Zeposia 0,92 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeposia 0,23 mg harde capsules
Zeposia 0,46 mg harde capsules
Zeposia 0,92 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Zeposia 0,23 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat ozanimodhydrochloride overeenkomend met 0,23 mg ozanimod.
Zeposia 0,46 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat ozanimodhydrochloride overeenkomend met 0,46 mg ozanimod.
Zeposia 0,92 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat ozanimodhydrochloride overeenkomend met 0,92 mg ozanimod.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Zeposia 0,23 mg harde capsules
Harde capsule met een lichtgrijze, opake romp en dop, 14,3 mm, bedrukt met 'OZA' op de dop en
'0.23 mg' op de romp in zwarte inkt.
Zeposia 0,46 mg harde capsules
Harde capsule met een lichtgrijze, opake romp en een oranje, opake dop, 14,3 mm, bedrukt met 'OZA'
op de dop en '0.46 mg' op de romp in zwarte inkt.
Zeposia 0,92 mg harde capsules
Harde capsule met een oranje, opake romp en dop, 14,3 mm, bedrukt met 'OZA' op de dop en
'0.92 mg' op de romp in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Multipele sclerose
Zeposia is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing remitting multiple
sclerosis (RRMS) met actieve ziekte, zoals gedefinieerd aan de hand van klinische kenmerken of
kenmerken zichtbaar op beeldvorming.
Zeposia is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve
colitis ulcerosa (CU) die ontoereikend reageerden op, niet meer reageerden op, of intolerantie
vertoonden voor conventionele therapie of een biologisch geneesmiddel.

4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts met ervaring in het behandelen
van multipele sclerose (MS) of colitis ulcerosa (CU).
Dosering
De aanbevolen dosis is 0,92 mg ozanimod eenmaal daags.
Het schema voor initiële dosisverhoging voor ozanimod vanaf dag 1 tot en met dag 7 is vereist en
wordt weergegeven in Tabel 1 hieronder. Na de 7 dagen durende dosisverhoging bedraagt de eenmaal
daagse dosis 0,92 mg, beginnend op dag 8.

Tabel 1: Schema voor dosisverhoging
Dag 1 - 4
0,23 mg eenmaal daags
Dag 5 - 7
0,46 mg eenmaal daags
Dag 8 en daarna
0,92 mg eenmaal daags
Hervatting na onderbreking van de behandeling
Hetzelfde dosisverhogingsschema zoals beschreven in Tabel 1 wordt ook aanbevolen wanneer de
behandeling wordt onderbroken gedurende:
·
1 dag of meer in de eerste 14 dagen van de behandeling;
·
meer dan 7 opeenvolgende dagen tussen dag 15 en dag 28 van de behandeling;
·
meer dan 14 opeenvolgende dagen na dag 28 van de behandeling.
Als de onderbreking van de behandeling korter duurt dan wat hierboven is aangegeven, dient de
behandeling zoals gepland te worden voortgezet met de volgende dosis.
Speciale populaties
Volwassenen ouder dan 55 jaar en ouderen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over RRMS-patiënten > 55 jaar en CU-patiënten 65 jaar. Er
is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten ouder dan 55 jaar. Voorzichtigheid is geboden bij
MS-patiënten ouder dan 55 jaar en CU-patiënten ouder dan 65 jaar gezien de beperkte gegevens die
beschikbaar zijn en de kans op een potentieel verhoogd risico op bijwerkingen in deze populatie, in het
bijzonder bij langdurige behandeling (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse A en B).
Ozanimod is niet beoordeeld bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Daarom mogen
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) niet behandeld worden met
ozanimod (zie rubriek 4.3 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Zeposia bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Oraal gebruik.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3 Contra-indicaties
·
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen;
·
immunodeficiënte toestand (zie rubriek 4.4);
·
patiënten die in de afgelopen 6 maanden een myocardinfarct (MI), instabiele angina pectoris,
beroerte, transiënte ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen waarvoor
ziekenhuisopname was vereist of hartfalen klasse III/IV volgens de New York Heart Association
(NYHA) hebben doorgemaakt;
·
patiënten met een voorgeschiedenis of aanwezigheid van tweedegraads atrioventriculair (AV-)
blok type II (Mobitz-type II) of derdegraads AV-blok of sicksinussyndroom, tenzij de patiënt
een functionerende pacemaker heeft;
·
ernstige actieve infecties, actieve chronische infecties zoals hepatitis en tuberculose (zie
rubriek 4.4);
·
actieve maligniteiten;
·
ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C);
·
tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve
anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.4 en 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bradyaritmie
Instellen van de behandeling met ozanimod
Vóór aanvang van de behandeling met ozanimod dient bij alle patiënten een ECG te worden
uitgevoerd om te bepalen of er vooraf bestaande hartafwijkingen aanwezig zijn. Bij patiënten met
bepaalde vooraf bestaande aandoeningen is monitoring aanbevolen bij toediening van de eerste dosis
(zie hieronder).
Starten met ozanimod kan tot tijdelijke verlagingen van de hartfrequentie leiden (zie rubriek 4.8
en 5.1). Daarom dient het schema voor initiële dosisverhoging te worden gevolgd, aan de hand
waarvan de onderhoudsdosis (0,92 mg) op dag 8 wordt bereikt (zie rubriek 4.2).
Na toediening van de startdosis van 0,23 mg ozanimod begon de hartfrequentie te dalen in uur 4. De
grootste gemiddelde daling vond plaats in uur 5 en de uitgangswaarde werd opnieuw benaderd in
uur 6. Bij voortzetting van de dosisverhoging waren er geen klinisch relevante verlagingen van de
hartfrequentie. Een hartfrequentie van minder dan 40 slagen per minuut werd niet waargenomen. De
verlaging van de hartfrequentie als gevolg van ozanimod kan, indien nodig, worden omgekeerd door
middel van parenterale doses atropine of isoprenaline.
Vanwege de kans op additieve effecten op verlaging van de hartfrequentie is voorzichtigheid geboden
wanneer ozanimod wordt ingesteld bij patiënten die behandeld worden met een bètablokker of een
calciumkanaalblokker (bijv. diltiazem en verapamil). Behandeling met bètablokkers en
calciumkanaalblokkers kan worden ingesteld bij patiënten die behandeld worden met stabiele doses
ozanimod. Gelijktijdige toediening van ozanimod bij patiënten die behandeld worden met een
bètablokker in combinatie met een calciumkanaalblokker is niet onderzocht (zie rubriek 4.5).
Monitoring bij toediening van de eerste dosis bij patiënten met bepaalde vooraf bestaande
hartaandoeningen
Wegens het risico op voorbijgaande verlagingen van de hartfrequentie bij aanvang van de behandeling
met ozanimod wordt aanbevolen gedurende 6 uur na toediening van de eerste dosis te controleren op
klachten en verschijnselen van symptomatische bradycardie bij patiënten met een hartfrequentie in rust
voorgeschiedenis van myocardinfarct of hartfalen (zie rubriek 4.3).
Patiënten moeten gedurende deze periode van 6 uur elk uur worden gemonitord met meting van de
pols en bloeddruk. Vóór en na deze periode van 6 uur wordt aanbevolen een ECG uit te voeren.
Aanvullende monitoring wordt aanbevolen bij patiënten als er 6 uur na toediening sprake is van:
·
een hartfrequentie van minder dan 45 slagen/min;
·
een hartfrequentie die het laagste is na de toediening, wat erop wijst dat de maximale verlaging
van de hartfrequentie mogelijk nog niet heeft plaatsgevonden;
·
aanwijzingen voor een nieuw tweedegraads of hoger AV-blok op het ECG dat 6 uur na
toediening is uitgevoerd;
·
een QTc-tijd 500 msec.
In deze gevallen dient een gepaste behandeling te worden ingesteld en de observatie te worden
voortgezet totdat de symptomen/bevindingen verdwenen zijn. Indien medische behandeling nodig is,
dient de controle gedurende de nacht te worden voortgezet en dient na de tweede dosis ozanimod
opnieuw een controleperiode van 6 uur plaats te vinden.
Bij de volgende patiënten dient vóór aanvang van ozanimod een cardioloog te worden geraadpleegd
om te beslissen of ozanimod veilig kan worden ingesteld en om de meest geschikte controlestrategie te
bepalen:
·
voorgeschiedenis van hartstilstand, cerebrovasculaire ziekte, ongecontroleerde hypertensie of
ernstige onbehandelde slaapapneu, een voorgeschiedenis van recidiverende syncope of
symptomatische bradycardie;
·
vooraf bestaande, significant verlengde QT-tijd (QTc van meer dan 500 msec) of andere risico's
op een verlengde QT-tijd, en patiënten die andere geneesmiddelen dan bètablokkers en
calciumkanaalblokkers gebruiken die bradycardie kunnen versterken;
·
patiënten die antiaritmica van klasse Ia (bijv. kinidine, disopyramide) of klasse III (bijv.
amiodaron, sotalol) gebruiken, die in verband zijn gebracht met gevallen van torsade de pointes
bij patiënten met bradycardie; het gebruik van ozanimod is bij deze patiënten niet onderzocht.
Leverfunctie
Verhogingen van aminotransferasen kunnen optreden bij patiënten die behandeld worden met
ozanimod (zie rubriek 4.8).
Vóór aanvang van de behandeling met ozanimod dienen recente (d.w.z. in de afgelopen 6 maanden
gemeten) transaminase- en bilirubinespiegels beschikbaar te zijn. Bij afwezigheid van klinische
symptomen dienen levertransaminase- en bilirubinespiegels te worden gecontroleerd in maand 1, 3, 6,
9 en 12 van de behandeling en vervolgens periodiek. Bij levertransaminasespiegels hoger dan 5 maal
de bovengrens van de normaalwaarde (upper limit of normal, ULN) dient vaker te worden
gecontroleerd. Bij bevestiging van levertransaminasespiegels hoger dan 5 maal de ULN dient de
behandeling met ozanimod te worden onderbroken en mag deze pas worden hervat wanneer de
levertransaminasewaarden genormaliseerd zijn.
Bij patiënten bij wie symptomen ontstaan die op een leverfunctiestoornis wijzen, zoals onverklaarde
misselijkheid, braken, abdominale pijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine,
dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd en dient de behandeling met ozanimod te worden
stopgezet indien significant leverletsel wordt bevestigd. Hervatting van de behandeling hangt af van
het al dan niet vaststellen van een andere oorzaak van leverletsel en het al dan niet opwegen van de
voordelen van hervatting van de behandeling voor de patiënt tegen de risico's op recidivering van de
leverfunctiestoornis.
Patiënten met een vooraf bestaande leveraandoening kunnen een verhoogd risico lopen op een
verhoging van leverenzymen wanneer zij behandeld worden met ozanimod (zie rubriek 4.2).
Ozanimod is niet onderzocht bij patiënten met ernstig, vooraf bestaand leverletsel
(Child-Pugh-klasse C) en mag bij deze patiënten niet worden gebruikt (zie rubriek 4.3).

Ozanimod heeft een immunosuppressief effect waardoor patiënten een verhoogd risico op infecties
hebben, waaronder opportunistische infecties, en kan het risico op het ontstaan van maligniteiten,
waaronder maligniteiten van de huid, verhogen. Artsen dienen patiënten nauwlettend te controleren,
vooral patiënten met gelijktijdige aandoeningen of bekende factoren, zoals eerdere
immunosuppressieve behandeling. Bij een vermoeden van dit risico dient stopzetting van de
behandeling per geval door de arts te worden overwogen (zie rubriek 4.3).
Infecties
Ozanimod veroorzaakt een gemiddelde afname van het aantal lymfocyten in het perifere bloed tot
ongeveer 45% van de uitgangswaarden door een reversibele retentie van lymfocyten in lymfoïde
weefsels. Ozanimod kan daardoor de gevoeligheid voor infecties verhogen (zie rubriek 4.8).
Vóór aanvang van de behandeling met ozanimod dient een recent bepaalde (d.w.z. in de afgelopen
6 maanden of na stopzetting van eerdere behandeling voor MS of CU) volledige bloedtelling, met
onder andere een lymfocytentelling, te zijn verkregen.
Er wordt ook aanbevolen om periodiek tijdens de behandeling een volledige bloedtelling uit te voeren.
Een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 x 109/l dient, indien bevestigd, te leiden tot een onderbreking van
de behandeling met ozanimod totdat de waarden gestegen zijn tot > 0,5 x 109/l; op dat punt kan
hervatting van de behandeling met ozanimod worden overwogen.
Bij patiënten met een actieve infectie dient het begin van de toediening van ozanimod te worden
uitgesteld totdat de infectie is verdwenen.
Patiënten dienen geïnstrueerd te worden om symptomen van een infectie onmiddellijk aan hun arts te
melden. Bij patiënten die tijdens de behandeling symptomen van een infectie hebben, dienen
effectieve diagnostische en therapeutische strategieën te worden toegepast. Als een patiënt een
ernstige infectie krijgt, dient een onderbreking van de behandeling met ozanimod te worden
overwogen.
Omdat de eliminatie van ozanimod na stopzetting van de behandeling tot 3 maanden kan duren, dient
de controle op infecties gedurende deze periode te worden voortgezet.
Eerdere en gelijktijdige behandeling met antineoplastische, niet-corticosteroïde immunosuppressieve
of immunomodulerende therapieën
In klinisch onderzoek naar MS en CU mochten patiënten die ozanimod kregen niet gelijktijdig
behandeld worden met antineoplastische, niet-corticosteroïde immunosuppressieve (bijv. azathioprine
en 6-mercaptopurine bij CU) of immunomodulerende therapieën die gebruikt worden voor de
behandeling van MS en CU. Gelijktijdig gebruik van ozanimod met een van deze therapieën zal naar
verwachting het risico op immunosuppressie verhogen en moet worden vermeden.
In klinisch onderzoek naar CU was gelijktijdig gebruik van corticosteroïden toegestaan en leek dit
geen invloed te hebben op de veiligheid of werkzaamheid van ozanimod, hoewel de langetermijn
gegevens over gelijktijdig gebruik van ozanimod en corticosteroïden nog steeds beperkt zijn. Wanneer
van immunosuppressiva naar ozanimod wordt overgeschakeld, dient rekening te worden gehouden
met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme om een additief effect op het immuunsysteem te
vermijden en tegelijk het risico op reactivering van de ziekte zoveel mogelijk te beperken.
Behandeling met ozanimod kan doorgaans onmiddellijk na stopzetting van interferon (IFN) worden
ingesteld.

