Je bent hier:

Bijsluiters
Zebinix 50 mg/ml

Zebinix 50 mg/ml

Lees de ervaringen met Zebinix 50 mg/ml

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zebinix 200 mg tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 200 mg eslicarbazepineacetaat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Witte, langwerpige tabletten met de inscriptie ‘ESL 200’ aan één zijde en een breukstreep aan de

andere zijde met een lengte van 11 mm. De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Zebinix is geïndiceerd als:

•

monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire

generalisatie, bij volwassenen met recent gediagnosticeerde epilepsie;

•

aanvullende therapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ouder zijn dan 6 jaar met

partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

Zebinix kan als monotherapie worden ingenomen of aan bestaande anticonvulsieve therapie worden

toegevoegd. De aanbevolen aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en dient na één of twee weken te

worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis

verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags. Sommige patiënten met een monotherapieregime

kunnen baat hebben bij een dosis van 1600 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, mits de nierfunctie niet is gestoord. Vanwege de zeer

beperkte gegevens over het monotherapieregime met 1600 mg bij ouderen, wordt deze dosis niet

aanbevolen voor deze patiëntengroep.

Nierinsufficiëntie

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan

6 jaar met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CL

) als volgt

worden aangepast:

- CL

>60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist.

- CL

30-60 ml/min: aanvangsdosis van 200 mg (of 5 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal

daags of 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) om de twee dagen gedurende 2 weken

gevolgd door een dosis van 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal daags.

Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.

- CL

<30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie

vanwege onvoldoende gegevens.

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.

De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige

leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet

aanbevolen.

Pediatrische patiënten

Kinderen ouder dan 6 jaar

De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg/kg/dag eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons

moet de dosis in stappen van één week of twee weken van 10 mg/kg/dag naar 30 mg/kg/dag worden

verhoogd. De maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).

Kinderen met een lichaamsgewicht van ≥ 60

Kinderen met een lichaamsgewicht van 60 kg of meer dienen dezelfde dosis te krijgen als

volwassenen.

De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat bij kinderen in de leeftijd van 6 jaar en

jonger zijn nog niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek

4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

Zebinix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten door te slikken, kunnen de tabletten vlak voor

gebruik worden geplet en gemengd met water of zacht voedsel, zoals appelmoes, en oraal worden

toegediend.

Overschakelen tussen preparaten

Op basis van gegevens over vergelijkende biologische beschikbaarheid voor de tablet- en

suspensieformuleringen kunnen patiënten van de ene formulering naar de andere worden overgezet.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere carboxamidederivaten (bijv. carbamazepine,

oxcarbazepine) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Suïcidale ideatie

Zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende

indicaties behandeld werden met anti-epileptische werkzame stoffen. Een meta-analyse van

gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica toonde tevens een licht

verhoogd risico op zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag. Het mechanisme van dit risico is niet

bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een verhoogd risico voor

eslicarbazepineacetaat niet uit. Daarom moeten patiënten gecontroleerd worden op verschijnselen van

zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag, en moet een gepaste behandeling worden overwogen.

Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd om medisch advies te vragen

wanneer verschijnselen van zelfmoordgedachten of suïcidaal gedrag optreden.

Zenuwstelselaandoeningen

Eslicarbazepineacetaat werd geassocieerd met een aantal bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel,

zoals duizeligheid en somnolentie, waardoor de kans op accidentele verwondingen kan toenemen.

Andere waarschuwingen en voorzorgen

Wanneer met Zebinix moet worden gestopt, wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen

om de kans op een toename in de aanvalsfrequentie te beperken.

Huidreacties

Bij 1,2% van de totale populatie die met Zebinix werd behandeld in klinische studies met epileptische

patiënten trad rash op als bijwerking. Er zijn gevallen van urticaria en angio-oedeem gemeld bij

patiënten die Zebinix gebruiken. Angio-oedeem in de context van overgevoeligheid/anafylactische

reactie geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Wanneer tekenen of symptomen van

overgevoeligheid optreden, moet de behandeling met eslicarbazepineacetaat onmiddellijk worden

stopgezet en dient een alternatieve behandeling te worden gestart.

Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische

epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen

(DRESS), wat levensbedreigend of fataal kan zijn, zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met

behandeling met Zebinix. Op het moment van voorschrijven moeten patiënten worden geïnformeerd

over de tekenen en symptomen en nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Wanneer er

tekenen en symptomen ontstaan die op deze reacties wijzen, moet de behandeling met Zebinix

onmiddellijk worden gestaakt en moet een alternatieve behandeling worden overwogen (indien van

toepassing). Als de patiënten dergelijke reacties hebben ontwikkeld, mag behandeling met Zebinix bij

deze patiënten op geen enkel moment worden hervat.

HLA-B*1502-allel - bij Han-Chinese, Thaise en andere Aziatische populaties

HLA-B*1502 bij personen van Han-Chinese en Thaise origine blijkt sterk verbonden te zijn met de

kans op de ontwikkeling van ernstige huidreacties, bekend als het stevens-johnsonsyndroom (SJS),

wanneer zij met carbamazepine worden behandeld. De chemische structuur van eslicarbazepineacetaat

is vergelijkbaar met die van carbamazepine en mogelijk hebben patiënten die positief testen op HLA-

B*1502 na een behandeling met eslicarbazepineacetaat ook kans op SJS. De prevalentie van HLA-

B*1502-dragers bij Han-Chinese en Thaise populaties is ongeveer 10%. Deze personen dienen, waar

mogelijk, gescreend te worden op dit allel voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch

gerelateerde werkzame stoffen wordt opgestart. Indien patiënten van deze etnische origine positief

testen op het HLA-B*1502-allel kan het gebruik van eslicarbazepineacetaat overwogen worden als

men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.

Vanwege de prevalentie van dit allel bij andere Aziatische populaties (bijv. meer dan 15% op de

Filippijnen en in Maleisië) kan genetisch onderzoek bij risicopopulaties naar de aanwezigheid van

HLA-B*1502 overwogen worden.

HLA-A*3101-allel - populaties van Europese afkomst en Japanse populaties

Sommige gegevens wijzen erop dat HLA-A*3101 gepaard gaat met een verhoogd risico op door

carbamazepine geïnduceerde cutane geneesmiddelenbijwerkingen, waaronder het stevens-

johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met

eosinofilie (DRESS) of minder ernstige acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis (AGEP) en

maculopapuleuze uitslag bij mensen van Europese afkomst en Japanners.

De frequentie van het HLA-A*3101-allel loopt tussen etnische populaties sterk uiteen. Het HLA-

A*3101-allel heeft een prevalentie van 2 tot 5% bij Europese populaties en ongeveer 10% bij de

Japanse populatie.

De aanwezigheid van het HLA-A*3101-allel kan het risico op door carbamazepine geïnduceerde

huidreacties vergroten (doorgaans minder ernstig) van 5,0% in de algemene populatie tot 26,0% bij

proefpersonen met Europese voorouders, terwijl afwezigheid ervan het risico kan verlagen van 5,0%

tot 3,8%.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar die de aanbeveling van een HLA-A*3101-screening

ondersteunen voordat een behandeling met carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen wordt

opgestart.

