen door uw afweercellen.
Ipilimumab alleen (monotherapie) wordt gebruikt bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en
ouder voor de behandeling van melanoom (een soort huidkanker) in een gevorderd stadium.
Ipilimumab wordt in combinatie met nivolumab gegeven om het volgende te behandelden:
gevorderd melanoom (een bepaalde vorm van huidkanker) bij volwassenen
gevorderde niercelkanker (nierkanker) bij volwassenen
maligne pleuraal mesothelioom (een vorm van kanker die het longslijmvlies aantast) bij
volwassenen
gevorderd colorectaalcarcinoom (darm- of endeldarmkanker) bij volwassenen
gevorderd oesofaguscarcinoom (slokdarmkanker) bij volwassenen
Ipilimumab wordt in combinatie met nivolumab en chemotherapie gegeven voor het behandelen van
gevorderde niet kleincellige longkanker (een vorm van longkanker) bij volwassenen.
YERVOY kan in combinatie gegeven worden met andere geneesmiddelen tegen kanker. Het is
daarom belangrijk dat u ook de bijsluiter van de andere geneesmiddel leest. Als u vragen heeft over
deze geneesmiddelen, neem dan contact op met uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6 "Inhoud van de verpakking en overige informatie".
Spreek met uw arts
als u niet
zeker bent.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt. YERVOY kan het volgende veroorzaken:
90
-
-
Problemen met uw hart
zoals een verandering in het ritme of de snelheid van de hartslag of
een afwijkend hartritme.
Ontsteking van de darmen (colitis)
die kan verergeren of overgaan in bloedingen of
darmperforatie. Klachten en verschijnselen van colitis kunnen bestaan uit diarree (waterige,
losse of zachte ontlasting), een meer dan gebruikelijke toename van het aantal ontlastingen,
bloed in uw ontlasting of donkerkleurige ontlasting, pijn of een pijnlijk gevoel in uw
maagstreek.
Problemen met uw longen,
zoals ademhalingsproblemen of hoesten. Dit kunnen
verschijnselen zijn van ontsteking van de longen (pneumonitis of interstitiële longziekte).
Ontsteking van de lever (hepatitis)
die kan leiden tot leverfalen. Klachten en verschijnselen
van hepatitis kunnen bestaan uit geel worden van de ogen of huid (geelzucht), pijn aan de
rechter zijde van uw maagstreek, vermoeidheid.
Ontsteking van de huid
die kan leiden tot ernstige huidreactie (toxische epidermale necrolyse
genoemd, Stevens-Johnson-syndroom en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)). Klachten en verschijnselen van ernstige huidreactie
kunnen bestaan uit huiduitslag met of zonder jeuk, afschilferende huid, droge huid, koorts,
vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van eosinofielen
(bepaalde witte bloedcellen) en effecten op lever, nieren en longen. Let er op dat de
bijwerking die DRESS genoemd wordt pas weken of maanden na uw laatste dosering kan
optreden.
Ontsteking van de zenuwen
die kan leiden tot verlamming. Verschijnselen van
zenuwproblemen kunnen bestaan uit spierzwakte, gevoelloosheid of een tintelend gevoel in
uw handen of voeten, bewustzijnsverlies of moeilijk wakker worden.
Ontsteking of problemen met uw nieren.
Klachten en symptomen zijn bijvoorbeeld
afwijkingen in nierfunctietesten of minder urine produceren.
Ontsteking van hormoonproducerende klieren
(in het bijzonder de hypofyse, bijnier en
schildklier) die de werking van deze klieren zou kunnen beïnvloeden. Klachten en
verschijnselen van niet goed werkende klieren kunnen bestaan uit hoofdpijnen, wazig zicht of
dubbel zien, vermoeidheid, verminderd zin in seks, gedragsveranderingen.
Diabetes type 1, met daarbij diabetische ketoacidose
(zuur in het bloed veroorzaakt door
diabetes).
Ontsteking van de spieren
zoals myocarditis (ontsteking van de hartspier), myositis
(ontsteking van de spieren) en rabdomyolyse (stijfheid van spieren en gewrichten,
spierkrampen). Klachten en symptomen zijn bijvoorbeeld spierpijn, stijfheid, zwakte, pijn op
de borst of ernstige vermoeidheid.
Ontsteking van de ogen.
Klachten en verschijnselen kunnen bestaan uit roodheid van de
ogen, pijn in de ogen, problemen in het gezichtsvermogen, wazig zicht of tijdelijk verlies van
gezichtsvermogen.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose
Een zeldzame ziekte die ervoor zorgt dat ons
immuunsysteem te veel van de cellen aanmaakt die normaal gesproken infecties aanvallen, die
histiocyten en lymfocyten worden genoemd. Symptomen zijn o.a. een vergrote lever en/of
milt, huiduitslag, vergrote lymfeklieren, ademhalingsproblemen, snel krijgen van blauwe
plekken, afwijkingen van de nieren en hartproblemen.
Afstoting van een orgaantransplantaat.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
91
Vertel uw arts onmiddellijk
als u deze verschijnselen krijgt of als ze erger worden.
Probeer uw
verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Uw arts kan u andere
geneesmiddelen geven om ernstiger complicaties te voorkomen en uw verschijnselen te verlichten, de
volgende dosis YERVOY uit te stellen of uw behandeling met YERVOY helemaal stopzetten.
Let op: deze klachten en verschijnselen treden
soms later op
en kunnen weken of maanden na uw
laatste dosis ontstaan. Voordat u de behandeling krijgt, zal uw arts uw algemene gezondheid
controleren. U moet ook
bloedonderzoeken
ondergaan tijdens de behandeling.
Overleg met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel gaat gebruiken:
als u een
auto-immuunziekte
hebt (een aandoening waarbij het lichaam de eigen cellen
aanvalt);
als u momenteel
een chronische virale leverinfectie
hebt, waaronder hepatitis B (HBV) of
hepatitis C (HCV), of als u dat vroeger hebt gehad;
als u een infectie met
humaan immunodeficiëntievirus
(hiv) hebt of acquired immune
deficiency syndrome (AIDS).
als u eerder een ernstige bijwerking van de huid heeft gehad op een voorgaande anti-
kankerbehandeling.
u een voorgeschiedenis van ontsteking van de longen heeft
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
YERVOY mag niet bij kinderen onder de 12 jaar worden gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Vertel uw arts, voordat u YERVOY krijgt toegediend
als u geneesmiddelen gebruikt die uw immuunsysteem onderdrukken, zoals corticosteroïden.
Deze geneesmiddelen kunnen het effect van YERVOY beïnvloeden. Als u eenmaal behandeld
wordt met YERVOY, kan uw arts u echter corticosteroïden geven om de bijwerkingen die u van
YERVOY kunt krijgen te verlichten.
als u geneesmiddelen gebruikt die klontering van uw bloed tegengaan (antistollingsmiddelen).
Deze geneesmiddelen kunnen de kans op een bloeding in de maag of darm verhogen, wat een
bijwerking is van YERVOY.
als er onlangs Zelboraf (vemurafenib, een ander geneesmiddel voor de behandeling van
huidkanker) aan u is voorgeschreven. Als YERVOY na vemurafenib wordt gegeven, kan er
mogelijk een verhoogd risico zijn op bijwerkingen aan de huid.
Gebruikt u naast YERVOY nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan ook uw arts of apotheker.
Gebruik geen andere geneesmiddelen
tijdens uw behandeling zonder eerst met uw arts te
overleggen. Op basis van vroege gegevens wordt de combinatie van YERVOY (ipilimumab) en
vemurafenib niet aangeraden omdat het de toxiciteit van de lever verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan
contact op met uw arts of apotheker
voordat u geneesmiddelen gebruikt.
U mag YERVOY niet gebruiken als u zwanger bent
tenzij uw arts dit uitdrukkelijk aanbeveelt. De
effecten van YERVOY bij zwangere vrouwen zijn niet bekend, maar het is mogelijk dat de werkzame
stof, ipilimumab, schade kan toebrengen aan een ongeboren baby.
Als u een vrouw bent die zwanger zou kunnen worden, moet u een
doeltreffend
voorbehoedsmiddel
gebruiken tijdens de behandeling met YERVOY.
Vertel het uw arts
als u zwanger wordt terwijl u YERVOY gebruikt.
92
Het is niet bekend of ipilimumab in de moedermelk terecht komt. Significante blootstelling van de
zuigeling aan ipilimumab via de moedermelk is echter niet te verwachten en er worden geen effecten
voorzien op het borstgevoede kind. Vraag het uw arts of u borstvoeding kunt geven tijdens of na
behandeling met YERVOY.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bestuur geen auto, fiets of ander voertuig of gebruik geen machines of gereedschap
na toediening
van YERVOY tenzij u er zeker van bent dat u zich goed voelt. Een vermoeid of zwak gevoel is een
zeer vaak voorkomende bijwerking van YERVOY. Dit kan uw rijvaardigheid in de auto of op de fiets
of uw vermogen om machines te gebruiken, beïnvloeden.
YERVOY bevat natrium
Vertel uw arts
als u een natriumarm (zoutarm) dieet volgt voordat u YERVOY toegediend krijgt.
Dit geneesmiddel bevat 23 mg natrium (hoofdbestanddeel van keuken-/tafelzout) in elke injectieflacon
van 10 ml. Dit komt overeen met 1,15% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium
via de voeding voor een volwassene.
Dit geneesmiddel bevat 92 mg natrium (hoofdbestanddeel van keuken-/tafelzout) in elke flacon van 40
ml. Dit komt overeen met 4,60% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium via de
voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Hoe wordt YERVOY toegediend?
YERVOY wordt aan u toegediend in een ziekenhuis onder toezicht van een ervaren arts.
Als alleen Yervoy wordt gegeven voor de behandeling van huidkanker, wordt YERVOY bij u
toegediend als infusie (een infuus) in een ader (intraveneus) gedurende 30 minuten.
Als YERVOY in combinatie met nivolumab wordt gegeven voor de behandeling van huidkanker,
krijgt u een infusie gedurende 30 minuten, iedere 3 weken voor de eerste 4 doses (combinatiefase).
Daarna zal nivolumab als een infusie worden toegediend gedurende 30 of 60 minuten, elke 2 of
4 weken, afhankelijk van de dosis die u krijgt (fase met één middel)
Als YERVOY in combinatie met nivolumab wordt gegeven voor de behandeling van gevorderde
nierkanker, krijgt u een infusie gedurende 30 minuten, iedere 3 weken voor de eerste 4 doses
(combinatiefase). Daarna zal nivolumab als een infusie worden toegediend
gedurende 30 of 60 minuten, elke 2 of 4 weken, afhankelijk van de dosis die u krijgt (fase met één
middel)
Als YERVOY in combinatie met nivolumab wordt gegeven voor de behandeling van gevorderde
darm- of endeldarmkanker bij volwassenen, dan krijgt u een infusie gedurende 30 minuten,
iedere 3 weken voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna wordt nivolumab gegeven als een
infusie gedurende 30 minuten, iedere 2 weken (fase met één middel).
Als YERVOY wordt gegeven in combinatie met nivolumab voor de behandeling van maligne pleuraal
mesothelioom of gevorderde slokdarmkanker, dan krijgt u iedere 6 weken een infusie die 30 minuten
duurt.
Als YERVOY wordt gegeven in combinatie met nivolumab en chemotherapie voor de behandeling
van gevorderde niet-kleincellige longkanker, dan krijgt u iedere 6 weken een infusie die 30 minuten
duurt. Als u klaar bent met de 2 cycli van chemotherapie krijgt u daarna iedere 6 weken ipilimumab in
combinatie met nivolumab als infusie die 30 minuten duurt.
93
Hoeveel YERVOY wordt er toegediend?
Als alleen YERVOY wordt gegeven voor de behandeling van huidkanker, is de aanbevolen
dosering 3 mg ipilimumab per kilogram lichaamsgewicht.
De hoeveelheid YERVOY die u krijgt, zal worden berekend op basis van uw lichaamsgewicht.
Afhankelijk van uw dosis kan een deel of de hele inhoud van de injectieflacon met YERVOY vóór
gebruik worden verdund met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie of 50 mg/ml
(5%) glucoseoplossing voor injectie. Er kan meer dan één injectieflacon nodig zijn om de vereiste
dosis te bereiken.
U wordt eenmaal per 3 weken behandeld met YERVOY met een totaal van 4 doses. Tijdens de
behandeling met YERVOY kunnen er nieuwe laesies of groei van bestaande laesies ontstaan. Uw arts
zal u in totaal 4 doses YERVOY blijven geven, afhankelijk van hoe u de behandeling verdraagt.
Wanneer YERVOY in combinatie wordt gegeven met nivolumab, voor de behandeling van
huidkanker, is de aanbevolen dosis YERVOY 3 mg ipilimumab per kilogram van uw lichaamsgewicht
iedere 3 weken voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna is de aanbevolen dosis OPDIVO 240
mg iedere 2 weken of 480 mg iedere 4 weken (fase met één middel).
Wanneer YERVOY in combinatie wordt gegeven met nivolumab voor de behandeling van gevorderde
nierkanker, is de aanbevolen dosis YERVOY 1 mg ipilimumab per kilogram van uw lichaamsgewicht
iedere 3 weken voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna is de aanbevolen dosis
nivolumab 240 mg iedere 2 weken of 480 mg iedere 4 weken (fase met één middel).
Wanneer YERVOY in combinatie met nivolumab wordt gegeven voor de behandeling van gevorderde
darm- of endeldarmkanker, is de aanbevolen dosis YERVOY 1 mg ipilimumab per kilo van uw
lichaamsgewicht iedere 3 weken voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna is de aanbevolen
dosis nivolumab 240 mg iedere 2 weken (fase met één middel).
Wanneer YERVOY in combinatie wordt gegeven met nivolumab voor de behandeling van maligne
pleuraal mesothelioom of gevorderde slokdarmkanker, dan is de aanbevolen dosis YERVOY 1 mg
ipilimumab per kilogram van uw lichaamsgewicht iedere 6 weken.
Als YERVOY wordt gegeven in combinatie met nivolumab en chemotherapie voor de behandeling
van gevorderde niet-kleincellige longkanker, dan is de aanbevolen dosis YERVOY 1 mg ipilimumab
per kilogram van uw lichaamsgewicht. U krijgt krijgt u iedere 6 weken een infusie die 30 minuten
duurt.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Het is voor u erg belangrijk om naar alle afspraken te komen waarbij YERVOY aan u wordt
toegediend. Als u een afspraak mist, vraag uw arts dan wanneer uw volgende dosis wordt gepland.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Staken van uw behandeling kan het effect van het geneesmiddel stoppen. Stop de behandeling met
YERVOY niet tenzij u dit met uw arts hebt besproken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Als YERVOY in combinatie met nivolumab of in combinatie met nivolumab en chemotherapie wordt
gegeven, krijgt u eerst nivolumab en daarna YERVOY en daarna chemotherapie.
Zie de bijsluiter van de andere geneesmiddelen tegen kanker om het gebruik van de andere
geneesmiddelen te begrijpen. Als u vragen heeft over deze geneesmiddelen, neem dan contact op met
uw arts.
94
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Uw arts zal deze bijwerkingen met u bespreken en de risico's en voordelen van uw
behandeling uitleggen.
Let op belangrijke verschijnselen van ontsteking.
YERVOY werkt op uw afweersysteem en kan
ontsteking
veroorzaken in delen van uw lichaam.
Ontsteking kan ernstige schade veroorzaken aan uw lichaam waarvan de gevolgen in bepaalde
gevallen levensbedreigend kunnen zijn.
De volgende bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die alleen 3 mg/kg ipilimumab toegediend
kregen:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 van de 10 mensen treffen)
verlies van eetlust
diarree (waterige, dunne of zachte ontlasting), braken of misselijkheid
huiduitslag, jeuk
vermoeid of zwak gevoel, reactie op de injectieplaats, koorts
Vertel uw arts onmiddellijk
als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 10 mensen treffen)
tumorpijn
verminderde schildklieractiviteit wat kan leiden tot vermoeidheid of gewichtstoename,
verminderde hypofyse-activiteit (hypopituïtarisme) of ontsteking (hypofysitis) van de hypofyse
die zich aan de basis van de hersenen bevindt
dehydratie (uitdroging)
verwardheid
zenuwschade (leidt tot pijn, zwakte en krampen), duizeligheid, hoofdpijn
wazig zicht, oogpijn
lage bloeddruk, tijdelijke roodheid in het gezicht of de nek, een gevoel van hevige warmte met
zweten en versnelde hartslag
kortademigheid (dyspneu), hoesten
maag- of darmbloeding, ontsteking van de darmen (colitis), verstopping (obstipatie), brandend
maagzuur, maagpijn
abnormale leverfunctie
ontsteking van de oppervlakkige binnenbekleding van een bepaald orgaan
ontsteking en roodheid van de huid, huidverkleuring in vlekken (vitiligo), netelroos (jeukende
galbulten), haaruitval of dunner worden van het haar, overmatig nachtelijk zweten, droge huid
pijn in spieren en gewrichten (artralgie), spierkrampen
rillingen, gebrek aan energie, oedeem (zwelling), pijn
griepachtige verschijnselen
afname in lichaamsgewicht
Vertel uw arts onmiddellijk
als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 100 mensen treffen)
ernstige bacteriële infectie van het bloed (sepsis, septische shock), ontsteking rond de hersenen
of het ruggenmerg, ontsteking van de maag en darmen, ontsteking van de darmwand (leidt tot
koorts, braken en maagpijn), urineweginfectie, luchtweginfectie, longinfectie (pneumonie)
een aantal verschijnselen veroorzaakt door kanker in het lichaam zoals hoge concentraties
calcium en cholesterol in het bloed en lage concentraties suiker in het bloed (paraneoplastisch
syndroom)
allergische reactie
95
afname in de uitscheiding van hormonen die geproduceerd worden door de bijnieren (klieren die
zich boven de nieren bevinden) overactieve schildklier, wat leidt tot versnelde hartslag, zweten
en gewichtsverlies, defect van de bijnieren die de geslachtshormonen produceren
verminderde functie van de bijnieren, veroorzaakt door een verminderde activiteit van
hypothalamus (een deel van de hersenen)
een aantal metabole complicaties die optreden na kankerbehandeling, gekarakteriseerd door
hoge concentraties kalium en fosfaat in het bloed en lage concentraties calcium in het bloed
(tumorlysissyndroom)
veranderingen van de geestelijke gezondheid, depressie, verminderd libido
ernstige en mogelijk levensbedreigende zenuwontsteking die leidt tot pijn, zwakte of paralyse
(verlamming) in de ledematen (Guillain-Barré-syndroom), flauwvallen, zenuwontsteking in de
hersenen, overmatige ophoping van vocht in de hersenen, moeilijk coördineren van bewegingen
(ataxie), trillen, korte onwillekeurige spiersamentrekkingen, spraakproblemen
Oogontsteking (conjunctivitis), bloeding in het oog, ontsteking van het gekleurde deel van het
oog, verminderd gezichtsvermogen, een gevoel dat er iets in het oog zit, gezwollen tranende
ogen, zwelling van het oog, ontsteking van de oogleden
onregelmatige of abnormale hartslag
ontsteking van de bloedvaten, aandoening van de bloedvaten, beperkte bloedtoevoer naar de
ledematen, lage bloeddruk bij het rechtop staan
extreme ademhalingsproblemen, vochtophoping in de longen, longontsteking, hooikoorts
darmperforatie, ontsteking van de maagwandmembranen, ontsteking van de dunne darm, darm-
of alvleesklierontsteking (pancreatitis), maagzweer, zweren in de mond en koortsblaasjes
(stomatitis), slokdarmontsteking, darmafsluiting
leverfalen, leverontsteking, vergrote lever, geel worden van de huid of de ogen (geelzucht)
ernstig en mogelijk levensbedreigend afschilferen van de huid (toxische epidermale necrolyse)
spierontsteking, wat leidt tot pijn of stijfheid in de heup en schouder, pijnlijke gewrichten
(artralgie)
zwelling van de schildklier, ontsteking van de nieren of van het centrale zenuwstelsel
ontsteking van meerdere organen
ontsteking van skeletspieren
spierzwakte
nierfalen, nierziekte
uitblijven van de menstruatie
multi-orgaandisfunctie, een reactie op de infusie met het geneesmiddel
verandering van haarkleur
blaasontsteking. Tekenen en symptomen kunnen zijn: vaak plassen en/of pijnlijke urinelozing,
aandrang om te plassen, bloed in de urine, pijn of druk in de onderbuik.
Vertel uw arts onmiddellijk
als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Zelden (kan tot 1 van de 1.000 mensen treffen)
ontstekingsziekte van de bloedvaten (meestal de hoofdslagaders)
ontsteking van de anus en de rectale wand (met bloederige ontlasting en een frequente drang
voor ontlasting)
huidziekte gekenmerkt door droge rode vlekken bedekt met schilfers (psoriasis)
ontsteking en roodheid van de huid (erythema multiforme)
een bepaalde ernstige bijwerking van de huid die zich kenmerkt door huiduitslag met daarbij
een of meer van de volgende kenmerken: koorts, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren,
toename in het aantal eosinofielen (bepaalde witte bloedcellen), effecten op lever, nieren of
longen (een bijwerking die DRESS genoemd wordt).
loslaten van netvlies aan de binnenkant van het oog (sereuze netvliesloslating)
klachten of tekenen van diabetes type 1 of diabetische ketoacidose omvatten: meer honger of
dorst hebben dan gewoonlijk, vaker moeten plassen, gewichtsverlies, zich moe voelen, zich ziek
voelen, buikpijn, snel en diep ademhalen, verwardheid, ongewoon slaperig zijn, uw adem ruikt
zoet, een zoete of metaalachtige smaak in uw mond, of uw urine of zweet heeft een andere geur.
96
Vertel uw arts onmiddellijk
als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Zeer zelden (kan tot 1 van de 10.000 mensen treffen)
ernstige, mogelijk levensbedreigende allergische reactie.
Vertel uw arts onmiddellijk
als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Verder werden de volgende zelden voorkomende (kan tot 1 van de 100 mensen treffen) bijwerkingen
gemeld bij patiënten die doses anders dan 3 mg/kg YERVOY kregen in klinische onderzoeken:
trias (drietal) van verschijnselen (meningisme): nekstijfheid, intolerantie voor helder licht en
hoofdpijn, op griep lijkend ongemak
ontsteking van de hartspier, zwakte van de hartspier, vocht rond het hart
ontsteking van de lever of de alvleesklier (pancreas), zwellingen van de ontstekingscellen in
verschillende organen van het lichaam
infectie in de buik
pijnlijke, blauwrode knobbels in de huid (erythema nodosum) van de armen, benen en gezicht
overactieve hypofyse
verminderde functie van de bijschildklier
ontsteking van het oog, ontsteking van de oogspier
verminderd gehoor
slechte bloedcirculatie waardoor de tenen en vingers gevoelloos of bleek worden
schade aan de weefseldelen van handen en voeten wat leidt tot roodheid, zwelling en
blaarvorming
Vertel uw arts onmiddellijk
als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld (frequentie onbekend):
afstoting van een orgaantransplantaat.
een bepaalde huidziekte die blaren veroorzaakt (pemphigoïd)
een aandoening waarbij het immuunsysteem te veel cellen aanmaakt die infecties aanvallen die
histiocyten en lymfocyten heten en die verschillende symptomen kunnen veroorzaken
(hemofagocytaire lymfohistiocytose). Klachten zijn onder andere een vergrote lever en/of milt,
huiduitslag, vergrote lymfeklieren, ademhalingsproblemen, snel krijgen van blauwe plekken,
afwijkingen van de nieren en hartproblemen.
pijn, gevoelloosheid, een tintelend gevoel of zwak gevoel in de armen of benen, blaas- of
darmproblemen, waaronder vaker moeten plassen, moeite met het ophouden van uw plas
(incontinentie), moeite met plassen en verstopping (constipatie) (myelitis)
Vertel uw arts onmiddellijk
als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Veranderingen in testresultaten
YERVOY kan veranderingen veroorzaken in de resultaten van tests die uitgevoerd worden door uw
arts. Dit kan zijn:
een variatie in het aantal rode bloedcellen (die zuurstof rondbrengen), witte bloedcellen (die een
belangrijke rol spelen bij infectiebestrijding) of bloedplaatjes (cellen die het bloed helpen
stollen)
een abnormale variatie van de concentratie hormonen en leverenzymen in het bloed
abnormale leverfunctietest
abnormaal lage concentratie van calcium, natrium, fosfaat of kalium in het bloed
aanwezigheid van bloed of eiwitten in de urine
een abnormaal hoge zuurgraad van het bloed en andere lichaamsweefsels
nieren die zuren niet op een normale wijze uit het bloed kunnen verwijderen
97
aanwezigheid van antilichamen in het bloed tegen enkele van uw eigen cellen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld
met ipilimumab in combinatie
(de frequentie en ernst van de
bijwerkingen kunnen verschillen per combinatie van geneesmiddelen tegen kanker)):
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 van de 10 mensen treffen)
infecties van de bovenste luchtwegen, longinfectie (pneumonie)
te traag werkende schildklier (wat kan leiden tot vermoeidheid of toename in lichaamsgewicht), te
snel werkende schildklier (wat een versnelde hartslag, zweten en gewichtsverlies kan veroorzaken)
een afname van het aantal rode bloedcellen (die zuurstof vervoeren), witte bloedcellen (die
belangrijk zijn bij het bestrijden van infecties) of bloedplaatjes (cellen die het bloed helpen
stollen)
verlies van eetlust, hoge (hyperglykemie) of lage (hypoglykemie) bloedsuikerspiegels
hoofdpijn, duizeligheid
hoge bloeddruk (hypertensie)
kortademigheid (dyspneu), hoesten
ontsteking van de darmen (colitis), diarree (waterige, dunne of zachte ontlasting), braken,
misselijkheid, buikpijn, verstopping (constipatie)
huiduitslag, soms met blaren, jeuk, droge huid
pijn in de spieren en botten (skeletspierstelselpijn), pijn in de gewrichten (artralgie)
zich moe of zwak voelen, koorts, oedeem (zwelling)
Vertel uw arts onmiddellijk
als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 10 mensen treffen)
bronchitis, oogontsteking (conjunctivitis)
toename in een bepaald type witte bloedcellen, afname in aantal neutrofielen met koorts
allergische reactie, reacties gerelateerd aan de infusie van het geneesmiddel
afname in de uitscheiding van hormonen die geproduceerd worden door de bijnieren (klieren die
zich boven de nieren bevinden), verminderde functie (hypopituïtarisme) of ontsteking
(hypofysitis) van de hypofyse die zich aan de basis van de hersenen bevindt, zwelling van de
schildklier, diabetes
uitdroging (dehydratie), lager gehalte albumine en fosfatase in het bloed
ontsteking van de zenuwen (wat leidt tot gevoelloosheid, zwakte, tinteling of brandende pijn in de
armen en benen)
ontsteking van het oog (wat pijn en roodheid kan veroorzaken), wazig zien, droge ogen
snelle hartslag
ontsteking van de longen (pneumonitis, wat zich kenmerkt door hoesten en moeite met
ademhalen), vocht rond de longen, bloedpropjes
zweren en koortsblaasjes in de mond (stomatitis), ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
droge mond, ontsteking van de maag (gastritis)
ontsteking van de lever
plekken met veranderde huidskleur (vitiligo), roodheid van de huid, ongewone haaruitval of
dunner wordend haar, netelroos (jeukende huiduitslag met bulten)
ontsteking van de gewrichten (artritis), spierspasmen, spierzwakte
nierfalen (waaronder plotseling verlies van nierfunctie)
pijn, pijn op de borst, koude rillingen
afname in lichaamsgewicht
Vertel uw arts onmiddellijk
als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 100 mensen treffen)
een tijdelijke en omkeerbare, niet-infectieuze ontsteking van de beschermende membranen
(vliezen) die om de hersenen en ruggenmerg zitten (aseptische meningitis)
98
chronische ziektes die gepaard gaan met een toename van ontstekingscellen in verschillende
organen en weefsels, meestal in de longen (sarcoïdose)
zuur in het bloed veroorzaakt door diabetes (diabetische ketoacidose)
verminderde functie van de bijschildklier
verhoogde zuurniveaus in het bloed
een tijdelijke ontsteking van de zenuwen die pijn veroorzaakt en zwakte en verlamming van de
ledematen (Guillain-Barré syndroom); beschadiging van zenuwen die leidt tot gevoelloosheid en
zwakte (polyneuropathie); ontsteking van de zenuwen; klapvoet (voetheffersparese); ontsteking
van de zenuwen veroorzaakt doordat het lichaam zichzelf aanvalt, wat leidt tot gevoelloosheid,
zwakte, tintelende of brandende pijn (auto-immuun-neuropathie); spierzwakte en vermoeidheid
zonder atrofie (myasthenia gravis)
ontsteking van de hersenen
veranderingen in het ritme of de snelheid van de hartslag, onregelmatig of afwijkend hartritme,
ontsteking van de hartspier, langzaam hartritme
darmperforatie, ontsteking van de twaalfvingerige darm
huidziekte met verdikte plekken van rode huid, vaak met zilverkleurige schilfers (psoriasis);
ernstige huidaandoening die rode, vaak jeukende plekjes veroorzaakt, die lijken op mazelen en die
start op de ledematen en soms in het gezicht en op de rest van het lichaam (erythema multiforme)
ernstig en mogelijk levensbedreigend vervellen van de huid (Stevens-Johnson-syndroom)
chronische ziekte van de gewrichten (spondyloarthropathie); ziekte waarbij het immuunsysteem
de klieren aanvalt die vloeistof voor het lichaam aanmaken, zoals tranen en speeksel (Syndroom
van Sjögren), pijnlijke spieren, gevoelige spieren of spierzwakte, niet veroorzaakt door inspanning
(myopathie), ontsteking van de spieren (myositis), stijfheid van spieren en gewrichten,
spierspasmen (rabdomyolyse), ontsteking van de spieren die leidt tot pijn of stijfheid (polymyalgia
rheumatica)
ontsteking van de nier
blaasontsteking. Tekenen en symptomen kunnen zijn: vaak plassen en/of pijnlijke urinelozing,
aandrang om te plassen, bloed in de urine, pijn of druk in de onderbuik.
Vertel uw arts onmiddellijk
als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Zelden (kan tot 1 van de 1000 mensen treffen)
ernstig en mogelijk levensbedreigend vervellen van de huid (toxische epidermale necrolyse)
loslaten van netvlies aan de binnenkant van het oog (sereuze netvliesloslating)
pijn, gevoelloosheid, een tintelend gevoel of zwak gevoel in de armen of benen, blaas- of
darmproblemen, waaronder vaker moeten plassen, moeite met het ophouden van uw plas
(incontinentie), moeite met plassen en verstopping (constipatie) (myelitis)
Vertel uw arts onmiddellijk
als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld (frequentie onbekend) bij ipilimumab in combinatie, zijn
o.a.:
afstoting van een orgaantransplantaat
een aantal complicaties in de stofwisseling die optreden na kankerbehandeling, gekarakteriseerd
door hoge concentraties kalium en fosfaat in het bloed en lage concentraties calcium in het bloed
(tumorlysissyndroom)
een ontstekingsziekte (waarschijnlijk auto-immuun van aard) die de ogen, huid en de membranen
(vliezen) in de oren, hersenen en ruggenmerg aantast (Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom)
ontsteking van het vlies om het hart en ophoping van vocht rond het hart (pericardiale
aandoeningen)
een zeldzame ziekte waarbij het immuunsysteem te veel cellen aanmaakt die infecties bestrijden,
genaamd histiocyten en lymfocyten (hemofagocytaire lymfohistiocytose). Klachten zijn onder
andere een vergrote lever en/of milt, huiduitslag, vergrote lymfeklieren, ademhalingsproblemen,
snel krijgen van blauwe plekken, afwijkingen van de nieren en hartproblemen.
99
Veranderingen in testresultaten
YERVOY in combinatie kan veranderingen veroorzaken in de resultaten van tests die door uw arts
worden uitgevoerd. Dit kan zijn:
abnormale leverfunctietests (toename in de hoeveelheid van de leverenzymen
aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, gamma-glutamyltransferase of alkalische
fosfatase in uw bloed, hogere bloedspiegels van het afvalproduct bilirubine)
abnormale nierfunctietests (toename in de hoeveelheid creatinine in uw bloed)
een toename van het enzym dat vet afbreekt en van het enzym dat zetmeel afbreekt
stijging of afname van de hoeveelheid calcium of kalium
stijging of daling van de bloedspiegels van magnesium of natrium
stijging in de hoeveelheid schildklierstimulerend hormoon
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen,
neem dan contact op met uw arts.
Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het injectieflaconetiket achter 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Bewaar geen opgebruikte delen van de infusieoplossing voor hergebruik. Alle ongebruikte
geneesmiddelen of afvalmaterialen moeten worden vernietigd volgens lokale voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is ipilimumab.
Elke ml concentraat bevat 5 mg ipilimumab.
Iedere 10 ml injectieflacon bevat 50 mg ipilimumab.
Iedere 40 ml injectieflacon bevat 200 mg ipilimumab.
De andere stoffen in dit middel zijn tris-hydrochloride, natriumchloride (zie rubriek 2 'Yervoy
bevat natrium'), mannitol (E421), pentetinezuur, polysorbaat 80, natriumhydroxide, zoutzuur en
water voor injecties.
Hoe ziet YERVOY eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
YERVOY-concentraat voor oplossing voor infusie is helder tot licht opaalachtig, kleurloos tot
lichtgeel en kan (enkele) lichte deeltjes bevatten
Het is beschikbaar in verpakkingen met ofwel 1 glazen injectieflacon van 10 ml ofwel 1 glazen
injectieflacon van 40 ml.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingen in de handel worden gebracht.
100
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Ierland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De bereiding moet uitgevoerd worden door opgeleid personeel overeenkomstig de geldende richtlijnen
voor goede klinische praktijk, vooral wat betreft asepsis.
Berekening van de dosis:
Ipilimumab monotherapie of ipilimumab in combinatie met nivolumab.
De
voorgeschreven dosis
voor de patiënt is aangeduid in mg/kg. Op basis van de voorgeschreven
dosis berekent u de totale toe te dienen dosis. Er kan meer dan één injectieflacon YERVOY-
concentraat nodig zijn om de totale dosis aan de patiënt toe te dienen.
Elke 10 ml injectieflacon YERVOY-concentraat geeft 50 mg ipilimumab; elke 40 ml
injectieflacon geeft 200 mg ipilimumab.
De
totale dosis ipilimumab
in mg = het gewicht van de patiënt in kg × de voorgeschreven dosis
in mg/kg.
Het
volume YERVOY-concentraat
om de dosis te bereiden (ml) = de totale dosis in mg,
gedeeld door 5 (de sterkte van het YERVOY-concentraat is 5 mg/ml).
Bereiding van de infusie:
Werk aseptisch
bij het bereiden van de infusie.
YERVOY kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening hetzij:
zonder verdunning,
na overbrenging met een geschikte steriele injectiespuit in een
infusiecontainer;
hetzij
na verdunning
tot 5 maal het originele volume van het concentraat (tot 4 delen verdunner
op 1 deel concentraat). De uiteindelijke concentratie moet tussen 1 en 4 mg/ml bedragen. Voor
de verdunning van het YERVOY-concentraat kunt u gebruikmaken van ofwel:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie; ofwel
101
50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.
STAP 1
Laat het geschikte aantal injectieflacons YERVOY ongeveer 5 minuten op kamertemperatuur
staan.
Controleer het YERVOY-concentraat op deeltjes of verkleuring. YERVOY-concentraat is een
heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot lichtgele vloeistof die (enkele) lichte deeltjes kan
bevatten. Niet gebruiken indien een ongewoon aantal deeltjes of verkleuring aanwezig is.
Zuig het vereiste volume YERVOY-concentraat op met een geschikte steriele injectiespuit.
STAP 2
Breng het concentraat over in een steriele, vacuüm glazen fles of i.v.-zak (PVC of niet-PVC).
Indien van toepassing, verdunnen met de vereiste hoeveelheid 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride
oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie. Om de bereiding te
vergemakkelijken, kan het concentraat ook overgebracht worden in een voorgevulde zak die het
juiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%)
glucose oplossing voor injectie bevat. De infusie zachtjes mengen door handmatig ronddraaien.
Toediening:
De infusie met YERVOY mag niet worden toegediend als een intraveneuze push- of bolusinjectie. De
infusie met YERVOY dient intraveneus gedurende een periode van 30 minuten te worden toegediend.
De infusie met YERVOY mag niet tegelijkertijd met andere middelen in dezelfde intraveneuze lijn
worden toegediend. Gebruik een afzonderlijke infusielijn voor de infusie.
Gebruik een infusieset en een in-line steriel, niet-pyrogeen filter met lage proteïnebinding
(poriegrootte van 0,2 μm tot 1,2 μm).
De infusie met YERVOY is compatibel met:
PVC-infusiesets
Polyethersulfon (0,2 μm tot 1,2 μm) en nylon (0,2 μm) in-line filters
Spoel de lijn met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%)
glucoseoplossing voor injectie aan het einde van de infusie.
Bewaring en houdbaarheid:
Ongeopende injectieflacon
YERVOY dient
te worden bewaard in een koelkast
(2°C tot 8°C). Bewaar de injectieflacons in de
originele verpakking ter bescherming tegen licht. YERVOY mag niet worden ingevroren.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en de
doos achter 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
YERVOY-infusie
Vanuit microbiologisch standpunt
moet het middel na opening onmiddellijk worden geïnfuseerd of
verdund en geïnfuseerd.
De chemische en fysieke in-use stabiliteit van de onverdunde of verdunde
oplossing voor infusie (tussen 1 en 4 mg/ml) werd voor 24 uur aangetoond bij kamertemperatuur
(20°C tot 25°C) of gekoeld (2°C tot 8°C). Indien niet onmiddellijk gebruikt, dient de infusieoplossing
(onverdund of verdund) binnen 24 uur te worden gebruikt indien deze gekoeld (2°C tot 8°C) of bij
kamertemperatuur (20°C tot 25°C) wordt bewaard. Andere tijden en voorwaarden voor opslag bij
gebruik (in-use storage) zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Verwijdering:
Bewaar geen ongebruikte hoeveelheden infusieoplossing voor hergebruik. Alle ongebruikte
geneesmiddelen of afvalmaterialen moeten worden vernietigd volgens lokale voorschriften.
102
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
YERVOY 5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 5 mg ipilimumab.
Eén 10 ml injectieflacon bevat 50 mg ipilimumab.
Eén 40 ml injectieflacon bevat 200 mg ipilimumab.
Ipilimumab is een volledig humaan anti-CTLA-4 monoklonaal antilichaam (IgG1), geproduceerd in
de ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant DNA-technologie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke ml concentraat bevat 0,1 mmol natrium, wat overeenkomt met 2,30 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot lichtgele vloeistof die (enkele) lichte deeltjes kan bevatten,
met een pH van 7,0 en osmolariteit van 260-300 mOsm/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Melanoom
YERVOY is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van (inoperabel of gemetastaseerd)
melanoom in een gevorderd stadium bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder (zie
rubriek 4.4).
