Zoledronic acid actavis 4 mg/5 ml

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een injectieflacon met 5 ml concentraat bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Eén ml concentraat bevat 0,8 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Helder en kleurloos concentraat voor oplossing voor infusie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
-
Preventie van botcomplicaties (pathologische botfracturen, compressie van het ruggenmerg,
radiotherapie of chirurgie van het bot of tumor-geïnduceerde hypercalciëmie) bij volwassen
patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot.
-
Behandeling van volwassen patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Zoledronic acid Actavis dient alleen te worden voorgeschreven en toegediend aan patiënten door
professionele zorgverleners die ervaring hebben met de toediening van intraveneuze bisfosfonaten.
Patiënten die behandeld worden met Zoledronic acid Actavis moeten de patiëntenbijsluiter en de
patiëntenherinneringskaart ontvangen.
Dosering
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting
van het bot
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige
tumoren met aantasting van het bot bedraagt 4 mg zoledroninezuur om de 3 tot 4 weken.
Aan de patiënten moet bovendien dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE
vitamine D worden toegediend.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen voor de preventie van botcomplicaties
moet rekening gehouden worden met het feit dat het behandelingseffect pas na 2-3 maanden optreedt.
Behandeling van TIH
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel 12,0 mg/dl of
3,0 mmol/l) is een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur.
Nierinsufficiëntie
Een behandeling met Zoledronic acid Actavis bij patiënten met TIH die tevens een ernstige
nierinsufficiëntie hebben, mag enkel worden overwogen na beoordeling van de risico's en baten van
een behandeling. In de klinische studies werden patiënten met serumcreatinine >400 micromol/l of
>4,5 mg/dl uitgesloten. Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met TIH met
serumcreatinine <400 micromol/l of <4,5 mg/dl (zie rubriek 4.4).
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting
van het bot:
Wanneer een behandeling met Zoledronic acid Actavis wordt gestart bij patiënten met multipel
myeloom of metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten serumcreatinine en creatinineklaring
(CrCl) worden bepaald. CrCl wordt berekend uitgaande van serumcreatinine met behulp van de
Cockcroft-Gault formule. Zoledronic acid Actavis wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie vóór de start van de therapie, dat voor deze populatie gedefinieerd is als CrCl
<30 ml/min. In klinische studies met zoledroninezuur werden patiënten met serumcreatinine
>265 micromol/l of >3,0 mg/dl uitgesloten.
Bij patiënten met botmetastasen met milde tot matige nierinsufficiëntie vóór de start van de therapie,
dat voor deze populatie gedefinieerd is als CrCl 30­60 ml/min, wordt de dosis Zoledronic acid Actavis
als volgt aanbevolen (zie ook rubriek 4.4):

Basislijn creatinineklaring (ml/min)
Aanbevolen dosis Zoledronic acid Actavis*
>60
4,0 mg zoledroninezuur
50­60
3,5 mg zoledroninezuur *
40­49
3,3 mg zoledroninezuur *
30­39
3,0 mg zoledroninezuur *
* De doses zijn berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg·uur/l) (CrCl=75 ml/min). Er
wordt verwacht dat met de gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie dezelfde AUC
wordt bereikt als bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.
Na de start van de therapie moet serumcreatinine worden gemeten vóór elke dosis Zoledronic acid
Actavis en mag een behandeling niet worden ingesteld als de nierfunctie is verslechterd. In het
klinische onderzoek wordt een verslechtering van de nierfunctie op de volgende manier gedefinieerd:
-
voor patiënten met normale basislijn serumcreatinine (<1,4 mg/dl of <124 micromol/l), een
stijging van 0,5 mg/dl of 44 micromol/l;
-
voor patiënten met abnormale basislijn serumcreatinine (>1,4 mg/dl of >124 micromol/l), een
stijging van 1,0 mg/dl of 88 micromol/l.
In de klinische studies werd de behandeling met zoledroninezuur slechts hervat wanneer de
creatininespiegel was teruggekeerd tot beneden 10 % boven de basislijn (zie rubriek 4.4). De
behandeling met Zoledronic acid Actavis moet worden hervat met dezelfde dosis als die gegeven vóór
de onderbreking van de behandeling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen in de leeftijd van 1 jaar tot 17 jaar
zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er
kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Zoledronic acid Actavis 4 mg/5ml concentraat voor oplossing voor infusie, verder verdund in 100 ml
(zie rubriek 6.6) moet gegeven worden als een enkelvoudige intraveneuze infusie in niet minder dan
15 minuten.
Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie worden gereduceerde zoledroninezuurdoseringen
aanbevolen (zie rubriek 'Dosering' hierboven en rubriek 4.4).
Onttrek een geschikt volume van het nodige concentraat, op de volgende manier:
-
4,4 ml voor 3,5 mg dosis
-
4,1 ml voor 3,3 mg dosis
-
3,8 ml voor 3,0 mg dosis
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
De onttrokken hoeveelheid concentraat moet verder worden verdund in 100 ml steriele 0,9 % g/v
natriumchloride-oplossing of 5 % g/v glucose-oplossing. De dosis moet worden toegediend als een
enkelvoudige intraveneuze infusie en dit mag niet minder dan 15 minuten duren.
Zoledronic acid Actavis mag niet worden gemengd met calcium of met andere infusieoplossingen die
divalente kationen bevatten zoals Ringer's oplossing en moet toegediend worden als een enkelvoudige
intraveneuze oplossing via een afzonderlijke infusielijn.
Patiënten moeten goed gehydrateerd worden gehouden voor en na de toediening van Zoledronic acid
Actavis.

4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere bisfosfonaten of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6)

