Zyllt 75 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zyllt 75 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke tablet bevat 108,125 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, ronde, licht convexe filmomhulde tabletten.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Secundaire preventie van atherotrombotische complicaties
Clopidogrel is geïndiceerd bij:
- Volwassen patiënten na een doorgemaakt myocardinfarct (van enkele dagen tot minder dan 35
dagen), na een doorgemaakt ischemisch cerebrovasculair accident (van 7 dagen tot minder dan 6
maanden) of die lijden aan een vastgestelde perifere arteriële aandoening.
- Volwassen patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of
myocardinfarct zonder Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een
stent ondergaan na een percutane coronaire interventie, in combinatie met
acetylsalicylzuur (ASA).
- acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in combinatie met ASA in medisch
behandelde patiënten die geschikt zijn voor trombolytische therapie.
Bij patiënten met een transient ischaemic attack (TIA) met een matig tot hoog risico of een licht
ischemisch cerebrovasculair accident (ischemisch CVA)
Clopidogrel in combinatie met ASA is geïndiceerd bij:
Volwassen patiënten met een matig- tot hoogrisico-TIA (ABCD21 score 4) of licht ischemisch CVA
(NIHSS2 3) binnen 24 uur na de TIA of het ischemische CVA-voorval.
Preventie van atherotrombotische en trombo-embolische complicaties bij atriumfibrilleren
Bij volwassen patiënten met atriumfibrilleren die minstens één risicofactor voor vasculaire voorvallen
hebben, die niet geschikt zijn voor een behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA) en die een
laag risico op bloedingen hebben, is clopidogrel aangewezen in combinatie met ASA voor de preventie
van atherotrombotische en trombo-embolische voorvallen, met inbegrip van cerebrovasculair accident
(CVA).
1 Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis (leeftijd, bloeddruk, klinische
kenmerken, duur en diagnose van diabetes mellitus)
2 National Institutes of Health Stroke Scale
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
-
Volwassenen en ouderen
Clopidogrel dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg te worden gegeven.
Bij patiënten die lijden aan een acuut coronair syndroom:
- Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct
zonder Q-golf): de behandeling met clopidogrel moet gestart worden met een eenmalige
oplaaddosis van 300 mg of 600 mg. Een oplaaddosis van 600 mg kan overwogen worden
bij patiënten <75 jaar wanneer percutane coronaire interventie de intentie is (zie rubriek
4.4). Behandeling met clopidogrel moet voortgezet worden met 75 mg eenmaal per dag
(met acetylsalicylzuur (ASA) 75 mg-325 mg per dag). Aangezien hogere doses ASA
geassocieerd zijn met een hoger risico op bloedingen, is het aanbevolen geen hogere dosis
ASA te nemen dan 100 mg. De optimale behandelingsduur is nog niet formeel vastgesteld.
Gegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik tot 12 maanden, en het maximale
voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1).
- Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: clopidogrel dient toegediend te worden als
eenmaal daagse dosis van 75 mg met een oplaaddosis van 300 mg in combinatie met ASA
en met of zonder trombolytica. Voor medisch behandelde patiënten ouder dan 75 jaar moet
clopidogrel worden gestart zonder oplaaddosis. Combinatietherapie dient zo vroeg
mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te
worden voortgezet. Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een
periode langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten met een matig- tot hoogrisico-TIA of een licht ischemisch CVA:
Volwassen patiënten met een matig- tot hoogrisico-TIA (ABCD2-score 4) of een licht ischemisch
CVA (NIHSS 3) moeten een oplaaddosis clopidogrel 300 mg krijgen, gevolgd door clopidogrel
75 mg eenmaal daags en ASA (75 mg­100 mg eenmaal daags). De behandeling met clopidogrel en
ASA moet binnen 24 uur na het voorval worden gestart en moet gedurende 21 dagen worden
voortgezet, gevolgd door een enkelvoudige behandeling met een bloedplaatjesaggregatieremmer.
Bij patiënten met atriumfibrilleren moet clopidogrel toegediend worden als een eenmaal daagse dosis
van 75 mg. ASA (75-100 mg per dag) moet gestart en voortgezet worden in combinatie met
clopidogrel (zie rubriek 5.1).
Als een dosis vergeten wordt:
-
Binnen minder dan 12 uur na het gewone geplande tijdstip: de patiënten moeten de dosis
onmiddellijk innemen en daarna de volgende dosis op het gewone geplande tijdstip innemen.
- Gedurende meer dan 12 uur: de patiënten moeten de volgende dosis op het gewone geplande
tijdstip innemen en mogen de dosis niet verdubbelen.
- Pediatrische patiënten
Clopidogrel mag niet worden gebruikt bij kinderen vanwege werkzaamheidsbezwaren (zie
rubriek 5.1).
- Nierfunctiestoornis
De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
- Leverfunctiestoornis
De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die
bloedingsdiathesen kunnen hebben (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 2 of rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
- Ernstige leverfunctiestoornis.
- Bestaande pathologische bloedingen, zoals ulcus pepticum of intracraniale bloeding.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingen en hematologische aandoeningen
Gezien de kans op bloedingen en hematologische bijwerkingen, dienen een telling van de bloedcellen
en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden als zich tijdens de
behandeling klinische symptomen voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie rubriek 4.8). Zoals
bij andere plaatjesaggregatieremmers, moet clopidogrel met voorzorg gebruikt worden bij patiënten
met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van trauma, chirurgie of andere pathologische toestanden
en bij patiënten behandeld met ASA, heparine, glycoproteïne IIb/IIIa-remmers of niet-steroïde anti-
inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) inclusief Cox-2 remmers of selectieve serotonine-
heropnameremmers (SSRI's), of sterke CYP2C19- inductoren of andere geneesmiddelen die
geassocieerd worden met risico op bloedingen, zoals pentoxifylline (zie rubriek 4.5). De patiënten
moeten nauwgezet gevolgd worden op symptomen van bloeding waaronder occulte bloeding, vooral
tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve cardiale procedures of chirurgie. De
gelijktijdige toediening van clopidogrel en orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen, aangezien dit
de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).
Indien een patiënt een geplande chirurgische ingreep moet ondergaan waarbij een
bloedplaatjesaggregatieremmende werking tijdelijk niet wenselijk is, moet de behandeling met
clopidogrel 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden onderbroken. De patiënt dient de arts en
tandarts ervan op de hoogte te stellen dat hij/zij clopidogrel gebruikt voordat een eventuele
chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt voorgeschreven.
Clopidogrel verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die
letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).
De patiënt dient te worden geïnformeerd dat, bij gebruik van clopidogrel (alleen of in combinatie met
ASA), het langer dan gewoonlijk zou kunnen duren voor een bloeding stopt en dat hij/zij alle
ongewone bloedingen (plaats en duur) aan zijn/haar arts dient te melden.
Het gebruik van een oplaaddosis van clopidogrel 600 mg wordt niet aangeraden voor patiënten met
acuut coronair syndroom zonder ST-segment stijging en >75 jaar oud vanwege een verhoogd risico op
bloeding in deze populatie.
Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP)
Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het
gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het geneesmiddel. TTP wordt gekenmerkt
door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie in combinatie met neurologische
afwijkingen of nierdisfunctie of koorts. TTP is een potentieel fatale aandoening die directe
behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.
Verworven hemofilie
Verworven hemofilie is gerapporteerd na gebruik van clopidogrel. Bij gevallen van bevestigde
geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder
bloeding, dient verworven hemofilie te worden overwogen. Patiënten met een bevestigde diagnose van
verworven hemofilie dienen te worden gecontroleerd en behandeld door specialisten. Clopidogrel
dient te worden gestaakt.
Start van de behandeling
- Bij patiënten met een acuut licht ischemisch CVA of een matig- tot hoogrisico-TIA
moet een duale plaatjesremmende behandeling (clopidogrel en ASA) niet later dan 24
uur na aanvang van het voorval worden gestart.
- Er zijn geen gegevens betreffende de risico-baten van kortdurende duale
plaatjesremmende behandeling bij patiënten met een acuut licht ischemisch CVA of
met een matig- tot hoogrisico-TIA met een voorgeschiedenis van (niet-traumatische)
intracraniale bloeding.
- Bij patiënten met een matig tot ernstig ischemisch CVA moet clopidogrel
monotherapie pas worden gestart na de eerste 7 dagen van het voorval.
- Patiënten met een matig tot ernstig ischemisch CVA (NIHSS > 4)
Gezien het gebrek aan gegevens wordt het gebruik van een duale plaatjesremmende behandeling
niet aanbevolen (zie rubriek 4.1).
- Patiënten met een recent licht ischemisch CVA of een matig- tot hoogrisico-TIA voor wie een
interventie geïndiceerd of gepland is
Er zijn geen gegevens die het gebruik van een duale plaatjesremmende behandeling
ondersteunen bij patiënten bij wie behandeling met carotis-endarteriëctomie of intravasculaire
trombectomie geïndiceerd is, of bij patiënten bij wie trombolyse of antistollingstherapie is
gepland. Duale plaatjesremmende behandeling wordt in deze situaties niet aanbevolen.
Cytochroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetica: Bij patiënten met een verminderd CYP2C19-metabolisme vormt clopidogrel in de
aanbevolen doseringen lagere hoeveelheden van de actieve metaboliet van clopidogrel en heeft het een
kleiner effect op de plaatjesfunctie. Er bestaan tests om het CYP2C19-genotype van een patiënt te
identificeren.
Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zou
het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot
een verlaagde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel De klinische relevantie van
deze interactie is onzeker. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke of matige CYP2C19-
remmers afgeraden te worden (zie rubriek 4.5 voor een lijst met CYP2C19-remmers, zie ook rubriek
5.2).
Het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van CYP2C19-induceren, zou naar verwachting
leiden tot verhoogde plasmaspiegels van de actieve metaboliet van clopidogrel en zou het
bloedingsrisico kunnen versterken. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke CYP2C19-
inductoren afgeraden te worden (zie rubriek 4.5).
CYP2C8-substraten
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met clopidogrel en
geneesmiddelen die dienen als substraat voor het CYP2C8-enzym (zie rubriek 4.5).
Kruisreacties tussen producten met thiënopyridines
Patiënten moeten gecontroleerd worden op een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor
thiënopyridines (zoals clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) aangezien kruisreacties tussen
thiënopyridines zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Thiënopyridines kunnen lichte tot ernstige allergische
reacties veroorzaken zoals rash, angio-oedeem of hematologische kruisreacties zoals trombocytopenie
en neutropenie. Patiënten die eerder een allergische en/of hematologische reactie op een
thiënopyridine hadden ontwikkeld, hebben nu mogelijk een verhoogd risico op het ontwikkelen van
dezelfde of een andere reactie op een ander thiënopyridine. Het is aanbevolen om patiënten met een
voorgeschiedenis van allergie voor thiënopyridines te controleren op verschijnselen van
overgevoeligheid.
Nierinsufficiëntie
Therapeutische ervaring met clopidogrel bij patiënten met een nierfunctiestoornis is beperkt.
Clopidogrel dient bij deze patiënten derhalve met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Hulpstoffen
Zyllt bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen: Er bestaat een verhoogd risico op
bloedingen als gevolg van het mogelijke additieve effect. De gelijktijdige toediening van
geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen, dient met voorzichtigheid te
gebeuren (zie rubriek 4.4).
Orale anticoagulantia
: de gelijktijdige toediening van clopidogrel met orale anticoagulantia is niet
aanbevolen aangezien dit de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4). Alhoewel
toediening van clopidogrel 75 mg/dag geen invloed had op de farmacokinetiek van S-warfarine of op
de International Normalised Ratio (INR) van patiënten die een langetermijnbehandeling met warfarine
kregen, verhoogt gelijktijdige toediening van clopidogrel en warfarine het bloedingsrisico wegens
effecten die losstaan van de hemostase.
Glycoproteïne IIb/IIIa-remmers
: clopidogrel dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
patiënten die gelijktijdig glycoproteïne IIb/IIIa-remmers krijgen (zie rubriek 4.4).
Acetylsalicylzuur (ASA): ASA had geen invloed op de door clopidogrel geïnduceerde remming van de
door ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; daarentegen versterkte clopidogrel wel de werking
van ASA op de collageen-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie. Gelijktijdige toediening van 500 mg
ASA tweemaal daags gedurende één dag veroorzaakte evenwel geen significante toename van de
verlenging van de bloedingstijd die veroorzaakt wordt door de inname van clopidogrel. Een
farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en ASA, leidend tot een verhoogd risico op bloeding,
is mogelijk. Daarom dient gelijktijdig gebruik met voorzichtigheid plaats te vinden (zie rubriek 4.4).
Clopidogrel en ASA werden echter samen toegediend gedurende een periode tot één jaar (zie
rubriek 5.1).
Heparine: in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde personen gaf clopidogrel geen noodzaak tot
aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling
niet. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde
remming van de bloedplaatjesaggregatie. Een farmacodynamische interactie tussen clopidogrel en
heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig
gebruik met voorzichtigheid plaats te vinden (zie rubriek 4.4).
Trombolytica: de veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine
specifieke trombolytica en heparine werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct. De
incidentie van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij
gelijktijdig gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8).
NSAID's: in een klinische studie uitgevoerd bij gezonde proefpersonen verhoogde de gelijktijdige
toediening van clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies. Het is evenwel op
dit moment niet duidelijk of er bij alle NSAID's een verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen
bestaat, omdat interactiestudies met andere NSAID's ontbreken. Derhalve dient gelijktijdige
toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers en clopidogrel met voorzichtigheid plaats te vinden
(zie rubriek 4.4).
SSRI's: omdat SSRI's invloed hebben op de activatie van bloedplaatjes en leiden tot een verhoogd
risico op bloeding, dient gelijktijdige toediening van SSRI's en clopidogrel met voorzichtigheid te
Andere gelijktijdige behandelingen:
CYP2C19 -inductoren:
Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot zijn actieve metaboliet, zou
het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym induceren, naar verwachting leiden tot
een verhoogde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel.
Rifampicine is een sterke CYP2C19 -inductor en leidt tot zowel een verhoogde spiegel van de actieve
metaboliet van clopidogrel als een remming van de bloedplaatjesaggregatie, wat voornamelijk het
bloedingsrisico zou kunnen versterken. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke
CYP2C19 -inductoren afgeraden te worden (zie rubriek 4.4).
CYP2C19 -remmers
Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zou
het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot
een verlaagde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel. De klinische relevantie van
deze interactie is onzeker. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke of matige CYP2C19-
remmers afgeraden te worden (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Geneesmiddelen die sterke of matige CYP2C19-inhibitoren zijn, zijn onder andere bijvoorbeeld
omeprazol en esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol,
ticlopidine, carbamazepine en efavirenz.
Protonpompremmers (PPI):
De blootstelling aan de actieve metaboliet van clopidogrel was met 45% (oplaaddosis) en 40%
(onderhoudsdosis) verlaagd als omeprazol 80 mg eenmaal per dag en clopidogrel tegelijk of met een
tussentijd van 12 uur werden toegediend. De afname was geassocieerd met een vermindering van 39%
(oplaaddosis) en 21% (onderhoudsdosis) van de remming van de plaatjesaggregatie. Het is te
verwachten dat esomeprazol een vergelijkbare interactie vertoont met clopidogrel.
In observationele en klinische studies werden inconsistente gegevens over de klinische implicaties van
deze farmacokinetische (PK)/farmacodynamische (PD) interactie gerapporteerd in termen van majeure
cardiovasculaire complicaties. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van omeprazol of
esomeprazol afgeraden te worden (zie rubriek 4.4).
Minder uitgesproken reducties van de blootstelling aan de metaboliet werden waargenomen met
pantoprazol of lansoprazol.
De plasmaconcentraties van de actieve metaboliet waren met 20% (oplaaddosis) en 14%
(onderhoudsdosis) verminderd bij de gelijktijdige behandeling met pantoprazol 80 mg eenmaal per
dag. Dit was geassocieerd met een reductie van de gemiddelde remming van de plaatjesaggregatie met
15% en 11%, respectievelijk. Deze resultaten wijzen erop dat clopidogrel kan worden toegediend in
combinatie met pantoprazol.
Er is geen bewijs dat andere geneesmiddelen die maagzuur remmen, zoals H2-antihistaminica of
antacida, de werking van clopidogrel verstoren.
Gebooste antiretrovirale therapieën (ART):
Hiv-patiënten behandeld met gebooste (versterkte)- antiretrovirale therapieën (ART) lopen een hoog
risico op vasculaire voorvallen. Een significant verminderde bloedplaatjesremming werd
waargenomen in hiv-patiënten behandeld met ritonavir- of cobicistat-gebooste ART. Hoewel de
klinische relevantie van deze bevindingen onzeker is, zijn er spontane meldingen geweest van met hiv
geïnfecteerde patiënten behandeld met door ritonavir gebooste ART die opnieuw occlusievoorvallen
hebben ervaren na desobstructie of die trombotische voorvallen hebben gehad bij een oplaadschema
met clopidogrel. De gemiddelde bloedplaatjesremming kan verminderd zijn bij gelijktijdig gebruik
van clopidogrel en ritonavir. Daarom moet gelijktijdig gebruik van clopidogrel met gebooste ART
worden afgeraden.
De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige
toediening van clopidogrel. Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.
Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide die door CYP2C19 worden
gemetaboliseerd, veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.
