Je bent hier:

Zeffix 5 mg/ml

Lees de ervaringen met Zeffix 5 mg/ml

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lamivudine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet)

Geelbruin van kleur, filmomhuld, capsulevormig, biconvex, afmetingen ongeveer 11 mm bij 5 mm en

aan één kant gemerkt met “GX CG5”

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Zeffix is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:

•

gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde

serum-alanine-aminotransferase (ALAT) spiegels en histologische tekenen van actieve

leverontsteking en/of fibrose. Starten met een lamivudinebehandeling moet alleen overwogen

worden wanneer het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische

barrière tegen resistentie niet mogelijk of niet geschikt is (zie rubriek 5.1)

gedecompenseerde leverziekte in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen

lamivudine (zie rubriek 4.2)

Dosering en wijze van toediening

•

4.2

De therapie met Zeffix dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van

chronische hepatitis B.

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosering voor Zeffix is 100 mg eenmaal daags.

Bij patiënten met een gedecompenseerde leverziekte moet lamivudine altijd gebruikt worden in

combinatie met een tweede middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, teneinde het risico op

resistentie te verminderen en om snelle virale suppressie te bereiken.

Duur van de behandeling

De optimale duur van de behandeling is onbekend.

•

Bij patiënten met HBeAg-positieve chronische hepatitis B (CHB) zonder cirrose dient de

behandeling te worden voortgezet ten minste 6-12 maanden nadat HBeAg-seroconversie

(HBeAg en HBV-DNA-verlies met HBeAb-detectie) is bevestigd, om het risico op virologische

•

relaps te beperken of totdat HBsAg-seroconversie of verlies van werkzaamheid is opgetreden

(zie rubriek 4.4). Serum-ALAT en HBV-DNA-titers moeten na staken van de behandeling

regelmatig worden gecontroleerd om eventuele late virale relaps te detecteren.

Bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB (pre-core mutant) zonder cirrose, moet de

behandeling worden voortgezet ten minste totdat HBs seroconversie optreedt of totdat er verlies

van werkzaamheid is vastgesteld. Bij verlengde behandeling wordt regelmatige evaluatie

aangeraden om te bevestigen dat voortzetting van de gekozen behandeling juist is voor de

patiënt.

Bij patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen of cirrose en bij patiënten met een

getransplanteerde lever wordt staken van de behandeling niet aangeraden (zie rubriek 5.1).

Indien lamivudine wordt gestaakt dienen de patiënten periodiek te worden gecontroleerd op tekenen

van recidiverende hepatitis (zie rubriek 4.4).

Klinische resistentie

Bij patiënten met of HBeAg-positieve of HbeAg-negatieve CHB kan de ontwikkeling van een

YMDD- (tyrosine-methionine-aspartaat-aspartaat) mutant-HBV resulteren in een verminderde

therapeutische respons op lamivudine, aangegeven door een stijging van de HBV-DNA- en ALAT-

waarden ten opzichte van eerder in de behandeling. Teneinde het risico op resistentie bij patiënten die

lamivudine monotherapie ontvangen te verminderen, moet een verandering naar of toevoeging van een

alternatief middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen,

overwogen worden als serum-HBV-DNA aantoonbaar blijft op of na 24 weken behandeling (zie

rubriek 5.1).

Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het hiv-virus en al worden behandeld

of zullen worden behandeld met lamivudine of met de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de

dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor hiv-infecties (meestal 150 mg 2x daags in

combinatie met andere antiretrovirale therapieën) te worden gehandhaafd.

Bijzondere patiëntengroepen

Verminderde nierfunctie

De serumconcentraties (AUC) van lamivudine zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig

verminderde nierfunctie door een verminderde renale klaring. De dosering moet daarom worden

verlaagd bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min. Wanneer doses van minder dan 100 mg

zijn vereist, dient Zeffix drank te worden gebruikt (zie Tabel 1 hieronder).

Tabel 1: Dosering Zeffix bij patiënten met verminderde renale klaring

Creatinineklaring

ml/min

Eerste dosis

Zeffix drank *

Onderhoudsdosering

1x daags

10 ml (50 mg)

5 ml (25 mg)

3 ml (15 mg)

2 ml (10 mg)

30 tot < 50

20 ml (100 mg)

15 tot < 30

20 ml (100 mg)

5 tot < 15

7 ml (35 mg)

* Zeffix drank die 5 mg/ml lamivudine bevat

Gegevens van patiënten die intermitterende hemodialyse ondergaan (minder dan of gelijk aan 4 uur

dialyse 2-3 maal per week) duiden erop dat na de initiële verlaging van de dosering lamivudine om te

corrigeren voor de creatinineklaring van de patiënt, er geen verdere doseringsaanpassingen nodig zijn

tijdens de dialyse.

Verminderde leverfunctie

Gegevens verkregen van patiënten met een verminderde leverfunctie, waaronder patiënten met een

terminale leverziekte die wachten op een transplantatie, laten zien dat de farmacokinetiek van

lamivudine niet significant wordt beïnvloed door het disfunctioneren van de lever. Op grond van deze

gegevens is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie, tenzij

deze gepaard gaat met een verminderde nierfunctie.