Indien bij patiënten van Europese afkomst of Japanse origine bekend is dat ze positief testen op het

HLA-A*3101-allel, kan het gebruik van carbamazepine of chemisch gerelateerde stoffen overwogen

worden als men denkt dat de voordelen groter zijn dan de risico's.

Hyponatriëmie

Bij 1,5% van de patiënten die behandeld werden met Zebinix werd hyponatriëmie als bijwerking

gerapporteerd. Hyponatriëmie is in de meeste gevallen asymptomatisch, hoewel dit kan gepaard gaan

met klinische symptomen zoals verergering van aanvallen, verwardheid, verminderd bewustzijn. De

frequentie van hyponatriëmie nam toe met een verhoging van de dosis eslicarbazepineacetaat. Bij

patiënten met bestaande nierziekte die hyponatriëmie veroorzaakt, of bij patiënten die gelijktijdig

behandeld worden met geneesmiddelen die op zich tot hyponatriëmie kunnen leiden (bijv. diuretica,

desmopressine, carbamazepine), moet het natriumgehalte in het serum worden onderzocht vóór en

tijdens een behandeling met eslicarbazepineacetaat. Bovendien moet het natriumgehalte in het serum

worden bepaald wanneer er klinische tekenen van hyponatriëmie optreden. Verder moet het

natriumgehalte ook bepaald worden bij routine laboratoriumonderzoeken. Wanneer zich klinisch

relevante hyponatriëmie ontwikkelt, dient de behandeling met eslicarbazepineacetaat te worden

stopgezet.

PR-interval

Verlengingen van het PR-interval werden waargenomen in klinische onderzoeken met

eslicarbazepineacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met medische aandoeningen (bijv.

laag thyroxinegehalte, afwijkingen in de hartgeleiding), of bij gelijktijdige inname van

geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR-interval verlengen.

Nierinsufficiëntie

Voorzichtigheid is aanbevolen bij de behandeling van patiënten met nierinsufficiëntie en de dosis

moet worden aangepast aan de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met CL

<30 ml/min

wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.

Leverinsufficiëntie

Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens zijn bij patiënten met lichte tot matige

leverinsufficiëntie en er een gebrek is aan farmacokinetische en klinische gegevens bij patiënten met

ernstige leverinsufficiëntie, moet eslicarbazepineacetaat met voorzichtigheid worden gebruikt bij

patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie en is het gebruik ervan niet aanbevolen bij patiënten

met ernstige leverinsufficiëntie.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine, dat voornamelijk geëlimineerd

wordt door glucuronidatie.

In vitro

is eslicarbazepine een zwakke inductor van CYP3A4 en UDP-

glucuronyltransferases.

In vivo

bleek eslicarbazepine een inducerend effect te hebben op het

metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk via metabolisering door CYP3A4 worden

geëlimineerd (bijv. simvastatine). Daarom kan het nodig zijn de dosis van geneesmiddelen die

hoofdzakelijk via CYP3A4 worden gemetaboliseerd te verhogen, wanneer deze gelijktijdig met

eslicarbazepineacetaat worden gebruikt. Eslicarbazepine heeft mogelijk

in vivo

een inducerend effect

op het metabolisme van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden geëlimineerd middels conjugatie

door UDP-glucuronyltransferases. Bij het opstarten of stopzetten van een behandeling met Zebinix of

bij een aanpassing van de dosis, kan het 2 tot 3 weken duren voordat het nieuwe niveau van

enzymactiviteit wordt bereikt. Deze vertraging dient in overweging te worden genomen wanneer

Zebinix wordt gebruikt net vóór of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan een

dosisaanpassing is vereist wanneer ze samen met Zebinix worden toegediend. Eslicarbazepine

beschikt over remmende eigenschappen met betrekking tot CYP2C19. Daardoor kunnen er interacties

optreden wanneer hoge doses eslicarbazepine gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen die

voornamelijk via CYP2C19 worden gemetaboliseerd (bijv. fenytoïne).

Interacties met andere anti-epileptica

Carbamazepine

In een onderzoek bij gezonde proefpersonen leidde de gelijktijdige toediening van

eslicarbazepineacetaat 800 mg een maal daags en carbamazepine 400 mg twee maal daags tot een

gemiddelde verlaging van 32% van de blootstelling aan de actieve metaboliet eslicarbazepine; dit werd

zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van de glucuronidatie. Er werd geen verandering van de

blootstelling aan carbamazepine of haar metaboliet carbamazepine-epoxide vastgesteld. Afhankelijk

van de individuele respons, dient de dosis eslicarbazepineacetaat wellicht te worden verhoogd als het

gelijktijdig met carbamazepine wordt gebruikt. Uit onderzoeken bij patiënten bleek dat gelijktijdige

behandeling het risico op de volgende bijwerkingen verhoogde: diplopie, abnormale coördinatie en

duizeligheid. Het risico op verhoging van andere specifieke bijwerkingen veroorzaakt door de

gelijktijdige toediening van carbamazepine en eslicarbazepineacetaat kan niet worden uitgesloten.

Fenytoïne

In een onderzoek bij gezonde proefpersonen resulteerde de gelijktijdige toediening van 1200 mg

eslicarbazepineacetaat eenmaal daags samen met fenytoïne in een gemiddelde daling van 31-33% van

de blootstelling aan de actieve metaboliet, eslicarbazepine, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt

wordt door de inductie van glucuronidatie, en een gemiddelde stijging van 31-35% van de

blootstelling aan fenytoïne, die hoogst waarschijnlijk veroorzaakt wordt door een remming van

CYP2C19. Afhankelijk van de individuele respons kan het noodzakelijk zijn om de dosis

eslicarbazepineacetaat te verhogen en de dosis fenytoïne te verlagen.

Lamotrigine

Zowel eslicarbazepine en lamotrigine worden voornamelijk gemetaboliseerd door glucuronidatie en

daardoor is een interactie te verwachten. Een onderzoek bij gezonde proefpersonen met 1200 mg

eslicarbazepineacetaat eenmaal daags toonde een geringe gemiddelde farmacokinetische interactie

(blootstelling aan lamotrigine nam met 15% af) aan tussen eslicarbazepineacetaat en lamotrigine en

daardoor is een dosisaanpassing niet vereist. Vanwege een interindividuele variabiliteit kan het effect

echter klinisch relevant zijn voor sommige individuen.

Topiramaat

In een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde de gelijktijdige toediening van 1200 mg

eslicarbazepineacetaat eenmaal daags en topiramaat geen significante verandering in de blootstelling

aan eslicarbazepine aan, maar een daling van 18% in de blootstelling aan topiramaat, die hoogst

waarschijnlijk veroorzaakt werd door een verminderde biologische beschikbaarheid van topiramaat.

Een dosisaanpassing is niet vereist.

