Zoledronic acid medac 4 mg/100 ml vial

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledroninezuur medac 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén fles met 100 ml oplossing bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Eén ml oplossing bevat 0,04 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie
Heldere, kleurloze oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
-
Preventie van skeletgerelateerde voorvallen (pathologische botfracturen, compressie van het
ruggenmerg, radiotherapie of chirurgie van het bot, of tumor-geïnduceerde hypercalciëmie) bij
volwassen patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot betrokken is.
-
Behandeling van volwassen patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Zoledroninezuur medac dient alleen te worden voorgeschreven en toegediend aan patiënten door
professionele gezondheidszorgverleners die ervaren zijn in de toediening van intraveneuze
bisfosfonaten. Patiënten die behandeld worden met Zoledroninezuur medac moeten de
patiëntenbijsluiter en de patiëntenherinneringskaart ontvangen.
Dosering
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot betrokken is
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosering bij de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde
maligniteiten waarbij bot betrokken is, bedraagt 4 mg zoledroninezuur om de 3 tot 4 weken.
Aan de patiënten moet bovendien dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE
vitamine D worden toegediend.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen voor de preventie van botcomplicaties
moet rekening gehouden worden met het feit dat het behandelingseffect pas na 2-3 maanden intreedt.
Behandeling van TIH
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosering is bij hypercalciëmie (albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel
12,0 mg/dl of 3,0 mmol/l) is een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur.
TIH:
Een behandeling met zoledroninezuur bij patiënten met TIH die tevens een ernstige nierinsufficiëntie
hebben, mag enkel worden overwogen na beoordeling van de risico's en baten van een behandeling. In
de klinische studies werden patiënten met serumcreatinine > 400 µmol/l of > 4,5 mg/dl uitgesloten. Er
is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met TIH met serumcreatinine < 400 µmol/l of <
4,5 mg/dl (zie rubriek 4.4).
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot betrokken is:
Wanneer een behandeling met zoledroninezuur wordt gestart bij patiënten met multipel myeloom of
metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten serumcreatinine en creatinineklaring (CLcr)
worden bepaald. CLcr wordt berekend uitgaande van serumcreatinine met behulp van de Cockcroft-
Gault-formule. Zoledroninezuur wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
vóór de start van de therapie, dat voor deze populatie gedefinieerd is als CLcr < 30 ml/min. In
klinische studies met zoledroninezuur werden patiënten met serumcreatinine > 265 µmol/l of
> 3,0 mg/dl uitgesloten.
Aan patiënten met een normale nierfunctie (gedefinieerd als CLCr > 60 ml/min), mag zoledroninezuur
4 mg/100 ml oplossing voor infusie rechtstreeks worden toegediend zonder enige verdere bereiding.
Bij patiënten met botmetastasen met milde tot matige nierinsufficiëntie vóór de start van de therapie,
wat voor deze populatie gedefinieerd is als CLCr 30 ­ 60 ml/min, wordt de volgende zoledroninezuur-
dosis aanbevolen (zie ook rubriek 4.4):
Uitgangswaarde creatinineklaring (ml/min)
Aanbevolen dosis zoledroninezuur*
>60
4,0 mg
50 - 60
3,5 mg*
40 - 49
3,3 mg*
30 - 39
3,0 mg*
*Doses zijn berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg·uur/l) (CLcr= 75 ml/min). Er
wordt verwacht dat met de gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie dezelfde AUC
wordt bereikt als bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.
Na de start van de therapie moet serumcreatinine worden gemeten vóór elke dosis zoledroninezuur en
mag een behandeling niet worden ingesteld als de nierfunctie is verslechterd. In de klinische
onderzoeken werd een verslechtering van de nierfunctie op de volgende manier gedefinieerd:
-
voor patiënten met een normale basislijn serumcreatinine-uitgangswaarde (< 1,4 mg/dl of
< 124 µmol/l), een stijging van 0,5 mg/dl of 44 µmol/l;
-
voor patiënten met abnormale creatinine-uitgangswaarde (> 1,4 mg/dl of > 124 µmol/l), een
stijging van 1,0 mg/dl of 88 µmol/l.
In de klinische studies werd de behandeling met zoledroninezuur slechts hervat wanneer de
creatininespiegel was teruggekeerd tot beneden 10% boven de uitgangswaarde (zie rubriek 4.4). De
behandeling met zoledroninezuur moet worden hervat met dezelfde dosis als die vóór de onderbreking
van de behandeling werd gegeven.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen in de leeftijd van 1 jaar tot 17 jaar
zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er
kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Zoledroninezuur medac 4 mg/100 ml oplossing voor infusie moet gegeven worden als een
enkelvoudige intraveneuze infusie in niet minder dan 15 minuten.
Bij patiënten met een normale nierfunctie, gedefinieerd als CLcr > 60 ml/min, moet zoledroninezuur
4 mg/100 ml oplossing voor infusie niet verder worden verdund.
4 mg/100 ml oplossing voor infusie aanbevolen (zie rubriek 'Dosering' hierboven en rubriek 4.4).
Raadpleeg onderstaande Tabel 1 om gereduceerde doses te bereiden voor patiënten met een CLcr
60 ml/min. Verwijder het aangegeven volume Zoledroninezuur medac 4 mg/100 ml oplossing uit de
flacon en vervang het door een gelijk volume steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing voor
injectie of 5% glucose-oplossing voor injectie.

Tabel 1: Bereiding van gereduceerde
doses Zoledroninezuur medac 4 mg/100 ml oplossing voor
infusie
Uitgangswaarde
Verwijder de volgende Vervang door het
Aangepaste dosis (mg
creatinineklaring
hoeveelheid
volgende volume
zoledroninezuur in
(ml/min)
Zoledroninezuur
9 mg/ml (0,9%) steriele 100 ml)
medac oplossing voor
natriumchloride of 5%
infusie (ml)
glucose-oplossing voor
injectie (ml)
50-60
12,0
12,0
3,5
40-49
18,0
18,0
3,3
30-39
25,0
25,0
3,0
Zoledroninezuur medac 4 mg/100 ml oplossing voor infusie mag niet gemengd worden met andere
infusie-oplossingen en moet toegediend worden als een enkelvoudige intraveneuze oplossing via een
afzonderlijke infusielijn.
Patiënten moeten goed gehydrateerd worden gehouden voor en na de toediening van zoledroninezuur.

4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere bisfosfonaten of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
·
Het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6)

