Je bent hier:

Bijsluiters
Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml

Zoledronic acid hospira 4 mg/100 ml

Lees de ervaringen met Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén flacon met 5 ml concentraat bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).

Eén ml concentraat bevat 0,8 mg zoledroninezuur (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat)

Heldere en kleurloze oplossing.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

- Preventie van botcomplicaties (pathologische botfracturen, compressie van het ruggenmerg,

radiotherapie of chirurgie van het bot, of tumor-geïnduceerde hypercalciëmie) bij volwassen patiënten

met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot.

- Behandeling van volwassen patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Zoledroninezuur mag alleen worden voorgeschreven en toegediend aan patiënten door professionele

zorgverleners die ervaring hebben met de toediening van intraveneuze bisfosfonaten. Patiënten die

behandeld worden met zoledroninezuur moeten de patiëntenbijsluiter en de patiëntenherinneringskaart

ontvangen.

Dosering

Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting

van het bot

Volwassenen en ouderen

De aanbevolen dosis bij de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige

tumoren met aantasting van het bot bedraagt 4 mg zoledroninezuur om de 3 tot 4 weken.

Aan de patiënten moet bovendien dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE

vitamine D worden toegediend.

Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen voor de preventie van botcomplicaties

moet rekening gehouden worden met het feit dat het behandelingseffect pas na 2-3 maanden optreedt.

Behandeling van TIH

Volwassenen en ouderen

De aanbevolen dosis bij hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel

of 3,0 mmol/l) is een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur.

Nierinsufficiëntie

TIH:

Een behandeling met zoledroninezuur bij patiënten met TIH die ook een ernstige nierinsufficiëntie

hebben, mag enkel worden overwogen na beoordeling van de risico’s en baten van een behandeling. In

de klinische studies werden patiënten met serumcreatinine > 400 µmol/l of > 4,5 mg/dl uitgesloten. Er

is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met TIH met serumcreatinine < 400 µmol/l of < 4,5

mg/dl (zie rubriek 4.4).

Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting

van het bot:

Wanneer een behandeling met zoledroninezuur wordt gestart bij patiënten met multipel myeloom of

metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten serumcreatinine en creatinineklaring (CLcr)

worden bepaald. CLcr wordt berekend uitgaande van serumcreatinine met behulp van de Cockcroft-

Gault-formule. Zoledroninezuur wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie

vóór de start van de behandeling, die voor deze populatie gedefinieerd is als CLcr < 30 ml/min. In

klinische studies met zoledroninezuur werden patiënten met serumcreatinine > 265 µmol/l of > 3,0

mg/dl uitgesloten.

Bij patiënten met botmetastasen met lichte tot matige nierinsufficiëntie vóór de start van de

behandeling, die voor deze populatie gedefinieerd is als CLcr 30–60 ml/min, wordt de dosis

zoledroninezuur als volgt aanbevolen (zie ook rubriek 4.4):

Baseline creatinineklaring (ml/min)

> 60

50–60

40–49

30–39

Aanbevolen dosis zoledroninezuur*

4,0 mg zoledroninezuur

3,5 mg* zoledroninezuur

3,3 mg* zoledroninezuur

3,0 mg* zoledroninezuur

12,0 mg/dl

De doses zijn berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg•uur/l) (CLcr = 75 ml/min).

Er wordt verwacht dat met de gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie dezelfde AUC

wordt bereikt als bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.

Na de start van de behandeling moet serumcreatinine worden gemeten vóór elke dosis zoledroninezuur

en mag een behandeling niet worden ingesteld als de nierfunctie is verslechterd. In het klinische

onderzoek wordt een verslechtering van de nierfunctie op de volgende manier gedefinieerd:

- voor patiënten met normale serumcreatinine bij baseline (< 1,4 mg/dl of < 124 µmol/l), een stijging

van 0,5 mg/dl of 44 µmol/l;

- voor patiënten met abnormale serumcreatinine bij baseline (> 1,4 mg/dl of > 124 µmol/l), een

stijging van 1,0 mg/dl of 88 µmol/l.

In de klinische studies werd de behandeling met zoledroninezuur slechts hervat wanneer de

creatininespiegel was teruggekeerd tot minder dan 10% ten opzichte van baseline (zie rubriek 4.4). De

behandeling met zoledroninezuur moet worden hervat met dezelfde dosis als die gegeven vóór de

onderbreking van de behandeling.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen in de leeftijd van 1 jaar tot 17 jaar

zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er

kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

Intraveneus gebruik.

Zoledronic Acid Hospira concentraat voor oplossing voor infusie, verder verdund in 100 ml (zie

rubriek 6.6), moet gegeven worden als een enkelvoudige intraveneuze infusie in niet minder dan 15

minuten.

Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie worden gereduceerde doses zoledroninezuur

aanbevolen (zie rubriek ‘Dosering’ hierboven en rubriek 4.4).

Instructies voor het klaarmaken van gereduceerde doses Zoledronic Acid Hospira

Zuig een adequaat volume van het concentraat op als volgt:

- 4,4 ml voor een dosis van 3,5 mg

- 4,1 ml voor een dosis van 3,3 mg

- 3,8 ml voor een dosis van 3,0 mg

Voor instructies over de verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek

6.6. De opgezogen hoeveelheid concentraat moet worden verdund in 100 ml steriele 0,9% g/v

natriumchlorideoplossing voor injectie (zie rubriek 4.4) of 5 % g/v glucoseoplossing. De dosis moet

worden toegediend als een enkelvoudige intraveneuze infusie en die mag niet minder dan 15 minuten

duren.

Zoledronic Acid Hospira mag niet gemengd worden met calcium of met andere infusieoplossingen die

divalente kationen bevatten zoals Ringer-oplossing en moet toegediend worden als een enkelvoudige

intraveneuze oplossing via een afzonderlijke infusielijn.

Patiënten moeten goed gehydrateerd worden gehouden voor en na de toediening van Zoledronic Acid

Hospira.

4.3

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere bisfosfonaten of voor een van de in rubriek

6.1 vermelde hulpstoffen.

• Borstvoeding (zie rubriek 4.6).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Patiënten moeten worden geëvalueerd alvorens zoledroninezuur wordt toegediend om te verzekeren

dat zij voldoende lichaamsvocht hebben.

Te veel vocht toedienen moet worden vermeden bij patiënten met risico op hartfalen.

Standaard aan hypercalciëmie gerelateerde metabole parameters, zoals serumspiegels van calcium,

fosfaat en magnesium, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd na aanvang van de behandeling met

zoledroninezuur. Indien hypocalciëmie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie optreedt, kan een

kortdurende aanvullende behandeling nodig zijn. Onbehandelde hypercalciëmie-patiënten vertonen

over het algemeen een bepaalde mate van nierinsufficiëntie, en daarom moet worden overwogen de

nierfunctie zorgvuldig te volgen.

Andere producten met zoledroninezuur als werkzaam bestanddeel zijn beschikbaar voor osteoporose-

indicaties en voor behandeling van de ziekte van Paget. Patiënten die met Zoledronic Acid Hospira

behandeld worden, mogen niet gelijktijdig behandeld worden met zulke producten of met een ander

bisfosfonaat, omdat de gecombineerde effecten van deze middelen niet bekend zijn.

Nierinsufficiëntie

Patiënten met TIH en met tekenen van verslechtering van de nierfunctie moeten op adequate wijze

geëvalueerd worden, waarbij in overweging moet worden genomen of de mogelijke voordelen van een

behandeling met zoledroninezuur opwegen tegen de mogelijke risico’s.

Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties

moet in overweging worden genomen dat het resultaat van de behandeling na 2–3 maanden

waarneembaar is.

Zoledroninezuur is in verband gebracht met meldingen van renale disfunctie. Factoren die de kans op

verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratie, vooraf bestaande

nierinsufficiëntie, veelvoudige cycli van zoledroninezuur en andere bisfosfonaten, alsook het gebruik

van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Hoewel het risico wordt verkleind door een dosis van 4 mg

zoledroninezuur toegediend over een periode van 15 minuten, kan verslechtering van de nierfunctie

toch optreden. Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gerapporteerd

bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur. Verhogingen

van serumcreatinine treden ook op bij sommige patiënten met chronische toediening van

zoledroninezuur in doses aanbevolen voor de preventie van botcomplicaties, hoewel minder frequent.

De serumcreatininespiegels van patiënten moeten worden onderzocht vóór elke dosis zoledroninezuur.

Bij de start van de behandeling van patiënten met botmetastasen met lichte tot matige

nierinsufficiëntie, worden lagere doses zoledroninezuur aanbevolen. Bij patiënten die tekenen

vertonen van verslechterde nierfunctie gedurende de behandeling, mag zoledroninezuur niet meer

worden toegediend. Zoledroninezuur mag enkel worden hervat wanneer serumcreatinine terugkeert tot

beneden 10 % boven baseline. De behandeling met zoledroninezuur moet worden hervat met dezelfde

dosis als die gegeven vóór de onderbreking van de behandeling.

Met het oog op de mogelijke impact van zoledroninezuur op de nierfunctie, het ontbreken van

klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinisch onderzoek

gedefinieerd als serumcreatinine 400 µmol/l of 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en 265 µmol/l

of 3,0 mg/dl voor patiënten met respectievelijk kanker en botmetastasen) bij baseline en slechts

beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij baseline

(creatinineklaring < 30 ml/min), is het gebruik van zoledroninezuur bij patiënten met ernstige

nierinsufficiëntie niet aanbevolen.

Leverinsufficiëntie

Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn bij patiënten met ernstige

leverinsufficiëntie, kunnen geen specifieke aanbevelingen voor deze patiëntengroep worden gegeven.

Osteonecrose

Osteonecrose van het kaakbeen

Osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) werd soms gerapporteerd in klinische studies bij patiënten die

met zoledroninezuur behandeld worden. Postmarketing ervaring en de literatuur suggereren een

hogere frequentie van ONJ-rapporten op basis van het type tumor (gevorderde borstkanker, multipel

myeloom). Een studie toonde aan dat ONJ hoger was bij myelomapatiënten in vergelijking met andere

kankers (zie rubriek 5.1).

De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen

open wonden aan het weke weefsel in de mond, met uitzondering van medische noodsituaties. Een

tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde en een individuele risico-baten-

analyse worden aanbevolen voordat de behandeling met bisfosfonaten wordt gestart bij patiënten met

bijkomende risicofactoren.

De volgende risicofactoren dienen in beschouwing genomen te worden bij het beoordelen van iemands

risico op ontwikkeling van osteonecrose van het kaakbeen:



sterkte van het bisfosfonaat (hoger risico bij zeer sterke verbindingen), toedieningsweg (hoger

risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis bisfosfonaat



kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken



gelijktijdige behandelingen: chemotherapie, angiogeneseremmers (zie rubriek 4.5),

radiotherapie aan hoofd en nek, corticosteroïden



voorgeschiedenis van tandheelkundige ziekte, gebrekkige mondhygiëne, parodontale

aandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties) en slecht passend

kunstgebit

Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met zoledroninezuur een

goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle

orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of

wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige

overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van

zoledroninezuur. Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een behandeling

met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren. Voor patiënten bij wie een

tandheelkundige ingreep vereist is, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting

van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert.

Het behandelschema voor patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen, moet opgezet

worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die

ervaren is in de behandeling van osteonecrose van het kaakbeen. Tijdelijke onderbreking van de

behandeling met zoledroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en

bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.

Osteonecrose van andere anatomische plaatsen

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in

samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de

uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale

risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van

osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij

wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.

Bijkomend zijn er ook sporadische meldingen van osteonecrose op andere plaatsen, met inbegrip van

de heup en de femur. Dit werd voornamelijk gemeld bij volwassen kankerpatiënten behandeld met

Zoledronic Acid Hospira.

Pijn in het skeletspierstelsel

Tijdens postmarketingervaring zijn ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn

gerapporteerd bij patiënten die zoledroninezuur kregen toegediend. Deze meldingen kwamen echter

weinig voor. De tijd tot het eerste optreden van symptomen varieerde van één dag tot verschillende

maanden nadat de behandeling gestart was. Bij de meeste patiënten trad verlichting van de symptomen

op na het stopzetten van de behandeling. Bij een deelgroep traden de symptomen opnieuw op wanneer

zoledroninezuur of een ander bisfosfonaat opnieuw werd toegediend.

Atypische femurfracturen

Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld,

met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of

korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor

tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma.

Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een

volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend

onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden

onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben

opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele risico-

batenanalyse moet worden overwogen om de bisfosfonaatbehandeling te staken bij patiënten bij wie

een atypische femurfractuur vermoed wordt, tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.

Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup

of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op

een onvolledige femurfractuur.

Hypocalciëmie

Hypocalciëmie is gemeld bij patiënten behandeld met zoledroninezuur. Hartritmestoornissen en

neurologische bijwerkingen (zoals convulsies, hypo-esthesie en tetanie) zijn gemeld als gevolg van

gevallen van ernstige hypocalciëmie. Gevallen van ernstige hypocalciëmie waarbij ziekenhuisopname

vereist was zijn gemeld. In sommige gevallen kan de hypocalciëmie levensbedreigend zijn (zie

rubriek 4.8). Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer zoledroninezuur gelijktijdig toegediend

wordt met geneesmiddelen die hypocalciëmie veroorzaken, aangezien ze een synergistisch effect

kunnen vertonen, resulterend in een ernstige hypocalciëmie (zie rubriek 4.5). Serum calcium moet

worden bepaald en hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd vóór het starten van de behandeling met

Zoledronic Acid Hospira. Patiënten moeten voldoende calcium en vitamine D supplementen krijgen.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid. Patiënten die een

natriumarm dieet volgen, kunnen worden geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen ‘natriumvrij’ is.

Dit geneesmiddel kan worden verdund met oplossingen die natrium bevatten (zie rubriek 4.2) en

hiermee dient rekening te worden gehouden in verband met de totale hoeveelheid natrium van alle

bronnen die aan de patiënt zullen worden toegediend.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In klinische studies werd zoledroninezuur gelijktijdig toegediend met veel gebruikte

antikankermiddelen, diuretica, antibiotica en analgetica, zonder dat klinisch zichtbare interacties

voorkwamen. Zoledroninezuur vertoont geen merkbare binding aan plasma-eiwitten en remt humane

P450-enzymen niet

in vitro

(zie rubriek 5.2), maar er zijn geen formele klinische interactiestudies

uitgevoerd.

Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer bisfosfonaten gelijktijdig toegediend worden met

aminoglycosiden, calcitonine of lisdiuretica, aangezien deze stoffen een additief effect kunnen

vertonen, wat resulteert in een lagere serumcalciumspiegel voor langere periodes dan nodig (zie

rubriek 4.4).

Voorzichtigheid is geboden wanneer zoledroninezuur samen met andere potentieel nefrotoxische

geneesmiddelen wordt gebruikt. Ook zou aandacht moeten worden besteed aan de mogelijkheid dat

een hypomagnesiëmie zich ontwikkelt tijdens de behandeling.

Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op renale disfunctie toenemen wanneer

zoledroninezuur wordt gebruikt in combinatie met thalidomide.

Voorzichtigheid is geboden als Zoledronic Acid Hospira wordt toegediend met anti-angiogene

geneesmiddelen aangezien een toename van de incidentie van ONJ is waargenomen bij patiënten die

gelijktijdig werden behandeld met deze geneesmiddelen.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere

vrouwen. Uit dieronderzoek met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zoledronic Acid Hospira dient niet tijdens de

zwangerschap te worden gebruikt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd

om niet zwanger te worden.

Borstvoeding

Het is niet bekend of zoledroninezuur in de moedermelk wordt uitgescheiden. Zoledronic Acid

Hospira is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

De mogelijke nadelige effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de ouder- en de F1-

generatie werden onderzocht bij ratten. Dat resulteerde in buitensporige farmacologische effecten

waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan de remming van de metabolisering van

skeletcalcium door deze verbinding, wat resulteert in peripartumhypocalciëmie, een klasseneffect van

bisfosfonaten, dystokie en vroegtijdige beëindiging van de studie. Bijgevolg verhinderden deze

resultaten de bepaling van een blijvend effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij mensen.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Bijwerkingen zoals duizeligheid en slaperigheid kunnen een invloed hebben op de rijvaardigheid en

het vermogen om machines te bedienen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van

zoledroninezuur in combinatie met het besturen van voertuigen en het bedienen van machines.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Binnen drie dagen na toediening van zoledroninezuur werd vaak een acutefasereactie gemeld. De

symptomen omvatten botpijn, koorts, vermoeidheid, artralgie, myalgie, stijfheid en artritis met

daaropvolgend gewrichtszwelling; deze symptomen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen (zie

beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).

De belangrijke geïdentificeerde risico’s met zoledroninezuur binnen de goedgekeurde indicaties zijn:

nierfunctiestoornis, osteonecrose van de kaak, acutefasereactie, hypocalciëmie, atriumfibrillatie,

anafylaxie, interstitiële longziekten. De frequentie van elk van deze geïdentificeerde risico’s wordt

weergegeven in Tabel 1.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

De volgende bijwerkingen, opgesomd in Tabel 1, werden verzameld uit klinische studies en

postmarketingmeldingen, na hoofdzakelijk chronische behandeling met 4 mg zoledroninezuur:

Tabel 1

Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente eerst, en met de volgende

definities: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000,

<1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden

bepaald).

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak:

Soms:

Zelden:

Anemie

Trombocytopenie, leukopenie

Pancytopenie

Immuunsysteemaandoeningen

Soms:

Zelden:

Psychische stoornissen

Soms:

Zelden:

Angst, slaapstoornissen

Verwardheid

Overgevoeligheidsreacties

Angioneurotisch oedeem

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:

Soms:

Zeer zelden:

Oogaandoeningen

Vaak:

Soms:

Zelden

Zeer zelden:

Hartaandoeningen

Soms:

Zelden:

Hypertensie, hypotensie, atriumfibrillatie, hypotensie leidend tot syncope of

circulatoire collaps

Bradycardie, hartritmestoornissen (secundair aan hypocalciëmie)

Conjunctivitis

Troebel zicht, scleritis en orbitale ontsteking

Uveïtis

Episcleritis

Hoofdpijn

Duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, hypo-esthesie, hyperesthesie, beven,

slaperigheid

Convulsies, hypo-esthesie en tetanie (secundair aan hypocalciëmie)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Soms:

Dyspneu, hoest, bronchoconstrictie

Zelden:

Interstitiële longziekte

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

Soms:

Misselijkheid, braken, verminderde eetlust

Diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, stomatitis, droge mond

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms:

Pruritus, rash (inclusief erythemateuze en maculaire rash), verhoogd zweten

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak:

Soms:

Zeer zelden:

Botpijn, myalgie, artralgie, algemene pijn

Spierspasmen, osteonecrose van de kaak

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang (bijwerking van de

bisfosfonaatklasse) en van andere anatomische plaatsen met inbegrip van de

femur en de heup.

Nier- en urinewegaandoeningen

Vaak:

Soms:

Zelden:

Nierinsufficiëntie

Acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie

Verworven Fanconi-syndroom

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak:

Soms:

Koorts, griepachtig syndroom (inclusief vermoeidheid, spierstijfheid,

malaise en flushing)

Asthenie, perifeer oedeem, reacties ter hoogte van de injectieplaats

(inclusief pijn, irritatie, zwelling, verharding), pijn in de borststreek,

gewichtstoename, anafylactische reactie/shock, netelroos

Artritis en gewrichtszwelling als een symptoom van de acutefasereactie

Zelden:

Onderzoeken

Zeer vaak:

Vaak:

Soms:

Zelden:

Hypofosfatemie

Verhoogd creatinine en ureum in het bloed, hypocalciëmie

Hypomagnesiëmie, hypokaliëmie

Hyperkaliëmie, hypernatriëmie

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Nierfunctiestoornis

Zoledroninezuur is geassocieerd met meldingen van nierfunctiestoornissen. In een gepoolde analyse

van veiligheidsgegevens uit studies naar het gebruik van zoledroninezuur voor de preventie van

botcomplicaties bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren in het bot, was de frequentie van

nierfunctiestoornissen als bijwerking waarvan wordt vermoed dat ze gerelateerd zijn aan

zoledroninezuur (bijwerkingen) als volgt: multipel myeloom (3,2%), prostaatkanker (3,1%),

borstkanker (4,3%), longtumoren en andere solide tumoren (3,2%). Factoren die de kans op

verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, zijn onder andere dehydratatie, vooraf bestaande

nierfunctiestoornis, meervoudige cycli van zoledroninezuur of andere bisfosfonaten, alsook het

gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen of het toepassen van een kortere infusietijd dan

de huidig aanbevolen infusietijd. Achteruitgang van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse

zijn gemeld bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur (zie

rubriek 4.4).

Osteonecrose van de kaak

Gevallen van osteonecrose (van het kaakbeen) werden gerapporteerd, voornamelijk bij

kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals zoledroninezuur

(zie rubriek 4.4). Vele van deze patiënten werden gelijktijdig behandeld met chemotherapie en

corticosteroïden en vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis. Het merendeel

van deze gevallen heeft betrekking op kankerpatiënten na een tandextractie of een andere

tandheelkundige ingreep.

Atriumfibrillatie

In één 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie die de werkzaamheid en

de veiligheid van zoledroninezuur 5 mg één keer per jaar onderzocht versus placebo bij de

behandeling van postmenopauzale osteoporose (PMO), was de algemene incidentie van

atriumfibrillatie 2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk

zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. Het aantal voorvallen van atriumfibrillatie als ernstige

bijwerking was 1,3% (51 van de 3.862) en 0,6% (22 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk

zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. De onevenwichtigheid waargenomen in deze studie werd

niet waargenomen in andere studies met zoledroninezuur, waaronder die met zoledroninezuur 4 mg

om de 3-4 weken bij kankerpatiënten. Het mechanisme achter deze verhoogde incidentie van

atriumfibrillatie in deze ene studie is niet bekend.

Acutefasereactie

Deze bijwerking bestaat uit een groep symptomen die koorts, myalgie, hoofdpijn, pijn in de

extremiteiten, misselijkheid, braken, diarree, artralgie en artritis met daaropvolgend gewrichtszwelling

omvat. Het begint 3 dagen na de infusie van zoledroninezuur en de reactie wordt ook omschreven

als ‘griepachtige’ of ‘post-dosissymptomen’.