Valproaat en levetiracetam

Een farmacokinetische populatieanalyse van fase III-onderzoeken van epileptische volwassen

patiënten toonde aan dat gelijktijdige toediening van valproaat of levetiracetam geen gevolgen had

voor de blootstelling aan eslicarbazepine, maar dit is niet middels traditionele interactieonderzoeken

gecontroleerd.

Oxcarbazepine

Gelijktijdig gebruik van eslicarbazepineacetaat met oxcarbazepine wordt niet aanbevolen, aangezien

dit tot een te grote blootstelling aan de actieve metabolieten kan leiden.

Andere geneesmiddelen

Orale anticonceptiva

De toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags aan vrouwelijke proefpersonen die

tegelijk een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruiken, toonde een gemiddelde verminderde

systemische blootstelling aan levonorgestrel en ethinyloestradiol aan van respectievelijk 37% en 42%,

die hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt wordt door een inductie van CYP3A4. Derhalve dienen vrouwen

die zwanger kunnen worden geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de behandeling met

Zebinix en tot het einde van de huidige menstruatiecyclus nadat de behandeling met Zebinix is gestopt

(zie rubriek 4.6).

Simvastatine

Bij een onderzoek bij gezonde proefpersonen bleek de systemische blootstelling aan simvastatine

gemiddeld met 50% te zijn verlaagd wanneer het gelijktijdig met eslicarbazepineacetaat 800 mg een

maal daags werd toegediend; dit werd zeer waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van CYP3A4. Een

verhoging van de dosis simvastatine is wellicht noodzakelijk als gelijktijdig eslicarbazepineacetaat

wordt gebruikt.

Rosuvastatine

Bij gezonde proefpersonen trad er een gemiddelde verlaging van de systemische blootstelling op van

36 - 39% bij gelijktijdige toediening met 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags. Het

mechanisme van deze afname is onbekend, maar is mogelijk het gevolg van verstoring van de

transporteractiviteit voor rosuvastatine alleen of in combinatie met inductie van zijn metabolisme.

Omdat de relatie tussen blootstelling en geneesmiddelwerking onduidelijk is, wordt het monitoren van

de respons op de therapie (bijv. het cholesterolgehalte) aanbevolen.

Warfarine

Een gelijktijdige toediening van 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags met warfarine toonde

een licht (23%), maar statistisch significante verminderde blootstelling aan S-warfarine aan. Er werd

geen effect vastgesteld op de farmacokinetiek van R-warfarine of op de coagulatie. Vanwege de

interindividuele variabiliteit van de interactie dient echter bijzondere aandacht te worden geschonken

aan de monitoring van de INR gedurende de eerste weken na het opstarten of stopzetten van een

gelijktijdige behandeling met warfarine en eslicarbazepineacetaat.

Digoxine

Een onderzoek bij gezonde proefpersonen toonde geen effect aan van 1200 mg eslicarbazepineacetaat

eenmaal daags op de farmacokinetiek van digoxine, wat erop wijst dat eslicarbazepineacetaat geen

effect heeft op de transporter P-glycoproteïne.

Monoamino-oxidase-remmers (MAOI’s)

Op basis van een structurele relatie van eslicarbazepineacetaat met tricyclische antidepressiva is een

interactie tussen eslicarbazepineacetaat en MAOI’s theoretisch mogelijk.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Risico verbonden met epilepsie en anti-epileptica in het algemeen

Er werd aangetoond dat bij de nakomelingen van vrouwen met epilepsie die een anti-epileptische

behandeling gebruiken, de prevalentie van afwijkingen twee tot drie keer groter is dan de prevalentie

van ongeveer 3% bij de algemene populatie. De meest frequent gemelde afwijkingen zijn hazenlip,

cardiovasculaire afwijkingen en neuralebuisdefecten. Gespecialiseerd medisch advies over het

potentiële risico voor een foetus dat wordt veroorzaakt door zowel aanvallen als een anti-epileptische

behandeling wordt aanbevolen voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden die een anti-

epileptische behandeling gebruiken, en vooral voor vrouwen die zwanger wensen te worden en

vrouwen die zwanger zijn. Plotse stopzetting van de behandeling met anti-epileptica (AED’s) moet

worden vermeden, aangezien dit tot aanvallen kan leiden, die ernstige consequenties kunnen hebben

voor zowel de vrouw als het ongeboren kind.

Waar mogelijk heeft monotherapie de voorkeur voor de behandeling van epilepsie tijdens de

zwangerschap, omdat therapie met meerdere AED’s, afhankelijk van de betrokken AED's, gepaard

kan gaan met een hoger risico op aangeboren afwijkingen dan monotherapie.

Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn waargenomen bij kinderen van moeders met epilepsie

die een anti-epileptische behandeling gebruiken. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor

eslicarbazepineacetaat over dit risico.

Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat

effectieve anticonceptie gebruiken. Eslicarbazepineacetaat verstoort de werking van orale

anticonceptiva. Derhalve dient gedurende de behandeling en tot het einde van de huidige

menstruatiecyclus nadat de behandeling is gestopt een andere, effectieve en betrouwbare

anticonceptiemethode te worden toegepast. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten advies

krijgen over het gebruik van andere effectieve anticonceptiemethodes. Er moet ten minste één

effectieve anticonceptiemethode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van

anticonceptie worden gebruikt, waaronder een barrièremethode. Bij de keuze voor de

anticonceptiemethode moeten in elk geval de individuele omstandigheden worden beoordeeld en moet

de patiënt bij het gesprek worden betrokken.

Risico’s verbonden aan eslicarbazepineacetaat

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van eslicarbazepineacetaat bij zwangere

vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie Vruchtbaarheid rubriek 5.3). Een

risico voor mensen (met inbegrip van ernstige aangeboren afwijkingen, neurologische

ontwikkelingsstoornissen en andere effecten van reproductietoxiciteit) is onbekend.

Eslicarbazepineacetaat mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij na zorgvuldige

overweging van andere geschikte behandelingsopties wordt geoordeeld dat het voordeel opweegt

tegen het risico.

Als vrouwen die eslicarbazepineacetaat krijgen toegediend, zwanger worden of zwanger wensen te

worden, dient het gebruik van Zebinix zorgvuldig opnieuw te worden geëvalueerd. Minimale

werkzame doses dienen te worden toegediend en monotherapie dient waar mogelijk de voorkeur te

genieten, tenminste tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Patiënten moeten

geïnformeerd worden over de mogelijkheid van een verhoogd risico op afwijkingen en moeten de

mogelijkheid krijgen op prenatale screening.

Monitoring en preventie

Anti-epileptica kunnen bijdragen tot een tekort aan foliumzuur, wat mogelijk kan leiden tot foetale

afwijkingen. Een foliumzuursupplement wordt aanbevolen vóór en tijdens de zwangerschap.

Aangezien de werkzaamheid van dit supplement niet bewezen is, kan men een specifieke prenatale

diagnose aanbieden, zelfs voor vrouwen die een supplementaire behandeling met foliumzuur krijgen.

