Je bent hier:

Zonegran 25 mg

Lees de ervaringen met Zonegran 25 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zonegran 25 mg harde capsules

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 25 mg zonisamide.

Hulpstof met bekend effect

Elke harde capsule bevat 0,75 mg gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Een witte opake huls en een witte opake dop bedrukt met een logo en “ZONEGRAN 25” in het zwart.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Zonegran is geïndiceerd als:



monotherapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,

bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde epilepsie (zie rubriek 5.1);



adjuvante therapie bij het behandelen van volwassenen, adolescenten en kinderen in de leeftijd

van 6 jaar en ouder met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering - Volwassenen

Dosisescalatie en onderhoud

Zonegran kan worden ingenomen als monotherapie of worden toegevoegd aan bestaande therapie bij

volwassenen. De dosis dient getitreerd te worden op basis van het klinisch effect. Aanbevolen

escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 1. Sommige patiënten, vooral patiënten die

geen CYP3A4-inducerende stoffen gebruiken, kunnen reageren op lagere doses.

Staken van de behandeling

Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient deze geleidelijk afgebouwd te

worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten zijn dosisverlagingen van

100 mg met tussenpozen van een week gebruikt samen met gelijktijdige aanpassing van doses van

andere anti-epileptica (waar nodig).

Tabel 1

Volwassenen - aanbevolen dosisescalatie en onderhoudsregime

Behandelingsregime

Titratiefase

Monotherapie

nieuw

gediagnosticeerde

volwassen patiënten

Week 1 + 2

100 mg/dag

(eenmaal

daags)

Week 3 + 4

200 mg/dag

(eenmaal daags)

Week 5 + 6

300 mg/dag

(eenmaal daags)

Gebruikelijke

onderhoudsdosis

300 mg per dag

(eenmaal daags).

Wanneer een hogere

dosis nodig is: verhogen

met tussenpozen van

twee weken in stappen

van 100 mg tot

maximaal 500 mg.

300 tot 500 mg per dag

(eenmaal daags of twee

verdeelde doses).

Adjuvante therapie

- met CYP3A4-

inducerende stoffen

(zie rubriek 4.5)

Week 1

50 mg/dag

(in twee

verdeelde

doses)

Week 1 + 2

50 mg/dag

(in twee

verdeelde

doses)

Week 2

100 mg/dag

(in twee

verdeelde doses)

Week 3 tot 5

Verhogen met

tussenpozen van

een week

in stappen van

100 mg

Week 5 tot 10

Verhogen met

tussenpozen van

twee weken

in stappen van

maximaal 100 mg

300 tot 500 mg per dag

(eenmaal daags of twee

verdeelde doses).

Sommige patiënten

kunnen reageren op

lagere doses.

- zonder CYP3A4-

inducerende stoffen;

of bij een nier- of

leverfunctiestoornis

Week 3 + 4

100 mg/dag

(in twee

verdeelde doses)

Algemeen doseringsadvies voor Zonegran bij speciale patiëntenpopulaties

Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder)

Dosisescalatie en onderhoud

Zonegran moet worden toegevoegd aan de bestaande behandeling voor pediatrische patiënten in de

leeftijd van 6 jaar en ouder. De dosis dient te worden getitreerd op basis van klinisch effect.

Aanbevolen escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 2. Sommige patiënten, met name

patiënten die geen CYP3A4-inducerende middelen innemen, kunnen op lagere doses reageren.

Artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun ouders/verzorgers te vestigen op het

Waarschuwingskader voor patiënten (in de bijsluiter) met betrekking tot het voorkomen van

hitteberoerte (zie rubriek 4.4: Pediatrische patiënten).

Tabel 2

Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) – aanbevolen dosisescalatie en

onderhoudsregime

Behandelingsregime

Titratiefase

Gebruikelijke onderhoudsdosis

Adjuvante therapie

- met CYP3A4-

inducerende stoffen

(zie rubriek 4.5)

Week 1

Week 2 tot 8

Patiënten met een

gewicht van

20 tot 55 kg

6 tot 8 mg/kg/dag

(eenmaal daags)

Patiënten met

een gewicht van

> 55 kg

300 - 500 mg/dag

(eenmaal daags)

1 mg/kg/dag

(eenmaal

daags)

Week 1 + 2

Verhogen met

wekelijkse

tussenpozen

stappen van

1 mg/kg

Week ≥ 3

Verhogen met

tweewekelijkse

tussenpozen

stappen van

1 mg/kg

- zonder CYP3A4-

inducerende stoffen

1 mg/kg/dag

(eenmaal

daags)

6 tot 8 mg/kg/dag

(eenmaal daags)

300 - 500 mg/dag

(eenmaal daags)

N.B.:

a. Om zeker te stellen dat een therapeutische dosis wordt gehandhaafd, moet het gewicht van een

kind worden gemonitord en de dosis worden herzien bij het optreden van gewichtsveranderingen

tot een gewicht van 55 kg. Het dosisregime is 6 - 8 mg/kg/dag tot een maximale dosis van

500 mg/dag.

De veiligheid en werkzaamheid van Zonegran bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lager gewicht

dan 20 kg zijn nog niet vastgesteld.

Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van

minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de

leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg.

Het is niet altijd mogelijk om de berekende dosis exact te bereiken met de capsulesterkten van

Zonegran die op de markt beschikbaar zijn. Daarom wordt aanbevolen om in dat geval de totale dosis

Zonegran naar boven of beneden af te ronden naar de dichtstbijzijnde beschikbare dosis die kan

worden bereikt met de capsulesterkten van Zonegran die op de markt beschikbaar zijn (25 mg, 50 mg

en 100 mg).

Staken van de behandeling

Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient ze geleidelijk afgebouwd te

worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten werd neerwaartse titratie

uitgevoerd door middel van dosisverlagingen met tussenpozen van een week in stappen van ongeveer

2 mg/kg (d.w.z. conform het schema in Tabel 3).

Tabel 3

Gewicht

20 - 28 kg

29 - 41 kg

42 - 55 kg

Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) - aanbevolen schema voor neerwaartse

titratie

Met tussenpozen van een week verlagen in stappen van:

25 tot 50 mg/dag*

50 tot 75 mg/dag*

100 mg/dag*

>55 kg

100 mg/dag*

N.B.:

Alle doses zijn eenmaal daags.

Ouderen

Bij het begin van de behandeling van oudere patiënten dient men voorzichtig te zijn daar er beperkte

informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran bij deze patiënten. Voorschrijvende artsen

dienen ook rekening te houden met het veiligheidsprofiel van Zonegran (zie rubriek 4.8).