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten dienen te worden geëvalueerd alvorens zoledroninezuur wordt toegediend om te verzekeren
dat zij een voldoende hoeveelheid lichaamsvocht hebben.
Het toedienen van teveel vocht dient vermeden te worden bij patiënten met risico op hartfalen.
Standaard aan hypercalciëmie gerelateerde metabole parameters, zoals serumspiegels van calcium,
fosfaat en magnesium dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd na aanvang van de therapie met
zoledroninezuur. Indien hypocalciëmie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie optreedt, kan een
kortdurende suppletiebehandeling noodzakelijk zijn. Onbehandelde hypercalciëmie-patiënten vertonen
over het algemeen een bepaalde mate van nierinsufficiëntie, en daarom dient te worden overwogen de
nierfunctie zorgvuldig te volgen.
Andere geneesmiddelen die zoledroninezuur als werkzaam bestanddeel bevatten, zijn verkrijgbaar
voor osteoporose-indicaties en behandeling van de botziekte van Paget. Patiënten die behandeld
worden met Zoledroninezuur medac mogen niet gelijktijdig behandeld worden met dergelijke
geneesmiddelen of enig ander bisfosfonaat omdat de gecombineerde effecten van deze middelen niet
bekend zijn.
Patiënten met TIH en met aanwijzingen voor verslechtering van de nierfunctie dienen op de gepaste
wijze geëvalueerd te worden, in overweging nemend of de mogelijke voordelen van een behandeling
met zoledroninezuur opwegen tegen de mogelijke risico's.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties
moet rekening gehouden worden met het feit dat het behandelingseffect pas na 2-3 maanden intreedt.
Zoledroninezuur is in verband gebracht met meldingen van renale disfunctie. Factoren die de kans op
verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratie, vooraf bestaande
nierinsufficiëntie, veelvoudige cycli van zoledroninezuur 4 mg en andere bisfosfonaten, alsook het
gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Hoewel het risico wordt verkleind door een dosis
van 4 mg zoledroninezuur toe te dienen over een periode van 15 minuten, kan verslechtering van de
nierfunctie toch optreden. Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn
gerapporteerd bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur.
Verhogingen van serumcreatinine treden ook op bij sommige patiënten met chronische toediening van
zoledroninezuur in doses aanbevolen voor de preventie van botcomplicaties, hoewel minder frequent.
De serumcreatininespiegels van patiënten moeten worden onderzocht vóór elke dosis zoledroninezuur.
Bij de start van de behandeling van patiënten met botmetastasen met milde tot matige
nierinsufficiëntie, worden lagere doses zoledroninezuur aanbevolen. Bij patiënten bij wie
aanwijzingen voor verslechterde nierfunctie gedurende de behandeling ontstaan, mag zoledroninezuur
niet meer worden toegediend. Zoledroninezuur mag enkel worden hervat wanneer serumcreatinine
terugkeert tot beneden 10% boven de uitgangswaarde. De behandeling met Zoledroninezuur medac
moet worden hervat met dezelfde dosis als die gegeven vóór de onderbreking van de behandeling.
Met het oog op de mogelijke impact van zoledroninezuur op de nierfunctie, het ontbreken van
klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinisch onderzoek
gedefinieerd als serumcreatinine 400 µmol/l of 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH respectievelijke
265 µmol/l of 3,0 mg/dl voor patiënten met kanker respectievelijk botmetastasen) bij baseline en
slechts beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij baseline
(creatinineklaring < 30 ml/min), wordt het gebruik van zoledroninezuur bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie niet aanbevolen.
Leverinsufficiëntie
Gezien het feit dat er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie, kunnen geen specifieke aanbevelingen voor deze patiëntengroep worden gegeven.
Osteonecrose
Osteonecrose van het kaakbeen
Osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) werd soms gerapporteerd in klinische studies en in de post-
marketing setting bij patiënten die met zoledroninezuur behandeld worden. Postmarketing ervaring en
de literatuur suggereren een hogere frequentie van ONJ-rapporten op basis van het type tumor
(gevorderde borstkanker, multipel myeloom). Een studie toonde aan dat ONJ hoger was bij
myelomapatiënten in vergelijking met andere kankers (zie rubriek 5.1).
De start van een behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen,
open wonden in de weke delen van de mond, met uitzondering van medische noodsituaties. Een
tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde en een individuele risico-en-
baten-analyse worden aanbevolen voordat een behandeling met bisfosfonaten wordt gestart bij
patiënten met bijkomende risicofactoren.
Met de volgende risicofactoren moet rekening gehouden worden wanneer het risico op het
ontwikkelen van ONJ wordt geëvalueerd voor een individuele persoon:
·
De potentie van het bisfosfonaat (hoger risico voor zeer krachtige verbindingen), de
toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis bisfosfonaat.
·
Kanker, comorbiditeit (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken.
Gelijktijdige behandeling: chemotherapie, angiogeneseremmers (zie rubriek 4.5), radiotherapie
aan hoofd en nek, corticosteroïden.
·
Ziektegeschiedenis van tandaandoeningen, gebrekkige mondhygiëne, periodontale aandoening,
invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties) en slecht passend kunstgebit.
Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met Zoledroninezuur medac
een goede mondhygiëne aan tehouden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk
alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van
zweren of wondvocht. Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na
zorgvuldige overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na toediening
van zoledroninezuur. Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een therapie
met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren. Voor patiënten bij wie
een tandheelkundige ingreep vereist is, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat
stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen
vermindert.
Het behandelingsschema voor patiënten die osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) ontwikkelen,
moetopgezet worden in nauwe samenwerking door de behandelende arts en een tandarts of
kaakchirurg die ervaren is in de behandeling van ONJ.
Een tijdelijke onderbreking van de behandeling met zoledroninezuur moetoverwogen worden, totdat
de aandoening is verbeterd en bijdragende risicofactoren verminderd zijn, waar mogelijk.
Osteonecrose van andere anatomische plaatsen
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in
samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de
uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale
risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van
osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij
wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.
Bijkomend zijn er ook sporadische meldingen van osteonecrose op andere plaatsen, met inbegrip van
de heup en de femur. Dit werd voornamelijk gemeld bij volwassen kankerpatiënten behandeld met
Zoledroninezuur medac.
Muskeloskelatale pijn
Tijdens post-marketing ervaring is ernstige en soms invaliderende bot-, gewrichts-, en/of spierpijn
gerapporteerd bij patiënten die bisfosfonaten kregen toegediend, inclusief zoledroninezuur. Deze
meldingen waren echter weinig frequent. De tijd tot het eerste optreden van symptomen varieerde van
één dag tot verschillende maanden na het starten van de behandeling. Bij de meeste patiënten trad
verlichting van de symptomen op na het stopzetten van de behandeling. Bij een deelgroep traden de
symptomen opnieuw op wanneer zoledroninezuur of een ander bisfosfonaat opnieuw werd toegediend.
Atypische femurfracturen
Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochanter- en femurschachtfracturen gemeld, met
name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte
schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak
boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige
patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige
femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De
fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij
patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen.
Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele inschatting van de
voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met
verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.
Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup
een onvolledige femurfractuur.
Hypocalciëmie
Hypocalciëmie is gemeld bij patiënten behandeld met zoledroninezuur. Hartritmestoornissen en
neurologische bijwerkingen (zoals convulsies, hypo-esthesie en tetanie) zijn gemeld als gevolg van
gevallen van ernstige hypocalciëmie. Gevallen van ernstige hypocalciëmie waarbij ziekenhuisopname
vereist was zijn gemeld. In sommige gevallen kan de hypocalciëmie levensbedreigend zijn (zie
rubriek 4.8).
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer zoledroninezuur gelijktijdig toegediend wordt met
geneesmiddelen die hypocalciëmie veroorzaken, aangezien ze een synergistisch effect kunnen
vertonen, resulterend in een ernstige hypocalciëmie (zie rubriek 4.5). Serumcalcium moet worden
bepaald en hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd vóór het starten van de behandeling met
zoledroninezuur. Patiënten moeten voldoende calcium- en vitamine D-supplementen krijgen.
Natrium
Zoledroninezuur medac bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In klinische studies werd zoledroninezuur gelijktijdig toegediend met veel gebruikte anti-
kankermiddelen, diuretica, antibiotica en analgetica, zonder dat klinisch duidelijke interacties
voorkwamen. Zoledroninezuur vertoont geen merkbare binding aan plasma-eiwitten en remt humane
P450-enzymen niet in vitro (zie rubriek 5.2), maar er zijn geen formele klinische interactiestudies
uitgevoerd.
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer bisfosfonaten gelijktijdig toegediend worden met
aminoglycosiden, calcitonine of lisdiuretica, aangezien deze stoffen een additief effect kunnen hebben,
resulterend in een lagere serumcalciumspiegel voor langere periodes dan nodig (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid is geboden wanneer zoledroninezuur samen met andere potentieel nefrotoxische
geneesmiddelen wordt gebruikt. Eveneens dient aandacht te worden besteed aan de mogelijkheid van
het ontwikkelen van hypomagnesiëmie tijdens de behandeling.
Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op renale disfunctie toenemen bij gebruik van
zoledroninezuur in combinatie met thalidomide.
Voorzichtigheid is geboden als zoledroninezuur wordt toegediend met anti-angiogene geneesmiddelen
aangezien een toename van de incidentie van ONJ is waargenomen bij patiënten die gelijktijdig
werden behandeld met deze geneesmiddelen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen. Uit
voortplantingsstudies bij dieren met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zoledroninezuur mag niet tijdens de zwangerschap
worden gebruikt. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd om niet zwanger
te worden.
Borstvoeding
Het is niet bekend of zoledroninezuur in de moedermelk wordt uitgescheiden. Zoledroninezuur is
gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
De mogelijke nadelige effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de ouder- en de F1-
waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan de inhibitie van de metabolisering van
skeletcalcium door deze verbinding, wat resulteert in peripartumhypocalciëmie, een klasseneffect van
bisfosfonaten, dystokie en vroegtijdige beëindiging van de studie. Bijgevolg verhinderden deze
resultaten de bepaling van een blijvend effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij mensen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen zoals duizeligheid en slaperigheid kunnen invloed hebben op de rijvaardigheid en het
vermogen om machines te bedienen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van
zoledroninezuur en het besturen van voertuigen en het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Binnen drie dagen na toediening van zoledroninezuur,werd een acutefasereactie gemeld. De
symptomen omvatten botpijn, koorts, vermoeidheid, artralgie, myalgie, stijfheid en artritis met
daaropvolgend gewrichtszwelling; deze symptomen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen (zie
de beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).
De belangrijke geïdentificeerde risico's met zoledroninezuur binnen de toegelaten indicaties zijn:
nierfunctiestoornis, osteonecrose van de kaak, acutefasereactie, hypocalciëmie, atriumfibrillatie,
anafylaxie, interstitiële longziekten. De frequentie van elk van deze geïdentificeerde risico's wordt
weergegeven in Tabel 2.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen, opgesomd in Tabel 2, werden verzameld uit klinische studies en
postmarketingmeldingen, na hoofdzakelijk chronische behandeling met 4 mg zoledroninezuur:

Tabel 2
Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente eerst, en met de volgende
definities: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000,
< 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald).