Bij het pasgeboren kind

Bloedingsstoornissen bij de pasgeborene die veroorzaakt werden door anti-epileptica werden

gerapporteerd. Als voorzorg dient daarom vitamine K1 te worden toegediend bij wijze van preventieve

maatregel gedurende de laatste weken van de zwangerschap en aan de pasgeborene.

Borstvoeding

Het is niet bekend of eslicarbazepineacetaat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden

uitgescheiden. Uit dieronderzoek is excretie van eslicarbazepine in de moedermelk gebleken.

Aangezien een risico voor het zogende kind niet kan worden uitgesloten, dient de borstvoeding te

worden onderbroken tijdens de behandeling met eslicarbazepineacetaat.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van eslicarbazepineacetaat op de vruchtbaarheid van de mens.

Uit dieronderzoek is aantasting van de vruchtbaarheid gebleken na behandeling met

eslicarbazepineacetaat (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Zebinix heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te

bedienen. Sommige patiënten kunnen duizeligheid, somnolentie of visuele stoornissen ervaren, met

name bij het begin van de behandeling. Derhalve moeten patiënten ingelicht worden over het feit dat

hun fysieke en/of mentale vermogen om machines te bedienen of voertuigen te besturen aangetast kan

worden. Patiënten worden dan ook geadviseerd om deze activiteiten niet uit te voeren totdat is

vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In klinische studies (behandeling als aanvullende therapie en monotherapie) werden 2.434 patiënten

met partieel beginnende aanvallen behandeld met eslicarbazepineacetaat (1.983 volwassen patiënten

en 451 pediatrische patiënten) en bij 51% van deze patiënten traden er bijwerkingen op.

De bijwerkingen waren meestal van lichte tot matige intensiteit en traden voornamelijk op tijdens de

eerste weken van de behandeling met eslicarbazepineacetaat.

De risico’s die voor Zebinix zijn vastgesteld, zijn voornamelijk op klasse gebaseerde,

dosisafhankelijke bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen die gemeld zijn bij

placebogecontroleerde studies naar aanvullende therapie met volwassen epileptische patiënten en bij

een studie met werkzame controle naar monotherapie waarin eslicarbazepineacetaat werd vergeleken

met carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren duizeligheid, somnolentie, hoofdpijn en

misselijkheid. Het merendeel van de bijwerkingen werd gemeld bij <3% van de proefpersonen in elke

behandelingsgroep.

Ernstige cutane bijwerkingen (SCARS), waaronder stevens-johnsonsyndroom (SJS)/toxische

epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen

(DRESS), zijn gemeld tijdens de postmarketingervaring met behandeling met Zebinix (zie

rubriek 4.4).

Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen

Bijwerkingen gerelateerd aan eslicarbazepineacetaat, verkregen uit klinische onderzoeken en

postmarketingsurveillance, worden hieronder in een tabel weergegeven.

De volgende

conventie werd gebruikt bij het classificeren van bijwerkingen: zeer vaak (≥1/10), vaak

(≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens

niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiecategorie worden de bijwerkingen vermeld in volgorde

van afnemende ernst.

Tabel 1: Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik

van Zebinix, verkregen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance

Systeem/Orgaan-

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

klasse

Bloed- en

Anemie

Trombocytopenie,

lymfestelsel-

leukopenie

aandoeningen

Immuunsysteem-

Overgevoeligheid

aandoeningen

Endocriene

Hypothyroïdie

aandoeningen

Voedings- en

Hyponatriëmie,

Verstoorde

Ziektebeeld lijkend

stofwisselings-

verminderde

elekrolythuishouding,

op syndroom van

stoornissen

eetlust

dehydratie,

abnormale ADH-

hypochloremie

secretie met klachten

en symptomen van

lethargie, nausea,

duizeligheid, daling

van de osmolaliteit

van serum (bloed),

braken, hoofdpijn,

verwarde toestand of

andere

neurologische

klachten en

symptomen.

Psychische

stoornissen

Insomnia

Psychotische stoornis,

apathie, depressie,

zenuwachtigheid,

agitatie,

prikkelbaarheid,

aandachtstekort-

stoornis met

hyperactiviteit,

verwarde toestand,

stemmingswisselingen,

huilen, psychomotore

retardatie, angst

Coördinatie afwijkend,

geheugenstoornis,

amnesie, hypersomnie,

sedatie, afasie,

dysesthesie, dystonie,

lethargie, parosmie,

cerebellair syndroom,

convulsie, perifere

neuropathie, nystagmus,

spraakstoornis,

dysartrie, branderig

gevoel, paresthesie,

migraine

Zenuwstelsel-

aandoeningen

Duizeligheid

somnolentie

Hoofdpijn,

aandachtsstoornis,

tremor, ataxie,

evenwichtsstoorni

Oogaandoeningen

Diplopie,

gezichtsvermogen

wazig

Evenwichtsorgaan

- en

ooraandoeningen

Hartaandoeninge

Bloedvat-

aandoeningen

Vertigo

Slechtziendheid,

oscillerende visus,

binoculaire

oogbewegingsafwijking

, oculaire hyperemie

Hypoacusis, tinnitus

Ademhalings-

stelsel-, borstkas-

en mediastinum-

aandoeningen

Maagdarmstelsel-

aandoeningen

Hartkloppingen,

bradycardie

Hypertensie (waaronder

hypertensieve crisis),

hypotensie,

orthostatische

hypotensie, blozen,

perifere koude

Bloedneus, pijn op de

borst

Nausea, braken,

diarree

Lever- en

galaandoeningen

Huid- en

onderhuid-

aandoeningen

Constipatie, dyspepsie,

gastritis, abdominale

pijn, droge mond,

abdominaal ongemak,

abdominale distensie,

gingivitis, melaena,

tandpijn

Leveraandoening

Alopecia, droge huid,

hyperhidrose, erytheem,

huidaandoening,

pruritus, allergische

dermatitis

Pancreatitis

Rash

Toxische epidermale

necrolyse, stevens-

johnsonsyndroom,

geneesmiddelreactie

met eosinofilie en

systemische

symptomen

(DRESS), angio-

oedeem, urticaria

Skeletspierstelsel-

en bindweefsel-

aandoeningen

Nier- en

urineweg-

aandoeningen

Algemene

aandoeningen en

toedieningsplaats-

stoornissen

Myalgie,

botstofwisselingsstoorni

s, spierzwakte, pijn in

ledemaat

Urineweginfectie

Vermoeidheid,

loopstoornis,

asthenie

Malaise, koude

rillingen, oedeem

perifeer

Onderzoeken

Gewichtstoename

Letsels,

intoxicaties en

verrichtings-

complicaties

Beschrijving van specifieke bijwerkingen

Bloeddruk verlaagd,

gewicht verlaagd,

bloeddruk verhoogd,

bloednatriumgehalte

verlaagd,

bloedchloridegehalte

verlaagd,

osteocalcinespiegel

verhoogd, hematocriet

verlaagd, hemoglobine

verlaagd, leverenzymen

verhoogd

Geneesmiddeltoxiciteit,

val, thermische

brandwond

Oog- en zenuwstelstelaandoeningen

Bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met carbamazepine en eslicarbazepineacetaat in

placebogecontroleerde studies, werden de volgende bijwerkingen waargenomen: diplopie (11,4% van

de proefpersonen met gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 2,4% van de proefpersonen zonder

gelijktijdig gebruik van carbamazepine), abnormale coördinatie (6,7% met gelijktijdig gebruik van

carbamazepine, 2,7% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine) en duizeligheid (30,0% met

gelijktijdig gebruik van carbamazepine, 11,5% zonder gelijktijdig gebruik van carbamazepine), zie

rubriek 4.5.