Patiënten met nierfunctiestoornis

Bij het behandelen van patiënten met nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn, daar er weinig

informatie is over het gebruik bij dergelijke patiënten en mogelijk tragere titratie van Zonegran nodig

kan zijn. Daar zonisamide en de metabolieten ervan renaal worden uitgescheiden, dient men bij

patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen of bij wie een klinisch significante continue verhoging van

serumcreatinine wordt opgemerkt, te stoppen met de behandeling.

Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis werd de nierklaring van enkele doses zonisamide

positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij

proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min.

Patiënten met leverfunctiestoornis

Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis is niet bestudeerd. Gebruik bij patiënten met een

ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden. Bij het behandelen van patiënten met milde tot

matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en tragere titratie van Zonegran kan nodig

zijn.

Wijze van toediening

Harde capsules Zonegran zijn bestemd voor oraal gebruik.

Effect van voedsel

Zonegran kan al dan niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of

voor sulfonamiden.

Zonegran bevat gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen). Patiënten mogen dit

geneesmiddel niet gebruiken als zij allergisch zijn voor pinda’s of soja.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Onverklaarbare huiduitslag

Tijdens de behandeling met Zonegran kan ernstige huiduitslag optreden waaronder gevallen van

het Stevens-Johnson-syndroom.

Bij patiënten die een anderszins onverklaarbare huiduitslag ontwikkelen, dient men te overwegen te

stoppen met Zonegran. Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van

Zonegran moeten nauwlettend worden gecontroleerd, waarbij men nog voorzichtiger moet zijn met

patiënten die gelijktijdig anti-epileptica ontvangen die op zich huiduitslag kunnen induceren.

Aanvallen bij staken van de behandeling

Conform de huidige klinische praktijk moet het stoppen met Zonegran bij patiënten met epilepsie

plaatsvinden door middel van geleidelijke dosisverlaging om de kans op aanvallen bij het stoppen te

verkleinen. Er is onvoldoende informatie voor het stoppen met gelijktijdig toegediende anti-epileptica

nadat de aanvallen tijdens aanvullende behandeling onder controle zijn gebracht met behulp van

Zonegran, om monotherapie met Zonegran te bereiken. Men dient daarom voorzichtig te zijn met het

stoppen met gelijktijdige anti-epileptica.

Reacties op sulfonamide

Zonegran is een benzisoxazoolderivaat, dat een sulfonamidegroep bevat. Ernstige immuungerelateerde

bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten

zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen, waaronder

aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal kunnen zijn.

Er zijn gevallen van agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie, aplastische anemie, pancytopenie

en leukocytose gemeld. Er is onvoldoende informatie voor het bepalen van het eventuele verband

tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen.

Acute myopie en secundair geslotenkamerhoekglaucoom

Een syndroom dat bestaat uit acute myopie, geassocieerd met secundair geslotenkamerhoekglaucoom,

is gemeld bij volwassen en pediatrische patiënten die zonisamide krijgen. Symptomen bestaan uit

acuut optreden van minder scherpzien en/of oogpijn. Oogheelkundige bevindingen kunnen bestaan uit

myopie, ondiepe voorste oogkamer, en oculaire hyperemie (roodheid) en verhoogde intraoculaire

druk. Dit syndroom kan geassocieerd zijn met supraciliaire effusie, wat leidt tot anterieure

verschuiving van de lens en iris, met secundair geslotenkamerhoekglaucoom. Symptomen kunnen

binnen uren tot weken na aanvang van de therapie optreden. De behandeling bestaat uit stopzetting

van zonisamide, zo snel als mogelijk is volgens het oordeel van de behandelend arts, en de

aangewezen maatregelen om de intraoculaire druk te verlagen. Verhoogde intraoculaire druk met om

het even welke etiologie die niet wordt behandeld, kan ernstige gevolgen hebben, waaronder definitief

verlies van het gezichtsvermogen. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten met een

voorgeschiedenis van oogaandoeningen met zonisamide worden behandeld.

Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag

Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties

werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde

trials met anti-epileptica heeft ook een licht verhoogd risico op suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag

laten zien. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de

mogelijkheid van een verhoogd risico voor Zonegran niet uit.

Daarom dienen patiënten opgevolgd te worden voor tekenen van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag

en dient een geschikte behandeling overwogen te worden. Patiënten (en verzorgers van deze patiënten)

dienen de raad te krijgen om medisch advies te vragen indien er tekenen van suïcidale ideatie of

suïcidaal gedrag optreden.

Nierstenen

Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een

verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen, zoals

nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging.

Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van

nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling

met zonisamide betrouwbaar voorspellen. Bovendien kunnen patiënten die andere medicaties

gebruiken die met nefrolithiase in verband zijn gebracht een verhoogd risico hebben. Een verhoogde

vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen verkleinen, met name

bij personen met predisponerende risicofactoren.

Metabole acidose

Hyperchloremische, non-anion gap, metabole acidose (d.w.z. verlaagd serumbicarbonaat onder het

normale referentiebereik in afwezigheid van chronische respiratoire alkalose) wordt in verband

gebracht met behandeling met Zonegran. Deze metabole acidose wordt veroorzaakt door renaal

bicarbonaatverlies als gevolg van het remmende effect van zonisamide op koolzuuranhydrase. Een

dergelijke verstoring van het elektrolytenevenwicht is opgemerkt bij het gebruik van Zonegran in

placebogecontroleerde, klinische trials en tijdens de post-marketingperiode. Over het algemeen treedt

door zonisamide geïnduceerde metabole acidose vroeg in de behandeling op, hoewel er zich te allen

tijde tijdens de behandeling gevallen kunnen voordoen. De hoeveelheden waarmee bicarbonaat wordt

verlaagd zijn gewoonlijk klein – middelmatig (gemiddelde verlaging van ongeveer 3,5 mEq/l bij

dagelijkse doses van 300 mg bij volwassenen); in zeldzame gevallen kunnen patiënten ernstiger

verlagingen ondervinden. Aandoeningen of therapieën die predisponeren voor acidose (zoals

nierziekte, ernstige respiratoire aandoeningen, status epilepticus, diarree, chirurgische ingreep,

ketogeen dieet of geneesmiddelen) kunnen bijdragen aan de bicarbonaatverlagende effecten van

zonisamide.

Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger

te zijn bij jongere patiënten. Passende evaluatie en controle van serumbicarbonaatspiegels dienen te

worden uitgevoerd bij patiënten die zonisamide gebruiken en die onderliggende aandoeningen hebben

die het risico van acidose zouden kunnen vergroten, bij patiënten die groter risico lopen op nadelige

gevolgen van metabole acidose en bij patiënten met symptomen die mogelijk wijzen op metabole

acidose. Wanneer metabole acidose ontstaat en blijft aanhouden, dient te worden overwogen om de

dosis te verlagen of met Zonegran te stoppen (door geleidelijk te stoppen of een therapeutische dosis te

verlagen) omdat osteopenie kan ontstaan.

