Abraxane 5 mg/ml

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abraxane 5 mg/ml poeder voor dispersie voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 100 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.
Elke injectieflacon bevat 250 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.
Na reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden
nanodeeltjes.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor dispersie voor infusie.
Na reconstitutie heeft de dispersie een pH van 6-7,5 en een osmolaliteit van 300-360 mOsm/kg.
Het poeder is wit tot geel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Abraxane monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom bij
volwassen patiënten bij wie de eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte heeft gefaald en
voor wie een standaardbehandeling met anthracycline niet geïndiceerd is (zie rubriek 4.4).
Abraxane in combinatie met gemcitabine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas.
Abraxane in combinatie met carboplatine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
niet-kleincellige longkanker bij volwassen patiënten die niet in aanmerking komen voor potentieel
curatieve chirurgie en/of radiotherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Abraxane dient alleen onder toezicht van een gekwalificeerde oncoloog te worden toegediend op
afdelingen die zijn gespecialiseerd in het toedienen van cytotoxische middelen. Het dient niet te
worden vervangen door of gebruikt ter vervanging van andere formuleringen van paclitaxel.
Dosering
Borstkanker
De aanbevolen dosis Abraxane is 260 mg/m2, elke 3 weken gedurende 30 minuten intraveneus
toegediend.
Dosisaanpassing tijdens de behandeling van borstkanker
Voor patiënten die ernstige neutropenie (aantal neutrofielen < 500 cellen/mm³ gedurende een week of
langer) of ernstige sensorische neuropathie ondervinden tijdens de behandeling met Abraxane, dient
de dosering verlaagd te worden tot 220 mg/m2 voor volgende kuren. Als opnieuw ernstige neutropenie
of ernstige sensorische neuropathie optreedt, dient de dosis nogmaals verlaagd te worden tot
180 mg/m2. Abraxane mag pas weer worden toegediend nadat het aantal neutrofielen hersteld is tot
Adenocarcinoom van de pancreas
De aanbevolen dosis Abraxane in combinatie met gemcitabine is 125 mg/m² gedurende 30 minuten
intraveneus toegediend op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen. De gelijktijdig aanbevolen
dosis gemcitabine is 1000 mg/m² gedurende 30 minuten intraveneus toegediend onmiddellijk na
afloop van de Abraxane-toediening op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen.
Dosisaanpassing tijdens de behandeling van adenocarcinoom van de pancreas
Tabel 1: Verlaging van het dosisniveau voor patiënten met adenocarcinoom van de pancreas
Dosisniveau
Abraxane-dosis (mg/m2)
Gemcitabine-dosis (mg/m2)
Volledige dosis
125
1000
1e verlaging van het dosisniveau
100
800
2e verlaging van het dosisniveau
75
600
Indien verdere dosisverlaging
Behandeling stoppen
Behandeling stoppen
noodzakelijk is
Tabel 2: Dosisveranderingen voor neutropenie en/of trombocytopenie bij aanvang van een
cyclus of tijdens een cyclus voor patiënten met adenocarcinoom van de pancreas
Cyclus-
ANC-telling
Trombocytentelling
Gemcitabine-
Abraxane-dosis
dag
(cellen/mm3)
(cellen/mm3)
dosis
Dag 1
< 1500
OF
< 100.000
Doses uitstellen tot herstel
50.000 maar
Dag 8
500 maar < 1000
OF
Doses 1 dosisniveau verlagen
< 75.000
< 500
OF
< 50.000
Doses niet geven
Dag 15: Als de doses van Dag 8 ongewijzigd werden gegeven:
Behandel met het dosisniveau van
Dag 8 met daarna
50.000 maar
WBC-groeifactoren
Dag 15
500 maar < 1000
OF
< 75.000
OF
Verlaag met 1 dosisniveau t.o.v.
Dag 8
< 500
OF
< 50.000
Doses niet geven
Dag 15: Als de doses van Dag 8 werden verlaagd:
Ga terug naar het dosisniveau van
Dag 1 met daarna
WBC-groeifactoren
Dag 15
1000
EN
75.000
OF
Behandel met dezelfde doses als
Dag 8
Behandel met het dosisniveau van
Dag 8 met daarna
50.000 maar
WBC-groeifactoren
500 maar < 1000
OF
< 75.000
OF
Verlaag met 1 dosisniveau t.o.v.
Dag 8
< 500
OR
< 50.000
Doses niet geven
Dag 15: Als de doses van Dag 8 niet werden gegeven:
Ga terug naar het dosisniveau van
Dag 1 met daarna
Dag 15
1000
EN
75.000
WBC-groeifactoren
OF
Dag 1
Verlaag met 1 dosisniveau met
daarna WBC-groeifactoren
50.000 maar
500 maar < 1000
OF
OF
< 75.000
Verlaag met 2 dosisniveaus t.o.v.
Dag 1
< 500
OF
< 50.000
Doses niet geven
Afkortingen: ANC = absolute neutrofielentelling (ANC=Absolute Neutrophil Count); WBC = witte bloedcel
Tabel 3: Dosisveranderingen voor andere bijwerkingen bij patiënten met adenocarcinoom van
de pancreas
Bijwerking
Abraxane-dosis
Gemcitabine-dosis
Febriele neutropenie:
De doses niet geven totdat de koorts is verdwenen en ANC 1500;
Graad 3 of 4
hervat de behandeling met het eerstvolgende lagere dosisniveaua
De dosis niet geven totdat er een
Perifere neuropathie:
verbetering optreedt graad 1;
Behandel met dezelfde dosis
Graad 3 of 4
hervat de behandeling met het
eerstvolgende lagere dosisniveaua
Huidtoxiciteit:
Verlaag met 1 dosisniveaua;
Graad 2 of 3
stop de behandeling indien de bijwerking blijft aanhouden
Gastro-intestinale
toxiciteit:
De doses niet geven totdat er een verbetering optreedt naar graad 1;
Graad 3 mucositis of
hervat de behandeling met het eerstvolgende lagere dosisniveaua
diarree
a Zie Tabel 1 voor verlagingen van het dosisniveau
Niet-kleincellige longkanker:
De aanbevolen dosering Abraxane is 100 mg/m² toegediend als een intraveneuze infusie gedurende
30 minuten op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen. De aanbevolen dosering carboplatine is
AUC = 6 mg·min/ml alleen op Dag 1 van elke cyclus van 21 dagen, die onmiddellijk na afloop van de
toediening van Abraxane begint.
Dosisaanpassingen tijdens de behandeling van niet-kleincellige longkanker:
Abraxane mag pas worden toegediend op Dag 1 van een cyclus als de absolute neutrofielentelling
(ANC) 1500 cellen/mm³ en de trombocytentelling 100.000 cellen/mm³ is. Voor elke
opeenvolgende wekelijkse dosis Abraxane moet de patiënt een ANC 500 cellen/mm³ en een
trombocytentelling > 50.000 cellen/mm³ hebben. Anders moet de dosis uitgesteld worden totdat de
waarden zijn hersteld. Wanneer de waarden zijn hersteld, kan de toediening de volgende week worden
hervat volgens de criteria in Tabel 4. De volgende dosering mag alleen worden verlaagd wanneer aan
de criteria in Tabel 4 is voldaan.
Tabel 4: Dosisverlagingen voor hematologische toxiciteit bij patiënten met niet-kleincellige
longkanker
Hematologische toxiciteit
Voorval
Dosis Abraxane
Dosis carboplatine
(mg/m2) 1
(AUC mg·min/ml) 1
Dalwaarde ANC < 500/mm3 met
Eerste
75
4,5
neutropene koorts > 38°C
OF
Tweede
50
3,0
Volgende cyclus uitgesteld vanwege
persisterende neutropenie2 (Dalwaarde
ANC < 1500/mm3)
Derde
Behandeling stoppen
OF
Dalwaarde ANC < 500/mm3 gedurende
Dalwaarde trombocytenaantal
Eerste
75
4,5
< 50.000/mm3
Tweede
Behandeling stoppen
1Op Dag 1 van de cyclus van 21 dagen de dosering van Abraxane en carboplatine gelijktijdig verlagen. Op Dag 8 of 15 van de cyclus van
21 dagen de Abraxane-dosering verlagen; de carboplatine-dosering in de volgende cyclus verlagen.
2Maximaal 7 dagen na de geplande dosering op Dag 1 van de volgende cyclus.
Bij graad 2 of 3 huidtoxiciteit, graad 3 diarree of graad 3 mucositis moet de behandeling worden
onderbroken totdat de toxiciteit verbetert tot graad 1, waarna de behandeling wordt hervat volgens
de richtlijnen in Tabel 5. Bij graad 3 perifere neuropathie moet de behandeling worden uitgesteld tot
een verbetering naar graad 1. De behandeling kan worden hervat op het eerstvolgende lagere
dosisniveau in de daaropvolgende cycli volgens de richtlijnen in Tabel 5. Bij alle andere gevallen van
graad 3 of 4 niet-hematologische toxiciteit moet de behandeling worden onderbroken, totdat de
toxiciteit verbetert tot graad 2, waarna de behandeling wordt hervat volgens de richtlijnen in Tabel 5.
Tabel 5: Dosisverlagingen voor niet-hematologische toxiciteit bij patiënten met niet-kleincellige
longkanker
Niet-hematologische toxiciteit
Voorval
Dosis Abraxane
Dosis carboplatine
(mg/m2) 1
(AUC mg·min/ml)1
Graad 2 of 3 huidtoxiciteit
Eerste
75
4,5
Graad 3 diarree
Graad 3 mucositis
Tweede
50
3,0
Graad 3 perifere neuropathie
Alle andere graad 3 of 4 niet-hematologische
Derde
Behandeling stoppen
toxiciteit
Graad 4 huidtoxiciteit, diarree of mucositis
Eerste
Behandeling stoppen
1Op Dag 1 van de cyclus van 21 dagen de dosering van Abraxane en carboplatine gelijktijdig verlagen. Op Dag 8 of 15 van de cyclus van
21 dagen de Abraxane-dosering verlagen; de carboplatine-dosering in de volgende cyclus verlagen.
Speciale patiëntgroepen
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1 tot 1,5 x ULN en
aspartaataminotransferase [ASAT] 10 x ULN) hoeft de dosering niet te worden aangepast, ongeacht
de indicatie. Deze patiënten dienen met dezelfde dosering te worden behandeld als patiënten met een
normale leverfunctie.
Voor patiënten met gemetastaseerde borstkanker en patiënten met niet-kleincellige longkanker die een
matige tot ernstige leverfunctiestoornis hebben (totaal bilirubine > 1,5 tot 5 x ULN en ASAT
10 x ULN), wordt een dosisverlaging van 20% aanbevolen. De verlaagde dosis kan worden
verhoogd tot de dosis voor patiënten met een normale leverfunctie als de patiënt de behandeling
gedurende minstens twee cycli goed verdraagt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas die een matige tot ernstige
leverfunctiestoornis hebben, zijn er onvoldoende gegevens om een doseringsadvies te kunnen doen
(zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met een totaal bilirubine > 5 x ULN of ASAT > 10 x ULN zijn er onvoldoende
gegevens om een doseringsadvies te doen, ongeacht de indicatie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring 30 tot
< 90 ml/min) hoeft de aanvangsdosis van Abraxane niet te worden aangepast. Er zijn onvoldoende
gegevens beschikbaar om dosisveranderingen van Abraxane aan te bevelen bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoening (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min)
(zie rubriek 5.2).
Van de 229 patiënten in het gerandomiseerde onderzoek die Abraxane monotherapie voor borstkanker
hebben gekregen, was 13% ten minste 65 jaar oud en < 2% was 75 jaar en ouder. Geen enkele
toxiciteit trad duidelijk vaker op bij patiënten van ten minste 65 jaar die Abraxane hebben gekregen.
Een latere analyse bij 981 patiënten die Abraxane monotherapie kregen voor gemetastaseerde
borstkanker, waarvan 15% 65 jaar oud was en 2% 75 jaar oud was, vertoonde echter een hogere
incidentie van bloedneus, diarree, dehydratatie, vermoeidheid en perifeer oedeem bij patiënten van
65 jaar oud.
Van de 421 patiënten met adenocarcinoom van de pancreas die Abraxane in combinatie met
gemcitabine kregen in het gerandomiseerde onderzoek, was 41% 65 jaar en ouder en 10% 75 jaar en
ouder. Bij patiënten van 75 jaar en ouder die Abraxane en gemcitabine kregen, was er een hogere
incidentie van ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling leidden
(zie rubriek 4.4). Patiënten met adenocarcinoom van de pancreas die 75 jaar en ouder zijn, dienen
zorgvuldig te worden beoordeeld voordat behandeling wordt overwogen (zie rubriek 4.4).