Ouderen

Bij oudere patiënten heeft de normale veroudering met een daarmee gepaard gaande afname van de

nierfunctie geen klinisch significant effect op de blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten

met een creatinineklaring van <50 ml/min.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Zeffix bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet

vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.4 en 5.1 maar er

kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

Zeffix kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Exacerbaties van hepatitis

Exacerbaties tijdens de behandeling

Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door

een voorbijgaande toename van het serum-ALAT. Na het starten van de antivirale therapie kan serum-

ALAT bij bepaalde patiënten stijgen terwijl de serum-HBV-DNA-spiegels afnemen. Bij patiënten met

gecompenseerde leverziekte gingen deze toenamen van serum-ALAT in het algemeen niet vergezeld

van een toename van de bilirubineconcentraties in het serum of van verschijnselen van hepatische

decompensatie.

Virale HBV-subpopulaties met een verminderde gevoeligheid voor lamivudine (YMDD-mutant van

HBV) zijn geïdentificeerd na langdurige therapie. Bij sommige patiënten kan de ontwikkeling van de

YMDD-mutant van HBV leiden tot verergering van hepatitis wat voornamelijk wordt gedetecteerd

door een verhoogd serum-ALAT en het opnieuw verschijnen van HBV-DNA (zie rubriek 4.2). Bij

patiënten die de YMDD-mutant van HBV hebben, moet een verandering naar of toevoeging van een

alternatief middel, zonder kruisresistentie tegen lamivudine, gebaseerd op therapeutische richtlijnen,

overwogen worden (zie rubriek 5.1).

Exacerbaties na stopzetting van de behandeling

Acute exacerbatie van hepatitis is waargenomen bij patiënten die gestopt zijn met hun hepatitis B-

therapie; dit wordt doorgaans ontdekt door stijging van het serum-ALAT en het opnieuw verschijnen

van HBV-DNA. In gecontroleerde fase III-onderzoeken waarbij in de follow-up geen actieve

behandeling plaatsvond, was de incidentie van ALAT-stijgingen (meer dan drie keer de

uitgangswaarde) na de behandeling hoger bij de patiënten behandeld met lamivudine (21%) dan bij de

met placebo behandelde patiënten (8%). Het aantal patiënten dat na de behandeling deze stijgingen

had in combinatie met bilirubinestijgingen was echter laag en vergelijkbaar in beide behandelarmen

(zie tabel 3 in rubriek 5.1). Bij de patiënten die met lamivudine waren behandeld, vond het merendeel

van de ALAT-stijgingen plaats tussen 8 en 12 weken na de behandeling. De meeste gebeurtenissen

waren spontaan reversibel, er zijn echter enkele gevallen met fatale afloop waargenomen. Indien de

behandeling met Zeffix wordt gestaakt, dienen patiënten periodiek zowel klinisch als door middel van

serum-leverfunctietesten (ALAT en bilirubinespiegels) te worden gecontroleerd gedurende ten minste

4 maanden, en daarna op klinische indicatie.

Exacerbaties bij patiënten met gedecompenseerde cirrose

Patiënten die een transplantatie ondergaan of een gedecompenseerde cirrose hebben, lopen een groter

risico op actieve virusreplicatie. Ten gevolge van een marginale leverfunctie bij deze patiënten kan

reactivatie van de hepatitis na het staken van de behandeling met lamivudine of bij het verlies van de

werkzaamheid tijdens de behandeling, ernstige en zelfs fatale decompensatie veroorzaken. Deze

patiënten moeten worden gecontroleerd op klinische, virologische en serologische parameters die

worden geassocieerd met hepatitis B, lever- en nierfunctie, de antivirale respons gedurende de

behandeling (ten minste iedere maand) en, als de behandeling om welke reden dan ook wordt gestaakt,

gedurende ten minste 6 maanden na het staken van de behandeling. Laboratoriumparameters die

moeten worden gecontroleerd zijn (minimaal) serum-ALAT, bilirubine, albumine, stikstofureum in het

bloed, creatinine en virologische status: HBV-antigeen/antilichaam, en, waar mogelijk, serum HBV-

DNA-concentraties. Patiënten die verschijnselen van leverinsufficiëntie vertonen gedurende of na de

behandeling moeten, indien nodig, vaker worden gecontroleerd.

Er zijn onvoldoende gegevens over de voordelen van het opnieuw starten met een

lamivudinebehandeling bij patiënten bij wie er aanwijzingen zijn dat er zich een recidiverende

hepatitis na de behandeling ontwikkelt.

Mitochondriale disfunctie

Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is

in vitro

in vivo

aangetoond dat ze in min of meerdere

mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij

zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen. De belangrijkste

bijwerkingen die zijn gerapporteerd zijn hematologische afwijkingen (anemie, neutropenie), metabole

stoornissen (hyperlipasemie). Enkele laattijdig optredende neurologische stoornissen werden

gerapporteerd (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag). De neurologische stoornissen kunnen van

voorbijgaande aard of blijvend zijn. Ieder kind dat

in utero

is blootgesteld aan nucleoside- of

nucleotide-analogen moet klinisch en middels laboratoriumtesten worden gecontroleerd en moet

volledig worden onderzocht op mogelijk mitochondriale disfuncties in het geval van relevante

klachten en symptomen.

Pediatrische patiënten

Lamivudine is toegediend bij kinderen (2 jaar en ouder) en adolescenten met gecompenseerde

chronische hepatitis B. Echter, de toediening bij deze patiëntenpopulatie wordt momenteel niet

aanbevolen door het beperkte aantal gegevens hieromtrent (zie rubriek 5.1).

Hepatitis D of hepatitis C

De werkzaamheid van lamivudine bij patiënten die tegelijkertijd geïnfecteerd zijn met hepatitis D of

met hepatitis C is niet vastgesteld en voorzichtigheid is geboden.