Wanneer wordt besloten patiënten te laten doorgaan met Zonegran ondanks aanhoudende acidose,

dient behandeling met alkali te worden overwogen.

Metabole acidose kan leiden tot hyperammoniëmie. Dit is gemeld met en zonder encefalopathie

tijdens behandeling met zonisamide. Het risico op hyperammoniëmie kan verhoogd zijn bij patiënten

die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken die kunnen leiden tot hyperammoniëmie (bijv.

valproïnezuur) of bij patiënten met een onderliggend ureumcyclusdefect of verminderde activiteit van

levermitochondriën. Bij patiënten die onverklaarde lethargie of veranderingen in de mentale status

ontwikkelen tijdens behandeling met zonisamide wordt aanbevolen om rekening te houden met

hyperammoniëmische encefalopathie en de ammoniakgehaltes te meten.

Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals

topiramaat of acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er

onvoldoende informatie is om een farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie ook rubriek 4.4

Pediatrische patiënten en rubriek 4.5).

Hitteberoerte

Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij

pediatrische patiënten gemeld (zie rubriek 4.4 Pediatrische patiënten, voor de volledige

waarschuwing). Bij volwassenen dient men voorzichtig te zijn wanneer Zonegran wordt

voorgeschreven samen met andere geneesmiddelen die patiënten gevoelig maken voor aandoeningen

die verband houden met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met

anticholinergische activiteit (zie ook rubriek 4.4 Pediatrische patiënten).

Pancreatitis

Bij patiënten die Zonegran gebruiken en die de klinische verschijnselen en symptomen van

pancreatitis ontwikkelen, wordt aanbevolen pancreatische lipase- en amylasespiegels te controleren.

Wanneer pancreatitis aantoonbaar is en er geen andere voor de hand liggende oorzaak is, is het

aanbevolen om stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.

Rabdomyolyse

Bij patiënten die Zonegran gebruiken en bij wie zich ernstige spierpijn en/of -zwakte ontstaat, al dan

niet met koorts, is het raadzaam kenmerken van spierbeschadiging te beoordelen, met inbegrip van

serumcreatinefosfokinase- en aldolasespiegels. Wanneer deze spiegels hoog zijn en er geen andere

voor de hand liggende oorzaak is, zoals trauma of tonisch-klonische aanvallen, is het aanbevolen om

stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en

gedurende één maand na de behandeling met Zonegran (zie rubriek 4.6). Zonegran mag niet worden

gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij absoluut

noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus. Voor de

start van de behandeling moeten vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen door een specialist

worden geïnformeerd over de mogelijke effecten van Zonegran op de foetus, en moet het risico in

verhouding tot de voordelen met hen besproken worden. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te

worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met Zonegran willen

voortzetten of een andere behandeling willen overwegen. Artsen die patiënten met Zonegran

behandelen, moeten erop toezien dat hun patiënten doordrongen zijn van de noodzaak dat passende

anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale

anticonceptiva (OAC’s), dan wel de doses van de OAC-bestanddelen, adequaat zijn op basis van de

klinische situatie van de individuele patiënt.

Lichaamsgewicht

Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken. Een voedingssupplement of verhoogde voedselinname kan

worden overwogen wanneer de patiënt gewicht verliest of onvoldoende weegt tijdens het gebruik van

deze medicatie. Wanneer aanzienlijk ongewenst gewichtsverlies optreedt, dient stoppen met Zonegran

te worden overwogen. Gewichtsverlies is potentieel ernstiger bij kinderen (zie rubriek 4.4.

Pediatrische patiënten).

Pediatrische patiënten

De bovengenoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn ook van toepassing op adolescenten en

pediatrische patiënten. De hieronder genoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn meer relevant

voor pediatrische patiënten en adolescenten.

Hitteberoerte en uitdroging

Preventie van oververhitting en uitdroging bij kinderen

Zonegran kan ervoor zorgen dat kinderen minder gaan zweten en oververhit raken en als het kind niet

wordt behandeld kan dit leiden tot hersenbeschadiging en overlijden. Kinderen lopen, met name bij

zeer warm weer, het meeste risico.

Wanneer een kind Zonegran inneemt:

•

Het kind dient koel te blijven, met name bij zeer warm weer

•

Het kind moet inspannende lichaamsbeweging vermijden, met name bij zeer warm weer

•

Het kind moet veel koud water drinken

•

Het kind mag geen van deze geneesmiddelen innemen:

koolzuuranhydraseremmers (zoals topiramaat en acetazolamide) en anticholinergica (zoals

clomipramine, hydroxyzine, difenhydramine, haloperidol, imipramine en oxybutynine).

IN DE VOLGENDE GEVALLEN HEEFT HET KIND DRINGEND MEDISCHE ZORG

NODIG:

De huid voelt zeer heet aan met weinig of geen transpiratie, of het kind raakt verward of heeft

spierkrampen, of de hartslag of ademhaling van het kind versnelt.



Breng het kind naar een koele plek in de schaduw

Houd de huid van het kind koel met water

Geef het kind koud water te drinken

Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij

pediatrische patiënten gemeld. In sommige gevallen werd hitteberoerte gediagnosticeerd waarvoor

behandeling in het ziekenhuis nodig was. Er is melding gemaakt van hitteberoerte waarvoor

behandeling in het ziekenhuis nodig was en die de dood tot gevolg had. De meeste meldingen deden

zich voor tijdens perioden met warm weer. Artsen dienen met patiënten en hun verzorgers de

mogelijke ernst van hitteberoerte, situaties waarin zij zich kunnen voordoen, evenals stappen die

genomen moeten worden bij klachten of symptomen, te bespreken. Patiënten of hun verzorgers

moeten worden gewaarschuwd ervoor te zorgen hun vochtopname op peil te houden en blootstelling

aan excessieve temperaturen en inspannende lichaamsbeweging te vermijden, afhankelijk van de

toestand van de patiënt. Voorschrijvende artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun

ouder/verzorgers te vestigen op het gegeven advies in de bijsluiter met betrekking tot het voorkomen

van hitteberoerte en oververhitting bij kinderen. In het geval van verschijnselen of symptomen van

dehydratie, oligohydrose of verhoogde lichaamstemperatuur dient stoppen met Zonegran te worden

overwogen.

Bij pediatrische patiënten dient Zonegran niet te worden gebruikt als gelijktijdige medicatie met

andere geneesmiddelen waardoor patiënten gevoelig worden voor aandoeningen die verband houden

met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische

activiteit.