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak:
Anemie
Soms:
Trombocytopenie, leukopenie
Zelden:
Pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms:
Overgevoeligheidsreacties
Zelden:
Angioneurotisch oedeem
Psychische stoornissen
Soms:
Angst, slaapstoornissen
Zelden:
Verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn
Soms:
Duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, hypo-
esthesie, hyperesthesie, beven, slaperigheid
Zeer zelden:
Convulsies, hypo-esthesie en tetanie
(secundair aan hypocalciëmie)
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis
Soms:
Troebel zicht, scleritis en orbitale ontsteking
Zelden:
Uveïtis
Zeer zelden:
Episcleritis

Soms:
Hypertensie, hypotensie, atriumfibrillatie,
hypotensie leidend tot syncope of
circulatoire collaps
Zelden:
Bradycardie, hartritmestoornissen
(secundair aan hypocalciëmie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Dyspnoe, hoest, bronchoconstrictie
Zelden:
Interstitiële longaandoening
Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:
Misselijkheid, braken, verminderde eetlust
Soms:
Diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie,
stomatitis, droge mond
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms:
Pruritus, rash (inclusief erythemateuze en
maculaire rash), verhoogd zweten
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Botpijn, myalgie, artralgie, algemene pijn
Soms:
Spierspasmen, osteonecrose van de kaak
Zeer zelden:
Osteonecrose van de uitwendige
gehoorgang (bijwerking van de
bisfosfonaatklasse) en van andere
anatomische plaatsen met inbegrip van de
femur en de heup
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Nierinsufficiëntie
Soms:
Acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie
Zelden:
Verworven Fanconi-syndroom
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Koorts, griepachtig syndroom (inclusief
vermoeidheid, spierstijfheid, malaise en
flushing)
Soms:
Asthenie, perifeer oedeem, reacties op de
injectieplaats (inclusief pijn, irritatie,
zwelling, verharding), pijn in de borststreek,
gewichtstoename, anafylactische
reactie/shock, netelroos
Zelden:
Artritis en gewrichtszwelling als een
symptoom van de acutefasereactie
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hypofosfatemie
Vaak:
Verhoogd creatinine en ureum in het bloed,
hypocalciëmie
Soms:
Hypomagnesiëmie, hypokaliëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypernatriëmie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis
Zoledroninezuur is geassocieerd met meldingen van nierfunctiestoornissen. In een gepoolde analyse
van veiligheidsgegevens uit de registratiestudies van zoledroninezuur voor de preventie van
botcomplicaties bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot betrokken is, was de frequentie
van nierfunctiestoornissen als bijwerking waarvan wordt vermoed dat deze gerelateerd is aan
zoledroninezuur als volgt: multipel myeloom (3,2%), prostaatkanker (3,1%), borstkanker (4,3%),
longtumoren en andere solide tumoren (3,2%). Factoren die de kans op verslechtering van de
nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratatie, vooraf bestaande nierfunctiestoornis,
meervoudige cycli van zoledroninezuur of andere bisfosfonaten, alsook het gelijktijdig gebruik van
nefrotoxische geneesmiddelen of het toepassen van een kortere infusietijd dan de momenteel
gemeld bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur (zie
rubriek 4.4).
Osteonecrose van de kaak
Gevallen van osteonecrose van het kaakbeen werden gerapporteerd, voornamelijk bij kankerpatiënten
behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals Zoledroninezuur medac (zie
rubriek 4.4). Vele van deze patiënten werden gelijktijdig behandeld met chemotherapie en
corticosteroïden en vertoonden verschijnselen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis. Het
merendeel van deze gevallenheeft betrekking op kankerpatiënten volgend op een tandextractie of een
andere tandheelkundige ingreep.
Atriumfibrillatie
In één 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde gecontroleerde studie die de werkzaamheid en
de veiligheid van zoledroninezuur 5 mg één keer per jaar onderzocht versus placebo bij de
behandeling van postmenopauzale osteoporose (PMO), was de totale incidentie van atriumfibrillatie
2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk zoledroninezuur
5 mg en placebo kregen. Het percentage atriumfibrillatie als ernstige bijwerking was 1,3% (51 van de
3.862) en 0,6% (22 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk zoledroninezuur 5 mg en placebo
kregen. De onevenwichtigheid waargenomen in deze studie werd niet waargenomen in andere studies
met zoledroninezuur, waaronder die met zoledroninezuur 4 mg om de 3 - 4 weken bij kankerpatiënten.
Het mechanisme achter deze verhoogde incidentie van atriumfibrillatie in deze ene klinische studie is
niet bekend.
Acutefasereactie
Deze bijwerking bestaat uit een groep symptomen die koorts, myalgie, hoofdpijn, pijn in de
extremiteiten, misselijkheid, braken, diarree, artralgie en artritis met daaropvolgend gewrichtszwelling
omvat. De reactie begint 3 dagen na de infusie van zoledroninezuur en de reactie wordt ook
omschreven als 'griepachtige' of 'post-dosis' symptomen.
Atypische femurfracturen
Tijdens post-marketing ervaring werden de volgende reacties gemeld (frequentie zeldzaam):
Atypische subtrochanter- en femurschachtfracturen (bijwerking van de bisfosfonaatklasse).
Hypocalciëmie-gerelateerde bijwerkingen
Hypocalciëmie een belangrijk geïdentificeerd risico van zoledroninezuur in de goedgekeurde
indicaties. Op basis van de evaluatie van zowel gevallen in klinische studies als postmarketinggevallen
is er voldoende bewijsmateriaal om een verband tussen de behandeling met zoledroninezuur, het
gerapporteerde voorkomen van hypocalciëmie en de secundaire ontwikkeling van hartritmestoornissen
te ondersteunen. Verder is er bewijs voor een verband tussen hypocalciëmie en secundaire
neurologische verschijnselen die werden gemeld in deze gevallen, met inbegrip van convulsies, hypo-
esthesie en tetanie (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
De klinische ervaring met een acute overdosis van zoledroninezuur is beperkt. Er is melding gedaan
van onbedoelde toediening van doses tot 48 mg zoledroninezuur. Patiënten die hogere doses dan
aanbevolen (zie rubriek 4.2) toegediend hebben gekregen, dienen zorgvuldig geobserveerd te worden,
aangezien verslechtering van de nierfunctie (waaronder nierfalen) en afwijkingen van
serumelektrolyten (waaronder calcium, fosfor en magnesium) zijn waargenomen. In het geval van
hypocalciëmie moeten, indien klinisch geïndiceerd, infusen met calciumgluconaat worden toegediend.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor de behandeling van botaandoeningen,
bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08
Werkingsmechanisme
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot. Het is
een remmer van osteoclastische botresorptie.
De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor
gemineraliseerd bot, maar het precieze moleculaire mechanisme dat leidt tot de remming van de
osteoclastische activiteit is nog niet duidelijk. In langdurige dierproeven remt zoledroninezuur de
botresorptie zonder de vorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen van het bot negatief te
beïnvloeden.
Bovenop het feit dat zoledroninezuur een krachtige remmer van de botresorptie is, bezit het ook
meerdere antitumorale eigenschappen die kunnen bijdragen tot zijn algehele werkzaamheid in de
behandeling van botmetastasen. De volgende eigenschappen zijn aangetoond in pre-klinische studies:
-
In vivo: Inhibitie van de osteoclastische botresorptie waardoor de micro-omgeving van het
beenmerg wijzigt en dit minder gunstig wordt voor tumorcelgroei, anti-angiogene activiteit en
pijnstillende activiteit.
-
In vitro: Inhibitie van de osteoblastische proliferatie, directe cytostatische en pro-apoptotische
activiteit op tumorcellen, synergetisch cytostatisch effect met andere anti-
kankergeneesmiddelen, anti-adhesie/invasie-activiteit.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Resultaten van klinische studies van de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde
maligniteiten waarbij bot betrokken is
In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd zoledroninezuur 4 mg
vergeleken met placebo voor de preventie van skeletgerelateerde voorvallen (SRE's) bij patiënten met
prostaatkanker. Zoledroninezuur 4 mg verminderde op significante wijze het aantal patiënten die ten
minste één botcomplicatie meemaakten, vertraagde de mediane tijd tot het eerste SRE met
> 5 maanden, en verminderde de jaarlijkse incidentie van voorvallen per
patiënt-skeletmorbiditeitspercentage. 'Multiple event'-analyse toonde een risicoreductie van 36% aan
voor het ontwikkelen van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met
placebo. De patiënten die zoledroninezuur 4 mg kregen toegediend, rapporteerden minder toename
van pijn dan de patiënten behandeld met placebo. Dit verschil bereikte significantie op maand 3, 9, 21
en 24. Er waren minder zoledroninezuur 4 mg-patiënten die te lijden hadden van pathologische
botfracturen. De effecten van een behandeling waren minder uitgesproken bij patiënten met blastische
laesies. Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid zijn samengevat in Tabel 3.
In een tweede studie, met betrekking tot andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker,
verminderde zoledroninezuur 4 mg op significante wijze het aantal patiënten met een SRE, vertraagde
het de mediane tijd tot het eerste SRE met >2 maanden, en verminderde het het
skeletmorbiditeitspercentage. 'Multiple event'-analyse toonde een risicoreductie van 30,7% aan voor
het ontwikkelen van SRE's in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg vergeleken met placebo.
Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid zijn samengevat in Tabel 4.