Van de 514 patiënten met niet-kleincellige longkanker in het gerandomiseerde onderzoek die
Abraxane in combinatie met carboplatine toegediend kregen, was 31% 65 jaar of ouder en was 3,5%
75 jaar of ouder. Gevallen van myelosuppressie, perifere neuropathie en artralgie kwamen vaker voor
bij patiënten van 65 jaar of ouder dan bij patiënten die jonger waren dan 65 jaar. Er is beperkte
ervaring met het gebruik van Abraxane/carboplatine bij patiënten van 75 jaar of ouder.
Farmacokinetische/farmacodynamische modellering met behulp van gegevens van 125 patiënten met
gevorderde vaste tumoren geeft aan dat patiënten van 65 jaar oud gevoeliger kunnen zijn voor de
ontwikkeling van neutropenie in de eerste behandelingscyclus.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Abraxane bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot
jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in
rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven. Er is geen relevante
toepassing van Abraxane bij pediatrische patiënten voor de indicatie gemetastaseerde borstkanker of
adenocarcinoom van de pancreas of niet-kleincellige longkanker.
Wijze van toediening
Gereconstitueerde Abraxane-dispersie moet intraveneus worden toegediend via een infuusset met een
15 µm-filter. Om toediening van de volledige dosis zeker te stellen, wordt aanbevolen de intraveneuze
lijn na toediening door te spoelen met een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Patiënten van wie op uitgangsniveau het aantal neutrofielen < 1500 cellen/mm³ is.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Abraxane is een albumine-gebonden nanodeeltjesformulering van paclitaxel, die aanzienlijk andere
farmacologische eigenschappen kan hebben dan andere formuleringen van paclitaxel
(zie rubrieken 5.1 en 5.2). Het dient niet te worden vervangen door of gebruikt ter vervanging van
andere formuleringen van paclitaxel.
Hematologie
Beenmergsuppressie (voornamelijk neutropenie) treedt vaak op met Abraxane. Neutropenie is
dosisafhankelijk en een dosisbeperkende toxiciteit. Tijdens de behandeling met Abraxane dient het
aantal bloedcellen veelvuldig gecontroleerd te worden. Patiënten mogen niet worden behandeld met
volgende Abraxane-cycli totdat het aantal neutrofielen zich hersteld heeft tot > 1500 cellen/mm³ en het
aantal trombocyten zich hersteld heeft tot > 100.000 cellen/mm³ (zie rubriek 4.2).
Neuropathie
Sensorische neuropathie treedt vaak op met Abraxane, hoewel de ontwikkeling van ernstige
symptomen minder vaak voorkomt. Het optreden van graad 1 of 2 sensorische neuropathie vereist
over het algemeen geen dosisvermindering. Als er zich graad 3 sensorische neuropathie ontwikkelt bij
gebruik van Abraxane als monotherapie, dient de behandeling te worden gestaakt tot herstel tot
graad 1 of 2 optreedt, gevolgd door een dosisvermindering voor alle volgende kuren met Abraxane
(zie rubriek 4.2). Als er zich graad 3 of hoger perifere neuropathie ontwikkelt bij gecombineerd
gebruik van Abraxane en gemcitabine, mag Abraxane niet worden gegeven; zet de behandeling met
gemcitabine voort met dezelfde dosis. Hervat de behandeling met Abraxane met een lagere dosis
wanneer de perifere neuropathie is verbeterd tot graad 0 of 1 (zie rubriek 4.2). Als er zich graad 3 of
hoger perifere neuropathie ontwikkelt bij gecombineerd gebruik van Abraxane en carboplatine, moet
de behandeling worden uitgesteld totdat een verbetering tot graad 0 of 1 optreedt, gevolgd door een
dosisvermindering voor alle volgende kuren met Abraxane en carboplatine (zie rubriek 4.2).
Sepsis
Sepsis is gemeld bij 5% van de patiënten met of zonder neutropenie die Abraxane in combinatie met
gemcitabine kregen. Complicaties als gevolg van de onderliggende pancreaskanker, met name
galwegobstructie of de aanwezigheid van een galwegstent, werden als significant bijdragende factoren
beschouwd. Als een patiënt koorts ontwikkelt (ongeacht de neutrofielentelling) dient behandeling met
breedspectrumantibiotica te worden ingesteld. Bij febriele neutropenie dienen Abraxane en
gemcitabine niet te worden toegediend totdat de koorts is verdwenen en ANC 1500 cellen/mm³. De
behandeling dient vervolgens te worden hervat met een lager dosisniveau (zie rubriek 4.2).
Pneumonitis
Pneumonitis trad op bij 1% van de patiënten wanneer Abraxane als monotherapie werd gebruikt en bij
4% van de patiënten wanneer Abraxane in combinatie met gemcitabine werd gebruikt. Alle patiënten
dienen nauwgezet te worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van pneumonitis. Na
uitsluiting van infectieuze etiologie en diagnose van pneumonitis moet de behandeling met Abraxane
en gemcitabine permanent worden stopgezet en dient er onmiddellijk gestart te worden met een
geschikte behandeling en ondersteunende maatregelen (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Daar de toxiciteit van paclitaxel bij een leveraandoening kan worden verhoogd, dient men voorzichtig
te zijn met het toedienen van Abraxane aan patiënten met een leveraandoening. Patiënten met een
leveraandoening lopen een verhoogde kans op toxiciteit, in het bijzonder als gevolg van
myelosuppressie. Dergelijke patiënten dienen nauwgezet te worden gevolgd met betrekking tot de
ontwikkeling van verregaande myelosuppressie.
Abraxane wordt niet aanbevolen bij patiënten met een totaal bilirubine > 5 x ULN of ASAT
> 10 x ULN. Bovendien wordt Abraxane niet aanbevolen bij patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de pancreas die een matige of ernstige leverfunctiestoornis hebben (totaal
bilirubine > 1,5 x ULN en ASAT 10 x ULN) (zie rubriek 5.2).
CZS-metastasen
De werkzaamheid en veiligheid van Abraxane bij patiënten met metastasen in het centrale
zenuwstelsel is niet vastgesteld. Metastasen in het centrale zenuwstelsel worden over het algemeen
niet goed onder controle gehouden door systemische chemotherapie.
Gastro-intestinale symptomen
Indien patiënten misselijkheid, braken en diarree ondervinden na de toediening van Abraxane, kunnen
ze worden behandeld met gebruikelijke anti-emetica en obstipatiemiddelen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gemeld bij patiënten behandeld met Abraxane. Patiënten met
een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met Abraxane gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Patiënten van 75 jaar en ouder
Voor patiënten van 75 jaar en ouder is geen voordeel aangetoond van de combinatiebehandeling met
Abraxane en gemcitabine ten opzichte van gemcitabine monotherapie. Bij zeer oude patiënten
( 75 jaar) die Abraxane en gemcitabine kregen, was er een hogere incidentie van ernstige
bijwerkingen en bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling leidden, inclusief hematologische
toxiciteit, perifere neuropathie, verlies van eetlust en dehydratie. Bij patiënten met adenocarcinoom
van de pancreas van 75 jaar en ouder dient zorgvuldig te worden nagegaan of zij Abraxane in
combinatie met gemcitabine verdragen. Hierbij dient speciaal gelet te worden op performance status,
co-morbiditeit en verhoogd risico op infecties (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Overige
Hoewel beperkte gegevens beschikbaar zijn, is geen duidelijk voordeel aangetoond wat betreft een
verlenging van de totale overleving bij patiënten met adenocarcinoom van de pancreas met normale
CA 19-9 waarden vóór aanvang van de behandeling met Abraxane en gemcitabine (zie rubriek 5.1).
Erlotinib mag niet gelijktijdig met de combinatie Abraxane en gemcitabine worden toegediend (zie
rubriek 4.5).
Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 100 mg, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het metabolisme van paclitaxel wordt gedeeltelijk gekatalyseerd door cytochroom P450 iso-enzymen
CYP2C8 en CYP3A4 (zie rubriek 5.2). Bij gebrek aan onderzoek naar farmacokinetische
geneesmiddelinteracties dient er daarom voorzichtigheid in acht te worden genomen bij het toedienen
van paclitaxel in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij of CYP2C8 of CYP3A4
remmen (bijv. ketoconazol en andere imidazol-antischimmelmiddelen, erytromycine, fluoxetine,
gemfibrozil, clopidogrel, cimetidine, ritonavir, saquinavir, indinavir en nelfinavir) omdat de toxiciteit
van paclitaxel mogelijk verhoogd is ten gevolge van een hogere blootstelling aan paclitaxel. Het
toedienen van paclitaxel in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij of CYP2C8 of
CYP3A4 induceren (bijv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, efavirenz, nevirapine), wordt niet
aanbevolen omdat de werkzaamheid verminderd kan zijn vanwege een lagere blootstelling aan
paclitaxel.
Er is een farmacokinetisch onderzoek met Abraxane en carboplatine uitgevoerd bij patiënten met
niet-kleincellige longkanker. Er waren geen klinisch relevante farmacokinetische interacties tussen
Abraxane en carboplatine.
Abraxane is geïndiceerd als monotherapie bij borstkanker in combinatie met gemcitabine voor
adenocarcinoom van de pancreas of in combinatie met carboplatine voor niet-kleincellige longkanker
(zie rubriek 4.1). Abraxane dient niet gebruikt te worden in combinatie met andere
antikankergeneesmiddelen.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 1 maand na behandeling met Abraxane. Mannelijke patiënten die behandeld
worden met Abraxane wordt geadviseerd effectieve anticonceptie te gebruiken en geen kind te
verwekken tijdens en gedurende zes maanden na behandeling.
Zwangerschap
Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van paclitaxel tijdens de zwangerschap
bij de mens. Paclitaxel veroorzaakt vermoedelijk ernstige geboorteafwijkingen wanneer het tijdens de
zwangerschap wordt toegediend. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen vóór aanvang van de behandeling met Abraxane een
zwangerschapstest te ondergaan. Abraxane mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij
vrouwen die zwanger kunnen worden die geen effectieve anticonceptie toepassen, tenzij de klinische
toestand van de moeder een behandeling met paclitaxel noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Paclitaxel en/of zijn metabolieten werden uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie
rubriek 5.3). Het is niet bekend of paclitaxel in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege
mogelijke ernstige bijwerkingen bij baby's die borstvoeding krijgen, is Abraxane gecontra-indiceerd
tijdens borstvoeding. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling.
Vruchtbaarheid
Paclitaxel heeft onvruchtbaarheid veroorzaakt bij mannelijke ratten (zie rubriek 5.3). Op basis van
bevindingen bij dieren kunnen de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid afnemen. Mannelijke
patiënten dienen advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling vanwege
de mogelijkheid van onomkeerbare onvruchtbaarheid ten gevolge van een behandeling met Abraxane.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abraxane heeft geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Abraxane kan bijwerkingen zoals vermoeidheid (zeer vaak) en duizeligheid (vaak)
veroorzaken die het vermogen om een auto te besturen en machines te gebruiken, kunnen beïnvloeden.
Patiënten moet aangeraden worden geen auto te rijden en machines te gebruiken wanneer zij moe of
duizelig zijn.