Atypische femurfracturen

Tijdens postmarketingervaring werden de volgende reacties gemeld (frequentie zeldzaam):

Atypische subtrochantere en femurschachtfracturen (bijwerking van bisfosfonaatklasse).

Hypocalciëmie-gerelateerde bijwerkingen

Hypocalciëmie is een belangrijk geïdentificeerd risico van zoledroninezuur in de goedgekeurde

indicaties. Op basis van de evaluatie van zowel gevallen in klinische studies als postmarketinggevallen

is er voldoende bewijsmateriaal om een verband tussen de behandeling met zoledroninezuur, het

gerapporteerde voorkomen van hypocalciëmie en de secundaire ontwikkeling van hartritmestoornissen

te ondersteunen. Verder is er bewijs voor een verband tussen hypocalciëmie en secundaire

neurologische verschijnselen die werden gemeld in deze gevallen, met inbegrip van convulsies, hypo-

esthesie en tetanie (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9

Overdosering

De klinische ervaring met acute overdosering van zoledroninezuur is beperkt. Er is melding gedaan

van onbedoelde toediening van doses tot 48 mg zoledroninezuur. Patiënten die hogere doses dan

aanbevolen (zie rubriek 4.2) toegediend krijgen, moeten zorgvuldig geobserveerd worden, aangezien

verslechtering van de nierfunctie (waaronder nierfalen) en afwijkingen van serumelektrolyten

(waaronder calcium, fosfor en magnesium) zijn waargenomen. In het geval van hypocalciëmie

moeten, indien klinisch geïndiceerd, infusen met calciumgluconaat worden toegediend.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor de behandeling van botaandoeningen,

bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08

Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot. Het is

een remmer van de osteoclastische botresorptie.

De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor

gemineraliseerd bot, maar het precieze moleculaire mechanisme dat leidt tot de remming van de

osteoclastische activiteit is nog niet duidelijk. In dierproeven op lange termijn remt zoledroninezuur de

botresorptie zonder de vorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen van het bot negatief te

beïnvloeden.

Boven op het feit dat zoledroninezuur een krachtige remmer van de botresorptie is, bezit het ook

meerdere antitumorale eigenschappen die kunnen bijdragen tot zijn algehele doeltreffendheid in de

behandeling van botmetastasen. De volgende eigenschappen zijn aangetoond in preklinische studies:

In vivo:

inhibitie van de osteoclastische botresorptie waardoor de micro-omgeving van het beenmerg

wijzigt, waardoor het minder gunstig wordt voor tumorcelgroei, anti-angiogene activiteit en

pijnstillende activiteit.

In vitro:

inhibitie van de osteoblastische proliferatie, directe cytostatische en pro-apoptotische

activiteit op tumorcellen, synergetisch cytostatisch effect met andere antikankergeneesmiddelen,

antiadhesie/invasieactiviteit.

Resultaten van klinische studies van de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde,

kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot

In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd zoledroninezuur 4 mg

vergeleken met placebo voor de preventie van botcomplicaties (SRE's) bij patiënten met

prostaatkanker. Zoledroninezuur 4 mg verminderde op significante wijze het aantal patiënten dat ten

minste één botcomplicatie meemaakte, vertraagde de mediane tijd tot de eerste SRE met > 5 maanden,

en verminderde de jaarlijkse incidentie van complicaties per patiënt – morbiditeitscijfer m.b.t.

botcomplicaties. ‘Multiple event’-analyse toonde een risicoreductie van 36% aan voor het ontwikkelen

van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo. De patiënten die

zoledroninezuur 4 mg kregen toegediend, rapporteerden minder toename van pijn dan de patiënten

behandeld met placebo. Dit verschil bereikte significantie in maand 3, 9, 21 en 24. Er waren minder

zoledroninezuur 4 mg-patiënten die te lijden hadden onder pathologische botfracturen. De effecten van

een behandeling waren minder uitgesproken bij patiënten met blastische laesies. Resultaten met

betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 2.

In een tweede studie, met betrekking tot andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker,

verminderde zoledroninezuur 4 mg op significante wijze het aantal patiënten met een SRE, vertraagde

het de mediane tijd tot de eerste SRE met > 2 maanden, en verminderde het het morbiditeitscijfer

m.b.t. botcomplicaties. ‘Multiple event’-analyse toonde een risicoreductie van 30,7% aan voor het

ontwikkelen van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo.

Resultaten met betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 3.

Tabel 2: Doeltreffendheidsresultaten (patiënten met prostaatkanker die hormoonbehandeling

krijgen)

Alle SRE’s (+TIH)

Fracturen*

Radiotherapie van het bot

Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo

4 mg

Percentage

patiënten met

SRE’s (%)

p-waarde

Mediane tijd tot

SRE (dagen)

p-waarde

Morbiditeitscijfer

m.b.t.

botcomplicaties

p-waarde

Risicoreductie

van lijden aan

‘multiple

events’** (%)

p-waarde

0,77

488

0,009

1.47

0,20

214

208

214

208

214

208

0,028

321

0,052

0,020

0.45

0,42

0,119

640

0,055

0,89

0,005

0,023

NVT

0,060

NVT

0,002

NVT

* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen

** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie

tijdens de studie

NB = Niet Bereikt

NVT = Niet Van Toepassing

Tabel 3: Doeltreffendheidsresultaten (andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker)

Alle SRE’s (+TIH)

Fracturen*

Radiotherapie van het bot

Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo Zoledroninezuur Placebo

4 mg

Percentage

patiënten met

SRE's (%)

p-waarde

Mediane tijd tot

SRE (dagen)

p-waarde

Morbiditeitscijfer

m.b.t.

botcomplicaties

p-waarde

Risicoreductie

van lijden aan

‘multiple

events’** (%)

p-waarde

30,7

1,74

236

0,009

2,71

0,39

257

250

257

250

257

250

0,039

155

0,064

0,020

0,63

1,24

424

0,173

307

0,079

1,89

0,012

0,066

NVT

0,099

NVT

0,003

NVT

* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen

** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie

tijdens het onderzoek

NB = Niet Bereikt

NVT = Niet Van Toepassing

In een derde gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie werden zoledroninezuur 4 mg en

pamidronaat 90 mg elke 3 tot 4 weken vergeleken bij patiënten met multipel myeloom of borstkanker

met ten minste één botlaesie. De resultaten toonden aan dat zoledroninezuur 4 mg een doeltreffendheid

had vergelijkbaar met die van 90 mg pamidronaat in de preventie van SRE's. De ‘multiple event’-

analyse toonde een significante risicoreductie van 16% aan bij patiënten behandeld met

zoledroninezuur 4 mg vergeleken met patiënten behandeld met pamidronaat. Resultaten met

betrekking tot de doeltreffendheid zijn samengevat in Tabel 4.

Tabel 4: Doeltreffendheidsresultaten (patiënten met borstkanker en multipel myeloom)

Alle SRE’s (+TIH)

Fracturen*

Radiotherapie van het bot

Zoledroninezuur Pam 90 Zoledroninezuur Pam 90 Zoledroninezuur Pam 90

4 mg

Percentage

patiënten met

SRE’s (%)

p-waarde

Mediane tijd tot

SRE (dagen)

p-waarde

Morbiditeitscijfer

m.b.t.

botcomplicaties

p-waarde

Risicoreductie

van lijden aan

‘multiple

events’** (%)

p-waarde

1,04

376

0,151

1,39

0,53

561

555

561

555

561

555

0,198

356

0,653

714

0,672

0,60

0,47

0,037

0,026

0,71

0,084

0,614

NVT

0,015

NVT

0,030

NVT

* Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen

** Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totale aantal als de tijd tot elke complicatie

tijdens het onderzoek.