Alle SRE's (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
zoledroninezuur Placebo zoledroninezuur Placebo zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
214
208
214
208
214
208
Proportie
patiënten met
38
49
17
25
26
33
SRE's (%)
p-waarde
0,028
0,052
0,119
Mediane tijd tot
SRE (dagen)
488
321
NB
NB
NB
640
p-waarde
0,009
0,020
0,055
Skeletmorbiditeit
spercentage
0,77
1,47
0,20
0,45
0,42
0,89
p-waarde
0,005
0,023
0,060
Risicoreductie
van lijden aan
'multiple
36
-
NVT
NVT
NVT
NVT
events'** (%)
p-waarde
0,002
NVT
NVT
*
Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
**
Houdt rekening met alle skeletvoorvallen, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elk voorval
tijdens het onderzoek
NB = Niet bereikt
NVT = Niet van toepassing

Tabel 4:
Werkzaamheidsresultaten (andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker)

Alle SRE's (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
zoledroninezuur Placebo zoledroninezuur
Placebo zoledroninezuur Placebo
4 mg
4 mg
4 mg
N
257
250
257
250
257
250
Proportie
patiënten met
39
48
16
22
29
34
SRE's (%)
p-waarde
0,039
0,064
0,173
Mediane tijd tot
SRE (dagen)
236
155
NB
NB
424
307
p-waarde
0,009
0,020
0,079
Skeletmorbiditeit
spercentage
m.b.t.
1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
botcomplicaties
p-waarde
0,012
0,066
0,099
Risicoreductie
van lijden aan
'multiple
30,7
-
NVT
NVT
NVT
NVT
events'** (%)
p-waarde
0,003
NVT
NVT
*
Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle skeletvoorvallen, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elk voorval
tijdens het onderzoek
NB = Niet bereikt
NVT = Niet van toepassing
pamidronaat elke 3 tot 4 weken vergeleken bij patiënten met multipel myeloom of borstkanker met ten
minste één botlaesie. De resultaten toonden aan dat zoledroninezuur 4 mg een werkzaamheid had
vergelijkbaar met die van 90 mg pamidronaat in de preventie van SRE's. De 'multiple event'-analyse
toonde een significante risicoreductie van 16% aan bij patiënten behandeld met zoledroninezuur 4 mg
vergeleken met patiënten behandeld met pamidronaat. Resultaten met betrekking tot de werkzaamheid
zijn samengevat in Tabel 5.

Tabel 5:
Werkzaamheidsresultaten (patiënten met borstkanker en multipel myeloom)
Alle SRE's (+TIH)
Fracturen*
Radiotherapie van het bot
Pamid
Pamid
Pami
zoledroninezuur
zoledroninezuur
zoledroninezuur drona
4 mg
ronaat
ronaat
90 mg
4 mg
90 mg
4 mg
at
90 mg
N
561
555
561
555
561
555
Proportie
patiënten met
48
52
37
39
19
24
SRE's (%)
p-waarde
0,198
0,653
0,037
Mediane tijd tot
SRE (dagen)
376
356
NB
714
NB
NB
p-waarde
0,151
0,672
0,026
Skeletmorbiditeit
spercentage
1,04
1,39
0,53
0,60
0,47
0,71
p-waarde
0,084
0,614
0,015
Risicoreductie
van lijden aan
'multiple
16
-
NVT
NVT
NVT
NVT
events'** (%)
p-waarde
0,030
NVT
NVT
*
Inclusief vertebrale en niet-vertebrale fracturen
** Houdt rekening met alle skeletvoorvallen, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elk voorval
tijdens het onderzoek
NB = Niet bereikt
NVT = Niet van toepassing
Zoledroninezuur 4 mg is eveneens onderzocht in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-
gecontroleerd onderzoek bij 228 patiënten met gedocumenteerde botmetastasen als gevolg van
borstkanker, om het effect van 4 mg zoledroninezuur op de skeletgerelateerde (SRE) percentage-ratio
te evalueren, berekend als het totale aantal SRE's (exclusief hypercalciëmie en gecorrigeerd voor
voorafgaande fractuur), gedeeld door de totale risicoperiode. Patiënten kregen ofwel 4 mg
zoledroninezuur ofwel placebo iedere vier weken gedurende een jaar toegediend. Patiënten waren
gelijkmatig verdeeld tussen de groepen behandeld met zoledroninezuur en placebo.
Het SRE-cijfer (gebeurtenissen/persoonsjaar) was 0,628 voor zoledroninezuur en 1,096 voor placebo.
De proportie patiënten met minstens één SRE (exclusief hypercalciëmie) was 29,8% in de met
zoledroninezuur behandelde groep versus 49,6% in de placebogroep (p=0,003). Mediane tijd tot begin
van de eerste SRE werd aan het einde van het onderzoek niet bereikt in de arm met zoledroninezuur
aan het eind van het onderzoek en was significant verlengd in vergelijking met placebo (p=0,007).
Zoledroninezuur 4 mg verminderde het risico op SRE's met 41% in een 'multiple event'-analyse (risk
ratio=0,59, p=0,019) in vergelijking met placebo.
(met gebruik van de 'Brief Pain Inventory', BPI) waargenomen na 4 weken en bij ieder volgend
tijdpunt gedurende de studie, wanneer dit met placebo werd vergeleken (Afbeelding 1). De pijnscore
voor zoledroninezuur was consistent lager dan de uitgangswaarde en de pijnreductie ging samen met
een trend tot verminderde analgesiescore.
Afbeelding 1: Gemiddelde veranderingen in BPI-scores vs. de uitgangswaarde. Statistisch significante
verschillen worden gemarkeerd (*p<0,05) bij vergelijkingen tussen de behandelingen (4 mg
zoledroninezuur vs. placebo).
Placebo

.
Zoledroninezuur 4 mg
e
r
i
n
g vs
r
a
nd aarde w
e
l
d
e
ve
i
dd tgangs
m ui
P
I
ge
B
Tijd in studie (weken)

CZOL446EUS122/SWOG studie
Het primaire doel van deze observationele studie was het schatten van de cumulatieve incidentie van
osteonecrose van het kaakbeen (ONJ) na 3 jaar, bij kankerpatiënten met botmetastasen die met
zoledroninezuur behandeld worden. De osteoclast-remmingstherapie, andere kankerbehandeling en
tandheelkundige zorg werden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om op de beste manier de
academische en niet-academische zorg te vertegenwoordigen. Een tandheelkundige controle bij de
start van de behandeling was aanbevolen maar was niet verplicht.
Van de 3491 evalueerbare patiënten werden 87 gevallen van ONJ-diagnose bevestigd. De algemene
cumulatieve schatting van de incidentie van bevestigde ONJ na 3 jaar was 2,8% (95% CI: 2,3-3,5%).
De percentages bedroegen 0,8% na 1 jaar en 2,0% na 2 jaar. De percentages na 3 jaar waren het hoogst
bij de myeloompatiënten (4,3%) en het laagst bij patiënten met borstkanker (2,4%). Er waren
statistisch significant meer gevallen van bevestigde ONJ bij patiënten met multipel myeloom (p=0,03)
dan bij andere kankers samen.
Klinische studieresultaten in de behandeling van TIH
Klinische studies bij tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) toonden aan dat het effect van
zoledroninezuur gekarakteriseerd wordt door dalingen in de serumcalciumspiegel en de urinaire
calciumexcretie. In Fase I (dosisbepalende) studies bij patiënten met milde tot matige tumor-
geïnduceerde hypercalciëmie (TIH), bevonden de geteste werkzame doses zich in het bereik van
ongeveer 1,2 - 2,5 mg.
Om de effecten van 4 mg zoledroninezuur versus pamidronaat 90 mg te evalueren, werden de
resultaten van twee belangrijke, in verscheidene centra uitgevoerde studies bij patiënten met TIH
gecombineerd in een vooraf geplande analyse. Er was een snellere normalisatie van de gecorrigeerde
serumcalciumspiegel op dag 4 voor 8 mg zoledroninezuur en op dag 7 voor 4 mg en 8 mg