PML is een opportunistische virale infectie van de hersenen, die veroorzaakt wordt door het John
Cunningham-virus (JCV), die voornamelijk voorkomt bij patiënten die immuungecompromitteerd zijn
en die tot de dood of ernstige invaliditeit kan leiden. PML is gemeld bij patiënten die werden
behandeld met S1P-receptormodulatoren, waaronder ozanimod, en andere therapieën voor MS en UC.
PML veroorzaakt door een JCV-infectie is in verband gebracht met een aantal risicofactoren (bijv.
polytherapie met immunosuppressiva, ernstig immuungecompromitteerde patiënten). Kenmerkende
symptomen die gepaard gaan met PML zijn van diverse aard, verergeren in de loop van dagen tot
weken en bestaan onder andere uit progressieve zwakte aan één zijde van het lichaam of onhandigheid
van ledematen, visusstoornissen en veranderingen in het denken, het geheugen en de oriëntatie met
verwardheid en veranderingen in persoonlijkheid als gevolg.
Artsen dienen waakzaam te zijn voor klinische symptomen of MRI-bevindingen die kunnen wijzen op
PML. MRI-bevindingen kunnen duidelijk zijn voordat er sprake is van klinische klachten of
verschijnselen. Bij een vermoeden van PML, moet de behandeling met ozanimod worden onderbroken
totdat PML uitgesloten is. Als PML wordt bevestigd, moet de behandeling met ozanimod worden
gestaakt.
Vaccinaties
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties bij
patiënten die behandeld worden met ozanimod. Het gebruik van levende, verzwakte virusvaccins dient
te worden vermeden tijdens en gedurende 3 maanden na de behandeling met ozanimod.
Indien vaccinatie met een levend, verzwakt vaccin noodzakelijk is, dient dit ten minste 1 maand vóór
aanvang van de behandeling met ozanimod te worden toegediend. Het wordt aanbevolen vóór aanvang
van de behandeling met ozanimod patiënten zonder bewezen immuniteit voor varicellazostervirus
(VZV) te vaccineren tegen VZV.
Huidneoplasmata
De helft van de neoplasmata die zijn gemeld met ozanimod in de gecontroleerde fase III-onderzoeken
naar MS, bestond uit niet-melanome huidmaligniteiten. Basocellulair carcinoom was het meest
voorkomende huidneoplasma en is met een vergelijkbare incidentie gemeld in de groep die ozanimod
kreeg in combinatie (0,2%, 3 patiënten) en de groep die IFN -1a kreeg (0,1%, 1 patiënt).
Bij patiënten die behandeld werden met ozanimod in gecontroleerde klinische onderzoeken naar CU
had één patiënt (0,2%) plaveiselcelcarcinoom van de huid, in de inductieperiode, en één patiënt (0,4%)
basaalcelcarcinoom, in de onderhoudsperiode. Er waren geen gevallen bij patiënten die placebo
kregen.
Aangezien er een mogelijk risico op maligne huidtumoren bestaat, dienen patiënten die behandeld
worden met ozanimod te worden gewaarschuwd zich niet zonder bescherming bloot te stellen aan
zonlicht. Deze patiënten mogen geen gelijktijdige fototherapie met UV-B-straling of
PUVA-fotochemotherapie krijgen.
Macula-oedeem
Bij gebruik van ozanimod is macula-oedeem met of zonder visuele symptomen waargenomen (zie
rubriek 4.8) bij patiënten met vooraf bestaande risicofactoren of comorbide aandoeningen.
Patiënten met een voorgeschiedenis van uveïtis of diabetes mellitus of een onderliggende/gelijktijdige
retinale aandoening lopen een verhoogd risico op macula-oedeem (zie rubriek 4.8). Het wordt
aanbevolen bij patiënten met diabetes mellitus, uveïtis of een voorgeschiedenis van een retinale
aandoening vóór aanvang van de behandeling met ozanimod een oftalmologisch onderzoek te
verrichten en gedurende de behandeling controle-onderzoeken uit te voeren.
macula-oedeem ervaren en, indien bevestigd, moet de behandeling met ozanimod worden stopgezet.
Bij het beslissen of de behandeling met ozanimod na resolutie dient te worden hervat, dient rekening
te worden gehouden met de mogelijke voordelen en risico's voor de individuele patiënt.
Posterieure-reversibele-encefalopathiesyndroom (PRES)
PRES is een syndroom dat gekenmerkt wordt door het plotseling ontstaan van ernstige hoofdpijn,
verwardheid, insulten en verminderd gezichtsvermogen. De symptomen van PRES zijn doorgaans
reversibel, maar kunnen tot een ischemische beroerte of hersenbloeding leiden. In gecontroleerd
klinisch onderzoek naar MS met ozanimod is één geval van PRES gemeld bij een patiënt met
Guillain-Barré-syndroom. Bij een vermoeden van PRES dient de behandeling met ozanimod te
worden stopgezet.
Effecten op de bloeddruk
In gecontroleerde klinische onderzoeken naar MS en CU is hypertensie vaker gemeld bij patiënten die
met ozanimod behandeld werden dan bij patiënten die met IFN -1a intramusculair (i.m.) (MS) of
placebo (CU) behandeld werden en patiënten die gelijktijdig ozanimod en SSRI's of SNRI's kregen
(zie rubriek 4.8). Tijdens de behandeling met ozanimod dient de bloeddruk regelmatig te worden
gecontroleerd.
Respiratoire effecten
Ozanimod dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een ernstige respiratoire
aandoening, longfibrose of chronisch obstructieve longziekte.
Gelijktijdige geneesmiddelentoediening
Gelijktijdige toediening van remmers van monoamineoxidase (MAO), of een CYP2C8-inductor
(rifampicine) met ozanimod wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Vrouwen die zwanger kunnen worden
Wegens risico voor de foetus is ozanimod gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen
die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Vóór aanvang van de
behandeling moeten vrouwen die zwanger kunnen worden, ingelicht worden over dit risico voor de
foetus, moet van hen een negatieve zwangerschapstest zijn verkregen en moeten zij effectieve
anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na stopzetting van de
behandeling (zie rubriek 4.3 en 4.6 en de informatie in de controlelijst voor beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg).
Terugkeer van ziekteactiviteit van MS (rebound) na stopzetting van de behandeling met ozanimod
In zeldzame gevallen is na stopzetting van de behandeling met een andere S1P-receptormodulator
melding gemaakt van ernstige exacerbatie van de ziekte, waaronder rebound van de ziekte. Er moet
rekening worden gehouden met de kans op ernstige exacerbatie van de ziekte na stopzetting van de
behandeling met ozanimod. Patiënten moeten worden geobserveerd op relevante symptomen van een
mogelijke ernstige exacerbatie of terugkeer van hevige ziekteactiviteit na stopzetting van de
behandeling met ozanimod en zo nodig moet een gepaste behandeling worden ingesteld.
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

Effect van remmers van breast cancer resistance protein (BCRP) op ozanimod
Gelijktijdige toediening van ozanimod met ciclosporine, een sterke BCRP-remmer, had geen effect op
de blootstelling aan ozanimod en de belangrijkste metabolieten (CC112273 en CC1084037).
Effect van CYP2C8-remmers op ozanimod
Gelijktijdige toediening van 600 mg gemfibrozil (een sterke remmer van CYP2C8) tweemaal daags bij
steady state en een enkelvoudige dosis ozanimod van 0,46 mg verhoogde de blootstelling (AUC) aan
de belangrijkste actieve metabolieten met ongeveer 47% tot 69%. Voorzichtigheid is geboden bij
gelijktijdig gebruik van ozanimod met sterke CYP2C8-remmers (bijv. gemfibrozil, clopidogrel).
Effect van CYP2C8-inductoren op ozanimod
Gelijktijdige toediening van 600 mg rifampicine (een sterke inductor van CYP3A en P-gp, en een
matige inductor van CYP2C8) eenmaal daags bij steady state en een enkelvoudige dosis ozanimod van
0,92 mg verlaagde de blootstelling (AUC) aan de belangrijkste actieve metabolieten met ongeveer
60% door de inductie van CYP2C8, wat tot een verminderde klinische respons kan leiden.
Gelijktijdige toediening van CYP2C8-inductoren (rifampicine) met ozanimod wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Effect van monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers) op ozanimod
De kans op klinische interactie met MAO-remmers is niet onderzocht. Gelijktijdige toediening met
MAO-B-remmers kan de blootstelling aan de belangrijkste actieve metabolieten echter verlagen, wat
tot een verminderde klinische respons kan leiden. Gelijktijdige toediening van MAO-remmers (bijv.
selegiline, fenelzine) met ozanimod wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Effecten van ozanimod op geneesmiddelen die de hartfrequentie of atrioventriculaire geleiding
verlagen (bijv. bètablokkers of calciumkanaalblokkers)
Bij gezonde proefpersonen leidde een enkelvoudige dosis ozanimod van 0,23 mg met 80 mg
propranolol met verlengde afgifte eenmaal daags of 240 mg diltiazem eenmaal daags bij steady state
niet tot aanvullende klinisch betekenisvolle veranderingen van de hartfrequentie of van de PQ-tijd in
vergelijking met hetzij propranolol hetzij diltiazem alleen. Voorzichtigheid is geboden wanneer
ozanimod wordt ingesteld bij patiënten die behandeld worden met een bètablokker of een
calciumkanaalblokker (zie rubriek 4.4). Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken voor de
behandeling van bradycardie of aritmie (die in verband zijn gebracht met gevallen van torsade de
pointes bij patiënten met bradycardie) zijn niet onderzocht met betrekking tot ozanimod.
Vaccinatie
Gedurende en tot 3 maanden na de behandeling met ozanimod kunnen vaccinaties minder doeltreffend
zijn. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins kan gepaard gaan met een risico op infecties en dient
daarom gedurende en tot 3 maanden na de behandeling met ozanimod te worden vermeden (zie
rubriek 4.4).
Antineoplastische, immunomodulerende of niet-corticosteroïde immunosuppressieve therapieën
Antineoplastische, immunomodulerende of niet-corticosteroïde immunosuppressieve therapieën
dienen niet gelijktijdig te worden toegediend wegens het risico op additieve effecten op het
immuunsysteem (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie bij vrouwen
Zeposia is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve
anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.3). Vóór aanvang van de behandeling van vrouwen die zwanger
kunnen worden, moet daarom een negatieve zwangerschapstest zijn verkregen en dient advies te
worden verstrekt over het risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten
effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met ozanimod en gedurende 3 maanden na
stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Specifieke maatregelen zijn ook opgenomen in de controlelijst voor beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg. Deze maatregelen moeten worden geïmplementeerd voordat ozanimod wordt
voorgeschreven aan vrouwelijke patiënten en tijdens de behandeling.
Wanneer de behandeling met ozanimod wordt stopgezet om een zwangerschap te plannen, dient
rekening te worden gehouden met een mogelijke terugkeer van ziekteactiviteit (zie rubriek 4.4).
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van ozanimod bij zwangere
vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken, met inbegrip van foetale sterfte en afwijkingen, in
het bijzonder bloedvatafwijkingen, gegeneraliseerd oedeem (anasarca) en afwijkende positie van de
testes en wervels (zie rubriek 5.3). Het is bekend dat sfingosine 1-fosfaat betrokken is bij de vorming
van de bloedvaten tijdens de embryogenese (zie rubriek 5.3).
Daarom is Zeposia gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). De behandeling met
Zeposia dient 3 maanden vóór het plannen van een zwangerschap te worden stopgezet (zie
rubriek 4.4). Als een vrouw tijdens de behandeling zwanger wordt, moet de behandeling met Zeposia
worden stopgezet. Medisch advies moet worden gegeven over het risico van schadelijke effecten voor
de foetus als gevolg van de behandeling en echografische onderzoeken moeten plaatsvinden.
Borstvoeding
Ozanimod/metabolieten wordt/worden uitgescheiden in de melk van behandelde dieren tijdens het
zogen (zie rubriek 5.3). Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen van ozanimod/metabolieten bij
zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen vrouwen die ozanimod krijgen geen borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de vruchtbaarheid bij de mens. Bij dieronderzoek zijn geen
nadelige effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zeposia heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen (> 5%) in de gecontroleerde perioden van de klinische onderzoeken
naar MS en CU met volwassenen zijn nasofaryngitis, alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd, en
gammaglutamyltransferase (GGT) verhoogd.
De bijwerkingen die het vaakst tot stopzetting van de behandeling leidden, waren gerelateerd aan
verhogingen van leverenzymen (1,1%) in de klinische onderzoeken naar MS. In de gecontroleerde
klinische onderzoeken naar CU leidden verhogingen van leverenzymen bij 0,4% van de patiënten tot
stopzetting van de behandeling.
Het algehele veiligheidsprofiel was vergelijkbaar voor patiënten met multipele sclerose en patiënten
met colitis ulcerosa.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen die zijn waargenomen bij met ozanimod behandelde patiënten worden hieronder
weergegeven volgens systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie per bijwerking. Binnen iedere SOC
en frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000,
< 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000).