NB = Niet Bereikt

NVT = Niet Van Toepassing

Zoledroninezuur 4 mg is eveneens onderzocht in een dubbelblind, gerandomiseerd,

placebogecontroleerd onderzoek bij 228 patiënten met gedocumenteerde botmetastasen als gevolg van

borstkanker, om het effect van 4 mg zoledroninezuur op de rate ratio van botcomplicatie (SRE) te

evalueren, berekend als het totale aantal SRE’s (m.u.v. hypercalciëmie en gecorrigeerd voor

voorafgaande fractuur), gedeeld door de totale risicoperiode. Patiënten kregen ofwel 4 mg

zoledroninezuur ofwel placebo iedere vier weken gedurende een jaar. Patiënten waren gelijkmatig

verdeeld tussen de groepen behandeld met zoledroninezuur en placebo.

De SRE-verhouding (gebeurtenissen/persoonsjaar) bedroeg 0,628 voor zoledroninezuur en 1,096 voor

placebo. Het percentage patiënten met minstens één SRE (exclusief hypercalciëmie) was 29,8% in de

met zoledroninezuur behandelde groep versus 49,6% in de placebogroep (p=0,003). Mediane tijd tot

begin van de eerste SRE werd niet bereikt in de arm met zoledroninezuur aan het eind van het

onderzoek en was significant verlengd in vergelijking met placebo (p=0,007). Zoledroninezuur 4 mg

verminderde het risico op SRE's met 41% in een ‘multiple event’-analyse (risk ratio=0,59; p=0,019) in

vergelijking met placebo.

In de met zoledroninezuur behandelde groep werd een statistisch significante verbetering in pijnscores

(aan de hand van de ‘Brief Pain Inventory’, BPI) waargenomen na 4 weken en bij ieder volgend

tijdspunt tijdens de studie, wanneer dat met placebo werd vergeleken (Afbeelding 1). De pijnscore

voor zoledroninezuur was consistent lager dan baseline en de pijnreductie ging samen met een trend

tot verminderde analgesiescore.

Afbeelding 1: Gemiddelde veranderingen in BPI-scores t.o.v. baseline. Statistisch significante

verschillen worden gemarkeerd (*p<0,05) bij vergelijkingen tussen de behandelingen (4 mg

zoledroninezuur vs. placebo).

Placebo

Gemiddelde verandering in BPI

t.o.v. baseline

Zoledroninezuur

Tijdsverloop van de

studie (weken)

CZOL446EUS122/SWOG studie

Het primaire doel van deze observationele studie was het schatten van de cumulatieve incidentie van

osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) na 3 jaar, bij kankerpatiënten met botmetastasen die met

zoledroninezuur behandeld worden. De osteoclast-remmingstherapie, andere kankerbehandeling en

tandheelkundige zorg werden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om op de beste manier de

academische en niet-academische zorg te vertegenwoordigen. Een tandheelkundige controle bij de

start van de behandeling was aanbevolen maar was niet verplicht.

Van de 3491 evalueerbare patiënten werden 87 gevallen van ONJ-diagnose bevestigd. De algemene

cumulatieve schatting van de incidentie van bevestigde ONJ na 3 jaar was 2,8% (95% CI: 2,3-3,5%).

De percentages bedroegen 0,8% na 1 jaar en 2,0% na 2 jaar. De percentages na 3 jaar waren het hoogst

bij de myeloompatiënten (4,3%) en het laagst bij patiënten met borstkanker (2,4%). Er waren

statistisch significant meer gevallen van bevestigde ONJ bij patiënten met multipel myeloom (p=0,03)

dan bij andere kankers samen.

Klinische studieresultaten in de behandeling van TIH

Klinische studies bij tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) toonden aan dat het effect van

zoledroninezuur gekarakteriseerd wordt door dalingen in de serumcalciumspiegel en de urinaire

calciumexcretie. In (dosisbepalende) fase I-studies bij patiënten met lichte tot matige tumor-

geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) bevonden de geteste effectieve doses zich in het bereik van

ongeveer 1,2 - 2,5 mg.

Om de effecten van 4 mg zoledroninezuur versus pamidronaat 90 mg te evalueren werden de

resultaten van twee belangrijke, in verscheidene centra uitgevoerde studies bij patiënten met TIH

gecombineerd in een vooraf geplande analyse. Er was een snellere normalisatie van de gecorrigeerde

serumcalciumspiegel op dag 4 voor 8 mg zoledroninezuur en op dag 7 voor 4 mg en 8 mg

zoledroninezuur. De volgende responspercentages werden waargenomen:

Tabel 5:

Percentage patiënten met een volledige respons per dag in de gecombineerde TIH-studies

Dag 4

Zoledroninezuur 4 mg

(N=86)

Zoledroninezuur 8 mg

(N=90)

Pamidronaat 90 mg

(N=99)

45,3% (p=0,104)

55,6% (p=0,021)*

33,3%

Dag 7

82,6% (p=0,005)*

83,3% (p=0,010)*

63,6%

Dag 10

88,4% (p=0,002)*

86,7% (p=0,015)*

69,7%

*p-waarden vergeleken met pamidronaat.

De mediane tijd tot normocalciëmie was 4 dagen. De mediane tijd tot terugval (opnieuw stijgen van

albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel 2,9 mmol/l) bedroeg 30 tot 40 dagen voor de patiënten

behandeld met zoledroninezuur tegenover 17 dagen voor de patiënten behandeld met pamidronaat 90

mg (p-waarden: 0,001 voor 4 mg en 0,007 voor 8 mg zoledroninezuur). Er waren geen statistisch

significante verschillen tussen de twee zoledroninezuurdoses.

In klinische studies werden 69 patiënten die terugvielen of refractair waren voor de initiële

behandeling (zoledroninezuur 4 mg, 8 mg of pamidronaat 90 mg), herbehandeld met 8 mg

zoledroninezuur. Het responspercentage bij deze patiënten bedroeg ongeveer 52%. Aangezien deze

patiënten enkel met de dosis van 8 mg herbehandeld werden, zijn er geen gegevens die een

vergelijking met de 4 mg-dosis zoledroninezuur toelaten.

In klinische studies bij patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) was het algemeen

veiligheidsprofiel bij alle drie de behandelingsgroepen (zoledroninezuur 4 en 8 mg en pamidronaat 90

mg) gelijkaardig wat betreft type en ernst.

Pediatrische patiënten

Resultaten van klinische studies voor de behandeling van ernstige osteogenesis imperfecta bij

pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar

De effecten van intraveneus zoledroninezuur bij de behandeling van pediatrische patiënten (1 tot 17

jaar oud) met ernstige osteogenesis imperfecta (type I, III en IV) werden vergeleken met intraveneus

pamidronaat in één internationale, multicentrische, gerandomiseerde open-labelstudie met

respectievelijk 74 en 76 patiënten in elke behandelgroep. De behandelperiode in de studie bedroeg 12

maanden, voorafgegaan door een screeningsperiode van 4 tot 9 weken waarin vitamine D- en

elementaire calciumsupplementen werden ingenomen gedurende minstens 2 weken. In het klinische

programma kregen patiënten van 1 tot < 3 jaar oud elke 3 maanden 0,025 mg/kg zoledroninezuur (tot

een maximale enkelvoudige dosis van 0,35 mg). Patiënten van 3 tot 17 jaar kregen elke 3 maanden

0,05 mg/kg zoledroninezuur (tot een maximale enkelvoudige dosis van 0,83 mg). Een

uitbreidingsstudie werd uitgevoerd om de algemene veiligheid en de veiligheid met betrekking tot de

nieren op de lange termijn te evalueren in geval van een- of tweemaal per jaar zoledroninezuur

gedurende de 12 maanden verlengde behandeling bij kinderen die in de hoofdstudie één jaar

behandeling met zoledroninezuur of pamidronaat voltooid hadden.