Lichaamsgewicht

Gewichtsverlies dat leidt tot verslechtering van de algemene toestand en het niet innemen van anti-

epilepsiemedicatie is in verband gebracht met een fatale uitkomst (zie rubriek 4.8). Zonegran wordt

afgeraden voor pediatrische patiënten die ondergewicht hebben (definitie conform de door de WHO

voor leeftijd aangepaste BMI-categorieën) of een verminderde eetlust hebben.

De incidentie van een verminderd lichaamsgewicht is consistent onder leeftijdsgroepen (zie

rubriek 4.8); gezien de potentiële ernst van gewichtsverlies bij kinderen, dient het gewicht bij deze

patiëntengroep echter te worden gemonitord. Wanneer de patiënt niet aankomt in overeenstemming

met de groeitabellen dient een voedingssupplement of verhoogde voedselopname te worden

overwogen, anders dient met Zonegran te worden gestopt.

Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van

minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de

leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. Het effect van

gewichtsverlies bij pediatrische patiënten op lange termijn op de groei en ontwikkeling is niet bekend.

Metabole acidose

Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger

te zijn bij pediatrische patiënten en adolescenten. Bij deze populatie dient passende evaluatie en

controle van de serumbicarbonaatspiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4 - Metabole acidose

voor de volledige waarschuwing; zie rubriek 4.8 voor incidentie van laag bicarbonaat). Het effect op

lange termijn van lage bicarbonaatspiegels op de groei en ontwikkeling is niet bekend.

Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere

koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Nierstenen

Nierstenen hebben zich voorgedaan bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.4 Nierstenen voor de

volledige waarschuwing).

Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een

verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen zoals

nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging.

Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van

nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling

met zonisamide betrouwbaar voorspellen.

Een verhoogde vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen

verkleinen, met name bij personen met predisponerende risicofactoren. Een echografie van de nieren

dient naar inzicht van de arts te worden uitgevoerd. In het geval dat nierstenen worden waargenomen,

dient te worden gestopt met Zonegran.

Leverfunctiestoornis

Verhoogde concentraties van lever/gal-parameters zoals alanineaminotransferase (ALAT),

aspartaataminotransferase (ASAT), gammaglutamyltransferase (gamma-GT) en bilirubine hebben zich

voorgedaan bij pediatrische patiënten en adolescenten, zonder enig consistent patroon in observaties

van waarden boven de bovenlimiet van normaal. Desondanks dient, wanneer het vermoeden bestaat

van een probleem met de lever, de leverfunctie te worden geëvalueerd en dient stoppen met Zonegran

te worden overwogen.

Cognitie

Cognitieve verslechtering bij patiënten die lijden aan epilepsie is in verband gebracht met de

onderliggende pathologie en/of de toediening van behandeling met anti-epileptica. In een

placebogecontroleerd onderzoek dat met zonisamide werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten en

adolescenten, was het aantal patiënten met aangetaste cognitie numeriek hoger in de zonisamidegroep

in vergelijking met de placebogroep.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effect van Zonegran op cytochroom P450-enzymen

In vitro

onderzoeken waarbij humane levermicrosomen worden gebruikt, tonen geen of weinig

(< 25%) remming van cytochroom P450-isozymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4

aan bij zonisamidespiegels van ongeveer twee keer of meer dan klinisch relevante, ongebonden

serumconcentraties. Daarom zal Zonegran naar verwachting geen invloed hebben op de

farmacokinetiek van andere geneesmiddelen via cytochroom P450-gemedieerde mechanismen, zoals

in vivo

is aangetoond voor carbamazepine, fenytoïne, ethinylestradiol en desipramine.

Vermogen van Zonegran om andere geneesmiddelen te beïnvloeden

Anti-epileptica

Bij patiënten met epilepsie had steady-state-dosering met Zonegran geen klinisch relevante

farmacokinetische effecten op carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne of natriumvalproaat.

Orale anticonceptiva

In klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen had steady-state-dosering met Zonegran geen

invloed op serumconcentraties van ethinylestradiol of norethisteron in een gecombineerd oraal

anticonceptivum.

Koolzuuranhydraseremmers

Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals

topiramaat en acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er

onvoldoende informatie is om een mogelijke farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie

rubriek 4.4).

Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere

koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.4

Pediatrische patiënten).

P-gp-substraat

Een

in-vitro-onderzoek

toont aan dat zonisamide een zwakke remmer is van P-gp (MDR1) met een

van 267 µmol/l en de theoretische mogelijkheid bestaat dat zonisamide de farmacokinetiek van

middelen die P-gp-substraten zijn, beïnvloedt. Men dient voorzichtig te zijn bij het starten of stoppen

met behandeling met zonisamide of het veranderen van de dosis zonisamide bij patiënten die ook

geneesmiddelen gebruiken die P-gp-substraten zijn (bijv. digoxine, kinidine).

Mogelijke geneesmiddelinteracties die invloed hebben op Zonegran

In klinische onderzoeken had gelijktijdige toediening van lamotrigine geen schijnbaar effect op de

farmacokinetiek van zonisamide. De combinatie van Zonegran met andere geneesmiddelen die kunnen

leiden tot urolithiase kan het risico van het ontwikkelen van nierstenen vergroten. Gelijktijdige

toediening van dergelijke geneesmiddelen dient daarom te worden vermeden.

Zonisamide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (reductieve splitsing) en ook door

N-acetyl-transferasen en conjugatie met glucuronzuur. Daarom kunnen stoffen die deze enzymen

kunnen induceren of remmen de farmacokinetiek van zonisamide beïnvloeden:

Enzyminductie: Blootstelling aan zonisamide is lager bij epileptische patiënten die

CYP3A4-inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital ontvangen. Deze effecten

zijn waarschijnlijk niet van klinische significantie wanneer Zonegran wordt toegevoegd aan

bestaande therapie. Veranderingen in zonisamideconcentraties kunnen zich echter voordoen

wanneer gelijktijdig toegediende CYP3A4-inducerende anti-epileptica of andere

geneesmiddelen worden gestaakt, de dosis wordt aangepast of geïntroduceerd en in dat geval

kan een aanpassing van de dosis Zonegran nodig zijn. Rifampicine is een krachtige

CYP3A4-inductor. Wanneer gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de patiënt

nauwlettend te worden gecontroleerd en dient de dosis van Zonegran en andere

CYP3A4-substraten naar behoefte te worden bijgesteld.