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten dienen te worden geëvalueerd alvorens Zoledronic acid Actavis wordt toegediend om te
verzekeren dat zij een voldoende hoeveelheid lichaamsvocht hebben.
Het toedienen van teveel vocht dient vermeden te worden bij patiënten met risico op hartfalen.
Standaard aan hypercalciëmie gerelateerde metabole parameters, zoals serumspiegels van calcium,
fosfaat en magnesium dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd na aanvang van de therapie met
Zoledronic acid Actavis. Indien hypocalciëmie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie optreedt, kan een
kortdurende aanvullende behandeling noodzakelijk zijn. Onbehandelde hypercalciëmie-patiënten
vertonen over het algemeen een bepaalde mate van nierinsufficiëntie en daarom dient te worden
overwogen de nierfunctie zorgvuldig te volgen.
Andere producten met zoledroninezuur als werkzame stof zijn beschikbaar voor de indicatie
osteoporose en voor de behandeling van de ziekte van Paget van het bot. Patiënten die behandeld
worden met Zoledronic acid Actavis dienen niet gelijktijdig te worden behandeld met dergelijke
producten of een ander bisfosfonaat, aangezien de gecombineerde effecten van deze stoffen onbekend
zijn.
Nierinsufficiëntie
Patiënten met TIH en met tekenen van verslechtering van de nierfunctie dienen op de gepaste wijze
geëvalueerd te worden, in overweging nemend of de mogelijke voordelen van een behandeling met
Zoledronic acid Actavis opwegen tegen de mogelijke risico's.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties
moet in overweging worden genomen dat het resultaat van de behandeling na 2-3 maanden
waarneembaar is.
Zoledronic acid Actavis, indien gebruikt zoals omschreven in rubriek 4.1 en 4.2, is in verband
gebracht met meldingen van renale disfunctie. Factoren die de kans op verslechtering van de
nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratie, vooraf bestaande nierinsufficiëntie, veelvoudige
geneesmiddelen. Hoewel het risico wordt verkleind door een dosis van 4 mg zoledroninezuur toe te
dienen over een periode van 15 minuten, kan verslechtering van de nierfunctie toch optreden.
Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gerapporteerd bij patiënten
na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur. Verhogingen van
serumcreatinine treden ook op bij sommige patiënten met chronische toediening van zoledroninezuur
in doses aanbevolen voor de preventie van botcomplicaties, hoewel minder frequent.
De serumcreatininespiegels van patiënten moeten worden onderzocht vóór elke dosis Zoledronic acid
Actavis. Bij de start van de behandeling van patiënten met botmetastasen met milde tot matige
nierinsufficiëntie, worden lagere doses zoledroninezuur aanbevolen. Bij patiënten die tekenen
vertonen van verslechterde nierfunctie gedurende de behandeling, mag Zoledronic acid Actavis niet
meer worden toegediend. Zoledronic acid Actavis mag enkel worden hervat wanneer serumcreatinine
terugkeert tot beneden 10 % boven de basislijn. De behandeling met Zoledronic acid Actavis moet
worden hervat met dezelfde dosis als die gegeven vóór de onderbreking van de behandeling.
Met het oog op de mogelijke impact van zoledroninezuur op de nierfunctie, het ontbreken van
klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinisch onderzoek
gedefinieerd als serumcreatinine 400 micromol/l of 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en
265 micromol/l of 3,0 mg/dl voor patiënten met kanker respectievelijk botmetastasen) bij aanvang
en slechts beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij
aanvang (creatinineklaring <30 ml/min), is het gebruik van Zoledronic acid Actavis bij patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie niet aanbevolen.
Leverinsufficiëntie
Gezien het feit dat er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie, kunnen geen specifieke aanbevelingen voor deze patiëntengroep worden gegeven.
Osteonecrose
Osteonecrose van het kaakbeen
Osteonecrose van het kaakbeen (ONK) werd soms gerapporteerd in klinische studies bij patiënten die
met zoledroninezuur behandeld worden. Postmarketing ervaring en de literatuur suggereren een
hogere frequentie van ONJ-rapporten op basis van het type tumor (gevorderde borstkanker, multipel
myeloom). Een studie toonde aan dat ONJ hoger was bij myelomapatiënten in vergelijking met andere
kankers (zie rubriek 5.1).
De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen
open wonden aan het weke weefsel in de mond, met uitzondering van medische noodsituaties. Een
tandheelkundig onderzoek met aangepastegeschikte preventieve tandheelkunde en een individuele
risico-baten-analyse worden aanbevolen voordat de behandeling met bisfosfonaten wordt gestart bij
patiënten met bijkomende risicofactoren.
Met de volgende risicofactoren moet rekening worden gehouden wanneer het risico op het
ontwikkelen van ONK wordt geevalueerd voor een individueel persoon:
- De potentie van het bisfosfonaat (hoger risico voor zeer krachtige verbindingen), de
toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis bisfosfonaat.
- Kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken.
- Gelijktijdige behandelingen: chemotherapie, angiogeneseremmers (zie rubriek 4.5), radiotherapie
aan hoofd en nek, corticosteroïden.
- Ziektegeschiedenis van tandaandoeningen, gebrekkige mondhygiëne, periodontale aandoening,
invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties) en slecht passend kunstgebit
Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met Zoledronic acid Actavis
een goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk
alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van
zweren of wondvocht.
uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van zoledroninezuur.
Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een therapie met bisfosfonaten,
kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren. Voor patiënten bij wie een tandheelkundige
ingreep vereist is, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting van de
behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert.
Het behandelschema voor patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen, moet opgezet
worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die
ervaren is in de behandeling van osteonecrose van het kaakbeen. Tijdelijke onderbreking van de
behandeling met zoledroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en
bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.
Osteonecrose van andere anatomische plaatsen
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in
samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de
uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale
risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van
osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij
wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.
Bijkomend zijn er ook sporadische meldingen van osteonecrose op andere plaatsen, met inbegrip van
de heup en de femur. Dit werd voornamelijk gemeld bij volwassen kankerpatiënten behandeld met
zoledroninezuur.
Pijn van het skeletspierstelsel
Tijdens post-marketing ervaring zijn ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn
gerapporteerd bij patiënten die zoledroninezuur kregen toegediend zoals omschreven in rubriek 4.1 en
4.2. Deze meldingen waren echter weinig frequent. De tijd tot het eerste optreden van symptomen
varieerde van één dag tot verschillende maanden na het starten van de behandeling. Bij de meeste
patiënten trad verlichting van de symptomen op na het stopzetten van de behandeling. Bij een
deelgroep traden de symptomen opnieuw op wanneer zoledroninezuur of een ander bisfosfonaat
opnieuw werd toegediend.
Atypische femurfracturen
Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld,
met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of
korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor
tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma.
Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een
volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend
onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden
onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben
opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele
inschatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij
patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de
patiënt.
Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup
of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op
een onvolledige femurfractuur.
Hypocalciëmie
Hypocalciëmie is gemeld bij patiënten behandeld met zoledroninezuur. Hartritmestoornissen en
neurologische bijwerkingen (waaronder convulsies, hypo-esthesie en tetanie) zijn gemeld secundair
aan gevallen van ernstige hypocalciëmie. Er zijn gevallen van ernstige hypocalciëmie gemeld die
ziekenhuisopname vereisen. In enkele gevallen kan de hypocalciëmie levensbedreigend zijn (zie
rubriek 4.8).
geneesmiddelen die hypocalciëmie veroorzaken, aangezien ze een synergistisch effect kunnen
vertonen, resulterend in een ernstige hypocalciëmie (zie rubriek 4.5). Serum calcium moet worden
bepaald en hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd vóór het starten van de behandeling met
zoledroninezuur. Patiënten moeten voldoende calcium en vitamine D supplementen krijgen.
Hulpstof(fen)
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In klinische studies werd zoledroninezuur, gebruikt zoals omschreven in rubriek 4.1 en 4.2, gelijktijdig
toegediend met veel gebruikte anti-kankermiddelen, diuretica, antibiotica en analgetica, zonder dat
klinisch zichtbare interacties voorkwamen. Zoledroninezuur vertoont geen merkbare binding aan
plasma-eiwitten en remt humane P450 enzymen niet in vitro (zie rubriek 5.2), maar er zijn geen
formele klinische interactiestudies uitgevoerd.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer bisfosfonaten gelijktijdig toegediend worden met
aminoglycosiden, calcitonine of lisdiuretica, aangezien deze stoffen een additief effect kunnen
vertonen, resulterend in een lagere serumcalciumspiegel voor langere periodes dan nodig (zie rubriek
4.4).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Zoledronic acid Actavis samen met andere potentieel
nefrotoxische geneesmiddelen wordt gebruikt. Eveneens zou aandacht moeten worden besteed aan de
mogelijkheid van het ontwikkelen van een hypomagnesiëmie tijdens de behandeling.
Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op renale disfunctie toenemen wanneer Zoledronic
acid Actavis wordt gebruikt in combinatie met thalidomide.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Zoledronic acid Actavis wordt behandeld met anti angiogene
geneesmiddel wanneer een toename van de incidentie van ONK is waargenomen bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen zijn behandeld.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen. Uit
voortplantingsstudies bij dieren met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zoledronic acid Actavis dient niet tijdens de
zwangerschap te worden gebruikt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om
niet zwanger te worden.
Borstvoeding
Het is niet bekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk. Zoledronic acid Actavis is
gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
De mogelijke nadelige effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de ouder- en de F1-
generatie werden onderzocht bij ratten. Dit resulteerde in buitensporige farmacologische effecten
waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan de inhibitie van de metabolisering van
skeletcalcium door deze verbinding, wat resulteert in peripartumhypocalciëmie, een klasseneffect van
bisfosfonaten, dystokie en vroegtijdige beëindiging van de studie. Bijgevolg verhinderden deze
resultaten de bepaling van een blijvend effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij mensen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
het vermogen om machines te bedienen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van
Zoledronic acid Actavis en het besturen van voertuigen en het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Binnen drie dagen na toediening van zoledroninezuur, gebruikt zoals omschreven in rubriek 4.1 en
4.2, werd een acutefasereactie vaak gemeld. De symptomen omvatten botpijn, koorts, vermoeidheid,
artralgie, myalgie,stijfheid en artritis met latere zwelling van de gewrichten. Deze symptomen
verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen (zie beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).
De belangrijke geïdentificeerde risico's met zoledroninezuur binnen de goedgekeurde indicaties zijn:
nierfunctiestoornis, osteonecrose van de kaak, acutefasereactie, hypocalciëmie, atriumfibrillatie,
anafylaxie, interstitiële longziekten. De frequentie van elk van deze geïdentificeerde risico's wordt
weergegeven in Tabel 1.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen, opgesomd in Tabel 1, werden verzameld uit klinische studies en
postmarketingmeldingen, na hoofdzakelijk chronische behandeling met 4 mg zoledroninezuur:

Tabel 1
Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente eerst en met de volgende
definities: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000,
<1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Anemie
Soms:
Trombocytopenie, leukopenie
Zelden:
Pancytopenie

Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Overgevoeligheidsreacties
Zelden:
Angioneurotisch oedeem

Psychische stoornissen
Soms:
Angst, slaapstoornissen
Zelden:
Verwardheid

Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, hypo-
esthesie, hyperesthesie, beven, slaperigheid
Convulsies, hypo-esthesie en tetanie
Zeer zelden:
(secundair aan hypocalciëmie)

Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis
Soms:
Troebel zicht, scleritis en orbitale ontsteking
Zelden:
Uveïtis
Zeer zelden:
Episcleritis

Hartaandoeningen

Soms:
Hypertensie, hypotensie, atriumfibrillatie,
hypotensie leidend tot syncope of
circulatoire collaps
Zelden:
Bradycardie, hartritmestoornissen
(secundair aan hypocalciëmie)

Soms:
Dyspnoe, hoest, bronchoconstrictie
Zelden:
Interstitiële longaandoening

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:
Misselijkheid, braken, verminderde eetlust
Soms:
Diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie,
stomatitis, droge mond

Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Pruritus, rash (inclusief erythemateuze en
maculaire rash), verhoogd zweten

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Botpijn, myalgie, artralgie, algemene pijn
Soms:
Spierspasmen, osteonecrose van de kaak
Zeer zelden:
Osteonecrose van de uitwendige
gehoorgang (bijwerking van de
bisfosfonaatklasse) en van andere
anatomische plaatsen met inbegrip van de
femur en de heup.

Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Nierinsufficiëntie
Soms:
Acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie
Zelden:
Verworven Fanconi-syndroom

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Koorts, griepachtig syndroom (inclusief
vermoeidheid, spierstijfheid, malaise en
flushing)
Soms:
Asthenie, perifeer oedeem, reacties ter
hoogte van de injectieplaats (inclusief pijn,
irritatie, zwelling, verharding), pijn in de
borststreek, gewichtstoename,
anafylactische reactie/shock, netelroos
Zelden:
artritis en zwelling van de gewrichten als
een symptoom van acutefasereactie

Onderzoeken
Zeer vaak:
Hypofosfatemie
Vaak:
Verhoogd creatinine en ureum in het bloed,
hypocalciëmie
Soms:
Hypomagnesiëmie, hypokaliëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypernatriëmie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis
Zoledroninezuur, gebruikt zoals aangegeven in de rubrieken 4.1 en 4.2, is geassocieerd met meldingen
van nierfunctiestoornissen. In een gepoolde analyse van de veiligheidsgegevens van zoledroninezuur
registratie trials voor de preventie van skeletal-gerelateerde gebeurtenissen bij patiënten met
gevorderde kwaadaardige tumoren van het bot, was de frequentie van een verminderde nierfunctie als
bijwerking, ervan verdacht samen te hangen met zoledroninezuur (bijwerkingen) als volgt: multipel
myeloom (3,2%), prostaatkanker (3,1%), borstkanker (4,3%), long-en andere solide tumoren (3,2%).
Factoren die de kans op verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratatie,
vooraf bestaande nierfunctiestoornis, meervoudige cycli van zoledroninezuur of andere bisfosfonaten,
alsook het gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen of het toepassen van een kortere
infusietijd dan de huidig aanbevolen infusietijd. Achteruitgang van de nierfunctie, progressie tot
nierfalen en dialyse zijn gemeld bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg
zoledroninezuur (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose van de kaak
kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals zoledroninezuur
(zie rubriek 4.4). Vele van deze patiënten werden gelijktijdig behandeld met chemotherapie en
corticosteroïden en vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis en het merendeel
van deze gevallen heeft betrekking op kankerpatiënten volgend op een tandextractie of een andere
tandheelkundige ingreep.
Atriumfibrillatie
In één 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde gecontroleerde studie die de werkzaamheid en
de veiligheid van zoledroninezuur 5 mg één keer per jaar onderzocht versus placebo bij de
behandeling van postmenopauzale osteoporose (PMO), was de algemene incidentie van
atriumfibrillatie 2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. Het aantal voorvallen van atriumfibrillatie als ernstige
bijwerking was 1,3% (51 van de 3.862) en 0,6% (22 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk
zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. De onevenwichtigheid waargenomen in deze studie werd
niet waargenomen in andere studies met zoledroninezuur, waaronder die met zoledroninezuur 4 mg
om de 3-4 weken bij kankerpatiënten. Het mechanisme achter deze verhoogde incidentie van
atriumfibrillatie in deze ene studie is niet bekend.
Acutefasereactie
Deze bijwerking bestaat uit een groep symptomen die koorts, myalgie, hoofdpijn, pijn in de
extremiteiten, misselijkheid, braken, diarree, artralgie en artritis met latere zwelling van de gewrichten
omvat. Het begint 3 dagen na de infusie van zoledroninezuur (gebruikt zoals omschreven in rubriek
4.1 en 4.2) en de reactie wordt ook omschreven als 'griepachtige' of 'post-dosis' symptomen.
Atypische femurfracturen
Tijdens post-marketing ervaring werden de volgende reacties gemeld (frequentie zeldzaam):
Atypische subtrochantere en femurschachtfracturen (bijwerking van bisfosfonaatklasse).
Hypocalciëmie-gerelateerde bijwerkingen
Hypocalciëmie is een belangrijk geïdentificeerd risico van zoledronine zuur in de goedgekeurde
indicaties. Op basis van de evaluatie van zowel gevallen in klinische studies als post-marketing
gevallen is er voldoende bewijsmateriaal om een verband tussen de behandeling met zoledroniczuur,
het gerapporteerde voorkomen van hypocalciëmie en de secundaire ontwikkeling van
hartritmestoornissen te ondersteunen. Verder is er bewijs voor een verband tussen hypocalciëmie en
secundaire neurologische verschijnselen die werden gemeld in deze gevallen, met inbegrip van
convulsies, hypo-esthesie en tetanie (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
De klinische ervaring met acute overdosering van zoledroninezuur is beperkt. Er is melding gedaan
van onbedoelde toediening van doses tot 48 mg zoledroninezuur. Patiënten die hogere doses dan
aanbevolen (zie rubriek 4.2) toegediend hebben gekregen, dienen zorgvuldig geobserveerd te worden,
aangezien verslechtering van de nierfunctie (waaronder nierfalen) en afwijkingen van
serumelektrolyten (waaronder calcium, fosfor en magnesium) zijn waargenomen. In het geval van
hypocalciëmie moeten, indien klinisch geïndiceerd, infusen met calciumgluconaat worden toegediend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot. Het is
een remmer van de osteoclastische botresorptie.
De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor
gemineraliseerd bot, maar het precieze moleculaire mechanisme dat leidt tot de remming van de
osteoclastische activiteit is nog niet duidelijk. In langetermijn dierproeven remt zoledroninezuur de
botresorptie zonder de vorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen van het bot negatief te
beïnvloeden.
Bovenop het feit dat zoledroninezuur een krachtige remmer van de botresorptie is, bezit het ook
meerdere antitumorale eigenschappen die kunnen bijdragen tot zijn algehele werkzaamheid in de
behandeling van botmetastasen. De volgende eigenschappen zijn aangetoond in pre-klinische studies:
-
In vivo: Inhibitie van de osteoclastische botresorptie waardoor de micro-omgeving van het
beenmerg wijzigt, waardoor het minder gunstig wordt voor tumorcelgroei, anti-angiogene
activiteit en pijnstillende activiteit.
-
In vitro: Inhibitie van de osteoblastische proliferatie, directe cytostatische en pro-apoptotische
activiteit op tumorcellen, synergetisch cytostatisch effect met andere anti-
kankergeneesmiddelen, anti-adhesie/invasie-activiteit.
Resultaten van klinische studies van de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde,
kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot
In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd zoledroninezuur 4 mg
vergeleken met placebo voor de preventie van botcomplicaties (SRE's) bij patiënten met
prostaatkanker. Zoledroninezuur 4 mg verminderde op significante wijze het aantal patiënten die ten
minste één botcomplicatie meemaakten, vertraagde de mediane tijd tot het eerste SRE met
>5 maanden en verminderde de jaarlijkse incidentie van complicaties per patiënt ­ morbiditeitscijfer
m.b.t. botcomplicaties. 'Multiple event'-analyse toonde een risicoreductie van 36 % aan voor het
ontwikkelen van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo. De
patiënten die zoledroninezuur 4 mg kregen toegediend, rapporteerden minder toename van pijn, dan de
patiënten behandeld met placebo. Dit verschil bereikte significantie op maand 3, 9, 21 en 24. Er waren
minder zoledroninezuur 4 mg-patiënten die te lijden hadden van pathologische botfracturen. De
effecten van een behandeling waren minder uitgesproken bij patiënten met blastische laesies.
Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid zijn samengevat in Tabel 2.
In een tweede studie, met betrekking tot andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker,
verminderde zoledroninezuur 4 mg op significante wijze het aantal patiënten met een SRE, vertraagde
het de mediane tijd tot het eerste SRE met >2 maanden en verminderde het het morbiditeitscijfer m.b.t.
botcomplicaties. 'Multiple event'-analyse toonde een risicoreductie van 30,7 % aan voor het
ontwikkelen van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo.
Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid zijn samengevat in Tabel 3.