Tabel 6: Proportie van patiënten met een volledige respons per dag in de gecombineerde TIH-studies
Dag 4
Dag 7
Dag 10
Zoledroninezuur 4 mg
45,3% (p=0,104)
82,6% (p=0,005)*
88,4% (p=0,002)*
(N=86)
Zoledroninezuur 8 mg
55,6% (p=0,021)*
83,3% (p=0,010)*
86,7% (p=0,015)*
(N=90)
Pamidronaat 90 mg (N=99)
33,3%
63,6%
69,7%
*p-waarden vergeleken met pamidronaat.
De mediane tijd tot normocalciëmie was 4 dagen. De mediane tijd tot terugval (opnieuw stijgen van
albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegel 2,9 mmol/l) was 30 tot 40 dagen voor patiënten
behandeld met zoledroninezuur tegenover 17 dagen voor patiënten behandeld met pamidronaat 90 mg
(p-waarden: 0,001 voor 4 mg en 0,007 voor 8 mg zoledroninezuur). Er waren geen statistisch
significante verschillen tussen de twee zoledroninezuurdoses.
In klinische studies werden 69 patiënten die terugvielen of refractair waren voor de initiële
behandeling (zoledroninezuur 4 mg, 8 mg of pamidronaat 90 mg), herbehandeld met 8 mg
zoledroninezuur. Het responspercentage bij deze patiënten bedroeg ongeveer 52%. Aangezien deze
patiënten enkel met de 8 mg dosis herbehandeld werden, zijn er geen gegevens beschikbaar die een
vergelijking met de 4 mg-dosis zoledroninezuur toelaten.
In klinische studies bij patiënten met tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH) was het algemeen
veiligheidsprofiel bij alle drie de behandelingsgroepen (zoledroninezuur 4 en 8 mg en pamidronaat
90 mg) gelijksoortig wat betreft types en ernst.
Pediatrische patiënten
Resultaten van klinische studies voor de behandeling van ernstige osteogenesis imperfecta bij
pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 17 jaar
De effecten van intraveneus zoledroninezuur bij de behandeling van pediatrische patiënten (in de
leeftijd van 1 tot 17 jaar) met ernstige osteogenesis imperfecta (type I, III en IV) werden vergeleken
met intraveneus pamidronaat in één internationale, multi-centrische, gerandomiseerde open-label
studie met respectievelijk 74 en 76 patiënten in elke behandelinggroep. De behandelingperiode in de
studie was 12 maanden, voorafgegaan door een screening-periode van 4 tot 9 weken gedurende welke
vitamine D en elementaire calciumsupplementen werden ingenomen gedurende minstens 2 weken. In
het klinische programma kregen patiënten van 1 tot < 3 jaar oud elke 3 maanden 0,025 mg/kg
zoledroninezuur (tot een maximale enkelvoudige dosis van 0,35 mg). Patiënten in de leeftijd van 3 tot
17 jaar kregen elke 3 maanden 0,05 mg/kg zoledroninezuur (tot een maximale enkelvoudige dosis van
0,83 mg). Een uitbreidingsstudie werd uitgevoerd om de algemene veiligheid en de veiligheid met
betrekking tot de nieren op de lange termijn te evalueren van een- of tweemaal per jaar
zoledroninezuur gedurende de 12 maanden verlengde behandeling bij kinderen die in de hoofdstudie
één jaar behandeling met zoledroninezuur of pamidronaat afgemaakt hadden.
Het primaire eindpunt van de studie was de procentuele verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde van de minerale botdichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom na 12 maanden
behandeling. De geschatte effecten van de behandeling op de BMD waren vergelijkbaar, maar de
opzet van de studie was niet voldoende robuust om niet-inferieure werkzaamheid aan te tonen voor
zoledroninezuur. Er was in het bijzonder geen duidelijk bewijs van werkzaamheid betreffende de
incidentie van breuken of pijn. Breuken van de pijpbeenderen in de onderste ledematen werden als
bijwerking gemeld bij ongeveer 24% (femur) en 14% (tibia) van de met zoledroninezuur behandelde
patiënten versus 12% en 5% van de met pamidronaat behandelde patiënten met ernstige osteogenesis
imperfecta, onafhankelijk van het type aandoening en het oorzakelijke verband. De totale incidentie
van breuken was echter vergelijkbaar voor de patiënten behandeld met zoledroninezuur en met
pamidronaat: 43% (32/74) versus 41% (31/76). De interpretatie van het risico op breuken is niet
gevolg van het ziekteproces.
Het soort bijwerkingen dat in deze populatie werd waargenomen was vergelijkbaar met de
bijwerkingen die eerder waren waargenomen bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij
bot betrokken is (zie rubriek 4.8). De bijwerkingen, gerangschikt naar frequentie, zijn weergegeven in
Tabel 7. De volgende algemeen overeengekomen classificatie wordt gebruikt: zeer vaak ( 1/10); vaak
( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000);
niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 7: Bijwerkingen waargenomen bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta1

Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn
Hartaandoeningen
Vaak:
Tachycardie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Nasofaryngitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Braken, misselijkheid
Vaak:
Buikpijn
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Pijn in de ledematen, artralgie,
musculoskeletale pijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Pyrexie, vermoeidheid
Vaak:
Acutefasereactie, pijn
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hypocalciëmie
Vaak:
Hypofosfatemie
1 Bijwerkingen waarvan de frequentie lager is dan 5% werden medisch geëvalueerd en er werd
aangetoond dat deze overeenkomen met het uitgebreid gedocumenteerde veiligheidsprofiel van
zoledroninezuur (zie rubriek 4.8)
Bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta lijkt zoledroninezuur, in vergelijking
met pamidronaat, geassocieerd te zijn met een meer uitgesproken risico op acutefasereactie,
hypocalciëmie en onverklaarde tachycardie. Dit verschil nam echter af na volgende infusies.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat zoledroninezuur bevat
in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van tumor-geïnduceerde
hypercalciëmie en de preventie van skeletgerelateerde voorvallen bij patiënten met gevorderde,
maligniteiten waarbij bot betrokken is (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Eenmalige en herhaalde 5 en 15 minuten durende infusen van 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur bij
64 patiënten met botmetastasen leverden de volgende farmacokinetische gegevens op, die
dosisonafhankelijk bleken te zijn.
Distributie
Na starten van het zoledroninezuurinfuus stegen de plasmaconcentratie van zoledroninezuur snel, een
piek bereikend aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle daling tot < 10% van de
piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, gevolgd door een langdurige periode van zeer lage
concentraties die 0,1% van de piek niet overschrijden en dit tot vóór het tweede infuus van
zoledroninezuur op dag 28.
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt via een trifasisch proces geëlimineerd: een snel
bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½ 0,24 en t½ 1,87 uur,
gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½ 146 uur. Er trad geen
accumulatie van zoledroninezuur in het plasma op na herhaalde toediening van doses om de 28 dagen.
Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden.
Gedurende de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine,
terwijl het restant voornamelijk aan het botweefsel is gebonden. Uit het botweefsel wordt het zeer
langzaam terug in de systemische circulatie afgegeven en vindt eliminatie plaats via de nier. De totale
lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis en niet beïnvloed door geslacht,
leeftijd, ras en lichaamsgewicht. Verhogen van de infusietijd van 5 naar 15 minuten veroorzaakte een
daling van 30% van de zoledroninezuurconcentratie bij het einde van de infusie, maar had geen
invloed op het oppervlak onder de plasmaconcentratie versus tijd-curve.
De variabiliteit tussen patiënten in farmacokinetische parameters voor zoledroninezuur was hoog, net
zoals waargenomen is met andere bisfosfonaten.
In een in-vitro-studie vertoonde zoledroninezuur een lage affiniteit voor de cellulaire componenten
van humaan bloed, met een gemiddelde bloed-tot-plasma-concentratieratio van 0,59 in een
concentratiebereik van 30 ng/ml tot 5.000 ng/ml. De plasma-eiwitbinding is laag, waarbij de
ongebonden fractie varieert van 60% bij 2 ng/ml tot 77% bij 2.000 ng/ml zoledroninezuur.
Speciale populaties
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor zoledroninezuur beschikbaar in patiënten met
hypercalciëmie of met leverinsufficiëntie. Zoledroninezuur remt in vitro geen menselijke P450-
enzymen en vertoont geen biotransformatie; in dieronderzoek werd < 3% van de toegediende dosis
teruggevonden in de feces, wat suggereert dat de leverfunctie geen rol van betekenis speelt in de
farmacokinetiek van zoledroninezuur.
Nierinsufficiëntie
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring. De renale klaring
vertegenwoordigde 75 ± 33% van de creatinineklaring, die een gemiddelde vertoonde van
84 ± 29 ml/min (bereik 22 tot 143 ml/min) in de 64 bestudeerde kankerpatiënten. Populatieanalyse
toonde aan dat voor een patiënt met een creatinineklaring van 20 ml/min (ernstige nierinsufficiëntie)
of 50 ml/min (matige insufficiëntie), de overeenkomstige voorspelde klaring van zoledroninezuur
respectievelijk 37% of 72% zou bedragen van die van een patiënt met een creatinineklaring van
84 ml/min. Slechts beperkte farmacokinetische gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 30 ml/min) zijn beschikbaar.
Pediatrische patiënten
Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen met ernstige osteogenesis imperfecta wijzen erop
dat de farmacokinetiek van zoledroninezuur bij kinderen in de leeftijd van 3 tot 17 jaar vergelijkbaar is
met die bij volwassenen bij een vergelijkbare dosis in mg/kg. Leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht en
creatinineklaring lijken geen effect te hebben op de systemische blootstelling aan zoledroninezuur.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit
De hoogste niet-letale enkelvoudige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht in muizen en
0,6 mg/kg in ratten.
Sub-chronische en chronische toxiciteit
Toediening van doses zoledroninezuur tot 0,02 mg/kg per dag gedurende 4 weken werd goed
Toediening van 0,001 mg/kg/dag subcutaan in ratten en 0,005 mg/kg intraveneus eenmaal per 2 -
3 dagen in honden gedurende maximaal 52 weken werd eveneens goed verdragen.
De meest voorkomende bevinding bij studies met herhaalde dosering bestond uit vermeerderde
primaire spongiosa in de metafyses van pijpbeenderen van groeiende dieren bij bijna alle doses; deze
bevinding weerspiegelde de farmacologische anti-resorptieve activiteit van de stof.
De veiligheidsmarges met betrekking tot de renale effecten waren klein in de parenterale langetermijn-
dierstudies met herhaalde dosering, maar de cumulatieve "no adverse event levels" (NOAEL's) in de
studies met eenmalige dosis (1,6 mg/kg) en studies met meervoudige doses van maximaal één maand
(0,06 - 0,6 mg/kg/dag) duidden niet op renaal effect aan bij doses equivalent aan of hoger dan de
hoogst beoogde therapeutische dosis bij de mens. langduriger herhaalde toediening op langere termijn
bij doses die overeenkomen met de hoogst beoogde therapeutische dosis van zoledroninezuur bij de
mens, veroorzaakten toxicologische effecten in andere organen met inbegrip van het maag-
darmkanaal, de lever, de milt en de longen, en op plaatsen van de intraveneuze injectie.
Reproductietoxiciteit
Zoledroninezuur was teratogeen bij de rat bij subcutane doses 0,2 mg/kg. Hoewel geen
teratogeniciteit noch foetotoxiciteit werd waargenomen bij konijnen, werd wel toxiciteit bij het
moederdier waargenomen. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01 mg/kg
lichaamsgewicht) die werd getest bij de rat.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel
Zoledroninezuur was niet mutageen in de mutageniciteitstesten die werden uitgevoerd;
carcinogeniciteitstesten gaven geen enkele aanwijzing voor een carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Natriumcitraat
Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet in contact komen met calciumbevattende oplossingen, en het mag niet
gemengd worden of intraveneus gegeven worden met een ander geneesmiddel in dezelfde infuuslijn.

6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
Na eerste opening: chemische en fysische stabiliteit in gebruik is gedurende 4 dagen bij 2 - 8 °C en
25 °C aangetoond.
Chemische en fysische stabiliteit in gebruik is aangetoond voor glazen flessen, polyethyleen,
polyvinylchloride en polypropyleen infusielijnen en infuuszakken (voorgevuld met natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of 5% g/v glucoseoplossing) gedurende 96 uur bij 2 - 8 °C en
25 °C
Na de eerste opening en verdunning: vanuit microbiologisch standpunt moet het geneesmiddel
onmiddellijk gebruikt worden. Indien ze niet direct gebruikt wordt, zijn de duur en de omstandigheden
van de bewaring voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen
deze normaal niet meer dan 24 uur bij 2°C - 8 °C bedragen, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Kleurloze, type I-glazen fles, met een met fluoropolymeer gecoate halobutylrubberen stop en een
aluminium flip-off dop.
Elke injectieflacon bevat 100 ml oplossing
Zoledroninezuur medac wordt geleverd als verpakkingen met 1 fles of als multiverpakkingen met
4 dozen die elk 1 fles bevatten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel
gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Aanvullende informatie over de hantering van Zoledroninezuur medac 4 mg/100 ml oplossing voor
infusie, met inbegrip van richtlijnen voor de bereiding van gereduceerde doses met gebruik van de
Zoledroninezuur medac kant-en-klaarfles, is weergegeven in rubriek 4.2.
Aseptische technieken moeten worden toegepast gedurende de bereiding van de infusie. Uitsluitend
voor eenmalig gebruik.
Er mag uitsluitend een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring gebruikt worden.
Gezondheidszorgmedewerkers wordt aangeraden om ongebruikt Zoledroninezuur medac niet via het
afvalwater weg te gooien.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/779/004
EU/1/12/779/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 augustus 2012.
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat de patiëntenherinneringskaart over osteonecrose van het
kaakbeen geïmplementeerd is.
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

DOOS VOOR 1 FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledroninezuur medac 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén fles bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumcitraat, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
1 fles van 100 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het geneesmiddel na eerste opening.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/779/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

(ZONDER BLAUW VELD)

DOOS VOOR 1 FLES ALS ONDERDEEL VAN EEN MULTIVERPAKKING MET
4 FLESSEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledroninezuur medac 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén fles bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumcitraat, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie.

1 fles van 100 ml. Onderdeel van een multiverpakking. Kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Lees de bijsluiter voor de houdbaarheid van het geneesmiddel na eerste opening.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/779/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

ETIKET VAN DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledroninezuur medac 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén fles bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Eén ml oplossing bevat 0,04 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumcitraat, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie.
100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/779/004
EU/1/12/779/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

ETIKET OP MULTIVERPAKKINGEN MET 4 FLESSEN DIE OMWIKKELD ZIJN MET
TRANSPARANTE FOLIE (INCLUSIEF BLUE BOX)


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledroninezuur medac 4 mg/100 ml oplossing voor infusie
zoledroninezuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén fles bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumcitraat, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie

Multiverpakking: 4 x 1 fles van 100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.