Het primaire eindpunt van de studie was de procentuele verandering ten opzichte van baseline van de

minerale botdichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom na 12 maanden behandeling. Het geschatte

effect van de behandeling op de BMD was vergelijkbaar, maar de opzet van de studie was niet

voldoende robuust om niet-inferieure werkzaamheid aan te tonen voor zoledroninezuur. Er was in het

bijzonder geen duidelijk bewijs van werkzaamheid betreffende de incidentie van fracturen of pijn.

Fracturen van de lange beenderen in de onderste ledematen werden als bijwerking gemeld bij

ongeveer 24% (femur) en 14% (tibia) van de met zoledroninezuur behandelde patiënten versus 12% en

5% van de met pamidronaat behandelde patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta, onafhankelijk

van het type van de aandoening en het oorzakelijke verband. De totale incidentie van fracturen was

echter vergelijkbaar voor de patiënten behandeld met zoledroninezuur of met pamidronaat: 43%

(32/74) versus 41% (31/76). De interpretatie van het risico op fracturen is niet eenduidig omdat bij

patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta fracturen vaak voorkomen als gevolg van de ziekte.

Het soort bijwerkingen dat in deze populatie werd waargenomen, was vergelijkbaar met de

bijwerkingen die eerder waren waargenomen bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij

het bot aangetast is (zie rubriek 4.8). De bijwerkingen, gerangschikt naar frequentie, zijn weergegeven

in Tabel 6. De volgende algemeen overeengekomen classificatie wordt gebruikt: zeer vaak ( 1/10),

vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, <1/100), zelden ( 1/10.000, <1/1.000), zeer zelden

(<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 6: Bijwerkingen waargenomen bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis

imperfecta

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:

Hartaandoeningen

Vaak:

Tachycardie

Hoofdpijn

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak:

Nasofaryngitis

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak:

Vaak:

Braken, misselijkheid

Buikpijn

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak:

Pijn in de ledematen, artralgie, skeletspierpijn

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Vaak:

Onderzoeken

Zeer vaak:

Vaak:

Pyrexie, vermoeidheid

Acutefasereactie, pijn

Hypocalciëmie

Hypofosfatemie

Bijwerkingen waarvan de frequentie lager is dan 5% werden medisch geëvalueerd en er werd

aangetoond dat ze overeenkomen met het uitgebreid gedocumenteerde veiligheidsprofiel van

zoledroninezuur (zie rubriek 4.8).

Bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta lijkt zoledroninezuur, in vergelijking

met pamidronaat, geassocieerd te zijn met een meer uitgesproken risico op acutefasereactie,

hypocalciëmie en onverklaarde tachycardie. Dit verschil nam echter af na volgende infusies.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentie geneesmiddel dat zoledroninezuur

bevat in alle subgroepen van pediatrische patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie en de

preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van

het bot (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Eenmalige en herhaalde infusen van 5 en 15 minuten met 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij 64

patiënten met botmetastasen leverden de volgende farmacokinetische gegevens op, die

dosisonafhankelijk bleken te zijn.

Nadat het zoledroninezuurinfuus gestart was, steeg de plasmaconcentratie van zoledroninezuur snel.

Die bereikte een piek aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle daling tot < 10%

van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, gevolgd door een verlengde periode van zeer lage

concentraties die 0,1% van de piek niet overschrijden en dat tot vóór het tweede infuus van

zoledroninezuur op dag 28.

Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt via een trifasisch proces geëlimineerd: een snel

bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t�½α 0,24 en t�½β 1,87 uur,

gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t�½γ 146 uur. Er trad geen

accumulatie van zoledroninezuur in het plasma op na herhaalde toediening van doses elke 28 dagen.

Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden.

Gedurende de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine,

terwijl het restant voornamelijk aan het botweefsel is gebonden. Uit het botweefsel wordt het zeer

langzaam terug in de systemische circulatie afgegeven en vindt eliminatie plaats via de nier. De totale

lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis en niet beïnvloed door geslacht,

leeftijd, ras en lichaamsgewicht. De infusietijd verhogen van 5 naar 15 minuten veroorzaakte een

daling van 30% in de zoledroninezuurconcentratie bij het einde van de infusie, maar had geen invloed

op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd-curve.

De variabiliteit tussen patiënten in farmacokinetische parameters voor zoledroninezuur was hoog, net

zoals waargenomen is met andere bisfosfonaten.

Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor zoledroninezuur beschikbaar bij patiënten met

hypercalciëmie of met leverinsufficiëntie. Zoledroninezuur remt

in vitro

geen menselijke P450-

enzymen en vertoont geen biotransformatie. In dieronderzoek werd < 3% van de toegediende dosis

teruggevonden in de feces, wat suggereert dat de leverfunctie geen rol van betekenis speelt in de

farmacokinetiek van zoledroninezuur.

De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring. De renale klaring

vertegenwoordigde 75 ± 33 % van de creatinineklaring, die een gemiddelde vertoonde van 84 ± 29

ml/min (bereik 22 tot 143 ml/min) in de 64 bestudeerde kankerpatiënten. Populatieanalyse toonde aan

dat voor een patiënt met een creatinineklaring van 20 ml/min (ernstige nierinsufficiëntie) of 50 ml/min

(matige insufficiëntie) de overeenkomstige voorspelde klaring van zoledroninezuur respectievelijk

37% of 72% zou bedragen van die van een patiënt met een creatinineklaring van 84 ml/min. Slechts

beperkte farmacokinetische gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <

30 ml/min) zijn beschikbaar.

In een

in-vitro-studie

vertoonde zoledroninezuur een lage affiniteit voor de cellulaire componenten

van humaan bloed, met een gemiddelde bloed tot plasma concentratie ratio van 0,59 in een

concentratiebereik van 30 ng/ml tot 5000 ng/ml. De plasma-eiwitbinding is laag, waarbij de

ongebonden fractie varieert van 60% bij 2 ng/ml tot 77% bij 2000 ng/ml zoledroninezuur.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen met ernstige osteogenesis imperfecta wijzen erop

dat de farmacokinetiek van zoledroninezuur bij kinderen van 3 tot 17 jaar vergelijkbaar is met die bij

volwassenen bij een vergelijkbare dosis in mg/kg. Leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht en

creatinineklaring lijken geen effect te hebben op de systemische blootstelling aan zoledroninezuur.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Acute toxiciteit

De hoogste niet-letale enkelvoudige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht bij muizen en

0,6 mg/kg bij ratten.

Subchronische en chronische toxiciteit

Toediening van doses zoledroninezuur tot 0,02 mg/kg per dag gedurende 4 weken werd goed

verdragen bij respectievelijk subcutane toediening bij ratten en intraveneuze toediening bij honden.

Toediening van 0,001 mg/kg/dag subcutaan bij ratten en 0,005 mg/kg intraveneus eens om de 2 tot 3

dagen bij honden tot 52 weken werd eveneens goed verdragen.

De meest voorkomende bevinding bij studies met herhaalde toediening bestond uit vermeerderde

primaire spongiosa in de metafyses van lange beenderen van groeiende dieren bij bijna alle doses.

Deze bevinding weerspiegelde de farmacologische antiresorptieve activiteit van de stof.