YERVOY is in combinatie met nivolumab geïndiceerd voor de behandeling van (inoperabel of
gemetastaseerd) melanoom in een gevorderd stadium bij volwassenen.
In vergelijking met nivolumab monotherapie is een toename in progressievrije overleving (PFS) en
totale overleving (OS) voor de combinatie van nivolumab met ipilimumab alleen aangetoond bij
patiënten met lage tumor PD-L1 expressie (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Niercelcarcinoom (RCC)
YERVOY is in combinatie met nivolumab geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd
niercelcarcinoom met intermediair/ongunstig risicoprofiel bij volwassenen (zie rubriek 5.1).
Niet-kleincellige longkanker (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)
YERVOY is in combinatie met nivolumab en 2 cycli van platina-bevattende chemotherapie
geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker bij
volwassenen met tumoren zonder sensibiliserende EGFR-mutatie of ALK-translocatie.
Maligne pleuraal mesothelioom (MPM)
YERVOY is in combinatie met nivolumab geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met inoperabel maligne pleuraal mesothelioom.
Mismatch-repair-deficiënt (dMMR) of microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H) colorectaalcarcinoom
(CRC)
YERVOY is in combinatie met nivolumab geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten
met gemetastaseerd mismatch-repair-deficiënt of microsatellietinstabiliteit-hoog colorectaalcarcinoom
na eerdere behandeling met fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie (zie rubriek 5.1).
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom (OSCC, oesophageal squamous cell carcinoma)
YERVOY is in combinatie met nivolumab geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met inoperabel, gevorderd, terugkerend of gemetastaseerd oesofageaal
plaveiselcelcarcinoom met een tumorcel-PD-L1-expressie 1%.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden geïnitieerd onder toezicht van ervaren medisch specialisten op het
gebied van kankerbehandeling.
Testen op PD-L1
Als dit gespecificeerd wordt in de indicatie, dan moet de patiëntenselectie voor de behandeling met
YERVOY op basis van tumor-PD-L1-expressie worden bevestigd door middel van een gevalideerde
test (zie rubriek 4.1, 4.4 en 5.1).
Dosering
YERVOY als monotherapie
Melanoom
Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder
Het aanbevolen inductieschema van YERVOY is 3 mg/kg, elke 3 weken intraveneus toegediend
gedurende 30 minuten met een totaal van 4 doses. De patiënten moeten het volledige inductieregime
(4 doses) krijgen, afhankelijk van hoe dit verdragen wordt, ongeacht het verschijnen van nieuwe
laesies of groei van bestaande laesies. Beoordelingen van de tumorrespons dienen pas te worden
uitgevoerd na voltooiing van de inductietherapie.
YERVOY in combinatie met nivolumab
Melanoom
De aanbevolen dosis is 3 mg/kg ipilimumab in combinatie met 1 mg/kg nivolumab intraveneus
toegediend om de 3 weken voor de eerste 4 doses. Dit wordt dan gevolgd door een tweede fase
waarbij nivolumab als monotherapie intraveneus wordt toegediend als 240 mg om de 2 weken-of als
480 mg om de 4 weken, zoals weergegeven in tabel 1 Voor de monotherapie-fase dient de eerste dosis
nivolumab te worden toegediend;
3 weken na de laatste toediening van de combinatie nivolumab en ipilimumab als er 240 mg iedere
2 weken wordt gebruikt of
6 weken na de laatste toediening van de combinatie nivolumab en ipilimumab als er 480 mg iedere
4 weken wordt gebruikt.
Tabel 1:
Aanbevolen dosis en infusietijden voor intraveneuze toediening van ipilimumab
in combinatie met nivolumab
Combinatie-fase, iedere
3 weken gedurende
Monotherapie-fase
4 doseercycli
1 mg/kg gedurende 30
240 mg om de 2 weken gedurende 30 minuten of
nivolumab
minuten
480 mg om de 4 weken gedurende 60 minuten
3 mg/kg gedurende 30
ipilimumab
-
minuten
Niercelcarcinoom en dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
De aanbevolen dosis is 1 mg/kg ipilimumab in combinatie met 3 mg/kg nivolumab intraveneus
toegediend om de 3 weken voor de eerste 4 doses. Dit wordt dan gevolgd door een tweede fase
waarbij nivolumab als monotherapie intraveneus wordt toegediend als 240 mg om de 2 weken
of als
480 mg om de 4 weken (alleen RCC), zoals weergegeven in tabel 2. Voor de monotherapie-fase dient
de eerste dosis nivolumab te worden toegediend;
3 weken na de laatste toediening van de combinatie ipilimumab en nivolumab als er 240 mg iedere
2 weken wordt gebruikt of
6 weken na de laatste toediening van de combinatie ipilimumab en nivolumab als er 480 mg iedere
4 weken wordt gebruikt (alleen RCC).
Tabel 2:
Aanbevolen dosis en infusietijden voor intraveneuze toediening van ipilimumab
in combinatie met nivolumab voor RCC en dMMR of MSI-H CRC
Combinatie-fase, iedere
3 weken gedurende
Monotherapie-fase
4 doseercycli
240 mg om de 2 weken gedurende 30 minuten of
3 mg/kg gedurende 30
nivolumab
480 mg om de 4 weken gedurende 60 minuten (alleen
minuten
RCC)
1 mg/kg gedurende 30
ipilimumab
-
minuten
Maligne pleuraal mesothelioom
De aanbevolen dosering is 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende
30 minuten in combinatie met 360 mg nivolumab iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende
30 minuten. De behandeling wordt tot 24 maanden voortgezet bij patiënten zonder ziekteprogressie.
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
De aanbevolen dosering is of 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende
30 minuten in combinatie met 3 mg/kg nivolumab iedere 2 weken, of 360 mg nivolumab iedere 3
weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten. Het wordt aanbevolen om de behandeling te
blijven voortzetten tot progressie van de ziekte, onacceptabele toxiciteit of tot 24 maanden bij
patiënten zonder ziekteprogressie.
YERVOY in combinatie met nivolumab en chemotherapie
Niet-kleincellige longkanker
De aanbevolen dosering is 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende
30 minuten in combinatie met 360 mg nivolumab iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende
30 minuten en platina-bevattende chemotherapie iedere 3 weken toegediend. Na afronden van 2 cycli
chemotherapie wordt de behandeling voortgezet met 1 mg/kg ipilimumab iedere 6 weken in
combinatie met 360 mg nivolumab iedere 3 weken intraveneus toegediend. Het wordt aanbevolen om
de behandeling voort te blijven zetten tot progressie van de ziekte, onacceptabele toxiciteit, of tot
24 maanden bij patiënten zonder ziekteprogressie.
Duur van de behandeling
De behandeling met YERVOY in combinatie met nivolumab moet worden voortgezet zolang klinische
verbetering wordt waargenomen of totdat de behandeling door de patiënt niet meer wordt verdragen.
(en tot de maximale duur van de behandeling, indien gespecificeerd voor een indicatie).
Er zijn atypische responsen (d.w.z. een initiële transiënte toename in tumorgrootte of kleine, nieuwe
laesies in de eerste paar maanden, gevolgd door krimp van de tumor) waargenomen. Het wordt
aanbevolen om de behandeling met YERVOY in combinatie met nivolumab voort te blijven zetten bij
patiënten die klinisch stabiel zijn ook al zijn er aanvankelijk aanwijzingen die zouden kunnen duiden
op ziekteprogressie, tot progressie van de ziekte daadwerkelijk bevestigd is.
Leverfunctietests (LFT's) en schildklierfunctietests moeten worden beoordeeld bij baseline en vóór
elke dosis YERVOY. Verder moeten alle klachten en symptomen van immuungerelateerde
bijwerkingen, waaronder diarree en colitis, worden geëvalueerd tijdens de behandeling met YERVOY
(zie tabel 3A, 3B en rubriek 4.4).
Kinderen jonger dan 12 jaar
De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld.
Definitief staken van de behandeling of uitstellen van doses
Voor het behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen kan het nodig zijn een dosis uit te stellen
of de behandeling met YERVOY definitief te staken en te starten met systemisch hoog gedoseerde
corticosteroïden. In sommige gevallen kan de toevoeging van een andere immuunonderdrukkende
therapie overwogen worden (zie rubriek 4.4).
Dosisescalatie of -verlaging wordt niet aanbevolen. Uitstel of staken van het toedienen kan nodig zijn
afhankelijk van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid.
De richtlijnen voor definitief staken of uitstellen van doses worden beschreven in tabellen 3A en 3B
voor YERVOY als monotherapie en in tabel 3C voor YERVOY in combinatie met nivolumab of
toediening van de tweede fase van behandeling (nivolumab monotherapie) na combinatietherapie.
Gedetailleerde richtlijnen voor het omgaan met immuungerelateerde bijwerkingen worden beschreven
in rubriek 4.4.
Tabel 3A
Wanneer moet het gebruik van YERVOY als monotherapie
definitief worden gestaakt
Bij patiënten met de volgende bijwerkingen dient het gebruik van YERVOY definitief te worden
gestaakt. Behandeling van deze bijwerkingen, waarvan aangetoond is of vermoed wordt dat ze
immuungerelateerd zijn, kan ook een behandeling met systemisch hoog gedoseerde
corticosteroïden vereisen (zie rubriek 4.4 voor gedetailleerde richtlijnen).
Bijwerkingen
NCI-CTCAE v4 Graada
Gastro-intestinaal:
Ernstige symptomen (buikpijn, ernstige diarree of een
aanzienlijke verandering in het aantal stoelgangen, bloed in de
Diarree of colitis graad 3 of 4
ontlasting, gastro-intestinale bloeding, gastro-intestinale
perforatie)
Hepatisch:
Ernstige verhogingen van aspartaat-aminotransferase (ASAT),
Graad 3 of 4 stijging van ASAT,
alanine-aminotransferase (ALAT) of totaal bilirubine, of
ALAT of totaal bilirubine
symptomen van levertoxiciteit
Huid:
Levensbedreigende rash (waaronder het Stevens-Johnson-
syndroom of toxische epidermale necrolyse) of ernstige
Rash graad 4 of pruritus graad 3
algemeen verspreide pruritus die de activiteiten van het
dagelijks leven verstoort of waarvoor een medische interventie
vereist is
Neurologisch:
Motorische of
Nieuwe symptomen van of verslechtering van reeds bestaande
sensorischeneuropathie graad 3
ernstige motorische of sensorische neuropathie
of 4
Andere orgaansystemenb:
Immuungerelateerde reacties
(bv. nefritis, pneumonitis, pancreatitis, niet-infectieuze
graad 3c
myocarditis, diabetes)
Immuungerelateerde
oogaandoeningen graad 2 die
NIET reageren op lokale
immuunonderdrukkende therapie
Diabetes graad 4
a
Toxiciteitsgraden overeenkomstig de criteria van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events. Versie 4.0 (NCI-CTCAE v4).
b
Van elke andere bijwerking waarvan aangetoond is of vermoed wordt dat deze immuungerelateerd is, moet de graad
volgens de CTCAE worden bepaald. Het besluit om het gebruik van YERVOY te staken, moet gebaseerd zijn op de
graad van ernst.
c
Patiënten met ernstige (graad 3 of 4) endocrinopathie die onder controle gehouden wordt met hormoonvervangende
therapie kunnen doorbehandeld worden.
Tabel 3B
Wanneer moet een dosis YERVOY als monotherapie worden
uitgesteld
Bij patiënten met de volgende immuungerelateerde bijwerkingen dient de dosis YERVOY te
worden uitgestelda. Zie rubriek 4.4 voor gedetailleerde richtlijnen.
Bijwerkingen
Actie
Gastro-intestinaal:
1. Stel de dosis uit tot de bijwerking
Matige diarree of colitis, die ofwel niet onder controle zijn met
vermindert tot graad 1 of graad 0
medische behandeling ofwel aanhouden (5-7 dagen) of
(of terugkeert naar baseline).
terugkeren
2. Indien vermindering van de
bijwerking optreedt, hervat de
Hepatisch:
behandelingd.
Graad 2 stijging van ASAT, ALAT of totaal bilirubine
3. Indien vermindering van de
bijwerking niet is opgetreden,
Huid:
blijf doses uitstellen totdat de
bijwerking vermindert, en hervat
Matige tot ernstige (graad 3)b rash of (graad 2) algemeen
dan de behandelingd.
verspreide/intense pruritus ongeacht de etiologie
4. Indien vermindering van de
Endocrien:
bijwerking tot graad 1 of graad 0
Ernstige bijwerkingen in de endocriene klieren, zoals
of terugkeer naar baseline
hypofysitis en thyreoïditis die niet voldoende onder controle
uitblijft, moet het gebruik
zijn met hormoonvervangende therapie of met hoog gedoseerde
vanYERVOY worden gestaakt.
immuunonderdrukkende therapie
Diabetes graad 3
Neurologisch:
Matige (graad 2)b onverklaarbare motorische neuropathie,
spierzwakte of sensorische neuropathie (die langer dan 4 dagen
aanhoudt)
Andere matige bijwerkingenc
a
Dosisverlaging van YERVOY wordt niet aanbevolen.
b
Toxiciteitsgraden overeenkomstig de criteria van het National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events. Versie 4.0 (NCI-CTCAE v4).
c
Van elke bijwerking van andere orgaansystemen die als immuungerelateerd wordt beschouwd, moet de graad worden
beoordeeld volgens de CTCAE. Het besluit om een geplande dosis uit te stellen, moet gebaseerd zijn op de graad van
ernst.
d
Tot alle 4 de doses zijn toegediend of 16 weken na de eerste dosis, om het even welke eerder plaatsvindt.
Tabel 3C:
Aanbevolen behandelingswijzigingen voor YERVOY in combinatie met
nivolumab of toediening van de tweede fase van behandeling (nivolumab
monotherapie) na combinatietherapie
Immuungerelateerde Ernst
Behandelingswijziging
bijwerkingen
Graad 2 pneumonitis
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen, radiologische
afwijkingen verbeteren, en de
Immuungerelateerde
behandeling met corticosteroïden
pneumonitis
voltooid is
Graad 3 of 4 pneumonitis
Behandeling definitief staken
Graad 2 diarree of colitis
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden, indien
nodig, voltooid is
Immuungerelateerde
colitis
Diarree of colitis graad 3 of 4
Behandeling definitief staken
Graad 2 verhoging van
Onderbreek dosis/doses totdat de
aspartaataminotransferase (ASAT),
laboratoriumwaarden genormaliseerd
alanineaminotransferase (ALAT) of
zijn en de behandeling met
Immuungerelateerde
totaal bilirubine
corticosteroïden, indien nodig, voltooid
hepatitis
is
Graad 3 of 4 stijging van ASAT,
Behandeling definitief staken
ALAT of totaal bilirubine
Graad 2 of 3 creatinineverhoging
Onderbreek dosis/doses totdat de
creatininewaarden genormaliseerd zijn
Immuungerelateerde
en de behandeling met corticosteroïden
nefritis en verstoorde
voltooid is
nierfunctie
Graad 4 creatinineverhoging
Behandeling definitief staken
Symptomatische graad 2 of 3
Onderbreek dosis/doses totdat de
hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie,
symptomen verdwijnen en de
hypofysitis.
behandeling met corticosteroïden,
Graad 2 bijnierinsufficiëntie
(indien nodig voor de behandeling van
Graad 3 diabetes
symptomen van acute ontsteking) is
afgerond. De behandeling moet worden
Immuungerelateerde
voortgezet in aanwezigheid van
endocrinopathieën
hormonale substitutietherapiea zolang er
geen symptomen aanwezig zijn
Graad 4 hypothyreoïdie
Graad 4 hyperthyreoïdie
Graad 4 hypofysitis
Behandeling definitief staken
Graad 3 of 4 bijnierinsufficiëntie
Graad 4 diabetes
Graad 3 rash
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
behandeling met corticosteroïden
Immuungerelateerde
voltooid is
huidreacties
Graad 4 rash
Behandeling definitief staken
Tabel 3C:
Aanbevolen behandelingswijzigingen voor YERVOY in combinatie met
nivolumab of toediening van de tweede fase van behandeling (nivolumab
monotherapie) na combinatietherapie
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) of Behandeling definitief staken (zie
toxische epidermale necrolyse
rubriek 4.4)
(TEN)
Graad 2 myocarditis
Onderbreek dosis/doses totdat de
symptomen verdwijnen en de
Immuungerelateerde
behandeling met corticosteroïden
myocarditis
voltooid isb
Graad 3 of 4 myocarditis
Behandeling definitief staken
Graad 3 (voor het eerst opgetreden)
Onderbreek dosis/doses
Andere
Graad 4 of opnieuw optreden van
immuungerelateerde
graad 3; aanhoudende graad 2 of 3
bijwerkingen
ondanks aanpassing van de
behandeling; niet mogelijk om de
Behandeling definitief staken
dosis corticosteroïden te verlagen
naar 10 mg prednison of equivalent
per dag
Let op: de gradering van de toxiciteit is in overeenstemming met de terminologiecriteria van het National Cancer
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a
Aanbevelingen voor het gebruik van hormonale substitutietherapie zijn beschreven in rubriek 4.4.
b
De veiligheid van het opnieuw starten van ipilimumab in combinatie met nivolumab bij patiënten die
eerder immuungerelateerde myocarditis hadden, is niet bekend.
YERVOY in combinatie met nivolumab moet definitief gestaakt worden in geval van:
· Graad 4 of opnieuw optredende graad 3 bijwerkingen;
· Graad 2 of 3 bijwerkingen die aanhouden ondanks behandeling.
Als YERVOY toegediend wordt in combinatie met nivolumab en een van de middelen wordt gestaakt,
dan moet het andere middel ook worden gestaakt. Wanneer de behandeling na een onderbreking weer
wordt hervat, dan kan de combinatiebehandeling of nivolumab monotherapie weer worden hervat op
basis van de beoordeling van de individuele patiënt.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van YERVOY als monotherapie bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn
niet vastgesteld. Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar. YERVOY mag niet worden gebruikt bij
kinderen jonger dan 12 jaar.
De veiligheid en werkzaamheid van YERVOY in combinatie met nivolumab in kinderen jonger dan
18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens zijn beschreven in rubrieken 4.8
en 5.1. Er kunnen echter geen aanbevelingen voor een dosering gedaan worden.
Ouderen
Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid gemeld tussen ouderen
( 65 jaar) en jongere patiënten (< 65 jaar). Gegevens van eerstelijns RCC-patiënten van 75 jaar en
ouder zijn te beperkt om conclusies te trekken over deze populatie (zie rubriek 5.1). Er is geen
specifieke dosisaanpassing nodig voor deze populatie (zie rubriek 5.1).
Nierfunctiestoornissen
De veiligheid en werkzaamheid van YERVOY zijn niet onderzocht bij patiënten met
nierfunctiestoornissen. Op basis van de farmacokinetische resultaten van de populatie is geen
specifieke dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde tot matige renale disfunctie (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen
De veiligheid en werkzaamheid van YERVOY zijn niet onderzocht bij patiënten met
leverfunctiestoornissen. Op basis van de farmacokinetische resultaten van de populatie is er geen
specifieke dosisaanpassing nodig bij patiënten met een milde leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
YERVOY moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met transaminase 5 x ULN of
bilirubine > 3 x ULN bij baseline (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
YERVOY is voor intraveneus gebruik. De aanbevolen duur van de infusie is 30 minuten.
YERVOY kan zonder verdunning worden gebruikt voor intraveneuze toediening of kan worden
verdund in 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%)
glucoseoplossing voor injectie tot concentraties tussen 1 en 4 mg/ml.
YERVOY mag niet worden toegediend als een intraveneuze push- of bolusinjectie.
Bij gebruik in combinatie met nivolumab of in combinatie met nivolumab en chemotherapie moet
nivolumab als eerste gegeven worden, gevolgd door YERVOY en daarna chemotherapie (indien van
toepassing) op dezelfde dag. Gebruik aparte infuuszakken en filters voor iedere infusie.
Voor instructies over de bereiding en hantering van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie
rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Beoordelen van de PD-L1-status
Bij het beoordelen van de PD-L1-status van de tumor is het belangrijk dat dat gebeurt op basis van een
gevalideerde en gedegen methodologie.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Wanneer ipilimumab wordt gebruikt in combinatie, zie de Samenvatting van Productkenmerken van
de andere combinatiemiddelen voordat de behandeling wordt geïnitieerd. Voor aanvullende informatie
over waarschuwingen en voorzorgen geassocieerd met de behandeling met nivolumab, zie de
samenvatting van productkenmerken van nivolumab. De meeste immuungerelateerde bijwerkingen
verbeterden of verdwenen bij de juiste behandeling, waaronder het starten van corticosteroïden en
aanpassingen in de behandeling (zie rubriek 4.2). Immuungerelateerde bijwerkingen traden vaker op
wanneer nivolumab werd toegediend in combinatie met ipilimumab vergeleken met toediening van
nivolumab als monotherapie.
Cardiale en pulmonale bijwerkingen waaronder longembolie zijn ook gemeld bij
combinatiebehandeling. Patiënten moeten voortdurend worden gemonitord op cardiale en pulmonale
bijwerkingen, alsook op klinische tekenen, symptomen en laboratoriumafwijkingen die kunnen duiden
op verstoringen in de elektrolytenbalans en uitdroging voor en periodiek tijdens de behandeling.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab moet worden gestaakt in geval van levensbedreigende of
opnieuw optredende ernstige cardiale en pulmonale bijwerkingen (zie rubriek 4.2).
Patiënten moeten voortdurend worden gemonitord (tot minstens 5 maanden na de laatste dosis) omdat
een bijwerking met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab op ieder moment tijdens of
na onderbreken van de behandeling kan optreden.
Immuungerelateerde bijwerkingen
Ipilimumab is geassocieerd met inflammatoire bijwerkingen als gevolg van verhoogde of overmatige
immuunactiviteit (immuungerelateerde bijwerkingen), die waarschijnlijk in verband staan met het
werkingsmechanisme van ipilimumab. Immuungerelateerde bijwerkingen, die ernstig of
levensbedreigend kunnen zijn, kunnen betrekking hebben op het maagdarmkanaal, de lever, de huid,
het zenuwstelsel, het endocriene systeem of andere orgaansystemen. Hoewel de meeste
immuungerelateerde bijwerkingen tijdens de inductieperiode optraden, werd ook gemeld dat de eerste
symptomen maanden na de laatste dosis ipilimumab optraden. Tenzij er een alternatieve etiologie is
vastgesteld, moeten diarree, verhoogde frequentie van de stoelgang, bloed in de ontlasting, verhoogde
LFT's, rash en endocrinopathie, als inflammatoir en ipilimumab-gerelateerd worden beschouwd.
Vroege diagnose en adequate behandeling van de bijwerkingen zijn essentieel om levensbedreigende
complicaties te minimaliseren.
Systemische behandeling met hoge doses corticosteroïden met of zonder toegevoegde
immuunonderdrukkende therapie kan nodig zijn ter bestrijding van ernstige immuungerelateerde
bijwerkingen.
Specifieke op ipilimumab gerichte richtlijnen voor de bestrijding van immuungerelateerde
bijwerkingen worden hieronder beschreven, zowel voor gebruik als monotherapie als in combinatie
met nivolumab.
In geval van vermoeden van immuungerelateerde bijwerkingen dient een adequate evaluatie te worden
uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van de
bijwerking moet ipilimumab, of ipilimumab in combinatie met nivolumab worden gestaakt en
corticosteroïden worden toegediend. Als immunosuppressie met corticosteroïden wordt gebruikt voor
de behandeling van een bijwerking, moet het langzaam afbouwen met een duur van ten minste 1
maand worden gestart na verbetering. Het snel afbouwen kan leiden tot verergering of opnieuw
optreden van de bijwerking. Immunosuppressieve behandeling met behulp van andere geneesmiddelen
dan corticosteroïden zou moeten worden toegevoegd indien ondanks het gebruik van corticosteroïden
verergering of geen verbetering optreedt.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab dient niet te worden hervat zolang de patiënt
immunosuppressieve doses corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling ontvangt.
Om opportunistische infecties te voorkomen bij patiënten die een immunosuppressieve behandeling
krijgen, moeten profylactische antibiotica worden gebruikt.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab moet definitief worden gestaakt in geval van iedere
immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en voor iedere levensbedreigende
immuungerelateerde bijwerking.
Immuungerelateerde gastro-intestinale bijwerkingen
Ipilimumab als monotherapie
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige immuungerelateerde gastro-intestinale reacties. Overlijdens
ten gevolge van gastro-intestinale perforatie werden gemeld in klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie kregen in een fase 3-onderzoek naar
(inoperabel of gemetastaseerd) melanoom in een gevorderd stadium (MDX010-20, zie rubriek 5.1),
bedroeg de mediane tijd tot de eerste tekenen van ernstige of fatale (graad 3-5) immuungerelateerde
gastro-intestinale reacties 8 weken (spreidingsbreedte van 5 tot 13 weken) gerekend vanaf de start van
de behandeling. Met behulp van de in het protocol gespecificeerde behandelrichtlijnen trad in de
meeste gevallen (90%) een vermindering van de bijwerking (gedefinieerd als verbetering tot mild
[graad 1] of lager of tot de graad van ernst bij baseline) op, met een mediane tijd vanaf de eerste
symptomen tot vermindering van de bijwerking van 4 weken (spreidingsbreedte van 0,6 tot 22 weken).
Patiënten moeten worden gemonitord op gastro-intestinale klachten en symptomen die kunnen wijzen
op immuungerelateerde colitis of gastro-intestinale perforatie. De klinische symptomen kunnen
bestaan uit diarree, toename van het aantal ontlastingen, buikpijn, of bloederige faces met of zonder
koorts. In klinische onderzoeken werd immuungerelateerde colitis geassocieerd met tekenen van
ontsteking van het slijmvlies, met of zonder ulceraties, en lymfocytaire en neutrofiele infiltratie. Na
het in de handel brengen zijn er gevallen van infectie met/reactivering van cytomegalovirus (CMV)
gemeld bij patiënten met corticosteroïden refractaire immuungerelateerde colitis. Bij het optreden van
diarree of colitis dient ontlastingsonderzoek te worden uitgevoerd om infectieuze of andere
alternatieve etiologieën uit te sluiten.
Aanbevelingen voor de behandeling van diarree of colitis zijn gebaseerd op de ernst van de
symptomen (volgens NCI-CTCAE v4-classificatie voor graad van ernst). Patiënten met milde tot
matige (graad 1 of 2) diarree (een stijging met tot 6 stoelgangen per dag) of vermoedelijk milde tot
matige colitis (bv. buikpijn of bloed in de ontlasting) kunnen ipilimumab blijven gebruiken.
Symptomatische behandeling (bv. loperamide, vloeistofsubstitutie) en nauw toezicht worden
geadviseerd. Indien milde tot matige symptomen optreden of aanhouden gedurende 5-7 dagen, moet
de geplande dosis ipilimumab worden uitgesteld en dient behandeling met corticosteroïden (bv. oraal
prednison 1 mg/kg eenmaal daags of equivalent) te worden gestart. Indien een vermindering van de
graad van ernst tot graad 0-1 wordt bereikt of een herstel tot baseline, kan ipilimumab worden hervat
(zie rubriek 4.2).
Ipilimumab moet definitief worden gestaakt bij patiënten met ernstige (graad 3 of 4) diarree of colitis
(zie rubriek 4.2), en behandeling met systemisch hoog gedoseerde intraveneuze corticosteroïden dient
onmiddellijk gestart te worden. (In klinische onderzoeken werd methylprednisolon 2 mg/kg/dag
gebruikt). Zodra de diarree en andere symptomen onder controle zijn, kan worden gestart met de
geleidelijke afbouw van de corticosteroïden, op basis van klinisch oordeel. In klinische onderzoeken
leidde een snelle afbouw (over perioden < 1 maand) bij sommige patiënten tot terugkeer van diarree of
colitis. De patiënten moeten worden geëvalueerd op tekenen van gastro-intestinale perforatie of
peritonitis.
De ervaring in klinische onderzoeken met de behandeling van corticosteroïden refractaire diarree of
colitis is beperkt. Een ander immuunonderdrukkend middel in aanvulling op de behandeling met
corticosteroïden moet worden overwogen bij corticosteroïden refractaire immuungerelateerde colitis
als andere oorzaken (waaronder infectie met/reactivering van cytomegalovirus (CMV) beoordeeld met
virale PCR bij biopsie, en andere virale, bacteriële en parasitaire etiologie) zijn uitgesloten. In
klinische onderzoeken werd een enkele dosis infliximab 5 mg/kg toegevoegd tenzij dit gecontra-
indiceerd was. Infliximab mag niet worden gebruikt bij vermoeden van gastro-intestinale perforatie of
sepsis (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor infliximab).
Immuungerelateerde colitis
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ernstige diarree of colitis is bij ipilimumab in combinatie met nivolumab waargenomen (zie
rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op diarree en additionele symptomen van colitis,
zoals buikpijn en slijm of bloed in de stoelgang. Infecties en ziektegerelateerde etiologieën moeten
worden uitgesloten.
In het geval van diarree of colitis graad 4 moet ipilimumab in combinatie met nivolumab definitief
worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten.
Bij graad 3 diarree of colitis waargenomen met ipilimumab in combinatie met nivolumab, moet de
behandeling definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis
van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
In het geval van diarree of colitis graad 2 moet de behandeling met ipilimumab in combinatie met
nivolumab worden onderbroken. Persisterende diarree of colitis dient behandeld te worden met
corticosteroïden in een dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering
mag het gebruik van ipilimumab in combinatie met nivolumab worden hervat, indien nodig, na het
langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het starten met corticosteroïden verergering
of geen verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden worden verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten en moet ipilimumab in combinatie met nivolumab definitief worden
gestaakt.
Immuungerelateerde pneumonitis
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ernstige pneumonitis of interstitiële longziekte, waaronder fatale gevallen, zijn bij ipilimumab in
combinatie met nivolumab waargenomen (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gecontroleerd op
klachten en symptomen van pneumonitis, zoals radiologische veranderingen (bijv. focale
matglasopaciteit, vlekkerige filtraten), dyspneu en hypoxie. Infecties en ziektegerelateerde etiologieën
moeten worden uitgesloten.
In het geval van pneumonitis graad 3 of 4 moet ipilimumab in combinatie met nivolumab definitief
worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 2 tot 4 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten.
In het geval van (symptomatische) pneumonitis graad 2 moet het gebruik van ipilimumab in
combinatie met nivolumab worden onderbroken en moet worden gestart met corticosteroïden in een
dosis van 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering kan ipilimumab in combinatie
met nivolumab worden hervat na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het
starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden
worden verhoogd naar 2 tot 4 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet ipilimumab in
combinatie met nivolumab definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde levertoxiciteit
Ipilimumab als monotherapie
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige immuungerelateerde levertoxiciteit. Fataal leverfalen werd
gemeld in klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die ipilimumab 3 mg/kg kregen als monotherapie in MDX010-20, bedroeg de tijd tot de
eerste symptomen van matige tot ernstige of fatale (graad 2-5) immuungerelateerde
levertoxiciteit 3 tot 9 weken, gerekend vanaf de start van de behandeling. Bij het volgen van de
protocol-specifieke behandelrichtlijnen, bedroeg de tijd tot vermindering van
toxiciteit 0,7 tot 2 weken.
Levertransaminase en bilirubine moeten worden geëvalueerd vóór elke dosis ipilimumab, omdat
vroegtijdige veranderingen van laboratoriumwaarden kunnen wijzen op het optreden van
immuungerelateerde hepatitis (zie rubriek 4.2). Verhoogde LFT's kunnen ontstaan zonder klinische
symptomen. Stijgingen van ASAT en ALAT of totaal bilirubine moeten worden geëvalueerd om
andere oorzaken van leverschade uit te sluiten, waaronder infecties, tumorprogressie of comedicatie,
en moeten worden gemonitord tot ze verminderen. Leverbiopten van patiënten met
immuungerelateerde levertoxicitiet vertoonden tekenen van acute ontsteking (neutrofielen, lymfocyten
en macrofagen).
Voor patiënten met graad 2 stijging van transaminase of totaal bilirubine, moet de geplande dosis
ipilimumab worden uitgesteld en moeten de LFT's worden gemonitord tot ze verminderen. Na
verbetering mag ipilimumab worden hervat (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met graad 3 of 4 stijging van transaminase of totaal bilirubine moet de behandeling
definitief worden gestaakt (zie rubriek 4.2) en behandeling met systemisch hoog gedoseerde
intraveneuze corticosteroïden (bv. methylprednisolon 2 mg/kg per dag of equivalent) dient
onmiddellijk gestart te worden. Bij deze patiënten moeten de LFT's worden gemonitord tot ze
genormaliseerd zijn. Zodra de symptomen verdwenen zijn en de LFT's tonen een aanhoudende
verbetering of terugkeer naar baseline, kan op basis van klinisch oordeel met het afbouwen van de
corticosteroïden worden begonnen. Het afbouwen moet gebeuren gedurende een periode van
minstens 1 maand. Verhoogde LFT's tijdens het afbouwen kunnen worden bijgesteld door een
verhoging van de dosis corticosteroïden en door een langzamer afbouwproces.
Bij patiënten met aanzienlijk verhoogde LFT's die refractair zijn voor de behandeling met
corticosteroïden, kan het toevoegen van een alternatief immuunonderdrukkend middel aan het regime
met corticosteroïden worden overwogen. In klinische onderzoeken werd mycofenolaat-mofetil
gebruikt bij patiënten die geen respons vertoonden op de behandeling met corticosteroïden, of die een
verhoging van de LFT's vertoonden tijdens het afbouwen van corticosteroïden en die niet reageerden
op een dosisverhoging van de corticosteroïden (zie de Samenvatting van de Productkenmerken voor
mycofenolaat-mofetil).
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ernstige hepatitis is waargenomen met ipilimumab in combinatie met nivolumab (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en symptomen van hepatitis, zoals verhoogde
transaminasen en totaal bilirubine. Infecties en ziektegerelateerde etiologieën moeten worden
uitgesloten.
In het geval van graad 3 of 4 transaminasen of verhoogde totale bilirubine, moet ipilimumab in
combinatie met nivolumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in
een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
Bij verhoogde transaminasen of totaal bilirubine graad 2 moet de behandeling met ipilimumab in
combinatie met nivolumab worden onderbroken. Behandelen met corticosteroïden in een dosis van 0,5
tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten indien deze laboratoriumwaarden persisteren. Na
verbetering mag het gebruik van ipilimumab in combinatie met nivolumab worden hervat, indien
nodig, na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien ondanks het starten met
corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis corticosteroïden worden
verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet ipilimumab in combinatie
met nivolumab definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde bijwerkingen van de huid
Voorzichtigheid is geboden als het gebruik van ipilimumab of ipilimumab in combinatie met
nivolumab wordt overwogen bij een patiënt die eerder een ernstige of levensbedreigende bijwerking
van de huid heeft gehad op een eerdere immuunstimulerende anti-kankerbehandeling.
Ipilimumab als monotherapie
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige bijwerkingen van de huid die immuungerelateerd kunnen
zijn. Zeldzame gevallen van toxische epidermale necrolyse (TEN) (waaronder Steven Johnson
Syndroom) zijn gemeld, sommige met fatale afloop. Zeldzame gevallen van geneesmiddelexantheem
met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) werden ook gemeld in klinische onderzoeken en
postmarketing (zie rubriek 4.8).
DRESS komt tot uiting als een rash met eosinofilie, geassocieerd met een of meer van de volgende
kenmerken: koorts, lymfadenopathie, gezichtsoedeem en betrokkenheid van de interne organen (lever,
nier en long). DRESS heeft als eigenschap dat er een lange latentieperiode kan zitten (twee tot acht
weken) tussen blootstelling aan het geneesmiddel en optreden van de ziekte.
Door ipilimumab geïnduceerde rash en pruritus waren overwegend mild of matig van aard
(graad 1 of 2) en reageerden op symptomatische behandeling. Bij patiënten die ipilimumab 3 mg/kg
kregen als monotherapie in MDX010-20, bedroeg de mediane tijd tot de eerste symptomen van matige
tot ernstige of fatale (graad 2-5) bijwerkingen van de huid 3 weken (spreidingsbreedte
van 0,9 -16 weken), gerekend vanaf de start van de behandeling. Bij het volgen van
protocol-gespecificeerde behandelrichtlijnen, trad in de meeste gevallen (87%) een vermindering van
de bijwerkingen op, met een mediane tijd vanaf de eerste symptomen tot vermindering van 5 weken
(spreidingsbreedte van 0,6 tot 29 weken).
Door ipilimumab geïnduceerde rash en pruritus moeten worden behandeld op basis van de graad van
ernst. Patiënten met milde tot matige (graad 1 of 2) rash kunnen de behandeling met ipilimumab
voortzetten met symptomatische behandeling (bv. antihistaminica). Voor milde tot matige rash of
milde pruritus die gedurende 1 tot 2 weken aanhoudt en niet verbetert met lokale corticosteroïden,
moet behandeling met orale corticosteroïden worden gestart (bv. prednison 1 mg/kg eenmaal daags of
equivalent).
Bij patiënten met een ernstige (graad 3) rash, moet de geplande dosis ipilimumab worden uitgesteld.
Wanneer de initiële symptomen verbeteren tot mild (graad 1) of verdwijnen, kan de behandeling met
ipilimumab worden hervat (zie rubriek 4.2).
Ipilimumab moet permanent worden stopgezet bij patiënten met een zeer ernstige (graad 4) rash of
ernstige (graad 3) pruritus (zie rubriek 4.2), en behandeling met systemisch hoog gedoseerde
intraveneuze corticosteroïden (bv. methylprednisolon 2 mg/kg/dag) dient onmiddellijk gestart te
worden. Zodra de rash of pruritus onder controle is, dient op basis van klinisch oordeel begonnen te
worden met het afbouwen van corticosteroïden. Het afbouwen moet gebeuren gedurende een periode
van minstens 1 maand.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ernstige rash is waargenomen met ipilimumab in combinatie met nivolumab (zie rubriek 4.8). De
behandeling met ipilimumab in combinatie met nivolumab moet tijdelijk worden onderbroken in geval
van een graad 3 rash en worden gestaakt in geval van een graad 4 rash. Ernstige rash moet worden
behandeld met hoge doses corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag
methylprednisolonequivalenten.
Zeldzame gevallen van SJS en TEN zijn gemeld, waarvan sommige met fatale afloop. Als klachten of
symptomen van SJS of TEN optreden, moet de behandeling met ipilimumab in combinatie met
nivolumab worden gestaakt en de patiënt verwezen worden naar een gespecialiseerde afdeling voor
beoordeling en behandeling. Als de patiënt SJS of TEN heeft gekregen bij gebruik van nivolumab of
nivolumab in combinatie met ipilimumab, wordt aanbevolen om de behandeling permanent te staken
(zie rubriek 4.2).
Immuungerelateerde neurologische reacties
Ipilimumab als monotherapie
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige immuungerelateerde neurologische bijwerkingen. Fataal
Guillain-Barré-syndroom is gemeld in klinische onderzoeken. Er werden ook op myasthenia gravis
lijkende symptomen gemeld (zie rubriek 4.8). Patiënten kunnen spierzwakte vertonen. Er kan ook
sensorische neuropathie optreden.