CYP3A4-remming: Op basis van klinische gegevens, lijken bekende specifieke en niet-

specifieke CYP3A4-remmers geen klinisch relevante invloed te hebben op farmacokinetische

blootstellingsparameters van zonisamide. Steady-state-dosering van ketoconazol (400 mg/dag)

of cimetidine (1200 mg/dag) had geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van

zonisamide bij een enkelvoudige dosis toegediend aan gezonde proefpersonen. Daarom zou een

aanpassing van de dosis Zonegran niet noodzakelijk moeten zijn bij gelijktijdige toediening met

bekende CYP3A4-remmers.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en

gedurende één maand na de behandeling met Zonegran.

Zonegran mag niet worden gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie

gebruiken, tenzij absoluut noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico

voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die met zonisamide worden behandeld,

moeten door een medisch specialist worden geïnformeerd. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te

worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met zonisamide willen

voortzetten of een andere behandeling willen overwegen.

Zoals met alle anti-epileptica moet het plotseling staken van de behandeling met zonisamide worden

vermeden aangezien dit kan leiden tot doorbraakinsulten die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de

vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren afwijkingen wordt verhoogd met een factor 2

tot 3 bij de nakomelingen van moeders die worden behandeld met een anti-epilepticum. De meest

voorkomende zijn een hazenlip, cardiovasculaire misvormingen en neuralebuisdefect. Meervoudige

anti-epilepticatherapie wordt in verband gebracht met een hoger risico op aangeboren misvormingen

dan monotherapie.

Zwangerschap

Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Zonegran bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is

reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Uit een registeronderzoek blijkt een toename van het aantal baby's dat geboren wordt met een laag

geboortegewicht, dat vroegtijdig wordt geboren of klein is in verhouding tot de zwangerschapsduur

(SGA). Het gaat om stijgingen van ongeveer 5% tot 8% voor een laag geboortegewicht, van ongeveer

8% tot 10% voor vroegtijdige geboortes en van ongeveer 7% tot 12% voor klein voor de

zwangerschapsduur in vergelijking met moeders die alleen met lamotrigine werden behandeld.

Zonegran mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit strikt noodzakelijk en alleen

wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt. Wanneer Zonegran tijdens de

zwangerschap wordt voorgeschreven, moeten patiënten volledig worden geïnformeerd over de

mogelijke schade voor de foetus; de minimaal effectieve dosis wordt aanbevolen samen met

zorgvuldige controle.

Borstvoeding

Zonisamide wordt uitgescheiden in de moedermelk; de concentratie in de moedermelk komt overeen

met die in het plasma van de moeder. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt

of dat behandeling met Zonegran moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld. In

verband met de lange retentietijd van zonisamide in het lichaam mag het geven van borstvoeding pas

worden hervat een maand na het voltooien van de behandeling met Zonegran.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van zonisamide op de menselijke

vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek zijn veranderingen in vruchtbaarheidsparameters gebleken (zie

rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen

om machines te bedienen. Maar omdat sommige patiënten slaperigheid of problemen met de

concentratie kunnen ondervinden, met name in het begin van de behandeling of na een verhoging van

de dosis, dient men patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge

mate van alertheid is vereist, bijv. autorijden of het bedienen van machines.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Zonegran is in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan 1.200 patiënten, van wie er meer dan

400 gedurende minimaal 1 jaar Zonegran hebben ontvangen. Bovendien is er na het in de handel

brengen in Japan sinds 1989 en in de VS sinds 2000 uitgebreide ervaring met zonisamide.

Wij willen erop wijzen dat Zonegran een benzisoxazoolderivaat is dat een sulfonamidegroep bevat.

Ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die

een sulfonamidegroep bevatten, zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke

hematologische stoornissen waaronder aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal

kunnen zijn (zie rubriek 4.4).

De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde onderzoeken met adjuvante therapie waren

slaperigheid, duizeligheid en anorexie. De vaakst voorkomende bijwerkingen in een gerandomiseerd,

gecontroleerd onderzoek met monotherapie waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine

met verlengde afgifte waren verlaagd bicarbonaat, verminderde eetlust en gewichtsafname. De

incidentie van duidelijk abnormaal laag serumbicarbonaat (een vermindering tot minder dan 17 mEq/l

en met meer dan 5 mEq/l) was 3,8%. De incidentie van duidelijke gewichtsverlagingen van 20% of

meer was 0,7%.

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

In de tabel hieronder worden de bijwerkingen weergegeven die met Zonegran in verband zijn gebracht

op basis van klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance. De frequenties worden

weergegeven volgens het volgende schema:

zeer vaak

vaak

soms

zelden

zeer zelden

niet bekend



1/10



1/100, < 1/10



1/1.000, < 1/100



1/10.000, < 1/1.000

< 1/10.000

kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald

Tabel 4 Bijwerkingen in verband met Zonegran, verkregen uit klinische onderzoeken met

betrekking tot adjuvant gebruik en postmarketingsurveillance

Systeem/orgaan-

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zeer zelden

klasse

(MedDRA-

terminologie)

Pneumonie

Infecties en

Urineweginfectie

parasitaire

aandoeningen

Ecchymose

Agranulocytose

Bloed- en

Aplastische anemie

lymfestelsel-

Leukocytose

aandoeningen

Leukopenie

Lymfadenopathie

Pancytopenie,

Trombocytopenie

Overgevoelig-

Geneesmiddel-

Immuunsysteem-

heid

geïnduceerd

aandoeningen

overgevoeligheids-

syndroom

Geneesmiddel-

geïnduceerde rash met

eosinofilie en systemische

symptomen

Anorexie

Hypokaliëmie

Metabole acidose

Voedings- en

Renale tubulaire acidose

stofwisselings-

stoornissen

Agitatie

Affectlabiliteit Woede

Hallucinatie

Psychische

Prikkel-

Angst

Agressie

stoornissen

baarheid

Insomnia

Suïcidale ideatie

Verwarde

Psychotische

Zelfmoordpoging

toestand

stoornis

Depressie

Systeem/orgaan-

klasse

(MedDRA-

terminologie)

Zenuwstelsel-

aandoeningen

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zeer zelden

Ataxie

Duizeligheid

Geheugen

vermindering

Slaperigheid

Bradyfrenie

Aandachts-

stoornis

Nystagmus

Paresthesie

Spraakstoornis

Tremor

Convulsie

Oogaandoeningen

Diplopie

Ademhalings-

stelsel-, borstkas-

en mediastinum-

aandoeningen

Maagdarmstelsel-

aandoeningen

Abdominale

pijn

Constipatie

Diarree

Dyspepsie

Nausea

Rash

Pruritus

Alopecia

Braken

Amnesie

Coma

Tonisch-klonische aanval

Myasthenisch syndroom

Neuroleptisch maligne

syndroom

Status epilepticus

Geslotenkamerhoekglaucoo

Oogpijn

Myopie

Gezichtsvermogen wazig

Scherpzien gereduceerd

Dyspneu

Aspiratiepneumonie

Ademhalingsstoornis

Overgevoeligheids-

pneumonitis

Pancreatitis

Lever- en

galaandoeningen

Huid- en

onderhuid-

aandoeningen

Cholecystitis

Cholelithiasis

Skeletspierstelsel-

en bindweefsel-

aandoeningen

Nier- en

urineweg-

aandoeningen

Algemene

aandoeningen en

toedienings-

plaatsstoornissen

Onderzoeken

Verlaagd

bicarbonaat

Hepatocellulaire

beschadiging

Anhidrose

Erythema multiforme

Stevens-Johnson-

syndroom

Toxische epidermale

necrolyse

Rabdomyolyse

Hydronefrose

Nierfalen

Abnormale urine

Nefrolithiase

Vermoeidheid

Influenza-

achtige ziekte

Pyrexie

Perifeer

oedeem

Gewichts-

verlies

Urinesteen

Creatinefosfokinase in

bloed verhoogd

Bloedcreatinine verhoogd

Bloedureum verhoogd

Leverfunctietests

abnormaal

Systeem/orgaan-

klasse

(MedDRA-

terminologie)

Letsels,

intoxicaties en

verrichtings-

complicaties

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zeer zelden

Hitteberoerte

Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients

(SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen.

Tabel 5 Bijwerkingen in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met monotherapie

waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine met verlengde afgifte

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

(MedDRA-

terminologie†)

Urineweginfectie

Infecties en parasitaire

Pneumonie

aandoeningen

Leukopenie

Bloed- en lymfestelsel-

Trombocytopenie

aandoeningen

Verminderde eetlust

Hypokaliëmie

Voedings- en

stofwisselings-

stoornissen

Agitatie

Verwarde toestand

Psychische stoornissen

Depressie

Acute psychose

Insomnia

Agressie

Stemmingswisselingen

Suïcidale ideatie

Angst

Hallucinatie

Ataxie

Nystagmus

Zenuwstelsel-

Duizeligheid

Spraakstoornis

aandoeningen

Geheugen verminderd

Tremor

Slaperigheid

Convulsie

Bradyfrenie

Aandachtsstoornis

Paresthesie

Diplopie

Oogaandoeningen

Ademhalingsstoornis

Ademhalingsstelsel-,

borstkas- en

mediastinum-

aandoeningen

Constipatie

Abdominale pijn

Maagdarmstelsel-

Diarree

aandoeningen

Dyspepsie

Nausea

Braken

Acute cholecystitis

Lever- en

galaandoeningen

Rash

Pruritus

Huid- en

Ecchymose

onderhuidaandoeningen

Vermoeidheid

Algemene aandoeningen

Pyrexie

en toedieningsplaats-

Prikkelbaarheid

stoornissen

Systeem/orgaanklasse

(MedDRA-

terminologie†)

Onderzoeken

Zeer vaak

Verlaagd

bicarbonaat

Vaak

Gewichtsverlies

Creatinefosfokinase in bloed

verhoogd

Alanineaminotransferase

verhoogd

Aspartaataminotransferase

verhoogd

Soms

Urineanalyse

abnormaal

† MedDRA versie 13.1

Aanvullende informatie over speciale populaties:

Ouderen

Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens van 95 oudere patiënten heeft in vergelijking

met de volwassen populatie een relatief hogere meldingsfrequentie van perifeer oedeem en pruritus

aangetoond.

De beoordeling van postmarketinggegevens suggereert dat patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder

een hogere frequentie van de volgende aandoeningen melden dan de algemene populatie: Stevens-

Johnson-syndroom (SJS) en door geneesmiddel geïnduceerd overgevoeligheidssyndroom (DIHS).

Pediatrische patiënten

Het bijwerkingenprofiel van zonisamide bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar in

placebogecontroleerde klinische onderzoeken kwam overeen met dat van volwassenen. Onder

465 proefpersonen in de pediatrische veiligheidsdatabase (inclusief nog eens 67 proefpersonen uit de

verlengingsfase van het gecontroleerd klinisch onderzoek) waren 7 gevallen van overlijden (1,5%;

14,6/1000 persoonsjaren): 2 gevallen van status epilepticus, waarvan er één verband hield met ernstig

gewichtsverlies (10% binnen 3 maanden) bij een proefpersoon met ondergewicht met als gevolg het

onvermogen om medicatie in te nemen; 1 geval van hoofdletsel/hematoom en 4 gevallen van

overlijden bij proefpersonen met reeds bestaande, functionele neurologische stoornissen door

verschillende oorzaken (2 gevallen van pneumonie-geïnduceerde sepsis/orgaanfalen, 1 SUDEP en

1 hoofdletsel). In totaal had 70,4% van de pediatrische patiënten die in het gecontroleerde onderzoek

of de open-label verlenging ervan ZNS hadden ontvangen ten minste één bicarbonaatmeting van

minder dan 22 mmol/l tijdens de behandeling. De duur van lage bicarbonaatmetingen was eveneens

lang (mediaan 188 dagen).

Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens afkomstig van 420 pediatrische proefpersonen

(183 proefpersonen in de leeftijd van 6 tot 11 jaar en 237 proefpersonen van 12 tot 16 jaar met een

gemiddelde blootstellingsduur van ongeveer 12 maanden) heeft een relatief hogere meldingsfrequentie

van pneumonie, dehydratie, verminderde transpiratie, abnormale leverfunctietests, otitis media,

faryngitis, sinusitis en bovenste luchtweginfectie, hoesten, epistaxis en rhinitis, abdominale pijn,

braken, rash en eczeem en koorts aangetoond in vergelijking met de volwassen populatie (met name

bij proefpersonen jonger dan 12 jaar) en een lage incidentie van amnesie, verhoogde creatinine,

lymfadenopathie en trombocytopenie. De incidentie van een verlaging in het lichaamsgewicht van

10% of meer was 10,7% (zie rubriek 4.4). In sommige gevallen van gewichtsafname was er een

vertraging in de overgang naar de volgende Tanner-fase en in botmaturatie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er zijn gevallen geweest van onbedoelde en opzettelijke overdosering bij volwassen en pediatrische

patiënten. In sommige gevallen waren de overdoseringen asymptomatisch, met name wanneer emesis

of een maagspoeling snel plaatsvond. In andere gevallen werd de overdosering gevolgd door

symptomen zoals slaperigheid, nausea, gastritis, nystagmus, myoclonus, coma, bradycardie,

verminderde nierfunctie, hypotensie en respiratoire depressie. Een zeer hoge plasmaconcentratie van

100,1 μg/ml zonisamide werd ongeveer 31 uur nadat een patiënt een overdosis Zonegran en

clonazepam had genomen, genoteerd. De patiënt werd comateus en had respiratoire depressie, maar

kwam vijf dagen later bij bewustzijn en had geen verdere gevolgen.