Geneesmiddelen die dienen als substraat voor het CYP2C8-enzym: Gebruik van clopidogrel bij
gezonde vrijwilligers heeft een verhoogde blootstelling aan repaglinide aangetoond. In vitro studies
hebben aangetoond dat de verhoogde blootstelling aan repaglinide het gevolg is van de remming van
CYP2C8 door de glucuronide metaboliet van clopidogrel. Vanwege het risico op verhoogde
plasmaconcentraties is, bij gelijktijdige toediening van clopidogrel en geneesmiddelen die
voornamelijk via omzetting door CYP2C8 worden geklaard (bijvoorbeeld repaglinide en paclitaxel),
voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere
geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met clopidogrel en sommige
geneesmiddelen die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen. De
patiënten die aan klinische studies met clopidogrel deelnamen, kregen echter een uiteenlopende reeks
van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE-
inhibitoren, calciumantagonisten, cholesterolverlagende middelen, coronaire vasodilatatoren,
antidiabetica (waaronder insuline), anti-epileptica en GP IIb/IIIa antagonisten zonder dat er
aanwijzingen waren van klinisch significante nadelige interacties.
Zoals bij andere orale P2Y12-remmers kan gelijktijdige toediening van opioïde agonisten de absorptie
van clopidogrel vertragen en verminderen, waarschijnlijk als gevolg van een vertraagde maaglediging.
De klinische relevantie is niet bekend. Overweeg het gebruik van parenterale
plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met acuut coronair syndroom die gelijktijdige toediening van
morfine of andere opioïde agonisten nodig hebben.
Rosuvastatine: het is aangetoond dat clopidogrel de rosuvastatineblootstelling bij patiënten 2 maal
(AUC) en 1,3 maal (Cmax) verhoogt na toediening van een dosis van 300 mg clopidogrel en 1,4 maal
(AUC) zonder effect op de Cmax na herhaalde toediening van 75 mg clopidogrel.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel
tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen
clopidogrel te gebruiken.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de
zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie
rubriek 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Dierstudies
hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond. Als voorzorgsmaatregel mag
borstvoeding tijdens de behandeling met Zyllt niet voortgezet worden.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Clopidogrel heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 44.000 patiënten die hebben
deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van meer dan 12.000 patiënten die gedurende 1 jaar
of langer behandeld werden. Globaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag
in CAPRIE, ongeacht leeftijd, geslacht en ras. De klinisch significante bijwerkingen in de CAPRIE,
CURE, CLARITY, COMMIT en ACTIVE-A studies zijn hieronder beschreven. Naast meldingen
tijdens de klinische studies, werden nevenwerkingen spontaan gerapporteerd.
Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd zowel tijdens klinische studies als in de post-
marketing ervaring; meestal tijdens de eerste maand van de behandeling.
In CAPRIE bedroeg de totale frequentie van alle bloedingen 9,3% bij patiënten die behandeld werden
met clopidogrel of ASA. De frequentie van ernstige gevallen was soortgelijk voor clopidogrel en
ASA.
In CURE was geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel plus ASA binnen de 7 dagen na een
coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep
hadden stopgezet. Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass
ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel plus ASA, en 6,3% voor placebo plus ASA.
In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel plus
ASA versus de groep met placebo plus ASA. De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in
beide groepen. Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar
basiskarakteristieken en type behandeling met fibrinolytica of heparine.
In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en
vergelijkbaar in beide groepen.
In ACTIVE-A was het percentage ernstige bloedingen groter in de clopidogrel + ASA groep dan in de
placebo + ASA groep (6,7% versus 4,3%). De ernstige bloedingen waren meestal van extracraniale
oorsprong in beide groepen (5,3% in de clopidogrel + ASA groep; 3,5% in de placebo +ASA groep)
maar hoofdzakelijk afkomstig van de gastro-intestinale tractus (3,5% vs.1,8%). Er waren meer
intracraniale bloedingen in de clopidogrel + ASA behandelingsgroep in vergelijking met de placebo +
ASA groep (1,4% versus 0,8%, respectievelijk). Er was geen statistisch significant verschil tussen
beide groepen in de percentages fatale bloeding (1,1% in de clopidogrel + ASA groep en 0,7% in de
placebo +ASA groep) en hemorragische CVA (0,8% en 0,6%, respectievelijk).
Tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die waargenomen werden tijdens klinische studies of die spontaan werden
gerapporteerd, worden hieronder weergegeven. De frequentie wordt als volgt omschreven: vaak
(1/100, <1/10); soms (1/1000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000), niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Systeem/Orgaanklasse
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden, niet
bekend*
Trombocytopenie Neutropenie,
Trombotische
lymfestelselaandoeningen
,
inclusief
trombocytopenisch
leukopenie,
ernstige
e
eosinofilie
neutropenie
purpura (TTP) (zie
rubriek 4.4),
aplastische anemie,
pancytopenie,
agranulocytose,
ernstige
trombocytopenie,
verworven
hemofilie A,
granulocytopenie,
anemie
Hartaandoeningen
Kounis-syndroom
(vasospastische
allergische angina/
allergisch
hartinfarct) in het
kader van een
overgevoeligheids-
reactie te wijten
aan clopidogrel*
Immuunsysteemaandoeninge
Serumziekte,
n
anafylactoïde
reacties,
kruisreactieve
overgevoeligheid
tussen producten
met
thiënopyridines
(zoals ticlopidine,
prasugrel) (zie
rubriek 4.4)*,
insuline auto-
immuunsyndroom
dat kan resulteren
in ernstige
hypoglykemie, in
het bijzonder bij
patiënten met HLA
DRA4-subtype
(frequenter in de
Japanse
bevolking)*
Psychische stoornissen
Hallucinaties,
verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniale
Smaakstoornissen,
bloeding
ageusie
(sommige
gevallen
met fatale afloop
zijn
gerapporteerd),
hoofdpijn,
parestesthesie,
duizeligheid
Oogbloeding
(conjunctivaal,
oculair, retinaal)
Evenwichtsorgaan- en
Vertigo
ooraandoeningen
Bloedvataandoeningen
Hematoo
Ernstige bloeding,
m
bloeding van
operatiewond,
vasculitis,
hypotensie
Ademhalingsstelsel-,
Epistaxis
Bloeding uit de
borstkas- en
respiratoire tractus
mediastinumaandoeningen
(hemoptyse,
longbloeding),
bronchospasme,
interstitiële
pneumonie,
eosinofiele
pneumonie
Maagdarmstelselaandoeninge
Gastro-
Maagulcus en
Retro-
Gastro-intestinale
n
intestinale
duodenumulcus,
peritoneale
en
bloeding,
gastritis, braken,
bloeding
retroperitoneale
diarree,
misselijkheid,
bloeding met fatale
buikpijn,
constipatie,
afloop,
dyspepsie
flatulentie
pancreatitis,
colitis (met
inbegrip
van colitis ulcerosa
of lymfocytaire
colitis), stomatitis
Lever- en galaandoeningen
Acute
leverinsufficiëntie,
hepatitis,
abnormale
leverfunctietest
Kneuzing
Rash, pruritus,
Bulleuze dermatitis
onderhuidaandoeningen
huidbloeding
(toxische
(purpura)
epidermale
necrolysis, Stevens
Johnson syndroom,
erythema
multiforme, acuut
gegeneraliseerde
eczemateuze
pustula (AGEP)),
angio-
oedeem,
geneesmiddel
geïnduceerd
overgevoeligheids
syndroom,
geneesmiddelrash
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS),
erythemateuze of
exfoliatieve rash,
urticaria, eczeem,
lichen planus
Voortplantingsstelsel- en
Gynaecomasti
borstaandoeningen
e
Bot-, skeletspierstelsel- en
Musculoskeletale
bindweefselaandoeningen
bloeding
(hemarthrosis),
artritis, artralgie,
myalgie
Nier- en
Hematurie
Glomerulonefritis,
urinewegaandoeningen
verhoging van het
bloedcreatinine
Algemene aandoeningen en
Bloeding
Koorts
toedieningsplaatsstoornissen
op plaats
van
injectie
Onderzoeken
Verlengde
bloedingstijd,
gedaald aantal
neutrofielen,
gedaald aantal
plaatjes
*Informatie over clopidogrel met frequentie "niet bekend".
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot
bloedingscomplicaties leiden. Een passende therapie dient overwogen te worden indien zich
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotica, bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine,
ATC-code: B01AC04.
Werkingsmechanisme
Clopidogrel is een prodrug, een geneesmiddel waarvan één van de metabolieten een
bloedplaatjesaggregatieremmer is. Clopidogrel moet door CYP450-enzymen gemetaboliseerd worden
om de actieve metaboliet te vormen die de bloedplaatjesaggregatie remt. De actieve metaboliet van
clopidogrel remt selectief de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan de P2Y12-receptor op de
trombocyt en de daaropvolgende ADP-gemedieerde activering van het glycoproteïne GPIIb/IIIa-
complex, waardoor de bloedplaatjesaggregatie wordt geremd. Omdat de binding irreversibel is, zijn de
gebonden trombocyten de rest van hun levensduur (ongeveer 7-10 dagen) aangetast en vindt het herstel
van de normale werking van de trombocyten plaats met dezelfde snelheid als de vervanging van de
trombocyten. Bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door andere agonisten dan ADP, wordt tevens
geremd door de blokkering van de amplificatie van bloedplaatjesactivatie door vrijgekomen ADP.