Onverklaarbare motorische neuropathie, spierzwakte of sensorische neuropathie die langer
dan 4 dagen aanhoudt, moeten worden geëvalueerd, en niet-inflammatoire oorzaken zoals
ziekteprogressie, infecties, metabole syndromen en comedicatie, moeten worden uitgesloten. Bij
patiënten met matige (graad 2) (motorische met of zonder sensorische) neuropathie die waarschijnlijk
in verband staan met ipilimumab, moet de geplande dosis worden uitgesteld. Wanneer de
neurologische symptomen weer baseline bereikt hebben, kan de patiënt ipilimumab hervatten (zie
rubriek 4.2).
Ipilimumab moet definitief worden gestaakt bij patiënten met ernstige (graad 3 of 4) sensorische
neuropathie die vermoedelijk in verband staat met ipilimumab (zie rubriek 4.2). De patiënten moeten
worden behandeld volgens de lokale richtlijnen voor het behandelen van sensorische neuropathie, en
toediening van intraveneuze corticosteroïden (bv. methylprednisolon 2 mg/kg/dag) dient onmiddellijk
te worden gestart.
Progressieve tekenen van motorische neuropathie moeten als immuungerelateerd worden beschouwd
en als dusdanig worden behandeld. Ipilimumab moet permanent worden stopgezet bij patiënten met
ernstige (graad 3 of 4) motorische neuropathie, ongeacht de oorzaak (zie rubriek 4.2).
Immuungerelateerde nefritis en verstoorde nierfunctie
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ernstige nefritis en nierfunctiestoornis zijn waargenomen bij ipilimumab in combinatie met nivolumab
(zie rubriek 4.8). Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en symptomen van nefritis of
nierfunctiestoornis. De meeste patiënten vertonen een asymptomatische stijging van serumcreatinine.
Ziektegerelateerde etiologieën moeten worden uitgesloten.
In het geval van een serumcreatinine-verhoging graad 4 moet ipilimumab in combinatie met
nivolumab definitief worden gestaakt en moet worden gestart met corticosteroïden in een dosis van 1
tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten.
In het geval van een serumcreatinine-verhoging graad 2 of 3 moet de behandeling met ipilimumab in
combinatie met nivolumab worden onderbroken en moet worden gestart met corticosteroïden in een
dosis van 0,5 tot 1 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten. Na verbetering kan ipilimumab in
combinatie met nivolumab worden hervat na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Indien
ondanks het starten met corticosteroïden verergering of geen verbetering optreedt, moet de dosis
corticosteroïden worden verhoogd naar 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten en moet
ipilimumab in combinatie met nivolumab definitief worden gestaakt.
Immuungerelateerde endocrinopathie
Ipilimumab als monotherapie
Ipilimumab kan ontsteking van de organen van het endocriene systeem veroorzaken, zich uitend als
hypofysitis, hypopituïtarisme, bijnierinsufficiëntie, hypothyreoïdie, type 1 diabetes mellitus en
diabetische ketoacidose (zie rubrieken 4.2 en 4.8) en patiënten kunnen niet-specifieke symptomen
hebben die op andere oorzaken lijken zoals hersenmetastase of onderliggende ziekte. De meest
voorkomende klinische presentatie bestaat uit hoofdpijn en vermoeidheid. De symptomen kunnen ook
bestaan uit defecten in het gezichtsveld, gedragsveranderingen, verstoorde elektrolytenbalans en
hypotensie. Adrenale crisis als oorzaak van de symptomen van de patiënt moet worden uitgesloten.
Klinische ervaring met aan ipilimumab-geassocieerde endocrinopathie is beperkt.
Bij patiënten die ipilimumab 3 mg/kg kregen als monotherapie in MDX010-20, bedroeg de tijd tot de
eerste symptomen van matige tot zeer ernstige (graad 2-4) immuungerelateerde endocrinopathie 7 tot
bijna 20 weken, gerekend vanaf de start van de behandeling. Immuungerelateerde endocrinopathie
waargenomen in klinische onderzoeken kon over het algemeen onder controle worden gekregen met
immuunonderdrukkende therapie en hormoonvervangende therapie.
Bij tekenen van een adrenale crisis zoals ernstige dehydratie, hypotensie of shock, is onmiddellijke
toediening van intraveneuze corticosteroïden met mineralocorticoïde activiteit aanbevolen; de patiënt
moet ook worden nagekeken op de aanwezigheid van sepsis of infecties. Bij tekenen van
bijnierinsufficiëntie, zonder adrenale crisis, moeten verdere onderzoeken, waaronder
laboratoriumonderzoek en beeldvorming, worden overwogen. Evaluatie van de laboratoriumresultaten
voor beoordeling van de endocriene functie kan worden uitgevoerd voordat de behandeling met
corticosteroïden wordt gestart. Als de beeldvorming van de hypofyse of de laboratoriumtests van de
endocriene functie abnormaal zijn, dan wordt een korte kuur met hoog gedoseerde corticosteroïden
(bv. dexamethason 4 mg elke 6 uur of equivalent) aanbevolen als behandeling voor de ontsteking van
de aangetaste klier en moet de geplande dosis ipilimumab worden uitgesteld (zie rubriek 4.2).
Momenteel is niet bekend of de behandeling met corticosteroïden de klierfunctie herstelt. Ook moet
een geschikte hormoonvervanging worden gestart. Langdurige hormoonvervanging kan nodig zijn.
Bij symptomatische diabetes dient het gebruik van ipilimumab te worden onderbroken en, indien
nodig, dient substitutie voor insuline te worden gestart. Het controleren van de suikerspiegel moet
worden voortgezet om zeker te zijn dat er geschikte substitutie voor insuline wordt gebruikt.
Ipilimumab moet definitief worden gestaakt in geval van levensbedreigende diabetes.
Zodra de symptomen of de laboratoriumafwijkingen onder controle zijn en een algemene verbetering
bij de patiënt merkbaar is, kan de behandeling met ipilimumab worden hervat en dient op basis van
klinisch oordeel begonnen te worden met het afbouwen van de corticosteroïden. Het afbouwen moet
gebeuren gedurende een periode van minstens 1 maand.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ernstige endocrinopathieën, waaronder hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie
(waaronder secundaire bijnierinsufficiëntie), hypofysitis (waaronder hypopituïtarisme), diabetes
mellitus en diabetische ketoacidose zijn waargenomen met ipilimumab in combinatie met nivolumab
(zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op klinische klachten en symptomen van endocrinopathieën en
op hyperglykemie en veranderingen in de schildklierfunctie (bij aanvang van de behandeling,
periodiek tijdens de behandeling en zoals geïndiceerd op basis van klinische evaluatie). Patiënten
kunnen last hebben van vermoeidheid, hoofdpijn, veranderingen in mentaal welbevinden, buikpijn,
afwijkende stoelgang en hypotensie, of niet-specifieke symptomen die kunnen lijken op andere
oorzaken zoals hersenmetastasen of onderliggende ziekte. Alleen indien er een andere etiologie is
gevonden, moeten klachten of symptomen van endocrinopathieën beschouwd worden als zijnde
immuungerelateerd.
Bij symptomatische hypothyreoïdie, moet het gebruik van ipilimumab in combinatie met nivolumab
worden onderbroken en, indien nodig, dient een behandeling met hormonale substitutie voor het
schildklierhormoon te worden geïnitieerd. Bij symptomatische hyperthyreoïdie moet het gebruik van
ipilimumab in combinatie met nivolumab achterwege worden gelaten en, indien nodig, dient een
behandeling met antithyreoïde medicatie te worden geïnitieerd. Corticosteroïden in een dosis van 1 tot
2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten dienen ook te worden overwogen als er een vermoeden is
van acute ontsteking van de schildklier. Na verbetering mag het gebruik van ipilimumab in combinatie
met nivolumab worden hervat, indien nodig, na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. De
schildklierfunctie moet worden gemonitord om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie
wordt gebruikt. Ipilimumab in combinatie met nivolumab moet definitief worden gestaakt in geval van
levensbedreigende hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie.
Bij symptomatische graad 2 bijnierinsufficiëntie, moet ipilimumab in combinatie met nivolumab
worden onderbroken en, indien nodig, moet hormonale substitutie voor fysiologische corticosteroïden
worden gestart. Ipilimumab dient definitief te worden gestaakt in geval van ernstige (graad 3) of
levensbedreigende (graad 4) bijnierinsufficiëntie. De adrenale functie en hormoonspiegels moeten
worden gecontroleerd om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie voor het corticosteroïd
wordt gebruikt.
Bij symptomatische graad 2 of 3 hypofysitis moet het gebruik van ipilimumab in combinatie met
nivolumab worden onderbroken en, indien nodig, dient een geschikte hormonale substitutietherapie te
worden gestart. Corticosteroïden in een dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag methylprednisolonequivalenten
dienen ook te worden overwogen als er een vermoeden is van acute ontsteking van de hypofyse. Na
verbetering mag het gebruik van ipilimumab in combinatie met nivolumab worden hervat, indien
nodig, na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Ipilimumab dient definitief te worden gestaakt
in geval van levensbedreigende (graad 4) hypofysitis. De hypofysefunctie moet worden gemonitord
om zeker te zijn dat er geschikte hormonale substitutie wordt gebruikt.
Bij symptomatische diabetes dient het gebruik van ipilimumab in combinatie met nivolumab te
worden onderbroken en, indien nodig, dient substitutie voor insuline te worden gestart. Het
controleren van de suikerspiegel moet worden voortgezet om zeker te zijn dat er geschikte substitutie
voor insuline wordt gebruikt. Ipilimumab in combinatie met nivolumab moet definitief worden
gestaakt in geval van levensbedreigende diabetes.
Infuusreactie
Ipilimumab als monotherapie of in combinatie met nivolumab
Ernstige infuusreacties zijn gemeld in klinische onderzoeken met ipilimumab of ipilimumab in
combinatie met nivolumab (zie rubriek 4.8). In geval van ernstige of levensbedreigende infuusreacties
moet de infusie met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab worden gestaakt en
geschikte medische behandeling worden gestart. Patiënten met lichte of matige infuusreacties kunnen
ipilimumab of ipilimumab in combinatie met nivolumab krijgen indien nauwlettend gemonitord en
met gebruik van premedicatie volgens lokale behandelrichtlijnen voor profylaxe van infuusreacties.
Andere immuungerelateerde bijwerkingen
Ipilimumab als monotherapie
De volgende bijwerkingen die vermoedelijk immuungerelateerd zijn, werden gemeld bij patiënten die
met ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie werden behandeld in MDX010-20: uveïtis, eosinofilie,
verhoogde lipase en glomerulonefritis. Verder werden ook iritis, hemolytische anemie, verhoogde
amylase, multi-orgaanfalen en pneumonitis gemeld bij patiënten die met ipilimumab 3 mg/kg +
gp100 peptidevaccin werden behandeld in MDX010-20. Gevallen van Vogt-Koyanagi-Harada
syndroom, sereuze netvliesloslating en niet-infectieuze cystitis zijn post-marketing gemeld (zie
rubrieken 4.2 en 4.8).
Wanneer deze reacties ernstig zijn (graad 3 of 4), kunnen onmiddellijke behandeling met systemisch
hoog gedoseerde corticosteroïden en stopzetting van ipilimumab nodig zijn (zie rubriek 4.2). Voor aan
ipilimumab gerelateerde uveïtis, iritis, sereuze netvliesloslating of episcleritis, moeten lokale
corticosteroïde-oogdruppels worden overwogen indien medisch geïndiceerd. Transiënt verlies van het
gezichtsvermogen is gemeld bij patiënten met aan ipilimumab gerelateerde oogontstekingen.
Afstoting van een orgaantransplantaat is gerapporteerd in de postmarketingsetting bij patiënten die
behandeld werden met ipilimumab. Behandeling met ipilimumab kan het risico op afstoting verhogen
bij ontvangers van een orgaantransplantaat. Het voordeel van de behandeling met ipilimumab moet bij
deze patiënten worden afgewogen tegen het risico van eventuele orgaanafstoting.
Ipilimumab als monotherapie of in combinatie met een PD-1- of PD-L1-remmer.
Hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH) is waargenomen bij behandeling met ipilimumab als
monotherapie en ipilimumab in combinatie met een PD
-1- of PD
-L1-remmer (waaronder nivolumab).
Voorzichtigheid is geboden wanneer ipilimumab wordt toegediend als monotherapie of in combinatie
met een PD
-1- of PD
-L1-remmer. Als HLH wordt bevestigd, moet de toediening van ipilimumab of
ipilimumab in combinatie met een PD
-1- of PD
-L1-remmer worden stopgezet en een behandeling
voor HLH worden ingesteld.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
De volgende immuungerelateerde bijwerkingen werden gemeld bij minder dan 1% van de patiënten
die werden behandeld met ipilimumab combinatie met nivolumab in klinische onderzoeken met
verschillende doseringen en tumortypes: pancreatitis, uveïtis, demyelinisatie, auto-immune
neuropathie (waaronder parese van nervus facialis en nervus abducens), Guillain-Barré-syndroom,
myasthenia gravis, myastheen syndroom, aseptische meningitis, encefalitis, gastritis, sarcoïdose,
duodenitis, myositis, myocarditis en rabdomyolyse. Gevallen van Vogt-Koyanagi-Harada syndroom,
sereuze netvliesloslating en niet-infectieuze cystitis zijn post-marketing gemeld (zie rubrieken 4.2
en 4.8). Transiënt verlies van het gezichtsvermogen is gemeld bij patiënten met aan ipilimumab
gerelateerde oogontstekingen.
In geval van vermoeden van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een adequate evaluatie te
worden uitgevoerd om de etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de
ernst van de bijwerking moet ipilimumab in combinatie met nivolumab worden gestaakt en
corticosteroïden worden toegediend. Na verbetering kan ipilimumab in combinatie met nivolumab
worden hervat na het langzaam afbouwen van corticosteroïden. Ipilimumab in combinatie met
nivolumab moet definitief worden gestaakt in geval van iedere ernstige immuungerelateerde
bijwerking die opnieuw optreedt en voor iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking.
Gevallen van myotoxiciteit (myositis, myocarditis en rabdomyolyse) zijn gemeld met ipilimumab in
combinatie met nivolumab, sommige daarvan met fatale afloop. Als een patiënt tekenen en
symptomen van myotoxiciteit heeft, moet de patiënt nauwlettend worden gemonitord en direct worden
doorverwezen naar een specialist voor beoordeling en behandeling. Op basis van de ernst van de
myotoxiciteit moet ipilimumab in combinatie met nivolumab tijdelijk worden onderbroken of
definitief worden gestaakt (zie rubriek 4.2) en dient de juiste behandeling te worden gestart.
De diagnose van myocarditis vereist een hoge verdenkingsindex. Patiënten met cardiale of cardio-
pulmonale symptomen moeten worden beoordeeld op potentiële myocarditis. Bij verdenking van
myocarditis, dient direct te worden gestart met een hoge dosis steroïden (prednison 1 tot 2 mg/kg/dag
of methylprednisolon 1 tot 2 mg/kg/dag) en dient er direct een cardiologische consultatie met
anamnese te worden gestart volgens de huidige klinische richtlijnen. Wanneer de diagnose myocarditis
wordt vastgesteld, dient ipilimumab in combinatie met nivolumab te worden onderbroken of
permanent te worden gestaakt (zie rubriek 4.2).
Ziektespecifieke voorzorgen
Melanoom
Patiënten met oculair melanoom, primair CNS melanoom en actieve hersenmetastasen, werden
uitgesloten van deelname aan studie MDX010-20 (zie rubriek 5.1).
Patiënten met oculair melanoom werden uitgesloten van deelname aan studie CA184-169. Patiënten
met hersenmetastasen werden echter wel geïncludeerd in dit onderzoek als zij geen neurologische
symptomen hadden die gerelateerd waren aan gemetastaseerde hersenlaesies en als zij geen
behandeling met systemische corticosteroïden nodig hadden of kregen in de 10 dagen voorafgaand aan
de behandeling met ipilimumab (zie rubriek 5.1).
Patiënten met oculair melanoom, actieve hersenmetastasen en eerdere behandeling met ipilimumab
werden uitgesloten van deelname aan de pediatrische studie CA184070 (zie rubriek 5.1).
Patiënten met oculair melanoom, actieve hersenmetastasen en eerdere behandeling met middelen
gericht tegen CTLA-4, PD-1, PD-L1 of CD137 werden uitgesloten van deelname aan de pediatrische
studie CA184178 (zie rubriek 5.1).
Patiënten met een baseline performance score 2, actieve hersenmetastasen of auto-immuunziekte en
patiënten die behandeld worden met systemische immunosuppressiva voorafgaand aan deelname aan
het onderzoek werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken met ipilimumab in
combinatie met nivolumab. Patiënten met oog-/uveamelanoom werden uitgesloten van deelname aan
klinische onderzoeken bij melanoom. Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab met
voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico
tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.
In vergelijking met nivolumab monotherapie is er alleen een toename in PFS voor de combinatie van
ipilimumab met nivolumab aangetoond bij patiënten met lage tumor PD-L1 expressie. De verbetering
in OS was gelijk voor ipilimumab in combinatie met nivolumab en nivolumab als monotherapie bij
patiënten met een hoge tumor-PD-L1-expressie (PD- L1 1%). Voordat de behandeling met de
combinatie wordt gestart, wordt artsen geadviseerd om de individuele patiënten en eigenschappen van
de tumor nauwkeurig te beoordelen, waarbij de waargenomen voordelen en toxiciteit van de
combinatie in vergelijking met nivolumab als monotherapie in overweging moeten worden genomen
(zie rubriek 4.8 en 5.1).
Het gebruik van ipilimumab in combinatie met nivolumab bij melanoompatiënten met snel
progressieve ziekte.
Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van ipilimumab in combinatie met
nivolumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met snel progressieve ziekte (zie
rubriek 5.1).
Niercelcarcinoom
Patiënten met een geschiedenis van gelijktijdige hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte, of
medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immunosuppressie nodig is, werden
uitgesloten van deelname aan de klinische studies met ipilimumab in combinatie met nivolumab (zie
rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet ipilimumab in combinatie met
nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het
mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.
Niet-kleincellige longkanker
Patiënten met actieve auto-immuunziekte, symptomatische interstitiële longziekte, medische
aandoeningen waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, actieve
(onbehandelde) hersenmetastasen, die eerder systemische behandeling kregen voor gevorderde ziekte
of die sensibiliserende EGFR-mutaties, of ALK-translocaties hadden, werden uitgesloten van
deelname aan de registratiestudie bij eerstelijnsbehandeling van NSCLC (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Er
zijn beperkte gegevens beschikbaar bij oudere patiënten ( 75 jaar) (zie rubriek 5.1). Bij deze
patiënten moet ipilimumab in combinatie met nivolumab en chemotherapie met voorzichtigheid
worden gebruikt na zorgvuldige baten-risicoanalyse per individuele patiënt.
Maligne pleuraal mesothelioom
Patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële
longziekte, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarvoor systemische
immunosuppressie nodig was, en hersenmetastasen (tenzij operatief gereseceerd of behandeld met
stereotaxische radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden vóór inclusie in de studie) werden
uitgesloten van deelname aan de pivotale studie naar eerstelijns behandeling van MPM (zie rubriek 4.5
en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar zijn, moet ipilimumab in combinatie met nivolumab met
voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging van het mogelijke risico
tegen het mogelijke voordeel op een individuele basis.
dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score 2, actieve hersenmetastasen of leptomeningeale
metastasen, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor systemische
immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken naar
dMMR of MSI-H gemetastaseerd CRC (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er geen gegevens beschikbaar
zijn, moet ipilimumab in combinatie met nivolumab met voorzichtigheid worden gebruikt in deze
populaties na zorgvuldige afweging op individuele basis van het mogelijke risico tegen het mogelijke
voordeel.
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
Patiënten met een baseline performance score 2, een voorgeschiedenis van hersenmetastasen, actieve
auto-immuunziekte, medische aandoeningen waarvoor behandeling met systemische
immunosuppressie nodig was, of met een hoog risico op bloedingen of fistels als gevolg van
aantoonbare doorbraak van de tumor naar organen grenzend aan het oesofaguscarcinoom, werden
uitgesloten van deelname aan het klinische onderzoek naar OSCC (zie rubriek 4.5 en 5.1). Omdat er
geen gegevens beschikbaar zijn, moet nivolumab in combinatie met ipilimumab of chemotherapie met
voorzichtigheid worden gebruikt in deze populaties na zorgvuldige afweging op individuele basis van
het mogelijke risico tegen het mogelijke voordeel.
In het onderzoek voor eerstelijnsbehandeling van OSCC werd binnen 4 maanden een hoger aantal
overlijdens waargenomen bij nivolumab in combinatie met ipilimumab vergeleken met
chemotherapie. Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van ipilimumab in
combinatie met nivolumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met slechtere
prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte (zie rubriek 5.1).
Patiënten met auto-immuunziekte
Patiënten met auto-immuunziekte in de voorgeschiedenis (anders dan vitiligo en adequaat
gecontroleerde endocriene afwijkingen zoals hypothyreoïdie), inclusief diegenen die systemische
immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben voor pre-existerende actieve auto-immuunziekte
of ter voorkoming van orgaantransplantatieafstoting, werden niet geëvalueerd in klinische
onderzoeken. Ipilimumab is een T-cel-potentiator die de immuunrespons mogelijk maakt (zie
rubriek 5.1) en die immuunonderdrukkende therapie kan verstoren, met als gevolg een exacerbatie van
de onderliggende ziekte of een verhoogd risico op afstoting van het transplantaat. Ipilimumab moet
worden vermeden bij patiënten met ernstige actieve auto-immuunziekten waarbij verdere
immuunactivering mogelijk onmiddellijk levensbedreigend kan worden. Bij andere patiënten met een
voorgeschiedenis van auto-immuunziekte moet ipilimumab met voorzichtigheid worden gebruikt na
zorgvuldige baten-risico analyse per individuele patiënt.
Patiënten op een natriumarm dieet
Dit geneesmiddel bevat 23 mg natrium per 10 ml flacon en 92 mg natrium per 40 ml flacon, wat
overeenkomt met respectievelijk 1,15% en 4,60% van de door de WHO aanbevolen maximale
dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. Dit dient in overweging te worden genomen
bij de behandeling van patiënten op een natriumarm dieet.
Gelijktijdige toediening met vemurafenib
In een fase 1-onderzoek werden asymptomatische graad 3-verhogingen van transaminasen
(ALAT/ASAT > 5 × ULN) en bilirubine (totaal bilirubine > 3 × ULN) gemeld bij gelijktijdige
toediening van ipilimumab (3 mg/kg) en vemurafenib (960 mg tweemaal daags of 720 mg tweemaal
daags). Op basis van deze voorlopige data wordt het gelijktijdig gebruik van ipilimumab en
vemurafenib niet aanbevolen.
Opeenvolgende toediening met vemurafenib
In een fase 2-onderzoek waarbij vemurafenib gevolgd door 10 mg/kg ipilimumab werden toegediend
aan patiënten met gemetastaseerd melanoom met een BRAF-mutatie, werd een hogere incidentie van
graad 3+ huidreacties waargenomen dan bij behandeling met alleen ipilimumab. Voorzichtigheid is
geboden als ipilimumab na vemurafenib wordt toegediend.
Pediatrische patiënten
Beperkte veiligheidsdata en geen op de lange termijn zijn beschikbaar over het gebruik van
ipilimumab bij adolescenten van 12 jaar en ouder.
Er zijn alleen zeer beperkte gegevens beschikbaar over kinderen jonger dan 12 jaar. Daarom dient
ipilimumab niet te worden gebruikt bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Voordat de behandeling met ipilimumab als monotherapie bij adolescenten van 12 jaar en ouder kan
worden gestart, worden artsen geadviseerd om de individuele patiënt zeer zorgvuldig te beoordelen.
Hierbij moet rekening worden gehouden met de beperkte hoeveelheid beschikbare data, de
waargenomen voordelen en de toxiciteit van ipilimumab als monotherapie bij de pediatrische
populatie (zie rubriek 4.8 en 5.1).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Ipilimumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat niet gemetaboliseerd wordt door cytochroom-
P450-enzymen (CYP) noch door andere geneesmiddelen metaboliserende enzymen.
Een geneesmiddelinteractieonderzoek van ipilimumab toegediend bij volwassenen alleen en in
combinatie met chemotherapie (dacarbazine of paclitaxel/carboplatine) is uitgevoerd waarbij de
interactie is beoordeeld met CYP-isozymen (in het bijzonder CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 en
CYP3A4) bij patiënten met melanoom in een gevorderd stadium die nog niet behandeld zijn. Er is
geen klinisch relevante farmacokinetische geneesmiddelinteractie waargenomen tussen ipilimumab en
paclitaxel/carboplatine, dacarbazine of het metaboliet daarvan, 5-aminoimidazol-4-carboxamine
(AIC).
Andere vormen van interactie
Corticosteroïden
Het gebruik van systemische corticosteroïden voordat met ipilimumab wordt gestart, moet worden
vermeden want ze kunnen de farmacodynamische activiteit en doeltreffendheid van ipilimumab
verstoren. Systemische corticosteroïden of andere immuunonderdrukkende middelen kunnen echter
worden gebruikt na start van de behandeling met ipilimumab voor de behandeling van
immuungerelateerde bijwerkingen. Het gebruik van systemische corticosteroïden na start van de
behandeling met ipilimumab lijkt de doeltreffendheid van ipilimumab niet te verstoren.
Antistollingsmiddelen
Het is bekend dat het gebruik van antistollingsmiddelen het risico op gastro-intestinale bloeding kan
verhogen. Aangezien gastro-intestinale bloeding een bijwerking is van ipilimumab (zie rubriek 4.8),
dienen patiënten die aanvullende antistolling nodig hebben nauwkeurig te worden gemonitord.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van ipilimumab bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Humaan IgG1 passeert de placenta. Het mogelijke
risico van de behandeling voor de foetus in ontwikkeling is onbekend. YERVOY is niet aanbevolen
tijdens de zwangerschap of bij vruchtbare vrouwen die geen doeltreffende anticonceptie toepassen,
tenzij het klinisch voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.
Borstvoeding
Ipilimumab is gevonden in een erg lage concentratie in melk van cynomolgus apen die behandeld
werden tijdens de zwangerschap. Het is niet bekend of ipilimumab in de moedermelk wordt
uitgescheiden. Uitscheiding van IgG's in de moedermelk is in het algemeen beperkt en IgG's hebben
een lage orale biologische beschikbaarheid. Het is niet te verwachten dat er significante systemische
blootstelling van het kind is en er worden geen effecten op de borstgevoede baby's of kinderen
voorzien. Vanwege de kans op bijwerkingen bij borstgevoede kinderen, moet er echter een beslissing
worden genomen of de borstvoeding moet worden gestopt of om de YERVOY behandeling te
stoppen, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind moet worden afgewogen tegen het
voordeel van de behandeling met YERVOY voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen studies voor het evalueren van het effect van ipilimumab op de vruchtbaarheid
uitgevoerd. Het effect van ipilimumab op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is dus
onbekend.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
YERVOY heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Omdat vermoeidheid een van de mogelijke bijwerkingen is (zie rubriek 4.8), moet patiënten worden
geadviseerd voorzichtigheid te betrachten bij het autorijden of bij het bedienen van machines tot ze er
zeker van zijn dat ipilimumab bij hen geen negatief effect heeft.
4.8 Bijwerkingen
Ipilimumab als monotherapie (zie rubriek 4.2)
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ipilimumab is toegediend aan ongeveer 10.000 patiënten in een klinisch programma voor het
evalueren van het gebruik met verschillende doses en verschillende tumortypes. Tenzij anders
aangeduid, wijzen de onderstaande gegevens op blootstelling aan ipilimumab in een dosis van 3 mg/kg
in klinische onderzoeken naar melanoom. In het fase 3-onderzoek MDX010-20, (zie rubriek 5.1)
kregen de patiënten een mediaan aantal van 4 doses (spreidingsbreedte van 1-4).
Ipilimumab wordt het meest geassocieerd met bijwerkingen als gevolg van een verhoogde of
overmatige immuunactiviteit. De meeste van deze bijwerkingen, ook de ernstige bijwerkingen,
verdwenen na aanvang van de geschikte medische behandeling of stopzetting van ipilimumab (zie
rubriek 4.4 voor het omgaan met immuungerelateerde bijwerkingen).
Bij patiënten die in MDX010-20 3 mg/kg ipilimumab als monotherapie kregen, waren de meest
gemelde bijwerkingen ( 10% van de patiënten) diarree, rash, pruritus, vermoeidheid, misselijkheid,
braken, verminderde eetlust en buikpijn. De meerderheid was mild tot matig van aard (graad 1 or 2).
De behandeling met ipilimumab werd wegens bijwerkingen stopgezet bij 10 % van de patiënten.
b. Overzichtstabel van bijwerkingen
Bijwerkingen die gemeld werden bij patiënten met melanoom in een gevorderd stadium die met
ipilimumab 3 mg/kg werden behandeld in klinische onderzoeken (n= 767) en post-marketing, staan in
tabel 4.
Deze bijwerkingen worden weergegeven op systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties
worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100);
zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet worden geschat op
basis van gegevens die post-marketing beschikbaar zijn gekomen). Binnen elke categorie worden de
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De aantallen immuungerelateerde bijwerkingen bij
HLA-A2*0201-positieve patiënten die ipilimumab kregen in MDX010-20, waren vergelijkbaar met de
bijwerkingen die werden waargenomen bij patiënten in het gehele klinische programma.
Het veiligheidsprofiel van ipilimumab 3 mg/kg bij patiënten die nog geen chemotherapie hebben
ondergaan, gepooled over fase 2 en fase 3 klinisch onderzoek (N= 75, behandeld), bij patiënten die
nog geen behandeling hebben ondergaan in twee retrospectieve observationele studies (N= 273 en
N= 157), en in CA184-169 (N= 362), was vergelijkbaar aan het veiligheidsprofiel bij al eerder
behandeld melanoom in een gevorderd stadium.
De veiligheidsgegevens van patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom, die behandeld
waren met ipilimumab (3 mg/kg, met een minimale follow-up van 3 jaar) en die waren geïncludeerd in
het multinationale, prospectieve, observationele onderzoek CA184143 (N= 1151), kwamen overeen
met dat wat was gemeld in klinisch onderzoek met ipilimumab bij gevorderd melanoom.
Tabel 4: Bijwerkingen bij patiënten met melanoom in een gevorderd stadium die behandeld
werden met ipilimumab 3 mg/kg a
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
sepsisb, septische shockb, urineweginfectie, luchtweginfectie, pneumonie
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Vaak
tumorpijn
Soms
paraneoplastisch syndroom
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
anemie, lymfopenie
Soms
hemolytische anemieb, trombocytopenie, eosinofilie, neutropenie
Niet bekend
hemofagocytaire lymfohistiocytosee
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid
Zeer zelden
anafylactische reactie
Niet bekend
afstoting van een orgaantransplantaate
Endocriene aandoeningen
Vaak
hypopituïtarisme (inclusief hypofysitis)c, hypothyreoïdiec
Soms
bijnierinsufficiëntiec, secundaire bijnierschorsinsufficiëntied, hyperthyreoïdiec,
hypogonadisme
Zelden
auto-immuun thyreoïditisd, thyreoïditisd
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust
Vaak
dehydratie, hypokaliëmie, gewicht verlaagd
Soms
hyponatriëmie, alkalose, hypofosfatemie, tumorlysissyndroom, hypocalciëmied
Zelden
type 1 diabetes mellitus (waaronder diabetische ketoacidose)h
Psychische stoornissen
Vaak
verwarde toestand
Soms
psychische toestandsveranderingen, depressie, verminderd libido
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
perifere sensorische neuropathie, duizeligheid, hoofdpijn, lethargie
Soms
Guillain-Barré-syndroomb,c, meningitis (aseptisch), centrale auto-immuunneuropathie
(encefalitis)d, syncope, hersenzenuwneuropathie, hersenoedeem, perifere
neuropathie, ataxie, tremor, myoclonus, dysartrie
Zelden
myasthenia gravisd
Niet bekend
myelitis
Oogaandoeningen
Vaak
wazigzien, oogpijn
Soms
uveïtisc, glasvochtbloeding, iritisc, oogoedeemd, blefaritisd, scherpzien gereduceerd,
vreemd lichaamgevoel in ogen, conjunctivitis
Zelden
Vogt-Koyanagi-syndroome, sereuze netvliesloslating
Hartaandoeningen
Soms
aritmie, atriale fibrillatie
Bloedvataandoeningen
Vaak
hypotensie, overmatig blozen, opvlieger
Soms
vasculitis, angiopathieb, perifere ischemie, orthostatische hypotensie
Zelden
temporale arteritisd
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
dyspneu, hoesten
Soms
respiratoir falen, acuut ademhalingsnoodsyndroomb, longinfiltraat, pulmonaal
oedeem, pneumonitis, allergische rhinitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarreec, braken, nausea
Vaak
gastro-intestinale bloeding, colitisb,c, constipatie, gastro-oesofageale refluxziekte,
abdominale pijn, slijmvliesontstekingd
Soms
gastro-intestinale perforatieb,c, dikke darmperforatieb,c, intestinale perforatieb,c,
peritonitisb, gastro-enteritis, diverticulitis, pancreatitis, enterocolitis, maagulcus,
dikke darmulcus, stomatitis, oesofagitis, ileusd
Zelden
proctitisd
Lever- en galaandoeningen
Vaak
leverfunctie afwijkend
Soms
leverfalenb,c, hepatitis, hepatomegalie, geelzucht
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
rashc, pruritusc
Vaak
dermatitis, erytheem, vitiligo, urticaria, eczeemd, alopecia, nachtzweet, droge huid
Soms
toxische epidermale necrolyseb,c, leukocytoclastische vasculitis, huidexfoliatie,
haarkleurveranderingend
Zelden
erythema multiformed, psoriasisd, geneesmiddelexantheem met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS) d
Niet bekend
pemphigoïd
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
artralgie, myalgie, skeletspierstelselpijnf, spierspasmen
Soms
polymyalgia rheumatica, myositisd, artritis, spierzwakted
Zelden
polymyositisd
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfalenb, glomerulonefritisc, nefritis auto-immuund, niertubulus acidose, hematuried,
niet-infectieuze cystitisg
Zelden
proteïnuried
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
amenorroe
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid, injectieplaatsreactie, pyrexie
Vaak
koude rilllingen, asthenie, oedeem, pijn, influenza-achtige ziekted
Soms
falen van meerdere organenb,c, systemische ontstekingsreactiesyndroomd, infusie
gerelateerde reactie
Onderzoeken
Vaak
alanine-aminotransferase verhoogdc, aspartaataminotransferase verhoogdc, bloed
alkalische fosfatase verhoogdd, bloed bilirubine verhoogd
Soms
gammaglutamyltransferase verhoogdd, bloedcreatinine verhoogd, bloed thyreoïd-
stimulerend hormoon verhoogd, bloed cortisol verlaagd, bloed corticotrofine
verlaagd, lipase verhoogdc, bloed amylase verhoogdc, antinucleaire antistof positiefd,
bloed testosteron verlaagd
Zelden
bloed thyreoïd-stimulerend hormoon verlaagdd, thyroxine verlaagdd, bloed prolactine
abnormaald
a
Frequenties zijn gebaseerd op gepoolde gegevens van 9 klinische onderzoeken die ipilimumab 3 mg/kg dosis bij
melanoom onderzoeken.
b
Waaronder fatale afloop.
c
Aanvullende informatie over deze mogelijke inflammatoire bijwerkingen wordt verstrekt in 'Beschrijving van
geselecteerde bijwerkingen' en rubriek 4.4. De in deze rubrieken weergegeven gegevens zijn hoofdzakelijk een
afspiegeling van de ervaringen uit een fase 3-onderzoek, namelijk MDX010-20.
d
Data buiten de 9 voltooide klinische onderzoeken bij melanoom zijn opgenomen in de frequentiebepalingen.
e
Bijwerking postmarketing gemeld (zie rubriek 4.4).
f
Skeletspierstelselpijn is een samengevoegde term die rugpijn, botpijn, pijn aan skeletspierstelsel van borstkas,
skeletspierongemak, myalgie, pijn in hals en/of nek, pijn in de extremiteiten en spinale pijn omvat.
g
Gemeld in klinische studies en in de post-marketing setting.
h
Type 1 diabetes mellitus die in verband gebracht kan worden met diabetische ketoacidose
Bijkomende bijwerkingen die niet vermeld worden in tabel 4, werden gerapporteerd bij patiënten die
andere doses (lager of hoger dan 3 mg/kg) ipilimumab kregen in klinische onderzoeken bij melanoom.
Deze bijkomende bijwerkingen traden op met een frequentie van < 1% tenzij anders vermeld:
meningisme, myocarditis, pericardeffusie, cardiomyopathie, auto-immuunhepatitis, erythema
nodosum, auto-immune pancreatitis, hyperpituïtarisme, hypoparathyreoïdie, infectieuze peritonitis,
episcleritis, scleritis, fenomeen van Raynaud, palmoplantaire erythrodysesthesiessyndroom,
cytokinenvrijgavesyndroom, sarcoïdose, bloed gonadotrofine verlaagd, leukopenie, polycytemie,
lymfocytose, oculaire myositis, en neurosensorische hypoacusis.
Het totale veiligheidsprofiel van ipilimumab 3 mg/kg in klinische studie CA184-169 (n=362) was
consistent met dat wat aangetoond is voor ipilimumab bij patiënten die behandeld werden voor
gevorderd melanoom.
Ipilimumab in combinatie met nivolumab (zie rubriek 4.2)
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Wanneer ipilimumab wordt gebruikt in combinatie met nivolumab, zie de Samenvatting van
Productkenmerken van nivolumab voordat de behandeling wordt geïnitieerd. Voor aanvullende
informatie over waarschuwingen en voorzorgen geassocieerd met de behandeling met nivolumab, zie
de samenvatting van productkenmerken van nivolumab.
Melanoom
In de gepoolde dataset van ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg bij melanoom
(n = 448) met een minimale follow-up tussen 6 en 28 maanden, waren de meest frequent gemelde
bijwerkingen ( 10%) rash (52%), vermoeidheid (46%), diarree (43%), pruritus (36%), misselijkheid
(26%), pyrexie (19%), verminderde eetlust (16%), hypothyreoïdie (16%), colitis (15%), braken (14%),
artralgie (13%), buikpijn (13%), hoofdpijn (11%) en dyspneu (10%). De meerderheid van de
bijwerkingen was licht tot matig in ernst (graad 1 of 2).
Onder de patiënten die werden behandeld met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab
1 mg/kg in CA209067, traden bij 154/313 (49%) de eerste graad 3 of 4 bijwerkingen op tijdens de
initiële combinatiefase. Onder de 147 patiënten in deze groep die verder behandeld werden in de fase
met één middel, hadden 47 (32%) minstens één graad 3 of 4 bijwerking tijdens de fase met één
middel. Met een follow-up van minimaal 60 maanden na onderzoek CA209067 werden geen nieuwe
veiligheidssignalen geïdentificeerd.