PR-interval

Het gebruik van eslicarbazepineacetaat wordt geassocieerd met een verlenging van het PR-interval.

Bijwerkingen die geassocieerd worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. AV-blok,

syncope, bradycardie) kunnen optreden.

Klassegerelateerde bijwerkingen

Zeldzame bijwerkingen zoals beenmergdepressie, anafylactische reacties, systemische lupus

erythematodes of ernstige hartritmestoornissen traden niet op tijdens de placebogecontroleerde

onderzoeken van het epilepsieprogramma met eslicarbazepineacetaat. Deze bijwerkingen werden wel

gemeld met oxcarbazepine. Daardoor kan het optreden hiervan na een behandeling met

eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten.

Er zijn gevallen gemeld van een verlaagde mineraaldichtheid van het bot, osteopenie, osteoporose en

fracturen bij patiënten die langdurig worden behandeld met de structureel verwante anti-epileptica

carbamazepine en oxcarbazepine. Het mechanisme volgens welke de botstofwisseling wordt beïnvloed

is niet bekend.

Pediatrische patiënten

In placebogecontroleerde studies met patiënten van 2 tot 18 jaar met partieel beginnende aanvallen

(238 patiënten behandeld met eslicarbazepineacetaat en 189 patiënten met placebo) traden er

bijwerkingen op bij 35,7% van de patiënten die eslicarbazepineacetaat kregen toegediend en bij 19%

van de patiënten die een placebo kregen toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen in de groep

die behandeld werd met eslicarbazepineacetaat waren diplopie (5,0%), somnolentie (8,0%) en braken

(4,6%).

Het bijwerkingenprofiel van eslicarbazepineacetaat is in het algemeen vergelijkbaar in de

leeftijdsgroepen. De meest voorkomende bijwerkingen in de leeftijdsgroep van 6 tot 11 jaar die bij

meer dan twee met eslicarbazepineacetaat behandelde patiënten werden waargenomen, waren diplopie

(9,5%), somnolentie (7,4%), duizeligheid (6,3%), convulsie (6,3%) en misselijkheid (3.2%); in de

leeftijdsgroep van 12 tot 18 jaar waren dat somnolentie (7,4%), braken (4,2%), diplopie (3,2%) en

vermoeidheid (3,2%). De veiligheid van Zebinix bij kinderen van 6 jaar en jonger is nog niet

vastgesteld.

Het veiligheidsprofiel van eslicarbazepineacetaat was in het algemeen vergelijkbaar bij volwassen en

pediatrische patiënten, met uitzondering van agitatie (vaak, 1,3%) en abdominale pijn (vaak, 2,1%) die

vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Duizeligheid, somnolentie, vertigo, asthenie,

loopstoornis, tremor, ataxie, evenwichtsstoornis, gezichtsvermogen wazig, diarree, huiduitslag en

hyponatriëmie kwamen minder vaak voor bij kinderen dan bij volwassenen. Allergische dermatitis

(soms, 0,8%) werd alleen gemeld bij de pediatrische patiënten.

Gegevens over de veiligheid op lange termijn bij de pediatrische patiënten die afkomstig waren uit

open-label verlengingen van de fase III-studie kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel

van het product zonder nieuwe zorgwekkende bevindingen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Waargenomen symptomen na een overdosis eslicarbazepineacetaat zijn voornamelijk symptomen met

betrekking tot het centrale zenuwstelsel (bijv. allerlei soorten aanvallen, status epilepticus) en cardiale

aandoeningen (bijv. hartritmestoornissen). Er is geen specifiek antidotum bekend. Een

symptomatische en ondersteunende behandeling moet al naargelang de noden worden toegepast. De

metabolieten van eslicarbazepineacetaat kunnen doeltreffend worden geklaard door middel van

hemodialyse, indien nodig (zie rubriek 5.2).

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, carboxamidederivaten, ATC-code: N03AF04

Werkingsmechanisme

De exacte werkingsmechanismen van eslicarbazepineacetaat zijn niet bekend. Elektrofysiologische

in-

vitro-onderzoeken

tonen echter aan dat zowel eslicarbazepineacetaat als zijn metabolieten de

geïnactiveerde toestand van voltageafhankelijke natriumkanalen stabiliseren, waardoor hun terugkeer

naar de geactiveerde toestand wordt uitgesloten en de herhaalde neuronale afvuring wordt voorkomen.

Farmacodynamische effecten

Eslicarbazepineacetaat en zijn actieve metabolieten verhinderden de ontwikkeling van aanvallen in

niet-klinische modellen ter voorspelling van de anticonvulsieve werkzaamheid bij de mens. Bij de

mens wordt de farmacologische activiteit van eslicarbazepineacetaat voornamelijk via de actieve

metaboliet eslicarbazepine teweeggebracht.

Klinische werkzaamheid

Volwassen patiënten

De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie werd aangetoond in vier fase III

dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 1.703 gerandomiseerde volwassen patiënten met

partiële epilepsie refractair aan een behandeling met één tot drie gelijktijdige anti-epileptica.

Oxcarbazepine en felbamaat mochten in deze studies niet als comedicatie worden gebruikt.

Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 400 mg (uitsluitend in studie -301 en -302), 800 mg

en 1200 mg, eenmaal daags. 800 mg en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags waren

significant doeltreffender dan placebo ter vermindering van de aanvalsfrequentie gedurende een

onderhoudsperiode van 12 weken. Het percentage proefpersonen met een verminderde

aanvalsfrequentie van

≥

50% (1581 geanalyseerd) in de fase III studies bedroeg 19,3% voor placebo,

20,8% voor 400 mg eslicarbazepineacetaat, 30,5% voor 800 mg eslicarbazepineacetaat en 35,3% voor

1200 mg eslicarbazepineacetaat per dag.

De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als monotherapie werd aangetoond in een dubbelblinde

studie met werkzame controle (carbamazepine met gecontroleerde afgifte) bij 815 gerandomiseerde

volwassen patiënten met recent gediagnosticeerde partieel beginnende aanvallen.