10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/779/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
B. BIJSLUITER

Zoledroninezuur medac
4 mg/100 ml oplossing voor infusie

zoledroninezuur

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt want er staat
belangrijke informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zoledroninezuur medac en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zoledroninezuur medac en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De werkzame stof van Zoledroninezuur medac is zoledroninezuur, dat behoort tot een groep van
stoffen die bisfosfonaten genoemd worden. Zoledroninezuur werkt door zicht te hechten aan het bot en
de snelheid van botverandering te vertragen. Het wordt gebruikt:
-
om botcomplicaties te voorkomen, bv. breuken, bij volwassen patiënten met botmetastasen
(uitzaaiingen van kanker van de oorspronkelijke plaats naar het bot).
-
om bij volwassen patiënten
de hoeveelheid calcium in het bloed te verlagen wanneer deze te
hoog is ten gevolge van de aanwezigheid van een tumor. Tumoren kunnen de normale
botverandering zodanig versnellen dat het vrijkomen van calcium uit het bot wordt verhoogd.
Deze aandoening is bekend als tumor-geïnduceerde hypercalciëmie (TIH).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts u geeft.
Uw arts zal bloedtesten uitvoeren voordat u start met een behandeling met Zoledroninezuur medac en
hij/zij zal uw reactie op de behandeling op regelmatige tijdstippen evalueren.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U geeft borstvoeding.
- U bent allergisch voor zoledroninezuur, een ander bisfosfonaat (de groep van stoffen waartoe
Zoledroninezuur medac behoort) of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend krijgt
- als u een
nierprobleem heeft of heeft gehad
- als u
pijn, zwelling of gevoelloosheid aan het kaakbeen, een gevoel van een 'zware kaak' of
een loskomende tand heeft of heeft gehad. Uw arts kan u een tandheelkundig aanraden voordat
u de behandeling met Zoledroninezuur medac begint.
- als u onder
tandheelkundige behandeling bent of een tandheelkundige ingreep moet
ondergaan, informeer dan uw tandarts dat u behandeld wordt met Zoledroninezuur medac en
informeer uw arts over de tandheelkundige behandeling.
(waaronder regelmatig tanden poetsen) en moet uw gebit regelmatig worden gecontroleerd.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts en tandarts als u problemen ervaart met uw mond of
tanden, zoals losse tanden , pijn of zwelling, of het niet genezende vanzweren of wondvocht,
aangezien dit tekenen kunnen zijn van een aandoening genaamd osteonecrose van het kaakbeen.
Patiënten die met chemotherapie en/of radiotherapie behandeld worden, die steroïden innemen, die
tandheelkundige operaties ondergaan, die geen routine tandheelkundige verzorging krijgen, die
tandvleesaandoeningen hebben, die roken, of die vroeger met een bisfosfonaat behandeld werden (als
behandeling of preventie van botaandoeningen), kunnen een hoger risico lopen op osteonecrose van
het kaak been.
Verlaagde hoeveelheden calcium in het bloed (hypocalciëmie), soms leidend tot spierkrampen, droge
huid, branderig gevoel, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met zoledroninezuur.
Onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen), toevallen/stuipen (convulsies), spasme en
spiertrekkingen (tetanie) zijn gemeld als gevolg van ernstige hypocalciëmie. In sommige gevallen kan
de hypocalciëmie levensbedreigend zijn. Als een van deze verschijnselen op u van toepassing is, vertel
dit dan onmiddellijk aan uw arts. Indien u al hypocalciëmie heeft, moet dit eerst gecorrigeerd worden
voordat u de eerste dosis Zoledroninezuur medac krijgt. U zal voldoende calcium- en vitamine D-
supplementen krijgen.

Gebruik bij patiënten van 65 jaar en ouder
Zoledroninezuur medac mag aan personen van 65 jaar en ouder worden toegediend. Er zijn geen
aanwijzingen dat bijkomende voorzorgsmaatregelen nodig zouden zijn.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Zoledroninezuur medac wordt niet aanbevolen bij jongeren en kinderen jonger dan
18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zoledroninezuur medac nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
Het is in het bijzonder belangrijk dat u uw arts informeert als u ook de volgende geneesmiddelen
gebruikt:
-
Aminoglycosiden (geneesmiddelen die gebruikt worden om zware infecties te behandelen),
calcitonine (een type geneesmiddel voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose en
hypercalciëmie), lisdiuretica (een type geneesmiddel voor de behandeling van hoge bloeddruk
of oedeem) of andere calciumverlagende geneesmiddelen, aangezien de combinatie hiervan met
bisfosfonaten ervoor kan zorgen dat de hoeveelheid calcium in het bloed te laag wordt.
-
Thalidomide (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om een bepaalde vorm van bloedkanker die
het bot treft, te behandelen) of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze schadelijk
kunnen zijn voor de nieren.
-
Andere geneesmiddelen die ook zoledroninezuur bevatten en gebruikt worden om botontkalking
en andere aandoeningen van het bot die geen kanker zijn, te behandelen of enig ander
bisfosfonaat, omdat de samengevoegde effecten van deze geneesmiddelen wanneer ze samen
met Zoledroninezuur medac worden gebruikt, niet bekend is.
-
Anti-angiogene geneesmiddelen (gebruikt om kanker te behandelen), aangezien de combinatie
hiervan met zoledroninezuur in verband is gebracht met een verhoogd risico op osteonecrose
van de kaak (ONJ).

Zwangerschap en borstvoeding
U mag Zoledroninezuur medac niet toegediend krijgen als u zwanger bent. Informeer uw arts als u
zwanger bent of als u denkt zwanger te zijn.
U mag Zoledroninezuur medac niet toegediend krijgen als u borstvoeding geeft.
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er zijn zeer zeldzame gevallen van sufheid en slaperigheid geweest met het gebruik van
zoledroninezuur. U dient daarom voorzichtig te zijn bij het rijden, het gebruiken van machines of het
uitvoeren van andere taken waarvoor de volledige aandacht nodig is.

Zoledroninezuur medac bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
- Zoledroninezuur medac mag uitsluitend worden toegediend door gezondheidszorgmedewerkers
die getraind zijn voor de intraveneuze (via een ader) toediening van bisfosfonaten.
- Uw arts zal u aanraden om genoeg water te drinken vóór elke behandeling om uitdroging te
voorkomen.
- Volg zorgvuldig alle andere instructies op die uw arts, verpleegkundige of apotheker u geeft.

Hoeveel Zoledroninezuur medac wordt er toegediend?
- De gewoonlijk toegediende enkelvoudige dosis bedraagt 4 mg.
- Indien u een nierprobleem heeft, zal uw arts u een lagere dosis geven, afhankelijk van de ernst
van uw nierprobleem.

Hoe vaak wordt Zoledroninezuur medac toegediend?
- Als u wordt behandeld voor het voorkomen van botcomplicaties ten gevolge van uitzaaiingen in
het bot, zal u elke drie tot vier weken één infusie van Zoledroninezuur medac toegediend
krijgen.
- Als u wordt behandeld om de hoeveelheid calcium in uw bloed te verminderen, zal u
gewoonlijk slechts één infusie van Zoledroninezuur medac toegediend krijgen.

Hoe wordt Zoledroninezuur medac toegediend?
- Zoledroninezuur medac wordt toegediend als een druppelinfuus in een ader gedurende minstens
15 minuten en moet worden toegediend als een afzonderlijke oplossing die via een aparte
infuuslijn in een ader (intraveneus) wordt toegediend.
Aan patiënten bij wie de calciumbloedspiegels niet te hoog zijn, zullen ook dagelijkse doses calcium
en vitamine D worden voorgeschreven.

Heeft u teveel van dit middel toegediend gekregen?
Indien u hogere doses toegediend heeft gekregen dan aanbevolen, moet u zorgvuldig door uw arts
gecontroleerd worden. De reden hiervoor is dat er bij u serumelektrolytenafwijkingen (bijv. een
afwijkende calcium-, fosfor- en magnesiumspiegel) en/of veranderingen in de nierfunctie, waaronder
ernstige nierstoornis, kunnen ontstaan. Indien uw calciumspiegel te laag wordt, kan het nodig zijn dat
u via een infuus extra calcium toegediend moet krijgen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meest voorkomende bijwerkingen zijn gewoonlijk mild van aard en zullen
vermoedelijk na een korte tijd verdwijnen.

Informeer uw arts onmiddellijk over een van de volgende ernstige bijwerkingen:
- ernstige nierfunctiestoornis (dit wordt gewoonlijk met bepaalde bloedtesten vastgesteld worden
door uw arts)
- laag calciumgehalte in het bloed

Soms: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
- pijn in de mond, aan de tanden en/of aan de kaak, zwelling of niet-genezende zweren in de
mond of kaak, wondvocht, verdoofd of zwaar gevoel in de kaak of het los gaan zitten van een
tand. Dit kunnen verschijnselen zijn van botschade aan de kaak (osteonecrose). Vertel het
onmiddellijk aan uw arts en uw tandarts wanneer u dergelijke symptomen ervaart terwijl u
behandeld wordt met Zoledroninezuur medac of nastopzetting van de behandeling.
- onregelmatig hartritme (boezemfibrillatie) werd waargenomen bij patiënten die zoledroninezuur
kregen tegen botontkalking na de overgang. Het is op dit ogenblik niet duidelijk of
zoledroninezuur dit onregelmatige hartritme veroorzaakt, maar u moet het aan uw arts melden
indien u dergelijke symptomen ervaart nadat u zoledroninezuur heeft gekregen.
- ernstige allergische reactie: kortademigheid, zwelling van voornamelijk het gezicht en de keel.