De veiligheidsmarges met betrekking tot de renale effecten waren klein in de parenterale

dieronderzoeken op lange termijn met herhaalde toediening, maar de cumulatieve ‘no adverse event

levels’ (NOAEL’s) in de studies met eenmalige dosis (1,6 mg/kg) en studies met meervoudige dosis

tot één maand (0,06–0,6 mg/kg/dag) toonden geen renaal effect aan bij doses equivalent aan of hoger

dan de hoogst bedoelde therapeutische dosis bij de mens. Herhaalde toediening op langere termijn bij

doses die overeenkomen met de hoogst bedoelde therapeutische dosis van zoledroninezuur bij de

mens, veroorzaakte toxicologische effecten in andere organen met inbegrip van het maag-darmkanaal,

de lever, de milt en de longen en op plaatsen van de intraveneuze injectie.

Reproductietoxiciteit

Zoledroninezuur was teratogeen bij de rat bij subcutane doses 0,2 mg/kg. Hoewel geen

teratogeniciteit noch foetotoxiciteit werd waargenomen bij konijnen, werd wel toxiciteit bij het

moederdier waargenomen. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01 mg/kg

lichaamsgewicht) die werd getest bij de rat.

Mutageniciteit en carcinogeen potentieel

Zoledroninezuur was niet mutageen in de mutageniciteitstesten die werden uitgevoerd.

Carcinogeniciteitstesten gaven geen enkele aanwijzing voor een carcinogeen potentieel.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Mannitol

Natriumcitraat

Water voor injecties

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden, moet Zoledronic Acid Hospira verdund worden met

een 0,9% g/v natriumchlorideoplossing voor injectie of met een 5% g/v glucoseoplossing.

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met calcium- of andere infuusoplossingen die divalente

kationen bevatten, zoals een Ringer-oplossing, en moet toegediend worden als afzonderlijke

intraveneuze oplossing via een aparte infuuslijn.

6.3

3 jaar

Na verdunning: vanuit microbiologisch standpunt moet de verdunde oplossing voor infusie

onmiddellijk gebruikt worden. Als ze niet direct gebruikt wordt, zijn de duur en de omstandigheden

van de bewaring voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze

normaal niet meer dan 24 uur bij 2°C – 8°C bedragen. De gekoelde oplossing moet vervolgens vóór

toediening op kamertemperatuur gebracht worden.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van de verdunde oplossing voor infusie, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Een kleurloze glazen flacon van 6 ml, type I, of een plastic flacon van 5 ml, afgesloten met een

fluoropolymeer-omhulde halobutyl afsluiting en verzegeld met een aluminium dop en flip-off-sluiting.

Verpakkingsgrootte

Zoledronic Acid Hospira wordt geleverd in verpakkingen met 1 flacon.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Vóór toediening moet het concentraat van 5,0 ml uit één flacon of het onttrokken volume van het

concentraat zoals vereist verder verdund worden met 100 ml calcium-vrije infuusoplossing (0,9% g/v

natriumchlorideoplossing voor injectie of 5 % g/v glucoseoplossing).

Aanvullende informatie over de hantering van Zoledronic Acid Hospira, met inbegrip van richtlijnen

voor de bereiding van gereduceerde doses, is te vinden in rubriek 4.2.

Aseptische technieken moeten worden toegepast tijdens de bereiding van de infusie. Uitsluitend voor

eenmalig gebruik.

Enkel een heldere oplossing vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden.

Professionele zorgverleners wordt aangeraden om ongebruikt Zoledronic Acid Hospira niet via het

afvalwater weg te gooien.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussel

België

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/800/001

EU/1/12/800/002

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2012

Datum van laatste verlenging: 24 augustus 2017.

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén infuuszak met 100 ml bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).

Eén ml van de oplossing bevat 0,04 mg zoledroninezuur (als monohydraat).

Hulpstof met gekend effect

Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml bevat 360 mg natrium per dosiseenheid.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor infusie.

Heldere en kleurloze oplossing.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

- Preventie van botcomplicaties (pathologische botfracturen, compressie van het ruggenmerg,

radiotherapie of chirurgie van het bot, of tumor-geïnduceerde hypercalciëmie) bij volwassen patiënten

met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot.

- Behandeling van volwassen patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Zoledroninezuur mag alleen worden voorgeschreven en toegediend aan patiënten door professionele

zorgverleners die ervaring hebben met de toediening van intraveneuze bisfosfonaten. Patiënten die

behandeld worden met zoledroninezuur moeten de patiëntenbijsluiter en de patiëntenherinneringskaart

ontvangen.

Dosering

Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting

van het bot

Volwassenen en ouderen

De aanbevolen dosis bij de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige

tumoren met aantasting van het bot bedraagt 4 mg zoledroninezuur om de 3 tot 4 weken.

Aan de patiënten moet bovendien dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE

vitamine D worden toegediend.

Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen voor de preventie van botcomplicaties

moet rekening gehouden worden met het feit dat het behandelingseffect pas na 2-3 maanden optreedt.

Behandeling van TIH

Volwassenen en ouderen

De aanbevolen dosis bij hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel ≥ 12,0 mg/dl of

3,0 mmol/l) is een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur.

Nierinsufficiëntie

TIH:

Een behandeling met zoledroninezuur bij patiënten met TIH die ook een ernstige nierinsufficiëntie

hebben, mag enkel worden overwogen na beoordeling van de risico’s en baten van een behandeling. In

de klinische studies werden patiënten met serumcreatinine > 400 µmol/l of > 4,5 mg/dl uitgesloten. Er

is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met TIH met serumcreatinine < 400 µmol/l of < 4,5

mg/dl (zie rubriek 4.4).

Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting

van het bot:

Wanneer een behandeling met zoledroninezuur wordt gestart bij patiënten met multipel myeloom of

metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten serumcreatinine en creatinineklaring (CrCl)

worden bepaald. CrCl wordt berekend uitgaande van serumcreatinine met behulp van de Cockcroft-

Gault-formule. Zoledroninezuur wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie

vóór de start van de behandeling, diet voor deze populatie gedefinieerd is als CrCl < 30 ml/min. In

klinische studies met zoledroninezuur werden patiënten met serumcreatinine > 265 µmol/l of > 3,0

mg/dl uitgesloten.

Voor patiënten met een normale nierfunctie (gedefinieerd als CLcr > 60 ml/min) mag zoledroninezuur

4 mg/100 ml oplossing voor infusie direct toegediend worden zonder enige bereiding. Bij patiënten

met botmetastasen met lichte tot matige nierinsufficiëntie vóór de start van de behandeling, die voor

deze populatie gedefinieerd is als CrCl 30–60 ml/min, worden verminderde doses Zoledronic Acid

Hospira aanbevolen (zie ook rubriek 4.4).

Baseline creatinineklaring (ml/min)

Aanbevolen dosis Zoledronic Acid Hospira*

> 60

4,0 mg zoledroninezuur

50–60

3,5 mg* zoledroninezuur

40–49

3,3 mg* zoledroninezuur

30–39

3,0 mg* zoledroninezuur

De doses zijn berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg•uur/l) (CrCl=75 ml/min). Er

wordt verwacht dat met de gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie dezelfde AUC

wordt bereikt als bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.

Na de start van de behandeling moet serumcreatinine worden gemeten vóór elke dosis Zoledronic

Acid Hospira en mag een behandeling niet worden ingesteld als de nierfunctie is verslechterd. In het

klinische onderzoek wordt een verslechtering van de nierfunctie op de volgende manier gedefinieerd:

- voor patiënten met normale serumcreatinine bij baseline (< 1,4 mg/dl of < 124 µmol/l), een stijging

van 0,5 mg/dl of 44 µmol/l;

- voor patiënten met abnormale serumcreatinine bij baseline (> 1,4 mg/dl of > 124 µmol/l), een

stijging van 1,0 mg/dl of 88 µmol/l.