Tabel 2:
Samenvatting van de bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken naar MS en CU
SOC

Frequentie
Bijwerking
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Faryngitis, luchtweginfectie viraal,
Infecties en parasitaire
Vaak
urineweginfectie*, herpes zoster, herpes
aandoeningen
simplex
Zelden
Progressieve multifocale
leuko-encefalopathie
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Lymfopenie
Immuunsysteemaandoeningen Soms
Overgevoeligheid (waaronder rash en
urticaria*)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Soms
Macula-oedeem**
Hartaandoeningen
Vaak
Bradycardie*
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypertensie*£, orthostatische hypotensie
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Perifeer oedeem
Alanineaminotransferase verhoogd,
Onderzoeken
Vaak
gammaglutamyltransferase verhoogd,
bloedbilirubine verhoogd, longfunctietest
abnormaal***
*Ten minste een van deze bijwerkingen werd gemeld als zijnde van ernstige aard
Omvat hypertensie, essentiële hypertensie en verhoogde bloeddruk (zie rubriek 4.4).
** voor patiënten met vooraf bestaande factoren (zie rubriek 4.4)
*** met inbegrip van longfunctietest verlaagd, spirometrie abnormaal, geforceerde vitale longcapaciteit verlaagd, koolmonoxide-
diffusievermogen verlaagd, geforceerd expiratoir volume verlaagd

Leverenzymen verhoogd
In klinische onderzoeken naar MS kwamen verhogingen van ALAT tot 5 maal de ULN of meer voor
bij 1,6% van de met 0,92 mg ozanimod behandelde patiënten en bij 1,3% van de patiënten die
IFN -1a i.m. kregen. Verhogingen van 3 maal de ULN of meer kwamen voor bij 5,5% van de met
ozanimod behandelde patiënten en bij 3,1% van de patiënten die IFN -1a i.m. kregen. De mediane
tijd tot een verhoging van 3 maal de ULN bedroeg 6 maanden. Bij de meeste patiënten (79%) werd de
behandeling met ozanimod voortgezet, waarbij de waarden binnen ongeveer 2 - 4 weken tot < 3 maal
de ULN normaliseerden. Ozanimod werd stopgezet wegens een bevestigde verhoging van meer dan
5 maal de ULN. Het percentage patiënten bij wie de behandeling wegens verhogingen van
leverenzymen werd stopgezet, was in totaal 1,1% van de met 0,92 mg ozanimod behandelde
MS-patiënten en 0,8% van de met IFN beta-1a i.m. behandelde patiënten.
In klinische onderzoeken naar CU kwamen in de inductieperiode verhogingen van ALAT tot 5 maal
de ULN of meer voor bij 0,9% van de met 0,92 mg ozanimod behandelde patiënten en bij 0,5% van de
patiënten die placebo kregen, en in de onderhoudsperiode kwamen er verhogingen voor bij
respectievelijk 0,9% en geen van de patiënten. In de inductieperiode kwamen verhogingen van ALAT
tot 3 maal de ULN of meer voor bij 2,6% van de met 0,92 mg ozanimod behandelde CU-patiënten en
bij 0,5% van de patiënten die placebo kregen, en in de onderhoudsperiode kwamen deze verhogingen
voor bij respectievelijk 2,3% en geen van de patiënten. In gecontroleerde en niet-gecontroleerde
klinische onderzoeken naar CU werd bij de meeste patiënten (96%) met een ALAT-waarde van meer
dan 3 maal de ULN de behandeling met ozanimod voortgezet, waarbij de waarden binnen ongeveer
2 tot 4 weken normaliseerden tot minder dan 3 maal de ULN.
Het percentage patiënten bij wie de behandeling wegens verhoging van leverenzymen werd stopgezet,
was in totaal 0,4% van de met 0,92 mg ozanimod behandelde patiënten en 0% (geen enkele patiënt)
van de patiënten die placebo kregen in de gecontroleerde klinische onderzoeken naar CU.
Bradyaritmie
Na toediening van de startdosis van 0,23 mg ozanimod trad de grootste gemiddelde verlaging van de
hartfrequentie in zittende/liggende positie ten opzichte van de uitgangssituatie op in uur 5 op dag 1
(verlaging van 1,2 slagen/min in klinische onderzoeken naar MS en 0,7 slagen/min in klinische
onderzoeken naar CU); de uitgangswaarde werd opnieuw benaderd in uur 6. Bij voortzetting van de
dosisverhoging waren er geen klinisch relevante verlagingen van de hartfrequentie.
In klinische onderzoeken naar MS is bradycardie op de dag van aanvang van de behandeling (dag 1)
bij 0,5% van de met ozanimod behandelde patiënten en bij 0% van de met IFN -1a i.m. behandelde
patiënten gemeld. Na dag 1 bedroeg de incidentie van bradycardie 0,8% voor ozanimod versus 0,7%
voor IFN -1a i.m. (zie rubriek 5.1). Patiënten bij wie bradycardie optrad, waren over het algemeen
asymptomatisch. Hartfrequenties lager dan 40 slagen per minuut zijn niet waargenomen.
In klinische onderzoeken naar MS werd eerstegraads atrioventriculair hartblok gemeld bij 0,6%
(5/882) van de met ozanimod behandelde patiënten versus 0,2% (2/885) bij met IFN -1a i.m.
behandelde patiënten. Van de gevallen die bij gebruik van ozanimod zijn gemeld, werden er 0,2% op
dag 1 en 0,3% na dag 1 gemeld.
In klinische onderzoeken naar CU werd, tijdens de inductieperiode, bradycardie op de dag van
aanvang van de behandeling (dag 1) bij 0,2% van de met ozanimod behandelde patiënten en bij geen
van de met placebo behandelde patiënten gemeld. Na dag 1 werd bradycardie gemeld bij 0,2% van de
met ozanimod behandelde patiënten. Tijdens de onderhoudsperiode werd bradycardie niet gemeld.
Verhoogde bloeddruk
In klinische onderzoeken naar MS trad er bij met ozanimod behandelde patiënten een gemiddelde
verhoging van de systolische druk op van ongeveer 1 ­ 2 mmHg in vergelijking met IFN -1a i.m. en
een verhoging van de diastolische druk van ongeveer 1 mmHg in vergelijking met IFN -1a i.m. De
van de behandeling en bleef stabiel gedurende de behandeling.
Hypertensiegerelateerde voorvallen (hypertensie, essentiële hypertensie en bloeddruk verhoogd) zijn
als bijwerking gemeld bij 4,5% van de met 0,92 mg ozanimod behandelde patiënten en bij 2,3% van
de met IFN -1a i.m. behandelde patiënten.
In klinische onderzoeken naar CU hadden met ozanimod behandelde patiënten tijdens de
inductieperiode een gemiddelde verhoging van de systolische bloeddruk van 1,4 mm Hg ten opzichte
van placebo (3,7 t.o.v. 2,3 mm Hg) en een gemiddelde verhoging van de diastolische bloeddruk van
1,7 mm Hg ten opzichte van placebo (2,3 t.o.v. 0,6 mm Hg). Tijdens de onderhoudsperiode hadden
met ozanimod behandelde patiënten een gemiddelde verhoging van de systolische bloeddruk van
3,6 mm Hg ten opzichte van placebo (5,1 t.o.v. 1,5 mm Hg) en een gemiddelde verhoging van de
diastolische bloeddruk van 1,4 mm Hg ten opzichte van placebo (2,2 t.o.v. 0,8 mm Hg).
Hypertensie werd als bijwerking gemeld bij 1,2% van de met 0,92 mg ozanimod behandelde patiënten
en bij geen enkele met placebo behandelde patiënt in de inductieperiode. In de onderhoudsperiode
werd hypertensie gemeld bij 2,2% van de patiënten in elke behandelingsgroep. Hypertensieve crisis
werd gemeld bij twee patiënten die ozanimod kregen, die zonder onderbreking van de behandeling
herstelden, en bij één patiënt die placebo kreeg.
Afname van het aantal lymfocyten in het bloed
In klinische onderzoeken naar MS had 3,3% van de patiënten en in klinische onderzoeken naar CU
had 3% van de patiënten een lymfocytentelling van minder dan 0,2 x 109/l. Bij voortzetting van de
behandeling met ozanimod normaliseerden deze waarden doorgaans tot meer dan 0,2 x 109/l.
Infecties
In klinische onderzoeken naar MS was het totale infectiepercentage (35%) bij gebruik van 0,92 mg
ozanimod vergelijkbaar met dat bij gebruik van IFN -1a i.m. Het totale percentage ernstige infecties
was vergelijkbaar voor ozanimod (1%) en IFN -1a i.m. (0,8%) in onderzoeken naar MS.
In klinische onderzoeken naar CU waren, tijdens de inductieperiode, het totale infectiepercentage en
percentage ernstige infecties bij patiënten die werden behandeld met ozanimod of placebo
vergelijkbaar (respectievelijk 9,9% versus 10,7% en 0,8% versus 0,4%). Tijdens de
onderhoudsperiode was het totale infectiepercentage bij met ozanimod behandelde patiënten hoger dan
bij met placebo behandelde patiënten (23% versus 12%) en was het percentage ernstige infecties
vergelijkbaar (0,9% versus 1,8%).
Ozanimod verhoogde het risico op herpesinfecties, bovensteluchtweginfecties en urineweginfecties.
Herpesinfecties
In klinische onderzoeken naar MS is herpes zoster als bijwerking gemeld bij 0,6% van de met 0,92 mg
ozanimod behandelde patiënten en bij 0,2% van de met IFN -1a i.m. behandelde patiënten.
In klinische onderzoeken naar CU is herpes zoster in de inductieperiode gemeld bij 0,4% van de
patiënten die 0,92 mg ozanimod kregen en bij geen enkele patiënt die placebo kreeg. In de
onderhoudsperiode is herpes zoster gemeld bij 2,2% van de patiënten die 0,92 mg ozanimod kregen en
bij 0,4% van de patiënten die placebo kregen. Geen enkel geval was ernstig of verspreid.
Ademhalingsstelsel
Tijdens de behandeling met ozanimod zijn geringe dosisafhankelijke afnames van het geforceerd
expiratoir volume in 1 seconde (forced expiratory volume in 1 second, FEV1) en de geforceerde vitale
longcapaciteit (forced vital capacity, FVC) waargenomen. In maand 3 en maand 12 van de
behandeling in de klinische onderzoeken naar MS bedroegen de mediane veranderingen in FEV1
(FVC) ten opzichte van de uitgangssituatie in de groep die 0,92 mg ozanimod kreeg
respectievelijk -0,07 l en -0,1 l (-0,05 l en -0,065 l) terwijl er in de groep die IFN ß-1a kreeg kleinere
veranderingen ten opzichte van de uitgangssituatie werden waargenomen (FEV1: -0,01 l en -0,04 l,
FVC: 0,00 l en -0,02 l).
de inductieperiode geringe gemiddelde verlagingen in de longfunctietests waargenomen met ozanimod
in vergelijking met placebo (FEV1 en FVC). Bij meer langdurige behandeling met ozanimod in de
onderhoudsperiode waren er geen verdere verlagingen en deze geringe veranderingen in
longfunctietests waren reversibel bij patiënten die opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Patiënten die een overdosis ozanimod hebben ingenomen, dienen gecontroleerd te worden op klachten
en verschijnselen van bradycardie, mogelijk met monitoring gedurende de nacht. De hartfrequentie en
bloeddruk dienen regelmatig gecontroleerd te worden, en er dienen ECG's te worden uitgevoerd (zie
rubriek 4.4 en 5.1). De verlaging van de hartfrequentie als gevolg van ozanimod kan worden
omgekeerd door parenteraal toegediende atropine of isoprenaline.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, selectieve immunosuppressiva, ATC-code:
L04AA38
Werkingsmechanisme
Ozanimod is een sterke modulator van de sfingosine 1-fosfaatreceptor (S1P-receptormodulator) die
met hoge affiniteit bindt aan sfingosine 1-fosfaatreceptor 1 en 5. Ozanimod vertoont minimale of geen
activiteit op S1P2, S1P3 en S1P4. In vitro vertoonden ozanimod en de actieve metabolieten ervan een
vergelijkbare werking en selectiviteit voor S1P1 en S1P5. Het mechanisme waarmee ozanimod zijn
therapeutische effecten bij MS en CU uitoefent, is niet bekend, maar kan te maken hebben met een
verminderde migratie van lymfocyten naar het centraal zenuwstelsel (CZS) en de darmen.
De door ozanimod geïnduceerde afname van het aantal lymfocyten in de perifere circulatie heeft
differentiële effecten op de subpopulaties van leukocyten, met grotere afnames van cellen die
betrokken zijn bij de adaptieve immuunrespons. Ozanimod heeft een minimale impact op cellen die
betrokken zijn bij de aangeboren immuunrespons, die bijdragen aan de immuunbewaking.
Bij de mens wordt ozanimod uitgebreid gemetaboliseerd tot een aantal circulerende actieve
metabolieten, waaronder twee belangrijke metabolieten (zie rubriek 5.2). Bij de mens zijn
ozanimod (6%) en de twee belangrijkste metabolieten, CC112273 (73%) en CC1084037 (15%),
verantwoordelijk voor ongeveer 94% van de totale blootstelling aan circulerende werkzame stoffen
(zie rubriek 5.2).
Farmacodynamische effecten
Afname van het aantal lymfocyten in perifeer bloed
In klinische onderzoeken naar MS met een actieve controle en placebogecontroleerde klinische
onderzoeken naar CU nam het gemiddelde aantal lymfocyten na 3 maanden af tot ongeveer 45% van
de uitgangswaarde (gemiddeld aantal lymfocyten in bloed ongeveer 0,8 x 109/l) en bleef het stabiel
gedurende de behandeling met ozanimod. Na stopzetting van de behandeling met 0,92 mg ozanimod
30 dagen, waarbij ongeveer 80% tot 90% van de patiënten een normale waarde bereikte binnen
3 maanden (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Afname van fecaal calprotectine (FCP)
Bij patiënten met CU resulteerde de behandeling met ozanimod tijdens de inductieperiode in een
verlaging van de ontstekingsmarker fecaal calprotectine (FCP), die vervolgens behouden bleef
gedurende de onderhoudsperiode.
Hartfrequentie en hartritme
Ozanimod kan bij aanvang van de toediening een voorbijgaande verlaging van de hartfrequentie
veroorzaken (zie rubriek 4.4 en 4.8). Dit negatief chronotropisch effect houdt op mechanistische wijze
verband met de activering van G-proteïnegekoppelde inwaarts gelijkrichtende kaliumkanalen
(GIRK-kanalen) via stimulatie van de S1P1-receptor door ozanimod en zijn actieve metabolieten, wat
leidt tot cellulaire hyperpolarisatie en verminderde exciteerbaarheid waarbij een maximaal effect op de
hartfrequentie binnen 5 uur na toediening wordt waargenomen. Vanwege zijn functionele antagonisme
op S1P1-receptoren, desensitiseert een dosisverhogingsschema met 0,23 mg ozanimod gevolgd door
opeenvolgend 0,46 mg en 0,92 mg GIRK-kanalen met succes totdat de onderhoudsdosis is bereikt. Bij
voortzetting van de toediening van ozanimod na de periode van dosisverhoging bereikt de
hartfrequentie opnieuw de uitgangswaarde.
Kans op verlenging van de QT-tijd
In een gerandomiseerd, grondig QT-onderzoek met positieve en placebocontrole, waarin gedurende
een periode van 14 dagen werd gebruikgemaakt van een dosisverhogingsschema bestaande uit
0,23 mg per dag gedurende 4 dagen, 0,46 mg per dag gedurende 3 dagen, 0,92 mg per dag gedurende
3 dagen en 1,84 mg per dag gedurende 4 dagen toegediend aan gezonde proefpersonen, zijn geen
aanwijzingen van een verlengde QTc-tijd waargenomen, zoals blijkt uit de bovengrens van het
eenzijdige 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) die zich onder de 10 ms bevond. Een analyse van de
concentratie-QTc-verhouding voor ozanimod en de belangrijkste actieve metabolieten, CC112273 en
CC1084037, op basis van gegevens afkomstig van een ander fase I-onderzoek, toonde voor een QTc
afgeleid van een model (gecorrigeerd voor placebo en de uitgangswaarden) een bovengrens van het
95%-BI onder 10 ms bij een maximale concentratie die bereikt werd met doses ozanimod 0,92 mg
eenmaal daags.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Multipele sclerose
Ozanimod is onderzocht in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy klinische
onderzoeken met parallelle groepen met een actieve controle, met een vergelijkbare opzet en
eindpunten, bij patiënten met relapsing remitting MS (RRMS). Onderzoek 1 (SUNBEAM) was een
1 jaar durend onderzoek waarin patiënten de toegewezen behandeling na maand 12 voortzetten totdat
de laatst opgenomen patiënt het onderzoek had voltooid. Onderzoek 2 (RADIANCE) was een 2 jaar
durend onderzoek.
Ozanimod werd eenmaal daags oraal toegediend in een dosis van 0,92 mg en 0,46 mg, met een
startdosis van 0,23 mg op dag 1 - 4, vervolgens een dosisverhoging naar 0,46 mg op dag 5 - 7, en
daarna de toegewezen dosis op dag 8 en verder. De dosis IFN -1a, de actieve comparator, bedroeg
30 g, eenmaal per week intramusculair toegediend.
In beide onderzoeken werden patiënten opgenomen die een actieve ziekte hadden, gedefinieerd als in
het voorgaande jaar ten minste één recidief hebben doorgemaakt, of één recidief in de voorgaande
twee jaar met bewijs van ten minste één met gadolinium aangekleurde (gadolinium-enhancing, GdE)
laesie in het voorgaande jaar, en die een score van 0 tot 5,0 hadden op de Expanded Disability Status
Scale (EDSS-schaal).
Neurologische beoordelingen werden uitgevoerd in de uitgangssituatie, om de 3 maanden en op het
moment van een vermoedelijk recidief. MRI-scans werden uitgevoerd in de uitgangssituatie
(onderzoek 1 en 2), na 6 maanden (SUNBEAM), na 1 jaar (onderzoek 1 en 2) en na 2 jaar
(RADIANCE).
(annualised relapse rate, ARR) in een behandelperiode (ten minste 12 maanden) voor SUNBEAM en
24 maanden voor RADIANCE. De belangrijkste secundaire uitkomstmaten waren 1) het aantal nieuwe
of vergrote T2-hyperintense laesies op een MRI-scan in een periode van 12 en 24 maanden; 2) het
aantal GdE-aangekleurde laesies op een T1-gewogen MRI-scan na 12 en 24 maanden; en 3) de tijd tot
bevestigde progressie van invaliditeit, gedefinieerd als een toename van ten minste 1 punt op de
EDSS-schaal ten opzichte van de uitgangssituatie gedurende 12 weken. Een bevestigde progressie van
de invaliditeit werd prospectief beoordeeld in een gepoolde analyse van onderzoek 1 en 2.
In het SUNBEAM-onderzoek werden 1.346 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met 0,92 mg
ozanimod (n = 447), 0,46 mg ozanimod (n = 451) of IFN -1a i.m. (n = 448); 94% van de met 0,92 mg
ozanimod behandelde patiënten, 94% van de met 0,46 mg ozanimod behandelde patiënten en 92% van
de met IFN -1a i.m. behandelde patiënten voltooiden het onderzoek. In het RADIANCE-onderzoek
werden 1.313 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met 0,92 mg ozanimod (n = 433), 0,46 mg
ozanimod (n = 439) of IFN -1a i.m. (n = 441); 90% van de met 0,92 mg ozanimod behandelde
patiënten, 85% van de met 0,46 mg ozanimod behandelde patiënten en 85% van de met IFN -1a i.m.
behandelde patiënten voltooiden het onderzoek. De patiënten in beide onderzoeken hadden een
gemiddelde leeftijd van 35,5 jaar (uitersten: 18 - 55 jaar), 67% waren vrouwen en de gemiddelde tijd
sinds het optreden van de eerste MS-symptomen bedroeg 6,7 jaar. De mediane EDSS-score in de
uitgangssituatie was 2,5; ongeveer een derde van de patiënten had een ziektemodificerende therapie
(disease-modifying therapy, DMT) ontvangen, voornamelijk met interferon of glatirameeracetaat. In
de uitgangssituatie was het gemiddelde aantal recidieven in het voorgaande jaar 1,3 en 45% van de
patiënten had een of meer GdE-aangekleurde laesies op een T1-gewogen opname (gemiddelde 1,7).
De resultaten voor SUNBEAM en RADIANCE zijn weergegeven in Tabel 3. De werkzaamheid is
aangetoond voor 0,92 mg ozanimod, en het dosiseffect dat werd waargenomen voor de eindpunten van
het onderzoek is opgenomen in Tabel 3. Het bewijs voor de werkzaamheid van 0,46 mg was minder
robuust, aangezien deze dosis in RADIANCE geen significant effect liet blijken voor het primaire
eindpunt wanneer rekening wordt gehouden met de negatieve binomiale modelstrategie van voorkeur.