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende, klinisch significante bijwerkingen die in verband zijn gebracht met het
gebruik van Abraxane waren neutropenie, perifere neuropathie, artralgie/myalgie en
maagdarmstelselaandoeningen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In Tabel 6 staan de bijwerkingen vermeld die in verband zijn gebracht met de toediening van
Abraxane aan patiënten tijdens klinische onderzoeken waarin Abraxane is toegediend als
monotherapie bij welke dosis en bij welke indicatie ook (n = 789), Abraxane in combinatie met
gemcitabine voor pancreatisch adenocarcinoom uit het fase 3 klinische onderzoek (n = 421), Abraxine
in combinatie met carboplatine voor niet-kleincellige longkanker uit het fase III klinische onderzoek
(n = 514) en uit post-marketing-gebruik.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000,
< 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 6: Bijwerkingen gemeld met Abraxane
Monotherapie (n=789)
Combinatietherapie
Combinatietherapie met
met gemcitabine
carboplatine
(n =421)
(n = 514)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie, urineweginfectie, folliculitis, Sepsis, pneumonie,
Pneumonie, bronchitis,
Vaak:
bovensteluchtweginfectie, candidiasis, orale candidiasis
bovensteluchtweginfectie,
sinusitis
urineweginfectie
Sepsis1, neutropenische sepsis1,
Sepsis, orale candidiasis
pneumonie, orale candidiasis,
nasofaryngitis, cellulitis, herpes
Soms:
simplex, virusinfectie, herpes zoster,
schimmelinfectie,
kathetergerelateerde infectie, infectie
op de injectieplaats
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Soms:
Tumornecrose, metastatische pijn
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie, neutropenie,
Neutropenie,
Neutropenie3,
Zeer vaak:
trombocytopenie, anemie,
trombocytopenie,
thrombocytopenie3,
leukopenie, lymfopenie
anemie
anemie3, leukopenie3
Febriele neutropenie
Pancytopenie
Febriele neutropenie,
Vaak:
lymfopenie
Trombotische
Pancytopenie
Soms:
trombocytopenische
purpura
Zelden:
Pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid
Overgevoeligheid voor het
Soms:
geneesmiddel,
overgevoeligheid
Zelden:
Ernstige overgevoeligheid1
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Anorexia
Dehydratatie,
Verminderde eetlust
Zeer vaak:
verminderde eetlust,
hypokaliëmie
Dehydratatie
Vaak:
hypokaliëmie
Hypofosfatemie, vochtophoping,
hypoalbuminemie, polydipsie,
Soms:
hyperglykemie, hypercalciëmie,
hypoglykemie, hyponatriëmie
Niet bekend: Tumorlysesyndroom1
Psychische stoornissen
Depressie,
Zeer vaak:
slapeloosheid
Common:
Depressie, slapeloosheid, angst
Angst
Slapeloosheid
Soms:
Rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere neuropathie, neuropathie,
Perifere neuropathie,
Perifere neuropathie
Zeer vaak:
hypo-esthesie, paresthesie
duizeligheid, hoofdpijn,
dysgeusie
Perifere sensorische neuropathie,
Duizeligheid, hoofdpijn
duizeligheid, perifere
dysgeusie
Vaak:
motorneuropathie, ataxie, hoofdpijn,
sensorische stoornis, slaperigheid,
dysgeusie
Polyneuropathie, areflexie, syncope, Verlamming VIIe
posturale duizeligheid, dyskinesie,
hersenzenuw
Soms:
hyporeflexie, neuralgie,
neuropathische pijn, tremor,
gevoelsverlies
Hersenzenuwverlammingen
Niet bekend: meerdere1
Oogaandoeningen
Wazig zicht, toegenomen
Toegenomen
Wazig zicht
Vaak:
traanproductie, droge ogen,
traanproductie
keratoconjunctivitis sicca, madarose
Verminderde gezichtsscherpte,
Cystoïde maculair
abnormaal zicht, oogirritatie,
oedeem
Soms:
oogpijn, conjunctivitis,
gezichtsstoornis, jeukende ogen,
keratitis
Zelden:
Cystoïde maculair oedeem1
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak:
Vertigo
Soms:
Tinnitus, oorpijn
Hartaandoeningen
Aritmie, tachycardie,
Congestief hartfalen,
Vaak:
supraventriculaire tachycardie
tachycardie
Hartstilstand, congestief hartfalen,
Zelden:
linkerventrikeldysfunctie,
atrioventriculair blok1, bradycardie
Bloedvataandoeningen
Hypertensie, lymfoedeem, blozen,
Hypotensie,
Hypotensie, hypertensie
Vaak:
opvliegers
hypertensie
Hypotensie, orthostatische
Blozen
Blozen
Soms:
hypotensie, perifere koudheid
Zelden:
Trombose
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Dyspnoe, epistaxis,
Dyspnoe
Zeer vaak:
hoesten
Pneumonitis, verstopte
Hemoptyse, epistaxis,
Vaak:
epistaxis, faryngolaryngeale pijn,
neus
hoesten
hoesten, rinitis, postnasale drip
Pulmonaire embolie, pulmonaire
Droge keel, droge neus
Pneumonitis
trombo-embolie, pleurale effusie,
inspanningsdyspneu, verstopte neus,
Soms:
verminderd ademhalingsgeluid,
productieve hoest, allergische rinitis,
heesheid, verstopte neus, droge neus,
piepende ademhaling
Niet bekend: Stembandparese1
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree, braken, misselijkheid
Diarree, braken,
Diarree, braken,
verstopping, stomatitis
misselijkheid,
misselijkheid, verstopping
Zeer vaak:
verstopping, buikpijn,
pijn in de bovenbuik
Gastro-oesofageale refluxziekte,
Darmobstructie, colitis, Stomatitis, dyspepsie,
dyspepsie, buikpijn, opgeblazen
stomatitis, droge mond
dysfagie, buikpijn
Vaak:
buik, pijn in de bovenbuik, orale
hypo-esthesie
Rectale bloeding, dysfagie,
winderigheid, glossodynie, droge
Soms:
mond, tandvleespijn, dunne
ontlasting, oesofagitis, pijn in de
onderbuik, mondzweren, orale pijn
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Cholangitis
Hyperbilirubinemie
Soms:
Hepatomegalie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecia, uitslag
Alopecia, uitslag
Alopecia, uitslag
Pruritus, droge huid,
Pruritus, droge huid,
Pruritus, nagelaandoening
nagelaandoening, erytheem,
nagelaandoening
Vaak:
nagelpigmentatie/-verkleuring,
hyperpigmentatie van de huid,
onycholyse, nagelveranderingen
Lichtgevoeligheidsreactie, urticaria,
Huidafschilfering,
huidpijn, gegeneraliseerde pruritus,
contactdermatitis, urticaria
jeukende uitslag, huidaandoening,
pigmentatie-aandoening,
hyperhidrose, onychomadese,
erythemateuze uitslag,
Soms:
gegeneraliseerde uitslag, dermatitis,
nachtelijk zweten, maculo-papulaire
uitslag, vitiligo, hypotrichose,
gevoeligheid van het nagelbed,
nagelongemak, maculaire uitslag,
papulaire uitslag, huidlaesie,
opgezwollen gezicht
Stevens-Johnson-syndroom1,
Zeer zelden:
toxische epidermale necrolyse1
Palmoplantair erytrodysesthesie
Niet bekend: syndroom1, 4, scleroderma1
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Artralgie, myalgie
Artralgie, myalgie, pijn Artralgie, myalgie
Zeer vaak:
in de ledematen
Spierzwakte, botpijn
Rugpijn, pijn in de
Vaak:
botpijn, spierkrampen, ledemaatpijn
ledematen,
musculoskeletale pijn
Borstkaspijn, spierzwakte, nekpijn,
liespijn, spierspasmen,
Soms:
musculoskeletale pijn, pijn in de zij,
ongemak in de ledematen,
spierzwakte
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Acute nierinsufficiëntie
Hematurie, dysurie, pollakiurie,
Hemolytisch uremisch
Soms:
nocturie, polyurie, urine-
syndroom
incontinentie
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Soms:
Borstpijn
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid, asthenie, pyrexie
Vermoeidheid,
Vermoeidheid, asthenie,
asthenie, pyrexie,
perifeer oedeem
Zeer vaak:
perifeer oedeem,
rillingen
Malaise, lethargie, zwakte, perifeer
Reactie op de
Pyrexie, pijn in de
oedeem, slijmvliesontsteking, pijn,
infusieplaats
borstkas
Vaak:
rillingen, oedeem, afgenomen
prestatiestatus, pijn in borstkas,
griepachtige ziekte, hyperpyrexie
Ongemak op de borst, afwijkende
Slijmvliesontsteking,
loopgang, zwelling, reactie op de
extravasatie op de
Soms:
infusieplaats
infusieplaats, ontsteking
van de infusieplaats,
uitslag op de infusieplaats
Zelden:
Extravasatie
Onderzoeken
Gewichtsafname,
Zeer vaak:
toegenomen alanine-
aminotransferase
Gewichtsafname, toegenomen
Toegenomen aspartaat - Gewichtsafname,
alanine-aminotransferase,
aminotransferase,
toegenomen alanine-
toegenomen aspartaat-
toegenomen bilirubine
aminotransferase,
aminotransferase, afgenomen
in het bloed,
toegenomen aspartaat
hematocriet, afgenomen aantal rode
toegenomen creatinine
aminotransferase,
Vaak:
bloedcellen, hogere
in het bloed
toegenomen alkaline
lichaamstemperatuur, toegenomen
fosfatase in het bloed
gamma-glutamyltransferase,
toegenomen alkalinefosfatase in het
bloed
Hogere bloeddruk,
gewichtstoename, toegenomen
lactaatdehydrogenase in het bloed,
toegenomen creatinine in het bloed,
Soms:
toegenomen bloedglucose,
toegenomen fosfor in het bloed,
afgenomen kalium in het bloed,
toegenomen bilirubine
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Soms:
Contusie
Zelden:
bestralingspneumonitis
1 Zoals gerapporteerd in de postmarketingsurveillance van Abraxane.
2 De frequentie van pneumonitis is berekend op basis van gepoolde gegevens bij 1310 patiënten die in klinisch onderzoek Abraxane
monotherapie kregen voor borstkanker en voor andere indicaties.
3 Op basis van laboratoriumbeoordelingen: maximale mate van myelosuppressie (behandelde populatie).
4 Bij sommige patiënten eerder blootgesteld aan capecitabine.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Dit deel bevat de vaakst voorkomende en klinisch relevante bijwerkingen bij Abraxane.
Bijwerkingen werden beoordeeld bij 229 patiënten met gemetastaseerde borstkanker die behandeld
werden met 260 mg/m² Abraxane om de drie weken in het belangrijkste fase 3-, klinisch onderzoek
(Abraxane monotherapie).
Bijwerkingen werden beoordeeld bij 421 patiënten met gemetastaseerde pancreaskanker die Abraxane
in combinatie met gemcitabine kregen (125 mg/m² Abraxane in combinatie met gemcitabine met een
dosis van 1000 mg/m² gegeven op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen) en 402 patiënten die
gemcitabine monotherapie kregen als systemische eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd
adenocarcinoom van de pancreas (Abraxane/gemcitabine).
Bijwerkingen werden beoordeeld bij 514 patiënten met niet-kleincellige longkanker behandeld met
Abraxane in combinatie met carboplatine (100 mg/m² Abraxane gegeven op Dag 1, 8 en 15 van elke
cyclus van 21 dagen in combinatie met carboplatine gegeven op Dag 1 van iedere cyclus) in het fase 3
gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek (Abraxane/carboplatine). De door patiënten
gemelde taxaantoxiciteit werd beoordeeld op basis van de 4 subschalen van de Functional Assessment
of Cancer Therapy (FACT)-Taxaan vragenlijst. Op basis van een analyse van herhaalde metingen
waren 3 van de 4 subschalen (perifere neuropathie, pijn in handen/voeten, en gehoor) ten gunste van
Abraxane en carboplatine (p 0,002). Voor de andere subschaal (oedeem) was er geen verschil tussen
de behandelingsgroepen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Abraxane/gemcitabine
Sepsis is gemeld bij 5% van de patiënten met of zonder neutropenie die Abraxane in combinatie met
gemcitabine kregen tijdens een onderzoek naar adenocarcinoom van de pancreas.Van de 22 meldingen
van sepsis bij patiënten behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine was de uitkomst bij 5
fataal. Complicaties als gevolg van de onderliggende pancreaskanker, met name galwegobstructie of
de aanwezigheid van een galwegstent, werden als significant bijdragende factoren beschouwd. Als een
patiënt koorts ontwikkelt (ongeacht de neutrofielentelling) dient behandeling met
breedspectrumantibiotica te worden ingesteld. Bij febriele neutropenie dienen Abraxane en
gemcitabine niet te worden toegediend totdat de koorts is verdwenen en ANC 1500 cellen/mm³; de
behandeling dient vervolgens te worden hervat met een lager dosisniveau (zie rubriek 4.2).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Abraxane monotherapie-gemetastaseerde borstkanker
Bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker was neutropenie de meest opvallende hematologische
toxiciteit (gemeld bij 79% van de patiënten) en was snel omkeerbaar en dosisafhankelijk; leukopenie
werd gemeld bij 71% van de patiënten. Graad 4 neutropenie (< 500 cellen/mm³) trad op bij 9% van de
met Abraxane behandelde patiënten. Febriele neutropenie trad op bij vier patiënten die met Abraxane
behandeld zijn. Anemie (Hb < 10 g/dl) werd waargenomen bij 46% van de patiënten die met Abraxane
behandeld werden en was in drie gevallen ernstig (Hb < 8 g/dl). Lymfopenie werd waargenomen bij
45% van de patiënten.