Immunosupressieve behandelingen

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij HBeAg-negatieve (pre-core mutante)

patiënten en bij de patiënten die gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen,

waaronder chemotherapie bij kanker. Bij deze patiënten moet lamivudine met voorzichtigheid worden

gebruikt.

Controle

Gedurende de behandeling met Zeffix moeten patiënten regelmatig gecontroleerd worden. Serum-

ALAT en HBV-DNA-waarden moeten elke 3 maanden gecontroleerd worden. Bij HBeAg-positieve

patiënten moet HBeAg elke 6 maanden bepaald worden.

Hiv-co-infectie

Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het hiv-virus en al worden behandeld

of zullen worden behandeld met lamivudine of de combinatie lamivudine/zidovudine, dient de

dosering van lamivudine die wordt voorgeschreven voor hiv-infecties (meestal 150 mg 2x daags in

combinatie met andere anti-retrovirale therapieën) te worden gehandhaafd. Bij patiënten die ook zijn

geïnfecteerd met hiv en die geen anti-retrovirale therapie nodig hebben, is er een risico van hiv-

mutatie wanneer uitsluitend lamivudine wordt gebruikt in de behandeling van chronische hepatitis B.

Overdracht van hepatitis B

Er is beperkte informatie beschikbaar over overdracht van het hepatitis B-virus van moeder op foetus

bij zwangere vrouwen die een behandeling krijgen met lamivudine. De standaard aanbevolen

procedures voor immunisatie tegen het hepatitis B-virus bij kinderen dient te worden gevolgd.

Patiënten dienen erop te worden gewezen dat het niet is bewezen dat de behandeling met lamivudine

het risico op overdracht van het hepatitis B-virus op anderen vermindert. Geschikte

voorzorgsmaatregelen dienen daarom toch te worden genomen.

Interacties met andere geneesmiddelen

Zeffix dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine bevattende geneesmiddelen

en ook niet met emtricitabine bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).

De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen

‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

De waarschijnlijkheid van metabole interacties is gering door het beperkte metabolisme, de geringe

plasma-eiwitbinding en de nagenoeg volledige renale klaring van de onveranderde werkzame stof.

Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kationsecretie. De mogelijkheid

van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend dient te worden

overwogen, in het bijzonder wanneer de belangrijkste eliminatieroute van die geneesmiddelen actieve

renale klaring via het organische kationtransportsysteem is, bijvoorbeeld trimethoprim. Andere

geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden alleen gedeeltelijk via dit mechanisme

uitgescheiden en bleken geen interactie met lamivudine te hebben.

Het is onwaarschijnlijk dat werkzame stoffen die vooral via hetzij de actieve organische anion route of

via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden een klinisch significante interactie met lamivudine

hebben. Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg verhoogde de lamivudine

blootstelling met ongeveer 40%. Lamivudine had geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim

of sulfamethoxazol. Echter, een doseringsaanpassing van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt

een verminderde nierfunctie heeft.

Een bescheiden verhoging in C

max

(28%) werd waargenomen voor zidovudine wanneer het

tegelijkertijd met lamivudine werd toegediend. Echter, de totale blootstelling (AUC) was niet

significant gewijzigd. Zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek

5.2).

Lamivudine heeft geen farmacokinetische interactie met alfa-interferon wanneer de twee

geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend. Er zijn geen klinisch significante ongewenste

interacties waargenomen bij patiënten die lamivudine tegelijkertijd met algemeen gebruikte

immunosuppressiva (bijv. ciclosporine A) innamen. Echter, formele interactiestudies zijn niet

uitgevoerd.

Emtricitabine

Vanwege de gelijksoortigheid mag Zeffix niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine

analoga, zoals emtricitabine. Bovendien mag Zeffix niet gebruikt worden met andere lamivudine

bevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).

Cladribine

In vitro

remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan

deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige

klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het

gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Sorbitol

Gelijktijdige toediening van sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) met een enkelvoudige dosis van

300 mg (dagelijkse dosering voor volwassenen met hiv) lamivudine drank resulteerde bij volwassenen

in dosisafhankelijke afnames van de blootstelling aan lamivudine (AUC

∞

) met respectievelijk 14%,

32% en 36% en van de C

max

van lamivudine met respectievelijk 28%, 52% en 55%. Vermijd indien

mogelijk het chronisch gelijktijdig toedienen van Zeffix met geneesmiddelen die sorbitol of andere

osmotisch werkende polyalcoholen of monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol,

maltitol) bevatten. Overweeg een frequentere controle van de HBV viruslast wanneer chronische

gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename van vroege embryonale sterfte zien bij konijnen,

maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is overdracht van lamivudine via de placenta

aangetoond.

Beschikbare gegevens bij mensen uit het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) die melding

maakten van meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de

zwangerschap en meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters

lieten geen misvormend en geen foetaal/neonataal effect zien. Minder dan 1% van deze vrouwen is

behandeld voor HBV, terwijl de meerderheid werd behandeld voor hiv met hogere doseringen en

gelijktijdig met andere geneesmiddelen. Zeffix kan tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer

dit klinisch noodzakelijk is.

Bij patiënten die behandeld worden met lamivudine en die vervolgens zwanger worden, dient

overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken van de lamivudinebehandeling.