Tabel 2: Werkzaamheidsresultaten (patiënten met prostaatkanker die hormoontherapie krijgen)
Alle SRE's (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
zoledroninezuur Placebo zoledroninezuur Placebo zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
214
208
214
208
214
208
Gedeelte van
patiënten met
38
49
17
25
26
33
SRE's (%)
p-waarde
0,028
0,052
0,119
Mediane tijd tot
SRE (dagen)
488
321
NB
NB
NB
640
p-waarde
0,009
0,020
0,055
m.b.t.
0,77
1,47
0,20
0,45
0,42
0,89
botcomplicaties
p-waarde
0,005
0,023
0,060
Risicoreductie
van lijden aan
'multiple
36
-
NVT
NVT
NVT
NVT
events'** (%)
p-waarde
0,002
NVT
NVT
*
Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing

Tabel 3:
Werkzaamheidsresultaten (andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker)

Alle SRE's (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
zoledroninezuur Placebo zoledroninezuur
Placebo zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
257
250
257
250
257
250
Gedeelte van
patiënten met
39
48
16
22
29
34
SRE's (%)
p-waarde
0,039
0,064
0,173
Mediane tijd tot
SRE (dagen)
236
155
NB
NB
424
307
p-waarde
0,009
0,020
0,079
Morbiditeitscijfer
m.b.t.
1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
botcomplicaties
p-waarde
0,012
0,066
0,099
Risicoreductie
van lijden aan
'multiple
30,7
-
NVT
NVT
NVT
NVT
events'** (%)
p-waarde
0,003
NVT
NVT
*
Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
In een derde gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie werden 4 mg zoledroninezuur en
pamidronaat 90 mg elke 3 tot 4 weken vergeleken bij patiënten met multipel myeloom of borstkanker
met ten minste één botlaesie. De resultaten toonden aan dat 4 mg zoledroninezuur een werkzaamheid
had vergelijkbaar met die van 90 mg pamidronaat in de preventie van SRE's. De 'multiple event'-
analyse toonde een significante risicoreductie van 16 % aan bij patiënten behandeld met 4 mg
zoledroninezuur vergeleken met patiënten behandeld met pamidronaat. Resultaten met betrekking tot
de werkzaamheid zijn samengevat in Tabel 4.

Tabel 4:
Werkzaamheidsresultaten (patiënten met borstkanker en multipel myeloom)
Alle SRE's (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
zoledroninezuur
Pam
zoledroninezuur
Pam
zoledroninezuur
Pam
4 mg
90 mg
4 mg
90 mg
4 mg
90 mg
561
555
561
555
561
555
Gedeelte van
patiënten met
48
52
37
39
19
24
SRE's (%)
p-waarde
0,198
0,653
0,037
Mediane tijd tot
SRE (dagen)
376
356
NB
714
NB
NB
p-waarde
0,151
0,672
0,026
Morbiditeitscijfer
m.b.t.
1,04
1,39
0,53
0,60
0,47
0,71
botcomplicaties
p-waarde
0,084
0,614
0,015
Risicoreductie
van lijden aan
'multiple
16
-
NVT
NVT
NVT
NVT
events'** (%)
p-waarde
0,030
NVT
NVT
*
Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
Zoledroninezuur 4 mg is eveneens onderzocht in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-
gecontroleerd onderzoek bij 228 patiënten met gedocumenteerde botmetastasen als gevolg van
borstkanker, om het effect van 4 mg zoledroninezuur op de botcomplicatie (SRE) rate ratio te
evalueren, berekend als het totale aantal SRE's (exclusief hypercalciëmie en gecorrigeerd voor
voorafgaande fractuur), gedeeld door de totale risicoperiode. Patiënten kregen ofwel 4 mg
zoledroninezuur ofwel placebo iedere vier weken gedurende een jaar toegediend. Patiënten waren
gelijkmatig verdeeld tussen de groepen behandeld met zoledroninezuur en placebo.
De SRE rate (gebeurtenissen/persoonsjaar) was 0,628 voor zoledroninezuur en 1,096 voor placebo. De
proportie patiënten met minstens één SRE (exclusief hypercalciëmie) was 29,8 % in de met
zoledroninezuur behandelde groep versus 49,6 % in de placebogroep (p=0,003). Mediane tijd tot begin
van het eerste SRE werd niet bereikt in de arm met zoledroninezuur aan het eind van het onderzoek en
was significant verlengd in vergelijking met placebo (p=0,007). Zoledroninezuur 4 mg verminderde
het risico op SRE's met 41 % in een 'multiple event' analyse (risk ratio=0,59, p=0,019) in vergelijking
met placebo.
In de met zoledroninezuur behandelde groep werd een statistisch significante verbetering in pijnscores
(door gebruik te maken van de 'Brief Pain Inventory', BPI) waargenomen na 4 weken en bij ieder
volgend tijdstip gedurende de studie, wanneer dit met placebo werd vergeleken (Afbeelding 1). De
pijnscore voor zoledroninezuur was consistent lager dan de uitgangswaarde en de pijnreductie ging
samen met een trend tot verminderde analgesiescore.

significante verschil en worden gemarkeerd (*p<0,05) bij vergelijkingen tussen de behandelingen
(4 mg zoledroninezuur vs. placebo).

Placebo
.
Zoledronic
id A t i
e
r
i
n
g vs
r
a
nd aarde
w
e
l
d
e
ve
i
dd tgangs
m ui
B
P
I
ge
Tijdsverloop van de studie (weken)
CZOL446EUS122/SWOG studie
Het primaire doel van deze observationele studie was het schatten van de cumulatieve incidentie van
osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) na 3 jaar, bij kankerpatiënten met botmetastasen die met
zoledroninezuur behandeld worden. De osteoclast-remmingstherapie, andere kankerbehandeling en
tandheelkundige zorg werden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om op de beste manier de
academische en niet-academische zorg te vertegenwoordigen. Een tandheelkundige controle bij de
start van de behandeling was aanbevolen maar was niet verplicht.
Van de 3491 evalueerbare patiënten werden 87 gevallen van ONJ-diagnose bevestigd. De algemene
cumulatieve schatting van de incidentie van bevestigde ONJ na 3 jaar was 2,8% (95% CI: 2,3-3,5%).
De percentages bedroegen 0,8% na 1 jaar en 2,0% na 2 jaar. De percentages na 3 jaar waren het hoogst
bij de myeloompatiënten (4,3%) en het laagst bij patiënten met borstkanker (2,4%). Er waren
statistisch significant meer gevallen van bevestigde ONJ bij patiënten met multipel myeloom (p=0,03)
dan bij andere kankers samen.
Klinische studieresultaten in de behandeling van TIH
Klinische studies bij tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) toonden aan dat het effect van
zoledroninezuur gekarakteriseerd wordt door dalingen in de serumcalciumspiegel en de urinaire
calciumexcretie. In Fase I (dosisbepalende) studies bij patiënten met milde tot matige tumor-
geïnduceerde hypercalciëmie (TIH), bevonden de geteste effectieve doses zich in het bereik van
ongeveer 1,2-2,5 mg.
Om de effecten van 4 mg zoledroninezuur versus pamidronaat 90 mg te evalueren werden de
resultaten van twee belangrijke, in verscheidene centra uitgevoerde studies bij patiënten met TIH
gecombineerd in een vooraf geplande analyse. Er was een snellere normalisatie van de gecorrigeerde
serumcalciumspiegel op dag 4 voor 8 mg zoledroninezuur en op dag 7 voor 4 mg en 8 mg
zoledroninezuur. De volgende responspercentages werden waargenomen:

Tabel 5: Gedeelte van patiënten met een volledige respons per dag in de gecombineerde TIH-studies
Dag 4
Dag 7
Dag 10
Zoledroninezuur 4 mg
45,3 % (p=0,104)
82,6 % (p=0,005)*
88,4 % (p=0,002)*
(N=86)
Zoledroninezuur 8 mg
55,6 % (p=0,021)*
83,3 % (p=0,010)*
86,7 % (p=0,015)*
(N=90)
Pamidronaat 90 mg (N=99)
33,3 %
63,6 %
69,7 %
*p-waarden vergeleken met pamidronaat.
De mediane tijd tot normocalciëmie was 4 dagen. De mediane tijd tot terugval (opnieuw stijgen van
albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel 2,9 mmol/l) was 30 tot 40 dagen voor de groepen
behandeld met zoledroninezuur tegenover 17 dagen voor die groepen behandeld met pamidronaat
90 mg (p-waarden: 0,001 voor 4 mg en 0,007 voor 8 mg zoledroninezuur). Er waren geen statistisch
significante verschillen tussen de twee zoledroninezuurdoses.
In klinische studies werden 69 patiënten die terugvielen of refractair waren voor de initiële
behandeling (zoledroninezuur 4 mg, 8 mg of pamidronaat 90 mg), herbehandeld met 8 mg
zoledroninezuur. Het responspercentage bij deze patiënten bedroeg ongeveer 52 %. Aangezien deze
patiënten enkel met de 8 mg dosis herbehandeld werden, zijn er geen gegevens die een vergelijking
met de 4mg-dosis zoledroninezuur toelaten.
In klinische studies bij patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) was het algemeen
veiligheidsprofiel bij alle drie de behandelingsgroepen (zoledroninezuur 4 en 8 mg en pamidronaat
90 mg) gelijksoortig wat betreft type en ernst.
Pediatrische patiënten
Resultaten van klinische studies voor de behandeling van ernstige osteogenesis imperfecta bij
pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar
De effecten van intraveneus zoledroninezuur bij de behandeling van pediatrische patiënten (1 tot
17 jaar oud) met ernstige osteogenesis imperfecta (type I, III en IV) werden vergeleken met
intraveneus pamidronaat in één internationale, multi-centrische, gerandomiseerde open-label studie
met respectievelijk 74 en 76 patiënten in elke behandelinggroep. De behandelingperiode in de studie
was 12 maanden, voorafgegaan door een screening-periode van 4 tot 9 weken gedurende welke
vitamine D en elementaire calciumsupplementen werden ingenomen gedurende minstens 2 weken. In
het klinische programma kregen patiënten van 1 tot <3 jaar oud elke 3 maanden 0,025 mg/kg
zoledroninezuur (tot een maximale enkelvoudige dosis van 0,35 mg). Patiënten van 3 tot 17 jaar
kregen elke 3 maanden 0,05 mg/kg zoledroninezuur (tot een maximale enkelvoudige dosis van
0,83 mg). Een uitbreidingsstudie werd uitgevoerd om de algemene veiligheid en de veiligheid met
betrekking tot de nieren op de lange termijn te evalueren in geval van een- of tweemaal per jaar
zoledroninezuur gedurende de 12-maanden verlengde behandeling bij kinderen die in de hoofdstudie
één jaar behandeling met zoledroninezuur of pamidronaat afgemaakt hadden.
Het primaire eindpunt van de studie was de procentuele verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde van de minerale botdichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom na 12 maanden
behandeling. Het geschatte effect van de behandeling op de BMD was vergelijkbaar, maar de opzet
van de studie was niet voldoende robuust om niet-inferieure werkzaamheid aan te tonen voor
zoledroninezuur. Er was in het bijzonder geen duidelijk bewijs van werkzaamheid betreffende de
incidentie van breuken of pijn. Breuken van de lange beenderen in de onderste ledematen werden als
bijwerking gemeld bij ongeveer 24 % (femur) en 14 % (tibia) van de met zoledroninezuur behandelde
patiënten versus 12 % en 5 % van de met pamidronaat behandelde patiënten met ernstige osteogenesis
imperfecta, onafhankelijk van het type van de aandoening en het oorzakelijke verband. De totale
incidentie van breuken was echter vergelijkbaar voor de patiënten behandeld met zoledroninezuur of
met pamidronaat: 43 % (32/74) versus 41 % (31/76). De interpretatie van het risico op breuken is niet
eenduidig omdat bij patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta breuken vaak voorkomen als
gevolg van het ziekteproces.
Het soort bijwerkingen dat in deze populatie werd waargenomen was vergelijkbaar met de
het bot aangetast is (zie rubriek 4.8). De bijwerkingen, gerangschikt naar frequentie, zijn weergegeven
in Tabel 6. De volgende algemeen overeengekomen classificatie wordt gebruikt: zeer vaak (1/10);
vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer zelden
(<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 6: Bijwerkingen waargenomen bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta1
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn

Hartaandoeningen
Vaak:
Tachycardie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis

Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Braken, misselijkheid
Vaak:
Buikpijn

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Pijn in de ledematen, artralgie,
skeletspierpijn

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Pyrexie, vermoeidheid
Vaak:
Acutefasereactie, pijn