RCC en dMMR of MSI-H CRC
In de gepoolde dataset van ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg bij de
verschillende tumortypes (n = 666), met een minimale follow-up met een spreiding van 17,5 tot
27,6 maanden, waren de meest voorkomende bijwerkingen ( 10%) vermoeidheid (58%),
diarree (41%), pijn aan het skeletspierstelsel (39%), rash (38%), pruritus (35%), misselijkheid (30%),
hoesten (29%), pyrexie (29%), buikpijn (22%), artralgie (22%), verminderde eetlust (22%), bovenste
luchtweginfectie (21%), braken (21%), hoofdpijn (19%), dyspneu (19%), hypothyreoïdie (18%),
constipatie (18%), oedeem (waaronder perifeer oedeem) (16%), duizeligheid (14%),
hyperthyreoïdie (12%), droge huid (11%), hypertensie (10%). De meerderheid van de bijwerkingen
was licht tot matig in ernst (graad 1 of 2).
Onder de patiënten die werden behandeld met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab
3 mg/kg, traden bij 194/666 (29%) de graad 3 of 4 bijwerkingen voor het eerst op tijdens de initiële
combinatiefase. Onder de 474 patiënten in deze groep die verder behandeld werden in de fase met
alleen nivolumab, hadden 168 (35%) minstens één graad 3 of 4 bijwerking tijdens de fase met één
middel. Na een minimale follow-up van 60 maanden van studie CA209214 bij RCC, werden geen
nieuwe veiligheidssignalen gevonden.
OSCC en MPM
In de gepoolde dataset van ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg bij de
verschillende tumortypes (n = 622), met een minimale follow-up van 20 tot 22,1 maanden, waren de
meest voorkomende bijwerkingen ( 10%) vermoeidheid (32%), rash (31%), diarree (27%),
misselijkheid (23%), pyrexie (21%), verminderde eetlust (20%), constipatie (20%),
skeletspierstelselpijn (19%), pruritus (19%), hypothyreoïdie (14%) en pneumonie (11%). De
meerderheid van bijwerkingen waren mild tot matig in ernst (graad 1 of 2). De incidentie van
bijwerkingen van graad 3-5 was 62% voor ipilimumab in combinatie met nivolumab en 52% voor
alleen chemotherapie, waarvan 1,0% bijwerkingen met fatale afloop die konden worden toegeschreven
aan nivolumab plus ipilimumab, waaronder pneumonitis. Mediane duur van de behandeling was
3,79 maanden (95%-BI: 3,52, 4,60) voor nivolumab in combinatie met ipilimumab en 3,48 maanden
(95%-BI: 3,45, 3,48) voor chemotherapie.
b. Tabel met de lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen die gemeld zijn in de gepoolde dataset voor patiënten die behandeld werden met
ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg bij melanoom (n = 448) voor patiënten die
behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg bij RCC en dMMR
of MSI-H CRC (n = 666) en voor patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in
combinatie met nivolumab 3 mg/kg bij OSCC en MPM (n = 622) worden weergegeven in tabel 5.
Deze bijwerkingen worden weergegeven op systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties
worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100);
zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan niet worden geschat op
basis van gegevens die post-marketing beschikbaar zijn gekomen). Binnen elke categorie worden de
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 5:
Bijwerkingen van ipilimumab in combinatie met nivolumab
Ipilimumab 3 mg/kg in
Ipilimumab 1 mg/kg in
Ipilimumab 1 mg/kg in
combinatie met
combinatie met
combinatie met nivolumab
nivolumab 1 mg/kg bij
nivolumab 3 mg/kg bij
3 mg/kg bij OSCC en MPM
melanoom
RCC en dMMR of MSI-H
CRC
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer
bovenste-luchtweginfectie
pneumoniec
vaak
Vaak
pneumonie, bovenste-
pneumonie, bronchitis,
bovensteluchtweginfectie
luchtweginfectie
conjunctivitis
Soms
bronchitis
aseptische meningitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer
lymfopenieb,
lymfopenieb, leukopenieb,
anemieb,c,j,lymfopenieb,
vaak
leukopenieb,
neutropenieb,c,
trombocytopenieb
neutropenieb,
trombocytopenieb,
thrombocytopenieb,
anemieb,j
anemieb,j
Vaak
eosinofilie
neutropenieb,c, leukopenieb,
Soms
eosinofilie
Niet
hemofagocytaire
hemofagocytaire
bekend lymfohistiocytoseg
lymfohistiocytoseg
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
infusiegerelateerde
infusiegerelateerde reactie,
infusiegerelateerde reactie,
reactie, overgevoeligheid overgevoeligheid
overgevoeligheid
Soms
sarcoïdose
sarcoïdose
Niet
afstoting van een
bekend orgaantransplantaatg
Endocriene aandoeningen
Zeer
hypothyreoïdie
hypothyreoïdie,
hypothyreoïdie
vaak
hyperthyreoïdie
Vaak
bijnierinsufficiëntie,
bijnierinsufficiëntiec,
hyperthyreoïdie,
hypopituïtarisme,
hypofysitisc, thyreoïditis,
bijnierinsufficiëntiec,
hypofysitis,
diabetes mellitusc
hypopituïtarisme, hypofysitis,
hyperthyreoïdie,
diabetes mellitus, thyreoïditis
thyreoïditis
Soms
diabetische ketoacidosec, diabetische ketoacidosec,
diabetes mellitusc
hypopituïtarisme
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer
verminderde eetlust,
verminderde eetlust,
verminderde eetlust,
vaak
hyperglykemieb,c,
hyperglykemieb,c,
hyperglykemieb,chypoglykemieb
hypoglykemieb
hypoglykemieb
Vaak
dehydratie (uitdroging),
dehydratie (uitdroging),
gewicht verlaagd
gewicht verlaagd
Soms
dehydratie
Niet
tumorlysissyndroomh
bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer
hoofdpijn
hoofdpijn, duizeligheid
vaak
Vaak
perifere neuropathie,
hoofdpijn, perifere
duizeligheid
neuropathie
Soms
Guillain-Barré-
polyneuropathie, auto-
encefalitis
syndroom,
immune neuropathie
polyneuropathie, neuritis, (waaronder parese van
peroneale
nervus facialis en nervus
zenuwparalyse, auto-
abducens), myastenia
immune neuropathie
gravisc, encefalitis
(waaronder parese van
nervus facialis en nervus
abducens), encefalitisc
Zelden myelitis
myelitis
myelitis
Oogaandoeningen
Vaak
uveïtis, wazig zien
wazig zien
Soms
uveïtis
uveïtis
Niet
Vogt-Koyanagi-Harada-
bekend syndroomg
Zelden sereuze netvliesloslating
sereuze netvliesloslating
Hartaandoeningen
Vaak
tachycardie
tachycardie
Soms
aritmie (waaronder
aritmie (waaronder
myocarditis
ventriculaire aritmie)a,
ventriculaire aritmie),
atriumfibrilleren,
myocarditisc
myocarditisa,e
Niet
pericardiale
bekend aandoeningeni
Bloedvataandoeningen
Zeer
hypertensie
vaak
Vaak
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer
dyspneu
dyspneu, hoesten
vaak
Vaak
pneumonitisa,c,
pneumonitis, pleurale
pneumonitisa,c
longemboliea, hoesten
effusie, hoesten
Soms
pleurale effusie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer
colitisa, diarree, braken,
diarree, braken, nausea,
diarree, braken, constipatie
vaak
misselijkheid, buikpijn
buikpijn, constipatie,
Vaak
stomatitis, pancreatitis,
colitis, stomatitis,
colitis, pancreatitis
constipatie, droge mond
pancreatitis, droge mond
Soms
darmperforatiea, gastritis,
duodenitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitisc
hepatitisc
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer
rashd, pruritus
rashd, pruritus, droge huid
rashd, pruritus
vaak
Vaak
vitiligo, droge huid,
erytheem, alopecia,
erytheem, alopecia,
urticaria
urticaria
Soms
psoriasis
Stevens-Johnson-syndroom,
vitiligo, erythema
multiforme, psoriasis
Zelden toxische epidermale
necrolysea,e, Stevens-
Johnsonsyndroome
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer
artralgie
skeletspierstelselpijnf,
skeletspierstelselpijnf
vaak
artralgie
Vaak
skeletspierstelselpijnf
artritis, spierspasmen,
artritis
spierzwakte
Soms
spondyloarthropathie,
polymyalgia rheumatica,
myositis
syndroom van Sjögren,
myositis (waaronder
artritis, myopathie,
polymyositis),
myositis (waaronder
rhabdomyolyse
polymyositis)a,d,
rabdomyolysea,e
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
nierfalen (waaronder
nierfalen (waaronder acute
nierfalen (waaronder acute
acute nierschade)a,c
nierschade)c
nierschade)
Soms
tubulo-interstitiële
tubulo-interstitiële nefritis,
niet-infectieuze cystitish
nefritis, niet-infectieuze
niet-infectieuze cystitish
cystitish
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer
vermoeidheid, pyrexie
vermoeidheid, pyrexie,
vermoeidheid, pyrexie
vaak
oedeem (waaronder perifeer
oedeem)
Vaak
oedeem (waaronder
pijn, pijn op de borst, koude
perifeer oedeem), pijn
rillingen
Soms
pijn op de borst
Onderzoekenb
Zeer
verhoogd ASAT,
verhoogd ASAT, verhoogd
hyponatriëmie, verhoogd
vaak
verhoogd ALAT,
ALAT, verhoogd totaal
ASAT, verhoogd ALAT,
verhoogd totaal
bilirubine, verhoogde
verhoogde alkalische fosfatase,
bilirubine, verhoogde
alkalische fosfatase,
hypocalciëmie, hyperkaliëmie,
alkalische fosfatase,
verhoogde lipase,
hypomagnesiëmie, verhoogd
verhoogde lipase,
verhoogde amylase,
creatinine, hypokaliëmie,
verhoogde amylase,
verhoogd creatinine,
hypercalciëmie, verhoogd
verhoogd creatinine,
hypercalciëmie,
totaal bilirubine, verhoogde
hypocalciëmie,
hypocalciëmie,
lipase, verhoogde amylase
hyperkaliëmie,
hyperkaliëmie,
hypokaliëmie,
hypokaliëmie,
hypomagnesiëmie,
hypomagnesiëmie,
hyponatriëmie
hyponatriëmie
Vaak
hypercalciëmie,
hypermagnesiëmie,
hypernatriëmie,
hypermagnesiëmie,
hypernatriëmie
hypermagnesiëmie
hypernatriëmie
a
Er zijn gevallen gemeld met fatale afloop in afgeronde of lopende klinische onderzoeken
b
De frequenties van laboratoriumtermen geven het percentage patiënten weer dat een verslechtering liet
zien ten opzichte van de baseline van de laboratoriummetingen. Zie 'Beschrijving van geselecteerde
bijwerkingen; abnormale laboratoriumwaarden' hieronder.
c
Er zijn levensbedreigende gevallen gemeld in afgeronde of lopende klinische onderzoeken.
d
Rash is een samengestelde term die maculopapuleuze uitslag, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag,
folliculaire uitslag, maculeuze uitslag, morbilliforme uitslag, papuleuze uitslag, pustulaire uitslag,
papulosquameuze uitslag, vesiculaire uitslag, gegeneraliseerde uitslag, exfoliatieve uitslag, dermatitis,
acneïforme dermatitis, allergische dermatitis, atopische dermatitis, bulleuze dermatitis, exfoliatieve
dermatitis, psoriasiforme dermatitis, geneesmiddeleneruptie en pemfigoïd omvat.
e
Ook gemeld in onderzoeken buiten de gepoolde dataset. De frequentie is gebaseerd op de blootstelling in
het gehele programma.
f
Skeletspierstelselpijn is een samengevoegde term die rugpijn, botpijn, pijn aan skeletspierstelsel van
borstkas, skeletspierongemak, myalgie, pijn in hals en/of nek, pijn in de extremiteiten en spinale pijn
omvat.
g
Bijwerking die post-marketing is gemeld (zie ook rubriek 4.4)
h
Gemeld in klinische studies en in de post-marketing setting.
i
Pericardiale aandoeningen is een samengevoegde term die pericarditis, pericardiale effusie, cardiale
tamponnade en het syndroom van Dressler omvat.
j
Anemie is een samengestelde term die, naast andere oorzaken, hemolytische anemie en
auto-immuunhemolytische anemie omvat
Ipilimumab in combinatie met nivolumab en chemotherapie (zie rubriek 4.2)
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Wanneer ipilimumab wordt gebruikt in combinatie, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
van de betreffende combinatiemiddelen voordat de behandeling wordt geïnitieerd.
In de dataset van ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met nivolumab 360 mg iedere
3 weken en 2 cycli van chemotherapie bij NSCLC (n = 358), met een minimale follow-up van
6,5 maanden, waren de vaakst gemelde bijwerkingen vermoeidheid (36%), misselijkheid (26%), rash
(25%), diarree (20%), pruritus (18%), verminderde eetlust (16%), hypothyreoïdie (15%) en braken
(13%). De meerderheid van de bijwerkingen was mild tot matig in ernst (graad 1 of 2). De mediane
duur van de behandeling was 6,1 maanden (95%-BI 4,93, 7,06) voor ipilimumab in combinatie met
nivolumab en chemotherapie en 2,4 maanden (95%-BI 2,30, 2,83) voor chemotherapie.
b. Tabel met de lijst van bijwerkingen
De bijwerkingen die gemeld zijn in de gepoolde dataset voor patiënten die werden behandeld met
ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met nivolumab 360 mg iedere 3 weken en 2 cycli
van chemotherapie bij NSCLC (n = 358) zijn weergegeven in tabel 6. Deze bijwerkingen worden
weergegeven op systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties worden als volgt gedefinieerd:
zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000);
zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke categorie worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende
ernst.
Tabel 6:
Bijwerkingen van ipilimumab in combinatie met nivolumab en chemotherapie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
conjunctivitis, pneumonie, luchtweginfectie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
anemiec,d, trombocytopeniec, leukopeniec, lymfopeniec, neutropeniec
Vaak
febriele neutropenie
Soms
eosinofilie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
infusiegerelateerde reactie, overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
hypothyreoïdie
Vaak
hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, thyreoïditis
Soms
hypopituïtarisme, hypoparathyreoïdie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
verminderde eetlust
Vaak
dehydratie, hypoalbuminemie, hypofosfatemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
perifere neuropathie, duizeligheid
Soms
polyneuropathie, auto-immune neuropathie (waaronder parese van nervus
facialis en nervus abducens), encefalitis
Zelden
myelitis
Oogaandoeningen
Vaak
droge ogen
Soms
wazig zien, episcleritis
Hartaandoeningen
Soms
tachycardie, atriumfibrilleren, bradycardie
Bloedvataandoeningen
Soms
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
pneumonie, dyspneu, hoest
Soms
pleurale effusie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
misselijkheid, diarree, braken
Vaak
constipatie, stomatitis, pijn in de buik, colitis, droge mond, pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
rasha, pruritus
Vaak
alopecia, droge huid, erytheem, urticaria
Soms
psoriasis, Stevens-Johnson-syndroom, vitiligo
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Skeletspierstelselpijnb, artralgie, artritis
Soms
spierzwakte, spierspasmen, polymyalgia rheumatica
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
nierfalen (waaronder acute nierschade)
Soms
nefritis, niet-infectieuze cystitise
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
vermoeidheid
Vaak
pyrexie, oedeem (waaronder perifeer oedeem)
Soms
koude rillingen, pijn op de borst
Onderzoeken
Zeer vaak
verhoogde alkalische fosfatasec, verhoogde transaminasenc, verhoogd
creatininec, verhoogde amylasec, verhoogde lipasec, hypokaliëmiec,
hypomagnesiëmiec, hyponatriëmiec
Vaak
verhoogd totaal bilirubinec, verhoogd niveau van schildklier stimulerend
hormoon
Soms
verhoogde gammaglutamyltransferase
a
Rash is een samengestelde term die maculopapuleuze uitslag, erythemateuze uitslag, pruritische uitslag,
maculeuze uitslag, morbilliforme uitslag, papuleuze uitslag, gegeneraliseerde uitslag, dermatitis,
dermatitis acneïform, allergische dermatitis, atopische dermatitis, bulleuze dermatitis en
geneesmiddeleneruptie omvat.
b
Skeletspierstelselpijn is een samengestelde term die rugpijn, botpijn, pijn aan skeletspierstelsel van
borstkas, myalgie, pijn in hals en/of nek, pijn in de extremiteiten en spinale pijn omvat.
c
De frequenties van laboratoriumtermen geven het percentage patiënten weer dat een verslechtering liet
zien ten opzichte van de baseline van de laboratoriummetingen.
d
Anemie is een samengestelde term die bloedarmoede door ijzertekort en verlaagde hemoglobine omvat.
e
Gemeld in klinische studies en in de post-marketing setting
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Behalve waar aangegeven, zijn de gegevens met betrekking tot ipilimumab monotherapie gebaseerd
op patiënten die ofwel ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie (n= 131) ofwel ipilimumab 3 mg/kg in
combinatie met gp100 (n= 380) kregen in een fase 3-onderzoek bij (inoperabel of gemetastaseerd)
melanoom in een gevorderd stadium (MDX010-20, zie rubriek 5.1).
Ipilimumab in combinatieis geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. Met de juiste
medische behandeling herstelden de immuungerelateerde bijwerkingen in de meeste gevallen.
Definitief staken van de behandeling was nodig in een groter deel van de patiënten die ipilimumab in
combinatie met nivolumab kregen dan die nivolumab als monotherapie kregen. Tabel 7 geeft het
percentage patiënten met immuungerelateerde bijwerkingen weer bij wie de behandeling definitief
gestaakt werd per behandelregime. Bovendien, geeft tabel 7 het percentage patiënten weer die een
bijwerking hadden en hoge doses corticosteroïden nodig hadden (minstens 40 mg
prednisonequivalenten per dag) per behandelregime. De behandelrichtlijnen voor deze bijwerkingen
zijn beschreven in rubriek 4.4.
Tabel 7:
Immuungerelateerde bijwerkingen die leidden tot definitief staken of hoog-
gedoseerde corticosteroïden vereisten per toedieningsschema
Ipilimumab
Ipilimumab
Ipilimumab
Ipilimumab
3 mg/kg in
1 mg/kg in
1 mg/kg in
1 mg/kg in
combinatie
combinatie
combinatie
combinatie
met
met
met
met
nivolumab
nivolumab
nivolumab
nivolumab
1 mg/kg bij
3 mg/kg bij
3 mg/kg bij
360 mg en
melanoom
RCC en
OSCC en
chemotherapie
%
dMMR of
MPM
bij NSCLC
MSI-H CRC.
%
%
%
Immuungerelateerde
bijwerkingen die leidden tot
definitief staken
Pneumonitis
2,0
2,3
3,2
2,2
Colitis
16
3,6
3,1
4,2
Hepatitis
9
4,5
3,4
3,4
Nefritis en nierfunctiestoornis
1,1
1,4
1,0
1,4
Endocrinopathieën
2,7
2,9
1,9
2,0
Huid
0,9
1,2
0,8
1,1
Overgevoeligheid/infuusreacties
0
0
0,8
0,6
Immuungerelateerde
bijwerkingen die hoog-
gedoseerde corticosteroïden
vereistena,b
Pneumonitis
63
58
52
68
Colitis
46
24
28
20
Hepatitis
46
36
33
29
Nefritis en nierfunctiestoornis
17
26
39
24
Endocrinopathieën
27
24
13
8
Huid
7
8
9
10
Overgevoeligheid/infuusreacties
6
12
16
29
a
ten minste 40 mg prednisonequivalenten per dag
b
de frequentie is gebaseerd op het aantal patiënten bij wie zich de immuungerelateerde
bijwerkingen voordeden
Immuungerelateerde gastro-intestinale bijwerkingen
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige immuungerelateerde gastro-intestinale bijwerkingen.
Overlijden door gastro-intestinale perforatie werd gemeld bij <1% van de patiënten die
ipilimumab 3 mg/kg kregen in combinatie met gp100.
In de groep met ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie werden diarree en colitis, van ongeacht welke
graad van ernst, gerapporteerd bij respectievelijk 27% en 8%. De frequentie van ernstige (graad 3 of 4)
diarree en ernstige (graad 3 of 4) colitis was elk 5%. De mediane tijd tot de eerste symptomen van
ernstige of fatale (graad 3 tot 5) immuungerelateerde gastro-intestinale bijwerkingen was 8 weken
(spreidingsbreedte van 5 tot 13 weken), gerekend vanaf de start van de behandeling. Met behulp van
de in het protocol gespecificeerde behandelrichtlijnen trad in de meeste gevallen (90%) een
vermindering van de bijwerking (gedefinieerd als verbetering tot mild [graad 1] of lager of tot de
graad van ernst bij baseline) op, met een mediane tijd vanaf de eerste symptomen tot vermindering van
de bijwerking van 4 weken (spreidingsbreedte van 0,6 tot 22 weken). In klinische onderzoeken werd
immuungerelateerde colitis geassocieerd met tekenen van ontsteking van het slijmvlies, met of zonder
ulceraties, en lymfocytaire en neutrofiele infiltratie.
Immuungerelateerde colitis
Bij patiënten die voor melanoom behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met
nivolumab 1 mg/kg, was de incidentie van diarree of colitis 46.7% (209/448). Graad 2, graad 3 en
graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) en 0,4% (2/448)
van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,2 maanden (spreiding: 0,0-22,6). Herstel trad op bij
186 patiënten (89,4%) met een mediane tijd tot herstel van 3,0 weken (spreiding: 0,1-159,4+), '+' staat
voor een gecensureerde observatie.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van diarree of colitis 27,9% (186/666).
Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 9,6% (64/666) en 4,7% (31/666) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,4 maanden (spreiding: 0,0-48,9). Herstel trad op bij
170 patiënten (92,4%) met een mediane tijd tot herstel van 2,2 weken (spreiding: 0,1-117,0 +).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van diarree of colitis 16,7% (104/622). Graad 2 en graad 3
gevallen werden gemeld bij respectievelijk 5,5% (34/622) en 3,4% (21/622) van de patiënten. Mediane
tijd tot aanvang was 3,3 maanden (spreiding: 0,0-21,7). Herstel trad op bij 98 patiënten (94,2%) met
een mediane tijd tot herstel van 3,1 weken (spreiding: 0,1-109,3+).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van diarree of
colitis 22,3% (80/358). Gevallen van graad 2, graad 3, graad 4 en graad 5 gevallen werden gemeld bij
respectievelijk 7%(25/358), 5% (18/358), 0,3% (1/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten. Mediane
tijd tot aanvang was 5,1 weken (spreiding: 0,1-53,6). Herstel trad op bij 70 patiënten (87,5%) met een
mediane tijd tot herstel van 1,4 weken (spreiding: 0,1-76,9+).
Immuungerelateerde pneumonitis
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg,
was de incidentie van pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte, 7,8% (35/448). Graad 2, graad 3
en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) en 0,2% (1/448)
van de patiënten. Eén van de gevallen van graad 3 pneumonitis werd erger in de loop van 11 dagen
met een fatale afloop. Mediane tijd tot aanvang was 2,6 maanden (spreiding: 0,7-12,6). Herstel trad op
bij 33 patiënten (94,3%) met een mediane tijd tot herstel van 6,1 weken (spreiding: 0,3-35,1).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van pneumonitis, waaronder interstitiële
longziekte, 6,5% (43/666). Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 3,3%
(22/666) en 1,1% (7/666) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,7 maanden
(spreiding: 0,25-56,8). Herstel trad op bij 39 patiënten (90,7%) met een mediane tijd tot herstel van
6,1 weken (spreiding: 0,7-110,3+).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van pneumonitis, waaronder interstitiële longziekte, 7,7%
(48/622). Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 3,7% (23/622), 1,3%
(8/622) en 0,6% (4/622) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,7 maanden
(spreiding: 0,3-20,8). Herstel trad op bij 34 patiënten (70,8%) met een mediane tijd tot herstel van
7,1 weken (spreiding: 0,1+-149,3+).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van pneumonitis,
waaronder interstitiële longziekte, 5,3% (19/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden
gemeld bij respectievelijk 2,2% (8/358), 1,1% (4/358) en 0,6% (2/358) van de patiënten. Mediane tijd
tot aanvang was 18,1 weken (spreiding: 0,6-52,4). Herstel trad op bij 14 patiënten (74%) met een
mediane tijd tot herstel van 4,3 weken (spreiding: 0,7-27,9+).
Immuungerelateerde levertoxiciteit
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige immuungerelateerde levertoxiciteit. Fataal leverfalen werd
gemeld bij < 1% van de patiënten die ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie kregen.
Verhoogde ASAT en ALAT, van ongeacht welke graad van ernst, werden gerapporteerd bij
respectievelijk 1% en 2% van de patiënten. Er waren geen meldingen van ernstige (graad 3 of 4)
verhoging van ASAT of ALAT. De tijd tot de eerste symptomen van matige tot ernstige of fatale
(graad 2 tot 5) immuungerelateerde levertoxiciteit varieerde van 3 tot 9 weken, gerekend vanaf de start
van de behandeling. Met protocol-gespecificeerde behandelrichtlijnen varieerde de tijd tot
vermindering van toxiciteit van 0,7 tot 2 weken. In klinische onderzoeken vertoonden leverbiopten
van patiënten met immuungerelateerde levertoxiciteit tekenen van acute ontsteking (neutrofielen,
lymfocyten en macrofagen).
Bij patiënten die ipilimumab ontvingen in een hoger dan aanbevolen dosis in combinatie met
dacarbazine trad vaker immuungerelateerde levertoxiciteit op dan bij patiënten die
ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie kregen.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg
voor melanoom, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietests 29.5% (132/448). Graad 2,
graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) en 1,8%
(8/448) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,5 maanden (spreiding: 0,0-30,1). Herstel trad
op bij 124 patiënten (93,9%) met een mediane tijd tot herstel van 5,1 weken (spreiding: 0,1-106,9).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietests 19,8%
(132/666). Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 4,8% (32/666),
7,4% (49/666) en 1,5% (10/666) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,1 maanden
(spreiding: 0,3-36,6). Herstel trad op bij 112 patiënten (84,8%) met een mediane tijd tot herstel van
6,3 weken (spreiding: 0,1+-175,9+).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van afwijkingen in leverfunctietests 12,9% (80/622). Graad 2,
graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 2,3% (14/622), 4,5% (28/622) en 0,5%
(3/622) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,6 maanden (spreiding: 0,2-20,3). Herstel trad
op bij 70 patiënten (87,5%) met een mediane tijd tot herstel van 4,1 weken (spreiding: 1,0-78,3+).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van afwijkingen
in leverfunctietests 13,4% (48/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij
respectievelijk 3,1% (11/358), 3,4% (12/358) en 1,1% (4/358) van de patiënten. Mediane tijd tot
aanvang was 10,6 weken (spreiding: 1,1-68,3). Herstel trad op bij 37 patiënten (80,4%) met een
mediane tijd tot herstel van 5 weken (spreiding: 0,3+-45,0+).
Immuungerelateerde bijwerkingen van de huid
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige bijwerkingen van de huid die immuungerelateerd kan zijn.
Fatale toxische epidermale necrolyse (waaronder SJS) werd gerapporteerd bij < 1% van de patiënten
die ipilimumab in combinatie met gp100 kregen (zie rubriek 5.1). Geneesmiddelexantheem met
eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) is zelden gemeld met ipilimumab in klinische
onderzoeken en postmarketing. Incidentele gevallen van pemfigoïd zijn post-marketing gemeld.
In de groep met ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie werden rash en pruritus, van ongeacht welke
graad van ernst, elk bij 26% van de patiënten gemeld. Door ipilimumab geïnduceerde rash en pruritus
waren overwegend mild (graad 1) of matig (graad 2) van aard en responsief op de symptomatische
behandeling. De mediane tijd tot de eerste symptomen van matige tot ernstige of fatale (graad 2 tot 5)
bijwerkingen van de huid bedroeg 3 weken, gerekend vanaf de start van de behandeling
(spreidingsbreedte van 0,9 tot 16 weken). Met protocol-gespecificeerde behandelrichtlijnen trad een
vermindering van de bijwerking op in de meeste gevallen (87%), met een mediane tijd vanaf de eerste
symptomen tot vermindering van 5 weken (spreidingsbreedte van 0,6 tot 29 weken).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg,
was de incidentie van uitslag 65.0% (291/448). Graad 2 en graad 3 gevallen werden gemeld bij
respectievelijk 20,3% (91/448) en 7,6% (34/448) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was
0,5 maanden (spreiding: 0,0-19,4). Herstel trad op bij 191 patiënten (65,9%) met een mediane tijd tot
herstel van 11,4 weken (spreiding: 0,1-150,1+). Zeldzame gevallen van SJS en TEN zijn gemeld,
waarvan sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van uitslag 47,7% (318/666). Graad 2 en
graad 3 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 13,7% (91/666) en 3,9% (26/666) van de patiënten.
Mediane tijd tot aanvang was 1,0 maanden (spreiding: 0,0-33,8). Herstel trad op bij 228 patiënten
(71,9%) met een mediane tijd tot herstel van 12,1 weken (spreiding: 0,1-268,7+).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van rash 35,0% (218/622). Graad 2, graad 3 en graad 4
gevallen werden gemeld bij respectievelijk 11,3% (70/622), 3,4% (21/622) en 0,2% (1/622) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 1,1 maanden (spreiding: 0,0-22,3). Herstel trad op bij
150 patiënten (69,1%) met een mediane tijd tot herstel van 11,9 weken (spreiding: 0,3-176,9+).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van rash 37,7%
(135/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij respectievelijk 11,5%
(41/358), 4,2% (14/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 3,3 weken
(spreiding: 0,1-83,1). Herstel trad op bij 96 patiënten (71,6%) met een mediane tijd tot herstel van
9,4 weken (spreiding: 0,1+-84,1+).
Immuungerelateerde neurologische bijwerkingen
Ipilimumab is geassocieerd met ernstige immuungerelateerde neurologische bijwerkingen. Bij < 1%
van de patiënten die ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met gp100 kregen, werd fataal Guillain-Barré-
syndroom gemeld. Op myasthenia gravis lijkende symptomen werden ook gemeld bij <1% van de
patiënten die in klinische onderzoeken hogere doses ipilimumab kregen.
Immuungerelateerde nefritis en verstoorde nierfunctie
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg,
was de incidentie van nefritis of nierfunctiestoornis 5,1% (23/448). Graad 2, graad 3 en graad 4
gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) en 0,7% (3/448) van de
patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,6 maanden (spreiding: 0,5-21,8). Herstel trad op bij
21 patiënten (91,3%) met een mediane tijd tot herstel van 2,1 weken(spreiding: 0,1-125,1+).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van diarree of verstoorde nierfunctie 8,6%
(57/666). Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 3,8 % (25/666),
0,6% (4/666) en 0,8% (5/666) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang was 2,1 maanden
(spreiding: 0,0-34,8). Herstel trad op bij 45 patiënten (78,9%) met een mediane tijd tot herstel van
10,0 weken (spreiding: 0,1+-106,0+).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van nierfunctiestoornis 3,7% (23/622). Graad 2 en graad 3
gevallen werden gemeld bij respectievelijk 1,4% (9/622) en 1,0% (6/622) van de patiënten. Mediane
tijd tot aanvang was 2,8 maanden (spreiding: 0,3-14,4). Herstel trad op bij 17 patiënten (73,9%) met
een mediane tijd tot herstel van 9,6 weken (spreiding: 0,7-172,1+).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van nefritis of
verstoorde nierfunctie 7% (25/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden gemeld bij
respectievelijk 2,2% (8/358), 1,7% (6/358) en 0,6 (2/358) van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang
was 10,6 weken (spreiding: 0,1-51,3). Herstel trad op bij 14 patiënten (56%) met een mediane tijd tot
herstel van 6,3 weken (spreiding: 0,1+-82,9+).
Immuungerelateerde endocrinopathie
In de groep met ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie werd hypopituïtarisme van ongeacht welke
graad van ernst gemeld bij 4% van de patiënten. Bijnierinsufficiëntie, hyperthyreoïdie en
hypothyreoïdie van ongeacht welke graad van ernst werden elk bij 2% van de patiënten gemeld. De
frequentie van ernstige (graad 3 of 4) hypopituïtarisme werd gemeld bij 3% van de patiënten. De tijd
tot de eerste symptomen van matige tot zeer ernstige (graad 2 tot 4) immuungerelateerde
endocrinopathie varieerde van 7 tot bijna 20 weken, gerekend vanaf de start van de behandeling.
Immuungerelateerde endocrinopathie waargenomen in klinische onderzoeken kon over het algemeen
onder controle worden gekregen met hormoonvervangende therapie.
Bij patiënten die behandeld werden met nivolumab 3 mg/kg in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg
voor melanoom, was de incidentie van schildklieraandoeningen 25.2% (113/448). Graad 2 en graad 3
schildklieraandoeningen werden gemeld bij respectievelijk 14,5% (65/448) en 1,3% (6/448) van de
patiënten. Graad 2 en graad 3 hypofysitis (waaronder lymfocytaire hypofysitis) traden op bij
respectievelijk 5,8% (26/448) en 2,0% (9/448) van de patiënten. Graad 2 en graad 3 hypopituïtarisme
traden op bij respectievelijk 0,4% (2/448) en 0,7% (3/448) van de patiënten. Graad 2, graad 3 en graad
4 bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire adrenocorticale insufficiëntie) traden op bij
respectievelijk 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) en 0,2% (1/448) van de patiënten. Graad 1, graad 2, graad
3 en graad 4 diabetes mellitus en graad 4 diabetische ketoacidose werden elk gemeld bij 0,2% (1/448)
van de patiënten. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 1,9 maanden (spreiding:
0,0-28,1). Herstel trad op bij 64 patiënten (45,4%). Tijd tot herstel varieerde van 0,4 tot 155,4+ weken.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC en dMMR of MSI-H CRC, was de incidentie van schildklieraandoeningen 26,9%
(179/666). Schildklieraandoeningen graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 15,3%
(102/666) en 1,7% (11/666) van de patiënten. Hypofysitis trad op bij 3,9% (26/666) van de patiënten.
Graad 2, graad 3 en graad 4 gevallen werden gemeld bij respectievelijk 0,8% (5/666), 2,3% (15/666)
en 0,3% (2/666) van de patiënten. Hypopituïtarisme graad 2 trad op bij 0,5% (3/666) van de patiënten.
Graad 2, graad 3 en graad 4 bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire adrenocorticale insufficiëntie)
traden op bij respectievelijk 3,5% (23/666), 2,0% (13/666) en 0,3% (2/666) van de patiënten. Diabetes
mellitus, waaronder type I diabetes mellitus, (2 graad 2, 1 graad 3 en 2 graad 4) en diabetische
ketoacidose (1 graad 4) werden gemeld. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was
2,1 maanden (spreiding: 0,0-27,2). Herstel trad op bij 89 patiënten (41,4%). Tijd tot herstel varieerde
van 0,4 tot 257,1+ weken.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van schildklieraandoeningen 18,2% (113/622). Graad 2 en
graad 3 schildklieraandoeningen werden gemeld bij 8,0% (50/622) en 0.,5% (3/622) van de patiënten.
Hypofysitis trad op bij 2,3% (14/622) van de patiënten. Graad 2 gevallen werden gemeld bij 1,1%
(7/622) van de patiënten. Graad 2 en graad 3 hypopituïtarisme traden op bij respectievelijk 1,6%
(10/622) en 1,3% (8/622) van de patiënten. Bijnierinsufficiëntie (waaronder secundaire
bijnierschorsinsufficiëntie) van graad 2, graad 3 en graad 4 trad op bij respectievelijk 2,1%
(13/622),1,3% (8/622) en 0,2% (1/622) van de patiënten. Diabetes mellitus, waaronder diabetes
mellitus type 1 en FT1DM (fulminant type 1 diabetes mellitus) (3 graad 2 en 2 graad 3) werden
gemeld. Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 2,4 maanden (spreiding: 0,4-20,8).
Herstel trad op bij 43 patiënten (30,7%). Tijd tot herstel varieerde van 0,3 tot 185,1+ weken.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC, was de incidentie van
schildklieraandoeningen 24% (86/358). Schildklieraandoeningen graad 2 en graad 3 werden gemeld
bij respectievelijk 12,3% (44/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten. Hypofysitis trad op bij 1,4%
(5/358) van de patiënten. Gevallen van graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 0,6%
(2/358) en 0,8% (3/358) van de patiënten. Hypopituïtarisme graad 2 trad op bij 0,3% (1/358) van de
patiënten. Bijnierinsufficiëntie graad 2 en graad 3 trad op bij respectievelijk 1,7% (6/358) en 1,4%
(5/358) van de patiënten. Diabetes mellitus, waaronder diabetes mellitus type 1 werd niet gemeld.
Mediane tijd tot aanvang van deze endocrinopathieën was 12,1 weken (spreiding: 1,9-58,3). Herstel
trad op bij 30 patiënten (35,3%). Tijd tot herstel varieerde van 1,4 tot 72,4+ weken.
Infuusreacties
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg
voor melanoom was de incidentie van overgevoeligheid/infuusreacties 3,8% (17/448); alle waren
graad 1 of 2 in ernst. Graad 2 gevallen werden gemeld bij 2,2% (10/448) van de patiënten.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg bij
RCC en dMMR of MSI-H CRC was de incidentie van overgevoeligheid/infuusreacties 3,8% (25/666);
alle waren graad 1 of 2 in ernst. Graad 2 gevallen werden gemeld bij 2,4% (16/666) van de patiënten.
Mediane tijd tot aanvang was 0,7 maanden (spreiding: 0,0-22,6). Herstel trad op bij 23 patiënten
(92,0%) met een mediane tijd tot herstel van 0,1 week (spreiding: 0,1-79,1+).
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was de incidentie van overgevoeligheid/infuusreacties 7,2% (45/622); gevallen
van graad 1, graad 2 en graad 3 werden gemeld bij respectievelijk 3,4% (21/622), 3,2% (20/622) en
0,6% (4/622) van de patiënten.
Bij patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was de incidentie van
overgevoeligheid/infuusreacties 4,7% (17/358). Gevallen van graad 2, graad 3 en graad 4 werden
gemeld bij respectievelijk 2,2% (8/358), 0,3% (1/358) en 0,3% (1/358) van de patiënten.
Immunogeniciteit
Minder dan 2% van de patiënten met melanoom in een gevorderd stadium die ipilimumab kregen in
klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken, ontwikkelde antilichamen tegen ipilimumab. Geen van de
patiënten had infusiegerelateerde of peri-infusionele overgevoeligheid of anafylactische reacties. Er
werden geen neutraliserende antilichamen tegen ipilimumab ontdekt. Over het algemeen werd geen
duidelijk verband waargenomen tussen ontwikkeling van antilichamen en bijwerkingen.