Borstvoeding

De serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding kregen van moeders die voor hiv

behandeld werden, zijn erg laag (minder dan 4% van de serumconcentraties bij de moeder); deze

gegevens zijn gebaseerd op meer dan 200 moeders/kinderen die behandeld werden voor hiv. Deze

serumconcentraties bij kinderen nemen geleidelijk af tot niet-detecteerbare waarden wanneer de

kinderen die borstvoeding krijgen 24 weken oud zijn. De totale hoeveelheid lamivudine die een kind

dat borstvoeding krijgt, opneemt is erg laag en het is daarom aannemelijk dat dit zal leiden tot

blootstellingen die een suboptimaal antiviraal effect tot gevolg hebben. Hepatitis B bij de moeder is

geen contra-indicatie voor het geven van borstvoeding wanneer de pasgeborene adequaat behandeld

wordt om hepatitis B bij de geboorte te voorkomen. Er is geen bewijs dat de lage concentratie van

lamivudine in moedermelk tot bijwerkingen leidt bij kinderen die borstvoeding krijgen. Daarom kan

het geven van borstvoeding door zogende moeders die met lamivudine behandeld worden voor HBV

overwogen worden, waarbij rekening gehouden moet worden met het voordeel van het krijgen van

borstvoeding voor het kind en het voordeel van de therapie voor de vrouw. Wanneer er HBV-

overdracht is door de moeder, ondanks adequate profylaxe, moet overwogen worden te stoppen met

het geven van borstvoeding om het risico van het ontstaan van lamivudineresistente mutanten bij het

kind te reduceren.

Vruchtbaarheid

Reproductiestudies bij dieren lieten geen effect zien op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid

(zie rubriek 5.3).

Mitochondriale disfunctie

Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is

in vitro

in vivo

aangetoond dat ze in mindere of

meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale

disfunctie bij zuigelingen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie

rubriek 4.4).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Patiënten moeten worden geïnformeerd dat malaise en vermoeidheid zijn gemeld tijdens de

behandeling met lamivudine. Met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van

lamivudine moet rekening worden gehouden wanneer de rijvaardigheid of het vermogen om machines

te bedienen wordt beoordeeld.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De incidentie van bijwerkingen en abnormale laboratoriumwaarden (met uitzondering van verhoogde

ALAT- en CPK-waarden, zie hieronder) was gelijk bij de met placebo en lamivudine behandelde

patiënten. De algemeen gerapporteerde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid, infecties van de

luchtwegen, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen, hoofdpijn, onaangenaam gevoel en pijn in

de buikstreek, misselijkheid, braken en diarree.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Alleen die

bijwerkingen waarvan minstens vermoed wordt dat er een mogelijk oorzakelijk verband bestaat met

lamivudine, zijn opgenomen in deze verschillende frequentiecategorieën. De frequenties zijn als volgt

gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden

(≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens

niet worden bepaald).

De frequentiecategorieën toegewezen aan de bijwerkingen zijn grotendeels gebaseerd op de ervaringen

uit klinisch onderzoek, waarbij in totaal 1.171 patiënten met chronische hepatitis B 100 mg lamivudine

ontvingen.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

niet bekend

trombocytopenie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

zeer zelden

lactaatacidose

Immuunsysteemaandoeningen

zelden

angio-oedeem

Lever- en galaandoeningen

zeer vaak

verhoogde ALAT-waarden (zie rubriek 4.4)

Exacerbaties van hepatitis, primair opgespoord door serum-ALAT-verhogingen, zijn gemeld

gedurende behandeling en bij staken van lamivudine. In de meeste gevallen waren deze spontaan

reversibel, er zijn echter enkele gevallen met een fatale afloop waargenomen (zie rubriek 4.4).

Huid- en onderhuidaandoeningen

vaak

rash, pruritus

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

vaak

verhoging van CPK-waarden

vaak

spieraandoeningen, inclusief myalgie en krampen*

niet bekend

rabdomyolyse

*In fase III onderzoek was de waargenomen frequentie in de groep die behandeld werd met

lamivudine niet groter dan in de placebogroep

Pediatrische patiënten

Op basis van beperkte aantallen gegevens bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 17 jaar, waren er in

vergelijking met volwassenen geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.

Andere bijzondere patiëntengroepen

Bij patiënten met een hiv-infectie zijn gevallen van pancreatitis en perifere neuropathie (of

paresthesie) gemeld. Bij patiënten met chronische hepatitis B was er geen verschil in de incidentie van

deze verschijnselen tussen de met lamivudine en de met placebo behandelde patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9

Overdosering

Er zijn geen specifieke verschijnselen of symptomen geïdentificeerd na een acute overdosis met

lamivudine, afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.

In geval van overdosering moet de patiënt worden gevolgd en de standaard ondersteunende

behandeling worden toegepast zoals wordt vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden,

kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van

een overdosering.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie – antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en

nucleotide-reverse-transcriptaseremmers, ATC-code: J05A F05.

Werkingsmechanisme

Lamivudine is een antiviraal middel, dat actief is tegen het hepatitis B-virus in alle onderzochte

cellijnen en in experimenteel geïnfecteerde dieren.

Lamivudine wordt zowel in geïnfecteerde als in niet-geïnfecteerde cellen omgezet in het trifosfaat

(TP) derivaat, dat de actieve vorm is van het moedermolecuul. De intracellulaire halfwaardetijd van

het trifosfaat in hepatocyten bedraagt

in vitro

17-19 uur. Lamivudine-TP gedraagt zich als een

substraat voor het HBV virale polymerase.

De verdere vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd door incorporatie van lamivudine-TP in de

keten en de daaropvolgende beëindiging van de keten.

Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van het deoxynucleotide. Het

is ook slechts een zwakke remmer van het DNA-polymerase alfa en bèta bij zoogdieren. Voorts heeft

lamivudine-TP weinig effect op de DNA-inhoud van een zoogdiercel.