Omdat de actieve metaboliet gevormd wordt door CYP450-enzymen, waarvan sommige polymorf zijn
of kunnen worden geremd door andere geneesmiddelen, zullen niet alle patiënten een adequate
bloedplaatjesremming hebben.
Farmacodynamische effecten
Herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een krachtige remming van de
ADP-afhankelijke bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen
dag 3 en dag 7. Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming 40% tot 60% bij een
dosis van 75 mg per dag. Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug tot de
uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 7 dubbelblinde onderzoeken onder
meer dan 100.000 patiënten: de CAPRIE studie waarbij clopidogrel met ASA werd vergeleken en de
CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT en ACTIVE- A studies waarbij clopidogrel met een
placebo werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden toegediend in combinatie met ASA
en andere standaardbehandelingen.
Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of aangetoonde perifere arteriële ziekte
De CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in de vorm van
een recent myocardinfarct (< 35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen
7 dagen en 6 maanden) of van een vastgestelde perifere arteriële aandoening (peripheral arterial
disease, PAD). De patiënten werden aselect behandeld met clopidogrel 75 mg/dag of ASA 325 mg/dag
en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd. In de myocardinfarct-subgroep kregen de meeste patiënten
ASA gedurende de eerste dagen na het acute myocardinfarct.
Het gebruik van clopidogrel leidde tot een significante daling van de incidentie van nieuwe
ischemische complicaties (gecombineerd evaluatiecriterium van myocardinfarct, ischemisch
cerebrovasculair accident en vasculaire sterfte) in vergelijking met ASA. In de 'intention to treat'
analyse werden 939 complicaties waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 complicaties met
ASA (een relatieve risicoreductie (RRR) van 8,7%, [95% CI: 0,2-16,4%]; p = 0,045), hetgeen wil
In een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch
cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd
bereikt bij p = 0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een
voorgeschiedenis van een myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 tot 36,2) en zwakker (niet
significant verschillend van ASA) bij patiënten met een cerebrovasculair accident (RRR= 7,3%; CI: -
5,7 tot 18,7 (p=0,258)). Bij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct in de studie
geïncludeerd waren, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch significant
verschillend van, ASA (RRR= -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 (p=0,639)). Bovendien gaf een
subgroepanalyse naar leeftijd aanwijzingen dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan
75 jaar minder was dan hetgeen was waargenomen bij patiënten 75 jaar.
Omdat de CAPRIE-studie niet opgezet was om de effectiviteit in de individuele subgroepen te
analyseren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende
aandoeningen die als inclusiecriterium golden, reëel zijn of berusten op toeval.
Acuut coronair syndroom
De CURE-studie sloot 12562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder
ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd
binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen
die wijzen op ischemie. De patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen
met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal
hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden. De patiënten werden gerandomiseerd om
clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag N = 6259) of placebo (N = 6303) te krijgen,
beide in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen. De
patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar.
In de CURE-studie werden 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor
antagonist. Bij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van
bloedingen bij de groep behandeld met clopidogrel vs. die behandeld met placebo werd niet significant
beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.
Het aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden,
myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11.4%)
in de groep behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10%-28%;
p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risicoreductie van 17% werd
vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, wanneer zij een
percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen was dat 29%
en wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen was dit 10%). Nieuwe
cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt) werden vermeden, met een relatieve
risicoreductie van 22% (CI: 8,6 tot 33,4), 32% (CI: 12,8 tot 46,4), 4% (CI: -26,9 tot 26,7), 6% (CI: -
33,5 tot 34,3) en 14% (CI: -31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de studieintervallen van 0 tot 1, van 1
tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden. Bijgevolg was het waargenomen voordeel in de
clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling niet verder toegenomen terwijl het
risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een vermindering van de
noodzaak van een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) en van GPIIb/IIIa
antagonisten (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).
Het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire
ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1187 (18,8%) in de groep
behandeld met placebo; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p = 0,0005)
voor de groep behandeld met clopidogrel. Dit voordeel was voornamelijk te wijten aan de statistisch
significante vermindering van de incidentie van MI [287 (4,6%) in de met clopidogrel behandelde
De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of
myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie,
leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse. Vooral in een post
hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd geplaatst
(Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een significante
RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA)
en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI,
CVA of refractaire ischemie). Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep
van patiënten geen enkel bijzonder probleem. De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de
algemene studieresultaten.
De voordelen waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en chronische
cardiovasculaire behandelingen (zoals heparine/LMWH, GPIIb/IIIa antagonisten, lipidenverlagende
geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-remmers). De werkzaamheid van clopidogrel werd
waargenomen onafhankelijk van de dosis van ASA (75-325 mg eenmaal per dag).
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST-
segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblind
onderzoeken, CLARITY en COMMIT.
De CLARITY-studie omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging
waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was. De patiënten kregen clopidogrel
(300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n=1752) of placebo (n=1739) toegediend, beiden in
combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een
fibrinolyticum en indien van toepassing, heparine. De patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd.
Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde
arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een
coronaire angiografie was gemaakt. Bij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het
primaire eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/op dag 8 of ziekenhuisontslag.
De patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten 65 jaar. In totaal
kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek: 68,7%, niet fibrinespecifiek: 31,1%),
89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-remmers en 63% statinen.
Vijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de
placebo groep bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute vermindering van 6,7% en een
onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van clopidogrel (95% CI: 24, 47%;
p<0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten infarctgerelateerde arteriën. Dit
voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief leeftijd en geslacht,
infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.
De COMMIT-studie met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden
binnen 24 uur met de waarschijnlijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals
ST-stijging, ST-daling of linkerbundeltakblok). De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/dag,
n=22,961) of placebo (n=22,891) toegediend in combinatie met ASA (162 mg/dag) gedurende
28 dagen of tot het ontslag uit het ziekenhuis. De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke
oorzaak dan ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden. De
patiëntenpopulatie omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten 60 jaar (26% 70 jaar) en 54,5%
patiënten die werden behandeld met fibrinolytica.
Clopidogrel zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden door
welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een nieuw
infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002). Dit komt neer op een absolute vermindering van
respectievelijk 0,5% en 0,9%. Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de subgroepen
naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.
Het klinische voordeel van de krachtigere P2Y12-remmers ticagrelor en prasugrel is in hun
hoofdonderzoek gerelateerd aan een significante afname van recidiverende ischemische voorvallen
(waaronder acute en subacute stenttrombose [ST], myocardinfarct [MI] en dringende revascularisatie).
Hoewel het ischemische voordeel consistent was gedurende het eerste jaar, werd er een grotere daling
in ischemisch recidief na ACS waargenomen gedurende de eerste dagen na de start van de
behandeling. Post-hoc analyses toonden daarentegen een statistisch significante toename aan van het
bloedingsrisico met krachtigere P2Y12-remmers, die voornamelijk tijdens de onderhoudsfase
voorkomen, na de eerste maand na ACS. TOPIC en TROPICAL-ACS werden ontworpen om te
bestuderen hoe de bloedingsvoorvallen kunnen worden verlicht terwijl de werkzaamheid behouden
blijft.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Dit gerandomiseerde, open-labelonderzoek omvatte ACS-patiënten die percutane coronaire interventie
(PCI) nodig hadden. Patiënten die aspirine en een krachtigere P2Y12-remmer kregen en zonder
bijwerkingen na één maand, werden toegewezen om over te schakelen naar aspirine met vaste dosis
plus clopidogrel (de-escalatie van de dubbele antiplaatjesaggregatietherapie [DAPT]) of voortzetting
van hun medicatie (ongewijzigde DAPT).
In totaal werden 645 van de 646 patiënten met ST-elevatie-MI (STEMI) of non-ST-elevatie-MI
(NSTEMI) of onstabiele angina geanalyseerd (de-escalatie DAPT [n = 322], ongewijzigde DAPT
[n = 323]). Follow-up na één jaar werd uitgevoerd voor 316 patiënten (98,1%) in de de-escalatie
DAPT-groep en 318 patiënten (98,5%) in de ongewijzigde DAPT-groep. De mediane follow-up voor
beide groepen was 359 dagen. De kenmerken van het onderzochte cohort waren vergelijkbaar in de
twee groepen.
De primaire uitkomst, een samenstelling van cardiovasculaire sterfte, beroerte, dringende
revascularisatie en BARC (Bleeding Academic Research Consortium) bloeding 2 tot 1 jaar na het
begin van ACS, trad op bij 43 patiënten (13,4%) in de de-escalatie DAPT-groep en bij 85 patiënten
(26,3%) in de ongewijzigde DAPT-groep (p < 0,01). Dit statistisch significante verschil werd
voornamelijk veroorzaakt door minder bloedingsvoorvallen, zonder verschil gemeld in ischemische
eindpunten (p = 0,36), terwijl BARC 2 bloeding minder vaak voorkwam in de de-escalatie DAPT-
groep (4,0%) versus 14,9% in de ongewijzigde DAPT-groep (p < 0,01). Bloedingsvoorvallen
gedefinieerd als alle BARC kwamen voor bij 30 patiënten (9,3%) in de de-escalatie DAPT-groep en
bij 76 patiënten (23,5%) in de onveranderde DAPT-groep (p < 0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment
for Acute Coronary Syndromes)
Dit gerandomiseerd, open-labelonderzoek omvatte 2.610 biomarkerpositieve ACS-patiënten na een
succesvolle PCI. Patiënten werden gerandomiseerd om ofwel prasugrel 5 of 10 mg/dag (dag 0-14)
(n = 1306) of prasugrel 5 of 10 mg/dag (dag 0-7) te krijgen en vervolgens gede-escaleerd naar
clopidogrel 75 mg/dag (dag 8-14) (n = 1304), in combinatie met ASA (< 100 mg/dag). Op dag 14
werd een bloedplaatjesfunctieonderzoek (PFT) uitgevoerd. Bij de patiënten die enkel prasugrel kregen,
werd de behandeling met prasugrel gedurende 11,5 maanden voortgezet.
De de-escalatiepatiënten ondergingen een hogeplaatjesreactiviteit (HPR)-test. Als de HPR 46
eenheden was, werden de patiënten terug ge-escaleerd naar prasugrel 5 of 10 mg/d gedurende 11,5
maanden; als de HPR < 46 eenheden was, gingen de patiënten door met clopidogrel 75 mg/dag
gedurende 11,5 maanden. Daarom had de geleide de-escalatiegroep patiënten die ofwel prasugrel
(40%) ofwel clopidogrel (60%) kregen. Bij alle patiënten werd aspirine voortgezet en ze werden
gedurende één jaar gevolgd.
Duale plaatjesremmende behandeling (dual antiplatelet therapy, DAPT) bij acuut licht ischemisch
cerebrovasculair accident (ischemisch CVA) of een matig- tot hoog-risico-TIA.
DAPT met de combinatie clopidogrel en ASA als behandeling ter preventie van een beroerte na een
acuut licht ischemisch CVA of een matig- tot hoog-risico-TIA is beoordeeld in twee gerandomiseerde,
door de onderzoeker gesponsorde onderzoeken (investigator-sponsored studies, ISS) ­ CHANCE en
POINT ­ met klinische veiligheids- en werkzaamheidseindpunten.
CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)
Dit gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde klinische onderzoek
includeerde 5.170 Chinese patiënten met een acute TIA (ABCD2-score 4) of acute lichte beroerte
(NIHSS 3). Patiënten in beide groepen kregen open-label ASA op dag 1 (in een dosis variërend van
75 tot 300 mg, naar het oordeel van de behandelende arts). Patiënten die willekeurig werden
toegewezen aan de clopidogrel-ASA-groep kregen een oplaaddosis van 300 mg clopidogrel op dag 1,
gevolgd door een dosis van 75 mg clopidogrel per dag op dag 2 tot en met 90, en ASA in een dosis van
75 mg per dag op dag 2 tot en met 21. Patiënten die willekeurig werden toegewezen aan de ASA-groep
kregen een placeboversie van clopidogrel op dag 1 tot en met 90 en ASA in een dosis van 75 mg per
dag op dag 2 tot en met 90.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was een nieuw voorval van beroerte (ischemisch en
hemorragisch) in de eerste 90 dagen na het acute lichte ischemische CVA of het hoog-risico-TIA. Dit
trad op bij 212 patiënten (8,2%) in de clopidogrel-ASA-groep vergeleken met 303 patiënten (11,7%) in
de ASA-groep (hazard ratio [HR]: 0,68; 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,57 tot 0,81; p < 0,001).
Een ischemisch CVA trad op bij 204 patiënten (7,9%) in de clopidogrel-ASA-groep vergeleken met
295 (11,4%) in de ASA-groep (HR: 0,67; 95%-BI: 0,56 tot 0,81; p < 0,001). Hemorragische beroerte
trad op bij 8 patiënten in elk van de twee onderzoeksgroepen (0,3% in elke groep). Matige of ernstige
bloeding trad op bij 7 patiënten (0,3%) in de clopidogrel-ASA-groep en bij 8 (0,3%) in de ASA-groep
(p = 0,73). Het percentage van alle bloedingsvoorvallen was 2,3% in de clopidogrel-ASA-groep
vergeleken met 1,6% in de ASA-groep (HR: 1,41; 95%-BI: 0,95 tot 2,10; p = 0,09).
POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Dit gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde klinische onderzoek
includeerde 4.881 internationale patiënten met een acute TIA (ABCD2-score 4) of lichte beroerte
(NIHSS 3). Alle patiënten in beide groepen kregen open-label ASA op dag 1 tot en met 90
(50-325 mg, naar het oordeel van de behandelende arts). Patiënten die willekeurig werden toegewezen
aan de clopidogrel-groep kregen een oplaaddosis van 600 mg clopidogrel op dag 1, gevolgd door
75 mg clopidogrel per dag op dag 2 tot en met 90. Patiënten die willekeurig werden toegewezen aan de
placebogroep kregen een clopidogrel-placebo op dag 1 tot en met 90.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was een samenstelling van ernstige ischemische voorvallen
(ischemisch CVA, MI of overlijden door een ischemisch vasculair voorval) op dag 90. Dit trad op bij
121 patiënten (5,0%) die clopidogrel plus ASA kregen, vergeleken met 160 patiënten (6,5%) die alleen
ASA kregen (HR: 0,75; 95%-BI: 0,59 tot 0,95; p = 0,02). Het secundaire eindpunt, ischemisch CVA,
trad op bij 112 patiënten (4,6%) die clopidogrel plus ASA kregen, vergeleken met 155 patiënten
(6,3%) die alleen ASA kregen (HR: 0,72; 95%-BI: 0,56 tot 0,92; p = 0,01). Het primaire
Tijdsverloopanalyse van CHANCE en POINT
Er was geen werkzaamheidsvoordeel van voortzetting van DAPT na 21 dagen. Een
tijdsverloopverdeling van ernstige ischemische voorvallen en ernstige bloedingen per toegewezen
behandeling werd uitgevoerd om de invloed van het korte-termijn-tijdverloop van DAPT te analyseren.
Tabel 1- Tijdsverloopverdeling van ernstige ischemische voorvallen en ernstige bloedingen per
toegewezen behandeling in CHANCE en POINT
Aantal
voorvallen
Eindpunten in
Toegewezen
Totaal
1e week
2e week
3e week
CHANCE en POINT
behandeling
Ernstige ischemische
ASA (n = 5.035)
458
330
36
21
voorvallen
CLP + ASA (n = 5.016)
328
217
30
14
Verschil
130
113
6
7
Ernstige bloeding
ASA (n = 5.035)
18
4
2
1
CLP + ASA (n = 5.016)
30
10
4
2
Verschil
-12
-6
-2
-1
Atriumfibrilleren
De ACTIVE-W en ACTIVE-A studies, aparte studies in het ACTIVE programma, includeerden
patiënten met atriumfibrilleren (AF) die minstens één risicofactor voor vasculaire voorvallen hadden.
Op basis van de inclusiecriteria includeerden de artsen patiënten in ACTIVE-W als ze kandidaten
waren voor een behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA) (zoals warfarine). De ACTIVE-A
studie includeerde patiënten die geen behandeling met VKA konden krijgen omdat ze niet in staat
waren of niet bereid waren om de behandeling te krijgen.
De ACTIVE-W studie toonde aan dat de behandeling met vitamine K-antagonisten effectiever was
dan de behandeling met clopidogrel en ASA.
De ACTIVE-A studie (N=7554) was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie waarin clopidogrel (75 mg /dag) + ASA (N=3772) met placebo + ASA
(N=3782) werd vergeleken De aanbevolen dosis ASA was 75 tot 100 mg/dag. De patiënten werden
behandeld gedurende een periode tot 5 jaar.
De patiënten die gerandomiseerd werden in het ACTIVE programma, waren patiënten met
gedocumenteerde AF, d.w.z. permanente AF of minstens 2 episoden van intermitterende AF tijdens de
laatste 6 maanden, en minstens één van de volgende risicofactoren: leeftijd 75 jaar of leeftijd 55 tot
74 jaar en diabetes mellitus die een medicamenteuze behandeling vereiste, of gedocumenteerd MI in
de voorgeschiedenis, of gedocumenteerd coronair lijden; behandeld voor systemische hypertensie;
CVA in de voorgeschiedenis, TIA (transient ischaemic attack), of niet-CZS systemische embolie;
linkerventrikel disfunctie met linkerventrikelejectiefractie <45%; of gedocumenteerd perifeer
vaatlijden. De gemiddelde CHADS2 score was 2,0 (spreiding 0-6).
De belangrijkste exclusiecriteria voor patiënten waren gedocumenteerd ulcus pepticum tijdens de
voorbije 6 maanden; een vroegere intracerebrale bloeding; significante trombocytopenie (aantal
plaatjes < 50 x 109/l); noodzaak voor clopidogrel of orale anticoagulantia (OAC); of intolerantie voor
één van de twee verbindingen.
Drieënzeventig procent (73%) van de patiënten die geïncludeerd waren in de ACTIVE-A studie was
De patiëntenpopulatie omvatte 41,8% vrouwen. De gemiddelde leeftijd was 71 jaar, 41,6% van de
patiënten was 75 jaar. In totaal kreeg 23,0% van de patiënten anti-aritmica, 52,1% bètablokkers,
54,6% ACE-remmers en 25,4% statines.
Het aantal patiënten dat het primaire eindpunt (tijd tot het eerste optreden van een CVA, MI, niet-CZS
systemische embolie of vasculair overlijden) bereikte, was 832 (22,1%) in de groep behandeld met
clopidogrel + ASA en 924 (24,4%) in de placebo + ASA groep (relatieve risicoreductie van 11,1%;
95% CI van 2,4% tot 19,1%; p=0,013), voornamelijk te wijten aan een grote reductie van de incidentie
van CVA. CVA trad op bij 296 (7,8%) patiënten die clopidogrel + ASA kregen en bij 408 (10,8%)
patiënten die placebo + ASA kregen (relatieve risicoreductie van 28,4%; 95% CI van 16,8% tot
38,3%; p=0,00001).
Pediatrische patiënten
In een studie met geleidelijke dosisstijgingen bij 86 pasgeborenen of zuigelingen tot 24 maanden met
een risico op trombose (PICOLO), werd clopidogrel geëvalueerd bij opeenvolgende doses van 0,01,
0,1 en 0,2 mg/kg bij pasgeborenen en zuigelingen en 0,15 mg/kg enkel bij pasgeborenen. De dosis van
0,2 mg/kg bereikte de gemiddelde procentuele inhibitie van 49,3% (5µM ADP-geïnduceerde
bloedplaatjesaggregatie) wat vergelijkbaar was met de inhibitie bij volwassenen die 75 mg clopidogrel
per dag innamen.
In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groepen (CLARINET), werden 906
pediatrische patiënten (pasgeborenen en zuigelingen) met cyanotisch congenitaal hartlijden die
behandeld werden met een palliatieve arterio-pulmonale shunt, gerandomiseerd naar clopidogrel 0,2
mg/kg (n=467) of placebo (n=439) in combinatie met de gelijktijdige standaardbehandeling tot het
tijdstip van tweede fase chirurgie. De gemiddelde tijd tussen de shunt palliatie en de eerste toediening
van het studiegeneesmiddel was 20 dagen. Ongeveer 88% van de patiënten kreeg gelijktijdig
acetylsalicylzuur (dosisinterval van 1 tot 23 mg/kg/dag). Er was geen significant verschil tussen de
groepen in het primair samengestelde eindpunt van overlijden, shunt trombose of cardiaal gerelateerde
interventie voor de leeftijd van 120 dagen na een voorval dat als trombotisch werd beschouwd (89
[19,1%] voor de clopidogrelgroep en 90 [20,5%] voor de placebogroep) (zie rubriek 4.2). Bloeding
was de meest frequent gerapporteerde bijwerking in beide groepen; er was echter geen significant
verschil in het bloedingspercentage tussen de groepen. In de langetermijn veiligheidsopvolging van
deze studie kregen 26 patiënten waarbij de shunt nog aanwezig was op de leeftijd van 1 jaar,
clopidogrel tot de leeftijd van 18 maanden. Er werden geen nieuwe veiligheidsproblemen
waargenomen tijdens deze langetermijnsopvolging.
De CLARINET en PICOLO studies werden uitgevoerd met behulp van een bereide oplossing van
clopidogrel. In een vergelijkende biologische beschikbaarheidsstudie bij volwassenen, toonde de
bereide oplossing van clopidogrel een vergelijkbare mate en een iets hogere snelheid van absorptie van
de voornaamste circulerende (inactieve) metaboliet in vergelijking met de goedgekeurde tablet.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na eenmalige en herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd. De
gemiddelde piekplasmaspiegels van onveranderd clopidogrel (ongeveer 2,2-2,5 ng/ml na een
eenmalige orale dosis van 75 mg) trad op na ongeveer 45 minuten na inname. Op basis van de
uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie tenminste 50%.
Distributie
Clopidogrel en de voornaamste circulerende (inactieve) metaboliet gaan in vitro een reversibele
binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%). De binding is in vitro niet
Biotransformatie
Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever. Clopidogrel wordt in vitro en in vivo
gemetaboliseerd langs twee belangrijke metabolische routes: één route die gemedieerd wordt door
esterasen en door hydrolyse leidt tot het inactieve carboxylzuurderivaat (85% van de circulerende
metabolieten), en één route die gemedieerd wordt door meerdere P450-cytochromen. Clopidogrel
wordt eerst gemetaboliseerd tot 2-oxo-clopidogrel, een intermediaire metaboliet. De actieve metaboliet
wordt voornamelijk gevormd door CYP2C19 met bijdragen van diverse andere CYP-enzymen,
waaronder CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4. De actieve thiolmetaboliet die in vitro is geïsoleerd, bindt
zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren, waardoor de bloedplaatjesaggregatie wordt
geremd.
De Cmax van de actieve metaboliet is twee keer zo hoog na een enkele oplaaddosis van 300 mg
clopidogrel dan na vier dagen behandeling met een onderhoudsdosis van 75 mg clopidogrel. De Cmax
treedt op tussen ca. 30 tot 60 minuten na toediening.
Eliminatie
Na een orale dosis van C14-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de
urine en 46% in de faeces in een interval van 120 uur na inname. Na een eenmalige orale dosis van 75
mg is de halfwaardetijd van clopidogrel ongeveer 6 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van de
voornaamste circulerende (inactieve) metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en herhaalde toediening.
Farmacogenetica
CYP2C19 is betrokken bij zowel de vorming van de actieve metaboliet als de intermediaire metaboliet
2-oxo-clopidogrel. De farmacokinetiek en de remming van de bloedplaatjesaggregatie van de actieve
metaboliet van clopidogrel verschillen per CYP2C19-genotype, zoals is gebleken uit ex vivo onderzoek
naar bloedplaatjesaggregatie.
Het CYP2C19*1-allel correspondeert met een volledig functioneel metabolisme, terwijl de
CYP2C19*2- en CYP2C19*3-allelen niet-functioneel zijn. De CYP2C19*2- en CYP2C19*3-allelen
zijn verantwoordelijk voor het merendeel van de allelen met verminderde functie bij blanken (85%) en
bij Aziaten (99%) met een verminderd metabolisme. Andere allelen die in verband worden gebracht
met een afwezig of verminderd metabolisme komen minder vaak voor en omvatten CYP2C19*4, *5,
*6, *7, en *8. Een patiënt met een verminderd metabolisme bezit twee allelen met functieverlies zoals
hierboven gedefinieerd. Gepubliceerde frequenties voor de genotypes met een verminderd CYP2C19-
metabolisme bedragen ongeveer 2% voor Kaukasiërs, 4% voor het negroïde ras en 14% voor
Chinezen. Er zijn tests beschikbaar om het CYP2C19-genotype van een patiënt te bepalen.
Een cross-overstudie bij 40 gezonde personen, van wie telkens 10 in ieder van de vier CYP2C19-
metabolisergroepen (ultrasnel, snel, matig en slecht), evalueerde de farmacokinetische en de
antiplaatjesrespons bij gebruik van 300 mg gevolgd door 75 mg/dag en bij 600 mg gevolgd door
150 mg/dag, elk voor in totaal 5 dagen (steady state). Er werden geen substantiële verschillen
waargenomen in blootstelling aan de actieve metaboliet en gemiddelde inhibitie van
plaatsjesaggregatie (IPA) tussen de ultrasnelle, snelle en matige metabolisergroepen. Bij de slechte
metabolisers daalde de blootstelling aan de actieve metaboliet met 63-71% vergeleken met de snelle
metabolisers. Na de 300 mg/75 mg-dosering was de antiplaatjesrespons gedaald bij de slechte
metabolisers met gemiddelde IPA (5 M ADP) van 24% (24 uur) en 37% (Dag 5) vergeleken met IPA
van 39% (24 uur) en 58% (Dag 5) bij de snelle metabolisers en 37% (24 uur) en 60% (Dag 5) bij de
matige metabolisers. Toen slechte metabolisers de 600 mg/150 mg-dosering kregen, was de
blootstelling aan de actieve metaboliet groter dan met de 300 mg/75 mg-dosering. Bovendien was de
IPA 32% (24 uur) en 61% (Dag 5), d.i. groter dan bij de slechte metabolisers die 300 mg/75 mg
kregen, en op hetzelfde niveau als de andere CYP2C19-metabolisergroepen die 300 mg/75 mg kregen.
Klinische resultaattests hebben nog geen geschikte dosering voor deze patiëntenpopulatie opgeleverd.
Consistent met de bovenvermelde resultaten bleek, in een meta-analyse van 6 studies waarin 335
personen met clopidogrel in steady state werden behandeld, dat blootstelling aan de actieve metaboliet
De invloed van het CYP2C19-genotype op klinische resultaten bij met clopidogrel behandelde
patiënten is niet geëvalueerd in prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studies. Er zijn echter
wel een aantal retrospectieve analyses uitgevoerd om dit effect te evalueren bij met clopidogrel
behandelde patiënten van wie genotyperingsresultaten beschikbaar zijn: CURE (n=2721),
CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), en ACTIVE-A
(n=601), naast een aantal gepubliceerde cohortstudies.
In TRITON-TIMI 38 en drie van de cohortstudies (Collet, Sibbing, Giusti) had de gecombineerde
groep patiënten met de status van matige of slechte metaboliser een hoger aantal cardiovasculaire
voorvallen (sterfte, myocardinfarct en CVA) of stenttrombose vergeleken met de snelle metabolisers.
In CHARISMA en één cohortstudie (Simon) werd alleen bij de slechte metabolisers een hoger aantal
voorvallen opgetekend vergeleken met de snelle metabolisers.
In CURE, CLARITY, ACTIVE-A en één van de cohortstudies (Trenk) werd geen hoger aantal
voorvallen opgetekend op basis van de metaboliserstatus.
Geen enkele van deze analyses was adequaat gekalibreerd om resultaatverschillen bij slechte
metabolisers te ontdekken.
Bijzondere populaties
De farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel is niet bekend in deze bijzondere
populaties.
Nierinsufficiëntie
Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis
(creatinineklaring van 5 tot 15 ml/min) was de remming van de ADP-afhankelijke
bloedplaatjesaggregatie lager (25%) dan die waargenomen bij gezonde proefpersonen, alhoewel de
verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar was met die waargenomen bij gezonde proefpersonen
die 75 mg clopidogrel per dag kregen. Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten
goed.
Leverinsufficiëntie
Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag gedurende 10 dagen bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie was de remming van ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie vergelijkbaar met
die van gezonde proefpersonen. De gemiddelde verlenging van de bloedingstijd was ook vergelijkbaar
in beide groepen.
Ras
De prevalentie van CYP2C19-allelen die leiden tot een gemiddeld of traag CYP2C19-metabolisme,
varieert per ras/etniciteit (zie Farmacogenetica). In de literatuur zijn slechts beperkt gegevens
beschikbaar over Aziatische populaties om de klinische implicatie van genotypering van deze CYP op
de klinische uitkomsten te kunnen beoordelen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest
frequent waargenomen. Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de
blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/dag kregen. Deze
veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.
Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die
clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.
Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken
aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/kg per dag
(overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van
75 mg/dag kregen).
Clopidogrel is getest in een reeks in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische
activiteit werd vastgesteld.
Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en
was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn. Bij toediening aan zogende ratten, bleek clopidogrel
een geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken. Specifieke
farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de
oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden. Derhalve kan een
direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten
worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactose
Microkristallijne cellulose
Voorverstijfseld maïszetmeel
Macrogol 6000
Gehydrogeneerde ricinusolie
Omhulling:
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
Talk
Propyleenglycol
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
OPA/Aluminium/PVC-Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 7, 14, 28, 30, 50, 56,
60, 84, 90 en 100 filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/001
14 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/002
28 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/003
30 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/004
50 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/005
56 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/006
60 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/007
84 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/008
90 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/009
100 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 september 2009
Datum van laatste verlenging: 14 mei 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
ul. Równolegla 5
02-235 Warszawa
Polen
KRKA - FARMA d.o.o.
V. Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Kroatië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
KARTONNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zyllt 75 mg filmomhulde tabletten
clopidogrel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat o.a. ook lactose.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
7 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/001
14 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/002
28 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/003
30 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/004
50 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/005
56 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/006
60 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/007
84 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/008
90 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/009
100 filmomhulde tabletten: EU/1/09/553/010
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zyllt 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zyllt 75 mg filmomhulde tabletten
clopidogrel
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Zyllt 75 mg filmomhulde tabletten
clopidogrel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Zyllt en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zyllt en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Zyllt bevat clopidogrel en behoort tot een groep van geneesmiddelen die
bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd. Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen, die
samenklonteren tijdens de bloedstolling. Door deze samenklontering te voorkomen, verminderen
bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen de kans op vorming van bloedstolsels (dit wordt
trombose genoemd).
Zyllt wordt ingenomen door volwassenen om vorming van bloedstolsels (trombi) in de verkalkte
bloedvaten (slagaders) te voorkomen. Dit wordt atherotrombose genoemd en kan leiden tot
complicaties zoals beroerte, hartaanval of overlijden.
U hebt Zyllt voorgeschreven gekregen om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen en om
het risico op deze ernstige complicaties te verminderen omdat:
-
u een aandoening hebt waarbij de slagaders verharden (ook bekend als atherosclerose), en
- u voorheen een hartaanval hebt gehad of een beroerte of een aandoening hebt die bekend staat
als perifere arteriële aandoening, of
- u een ernstig type pijn op de borst hebt gehad, bekend als 'instabiele angina pectoris' of
'myocard infarct' (hartaanval). Voor de behandeling van deze aandoening heeft uw arts
misschien een stent geplaatst in de verstopte of vernauwde slagader om de effectieve
bloeddoorstroming te herstellen. Uw arts kan u eveneens acetylsalicylzuur (een stof die in veel
geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten, koorts te verlagen en om bloedstolling te
voorkomen) voorschrijven.
- u klachten van een beroerte heeft gehad die binnen korte tijd verdwijnen (ook bekend als TIA of
transiënte ischemische aanval) of een lichte ischemische beroerte. Uw arts kan u eveneens
acetylsalicylzuur geven, waarmee u binnen de eerste 24 uur moet starten.
- u een onregelmatige hartslag heeft, een aandoening die 'atriumfibrilleren' wordt genoemd, en u
geen geneesmiddelen kunt innemen die bekend staan als 'orale anticoagulantia' (vitamine K-
antagonisten); deze geneesmiddelen voorkomen dat zich nieuwe stolsels vormen in uw bloed en
dat bestaande bloedstolsels kunnen groeien. U moet geïnformeerd zijn dat 'orale
anticoagulantia' doeltreffender zijn dan acetylsalicylzuur of het gecombineerde gebruik van
Zyllt en acetylsalicylzuur voor deze aandoening. Uw arts moet u Zyllt plus acetylsalicylzuur
hebben voorgeschreven als u geen 'orale anticoagulantia' kunt innemen en u geen risico op
grote bloedingen hebt.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
als u allergisch bent voor clopidogrel (overgevoelig) of voor een van de stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6;
- als u een medische aandoening hebt die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een
maagzweer of een bloeding in de hersenen;
- als u aan een ernstige leveraandoening lijdt.
Als u denkt dat één van deze situaties op u van toepassing is, of in alle gevallen van twijfel, dient u uw
arts te raadplegen voordat u Zyllt inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt indien één van de hieronder
vermelde situaties op u van toepassing is:
-
als u een risico op bloedingen hebt zoals:
- een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer)
- een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels,
organen of gewrichten van uw lichaam)
- een recente ernstige verwonding
- een recente chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige)
- een geplande chirurgische ingreep (inclusief een tandheelkundige) binnen de komende
zeven dagen.
- als u in de afgelopen 7 dagen een bloedklonter in uw hersenslagader hebt gehad (ischemische
aanval).
- als u een nier- of leveraandoening hebt.
- U hebt een allergie voor of reactie gehad op enig geneesmiddel gebruikt om uw ziekte te
behandelen.
- als u in het verleden een hersenbloeding heeft gehad die niet door een letsel werd veroorzaakt.
Terwijl u Zyllt inneemt:
-
dient u uw arts te vertellen of een operatie (inclusief een tandheelkundige) gepland wordt.
- dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt (ook bekend als
Trombotische Trombocytopenische Purpura of TTP) met koorts en kneuzing onder de huid die
als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of zonder onverklaarde extreme
vermoeidheid, vergeling van de huid of de ogen (geelzucht) (zie 'Mogelijke bijwerkingen').