Van de patiënten die behandeld werden met ipilimumab in combinatie met nivolumab en beoordeeld
konden worden op de aanwezigheid van antilichamen tegen ipilimumab, varieerde de incidentie van
anti-ipilimumab antilichamen van 6,3 tot 13,7%. Neutraliserende antilichamen tegen ipilimumab
varieerden van 0 tot 0,4%. Van de patiënten die waren behandeld met ipilimumab in combinatie met
nivolumab en chemotherapie en die te beoordelen waren op de aanwezigheid van anti-ipilimumab
antilichamen of neutraliserende antilichamen tegen ipilimumab, was de incidentie van anti-ipilimumab
antilichamen 7,5% en neutraliserende antilichamen tegen ipilimumab was 1,6%. Van de patiënten die
beoordeeld konden worden op anti-nivolumab antilichamen, was de incidentie van anti-nivolumab
antilichamen 26% met nivolumab 3 mg/kg en ipilimumab 1 mg/kg iedere 3 weken, 24,9% met
nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken en ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken, 37,8% met nivolumab
1 mg/kg en ipilimumab 3 mg/kg iedere 3 weken en 33,8% met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in
combinatie met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken en chemotherapie. De incidentie van
neutraliserende antilichamen tegen nivolumab was 0,8% met nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken en
ipilimumab 1 mg/kg iedere 3 weken, 1,5% met nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken en ipilimumab
1 mg/kg iedere 6 weken en 4,6% met nivolumab 1 mg/kg en ipilimumab 3 mg/kg iedere 3 weken en
2,6% met nivolumab 360 mg iedere 3 weken in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken
en chemotherapie.
De klaring van ipilimumab veranderde niet wanneer het in combinatie werd gegeven met nivolumab
bij aanwezigheid van anti-ipilimumab antilichamen en er waren geen aanwijzingen voor een gewijzigd
toxiciteitsprofiel.
Abnormale laboratoriumwaarden met ipilimumab in combinatie met nivolumab
Bij patiënten die werden behandeld met ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg,
was het deel van de patiënten dat een verslechtering ten opzichte van baseline naar een graad 3 of 4
laboratoriumafwijking had als volgt: 2,8% voor anemie (alle graad 3), 1,2% voor trombocytopenie,
0,5% voor leukopenie, 6,7% voor lymfopenie, 0,7% voor neutropenie, 4,3% voor verhoogde
alkalische fosfatase, 12,4% voor verhoogde ASAT, 15,3% voor verhoogde ALAT, 1,2% voor
verhoogd totaal bilirubine, 2,4% voor verhoogde creatinine, 5,3% voor hyperglykemie, 8,7% voor
verhoogd amylase, 19,5% voor verhoogd lipase, 1,2% voor hypocalciëmie, 0,2% voor zowel
hypernatriëmie als hypercalciëmie, 0,5% voor hyperkaliëmie, 0,3% voor hypermagnesiëmie, 4,8%
voor hypokaliëmie en 9,5% voor hyponatriëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor RCC, en dMMR of MSI-H CRC, was het deel van de patiënten dat een verslechtering ten
opzichte van baseline naar een graad 3 of 4 laboratoriumafwijking had als volgt: 4,3% voor anemie
(alle graad 3), 0,8% voor trombocytopenie, 0,5% voor leukopenie, 5,3% voor lymfopenie, 1,1% voor
neutropenie, 2,8% voor verhoogde alkalische fosfatase, 6,7% voor verhoogde ASAT, 7,8% voor
verhoogde ALAT, 1,8% voor verhoogd totaal bilirubine, 2,3% voor verhoogde creatinine, 7,2% voor
hyperglykemie, 2,2% voor hypoglykemie, 11,1% voor verhoogd amylase, 20,2% voor verhoogd
lipase, 0,5% voor hypocalciëmie, 1,2% voor hypercalciëmie, 2,2% voor hyperkaliëmie, 0,9% voor
hypermagnesiëmie, 0,3% voor hypomagnesiëmie, 2,2% voor hypokaliëmie en 9,2% voor
hyponatriëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg
voor OSCC en MPM, was het deel van de patiënten met een verslechtering ten opzichte van baseline
naar een graad 3 of 4 laboratoriumafwijking als volgt: 4,6% voor anemie, 1,0% voor trombocytopenie,
1,2% voor leukopenie, 10,6% voor lymfopenie, 1,3% voor neutropenie, 3,2% voor verhoogd alkalisch
fosfatase, 6,5% voor verhoogd ASAT, 6,7% voor verhoogd ALAT, 1,2% voor verhoogd totaal
bilirubine, 0,5% voor verhoogd creatinine, 3,6% voor hyperglykemie, 1,1% voor hypoglykemie, 5,6%
voor verhoogd amylase, 12,5% voor verhoogd lipase, 0,7% voor hypernatriëmie, 10,0% voor
hyponatriëmie, 2,8% voor hyperkaliëmie, 3,7% voor hypokaliëmie, 1,0% voor hypercalciëmie en
0,3% elk voor hypocalciëmie en hypermagniesiëmie.
Bij patiënten die werden behandeld met ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met
nivolumab 360 mg iedere 3 weken en chemotherapie voor NSCLC was het deel van de patiënten dat
een verslechtering ten opzichte van baseline naar een graad 3- of 4-laboratoriumafwijking had als
volgt: 9,2% voor anemie, 4,3% voor trombocytopenie, 9,8% voor leukopenie, 5,8% voor lymfopenie,
14,7% voor neutropenie, 1,2% voor verhoogde alkalische fosfatase, 3,5% voor verhoogde ASAT,
4,3% voor verhoogde ALAT, 0% voor verhoogd totaal bilirubine, 1,2% voor verhoogde creatinine,
7,1% voor hyperglykemie, 0% voor hypoglykemie, 6,7% voor verhoogd amylase, 11,9% voor
verhoogd lipase, 1,4% voor hypocalciëmie, 1,2% voor hypercalciëmie, 1,7% voor hyperkaliëmie,
0,3% voor hypermagnesiëmie, 1,2% voor hypomagnesiëmie, 3,5% voor hypokaliëmie en 10,7% voor
hyponatriëmie.
Pediatrische patiënten
Ipilimumab als monotherapie
Er zijn geen nieuwe bijwerkingen gemeld bij adolescenten van 12 jaar en ouder.
In onderzoek CA184070, werden geen immuungerelateerde bijwerkingen (irAR) graad 3 gemeld
voor de enkele patiënt van 12 jaar en ouder die behandeld was met ipilimumab 3 mg/kg. Bij twee
(25,0%) van de 8 patiënten die werden behandeld met 5 mg/kg en 1 (11,1%) van 9 patiënten die werd
behandeld met 10 mg/kg werden graad 34 bijwerkingen gemeld. Geen van de bijwerkingen hadden
een dodelijke afloop. De soorten bijwerkingen waren consistent met de ervaringen bij volwassenen,
waarbij de meest gemelde irARs in alle groepen in de categorie gastro-intestinaal vielen (0 [3 mg/kg],
62,5% [5 mg/kg] en 44,4% [10 mg/kg]), leverfunctie (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10
mg/kg]) en huid (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) bijwerkingen. Er werden geen
nieuwe of onverwachte irARs gemeld in deze studie. Er waren geen duidelijke verschillen tussen het
spectrum van irARs die gemeld waren bij volwassenen en de pediatrische populatie.
In onderzoek CA184178 werden geen nieuwe of onverwachte irARs waargenomen en de
waargenomen bijwerkingen waren vergelijkbaar in frequentie, intensiteit en orgaanlocatie met dat wat
gemeld was in studies bij volwassenen. Twee patiënten in de 10 mg/kg-groep hadden tijdens het
onderzoek een graad 1 en een graad 3 endocriene irAR van hyperglykemie. Er zijn geen andere
endocriene afwijkingen gemeld.
Een overzicht van bijwerkingen bij adolescenten van 12 jaar en ouder en ook volwassenen is
weergegeven in tabel 8.
Tabel 8:
Samenvatting van bijwerkingen na tot vier doses van 3, 5 en 10 mg/kg,
Alle behandelde patiënten
Aantal patiënten (%)
Leeftijd
12 tot 21 jaar
Leeftijd 12 tot < 18 jaar
Volwassenen
Gevorderd melanoom en non-
Gevorderd melanoom
Gevorderd melanoom
melanoom solide tumoren
CA184004/
022
CA184004/007
gepoold
/008/022
CA184070
CA184178
gepoold
3 mg/kg
5 mg/kg
10
3 mg/kg
3 mg/kg
10 mg/kg
10 mg/kg
n = 1
n = 8
mg/kg
n = 4
n = 111
n = 8
n = 325
n = 9
2
Alle overlijdens, n (%)
1 (100,0)
4 (50,0)
2 (50,0)
3 (37,5)
26 (23,4)
71 (21,8)
(22,2)
Aan de behandeling
gerelateerde overlijdens, n
0
0
0
0
0
2 (1,8)
6 (1,8)
(%)
Ernstige bijwerkingen,
1 (100,0)
7 (87,5)
4 (44,4)
1 (25,0)
6 (75,0)
50 (45,0)
168 (51,7)
n (%)
Ernstige bijwerkingen, aan
het geneesmiddel
1 (100,0)
5 (62,5)
4 (44,4)
1 (25,0)
5 (62,5)
19 (17,1)
95 (29,2)
gerelateerd, n (%)
Bijwerkingen die hebben
geleid tot staken van
0
3 ( 37,5)
2 ( 22,2)
1 (25,0)
5 (62,5)
12 (10,8)
88 (27,1)
onderzoeksgeneesmiddel,
n (%)
Aan het geneesmiddel
gerelateerde bijwerkingen
die hebben geleid tot
0
3 ( 37,5)
2 ( 22,2)
1 (25,0)
5 (62,5)
9 (8,1)
61 (18,8)
staken van het
onderzoeksgeneesmiddel,
n (%)
irAEs, n (%)
1 (100,0)
7 (87,5)
7 (77,8)
2 (50,0)
4 (50,0)
68 (61,3)
234 (72,0)
AE, n (%)
1 (100,0)
8 (100,0)
9 (100,0)
4 (100,0)
8 (100,0)
108 (97,3)
315 (96,9)
Aan het geneesmiddel
1 (100,0)
7 (87,5)
9 (100,0)
2 (50,0)
7 (87,5)
88 (79,3)
274 (84,3)
gerelateerde AEs, n (%)
MedDRA v.17,0 voor CA184070, v.19.0 voor CA184178,en V.12.1 voor volwassen veiligheids pool. NA -= niet
beoordeeld
Voor volwassenen, werden de gevallen van overlijden in de tabel binnen 70 dagen na de laatste dosis gemeld,
ongeacht verband. Gevallen van overlijden bij pediatrische patiënten zijn de bij bijwerkingen die gemeld waren
tijdens de studie binnen 30 dagen na de laatste dosis, met uitzondering van 'alle gevallen van overlijden,' die >30
dagen na de laatste dosis waren . In CA184178, werden gevallen van overlijden gemeld binnen minstens 90 dagen na
de laatste dosis.
Veroorzaakt door ipilimumab werd gemeld als mogelijk, waarschijnlijk, bevestigd, of ontbrekend voor CA184178 en
volwassen veiligheids pool en gerelateerd of ontbrekend voor CA184070.
Afkortingen: SAEs = serious adverse events; AEs = adverse events; (bijwerkingen) irAEs = immune-related adverse
events (immungerelateerde bijwerkingen)
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Er zijn slechts beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over nivolumab als monotherapie of in
combinatie met ipilimumab bij kinderen jonger dan 18 jaar (zie rubriek 5.1). Er zijn geen nieuwe
veiligheidssignalen waargenomen in klinisch onderzoek CA209908 bij 151 pediatrische patiënten met
hooggradige primaire maligniteiten aan het centrale zenuwstelsel (CZS), vergeleken met de
beschikbare data uit studies bij volwassenen bij verschillende indicaties.
Ouderen
Bij patiënten met MPM was er een hoger percentage ernstige bijwerkingen en een hoger percentage
stopzetting wegens bijwerkingen bij patiënten van 75 jaar of ouder (respectievelijk 68% en 35%) in
vergelijking met alle patiënten die nivolumab in combinatie met ipilimumab kregen (respectievelijk
54% en 28%). Gegevens over patiënten met dMMR of MSI-H CRC van 75 jaar en ouder zijn beperkt
(zie rubriek 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
De maximaal te verdragen dosis van ipilimumab is niet vastgesteld. In klinische onderzoeken kregen
de patiënten tot 20 mg/kg zonder duidelijke toxische effecten.
In gevallen van overdosering moeten patiënten nauwkeurig worden gemonitord op klachten en
symptomen van bijwerkingen, en moet een geschikte symptomatische behandeling worden gestart.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en
antilichaam-geneesmiddelconjugaten, andere monoklonale antilichamen en antilichaam-
geneesmiddelconjugaten
ATC code: L01FX04.
Werkingsmechanisme
Cytotoxische T-lymfocyten antigeen-4 (CTLA-4) is een belangrijke regulator van T-celactiviteit.
Ipilimumab is een CTLA-4 immuun checkpoint remmer die de remmende signalen van de T-cel
blokkeert die worden opgewekt door het CTLA-4 pathway. Hierdoor neemt het aantal reactieve
effector T-cellen toe die gemobiliseerd worden om een directe T-cel immuunaanval op te wekken die
zich richt tegen tumorcellen. CTLA-4 blokkering kan ook de regulerende T-celfunctie verminderen,
wat kan bijdragen aan een anti-tumor immuunreactie. Ipilimumab kan selectief het aantal regulerende
T-cellen doen afnemen op de plaats van de tumor. Dit leidt tot een toename in de verhouding van
effector T-cellen / regulerende T-cellen in de tumor en dit veroorzaakt tumorceldood.
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met melanoom die ipilimumab kregen, nam het gemiddelde absolute aantal lymfocyten
(ALC) in perifeer bloed toe tijdens de hele inductieperiode. In fase 2- onderzoeken was deze toename
afhankelijk van de dosis. In MDX010-20 (zie rubriek 5.1) met ipilimumab in een dosis van 3 mg/kg
met of zonder gp100 nam de ALC toe tijdens de hele inductieperiode, maar er werd geen verandering
van betekenis in ALC waargenomen in de controlegroep met patiënten die alleen een experimenteel
gp100-peptidevaccin kregen.
In perifeer bloed van patiënten met melanoom werd een gemiddelde stijging in het percentage
geactiveerde HLA-DR+ CD4+ en CD8+ T-cellen waargenomen na behandeling met ipilimumab, wat
consistent is met het werkingsmechanisme. Ook werd een gemiddelde stijging van het percentage
centrale geheugen (CCR7+ CD45RA-) CD4+ en CD8+ T-cellen en een kleinere, maar significante
gemiddelde stijging van het percentage (CCR7- CD45RA-) effector geheugen CD8+ T-cellen
waargenomen na behandeling met ipilimumab.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Voor aanvullende informatie over klinische werkzaamheid en veiligheid geassocieerd met de
doseringsaanbevelingen van nivolumab toegediend als monotherapie na combinatietherapie met
ipilimumab, zie de samenvatting van de productkenmerken voor nivolumab.
Op basis van modellering van relaties tussen dosis/blootstelling en werkzaamheid en veiligheid, zijn er
geen klinisch significante verschillen gevonden in werkzaamheid en veiligheid tussen een nivolumab
dosis van 240 mg iedere 2 weken of 3 mg/kg iedere 2 weken. Daarnaast waren er op basis van deze
relaties geen klinisch significante verschillen tussen een nivolumab dosis van 480 mg iedere 4 weken
en 3 mg/kg iedere 2 weken bij gevorderd melanoom en RCC.
Klinische onderzoeken met ipilimumab monotherapie
Melanoom
Overall survival (OS) voordeel van ipilimumab in de aanbevolen dosis van 3 mg/kg bij patiënten die
eerder reeds werden behandeld voor (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom in een gevorderd
stadium, werd aangetoond in een fase 3-onderzoek (MDX010-20). Patiënten met oculair melanoom,
primair CNS melanoom, actieve hersenmetastasen, humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B
en hepatitis C werden uitgesloten van de klinische studie MDX010-20. Patiënten met ECOG
performance status > 1 en mucosaal melanoom werden uitgesloten van klinische onderzoeken.
Patiënten zonder levermetastasen met ASAT > 2,5 x ULN als baseline, patiënten met levermetastasen
met ASAT > 5 x ULN als baseline en patiënten met totaal bilirubine 3 x ULN als baseline, werden
ook uitgesloten.
Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, zie ook rubriek 4.4.
MDX010-20
Een dubbelblind fase 3-onderzoek includeerde patiënten met (inoperabel of gemetastaseerd)
melanoom in een gevorderd stadium die reeds eerder waren behandeld met regimes die een of meer
van de volgende middelen bevatten: IL-2, dacarbazine, temozolomide, fotemustine of carboplatine. De
patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 3:1:1 waarin men ipilimumab 3 mg/kg + een
experimenteel gp100-peptidevaccin (gp100), ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie of alleen
gp100 kreeg. Alle patiënten waren HLA-A2*0201 positief; dit type HLA ondersteunt de
immuunpresentatie van gp100. De patiënten werden geïncludeerd ongeacht hun baseline BRAF-
mutatiestatus. De patiënten kregen ipilimumab elke 3 weken gedurende 4 doses indien ze die konden
verdragen (inductietherapie). Patiënten met een duidelijke verhoging van de tumorlast vóór voltooiing
van de inductieperiode zetten de inductietherapie voort indien ze die konden verdragen en een
adequate performance status hadden. De beoordeling van tumorrespons op ipilimumab werd
uitgevoerd op ongeveer Week 12, na voltooiing van de inductietherapie.
Verdere behandeling met ipilimumab (herbehandeling) werd aangeboden aan patiënten die PD hadden
na initiële klinische respons (PR of CR) of na SD (volgens de gemodificeerde criteria van de
WHO) > 3 maanden na de laatste tumorbeoordeling. Het primaire eindpunt was OS in de groep
ipilimumab + gp100 vs. de groep met gp100. De belangrijkste secundaire eindpunten waren OS in de
groep met ipilimumab + gp100 vs. de groep met ipilimumab als monotherapie en in de groep met
ipilimumab als monotherapie vs. de groep met gp100.
Een totaal van 676 patiënten werd gerandomiseerd: 137 in de groep met ipilimumab als
monotherapie, 403 in de groep met ipilimumab + gp100 en 136 in de groep met alleen gp100. De
meerderheid kreeg alle 4 doses tijdens de inductie. Tweeëndertig patiënten kregen
herbehandeling: 8 in de groep met ipilimumab als monotherapie, 23 in de groep met ipilimumab +
gp100 en 1 in de groep met gp100. De duur van de follow-up was tot 55 maanden. De
baselinekenmerken waren evenwichtig verdeeld over alle groepen. De mediane leeftijd was 57 jaar.
De meerderheid (71-73%) van de patiënten was in ziektestadium M1c en 37-40% van de patiënten had
verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) bij baseline. Een totaal aantal van 77 patiënten had een
voorgeschiedenis van eerder behandelde hersenmetastasen.
De ipilimumab-houdende regimes vertoonden een statistisch significant voordeel voor wat betreft OS
ten opzichte van de controlegroep met gp100. De hazardratio (HR) voor vergelijking van OS tussen
ipilimumab als monotherapie en gp100 was 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026).
Bij de subgroepanalyse was het waargenomen OS voordeel consistent binnen de meeste subgroepen
van patiënten (M [Metastasen]-stadium, al dan niet behandeld met interleukine-2, baseline LDH,
leeftijd, geslacht en het type en aantal voorgaande behandelingen). De gegevens die een OS voordeel
van ipilimumab behandeling ondersteunden bij vrouwen ouder dan 50 jaar waren echter beperkt. Er
kunnen geen definitieve conclusies getrokken worden vanuit deze gegevens aangezien de analyse van
de subgroepen maar kleine aantallen patiënten bevatte.
Mediane en geschatte percentages van OS na 1 jaar en na 2 jaar worden weergegeven in tabel 9.
Tabel 9:
Totale overleving in MDX010-20
Ipilimumab 3 mg/kg
gp100a n=136
n=137
10 maanden
6 maanden
Mediaan Maanden (95% CI)
(8,0; 13,8)
(5,5; 8,7)
OS na 1 jaar
% (95%
25% (18,1; 32,9)
46% (37,0; 54,1)
CI)
OS na 2 jaar % (95% CI)
24% (16,0; 31,5)
14% (8,0; 20,0)
a
gp100-peptidevaccin is een experimentele controle.
In de groep met ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie was de mediane OS respectievelijk 22 maanden
en 8 maanden voor patiënten met SD en patiënten met PD. Op het tijdstip van deze analyse waren de
medianen voor patiënten met CR of PR nog niet bereikt.
Bij patiënten die herbehandeling nodig hadden, was de BORR 38% (3/8 patiënten) in de groep met
YERVOY als monotherapie en 0% in de groep met gp100. De disease control rate (DCR)
(gedefinieerd als CR+PR+SD) was respectievelijk 75% (6/8 patiënten) en 0%. Vanwege het beperkte
aantal patiënten in deze analyses kan er geen definitieve conclusie worden getrokken met betrekking
tot de werkzaamheid van ipilimumab herbehandeling.
De ontwikkeling of de handhaving van klinische activiteit na de behandeling met ipilimumab was
vergelijkbaar, met of zonder het gebruik van systemische corticosteroïden.
CA184-169
Een fase 3, dubbelblind onderzoek waar patiënten werden geïncludeerd met eerder behandeld of
onbehandeld inoperabel stadium III of stadium IV melanoom. In totaal werden er 727 patiënten
gerandomiseerd, 362 naar ipilimumab 3 mg/kg en 365 naar ipilimumab 10 mg/kg iedere 3 weken
gedurende 4 doses. In de ipilimumab 10 mg/kg groep was de mediane OS (95%-BI) 16 maanden
(11,63, 17,84) en in de ipilimumab 3 mg/kg groep was de mediane OS (95%-BI) 12 maanden (9,86,
13,27). Totale overleving vergeleken tussen ipilimumab 10 mg/kg en 3 mg/kg groepen, gaf HR = 0,84
(95%-BI: 0,70, 0,99; p-waarde = 0,04). Er werd geen statistisch significant verschil gevonden in
progressievrije overleving (PFS) tussen de 10 mg/kg en de 3 mg/kg groepen. (HR 0,89 met een 95%-
BI van 0,76, 1,04 en log-rank test p-waarde = 0,1548). BORR was vergelijkbaar tussen de 10 mg/kg
en 3 mg/kg groepen. BORR in de 10 mg/kg groep was 15,3% (95%-BI: 11,8, 19,5) en in de 3 mg/kg
groep 12,2% (95%-BI: 9,0, 16,0). Ipilimumab 10 mg/kg werd geassocieerd met hogere percentages
bijwerkingen vergeleken met de 3 mg/kg dosis. De frequenties van ernstige bijwerkingen in de 10
mg/kg en 3 mg/kg groepen waren 37% en 18%, met als 3 meest voorkomende bijwerkingen diarree
(10,7% vs. 5,5%), colitis (8,0% vs. 3,0%) en hypofysitis (4,4% vs. 1,9%). Bijwerkingen die hebben
geleid tot staken in de 10 mg/kg en 3 mg/kg groepen vonden plaats in 31% en 19% van de patiënten,
waarbij bij respectievelijk 4 en 2 patiënten bijwerkingen hebben geleid tot overlijden.
Bij de aanbevolen dosering van 3 mg/kg was de mediane OS vergelijkbaar tussen de subgroep van
vrouwen 50 jaar en de totale populatie: (11,40 vs. 11,53 maanden). Mediane OS in de subgroep met
hersenmetastases op baseline was 5,67 maanden bij de aanbevolen dosis van 3 mg/kg.
Andere onderzoeken met ipilimumab monotherapie
Melanoom
CA184332 en CA184338
OS van ipilimumab 3 mg/kg monotherapie bij patiënten die nog geen chemotherapie hebben
ondergaan, gepooled over fase 2 en fase 3 klinisch onderzoek (N= 78; gerandomiseerd) en in patiënten
die nog geen behandeling hebben ondergaan in twee retrospectieve observationele studies (N= 273 en
N= 157) waren over het algemeen consistent. In de twee observationele onderzoeken hadden 12,1% en
33,1% van de patiënten hersenmetastasen op het moment dat de diagnose melanoom in een gevorderd
stadium werd gesteld. Mediane en geschatte percentages van OS na 1 jaar, na 2 jaar, na 3 jaar en
na 4 jaar worden weergegeven in tabel 10. De geschatte 1-jaar-, 2-jaar- en 3-jaar-
overlevingsfrequenties bij patiënten die nog geen chemotherapie hebben ondergaan (N= 78) gepooled
over fase 2 en fase 3 klinisch onderzoek waren respectievelijk 54,1% (95% CI: 42,5 - 65,6), 31,6%
(95% CI: 20,7 - 42,9) en 23,7% (95% CI: 14,3 - 34,4).
Tabel 10:
Totale overleving in observationele studies
CA184338
CA184332
n= 273
n= 157
14 maanden
10 maanden
Mediane OS (95%-BI)
(12,8-18,7)
(7,0,-12,8)
OS na 1 jaar
% (95%-BI)
59% (52,5-64,3)
44% (35,5; 51,4)
OS na 2 jaar % (95%-BI)
39% (33,1-44,8)
26% (18,9-33,3)
OS na 3 jaar % (95%-BI)
31% (25,5; -36,7)
22% (15,5; -29,2)
OS na 4 jaar % (95%-BI)
26% (20,4; -31,3)
22% (15,5; -29,2)
Patiënten met hersenmetastasen in studie CA184332, hadden een mediane OS van 7 maanden (95%-
BI: 5,06 - 12,81) en patiënten zonder hersenmetastasen hadden een mediane OS van 14,1 maanden
(95%-BI: 9,96-Niet geschat).
Patiënten met hersenmetastasen in studie CA184338, hadden een mediane OS van 6,3 maanden (95%-
BI: 3,2 - 12,0) en patiënten zonder hersenmetastasen hadden een mediane OS van 17,7 maanden
(95%-BI: 13,6 - 12,1).
Overlevingsvoordeel van behandeling met ipilimumab (bij 3 mg/kg) op de lange termijn werd
aangetoond door middel van een gepoolde analyse van OS data uit klinische onderzoeken bij patiënten
met een eerder behandeld en niet eerder behandeld gevorderd melanoom (n = 965). De Kaplan-Meier
OS curve liet een plateau zien, wat begint rond 3 jaar (OS percentage = 21% [95%-BI: 17-24]) en
doorloopt tot 10 jaar bij sommige patiënten (zie figuur 1).
Figuur 1: Overall survival met ipilimumab 3 mg/kg in gepoolde analyse
3,0
mg/kg
rtie)
po
ro
(p
Overall Survival
Tijd (maanden)
Aantal risicopatiënten
3,0
965
429
127
73
41
29
28
12
8
4
0
mg/kg
Klinische onderzoeken met ipilimumab in combinatie met nivolumab
Melanoom
Gerandomiseerde fase 3 studie van ipilimumab in combinatie met nivolumab of nivolumab als
monotherapie vs. ipilimumab als monotherapie (CA209067)
De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met nivolumab 1 mg/kg,
nivolumab 3 mg/kg vs. ipilimumab 3 mg/kg als monotherapie voor de behandeling van gevorderd
(inoperabel of gemetastaseerd) melanoom werden geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind
fase 3-onderzoek (CA209067). De verschillen tussen de twee nivolumab-bevattende groepen werden
beschrijvend beoordeeld. In het onderzoek werden volwassen patiënten geïncludeerd met bevestigd
inoperabel stadium III of stadium IV melanoom. Patiënten moesten een ECOG performance status
score van 0 of 1 hebben. Patiënten die geen eerdere systemische anti-kanker behandeling hadden
ontvangen voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom, werden geïncludeerd. Eerdere adjuvante of
neoadjuvante behandeling was toegestaan als deze minstens 6 weken voor randomisatie was afgerond.
Patiënten met actieve auto-immuunziekte, oog/uveamelanoom, of actieve hersen- of leptomeningeale
metastasen werden uitgesloten van deelname aan de studie.
In totaal werden 945 patiënten gerandomiseerd naar ipilimumab in combinatie met nivolumab
(n = 314), nivolumab als monotherapie (n = 316) of ipilimumab als monotherapie (n = 315). Patiënten
in de combinatie-arm kregen intraveneus nivolumab 1 mg/kg gedurende 60 minuten en ipilimumab 3
mg/kg gedurende 90 minuten iedere 3 weken voor de eerste 4 doses, gevolgd door nivolumab 3 mg/kg
als monotherapie iedere 2 weken. Patiënten in de arm met nivolumab als monotherapie kregen
nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken. Patiënten in de vergelijkingsarm kregen intraveneus ipilimumab 3
mg/kg en een nivolumab-gematcht placebo iedere 3 weken voor 4 doses gevolgd door placebo iedere
2 weken. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van PD-L1 expressie ( 5% vs. < 5% tumorcel
membraanexpressie), BRAF status en M stadium volgens het American Joint Committee on Cancer
(AJCC) stadiëringssysteem. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd
waargenomen of tot de behandeling niet langer werd verdragen. De beoordelingen van de tumor
werden uitgevoerd 12 weken na randomisatie en vervolgens iedere 6 weken gedurende het eerste jaar
en vervolgens iedere 12 weken. De primaire eindpunten waren progressievrije overleving en OS. ORR
en de duur van respons werden ook beoordeeld.
Kenmerken bij baseline waren gelijk verdeeld over de drie behandelgroepen. De mediane leeftijd was
61 jaar (spreiding: 18 tot 90 jaar), 65% van de patiënten was man en 97% was blank. ECOG
performance status score was 0 (73%) of 1 (27%). De meerderheid van de patiënten had AJCC
stadium IV ziekte (93%); 58% had M1c ziekte op het moment van inclusie. Tweeëntwintig procent
van de patiënten had eerder adjuvante behandeling ontvangen. Tweeëndertig procent van de patiënten
had BRAF mutatie-positief melanoom; 26,5% van de patiënten had PD-L1 5% tumorcel
membraanexpressie. Vier procent van de patiënten had een geschiedenis van hersenmetastasen en 36%
van de patiënten had bij baseline een LDH-spiegel hoger dan ULN op het moment van inclusie. Onder
de patiënten met kwantificeerbare tumor PD-L1 expressie waren de patiënten gelijk verdeeld over de
drie behandelarmen. Tumor PD-L1 expressie werd beoordeeld met behulp van de PD-L1 IHC 28-8
pharmDx assay.
Bij primaire analyse (minimale follow-up van 9 maanden) was de mediane PFS 6,9 maanden in de
nivolumab-groep vergeleken met 2,9 maanden in de ipilimumab-groep (HR = 0,57, 99,5%-BI: 0,43,
0,76; p <0,0001). De mediane PFS was 11,5 maanden in de groep ipilimumab in combinatie met
nivolumab, vergeleken met 2,9 maanden in de ipilimumab-groep (HR = 0,42, 99,5%-BI: 0,31, 0,57; p
<0,0001).
PFS resultaten uit beschrijvende analyse (met een minimale follow-upduur van 60 maanden) zijn
weergegeven in figuur 2 (alle gerandomiseerde populaties), figuur 3 (op de tumor PD-L1 5% cut-off)
en figuur 4 (op de tumor PD-L1 1% cut-off).
Figuur 2:
Progressievrije overleving (CA209067)
o
v
e
r
l
e
v
ing
v
r
ije
s
sie
ogre
n
s
o
p
pr
Ka
Progressievrije overleving per onderzoeker (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
314
174
136
124
110
101
95
90
82
76
45
2
0
nivolumab
316
151
120
106
97
84
78
73
68
65
40
1
0
ipilimumab
315
78
46
34
31
28
21
18
17
15
11
1
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 182/314), mediaan en 95%-BI: 11,50 (8,74, 19,32).
PFS-percentage na 12 maanden en 95%-BI: 49% (44, 55), PFS-percentage na 60 maanden en 95%-
BI: 36% (32, 42)
Nivolumab (voorvallen: 203/316), mediaan en 95%-BI: 6,93 (5,13, 10,18).
PFS-percentage na 12 maanden en 95%-BI: 42% (36, 47), PFS-percentage na 60 maanden en 95%-
BI: 29% (24, 35)
- - -- - - Ipilimumab (voorvallen: 261/315), mediaan en 95%-BI: 2,86 (2,79, 3,15).
PFS-percentage na 12 maanden en 95%-BI: 18% (14, 23), PFS-percentage na 60 maanden en 95%-
BI: 8% (5, 12)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,42 (0,35, 0,51);
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,53 (0,44, 0,64)
Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,79 (0,64, 0,96)
Figuur 3:
Progressievrije overleving naar PD-L1 expressie: 5% cut-off (CA209067)
PD-L1 expressie < 5%
v
ing
rle
e
ove
v
rij
ssie
ogre
pr
op
a
ns
K
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
210
113
87
78
71
64
59
55
52
49
33
2
0
nivolumab
208
91
73
66
60
50
48
45
40
38
23
1
0
ipilimumab
202
45
26
19
18
16
14
13
12
10
6
0
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 123/210), mediaan en 95%-BI: 11,17 (7,98, 17,51).
Nivolumab (events: 136/208), mediaan en 95%-BI: 5,39 (2,96, 7,13)
- - -- - -
Ipilimumab (voorvallen: 171/202), mediaan en 95%-BI: 2,83 (2,76, 3,02)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,42 (0,33, 0,53)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,54 (0,43, 0,68)
Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,77 (0,60, 0,98)
PD-L1 expressie 5%
v
ing
rle
e
ove
v
rij
ssie
ogre
pr
op
a
ns
K
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
68
44
35
33
28
27
26
25
22
19
7
0
0
nivolumab
80
52
41
36
33
30
27
25
25
24
15
0
0
ipilimumab
75
21
14
10
10
9
5
5
5
5
5
1
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 36/68), mediaan en 95%-BI: 22,11 (9,72, n.v.t.)
Nivolumab (voorvallen: 46/80), mediaan en 95%-BI: 22,34 (9,46, 40,02)
- - -- - -
Ipilimumab (voorvallen: 60/75), mediaan en 95%-BI: 3,94 (2,79, 4,21)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,37 (0,24, 0,56)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,42 (0,28, 0,62)
Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,89 (0,57, 1,37)
Figuur 4:
Progressievrije overleving naar PD-L1 expressie: 1% cut-off (CA209067)
PD-L1 expressie < 1%
eving
rl
ove
ije
evr
essi
progr
op
a
ns
K
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
123
65
51
46
41
38
36
33
30
28
21
1
0
nivolumab
117
44
35
33
30
25
23
20
17
15
8
0
0
ipilimumab
113
20
12
9
9
7
5
5
4
3
3
0
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 73/123), mediaan en 95%-BI: 11,17 (6,93, 22,18).
Nivolumab (events: 82/117), mediaan en 95%-BI: 2,83 (2,76, 5,62)
- - -- - -
Ipilimumab (voorvallen: 94/113), mediaan en 95%-BI: 2,76 (2,66, 2,86)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,39 (0,29, 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,59 (0,44, 0,80)
Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,66 (0,48, 0,91)
PD-L1 expressie 1%
l
e
v
i
ng
over
ije
e
ssievr
progr
op
a
ns
K
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
155
92
71
65
58
53
49
47
44
40
19
1
0
nivolumab
171
99
79
69
63
55
52
50
48
47
30
1
0
ipilimumab
164
46
28
20
19
18
14
13
13
12
8
1
0
- - - * - - - Nivolumab + ipilimumab (voorvallen: 86/155), mediaan en 95%-BI: 16,13 (8,90, 39,06)
Nivolumab (events: 100/171), mediaan en 95%-BI: 16,20 (8,11, 27,66)
- - -- - -
Ipilimumab (voorvallen: 137/164), mediaan en 95%-BI: 3,48 (2,83, 4,17)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,41 (0,31, 0,54)
Nivolumab vs. ipilimumab - hazardratio en 95%-BI: 0,45 (0,35, 0,58)
Nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab - hazardratio en 95%-BI: 0,91 (0,68, 1,22)
De definitieve (primaire) OS-analyse vond plaats toen alle patiënten een minimale follow-up van
28 maanden hadden. Na 28 maanden, was de mediane OS niet bereikt in de nivolumab-groep
vergeleken met 19,98 maanden in de ipilimumab groep (HR = 0,63, 98%-BI: 0,48, 0,81:
p-waarde: < 0,0001 De mediane OS was niet bereikt in de groep ipilimumab in combinatie met
nivolumab, vergeleken met de ipilimumab-groep ((HR = 0,55, 98%-BI: 0,42, 0,72:
p-waarde: < 0,0001).
OS-resultaten na een additionele beschrijvende analyse die uitgevoerd werd na een minimale follow-
up van 60 maanden zijn consistent zijn met de primaire analyse. De OS-resultaten van deze follow-up-
analyse zijn weergegeven in figuur 5 (allen gerandomiseerd), figuur 6 en 7 (op de tumor PD-L1 5% en
1% cut-off).
De OS-analyse was niet gecorrigeerd voor therapieën die later nog waren ontvangen. Volgende
systemische therapie werd door 34,7%, 48,1% en 65,7% van de patiënten ontvangen in respectievelijk
de combinatie-, nivolumab monotherapie- en ipilimumab-arm. Volgende immunotherapie (waaronder
anti-PD1-therapie, anti-CTLA-4-antilichaam of andere immunotherapie) werd ontvangen door 17,5%,
33,2% en 47,3% van de patiënten in respectievelijk de combinatie-, nivolumab monotherapie- en
ipilimumab-arm.
Figuur 5
Totale overleving (CA209067) Minimale follow-up van 60 maanden
l
eving
over
h
e
le
a
l
ge
op
a
ns
K
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
314
265
227
210
199
187
179
169
163
157
150
14
0
nivolumab
316
266
231
201
181
171
158
145
141
137
130
14
0
ipilimumab
315
253
203
163
135
113
100
94
87
81
73
12
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 152/314), mediaan en 95%-BI: n.v.t. (38,18, n.v.t.)
OS-percentage en 95%-BI na 12 maanden: 73% (68, 78), 24 maanden: 64% (59, 69), 36 maanden: 58% (52, 63)
en 60 maanden: 52% (46, 57 )
Nivolumab (voorvallen: 176/316), mediaan en 95%-BI: 36,93 (28,25, 58,71)
OS-percentage en 95%-BI na 12 maanden: 74% (69, 79), 24 maanden: 59% (53, 64), 36 maanden: 52% (46, 57)
en 60 maanden: 44% (39, 50 )
- - -- - -
Ipilimumab (voorvallen: 230/315), mediaan en 95%-BI: 19,94 maanden (16,85, 24,61)
OS-percentage en 95%-BI na 12 maanden: 67% (61, 72), 24 maanden: 45% (39, 50), 36 maanden: 34% (29, 39)
en 60 maanden: 26% (22, 31 )
Nivolumab + ipilimumab versus ipilimumab - HR (95%-BI): 0,63 (0,52, 0,76);
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,52 (0,42, 0,64)
Nivolumab+ipilimumab versus. nivolumab - HR (95%-BI): 0,83 (0,67, 1,03)
Figuur 6:
Totale overleving door PD-L1-expressie: cut-off 5% (CA209067) - Minimale
follow-up van 60 maanden
PD-L1 expressie < 5%
v
ing
rle
e
ove
gehel
al
op
ns
Ka
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
210
178
146
139
130
123
116
109
106
103
101
9
0
nivolumab
208
169
144
123
112
108
102
92
90
88
82
9
0
ipilimumab
202
158
124
99
80
69
59
57
55
50
45
5
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 103/210), mediaan en 95%-BI: n.v.t. (32,72, n.v.t.)