In testen naar mogelijke effecten van de werkzame stof op de structuur van de mitochondriën, de

DNA-inhoud en functie, mist lamivudine elk merkbaar toxisch effect. Het heeft een erg laag vermogen

om de DNA-inhoud van de mitochondriën te verminderen, wordt niet permanent ingebouwd in het

DNA van de mitochondriën en fungeert niet als een remmer van het mitochondriale DNA-polymerase

gamma.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Ervaring bij patiënten met HBeAg-positieve CHB en een gecompenseerde leveraandoening

In gecontroleerde studies leidde behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar significant tot

suppressie van HBV-DNA-replicatie (34-57% van de patiënten zat onder de detectielimiet) (Abbott

Genostics solution hybridization assay, LLOD <1,6 pg/ml), normalisatie van ALAT-waarden (40-72%

van de patiënten), inductie van HBeAg seroconversie (verlies aan HBeAg- en HBeAb-detectie van

HBV-DNA-verlies [middels conventionele assay], 16-18% van de patiënten), verbetering van

histologie (38-52%

van de patiënten had een vermindering van ≥ 2 punten in de Knodell Histologische

Activiteiten Index [HAI]) en vermindering van progressie naar fibrose (bij 3-17% van de patiënten) en

progressie naar cirrose.

Voortzetting van de behandeling met lamivudine voor nog eens 2 jaar bij patiënten bij wie HBeAg-

seroconversie tijdens het eerste jaar van de gecontroleerde studies niet was bereikt, resulteerde in

verdere verbetering ten aanzien van de vorming van fibrosebandjes. Bij patiënten met de YMDD

mutant HBV vertoonden 41/82 (50%) patiënten een verbetering ten aanzien van leverontsteking, bij

patiënten zonder de YMDD mutant HBV was dat 40/56 (71%). Verbetering ten aanzien van de

vorming van fibrosebandjes kwam voor bij 19/30 (63%) patiënten zonder de YMDD mutant en bij

22/44 (50%) patiënten met de mutant. Vijf procent (3/56) van de patiënten zonder de YMDD mutant

en 13% (11/82) van de patiënten met de YMDD mutant gaven een verslechtering te zien in

leverontsteking in vergelijking met de toestand voor behandeling. Progressie naar cirrose kwam voor

bij 4/68 (6%) patiënten met de YMDD mutant, terwijl geen van de patiënten zonder de mutant

progressie te zien gaf naar cirrose.

In een studie naar de vervolgbehandeling bij Aziatische patiënten (NUCB3018) waren de HBeAg-

seroconversiesnelheid en de ALAT-normalisatiesnelheid aan het einde van de 5 jaar behandelperiode

respectievelijk 48% (28/58) en 47% (15/32). HBeAg-seroconversiewaarden waren verhoogd bij

patiënten met verhoogde ALAT-waarden; 77% (20/26) van de patiënten met ALAT-waarden van voor

de behandeling van > 2x ULN vertoonde seroconversie. Aan het einde van 5 jaar hadden alle patiënten

HBV-DNA-niveaus die onder de detectielimiet vielen of die lager waren dan de niveaus van voor de

behandeling.

Overige resultaten van de studie zijn per YMDD mutantstatus samengevat in Tabel 2.

Tabel 2: Resultaten van de werkzaamheid na 5 jaar per YMDD status (Aziatische Studie)

NUCB3018

YMDD mutant HBV-status

HBeAg seroconversie

Patienten, % (aantal)

YMDD

Niet-YMDD

(15/40) 72

(1/11) 33

(9/15) 100

(13/18)

(2/6)

(11/11)

- Alle patiënten

- Baseline ALAT

≤

1 x ULN

- Baseline ALAT > 2 x ULN

HBV-DNA onder

detectielimiet

- Baseline

- Week 260

negatief

positief < baseline

positief > baseline

ALAT normalisatie

Baseline

normaal

boven normaal

Week 260

normaal

boven normaal < baseline

boven normaal > baseline

(2/40)

(1/18)

(2/25)

(23/25) 100

(4/4)

(11/40)

(29/40)

(13/28)

(6/28)

(9/28)

(6/18)

(12/18)

(2/4)

Patiënten aangeduid als ‘YMDD mutant’ waren diegenen die

≥

5% YMDD mutant HBV hadden op enig jaarlijks

tijdstip gedurende de periode van 5 jaar. Patiënten die gecategoriseerd zijn als niet-YMDD mutant waren diegenen

die > 95% wildtype HBV hadden op elk jaarlijks tijdstip gedurende de studieperiode van 5 jaar.

Bovenste limiet van normaalwaarde

Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1,6 pg/ml)

Chiron Quantiplex assay (LLOD 0,7 Meq/ml)

Vergelijkende gegevens op basis van de YMDD-status waren ook beschikbaar voor de histologische

beoordeling, maar slechts tot 3 jaar. Bij patiënten met de YMDD-mutant-HBV gaven 18/39 (46%) een

verbetering te zien in de necrotische ontstekingsactiviteit en 9/39 (23%) een verslechtering. Bij

patiënten zonder de mutant gaven 20/27 (74%) een verbetering te zien in de necrotische

ontstekingsactiviteit en 2/27 (7%) een verslechtering.