Tabel 3:
Belangrijkste klinische en MRI-eindpunten bij RMS-patiënten in onderzoek 1
(SUNBEAM) en onderzoek 2 (RADIANCE)
Eindpunten
SUNBEAM
RADIANCE
( 1 jaar)*
(2 jaar)
Ozanimod
IFN -1a i.m.
Ozanimod
IFN -1a i.m.
0,92
mg
30 µg
0,92 mg
30
µg
(n = 447)
(n = 448)
(n = 433)
(n = 441)
%
%
%
%
Klinische eindpunten
Aantal recidieven op
0,181
0,350
0,172
0,276
jaarbasis (primaire
eindpunt)
48% (p< 0,0001)
38% (p< 0,0001)
Relatieve reductie
Recidiefvrij
78%
percentage**
66%
76%
64%
(p = 0,0002)1
(p = 0,0012)1
Percentage met
bevestigde progressie
van invaliditeit na
3 maanden2
7,6% voor ozanimod t.o.v. 7,8% voor IFN -1a i.m.
Hazardratio (95%-BI)
0,95 (0,679; 1,330)

Percentage met
bevestigde progressie
5,8% voor ozanimod t.o.v. 4,0% voor IFN -1a i.m.
van invaliditeit na
1,413 (0,922; 2,165)
6 maanden2
Hazardratio (95%-BI)
SUNBEAM
RADIANCE
( 1 jaar)*
(2 jaar)
Ozanimod
IFN -1a i.m.
Ozanimod
IFN -1a i.m.
0,92
mg
30 µg
0,92 mg
30
µg
(n = 447)
(n = 448)
(n = 433)
(n = 441)
%
%
%
%
MRI-eindpunten
Gemiddeld aantal
1,465
2,836
1,835
3,183
nieuwe of vergrote
T2-hyperintense laesies
per MRI3
48% (p< 0,0001)
42% (p< 0,0001)
Relatieve reductie
Gemiddeld aantal
0,160
0,433
0,176
0,373
T1-Gd-aangekleurde
laesies4
63% (p< 0,0001)
53% (p = 0,0006)
Relatieve reductie
* De gemiddelde duur bedroeg 13,6 maanden
** Nominale p-waarde voor eindpunten die niet zijn opgenomen in de hiërarchische test en niet zijn aangepast voor multipliciteit
Progressie van invaliditeit gedefinieerd als een toename van 1 punt op de EDSS-schaal die 3 maanden of 6 maanden later is bevestigd
In een post-hoc analyse van bevestigde progressie van invaliditeit gedurende 6 maanden, waarin gegevens waren opgenomen van het
open-label extensieonderzoek (onderzoek 3), was de hazardratio (95%-BI) 1,040 (0,730, 1,482)
1 Log-rank-toets
2 Prospectief geplande, gepoolde analyse van onderzoek 1 en 2
3 Over een periode van 12 maanden voor onderzoek 1 en over een periode van 24 maanden voor onderzoek 2
4 Na 12 maanden voor onderzoek 1 en na 24 maanden voor onderzoek 2
In het SUNBEAM- en het RADIANCE-onderzoek leidde de behandeling met 0,92 mg ozanimod tot
een afname van de gemiddelde procentuele verandering in genormaliseerd hersenvolume ten opzichte
van de uitgangssituatie vergeleken met IFN bèta-1a i.m. (respectievelijk -0,41% vergeleken
met -0,61%, en -0,71% vergeleken met -0,94%, nominale p-waarde < 0,0001 voor beide
onderzoeken).
In de onderzoeken werden patiënten met actieve ziekte, zoals gedefinieerd aan de hand van klinische
kenmerken en kenmerken zichtbaar op beeldvorming, opgenomen die nog niet eerder en al wel eerder
waren behandeld met DMT. Post-hoc analyses van patiëntenpopulaties met verschillende
uitgangswaarden van ziekteactiviteit, waaronder actieve en zeer actieve ziekte, toonden aan dat de
werkzaamheid van ozanimod op klinische en beeldvormingseindpunten overeenstemde met die bij de
algemene populatie.
Langetermijngegevens
Patiënten die de fase III-onderzoeken SUNBEAM en RADIANCE voltooiden, konden worden
opgenomen in een open-label extensieonderzoek (onderzoek 3 - DAYBREAK). Van de 751 patiënten
die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar behandeling met 0,92 mg ozanimod en gedurende
maximaal 3 jaar behandeld werden, bedroeg het (aangepaste) ARR na het 2e jaar van behandeling
0,124.
Colitis ulcerosa
De werkzaamheid en veiligheid van ozanimod zijn onderzocht in twee multicenter-, gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken [TRUENORTH-I (inductieperiode) en
TRUENORTH-M (onderhoudsperiode)] met volwassen patiënten, jonger dan 75 jaar, met matig tot
ernstig actieve colitis ulcerosa. TRUENORTH-I werd uitgevoerd bij patiënten die in een verhouding
van 2:1 gerandomiseerd werden naar behandeling met 0,92 mg ozanimod of placebo. De 10 weken
durende inductieperiode (TRUENORTH-I) werd gevolgd door een 42 weken durende,
onderhoudsperiode met gerandomiseerde stopzetting (TRUENORTH-M) zodat de behandeling in
totaal 52 weken duurde. Ozanimod werd toegediend als monotherapie (d.w.z. zonder gelijktijdig
gebruik van biologische geneesmiddelen en niet-corticosteroïde immunosuppressiva) voor CU.
uitgangssituatie (week 0) gedefinieerd als een Mayo-score van 6 tot 12, met een Mayo-subscore voor
endoscopie 2.

TRUENORTH-I (inductieonderzoek)
In TRUENORTH-I werden de patiënten gerandomiseerd naar behandeling met hetzij 0,92 mg
ozanimod eenmaal daags oraal toegediend (n = 429) hetzij placebo (n = 216), beginnend met een
dosistitratie (zie rubriek 4.2). De patiënten kregen vóór en tijdens de inductieperiode gelijktijdig een
stabiele dosis aminosalicylaten (bijv. mesalazine 71%; sulfasalazine 13%) en/of orale corticosteroïden
(33%).
Bij dertig procent (30%) van de patiënten was er sprake van onvoldoende respons op, verlies van
respons of intolerantie voor TNF-blokkers. Van deze patiënten met eerdere biologische therapie kreeg
63% ten minste twee of meer biologische geneesmiddelen, waaronder TNF-blokkers; had 36% nooit
een respons vertoond op ten minste één TNF-blokker; had 65% de respons op een TNF-blokker
verloren; en kreeg 47% een integrinereceptorblokker (bijv. vedolizumab). Bij 41% van de patiënten
was er sprake van geen respons op en/of intolerantie voor immunomodulatoren. In de uitgangssituatie
hadden de patiënten een mediane Mayo-score van 9; 65% van de patiënten had een score lager dan of
gelijk aan 9 en 35% had een score hoger dan 9.
Het primaire eindpunt was klinische remissie in week 10 en de belangrijkste secundaire eindpunten in
week 10 waren klinische respons, endoscopische verbetering en mucosale genezing.
Zoals weergegeven in Tabel 4 bereikte een significant groter percentage van de met ozanimod
behandelde patiënten klinische remissie, klinische respons, endoscopische verbetering en mucosale
genezing in week 10 dan met placebo.