Nivolumab (voorvallen: 117/208), mediaan en 95%-BI: 35,94 (23,06, 59,24)
- - -- - -
Ipilimumab (voorvallen: 154/202), mediaan en 95%-BI: 18,40 maanden (13,70, 22,51)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,50 (0,39, 0,65)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,62 (0,49, 0,79)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,81 (0,62, 1,06)
PD-L1 expressie 5%
v
ing
rle
ove
le
gehe
al
op
a
ns
K
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
68
56
52
45
45
43
43
41
40
37
33
2
0
nivolumab
80
76
69
61
57
53
47
44
43
41
41
5
0
ipilimumab
75
66
60
46
40
34
32
29
25
24
22
5
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 30/68), mediaan en 95%-BI: n.v.t. (39,06, n.v.t.)
Nivolumab (voorvallen: 41/80), mediaan en 95%-BI: 61,57 (33,64, n/a)
- - -- - -
Ipilimumab (voorvallen: 50/75), mediaan en 95%-BI: 28,88 maanden (18,10, 44,16)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,58 (0,37, 0,91)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,63 (0,42, 0,96)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,91 (0,657, 1,46)
Figuur 7: Totale overleving per PD-L1-expressie: 1% cut-off (CA209067) - Minimale follow-
up van 60 maanden
PD-L1 expressie < 1%
ng
l
evi
over
hele
l
ge
op a
a
ns
K
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
123
102
82
79
74
70
65
63
62
61
59
6
0
nivolumab
117
86
73
62
57
53
49
43
43
42
41
5
0
ipilimumab
113
87
71
57
44
36
33
32
31
28
27
3
0
- - -*- - - -
Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 62/123), mediaan en 95%-BI: 61,44 (26,45, n.v.t.)
Nivolumab (voorvallen: 74/117), mediaan en 95%-BI: 23,46 (13,01, 36,53)
- - -- - -
Ipilimumab (voorvallen: 86/113), mediaan en 95%-BI: 18,56 maanden (13,67, 23,20)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,53 (0,38, 0,74)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,77 (0,56, 1,05)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,69 (0,50, 0,97)
PD-L1 expressie 1%
l
e
v
ing
e
over
hel
alge
op
ns
Ka
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab+ipilimumab
155
132
116
105
101
96
94
87
84
79
75
5
0
nivolumab
171
159
140
122
112
108
100
93
90
87
82
9
0
ipilimumab
164
137
113
88
76
67
58
54
49
46
40
7
0
- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (voorvallen: 71/155), mediaan en 95%-BI: n.v.t. (39,06, n.v.t.)
Nivolumab (voorvallen: 84/171), mediaan en 95%-BI: 66,99 (39,00, n/a)
- - -- - -
Ipilimumab (voorvallen: 118/164), mediaan en 95%-BI: 21,49 maanden (16,85, 29,08)
Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,51 (0,38, 0,69)
Nivolumab vs. ipilimumab - HR (95%-BI): 0,53 (0,40, 0,70)
Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - HR (95%-BI): 0,97 (0,70, 1,32)
Minimale follow-up voor de analyse van ORR was 60 maanden. Responsen zijn samengevat in
tabel 11..
Tabel 11:
Objectieve respons (CA209067)
nivolumab +
ipilimumab
nivolumab
ipilimumab
(n = 314)
(n = 316)
(n = 315)
nivolumab
Objectieve respons
183 (58%)
141 (45%)
60 (19%)
(95%-BI)
52,6 ( 63,8)
39,1 ( 50,3)
14,9 ( 23,8)
Odds ratio (vs. ipilimumab)
6,35
3,54
(95%-BI)
(4,38, 9,22)
2,46, 5,10)
Complete respons (CR)
69 (22%)
60 (19%)
18 (6%)
Gedeeltelijke respons (PR)
114 (36%)
81 (26%)
42 (13%)
Stabiele ziekte (SD)
38(12%)
30 (10%)
69 (22%)
Duur van de respons
n.v.t.
n.v.t.
14,39
Mediaan (spreiding), maanden
(0-65,2)
(0-63.3)
(0-61.9)
Deel duur 12 maanden
67%
71%
47%
Deel duur 24 maanden
57%
55%
36%
ORR (95%-BI) per tumor PD-L1-expressie
56% (48,7, 62,5)
43% (36, 49,8)
18% (12,8, 23,8)
<5%
n = 210
n = 208
n=202
72% (59,9, 82,3)
58% (45,9, 68,5)
21% (12,7, 32,3)
5%
n = 68
n = 80
n=75
54% (44,4, 62,7)
36% (27,2, 45,3)
18% (11,2, 26,0)
<1%
n = 123
n = 117
n = 113
65% (56,4, 72)
54% (46,6, 62)
20% (13,7, 26,4)
1%
n = 155
n = 171
n = 164
Beide nivolumab-bevattende armen lieten een significant PFS- en OS-voordeel en groter ORR zien
vergeleken met alleen ipilimumab. De waargenomen PFS/resultaten na 18 maanden follow-up en
ORR en OS-resultaten na 28 maanden follow-up werden consistent aangetoond in alle subgroepen van
patiënten, waaronder baseline ECOG performance status, BRAF status, M stadium, leeftijd,
geschiedenis van hersenmetastasen en baseline LDH spiegel. Deze waarneming werd gehandhaafd bij
de OS-resultaten met een minimale follow-up van 60 maanden.
Onder de 131 patiënten die de combinatiebehandeling staakten als gevolg van bijwerkingen na
28 maanden follow-up was de ORR 71% (93/131) met 20% (26/131) die een complete respons
bereikten en de mediane OS niet werd bereikt.
Beide nivolumab-bevattende armen lieten grotere objectieve responspercentages zien dan ipilimumab
ongeacht PD-L1 expressieniveaus. ORR's waren hoger voor de combinatie van nivolumab en
ipilimumab vergeleken met nivolumab als monotherapie bij alle tumor PD-L1 expressieniveaus
(tabel 11) na 60 maanden follow-up, met als beste totale respons de complete respons die verband
houdt met een verbeterd overlevingspercentage.
Na 60 maanden follow-up werd de mediane responsduur voor patiënten met een tumor PD-L1-
expressieniveau 5% niet bereikt (spreiding: 18,07-n.v.t.) in de combinatiegroep, niet bereikt
(spreiding: 26,71-n.v.t.) in de nivolumab-monotherapiegroep en niet na 31,28 maanden
(spreiding: 6,08-n.v.t.) in de ipilimumab-groep. Bij PD-L1-expressie van tumor <5% werd de mediane
responsduur niet bereikt (spreiding: 40,08-n.v.t.) in de combinatiegroep, niet bereikt (spreiding: 50,43-
n.v.t.) in de nivolumab-monotherapiegroep en niet na 12,75 maanden (spreiding: 5.3253.65) in de
arm met ipilimumab als monotherapie.
Er kan geen duidelijke cut-off voor PD-L1 expressie met betrouwbaarheid worden vastgesteld
wanneer de relevante eindpunten voor tumorrespons en PFS en OS meegenomen worden. Resultaten
uit exploratieve multivariate analyses identificeerden patiënt- en tumorkenmerken (ECOG
performance status, M-stadium, baseline LDH, BRAF mutatiestatus, PD-L1 status en geslacht) die
mogelijk zouden kunnen bijdragen aan de overlevingsuitkomst.
Werkzaamheid per BRAF status:
Na 60 maanden follow-up hadden BRAF [V600]-mutatiepositieve en BRAF-wildtype patiënten
gerandomiseerd naar ipilimumab in combinatie met nivolumab een mediane PFS van 16,76 maanden
(95%-BI: 8,28, 32,0) en 11,17 maanden (95%-BI: 7,0, 18,14), terwijl die in de nivolumab-
monotherapie-arm een mediane PFS van respectievelijk 5,6 maanden (95%-BI: 2,79, 9,46) en 8,18
maanden (95%-BI: 5,13,19,55) hadden. BRAF [V600]-mutatiepositieve en BRAF-wildtype patiënten
gerandomiseerd naar ipilimumab-monotherapie hadden een mediane PFS van respectievelijk 3,38
maanden (95%-BI: 2,79, 5,19) en 2,83 maanden (95%-BI: 2,76, 3,06).
Na 60 maanden follow-up hadden BRAF [V600]-mutatiepositieve en BRAF-wildtype patiënten
gerandomiseerd naar ipilimumab in combinatie met nivolumab een ORR van 67,0% (95%-BI: 57,0,
75,9; n = 103) en 54,0% (95%-BI: 47,1, 60,9; n = 211), terwijl die in de nivolumab
monotherapiegroep een ORR hadden van 37,87% (95%-BI: 28,2, 48,1; n = 98) en 47,7% (95%-BI:
40,9, 54,6; n = 218). BRAF [V600]-mutatiepositieve en BRAF-wildtype patiënten gerandomiseerd
naar ipilimumab als monotherapie hadden een ORR van 23,0% (95%-BI: 15,2, 32,5; n = 100) en
17,2% (95%-BI: 12,4, 22,9; n = 215),
Na 60 maanden follow-up werd in BRAF [V600]-mutatiepositieve patiënten mediane OS niet bereikt
in de combinatiegroep en 45,5 maanden in de nivolumab-monotherapie-arm. De mediane OS voor
BRAF [V600]-mutatiepositieve patiënten in de ipilimumab-monotherapiegroep was 24,6 maanden. Bij
BRAF-wildtype-patiënten was de mediane OS 39,06 maanden in de combinatiegroep, 34,37 maanden
in de nivolumab-monotherapiegroep en 18,5 maanden in de ipilimumab-monotherapiegroep. De OS
HRs voor ipilimumab in combinatie met nivolumab vs. nivolumab als monotherapie waren 0,70 (95%-
BI: 0,46, 1,05) voor BRAF [V600] -mutatiepositieve patiënten en 0,89 (95%-BI: 0,69, 1,15) voor
BRAF-wildtype patiënten.
Gerandomiseerde fase 2-studie van ipilimumab in combinatie met nivolumab en ipilimumab
(CA209069)
Onderzoek CA209069 was een gerandomiseerd dubbelblind fase 2-onderzoek waarin de combinatie
van nivolumab en ipilimumab vergeleken werd met ipilimumab alleen bij 142 patiënten met gevorderd
(inoperabel of gemetastaseerd) melanoom met vergelijkbare inclusiecriteria als studie CA209067 en
de primaire analyse bij patiënten met BRAF wild-type melanoom (77% van de patiënten). De door de
onderzoeker beoordeelde ORR was 61% (95%-BI: 48,9, 72,4) in de combinatie-arm (n = 72) versus
11% (95%-BI: 3,0, 25,4) voor de ipilimumab-arm (n = 37). De geschatte 2- en 3-jaars OS-percentages
waren respectievelijk 68% (95% CI: 56, 78) en 61% (95%-BI: 49, 71) voor de combinatie (n = 73) en
respectievelijk 53% (95%-BI: 36, 68) en 44% (95%-BI: 28, 60) voor ipilimumab (n = 37).
Niercelcarcinoom
Gerandomiseerde fase 3-studie naar ipilimumab in combinatie met nivolumab vs. sunitinib
(CA209214)
De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg, voor
de behandeling van gevorderd/gemetastaseerd RCC werd onderzocht in een gerandomiseerde, open
label fase 3-studie (CA209214). Aan de studie namen patiënten (18 jaar of ouder) deel met niet eerder
behandelde, gevorderde of gemetastaseerd niercelcarcinoom met een heldercellig component. De
populatie voor primaire werkzaamheid bestond uit patiënten met een intermediair/ongunstig
risicoprofiel met minimaal 1 of meer van 6 prognostische risicofactoren volgens de IMDC
(International Metastatic RCC Database Consortium) criteria (minder dan 1 jaar vanaf het moment
initiële diagnose van niercelcarcinoom tot randomisatie, Karnofsky score <80%, hemoglobine lager
dan de ondergrens van normaal, gecorrigeerde calcium van meer dan 10 mg/dl, aantal bloedplaatjes
hoger dan de bovengrens van normaal en absoluut neutrofielenaantal hoger dan de bovengrens van
normaal). Aan deze studie namen patiënten deel ongeacht hun tumor-PD-L1-status. Patiënten met
Karnofsky score < 70% en patiënten met hersenmetastasen of hersenmetastasen in hun medische
voorgeschiedenis, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen met noodzaak van
systemische immunosuppressie, werden uitgesloten van deelname aan de studie. Patiënten werden
gestratificeerd naar prognostische IMDC score en regio.
Er werden in totaal 1096 patiënten gerandomiseerd in de studie, daarvan hadden 847 patiënten een
intermediair/ongunstig RCC risicoprofiel en zij kregen ipilimumab 1 mg/kg intraveneus toegediend
gedurende 30 minuten in combinatie met nivolumab (n = 425) intraveneus toegediend gedurende
60 minuten iedere 3 weken voor 4 doses gevolgd door nivolumab als monotherapie 3 mg/kg iedere
2 weken of sunitinib (n = 422) 50 mg dagelijks, oraal toegediend gedurende 4 weken gevolgd door
2 weken zonder behandeling, iedere cyclus. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch
voordeel werd waargenomen of tot de behandeling niet langer werd verdragen. De eerste
beoordelingen van de tumor werden 12 weken na randomisatie uitgevoerd, het eerste jaar daarna
iedere 6 weken en daarna iedere 12 weken tot progressie of staken van de behandeling (datgene wat
als laatste optrad). Behandeling na progressie, zoals door de onderzoeker beoordeeld volgens RECIST
versie 1.1, was toegestaan als de patiënt een klinisch voordeel had en de studiemedicatie verdroegen
volgens de onderzoeker. De primaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren OS, ORR en PFS
zoals beoordeeld door een BICR (Blinded Independent Central Review) bij patiënten met een
intermediair/ongunstig risicoprofiel.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen gelijk verdeeld over de twee groepen. De mediane
leeftijd was 61 jaar (spreiding: 21-85) met 38% 65 jaar en 8% 75 jaar. De meerderheid van de
patiënten was man (73%) en wit (87%) en 31% en 69% van de patiënten had een baseline-KPS van
respectievelijk 70 tot 80% en 90 tot 100%. De mediane tijdsduur vanaf initiële diagnose tot
randomisatie was 0,4 jaar in zowel de groep met ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab
3 mg/kg als die met sunitinib. De mediane duur van de behandeling was 7,9 maanden (spreiding: 1
dag- 21,4+ maanden) bij met ipilimumab plus nivolumab behandelde patiënten en was 7,8 maanden
(spreiding: 1 dagen- 20,2+ maanden) bij met sunitinib behandelde patiënten. De behandeling met
ipilimumab plus nivolumab werd voortgezet tot na progressie bij 29% van de patiënten.
Werkzaamheidsresultaten voor de patiënten met intermediair/ongunstig risicoprofiel zijn weergegeven
in tabel 12 (primaire analyse na een minimale follow-up van 17,5 maanden en na een minimale
follow-up van 60 maanden) en in Figuur 8 (minimale follow-up van 60 maanden).
OS-resultaten na een additionele beschrijvende analyse die uitgevoerd werd na een minimale
follow-up van 60 maanden zijn consistent met de oorspronkelijke primaire analyse
Tabel 12:
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met intermediair/ongunstig risicoprofiel
(CA209214)
nivolumab + ipilimumab
sunitinib
(n = 425)
(n = 422)
Primaire analyse
minimale follow-up 17,5 maanden
Overall Survival
Events
140 (33%)
188 (45%)
Hazardratioa
0,63
(99,8%-BI)
0,44 ( 0,89)
p-waardeb, c
< 0,0001
Mediaan (95%-BI)
NE (32,5; NE)
27,0 (22,1, 34,8)
Percentage (95%-BI)
Na 6 maanden
89,5 (86,1; 92,1)
86,2 (82,4; 89,1)
Na 12 maanden
80,1 (75,9; 83,6)
72,1 (67,4; 76,2)
Progressievrije overleving
Events
228 (53,6%)
228 (54,0%)
Hazardratioa
0,82
(99,1%-BI)
0,64 ( 1,05)
p-waardeb,h
0,0331
Mediaan (95%-BI)
11,6 (8,71; 15,51)
8,4 (7,03; 10,81)
Bevestigde objectieve respons
177 (41,6%)
112 (26,5%)
(BICR)
(95%-BI)
36,9 ( 46,5)
(22,4, 31,0)
Verschil in ORR (95%-BI)d
16,0 (9,8; 22,2)
p-waardee,f
< 0,0001
Complete respons (CR)
40 (9,4%)
5 (1,2%)
Gedeeltelijke respons (PR)
137 (32,2%)
107 (25,4%)
Stabiele ziekte (SD)
133 (31,3%)
188 (44,5%)
Mediane duur van de responsg
Maanden (spreiding)
NE (1,4+; NE+)
18,17 (1,3+ -23,6+)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,8 (0,9-11,3)
3,0 (0,6-15,0)
Update van de analyse *
minimale follow-up: 60 maanden
Overall survival
Events
242 (57%)
282 (67%)
Hazardratioa
0.68
95%-BI
(0.58, 0.81)
Mediaan (95%-BI)
46.95 (35.35, 57.43)
26.64 (22.08, 33.54)
Percentage (95%-BI)
Na 24 maanden
66.3 (61.5, 70.6)
52.4 (47.4, 57.1)
Na 36 maanden
54.6 (49.7, 59.3)
43.7 (38.7, 48.5)
Na 48 maanden
49.9 (44.9, 54.6)
35.8 (31.1, 40.5)
Na 60 maanden
43.0 (38.1, 47.7)
31.3 (26.8, 35.9)
Progressievrije overleving
Events
245 (57.6%)
253 (60.0%)
Hazard ratioa
0.73
95%-BI
(0.61, 0.87)
Mediaan (95%-BI)
11.6 (8.44, 16.63)
8.3 (7.03, 10.41)
Bevestigde objectieve respons
179 (42.1%)
113 (26.8%)
(BICR)
(95%-BI)
(37.4, 47.0)
(22.6, 31.3)
Verschil in ORR (95%-BI)d,e
16.2 (10.0, 22.5)
Complete respons (CR)
48 (11.3%)
9 (2.1%)
Gedeeltelijke respons
131 (30.8%)
104 (24.6%)
(PR)
Stabiele ziekte (SD)
131 (30.8%)
187 (44.3%)
Mediane duur van de
responsg
Maanden (spreiding)
NE (50.89-NE)
19.38 (15.38-25.10)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2.8 (0.9-35.0)
3.1 (0.6-23.6)
a
Op basis van een gestratificeerd proportioneel hazards-model.
b
Op basis van een gestratificeerde log-rank-test.
c
p-waarde is vergeleken met alfa 0,002 om statistische significantie te bereiken.
d
Naar stratum aangepast verschil.
e
Op basis van een gestratificeerde DerSimonian-Laird-test.
f
p-waarde is vergeleken met alfa 0,001 om statistische significantie te bereiken.
g
Berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode.
h
p-waarde is vergeleken met alfa 0,009 om statistische significantie te bereiken.
'+' betekent een gecensureerde waarneming.
NE = niet te schatten
* Descriptive analysis based on data cut-off: 26-Feb-2021.
Figuur 8:
Kaplan-Meier-curven voor OS bij patiënten met intermediair/ongunstig
risicoprofiel (CA209214) - minimale follow-up van 60 maanden
g
erlevin
ov
p
Kans o
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
425
372 332 306 270
241
220 207 196
181
163
79
2
0
Sunitinib
422
353 291 237 206
184
169 151 137
125
112
58
3
0
Nivolumab + ipilimumab (events: 242/425), mediaan en 95.0%-BI: 46.95 (35.35, 57.43)
Sunitinib (events: 282/422), mediaan en 95.0%-BI: 26.64 (22.08, 33.54)
Een geüpdatete beschrijvende OS analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten een minimale follow-up
hadden van 24 maanden. Op het moment van deze analyse, was de hazardratio 0,66; (99,8%-BI 0,48-
0,91) met 166/425 events in de combinatie-arm en 209/422 events in de sunitinib-arm. Bij patiënten
met intermediair/ongunstig risicoprofiel, werd voordeel in OS waargenomen in de ipilimumab in
combinatie met nivolumab-arm vs. sunitinib, ongeacht tumor-PD-L1-expressie. Mediane OS voor
tumor-PD-L1-expressie 1% werd niet bereikt voor ipilimumab in combinatie met nivolumab en was
19,61 maanden in de sunitinib-arm (HR = 0,52; 95%-BI: 0,34, 0,78). Voor
tumor-PD-L1-expressie < 1%, was de mediane OS 34,7 maanden voor ipilimumab i.c.m. nivolumab
en 32,2 maanden in de sunitinib-arm (HR = 0,70; 95%-BI: 0,54, 0,92).
In CA209214 werden ook 249 patiënten met een gunstig risicoprofiel volgens IMDC-criteria
gerandomiseerd naar ipilimumab plus nivolumab (n = 125) of naar sunitinib (n = 124). Deze patiënten
werden niet beoordeeld als onderdeel van de populatie voor primaire werkzaamheid. De OS bij
patiënten met een gunstig risicoprofiel die ipilimumab plus nivolumab kregen, had een HR van 1,13 in
vergelijking met sunitinib (95%-BI: 0,64, 1,99; p = 0,6710) na een minimale follow up van 24
maanden. De HR voor OS was 0.94 (95% CI: 0.65, 1.37) na een minimale follow up van 60 maanden.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij patiënten met
alleen een niet-heldercellige histologie in eerstelijns RCC.
Acht procent van alle patiënten met een intermediair/ongunstig risicoprofiel was 75 jaar in
CA209214, en de combinatie van ipilimumab en nivolumab liet een numeriek lager effect op OS zien
(HR 0,97, 95%-BI: 0,48, 1,95) in deze subgroep versus de totale populatie met minimale follow up
van 17,5 maanden.. Vanwege de kleine omvang van de subgroep, kunnen er geen definitieve
conclusies getrokken worden op basis van deze gegevens.
Eerstelijnsbehandeling van niet-kleincellige longkanker
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek met ipilimumab in combinatie met nivolumab en 2 cycli van
platina-bevattende chemotherapie vs. 4 cycli van platina-bevattende chemotherapie (CA2099LA)
De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met nivolumab
360 mg iedere 3 weken en 2 cycli van platina-bevattende chemotherapie werden onderzocht in een
gerandomiseerde, open label fase 3-studie (CA2099LA). Aan de studie namen patiënten deel (18 jaar
of ouder) met histologisch bevestigde niet-plaveiselcel of plaveiselcel stadium IV of terugkerende
NSCLC (volgens de 7e classificatie van de International Association for the Study of Lung Cancer),
ECOG performance status 0 of 1en die niet eerder een anti-kankerbehandeling hadden ontvangen
(waaronder EGFR-en ALK-remmers). De patiënten werden geïncludeerd ongeacht de PD-L1-status
van hun tumoren.
Patiënten met sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-translocaties, actieve (onbehandelde)
hersenmetastasen, carcinomateuze meningitis, actieve auto-immuuunziekte of medische aandoeningen
waarvoor behandeling met systemische immuunsuppressie nodig was, werden uitgesloten van
deelname aan de studie. Patiënten met hersenmetastasen kwamen in aanmerking voor deelname indien
neurologisch terug op baseline, minstens 2 weken voor de inclusie en ofwel niet meer behandeld met
corticosteroïden ofwel met een stabiele of afnemende dosering van < 10 mg dagelijkse
prednisonequivalenten. Randomisatie werd gestratificeerd op basis van histologie (plaveiselcel vs.
niet-plaveiselcel), PD-L1-expressieniveau van de tumor ( 1% vs. < 1%) en geslacht (man vs. vrouw).
In totaal werden 719 patiënten gerandomiseerd naar ipilimumab in combinatie met nivolumab en
platina-bevattende chemotherapie (n = 361) of platina-bevattende chemotherapie (n = 358). Patiënten in
de ipilimumab in combinatie met nivolumab en platina-bevattende chemotherapie-arm kregen 1 mg/kg
ipilimumab iedere 6 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten in combinatie met nivolumab
360 mg iedere 3 weken intraveneus toegediend gedurende 30 minuten en platina-bevattende
chemotherapie iedere 3 weken toegediend gedurende 2 cycli. Patiënten in de chemotherapie-arm kregen
platina-bevattende chemotherapie iedere 3 weken toegediend gedurende 4 cycli; patiënten met een niet-
plaveiselcelcarcinoom konden optioneel onderhoudstherapie met pemetrexed krijgen.
De platina-bevattende chemotherapie bestond uit ofwel carboplatine (AUC 5 of 6) en pemetrexed
500 mg/mg2; ofwel cisplatine 75 mg/m2 en pemetrexed 500 mg/m2 voor niet-plaveiselcel NSCLC;
ofwel carboplatine (AUC 6) en paclitaxel 200 mg/m2 voor plaveiselcel-NSCLC.
De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, of tot 24 maanden. De
behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was en als er door
de onderzoeker verwacht werd dat er klinisch voordeel werd behaald. Patiënten die de behandeling
staakten vanwege een bijwerking die werd toegeschreven aan ipilimumab, mochten de behandeling met
nivolumab monotherapie voortzetten. Beoordelingen van de tumor werden 6 weken na de eerste dosis
van de studiebehandeling uitgevoerd, gedurende de eerste 12 maanden, daarna iedere 12 weken tot aan
ziekteprogressie of tot de studiebehandeling gestaakt werd.
De kenmerken van CA2099LA op baseline waren over het algemeen vergelijkbaar in alle
behandelgroepen. De mediane leeftijd was 65 jaar (spreiding: 26-86) waarbij 51% 65 jaar en
10% 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was wit (89%) en man (70%). De ECOG performance
status bij baseline was 0 (31%) of 1 (68%), 57% van de patiënten had een PD-L1-expressie 1% en
37% een PD-L1-expressie < 1%, 31% had plaveiselcel-en 69% had niet-plaveiselcel-histologie, 17%
had hersenmetastasen en 86% was voormalig/huidig roker. Geen van de patiënten was eerder met
immuuntherapie behandeld.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheidsanalyse van CA2099LA was OS. Additionele
werkzaamheidseindpunten waren PFS, ORR en duur van de respons zoals beoordeeld door de BICR.
De studie liet een statistisch significant voordeel zien in OS, PFS en ORR bij de patiënten die waren
gerandomiseerd naar ipilimumab in combinatie met nivolumab en platina bevattende chemotherapie,
vergeleken met alleen platina bevattende chemotherapie, bij de vooraf gespecificeerde interimanalyse
na 351 events (87% van het geplande aantal events voor de finale analyse). Minimale follow-up voor
OS was 8,1 maanden.
Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in figuur 9 (update van OS-analyse met een minimale
follow-up van 12,7 maanden) en tabel 13 (primaire analyse met een minimale follow-up van 8,1
maanden).
Een geüpdatete werkzaamheidsanalyse werd uitgevoerd toen alle patiënten een minimale follow-up
hadden van 12,7 maanden (zie figuur 9). Op het moment van deze analyse, was de hazardratio voor OS
0,66 (95%-BI: 0,55, 0,80) en de hazardratio voor PFS was 0,68 (95%-BI: 0,57, 0,82).
Figuur 9:
Kaplan-Meier-curve van OS (CA2099LA)
g
erlevin
p
ov
Kans o
Totale overleving (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab + chemotherapie
361
326
292
250 227
153
86
33
10
1
0
Chemotherapie
358
319
260
208 166
116
67
26
11
0
0
Nivolumab+ipilimumab + chemotherapie (events: 190/361), mediaan en 95%-BI: 15,64 (13,93, 19,98)
Chemotherapie (voorvallen 242/358), mediaan en 95%-BI: 10,91 (9,46, 12,55)
Tabel 13:
Werkzaamheidsresultaten (CA2099LA)
ipilimumab + nivolumab +
chemotherapie
chemotherapie
(n = 358)
(n = 361)
Overall Survival
Events
156 (43,2%)
195 (54,5%)
Hazardratio
0,69
(96,71%-BI)a
(0,55, 0,87)
Gestratificeerde log-rank p-
0,0006
waardeb
Mediaan (maanden)
14,1
10,7
(95%-BI)
(13,24; 16,16)
(9,46; 12,45)
Percentage (95%-BI) na 6
80,9 (76,4; 84,6)
72,3 (67,4; 76,7)
maanden
Progressievrije overleving
Events
232 (64,3%)
249 (69,6%)
Hazardratio
0,70
(97.48%-BI)a
(0,57, 0,86)
Gestratificeerde log-rank p-
0,0001
waarde c
Tabel 13:
Werkzaamheidsresultaten (CA2099LA)
ipilimumab + nivolumab +
chemotherapie
chemotherapie
(n = 358)
(n = 361)
Mediaan (maanden )d
6,83
4,96
(95%-BI)
(5,55; 7,66)
(4,27; 5,55)
Percentage (95%-BI) na 6 maanden
51,7 (46,2; 56,8)
35,9 (30,5; 41,3)
Totale Responspercentagee
136 (37,7%)
90 (25,1%)
(95%-BI)
(32,7, 42,9)
(20,7, 30,0)
Gestratificeerde CMH test p-
waardef
0,0003
Complete respons (CR)
7 (1,9%)
3 (0,8%)
Gedeeltelijke respons (PR)
129 (35,7%)
87 (24,3%)
Duur van de respons
Mediaan (maanden)
10,02
5,09
(95%-BI)d
(8,21; 13,01)
(4,34; 7,00)
% met duur 6 maandeng
74
41
a
Op basis van een gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
b
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0329.
c
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0252.
d
Kaplan-Meier-schatting.
e
Deel met complete of partiële respons; BI gebaseerd op de Clopper-Pearson methode.
f
p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,025 .
g
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen van duur van de respons.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel
28,8% en 41,1% van de patiënten in respectievelijk de combinatie- en chemotherapie-armen ontving
vervolgens systemische therapie. 3,9% en 27,9% van de patiënten in respectievelijk de combinatie- en
chemotherapie-armen ontving vervolgens immunotherapie (waaronder anti-PD1-therapie, anti-PD-L1-
therapie en anti-CTLA-4-therapie).
In de beschrijvende analyse van de subgroep in vergelijking met chemotherapie in studie CA2099LA,
werd een betere OS aangetoond bij patiënten die werden behandeld met ipilimumab in combinatie met
nivolumab en chemotherapie met plaveiselcelhistologie (HR [95%-BI] 0,65 [0,46, 0,93], n = 227) en
bij patiënten met niet-plaveiselcelhistologie (HR [95%-BI] 0,72 [0,55, 0,93], n = 492).
Tabel 14 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per tumor-
PD-L1-expressie in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.
Tabel 14:
Werkzaamheidsresultaten per tumor-PD-L1-expressie (CA2099LA)
ipilimumab
ipilimumab
ipilimumab
ipilimumab
+
+
+
+
nivolumab
chemother
chemother
chemothe
nivolumab
chemother
nivolumab
nivolumab
+
apie
apie
rapie
+
apie
+
+
chemotherapi
chemotherapi
chemotherapie
chemotherapie
e
e
PD-L1 < 1%
PD-L1 1%
PD-L1 1% tot 49%
PD-L1 50%
(n = 264)
(n = 406)
(n = 233)
(n = 173)
OS Hazard
Ratio
0,65
0,67
0,69
0,64
a
(0,46; 0,92)
(0,51; 0,89)
(0,48; 0,98)
(0,41; 1,02)
(95%-BI)
PFS
Hazardrati
0,77
0,67
0,71
0,59
o
(0,57; 1,03)
(0,53; 0,85)
(0,52; 0,97)
(0,40; 0,86)
a
(95%-BI)
ORR %
31,1
20,9
41,9
27,6
37,8
24,5
48,7
30,9
a
Hazardratio gebaseerd op niet-gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
In totaal werden 70 NSCLC patiënten in de leeftijd 75 jaar geïncludeerd in studie CA2099LA
(37 patiënten in de ipilimumab in combinatie met nivolumab en chemotherapie-arm en 33 patiënten in
de chemotherapie-arm). Een HR van 1,36 (95%-BI: 0,74, 2,52) in OS en een HR van 1,12 (95%-
BI: 0,64, 1,96) in PFS werden waargenomen voor ipilimumab in combinatie met nivolumab en
chemotherapie vs. chemotherapie binnen deze subgroep van de studie. De ORR was 27,0% in de
ipilimumab in combinatie met nivolumab en chemotherapie-arm en 15,2% in de chemotherapie-arm.
Drieënveertig procent van de patiënten in de leeftijd 75 jaar, staakte de behandeling met ipilimumab
in combinatie met nivolumab en chemotherapie. Werkzaamheids- en veiligheidsgegevens over
ipilimumab in combinatie met nivolumab en chemotherapie zijn beperkt in deze patiëntenpopulatie.
In een subgroepanalyse werd een verminderd overlevingsvoordeel waargenomen voor ipilimumab in
combinatie met nivolumab en chemotherapie ten opzichte van chemotherapie bij patiënten die nooit
hadden gerookt. Gezien de lage aantallen patiënten kunnen echter geen definitieve conclusies getrokken
worden uit deze gegevens.
Maligne pleuraal mesothelioom
Gerandomiseerde fase 3-studie naar ipilimumab in combinatie met nivolumab vs. chemotherapie
(CA209743)
De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken in combinatie met nivolumab
3 mg/kg iedere 2 weken werden onderzocht in een gerandomiseerde, open-label fase 3-studie
(CA209743). Aan de studie namen patiënten (18 jaar of ouder) deel met histologisch bevestigd en
voorheen onbehandeld maligne pleuraal mesothelioom van epithelioïde of niet-epithelioïde histologie,
ECOG performance status 0 of 1 en geen palliatieve radiotherapie binnen 14 dagen na de eerste
studietherapie. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht de PD-L1-status van hun tumor.
Patiënten met primitief peritoneaal, pericardiaal, testis- of tunica vaginalis mesothelioom, interstitiële
longziekte, actieve auto-immuunziekte, medische aandoeningen die systemische immunosuppressie
vereisen, en hersenmetastase (tenzij chirurgisch gereseceerd of behandeld met stereotaxische
radiotherapie en geen evolutie binnen 3 maanden voor inclusie in de studie) werden uitgesloten van de
studie. De randomisatie werd gestratificeerd naar histologie (epithelioïde vs. sarcomatoïde of
gemengde histologische subtypes) en geslacht (man vs. vrouw).
In totaal werden 605 patiënten gerandomiseerd naar ipilimumab in combinatie met nivolumab
(n = 303) of chemotherapie (n = 302). Patiënten in de ipilimumab in combinatie met nivolumab-arm
kregen ipilimumab 1 mg/kg gedurende 30 minuten via intraveneuze infusie iedere 6 weken in
combinatie met nivolumab 3 mg/kg gedurende 30 minuten via intraveneuze infusie iedere 2 weken
gedurende maximaal 2 jaar. Patiënten in de chemotherapie-arm kregen chemotherapie gedurende
maximaal 6 cycli (elke cyclus duurde 21 dagen). De chemotherapie bestond uit cisplatine 75 mg/m2 en
pemetrexed 500 mg/m2 of carboplatine 5 AUC en pemetrexed 500 mg/m2.
De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, of tot 24 maanden. De
behandeling kon worden voortgezet na ziekteprogressie als de patiënt klinisch stabiel was en als er
door de onderzoeker verwacht werd dat er klinisch voordeel werd behaald. Patiënten die de
combinatiebehandeling staakten vanwege een bijwerking werd toegeschreven aan ipilimumab,
mochten de behandeling met nivolumab monotherapie voortzetten. Beoordelingen van de tumor
werden elke 6 weken na de eerste dosis van de studiebehandeling uitgevoerd, gedurende de eerste
12 maanden, daarna iedere 12 weken tot aan ziekteprogressie of tot de studiebehandeling gestaakt
werd.
De kenmerken van CA209743 bij baseline waren over het algemeen in evenwicht binnen alle
behandelgroepen. De mediane leeftijd was 69 jaar (spreiding: 25-89) met 72% 65 jaar en 26% 75
jaar. De meerderheid van de patiënten was wit (85%) en man (77%). De ECOG performance status bij
baseline was 0 (40%) of 1 (60%), 80% van de patiënten met PD-L1 1% en 20% met PD-L1 < 1%,
75% had epithelioïde en 25% had non-epithelioïde histologie.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheidsanalyse van CA209743 was OS. De belangrijkste
secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren PFS, ORR en duur van de respons zoals
beoordeeld door de Blinded Independent Central Review (BICR) met gebruikmaking van
gemodificeerde RECIST-criteria voor pleuraal mesothelioom. Beschrijvende analyses voor deze
secundaire eindpunten worden gepresenteerd in tabel 15.
De studie liet een statistisch significante verbetering van de OS zien bij patiënten die waren
gerandomiseerd naar nivolumab in combinatie met ipilimumab in vergelijking met chemotherapie bij
de vooraf gespecificeerde interimanalyse na 419 events (89% van het geplande aantal events voor de
eindanalyse). Minimale follow-up voor OS was 22 maanden.
De werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in figuur 10 en tabel 15.
Figuur 10:
Kaplan-Meier-curves van OS (CA209743)
g
verlevin
s
o
p
o
Kan
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
303
273
251 226 200
173
143
124
101
65
30
11
2
0
Chemotherapie
302
268
233 190 162
136
113
95
62
38
20
11
1
0
---- Nivolumab+ipilimumab (events: 200/303), mediaan en 95%-BI: 18,07 (16,82, 21,45)
--+-- Chemotherapie (events: 219/302), mediaan en 95%-BI: 14,09 (12,45, 16,23)
Tabel 15:
Werkzaamheidsresultaten (CA209743)
ipilimumab + nivolumab
chemotherapie
(n = 303)
(n = 302)
Overall Survival
Events
200 (66%)
219 (73%)
Hazardratio
0,74
(96.6%-BI)a
(0,60, 0,91)
Gestratificeerde log-rank p-
0,002
waardeb
Mediaan (maanden)c
18,1
14,1
(95%-BI)
(16,8; 21,5)
(12,5; 16,2)
Percentage (95%-BI) na 24
41% (35,1; 46,5)
27% (21,9; 32,4)
maandenc
Progressievrije overleving
Events
218 (72%)
209 (69%)
Hazardratio
1,0
(95%-BI)a
(0,82, 1,21)
Mediaan (maanden)c
6,8
7,2
(95%-BI)
(5,6; 7,4)
(6,9; 8,1)
Totaal responspercentage
40%
43%
(95%-BI)
(34,1, 45,4)
(37,1, 48,5)
Complete respons (CR)
1,7%
0
Gedeeltelijke respons (PR)
38%
43%
Duur van de respons
Mediaan (maanden)c
11,0
6,7
(95%-BI)
(8,1; 16,5)
(5,3; 7,1)
a Gestratificeerd Cox proportioneel risicomodel.
b p-waarde is vergeleken met de voor deze interimanalyse toegekende alfa van 0,0329.
c Kaplan-Meier-schatting.
44,2% en 40,7% van de patiënten in respectievelijk de combinatie- en chemotherapie-armen ontvingen
vervolgens systemische therapie. 3,3% en 20,2% van de patiënten in respectievelijk de combinatie- en
chemotherapie-armen ontving vervolgens immunotherapie (waaronder anti-PD-1-therapie, anti-PD-
L1-therapie en anti-CTLA-4).