Volgend op HBeAg-seroconversie zijn de serologische respons en klinische remissie over het

algemeen blijvend na het stoppen met lamivudine. Echter, relaps na seroconversie kan optreden. In

een langetermijn follow-up-onderzoek bij patiënten die eerder seroconversie ondergaan hadden en

gestopt waren met lamivudine, trad late virologische relaps op bij 39% van de deelnemers. Daarom

moeten patiënten periodiek worden gecontroleerd om te bepalen of serologische en klinische respons

zijn behouden. Bij patiënten die geen aanhoudende serologische respons hebben, moet worden

overwogen om de behandeling te hervatten met ofwel lamivudine of met een alternatief antiviraal

middel om opnieuw klinische controle van HBV te bereiken.

Bij patiënten die gevolgd werden tot 16 weken na het na een jaar afbreken van de behandeling, werden

frequenter verhoogde ALAT-waarden geobserveerd bij patiënten die lamivudine gekregen hadden dan

bij patiënten die placebo hadden gekregen. Tabel 3 geeft een vergelijking van de ALAT-waarden na

behandeling tussen week 52 en week 68 bij patiënten bij wie de behandeling was afgebroken op week

52 en bij patiënten uit dezelfde studie die placebo ontvingen gedurende de hele behandeling. Het

aandeel patiënten, die na de behandeling een verhoging van de ALAT-waarden hadden geassocieerd

met een verhoging van de bilirubinewaarden, was klein en vergelijkbaar met dat bij patiënten die

lamivudine of placebo ontvingen.

Tabel 3: Verhoogde ALAT-waarden na het afbreken van de behandeling in 2 placebo-

gecontroleerde studies bij volwassenen

Patiënten met verhoogde ALAT-waarden/Patiënten met

bevindingen*

Lamivudine

Placebo

37/137 (27%)

22/116 (19%)

29/137 (21%)

9/116 (8%)

Abnormale waarde

ALAT

≥

2 x basiswaarde

ALAT

≥

3 x basiswaarde**

ALAT

≥

2 x basiswaarde en absolute

ALAT > 500 IE/l

21/137 (15%)

8/116 (7%)

ALAT

≥

2 x basiswaarde; en

bilirubine > 2 x ULN en

≥

2 x basiswaarde

1/137 (0,7%)

1/116 (0,9%)

* Elke patiënt kan in één of meer groepen vertegenwoordigd zijn

** Vergelijkbaar met toxiciteitsgraad 3 in overeenstemming met de aangepaste WHO-criteria

ULN = Upper limit of normal (bovengrens van de normaalwaarde)

Ervaring bij patiënten met HBeAg-negatieve CHB

Initiële gegevens geven aan dat de werkzaamheid van lamivudine bij patiënten met HBeAg-negatieve

CHB vergelijkbaar is met die bij patiënten met HBeAg-positieve CHB, met bij 71% van de patiënten

een suppressie van het HBV-DNA tot onder de detectielimiet van het assay, bij 67% ALAT-

normalisatie en bij 38% een verbetering in de HAI na een jaar behandeling. Wanneer de behandeling

met lamivudine werd gediscontinueerd trad bij het grootste deel van de patiënten (70%) weer

virusreplicatie op. Er zijn gegevens beschikbaar van een studie naar de vervolgbehandeling bij

HBeAg-negatieve patiënten (NUCAB3017) die behandeld waren met lamivudine. In deze studie trad

na twee jaar behandeling ALAT-normalisatie op en zakten de HBV-DNA-waarden tot onder de

detectielimiet bij respectievelijk 30/69 (43%) en 32/68 (47%) patiënten, daarnaast trad een verbetering

op van de necrotische ontstekingsscore bij 18/49 (37%) patiënten. Bij patiënten zonder de YMDD-

mutant-HBV vertoonden 14/22 (64%) een verbetering van de necrotische ontstekingsscore en 1/22

(5%) patiënten vertoonde een verslechtering in vergelijking met de toestand voor behandeling. Bij

patiënten met de mutant vertoonden 4/26 (15%) patiënten een verbetering van de necrotische

ontstekingsscore en 8/26 (31%) patiënten verslechterden in vergelijking met de toestand voor

behandeling. Geen van de patiënten in beide groepen gaf progressie naar cirrose te zien.

Frequentie van optreden van de YMDD-mutant-HBV en het effect op de behandelingsrespons

Lamivudine monotherapie resulteert in de selectie van de YMDD-mutant-HBV bij ongeveer 24% van

de patiënten na één jaar therapie, oplopend tot 69% na 5 jaar therapie. Ontwikkeling van de YMDD-

mutant HBV wordt geassocieerd met verminderde respons op de behandeling bij sommige patiënten,

als bewezen door verhoogde HBV-DNA-niveaus en verhoogde ALAT-waarden ten opzichte van de

niveaus bij voorgaande therapieën, verergering van signalen en symptomen van hepatitis en/of

verslechtering van de hepatische necrotische ontstekingen. Gezien het risico op YMDD-mutant-HBV

is het handhaven van lamivudine monotherapie niet aangewezen bij patiënten met een detecteerbare

serum-HBV-DNA bij of na 24 weken behandeling (zie rubriek 4.4).

In een dubbelblinde studie met CHB-patiënten met de YMDD-mutant-HBV en een gecompenseerde

leveraandoening (NUC20904), met een verminderde virologische en biochemische respons op

lamivudine (n=95), resulteerde toevoeging van 10 mg eenmaal daags adefovirdipivoxil aan 100 mg

lamivudine gedurende 52 weken in een gemiddelde afname van HBV-DNA van 4,6 log

kopieën/ml

in vergelijking met een gemiddelde toename van 0,3 log

kopieën/ml bij die patiënten die lamivudine

monotherapie kregen. Normalisatie van de ALAT-niveaus kwam voor bij 31% (14/45) van de

patiënten die gecombineerde therapie kregen versus 6% (3/47) die alleen lamivudine kregen. De virale

suppressie werd met de gecombineerde therapie behouden tijdens het tweede jaar van de behandeling

(follow-up-onderzoek NUC20917) tot week 104, waarbij de patiënten een continue verbetering

hadden van virologische en biochemische respons.