Behandeling

Er zijn geen specifieke antidota voor overdosering met Zonegran beschikbaar. Na een vermoedelijk

recente overdosis, kan het ledigen van de maag door middel van maagspoeling of door het induceren

van emesis aangewezen zijn met de gebruikelijke voorzorgen ter bescherming van de luchtwegen.

Algemene ondersteunende zorg is geïndiceerd, inclusief frequent controleren van de vitale functies en

nauwlettende observatie. Zonisamide heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd zodat de effecten

persistent kunnen zijn. Hoewel niet officieel onderzocht voor de behandeling van overdosering,

reduceerde hemodialyse de plasmaconcentraties van zonisamide bij een patiënt met verminderde

nierfunctie en kan dit worden overwogen als behandeling van overdosering indien klinisch

aangewezen.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, overige anti-epileptica, ATC-code: N03A X15

Zonisamide is een benzisoxazoolderivaat. Het is een anti-epilepticum met zwakke koolzuuranhydrase-

activiteit

in-vitro.

Chemisch is het niet verwant met andere anti-epileptica.

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het lijkt te werken op

spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring

wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende

epileptische activiteit wordt verstoord. Zonisamide heeft ook een modulerend effect op

GABA-gemedieerde neuronale remming.

Farmacodynamische effecten

De anticonvulsieve werking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in

verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide lijkt in deze modellen

te werken als een breedspectrum anti-epilepticum. Zonisamide voorkomt maximale

elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de verspreiding van aanvallen

van de cortex naar subcorticale structuren en onderdrukt epileptogene focusactiviteit. In tegenstelling

tot fenytoïne en carbamazepine werkt zonisamide echter bij voorkeur op aanvallen die hun oorsprong

hebben in de cortex.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Monotherapie bij partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie

De werkzaamheid van zonisamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblind,

vergelijkend, non-inferioriteitsonderzoek in parallelle groepen met carbamazepine met verlengde

afgifte (PR) bij 583 volwassen proefpersonen met nieuw gediagnosticeerde partiële aanvallen met of

zonder secundair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. De proefpersonen werden

gerandomiseerd naar carbamazepine en zonisamide en ontvingen behandeling voor een duur van

maximaal 24 maanden, afhankelijk van de respons. De proefpersonen werden getitreerd naar de

aanvankelijke streefdosis van 600 mg carbamazepine of 300 mg zonisamide. Proefpersonen die een

aanval doormaakten, werden getitreerd naar de volgende streefdosis, met name 800 mg carbamazepine

of 400 mg zonisamide. Proefpersonen die daarna nog een aanval doormaakten, werden getitreerd naar

de maximale streefdosis van 1.200 mg carbamazepine of 500 mg zonisamide. Proefpersonen die

gedurende 26 weken op een streefdosis vrij van aanvallen waren, gingen nog eens 26 weken door op

deze dosis.

De voornaamste resultaten van dit onderzoek worden weergegeven in deze tabel:

Tabel 6

Werkzaamheidsresultaten voor Monotherapie-onderzoek 310

Zonisamide Carbamazepine

n (ITT-populatie)

281

300

Zes maanden vrij van

aanvallen

PP-populatie*

ITT-populatie

< 4 aanvallen gedurende

3 maanden baselineperiode

> 4 aanvallen gedurende

3 maanden baselineperiode

Twaalf maanden vrij van

aanvallen

PP-populatie

ITT-populatie

< 4 aanvallen gedurende

3 maanden baselineperiode

> 4 aanvallen gedurende

3 maanden baselineperiode

Aanval subtype (6 maanden

vrij van aanvallen - PP-

populatie)

Alle partiële

Enkelvoudig partiële

Complex partiële

Alle gegeneraliseerde, tonisch-

klonische

Secundaire, tonisch-klonische

Gegeneraliseerde, tonisch-

klonische

Verschil

79,4%

69,4%

71,7%

52,9%

83,7%

74,7%

75,7%

68,9%

-4,5%

-6,1%

-4,0%

-15,9%

95%

-12,2%; 3,1%

-13,6%; 1,4%

-11,7%; 3,7%

-37,5%; 5,6%

67,6%

55,9%

57,4%

44,1%

74,7%

62,3%

64,7%

48,9%

-7,9%

-7,7%

-7,2%

-4,8%

- 17,2%; 1,5%

- 16,1%; 0,7%

-15,%; 1,3%

-26,9%; 17,4%

76,4%

72,3%

76,9%

78,9%

77,4%

85,7%

86,0%

75,0%

93,0%

81,6%

80,0%

92,0%

-9,6%

-2,7%

-16,1%

-2,8%

-2,6%

-6,3%

-19,2%; 0,0%

-20,0%; 14,7%

-26,3%; -5,9%

-11,5%; 6,0%

-12,4%; 7,1%

-23,1%; 10,5%

PP = Per-protocolpopulatie; ITT = Intention-to-treat populatie

*Primair eindpunt

Adjuvante therapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie

bij volwassenen

Bij volwassenen is de werkzaamheid van Zonegran aangetoond in 4 dubbelblinde,

placebogecontroleerde onderzoeken met periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal

daagse dosering. Deze onderzoeken tonen aan dat de mediane vermindering in partiële

aanvalsfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran, met een blijvende werkzaamheid bij doses van

300 - 500 mg per dag.

Pediatrische patiënten

Adjuvante therapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,

bij adolescenten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar en ouder)

Bij pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) is de werkzaamheid van zonisamide aangetoond in een

dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 207 proefpersonen en een behandelingsduur van

maximaal 24 weken. Bij 50% van de met zonisamide behandelde proefpersonen en bij 31% van de

patiënten op placebo werd een verlaging van 50% of meer ten opzichte van de basislijn waargenomen

voor wat betreft de frequentie van aanvallen gedurende de periode van 12 weken waarin de patiënt op

een stabiele dosis stond.

Specifieke veiligheidskwesties die in de pediatrische onderzoeken werden opgemerkt, waren:

verminderde eetlust en gewichtsverlies, verlaagde bicarbonaatspiegels, verhoogd risico op nierstenen

en dehydratie. Al deze effecten en met name gewichtsverlies kunnen nadelige implicaties hebben op

de groei en ontwikkeling en kunnen leiden tot algemene verslechtering van de gezondheid. Over het

geheel genomen, zijn de gegevens over effecten op de groei en ontwikkeling op de lange termijn

beperkt.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen

piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na toediening. Er wordt verondersteld dat het

first-pass-metabolisme te verwaarlozen is. De absolute biologische beschikbaarheid is naar schatting

ongeveer 100%. De orale biologische beschikbaarheid wordt niet beïnvloed door voedsel, hoewel de

piekplasma- en serumconcentraties kunnen worden vertraagd.