Tabel 16 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per histologie
in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.
Tabel 16:
Werkzaamheidsresultaten per histologie (CA209743)
Epithelioïde
Niet-epithelioïde
(n = 471)
(n = 134)
ipilimumab
chemotherapie
ipilimumab
chemotherapie
+
(n = 235)
+
(n = 67)
nivolumab
nivolumab
(n = 236)
(n = 67)
Overall Survival
Events
157
164
43
55
Hazardratio
0,85
0,46
(95%-BI)a
(0,68; 1,06)
(0,31; 0,70)
Mediaan (maanden)
18,73
16,23
16,89
8,80
(95%-BI)
(17,05, 21,72)
(14,09, 19,15)
(11,83, 25,20)
(7,62, 11,76)
Percentage (95%-BI)
41,2
31,8
39,5
9,7
na 24 maanden
(34,7, 47,6)
(25,7, 38,1)
(27,5, 51,2)
(3,8, 18,9)
Progressievrije overleving
Hazardratio
1,14
0,58
(95%-BI)a
(0,92, 1,41)
(0,38, 0,90)
Mediaan (maanden)
6,18
7,66
8,31
5,59
(95%-BI)
(5,49, 7,03)
(7,03, 8,31)
(3,84, 11,01)
(5,13, 7,16)
Totaal
38,6%
47,2%
43,3%
26,9%
responspercentage
(95%-BI)b
(32,3, 45,1)
(40,7, 53,8)
(31,2, 56,0)
(16,8, 39,1)
Duur van de respons
8,44
6,83
24,02
4,21
Mediaan (maanden)
(7,16, 14,59)
(5,59, 7,13)
(8,31, n.v.t.)
(2,79, 7,03)
(95%-BI)c
a
Hazardratio gebaseerd op niet-gestratificeerd Cox proportioneel hazards model.
b
Betrouwbaarheidsinterval op basis van de Clopper en Pearson methode
c
Mediaan berekend met Kaplan-Meier-methode
Tabel 17 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van OS, PFS en ORR per tumor-
PD-L1-expressie bij baseline in vooraf gespecificeerde subgroepanalyses.
Tabel 17:
Werkzaamheidsresultaten per tumor-PD-L1-expressie (CA209743)
PD-L1 < 1%
PD-L1 1%
(n = 135)
(n = 451)
ipilimumab
chemotherapie
ipilimumab
chemotherapie
+
(n = 78)
+
(n = 219)
nivolumab
nivolumab
(n = 57)
(n = 232)
Overall Survival
Events
40
58
150
157
Hazardratio
0,94
0,69
(95%-BI)a
(0,62; 1,40)
(0,55; 0,87)
Mediaan (maanden)
17,3
16,5
18,0
13,3
(95%-BI)b
(10,1, 24,3)
(13,4, 20,5)
(16,8, 21,5)
(11,6, 15,4)
Percentage (95%-BI)
38,7
24,6
40,8
28,3
na 24 maanden
(25,9, 51,3)
(15,5, 35,0)
(34,3, 47,2)
(22,1, 34,7)
Progressievrije overleving
Hazardratio
1,79
0,81
(95%-BI)a
(1,21, 2,64)
(0,64, 1,01)
Mediaan (maanden)
4,1
8,3
7,0
7,1
(95%-BI)b
(2,7, 5,6)
(7,0, 11,1)
(5,8, 8,5)
(6,2, 7,6)
Totaal
21,1%
38,5%
43,5%
44,3%
responspercentage
(95%-BI)
c
(11,4, 33,9)
(27,7, 50,2)
(37,1, 50,2)
(37,6, 51,1)
a
Hazardratio gebaseerd op niet-gestratificeerd Cox proportioneel hazards model.
b
Mediaan berekend met Kaplan-Meier-methode.
c
Betrouwbaarheidsinterval op basis van de Clopper en Pearson methode.
In totaal werden 157 patiënten met MPM en 75 jaar geïncludeerd in studie CA209743 (78 in de
ipilimumab in combinatie met nivolumab-arm en 79 in de chemotherapie arm). Een
HR van 1,02 (95%-BI: 0,70, 1,48) in OS werd waargenomen voor ipilimumab in combinatie met
nivolumab vs. chemotherapie binnen deze substudiegroep. Er werd een hoger percentage ernstige
bijwerkingen en een hoger percentage stopzetting als gevolg van bijwerkingen waargenomen bij
patiënten van 75 jaar of ouder in vergelijking met alle patiënten die ipilimumab in combinatie met
nivolumab kregen (zie rubriek 4.8). Vanwege het exploratieve karakter van deze subgroepanalyse
kunnen echter geen definitieve conclusies worden getrokken.
dMMR of MSI-H colorectaalcarcinoom
De veiligheid en effectiviteit van ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab 3 mg/kg voor de
behandeling van gemetastaseerd dMMR of MSI-H CRC werd onderzocht in een multicenter, open
label, fase 2-onderzoek met één arm (CA209142).
Aan het onderzoek namen patiënten deel (18 jaar of ouder) met lokaal vastgestelde dMMR of MSI-H-
status en die ziekteprogressie hadden tijdens, of progressie vertoonden tijdens of na, of die niet
reageerden op eerdere behandeling met fluoropyrimidine en oxaliplatine of irinotecan. Patiënten die
hun meest recente eerdere behandeling in adjuvante setting ondergingen, moesten progressie vertonen
tijdens, of binnen 6 maanden na afronden van adjuvante chemotherapie. Patiënten hadden een ECOG
performance status score van 0 of 1 en werden geïncludeerd ongeacht tumor PD-L1-status. Patiënten
met actieve hersenmetastasen, actieve auto-immuunziekte of medische aandoeningen waarvoor
systemische immunosuppressie nodig was, werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
In totaal waren er 119 patiënten die behandeld werden met ipilimumab 1 mg/kg intraveneus
toegediend gedurende 90 minuten in combinatie met nivolumab 3 mg/kg intraveneus toegediend
gedurende 60 minuten iedere 3 weken voor 4 doses, gevolgd door nivolumab als monotherapie
3 mg/kg iedere 2 weken. De behandeling werd voortgezet zolang er klinisch voordeel werd
waargenomen of tot de behandeling niet langer werd verdragen. Beoordelingen van de tumor volgens
RECIST versie 1.1 werden iedere 6 weken uitgevoerd in de eerste 24 weken en daarna
iedere 12 weken. De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was ORR zoals vastgesteld door de
onderzoeker. De secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren ORR zoals vastgesteld met
BICR en ziektecontrolepercentage. Analyse van ORR omvatte duur van en tijd tot respons.
Exploratieve uitkomstmaten omvatten PFS en OS.
De mediane leeftijd was 58 jaar (spreiding: 21-88) met 32% 65 jaar en 9% 75 jaar, 59% was man
en 92% was wit. ECOG performance status op baseline was 0 (45%) of 1 (55%), 25% van de patiënten
had BRAF mutaties, 37% had KRAS mutaties en van 12% was het niet bekend. Van de
119 behandelde patiënten waren 109 eerder behandeld met fluoropyrimidine-bevattende
chemotherapie in de gemetastaseerde setting en 9 in de adjuvante setting ontvangen. Voorafgaand aan
inclusie in de studie hadden 118 (99%) van de 119 behandelde patiënten fluoro-uracil gekregen,
111 (93%) hadden oxaliplatine gekregen, 87 (73%) hadden irinotecan gekregen als onderdeel van
eerdere behandelingen; 82 (69%) waren eerder behandeld met fluoropyrimidine, oxaliplatine en
irinotecan. Drieëntwintig procent, 36%, 24%, en 16% had respectievelijk 1, 2, 3, of 4 of meer eerdere
behandelingen ondergaan en 29% van de patiënten had een EGFR-remmer gekregen.
Werkzaamheidsresultaten (minimale follow-up 46,9 maanden; mediane follow-up 51,1 maanden) zijn
weergegeven in tabel 18.
Tabel 18: Werkzaamheidsresultaten (CA209142) bij patiënten met dMMR of MSI-H CRC*
ipilimumab + nivolumab
(n = 119)
Bevestigde objectieve respons, n (%)
77 (64,7)
(95%-BI)
(55,4, 73,2)
Complete respons (CR), n (%)
15 (12,6)
Gedeeltelijke respons (PR), n (%)
62 (52,1)
Stabiele ziekte (SD), n (%)
25 (21,0)
Duur van de respons
Mediaan (spreiding), maanden
NB (1,4, 58,0+)
Mediane tijd tot respons
Maanden (spreiding)
2,8 (1,1; 37,1)
* volgens beoordeling door de onderzoeker
'+'is een gecensureerde waarneming.
NB = niet bereikt
De ORR zoals beoordeeld door de BICR was 61,3% (95%-BI: 52,0, 70,1), waaronder CR percentage
van 20,2% (95%-BI: 13,4, 28,5), PR-percentage van 41,2% (95%-BI: 32,2, 50,6) en stabiele ziekte
gemeld bij 22,7%. Beoordelingen door BICR waren over het algemeen consistent met de beoordeling
door de onderzoeker. Bevestigde responsen werden waargenomen ongeacht BRAF- of KRAS-
mutatiestatus en PD-L1-expressieniveaus van de tumor.
Van de 119 patiënten waren er 11 (9,2%) 75 jaar. De door de onderzoeker beoordeelde ORR bij
patiënten 75 jaar, was 45,5% (95%-BI: 16,7, 76,6).
Oesofageaal plaveiselcelcarcinoom
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek met ipilimumab in combinatie met nivolumab vs. chemotherapie als
eerstelijnsbehandeling (CA209648)
De veiligheid en werkzaamheid van ipilimumab in combinatie met nivolumab werden onderzocht in
een actief gecontroleerd gerandomiseerd open-label fase 3-onderzoek (CA209648). Aan het onderzoek
namen volwassen patiënten deel (18 jaar of ouder) met niet eerder behandeld, inoperabel, gevorderd,
terugkerend of gemetastaseerd OSCC. Patiënten werden geïncludeerd ongeacht PD-L1-
expressieniveau van de tumor en tumorcel-PD-L1-expressie werd beoordeeld met behulp van de
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay. Patiënten moesten een plaveiselcelcarcinoom of adenosquameus
carcinoom van de oesofagus hebben, dat niet kon worden behandeld met chemoradiatie en/of
chirurgie. Eerdere adjuvante, neoadjuvante of definitieve chemotherapie, radiotherapie of
chemoradiotherapie was toegestaan indien gegeven als onderdeel van een behandeling die gericht was
op genezing voorafgaand aan inclusie in het onderzoek. Patiënten met een baseline performance
score 2, symptomatische hersenmetastasen, actieve autoimmuunziekte, die systemische behandeling
met corticosteroïden of immunosuppressiva ontvingen, of patiënten met een hoog risico op bloedingen
of fistels als gevolg van aantoonbare doorbraak van de tumor naar organen grenzend aan het
oesofaguscarcinoom werden uitgesloten van deelname aan de studie. Randomisatie werd
gestratificeerd naar tumorcel-PD-L1-status ( 1% vs. < 1% of onbepaald), regio (Oost Azië vs. rest
van Azië vs. rest van de wereld), ECOG performance status (0 vs. 1) en aantal organen met metastasen
(1 vs. 2).
In totaal werden 649 patiënten gerandomiseerd naar ofwel ipilimumab in combinatie met nivolumab
(n = 325) of chemotherapie (n = 324). 315 van deze patiënten hadden een tumorcel-PD-L1-
expressie 1%, waarvan 158 in de ipilimumab plus nivolumab-arm en 157 in de chemotherapie-arm.
Patiënten in de ipilimumab plus nivolumab-arm kregen ipilimumab 1 mg/kg iedere 6 weken met
nivolumab 3 mg/kg iedere 2 weken in combinatie. Patiënten in de chemotherapie-arm kregen
fluorouracil 800 mg/m2/dag intraveneus toegediend op dagen 1 tot 5 (gedurende 5 dagen) en cisplatin
80 mg/m2 intraveneus toegediend op dag 1 (van een 4-weekse cyclus). De behandeling werd
voortgezet tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, of tot 24 maanden. Patiënten in de combinatie
arm bij wie de behandeling werd gestaakt vanwege een bijwerking die werd toegeschreven aan
ipilimumab, mochten de behandeling met nivolumab als monotherapie voortzetten.
Kenmerken bij baseline waren over het algemeen evenwichtig verdeeld over de twee groepen. Bij de
patiënten met een tumorcel-PD-L1-expressie 1%, was de mediane leeftijd 63 jaar (spreiding: 26-85),
8,2% was 75 jaar, 81,8% was man, 73,1% was Aziatisch en 23,3% was wit. Patiënten hadden een
histologische bevestiging van plaveiselcelcarcinoom (98,9%) of adenosquameus carcinoom (1,1%)
van de oesofagus. ECOG-performance status op baseline was 0 (45,2%) of 1 (54,8%).
De primaire eindpunten voor werkzaamheid waren PFS (volgens BICR) en OS bij patiënten met
tumorcel-PD-L1-expressie 1%. Secundaire eindpunten volgens de vooraf gespecificeerde
hiërarchische tests, waren o.a. OS, PFS (volgens BICR) en ORR (volgens BICR) in alle
gerandomiseerde patiënten. De bepalingen van de tumor per RECIST v1.1 werden iedere 6 weken
uitgevoerd tot en met week 48 en daarna iedere 12 weken.
Bij de vooraf gespecificeerde primaire analyse, met en minimale follow-up van 13,1 maanden, liet de
studie een statistisch significante verbetering zien in OS en PFS bij patiënten met een tumorcel-PD-
L1-expressie 1. Werkzaamheidsresultaten zijn weergegeven in tabel 19.
Tabel 19: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met tumorcel-PD-L1 1% (CA209648)
ipilimumab + nivolumab
chemotherapiea
(n = 158)
(n = 157)
Overall survival
Events
106 (67,1%)
121 (77,1%)
Hazardratio (98,6%-BI)b
0,64 (0,46, 0,90)
p-waardec
0,0010
Mediaan (95%-BI)
13,70 (11,24, 17,02)
9,07 (7,69, 9,95)
(maanden)d
Percentage (95%-BI)
57,1 (49,0, 64,4)
37,1 (29,2, 44,9)
na 12 maandend
Progressievrije overlevinge
Events
123 (77,8%)
100 (63,7%)
Hazardratio (98,5%-BI)b
1,02 (0,73, 1,43)
p-waardec
0,8958
Mediaan (95%-BI)
4,04 (2,40, 4,93)
4,44 (2,89, 5,82)
(maanden)d
Percentage (95%-BI)
26,4 (19,5, 33,9)
10,5 (4,7, 18,8)
na 12 maandend
Overall response rate, n (%)e
56 (35,4)
31 (19,7)
(95%-BI)
(28,0, 43,4)
(13,8, 26,8)
Complete respons
28 (17,7)
8 (5,1)
Partiëlel respons
28 (17,7)
23 (14,6)
Duur van response
Mediaan (95%-BI) (maanden)d
11,83 (7,10, 27,43)
5,68 (4,40, 8,67)
Spreiding
1,4+, 34,5+
1,4+, 31,8+
a Fluorouracil en cisplatine.
b Op basis van een gestratificeerd Cox proportional hazards'-model
c Op basis van een gestratificeerde 2-zijdige log-rank test.
d Op basis van Kaplan-Meier-schattingen.
e Beoordeeld door BICR.
Bij een update van de beschrijvende analyse met een minimale follow-up van 20 maanden, waren de
verbeteringen in OS consistent met de primaire analyse. Mediane OS was 13,70 maanden (95%-BI:
11,24, 17,41) voor ipilimumab plus nivolumab vs. 9,07 maanden (95%-BI: 7,69, 10,02) voor
chemotherapie (HR = 0,63; 95%-BI: 0,49, 0,82). Mediane PFS was 4,04 maanden (95%-BI: 2,40,
4,93) voor ipilimumab plus nivolumab vs. 4,44 maanden (95%-BI: 2,89, 5,82) voor chemotherapie
(HR = 1,02; 95%-BI: 0,77, 1,34). De ORR was 35,4% (95%-BI: 28,0, 43,4) voor ipilimumab plus
nivolumab vs. 19,7% (95%-BI: 13,8, 26,8) voor chemotherapie.
De Kaplan-Meier curves voor OS met een minimale follow-up van 20 maanden zijn weergegeven in
figuur 11.
1 Figuur 11: Kaplan-Meier-curves van OS bij patiënten met tumorcel-PD-L1 1%
(CA209648)
g
r
l
e
v
in
o
p
ove
a
ns
K
Overall survival (maanden)
Aantal risicopatiënten
Nivolumab + ipilimumab
158 136 116 98 89
72
63
55 43
31
20 16 10
9
4
2
0
Chemotherapie
157 137 107 73 53
40 30
21 15
12
8
6
3
2
1
0
0
Nivolumab + ipilimumab (events: 119/158), mediaan en 95%-BI: 13,70 (11,24, 17,41)
---- Chemotherapie (events: 130/157), mediaan en 95%-BCI: 9.07 (7,69, 10,02)
Op basis van data cut-off: 23-aug-2021, minimale follow-up van 20 maanden
Pediatrische patiënten
Ipilimumab als monotherapie
Onderzoek CA184070 was een multicenter, open-label, fase 1-dosisescalatie studie van ipilimumab bij
pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 21 jaar met meetbare/te beoordelen, onbehandelbare,
recidiverende of refractoire solide maligne tumoren zonder zicht op curatie met standaardtherapie. Aan
de studie namen 13 patiënten deel die < 12 jaar waren en 20 patiënten van 12 jaar. Ipilimumab werd
iedere 3 weken toegediend gedurende 4 doses en daarna iedere 12 weken zonder dosisbeperkende
toxiciteit (DLT, dose limiting toxicity) en ziekteprogressie. De primaire eindpunten waren veiligheid
en farmacokinetiek (PK). Van de patiënten van 12 jaar en ouder met gevorderd melanoom werd
ipilimumab 5 mg/kg toegediend aan drie patiënten en ipilimumab 10 mg/kg aan twee patiënten.
Stabiele ziekte werd bereikt bij twee patiënten bij ipilimumab 5mg/kg dosis, één met een duur van >
22 maanden.
Onderzoek CA184178 was een niet-gerandomiseerd, multicenter, open-label fase 2-onderzoek bij
adolescente patiënten van 12 tot < 18 jaar met eerder behandeld, of onbehandeld, inoperabel stadium
III of stadium IV maligne melanoom. Ipilimumab werd in 4 doses iedere 3 weken toegediend. Het
primaire werkzaamheidseindpunt was 1-jaar overlevingspercentage. Secundaire
werkzaamheidseindpunten van beste totale responspercentages (BORR, best overall response rates),
stabiele ziekte (SD, stable disease), ziektecontrolepercentage (DCR, disease control rate) en
progressievrije overleving (PFS, progression free survival) werden gebaseerd op mWHO-criteria en
door de onderzoeker bepaald. Totale overleving (OS, overall survival) werd ook beoordeeld.
Beoordeling van de tumor werd na 12 weken uitgevoerd. Alle patiënten werden minstens 1 jaar
gevolgd. Ipilimumab 3 mg/kg werd aan vier patiënten toegediend en ipilimumab 10 mg/kg werd aan
acht patiënten toegediend. De meeste patiënten waren man (58%) en blank (92%). De mediane leeftijd
was 15 jaar. Stabiele ziekte werd bereikt gedurende 260 dagen bij één patiënt die werd behandeld met
ipilimumab 3 mg/kg en ongeveer 14 maanden bij één patiënt die werd behandeld met ipilimumab 10
mg/kg. Twee patiënten die behandeld waren met ipilimumab 10 mg/kg hadden een partiële respons,
één daarvan was een respons die langer dan 1 jaar aanhield. Additionele werkzaamheidsresultaten zijn
weergegeven in tabel 20.
Tabel 20:
Werkzaamheidsresultaten in CA184178
Ipilimumab 3 mg/kg
Ipilimumab 10 mg/kg
N= 4
N= 8
1-jaar OS (%) (95%-BI)
75% (12,8; 96,1)
62,5% (22,9; 86,1)
BORR (%) (95%-BI)
0% (0; 60,2)
25% (3,2; 65,1)
SD (n/N)a
1/4
1/8
DCR (%) (95%-BI)
25% (0,6; 80,6)
37,5% (8,5; 75,5)
Mediane PFS (maanden) (95%-
2,9 (0,7; NEa)
2,6 (2,3; 8,5)
BI)
Mediane OS (maanden) (95%-
Niet bereikt (5,2; NE)
18,2 (8,9; 18,2)
BI)
a NE= niet te schatten
Ipilimumab in combinatie met nivolumab
Onderzoek CA209908 was een open-label, sequentiële-arm, klinisch fase 1b/2-onderzoek met
nivolumab als monotherapie en ipilimumab in combinatie met nivolumab bij pediatrische en
jongvolwassen patiënten met hooggradige primaire CZS-maligniteiten, waaronder diffuus intrinsiek
ponsglioom (DIPG), hooggradig glioom, medulloblastoom, ependymoom en andere recidieve
subtypen van hooggradige CZS-maligniteiten (bijv. epifyseblastoom, atypische teratoïde/rhabdoïde
tumor en embryonale CZS-tumoren). Van de 151 pediatrische patiënten (van 6 maanden tot < 18
jaar) die deelnamen aan het onderzoek, werden er 77 behandeld met nivolumab als monotherapie
(3 mg/kg iedere 2 weken) en 74 werden behandeld met ipilimumab in combinatie met nivolumab
(3 mg/kg nivolumab gevolgd door 4 doses 1 mg/kg ipilimumab, iedere 3 weken, daarna gevolgd door
nivolumab als monotherapie 3 mg/kg iedere 2 weken). De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid
waren OS in het DIPG-cohort en door de onderzoeker beoordeelde PFS, op basis van RANO-criteria
voor alle andere tumortypes. De mediane OS in het DIPG-cohort was 10,97 maanden (80%-
BI: 9,92, 12,16) bij patiënten die behandeld waren met nivolumab als monotherapie en 10,50 maanden
(80%-BI: 9,10, 12,32) bij patiënten die behandeld waren met ipilimumab in combinatie met
nivolumab. Voor alle andere onderzochte pediatrische CZS-tumortypes, varieerde de mediane PFS
tussen 1,23 en 2,35 maanden bij patiënten die behandeld waren met nivolumab als monotherapie en
tussen 1,45 en 3,09 maanden bij patiënten die behandeld waren met ipilimumab in combinatie met
nivolumab. Er werden geen objectieve responsen waargenomen in het onderzoek met uitzondering van
één ependymoompatiënt die behandeld werd met nivolumab als monotherapie en die een partiële
respons had. OS-, PFS-, ORR-resultaten uit onderzoek CA209908 suggereren geen klinisch
betekenisvol voordeel ten opzichte van de verwachtingen voor deze patiëntenpopulatie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van ipilimumab werd bestudeerd bij 785 patiënten met melanoom in een
gevorderd stadium die inductiedoses kregen variërend van 0,3 tot 10 mg/kg, elke drie weken
toegediend gedurende 4 doses. Cmax, Cmin en AUC van ipilimumab bleken proportioneel te zijn met de
dosis binnen het onderzochte dosisbereik. Na herhaalde toediening van ipilimumab elke 3 weken bleek
de CL niet te variëren met de tijd en werd een minimale systemische accumulatie waargenomen aan de
hand van een accumulatie-index van 1,5 of lager. Ipilimumab steady-state werd bereikt met de derde
dosis. Op basis van de populatie farmacokinetische analyse, werden de volgende gemiddelde
(procentcoëfficiëntvariatie) parameters van ipilimumab verkregen: terminale halfwaardetijd
van 15,4 dagen (34,4%); systemische CL van 16,8 ml/u (38,1%); en distributievolume in steady-state
van 7,47 l (10,1%). De gemiddelde (procentcoëfficiëntvariatie) ipilimumab Cmin die werd bereikt in
een steady-state met een inductieregime van 3 mg/kg, was 19,4 g/ml (74,6%).
De CL van ipilimumab steeg met een hoger lichaamsgewicht en met hogere baseline LDH; er is echter
geen dosisaanpassing nodig voor verhoogde LDH of lichaamsgewicht na toediening op basis van
mg/kg. De CL werd niet beïnvloed door leeftijd (spreidingsbreedte 23-88 jaar), geslacht, gelijktijdig
gebruik van budesonide of dacarbazine, performance status, HLA-A2*0201-status, milde
leverstoornissen, nierstoornissen, immunogeniciteit en voorafgaande kankerbehandeling. Het effect
van ras werd niet onderzocht omdat er niet voldoende gegevens zijn in niet-Kaukasische etnische
groepen. Er werden geen gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd om de farmacokinetiek van
ipilimumab te evalueren bij pediatrische patiënten of bij patiënten met lever- of nierstoornissen.
Op basis van een blootstelling-reactie analyse bij 497 patiënten met melanoom in een gevorderd
stadium was de OS onafhankelijk van voorafgaande systemische kankerbehandeling en nam toe met
hogere ipilimumab Cminss plasmaconcentraties.
Yervoy in combinatie met nivolumab: wanneer ipilimumab 1 mg/kg in combinatie met nivolumab
3 mg/kg werd toegediend, nam de CL van ipilimumab af met 1,5%, en de CL van nivolumab toe met
1%;dit werd niet als klinisch relevant beschouwd. Wanneer ipilimumab 3 mg/kg in combinatie met
nivolumab 1 mg/kg werd toegediend, nam de CL van ipilimumab toe met 9%, en de CL van
nivolumab toe met 29%. Dit werd niet als klinisch relevant beschouwd.
Wanneer ipilimumab in combinatie met nivolumab werd toegediend, nam de CL van ipilimumab toe
met 5,7% bij aanwezigheid van anti-ipilimumab antilichamen en de CL van nivolumab nam toe met
20% bij aanwezigheid van anti-nivolumab antilichamen. Deze veranderingen werden niet als klinisch
relevant beschouwd.
YERVOY in combinatie met nivolumab en chemotherapie Wanneer ipilimumab 1 mg/kg iedere
6 weken in combinatie met nivolumab 360 mg iedere 3 weken en 2 cycli chemotherapie werd
toegediend, nam de CL van ipilimumab toe met ongeveer 22% en nam de CL van nivolumab af
met 10%. Dit werd niet als klinisch relevant beschouwd.
Nierfunctiestoornissen
Uit de populatiefarmacokinetische analyse van data uit klinische onderzoeken bij patiënten met
gemetastaseerd melanoom bleken reeds bestaande lichte en matige nierfunctiestoornissen geen invloed
te hebben op de CL van ipilimumab. Er zijn beperkte klinische en farmacokinetische data bij reeds
bestaande ernstige nierfunctiestoornissen; de mogelijke noodzaak voor dosisaanpassing kan niet
worden bepaald.
Leverfunctiestoornissen
Uit de populatiefarmacokinetische analyse van data uit klinische onderzoeken bij patiënten met
gemetastaseerd melanoom bleken reeds bestaande lichte en matige leverfunctiestoornissen geen
invloed te hebben op de CL van ipilimumab. Er zijn beperkte klinische en farmacokinetische data bij
reeds bestaande matige leverfunctiestoornissen; de mogelijke noodzaak voor dosisaanpassing kan niet
worden bepaald. Er waren geen patiënten met reeds bestaande ernstige leverfunctiestoornissen
geïdentificeerd in klinische onderzoeken.
Pediatrische populatie
Op basis van een farmacokinetische populatie-analyse waarbij gebruik gemaakt werd van beschikbare
gepoolde data van 565 patiënten van 4 fase 2-studies bij volwassenen (n=521) en 2 pediatrische
studies (n=44), nam de CL van ipilimumab toe met toename in lichaamsgewicht. Leeftijd (2-87 jaar)
had geen klinisch belangrijk effect op de CL van ipilimumab. De geschatte geometrisch gemiddelde
CL is 8,72 ml/u bij adolescente patiënten in de leeftijd 12 tot <18 jaar. Blootstellingen in
adolescenten zijn vergelijkbaar met die in volwassen patiënten die dezelfde dosis in mg/kg kregen. Op
basis van de simulatie bij volwassen en pediatrische patiënten, werd vergelijkbare blootstelling bereikt
bij volwassen en pediatrische patiënten bij de aanbevolen dosis van 3 mg/kg iedere 3 weken.
5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek
In toxicologische studies met herhaalde intraveneuze doses bij apen werd ipilimumab over het
algemeen goed verdragen. Bijwerkingen waarbij het immuunsysteem een rol speelt werden infrequent
waargenomen (~3%) en bestonden uit colitis (wat tot één enkel sterfgeval leidde), dermatitis en
infuusreactie (mogelijk te wijten aan acute cytokinerelease door een hoge injectiesnelheid). Een
vermindering in het gewicht van de schildklier en testes werd waargenomen in één onderzoek zonder
dat er histopathologische bevindingen waren; de klinische relevantie van de bevinding is onbekend.
De effecten van ipilimumab op prenatale en postnatale ontwikkeling zijn onderzocht in een studie bij
cynomolgus-apen. Zwangere apen kregen elke 3 weken ipilimumab toegediend vanaf het begin van
organogenese in het eerste trimester tot aan de bevalling, bij blootstellingsspiegels (AUC) die gelijk of
hoger waren vergeleken met de klinische dosering van 3 mg/kg ipilimumab. Er werden geen
bijwerkingen op reproductie gerelateerd aan de behandeling waargenomen gedurende de eerste twee
trimesters van de zwangerschap. Vanaf het derde trimester ondervonden beide ipilimumab-groepen
een hogere incidentie van abortus, doodgeboorte, premature bevalling (met corresponderend lager
geboortegewicht), en zuigelingsterfte vergeleken met dieren uit de controlegroep; deze bevindingen
waren dosisafhankelijk. Er werden tevens externe of viscerale ontwikkelingsafwijkingen gevonden in
het urogenitale systeem bij 2 zuigelingen die in utero waren blootgesteld aan ipilimumab. Eén
vrouwelijke zuigeling had unilaterale renale agenesie van de linkernier en de urineleider, en één
mannelijke zuigeling had een plasbuis zonder opening met daarbij gepaard gaande urinaire obstructie
en subcutaan scrotum oedeem. Het verband tussen deze malformaties en de behandeling is
onduidelijk.
Er zijn geen studies uitgevoerd om de mutagene en carcinogene potentie van ipilimumab te
onderzoeken. Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tris-hydrochloride (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol hydrochloride)
Natriumchloride
Mannitol (E421)
Pentetinezuur (diethyleentriaminepenta-azijnzuur)
Polysorbaat 80
Natriumhydroxide (voor pH-aanpassing)
Zoutzuur (voor pH-aanpassing)
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Na openen
Vanuit een microbiologisch standpunt moet het geneesmiddel na opening onmiddellijk worden
geïnfuseerd of verdund en geïnfuseerd. De chemische en fysieke stabiliteit van het onverdunde en
verdunde concentraat tijdens gebruik (tussen 1 en 4 mg/ml) werd aangetoond gedurende 24 uur
bij 25°C en 2°C tot 8°C. Indien niet onmiddellijk gebruikt, kan de infusieoplossing (onverdund of
verdund) worden bewaard gedurende 24 uur, hetzij in een koelkast (2°C tot 8°C) of op
kamertemperatuur (20°C tot 25°C).
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening of verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml concentraat in een injectieflacon (glas type I) met een stopper (omhuld butylrubber) en een
flip-off sluiting (aluminium). Verpakkingsgrootte van 1.
40 ml concentraat in een injectieflacon (glas type I) met een stopper (omhuld butylrubber) en een
flip-off sluiting (aluminium). Verpakkingsgrootte van 1.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De bereiding moet uitgevoerd worden door opgeleid personeel overeenkomstig de Good Clinical
Practice richtlijnen, vooral wat betreft asepsis.
Berekening van de dosis:
Ipilimumab monotherapie of ipilimumab in combinatie met nivolumab:
De voorgeschreven dosis voor de patiënt is aangeduid in mg/kg. Op basis van de voorgeschreven dosis
berekent u de totale toe te dienen dosis. Er kan meer dan één injectieflacon YERVOY-concentraat
nodig zijn om de totale dosis aan de patiënt toe te dienen.
Elke 10 ml injectieflacon YERVOY-concentraat geeft 50 mg ipilimumab; elke 40 ml
injectieflacon geeft 200 mg ipilimumab.
De totale dosis ipilimumab in mg = het gewicht van de patiënt in kg × de voorgeschreven dosis
in mg/kg.
Het volume YERVOY-concentraat om de dosis te bereiden (ml) = de totale dosis in mg, gedeeld
door 5 (de sterkte van het YERVOY-concentraat is 5 mg/ml).
Bereiding van de infusie:
Werk aseptisch bij het bereiden van de infusie.
YERVOY kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening hetzij:
zonder verdunning, na overbrenging met een geschikte steriele injectiespuit in een
infusiecontainer;
hetzij
na verdunning tot 5 maal het originele volume van het concentraat (tot 4 delen verdunner op 1
deel concentraat). De uiteindelijke concentratie moet tussen 1 en 4 mg/ml bedragen. Voor de
verdunning van het YERVOY-concentraat kunt u gebruikmaken van ofwel:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie; ofwel
50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.
STAP 1
Laat het geschikte aantal injectieflacons YERVOY ongeveer 5 minuten op kamertemperatuur
staan.
Controleer het YERVOY-concentraat op deeltjes of verkleuring. YERVOY-concentraat is een
heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot lichtgele vloeistof die (enkele) lichte deeltjes kan
bevatten. Niet gebruiken indien een ongewoon aantal deeltjes of verkleuring aanwezig is.
Zuig het vereiste volume YERVOY-concentraat op met een geschikte steriele injectiespuit.
STAP 2
Breng het concentraat over in een steriele, vacuüm glazen fles of infuuszak (PVC of niet-PVC).
Indien van toepassing, verdunnen met de vereiste hoeveelheid 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride
oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie. Om de bereiding te
vergemakkelijken, kan het concentraat ook overgebracht worden in een voorgevulde zak die het
juiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%)
glucose oplossing voor injectie bevat. De infusie zachtjes mengen door handmatig ronddraaien.
Toediening:
De infusie met YERVOY mag niet worden toegediend als een intraveneuze push- of bolusinjectie.
De infusie met YERVOY dient intraveneus gedurende een periode van 30 minuten te worden
toegediend.
De infusie met YERVOY mag niet tegelijkertijd met andere middelen in dezelfde intraveneuze lijn
worden toegediend. Gebruik een afzonderlijke infusielijn voor de infusie.
Gebruik een infusieset en een in-line steriel, niet-pyrogeen filter met lage proteïnebinding
(poriegrootte van 0,2 m tot 1,2 m).
De infusie met YERVOY is compatibel met:
PVC-infusiesets
Polyethersulfon (0,2 m tot 1,2 m) en nylon (0,2 m) in-line filters
Spoel de lijn met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%)
glucoseoplossing voor injectie aan het einde van de infusie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/698/001-002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 juli 2011
Datum van laatste verlenging: 21 april 2016
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Bristol-Myers Squibb Company
6000 Thompson Road
East Syracuse, New York 13057
Verenigde Staten
Samsung Biologics Co. Ltd
300, Songdo Bio Way (Daero)
Yeonsu-gu, Incheon 40621987
Korea
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal garanderen dat alle artsen waarvan verwacht wordt dat zij YERVOY
voorschrijven, van de volgende documenten worden voorzien/toegang hebben tot het volgende om aan
hun patiënten te geven:
· Patiënteninformatiegids inclusief Waarschuwingskaart
Hoofdpunten voor de Patiënteninformatiegids en Waarschuwingskaart:
·
Korte introductie van ipilimumab en het doel van het risicominimalisatiemateriaal.
·
Informatie dat ipilimumab ernstige bijwerkingen kan veroorzaken in meerdere delen van het
lichaam die levensbedreigend kunnen zijn en die onmiddellijk behandeld moeten worden.
·
Verzoek om de arts vóór de behandeling in te lichten over alle medische aandoeningen.
·
Beschrijving van de belangrijkste symptomen van irARs en de noodzaak om deze onmiddellijk
aan hun behandelend arts te melden als symptomen ontstaan, aanblijven of verergeren.
o
Gastro-intestinaal: diarree, bloed in de ontlasting, buikpijn, misselijkheid of braken
o
Lever: geel worden van uw huid of uw oogwit
o
Huid: rash, blaren en/of vervellen, zweren in de mond
o
Oog: wazig zicht, zichtsveranderingen, oogpijn
o
Algemeen: koorts, hoofdpijn, vermoeid gevoel, duizeligheid of flauwvallen, donkere
urine, bloeding, zwakte, gevoelloosheid in benen, armen of gezicht,
gedragsveranderingen, zoals verminderd libido, geïrriteerd of vergeetachtig zijn
·
De noodzaak om niet te proberen deze symptomen zelf te behandelen zonder eerst de
zorgverlener te consulteren.
·
Document met de weblink naar de Patiëntenbijsluiter op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
·
De noodzaak om de draagbare Patiënten Waarschuwingskaart in zakformaat te allen tijde bij
zich te dragen om het bij alle medische bezoeken aan zorgverleners, die niet de voorschrijver
zijn, te laten zien (bijv. eerstehulpverleners). De kaart herinnert patiënten aan de belangrijkste
symptomen die onmiddellijk aan de arts/verpleegkundige moeten worden gemeld. Het bevat
ook de mogelijkheid contactgegevens van de arts in te vullen en om andere artsen te informeren
dat de patiënt wordt behandeld met ipilimumab.
De vergunninghouder zal over het format en inhoud van bovenstaande materialen overeenstemming
bereiken met de Nationale Bevoegde Autoriteit voorafgaand aan het lanceren van het product in de
lidstaat.
·
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de
31 mei 2023
handelsvergunning (Post authorisation efficacy study, PAES): om verder te
onderzoeken wat de contributie van ipilimumab is aan de werkzaamheid en
toxiciteit van het combinatieregime van nivolumab en ipilimumab, dient de
houder van de handelsvergunning een gerandomiseerde klinische studie uit
te voeren en in te dienen waarin de werkzaamheid en veiligheid van
nivolumab en ipilimumab als combinatiebehandeling vergeleken worden
met nivolumab als monotherapie bij eerder onbehandelde volwassen
patiënten met gevorderd niercelcarcinoom met een intermediair/ongunstig
risicoprofiel en met een geschikt spectrum aan PD-L1-expressieniveaus. De
studie dient te worden uitgevoerd volgens een goedgekeurd protocol.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
YERVOY 5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
ipilimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml concentraat bevat 5 mg ipilimumab.
Elke injectieflacon bevat 50 mg ipilimumab.
Elke injectieflacon bevat 200 mg ipilimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: tris-hydrochloride, natriumchloride, mannitol (E421), pentetinezuur, polysorbaat 80,
natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
50 mg/10 ml
200 mg/40 ml
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/698/001
EU/1/11/698/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
<NN:>
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET OP DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
YERVOY 5 mg/ml steriel concentraat
ipilimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml concentraat bevat 5 mg ipilimumab.
Elke injectieflacon bevat 50 mg ipilimumab.