In een retrospectieve studie, waarin de factoren bepaald werden die geassocieerd waren met een

doorbraak van HBV-DNA, werden 159 Aziatische HBeAg-positieve patiënten behandeld met

lamivudine en gevolgd gedurende een mediane periode van bijna 30 maanden. De patiënten met HBV-

DNA niveaus hoger dan 200 kopieën/ml na 6 maanden (24 weken) behandeling met lamivudine

hadden een kans van 60% op het ontwikkelen van de YMDD-mutant vergeleken met 8% bij degenen

met HBV-DNA-niveaus lager dan 200 kopieën/ml na 24 weken behandeling met lamivudine. Het

risico op het ontwikkelen van de YMDD-mutant was 63% versus 13% met een cut-off van 1.000

kopieën/ml (NUCB3009 en NUCB3018).

Ervaring bij patiënten met een gedecompenseerde leveraandoening

Placebogecontroleerde studies worden als ongeschikt beschouwd bij patiënten met gedecompenseerde

leverziekte en zijn niet uitgevoerd. In niet-gecontroleerde studies waarbij lamivudine werd toegediend

voor en tijdens levertransplantatie werd effectieve HBV-DNA-suppressie en ALAT-normalisatie

aangetoond. Bij voortzetting van de lamivudinetherapie na transplantatie was er een verlaagde

reïnfectie van het transplantaat door HBV, verhoogd HBsAg-verlies en een eenjaars

overlevingspercentage van 76-100%.

Zoals verwacht vanwege de samengaande immunosuppressie was de mate van ontstaan van de

YMDD-mutant-HBV na 52 weken behandeling hoger (36% - 64%) in de levertransplantatiepopulatie

dan bij de immunocompetente CHB-patiënten (14% - 32%).

Veertig patiënten (HBeAg-negatief of HBeAg-positief) met òf een gedecompenseerde

leveraandoening òf een recidiverende HBV na een levertransplantatie en een YMDD-mutant werden

ingesloten in de open-label-arm van onderzoek NUC20904. Toevoeging van 10 mg adefovirdipivoxil

eenmaal per dag aan een behandeling met 100 mg lamivudine die al gedurende 52 weken aan de gang

was, resulteerde in een mediane afname van HBV-DNA met 4,6 log

kopieën/ml. Er werd ook een

verbetering van de leverfunctie gezien na één jaar therapie. Deze mate van virale onderdrukking bleef

behouden (follow-up studie NUC20917) bij de gecombineerde therapie tijdens het tweede jaar van de

behandeling tot week 104. De meeste patiënten hadden verbeterde markers van hun leverfunctie en

bleven hier klinisch voordeel aan ontlenen.

Ervaring bij CHB-patiënten met voortgeschreden vorming van fibrosebandjes of cirrose

In een placebogecontroleerde studie bij 651 patiënten met klinisch gecompenseerde CHB en

histologisch aangetoonde vorming van fibrosebandjes of cirrose verminderde de behandeling met

lamivudine significant (gemiddelde duur 32 maanden) de snelheid van de algehele ziektevoortgang

(34/436, 7,8% voor lamivudine versus 38/215, 17,7% voor placebo, p=0,001), wat gedemonstreerd

wordt met een significante vermindering van het aandeel patiënten met verhoogde Child-Pugh scores

(15/436, 3,4% versus 19/215, 8,8%, p=0,023) of ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom

(17/436, 3,9% versus 16/215, 7,4%, p=0,047). De snelheid van de algehele ziektevoortgang was hoger

in de lamivudinegroep bij patiënten met aantoonbaar YMDD-mutant-HBV-DNA (23/209, 11%) in

vergelijking met die zonder aantoonbaar YMDD-mutant-HBV (11/221, 5%). Hoewel ziektevoortgang

bij YMDD-patiënten in de lamivudinegroep lager was dan de ziektevoortgang in de placebogroep

(respectievelijk 23/209, 11% versus 38/214, 18%). Aangetoonde HBeAg-seroconversie kwam voor bij

47% (118/252) van de patiënten behandeld met lamivudine en 93% (320/345) van de patiënten

behandeld met lamivudine werd HBV-DNA-negatief (VERSANT [versie 1], bDNA assay, LLOD

<0,7 MEq/ml.) tijdens de studie.

Ervaring bij kinderen en adolescenten

Lamivudine is toegediend bij kinderen en adolescenten in een placebo-gecontroleerde studie bij 286

gecompenseerde CHB-patiënten met de leeftijd van 2 tot 17 jaar. De populatie bestond voornamelijk

uit kinderen met minimale hepatitis B. Bij kinderen met de leeftijd 2 tot 11 jaar werd een dosering van

3 mg/kg eenmaal daags (tot een maximum van 100 mg per dag) en bij adolescenten vanaf 12 jaar en

ouder werd een dosering van 100 mg eenmaal daags gebruikt. Deze dosering dient verder te worden

onderzocht. Het verschil in de HBeAg-seroconversiepercentages (verlies van HBeAg en HBV-DNA

met HBeAb-detectie) tussen de placebobehandeling en de lamivudinebehandeling was niet statistisch

significant in deze populatie (percentages na één jaar waren 13% [12/95] bij placebo versus 22%

[42/191] bij lamivudine; p = 0,057). De incidentie van de YMDD-mutant-HBV was vergelijkbaar met

de incidentie die werd gevonden bij volwassenen, variërend van 19% in week 52 oplopend tot 45% bij

patiënten die continu behandeld waren gedurende 24 maanden.