Abraxane/gemcitabine
Tabel 7 geeft de frequentie en ernst van hematologische afwijkingen gedetecteerd via
laboratoriumonderzoek weer voor patiënten die behandeld werden met Abraxane in combinatie met
gemcitabine of met gemcitabine alleen.
naar adenocarcinoom van de pancreas
Abraxane (125 mg/m2)/
Gemcitabine
gemcitabine
Graad 1-4
Graad 3-4
Graad 1-4
Graad 3-4
(%)
(%)
(%)
(%)
Anemiea,b
97
13
96
12
Neutropeniea,b
73
38
58
27
Trombocytopenieb,c
74
13
70
9
a 405 patiënten beoordeeld in de groep behandeld met Abraxane/gemcitabine
b 388 patiënten beoordeeld in de groep behandeld met gemcitabine
c 404 patiënten beoordeeld in de groep behandeld met Abraxane/gemcitabine
Abraxane/carboplatine
Anemie en trombocytopenie werden vaker gemeld in de behandelingsgroep met Abraxane dan in de
behandelingsgroep met Taxol en carboplatine (respectievelijk 54% versus 28% en 45% versus 27%).
Zenuwstelselaandoeningen
Abraxane monotherapie-gemetastaseerde borstkanker
In het algemeen was de frequentie en ernst van neurotoxiciteit dosisafhankelijk bij patiënten die
Abraxane kregen. Perifere neuropathie (voor het grootste deel graad 1 of 2 sensorische neuropathie)
werd waargenomen bij 68% van de patiënten die Abraxane kregen, waarbij 10% graad 3 was en er
geen gevallen van graad 4 waren.
Abraxane/gemcitabine
Voor patiënten behandeld met Abraxane in combinatie met gemcitabine bedroeg de mediane tijd tot
het eerste optreden van graad 3 perifere neuropathie 140 dagen. De mediane tijd tot verbetering met
minstens 1 graad bedroeg 21 dagen en de mediane tijd tot verbetering van graad 3 perifere neuropathie
tot graad 0 of 1 bedroeg 29 dagen. Van de patiënten bij wie de behandeling werd onderbroken wegens
perifere neuropathie kon 44% (31/70 patiënten) de behandeling met Abraxane hervatten met een
lagere dosis. Geen van de patiënten die met Abraxane in combinatie met gemcitabine behandeld
werden, ontwikkelde graad 4 perifere neuropathie.
Abraxane/carboplatine
Voor patiënten met niet-kleincellige longkanker die met Abraxane en carboplatine behandeld werden,
bedroeg de mediane tijd tot het eerste optreden van graad 3 behandelingsgerelateerde perifere
neuropathie 121 dagen en bedroeg de mediane tijd tot verbetering van graad 3
behandelingsgerelateerde perifere neuropathie tot graad 1 38 dagen. Geen van de patiënten die met
Abraxane en carboplatine werden behandeld, ontwikkelde graad 4 perifere neuropathie.
Oogaandoeningen
Er zijn zeldzame meldingen geweest tijdens postmarketingsurveillance van verminderde
gezichtsscherpte als gevolg van cystoïde maculaoedeem tijdens behandeling met Abraxane (zie
rubriek 4.4).
Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinumaandoeningen
Abraxane/gemcitabine
Pneumonitis is gemeld bij 4% van de patiënten wanneer Abraxane in combinatie met gemcitabine
werd gebruikt. Van de 17 gevallen van pneumonitis gemeld bij patiënten die behandeld werden met
Abraxane in combinatie met gemcitabine, hadden 2 gevallen een fatale afloop. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van pneumonitis. Na uitsluiting van
infectieuze etiologie en diagnose van pneumonitis moet de behandeling met Abraxane en gemcitabine
permanent worden stopgezet en dient onmiddellijk gestart te worden met een geschikte behandeling en
ondersteunende maatregelen (zie rubriek 4.2).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Abraxane monotherapie-gemetastaseerde borstkanker
Alopecia werd waargenomen bij > 80% van de met Abraxane behandelde patiënten. De meeste
gevallen van alopecia traden minder dan een maand na aanvang van de behandeling met Abraxane op.
Bij de meeste patiënten die alopecia ontwikkelen, is ernstige haaruitval van 50% te verwachten.
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Abraxane monotherapie-gemetastaseerde borstkanker
Artralgie trad op bij 32% van de patiënten die Abraxane kregen en was in 6% van de gevallen ernstig.
Myalgie trad op bij 24% van de patiënten die Abraxane kregen en was in 7% van de gevallen ernstig.
De symptomen waren gewoonlijk van voorbijgaande aard, traden gewoonlijk drie dagen na de
toediening van Abraxane op en waren binnen een week verdwenen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Abraxane monotherapie-gemetastaseerde borstkanker
Asthenie/vermoeidheid werd gemeld bij 40% van de patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen tegengif bekend voor overdosering met paclitaxel. In het geval van een overdosis dient de
patiënt nauwgezet te worden bewaakt. De behandeling dient gericht te worden op de belangrijkste
verwachte toxiciteiten: beenmergsuppressie, mucositis en perifere neuropathie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, plantenalkaloïden en andere natuurlijke
producten, taxanen, ATC-code: L01CD01
Werkingsmechanisme
Paclitaxel is een antimicrotubulaire stof die de aanmaak van microtubuli vanuit tubuline-dimeren
bevordert en de microtubuli stabiliseert door depolymerisatie te verhinderen. Deze stabiliteit resulteert
in de remming van de normale dynamische reorganisatie van het microtubuli-netwerk dat essentieel is
voor de vitale interfase en celfuncties tijdens de mitose. Bovendien induceert paclitaxel de vorming
van abnormale reeksen of bundels van microtubuli tijdens de gehele celcyclus en de vorming van
meerdere centriolen tijdens de mitose.
Abraxane bevat humaan serum albumine-paclitaxel nanodeeltjes ter grootte van ongeveer 130 nm,
waar de paclitaxel aanwezig is in een niet-kristallijne, amorfe toestand. Bij intraveneuze toediening
dissociëren de nanodeeltjes in oplosbare, albumine-gebonden paclitaxelcomplexen ter grootte van
ongeveer 10 nm. Van albumine is bekend dat het endotheliale caveolaire transcytose van
plasmabestanddelen medieert en in vitro onderzoeken hebben aangetoond dat de aanwezigheid van
albumine in Abraxane het transport van paclitaxel over endotheliale cellen verbetert. Er is
verondersteld dat dit verbeterde transendotheliale caveolaire transport wordt gemedieerd door de
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
Gegevens van 106 patiënten verzameld in twee open-label onderzoeken met enkele
behandelingsgroepen en van 454 patiënten die behandeld werden in een gerandomiseerd vergelijkend
fase 3-onderzoek zijn beschikbaar om het gebruik van Abraxane bij gemetastaseerde borstkanker te
ondersteunen. Deze informatie wordt hieronder getoond.
Open-label onderzoeken met een enkele behandelingsgroep
In één onderzoek werd Abraxane toegediend als een 30-minuten durend infuus bij een dosis van
175 mg/m2 aan 43 patiënten met gemetastaseerde borstkanker. In het tweede onderzoek werd een dosis
van 300 mg/m2 gebruikt als een 30 minuten durend infuus bij 63 patiënten met gemetastaseerde
borstkanker. De patiënten werden behandeld zonder steroïde premedicatie of geplande
G-CSF-ondersteuning. De cycli werden met tussenpozen van 3 weken toegediend. De
responspercentages bij alle patiënten waren respectievelijk 39,5% (95%-BI: 24,9% - 54,2%) en 47,6%
(95%-BI: 35,3% - 60,0%). De mediane tijd tot ziekteprogressie was 5,3 maanden (175 mg/m2;
95%-BI: 4,6 - 6,2 maanden) en 6,1 maanden (300 mg/m2; 95%-BI: 4,2 ­ 9,8 maanden).
Gerandomiseerd vergelijkend onderzoek
Dit onderzoek bij meerdere centra werd uitgevoerd bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker die
om de 3 weken werden behandeld met uitsluitend paclitaxel, hetzij als paclitaxel op oplossingsbasis
175 mg/m2 toegediend als een 3 uur durend infuus met premedicatie om overgevoeligheid te
voorkomen (N = 225) of als Abraxane 260 mg/m2 toegediend als een 30 minuten durend infuus zonder
premedicatie (N = 229).
Vierenzestig procent van de patiënten had een verminderde performance-status (ECOG 1 of 2) bij het
ingaan van het onderzoek; 79% had viscerale metastasen; en 76% had > 3 metastaseplaatsen. Veertien
procent van de patiënten had niet eerder chemotherapie gekregen; 27% had alleen chemotherapie als
adjuvante behandeling gekregen, 40% alleen bij metastasen en 19% zowel als adjuvante behandeling
als bij metastasen. Negenenvijftig procent kreeg het onderzoeksgeneesmiddel als tweede of meer dan
tweedelijnsbehandeling. Zevenenzeventig procent van de patiënten was eerder blootgesteld aan
anthracyclinen.
De resultaten voor het totaal responspercentage en de tijd tot ziekteprogressie, de progressievrije
overleving en de overleving van patiënten die > 1stelijns-behandeling kregen worden hieronder
weergegeven.
Tabel 8: Resultaten voor het totaal responspercentage, mediane tijd tot ziekteprogressie en
progressievrije overleving zoals beoordeeld door de onderzoeker
Werkzaamheidsvariabele Abraxane
Paclitaxel op
p-waarde
(260 mg/m2)
oplossingsbasis
(175 mg/m2)
Responspercentage [95%-BI] (%)
> 1 stelijns-behandeling
26,5 [18,98; 34,05]
13,2 [7,54; 18,93] (n = 136)
0,006a
(n = 132)
*Mediane tijd tot ziekteprogressie [95%-BI] (weken)
Paclitaxel op
p-waarde
(260 mg/m2)
oplossingsbasis
(175 mg/m2)
> 1 stelijns-behandeling
20,9 [15,7; 25,9] (n = 131)
16,1 [15,0; 19,3] (n = 135)
0,011b
*Mediane progressievrije overleving [95%-BI] (weken)
> 1 stelijns-behandeling
20,6 [15,6; 25,9] (n = 131)
16,1 [15,0; 18,3] (n = 135)
0,010b
*Overleving [95%-BI] (weken)
> 1 stelijns-behandeling
56,4 [45,1; 76,9] (n = 131)
46,7 [39,0; 55,3] (n = 136)
0,020b
*Deze gegevens zijn gebaseerd op klinisch onderzoeksrapport: CA012-0 Addendum gedateerd Final (23 maart-2005)
a Chikwadraattest
b Log-rank test
De veiligheidsgegevens van 229 patiënten die behandeld zijn met Abraxane in het gerandomiseerde,
gecontroleerde klinische onderzoek zijn geëvalueerd. De neurotoxiciteit ten aanzien van paclitaxel
werd geëvalueerd middels een verbetering met één graad voor patiënten die op enig moment tijdens de
behandeling graad 3 perifere neuropathie vertoonden. Het natuurlijke verloop van een perifere
neuropathie tot de oplossing ervan tot uitgangsniveau wegens cumulatieve toxiciteit van Abraxane na
> 6 kuren is niet geëvalueerd en blijft onbekend.
Adenocarcinoom van de pancreas
Er is een multicentrisch, multinationaal, gerandomiseerd, open-label onderzoek verricht met
861 patiënten om Abraxane/gemcitabine te vergelijken met gemcitabine monotherapie als
eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas. Abraxane
werd toegediend aan de patiënten (n = 431) als een intraveneuze infusie gedurende 30-40 minuten met
een dosis van 125 mg/m² gevolgd door gemcitabine als een intraveneuze infusie gedurende
30-40 minuten met een dosis van 1000 mg/m² gegeven op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van
28 dagen. In de vergelijkingsgroep werd gemcitabine als monotherapie toegediend aan de patiënten
(n = 430) in overeenstemming met de aanbevolen dosis en het aanbevolen doseringsschema. De
behandeling werd toegediend tot ziekteprogressie of ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit
optrad. Van de 431 patiënten met adenocarcinoom van de pancreas die naar Abraxane in combinatie
met gemcitabine gerandomiseerd waren, was de meerderheid (93%) blank, 4% zwart en 2% Aziatisch.