Tabel 4: Percentage patiënten die de werkzaamheidseindpunten hebben bereikt in de
inductieperiode van TRUENORTH-I (week 10)

Ozanimod 0,92 mg
Placebo
%a
(N = 429)
(N = 216)
behandelings-

verschil
n
%
n
%
(95%-BI)
Klinische remissieb
79
18%
13
6%
12%
(7,5; 17,2)f
Zonder eerdere blootstelling
aan TNF-blokkers
66/299
22%
10/151
7%
Eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
13/130
10%
3/65
5%

Klinische responsc
205
48%
56
26%
22%
(14,4; 29,3)f
Zonder eerdere blootstelling
aan TNF-blokkers
157/299
53%
44/151
29%
Eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
48/130
37%
12/65
19%

Endoscopische verbeteringd
117
27%
25
12%
16%
(9,7; 21,7)f
Zonder eerdere blootstelling
aan TNF-blokkers
97/299
32%
18/151
12%
Eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
20/130
15%
7/65
11%

Mucosale genezinge
54
13%
8
4%
9%
(4,9; 12,9)g
Zonder eerdere blootstelling
aan TNF-blokkers
47/299
16%
6/151
4%
Eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
7/130
5%
2/65
3%
a Behandelingsverschil (gecorrigeerd voor stratificatiefactoren van eerdere blootstel ing aan TNF-blokkers en gebruik van corticosteroïden in
de uitgangssituatie).
b Klinische remissie is gedefinieerd als: subscore voor rectale bloeding (RBS) = 0, subscore voor ontlastingsfrequentie (SFS) 1 (en een
afname van de SFS met 1 punt ten opzichte van de uitgangssituatie), en subscore voor endoscopie 1 punt zonder brosheid.
c Klinische respons is gedefinieerd als een afname met 2 punten en 35% van de Mayo-score met 9 punten ten opzichte van de
uitgangssituatie, en een afname van de RBS met 1 punt ten opzichte van de uitgangssituatie of een absolute RBS 1 punt.
d Endoscopische verbetering is gedefinieerd als een endoscopische Mayo-score 1 punt zonder brosheid.
e Mucosale genezing is gedefinieerd als zowel een endoscopische Mayo-score 1 punt zonder brosheid en histologische remissie (Geboes-
score < 2,0, wijzend op afwezigheid van neutrofielen in het cryptepitheel of in de lamina propria, geen toename van eosinofielen en geen
destructie van crypten, erosies, ulceraties of granulatieweefsel).
f p < 0,0001.
g p < 0,001.
Subscores voor rectale bloeding (RBS) en ontlastingsfrequentie (SFS)
Bij met ozanimod behandelde patiënten werden er al in week 2 (d.w.z. 1 week na voltooiing van de
vereiste dosistitratieperiode van 7 dagen) afnames waargenomen in de subscores voor rectale bloeding
en ontlastingsfrequentie. Een nominaal significant groter percentage van de patiënten bereikte
symptomatische remissie, gedefinieerd als RBS=0 en SFS1 en een afname 1 ten opzichte van de
uitgangssituatie, met 0,92 mg ozanimod dan met placebo in week 5 (27% t.o.v. 15%) en in week 10
van de inductieperiode (37,5% t.o.v. 18,5%).
Bij patiënten met een afname van de SFS en/of RBS van ten minste 1 punt ten opzichte van de
uitgangssituatie, maar die geen klinische respons of klinische remissie bereikten in week 10 van
TRUENORTH-I, was het percentage met symptomatische remissie hoger na nog eens 5 weken
behandeling met ozanimod, met name 21% (26/126). Bij deze patiënten bleef het percentage met
symptomatische remissie toenemen gedurende nog eens 46 weken behandeling, met name 50%
(41/82).
TRUENORTH-M (onderzoek naar onderhoudsbehandeling)
Om in het onderzoek naar onderhoudsbehandeling (TRUENORTH-M) gerandomiseerd te worden naar
een behandeling dienden de patiënten 0,92 mg ozanimod te hebben gekregen en een klinische respons
te hebben in week 10 van de inductieperiode. De patiënten konden opgenomen worden vanuit
TRUENORTH-I of vanuit een groep die 0,92 mg ozanimod had gekregen in een open-label
behandeling. De patiënten werden (opnieuw) gerandomiseerd op dubbelblinde wijze (1:1) naar
behandeling met hetzij 0,92 mg ozanimod (n = 230) hetzij placebo (n = 227) gedurende 42 weken. De
totale duur van het onderzoek bedroeg 52 weken, bestaande uit de inductie- en de onderhoudsperiode.
De werkzaamheid werd beoordeeld in week 52. Bij gelijktijdige toediening van aminosalicylaten
moest de dosis stabiel blijven tot en met week 52. Patiënten die gelijktijdig corticosteroïden kregen,
dienden hun dosis af te bouwen bij het ingaan van de onderhoudsperiode.
Bij opname in het onderzoek was 35% van de patiënten in klinische remissie, werd 29% van de
patiënten behandeld met corticosteroïden en was 31% van de patiënten eerder behandeld met
TNF-blokkers.
Zoals weergegeven in Tabel 5 was het primaire eindpunt het percentage patiënten in klinische remissie
in week 52. De belangrijkste secundaire eindpunten in week 52 waren het percentage patiënten met
klinische respons, endoscopische verbetering, behoud van klinische remissie in week 52 bij de
subgroep patiënten die 10 weken na de inductieperiode klinische remissie hadden bereikt,
corticosteroïdvrije klinische remissie, mucosale genezing en duurzame klinische remissie.

Percentage patiënten die de werkzaamheidseindpunten hebben bereikt in de
onderhoudsperiode van TRUENORTH-
M (in week 52)

Ozanimod
Placebo
%
0,92 mg
(N = 227)
behandelings-
(N = 230)

verschila
n
%
n
%
(95%-BI)
Klinische remissieb
85
37%
42
19%
19%
(10,8; 26,4)i
Zonder eerdere blootstelling aan
63/154
41%
35/158
22%

TNF-blokkers
Eerdere blootstelling aan
22/76
29%
7/69
10%
TNF-blokkers
Klinische responsc
138
60%
93
41%
19%
(10,4; 28,0)i
Zonder eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
96/154
62%
76/158
48%

Eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
42/76
55%
17/69
25%
Endoscopische verbeteringd
105
46%
60
26%
19%
(11,0; 27,7)j
Zonder eerdere blootstelling aan
77/154
50%
48/158
30%

TNF-blokkers
Eerdere blootstelling aan
28/76
37%
12/69
17%
TNF-blokkers
Behoud van klinische remissie in
week 52 in de subgroep van patiënten
41/79
52%
22/75
29%
24%
met remissie in week 10e
(9,1; 38,6)k
Zonder eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
37/64
58%
19/58
33%

Eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
4/15
27%
3/17
18%
Corticosteroïdvrije klinische remissief
73
32%
38
17%
15%
(7,8; 22,6)j
Zonder eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
55/154
36%
31/158
20%

Eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
18/76
24%
7/69
10%
Mucosale genezingg
68
30%
32
14%
16%
(8,2; 22,9)j
Zonder eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
51/154
33%
28/158
18%

Eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
17/76
22%
4/69
6%
Duurzame klinische remissieh
41
18%
22
10%
8%
(2,8; 13,6)l
Zonder eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
37/154
24%
19/158
12%

Eerdere blootstelling aan
TNF-blokkers
4/76
5%
3/69
4%
BI = betrouwbaarheidsinterval; TNF = tumornecrosefactor.
a Behandelingsverschil (gecorrigeerd voor stratificatiefactoren van klinische remissie en gelijktijdig gebruik van corticosteroïden in week 10).
b Klinische remissie is gedefinieerd als: RBS = 0 punt en SFS 1 punt (en een afname van SFS met 1 punt ten opzichte van de
uitgangssituatie) en subscore voor endoscopie 1 punt zonder brosheid.
c Klinische respons is gedefinieerd als: een afname van 2 punten en 35% op de Mayo-score met 9 punten ten opzichte van de
uitgangssituatie, en een afname van de RBS met 1 punt ten opzichte van de uitgangssituatie of een absolute RBS 1 punt.
d Endoscopische verbetering is gedefinieerd als: subscore voor endoscopie 1 punt zonder brosheid.
e Behoud van remissie is gedefinieerd als klinische remissie in week 52 in de subgroep van patiënten die in klinische remissie waren in
week 10.
g Mucosale genezing is gedefinieerd als endoscopische Mayo-score 1 punt zonder brosheid en histologische remissie (Geboes-score < 2,0,
wijzend op afwezigheid van neutrofielen in het cryptepitheel of in de lamina propria, geen toename van eosinofielen en geen destructie van
crypten, erosies, ulceraties of granulatieweefsel)
h Duurzame klinische remissie is gedefinieerd als klinische remissie in week 10 en in week 52 bij al e proefpersonen die zijn opgenomen in
de onderhoudsperiode.
i p < 0,0001.
j p < 0,001.
k p = 0,0025.
l p = 0,0030.
Steroïdvrije mucosale genezing en steroïdvrije symptomatische remissie (2 componenten)
In vergelijking met patiënten die opnieuw gerandomiseerd werden naar placebo bereikte een
significant groter percentage patiënten die continu behandeld werden met 0,92 mg ozanimod een
corticosteroïdvrije (ten minste 12 weken) symptomatische remissie (42,2% voor ozanimod t.o.v.
30,4% voor placebo) en een corticosteroïdvrije (ten minste 12 weken) endoscopische verbetering
(40,0% voor ozanimod t.o.v. 23,3% voor placebo) in week 52.
Histologische remissie in week 10 en week 52
Histologische remissie (gedefinieerd als Geboes-indexscore < 2,0 punten) werd beoordeeld in week 10
van TRUENORTH-I en in week 52 van TRUENORTH-M. In week 10 bereikte een significant groter
percentage met 0,92 mg ozanimod behandelde patiënten histologische remissie (18%) in vergelijking
met patiënten die placebo kregen (7%). In week 52 werd het behoud van dit effect waargenomen: het
percentage patiënten in histologische remissie die met 0,92 mg ozanimod behandeld werden (34%)
was significant hoger dan bij patiënten die placebo kregen (16%).
Langetermijngegevens
Patiënten die aan het einde van de inductieperiode geen klinische respons hadden bereikt, hun respons
verloren in de onderhoudsperiode of het TRUENORTH-onderzoek voltooiden, kwamen in
aanmerking voor opname in een open-label extensieonderzoek (OLE) waarin zij 0,92 mg ozanimod
kregen. Bij de patiënten die in het OLE waren opgenomen, werd de klinische remissie, klinische
respons, endoscopische verbetering en symptomatische remissie over het algemeen behouden tot en
met week 142. In deze extensie van het onderzoek zijn geen nieuwe veiligheidsproblemen vastgesteld
bij patiënten met colitis ulcerosa (met een gemiddelde behandelingsduur van 22 maanden).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ozanimod in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met MS en CU (zie rubriek 4.2).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Ozanimod wordt bij de mens uitgebreid gemetaboliseerd tot een aantal circulerende actieve
metabolieten, waaronder twee belangrijke actieve metabolieten, CC112273 en CC1084037, met een
werking en selectiviteit voor S1P1 en S1P5 die vergelijkbaar zijn met die van de uitgangsstof. De
maximale plasmaconcentratie (Cmax) en de AUC voor ozanimod, CC112273 en CC1084037 namen
proportioneel toe in het dosisbereik van 0,46 mg tot 0,92 mg ozanimod (0,5 tot 1 maal de aanbevolen
dosis). Na toediening van meerdere doses zijn ozanimod (6%), CC112273 (73%) en CC1084037
(15%) verantwoordelijk voor ongeveer 94% van de totale blootstelling aan circulerende werkzame
stoffen. Na toediening van een orale dosis van 0,92 mg eenmaal daags voor RRMS bedroegen de
geometrisch gemiddelde [variatiecoëfficiënt (CV%)] Cmax en AUC0-24uur bij steady state respectievelijk
231,6 pg/ml (37,2%) en 4.223 pg*uur/ml (37,7%) voor ozanimod, en respectievelijk 6.378 pg/ml
(48,4%) en 132.861 pg*uur/ml (45,6%) voor CC112273. De Cmax en de AUC0-24uur voor CC1084037
bedragen ongeveer 20% van die voor CC112273. De factoren die van invloed zijn op CC112273
gelden ook voor CC1084037, aangezien tussen deze metabolieten interconversie optreedt. Uit de
farmacokinetische populatieanalyse bleek dat er geen betekenisvolle verschillen waren voor deze
farmacokinetische parameters bij patiënten met recidiverende MS of CU.
De Tmax van ozanimod is ongeveer 6 - 8 uur. De Tmax van CC112273 is ongeveer 10 uur.
De toediening van ozanimod met een vetrijke, calorierijke maaltijd had geen effect op de blootstelling
aan ozanimod (Cmax en AUC). Daarom kan ozanimod onafhankelijk van maaltijden worden
ingenomen.
Distributie
Het gemiddelde (CV%) schijnbare distributievolume van ozanimod (Vz/F) was 5.590 liter (27%), wat
op een uitgebreide weefseldistributie wijst. De binding van ozanimod aan humane plasma-eiwitten
bedraagt ongeveer 98,2%. De binding van CC112273 en CC1084037 aan humane plasma-eiwitten
bedraagt respectievelijk ongeveer 99,8% en 99,3%.
Biotransformatie
Ozanimod wordt in grote mate gemetaboliseerd via meerdere biotransformatieroutes, waaronder
aldehydedehydrogenase en alcoholdehydrogenase (ALDH/ADH), cytochroom-P450(CYP)-
isovormen 3A4 en 1A1 en intestinale microflora. Geen enkel enzymsysteem is overheersend in het
algehele metabolisme. Na herhaalde toediening overtreft de AUC van de twee belangrijkste actieve
metabolieten, CC112273 en CC1084037, respectievelijk 13 maal en 2,5 maal de AUC van ozanimod.
In-vitro-onderzoek heeft uitgewezen dat monoamineoxidase B (MAO-B) verantwoordelijk is voor de
vorming van CC112273 (via een intermediaire, minder belangrijke actieve metaboliet, RP101075),
terwijl CYP2C8 en oxidoreductasen betrokken zijn bij het metabolisme van CC112273. CC1084037
wordt rechtstreeks uit CC112273 gevormd en ondergaat een reversibele omzetting tot CC112273. De
interconversie tussen deze 2 actieve metabolieten wordt gemedieerd door carbonylreductasen (CBR),
aldoketoreductase (AKR) 1C1/1C2, en/of 3- en 11-hydroxysteroïdedehydrogenase (HSD).
Eliminatie
De gemiddelde (CV%) schijnbare orale klaring van ozanimod bedroeg ongeveer 192 l/uur (37%). De
gemiddelde (CV%) plasmahalfwaardetijd (t1/2) van ozanimod bedroeg ongeveer 21 uur (15%). De
dynamische evenwichtstoestand (steady state) van ozanimod werd binnen 7 dagen bereikt, met een
geschatte accumulatieratio van ongeveer 2 na herhaalde orale toediening van 0,92 mg eenmaal daags.
De modelgebaseerde gemiddelde (CV%) effectieve halfwaardetijd (t1/2) van CC112273 bedroeg
ongeveer 11 dagen (104%) bij RMS-patiënten, met een gemiddelde (CV%) tijd tot steady state van
ongeveer 45 dagen (45%) en een accumulatieratio van ongeveer 16 (101%), wat duidt op het
overwicht van CC112273 ten opzichte van ozanimod. De plasmaspiegels van CC112273 en van de
directe, interconverterende metaboliet, CC1084037, namen parallel af in de terminale fase, wat een
soortgelijke t1/2 voor beide metabolieten opleverde. Het bereiken van steady state en de
accumulatieratio voor CC1084037 zijn naar verwachting vergelijkbaar met die van CC112273.
Na een enkelvoudige orale dosis [14C]-ozanimod van 0,92 mg werd respectievelijk ongeveer 26% en
37% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de feces, voornamelijk in de vorm van
inactieve metabolieten. De concentraties ozanimod, CC112273 en CC1084037 in de urine waren
verwaarloosbaar, wat erop wijst dat renale klaring geen belangrijke eliminatieroute is voor ozanimod,
CC112273 en CC1084037.
Farmacokinetiek in specifieke patiëntengroepen
Nierfunctiestoornis
In een onderzoek gericht op nierfunctiestoornissen was de blootstelling (AUClaatste) aan ozanimod en
CC112273 na een enkelvoudige orale dosis ozanimod van 0,23 mg respectievelijk ongeveer 27%
hoger en 23% lager bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (n = 8) dan bij patiënten met een
normale nierfunctie (n = 8). Op basis van dit onderzoek had de nierfunctie geen klinisch belangrijke
effecten op de farmacokinetiek van ozanimod of CC112273. Er is geen dosisaanpassing nodig voor
patiënten met een nierfunctiestoornis.
In een onderzoek gericht op leverfunctiestoornissen was de blootstelling (AUClaatste) aan ozanimod en
CC112273 na een enkelvoudige orale dosis ozanimod van 0,23 mg respectievelijk ongeveer 11%
lager en 31% lager bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A; n = 8) dan
bij patiënten met een normale leverfunctie (n = 7). De blootstelling (AUClaatste) aan ozanimod en
CC112273 was respectievelijk ongeveer 27% hoger en 33% lager bij patiënten met een matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B; n = 8) dan bij patiënten met een normale leverfunctie
(n = 8). Deze verschillen werden niet als klinisch betekenisvol beschouwd. De farmacokinetiek van
ozanimod is niet beoordeeld bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Er is geen
dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse A en B). Het gebruik is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) (zie rubriek 4.3).
Ouderen
Uit de farmacokinetische populatieanalyse bleek dat de blootstelling bij steady state (AUC) van
CC112273 bij patiënten ouder dan 65 jaar ongeveer 3-4% hoger was dan bij patiënten van 45-65 jaar
en 27% hoger dan bij volwassen patiënten jonger dan 45 jaar. Er is geen betekenisvol verschil in de
farmacokinetiek bij oudere patiënten.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van ozanimod bij pediatrische patiënten of
adolescenten (< 18 jaar).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoeken naar toxicologie bij herhaalde dosering met muizen (tot 4 weken), ratten (tot
26 weken) en apen (tot 39 weken) had ozanimod een uitgesproken invloed op het lymfoïde systeem
(lymfopenie, lymfoïde atrofie en verminderde antilichaamrespons) en leidde het tot een toename van
het longgewicht en de incidentie van mononucleaire alveolaire infiltraten. Dit is in overeenstemming
met de primaire werking van ozanimod op S1P1-receptoren (zie rubriek 5.1). Bij de niveaus waarbij
geen bijwerkingen werden waargenomen in chronische toxiciteitsonderzoeken waren de systemische
blootstellingen aan de disproportionele belangrijkste bij de mens actieve en persisterende metabolieten
CC112273 en CC1084037 (zie rubriek 5.2), alsook aan de totale bij de mens werkzame stoffen
(ozanimod samen met de vermelde metabolieten), lager dan verwacht bij patiënten na een maximale
humane dosis van 0,92 mg ozanimod.
Genotoxiciteit en carcinogeniteit
Ozanimod en de belangrijkste actieve humane metabolieten ervan vertoonden in vitro en in vivo geen
genotoxisch potentieel.
De carcinogeniteit van ozanimod is beoordeeld in een bioassay van 6 maanden met Tg.rasH2-muizen
en een bioassay van 2 jaar met ratten. In de bioassay van 2 jaar met ratten waren bij geen enkele dosis
ozanimod behandelingsgerelateerde tumoren aanwezig. De blootstelling aan de metabolieten bij de
hoogste geteste dosis was 62% van die bij de mens voor CC112273 en 18% van die bij de mens voor
CC1084037 na de maximale klinische dosis van 0,92 mg ozanimod.
In het onderzoek van 6 maanden met Tg.rasH2-muizen was er sprake van een statistisch significante
en dosisgerelateerde toename van hemangiosarcomen. Bij de laagste dosis (8 mg/kg/dag) was de
incidentie van hemangiosarcomen statistisch significant toegenomen bij mannelijke dieren; en bij
zowel mannelijke als vrouwelijke dieren bij de middelste en hoogste dosisniveaus (25 mg/kg/dag en
80 mg/kg/dag) in vergelijking met gelijktijdige controledieren. In tegenstelling tot bij de rat en de
mens leidt het S1P1-receptoragonisme bij de muis tot een aanhoudende productie van placental growth
factor 2 (PLGF2) met persisterende mitosen in vasculaire endotheelcellen tot gevolg, wat kan leiden
tot voor de soort specifieke hemangiosarcomen bij gebruik van S1P1-agonisten. Het
S1P1-receptoragonisme dat verband houdt met het ontstaan van hemangiosarcomen bij de muis is dus
mogelijk soortspecifiek en niet voorspellend voor een risico bij de mens.
Tg.rasH2-muizen, ongeacht de dosis. Bij de laagste geteste dosis was de blootstelling bij
Tg.rasH2-muizen aan de twee disproportionele belangrijkste bij de mens actieve metabolieten voor
CC112273 2,95 maal en voor CC1084037 1,4 maal hoger dan de blootstelling bij de mens na de
maximale klinische dosis van 0,92 mg ozanimod.
Reproductietoxiciteit
Ozanimod had geen effect op de mannelijke en de vrouwelijke vruchtbaarheid tot ongeveer 150 maal
de systemische blootstelling aan de totale werkzame stoffen (ozanimod samen met de metabolieten
CC112273 en CC1084037) na de maximale humane dosis van 0,92 mg ozanimod.
De embryofoetale ontwikkeling werd nadelig beïnvloed door maternale behandeling met ozanimod,
met lage (ratten) of geen (konijnen) veiligheidsmarges op basis van de vergelijking van de systemische
blootstelling aan de totale werkzame stoffen. Dit leidde tot embryonale sterfte en teratogeniciteit
(gegeneraliseerd oedeem/anasarca en afwijkende positie van de testes bij ratten, afwijkende positie
van caudale wervels en afwijkingen van de grote bloedvaten bij konijnen). De vasculaire bevindingen
bij ratten en konijnen zijn in overeenstemming met de verwachte farmacologie van S1P1.
De pre- en postnatale ontwikkeling werd niet beïnvloed door de toediening van ozanimod tot 5,6 maal
de systemische blootstelling aan de totale werkzame stoffen na de maximale humane dosis van
0,92 mg ozanimod. Ozanimod en de metabolieten ervan waren aanwezig in de melk van ratten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal, watervrij siliciumdioxide
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearaat
Omhulsel van de capsule
Zeposia 0,23 mg en 0,46 mg
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Zeposia 0,92 mg
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Drukinkt
Schellak (E904)
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol (E1520)
Geconcentreerde ammoniakoplossing (E527)
Kaliumhydroxide (E525)

Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25 °C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen van polyvinylchloride (PVC)/polychloortrifluorethyleen (PCTFE)/
aluminiumfolie.
Startverpakking: Zeposia 0,23 mg en 0,46 mg
Verpakkingsgrootte van 7 harde capsules (4 x 0,23 mg; 3 x 0,46 mg)
Onderhoudsverpakking: Zeposia 0,92 mg
Verpakkingsgrootte van 28 of 98 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Startverpakking - Zeposia 0,23 mg/0,46 mg harde capsules
EU/1/20/1442/001 (verpakkingsgrootte van 7 harde capsules)
Onderhoudsverpakking - Zeposia 0,92 mg harde capsules
EU/1/20/1442/002 (verpakkingsgrootte van 28 harde capsules)
EU/1/20/1442/003 (verpakkingsgrootte van 98 harde capsules)
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 mei 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan de lancering van Zeposia® in elke lidstaat moet de vergunninghouder de inhoud en
de indeling van het educatieve programma, met inbegrip van communicatiemedia,
distributiemodaliteiten en alle overige aspecten van het programma, afstemmen met de nationale
bevoegde instantie.
De vergunninghouder zorgt ervoor dat in elke lidstaat waar Zeposia in de handel is, elke
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die van plan is Zeposia voor te schrijven een
informatiepakket voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg ontvangt, bestaande uit:
vinden;
· Controlelijst voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg;
· Gids voor patiënten/verzorgers;
· Herinneringskaart voor patiënten met betrekking tot zwangerschap.