De AUC- en C

max

-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis in het dosisbereik

van 100 - 800 mg en na meerdere doses in het dosisbereik van eenmaal daags 100 - 400 mg. De

verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van de dosis, waarschijnlijk als gevolg

van de verzadigbare binding van zonisamide aan erytrocyten. De steady-state werd binnen 13 dagen

bereikt. Er treedt een iets grotere accumulatie op dan verwacht vergeleken met de toediening van een

enkele dosis.

Distributie

Zonisamide wordt voor 40 - 50% gebonden aan humane plasma-eiwitten, waarbij

in-vitro-onderzoeken

aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende

anti-epileptica (met name fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en natriumvalproaat). Het schijnbare

distributievolume is ongeveer 1,1 - 1,7 l/kg bij volwassenen, wat erop wijst dat zonisamide extensief

wordt gedistribueerd naar weefsels. Erytrocyt/plasmaratio’s zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en

ongeveer 3 bij hogere concentraties.

Biotransformatie

Zonisamide wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de

benzisoxazoolring van het uitgangsproduct door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te

vormen en ook door N-acetylering. Het uitgangsproduct en SMAP kunnen bovendien worden

geglucuronideerd. De metabolieten, die niet konden worden gedetecteerd in plasma, hebben geen

anticonvulsieve activiteit. Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide het eigen metabolisme induceert.

Eliminatie

De schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de

terminale eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4-inductoren. De

eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde

toediening. De schommeling in serum- of plasmaconcentraties in een doseringsinterval is laag

(< 30%). De belangrijkste uitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd

geneesmiddel is via de urine. De nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer

3,5 ml/min); ca. 15 - 30% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden.

Lineariteit/non-lineariteit

De blootstelling aan Zonisamide neemt in de loop van de tijd toe tot na ongeveer 8 weken steady-state

is bereikt. Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau lijken proefpersonen met een hoger totaal

lichaamsgewicht lagere steady-state serumconcentraties te hebben, maar dit effect lijkt relatief

bescheiden te zijn. Leeftijd ( 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state dosering na aanpassing

voor effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op de blootstelling van epileptische

patiënten aan zonisamide. De dosis van AED's (anti-epileptica), inclusief CYP3A4-inductoren, hoeft

niet te worden aangepast.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

Zonisamide verlaagt de gemiddeld 28 dagen durende aanvalsfrequentie en de verlaging is

proportioneel (log-lineair) ten opzichte van de gemiddelde zonisamideconcentratie.

Speciale patiëntengroepen

Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis

werd de nierklaring van enkele doses zonisamide

positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij

proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2).

Patiënten met een leverfunctiestoornis:

De farmacokinetiek van zonisamide bij patiënten met een

leverfunctiestoornis is niet voldoende onderzocht.

Ouderen:

Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen tussen

jongeren (21 - 40 jaar) en ouderen (65 - 75 jaar).

Kinderen en adolescenten (5 - 18 jaar):

Beperkte gegevens geven aan dat de farmacokinetiek bij

kinderen en adolescenten die tot steady-state gedoseerd waren met 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in

verdeelde doses, overeenkomt met de farmacokinetiek bij volwassenen, na aanpassing voor

lichaamsgewicht.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bevindingen die niet in klinische onderzoeken, maar bij de hond werden gezien bij

blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik, waren veranderingen in de lever

(vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische, lamellaire

lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolisatie) die gepaard gingen met een verhoogd

metabolisme.

Zonisamide was niet genotoxisch en heeft geen carcinogeen potentieel.

Zonisamide veroorzaakte afwijkingen in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal

voor embryo’s van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij een

zonisamidedosering en maternale plasmaconcentraties die vergelijkbaar met of lager waren dan de

therapeutische concentraties bij de mens.

In een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde orale dosering met jonge ratten, werden dalingen in het

lichaamsgewicht en veranderingen in de histopathologie van de nieren en in de klinisch-pathologische

parameters evenals gedragsveranderingen waargenomen. Dit gebeurde bij blootstellingsniveaus die

overeenkomen met de blootstellingsniveaus die bij pediatrische patiënten worden waargenomen met

de maximale aanbevolen dosis. Van de veranderingen in de histopathologie van de nieren en in

klinisch-pathologische parameters werd aangenomen dat zij verband hielden met de

koolzuuranhydraseremming door zonisamide. De effecten op dit dosisniveau waren reversibel tijdens

de herstelperiode. Op een hoger dosisniveau (2 - 3 keer de systemische blootstelling in vergelijking

met de therapeutische blootstelling) waren de histopathologische effecten op de nieren ernstiger en

slechts gedeeltelijk reversibel. De meeste bijwerkingen die bij de jonge ratten werden waargenomen,

waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die in de onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering

met zonisamide bij volwassen ratten werden waargenomen, maar hyaline druppeltjes in de niertubuli

en voorbijgaande hyperplasie werden alleen waargenomen in het onderzoek met jonge ratten. Op dit

hogere dosisniveau vertoonden jonge ratten een vermindering in groei, leren en

ontwikkelingsparameters. Deze effecten waren waarschijnlijk gerelateerd aan het lagere

lichaamsgewicht en de overdreven farmacologische effecten van zonisamide bij de maximaal

getolereerde dosis.

Bij ratten werden lagere aantallen corpora lutea en implantatielocaties waargenomen bij

blootstellingsniveaus die overeenkomen met de maximale therapeutische dosis bij de mens. Bij

blootstellingsniveaus die drie keer hoger waren, werden onregelmatige oestruscycli en een lager aantal

levende foetussen waargenomen.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule

Microkristallijne cellulose

Gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)

Natriumlaurylsulfaat

Omhulsel capsule

Gelatine

Titaandioxide (E171)

Schellak

Propyleenglycol

Kaliumhydroxide

Zwart ijzeroxide (E172)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar.

Houdbaarheid

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 56 en 84 harde capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Amdipharm Limited

3 Burlington Road,

Dublin 4, D04 RD68,

Ierland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/307/001

EU/1/04/307/005

EU/1/04/307/002

EU/1/04/307/013

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10/03/2005

Datum van laatste verlenging:

21/12/2009

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zonegran 50 mg harde capsules

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 50 mg zonisamide.

Hulpstof met bekend effect

Elke harde capsule bevat 1,5 mg gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Een witte opake huls en een grijze opake dop bedrukt met een logo en “ZONEGRAN 50” in het zwart.