- als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk. Dit heeft te maken
met de werking van het geneesmiddel aangezien het bloedklontervorming verhindert. Bij kleine
snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang. Als u
echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw
arts (zie 'Mogelijke bijwerkingen').
- uw arts kan bloedonderzoek aanvragen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Gebruik dit middel niet bij kinderen of jongeren onder de 18 jaar omdat het middel dan niet werkzaam
is.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zyllt nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kortgeleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder medisch voorschrift kunt krijgen.
Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van Zyllt beïnvloeden of vice versa.
U dient in het bijzonder uw arts in te lichten als u één van de volgende geneesmiddelen inneemt:
-
geneesmiddelen die het risico op bloedingen kunnen verhogen, zoals:
behandeling van pijn en/of ontstekingen van spieren of gewrichten,
- heparine of een ander injecteerbaar geneesmiddel om de bloedstolling te remmen,
- ticlopidine, een ander geneesmiddel om de bloedstolling te remmen,
- een selectieve serotonine-heropnameremmer (inclusief, maar niet beperkt tot fluoxetine
of fluvoxamine), geneesmiddelen gewoonlijk gebruikt om een depressie te behandelen,
- rifampicine (gebruikt om ernstige infecties te behandelen).
- omeprazol of esomeprazol, geneesmiddelen die maagbezwaren behandelen,
- fluconazol of voriconazol, geneesmiddelen die gebruikt worden om schimmelinfecties te
behandelen,
- efavirenz of andere antiretrovirale geneesmiddelen (gebruikt om hiv-infecties te behandelen),
- carbamazepine een geneesmiddel gebruikt om bepaalde vormen van epilepsie te behandelen,
- moclobemide, een geneesmiddel om een depressie te behandelen,
- repaglinide, een geneesmiddel om diabetes te behandelen,
- paclitaxel, een geneesmiddel om kanker te behandelen,
- opioïden: als u met clopidogrel wordt behandeld, informeer dan uw arts voordat u opioïden
(gebruikt om ernstige pijn te behandelen) krijgt voorgeschreven,
- rosuvastatine (gebruikt om uw cholesterolspiegel te verlagen).
Als u ernstige pijn op de borst (instabiele angina pectoris of een hartaanval), `transiënte ischemische
aanval' (TIA) of een lichte ischemische beroerte heeft ervaren kan aan u Zyllt in combinatie met
acetylsalicylzuur, een stof die in veel geneesmiddelen aanwezig is om pijn te verlichten en koorts te
verlagen, voorgeschreven worden. Incidenteel gebruik van acetylsalicylzuur (niet meer dan 1000 mg
per 24 uur) zou over het algemeen geen problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik in
andere omstandigheden dient met uw arts besproken te worden.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zyllt kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap en borstvoeding
Het wordt aanbevolen om dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap niet in te nemen.
Als u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw arts of apotheker hiervan op de hoogte te
stellen voordat u Zyllt inneemt. Als u zwanger wordt terwijl u Zyllt gebruikt, dient u onmiddellijk
contact op te nemen met uw arts, omdat clopidogrel niet wordt aanbevolen als u zwanger bent.
Bij gebruik van Zyllt dient u uw arts te raadplegen over het geven van borstvoeding.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u borstvoeding geeft of borstvoeding wilt geven, neem dan contact op met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gaat gebruiken.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is onwaarschijnlijk dat uw rijvaardigheid of uw vermogen om machines te gebruiken door Zyllt
wordt beïnvloed.
Zyllt bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u ernstige pijn op de borst (instabiele angina pectoris of hartaanval) ervaren hebt, kan uw arts u
eenmalig 300 mg of 600 mg Zyllt (4 of 8 tabletten van 75 mg) voorschrijven om de behandeling te
starten. Vervolgens is de aanbevolen dosering één tablet Zyllt per dag, zoals hierboven beschreven.
Als u klachten heeft gehad van een beroerte die binnen een korte tijd verdwijnen (ook bekend als TIA
of transiënte ischemische aanval) of van een lichte ischemische beroerte, kan uw arts u eenmaal in het
begin van de behandeling 300 mg Zyllt (4 tabletten van 75 mg) geven. Daarna is de aanbevolen
dosering één tablet Zyllt 75 mg per dag, zoals hierboven beschreven, met acetylsalicylzuur gedurende
3 weken. De arts zal vervolgens alleen Zyllt of alleen acetylsalicylzuur voorschrijven.
U dient Zyllt net zolang in te nemen als uw arts u voorschrijft.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg uw arts of de spoedgevallendienst van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het verhoogde
risico op bloedingen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u vergeet een tablet Zyllt in te nemen, maar dit binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijdstip van
inname merkt, neem uw tablet dan meteen in en neem uw volgende tablet op het gebruikelijke tijdstip
in.
Als het langer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende enkele dosis in op het voor u
gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop de behandeling niet
, tenzij uw arts u zegt dat u mag stoppen. Neem contact op met uw arts of
apotheker voordat u de behandeling beëindigd.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:
-
koorts, tekenen van infectie of ernstige vermoeidheid. Deze zijn mogelijk te wijten aan een
zeldzaam voorkomende vermindering van bepaalde bloedcellen.
- tekenen van leverproblemen zoals geelverkleuring van de huid en/of van de ogen (geelzucht), al
dan niet gepaard gaand met bloedingen die voorkomen onder de huid als rode gestippelde
punten en/of verwardheid (zie rubriek 2 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit
middel?').
- zwelling in de mond of huidaandoeningen zoals uitslag en jeuk, blazen op de huid. Dit kunnen
tekenen zijn van een allergische reactie.
De meest voorkomende bijwerkingen die met Zyllt worden gemeld zijn bloedingen.
De bloedingen kunnen voorkomen als bloedingen in de maag of darmen, blauwe plekken, hematomen
(ongewone onderhuidse bloedingen of kneuzingen), neusbloedingen, bloed in de urine. In een klein
aantal gevallen werden ook bloedingen in het oog, het hoofd, de longen of de gewrichten gemeld.
Andere bijwerkingen zijn:
Bijwerkingen die vaak voorkomen (kan bij maximaal 1 op de 10 gebruikers voorkomen):
Diarree, buikpijn, indigestie of maagzuur.
Bijwerkingen die soms voorkomen (kan bij maximaal 1 op de 100 gebruikers voorkomen):
Hoofdpijn, maagzweer, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de
darmen, huiduitslag, jeuk, duizeligheid, gevoel van tinteling en verdoving.
Een bijwerking die zelden voorkomt (kan bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers voorkomen):
Draaierigheid, toegenomen borstgroei bij mannen.
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen (kan bij maximaal 1 op de 10.000 gebruikers voorkomen):
Geelzucht, abdominale pijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden in associatie met
hoest, veralgemeende allergische reacties (bijvoorbeeld een warm gevoel in het hele lichaam en zich
plotseling niet lekker voelen, mogelijk leidend tot flauwvallen), zwelling in de mond; bladderen van
de huid, huidallergie, pijnlijke mond (stomatitis), bloeddrukdaling, verwardheid, hallucinaties,
gewrichtspijn, spierpijn, veranderingen in de smaak of verlies van de smaak van voedsel.
Bijwerkingen met frequentie onbekend (frequentie kan niet bepaald worden met de beschikbare
gegevens):
Overgevoeligheidsreacties met borst- of buikpijn, aanhoudende verschijnselen van een lage
bloedsuikerspiegel.
Bovendien kan uw arts veranderingen in uw bloed- of urinetesten waarnemen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na 'EXP:'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is clopidogrel. Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel
(als waterstofchloride).
- De andere stof(fen) in dit middel zijn lactose (zie rubriek 2 `Zyllt bevat lactose'),
microkristallijne cellulose, voorverstijfseld maïszetmeel, macrogol 6000, gehydrogeneerde
ricinusolie in de tabletkern en hypromellose (E464), titaandioxide (E171), rood ijzeroxide
(E172), talk en propyleenglycol in de omhulling.
Hoe ziet Zyllt eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tabletten zijn roze, rond en licht bol aan één zijde.
Doosjes van 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 en 100 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen zijn
beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równolegla 5, 02-235 Warszawa, Polen
KRKA - FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Kroatië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel:
+ 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.:
+ 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel:
+ 420 (0) 221 115 150
Tel.:
+ 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf:
+ 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel:
+ 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel:
+ 49 (0) 4721 606-0
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel:
+ 372 (0)6 671 658
Tlf:
+ 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 2100101613
Tel:
+ 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel:
+ 34 911 61 03 80
Tel.:
+ 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél:
+ 33 (0)1 57 40 82 25
Tel:
+ 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA ­ FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel:
+ 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel:
+ 353 1 413 3710
Tel:
+ 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími:
+ 354 534 3500
Tel:
+ 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel:
+ 39 02 3300 8841
Puh/Tel: +358 20 754 5330

Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
:
+ 357 24 651 882
Tel:
+ 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel:
+ 371 6 733 86 10
Tel: + 353 1 413 3710
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/.