Onderzoeken
Zeer vaak:
Hypocalciëmie
Vaak:
Hypofosfatemie
1 Bijwerkingen waarvan de frequentie lager is dan 5 % werden medisch geëvalueerd en er werd
aangetoond dat deze overeenkomen met het uitgebreid gedocumenteerde veiligheidsprofiel van
zoledroninezuur zoals omschreven in rubriek 4.1 en 4.2 (zie rubriek 4.8)
Bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta lijkt zoledroninezuur, in vergelijking
met pamidronaat, geassocieerd te zijn met een meer uitgesproken risico op acutefasereactie,
hypocalciëmie en onverklaarde tachycardie. Dit verschil nam echter af na volgende infusies.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentieproduct dat zoledroninezuur bevat in
alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van tumor-geïnduceerde
hypercalciëmie en de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige
tumoren met aantasting van het bot (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Eenmalige en herhaalde 5- en 15-minuten durende infusen van 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij
64 patiënten met botmetastasen leverden de volgende farmacokinetische gegevens op, die
dosisonafhankelijk bleken te zijn.
Na starten van het zoledroninezuurinfuus steeg de plasmaconcentratie van zoledroninezuur snel, een
piek bereikend aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle daling tot <10 % van de
piek na 4 uur en <1 % van de piek na 24 uur, gevolgd door een verlengde periode van zeer lage
concentraties die 0,1 % van de piek niet overschrijden en dit tot vóór het tweede infuus van
zoledroninezuur op dag 28.
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt via een trifasisch proces geëlimineerd: een snel
bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½ 0,24 en t½ 1,87 uur,
gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van t½ 146 uur. Er
trad geen accumulatie van zoledroninezuur in het plasma op na herhaalde toediening van doses elke
uitgescheiden. Gedurende de eerste 24 uur wordt 39 ± 16 % van de toegediende dosis teruggevonden
in de urine, terwijl het restant voornamelijk aan het botweefsel is gebonden. Uit het botweefsel wordt
het zeer langzaam terug in de systemische circulatie afgegeven en vindt eliminatie plaats via de nier.
De totale lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis en niet beïnvloed door
geslacht, leeftijd, ras en lichaamsgewicht. Verhogen van de infusietijd van 5 naar 15 minuten
veroorzaakte een daling van 30 % van de zoledroninezuurconcentratie bij het einde van de infusie,
maar had geen invloed op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd curve.
De variabiliteit tussen patiënten in farmacokinetische parameters voor zoledroninezuur was hoog, net
zoals waargenomen is met andere bisfosfonaten.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor zoledroninezuur beschikbaar in patiënten met
hypercalciëmie of met leverinsufficiëntie. Zoledroninezuur remt in vitro geen menselijke P450
enzymen en vertoont geen biotransformatie; in dierproeven werd <3 % van de toegediende dosis
teruggevonden in de feces, wat suggereert dat de leverfunctie geen rol van betekenis speelt in de
farmacokinetiek van zoledroninezuur.
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring. De renale klaring
vertegenwoordigde 75 ± 33 % van de creatinineklaring, die een gemiddelde vertoonde van
84 ± 29 ml/min (bereik 22 tot 143 ml/min) in de 64 bestudeerde kankerpatiënten. Populatieanalyse
toonde aan dat voor een patiënt met een creatinineklaring van 20 ml/min (ernstige nierinsufficiëntie)
of 50 ml/min (matige insufficiëntie), de overeenkomstige voorspelde klaring van zoledroninezuur
respectievelijk 37 % of 72 % zou bedragen van die van een patiënt met een creatinineklaring van
84 ml/min. Slechts beperkte farmacokinetische gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring <30 ml/min) zijn beschikbaar.
In een in-vitro-studie zoledronine zuur vertoonde een lage affiniteit voor de cellulaire componenten
van humaan bloed, met een gemiddelde bloed tot plasma concentratie ratio van 0,59 in een
concentratiebereik van 30 ng/ml tot 5000 ng/ml. De plasma-eiwitbinding is laag, waarbij de
ongebonden fractie varieert van 60% bij 2 ng/ml tot 77% bij 2000 ng/ml zoledroninezuur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen met ernstige osteogenesis imperfecta wijzen erop
dat de farmacokinetiek van zoledroninezuur bij kinderen van 3 tot 17 jaar vergelijkbaar is met die bij
volwassenen bij een vergelijkbare dosis in mg/kg. Leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht en
creatinineklaring lijken geen effect te hebben op de systemische blootstelling aan zoledroninezuur.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit
De hoogste niet-letale enkelvoudige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht in muizen en
0,6 mg/kg in ratten.
Sub-chronische en chronische toxiciteit
Toediening van doses tot 0,02 mg/kg per dag gedurende 4 weken werd goed verdragen bij
respectievelijk subcutane toediening bij ratten en intraveneuze toediening bij honden. Toediening van
0,001 mg/kg/dag subcutaan in ratten en 0,005 mg/kg intraveneus eens om de 2 tot 3 dagen in honden
tot 52 weken werd eveneens goed verdragen.
De meest voorkomende bevinding bij studies met meervoudige dosis bestond uit vermeerderde
primaire spongiosa in de metafyses van lange beenderen van groeiende dieren bij bijna alle doses;
deze bevinding weerspiegelde de farmacologische anti-resorptieve activiteit van de stof.
De veiligheidsmarges met betrekking tot de renale effecten waren klein in de parenterale langetermijn-
dierstudies met meervoudige dosis, maar de cumulatieve "no adverse event levels" (NOAELs) in de
0,6 mg/kg/dag) toonden geen renaal effect aan bij doses equivalent aan of hoger dan de hoogst
bedoelde therapeutische dosis bij de mens. Herhaalde toediening op langere termijn bij doses die
overeenkomen met de hoogst bedoelde therapeutische dosis van zoledroninezuur bij de mens,
veroorzaakten toxicologische effecten in andere organen met inbegrip van het maagdarmkanaal, de
lever, de milt en de longen en op plaatsen van de intraveneuze injectie.
Reproductietoxiciteit
Zoledroninezuur was teratogeen bij de rat bij subcutane doses 0,2 mg/kg. Hoewel geen
teratogeniciteit noch foetotoxiciteit werd waargenomen bij konijnen, werd wel toxiciteit bij het
moederdier waargenomen. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01 mg/kg
lichaamsgewicht) die werd getest bij de rat.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel
Zoledroninezuur was niet mutageen in de mutageniciteitstesten die werden uitgevoerd;
carcinogeniciteitstesten gaven geen enkele aanwijzing voor een carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Natriumcitraat
Water voor injectie

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden, moet Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml concentraat
voor oplossing voor infusie verdund worden met een 0,9 % g/v natriumchloride- of met een 5 % g/v
glucose-oplossing.
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met calcium- of andere divalente kationen bevattende
infuusoplossingen, zoals een Ringer's lactaat-oplossing en moet worden toegediend als afzonderlijke
intraveneuze oplossing via een aparte infuuslijn.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na verdunning:
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C-8°C en bij
25°C na verdunning in 100 ml 0,9% w/v natriumchloride-oplossing of 100 ml 5% w/v glucose. Vanuit
microbiologisch standpunt moet de oplossing voor infusie onmiddellijk na verdunnen gebruikt
worden. Indien ze niet direct gebruikt wordt, zijn de duur en de omstandigheden van de bewaring
voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaal niet
meer dan 24 uur bij 2°C ­ 8°C bedragen. Indien de oplossing gekoeld is dan moet vervolgens de
oplossing vóór toediening op kamertemperatuur gebracht worden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van Zolendronic acid Actavis na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml concentraat in een plastic flacon gemaakt van helder, kleurloos olefine polymeer gesloten met
plastic flip-off gedeelte.
Verpakkingsgrootten: 1, 4 of 10 flacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Vóór toediening moet 5 ml concentraat uit één flacon of het volume concentraat, onttrokken zoals
vereist, verder verdund worden met 100 ml calcium-vrije infuusoplossing (0,9 % g/v natriumchloride-
of 5 % g/v glucose-oplossing).
Aanvullende informatie over de hantering van Zoledronic acid Actavis, met inbegrip van richtlijnen
voor de bereiding van gereduceerde doses, wordt weergegeven in rubriek 4.2.
Aseptische technieken moeten worden toegepast gedurende de bereiding van de infusie. Uitsluitend
voor eenmalig gebruik.
Er mag uitsluitend een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring gebruikt worden.
Gezondheidszorgmedewerkers wordt aangeraden om ongebruikt Zoledronic acid Actavis niet via het
afvalwater weg te gooien.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
IJsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/759/001
EU/1/12/759/002
EU/1/12/759/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 april 2012.
Datum van laatste verlenging: 09 december 2016
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERINGEN EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Actavis Italy S.p.A
Via Pasteur, 10
20014 Nerviano (MI)
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERINGEN EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vergunninghouder zal voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen indienen,
overeenkomstig de vereisten zoals vermeld in de lijst met Europese referentiedata (EURD-lijst),
waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de
RMP-aanpassing samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.

Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat de patiëntenherinneringskaart over osteonecrose van het
kaakbeen geïmplementeerd is.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING


VOUWDOOS VOOR FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén flacon bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1x5 ml flacon
4x5 ml flacon
10x5 ml flacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik na verdunning.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na verdunning: zie bijsluiter
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
IJsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/759/001
1 flacon
EU/1/12/759/002
4 flacons
EU/1/12/759/003
10 flacons
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
Niet van toepassing.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC {nummer} [productcode]
SN {nummer} [serienummer]
NN {nummer} [nationaal vergoedings- of nationaal identificatienummer]>
<Niet van toepassing.>

WORDEN VERMELD

ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml steriel concentraat
zoledroninezuur
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Verdunnen voor gebruik
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
4 mg/5 ml
6.
OVERIGE
[Actavis logo]

B. BIJSLUITER

Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
zoledroninezuur

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zoledronic acid Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u Zoledronic acid Actavis niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig
mee zijn?
3.
Hoe wordt Zoledronic acid Actavis gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u Zoledronic acid Actavis?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zoledronic acid Actavis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Het werkzame stof van Zoledronic acid Actavis is zoledroninezuur, dat behoort tot een groep van
stoffen die bisfosfonaten genoemd worden. Zoledroninezuur werkt door aan het bot te binden en de
snelheid van botverandering te wijzigen. Het wordt gebruikt:
·
om botcomplicaties te voorkomen, bv. breuken, bij volwassen patiënten met botmetastasen
(uitzaaiingen van kanker van de oorspronkelijke plaats naar het bot).
·
om bij volwassen patiënten
de hoeveelheid calcium in het bloed te verlagen wanneer deze te
hoog is ten gevolge van de aanwezigheid van een tumor. Tumoren kunnen de normale
botverandering zodanig versnellen dat het vrijkomen van calcium uit het bot wordt verhoogd.
Deze aandoening is bekend als tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
2.
Wanneer mag u Zoledronic acid Actavis niet toegediend krijgen of moet u er extra
voorzichtig mee zijn?
Volg zorgvuldig alle instructies die uw arts u geeft op.
Uw arts zal bloedtesten uitvoeren voordat u start met een behandeling met Zoledronic acid Actavis en
hij/zij zal uw reactie op de behandeling op regelmatige tijdstippen evalueren.

Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
- U bent allergisch voor bisfosfonaten (de groep van stoffen waartoe Zoledronic acid Actavis
behoort) of voor een van de andere stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
- U geeft borstvoeding.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend krijgt:
- als u een
nierprobleem heeft of heeft gehad
- als u
pijn, zwelling of gevoelloosheid aan het kaakbeen, een gevoel van een 'zware kaak' of
een loskomende tand heeft of heeft gehad. Uw arts kan u een tandheelkundig onderzoek
aanraden voordat u de behandeling met Zoledronic acid Actavis begint
- als u onder
tandheelkundige behandeling bent of een tandheelkundige ingreep zal ondergaan,
informeer dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Zoledronic acid Actavis en informeer uw
Terwijl u behandeld wordt met Zoledronic acid Actavis, moet u een goede mondhygiëne aanhouden
(waaronder regelmatig tanden poetsen) en moet uw gebit regelmatig worden gecontroleerd.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts en tandarts als u problemen ervaart met uw mond of tanden
zoals losse tanden, pijn of zwelling, of het niet genezen van zweren of wondvocht, aangezien dit
tekenen kunnen zijn van een aandoening genaamd osteonecrose van het kaakbeen.
Patiënten die met chemotherapie en/of radiotherapie behandeld worden, die steroïden innemen, die
tandheelkundige operaties ondergaan, die geen routine tandheelkundige verzorging krijgen, die
tandvleesaandoeningen hebben, die roken, of die vroeger met een bisfosfonaat behandeld werden (als
behandeling of preventie van botaandoeningen), kunnen een hoger risico lopen op osteonecrose van
het kaakbeen.

Verlaagde hoeveelheden calcium in het bloed (hypocalciëmie), soms leidend tot spierkrampen, droge
huid, branderig gevoel, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met zoledroninezuur.
Onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen), epileptische aanvallen, spasme en spiertrekkingen
(tetanie) zijn gemeld als gevolg van ernstige hypocalciëmie. In sommige gevallen kan de
hypocalciëmie levensbedreigend zijn. Als een van deze verschijnselen op u van toepassing is, vertel
dit dan onmiddellijk aan uw arts. Indien u al hypocalciëmie heeft, moet dit eerst gecorrigeerd worden
voordat u de eerste dosis Zoledronic acid Actavis krijgt. U zal voldoende calcium en vitamine D
supplementen krijgen.

Patiënten van 65 jaar en ouder
Zoledronic acid Actavis kan aan personen van 65 jaar en ouder worden toegediend. Er zijn geen
aanwijzingen dat bijkomende voorzorgsmaatregelen nodig zouden zijn.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Zoledronic acid Actavis wordt niet aanbevolen bij jongeren en kinderen jonger dan
18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zoledronic acid Actavis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts. Het is in het bijzonder belangrijk dat u uw arts informeert als u ook de volgende geneesmiddelen
neemt:
­
Aminoglycosiden (geneesmiddelen die gebruikt worden om zware infecties te behandelen),
calcitonine (een type geneesmiddel voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose en
hypercalciëmie), lisdiuretica (een type geneesmiddel voor de behandeling van hoge bloeddruk
of oedeem) of andere calciumverlagende geneesmiddelen, aangezien de combinatie hiervan met
bisfosfonaten ervoor kan zorgen dat de hoeveelheid calcium in het bloed te laag wordt.
­
Thalidomide (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om een bepaalde vorm van bloedkanker die
het bot treft, te behandelen) of andere geneesmiddelen gebruikt waarvan bekend is dat ze
schadelijk kunnen zijn voor de nieren.
­
Andere geneesmiddelen die ook zoledroninezuur bevatten en gebruikt wordt om botontkalking
en andere aandoeningen van het bot die geen kanker zijn, te behandelen) of enig ander
bisfosfonaat, omdat het samengevoegd effect van deze geneesmiddelen wanneer ze samen met
Zoledronic acid Actavis worden genomen, niet bekend is.
­
Anti-angiogene geneesmiddelen (gebruikt om kanker te behandelen), aangezien de combinatie
van deze met zoledroninezuur in verband gebracht is met een verhoogd risico op osteonecrose
van de kaak (ONK).

Zwangerschap en borstvoeding
U mag Zoledronic acid Actavis niet toegediend krijgen als u zwanger bent. Informeer uw arts als u
zwanger bent of als u denkt zwanger te zijn.

Bent u zwanger of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel
gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn zeer zeldzame gevallen van sufheid en slaperigheid geweest met het gebruik van
zoledroninezuur. U dient daarom voorzichtig te zijn bij het rijden, het gebruiken van machines of het
uitvoeren van andere taken waarvoor de volledige aandacht nodig is.

Zoledronic acid Actavis bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe wordt Zoledronic acid Actavis gebruikt?
­
Zoledronic acid Actavis mag uitsluitend worden toegediend door gezondheidszorgmedewerkers
die getraind zijn voor de intraveneuze (via een ader) toediening van bisfosfonaten.
­
Uw arts zal u aanraden om genoeg water te drinken vóór elke behandeling om uitdroging te
voorkomen.
­
Volg zorgvuldig alle andere instructies op die uw arts, apotheker of verpleegkundige u geeft.

Hoeveel Zoledronic acid Actavis wordt er toegediend?
­
De gewoonlijk toegediende enkelvoudige dosis bedraagt 4 mg.
­
Indien u een nierprobleem heeft, zal uw arts u een lagere dosis geven, afhankelijk van de ernst
van uw nierprobleem.

Hoe vaak wordt Zoledronic acid Actavis toegediend?
­
Als u wordt behandeld voor het voorkomen van botcomplicaties ten gevolge van uitzaaiingen in
het bot, zal u elke drie tot vier weken één infusie van Zoledronic acid Actavis toegediend
krijgen.
­
Als u wordt behandeld om de hoeveelheid calcium in uw bloed te verminderen, zal u
gewoonlijk slechts één infusie van Zoledronic acid Actavis toegediend krijgen.

Hoe wordt Zoledronic acid Actavis toegediend?
­
Zoledronic acid Actavis wordt toegediend als een druppelinfuus in een ader gedurende minstens
15 minuten en moet worden toegediend als een afzonderlijke oplossing die via een aparte
infuuslijn in een ader (intraveneus) wordt toegediend.
Aan patiënten bij wie de calciumbloedspiegels niet te hoog zijn, zullen ook dagelijkse aanvullende
doses calcium en vitamine D worden voorgeschreven.

Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Indien u hogere doses toegediend heeft gekregen dan aanbevolen, moet u zorgvuldig door uw arts
gecontroleerd worden. De reden hiervoor is dat er bij u serumelektrolytenafwijkingen (bijv. een
afwijkende calcium-, fosfor- en magnesiumspiegel) en/of veranderingen in de nierfunctie, waaronder
ernstige nierstoornis, kunnen ontstaan. Indien uw calciumspiegel te laag wordt, kan het nodig zijn dat
u via een infuus extra calcium toegediend moet krijgen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meest voorkomende bijwerkingen zijn gewoonlijk mild van aard en zullen
vermoedelijk na een korte tijd verdwijnen.

Vaak (komt voor bij maximaal 1 op de 10 mensen):
­
ernstige nierproblemen (deze zullen gewoonlijk met bepaalde bloedtesten vastgesteld worden
door uw arts)
­
laag calciumgehalte in het bloed

Soms (komt voor bij maximaal 1 op de 100 mensen):
­
pijn in de mond, aan de tanden en/of aan de kaak, zwelling of niet genezende pijnlijke plekken
in de mond of kaak, wondvocht, verdoofd of zwaar gevoel in de kaak of het los gaan zitten van
een tand. Dit kunnen tekenen zijn van botschade aan de kaak (osteonecrose). Vertel het
onmiddellijk aan uw arts en uw tandarts wanneer u dergelijke symptomen ervaart terwijl u
behandeld wordt met Zoledronic acid Actavis of na stopzetting van de behandeling.
­
onregelmatig hartritme (boezemfibrillatie) werd waargenomen bij patiënten die zoledroninezuur
kregen tegen botontkalking na de overgang. Het is op dit ogenblik niet duidelijk of
zoledroninezuur dit onregelmatige hartritme veroorzaakt, maar u moet het aan uw arts melden
indien u dergelijke symptomen ervaart nadat u zoledroninezuur heeft gekregen.
­
ernstige allergische reactie: kortademigheid, zwelling van voornamelijk het gezicht en de keel.

Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen):
_
als gevolg van lage calciumwaarden: onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen; als gevolg
van hypocalciëmie).
-
een nierfunctiestoornis, genaamd syndroom van Fanconi (zal gewoonlijk met bepaalde
urinetesten vastgesteld worden door uw arts).

Zeer zelden (komt voor bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
-
als gevolg van lage calciumwaarden: epiletische aanvallen, gevoelloosheid en tetanie (als
gevolg van hypocalciëmie).
-
Neem contact op met uw arts als u oorpijn, uitscheiding uit het oor en/of een oorinfectie heeft.
Dit kunnen tekenen van botschade in het oor zijn.
-
Botschade werd in zeldzame gevallen ook gezien in andere beenderen dan het kaakbeen, vooral
in de heup of het bovenbeen. Informeer uw arts onmiddellijk als u klachten ervaart zoals nieuwe
pijnscheuten of verergering van pijnscheuten, pijn of stijfheid terwijl u behandeld wordt met
Zoledronic acid Actavis of na het stoppen van de behandeling.

Informeer uw arts zo snel mogelijk over één van de volgende bijwerkingen:

Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 mensen):
­
laag fosfaatgehalte in het bloed.

Vaak (komt voor bij maximaal 1 op de 10 mensen):
­
hoofdpijn en een griepachtig ziektebeeld bestaande uit koorts, vermoeidheid, zwakte,
slaperigheid, koude rillingen en bot-, gewrichts- en/of spierpijn. In de meeste gevallen is geen
bijzondere behandeling nodig en verdwijnen de symptomen na korte tijd (enkele uren of dagen)
­
reacties van het spijsverteringskanaal, zoals misselijkheid en braken, alsook verlies van eetlust
­
bindvliesontsteking (conjunctivitis)
­
laag aantal rode bloedcellen (anemie).

Soms (komt voor bij maximaal 1 op de 100 mensen):
­
overgevoeligheidsreacties
­
lage bloeddruk
­
pijn op de borst
­
huidreacties (roodheid en zwelling) op de plaats van infusie, huiduitslag, jeuk
­
hoge bloeddruk, kortademigheid, duizeligheid, angst, slaapstoornissen, smaakstoornissen,
beven, tintelingen of gevoelloosheid van handen of voeten, diarree, constipatie, buikpijn, droge
mond
­
laag aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes
laag magnesium- en kaliumgehalte in het bloed. Uw arts zal dit controleren en de nodige
maatregelen nemen
­
gewichtstoename
­
meer zweten
­
slaperigheid
­
troebel zicht, tranende ogen, gevoeligheid van het oog voor licht
­
plotseling koud worden met flauwvallen, slapte of flauwvallen
­
moeilijk ademhalen met fluitend geluid of hoesten
­
netelroos.

Zelden (komt voor bij maximaal 1 op de 1.000 mensen):
­
trage hartslag
­
verwardheid
­
In zeldzame gevallen kan een ongebruikelijke botbreuk van het dijbeen optreden, met name bij
patiënten die langdurig voor osteoporose behandeld worden. Neem contact op met uw arts als u
last krijgt van pijn, zwakte of ongemak in uw dij, heup of lies. Dit kan een vroege aanwijzing
zijn voor een mogelijke botbreuk van het dijbeen.
­
interstitiële longaandoening (ontsteking van het weefsel rond de longblaasjes).
­
Griepachtige symptomen waaronder artritis met zwelling van de gewrichten.
­
pijnlijke roodheid en/of zwelling van het oog.

Zeer zelden (komt voor bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
­
flauwvallen door lage bloeddruk
­
ernstige bot-, gewrichts- en/of spierpijn, soms invaliderend

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u Zoledronic acid Actavis?
Uw arts, apotheker of verpleegkundige weet hoe Zoledronic acid Actavis het beste bewaard kan
worden (zie rubriek 6).
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is zoledroninezuur. Eén injectieflacon bevat 4 mg
zoledroninezuur (als monohydraat).
- De andere stoffen in dit middel zijn: mannitol, natriumcitraat en water voor injectie.

Hoe ziet Zoledronic acid Actavis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zoledronic acid Actavis wordt geleverd als een helder en kleurloos vloeibaar concentraat voor
oplossing voor infusie (steriel concentraat) in een plastic flacon. Eén flacon bevat 5 ml oplossing.
Zoledronic acid Actavis wordt geleverd in verpakkingen van 1, 4 of 10 flacons. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
IJsland
Actavis Italy S.p.A.
Via Pasteur 10
20014 Nerviano (MI)
Italië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203



Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
: +359 24899585
Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400


Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117

Deutschland
Nederland
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140202
Tel: +31 8000228400

Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590


Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070

España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300

France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550

Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524


Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390

Ísland
Slovenská republika
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911


Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900



Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +44 2075407117

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://ema.europa.eu.

Hoe moet Zoledronic acid Actavis bereid en toegediend worden?
-
Om een infuusoplossing met 4 mg Zoledronic acid Actavis te bereiden, verdun het Zoledronic
acid Actavis concentraat (5,0 ml) verder met 100 ml calcium-vrije of een andere divalente
kationen-vrije infuusoplossing. Indien een lagere dosis Zoledronic acid Actavis is vereist,
onttrek dan eerst het geschikte volume, zoals hieronder aangegeven en verdun dit vervolgens
verder met 100 ml infuusoplossing. Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden moet ofwel
0,9 % g/v natriumchloride- ofwel 5 % g/v glucose-oplossing gebruikt worden als
infuusoplossing voor de verdunning.

Meng Zoledronic acid Actavis concentraat niet met calcium-bevattende of andere
divalente kationen bevattende oplossingen, zoals een Ringer's lactaat-oplossing.
Instructies voor het klaarmaken van gereduceerde doses Zoledronic acid Actavis:
Onttrek het geschikte volume van het vloeibare concentraat op volgende wijze:
-
4,4 ml voor 3,5 mg dosis
-
4,1 ml voor 3,3 mg dosis
-
3,8 ml voor 3,0 mg dosis
-
Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Alle niet-gebruikte oplossing moet worden weggegooid. Er
mag uitsluitend een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring worden gebruikt.
Aseptische technieken moeten worden gevolgd tijdens de bereiding van het infuus.
-
Houdbaarheid na verdunning: De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond
gedurende 24 uur bij 2°C-8°C en bij 25°C na verdunning in 100 ml 0,9% w/v natriumchloride-
oplossing of 100 ml 5% w/v glucose. Vanuit microbiologisch standpunt moet de oplossing voor
infusie onmiddellijk na verdunning gebruikt worden. Indien ze niet direct gebruikt wordt, zijn
de duur en de omstandigheden van de bewaring voorafgaand aan het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze mogen normaal niet meer dan 24 uur bij 2°C ­
8°C bedragen. Indien de oplossing gekoeld is dan moet vervolgens de oplossing vóór toediening
op kamertemperatuur gebracht worden.
-
De oplossing met zoledroninezuur wordt toegediend als een eenmalig 15 minuten durend infuus
in een afzonderlijke infusielijn. De vochttoestand van patiënten dient te worden geëvalueerd
alvorens en nadat Zoledronic acid Actavis wordt toegediend om te verzekeren dat zij een
voldoende hoeveelheid lichaamsvocht hebben.
-
Gezien het feit dat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van Zoledronic
acid Actavis met andere intraveneus toegediende stoffen, mag Zoledronic acid Actavis niet
gemengd worden met andere geneesmiddelen of stoffen en zou het steeds via een aparte
infuuslijn moeten worden toegediend.

Hoe moet Zoledronic acid Actavis bewaard worden?
-
Zoledronic acid Actavis buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik Zoledronic acid Actavis niet na de uiterste houdbaarheidsdatum die op de flacon en
omdoos na EXP is aangegeven.
-
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
-
Voor bewaarcondities van Zoledronic acid Actavis na verdunning, zie 'houdbaarheid na
verdunning' hierboven.