Eslicarbazepineacetaat werd getest in eenmaaldaagse doses van 800 mg, 1200 mg en 1600 mg. De

doses van het werkzame vergelijkingsmiddel, carbamazepine met gecontroleerde afgifte, waren

200 mg, 400 mg en 600 mg, tweemaal daags. Alle proefpersonen werden gerandomiseerd naar het

laagste dosisniveau en werden uitsluitend bij het optreden van een aanval opgehoogd naar het

volgende dosisniveau. Van de 815 gerandomiseerde patiënten werden 401 patiënten behandeld met

eslicarbazepineacetaat eenmaal daags [271 patiënten (67,6%) bleven op de dosis van 800 mg,

70 patiënten (17,5%) op de dosis van 1200 mg en 60 patiënten (15,0%) werden behandeld met

1600 mg]. Bij de primaire werkzaamheidsanalyse, waarbij uitvallers als niet-respondenten werden

beschouwd, werd 71,1% van de proefpersonen in de groep met eslicarbazepineacetaat geclassificeerd

als aanvalsvrij en 75,6% in de groep met carbamazepine met gecontroleerde afgifte tijdens de 26

weken durende evaluatieperiode (gemiddeld risicoverschil -4,28%, 95%-betrouwbaarheidsinterval: [-

10,30; 1,74]). Het behandeleffect dat tijdens de 26 weken durende evaluatieperiode werd

waargenomen, bleef gedurende een behandeling van 1 jaar gehandhaafd, waarbij 64,7% van de

proefpersonen met eslicarbazepineacetaat en 70,3% van de proefpersonen met carbamazepine met

gecontroleerde afgifte werden geclassificeerd als aanvalsvrij (gemiddeld risicoverschil -5,46%, 95%-

betrouwbaarheidsinterval: [-11,88; 0,97]). Bij de analyse van mislukte therapie (risico van aanvallen)

op basis van tijd-tot-voorvalanalyse (Kaplan-Meier-analyse en Cox-regressie) waren de Kaplan-Meier-

schattingen van het risico van aanvallen aan het eind van de evaluatieperiode 0,06 met carbamazepine

en 0,12 met eslicarbazepineacetaat en aan het eind van 1 jaar met een verder gestegen risico 0,11 met

carbamazepine en 0,19 met eslicarbazepineacetaat (p=0,0002).

Na 1 jaar was de waarschijnlijkheid dat proefpersonen zich terugtrokken vanwege bijwerkingen of

gebrek aan werkzaamheid 0,26 voor eslicarbazepineacetaat en 0,21 voor carbamazepine met

gecontroleerde afgifte.

De werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als omzetting naar monotherapie werd geëvalueerd in 2

dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studies bij 365 volwassen patiënten met partieel

beginnende aanvallen. Eslicarbazepineacetaat werd getest in doses van 1200 mg en 1600 mg, eenmaal

daags. De aanvalsvrije percentages tijdens de volledige periode van 10 weken met monotherapie

waren respectievelijk 7,6% (1600 mg) en 8,3% (1200 mg) in de ene studie en 10,0% (1600 mg) en

7,4% (1200 mg) in de andere studie.

Oudere patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partiële

aanvallen bij oudere patiënten werden onderzocht in één niet-gecontroleerd onderzoek met een duur

van 26 weken bij 72 ouderen (leeftijd ≥ 65 jaar). Uit de gegevens blijkt dat de incidentie

van

bijwerkingen bij deze patiënten (65,3%) vergelijkbaar is met de algemene populatie die deelnam aan

de dubbelblinde onderzoeken naar epilepsie (66,8%). De meest voorkomende individuele

bijwerkingen waren duizeligheid (12,5% van de proefpersonen), somnolentie (9,7%), vermoeidheid,

convulsie en hyponatriëmie (ieder 8,3%), nasofaryngitis (6,9%) en infectie van de bovenste

luchtwegen (5,6%). In totaal rondden 50 van de 72 proefpersonen die aan het onderzoek begonnen de

26 weken durende behandelperiode af, wat neerkomt op een retentiepercentage van 69,4% (zie rubriek

4.2 voor informatie over gebruik door ouderen). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over

monotherapieregimes bij oudere patiënten. Slechts een paar proefpersonen (N=27) die ouder waren

dan 65 jaar werden behandeld met eslicarbazepineacetaat in een monotherapiestudie.

Pediatrische patiënten

De werkzaamheid en veiligheid van eslicarbazepineacetaat als aanvullende therapie voor partieel

beginnende aanvallen bij kinderen werden geëvalueerd in één fase II-studie bij kinderen in de leeftijd

van 6 tot 16 jaar (N=123) en in één fase III-studie bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (N=304).

Beide studies waren dubbelblind en placebogecontroleerd en hadden een onderhoudsduur van

respectievelijk 8 weken (studie 208) en 12 weken (studie 305). Studie 208 omvatte 2 aanvullende,

daaropvolgende, langdurige open-label verlengingen (1 jaar in deel II en 2 jaar in deel III) en

studie 305 omvatte 4 daaropvolgende, langdurige open-label verlengingsperiodes (1 jaar in deel II, III

en IV en 2 jaar in deel V). Eslicarbazepineacetaat werd getest bij doses van 20 en 30 mg/kg/dag tot

een maximum van 1200 mg/dag. De streefdosis was 30 mg/kg/dag in studie 208 en 20 mg/kg/dag in

studie 305. Doseringen konden worden aangepast op basis van verdraagbaarheid en respons op de

behandeling.

In de dubbelblinde periode van de fase II-studie was evaluatie van de werkzaamheid een secundaire

doelstelling. De least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie vanaf basislijn

tot onderhoudsperiode was significant (p<0,001) hoger met eslicarbazepineacetaat (-34,8%)

vergeleken met placebo (-13,8%). Tweeënveertig patiënten (50,6%) in de groep met

eslicarbazepineacetaat vergeleken met 10 patiënten (25,0%) in de placebogroep waren respondenten

(≥ 50% verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een significant verschil

(p=0,009).

In de dubbelblinde periode van de fase III-studie was de least square mean-verlaging in

gestandaardiseerde aanvalsfrequentie met eslicarbazepineacetaat (-18,1% ten opzichte van basislijn)

verschillend vergeleken met placebo (-8,6% ten opzichte van basislijn), maar niet statistisch

significant (p=0,2490). Eenenveertig patiënten (30,6%) in de groep met eslicarbazepineacetaat

vergeleken met 40 patiënten (31,0%) in de placebogroep waren respondenten (≥ 50% verlaging in

gestandaardiseerde aanvalsfrequentie), wat resulteerde in een niet-significant verschil (p=0,9017).

Post

hoc

subgroepanalyses werden uitgevoerd voor de fase III-studie op basis van leeftijdsstrata en ouder

dan 6 jaar, alsmede op basis van dosis. Bij kinderen ouder dan 6 jaar waren 36 patiënten (35,0%) in de

groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met 29 patiënten (30,2%) in de placebogroep

respondenten (p = 0,4759) en de least square mean-verlaging in gestandaardiseerde aanvalsfrequentie

was hoger in de groep met eslicarbazepineacetaat vergeleken met placebo (-24,4% ten opzichte van -

10,5%); het verschil van 13,9% was echter niet statistisch significant (p = 0,1040). In totaal werd 39%

van de patiënten in studie 305 opgetitreerd naar de maximaal mogelijke dosis (30 mg/kg/dag). Van

hen, wanneer patiënten van 6 jaar en jonger buiten beschouwing worden gelaten, waren 14 (48,3%) en

11 (30,6%) van de patiënten in respectievelijk de groep met eslicarbazepineacetaat en de placebogroep

respondenten (p = 0,1514). Hoewel de deugdelijkheid van deze

post hoc

subgroepanalyses beperkt is,

duiden de gegevens op een leeftijds- en dosisafhankelijke toename in effectgrootte.

In de daaropvolgende 1 jaar durende open-label verlenging (deel II) van de fase III-studie (ITT-groep

N = 225) was het totale percentage respondenten 46,7% (gestaag stijgend van 44,9% (week 1-4) tot

57,5% (week > 40)). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 6,1 (dalend van 7,0

(week 1-4) tot 4,0 (week > 40), wat resulteerde in een mediane relatieve verandering vergeleken met

de periode bij baseline van -46,7%). De mediane relatieve verandering was groter in de vorige

placebogroep (-51,4%) dan in de vorige ESL-groep (-40,4%). Het percentage patiënten met

exacerbatie (stijging van

≥

25%) vergeleken met de periode bij baseline was 14,2%.

In de daaropvolgende 3 open-label verlengingen (ITT-groep N = 148) was het totale percentage

respondenten 26,6% bij vergelijking met de baseline in deel III–V (ofwel de laatste 4 weken van deel

II). De totale mediane gestandaardiseerde aanvalsfrequentie was 2,4 (wat resulteerde in een mediane

relatieve verandering ten opzichte van de baseline in deel III–V van -22,9%). De totale mediane

relatieve afname in deel I was groter bij patiënten die werden behandeld met ESL (-25,8%) dan bij

patiënten die werden behandeld met placebo (-16,4%). Het totale percentage patiënten met exacerbatie

(toename van

≥

25%) vergeleken met de baseline in deel III–V was 25,7 %.

Van de 183 patiënten die deel I en II van de studie voltooiden, waren 152 patiënten opgenomen in deel

III. Van deze patiënten hadden 65 patiënten tijdens het dubbelblinde gedeelte van de studie ESL

ontvangen en 87 patiënten placebo. 14 patiënten (9,2%) voltooiden een open-label behandeling met

ESL tot en met deel V. De meest voorkomende reden voor terugtrekking tijdens een deel van de studie

was een verzoek van de opdrachtgever (30 patiënten in deel III [19,7% van de patiënten die deelnamen

aan deel III], 9 in deel IV [9,6% van de patiënten die deelnamen aan deel IV] en 43 in deel V [64,2%

van de patiënten die deelnamen aan deel V]).

Met inachtneming van de beperkingen van open-label ongecontroleerde gegevens bleef de

langetermijnrespons op eslicarbazepineacetaat in de open-label delen van de studie in het algemeen

gehandhaafd.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met Zebinix in een of meerdere subgroepen van

pediatrische patiënten met een behandeling van epilepsie met partieel beginnende aanvallen (zie

rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Eslicarbazepineacetaat wordt in grote mate omgezet in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van

eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de bepalingsgrens na orale toediening. De C

max

van

eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening bereikt (t

max

). De biologische beschikbaarheid is naar

schatting hoog, omdat de hoeveelheid metabolieten die in de urine wordt teruggevonden

overeenstemde met meer dan 90% van een dosis eslicarbazepineacetaat.

De biologische beschikbaarheid (AUC en C

max

) is vergelijkbaar voor eslicarbazepine dat oraal wordt

toegediend als een geplette tablet gemengd door appelmoes en toegediend met water, vergeleken met

een hele tablet.

Distributie

De binding van eslicarbazepine aan plasma-eiwitten is relatief laag (<40%) en is onafhankelijk van de

concentratie.

In-vitro-studies

hebben aangetoond dat de plasma-eiwitbinding niet op relevante wijze

beïnvloed werd door de aanwezigheid van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide.

De binding van warfarine, diazepam, digoxine, fenytoïne en tolbutamide werd niet op significante

wijze beïnvloed door de aanwezigheid van eslicarbazepine.

Biotransformatie

Eslicarbazepineacetaat wordt snel en in grote mate gebiotransformeerd naar zijn belangrijkste actieve

metaboliet eslicarbazepine door het hydrolytisch ‘first pass’-metabolisme. De steady state

plasmaconcentraties worden na 4 tot 5 dagen van eenmaaldaagse dosering bereikt, wat overeenkomt

met een effectieve halfwaardetijd van ongeveer 20-24 uur. In studies met gezonde proefpersonen en

epileptische volwassen patiënten bedroeg de schijnbare halfwaardetijd van eslicarbazepine

respectievelijk 10-20 uur en 13-20 uur. Minder belangrijke metabolieten in het plasma zijn R-

licarbazepine en oxcarbazepine, die actief bleken te zijn, en glucuronzuurconjugaten van

eslicarbazepineacetaat, eslicarbazepine, R-licarbazepine en oxcarbazepine.

Eslicarbazepineacetaat heeft geen invloed op zijn eigen metabolisme of klaring.

Eslicarbazepine is een zwakke inductor van CYP3A4 en beschikt over remmende eigenschappen met

betrekking tot CYP2C19 (zoals vermeld in rubriek 4.5).

In studies met eslicarbazepine in verse humane hepatocyten werd een lichte inductie van door

UGT1A1 gemedieerde glucuronidatie waargenomen.

Eliminatie

Metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de systemische

circulatie geëlimineerd in onveranderde vorm en in de vorm van glucuronideconjugaat. In totaal zijn

eslicarbazepine en zijn glucuronide verantwoordelijk voor meer dan 90% van alle metabolieten die in

de urine worden uitgescheiden, waarvan ongeveer twee derde in onveranderde vorm en een derde als

glucuronideconjugaat.

Lineariteit / non-lineariteit

De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat is lineair en dosisproportioneel bij 400-1200 mg, zowel

bij gezonde proefpersonen als bij patiënten.

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Het farmacokinetisch profiel van eslicarbazepineacetaat is ongewijzigd bij oudere patiënten met een

creatinineklaring >60 ml/min (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie

De metabolieten van eslicarbazepineacetaat worden voornamelijk door renale excretie uit de

systemische circulatie geëlimineerd. Een studie bij volwassen patiënten met lichte tot ernstige

nierinsufficiëntie toonde aan dat de klaring afhankelijk is van de nierfunctie. Tijdens een behandeling

met Zebinix is een dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan 6

jaar met een creatinineklaring <60 ml/min (zie rubriek 4.2).

Bij kinderen met een leeftijd van 2 tot 6 jaar wordt het gebruik van eslicarbazepineacetaat niet

aanbevolen. Op deze leeftijd heeft de intrinsieke activiteit van het eliminatieproces nog geen rijping

bereikt.

Hemodialyse verwijdert de metabolieten van eslicarbazepineacetaat uit het plasma.

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek en het metabolisme van eslicarbazepineacetaat werden onderzocht bij gezonde

proefpersonen en patiënten met matige leverinsufficiëntie na meervoudige orale doses. Een matige

leverinsufficiëntie had geen effect op de farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat. Bij patiënten met

lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist (zie rubriek 4.2).

De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige

leverinsufficiëntie.

Geslacht

Studies met gezonde proefpersonen en patiënten toonden aan dat de farmacokinetiek van

eslicarbazepineacetaat niet werd beïnvloed door het geslacht.

Pediatrische patiënten

Vergelijkbaar met wat optreedt bij volwassenen, wordt eslicarbazepineacetaat in grote mate omgezet

in eslicarbazepine. De plasmaconcentratie van eslicarbazepineacetaat blijft gewoonlijk beneden de

bepalingsgrens na orale toediening. De C

max

van eslicarbazepine wordt 2 tot 3 uur na toediening

bereikt (t

max

). Gebleken is dat lichaamsgewicht een effect heeft op distributievolume en klaring.

Verder kon een rol van leeftijd onafhankelijk van gewicht ten aanzien van klaring van

eslicarbazepineacetaat niet worden uitgesloten, vooral bij de jongste leeftijdsgroep (2-6 jaar)

Kinderen van 6 jaar en jonger

Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat in de subgroep van kinderen in de leeftijd van 2 tot 6 jaar

doseringen van 27,5 mg/kg/dag en 40 mg/kg/dag nodig zijn om blootstellingen te bereiken die

equivalent zijn aan de therapeutische doseringen van 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan

6 jaar.

Kinderen ouder dan 6 jaar

Populatie-farmacokinetiek duidt erop dat vergelijkbare blootstelling aan eslicarbazepine is

waargenomen tussen 20 en 30 mg/kg/dag bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen met

respectievelijk 800 en 1200 mg eslicarbazepineacetaat eenmaal daags (zie rubriek 4.2).

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bijwerkingen die in dierstudies werden waargenomen, traden op bij blootstellingsniveaus die

aanzienlijk lager waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine (de belangrijkste en

farmacologisch actieve metaboliet van eslicarbazepineacetaat). Veiligheidsgrenzen op basis van

comparatieve blootstelling werden daardoor niet vastgelegd.

Tekenen van nefrotoxiciteit werden waargenomen in studies naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij

de rat, maar werden niet vastgesteld in studies met muizen of honden. Deze tekenen komen overeen

met een verergering van spontane chronisch progressieve nefropathie bij deze diersoort.

Centrilobulaire hypertrofie van de lever werd vastgesteld in studies naar toxiciteit bij herhaalde

dosering bij muizen en ratten en een verhoogde incidentie van levertumoren werd waargenomen in de

carcinogeniteitsstudie bij muizen. Deze bevindingen komen overeen met een inductie van

microsomale leverenzymen, een effect dat niet werd waargenomen bij patiënten die

eslicarbazepineacetaat kregen toegediend.

Studies met juveniele dieren

In onderzoeken met herhaalde doses bij juveniele honden was het toxiciteitsprofiel vergelijkbaar met

dat wat werd waargenomen bij volwassen dieren. In de studie van 10 maanden werden verlagingen

van botmineraalinhoud, botgebied en/of botmineraaldichtheid van de lendenwervels en/of het

bovenbeen waargenomen bij vrouwtjesdieren die hoge doses kregen bij blootstellingsniveaus die lager

waren dan de klinische blootstellingsniveaus aan eslicarbazepine bij kinderen.

Genotoxiciteitsstudies met eslicarbazepineacetaat tonen geen bijzondere gevaren voor de mens.

Bij vrouwelijke ratten werd aantasting van de vruchtbaarheid waargenomen; afnames van implantaties

en levende embryo's die in het vruchtbaarheidsonderzoek bij muizen werden gezien, kunnen ook

wijzen op effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid, echter de aantallen

corpora lutea

werden niet

geëvalueerd. Eslicarbazepineacetaat was niet teratogeen bij ratten of konijnen, maar induceerde wel

skeletafwijkingen bij muizen. Vertraagde ossificatie, afname van het foetaal gewicht, een toename van

geringe skelet- en viscerale afwijkingen werden waargenomen bij maternaal toxische doses in

embryotoxische studies bij muizen, ratten en konijnen. Een vertraging in de seksuele ontwikkeling van

de F1-generatie werd waargenomen in peri-/postnatale studies bij muizen en ratten.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Povidon K 29/32

Croscarmellose-natrium

Magnesiumstearaat

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

4 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

PVC/Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen dozen met 20 of 60 tabletten.

HDPE-flessen met kindveilige sluiting in polypropyleen in kartonnen dozen met 60 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

BIAL - Portela & Cª, SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal

tel.: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99

e-mail: info@bial.com

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/514/021-023

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2009

Datum van laatste verlenging: 22 januari 2014

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zebinix 400 mg tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 400 mg eslicarbazepineacetaat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Witte, ronde, biconvexe tabletten met de inscriptie ‘ESL 400’ aan één zijde en een breukstreep aan de

andere zijde met een diameter van 11 mm. De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen

zodat het inslikken makkelijker gaat en niet voor de verdeling in gelijke doses.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Zebinix is geïndiceerd als:

•

monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire

generalisatie, bij volwassenen met recent gediagnosticeerde epilepsie;

•

aanvullende therapie bij volwassenen, adolescenten en kinderen die ouder zijn dan 6 jaar met

partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen

Zebinix kan als monotherapie worden ingenomen of aan bestaande anticonvulsieve therapie worden

toegevoegd. De aanbevolen aanvangsdosis is 400 mg eenmaal daags en dient na één of twee weken te

worden verhoogd naar 800 mg eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis

verhoogd worden tot 1200 mg eenmaal daags. Sommige patiënten met een monotherapieregime

kunnen baat hebben bij een dosis van 1600 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, mits de nierfunctie niet is gestoord. Vanwege de zeer

beperkte gegevens over het monotherapieregime met 1600 mg bij ouderen, wordt deze dosis niet

aanbevolen voor deze patiëntengroep.

Nierinsufficiëntie

Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten, volwassenen en kinderen ouder dan

6 jaar met nierinsufficiëntie en de dosis moet op basis van de creatinineklaring (CL

) als volgt

worden aangepast:

- CL

>60 ml/min: geen dosisaanpassing vereist.

- CL

30-60 ml/min: aanvangsdosis van 200 mg (of 5 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal

daags of 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) om de twee dagen gedurende 2 weken

gevolgd door een dosis van 400 mg (of 10 mg/kg bij kinderen ouder dan 6 jaar) eenmaal daags.

Afhankelijk van de individuele respons kan de dosis echter worden verhoogd.

- CL

<30 ml/min: gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie

vanwege onvoldoende gegevens.

Leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie is een dosisaanpassing niet vereist.

De farmacokinetiek van eslicarbazepineacetaat werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige

leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4 en 5.2) en het gebruik ervan bij deze patiënten wordt daarom niet

aanbevolen.

Pediatrische patiënten

Kinderen ouder dan 6 jaar

De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg/kg/dag eenmaal daags. Afhankelijk van de individuele respons

moet de dosis in stappen van één week of twee weken van 10 mg/kg/dag naar 30 mg/kg/dag worden

verhoogd. De maximale dosis is 1200 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1).

Kinderen met een lichaamsgewicht van ≥60