Zestien procent had een Karnofsky Performance Status (KPS) van 100; 42% had een KPS van 90,
35% had een KPS van 80,7% had een KPS van 70; en < 1% van de patiënten had een KPS van minder
dan 70. Patiënten met een hoog cardiovasculair risico, een voorgeschiedenis van perifere arteriële
ziekte en/of bindweefselziekte en/of interstitiële longziekte werden uitgesloten van deelname aan het
onderzoek.
Patiënten kregen een mediane behandelingsduur van 3,9 maanden in de Abraxane/gemcitabine
behandelingsgroep en 2,8 maanden in de gemcitabine behandelingsgroep. Tweeëndertig procent van
de patiënten in de Abraxane/gemcitabine behandelingsgroep ten opzichte van 15% van de patiënten in
de gemcitabine behandelingsgroep kregen 6 of meer maanden behandeling. Voor de behandelde
populatie was de mediane relatieve dosisintensiteit voor gemcitabine 75% in de Abraxane/gemcitabine
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was totale overleving (OS). De belangrijkste secundaire
eindpunten waren progressievrije overleving (PFS) en totaal responspercentage (ORR), beide werden
beoordeeld aan de hand van onafhankelijke, centrale, geblindeerde, radiologische beoordeling waarbij
gebruik werd gemaakt van de RECIST-richtlijnen (Versie 1.0).
Tabel 9: Resultaten betreffende de werkzaamheid afkomstig van gerandomiseerd onderzoek bij
patiënten met adenocarcinoom van de pancreas (intent-to-treat populatie)
Abraxane(125 mg/m2)/gemcitabine
Gemcitabine
(n = 431)
(n = 430)
Totale overleving
Aantal sterfgevallen (%)
333 (77)
359 (83)
Mediane totale overleving,
8,5 (7,89; 9,53)
6,7 (6,01; 7,23)
in maanden (95%-BI)
HRA+G/G (95%-BI)a
0,72 (0,617; 0,835)
P-waardeb
< 0,0001
Overlevingspercentage %
(95%-BI) na
1 jaar
35% (29,7; 39,5)
22% (18,1; 26,7)
2 jaar
9% (6,2; 13,1)
4% (2,3; 7,2)
75e Percentiel totale
14,8
11,4
overleving (maanden)
Progressievrije overleving
Overlijden of progressie, n
(%)
277 (64)
265 (62)
Mediane progressievrije
overleving, in maanden
5,5 (4,47; 5,95)
3,7 (3,61; 4,04)
(95%-BI)
HRA+G/G (95%-BI)a
0,69 (0,581; 0,821)
P-waardeb
< 0,0001
Totaal responspercentage
Bevestigde volledige of
99 (23)
31 (7)
partiële totaal respons, n (%)
95%-BI
19,1; 27,2
5,0; 10,1
pA+G/pG (95%-BI)
3,19 (2,178; 4,662)
P-waarde
(chi-kwadraat-test)
< 0,0001
BI = betrouwbaarheidsinterval, HRA+G/G = hazard ratio voor Abraxane+gemcitabine/gemcitabine, pA+G/pG = responspercentage ratio voor
Abraxane+gemcitabine/gemcitabine
a gestratificeerd Cox proportional hazard model
b gestratificeerde log-rank test, gestratificeerd per geografische regio (Noord-Amerika versus andere), KPS (70 tot 80 versus 90 tot 100), en
aanwezigheid van levermetastase (ja versus nee).
Er was een statistisch significante verbetering van de totale overleving voor patiënten die behandeld
werden met Abraxane/gemcitabine versus gemcitabine alleen, met een toename van de mediane totale
overleving van 1,8 maanden, een algemene verlaging van het risico op overlijden van 28%, een
verbetering van de overleving na 1 jaar van 59% en een verbetering van de overleving na 2 jaar van
125%.
1,0
ABRAXANE+gemcitabine
Gemcitabine
0,9
0,8
0,7
0,6
Survival
of
0,5
0,4
Overleving
Proportion
0,3
0,2
0,1
0,0
(Risicopatiënt)
ABX/GEM:
GEM:
Tijd (maanden)
De effecten van de behandeling op de totale overleving waren groter in de Abraxane/gemcitabine
behandelingsgroep bij de meeste vooraf gespecificeerde subgroepen (inclusief geslacht, KPS,
geografische regio, primaire locatie van pancreaskanker, stadium bij diagnose, aanwezigheid van
levermetastasen, aanwezigheid van peritoneale carcinomatose, eerdere Whipple-operatie,
aanwezigheid van galwegstent in de uitgangssituatie, aanwezigheid van pulmonale metastasen en het
aantal locaties van metastasen). Voor patiënten 75 jaar in de Abraxane/gemcitabine
behandelingsgroep en in de gemcitabine behandelingsgroep bedroeg de Hazard Ratio (HR) voor
overleving 1,08 (95%-BI 0,653; 1,797). Voor patiënten met normale CA 19-9 waarden in de
uitgangssituatie bedroeg de HR voor overleving 1,07 (95%-BI 0,692; 1,661).
Er was een statistisch significante verbetering in progressievrije overleving voor patiënten behandeld
met Abraxane/gemcitabine versus gemcitabine alleen, met een toename van de mediane
progressievrije overleving van 1,8 maanden.
Niet-kleincellige longkanker
Een multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek werd verricht bij 1052 chemotherapie-naïeve
patiënten met stadium 3b/4 niet-kleincellige longkanker. Het onderzoek vergeleek Abraxane in
combinatie met carboplatine versus paclitaxel in een oplosmiddel in combinatie met carboplatine als
eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker. Meer dan 99% van
de patiënten had een ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status van 0 of 1.
Patiënten met pre-existente graad 2 neuropathie of ernstige medische risicofactoren met betrekking
tot een van de belangrijke orgaansystemen werden uitgesloten. Abraxane werd toegediend bij de
patiënten (n=521) als een intraveneuze infusie gedurende 30 minuten in een dosering van 100 mg/m²
op Dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen zonder steroïde premedicatie en zonder profylaxe met
granulocyte-colony stimulating factor. Onmiddellijk na afloop van de toediening van Abraxane werd
carboplatine in een dosering van AUC = 6 mg·min/ml intraveneus toegediend, alleen op Dag 1 van
elke cyclus van 21 dagen. Paclitaxel in een oplosmiddel werd toegediend aan de patiënten (n =531) in
een dosering van 200 mg/m² als een intraveneuze infusie gedurende 3 uur met de standaard
premedicatie, onmiddellijk gevolgd door de intraveneuze toediening van carboplatine op
AUC = 6 mg·min/ml. Elk geneesmiddel werd toegediend op Dag 1 van elke cyclus van 21 dagen. In
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het totaal responspercentage gedefinieerd als het
percentage patiënten dat een objectief bevestigde volledige respons of partiële respons bereikte op
basis van een onafhankelijke, centrale, geblindeerde radiologische beoordeling met behulp van
RECIST (Versie 1.0). De patiënten in de behandelingsgroep met Abraxane/carboplatine hadden een
significant hoger totaal responspercentage vergeleken met de patiënten in de controlegroep: 33%
versus 25%, p = 0,005 (Tabel 10). Er zat een aanzienlijk verschil in het totale responspercentage van
de Abraxane/carboplatine arm vergeleken met de controle-arm bij patiënten met niet-kleincellige
longkanker van plaveiselhistologie (n=450, 41% vs. 24%, p < 0,001), maar dit verschil vertaalde zich
niet in een verschil in PFS of OS. Er was geen verschil in ORR tussen de behandelingsarmen bij
patiënten met niet-plaveiselcelhistologie (n=602, 26% vs. 25%, p=0,808).
Tabel 10: Totaal responspercentage in het gerandomiseerde onderzoek naar niet-kleincellige
longkanker (intent-to-treat populatie)
Abraxane
Paclitaxel in oplosmiddel
(100 mg/m2/week)
(200 mg/m2 om de
+ carboplatine
3 weken)
(n=521)
+ carboplatine
Parameter voor werkzaamheid
(n=531)
Totaal responspercentage (onafhankelijke beoordeling)
Bevestigde volledige of partiële totale respons, n (%)
170 (33%)
132 (25%)
95% BI (%)
28,6; 36,7
21,2; 28,5
pA/pT (95,1% BI)
1,313 (1,082; 1,593)
P-waardea
0,005
BI = betrouwbaarheidsinterval, HRA+T = hazard ratio van Abraxane/carboplatine versus paclitaxel met oplosmiddel/carboplatine,
pA/pT = responspercentage ratio van Abraxane/carboplatine versus paclitaxel met oplosmiddel/carboplatine.
a P-waarde op basis van een chi-kwadraat-test.
Er was geen statistisch significant verschil in progressievrije overleving (op basis van geblindeerde
radiologische beoordeling) en totale overleving tussen de twee behandelingsgroepen. Er werd een
non-inferioriteitsanalyse voor progressievrije overleving en totale overleving uitgevoerd, met een
vooraf bepaalde non-inferioriteitsmarge van 15%. Het criterium voor non-inferioriteit werd zowel
voor progressievrije overleving als voor totale overleving bereikt, waarbij de bovengrens van het 95%
betrouwbaarheidsinterval voor de betreffende hazard ratio's minder dan 1,176 bedroeg (Tabel 11).
Tabel 11: Non-inferioriteitsanalyses van progressievrije overleving en totale overleving in
gerandomiseerd onderzoek naar niet-kleincellige longkanker (intent-to-treat populatie)
Abraxane
Paclitaxel in oplosmiddel
(100 mg/m2/week)
(200 mg/m2 om de
+ carboplatine
3 weken)
(n=521)
+ carboplatine
Parameter voor werkzaamheid
(n=531)
Progressievrije overlevinga (onafhankelijke beoordeling)
Overlijden of progressie, n (%)
429 (82%)
442 (83%)
Mediane progressievrije overleving (95% BI)
(maanden)
6,8 (5,7; 7,7)
6,5 (5,7; 6,9)
HRA/T (95% BI)
0,949 (0,830; 1,086)
Totale overleving
Aantal overlijdens, n (%)
360 (69%)
384 (72%)
Mediane totale overleving (95% BI) (maanden)
12,1 (10,8; 12,9)
11,2 (10,3; 12,6)
HRA/T (95,1% BI)
0,922 (0,797; 1,066)
BI = betrouwbaarheidsinterval, HRA+T = hazard ratio van Abraxane/carboplatine versus paclitaxel in oplosmiddel/carboplatine,
pA/pT = responspercentage ratio van Abraxane/carboplatine versus paclitaxel in oplosmiddel/carboplatine.
a Volgens de methodologische overwegingen van de EMA betreffende het eindpunt voor progressievrije overleving werden ontbrekende
observaties of het starten van een volgende nieuwe behandeling niet gebruikt voor censuur.
Onderzoek ABI-007-PST-001, een open-label, dosisbepalend, fase 1/2-onderzoek in meerdere centra
voor het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van wekelijks
Abraxane bij pediatrische patiënten met terugkerende of refractaire solide tumoren, omvatte in totaal
106 patiënten van 6 maanden tot 24 jaar oud.
Het fase 1-deel van het onderzoek omvatte in totaal 64 patiënten van 6 maanden tot jonger dan 18 jaar
oud en stelde vast dat de maximale verdragen dosis (maximum tolerated dose, MTD) 240 mg/m2 was,
toegediend als intraveneus infuus gedurende 30 minuten, op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28
dagen.
In het fase 2-deel werden in totaal 42 patiënten ingeschreven met behulp van een Simon tweestaps
minimax ontwerp, in de leeftijd van 6 maanden tot 24 jaar oud met terugkerend of refractair Ewing-
sarcoom, neuroblastoom en rabdomyosarcoom, voor het beoordelen van de antitumoractiviteit, zoals
beoordeeld door het totaal responspercentage (overall response rate, ORR). Van de 42 patiënten was 1
patiënt < 2 jaar oud, 27 waren 2 tot < 12 jaar oud, 12 waren 12 tot < 18 jaar oud en 2 volwassen
patiënten waren 18 tot 24 jaar oud.
Patiënten werden gedurende een mediaan van 2 cycli behandeld met de MTD. Van de 41 patiënten die
geschikt waren voor beoordeling van de werkzaamheid in stadium 1, had 1 patiënt in de
rabdomyosarcoomgroep (n=14) een bevestigde gedeeltelijke respons (partial response, PR) wat
resulteerde in een ORR van 7,1% (95%-BI: 0,2, 33,9). Geen bevestigde volledige respons (complete
response, CR) of PR werd waargenomen in de Ewing-sarcoomgroep (n=13) of de neuroblastoomgroep
(n=14). Geen van de onderzoeksgroepen ging door naar stadium 2 omdat niet werd voldaan aan de
door het protocol gedefinieerde vereiste dat 2 patiënten een bevestigde respons moesten hebben.
De mediane totale overlevingsresultaten, waaronder de follow-upperiode van 1 jaar, waren 32,1 week
(95%-BI): 21,4, 72,9), 32,0 weken (95%-BI: 12, niet vastgesteld) en 19,6 weken (95%-BI: 4, 25,7)
voor respectievelijk Ewing-sarcoom, neuroblastoom en rabdomyosarcoom.
Het totale veiligheidsprofiel van Abraxane bij pediatrische patiënten kwam overeen met het bekende
veiligheidsprofiel van Abraxane bij volwassenen (zie rubriek 4.8). Op basis van deze resultaten werd
geconcludeerd dat Abraxane als monotherapie geen zinvolle klinische activiteit of
overlevingsvoordeel heeft dat verdere ontwikkeling bij pediatrische patiënten rechtvaardigt.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van totale paclitaxel na 30 en 180 minuten durende infusies van
Abraxane op een dosisniveau van 80 tot 375 mg/m2 zijn vastgesteld in klinische onderzoeken. De
blootstelling (AUC) aan paclitaxel nam lineair toe van 2653 tot 16736 ng.u/ml na een dosis van 80 tot
300 mg/m2.
In een onderzoek bij patiënten met gevorderde vaste tumoren zijn de farmacokinetische eigenschappen
van paclitaxel na intraveneuze toediening van 260 mg/m2 Abraxane gedurende 30 minuten vergeleken
met de farmacokinetische eigenschappen na 175 mg/m2 paclitaxel op oplossingsbasis via injectie
toegediend gedurende 3 uur. Op basis van een niet-compartimentele analyse van de farmacokinetiek
was de plasmaklaring van paclitaxel met Abraxane groter (43%) dan na een paclitaxelinjectie op
oplossingsbasis en het verdelingsvolume ervan was ook hoger (53%). Er waren geen verschillen in de
terminale halfwaardetijden.
In een onderzoek met herhaalde dosis met 12 patiënten die 260 mg/m² Abraxane intraveneus kregen
toegediend, was het onderlinge verschil tussen patiënten in AUC 19% (bereik = 3,21%-37,70%). Bij
meerdere behandelingskuren waren er geen aanwijzingen voor accumulatie van paclitaxel.
Distributie
De eiwitbinding van paclitaxel na Abraxane werd geëvalueerd door middel van ultrafiltratie in een
vergelijkend intrapatiëntonderzoek. De fractie van vrije paclitaxel was met Abraxane (6,2%)
aanzienlijk hoger dan met paclitaxel op oplossingsbasis (2,3%). Dit resulteerde bij Abraxane in
aanzienlijk hogere blootstelling aan ongebonden paclitaxel in vergelijking met paclitaxel op
oplossingsbasis, ondanks het feit dat de totale blootstelling vergelijkbaar is. Dit is mogelijk het gevolg
van het feit dat paclitaxel niet wordt vastgehouden in Cremophor EL-micellen zoals bij paclitaxel op
oplossingsbasis. Gebaseerd op de gepubliceerde literatuur, tonen in vitro onderzoeken van humane
serum-eiwitbinding (met gebruik van paclitaxel in een concentratie van 0,1 tot 50 µg/ml) aan dat de
aanwezigheid van cimetidine, ranitidine, dexamethason of difenhydramine geen invloed had op de
eiwitbinding van paclitaxel.
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse is het totale verdelingsvolume ongeveer
1741 liter. Dit grote verdelingsvolume duidt op een uitgebreide extravasculaire verdeling en/of
weefselbinding van paclitaxel.
Biotransformatie en eliminatie
Gebaseerd op de gepubliceerde literatuur blijkt uit in vitro onderzoeken met humane levermicrosomen
en weefselplakken dat paclitaxel voornamelijk wordt gemetaboliseerd in 6-hydroxypaclitaxel en
twee kleinere metabolieten, 3'-p-hydroxypaclitaxel en 6-3'-p-dihydroxypaclitaxel. De vorming van
deze gehydroxyleerde metabolieten wordt gekatalyseerd door respectievelijk CYP2C8, CYP3A4 en
beide iso-enzymen CYP2C8 en CYP3A4.
Bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker bedroeg de gemiddelde waarde voor cumulatieve
urine-uitscheiding van onveranderde werkzame stof 4% van de totale toegediende dosis na een infusie
van 30 minuten met 260 mg/m² Abraxane. Minder dan 1% van de totale toegediende dosis werd
uitgescheiden als de metabolieten 6-hydroxypaclitaxel en 3'-p-hydroxypaclitaxel, wat op een
uitgebreide niet-renale klaring duidt. Paclitaxel wordt hoofdzakelijk geëlimineerd door het
levermetabolisme en uitscheiding via de gal.
In het klinisch dosisbereik van 80 tot 300 mg/m² ligt de gemiddelde plasmaklaring van paclitaxel
tussen 13 en 30 l/u/m², terwijl de gemiddelde terminale halfwaardetijd tussen 13 en 27 uur ligt.
Leverfunctiestoornis
Het effect van leverfunctiestoornissen op de populatiefarmacokinetiek van Abraxane werd onderzocht
bij patiënten met gevorderde, vaste tumoren. In deze analyse werden patiënten opgenomen met een
normale leverfunctie (n=130) en vooraf bestaande lichte (n=8), matige (n=7) of ernstige (n=5)
leverfunctiestoornis (volgens de criteria van de `Organ Dysfunction Working Group' van het National
Cancer Institute). De resultaten tonen aan dat een lichte leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1 tot
1,5 x ULN) geen klinisch belangrijk effect heeft op de farmacokinetiek van paclitaxel. Patiënten met
een matige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 1,5 tot 3 x ULN) of een ernstige
leverfunctiestoornis (totaal bilirubine > 3 tot 5 x ULN) vertonen een daling van 22% tot 26% in de
maximale eliminatiesnelheid van paclitaxel en een stijging van ongeveer 20% in de gemiddelde AUC
van paclitaxel ten opzichte van patiënten met een normale leverfunctie. Leverfunctiestoornissen
hebben geen effect op de gemiddelde Cmax van paclitaxel. Bovendien vertoont de eliminatie van
paclitaxel een omgekeerde correlatie met het totaal bilirubine en een positieve correlatie met het
serumalbumine.
Farmacokinetische/farmacodynamische modellen tonen aan dat er geen correlatie bestaat tussen de
leverfunctie (op basis van het albumine of totaal bilirubine op uitgangsniveau) en neutropenie na een
aanpassing vanwege de blootstelling aan Abraxane.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten met een totaal bilirubine
> 5 x ULN of voor patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas (zie rubriek 4.2).
Ouderen
In de farmacokinetische populatieanalyse voor Abraxane werden patiënten opgenomen in de leeftijd
van 24 tot 85 jaar en werd aangetoond dat leeftijd geen significante invloed heeft op de maximale
eliminatiesnelheid en de systemische blootstelling (AUC en Cmax) van paclitaxel.
Farmacokinetische/farmacodynamische modellering met behulp van gegevens van 125 patiënten met
gevorderde vaste tumoren geeft aan dat patiënten van 65 jaar oud gevoeliger kunnen zijn voor de
ontwikkeling van neutropenie in de eerste behandelingscyclus, hoewel leeftijd geen invloed heeft op
de plasmablootstelling van paclitaxel.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van paclitaxel na 30 minuten intraveneuze toediening van dosisniveaus van
120 mg/m2 tot 270 mg/m2 werd vastgesteld bij 64 patiënten (2 tot 18 jaar oud) in fase 1 van een fase
1/2 onderzoek bij terugkerende of refractaire solide tumoren. Na verhoging van de dosis van 120 naar
270 mg/m2 varieerden de gemiddelde AUC(0-inf) en Cmax van paclitaxel respectievelijk van 8867 tot
14361 ng*u/ml en van 3488 tot 8078 ng/ml.
Dosisgenormaliseerde piekwaarden voor geneesmiddelblootstelling waren vergelijkbaar binnen het
onderzochte dosisbereik; echter, dosisgenormaliseerde totale geneesmiddelblootstellingswaarden
waren alleen vergelijkbaar binnen 120 mg/m2 tot 240 mg/m2, met lagere dosisgenormaliseerde AUC
op het 270 mg/m2 dosisniveau. Bij de MTD van 240 mg/m2 was de gemiddelde CL 19,1 l/u en de
gemiddelde terminale halfwaardetijd was 13,5 uur.
Bij kinderen en adolescenten is de blootstelling aan paclitaxel bij hogere dosering verhoogd, en de
wekelijkse geneesmiddelblootstelling was hoger dan bij volwassen patiënten.
Andere intrinsieke factoren
Farmacokinetische populatieanalyses voor Abraxane geven aan dat geslacht, ras (Aziatisch t.o.v.
blank) en het type vaste tumor geen klinisch belangrijk effect hebben op de systemische blootstelling
(AUC en Cmax) van paclitaxel. Bij patiënten die 50 kg wogen was de AUC van paclitaxel ongeveer
25% lager dan bij patiënten die 75 kg wogen. De klinische relevantie van deze bevinding is onzeker.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De carcinogeniciteit van paclitaxel is niet bestudeerd. Op basis van het farmacodynamische
werkingsmechanisme is paclitaxel echter volgens de gepubliceerde literatuur in klinische doses
potentieel carcinogeen en genotoxisch. In in vitro (chromosoomafwijkingen in humane lymfocyten) en
in vivo (micronucleustest bij muizen) testen blijkt paclitaxel clastogeen. Paclitaxel is in vivo
(micronucleustest bij muizen) genotoxisch gebleken, maar wekte geen mutageniciteit op in de
Ames-test of de hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase genmutatieanalyse op Chinese hamster
ovarium-cellen (CHO/HGPRT).
Paclitaxel in doseringen onder de humane therapeutische dosis, toegediend vóór en tijdens de paring
van mannelijke en vrouwelijke ratten, is in verband gebracht met lage vruchtbaarheid en
foetustoxiciteit bij ratten. Onderzoeken met Abraxane bij dieren hebben niet-omkeerbare, toxische
effecten op de mannelijke voortplantingsorganen aangetoond bij klinisch relevante
blootstellingniveaus.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Humaan albumine oplossing (bevat natriumcaprylaat en N-acetyl-L-tryptofaan).
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacons
3 jaar
Stabiliteit van dispersie in de injectieflacon na reconstitutie
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C-8°C in de
oorspronkelijke doos, beschermd tegen licht.
Stabiliteit van de dispersie na reconstitutie in de infuuszak
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C-8°C, gevolgd
door 4 uur bij 25°C, beschermd tegen licht.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product na reconstitutie en het vullen van de infuuszakken
echter meteen te worden gebruikt, tenzij de methode voor reconstitutie en het vullen van de
infuuszakken microbiële contaminatie uitsluit.
Indien het product niet meteen wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaarcondities bij gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De totale gecombineerde bewaartijd van gereconstitueerd geneesmiddel in de injectieflacon en in de
infuuszak, indien bewaard in de koelkast en beschermd tegen licht, bedraagt 24 uur. Hierna kan het in
de infuuszak gedurende 4 uur worden bewaard bij een temperatuur beneden 25°C.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Ongeopende injectieflacons
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Invriezen of bewaren in
de koelkast heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van het product. Voor dit geneesmiddel zijn er
geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Gereconstitueerde dispersie
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van 50 ml (type 1 glas) met een stop (butylrubber), met een oververzegeling
(aluminium), met 100 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.
Verpakkingsgrootte: één injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voorzorgsmaatregelen bij de bereiding en toediening
Paclitaxel is een cytotoxisch antikankergeneesmiddel waarmee, net als bij andere mogelijk toxische
stoffen, voorzichtig moet worden omgegaan. Het gebruik van handschoenen, een beschermbril en
beschermende kleding wordt aanbevolen. Indien de dispersie in aanraking komt met de huid, dient de
huid onmiddellijk en grondig met water en zeep te worden gewassen. Indien de dispersie in aanraking
komt met slijmvliezen, dienen de slijmvliezen met overvloedig water te worden gespoeld. Abraxane
mag alleen worden klaargemaakt en toegediend door personeel dat op de juiste wijze is opgeleid in de
hantering van cytotoxische middelen. Zwanger personeel mag Abraxane niet hanteren.