In de klinische studies werd de behandeling met zoledroninezuur slechts hervat wanneer de

creatininespiegel was teruggekeerd tot minder dan 10% ten opzichte van baseline (zie rubriek 4.4). De

behandeling met Zoledronic Acid Hospira moet worden hervat met dezelfde dosis als die gegeven

vóór de onderbreking van de behandeling.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen in de leeftijd van 1 jaar tot 17 jaar

zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in de rubriek 5.1, maar

er kan geen doseringsadvies worden gegeven.

Wijze van toediening

Intraveneus gebruik.

Zoledronic Acid Hospira oplossing voor infusie moet gegeven worden als een enkelvoudige

intraveneuze infusie in niet minder dan 15 minuten. Bij patiënten met een normale nierfunctie,

gedefinieerd als CLcr > 60 ml/min, dient Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing voor infusie

niet verder verdund te worden.

Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie worden gereduceerde doses Zoledronic Acid

Hospira aanbevolen (zie rubriek ‘Dosering’ hierboven en rubriek 4.4).

Onderstaande Tabel 1 toont hoe gereduceerde doses moeten worden bereid voor patiënten met CLcr ≤

60 ml/min bij baseline. Zuig vóór toediening het aangegeven volume Zoledronic Acid Hospira op uit

de infuuszak.

Tabel 1: Bereiding van gereduceerde doseringen Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml oplossing

voor infusie

Creatinineklaring bij baseline

(ml/min)

50-60

40-49

30-39

Zuig de volgende hoeveelheid

Zoledronic Acid Hospira

4 mg/100 ml oplossing voor

infusie (ml) op

12,0

18,0

25,0

Aangepaste dosis (mg

zoledroninezuur)

3,5

3,3

3,0

Zoledronic Acid Hospira mag niet gemengd worden met andere infusieoplossingen en moet

toegediend worden als een enkelvoudige intraveneuze oplossing via een afzonderlijke infusielijn.

Patiënten moeten goed gehydrateerd worden gehouden voor en na de toediening van Zoledronic Acid

Hospira.

4.3

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere bisfosfonaten of voor een van de in rubriek

6.1 vermelde hulpstoffen.

• Borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Patiënten moeten worden geëvalueerd alvorens zoledroninezuur wordt toegediend om te verzekeren

dat ze voldoende lichaamsvocht hebben.

Te veel vocht toedienen moet vermeden worden bij patiënten met risico op hartfalen.

Standaard aan hypercalciëmie gerelateerde metabole parameters, zoals serumspiegels van calcium,

fosfaat en magnesium, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd na aanvang van de behandeling met

zoledroninezuur. Indien hypocalciëmie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie optreedt, kan een

kortdurende aanvullende behandeling nodig zijn. Onbehandelde hypercalciëmie-patiënten vertonen

over het algemeen een bepaalde mate van nierinsufficiëntie, en daarom moet worden overwogen de

nierfunctie zorgvuldig te volgen.

Andere producten met zoledroninezuur als werkzaam bestanddeel zijn beschikbaar voor osteoporose-

indicaties en voor behandeling van de ziekte van Paget. Patiënten die met Zoledronic Acid Hospira

behandeld worden, mogen niet gelijktijdig behandeld worden met zoledroninezuur, of met een ander

bisfosfonaat, omdat de gecombineerde effecten van deze middelen niet bekend zijn.

Nierinsufficiëntie

Patiënten met TIH en met tekenen van verslechtering van de nierfunctie moeten op adequate wijze

geëvalueerd worden, in overweging nemend of de mogelijke voordelen van een behandeling met

zoledroninezuur opwegen tegen de mogelijke risico’s.

Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties

moet in overweging worden genomen dat het resultaat van de behandeling na 2–3 maanden

waarneembaar is.

Zoledroninezuur is in verband gebracht met meldingen van renale disfunctie. Factoren die de kans op

verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, zijn onder andere dehydratie, vooraf bestaande

nierinsufficiëntie, veelvoudige cycli van zoledroninezuur en andere bisfosfonaten, alsook het gebruik

van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Hoewel het risico wordt verkleind door een dosis van 4 mg

zoledroninezuur toe te dienen over een periode van 15 minuten, kan verslechtering van de nierfunctie

toch optreden. Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gerapporteerd

bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur. Verhogingen

van serumcreatinine treden ook op bij sommige patiënten met chronische toediening van

zoledroninezuur in doses aanbevolen voor de preventie van botcomplicaties, hoewel minder frequent.

De serumcreatininespiegels van patiënten moeten worden onderzocht vóór elke dosis zoledroninezuur.

Bij de start van de behandeling van patiënten met botmetastasen met lichte tot matige

nierinsufficiëntie, worden lagere doses zoledroninezuur aanbevolen. Bij patiënten die tekenen

vertonen van verslechterde nierfunctie tijdens de behandeling, mag zoledroninezuur niet meer worden

toegediend. Zoledroninezuur mag enkel worden hervat wanneer serumcreatinine terugkeert tot minder

dan 10% ten opzichte van baseline. De behandeling met zoledroninezuur moet worden hervat met

dezelfde dosis als die gegeven vóór de onderbreking van de behandeling.

Met het oog op de mogelijke impact van zoledroninezuur op de nierfunctie, het ontbreken van

klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinisch onderzoek

gedefinieerd als serumcreatinine 400 µmol/l of 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en 265 µmol/l

of 3,0 mg/dl voor patiënten met respectievelijk kanker of botmetastasen) bij baseline en slechts

beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij baseline

(creatinineklaring < 30 ml/min), is het gebruik van zoledroninezuur bij patiënten met ernstige

nierinsufficiëntie niet aanbevolen.

Leverinsufficiëntie

Aangezien er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn bij patiënten met ernstige

leverinsufficiëntie, kunnen geen specifieke aanbevelingen voor deze patiëntengroep worden gegeven.

Osteonecrose

Osteonecrose van het kaakbeen

Osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) werd soms gerapporteerd in klinische studies bij patiënten die

met zoledroninezuur behandeld worden. Postmarketing ervaring en de literatuur suggereren een

hogere frequentie van ONJ-rapporten op basis van het type tumor (gevorderde borstkanker, multipel

myeloom). Een studie toonde aan dat ONJ hoger was bij myelomapatiënten in vergelijking met andere

kankers (zie rubriek 5.1).

De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen

open wonden aan het weke weefsel in de mond, met uitzondering van medische noodsituaties. Een

tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde en een individuele risico-baten-

analyse worden aanbevolen voordat de behandeling met bisfosfonaten wordt gestart bij patiënten met

bijkomende risicofactoren.

De volgende risicofactoren dienen in beschouwing genomen te worden bij het beoordelen van iemands

risico op ontwikkeling van osteonecrose van het kaakbeen:



sterkte van het bisfosfonaat (hoger risico bij zeer sterke verbindingen), toedieningsweg (hoger

risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis bisfosfonaat



kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken



gelijktijdige behandelingen: chemotherapie, angiogeneseremmers (zie rubriek 4.5),

radiotherapie aan hoofd en nek, corticosteroïden



voorgeschiedenis van tandheelkundige ziekte, gebrekkige mondhygiëne, parodontale

aandoeningen, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties) en slecht passend

kunstgebit.

Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met zoledroninezuur een

goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle

orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of

wondvocht.

Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige overweging

uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van zoledroninezuur.

Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een behandeling met

bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren. Voor patiënten bij wie een