Controlelijst voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
De controlelijst voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg bevat de volgende kernpunten:
· Dosisverhoging bij het instellen van de behandeling
o Start de behandeling met 0,23 mg eenmaal daags op dag 1 - 4, verhoog vervolgens de
dosis tot 0,46 mg eenmaal daags op dag 5 - 7. Na de 7 dagen durende dosisverhoging
bedraagt de eenmaal daagse dosis 0,92 mg, beginnend op dag 8.
· Hervatting na onderbreking van de behandeling
o Hetzelfde hierboven beschreven dosisverhogingsschema wordt ook aanbevolen wanneer
de behandeling is onderbroken gedurende:
o 1 dag of meer in de eerste 14 dagen van de behandeling;
o meer dan 7 opeenvolgende dagen tussen dag 15 en dag 28 van de behandeling;
o meer dan 14 opeenvolgende dagen na dag 28 van de behandeling.
· Als de onderbreking van de behandeling korter duurt dan wat hierboven is aangegeven, dient de
behandeling zoals gepland te worden voortgezet met de volgende dosis.
· Vereisten voor controle bij aanvang van de behandeling:
Vóór toediening van de eerste dosis
o Verricht een elektrocardiogram (ECG) in de uitgangssituatie vóór toediening van de eerste
dosis Zeposia;
o Neem de resultaten in aanmerking van een recent uitgevoerde (in de afgelopen
6 maanden) leverfunctietest met betrekking tot transaminase- en bilirubinespiegels;
o Neem de resultaten in aanmerking van een recent bepaalde (in de afgelopen 6 maanden of
na stopzetting van een eerdere behandeling) volledige bloedtelling, waaronder een
lymfocytentelling;
o Plan een oftalmologisch onderzoek vóór aanvang van de behandeling met Zeposia bij
patiënten met diabetes mellitus, uveïtis of een voorgeschiedenis van een retinale
aandoening;
o Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet vóór aanvang van de behandeling met
Zeposia een negatieve zwangerschapstest worden verkregen.
Tot 6 uur na toediening van de eerste dosis voor patiënten die monitoring bij toediening van
de eerste dosis vereisen
o Bij patiënten met een bepaalde vooraf bestaande hartaandoening (rusthartslag < 55 slagen
per minuut, tweedegraads [Mobitz-type I] AV-blok of een voorgeschiedenis van
myocardinfarct of hartfalen):
o Controleer de patiënt gedurende 6 uur na toediening van de eerste dosis Zeposia
op klachten en verschijnselen van symptomatische bradycardie, met meting van
de pols en bloeddruk elk uur;
o Verricht een ECG vóór en na de controleperiode van 6 uur.
o Langere monitoring kan noodzakelijk zijn in de volgende situaties als er 6 uur na
toediening sprake is van:
o een hartfrequentie van minder dan 45 slagen/min;
o een hartfrequentie die het laagste is na de toediening, wat erop wijst dat de
maximale verlaging van de hartfrequentie mogelijk nog niet heeft plaatsgevonden;
o aanwijzingen voor een nieuw tweedegraads, of hoger, AV-blok op het ECG dat
6 uur na toediening is uitgevoerd;
o een QTc-tijd 500 msec.
o met een voorgeschiedenis van hartstilstand, cerebrovasculaire ziekte, ongecontroleerde
hypertensie of ernstige onbehandelde slaapapneu, een voorgeschiedenis van recidiverende
syncope of symptomatische bradycardie;
o met vooraf bestaande, significant verlengde QT-tijd (QTc van meer dan 500 msec) of
andere risico's op een verlengde QT-tijd, en patiënten die andere geneesmiddelen dan
bètablokkers en calciumkanaalblokkers gebruiken die bradycardie kunnen versterken;
o die behandeld worden met antiaritmica van klasse Ia (bijv. kinidine, disopyramide) of
klasse III (bijv. amiodaron, sotalol).
Vóór aanvang van behandeling met Zeposia dient een cardioloog te worden geraadpleegd om
te beslissen of Zeposia veilig kan worden ingesteld en om de meest geschikte controlestrategie
te bepalen.
· Voorzichtigheid is geboden wanneer Zeposia wordt ingesteld bij patiënten die geneesmiddelen
gebruiken waarvan bekend is dat deze de hartfrequentie verlagen.
· Zeposia is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
o een immunodeficiënte toestand die leidt tot een verhoogd risico op systemische
opportunistische infecties;
o ernstige actieve infecties, actieve chronische infecties zoals hepatitis en tuberculose;
o actieve maligniteiten;
o ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C);
o myocardinfarct (MI), instabiele angina pectoris, beroerte, transiënte ischemische aanval
(TIA), gedecompenseerd hartfalen waarvoor ziekenhuisopname was vereist of hartfalen
klasse III/IV volgens de New York Heart Association (NYHA) in de afgelopen
6 maanden;
o een voorgeschiedenis of aanwezigheid van tweedegraads AV-blok type II of derdegraads
AV-blok of sicksinussyndroom, tenzij de patiënt een functionerende pacemaker heeft;
o tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve
anticonceptie gebruiken;
o overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
· Zeposia veroorzaakt een afname van het aantal lymfocyten in het perifere bloed. Bij alle
patiënten moet een volledige bloedtelling worden bepaald vóór aanvang van de behandeling
(binnen 6 maanden of na stopzetting van eerdere behandeling) en periodiek gecontroleerd
worden tijdens de behandeling met Zeposia. De behandeling moet onderbroken worden bij een
lymfocytentelling < 0,2 x 109/l en hervatting van de behandeling met Zeposia kan worden
overwogen wanneer dit niveau weer gestegen is naar > 0,5 x 109/l.
· Zeposia heeft een immunosuppressief effect waardoor patiënten een verhoogd risico op infecties
hebben, waaronder opportunistische infecties, en kan het risico op het ontstaan van
maligniteiten, waaronder maligniteiten van de huid, verhogen. Patiënten dienen nauwlettend
gecontroleerd te worden, vooral patiënten met gelijktijdige aandoeningen of bekende factoren,
zoals eerdere immunosuppressieve behandeling. Bij een vermoeden van dit risico dient
stopzetting van de behandeling per geval te worden overwogen.
o Bij patiënten met een ernstige actieve infectie dient het begin van de toediening te worden
uitgesteld totdat de infectie is verdwenen. Tijdens ernstige infecties dient een
onderbreking van de behandeling te worden overwogen. Antineoplastische,
immunomodulerende of niet-corticosteroïde immunosuppressieve therapieën mogen niet
gelijktijdig worden toegediend wegens het risico op additieve effecten op het
immuunsysteem.
o Het wordt aanbevolen waakzaam te zijn voor basocellulair carcinoom en andere
huidneoplasmata. Waarschuw patiënten om zich niet zonder bescherming bloot te stellen
aan zonlicht. Patiënten mogen geen gelijktijdige fototherapie met UV-B-straling of
PUVA-fotochemotherapie krijgen.
gedurende 3 maanden na stopzetting van de behandeling met Zeposia onmiddellijk aan hun
voorschrijvend arts te melden.
o Bij patiënten met symptomen van een infectie tijdens of binnen 3 maanden na stopzetting
van de behandeling met Zeposia dient onmiddellijk een diagnostische beoordeling te
worden uitgevoerd.
o Voorschrijvende artsen dienen waakzaam te zijn voor klinische symptomen, waaronder
onverwachte neurologische of psychische symptomen, of MRI-bevindingen die op PML
wijzen. Bij een vermoeden van PML moet een volledig lichamelijk en neurologisch
onderzoek (met inbegrip van mogelijke uitvoering van een MRI) plaatsvinden en dient de
behandeling met Zeposia te worden gestaakt totdat PML is uitgesloten. Bij bevestiging
van PML dient de behandeling met Zeposia te worden stopgezet.
o Het gebruik van levende, verzwakte vaccins dient te worden vermeden tijdens en
gedurende 3 maanden na stopzetting van de behandeling met Zeposia. Controleer op de
aanwezigheid van antilichamen tegen varicellazostervirus (VZV) bij patiënten zonder een
door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg bevestigde voorgeschiedenis van
varicella of zonder een gedocumenteerde volledige vaccinatiekuur met het
varicellavaccin. Bij afwezigheid hiervan wordt aanbevolen ten minste 1 maand vóór
aanvang van de behandeling met Zeposia te vaccineren tegen VZV.
· Zeposia is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
o Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet vóór aanvang van de behandeling een
negatieve zwangerschapstest worden verkregen. De test moet op gepaste tussentijdstippen
worden herhaald.
o Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen vóór aanvang van de behandeling te
worden ingelicht over de risico's van Zeposia voor de foetus met behulp van de
herinneringskaart voor patiënten met betrekking tot zwangerschap.
o Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens
de behandeling met Zeposia en gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van de
behandeling met Zeposia.
o De behandeling met Zeposia dient 3 maanden vóór het plannen van een zwangerschap te
worden stopgezet.
o Tijdens de behandeling mogen vrouwen niet zwanger worden. Als een vrouw tijdens de
behandeling zwanger wordt, moet de behandeling met Zeposia worden stopgezet.
Medisch advies moet worden gegeven over het risico van schadelijke effecten voor de
foetus als gevolg van behandeling met Zeposia en echografische onderzoeken moeten
plaatsvinden.
o De ziekteactiviteit kan terugkeren wanneer de behandeling met Zeposia wordt stopgezet
vanwege een zwangerschap of geplande zwangerschap.
· De leverfunctie (transaminase- en bilirubinespiegels) dient te worden gecontroleerd in maand 1,
3, 6, 9 en 12 tijdens de behandeling met Zeposia en vervolgens periodiek.
· De bloeddruk dient regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling met Zeposia.
· Patiënten die visuele symptomen van macula-oedeem vertonen, moeten worden geëvalueerd en,
indien bevestigd, moet de behandeling met ozanimod worden stopgezet. Patiënten met diabetes
mellitus, uveïtis of een voorgeschiedenis van retinale aandoening moeten een oftalmologisch
onderzoek ondergaan voordat een behandeling met ozanimod wordt ingesteld en moeten
follow-upbeoordelingen ondergaan gedurende hun behandeling.
· Voorschrijvende artsen dienen de 'Gids voor patiënten/verzorgers' en de 'Herinneringskaart voor
patiënten met betrekking tot zwangerschap' te overhandigen aan patiënten/verzorgers.
De gids voor patiënten/verzorgers bevat de volgende kernpunten:
· Wat is Zeposia en hoe werkt het?;
· Wat is multipele sclerose?;
· Wat is colitis ulcerosa?;
· Patiënten moeten de bijsluiter zorgvuldig lezen voordat zij met de behandeling starten en
moeten hem bewaren voor het geval zij hem tijdens de behandeling weer nodig hebben;
· Belang van het melden van bijwerkingen;
· Vóór toediening van de eerste dosis Zeposia moet bij patiënten een ECG in de uitgangssituatie
worden verricht.
· Zeposia mag niet worden gebruikt als u in de afgelopen 6 maanden een hartaanval, een pijnlijk
en drukkend gevoel op de borst (angina pectoris), een beroerte of miniberoerte (transiënte
ischemische aanval, TIA) of een bepaald soort ernstig hartfalen heeft gehad of als u een bepaald
soort onregelmatige of afwijkende hartslag (aritmie) heeft ­ uw arts zal uw hart controleren
voordat u met de behandeling start. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen die uw hartslag vertragen. Daarom moeten patiënten iedere arts die zij zien,
vertellen dat ze behandeld worden met Zeposia;
· Bij patiënten met bepaalde hartaandoeningen moet na toediening van de eerste dosis Zeposia de
hartfrequentie gedurende 6 uur of langer gecontroleerd worden, met meting van pols en
bloeddruk elk uur. Bij deze patiënten moet er vóór en na deze periode van 6 uur ook een ECG
worden verricht
· Na toediening van de eerste dosis Zeposia moeten patiënten onmiddellijk melding maken van
klachten die op een lage hartslag wijzen (zoals duizeligheid, draaiduizeligheid [vertigo],
misselijkheid of hartkloppingen);
· Patiënten moeten hun voorschrijvend arts inlichten wanneer zij de behandeling onderbreken,
aangezien het schema voor initiële dosisverhoging mogelijk moet worden herhaald, afhankelijk
van de duur van de onderbreking en de tijd die verstreken is sinds het begin van de behandeling
met Zeposia;
· Patiënten moeten alle onverwachte neurologische en/of psychische klachten/verschijnselen
(zoals het plotseling ontstaan van ernstige hoofdpijn, verwardheid, insulten, progressieve
zwakte, onhandigheid en verminderd gezichtsvermogen) of versnelde neurologische
achteruitgang melden aan hun arts.
· Patiënten wordt aanbevolen om zich 1 maand vóór aanvang van de behandeling met Zeposia te
laten vaccineren tegen varicella zoster (waterpokken), als de patiënt niet beschermd is en
bescherming wil tegen het virus;
· Klachten en verschijnselen van infectie tijdens en gedurende 3 maanden na stopzetting van de
behandeling met Zeposia; deze moeten onmiddellijk aan de voorschrijvend arts worden gemeld;
· Symptomen van een verminderd gezichtsvermogen tijdens en gedurende 3 maanden na
stopzetting van de behandeling met Zeposia moeten onmiddellijk aan de voorschrijvend arts
worden gemeld;
· Zeposia mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt of bij vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden,
moeten:
o ingelicht worden over ernstige risico's voor de foetus;
o een negatieve zwangerschapstest verkrijgen vóór aanvang van de behandeling met
Zeposia. De test moet op gepaste tussentijdstippen worden herhaald;
o ingelicht worden over de noodzaak om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en
gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van de behandeling met Zeposia;
o ingelicht worden dat de ziekteactiviteit kan terugkeren wanneer de behandeling met
Zeposia wordt stopgezet vanwege een zwangerschap of geplande zwangerschap;
o een eventuele (geplande of ongeplande) zwangerschap tijdens en gedurende 3 maanden na
stopzetting van de behandeling met Zeposia onmiddellijk melden aan de voorschrijvend
arts. Echografische onderzoeken moeten zo nodig worden aangeboden.
· Vóór aanvang van de behandeling moet een leverfunctietest worden uitgevoerd. Een controle
van de leverfunctie moet plaatsvinden in maand 1, 3, 6, 9 en 12 tijdens de behandeling met
Zeposia en vervolgens periodiek;
· Zeposia vergroot mogelijk het risico op huidkanker. Patiënten moeten hun blootstelling aan
zonlicht en UV-licht (ultraviolet licht) beperken door beschermende kledij te dragen en
regelmatig zonnebrandcrème (met een hoge beschermingsfactor) aan te brengen.

Herinneringskaart voor patiënten met betrekking tot zwangerschap
De herinneringskaart voor patiënten met betrekking tot zwangerschap (voor vrouwen die zwanger
kunnen worden) bevat de volgende kernpunten:
· Zeposia is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken;
· Voordat een behandeling wordt ingesteld en regelmatig daarna zullen artsen advies geven over
het teratogene risico van Zeposia en over de vereiste maatregelen om dit risico tot het minimum
te beperken;
· Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende 3 maanden na de behandeling met Zeposia;
· Vóór aanvang van de behandeling moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd en moeten
negatieve resultaten geverifieerd worden door de voorschrijvend arts. De test moet op gepaste
tussentijdstippen worden herhaald;
· Als een vrouw tijdens de behandeling zwanger wordt, moet de behandeling met ozanimod
worden stopgezet. Medisch advies moet worden gegeven over het risico van schadelijke effecten
voor de foetus als gevolg van de behandeling met Zeposia en echografische onderzoeken
moeten plaatsvinden.
· De behandeling met Zeposia dient 3 maanden vóór het plannen van een zwangerschap te worden
stopgezet;
· De ziekteactiviteit kan terugkeren wanneer de behandeling met Zeposia wordt stopgezet
vanwege een zwangerschap of geplande zwangerschap.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

Startverpakking met 1 week behandeling
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeposia 0,23 mg harde capsules
Zeposia 0,46 mg harde capsules
ozanimod

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke harde capsule van 0,23 mg bevat 0,23 mg ozanimod (als hydrochloride).
Elke harde capsule van 0,46 mg bevat 0,46 mg ozanimod (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
Startverpakking
Elke verpakking van 7 harde capsules voor een behandelingsschema van 1 week bevat:
4 harde capsules met 0,23 mg
3 harde capsules met 0,46 mg
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
Week 1
Dag 1 - dag 7
Zie zakkaart voor de dagelijkse dosis
QR-code in te voegen
www.zeposia-eu-pil.com
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 °C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1442/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Zeposia 0,23 mg
Zeposia 0,46 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

Blisterverpakking voor behandeling met de startverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeposia 0,23 mg harde capsules
Zeposia 0,46 mg harde capsules
ozanimod
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE

Doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeposia 0,92 mg harde capsules
ozanimod

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule van 0,92 mg bevat 0,92 mg ozanimod (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
28 harde capsules
98 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
QR-code in te voegen
www.zeposia-eu-pil.com
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 °C.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1442/002 (verpakkingsgrootte van 28 harde capsules)
EU/1/20/1442/003 (verpakkingsgrootte van 98 harde capsules)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Zeposia 0,92 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zeposia 0,92 mg harde capsules
ozanimod
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE


B. BIJSLUITER


Zeposia 0,23 mg harde capsules
Zeposia 0,46 mg harde capsules
Zeposia 0,92 mg harde capsules
ozanimod