Met het oog op de mogelijkheid van extravasatie, is het raadzaam de infusieplaats zorgvuldig te
monitoren voor mogelijke infiltratie tijdens het toedienen van het geneesmiddel. Door de infusie van
Abraxane zoals aangegeven te beperken tot 30 minuten wordt de kans op infusie-gerelateerde reacties
verminderd.
Reconstitutie en toediening van het product
Abraxane wordt als steriel gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie vóór gebruik geleverd. Na
reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden
nanodeeltjes.
100 mg injectieflacon: injecteer met behulp van een steriele injectiespuit langzaam gedurende
minimaal 1 minuut 20 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie in een injectieflacon
Abraxane.
250 mg injectieflacon: injecteer met behulp van een steriele injectiespuit langzaam gedurende
minimaal 1 minuut 50 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie in een injectieflacon
Abraxane.
De oplossing dient te worden gericht op de binnenwand van de injectieflacon. De oplossing mag niet
rechtstreeks op het poeder worden gespoten, aangezien dit tot schuimvorming leidt.
Na deze toevoeging, dient de injectieflacon minimaal 5 minuten met rust gelaten te worden om ervoor
te zorgen dat de vaste stof goed bevochtigd wordt. De injectieflacon dient vervolgens gedurende ten
minste 2 minuten voorzichtig en langzaam omgezwenkt en/of omgekeerd te worden tot volledige
dispersie van alle aanwezige poeder optreedt. Schuimvorming moet worden vermeden. Indien
schuimvorming of klonteren optreedt, dient u de oplossing ten minste 15 minuten te laten staan totdat
het schuim verdwijnt.
De gereconstitueerde dispersie dient melkachtig en homogeen te zijn zonder zichtbare neerslag. Er kan
enige bezinking van de gereconstitueerde dispersie optreden. Indien neerslag of bezinking zichtbaar is,
dient de injectieflacon weer zachtjes te worden omgekeerd om vóór gebruik voor volledige redispersie
te zorgen.
De dispersie in de injectieflacon dient te worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes. De
gereconstitueerde dispersie mag niet worden toegediend als er deeltjes worden waargenomen in de
injectieflacon.
Het exacte doseringsvolume van 5 mg/ml dispersie vereist voor de patiënt dient te worden berekend en
de gepaste hoeveelheid gereconstitueerde Abraxane dient te worden geïnjecteerd in een lege, steriele
PVC- of niet-PVC-houdende infuuszak.
Het gebruik van een filter met een poriegrootte die kleiner is dan 15 µm kan tot verstopping van het
filter leiden.
Het gebruik van gespecialiseerde bis(2-ethylhexyl) ftalaat (DEHP)-vrije vloeistofzakken of
toedieningssets is niet nodig voor de bereiding of toediening van Abraxane-infusies.
Om toediening van de volledige dosis zeker te stellen, wordt aanbevolen de intraveneuze lijn na
toediening door te spoelen met een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/428/001
EU/1/07/428/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 januari 2008
Datum van laatste verlenging: 14 januari 2013
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abraxane 5 mg/ml poeder voor dispersie voor infusie.
paclitaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.
Na reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden
nanodeeltjes.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine oplossing (bevat natriumcaprylaat en N-acetyl-L-tryptofaan).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor dispersie voor infusie
1 injectieflacon
100 mg/20 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Abraxane dient niet te worden vervangen door of gebruikt ter vervanging van andere
paclitaxelformuleringen.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Ongeopende injectieflacons: de injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen
licht.
Gereconstitueerde dispersie: deze kan hetzij in de injectieflacon, hetzij in een infuuszak gedurende
maximaal 24 uur worden bewaard in de koelkast bij 2°C-8°C, beschermd tegen licht. De totale
gecombineerde bewaartijd van gereconstitueerd geneesmiddel in de injectieflacon en in de infuuszak,
indien bewaard in de koelkast en beschermd tegen licht, bedraagt 24 uur. Hierna kan het in de
infuuszak gedurende 4 uur worden bewaard bij een temperatuur beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/428/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abraxane 5 mg/ml poeder voor dispersie voor infusie.
paclitaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 100 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.
Na reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine oplossing (bevat natriumcaprylaat en N-acetyl-L-tryptofaan).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor dispersie voor infusie
1 injectieflacon
100 mg/20 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/428/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abraxane 5 mg/ml poeder voor dispersie voor infusie.
paclitaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 250 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.
Na reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden
nanodeeltjes.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine oplossing (bevat natriumcaprylaat en N-acetyl-L-tryptofaan).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor dispersie voor infusie
1 injectieflacon
250 mg/50 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Abraxane dient niet te worden vervangen door of gebruikt ter vervanging van andere
paclitaxelformuleringen.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Ongeopende injectieflacons: de injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen
licht.
Gereconstitueerde dispersie: deze kan hetzij in de injectieflacon, hetzij in een infuuszak gedurende
maximaal 24 uur worden bewaard in de koelkast bij 2°C-8°C, beschermd tegen licht. De totale
gecombineerde bewaartijd van gereconstitueerd geneesmiddel in de injectieflacon en in de infuuszak,
indien bewaard in de koelkast en beschermd tegen licht, bedraagt 24 uur. Hierna kan het in de
infuuszak gedurende 4 uur worden bewaard bij een temperatuur beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/428/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abraxane 5 mg/ml poeder voor dispersie voor infusie.
paclitaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 250 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.
Na reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: humaan albumine oplossing (bevat natriumcaprylaat en N-acetyl-L-tryptofaan).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor dispersie voor infusie
1 injectieflacon
250 mg/50 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/428/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Abraxane 5 mg/ml poeder voor dispersie voor infusie
paclitaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Abraxane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Abraxane en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Abraxane?
Abraxane bevat, als werkzame stof, paclitaxel gebonden aan het menselijke eiwit albumine in de vorm
van zeer kleine deeltjes die nanodeeltjes worden genoemd. Paclitaxel behoort tot een groep
geneesmiddelen die "taxanen" worden genoemd en die worden gebruikt bij kanker.
Paclitaxel is het deel van het geneesmiddel dat de kanker beïnvloedt, het werkt door de deling
van kankercellen te stoppen ­ dit betekent dat ze afsterven.
Albumine is het deel van het geneesmiddel dat paclitaxel helpt om op te lossen in het bloed en
om door de wanden van de bloedvaten in de tumor te komen. Dit betekent dat andere chemische
middelen die mogelijk levensbedreigende bijwerkingen kunnen veroorzaken, niet nodig zijn.
Zulke bijwerkingen komen veel minder vaak voor met Abraxane.
Waarvoor wordt Abraxane gebruikt?
Abraxane wordt gebruikt voor de behandeling van de volgende soorten kanker:
Borstkanker
Borstkanker die is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam (dit wordt 'gemetastaseerde'
borstkanker genoemd).
Abraxane wordt gebruikt bij uitgezaaide borstkanker wanneer ten minste één andere
behandeling is geprobeerd die niet heeft gewerkt en u niet in aanmerking komt voor
behandelingen met een groep geneesmiddelen die "antracyclinen" worden genoemd.
Mensen met gemetastaseerde borstkanker die Abraxane kregen nadat een andere behandeling
had gefaald, hadden meer kans dat hun tumor zou verkleinen en leefden langer dan mensen die
een andere behandeling kregen.
Pancreaskanker
Abraxane wordt samen gebruikt met een geneesmiddel dat gemcitabine wordt genoemd, als u
gemetastaseerde pancreaskanker heeft. Mensen met gemetastaseerde pancreaskanker
(pancreaskanker die naar andere delen van het lichaam is uitgezaaid) die in een klinisch
onderzoek Abraxane in combinatie met gemcitabine kregen, leefden langer dan mensen die
alleen gemcitabine kregen.
Abraxane wordt ook samen gebruikt met een geneesmiddel dat carboplatine wordt genoemd, als
u het meest voorkomende type van longkanker heeft, namelijk 'niet-kleincellige longkanker'.
Abraxane wordt gebruikt bij niet-kleincellige longkanker wanneer een operatie of bestraling niet
geschikt is om de ziekte te behandelen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U geeft borstvoeding.
U heeft een laag aantal witte bloedcellen (het aantal neutrofielen aan het begin van de
behandeling is minder dan 1500 cellen/mm³ - uw arts zal u hierover inlichten).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt:
als uw nieren niet goed werken;
als u ernstige leverproblemen heeft;
als u hartproblemen heeft.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige als een van de volgende symptomen bij u optreedt
tijdens uw behandeling met Abraxane. Uw arts wil de behandeling mogelijk stoppen of de dosis
verminderen:
als u abnormale blauwe plekken, bloedingen of infectieverschijnselen heeft, zoals keelpijn of
koorts;
als u gevoelloosheid, tintelingen, prikgevoelens, gevoeligheid voor aanraking of spierzwakte
heeft;
als u ademhalingsproblemen heeft, zoals kortademigheid of droge hoest.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Abraxane is alleen voor volwassenen en mag niet gebruikt worden door kinderen en jongeren tot 18
jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Abraxane nog andere geneesmiddelen of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel dat
dan uw arts. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft, inclusief
kruidenmiddelen. Dit is omdat Abraxane van invloed kan zijn op de manier waarop sommige andere
geneesmiddelen werken. Ook kunnen bepaalde andere geneesmiddelen de manier waarop Abraxane
werkt beïnvloeden.
Wees voorzichtig en neem contact op met uw arts wanneer u Abraxane tegelijk inneemt met een van
de volgende:
geneesmiddelen voor de behandeling van infecties (d.w.z. antibiotica zoals erytromycine,
rifampicine, enz.; vraag uw arts, verpleegkundige of apotheker als u niet weet of het
geneesmiddel dat u inneemt een antibioticum is) en inclusief geneesmiddelen voor de
behandeling van schimmelinfecties (bijv. ketoconazol)
geneesmiddelen die worden gebruikt als hulpmiddel bij het stabiliseren van uw stemming, soms
ook antidepressiva genoemd (bijv. fluoxetine)
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van aanvallen (epilepsie) (bijv.
carbamazepine, fenytoïne)
geneesmiddelen die worden gebruikt om u te helpen de bloedlipidenspiegels te verlagen (bijv.
gemfibrozil)
geneesmiddel dat wordt gebruikt voor brandend maagzuur of maagzweren (bijv. cimetidine)
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hiv en aids (bijv. ritonavir,
saquinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapine)
een geneesmiddel met de naam clopidogrel, dat wordt gebruikt om bloedstolsels te
voorkomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Paclitaxel kan ernstige geboorteafwijkingen veroorzaken en mag derhalve niet worden gebruikt als u
zwanger bent. Uw arts regelt een zwangerschapstest voordat u begint aan de behandeling met
Abraxane.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende 1 maand na een behandeling met Abraxane.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u Abraxane gebruikt omdat niet bekend is of de werkzame stof
paclitaxel in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Mannelijke patiënten wordt aangeraden effectieve anticonceptie te gebruiken en geen kind te
verwekken tijdens en gedurende zes maanden na de behandeling en dienen advies in te winnen over
het conserveren van sperma vóór de behandeling vanwege de mogelijkheid van onomkeerbare
onvruchtbaarheid ten gevolge van de behandeling met Abraxane.
Vraag uw arts om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige mensen kunnen moe of duizelig zijn na toediening van Abraxane. Als u dit overkomt, mag u
geen auto besturen of gereedschap of machines gebruiken.
Als u andere geneesmiddelen krijgt als onderdeel van uw behandeling, dient u uw arts om advies te
vragen over de rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Abraxane bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 100 mg, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Een arts of verpleegkundige dient Abraxane in een ader via een intraveneuze druppelaar toe. De dosis
die u krijgt is gebaseerd op uw lichaamsoppervlak en de resultaten van een bloedonderzoek. De
gebruikelijke dosering voor borstkanker is 260 mg/m2 lichaamsoppervlak gegeven gedurende
30 minuten. De gebruikelijke dosering voor gevorderde pancreaskanker is 125 mg/m²
lichaamsoppervlak gegeven gedurende 30 minuten. De gebruikelijke dosering voor niet-kleincellige
longkanker is 100 mg/m² lichaamsoppervlakte toegediend gedurende 30 minuten.
Hoe vaak krijgt u Abraxane?
Voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker wordt Abraxane gewoonlijk één keer in de drie
weken gegeven (op dag 1 van een cyclus van 21 dagen).
Voor de behandeling van gevorderde pancreaskanker wordt Abraxane gegeven op dag 1, 8 en 15 van
elke behandelingscyclus van 28 dagen waarbij gemcitabine onmiddellijk na Abraxane wordt gegeven.
Voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker wordt Abraxane één keer per week gegeven
(d.w.z. op dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 21 dagen), waarbij carboplatine één keer in de drie weken
wordt gegeven (d.w.z. alleen op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen), onmiddellijk nadat de dosis
Abraxane is gegeven.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
De
zeer vaak voorkomende bijwerkingen kunnen meer dan 1 op de 10 mensen treffen:
Haaruitval (de meeste gevallen van haaruitval vonden minder dan één maand na aanvang van de
behandeling met Abraxane plaats. Wanneer haaruitval optreedt, is dit bij de meeste patiënten
ernstig van aard (meer dan 50%))
Uitslag
Abnormale afname van het aantal soorten witte bloedcellen (neutrofielen, lymfocyten of
leukocyten) in het bloed
Rode bloedceldeficiëntie
Afname van het aantal plaatjes in het bloed
Effect op perifere zenuwen (pijn, verdoving, tintelingen of gevoelsverlies)
Pijn in een gewricht of gewrichten
Pijn in de spieren
Misselijkheid, diarree, obstipatie (verstopping), pijnlijke mond, verlies van eetlust
Braken
Zwakte en vermoeidheid, koorts
Uitdroging (dehydratie), smaakstoornis, gewichtsverlies
Laag kaliumgehalte in het bloed
Depressie, slaapproblemen
Hoofdpijn
Koude rillingen
Ademhalingsmoeilijkheden
Duizeligheid
Zwelling van slijmvliezen en zachte weefsels
Verhogingen in leverfunctietests
Pijn in de ledematen
Hoest
Buikpijn
Neusbloedingen
De
vaak voorkomende bijwerkingen kunnen maximaal 1 op de 10 mensen treffen:
Jeuk, droge huid, nagelaandoening
Infectie, koorts met afname van een soort witte bloedcel (neutrofielen) in het bloed, blozen,
spruw, ernstige infectie in uw bloed die veroorzaakt kan worden door een afname van het aantal
witte bloedcellen
Vermindering van het aantal bloedcellen
Pijn op de borst of keelpijn
Indigestie, abdominaal ongemak
Verstopte neus
Pijn in de rug, botpijn
Verminderde spiercoördinatie of problemen met lezen, afname of toename van tranen, uitval van
wimpers
Veranderingen in hartslag of -ritme, hartfalen
Lagere of hogere bloeddruk
Roodheid of zwelling op de plaats waar de naald in het lichaam is gestoken
Angst
Infectie in de longen
Infectie in de urinewegen
Verstopping in de darmen, ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de galwegen
Acuut nierfalen
Verhoogd bilirubine in het bloed
Ophoesten van bloed
Droge mond, moeite met slikken
Spierzwakte
Wazig zien
De
soms voorkomende bijwerkingen kunnen maximaal 1 op de 100 mensen treffen:
Gewichtstoename, verhoogde lactaatdehydrogenasespiegel in het bloed, verminderde nierfunctie,
verhoogde bloedsuiker, verhoogd fosfor in het bloed
Afgenomen of ontbrekende reflexen, onwillekeurige bewegingen, zenuwpijn, flauwvallen,
duizeligheid bij het opstaan, beven, verlamming van de aangezichtszenuw
Geïrriteerde ogen, pijnlijke ogen, rode ogen, jeukende ogen, dubbel zien, gezichtsverlies of
sterretjes zien, wazig zien als gevolg van zwelling van het netvlies (cystoïd macula-oedeem)
Oorpijn, oorsuizen
Hoesten met slijm, kortademigheid tijdens het wandelen of traplopen, loopneus, droge neus,
verminderde ademhalingsgeluiden, water in de long, stemverlies, bloedstolsel in de long, droge
keel
Winderigheid, maagkrampen, pijnlijk tandvlees, rectaal bloedverlies
Pijnlijk urineren, veelvuldig urineren, bloed in de urine, urine niet op kunnen houden
Pijn in de vingernagels, gevoelige vingernagels, verlies van vingernagels, galbulten, pijn aan de
huid, rode huid door zonlicht, verkleuring van de huid, toegenomen zweten, nachtzweten, witte
vlekken op de huid, zweren, gezwollen gezicht
Minder fosfor in het bloed, vochtretentie, laag albumine in het bloed, toegenomen dorst, minder
calcium in het bloed, minder suiker in het bloed, minder natrium in het bloed
Pijn en zwelling in de neus, huidinfecties, infectie door de katheter
Blauwe plekken
Pijn op de plaats van de tumor, afsterven van de tumor
Lagere bloeddruk bij het opstaan, koude handen en voeten
Problemen bij het lopen, zwelling
Allergische reactie
Verminderde leverfunctie, vergrote lever
Pijn in de borst
Rusteloosheid
Kleine bloedingen in uw huid als gevolg van bloedstolsels
Een aandoening met vernietiging van rode bloedcellen en acuut nierfalen
De
zelden voorkomende bijwerkingen kunnen maximaal 1 op de 1.000 mensen treffen:
Huidreactie op een ander middel of longontsteking na bestraling
Bloedstolsel
Zeer trage pols, hartaanval
Lekken van het geneesmiddel uit de ader
Een aandoening van het elektrische geleidingssysteem van het hart (atrioventriculair blok)
De
zeer zelden voorkomende bijwerkingen kunnen maximaal 1 op de 10.000 mensen treffen:
Ernstige ontsteking/eruptie van de huid en slijmvliezen (Stevens-Johnson-syndroom, toxische
epidermale necrolyse)
Niet bekend hoe vaak deze bijwerking voorkomt (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald):
Verharding/verdikking van de huid (sclerodermie)
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u is te vinden op de
doos en de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Ongeopende injectieflacons: bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen
licht.
Na de eerste reconstitutie dient de dispersie onmiddellijk te worden gebruikt. Als de dispersie niet
onmiddellijk gebruikt wordt, kan hij maximaal 24 uur in een koelkast (2°C-8°C) in de injectieflacon
worden bewaard, mits deze in de buitenverpakking bewaard wordt ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde dispersie in het intraveneuze druppelinfuus kan in de koelkast (2°C-8°C) en
beschermd tegen licht gedurende maximaal 24 uur bewaard worden.
De totale gecombineerde bewaartijd van gereconstitueerd geneesmiddel in de injectieflacon en in de
infuuszak, indien bewaard in de koelkast en beschermd tegen licht, bedraagt 24 uur. Hierna kan het in
de infuuszak gedurende 4 uur worden bewaard bij een temperatuur beneden 25°C.
Uw arts of apotheker is verantwoordelijk voor het correct verwijderen van ongebruikt Abraxane.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is paclitaxel.
Elke injectieflacon bevat 100 mg of 250 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden
nanodeeltjes.
Na reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel, geformuleerd als albumine-gebonden
nanodeeltjes.
De andere stof in dit middel is humaan albumine oplossing (dat natriumcaprylaat en N-acetyl-L-
tryptofaan bevat), zie rubriek 2 `Abraxane bevat natrium'.
Hoe ziet Abraxane eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Abraxane is een wit tot geel poeder voor dispersie voor infusie. Abraxane is verkrijgbaar in glazen
injectieflacons met 100 mg of 250 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Fabrikant
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen.
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik, hantering en verwijdering
Voorzorgsmaatregelen betreffende bereiden en toedienen
Paclitaxel is een cytotoxisch antikankergeneesmiddel waarmee, net als met andere mogelijk toxische
stoffen, voorzichtig moet worden omgegaan. Het gebruik van handschoenen, een beschermbril en
beschermende kleding wordt aanbevolen. Indien de dispersie in aanraking komt met de huid, dient de
huid onmiddellijk en grondig met water en zeep te worden gewassen. Indien Abraxane in aanraking
komt met slijmvliezen, dienen de slijmvliezen met overvloedig water te worden gespoeld. Abraxane
mag alleen worden klaargemaakt en toegediend door personeel dat op de juiste wijze is opgeleid in de
hantering van cytotoxische middelen. Zwanger personeel mag Abraxane niet hanteren.
Met het oog op de mogelijkheid van extravasatie, is het raadzaam de infusieplaats zorgvuldig te
monitoren voor mogelijke infiltratie tijdens het toedienen van het geneesmiddel. Door de infusie van
Abraxane zoals aangegeven te beperken tot 30 minuten wordt de kans op infusie-gerelateerde reacties
verminderd.
Reconstitutie en toediening van het product
Abraxane dient te worden toegediend onder toezicht van een bevoegd oncoloog op afdelingen die
gespecialiseerd zijn in de toediening van cytotoxische middelen.
Abraxane wordt geleverd als een steriel gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie vóór gebruik. Na
reconstitutie bevat elke ml dispersie 5 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden
nanodeeltjes. Gereconstitueerde Abraxane-dispersie moet intraveneus worden toegediend via een
infuusset met een 15 µm-filter.
Reconstitutie van 100 mg:
Injecteer met behulp van een steriele injectiespuit langzaam gedurende minimaal 1 minuut 20 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie in de injectieflacon met 100 mg Abraxane.
Reconstitutie van 250 mg:
Injecteer met behulp van een steriele injectiespuit langzaam gedurende minimaal 1 minuut 50 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor infusie in de injectieflacon met 250 mg Abraxane.
Na deze toevoeging, dient de injectieflacon minimaal 5 minuten met rust gelaten te worden om ervoor
te zorgen dat de vaste stof goed bevochtigd wordt. De injectieflacon dient vervolgens gedurende ten
minste 2 minuten voorzichtig en langzaam omgezwenkt en/of omgekeerd te worden tot volledige
redispersie van alle aanwezige poeder optreedt. Schuimvorming dient te worden vermeden. Indien
schuimvorming of klonteren optreedt, dient u de oplossing ten minste 15 minuten te laten staan totdat
het schuim verdwijnt.
De gereconstitueerde dispersie dient melkachtig en homogeen te zijn zonder zichtbare neerslag. Er kan
enige bezinking van de gereconstitueerde dispersie optreden. Indien neerslag of bezinking zichtbaar is,
dient de injectieflacon weer zachtjes te worden omgekeerd om vóór gebruik voor volledige redispersie
te zorgen.
De dispersie in de injectieflacon dient te worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van deeltjes. De
gereconstitueerde dispersie mag niet worden toegediend als er deeltjes worden waargenomen in de
injectieflacon.
Het exacte doseringsvolume van 5 mg/ml dispersie vereist voor de patiënt dient te worden berekend en
de gepaste hoeveelheid gereconstitueerde Abraxane dient te worden geïnjecteerd in een lege, steriele
PVC- of niet-PVC-houdende infuuszak.
Het gebruik van medische hulpmiddelen die siliconenolie als lubricans bevatten (d.w.z. spuiten en
infuuszakken) voor de reconstitutie en de toediening van Abraxane kan resulteren in de vorming van
eiwitachtige draden. Abraxane dient via een infuusset met een 15 µm-filter te worden toegediend om
toediening van deze draden te vermijden. Het gebruik van een 15 µm-filter zorgt voor verwijdering
van de draden zonder dat de fysische en chemische eigenschappen van het gereconstitueerde
geneesmiddel worden gewijzigd.
Het gebruik van een filter met een poriegrootte die kleiner is dan 15 µm kan tot verstopping van het
filter leiden.
Het gebruik van gespecialiseerde DEHP-vrije vloeistofzakken of toedieningssets is niet nodig voor de
bereiding of toediening van Abraxane-infusies.
Om toediening van de volledige dosis zeker te stellen, wordt aanbevolen de intraveneuze lijn na
toediening door te spoelen met een 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor injectie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Stabiliteit
Ongeopende injectieflacons Abraxane zijn stabiel tot de aangegeven datum op de verpakking, mits de
injectieflacon in de buitenverpakking wordt bewaard ter bescherming tegen licht. Invriezen of
bewaren in de koelkast heeft geen nadelige invloed op de stabiliteit van het product. Voor dit
geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Stabiliteit van dispersie in de injectieflacon na reconstitutie
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C-8°C in de
oorspronkelijke doos, beschermd tegen licht.
Stabiliteit van de dispersie na reconstitutie in de infuuszak
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C-8°C, gevolgd
door 4 uur bij 25°C, beschermd tegen licht.
Indien het product niet meteen wordt gebruikt, zijn de bewaartijd en bewaarcondities bij gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De totale gecombineerde bewaartijd van gereconstitueerd geneesmiddel in de injectieflacon en in de
infuuszak, indien bewaard in de koelkast en beschermd tegen licht, bedraagt 24 uur. Hierna kan het in
de infuuszak gedurende 4 uur worden bewaard bij een temperatuur beneden 25°C.