Elke injectieflacon bevat 200 mg ipilimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: tris-hydrochloride, natriumchloride, mannitol (E421), pentetinezuur, polysorbaat 80,
natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Steriel concentraat
50 mg/10 ml
200 mg/40 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
IV gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/698/001
EU/1/11/698/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
B. BIJSLUITER
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
YERVOY 5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
ipilimumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is YERVOY en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is YERVOY en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
YERVOY bevat de werkzame stof ipilimumab, een eiwit dat uw afweersysteem helpt kankercellen
aan te vallen en te vernietigen door uw afweercellen.
Ipilimumab alleen (monotherapie) wordt gebruikt bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en
ouder voor de behandeling van melanoom (een soort huidkanker) in een gevorderd stadium.
Ipilimumab wordt in combinatie met nivolumab gegeven om het volgende te behandelden:
gevorderd melanoom (een bepaalde vorm van huidkanker) bij volwassenen
gevorderde niercelkanker (nierkanker) bij volwassenen
maligne pleuraal mesothelioom (een vorm van kanker die het longslijmvlies aantast) bij
volwassenen
gevorderd colorectaalcarcinoom (darm- of endeldarmkanker) bij volwassenen
gevorderd oesofaguscarcinoom (slokdarmkanker) bij volwassenen
Ipilimumab wordt in combinatie met nivolumab en chemotherapie gegeven voor het behandelen van
gevorderde niet kleincellige longkanker (een vorm van longkanker) bij volwassenen.
YERVOY kan in combinatie gegeven worden met andere geneesmiddelen tegen kanker. Het is
daarom belangrijk dat u ook de bijsluiter van de andere geneesmiddel leest. Als u vragen heeft over
deze geneesmiddelen, neem dan contact op met uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6 "Inhoud van de verpakking en overige informatie".
Spreek met uw arts als u niet
zeker bent.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt. YERVOY kan het volgende veroorzaken:
-
Problemen met uw hart zoals een verandering in het ritme of de snelheid van de hartslag of
een afwijkend hartritme.
-
Ontsteking van de darmen (colitis) die kan verergeren of overgaan in bloedingen of
darmperforatie. Klachten en verschijnselen van colitis kunnen bestaan uit diarree (waterige,
losse of zachte ontlasting), een meer dan gebruikelijke toename van het aantal ontlastingen,
bloed in uw ontlasting of donkerkleurige ontlasting, pijn of een pijnlijk gevoel in uw
maagstreek.
-
Problemen met uw longen, zoals ademhalingsproblemen of hoesten. Dit kunnen
verschijnselen zijn van ontsteking van de longen (pneumonitis of interstitiële longziekte).
-
Ontsteking van de lever (hepatitis) die kan leiden tot leverfalen. Klachten en verschijnselen
van hepatitis kunnen bestaan uit geel worden van de ogen of huid (geelzucht), pijn aan de
rechter zijde van uw maagstreek, vermoeidheid.
-
Ontsteking van de huid die kan leiden tot ernstige huidreactie (toxische epidermale necrolyse
genoemd, Stevens-Johnson-syndroom en geneesmiddelexantheem met eosinofilie en
systemische symptomen (DRESS)). Klachten en verschijnselen van ernstige huidreactie
kunnen bestaan uit huiduitslag met of zonder jeuk, afschilferende huid, droge huid, koorts,
vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van eosinofielen
(bepaalde witte bloedcellen) en effecten op lever, nieren en longen. Let er op dat de
bijwerking die DRESS genoemd wordt pas weken of maanden na uw laatste dosering kan
optreden.
-
Ontsteking van de zenuwen die kan leiden tot verlamming. Verschijnselen van
zenuwproblemen kunnen bestaan uit spierzwakte, gevoelloosheid of een tintelend gevoel in
uw handen of voeten, bewustzijnsverlies of moeilijk wakker worden.
-
Ontsteking of problemen met uw nieren. Klachten en symptomen zijn bijvoorbeeld
afwijkingen in nierfunctietesten of minder urine produceren.
-
Ontsteking van hormoonproducerende klieren (in het bijzonder de hypofyse, bijnier en
schildklier) die de werking van deze klieren zou kunnen beïnvloeden. Klachten en
verschijnselen van niet goed werkende klieren kunnen bestaan uit hoofdpijnen, wazig zicht of
dubbel zien, vermoeidheid, verminderd zin in seks, gedragsveranderingen.
-
Diabetes type 1, met daarbij
diabetische ketoacidose (zuur in het bloed veroorzaakt door
diabetes).
-
Ontsteking van de spieren zoals myocarditis (ontsteking van de hartspier), myositis
(ontsteking van de spieren) en rabdomyolyse (stijfheid van spieren en gewrichten,
spierkrampen). Klachten en symptomen zijn bijvoorbeeld spierpijn, stijfheid, zwakte, pijn op
de borst of ernstige vermoeidheid.
-
Ontsteking van de ogen. Klachten en verschijnselen kunnen bestaan uit roodheid van de
ogen, pijn in de ogen, problemen in het gezichtsvermogen, wazig zicht of tijdelijk verlies van
gezichtsvermogen.
-
Hemofagocytaire lymfohistiocytose Een zeldzame ziekte die ervoor zorgt dat ons
immuunsysteem te veel van de cellen aanmaakt die normaal gesproken infecties aanvallen, die
histiocyten en lymfocyten worden genoemd. Symptomen zijn o.a. een vergrote lever en/of
milt, huiduitslag, vergrote lymfeklieren, ademhalingsproblemen, snel krijgen van blauwe
plekken, afwijkingen van de nieren en hartproblemen.
-
Afstoting van een orgaantransplantaat.
Vertel uw arts onmiddellijk als u deze verschijnselen krijgt of als ze erger worden.
Probeer uw
verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen. Uw arts kan u andere
geneesmiddelen geven om ernstiger complicaties te voorkomen en uw verschijnselen te verlichten, de
volgende dosis YERVOY uit te stellen of uw behandeling met YERVOY helemaal stopzetten.
Let op: deze klachten en verschijnselen treden
soms later op en kunnen weken of maanden na uw
laatste dosis ontstaan. Voordat u de behandeling krijgt, zal uw arts uw algemene gezondheid
controleren. U moet ook
bloedonderzoeken ondergaan tijdens de behandeling.
Overleg met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel gaat gebruiken:
als u een
auto-immuunziekte hebt (een aandoening waarbij het lichaam de eigen cellen
aanvalt);
als u momenteel
een chronische virale leverinfectie hebt, waaronder hepatitis B (HBV) of
hepatitis C (HCV), of als u dat vroeger hebt gehad;
als u een infectie met
humaan immunodeficiëntievirus (hiv) hebt of acquired immune
deficiency syndrome (AIDS).
als u eerder een ernstige bijwerking van de huid heeft gehad op een voorgaande anti-
kankerbehandeling.
u een voorgeschiedenis van ontsteking van de longen heeft
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
YERVOY mag niet bij kinderen onder de 12 jaar worden gebruikt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Vertel uw arts, voordat u YERVOY krijgt toegediend
als u geneesmiddelen gebruikt die uw immuunsysteem onderdrukken, zoals corticosteroïden.
Deze geneesmiddelen kunnen het effect van YERVOY beïnvloeden. Als u eenmaal behandeld
wordt met YERVOY, kan uw arts u echter corticosteroïden geven om de bijwerkingen die u van
YERVOY kunt krijgen te verlichten.
als u geneesmiddelen gebruikt die klontering van uw bloed tegengaan (antistollingsmiddelen).
Deze geneesmiddelen kunnen de kans op een bloeding in de maag of darm verhogen, wat een
bijwerking is van YERVOY.
als er onlangs Zelboraf (vemurafenib, een ander geneesmiddel voor de behandeling van
huidkanker) aan u is voorgeschreven. Als YERVOY na vemurafenib wordt gegeven, kan er
mogelijk een verhoogd risico zijn op bijwerkingen aan de huid.
Gebruikt u naast YERVOY nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan ook uw arts of apotheker.
Gebruik geen andere geneesmiddelen tijdens uw behandeling zonder eerst met uw arts te
overleggen. Op basis van vroege gegevens wordt de combinatie van YERVOY (ipilimumab) en
vemurafenib niet aangeraden omdat het de toxiciteit van de lever verhoogd.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
U mag YERVOY niet gebruiken als u zwanger bent tenzij uw arts dit uitdrukkelijk aanbeveelt. De
effecten van YERVOY bij zwangere vrouwen zijn niet bekend, maar het is mogelijk dat de werkzame
stof, ipilimumab, schade kan toebrengen aan een ongeboren baby.
Als u een vrouw bent die zwanger zou kunnen worden, moet u een
doeltreffend
voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens de behandeling met YERVOY.
Vertel het uw arts als u zwanger wordt terwijl u YERVOY gebruikt.
Het is niet bekend of ipilimumab in de moedermelk terecht komt. Significante blootstelling van de
zuigeling aan ipilimumab via de moedermelk is echter niet te verwachten en er worden geen effecten
voorzien op het borstgevoede kind. Vraag het uw arts of u borstvoeding kunt geven tijdens of na
behandeling met YERVOY.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bestuur geen auto, fiets of ander voertuig of gebruik geen machines of gereedschap na toediening
van YERVOY tenzij u er zeker van bent dat u zich goed voelt. Een vermoeid of zwak gevoel is een
zeer vaak voorkomende bijwerking van YERVOY. Dit kan uw rijvaardigheid in de auto of op de fiets
of uw vermogen om machines te gebruiken, beïnvloeden.
YERVOY bevat natrium
Vertel uw arts als u een natriumarm (zoutarm) dieet volgt voordat u YERVOY toegediend krijgt.
Dit geneesmiddel bevat 23 mg natrium (hoofdbestanddeel van keuken-/tafelzout) in elke injectieflacon
van 10 ml. Dit komt overeen met 1,15% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium
via de voeding voor een volwassene.
Dit geneesmiddel bevat 92 mg natrium (hoofdbestanddeel van keuken-/tafelzout) in elke flacon van 40
ml. Dit komt overeen met 4,60% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium via de
voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Hoe wordt YERVOY toegediend?
YERVOY wordt aan u toegediend in een ziekenhuis onder toezicht van een ervaren arts.
Als alleen Yervoy wordt gegeven voor de behandeling van huidkanker, wordt YERVOY bij u
toegediend als infusie (een infuus) in een ader (intraveneus) gedurende 30 minuten.
Als YERVOY in combinatie met nivolumab wordt gegeven voor de behandeling van huidkanker,
krijgt u een infusie gedurende 30 minuten, iedere 3 weken voor de eerste 4 doses (combinatiefase).
Daarna zal nivolumab als een infusie worden toegediend gedurende 30 of 60 minuten, elke 2 of
4 weken, afhankelijk van de dosis die u krijgt (fase met één middel)
Als YERVOY in combinatie met nivolumab wordt gegeven voor de behandeling van gevorderde
nierkanker, krijgt u een infusie gedurende 30 minuten, iedere 3 weken voor de eerste 4 doses
(combinatiefase). Daarna zal nivolumab als een infusie worden toegediend
gedurende 30 of 60 minuten, elke 2 of 4 weken, afhankelijk van de dosis die u krijgt (fase met één
middel)
Als YERVOY in combinatie met nivolumab wordt gegeven voor de behandeling van gevorderde
darm- of endeldarmkanker bij volwassenen, dan krijgt u een infusie gedurende 30 minuten,
iedere 3 weken voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna wordt nivolumab gegeven als een
infusie gedurende 30 minuten, iedere 2 weken (fase met één middel).
Als YERVOY wordt gegeven in combinatie met nivolumab voor de behandeling van maligne pleuraal
mesothelioom of gevorderde slokdarmkanker, dan krijgt u iedere 6 weken een infusie die 30 minuten
duurt.
Als YERVOY wordt gegeven in combinatie met nivolumab en chemotherapie voor de behandeling
van gevorderde niet-kleincellige longkanker, dan krijgt u iedere 6 weken een infusie die 30 minuten
duurt. Als u klaar bent met de 2 cycli van chemotherapie krijgt u daarna iedere 6 weken ipilimumab in
combinatie met nivolumab als infusie die 30 minuten duurt.
Hoeveel YERVOY wordt er toegediend?
Als alleen YERVOY wordt gegeven voor de behandeling van huidkanker, is de aanbevolen
dosering 3 mg ipilimumab per kilogram lichaamsgewicht.
De hoeveelheid YERVOY die u krijgt, zal worden berekend op basis van uw lichaamsgewicht.
Afhankelijk van uw dosis kan een deel of de hele inhoud van de injectieflacon met YERVOY vóór
gebruik worden verdund met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie of 50 mg/ml
(5%) glucoseoplossing voor injectie. Er kan meer dan één injectieflacon nodig zijn om de vereiste
dosis te bereiken.
U wordt eenmaal per 3 weken behandeld met YERVOY met een totaal van 4 doses. Tijdens de
behandeling met YERVOY kunnen er nieuwe laesies of groei van bestaande laesies ontstaan. Uw arts
zal u in totaal 4 doses YERVOY blijven geven, afhankelijk van hoe u de behandeling verdraagt.
Wanneer YERVOY in combinatie wordt gegeven met nivolumab, voor de behandeling van
huidkanker, is de aanbevolen dosis YERVOY 3 mg ipilimumab per kilogram van uw lichaamsgewicht
iedere 3 weken voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna is de aanbevolen dosis OPDIVO 240
mg iedere 2 weken of 480 mg iedere 4 weken (fase met één middel).
Wanneer YERVOY in combinatie wordt gegeven met nivolumab voor de behandeling van gevorderde
nierkanker, is de aanbevolen dosis YERVOY 1 mg ipilimumab per kilogram van uw lichaamsgewicht
iedere 3 weken voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna is de aanbevolen dosis
nivolumab 240 mg iedere 2 weken of 480 mg iedere 4 weken (fase met één middel).
Wanneer YERVOY in combinatie met nivolumab wordt gegeven voor de behandeling van gevorderde
darm- of endeldarmkanker, is de aanbevolen dosis YERVOY 1 mg ipilimumab per kilo van uw
lichaamsgewicht iedere 3 weken voor de eerste 4 doses (combinatiefase). Daarna is de aanbevolen
dosis nivolumab 240 mg iedere 2 weken (fase met één middel).
Wanneer YERVOY in combinatie wordt gegeven met nivolumab voor de behandeling van maligne
pleuraal mesothelioom of gevorderde slokdarmkanker, dan is de aanbevolen dosis YERVOY 1 mg
ipilimumab per kilogram van uw lichaamsgewicht iedere 6 weken.
Als YERVOY wordt gegeven in combinatie met nivolumab en chemotherapie voor de behandeling
van gevorderde niet-kleincellige longkanker, dan is de aanbevolen dosis YERVOY 1 mg ipilimumab
per kilogram van uw lichaamsgewicht. U krijgt krijgt u iedere 6 weken een infusie die 30 minuten
duurt.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Het is voor u erg belangrijk om naar alle afspraken te komen waarbij YERVOY aan u wordt
toegediend. Als u een afspraak mist, vraag uw arts dan wanneer uw volgende dosis wordt gepland.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Staken van uw behandeling kan het effect van het geneesmiddel stoppen. Stop de behandeling met
YERVOY niet tenzij u dit met uw arts hebt besproken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Als YERVOY in combinatie met nivolumab of in combinatie met nivolumab en chemotherapie wordt
gegeven, krijgt u eerst nivolumab en daarna YERVOY en daarna chemotherapie.
Zie de bijsluiter van de andere geneesmiddelen tegen kanker om het gebruik van de andere
geneesmiddelen te begrijpen. Als u vragen heeft over deze geneesmiddelen, neem dan contact op met
uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Uw arts zal deze bijwerkingen met u bespreken en de risico's en voordelen van uw
behandeling uitleggen.
Let op belangrijke verschijnselen van ontsteking.
YERVOY werkt op uw afweersysteem en kan
ontsteking veroorzaken in delen van uw lichaam.
Ontsteking kan ernstige schade veroorzaken aan uw lichaam waarvan de gevolgen in bepaalde
gevallen levensbedreigend kunnen zijn.
De volgende bijwerkingen werden gemeld bij patiënten die alleen 3 mg/kg ipilimumab toegediend
kregen:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 van de 10 mensen treffen)
verlies van eetlust
diarree (waterige, dunne of zachte ontlasting), braken of misselijkheid
huiduitslag, jeuk
vermoeid of zwak gevoel, reactie op de injectieplaats, koorts
Vertel uw arts onmiddellijk als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 10 mensen treffen)
tumorpijn
verminderde schildklieractiviteit wat kan leiden tot vermoeidheid of gewichtstoename,
verminderde hypofyse-activiteit (hypopituïtarisme) of ontsteking (hypofysitis) van de hypofyse
die zich aan de basis van de hersenen bevindt
dehydratie (uitdroging)
verwardheid
zenuwschade (leidt tot pijn, zwakte en krampen), duizeligheid, hoofdpijn
wazig zicht, oogpijn
lage bloeddruk, tijdelijke roodheid in het gezicht of de nek, een gevoel van hevige warmte met
zweten en versnelde hartslag
kortademigheid (dyspneu), hoesten
maag- of darmbloeding, ontsteking van de darmen (colitis), verstopping (obstipatie), brandend
maagzuur, maagpijn
abnormale leverfunctie
ontsteking van de oppervlakkige binnenbekleding van een bepaald orgaan
ontsteking en roodheid van de huid, huidverkleuring in vlekken (vitiligo), netelroos (jeukende
galbulten), haaruitval of dunner worden van het haar, overmatig nachtelijk zweten, droge huid
pijn in spieren en gewrichten (artralgie), spierkrampen
rillingen, gebrek aan energie, oedeem (zwelling), pijn
griepachtige verschijnselen
afname in lichaamsgewicht
Vertel uw arts onmiddellijk als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 100 mensen treffen)
ernstige bacteriële infectie van het bloed (sepsis, septische shock), ontsteking rond de hersenen
of het ruggenmerg, ontsteking van de maag en darmen, ontsteking van de darmwand (leidt tot
koorts, braken en maagpijn), urineweginfectie, luchtweginfectie, longinfectie (pneumonie)
een aantal verschijnselen veroorzaakt door kanker in het lichaam zoals hoge concentraties
calcium en cholesterol in het bloed en lage concentraties suiker in het bloed (paraneoplastisch
syndroom)
allergische reactie
afname in de uitscheiding van hormonen die geproduceerd worden door de bijnieren (klieren die
zich boven de nieren bevinden) overactieve schildklier, wat leidt tot versnelde hartslag, zweten
en gewichtsverlies, defect van de bijnieren die de geslachtshormonen produceren
verminderde functie van de bijnieren, veroorzaakt door een verminderde activiteit van
hypothalamus (een deel van de hersenen)
een aantal metabole complicaties die optreden na kankerbehandeling, gekarakteriseerd door
hoge concentraties kalium en fosfaat in het bloed en lage concentraties calcium in het bloed
(tumorlysissyndroom)
veranderingen van de geestelijke gezondheid, depressie, verminderd libido
ernstige en mogelijk levensbedreigende zenuwontsteking die leidt tot pijn, zwakte of paralyse
(verlamming) in de ledematen (Guillain-Barré-syndroom), flauwvallen, zenuwontsteking in de
hersenen, overmatige ophoping van vocht in de hersenen, moeilijk coördineren van bewegingen
(ataxie), trillen, korte onwillekeurige spiersamentrekkingen, spraakproblemen
Oogontsteking (conjunctivitis), bloeding in het oog, ontsteking van het gekleurde deel van het
oog, verminderd gezichtsvermogen, een gevoel dat er iets in het oog zit, gezwollen tranende
ogen, zwelling van het oog, ontsteking van de oogleden
onregelmatige of abnormale hartslag
ontsteking van de bloedvaten, aandoening van de bloedvaten, beperkte bloedtoevoer naar de
ledematen, lage bloeddruk bij het rechtop staan
extreme ademhalingsproblemen, vochtophoping in de longen, longontsteking, hooikoorts
darmperforatie, ontsteking van de maagwandmembranen, ontsteking van de dunne darm, darm-
of alvleesklierontsteking (pancreatitis), maagzweer, zweren in de mond en koortsblaasjes
(stomatitis), slokdarmontsteking, darmafsluiting
leverfalen, leverontsteking, vergrote lever, geel worden van de huid of de ogen (geelzucht)
ernstig en mogelijk levensbedreigend afschilferen van de huid (toxische epidermale necrolyse)
spierontsteking, wat leidt tot pijn of stijfheid in de heup en schouder, pijnlijke gewrichten
(artralgie)
zwelling van de schildklier, ontsteking van de nieren of van het centrale zenuwstelsel
ontsteking van meerdere organen
ontsteking van skeletspieren
spierzwakte
nierfalen, nierziekte
uitblijven van de menstruatie
multi-orgaandisfunctie, een reactie op de infusie met het geneesmiddel
verandering van haarkleur
blaasontsteking. Tekenen en symptomen kunnen zijn: vaak plassen en/of pijnlijke urinelozing,
aandrang om te plassen, bloed in de urine, pijn of druk in de onderbuik.
Vertel uw arts onmiddellijk als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Zelden (kan tot 1 van de 1.000 mensen treffen)
ontstekingsziekte van de bloedvaten (meestal de hoofdslagaders)
ontsteking van de anus en de rectale wand (met bloederige ontlasting en een frequente drang
voor ontlasting)
huidziekte gekenmerkt door droge rode vlekken bedekt met schilfers (psoriasis)
ontsteking en roodheid van de huid (erythema multiforme)
een bepaalde ernstige bijwerking van de huid die zich kenmerkt door huiduitslag met daarbij
een of meer van de volgende kenmerken: koorts, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren,
toename in het aantal eosinofielen (bepaalde witte bloedcellen), effecten op lever, nieren of
longen (een bijwerking die DRESS genoemd wordt).
loslaten van netvlies aan de binnenkant van het oog (sereuze netvliesloslating)
klachten of tekenen van diabetes type 1 of diabetische ketoacidose omvatten: meer honger of
dorst hebben dan gewoonlijk, vaker moeten plassen, gewichtsverlies, zich moe voelen, zich ziek
voelen, buikpijn, snel en diep ademhalen, verwardheid, ongewoon slaperig zijn, uw adem ruikt
zoet, een zoete of metaalachtige smaak in uw mond, of uw urine of zweet heeft een andere geur.
Vertel uw arts onmiddellijk als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Zeer zelden (kan tot 1 van de 10.000 mensen treffen)
ernstige, mogelijk levensbedreigende allergische reactie.
Vertel uw arts onmiddellijk als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Verder werden de volgende zelden voorkomende (kan tot 1 van de 100 mensen treffen) bijwerkingen
gemeld bij patiënten die doses anders dan 3 mg/kg YERVOY kregen in klinische onderzoeken:
trias (drietal) van verschijnselen (meningisme): nekstijfheid, intolerantie voor helder licht en
hoofdpijn, op griep lijkend ongemak
ontsteking van de hartspier, zwakte van de hartspier, vocht rond het hart
ontsteking van de lever of de alvleesklier (pancreas), zwellingen van de ontstekingscellen in
verschillende organen van het lichaam
infectie in de buik
pijnlijke, blauwrode knobbels in de huid (erythema nodosum) van de armen, benen en gezicht
overactieve hypofyse
verminderde functie van de bijschildklier
ontsteking van het oog, ontsteking van de oogspier
verminderd gehoor
slechte bloedcirculatie waardoor de tenen en vingers gevoelloos of bleek worden
schade aan de weefseldelen van handen en voeten wat leidt tot roodheid, zwelling en
blaarvorming
Vertel uw arts onmiddellijk als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld (frequentie onbekend):
afstoting van een orgaantransplantaat.
een bepaalde huidziekte die blaren veroorzaakt (pemphigoïd)
een aandoening waarbij het immuunsysteem te veel cellen aanmaakt die infecties aanvallen die
histiocyten en lymfocyten heten en die verschillende symptomen kunnen veroorzaken
(hemofagocytaire lymfohistiocytose). Klachten zijn onder andere een vergrote lever en/of milt,
huiduitslag, vergrote lymfeklieren, ademhalingsproblemen, snel krijgen van blauwe plekken,
afwijkingen van de nieren en hartproblemen.
pijn, gevoelloosheid, een tintelend gevoel of zwak gevoel in de armen of benen, blaas- of
darmproblemen, waaronder vaker moeten plassen, moeite met het ophouden van uw plas
(incontinentie), moeite met plassen en verstopping (constipatie) (myelitis)
Vertel uw arts onmiddellijk als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Veranderingen in testresultaten
YERVOY kan veranderingen veroorzaken in de resultaten van tests die uitgevoerd worden door uw
arts. Dit kan zijn:
een variatie in het aantal rode bloedcellen (die zuurstof rondbrengen), witte bloedcellen (die een
belangrijke rol spelen bij infectiebestrijding) of bloedplaatjes (cellen die het bloed helpen
stollen)
een abnormale variatie van de concentratie hormonen en leverenzymen in het bloed
abnormale leverfunctietest
abnormaal lage concentratie van calcium, natrium, fosfaat of kalium in het bloed
aanwezigheid van bloed of eiwitten in de urine
een abnormaal hoge zuurgraad van het bloed en andere lichaamsweefsels
nieren die zuren niet op een normale wijze uit het bloed kunnen verwijderen
aanwezigheid van antilichamen in het bloed tegen enkele van uw eigen cellen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld
met ipilimumab in combinatie (de frequentie en ernst van de
bijwerkingen kunnen verschillen per combinatie van geneesmiddelen tegen kanker))
:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 van de 10 mensen treffen)
infecties van de bovenste luchtwegen, longinfectie (pneumonie)
te traag werkende schildklier (wat kan leiden tot vermoeidheid of toename in lichaamsgewicht), te
snel werkende schildklier (wat een versnelde hartslag, zweten en gewichtsverlies kan veroorzaken)
een afname van het aantal rode bloedcellen (die zuurstof vervoeren), witte bloedcellen (die
belangrijk zijn bij het bestrijden van infecties) of bloedplaatjes (cellen die het bloed helpen
stollen)
verlies van eetlust, hoge (hyperglykemie) of lage (hypoglykemie) bloedsuikerspiegels
hoofdpijn, duizeligheid
hoge bloeddruk (hypertensie)
kortademigheid (dyspneu), hoesten
ontsteking van de darmen (colitis), diarree (waterige, dunne of zachte ontlasting), braken,
misselijkheid, buikpijn, verstopping (constipatie)
huiduitslag, soms met blaren, jeuk, droge huid
pijn in de spieren en botten (skeletspierstelselpijn), pijn in de gewrichten (artralgie)
zich moe of zwak voelen, koorts, oedeem (zwelling)
Vertel uw arts onmiddellijk als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 10 mensen treffen)
bronchitis, oogontsteking (conjunctivitis)
toename in een bepaald type witte bloedcellen, afname in aantal neutrofielen met koorts
allergische reactie, reacties gerelateerd aan de infusie van het geneesmiddel
afname in de uitscheiding van hormonen die geproduceerd worden door de bijnieren (klieren die
zich boven de nieren bevinden), verminderde functie (hypopituïtarisme) of ontsteking
(hypofysitis) van de hypofyse die zich aan de basis van de hersenen bevindt, zwelling van de
schildklier, diabetes
uitdroging (dehydratie), lager gehalte albumine en fosfatase in het bloed
ontsteking van de zenuwen (wat leidt tot gevoelloosheid, zwakte, tinteling of brandende pijn in de
armen en benen)
ontsteking van het oog (wat pijn en roodheid kan veroorzaken), wazig zien, droge ogen
snelle hartslag
ontsteking van de longen (pneumonitis, wat zich kenmerkt door hoesten en moeite met
ademhalen), vocht rond de longen, bloedpropjes
zweren en koortsblaasjes in de mond (stomatitis), ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis),
droge mond, ontsteking van de maag (gastritis)
ontsteking van de lever
plekken met veranderde huidskleur (vitiligo), roodheid van de huid, ongewone haaruitval of
dunner wordend haar, netelroos (jeukende huiduitslag met bulten)
ontsteking van de gewrichten (artritis), spierspasmen, spierzwakte
nierfalen (waaronder plotseling verlies van nierfunctie)
pijn, pijn op de borst, koude rillingen
afname in lichaamsgewicht
Vertel uw arts onmiddellijk als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 100 mensen treffen)
een tijdelijke en omkeerbare, niet-infectieuze ontsteking van de beschermende membranen
(vliezen) die om de hersenen en ruggenmerg zitten (aseptische meningitis)
chronische ziektes die gepaard gaan met een toename van ontstekingscellen in verschillende
organen en weefsels, meestal in de longen (sarcoïdose)
zuur in het bloed veroorzaakt door diabetes (diabetische ketoacidose)
verminderde functie van de bijschildklier
verhoogde zuurniveaus in het bloed
een tijdelijke ontsteking van de zenuwen die pijn veroorzaakt en zwakte en verlamming van de
ledematen (Guillain-Barré syndroom); beschadiging van zenuwen die leidt tot gevoelloosheid en
zwakte (polyneuropathie); ontsteking van de zenuwen; klapvoet (voetheffersparese); ontsteking
van de zenuwen veroorzaakt doordat het lichaam zichzelf aanvalt, wat leidt tot gevoelloosheid,
zwakte, tintelende of brandende pijn (auto-immuun-neuropathie); spierzwakte en vermoeidheid
zonder atrofie (myasthenia gravis)
ontsteking van de hersenen
veranderingen in het ritme of de snelheid van de hartslag, onregelmatig of afwijkend hartritme,
ontsteking van de hartspier, langzaam hartritme
darmperforatie, ontsteking van de twaalfvingerige darm
huidziekte met verdikte plekken van rode huid, vaak met zilverkleurige schilfers (psoriasis);
ernstige huidaandoening die rode, vaak jeukende plekjes veroorzaakt, die lijken op mazelen en die
start op de ledematen en soms in het gezicht en op de rest van het lichaam (erythema multiforme)
ernstig en mogelijk levensbedreigend vervellen van de huid (Stevens-Johnson-syndroom)
chronische ziekte van de gewrichten (spondyloarthropathie); ziekte waarbij het immuunsysteem
de klieren aanvalt die vloeistof voor het lichaam aanmaken, zoals tranen en speeksel (Syndroom
van Sjögren), pijnlijke spieren, gevoelige spieren of spierzwakte, niet veroorzaakt door inspanning
(myopathie), ontsteking van de spieren (myositis), stijfheid van spieren en gewrichten,
spierspasmen (rabdomyolyse), ontsteking van de spieren die leidt tot pijn of stijfheid (polymyalgia
rheumatica)
ontsteking van de nier
blaasontsteking. Tekenen en symptomen kunnen zijn: vaak plassen en/of pijnlijke urinelozing,
aandrang om te plassen, bloed in de urine, pijn of druk in de onderbuik.
Vertel uw arts onmiddellijk als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Zelden (kan tot 1 van de 1000 mensen treffen)
ernstig en mogelijk levensbedreigend vervellen van de huid (toxische epidermale necrolyse)
loslaten van netvlies aan de binnenkant van het oog (sereuze netvliesloslating)
pijn, gevoelloosheid, een tintelend gevoel of zwak gevoel in de armen of benen, blaas- of
darmproblemen, waaronder vaker moeten plassen, moeite met het ophouden van uw plas
(incontinentie), moeite met plassen en verstopping (constipatie) (myelitis)
Vertel uw arts onmiddellijk als u een van deze bijwerkingen krijgt.
Probeer uw verschijnselen niet met andere geneesmiddelen te behandelen.
Andere bijwerkingen die zijn gemeld (frequentie onbekend) bij ipilimumab in combinatie, zijn
o.a.:
afstoting van een orgaantransplantaat
een aantal complicaties in de stofwisseling die optreden na kankerbehandeling, gekarakteriseerd
door hoge concentraties kalium en fosfaat in het bloed en lage concentraties calcium in het bloed
(tumorlysissyndroom)
een ontstekingsziekte (waarschijnlijk auto-immuun van aard) die de ogen, huid en de membranen
(vliezen) in de oren, hersenen en ruggenmerg aantast (Vogt-Koyanagi-Harada-syndroom)
ontsteking van het vlies om het hart en ophoping van vocht rond het hart (pericardiale
aandoeningen)
een zeldzame ziekte waarbij het immuunsysteem te veel cellen aanmaakt die infecties bestrijden,
genaamd histiocyten en lymfocyten (hemofagocytaire lymfohistiocytose). Klachten zijn onder
andere een vergrote lever en/of milt, huiduitslag, vergrote lymfeklieren, ademhalingsproblemen,
snel krijgen van blauwe plekken, afwijkingen van de nieren en hartproblemen.
Veranderingen in testresultaten
YERVOY in combinatie kan veranderingen veroorzaken in de resultaten van tests die door uw arts
worden uitgevoerd. Dit kan zijn:
abnormale leverfunctietests (toename in de hoeveelheid van de leverenzymen
aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase, gamma-glutamyltransferase of alkalische
fosfatase in uw bloed, hogere bloedspiegels van het afvalproduct bilirubine)
abnormale nierfunctietests (toename in de hoeveelheid creatinine in uw bloed)
een toename van het enzym dat vet afbreekt en van het enzym dat zetmeel afbreekt
stijging of afname van de hoeveelheid calcium of kalium
stijging of daling van de bloedspiegels van magnesium of natrium
stijging in de hoeveelheid schildklierstimulerend hormoon
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen,
neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
het injectieflaconetiket achter 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Bewaar geen opgebruikte delen van de infusieoplossing voor hergebruik. Alle ongebruikte
geneesmiddelen of afvalmaterialen moeten worden vernietigd volgens lokale voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is ipilimumab.
Elke ml concentraat bevat 5 mg ipilimumab.
Iedere 10 ml injectieflacon bevat 50 mg ipilimumab.
Iedere 40 ml injectieflacon bevat 200 mg ipilimumab.
De andere stoffen in dit middel zijn tris-hydrochloride, natriumchloride (zie rubriek 2 'Yervoy
bevat natrium'), mannitol (E421), pentetinezuur, polysorbaat 80, natriumhydroxide, zoutzuur en
water voor injecties.
Hoe ziet YERVOY eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
YERVOY-concentraat voor oplossing voor infusie is helder tot licht opaalachtig, kleurloos tot
lichtgeel en kan (enkele) lichte deeltjes bevatten
Het is beschikbaar in verpakkingen met ofwel 1 glazen injectieflacon van 10 ml ofwel 1 glazen
injectieflacon van 40 ml.
Het kan zijn dat niet alle verpakkingen in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Ierland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De bereiding moet uitgevoerd worden door opgeleid personeel overeenkomstig de geldende richtlijnen
voor goede klinische praktijk, vooral wat betreft asepsis.
Berekening van de dosis:
Ipilimumab monotherapie of ipilimumab in combinatie met nivolumab.
De
voorgeschreven dosis voor de patiënt is aangeduid in mg/kg. Op basis van de voorgeschreven
dosis berekent u de totale toe te dienen dosis. Er kan meer dan één injectieflacon YERVOY-
concentraat nodig zijn om de totale dosis aan de patiënt toe te dienen.
Elke 10 ml injectieflacon YERVOY-concentraat geeft 50 mg ipilimumab; elke 40 ml
injectieflacon geeft 200 mg ipilimumab.
De
totale dosis ipilimumab in mg = het gewicht van de patiënt in kg × de voorgeschreven dosis
in mg/kg.
Het
volume YERVOY-concentraat om de dosis te bereiden (ml) = de totale dosis in mg,
gedeeld door 5 (de sterkte van het YERVOY-concentraat is 5 mg/ml).
Bereiding van de infusie:
Werk aseptisch bij het bereiden van de infusie.
YERVOY kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening hetzij:
zonder verdunning, na overbrenging met een geschikte steriele injectiespuit in een
infusiecontainer;
hetzij
na verdunning tot 5 maal het originele volume van het concentraat (tot 4 delen verdunner
op 1 deel concentraat). De uiteindelijke concentratie moet tussen 1 en 4 mg/ml bedragen. Voor
de verdunning van het YERVOY-concentraat kunt u gebruikmaken van ofwel:
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie; ofwel
50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie.
STAP 1
Laat het geschikte aantal injectieflacons YERVOY ongeveer 5 minuten op kamertemperatuur
staan.
Controleer het YERVOY-concentraat op deeltjes of verkleuring. YERVOY-concentraat is een
heldere tot licht opaalachtige, kleurloze tot lichtgele vloeistof die (enkele) lichte deeltjes kan
bevatten. Niet gebruiken indien een ongewoon aantal deeltjes of verkleuring aanwezig is.
Zuig het vereiste volume YERVOY-concentraat op met een geschikte steriele injectiespuit.
STAP 2
Breng het concentraat over in een steriele, vacuüm glazen fles of i.v.-zak (PVC of niet-PVC).
Indien van toepassing, verdunnen met de vereiste hoeveelheid 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride
oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%) glucoseoplossing voor injectie. Om de bereiding te
vergemakkelijken, kan het concentraat ook overgebracht worden in een voorgevulde zak die het
juiste volume natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%)
glucose oplossing voor injectie bevat. De infusie zachtjes mengen door handmatig ronddraaien.
Toediening:
De infusie met YERVOY mag niet worden toegediend als een intraveneuze push- of bolusinjectie. De
infusie met YERVOY dient intraveneus gedurende een periode van 30 minuten te worden toegediend.
De infusie met YERVOY mag niet tegelijkertijd met andere middelen in dezelfde intraveneuze lijn
worden toegediend. Gebruik een afzonderlijke infusielijn voor de infusie.
Gebruik een infusieset en een in-line steriel, niet-pyrogeen filter met lage proteïnebinding
(poriegrootte van 0,2 m tot 1,2 m).
De infusie met YERVOY is compatibel met:
PVC-infusiesets
Polyethersulfon (0,2 m tot 1,2 m) en nylon (0,2 m) in-line filters
Spoel de lijn met 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie of 50 mg/ml (5%)
glucoseoplossing voor injectie aan het einde van de infusie.
Bewaring en houdbaarheid:
Ongeopende injectieflacon
YERVOY dient
te worden bewaard in een koelkast (2°C tot 8°C). Bewaar de injectieflacons in de
originele verpakking ter bescherming tegen licht. YERVOY mag niet worden ingevroren.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en de
doos achter 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
YERVOY-infusie
Vanuit microbiologisch standpunt
moet het middel na opening onmiddellijk worden geïnfuseerd of
verdund en geïnfuseerd. De chemische en fysieke in-use stabiliteit van de onverdunde of verdunde
oplossing voor infusie (tussen 1 en 4 mg/ml) werd voor 24 uur aangetoond bij kamertemperatuur
(20°C tot 25°C) of gekoeld (2°C tot 8°C). Indien niet onmiddellijk gebruikt, dient de infusieoplossing
(onverdund of verdund) binnen 24 uur te worden gebruikt indien deze gekoeld (2°C tot 8°C) of bij
kamertemperatuur (20°C tot 25°C) wordt bewaard. Andere tijden en voorwaarden voor opslag bij
gebruik (in-use storage) zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Verwijdering:
Bewaar geen ongebruikte hoeveelheden infusieoplossing voor hergebruik. Alle ongebruikte
geneesmiddelen of afvalmaterialen moeten worden vernietigd volgens lokale voorschriften.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