Zelden: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
- als gevolg van lage calciumwaarden: onregelmatige hartslag (hartritmestoornissen; als gevolg
van hypocalciëmie)
-
- een nierfunctiestoornis, genaamd syndroom van Fanconi (zal gewoonlijk met bepaalde
urinetesten vastgesteld worden door uw arts).

Zeer zelden: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen
- als gevolg van lage calciumwaarden: toevallen/stuipen (convulsies), gevoelloosheid en tetanie
(als gevolg van hypocalciëmie).
- Neem contact op met uw arts als u oorpijn, uitscheiding uit het oor en/of een oorinfectie heeft.
Dit kunnen tekenen van botschade in het oor zijn.
- Botschade werd in zeer zeldzame gevallen ook gezien in andere beenderen dan het kaakbeen,
vooral in de heup of het bovenbeen. Informeer uw arts onmiddellijk als u klachten ervaart zoals
nieuwe pijnscheuten of verergering van pijnscheuten, pijn of stijfheid terwijl u behandeld wordt
met Zoledroninezuur medac of na het stoppen van de behandeling.

Informeer uw arts zo snel mogelijk over een van de volgende bijwerkingen:

Zeer vaak: kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen
- laag fosfaatgehalte in het bloed.

Vaak: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen
- hoofdpijn en een griepachtig ziektebeeld bestaande uit koorts, vermoeidheid, zwakte,
slaperigheid, koude rillingen, en bot-, gewrichts- en/of spierpijn. In de meeste gevallen is geen
bijzondere behandeling nodig en verdwijnen de symptomen na korte tijd (enkele uren of dagen)
- reacties van het spijsverteringskanaal, zoals misselijkheid en braken, alsook verlies van eetlust
- bindvliesontsteking van het oog (conjunctivitis)
- laag aantal rode bloedcellen (anemie).

Soms: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen
- overgevoeligheidsreacties
- lage bloeddruk
- pijn op de borst
- huidreacties (roodheid en zwelling) op de plaats van infusie, huiduitslag, jeuk
- hoge bloeddruk, kortademigheid, duizeligheid, slaapstoornissen, smaakstoornissen, beven,
tintelingen of gevoelloosheid van handen of voeten, diarree, buikpijn, droge mond
- laag aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes
maatregelen nemen
- gewichtstoename
- meer zweten
- slaperigheid
- troebel zicht, tranende ogen, gevoeligheid van het oog voor licht
- plotseling koud worden met flauwvallen, slapte of in elkaar zakken
- moeilijk ademhalen met fluitend geluid of hoesten
- netelroos.

Zelden: kan voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen
- trage hartslag
- verwardheid
- in zeldzame gevallen kan een ongebruikelijke botbreuk van het dijbeen optreden, met name bij
patiënten die langdurig voor osteoporose behandeld worden. Neem contact op met uw arts als u
last krijgt van pijn, zwakte of ongemak in uw dij, heup of lies. Dit kan een vroege aanwijzing
zijn voor een mogelijke botbreuk van het dijbeen
- griepachtige symptomen waaronder artritis en gewrichtszwelling
- pijnlijke roodheid en/of zwelling van het oog

Zeer zelden: kan voorkomen bij 1 op de 10.000 mensen
- flauwvallen door lage bloeddruk
- ernstige bot-, gewrichts-, en/of spierpijn, soms invaliderend

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Uw arts, verpleegkundige of apotheker weet hoe Zoledroninezuur medac het beste bewaard kan
worden (zie rubriek 6).
Na eerste opening moet Zoledroninezuur medac oplossing voor infusie bij voorkeur onmiddellijk
worden gebruikt. Wanneer de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet hij in de koelkast
worden bewaard bij 2°C ­ 8°C.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is zoledroninezuur. Eén fles bevat 4 mg zoledroninezuur
- De andere stoffen in dit middel zijn: mannitol, natriumcitraat, water voor injecties.

Hoe ziet Zoledroninezuur medac
eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Zoledroninezuur medac wordt geleverd als een oplossing voor infusie in een kleurloze glazen fles
(type I) van 100 ml met rubberen stop (halobutyl, met fluoropolymeer gecoat) en aluminium flip-off
dop. Eén fles bevat 100 ml oplossing.
Zoledroninezuur medac wordt geleverd als een eenheidsverpakking die 1 fles bevat of als een
multiverpakking die 4 verpakkingen bevat die elk 1 fles bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:

Hoe moet Zoledroninezuur medac bereid en toegediend worden?
·
Zoledroninezuur medac 4 mg/100 ml oplossing voor infusie bevat 4 mg zoledroninezuur in
100 ml infusieoplossing voor onmiddellijk gebruik bij patiënten met een normale nierfunctie.
·
Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Alle niet-gebruikte oplossing moet worden weggegooid. Er
mag uitsluitend een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring worden gebruikt.
Aseptische technieken moeten worden gevolgd tijdens de bereiding van het infuus.
·
Vanuit microbiologisch standpunt moet de oplossing voor infusie onmiddellijk na de eerste
opening gebruikt worden. Indien ze niet direct gebruikt wordt, zijn de duur en de
omstandigheden van de bewaring voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de
gebruiker en deze mogen normaal niet meer dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C bedragen, tenzij de
verdunning gebeurd is onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. De
gekoelde oplossing dient vervolgens vóór toediening op kamertemperatuur gebracht te worden.
·
De oplossing met zoledroninezuur mag niet verder worden verdund of gemengd met andere
infuusoplossingen. De oplossing wordt toegediend als een eenmalig 15 minuten durend infuus
in een aparte infuuslijn. De vochttoestand van patiënten dient te worden geëvalueerd alvorens en
nadat Zoledroninezuur medac
wordt toegediend om te verzekeren dat zij een voldoende
hoeveelheid lichaamsvocht hebben.
·
Zoledroninezuur medac
4 mg/100 ml oplossing voor infusie kan onmiddellijk worden gebruikt
zonder verdere bereiding voor patiënten met een normale nierfunctie. Voor patiënten met een
milde tot matige nierfunctiestoornis moeten gereduceerde doses bereid worden zoals hieronder
aangegeven is.
Raadpleeg onderstaande Tabel 1 om gereduceerde doses te bereiden voor patiënten met
CLcr 60 ml/min. Verwijder het aangegeven volume Zoledroninezuur medac
oplossing uit de fles en
vervang het door een gelijk volume steriele 9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie of
5% g/v glucoseoplossing voor injectie.

Meng Zoledroninezuur medac niet met calciumbevattende of andere bivalente kationen
bevattende oplossingen, zoals Ringer-lactaatoplossing.
infusie

Uitgangswaarde
Verwijder de
Vervang door het
Aangepaste dosis (mg
creatinineklaring
volgende hoeveelheid volgende volume
zoledroninezuur in
(ml/min)
Zoledroninezuur
9 mg/ml (0,9%)
100 ml)
medac oplossing voor steriele
infusie (ml)
natriumchloride- of
5% glucoseoplossing
voor injectie (ml)
50-60
12,0
12,0
3,5
40-49
18,0
18,0
3,3
30-39
25,0
25,0
3,0
* Doses zijn berekend met aanname van een beoogde AUC van 0,66 (mg·uur/l) (CLcr=75 ml/min).
Met de gereduceerde doses voor patiënten met een nierfunctiestoornis wordt verwacht dezelfde AUC
te bereiken als de AUC die wordt waargenomen bij patiënten met een creatinineklaring van 75 ml/min.
·
Uit testen met glazen flessen, verschillende types infuuszakken en -lijnen vervaardigd uit
polyvinylchloride, polyethyleen en polypropyleen (voorgevuld met natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie of 5% g/v glucoseoplossing) bleek er geen onverenigbaarheid
met zoledroninezuur te zijn.
·
Gezien het feit dat er geen gegevens beschikbaar zijn over de verenigbaarheid van
Zoledroninezuur medac
met andere intraveneus toegediende stoffen, mag Zoledroninezuur
medac
niet gemengd worden met andere geneesmiddelen of stoffen, en dient het steeds via een
aparte infuuslijn te worden toegediend.
Hoe moet Zoledroninezuur medac bewaard worden?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Gebruik Zoledroninezuur medac
niet na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles
en de doos na EXP.
·
De kant-en-klare Zoledroninezuur medac oplossing voor infusie dient bij voorkeur onmiddellijk
te worden gebruikt. Wanneer de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt valt opslag
voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en dient in een
koelkast te worden geplaatst bij 2 °C - 8 °C.
·
De totale tijd tussen verdunning, opslag in de koelkast en einde van toediening mag niet langer
zijn dan 96 uur.
·
Niet in de vriezer bewaren.