5.2

Farmacokinetische gegevens

Absorptie

Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit de darm en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine bij

volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde tijd (t

max

) nodig om

de maximale serumconcentratie (C

max

) te bereiken ongeveer een uur. Bij therapeutische doseringen

van bijvoorbeeld 100 mg 1 x daags is de C

max

in de orde van 1,1 - 1,5 µg/ml en de dalspiegels waren

0,015 - 0,020 µg/ml.

Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteerde in een uitstel van de t

max

en een

afname van de C

max

(afname met maximaal 47%). Echter, de mate waarin lamivudine werd

geabsorbeerd (gebaseerd op de AUC) werd niet beïnvloed. Lamivudine kan daarom met of zonder

voedsel worden toegediend.

Distributie

Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine 1,3 l/kg te zijn.

Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en een

lage plasma-eiwitbinding aan albumine.

Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de

cerebrospinale vloeistof (CSF) bereikt. De gemiddelde verhouding CSF-/serumconcentratie voor

lamivudine 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12.

Biotransformatie

Lamivudine wordt voornamelijk via renale excretie uitgescheiden als onveranderde werkzame stof. De

waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte

metabolisme in de lever (5 - 10%) en de lage plasma-eiwitbinding.

Eliminatie

De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,3 l/u/kg. De waargenomen

eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. Het merendeel van de lamivudine wordt

onveranderd uitgescheiden in de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch

kationtransportsysteem). Renale klaring draagt voor ca. 70% bij aan de eliminatie van lamivudine.

Speciale populaties

Studies met patiënten met een verminderde nierfunctie laten zien dat de eliminatie van lamivudine

wordt beïnvloed door renale disfunctie. Een verlaging van de dosering bij patiënten met een

creatinineklaring van < 50 ml/min is nodig (zie rubriek 4.2).

De farmacokinetiek van lamivudine wordt niet beïnvloed door een verminderde leverfunctie. Beperkte

gegevens van patiënten die een levertransplantatie ondergaan laten zien dat een verminderde

leverfunctie geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van lamivudine, tenzij het gepaard

gaat met verminderde nierfunctie.

Het farmacokinetisch profiel van lamivudine bij oudere patiënten suggereert dat normale veroudering

met de daarmee gepaard gaande achteruitgang van de nier geen klinisch significant effect heeft op de

blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie rubriek

4.2).

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In diertoxiciteitsstudies werd toediening van lamivudine in hoge dosering niet geassocieerd met enige

belangrijke orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren

voor lever- en nierfuncties samen met een incidentele afname in het levergewicht. Een afname in het

aantal erytrocyten en neutrofielen werden geïdentificeerd als het effect, waarvan het meest

waarschijnlijk is dat het van klinisch belang is. De effecten werden niet vaak gezien in klinische

studies.

Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside-

analogen, activiteit in een

in vitro

cytogenetische test en de muislymfoomtest. Lamivudine was

in vivo

niet genotoxisch bij doseringen die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 60-70 maal

hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de

in vitro

mutagene activiteit van

lamivudine niet bevestigd kon worden met

in vivo

tests, kan geconcludeerd worden dat lamivudine

geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.

Reproductiestudies bij dieren hebben geen bewijs geleverd voor teratogeniciteit en lieten geen effect

zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Lamivudine veroorzaakt een vroeg-embryonale

letaliteit na toediening aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus vergelijkbaar met de niveaus

die bij de mens worden bereikt, maar niet bij ratten, zelfs bij zeer hoge systemische blootstelling.

De resultaten van carcinogeniteitsstudies bij ratten en muizen gedurende een lange termijn tonen aan

dat lamivudine geen carcinogene potentie bezit.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

microkristallijn cellulose

natriumzetmeelglycolaat

magnesiumstearaat

Tabletomhulling

methylhydroxypropylcellulose

titaandioxide

macrogol 400

polysorbaat 80

synthetisch geel en rood ijzeroxide

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar

6.4

Houdbaarheid

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Doosjes met 28 of 84 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakking, voorzien van een dun

laagje polyvinylchloride.

Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Ierland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/99/114/001

EU/1/99/114/002

DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE

VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 juli 1999

Datum van laatste verlenging: 23 juni 2014

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zeffix 5 mg/ml drank

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke milliliter drank bevat 5 mg lamivudine.

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke 20 ml dosis bevat:

•

4 g sucrose

•

30 mg methylparahydroxybenzoaat (E218)

•

3,6 mg propylparahydroxybenzoaat (E216)

•

400 mg propyleenglycol (E1520)

•

58,8 mg natrium

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Drank

Helder, kleurloos tot lichtgeel van kleur.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

FARMACEUTISCHE VORM

Zeffix is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met:

•

gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde

serum-alanine-aminotransferase (ALAT) spiegels en histologische tekenen van actieve

leverontsteking en/of fibrose. Starten met een lamivudinebehandeling moet alleen overwogen

worden wanneer het gebruik van een alternatief antiviraal middel met een hogere genetische

barrière tegen resistentie niet mogelijk of niet geschikt is (zie rubriek 5.1)

gedecompenseerde leverziekte in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie tegen

lamivudine (zie rubriek 4.2)

Dosering en wijze van toediening

•

4.2

De therapie met Zeffix dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van

chronische hepatitis B.

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosering voor Zeffix is 100 mg 1x daags.