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zeposia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zeposia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Zeposia bevat de werkzame stof ozanimod. Deze stof behoort tot een groep geneesmiddelen die het
aantal witte bloedcellen (lymfocyten) die vrij in het lichaam circuleren, kunnen verminderen.
Zeposia is aangewezen voor de volgende aandoeningen:
-
multipele sclerose
-
colitis ulcerosa
Multipele sclerose
Zeposia is bedoeld voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing remitting multipele
sclerose (RRMS) met actieve ziekte.
·
Multipele sclerose (MS) is een ziekte waarbij het afweersysteem (de verdediging van het
lichaam, waaronder witte bloedcellen) de beschermende laag rond de zenuwen in de hersenen en
het ruggenmerg ten onrechte aanvalt. Daardoor kunnen de zenuwen niet goed meer werken, wat
kan leiden tot klachten zoals: een doof gevoel, problemen met lopen, en problemen met zien en
evenwicht.
·
Bij relapsing remitting multipele sclerose worden aanvallen op de zenuwcellen gevolgd door
perioden van herstel. De klachten kunnen tijdens de herstelperioden verdwijnen, maar sommige
problemen kunnen blijven bestaan.
Zeposia helpt u te beschermen tegen aanvallen op de zenuwen door ervoor te zorgen dat bepaalde
witte bloedcellen niet in de hersenen en het ruggenmerg kunnen komen, waar ze een ontsteking
kunnen veroorzaken en de beschermende laag rond de zenuwen kunnen beschadigen.
Zeposia is aangewezen voor de behandeling van volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve
colitis ulcerosa (CU).
·
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de darmen. Als u colitis ulcerosa heeft, krijgt u
eerst andere geneesmiddelen. Als u niet voldoende reageert op deze geneesmiddelen of als u ze
niet verdraagt, kunt u Zeposia krijgen om de klachten en verschijnselen van uw ziekte te
verminderen.
Zeposia helpt de ontsteking bij colitis ulcerosa te verminderen door te voorkomen dat bepaalde witte
bloedcellen de bekleding van de darmen bereiken.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6;
·
Uw zorgverlener heeft gezegd dat u een erg verzwakt afweersysteem heeft;
·
U heeft in de afgelopen 6 maanden een hartaanval, een pijnlijk en drukkend gevoel op de borst
(angina pectoris), een beroerte of miniberoerte (transiënte ischemische aanval ­ TIA), of een
bepaald soort ernstig hartfalen gehad;
·
U heeft een bepaald soort onregelmatige of afwijkende hartslag (aritmie) ­ uw arts zal uw hart
controleren voordat u met de behandeling start;
·
U heeft een ernstige infectie zoals een ontsteking van de lever (hepatitis) of tuberculose;
·
U heeft kanker;
·
U heeft ernstige leverproblemen;
·
U bent zwanger of bent een vrouw die kinderen kan krijgen en geen doeltreffende anticonceptie
gebruikt.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt als:
·
u een trage hartslag heeft of geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt die uw
hartslag vertragen (zoals bètablokkers of calciumkanaalblokkers);
·
u onbehandelde, ernstige ademhalingsproblemen heeft wanneer u slaapt (ernstige slaapapneu);
·
u problemen met uw lever heeft;
·
u een infectie heeft;
·
u weinig lymfocyten heeft. Lymfocyten zijn een bepaald type witte bloedcellen;
·
u nooit de waterpokken heeft gehad, of niet zeker weet of u de waterpokken heeft gehad;
·
u kort geleden een inenting heeft gehad of binnenkort een inenting zult krijgen;
·
u merkt of anderen merken dat uw MS-klachten verergeren of dat er nieuwe of ongewone
klachten zijn. Deze kunnen veroorzaakt worden door een zeldzame infectie van de hersenen,
progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) genaamd;
·
u ooit problemen heeft gehad met zien, of andere klachten die horen bij vochtophoping in het
midden van het netvlies, de macula (dit heet macula-oedeem);
·
u een ontsteking van uw oog heeft (uveïtis);
·
u diabetes (suikerziekte) heeft (wat problemen met uw ogen kan veroorzaken);
·
u een ernstige longziekte heeft (longfibrose of chronische obstructieve longziekte).
Voordat u Zeposia begint in te nemen, onderzoekt uw arts uw hart met behulp van een hartfilmpje
(elektrocardiogram of ECG genaamd).
Als u een bepaalde hartaandoening heeft, zal uw arts u in ieder geval de eerste 6 uur na uw eerste dosis
controleren.
Omdat Zeposia mogelijk uw bloeddruk verhoogt, kan het zijn dat uw arts uw bloeddruk regelmatig wil
controleren.
u gemakkelijker infecties krijgen. Infecties die u al heeft, kunnen verergeren. Vertel het uw arts als u
een infectie krijgt.
Als u tijdens de behandeling met Zeposia dingen niet goed ziet (visusstoornis), u zich steeds zwakker
voelt, of onhandigheid, geheugenverlies of verwardheid ontwikkelt, of als u MS heeft en denkt dat uw
ziekte steeds erger wordt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Deze symptomen kunnen
komen door PML. Dit is een zeldzame herseninfectie die kan leiden tot ernstige invaliditeit of
overlijden.
Als u tijdens de behandeling met Zeposia last krijgt van ernstige hoofdpijn, verwardheid of
epileptische aanvallen (insulten) en niet goed kunnen zien, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts. Deze klachten kunnen het gevolg zijn van een syndroom dat posterieur reversibel
encefalopathiesyndroom (PRES) wordt genoemd.
Omdat Zeposia het risico op huidkanker kan verhogen, moet u uw blootstelling aan zonlicht en
UV-licht (ultraviolet licht) beperken door beschermende kleding te dragen en regelmatig
zonnebrandcrème (met een hoge beschermingsfactor) aan te brengen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Wanneer Zeposia tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, kan het schade veroorzaken aan de
ongeboren baby. Voordat u met de behandeling met Zeposia begint, zal uw arts u uitleg geven over het
risico en zal hij/zij u vragen een zwangerschapstest te doen om er zeker van te zijn dat u niet zwanger
bent. Uw arts zal u een kaart geven waarop staat uitgelegd waarom u niet zwanger mag worden tijdens
het gebruik van Zeposia. Er staat ook uitgelegd wat u moet doen om tijdens het gebruik van Zeposia te
voorkomen dat u zwanger wordt. U moet doeltreffende anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling
en gedurende 3 maanden na stopzetting van de behandeling (zie de rubriek 'Zwangerschap en
borstvoeding').
Als een van deze zaken op u van toepassing is, vertel dat dan aan uw arts of apotheker voordat u dit
middel inneemt.

Verergering van MS na stopzetting van de behandeling met Zeposia
Vertel het uw arts onmiddellijk als u denkt dat uw MS verergert nadat u de behandeling met Zeposia
heeft stopgezet (zie 'Als u stopt met het innemen van dit middel' in rubriek 3).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren onder de 18 jaar. Dit is omdat dit middel niet
onderzocht is bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zeposia nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan aan uw arts of
apotheker. Zeposia kan namelijk invloed hebben op de manier waarop sommige andere
geneesmiddelen werken. Sommige andere geneesmiddelen kunnen ook invloed hebben op de manier
waarop Zeposia werkt.
Voordat u dit middel inneemt, moet u in ieder geval uw arts of apotheker inlichten als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt:
·
geneesmiddelen die de afweer van uw lichaam onderdrukken of wijzigen (bijv. ciclosporine);
·
geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van MS, zoals alemtuzumab,
bèta-interferon, dimethylfumaraat, glatirameeracetaat, mitoxantron, natalizumab of
teriflunomide;
·
geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van colitis ulcerosa, zoals
azathioprine en 6-mercaptopurine;
·
gemfibrozil om de hoeveelheid vetten en cholesterol in het bloed te verminderen;
·
clopidogrel, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om bloedstolsels te voorkomen;
rifampicine, een antibioticum voor de behandeling van tuberculose en andere ernstige infecties;
·
geneesmiddelen, monoamineoxidaseremmers genaamd, voor de behandeling van depressie
(bijv. fenelzine) of de ziekte van Parkinson (bijv. selegiline);
·
geneesmiddelen die uw hartslag vertragen (zoals bètablokkers of calciumkanaalblokkers);
·
een bepaald type vaccins. Levende, verzwakte vaccins moeten worden vermeden tijdens de
behandeling en gedurende 3 maanden na de behandeling.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Zwangerschap
Gebruik Zeposia niet tijdens de zwangerschap, als u zwanger probeert te worden of als u een vrouw
bent die zwanger kan worden en u geen doeltreffende anticonceptie gebruikt. Als Zeposia tijdens de
zwangerschap wordt gebruikt, bestaat er een risico op schade aan de ongeboren baby. Als u een vrouw
bent die zwanger kan worden, zal uw arts u inlichten over dit risico voordat u met de behandeling met
Zeposia begint en zal hij/zij u vragen een zwangerschapstest te doen om er zeker van te zijn dat u niet
zwanger bent. U moet doeltreffende anticonceptie gebruiken tijdens het gebruik van Zeposia en
gedurende ten minste 3 maanden nadat u met Zeposia bent gestopt. Vraag uw arts naar betrouwbare
anticonceptiemethoden.
Uw arts zal u een kaart geven met uitleg over waarom u niet mag zwanger worden tijdens de
behandeling met Zeposia.
Als u tijdens het gebruik van Zeposia zwanger wordt, vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts. Hij/zij
zal besluiten de behandeling stop te zetten (zie 'Als u stopt met het innemen van dit middel' in
rubriek 3). Er zal gespecialiseerde prenatale controle worden uitgevoerd.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van Zeposia. Zeposia kan in de moedermelk
terechtkomen en er bestaat een risico op ernstige bijwerkingen voor de baby.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zeposia heeft geen of een verwaarloosbare invloed op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om
machines te gebruiken.

Zeposia bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Hoeveel moet u innemen?
Wanneer u Zeposia begint in te nemen, moet u met een lage dosis beginnen en die geleidelijk
verhogen om een mogelijk vertragend effect op uw hartslag te verminderen.
·
U krijgt een 'startverpakking' om u te helpen de behandeling op deze manier op te starten. Deze
startverpakking bevat:
o
4 lichtgrijze capsules met 0,23 mg ozanimod. Van deze capsules neemt u op dag 1 tot en
met 4 van de behandeling één capsule in.
o
3 lichtgrijs-met-oranje capsules met 0,46 mg ozanimod. Van deze capsules neemt u op
dag 5, 6 en 7 één capsule in.
·
Op dag 8 en daarna, wanneer u de 'startverpakking' heeft opgebruikt, zet u de behandeling voort
met een 'onderhoudsverpakking' met oranje capsules die elk de aanbevolen dosis van 0,92 mg
ozanimod bevatten. U zet de gewone behandeling voort met één capsule van 0,92 mg per dag.
·
Zeposia is bestemd voor oraal gebruik (via de mond).
·
Slik de capsule in zijn geheel door.
·
U kunt de capsule met of zonder voedsel innemen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel van dit middel heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of ga
onmiddellijk naar een ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel en deze bijsluiter mee.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
·
Als u een dosis van dit middel bent vergeten, neem deze dosis dan in zodra u eraan denkt. Als u
de dosis echter de hele dag bent vergeten in te nemen, sla de vergeten dosis dan over en neem de
volgende dosis vervolgens op het gebruikelijke tijdstip in.
·
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
·
Als u een of meer doses vergeet tijdens de eerste 14 dagen van de behandeling, bespreek dan
met uw arts hoe u uw behandeling moet hervatten.

Als u stopt met het innemen van dit middel
·
Stop niet met de inname van dit middel zonder dit eerst met uw arts te bespreken.
·
Bespreek met uw arts hoe u uw behandeling moet hervatten wanneer u met de inname van dit
middel gestopt bent:
-
gedurende 1 dag of meer tijdens de eerste 14 dagen van de behandeling;
-
gedurende meer dan 7 opeenvolgende dagen tussen dag 15 en dag 28 van de behandeling;
-
gedurende meer dan 14 opeenvolgende dagen na dag 28 van de behandeling.
U moet opnieuw starten met de 'startverpakking'.
Zeposia blijft in uw lichaam aanwezig tot 3 maanden nadat u met het gebruik bent gestopt. Uw aantal
witte bloedcellen (aantal lymfocyten) kan tijdens deze periode ook laag blijven en de bijwerkingen die
beschreven staan in deze bijsluiter kunnen nog steeds optreden (zie 'Mogelijke bijwerkingen' in
rubriek 4).
Vertel het uw arts onmiddellijk als u denkt dat uw MS verergert nadat u de behandeling met Zeposia
heeft stopgezet.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.

Ernstige bijwerkingen
Vertel het uw arts of apotheker onmiddellijk als u een van de ernstige bijwerkingen opmerkt die
hieronder vermeld staan:
·
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
- trage hartslag
- urineweginfectie
- verhoging van de bloeddruk
·
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
- allergische reactie ­ een teken hiervan kan huiduitslag zijn.
·
Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
rubriek 2)

Andere bijwerkingen
Vertel het uw arts of apotheker als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
·
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- infecties van neus of neusgaten, neusholte, mond, keel of het strottenhoofd
veroorzaakt door virussen
- laag aantal lymfocyten. Dit zijn een bepaald type witte bloedcellen.
·
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
- ontsteking van de keel (faryngitis)
- luchtweginfectie (teken van een longinfectie)
- herpes zoster (gordelroos)
- herpes simplex of koortsblazen (orale herpes)
- hoofdpijn
- plotselinge daling van de bloeddruk
- zwelling, met name van de enkels en voeten, door het vasthouden van vocht (perifeer
oedeem)
- verhoogde concentratie leverenzymen in bloedonderzoeken (een teken van
leverproblemen) of gele verkleuring van de huid, slijmvliezen of ogen (geelzucht)
- longafwijkingen die ademnood kunnen veroorzaken
·
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
- wazig zien (macula-oedeem)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
·
Bewaren beneden 25 °C.
·
Neem dit geneesmiddel niet in als u merkt dat de verpakking beschadigd is of als het lijkt alsof
ermee geknoeid is.
·
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is ozanimod.
- Zeposia 0,23 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 0,23 mg ozanimod (als hydrochloride).
- Zeposia 0,46 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 0,46 mg ozanimod (als hydrochloride).
- Zeposia 0,92 mg harde capsules
·
De andere stoffen in dit middel zijn
- Inhoud van de capsule:
Microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide,
croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat.
- Omhulsel van de capsule:
Elke capsule van 0,23 mg bevat gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide
(E172), zwart ijzeroxide (E172) en rood ijzeroxide (E172).
Elke capsule van 0,46 mg bevat gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide
(E172), zwart ijzeroxide (E172) en rood ijzeroxide (E172).
Elke capsule van 0,92 mg bevat gelatine, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide
(E172) en rood ijzeroxide (E172).
- Drukinkt: zwart ijzeroxide (E172), schellak (E904), propyleenglycol (E1520),
geconcentreerde ammoniakoplossing (E527), kaliumhydroxide (E525).

Hoe ziet Zeposia eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
·
De Zeposia 0,23 mg harde capsule van 14,3 mm heeft een lichtgrijs, opake (niet-
doorschijnende) dop en een lichtgrijze, opake romp en is bedrukt met 'OZA' op de dop en
'0.23 mg' op de romp in zwarte inkt.
·
De Zeposia 0,46 mg harde capsule van 14,3 mm heeft een oranje, opake (niet-doorschijnende)
dop en een lichtgrijze, opake romp en is bedrukt met 'OZA' op de dop en '0.46 mg' op de romp
in zwarte inkt.
·
De Zeposia 0,92 mg harde capsule van 14,3 mm heeft een oranje, opake (niet-doorschijnende)
dop en een oranje, opake romp en is bedrukt met 'OZA' op de dop en '0.92 mg' op de romp in
zwarte inkt.
Verpakkingsgrootten
·
De startverpakking bestaat uit een mapje met 7 harde capsules: 4 harde capsules van 0,23 mg en
3 harde capsules van 0,46 mg.
·
De onderhoudsverpakking bevat 28 harde capsules van 0,92 mg of 98 harde capsules van
0,92 mg.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland

Fabrikant
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Nederland

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer en bijgewerkte informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar door de QR-code op de
buitenverpakking te scannen met een smartphone. Dezelfde informatie is ook beschikbaar via de
volgende URL: www.zeposia-eu-pil.com.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees