Advate 500 iu
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 50 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1.
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
2
Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE
factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De
vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1
– Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
bloeding in de
mondholte.
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
hematoom.
Levensbedreigende
bloedingen.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van
tandextracties.
Zware ingrepen
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
30 – 60
60 – 100
80 – 100
(pre- en postoperatief)
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
3
factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij
de niveaus van
in-vivorecovery
kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen
worden vastgesteld.
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
4
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
5
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10),
vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms
(PTP
’
s)
d
zeer vaak
(PUP
’
s)
d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
c
overgevoeligheid
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
6
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
b
VIII-stollingsactiviteit
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
b)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s =
niet eerder behandelde patiënten.
c)
d)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
7
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
5.1.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
8
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3
Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter
Zuigelingen
Kinderen
Oudere
Adolescenten Volwassenen
(gemiddelde ±
(n=5)
(n=30)
kinderen
(n=33)
(n=109)
standaarddeviati
(n=18)
e)
Totaal AUC
1362,1 ± 311, 1180,0 ± 432, 1506,6 ± 530, 1317,1 ± 438, 1538,5 ± 519,
(IE*·h/dl)
8
7
0
6
1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)
a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentrati
e na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
bij steady state
(dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t
½
)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
9
6.
6.1.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3.
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. Er
is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
-
-
ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
10
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
-
-
-
-
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
-
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
-
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
2.
3.
4.
5.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
6.
7.
8.
11
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
2.
3.
4.
5.
6.
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
12
1.
2.
3.
4.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/001
EU/1/03/271/011
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
13
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 100 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1.
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
14
Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE
factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De
vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1
– Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
bloeding in de
mondholte.
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
hematoom.
Levensbedreigende
bloedingen.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van
tandextracties.
Zware ingrepen
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
30 – 60
60 – 100
80 – 100
(pre- en postoperatief)
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
15
factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij
de niveaus van
in-vivorecovery
kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen
worden vastgesteld.
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
16
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
17
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10),
vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms
(PTP
’
s)
d
zeer vaak
(PUP
’
s)
d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
c
overgevoeligheid
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
18
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
b
VIII-stollingsactiviteit
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
b)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s =
niet eerder behandelde patiënten.
c)
d)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
19
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
5.1.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
20
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3
Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter
Zuigelingen
Kinderen
Oudere
Adolescenten Volwassenen
(gemiddelde ±
(n=5)
(n=30)
kinderen
(n=33)
(n=109)
standaarddeviati
(n=18)
e)
Totaal AUC
1362,1 ± 311, 1180,0 ± 432, 1506,6 ± 530, 1317,1 ± 438, 1538,5 ± 519,
(IE*·h/dl)
8
7
0
6
1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)
a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentrati
e na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
bij steady state
(dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t
½
)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
21
6.
6.1.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3.
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
-
-
ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
22
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
-
-
-
-
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
-
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
-
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
2.
3.
4.
5.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
6.
7.
8.
23
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
2.
3.
4.
5.
6.
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
24
1.
2.
3.
4.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/002
EU/1/03/271/012
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
25
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 200 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1.
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
26
Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE
factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De
vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1
– Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
bloeding in de
mondholte.
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
hematoom.
Levensbedreigende
bloedingen.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van
tandextracties.
Zware ingrepen
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
30 – 60
60 – 100
80 – 100
(pre- en postoperatief)
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
27
factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij
de niveaus van
in-vivorecovery
kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen
worden vastgesteld.
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
28
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
29
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10),
vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms
(PTP
’
s)
d
zeer vaak
(PUP
’
s)
d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
c
overgevoeligheid
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
30
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
b
VIII-stollingsactiviteit
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
b)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s =
niet eerder behandelde patiënten.
c)
d)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
31
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
5.1.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
32
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3
Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter
Zuigelingen
Kinderen
Oudere
Adolescenten Volwassenen
(gemiddelde ±
(n=5)
(n=30)
kinderen
(n=33)
(n=109)
standaarddeviati
(n=18)
e)
Totaal AUC
1362,1 ± 311, 1180,0 ± 432, 1506,6 ± 530, 1317,1 ± 438, 1538,5 ± 519,
(IE*·h/dl)
8
7
0
6
1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)
a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentrati
e na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
bij steady state
(dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t
½
)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
33
6.
6.1.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3.
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
-
-
ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
34
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
-
-
-
-
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
-
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
-
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
2.
3.
4.
5.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
6.
7.
8.
35
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
2.
3.
4.
5.
6.
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
36
1.
2.
3.
4.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/003
EU/1/03/271/013
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
37
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 300 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1.
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
38
Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE
factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De
vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1
– Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
bloeding in de
mondholte.
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
hematoom.
Levensbedreigende
bloedingen.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van
tandextracties.
Zware ingrepen
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
30 – 60
60 – 100
80 – 100
(pre- en postoperatief)
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
39
factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij
de niveaus van
in-vivorecovery
kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen
worden vastgesteld.
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
40
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
41
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10),
vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms
(PTP
’
s)
d
zeer vaak
(PUP
’
s)
d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
c
overgevoeligheid
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
42
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
b
VIII-stollingsactiviteit
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
b)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s =
niet eerder behandelde patiënten.
c)
d)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
43
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
5.1.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
44
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3
Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter
Zuigelingen
Kinderen
Oudere
Adolescenten Volwassenen
(gemiddelde ±
(n=5)
(n=30)
kinderen
(n=33)
(n=109)
standaarddeviati
(n=18)
e)
Totaal AUC
1362,1 ± 311, 1180,0 ± 432, 1506,6 ± 530, 1317,1 ± 438, 1538,5 ± 519,
(IE*·h/dl)
8
7
0
6
1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)
a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentrati
e na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
bij steady state
(dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t
½
)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
45
6.
6.1.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3.
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
-
-
ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
46
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
-
-
-
-
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
-
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
-
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
2.
3.
4.
5.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
6.
7.
8.
47
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
2.
3.
4.
5.
6.
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
48
1.
2.
3.
4.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/004
EU/1/03/271/014
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
49
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 2000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 400 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1.
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
50
Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE
factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De
vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1
– Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
bloeding in de
mondholte.
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
hematoom.
Levensbedreigende
bloedingen.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van
tandextracties.
Zware ingrepen
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
30 – 60
60 – 100
80 – 100
(pre- en postoperatief)
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
51
factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij
de niveaus van
in-vivorecovery
kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen
worden vastgesteld.
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
52
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
53
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10),
vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms
(PTP
’
s)
d
zeer vaak
(PUP
’
s)
d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
c
overgevoeligheid
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
54
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
b
VIII-stollingsactiviteit
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
b)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s =
niet eerder behandelde patiënten.
c)
d)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
55
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
5.1.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
56
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3
Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter
Zuigelingen
Kinderen
Oudere
Adolescenten Volwassenen
(gemiddelde ±
(n=5)
(n=30)
kinderen
(n=33)
(n=109)
standaarddeviati
(n=18)
e)
Totaal AUC
1362,1 ± 311, 1180,0 ± 432, 1506,6 ± 530, 1317,1 ± 438, 1538,5 ± 519,
(IE*·h/dl)
8
7
0
6
1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)
a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentrati
e na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
bij steady state
(dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t
½
)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
57
6.
6.1.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3.
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
-
-
ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
58
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
-
-
-
-
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
-
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
-
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
2.
3.
4.
5.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
6.
7.
8.
59
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
2.
3.
4.
5.
6.
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
60
1.
2.
3.
4.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/005
EU/1/03/271/015
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
61
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 3000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 600 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1.
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
62
Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE
factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De
vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1
– Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
bloeding in de
mondholte.
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
hematoom.
Levensbedreigende
bloedingen.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van
tandextracties.
Zware ingrepen
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
30 – 60
60 – 100
80 – 100
(pre- en postoperatief)
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
63
factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij
de niveaus van
in-vivorecovery
kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen
worden vastgesteld.
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
64
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
65
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10),
vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms
(PTP
’
s)
d
zeer vaak
(PUP
’
s)
d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
c
overgevoeligheid
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
66
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
b
VIII-stollingsactiviteit
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
b)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s =
niet eerder behandelde patiënten.
c)
d)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
67
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
5.1.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
68
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3
Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter
Zuigelingen
Kinderen
Oudere
Adolescenten Volwassenen
(gemiddelde ±
(n=5)
(n=30)
kinderen
(n=33)
(n=109)
standaarddeviati
(n=18)
e)
Totaal AUC
1362,1 ± 311, 1180,0 ± 432, 1506,6 ± 530, 1317,1 ± 438, 1538,5 ± 519,
(IE*·h/dl)
8
7
0
6
1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)
a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentrati
e na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
bij steady state
(dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t
½
)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
69
6.
6.1.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3.
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
-
-
ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
70
6.6.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
-
-
-
-
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
-
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
-
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
2.
3.
4.
5.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
6.
7.
8.
71
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
2.
3.
4.
5.
6.
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
72
1.
2.
3.
4.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/006
EU/1/03/271/016
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
73
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 125 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1.
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
74
Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE
factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De
vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1
– Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
bloeding in de
mondholte.
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
hematoom.
Levensbedreigende
bloedingen.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van
tandextracties.
Zware ingrepen
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
30 – 60
60 – 100
80 – 100
(pre- en postoperatief)
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
75
factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij
de niveaus van
in-vivorecovery
kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen
worden vastgesteld.
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd
water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de
injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE
gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
76
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Verkeerde toediening van ADVATE
Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan
verkeerde toediening (intra-arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de
injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
77
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10),
vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms
(PTP
’
s)
d
zeer vaak
(PUP
’
s)
d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
c
overgevoeligheid
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
78
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
b
VIII-stollingsactiviteit
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
b)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s =
niet eerder behandelde patiënten.
c)
d)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
79
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
5.1.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
80
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3
Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter (gemidde Zuigelingen
Kinderen
Oudere kinder Adolescente Volwassene
lde ±
(n=5)
(n=30)
en
n
n
standaarddeviatie)
(n=18)
(n=33)
(n=109)
Totaal AUC
1362,1 ± 31 1180,0 ± 43 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 43 1538,5 ± 51
(IE*·h/dl)
1,8
2,7
8,6
9,1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)
a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1
plasmaconcentratie
na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume bij
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
steady state (dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t
½
)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
81
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml
gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte
voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra-arteriële toediening en na
paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen
waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.
6.
6.1.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3.
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
82
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
-
-
ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
6.6.
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
-
-
-
-
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
-
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
-
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
2.
3.
4.
5.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
6.
7.
83
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. b
Fig. c
Fig. a
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
2.
3.
4.
5.
6.
84
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
2.
3.
4.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/007
EU/1/03/271/017
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
85
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 250 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1.
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
86
Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE
factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De
vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1
– Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
bloeding in de
mondholte.
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
hematoom.
Levensbedreigende
bloedingen.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van
tandextracties.
Zware ingrepen
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
30 – 60
60 – 100
80 – 100
(pre- en postoperatief)
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
87
factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij
de niveaus van
in-vivorecovery
kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen
worden vastgesteld.
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd
water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de
injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE
gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
88
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Verkeerde toediening van ADVATE
Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan
verkeerde toediening (intra-arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de
injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
89
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10),
vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms
(PTP
’
s)
d
zeer vaak
(PUP
’
s)
d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
c
overgevoeligheid
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
90
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
b
VIII-stollingsactiviteit
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
b)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s =
niet eerder behandelde patiënten.
c)
d)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
91
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
5.1.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
92
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3
Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter (gemidde Zuigelingen
Kinderen
Oudere kinder Adolescente Volwassene
lde ±
(n=5)
(n=30)
en
n
n
standaarddeviatie)
(n=18)
(n=33)
(n=109)
Totaal AUC
1362,1 ± 31 1180,0 ± 43 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 43 1538,5 ± 51
(IE*·h/dl)
1,8
2,7
8,6
9,1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)
a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1
plasmaconcentratie
na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume bij
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
steady state (dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t
½
)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
93
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml
gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte
voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra-arteriële toediening en na
paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen
waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.
6.
6.1.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3.
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
94
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
-
-
ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
6.6.
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
-
-
-
-
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
-
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
-
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
2.
3.
4.
5.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
6.
7.
95
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. b
Fig. c
Fig. a
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
2.
3.
4.
5.
6.
96
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
2.
3.
4.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/008
EU/1/03/271/018
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
97
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1.
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
98
Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE
factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De
vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1
– Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
bloeding in de
mondholte.
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
hematoom.
Levensbedreigende
bloedingen.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van
tandextracties.
Zware ingrepen
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
30 – 60
60 – 100
80 – 100
(pre- en postoperatief)
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
99
factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij
de niveaus van
in-vivorecovery
kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen
worden vastgesteld.
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd
water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de
injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE
gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
100
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Verkeerde toediening van ADVATE
Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan
verkeerde toediening (intra-arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de
injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
101
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10),
vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms
(PTP
’
s)
d
zeer vaak
(PUP
’
s)
d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
c
overgevoeligheid
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
102
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
b
VIII-stollingsactiviteit
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
b)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s =
niet eerder behandelde patiënten.
c)
d)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
103
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
5.1.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
104
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3
Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter (gemidde Zuigelingen
Kinderen
Oudere kinder Adolescente Volwassene
lde ±
(n=5)
(n=30)
en
n
n
standaarddeviatie)
(n=18)
(n=33)
(n=109)
Totaal AUC
1362,1 ± 31 1180,0 ± 43 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 43 1538,5 ± 51
(IE*·h/dl)
1,8
2,7
8,6
9,1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)
a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1
plasmaconcentratie
na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume bij
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
steady state (dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t
½
)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
105
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml
gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte
voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra-arteriële toediening en na
paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen
waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.
6.
6.1.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3.
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
106
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
-
-
ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
6.6.
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
-
-
-
-
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
-
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
-
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
2.
3.
4.
5.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
6.
7.
107
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. b
Fig. c
Fig. a
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
2.
3.
4.
5.
6.
108
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
2.
3.
4.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/009
EU/1/03/271/019
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
109
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 750 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1.
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2.
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
110
Behandeling op aanvraag
De berekening van de vereiste dosis factor VIII is gebaseerd op de empirische bevinding dat 1 IE
factor VIII per kg lichaamsgewicht de factor VIII-activiteit in plasma doet stijgen met 2 IE/dl. De
vereiste dosis wordt met de volgende formule bepaald:
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1
– Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
bloeding in de
mondholte.
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of
hematoom.
Levensbedreigende
bloedingen.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van
tandextracties.
Zware ingrepen
30 – 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
20 – 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
30 – 60
60 – 100
80 – 100
(pre- en postoperatief)
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
111
factor VIII-activiteit in plasma. De respons op factor VIII kan variëren van patiënt tot patiënt, waarbij
de niveaus van
in-vivorecovery
kunnen verschillen en ook verschillende halfwaardetijden kunnen
worden vastgesteld.
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd
water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de
injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE
gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
112
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Verkeerde toediening van ADVATE
Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan
verkeerde toediening (intra-arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de
injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
113
4.7.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8.
Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR’s) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10),
vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms
(PTP
’
s)
d
zeer vaak
(PUP
’
s)
d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
c
overgevoeligheid
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
114
Tabel 2
– Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentie
a
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
b
VIII-stollingsactiviteit
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
b)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 – 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP’s = eerder behandelde patiënten, PUP’s =
niet eerder behandelde patiënten.
c)
d)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR’s specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
115
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP’s) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR’s
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9.
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
5.1.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma’s. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP’s gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
116
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels ≥ 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2.
Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang ≤ 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3
Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter (gemidde Zuigelingen
Kinderen
Oudere kinder Adolescente Volwassene
lde ±
(n=5)
(n=30)
en
n
n
standaarddeviatie)
(n=18)
(n=33)
(n=109)
Totaal AUC
1362,1 ± 31 1180,0 ± 43 1506,6 ± 530,0 1317,1 ± 43 1538,5 ± 51
(IE*·h/dl)
1,8
2,7
8,6
9,1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)
a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2 90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1
plasmaconcentratie
na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume bij
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
steady state (dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t
½
)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
117
5.3.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml
gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte
voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra-arteriële toediening en na
paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen
waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.
6.
6.1.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2.
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3.
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
118
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5.
Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
-
-
ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
6.6.
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
-
-
-
-
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
-
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
-
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
2.
3.
4.
5.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
6.
7.
119
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. b
Fig. c
Fig. a
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
2.
3.
4.
5.
6.
120
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
2.
3.
4.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit.
Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/010
EU/1/03/271/020
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
121
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
122
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Baxalta Manufacturing Sàrl
Route de Pierre-à-Bot 111
CH-2000 Neuchâtel
Zwitserland
Takeda Manufacturing Singapore Pte. Ltd.
2A Woodlands Industrial Park D Street 2
Singapore 737779
Singapore
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 Lessines
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2.).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder
punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-updates.
123
Een RMP-update wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de
RMP-update samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
124
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
125
A. ETIKETTERING
126
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa, ongeveer 50 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 250 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
127
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/001
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 250
128
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
129
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 250 IE, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
250 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
130
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
5 ml
6.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
131
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa, ongeveer 50 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 250 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
132
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/011
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 250
133
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
134
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 5 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
135
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
OVERIGE
136
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 250
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
137
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
138
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa, ongeveer 100 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 500 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
139
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/002
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 500
140
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
141
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 500 IE, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
500 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
142
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot:
BATCHNUMMER
5.
5 ml
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
143
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa, ongeveer 100 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 500 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties en hulpmiddel voor injecties 1 BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
144
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/012
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 500
145
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
146
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 5 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
147
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
OVERIGE
148
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 500
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
149
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot:
BATCHNUMMER
5.
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
150
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa, ongeveer 200 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
151
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/003
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1000
152
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
153
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1000 IE, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
1000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
154
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
5 ml
6.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
155
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa, ongeveer 200 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1000 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water
voor injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
156
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/013
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1000
157
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
158
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 5 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
159
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
OVERIGE
160
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1000
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
161
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
162
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1500 IE octocog alfa, ongeveer 300 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1500 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
163
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/004
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1500
164
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
165
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1500 IE, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
1500 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
166
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot:
BATCHNUMMER
5.
5 ml
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
167
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1500 IE octocog alfa, ongeveer 300 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1500 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water
voor injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
168
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/014
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1500
169
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
170
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 5 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
171
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
OVERIGE
172
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1500
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
173
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot:
BATCHNUMMER
5.
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
174
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 2000 IE octocog alfa, ongeveer 400 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 2000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
175
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/005
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 2000
176
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
177
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 2000 IE, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
2000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
178
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
5 ml
6.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
179
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 2000 IE octocog alfa, ongeveer 400 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 2000 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water
voor injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
180
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/015
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 2000
181
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
182
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 5 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
183
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
OVERIGE
184
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 2000
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
185
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
6.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
186
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 3000 IE octocog alfa, ongeveer 600 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 3000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
187
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/006
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 3000
188
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
189
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 3000 IE, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
3000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
190
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot:
BATCHNUMMER
5.
5 ml
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
191
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 3000 IE octocog alfa, ongeveer 600 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 3000 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water
voor injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
192
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/016
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 3000
193
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
194
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 5 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
195
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
OVERIGE
196
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 3000
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
197
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot:
BATCHNUMMER
5.
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
198
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa, ongeveer 125 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 250 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
199
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/007
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 250
200
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
201
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 250 ie, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
250 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
202
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
2 ml
6.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
203
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa, ongeveer 125 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 250 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water voor
injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
204
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/017
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 250
205
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
206
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 2 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
207
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
OVERIGE
208
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 250
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
209
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
210
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa, ongeveer 250 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 500 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
211
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/008
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 500
212
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
213
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 500 ie, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
500 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
214
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
2 ml
6.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
215
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa, ongeveer 250 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 500 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water voor
injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
216
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/018
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 500
217
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
218
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 2 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
219
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
OVERIGE
220
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 500
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
221
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
222
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa, ongeveer 500 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
223
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/009
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1000
224
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
225
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1000 ie, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
1000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
226
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
2 ml
6.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
227
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa, ongeveer 500 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1000 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water
voor injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
228
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/019
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1000
229
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
230
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 2 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
231
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
OVERIGE
232
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1000
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
233
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
234
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1500 IE octocog alfa, ongeveer 750 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1500 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
235
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/010
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1500
236
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
237
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1500 ie, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
1500 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
238
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
2 ml
6.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
239
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1500 IE octocog alfa, ongeveer 750 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 – 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1500 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water
voor injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
240
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/020
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1500
241
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
242
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 2 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
243
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
EXP:
4.
Lot:
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
OVERIGE
244
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1500
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
245
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
246
B. BIJSLUITER
247
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
ADVATE 250 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien hebt u hem later weer nodig.
Hebt u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van bijwerkingen? Neem dan contact op met uw arts.Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Zie rubriek 4.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u ADVATE?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u ADVATE?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die
geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek. Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om
klonters te vormen en bloedingen te stoppen. Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten
met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten in alle
leeftijdsgroepen met hemofilie A (een aangeboren bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan
factor VIII).
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het
hele fabricageproces.
2.
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent allergisch voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
248
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt. Vertel uw arts als u reeds behandeld bent
met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan
bestaan dat dit opnieuw gebeurt. Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de
werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A. Als uw
bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge
allergische reactie) heeft op ADVATE. U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische
reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van
lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst,
algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid. Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege
waarschuwing van een anafylactische shock. Tot de verschijnselen van een anafylactische shock
kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw
arts. Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen
onmiddellijk een spoedbehandeling.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen
De vorming van remmers (antistoffen) is een bekende complicatie die kan optreden bij behandeling
met alle geneesmiddelen met factor VIII. Deze remmers verhinderen – vooral in grote aantallen – dat
de behandeling goed werkt. U of uw kind zal dan ook zorgvuldig worden gecontroleerd op de vorming
van deze remmers. Als uw bloeding of de bloeding van uw kind niet onder controle gehouden wordt
met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De vermelde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen gelden voor zowel volwassenen als kinderen
(vanaf 0 tot 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast ADVATE nog andere geneesmiddelen, of hebt u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
ADVATE bevat natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 0,5% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u ADVATE?
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw
toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of
249
behandeling van bloedingen. De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE
werkt voor u. Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
PREVENTIE VAN BLOEDINGEN
De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om
de 2 tot 3 dagen toegediend wordt. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter
regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
BEHANDELING VAN BLOEDINGEN
De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor
VIII-activiteit die bereikt dienen te worden. De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn
afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale
waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus
van factor VIII-activiteit. Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit
belangrijk.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor de behandeling van bloeding verschilt de dosis voor kinderen niet van de dosis voor volwassen
patiënten. Voor de preventie van bloeding bij kinderen jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen. De toediening van
ADVATE bij kinderen (intraveneus) wijkt niet af van de toediening bij volwassenen. Een instrument
voor veneuze toegang (CVAD) is wellicht nodig in geval van frequente infusies van factor
VIII-producten.
Hoe wordt ADVATE toegediend
ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen
nadat een passende training gegeven is. Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het
einde van deze bijsluiter.
Hebt u te veel van dit middel gebruikt?
Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE. Raadpleeg bij twijfel uw
arts. Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Ga verder met de volgende injectie
zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hebt u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
250
In geval van
hevige, plotselinge allergische reacties
(anafylactisch)
moet
de injectie
onmiddellijk
worden stopgezet. Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als er bij u een van de volgende
vroege verschijnselen van allergische reacties optreedt:
-
huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam;
-
opzwellen van lippen en tong;
-
ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst;
-
algemeen gevoel van onbehagen;
-
duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk
een spoedbehandeling.
Bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen met factor VIII, vormen zich zeer
vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen) remmende antistoffen (zie rubriek 2), maar bij patiënten die
eerder zijn behandeld met factor VIII (meer dan 150 behandelingsdagen), komt dit slechts soms voor
(bij minder dan 1 op de 100 personen). Indien het gebeurt, is het mogelijk dat uw geneesmiddelen of
de geneesmiddelen van uw kind niet meer goed werken en dat u of uw kind aanhoudende bloedingen
hebben. Als dit het geval is, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Bijwerkingen die zeer vaak optreden
(bij meer dan 1 op de 10 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen
met factor VIII).
Bijwerkingen die vaak optreden
(bij 1 op de 10 personen)
hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden
(bij 1 op de 100 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij patiënten die eerder zijn behandeld met factor VIII (meer
dan 150 behandelingsdagen)), duizeligheid, griep, flauwvallen, abnormale hartslag, rode jeukende
bultjes op de huid, borstongemak, blauwe plek op de injectieplaats, injectieplaatsreactie, jeuk,
verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude
rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit
worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen,
verminderd aantal rode bloedcellen, toename van een soort witte bloedcellen (monocyten), en pijn in
de bovenbuik of onderborst.
Als gevolg van chirurgische ingrepen
infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en
gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor
VIII-activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Als gevolg van instrumenten voor veneuze toegang (CVAD)
infectie als gevolg van de katheter, systemische infectie en lokale bloedklonten bij de katheterlocatie.
Bijwerkingen met onbekende frequentie
(frequentie kan niet worden bepaald met de beschikbare
gegevens)
mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (overgevoeligheid),
algemene aandoeningen (moeheid, gebrek aan energie).
Extra bijwerkingen die bij kinderen kunnen voorkomen
Behalve de vorming van remmers bij niet eerder behandelde pediatrische patiënten, en
kathetergerelateerde complicaties, zijn in het klinisch onderzoek geen leeftijdgebonden verschillen in
bijwerkingen waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
251
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u ADVATE?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van
maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). In dit geval is de
uiterste houdbaarheidsdatum het eind van de periode van 6 maanden of de uiterste
houdbaarheidsdatum vermeld op de injectieflacon, welke van de twee het eerst verstreken is. Noteer
het eind van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur op de buitenverpakking van het
product. Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden
bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte oplossing dient op de
aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek). Elke injectieflacon met poeder bevat
nominaal 250, 500, 1000, 1500, 2000 of 3000 IE octocog alfa.
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose,
calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Manufacturing Austria AG,
Industriestrasse 67,
A-1221 Wenen,
252
Oostenrijk
Tel: +800 66838470
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Fabrikanten
Baxalta Belgium Manufacturing SA,
Boulevard René Branquart 80,
B-7860 Lessines,
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 36
medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: + 420 234 722 722
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 10
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 3325
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
medinfoEMEA@takeda.com
Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ
Tηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
España
Takeda Farmacéutica España S.A
Tel: +34 917 90 42 22
medinfoEMEA@takeda.com
France
Takeda France SAS
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
Malta
Drugsales Ltd
Tel: +356 21419070
safety@drugsalesltd.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf:
+47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457
253
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 96
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 970
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Τηλ.: +357 22866000
admin@protoncy.com
Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel:
0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructies voor bereiding en toediening
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn. ADVATE
mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt.
INSTRUCTIES VOOR RECONSTITUTIE
Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
254
.
1.
2.
3.
4.
5.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken
om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. b
Fig. c
6.
7.
8.
Fig. a
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking
De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of
verpleegkundige gekregen te hebben.
De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een
mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde
deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
2.
3.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
Geen lucht opzuigen in de spuit.
Sluit de
spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen (Fig. E).
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
255
4.
5.
Fig. d
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die
de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4, “Mogelijke bijwerkingen”).
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. e
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Behandeling op aanvraag
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen
en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard
van de chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende gewrichtsbloeding,
spierbloeding of bloeding in de
mondholte.
Vereist niveau van factor
VIII-activiteit (% of IE/dl)
20 – 40
Frequentie van doses (uur)/
Therapieduur (dagen)
Herhaal de injecties om
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende ten minste 1 dag, tot de
bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende 3 tot 4 dagen of langer,
tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om
de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
toestand niet langer
levensbedreigend is.
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
256
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Levensbedreigende bloedingen.
60 – 100
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 – 60
Ernst van de bloeding/Aard
van de chirurgische ingreep
Met inbegrip van tandextracties.
Vereist niveau van factor
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur)/
Therapieduur (dagen)
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de
wond.
Herhaal de injecties om
de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
wond voldoende genezen is. Ga
vervolgens verder met de therapie
gedurende ten minste 7 bijkomende
dagen om de factor VIII-activiteit
tussen 30% en 60% (IE/dl) te
houden.
Zware ingrepen
80 – 100
(pre- en postoperatief)
257
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien hebt u hem later weer nodig.
Hebt u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van bijwerkingen? Neem dan contact op met uw arts.Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Zie rubriek 4.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u ADVATE?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u ADVATE?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die
geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek. Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om
klonters te vormen en bloedingen te stoppen. Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten
met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten in alle
leeftijdsgroepen met hemofilie A (een aangeboren bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan
factor VIII).
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het
hele fabricageproces.
2.
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent allergisch voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
258
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt. Vertel uw arts als u reeds behandeld bent
met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan
bestaan dat dit opnieuw gebeurt. Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de
werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A. Als uw
bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge
allergische reactie) heeft op ADVATE. U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische
reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van
lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst,
algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid. Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege
waarschuwing van een anafylactische shock. Tot de verschijnselen van een anafylactische shock
kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw
arts. Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen
onmiddellijk een spoedbehandeling.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen
De vorming van remmers (antistoffen) is een bekende complicatie die kan optreden bij behandeling
met alle geneesmiddelen met factor VIII. Deze remmers verhinderen – vooral in grote aantallen – dat
de behandeling goed werkt. U of uw kind zal dan ook zorgvuldig worden gecontroleerd op de vorming
van deze remmers. Als uw bloeding of de bloeding van uw kind niet onder controle gehouden wordt
met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De vermelde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen gelden voor zowel volwassenen als kinderen
(vanaf 0 tot 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast ADVATE nog andere geneesmiddelen, of hebt u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
ADVATE bevat natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 0,5% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u ADVATE?
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw
toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of
259
behandeling van bloedingen. De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE
werkt voor u. Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
PREVENTIE VAN BLOEDINGEN
De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om
de 2 tot 3 dagen toegediend wordt. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter
regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
BEHANDELING VAN BLOEDINGEN
De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor
VIII-activiteit die bereikt dienen te worden. De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn
afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale
waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus
van factor VIII-activiteit. Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit
belangrijk.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor de behandeling van bloeding verschilt de dosis voor kinderen niet van de dosis voor volwassen
patiënten. Voor de preventie van bloeding bij kinderen jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen. De toediening van
ADVATE bij kinderen (intraveneus) wijkt niet af van de toediening bij volwassenen. Een instrument
voor veneuze toegang (CVAD) is wellicht nodig in geval van frequente infusies van factor
VIII-producten.
Hoe wordt ADVATE toegediend
ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen
nadat een passende training gegeven is. Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het
einde van deze bijsluiter.
Hebt u te veel van dit middel gebruikt?
Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE. Raadpleeg bij twijfel uw
arts. Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Ga verder met de volgende injectie
zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hebt u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
260
In geval van
hevige, plotselinge allergische reacties
(anafylactisch)
moet
de injectie
onmiddellijk
worden stopgezet. Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als er bij u een van de volgende
vroege verschijnselen van allergische reacties optreedt:
-
huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam;
-
opzwellen van lippen en tong;
-
ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst;
-
algemeen gevoel van onbehagen;
-
duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk
een spoedbehandeling.
Bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen met factor VIII, vormen zich zeer
vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen) remmende antistoffen (zie rubriek 2), maar bij patiënten die
eerder zijn behandeld met factor VIII (meer dan 150 behandelingsdagen), komt dit slechts soms voor
(bij minder dan 1 op de 100 personen). Indien het gebeurt, is het mogelijk dat uw geneesmiddelen of
de geneesmiddelen van uw kind niet meer goed werken en dat u of uw kind aanhoudende bloedingen
hebben. Als dit het geval is, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Bijwerkingen die zeer vaak optreden
(bij meer dan 1 op de 10 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen
met factor VIII).
Bijwerkingen die vaak optreden
(bij 1 op de 10 personen)
hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden
(bij 1 op de 100 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij patiënten die eerder zijn behandeld met factor VIII (meer
dan 150 behandelingsdagen)), duizeligheid, griep, flauwvallen, abnormale hartslag, rode jeukende
bultjes op de huid, borstongemak, blauwe plek op de injectieplaats, injectieplaatsreactie, jeuk,
verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude
rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit
worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen,
verminderd aantal rode bloedcellen, toename van een soort witte bloedcellen (monocyten), en pijn in
de bovenbuik of onderborst.
Als gevolg van chirurgische ingrepen
infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en
gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor
VIII-activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Als gevolg van instrumenten voor veneuze toegang (CVAD)
infectie als gevolg van de katheter, systemische infectie en lokale bloedklonten bij de katheterlocatie.
Bijwerkingen met onbekende frequentie
(frequentie kan niet worden bepaald met de beschikbare
gegevens)
mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (overgevoeligheid),
algemene aandoeningen (moeheid, gebrek aan energie).
Extra bijwerkingen die bij kinderen kunnen voorkomen
Behalve de vorming van remmers bij niet eerder behandelde pediatrische patiënten, en
kathetergerelateerde complicaties, zijn in het klinisch onderzoek geen leeftijdgebonden verschillen in
bijwerkingen waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
261
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u ADVATE?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de blisterverpakking met het product gedurende één periode van
maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). In dit geval is de
uiterste houdbaarheidsdatum het eind van de periode van 6 maanden of de uiterste
houdbaarheidsdatum vermeld op de blisterverpakking, welke van de twee het eerst verstreken is.
Noteer het eind van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur op de buitenverpakking
van het product. Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast
worden bewaard.
De blisterverpakking met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte oplossing dient op de
aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek). Elke injectieflacon met poeder bevat
nomiaal 250, 500, 1000, 1500, 2000 of 3000 IE octocog alfa.
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose,
calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Manufacturing Austria AG,
Industriestrasse 67,
A-1221 Wenen,
Oostenrijk
262
Tel: +800 66838470
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Fabrikanten
Baxalta Belgium Manufacturing SA,
Boulevard René Branquart 80,
B-7860 Lessines,
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 36
medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: + 420 234 722 722
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 10
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 3325
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
medinfoEMEA@takeda.com
Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ
Tηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
España
Takeda Farmacéutica España S.A
Tel: +34 917 90 42 22
medinfoEMEA@takeda.com
France
Takeda France SAS
Tel. + 33 1 40 67 33 00
medinfoEMEA@takeda.com
Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
Malta
Drugsales Ltd
Tel: +356 21419070
safety@drugsalesltd.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf:
+47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
263
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 96
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 970
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Τηλ.: +357 22866000
admin@protoncy.com
Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel:
0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructies voor bereiding en toediening
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt.
INSTRUCTIES VOOR RECONSTITUTIE
Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking.
Niet gebruiken als de dop op de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
264
2.
3.
4.
5.
6.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE
Voor de toediening is een aseptische techniek vereist.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking
De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of
verpleegkundige gekregen te hebben.
De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een
mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde
deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
2.
3.
4.
5.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de spuit.
Sluit de
spuit aan op de BAXJECT III.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
Koppel de spuit los van de BAXJECT III.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die
de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4, “Mogelijke bijwerkingen”).
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
265
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Behandeling op aanvraag
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen
en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard
van de chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende gewrichtsbloeding,
spierbloeding of bloeding in de
mondholte.
Vereist niveau van factor
VIII-activiteit (% of IE/dl)
20 – 40
Frequentie van doses (uur)/
Therapieduur (dagen)
Herhaal de injecties om
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende ten minste 1 dag, tot de
bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende 3 tot 4 dagen of langer,
tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om
de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
toestand niet langer
levensbedreigend is.
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de
wond.
Herhaal de injecties om
de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
wond voldoende genezen is. Ga
vervolgens verder met de therapie
gedurende ten minste 7 bijkomende
dagen om de factor VIII-activiteit
tussen 30% en 60% (IE/dl) te
houden.
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Levensbedreigende bloedingen.
60 – 100
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Zware ingrepen
80 – 100
(pre- en postoperatief)
266
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
ADVATE 250 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien hebt u hem later weer nodig.
Hebt u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van bijwerkingen? Neem dan contact op met uw arts.Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Zie rubriek 4.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u ADVATE?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u ADVATE?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die
geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek. Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om
klonters te vormen en bloedingen te stoppen. Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten
met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten in alle
leeftijdsgroepen met hemofilie A (een aangeboren bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan
factor VIII).
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het
hele fabricageproces.
2.
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent allergisch voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt. Vertel uw arts als u reeds behandeld bent
met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan
bestaan dat dit opnieuw gebeurt. Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de
267
werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A. Als uw
bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge
allergische reactie) heeft op ADVATE. U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische
reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van
lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst,
algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid. Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege
waarschuwing van een anafylactische shock. Tot de verschijnselen van een anafylactische shock
kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw
arts. Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen
onmiddellijk een spoedbehandeling.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen
De vorming van remmers (antistoffen) is een bekende complicatie die kan optreden bij behandeling
met alle geneesmiddelen met factor VIII. Deze remmers verhinderen – vooral in grote aantallen – dat
de behandeling goed werkt. U of uw kind zal dan ook zorgvuldig worden gecontroleerd op de vorming
van deze remmers. Als uw bloeding of de bloeding van uw kind niet onder controle gehouden wordt
met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De vermelde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen gelden voor zowel volwassenen als kinderen
(vanaf 0 tot 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast ADVATE nog andere geneesmiddelen, of hebt u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
ADVATE bevat natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 0,5% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
Verkeerde toediening van ADVATE
Verkeerde toediening (injectie in de slagader of buiten de ader) moet worden vermeden omdat zich
lichte, kortdurende reacties op de injectieplaats kunnen voordoen, zoals blauwe plekken en roodheid.
3.
Hoe gebruikt u ADVATE?
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw
toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of
268
behandeling van bloedingen. De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE
werkt voor u. Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
PREVENTIE VAN BLOEDINGEN
De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om
de 2 tot 3 dagen toegediend wordt. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter
regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
BEHANDELING VAN BLOEDINGEN
De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor
VIII-activiteit die bereikt dienen te worden. De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn
afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale
waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus
van factor VIII-activiteit. Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit
belangrijk.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor de behandeling van bloeding verschilt de dosis voor kinderen niet van de dosis voor volwassen
patiënten. Voor de preventie van bloeding bij kinderen jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen. De toediening van
ADVATE bij kinderen (intraveneus) wijkt niet af van de toediening bij volwassenen. Een instrument
voor veneuze toegang (CVAD) is wellicht nodig in geval van frequente infusies van factor
VIII-producten.
Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml oplosmiddel, is er
in geval van overgevoeligheidsreacties tijdens de injectie minder tijd om te reageren. Voorzichtigheid
is dan ook geboden bij injectie van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml oplosmiddel, vooral bij
kinderen.
Hoe wordt ADVATE toegediend
ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen
nadat een passende training gegeven is. Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het
einde van deze bijsluiter.
Hebt u te veel van dit middel gebruikt?
Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE. Raadpleeg bij twijfel uw
arts. Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Ga verder met de volgende injectie
zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hebt u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
269
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In geval van
hevige, plotselinge allergische reacties
(anafylactisch)
moet
de injectie
onmiddellijk
worden stopgezet. Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als er bij u een van de volgende
vroege verschijnselen van allergische reacties optreedt:
-
huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam;
-
opzwellen van lippen en tong;
-
ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst;
-
algemeen gevoel van onbehagen;
-
duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk
een spoedbehandeling.
Bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen met factor VIII, vormen zich zeer
vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen) remmende antistoffen (zie rubriek 2), maar bij patiënten die
eerder zijn behandeld met factor VIII (meer dan 150 behandelingsdagen), komt dit slechts soms voor
(bij minder dan 1 op de 100 personen). Indien het gebeurt, is het mogelijk dat uw geneesmiddelen of
de geneesmiddelen van uw kind niet meer goed werken en dat u of uw kind aanhoudende bloedingen
hebben. Als dit het geval is, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Bijwerkingen die zeer vaak optreden
(bij meer dan 1 op de 10 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen
met factor VIII).
Bijwerkingen die vaak optreden
(bij 1 op de 10 personen)
hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden
(bij 1 op de 100 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij patiënten die eerder zijn behandeld met factor VIII (meer
dan 150 behandelingsdagen)), duizeligheid, griep, flauwvallen, abnormale hartslag, rode jeukende
bultjes op de huid, borstongemak, blauwe plek op de injectieplaats, injectieplaatsreactie, jeuk,
verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude
rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit
worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen,
verminderd aantal rode bloedcellen, toename van een soort witte bloedcellen (monocyten), en pijn in
de bovenbuik of onderborst.
Als gevolg van chirurgische ingrepen
infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en
gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor
VIII-activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Als gevolg van instrumenten voor veneuze toegang (CVAD)
infectie als gevolg van de katheter, systemische infectie en lokale bloedklonten bij de katheterlocatie.
Bijwerkingen met onbekende frequentie
(frequentie kan niet worden bepaald met de beschikbare
gegevens)
mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (overgevoeligheid),
algemene aandoeningen (moeheid, gebrek aan energie).
Extra bijwerkingen die bij kinderen kunnen voorkomen
270
Behalve de vorming van remmers bij niet eerder behandelde pediatrische patiënten, en
kathetergerelateerde complicaties, zijn in het klinisch onderzoek geen leeftijdgebonden verschillen in
bijwerkingen waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u ADVATE?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van
maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). In dit geval is de
uiterste houdbaarheidsdatum het eind van de periode van 6 maanden of de uiterste
houdbaarheidsdatum vermeld op de injectieflacon, welke van de twee het eerst verstreken is. Noteer
het eind van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur op de buitenverpakking van het
product. Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden
bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte oplossing dient op de
aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek). Elke injectieflacon met poeder bevat
nominaal 250, 500, 1000 of 1500 IE octocog alfa.
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose,
calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
2 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
271
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Manufacturing Austria AG,
Industriestrasse 67,
A-1221 Wenen,
Oostenrijk
Tel: +800 66838470
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Fabrikanten
Baxalta Belgium Manufacturing SA,
Boulevard René Branquart 80,
B-7860 Lessines,
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 36
medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: + 420 234 722 722
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 10
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 3325
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
medinfoEMEA@takeda.com
Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ
Tηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
Malta
Drugsales Ltd
Tel: +356 21419070
safety@drugsalesltd.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf:
+47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
272
España
Takeda Farmacéutica España S.A
Tel: +34 917 90 42 22
medinfoEMEA@takeda.com
France
Takeda France SAS
Tel. + 33 1 40 67 33 00
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 96
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 970
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Τηλ.: +357 22866000
admin@protoncy.com
Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel:
0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructies voor bereiding en toediening
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn. ADVATE
mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
273
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt.
INSTRUCTIES VOOR RECONSTITUTIE
Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
1.
2.
3.
4.
5.
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
.
6.
7.
8.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken
om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. b
Fig. c
Fig. a
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking
De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of
verpleegkundige gekregen te hebben.
274
De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een
mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde
deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
Geen lucht opzuigen in de spuit.
Sluit de
spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen (Fig. E).
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die
de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4, “Mogelijke bijwerkingen”).
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. e
1.
2.
3.
4.
5.
Fig. d
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Behandeling op aanvraag
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen
en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard
van de chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende gewrichtsbloeding,
spierbloeding of bloeding in de
mondholte.
Vereist niveau van factor
VIII-activiteit (% of IE/dl)
20 – 40
Frequentie van doses (uur)/
Therapieduur (dagen)
Herhaal de injecties om
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende ten minste 1 dag, tot de
bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende 3 tot 4 dagen of langer,
275
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Ernst van de bloeding/Aard
van de chirurgische ingreep
Vereist niveau van factor
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Frequentie van doses (uur)/
Therapieduur (dagen)
tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om
de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
toestand niet langer
levensbedreigend is.
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de
wond.
Herhaal de injecties om
de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
wond voldoende genezen is. Ga
vervolgens verder met de therapie
gedurende ten minste 7 bijkomende
dagen om de factor VIII-activiteit
tussen 30% en 60% (IE/dl) te
houden.
Levensbedreigende bloedingen.
60 – 100
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Zware ingrepen
80 – 100
(pre- en postoperatief)
276
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
ADVATE 250 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien hebt u hem later weer nodig.
Hebt u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van bijwerkingen? Neem dan contact op met uw arts.Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Zie rubriek 4.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u ADVATE?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u ADVATE?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die
geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek. Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om
klonters te vormen en bloedingen te stoppen. Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten
met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten in alle
leeftijdsgroepen met hemofilie A (een aangeboren bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan
factor VIII).
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het
hele fabricageproces.
2.
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent allergisch voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt. Vertel uw arts als u reeds behandeld bent
met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan
bestaan dat dit opnieuw gebeurt. Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de
277
werkzaamheid van ADVATE verminderen om bloedingen te voorkomen of onder controle te houden.
De vorming van remmers is een bekende complicatie bij de behandeling van hemofilie A. Als uw
bloeding niet onder controle gehouden wordt met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge
allergische reactie) heeft op ADVATE. U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische
reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van
lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst,
algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid. Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege
waarschuwing van een anafylactische shock. Tot de verschijnselen van een anafylactische shock
kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw
arts. Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen
onmiddellijk een spoedbehandeling.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen
De vorming van remmers (antistoffen) is een bekende complicatie die kan optreden bij behandeling
met alle geneesmiddelen met factor VIII. Deze remmers verhinderen – vooral in grote aantallen – dat
de behandeling goed werkt. U of uw kind zal dan ook zorgvuldig worden gecontroleerd op de vorming
van deze remmers. Als uw bloeding of de bloeding van uw kind niet onder controle gehouden wordt
met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De vermelde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen gelden voor zowel volwassenen als kinderen
(vanaf 0 tot 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast ADVATE nog andere geneesmiddelen, of hebt u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
ADVATE bevat natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 0,5% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
Verkeerde toediening van ADVATE
Verkeerde toediening (injectie in de slagader of buiten de ader) moet worden vermeden omdat zich
lichte, kortdurende reacties op de injectieplaats kunnen voordoen, zoals blauwe plekken en roodheid.
3.
Hoe gebruikt u ADVATE?
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw
toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of
278
behandeling van bloedingen. De frequentie van toediening is afhankelijk van hoe goed ADVATE
werkt voor u. Doorgaans is de substitutietherapie met ADVATE een levenslange behandeling.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
PREVENTIE VAN BLOEDINGEN
De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om
de 2 tot 3 dagen toegediend wordt. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter
regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
BEHANDELING VAN BLOEDINGEN
De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor
VIII-activiteit die bereikt dienen te worden. De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn
afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale
waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus
van factor VIII-activiteit. Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit
belangrijk.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor de behandeling van bloeding verschilt de dosis voor kinderen niet van de dosis voor volwassen
patiënten. Voor de preventie van bloeding bij kinderen jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen. De toediening van
ADVATE bij kinderen (intraveneus) wijkt niet af van de toediening bij volwassenen. Een instrument
voor veneuze toegang (CVAD) is wellicht nodig in geval van frequente infusies van factor
VIII-producten.
Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml oplosmiddel, is er
in geval van overgevoeligheidsreacties tijdens de injectie minder tijd om te reageren. Voorzichtigheid
is dan ook geboden bij injectie van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml oplosmiddel, vooral bij
kinderen.
Hoe wordt ADVATE toegediend
ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen
nadat een passende training gegeven is. Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het
einde van deze bijsluiter.
Hebt u te veel van dit middel gebruikt?
Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE. Raadpleeg bij twijfel uw
arts. Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Ga verder met de volgende injectie
zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hebt u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
279
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In geval van
hevige, plotselinge allergische reacties
(anafylactisch)
moet
de injectie
onmiddellijk
worden stopgezet. Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als er bij u een van de volgende
vroege verschijnselen van allergische reacties optreedt:
-
huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam;
-
opzwellen van lippen en tong;
-
ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst;
-
algemeen gevoel van onbehagen;
-
duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk
een spoedbehandeling.
Bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen met factor VIII, vormen zich zeer
vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen) remmende antistoffen (zie rubriek 2), maar bij patiënten die
eerder zijn behandeld met factor VIII (meer dan 150 behandelingsdagen), komt dit slechts soms voor
(bij minder dan 1 op de 100 personen). Indien het gebeurt, is het mogelijk dat uw geneesmiddelen of
de geneesmiddelen van uw kind niet meer goed werken en dat u of uw kind aanhoudende bloedingen
hebben. Als dit het geval is, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Bijwerkingen die zeer vaak optreden
(bij meer dan 1 op de 10 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen
met factor VIII).
Bijwerkingen die vaak optreden
(bij 1 op de 10 personen)
hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden
(bij 1 op de 100 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij patiënten die eerder zijn behandeld met factor VIII (meer
dan 150 behandelingsdagen)), duizeligheid, griep, flauwvallen, abnormale hartslag, rode jeukende
bultjes op de huid, borstongemak, blauwe plek op de injectieplaats, injectieplaatsreactie, jeuk,
verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude
rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit
worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen,
verminderd aantal rode bloedcellen, toename van een soort witte bloedcellen (monocyten), en pijn in
de bovenbuik of onderborst.
Als gevolg van chirurgische ingrepen
infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en
gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor
VIII-activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Als gevolg van instrumenten voor veneuze toegang (CVAD)
infectie als gevolg van de katheter, systemische infectie en lokale bloedklonten bij de katheterlocatie.
Bijwerkingen met onbekende frequentie
(frequentie kan niet worden bepaald met de beschikbare
gegevens)
mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (overgevoeligheid),
algemene aandoeningen (moeheid, gebrek aan energie).
Extra bijwerkingen die bij kinderen kunnen voorkomen
280
Behalve de vorming van remmers bij niet eerder behandelde pediatrische patiënten, en
kathetergerelateerde complicaties, zijn in het klinisch onderzoek geen leeftijdgebonden verschillen in
bijwerkingen waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u ADVATE?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de blisterverpakking met het product gedurende één periode van
maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). In dit geval is de
uiterste houdbaarheidsdatum het eind van de periode van 6 maanden of de uiterste
houdbaarheidsdatum vermeld op de blisterverpakking, welke van de twee het eerst verstreken is.
Noteer het eind van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur op de buitenverpakking
van het product. Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast
worden bewaard.
De blisterverpakking met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte oplossing dient op de
aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek). Elke injectieflacon met poeder bevat
nominaal 250, 500, 1000 of 1500 IE octocog alfa.
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose,
calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel:
2 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
281
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Manufacturing Austria AG,
Industriestrasse 67,
A-1221 Wenen,
Oostenrijk
Tel: +800 66838470
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Fabrikanten
Baxalta Belgium Manufacturing SA,
Boulevard René Branquart 80,
B-7860 Lessines,
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 36
medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: + 420 234 722 722
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 10
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 3325
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
medinfoEMEA@takeda.com
Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
Malta
Drugsales Ltd
Tel: +356 21419070
safety@drugsalesltd.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf:
+47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
282
Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ
Tηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
España
Takeda Farmacéutica España S.A
Tel: +34 917 90 42 22
medinfoEMEA@takeda.com
France
Takeda France SAS
Tel. + 33 1 40 67 33 00
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 96
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 970
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Τηλ.: +357 22866000
admin@protoncy.com
Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel:
0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
(http://www.ema.europa.eu).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructies voor bereiding en toediening
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
283
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt.
INSTRUCTIES VOOR RECONSTITUTIE
Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking.
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
2.
3.
4.
5.
6.
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE
Voor de toediening is een aseptische techniek vereist.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking
De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of
verpleegkundige gekregen te hebben.
De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een
mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde
deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de spuit.
Sluit de
spuit aan op de BAXJECT III.
284
2.
3.
4.
5.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
Koppel de spuit los van de BAXJECT III.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die
de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4, “Mogelijke bijwerkingen”).
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Behandeling op aanvraag
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen
en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
285
Ernst van de bloeding/Aard
van de chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende gewrichtsbloeding,
spierbloeding of bloeding in de
mondholte.
Vereist niveau van factor
VIII-activiteit (% of IE/dl)
20 – 40
Frequentie van doses (uur)/
Therapieduur (dagen)
Herhaal de injecties om
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende ten minste 1 dag, tot de
bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Herhaal de injecties om
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende 3 tot 4 dagen of langer,
tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Herhaal de injecties om
de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
toestand niet langer
levensbedreigend is.
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de
wond.
Herhaal de injecties om
de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
wond voldoende genezen is. Ga
vervolgens verder met de therapie
gedurende ten minste 7 bijkomende
dagen om de factor VIII-activiteit
tussen 30% en 60% (IE/dl) te
houden.
Meer uitgebreide
gewrichtsbloeding,
spierbloeding of hematoom.
30 – 60
Levensbedreigende bloedingen.
60 – 100
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
Met inbegrip van tandextracties.
30 – 60
Zware ingrepen
80 – 100
(pre- en postoperatief)
286
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 50 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1. Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2. Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
20 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
bloeding in de
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
mondholte.
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
hematoom.
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende
60 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
bloedingen.
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
tandextracties.
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(pre- en postoperatief)
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8. Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR's) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2 Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms (PTP's)d
zeer vaak (PUP's)d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
overgevoeligheidc
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
VIII-stollingsactiviteitb
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP's = eerder behandelde patiënten, PUP's =
niet eerder behandelde patiënten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR's specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP's) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR's
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
4.9. Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma's. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP's gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter
Zuigelingen
Kinderen
Oudere
Adolescenten
Volwassenen
(gemiddelde ±
(n=5)
(n=30)
kinderen
(n=33)
(n=109)
standaarddeviati
(n=18)
e)
Totaal AUC
1362,1 ± 311,
1180,0 ± 432,
1506,6 ± 530,
1317,1 ± 438,
1538,5 ± 519,
(IE*·h/dl)
8
7
0
6
1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentrati
e na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
bij steady state
(dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3. Houdbaarheid
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt. Er
is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
- ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
- ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
- Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
- Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
2.
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
4.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
6.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/001
EU/1/03/271/011
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 100 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1. Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2. Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
20 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
bloeding in de
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
mondholte.
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
hematoom.
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende
60 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
bloedingen.
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
tandextracties.
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(pre- en postoperatief)
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8. Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR's) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2 Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms (PTP's)d
zeer vaak (PUP's)d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
overgevoeligheidc
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
VIII-stollingsactiviteitb
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP's = eerder behandelde patiënten, PUP's =
niet eerder behandelde patiënten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR's specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP's) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR's
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
4.9. Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma's. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP's gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter
Zuigelingen
Kinderen
Oudere
Adolescenten
Volwassenen
(gemiddelde ±
(n=5)
(n=30)
kinderen
(n=33)
(n=109)
standaarddeviati
(n=18)
e)
Totaal AUC
1362,1 ± 311,
1180,0 ± 432,
1506,6 ± 530,
1317,1 ± 438,
1538,5 ± 519,
(IE*·h/dl)
8
7
0
6
1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentrati
e na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
bij steady state
(dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3. Houdbaarheid
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
- ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
- ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
- Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
- Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
2.
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
4.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
6.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/002
EU/1/03/271/012
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 200 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1. Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2. Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
20 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
bloeding in de
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
mondholte.
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
hematoom.
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende
60 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
bloedingen.
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
tandextracties.
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(pre- en postoperatief)
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8. Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR's) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2 Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms (PTP's)d
zeer vaak (PUP's)d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
overgevoeligheidc
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
VIII-stollingsactiviteitb
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP's = eerder behandelde patiënten, PUP's =
niet eerder behandelde patiënten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR's specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP's) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR's
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
4.9. Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma's. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP's gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter
Zuigelingen
Kinderen
Oudere
Adolescenten
Volwassenen
(gemiddelde ±
(n=5)
(n=30)
kinderen
(n=33)
(n=109)
standaarddeviati
(n=18)
e)
Totaal AUC
1362,1 ± 311,
1180,0 ± 432,
1506,6 ± 530,
1317,1 ± 438,
1538,5 ± 519,
(IE*·h/dl)
8
7
0
6
1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentrati
e na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
bij steady state
(dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3. Houdbaarheid
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
- ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
- ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
- Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
- Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
2.
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
4.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
6.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/003
EU/1/03/271/013
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 300 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1. Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2. Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
20 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
bloeding in de
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
mondholte.
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
hematoom.
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende
60 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
bloedingen.
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
tandextracties.
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(pre- en postoperatief)
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8. Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR's) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2 Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms (PTP's)d
zeer vaak (PUP's)d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
overgevoeligheidc
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
VIII-stollingsactiviteitb
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP's = eerder behandelde patiënten, PUP's =
niet eerder behandelde patiënten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR's specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP's) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR's
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
4.9. Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma's. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP's gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter
Zuigelingen
Kinderen
Oudere
Adolescenten
Volwassenen
(gemiddelde ±
(n=5)
(n=30)
kinderen
(n=33)
(n=109)
standaarddeviati
(n=18)
e)
Totaal AUC
1362,1 ± 311,
1180,0 ± 432,
1506,6 ± 530,
1317,1 ± 438,
1538,5 ± 519,
(IE*·h/dl)
8
7
0
6
1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentrati
e na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
bij steady state
(dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3. Houdbaarheid
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
- ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
- ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
- Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
- Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
2.
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
4.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
6.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/004
EU/1/03/271/014
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 2000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 400 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1. Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2. Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
20 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
bloeding in de
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
mondholte.
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
hematoom.
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende
60 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
bloedingen.
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
tandextracties.
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(pre- en postoperatief)
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8. Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR's) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2 Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms (PTP's)d
zeer vaak (PUP's)d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
overgevoeligheidc
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
VIII-stollingsactiviteitb
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP's = eerder behandelde patiënten, PUP's =
niet eerder behandelde patiënten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR's specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP's) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR's
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
4.9. Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma's. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP's gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter
Zuigelingen
Kinderen
Oudere
Adolescenten
Volwassenen
(gemiddelde ±
(n=5)
(n=30)
kinderen
(n=33)
(n=109)
standaarddeviati
(n=18)
e)
Totaal AUC
1362,1 ± 311,
1180,0 ± 432,
1506,6 ± 530,
1317,1 ± 438,
1538,5 ± 519,
(IE*·h/dl)
8
7
0
6
1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentrati
e na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
bij steady state
(dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3. Houdbaarheid
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
- ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
- ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
- Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
- Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
2.
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
4.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
6.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/005
EU/1/03/271/015
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 3000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 600 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1. Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2. Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
20 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
bloeding in de
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
mondholte.
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
hematoom.
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende
60 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
bloedingen.
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
tandextracties.
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(pre- en postoperatief)
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
risico het grootst is tijdens de eerste 20 behandelingsdagen. In zeldzame gevallen is het mogelijk dat
zich remmers ontwikkelen na de eerste 100 behandelingsdagen.
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8. Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR's) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2 Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms (PTP's)d
zeer vaak (PUP's)d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
overgevoeligheidc
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
VIII-stollingsactiviteitb
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP's = eerder behandelde patiënten, PUP's =
niet eerder behandelde patiënten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR's specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
van deze patiënten meldden geïsoleerde gevallen van urticaria, jeuk, huiduitslag en licht verhoogde
eosinofiele tellingen onder herhaalde blootstellingen aan het onderzoeksproduct.
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP's) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR's
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
4.9. Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma's. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP's gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
standaard profylactische dosering (20 tot 40 IE/kg om de 48 ± 6 uur, n=30). Het farmacokinetisch
geleide doseringsschema was (volgens een specifieke formule) gericht op handhaving van factor VIII
dalspiegels 1% bij het interdoseringsinterval van 72 uur. Gegevens uit dit onderzoek tonen aan dat
de twee profylactische doseringsschema's vergelijkbaar zijn in termen van reductie van het
bloedingspercentage.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter
Zuigelingen
Kinderen
Oudere
Adolescenten
Volwassenen
(gemiddelde ±
(n=5)
(n=30)
kinderen
(n=33)
(n=109)
standaarddeviati
(n=18)
e)
Totaal AUC
1362,1 ± 311,
1180,0 ± 432,
1506,6 ± 530,
1317,1 ± 438,
1538,5 ± 519,
(IE*·h/dl)
8
7
0
6
1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentrati
e na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
bij steady state
(dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3. Houdbaarheid
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 5 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
- ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 5 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
- ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 5 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
- Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
- Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
2.
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
4.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
6.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Toediening
Een aseptische techniek moet worden toegepast.
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/006
EU/1/03/271/016
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 250 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 125 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1. Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2. Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
20 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
bloeding in de
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
mondholte.
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
hematoom.
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende
60 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
bloedingen.
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
tandextracties.
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(pre- en postoperatief)
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd
water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de
injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE
gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Verkeerde toediening van ADVATE
Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan
verkeerde toediening (intra-arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de
injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8. Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR's) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2 Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms (PTP's)d
zeer vaak (PUP's)d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
overgevoeligheidc
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
VIII-stollingsactiviteitb
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP's = eerder behandelde patiënten, PUP's =
niet eerder behandelde patiënten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR's specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP's) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR's
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V
4.9. Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma's. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP's gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter (gemidde Zuigelingen
Kinderen
Oudere kinder Adolescente
Volwassene
lde ±
(n=5)
(n=30)
en
n
n
standaarddeviatie)
(n=18)
(n=33)
(n=109)
Totaal AUC
1362,1 ± 31
1180,0 ± 43
1506,6 ± 530,0
1317,1 ± 43
1538,5 ± 51
(IE*·h/dl)
1,8
2,7
8,6
9,1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentratie
na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume bij
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
steady state (dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml
gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte
voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra-arteriële toediening en na
paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen
waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3. Houdbaarheid
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
- ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
- ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
- Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
- Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
2.
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
4.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
6.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/007
EU/1/03/271/017
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 250 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1. Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2. Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
20 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
bloeding in de
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
mondholte.
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
hematoom.
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende
60 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
bloedingen.
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
tandextracties.
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(pre- en postoperatief)
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd
water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de
injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE
gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Verkeerde toediening van ADVATE
Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan
verkeerde toediening (intra-arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de
injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8. Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR's) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2 Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms (PTP's)d
zeer vaak (PUP's)d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
overgevoeligheidc
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
VIII-stollingsactiviteitb
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP's = eerder behandelde patiënten, PUP's =
niet eerder behandelde patiënten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR's specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP's) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR's
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V
4.9. Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma's. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP's gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter (gemidde Zuigelingen
Kinderen
Oudere kinder Adolescente
Volwassene
lde ±
(n=5)
(n=30)
en
n
n
standaarddeviatie)
(n=18)
(n=33)
(n=109)
Totaal AUC
1362,1 ± 31
1180,0 ± 43
1506,6 ± 530,0
1317,1 ± 43
1538,5 ± 51
(IE*·h/dl)
1,8
2,7
8,6
9,1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentratie
na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume bij
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
steady state (dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a
Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml
gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte
voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra-arteriële toediening en na
paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen
waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3. Houdbaarheid
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
- ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
- ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
- Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
- Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
2.
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
4.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
6.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/008
EU/1/03/271/018
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1000 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1. Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2. Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
20 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
bloeding in de
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
mondholte.
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
hematoom.
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende
60 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
bloedingen.
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
tandextracties.
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(pre- en postoperatief)
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd
water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de
injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE
gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Verkeerde toediening van ADVATE
Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan
verkeerde toediening (intra-arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de
injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8. Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR's) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2 Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms (PTP's)d
zeer vaak (PUP's)d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
overgevoeligheidc
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
VIII-stollingsactiviteitb
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP's = eerder behandelde patiënten, PUP's =
niet eerder behandelde patiënten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR's specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP's) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR's
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V
4.9. Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma's. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP's gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter (gemidde Zuigelingen
Kinderen
Oudere kinder Adolescente
Volwassene
lde ±
(n=5)
(n=30)
en
n
n
standaarddeviatie)
(n=18)
(n=33)
(n=109)
Totaal AUC
1362,1 ± 31
1180,0 ± 43
1506,6 ± 530,0
1317,1 ± 43
1538,5 ± 51
(IE*·h/dl)
1,8
2,7
8,6
9,1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentratie
na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume bij
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
steady state (dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml
gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte
voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra-arteriële toediening en na
paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen
waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3. Houdbaarheid
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
- ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
- ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
- Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
- Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
2.
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
4.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
6.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/009
EU/1/03/271/019
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat nominaal 1500 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA), octocog alfa.
ADVATE bevat ongeveer 750 IE humane stollingsfactor VIII (rDNA) per ml, octocog alfa na
reconstitutie.
De sterkte (Internationale Eenheden) wordt bepaald aan de hand van het chromogeenonderzoek van de
Europese Farmacopee. De specifieke activiteit van ADVATE bedraagt ongeveer 4000 10 000 IE/mg
proteïne.
Octocog alfa (humane stollingsfactor VIII (rDNA)) is een gezuiverd proteïne dat bestaat
uit 2332 aminozuren. Het wordt geproduceerd met DNA-recombinatietechniek in cellen uit het
ovarium van Chinese hamsters (CHO). Bereid zonder de toevoeging van (exogene) proteïnen, afgeleid
van mensen of dieren, in het celcultuurproces, de zuivering of de eindformulatie.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,45 mmol natrium (10 mg) per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Poeder: bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Oplosmiddel: heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1. Therapeutische indicaties
Behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A (aangeboren factor
VIII-deficiëntie). ADVATE is geïndiceerd voor alle leeftijdsgroepen.
4.2. Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling
van hemofilie terwijl reanimatie-apparatuur onmiddellijk beschikbaar is in geval van anafylaxie.
Dosering
De dosis en de duur van de substitutietherapie zijn afhankelijk van de ernst van de factor
VIII-deficiëntie, de plaats en de omvang van de bloeding en de klinische toestand van de patiënt.
Het aantal eenheden van factor VIII wordt uitgedrukt in Internationale Eenheden (IE), die verband
houden met de WHO-standaard voor factor VIII-producten. De factor VIII-activiteit in plasma wordt
uitgedrukt als een percentage (ten opzichte van normaal humaan plasma) of in IE (ten opzichte van de
internationale standaard voor factor VIII in plasma).
Eén Internationale Eenheid (IE) van factor VIII-activiteit komt overeen met de hoeveelheid factor VIII
in één ml normaal humaan plasma.
vereiste eenheden (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (%) x 0,5
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel 1 kan dienen als leidraad voor de dosering bij
bloedingen en chirurgische ingrepen.
Tabel 1 Leidraad voor de dosering bij bloedingen en chirurgische ingrepen
Ernst van de
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
bloeding/Aard van de
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
chirurgische ingreep
Bloeding
Beginnende
20 40
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende ten minste 1 dag,
bloeding in de
tot de bloeding stopt (de pijn gestild is) of
mondholte.
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om de 12 tot 24 uur
gewrichtsbloeding,
(8 tot 24 uur voor patiënten jonger
spierbloeding of
dan 6 jaar) gedurende 3 tot 4 dagen of
hematoom.
langer, tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende
60 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
bloedingen.
(6 tot 12 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
tandextracties.
minste 1 dag, tot genezing van de wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om de 8 tot 24 uur
(pre- en postoperatief)
(6 tot 24 uur voor patiënten jonger
dan 6 jaar) tot de wond voldoende
genezen is. Ga vervolgens verder
met de therapie gedurende ten
minste 7 bijkomende dagen om de
factor VIII-activiteit tussen 30%
en 60% (IE/dl) te houden.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Gedurende het verloop van de behandeling wordt het aanbevolen de niveaus van factor VIII-activiteit
in plasma correct te bepalen om als leidraad te dienen voor de toe te dienen dosis en de
herhalingsfrequentie van de injecties. Vooral bij zware chirurgische ingrepen is het vereist de
substitutietherapie zorgvuldig te controleren en te volgen aan de hand van een onderzoek naar de
Preventie
Voor langetermijnpreventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A bedragen de
gebruikelijke doses 20 tot 40 IE factor VIII per kg lichaamsgewicht met intervallen van 2 tot 3 dagen.
Pediatrische patiënten
De dosis bij behandeling op aanvraag is bij pediatrische patiënten (0 tot 18 jaar) niet anders dan bij
volwassen patiënten. Voor profylactische behandeling van patiënten jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen.
Wijze van toediening
ADVATE moet intraveneus worden toegediend. Een passende training is vereist indien de toediening
niet uitgevoerd wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
De toedieningssnelheid moet zo worden bepaald, dat de patiënt die als aangenaam ervaart, en bedraagt
maximaal 10 ml/min.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos zonder vreemde deeltjes en heeft een pH
van 6,7 tot 7,3.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of voor muizen- of hamsterproteïnen.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Overgevoeligheid
Allergische overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie, zijn gerapporteerd bij ADVATE. Het
product bevat sporen van muizen- en hamsterproteïnen. Indien symptomen van overgevoeligheid
optreden, moet patiënten worden aangeraden het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten
en contact op te nemen met hun arts. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen
van overgevoeligheidsreacties, zoals galbulten, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst,
piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.
In geval van shock moet de standaard medische behandeling van shock worden toegepast.
Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd
water voor injecties, is er in geval van overgevoeligheidsreacties minder tijd om te reageren door de
injectie te stoppen. Om deze reden is voorzichtigheid geboden bij de injectie van ADVATE
gereconstitueerd in 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, vooral bij kinderen.
Remmers
De vorming van neutraliserende antistoffen (remmers) tegen factor VIII is een bekende complicatie bij
de behandeling van patiënten met hemofilie A. Deze remmers zijn doorgaans IgG-immunoglobulinen,
gericht tegen de prostollingsactiviteit van factor VIII, die aan de hand van het aangepaste onderzoek
gekwantificeerd worden in Bethesda-eenheden (BE) per ml plasma. Het risico op vorming van
remmers houdt verband met de ernst van de aandoening en de blootstelling aan factor VIII, waarbij dit
Bij eerder behandelde patiënten met meer dan 100 behandelingsdagen die een voorgeschiedenis van
vorming van remmers hebben, zijn gevallen van terugkomende remmers (lage titer) waargenomen
nadat overgeschakeld is op een ander factor VIII-product. Om die reden wordt aanbevolen alle
patiënten na het overschakelen op een ander product zorgvuldig te controleren op de aanwezigheid van
remmers.
De klinische relevantie van de vorming van remmers is afhankelijk van de titer van de remmer,
waarbij geldt dat remmers met lage titers die kort aanwezig zijn of waarvan de titer consequent laag
blijft, minder risico op een onvoldoende klinische respons opleveren dan remmers met hoge titers.
In het algemeen moeten alle patiënten die met producten met stollingsfactor VIII behandeld worden
nauwkeurig worden gecontroleerd en gevolgd aan de hand van relevante klinische waarnemingen en
laboratoriumtests om de vorming van remmers na te gaan. Indien de verwachte niveaus van factor
VIII-activiteit in plasma niet verkregen worden of indien de bloeding niet onder controle gehouden
wordt met een aangepaste dosis, moet een onderzoek worden uitgevoerd om na te gaan of er een factor
VIII-remmer aanwezig is. Bij patiënten met een hoge spiegel aan remmers is het mogelijk dat de
factor VIII-therapie niet doeltreffend is en moeten alternatieve therapieën worden overwogen. De
behandeling van dergelijke patiënten moet worden uitgevoerd door artsen die ervaring hebben met de
behandeling van hemofilie en met factor VIII-remmers.
Verkeerde toediening van ADVATE
Bij toediening van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml gesteriliseerd water voor injecties, kan
verkeerde toediening (intra-arterieel of paraveneus) leiden tot milde, kortdurende reacties op de
injectieplaats, zoals blauwe plekken en erytheem.
Complicaties bij de behandeling als gevolg van de katheter
Indien een instrument voor veneuze toegang (CVAD) is vereist, moet rekening worden gehouden met
het risico van complicaties als gevolg van het CVAD waaronder lokale infecties, bacteriëmie en
trombose op de katheterlocatie.
Overwegingen in verband met hulpstoffen
Natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium per flacon, overeenkomend met 0,5% van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt, zodat een verband kan worden gelegd tussen de patiënt enerzijds en de
geneesmiddelbatch anderzijds.
Pediatrische patiënten:
De vermelde waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik gelden voor zowel volwassenen als kinderen.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met ADVATE.
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Er is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd met factor VIII. Vanwege het zeldzaam
voorkomen van hemofilie A bij vrouwen bestaat er geen ervaring met het gebruik van factor VIII
tijdens zwangerschap en borstvoeding. Daarom mag factor VIII alleen worden toegediend tijdens
zwangerschap en borstvoeding indien het gebruik duidelijk geïndiceerd is.
ADVATE heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8. Bijwerkingen
Overzicht veiligheidsprofiel
Tijdens klinisch onderzoek met ADVATE bij 418 personen met minimaal één blootstelling aan
ADVATE zijn in totaal 93 bijwerkingen (ADR's) gemeld. De bijwerkingen die het vaakst
voorkwamen, waren de vorming van neutraliserende antistoffen voor factor VIII (remmers), hoofdpijn
en koorts.
Overgevoeligheidsreacties of allergische reacties (zoals angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op
de toedieningsplaats, koude rillingen, overmatig blozen, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn,
galbulten, hypotensie, lethargie, nausea, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel in de borst,
tintelen, braken, piepende ademhaling) worden zelden waargenomen en kunnen zich in sommige
gevallen ontwikkelen tot ernstige anafylaxie (waaronder shock).
Ontwikkeling van antistoffen tegen muizen- en/of hamsterproteïne met gerelateerde
overgevoeligheidsreacties kan worden waargenomen.
Bij patiënten met hemofilie A die zijn behandeld met factor VIII, waaronder ADVATE, kunnen zich
neutraliserende antistoffen (remmers) vormen. Indien dergelijke remmers voorkomen, uit zich dit in
een onvoldoende klinische respons. In deze gevallen wordt aangeraden contact op te nemen met een
gespecialiseerd hemofiliecentrum.
Overzicht bijwerkingen in tabelvorm
Onderstaande tabel 2 geeft de frequentie van bijwerkingen aan in klinisch onderzoek en afkomstig van
spontane rapportering. De tabel is gerangschikt volgens de systeem/orgaanklassen van de
MedDRA-gegevensbank en hun frequentie (systeem/orgaanklasse en voorkeursterm).
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2 Frequentie van bijwerkingen in klinisch onderzoek en afkomstig van spontane rapportering
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
griep
soms
laryngitis
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
factor VIII-remming
soms (PTP's)d
zeer vaak (PUP's)d
lymfangitis
soms
Immuunsysteemaandoeningen
anafylactische reactie
niet bekend
overgevoeligheidc
niet bekend
Zenuwstelsel-aandoeningen
hoofdpijn
vaak
duizeligheid
soms
geheugenstoornis
soms
syncope
soms
trillen
soms
migraine
soms
dysgeusie
soms
Oogaandoeningen
oogontsteking
soms
Hartaandoeningen
hartkloppingen
soms
Standaard
Bijwerking
Frequentiea
MedDRA-systeem/orgaanklasse
Bloedvataandoeningen
hematoom
soms
opvliegingen
soms
bleekheid
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
dyspneu
soms
mediastinum-aandoeningen
Maag-darmstelsel-aandoeningen
diarree
soms
pijn in de bovenbuik
soms
misselijkheid
soms
braken
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
jeuk
soms
huiduitslag
soms
overmatig zweten
soms
urticaria
soms
Algemene aandoeningen en
pyrexie
vaak
toedieningsplaats-stoornissen
perifeer oedeem
soms
pijn op de borst
soms
borstongemak
soms
koude rillingen
soms
zich niet normaal voelen
soms
hematoom op punctieplaats van
soms
bloedvat
vermoeidheid
niet bekend
injectieplaatsreactie
niet bekend
malaise
niet bekend
Onderzoeken
verhoogd aantal monocyten
soms
verlaagd niveau van factor
soms
VIII-stollingsactiviteitb
verminderde hematocrietwaarde
soms
abnormale laboratoriumtests
soms
Letsels, intoxicaties en
complicatie na de verrichting
soms
verrichtingscomplicaties
bloeding na de verrichting
soms
reactie op de plaats van verrichting
soms
a)
Berekend op basis van het totale aantal patiënten die ADVATE toegediend kregen (418).
b)
De onverwachte daling van de niveaus van factor VIII-stollingsactiviteit is waargenomen bij één
patiënt tijdens de continue infusie van ADVATE na de chirurgische ingreep (dagen 10 14 na
de operatie). Gedurende deze periode was hemostase steeds behouden. Zowel de niveaus van
factor VIII-activiteit in plasma als de klaringssnelheden bereikten opnieuw de normale waarden
op dag 15 na de operatie. De onderzoeken naar factor VIII-remmers uitgevoerd na beëindiging
van de continue infusie en het onderzoek waren negatief.
c)
ADR uitgelegd in de rubriek hierna.
d)
De frequentie is gebaseerd op onderzoeken met alle producten met factor VIII waaraan
patiënten met ernstige hemofilie A deelnamen. PTP's = eerder behandelde patiënten, PUP's =
niet eerder behandelde patiënten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
ADR's specifiek voor residuen van het productieproces
Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld zijn op antistoffen tegen proteïnen geproduceerd in
cellen uit het ovarium van Chinese hamsters (CHO), lieten er 3 een statistisch significante opwaartse
trend in titers zien, vertoonden er 4 aanhoudende pieken of voorbijgaande spikes, en vertoonde één
patiënt allebei, maar had geen klinische symptomen. Van de 229 behandelde patiënten die beoordeeld
zijn op antistoffen tegen muriene IgG, lieten er 10 een statistisch significante opwaartse trend zien,
vertoonden er 2 een aanhoudende piek of voorbijgaande spike en vertoonde één patiënt allebei. Vier
Overgevoeligheidsreacties
Allergische overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie en hebben zich gemanifesteerd als
duizeligheid, paresthesie, huiduitslag, roodheid, aangezichtszwelling, urticaria en pruritus.
Pediatrische patiënten
Naast de ontwikkeling van remmers in eerder onbehandelde pediatrische patiënten (PUP's) en
complicaties als gevolg van de katheter, zijn er geen leeftijdsspecifieke verschillen in ADR's
opgemerkt tijdens klinisch onderzoek.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V
4.9. Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering gemeld met recombinante stollingsfactor VIII.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antihemorragische producten, bloedstollingsfactor VIII.
ATC-code: B02BD02.
Het factor VIII-/von Willebrandfactorcomplex bestaat uit twee moleculen (factor VIII en von
Willebrandfactor) met verschillende fysiologische functies. ADVATE bevat recombinante
stollingsfactor VIII (octocog alfa), een glycoproteïne die biologisch gelijkwaardig is met de factor
VIII-glycoproteïne in humaan plasma.
Octocog alfa is een glycoproteïne die bestaat uit 2332 aminozuren met een moleculaire massa van
ongeveer 280 kDa. Na infusie bij een hemofiliepatiënt bindt octocog alfa zich aan de endogene von
Willebrandfactor in de bloedcirculatie van de patiënt. Geactiveerde factor VIII fungeert als een
cofactor voor geactiveerde factor IX, waarbij de conversie van factor X naar geactiveerde factor X
versneld wordt. Geactiveerde factor X zet protrombine om in trombine. Trombine zet daarna
fibrinogeen om in fibrine, waardoor er een klonter kan worden gevormd. Hemofilie A is een erfelijke,
geslachtsgebonden stoornis van de bloedstolling als gevolg van verlaagde niveaus van factor
VIII-activiteit en leidt tot hevige bloedingen in gewrichten, spieren of inwendige organen, hetzij
spontaan, hetzij als gevolg van accidentele of operatieve trauma's. Door substitutietherapie worden de
niveaus van factor VIII-activiteit in plasma verhoogd, waarbij de factor VIII-deficiëntie en de
bloedingsneiging tijdelijk gecorrigeerd kunnen worden.
Gegevens over immuuntolerantie-inductie (ITI) bij patiënten met remmers zijn verzameld. In een
subonderzoek van PUP-onderzoek 060103 zijn ITI-behandelingen bij 11 PUP's gedocumenteerd.
Retrospectief dossieronderzoek is uitgevoerd onder 30 pediatrische patiënten m.b.t. ITI (in
onderzoek 060703). In een niet-interventioneel prospectief registratieonderzoek (PASS-INT-004)
werd ITI gedocumenteerd bij 44 pediatrische en volwassen patiënten, van wie er 36 ITI-therapie
voltooiden. Uit de gegevens blijkt dat immuuntolerantie kan worden bereikt.
In onderzoek 060201 zijn twee lange-termijn profylaxeschema's van 53 eerder behandelde patiënten
vergeleken: een individueel, farmacokinetisch geleid doseringsschema (binnen een bereik
van 20 tot 80 IE factor VIII per kilo lichaamsgewicht met intervallen van 72 ± 6 uur, n=23) en een
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADVATE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hemofilie A (aangeboren factor VIII-deficiëntie) in "Immuuntolerantie-inductie (ITI) bij
patiënten met hemofilie A (congenitale factor VIII-deficiëntie) die factor VIII-remmers hebben
gevormd" en "Behandeling en preventie van bloeden bij patiënten met hemofilie A (congenitale factor
VIII-deficiëntie)" (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Alle farmacokinetisch onderzoek met ADVATE is uitgevoerd bij eerder behandelde patiënten met
ernstige tot matig ernstige hemofilie A (factor VIII bij aanvang 2%). De plasmamonsters zijn
geanalyseerd in een centraal laboratorium met behulp van een eenfasig stollingsonderzoek.
De farmacokinetische gegevens afkomstig van in totaal 195 patiënten met ernstige hemofilie A (factor
VIII bij aanvang < 1%) zijn opgenomen in de farmacokinetische analyseset volgens protocol.
Categorieën van deze analysen voor zuigelingen (1 maand tot <2 jaar), kinderen (2 tot <5 jaar), oudere
kinderen (5 tot <12 jaar), adolescenten (12 tot <18 jaar) en volwassenen (18 jaar en ouder) zijn
gebruikt voor samenvatting van de farmacokinetische parameters, waarbij leeftijd is gedefinieerd als
leeftijd ten tijde van de farmacokinetische infusie.
Tabel 3 Overzicht van farmacokinetische parameters voor ADVATE per leeftijdsgroep met ernstige
hemofilie A (factor VIII bij aanvang < 1%)
Parameter (gemidde Zuigelingen
Kinderen
Oudere kinder Adolescente
Volwassene
lde ±
(n=5)
(n=30)
en
n
n
standaarddeviatie)
(n=18)
(n=33)
(n=109)
Totaal AUC
1362,1 ± 31
1180,0 ± 43
1506,6 ± 530,0
1317,1 ± 43
1538,5 ± 51
(IE*·h/dl)
1,8
2,7
8,6
9,1
Aangepaste
2,2 ± 0,6
1,8 ± 0,4
2,0 ± 0,5
2,1 ± 0,6
2,2 ± 0,6
incrementele
recovery bij Cmax
(IE/dl per IE/kg)a
Halfwaardetijd (h)
9,0 ± 1,5
9,6 ± 1,7
11,8 ± 3,8
12,1 ± 3,2
12,9 ± 4,3
Maximale
110,5 ± 30,2
90,8 ± 19,1
100,5 ± 25,6
107,6 ± 27,6
111,3 ± 27,1
plasmaconcentratie
na infusie (IE/dl)
Gemiddelde
11,0 ± 2,8
12,0 ± 2,7
15,1 ± 4,7
15,0 ± 5,0
16,2 ± 6,1
verblijfsduur (h)
Distributievolume bij
0,4 ± 0,1
0,5 ± 0,1
0,5 ± 0,2
0,6 ± 0,2
0,5 ± 0,2
steady state (dl/kg)
Klaring (ml/kg*h)
3,9 ± 0,9
4,8 ± 1,5
3,8 ± 1,5
4,1 ± 1,0
3,6 ± 1,2
a Berekend als (Cmax - Factor VIII bij aanvang) gedeeld door de dosis in IU/kg, waarbij Cmax de
maximale post-infusie Factor VIII-waarde is.
De veiligheid en hemostatische werkzaamheid van ADVATE bij de pediatrische populatie zijn
vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten. De aangepaste recovery en terminale halfwaardetijd (t½)
lagen ongeveer 20% lager bij jonge kinderen (jonger dan 6 jaar) dan bij volwassenen, wat deels te
wijten kan zijn aan het bekende hogere plasmavolume per kilogram lichaamsgewicht bij jongere
patiënten.
Momenteel zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over het gebruik van ADVATE bij
niet eerder behandelde patiënten.
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxicologie, toxiciteit
bij herhaalde dosering, lokale toxiciteit en genotoxiciteit.
Uit een lokaal tolerantieonderzoek bij konijnen is gebleken dat ADVATE gereconstitueerd met 2 ml
gesteriliseerd water voor injectie goed wordt verdragen na intraveneuze toediening. Lichte
voorbijgaande roodheid op de toedieningsplaats werd waargenomen na intra-arteriële toediening en na
paraveneuze toediening. Er zijn echter geen samenhangende histopathologische veranderingen
waargenomen, wat wijst op de voorbijgaande aard van deze bevindingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Poeder
mannitol
natriumchloride
histidine
trehalose
calciumchloride
trometamol
polysorbaat 80
glutathion (gereduceerd)
Oplosmiddel
gesteriliseerd water voor injecties
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen of oplosmiddelen gemengd worden.
6.3. Houdbaarheid
2 jaar.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product na reconstitutie onmiddellijk worden gebruikt.
Er is echter een chemische en fysische stabiliteit na opening van de verpakking aangetoond
gedurende 3 uur bij 25°C.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag het product gedurende één periode van maximaal 6 maanden
worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). Het einde van de bewaarperiode
van 6 maanden bij kamertemperatuur moet worden genoteerd op de buitenverpakking van het product.
Het product mag niet opnieuw in de koelkast worden bewaard.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
ADVATE met BAXJECT II: de injectieflacon met het product in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
ADVATE in BAXJECT III: de verzegelde blisterverpakking in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
De injectieflacon met het poeder en de injectieflacon met 2 ml oplosmiddel zijn vervaardigd van type
I-glas en afgesloten met een stop van chlorobutyl- of broombutylrubber. Het product wordt in een van
de volgende configuraties geleverd:
- ADVATE met BAXJECT II: elke verpakking bevat een injectieflacon met poeder, een
injectieflacon met 2 ml oplosmiddel en een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
- ADVATE in BAXJECT III: elke verpakking bevat een gebruiksklaar BAXJECT III-hulpmiddel
in een verzegelde blisterverpakking (de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met 2 ml
oplosmiddel zijn bevestigd op het hulpmiddel voor reconstitutie).
6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Na reconstitutie van het gevriesdroogde product moet ADVATE intraveneus worden toegediend.
De gereconstitueerde oplossing moet visueel worden geïnspecteerd op de aanwezigheid van vreemde
deeltjes en/of verkleuring.
Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Gebruik geen oplossingen die troebel zijn of deeltjes bevatten.
- Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
- Binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
- Het preparaat niet in de koelkast bewaren na reconstitutie.
- Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Reconstitutie met BAXJECT II
-
Voor reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het hulpmiddel voor
reconstitutie gebruiken die beide in de verpakking worden meegeleverd.
- Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont.
- Een aseptische techniek moet worden toegepast.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken om
de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
Reconstitutie met BAXJECT III
-
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
2.
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
4.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
6.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
Vóór de toediening moeten parenterale geneesmiddelen worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
deeltjes, indien de oplossing en de verpakking dat mogelijk maken. Uitsluitend een heldere en
kleurloze oplossing mag worden gebruikt.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II / BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de
spuit. Sluit de spuit aan op de BAXJECT II / BAXJECT III.
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II / BAXJECT III.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit. Injecteer intraveneus. De oplossing moet langzaam
worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die de patiënt als aangenaam
ervaart. Vóór en tijdens de toediening van ADVATE moet de polsslag worden bepaald. Indien
er een significante stijging optreedt, volstaat doorgaans een verlaging van de
toedieningssnelheid of een tijdelijke onderbreking van de injectie om de symptomen
onmiddellijk te laten verdwijnen (zie rubrieken 4.4. en 4.8.).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestrasse 67, A-1221 Wenen, Oostenrijk
medinfoEMEA@takeda.com
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/010
EU/1/03/271/020
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 maart 2004.
Datum van laatste verlenging: 20 december 2013.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Baxalta Manufacturing Sàrl
Route de Pierre-à-Bot 111
CH-2000 Neuchâtel
Zwitserland
Takeda Manufacturing Singapore Pte. Ltd.
2A Woodlands Industrial Park D Street 2
Singapore 737779
Singapore
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 Lessines
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2.).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder
punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-updates.
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de
RMP-update samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa, ongeveer 50 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 250 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/001
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 250
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 250 IE, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa, ongeveer 50 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 250 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/011
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 250
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 5 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 250
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa, ongeveer 100 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 500 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/002
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 500
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 500 IE, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa, ongeveer 100 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 500 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties en hulpmiddel voor injecties 1 BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/012
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 500
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 5 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 500
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa, ongeveer 200 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/003
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1000
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1000 IE, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa, ongeveer 200 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1000 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water
voor injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/013
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1000
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 5 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1000
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1500 IE octocog alfa, ongeveer 300 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1500 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/004
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1500
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1500 IE, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1500 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1500 IE octocog alfa, ongeveer 300 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1500 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water
voor injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/014
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1500
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 5 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1500
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 2000 IE octocog alfa, ongeveer 400 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 2000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/005
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 2000
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 2000 IE, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 2000 IE octocog alfa, ongeveer 400 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 2000 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water
voor injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/015
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 2000
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 5 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 2000
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 2000
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 3000 IE octocog alfa, ongeveer 600 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 3000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/006
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 3000
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 3000 IE, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 3000 IE octocog alfa, ongeveer 600 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 3000 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 5 ml gesteriliseerd water
voor injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/016
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 3000
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 5 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 3000
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 3000
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa, ongeveer 125 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 250 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/007
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 250
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 250 ie, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
250 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 250 IE octocog alfa, ongeveer 125 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 250 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water voor
injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/017
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 250
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 2 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 250
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 250
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa, ongeveer 250 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 500 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/008
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 500
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 500 ie, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 500 IE octocog alfa, ongeveer 250 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 500 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water voor
injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/018
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 500
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 2 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 500
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 500
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa, ongeveer 500 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1000 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/009
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1000
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1000 ie, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1000 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1000 IE octocog alfa, ongeveer 500 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1000 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water
voor injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/019
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1000
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 2 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1000
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1000
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1500 IE octocog alfa, ongeveer 750 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1500 IE octocog alfa, 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water voor
injecties, 1 BAXJECT II.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/010
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1500
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1500 ie, poeder voor oplossing voor injectie
octocog alfa
IV-gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Vóór gebruik de bijsluiter lezen.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1500 IE octocog alfa
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT II)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2 ml
6.
OVERIGE
BUITENVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 injectieflacon: 1500 IE octocog alfa, ongeveer 750 IE/ml na reconstitutie.
Specifieke activiteit: ongeveer 4000 10 000 IE/mg proteïne
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose, calciumchloride, trometamol,
polysorbaat 80, glutathion (gereduceerd).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Inhoud: 1 injectieflacon met 1500 IE octocog alfa en 1 injectieflacon met 2 ml gesteriliseerd water
voor injecties en hulpmiddel voor injecties BAXJECT III.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
Einde van bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur:
Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Kan worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C) gedurende één periode van
maximaal 6 maanden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
A-1221 Wenen, Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/271/020
13.
BATCHNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ADVATE 1500
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET BLISTERVERPAKKING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Intraveneus gebruik, na reconstitutie.
Onmiddellijk of binnen 3 uur na reconstitutie gebruiken.
Niet gebruiken indien de verpakking geopend of beschadigd is.
Injectieflacon met poeder en 2 ml oplosmiddel, bevestigd op BAXJECT III.
ETIKET SAMENSTELLING (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADVATE 1500
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET POEDER (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ADVATE 1500
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON MET OPLOSMIDDEL (BAXJECT III)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Gesteriliseerd water voor injecties
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
BATCHNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
ADVATE 250 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien hebt u hem later weer nodig.
- Hebt u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van bijwerkingen? Neem dan contact op met uw arts.Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Zie rubriek 4.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u ADVATE?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u ADVATE?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die
geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek. Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om
klonters te vormen en bloedingen te stoppen. Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten
met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten in alle
leeftijdsgroepen met hemofilie A (een aangeboren bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan
factor VIII).
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het
hele fabricageproces.
2.
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U bent allergisch voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge
allergische reactie) heeft op ADVATE. U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische
reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van
lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst,
algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid. Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege
waarschuwing van een anafylactische shock. Tot de verschijnselen van een anafylactische shock
kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw
arts. Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen
onmiddellijk een spoedbehandeling.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen
De vorming van remmers (antistoffen) is een bekende complicatie die kan optreden bij behandeling
met alle geneesmiddelen met factor VIII. Deze remmers verhinderen vooral in grote aantallen dat
de behandeling goed werkt. U of uw kind zal dan ook zorgvuldig worden gecontroleerd op de vorming
van deze remmers. Als uw bloeding of de bloeding van uw kind niet onder controle gehouden wordt
met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De vermelde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen gelden voor zowel volwassenen als kinderen
(vanaf 0 tot 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast ADVATE nog andere geneesmiddelen, of hebt u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
ADVATE bevat natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 0,5% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u ADVATE?
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw
toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
PREVENTIE VAN BLOEDINGEN
De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om
de 2 tot 3 dagen toegediend wordt. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter
regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
BEHANDELING VAN BLOEDINGEN
De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor
VIII-activiteit die bereikt dienen te worden. De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn
afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale
waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus
van factor VIII-activiteit. Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit
belangrijk.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor de behandeling van bloeding verschilt de dosis voor kinderen niet van de dosis voor volwassen
patiënten. Voor de preventie van bloeding bij kinderen jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen. De toediening van
ADVATE bij kinderen (intraveneus) wijkt niet af van de toediening bij volwassenen. Een instrument
voor veneuze toegang (CVAD) is wellicht nodig in geval van frequente infusies van factor
VIII-producten.
Hoe wordt ADVATE toegediend
ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen
nadat een passende training gegeven is. Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het
einde van deze bijsluiter.
Hebt u te veel van dit middel gebruikt?
Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE. Raadpleeg bij twijfel uw
arts. Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Ga verder met de volgende injectie
zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hebt u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam;
- opzwellen van lippen en tong;
- ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst;
- algemeen gevoel van onbehagen;
- duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk
een spoedbehandeling.
Bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen met factor VIII, vormen zich zeer
vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen) remmende antistoffen (zie rubriek 2), maar bij patiënten die
eerder zijn behandeld met factor VIII (meer dan 150 behandelingsdagen), komt dit slechts soms voor
(bij minder dan 1 op de 100 personen). Indien het gebeurt, is het mogelijk dat uw geneesmiddelen of
de geneesmiddelen van uw kind niet meer goed werken en dat u of uw kind aanhoudende bloedingen
hebben. Als dit het geval is, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Bijwerkingen die zeer vaak optreden (bij meer dan 1 op de 10 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen
met factor VIII).
Bijwerkingen die vaak optreden (bij 1 op de 10 personen)
hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden (bij 1 op de 100 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij patiënten die eerder zijn behandeld met factor VIII (meer
dan 150 behandelingsdagen)), duizeligheid, griep, flauwvallen, abnormale hartslag, rode jeukende
bultjes op de huid, borstongemak, blauwe plek op de injectieplaats, injectieplaatsreactie, jeuk,
verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude
rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit
worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen,
verminderd aantal rode bloedcellen, toename van een soort witte bloedcellen (monocyten), en pijn in
de bovenbuik of onderborst.
Als gevolg van chirurgische ingrepen
infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en
gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor
VIII-activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Als gevolg van instrumenten voor veneuze toegang (CVAD)
infectie als gevolg van de katheter, systemische infectie en lokale bloedklonten bij de katheterlocatie.
Bijwerkingen met onbekende frequentie (frequentie kan niet worden bepaald met de beschikbare
gegevens)
mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (overgevoeligheid),
algemene aandoeningen (moeheid, gebrek aan energie).
Extra bijwerkingen die bij kinderen kunnen voorkomen
Behalve de vorming van remmers bij niet eerder behandelde pediatrische patiënten, en
kathetergerelateerde complicaties, zijn in het klinisch onderzoek geen leeftijdgebonden verschillen in
bijwerkingen waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
5.
Hoe bewaart u ADVATE?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van
maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). In dit geval is de
uiterste houdbaarheidsdatum het eind van de periode van 6 maanden of de uiterste
houdbaarheidsdatum vermeld op de injectieflacon, welke van de twee het eerst verstreken is. Noteer
het eind van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur op de buitenverpakking van het
product. Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden
bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte oplossing dient op de
aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek). Elke injectieflacon met poeder bevat
nominaal 250, 500, 1000, 1500, 2000 of 3000 IE octocog alfa.
- De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose,
calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel: 5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Elke verpakking bevat ook een hulpmiddel voor reconstitutie (BAXJECT II).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Manufacturing Austria AG,
Industriestrasse 67,
A-1221 Wenen,
Fabrikanten
Baxalta Belgium Manufacturing SA,
Boulevard René Branquart 80,
B-7860 Lessines,
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: + 420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
Drugsales Ltd
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +356 21419070
medinfoEMEA@takeda.com
safety@drugsalesltd.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
akeda
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Takeda Pharma AB
.: +357 22866000
Tel: 020 795 079
admin@protoncy.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructies voor bereiding en toediening
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn. ADVATE
mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt.
INSTRUCTIES VOOR RECONSTITUTIE
Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken
om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking
De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of
verpleegkundige gekregen te hebben.
De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een
mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde
deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de
spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen (Fig. E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die
de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen').
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Behandeling op aanvraag
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen
en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
van de chirurgische ingreep
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
Bloeding
Beginnende gewrichtsbloeding,
20 40
Herhaal de injecties om
spierbloeding of bloeding in de
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
mondholte.
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende ten minste 1 dag, tot de
bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om
gewrichtsbloeding,
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
spierbloeding of hematoom.
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende 3 tot 4 dagen of langer,
tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
60 100
Herhaal de injecties om
de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
van de chirurgische ingreep
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
Met inbegrip van tandextracties.
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de
wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om
(pre- en postoperatief)
de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
wond voldoende genezen is. Ga
vervolgens verder met de therapie
gedurende ten minste 7 bijkomende
dagen om de factor VIII-activiteit
tussen 30% en 60% (IE/dl) te
houden.
ADVATE 250 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 2000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 3000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien hebt u hem later weer nodig.
- Hebt u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van bijwerkingen? Neem dan contact op met uw arts.Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Zie rubriek 4.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u ADVATE?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u ADVATE?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die
geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek. Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om
klonters te vormen en bloedingen te stoppen. Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten
met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten in alle
leeftijdsgroepen met hemofilie A (een aangeboren bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan
factor VIII).
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het
hele fabricageproces.
2.
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U bent allergisch voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge
allergische reactie) heeft op ADVATE. U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische
reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van
lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst,
algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid. Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege
waarschuwing van een anafylactische shock. Tot de verschijnselen van een anafylactische shock
kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw
arts. Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen
onmiddellijk een spoedbehandeling.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen
De vorming van remmers (antistoffen) is een bekende complicatie die kan optreden bij behandeling
met alle geneesmiddelen met factor VIII. Deze remmers verhinderen vooral in grote aantallen dat
de behandeling goed werkt. U of uw kind zal dan ook zorgvuldig worden gecontroleerd op de vorming
van deze remmers. Als uw bloeding of de bloeding van uw kind niet onder controle gehouden wordt
met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De vermelde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen gelden voor zowel volwassenen als kinderen
(vanaf 0 tot 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast ADVATE nog andere geneesmiddelen, of hebt u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
ADVATE bevat natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 0,5% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u ADVATE?
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw
toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
PREVENTIE VAN BLOEDINGEN
De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om
de 2 tot 3 dagen toegediend wordt. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter
regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
BEHANDELING VAN BLOEDINGEN
De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor
VIII-activiteit die bereikt dienen te worden. De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn
afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale
waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus
van factor VIII-activiteit. Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit
belangrijk.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor de behandeling van bloeding verschilt de dosis voor kinderen niet van de dosis voor volwassen
patiënten. Voor de preventie van bloeding bij kinderen jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen. De toediening van
ADVATE bij kinderen (intraveneus) wijkt niet af van de toediening bij volwassenen. Een instrument
voor veneuze toegang (CVAD) is wellicht nodig in geval van frequente infusies van factor
VIII-producten.
Hoe wordt ADVATE toegediend
ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen
nadat een passende training gegeven is. Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het
einde van deze bijsluiter.
Hebt u te veel van dit middel gebruikt?
Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE. Raadpleeg bij twijfel uw
arts. Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Ga verder met de volgende injectie
zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hebt u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam;
- opzwellen van lippen en tong;
- ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst;
- algemeen gevoel van onbehagen;
- duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk
een spoedbehandeling.
Bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen met factor VIII, vormen zich zeer
vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen) remmende antistoffen (zie rubriek 2), maar bij patiënten die
eerder zijn behandeld met factor VIII (meer dan 150 behandelingsdagen), komt dit slechts soms voor
(bij minder dan 1 op de 100 personen). Indien het gebeurt, is het mogelijk dat uw geneesmiddelen of
de geneesmiddelen van uw kind niet meer goed werken en dat u of uw kind aanhoudende bloedingen
hebben. Als dit het geval is, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Bijwerkingen die zeer vaak optreden (bij meer dan 1 op de 10 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen
met factor VIII).
Bijwerkingen die vaak optreden (bij 1 op de 10 personen)
hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden (bij 1 op de 100 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij patiënten die eerder zijn behandeld met factor VIII (meer
dan 150 behandelingsdagen)), duizeligheid, griep, flauwvallen, abnormale hartslag, rode jeukende
bultjes op de huid, borstongemak, blauwe plek op de injectieplaats, injectieplaatsreactie, jeuk,
verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude
rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit
worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen,
verminderd aantal rode bloedcellen, toename van een soort witte bloedcellen (monocyten), en pijn in
de bovenbuik of onderborst.
Als gevolg van chirurgische ingrepen
infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en
gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor
VIII-activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Als gevolg van instrumenten voor veneuze toegang (CVAD)
infectie als gevolg van de katheter, systemische infectie en lokale bloedklonten bij de katheterlocatie.
Bijwerkingen met onbekende frequentie (frequentie kan niet worden bepaald met de beschikbare
gegevens)
mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (overgevoeligheid),
algemene aandoeningen (moeheid, gebrek aan energie).
Extra bijwerkingen die bij kinderen kunnen voorkomen
Behalve de vorming van remmers bij niet eerder behandelde pediatrische patiënten, en
kathetergerelateerde complicaties, zijn in het klinisch onderzoek geen leeftijdgebonden verschillen in
bijwerkingen waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
5.
Hoe bewaart u ADVATE?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de blisterverpakking met het product gedurende één periode van
maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). In dit geval is de
uiterste houdbaarheidsdatum het eind van de periode van 6 maanden of de uiterste
houdbaarheidsdatum vermeld op de blisterverpakking, welke van de twee het eerst verstreken is.
Noteer het eind van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur op de buitenverpakking
van het product. Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast
worden bewaard.
De blisterverpakking met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte oplossing dient op de
aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek). Elke injectieflacon met poeder bevat
nomiaal 250, 500, 1000, 1500, 2000 of 3000 IE octocog alfa.
- De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose,
calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel: 5 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Na reconstitutie is de oplossing helder en kleurloos en bevat het geen vreemde deeltjes.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Manufacturing Austria AG,
Industriestrasse 67,
A-1221 Wenen,
Oostenrijk
Fabrikanten
Baxalta Belgium Manufacturing SA,
Boulevard René Branquart 80,
B-7860 Lessines,
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: + 420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
Drugsales Ltd
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +356 21419070
medinfoEMEA@takeda.com
safety@drugsalesltd.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
akeda
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Takeda Pharma AB
.: +357 22866000
Tel: 020 795 079
admin@protoncy.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructies voor bereiding en toediening
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
Het wordt sterk aanbevolen de naam en het batchnummer van het product te noteren telkens wanneer
ADVATE toegediend wordt.
INSTRUCTIES VOOR RECONSTITUTIE
Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking.
Niet gebruiken als de dop op de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
2.
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
4.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
6.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE
Voor de toediening is een aseptische techniek vereist.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking
De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of
verpleegkundige gekregen te hebben.
De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een
mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde
deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de
spuit aan op de BAXJECT III.
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT III.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die
de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen').
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Behandeling op aanvraag
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen
en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
van de chirurgische ingreep
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
Bloeding
Beginnende gewrichtsbloeding,
20 40
Herhaal de injecties om
spierbloeding of bloeding in de
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
mondholte.
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende ten minste 1 dag, tot de
bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om
gewrichtsbloeding,
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
spierbloeding of hematoom.
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende 3 tot 4 dagen of langer,
tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
60 100
Herhaal de injecties om
de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van tandextracties.
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de
wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om
(pre- en postoperatief)
de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
wond voldoende genezen is. Ga
vervolgens verder met de therapie
gedurende ten minste 7 bijkomende
dagen om de factor VIII-activiteit
tussen 30% en 60% (IE/dl) te
houden.
ADVATE 250 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien hebt u hem later weer nodig.
- Hebt u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van bijwerkingen? Neem dan contact op met uw arts.Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Zie rubriek 4.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u ADVATE?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u ADVATE?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die
geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek. Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om
klonters te vormen en bloedingen te stoppen. Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten
met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten in alle
leeftijdsgroepen met hemofilie A (een aangeboren bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan
factor VIII).
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het
hele fabricageproces.
2.
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U bent allergisch voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt. Vertel uw arts als u reeds behandeld bent
met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan
bestaan dat dit opnieuw gebeurt. Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge
allergische reactie) heeft op ADVATE. U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische
reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van
lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst,
algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid. Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege
waarschuwing van een anafylactische shock. Tot de verschijnselen van een anafylactische shock
kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw
arts. Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen
onmiddellijk een spoedbehandeling.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen
De vorming van remmers (antistoffen) is een bekende complicatie die kan optreden bij behandeling
met alle geneesmiddelen met factor VIII. Deze remmers verhinderen vooral in grote aantallen dat
de behandeling goed werkt. U of uw kind zal dan ook zorgvuldig worden gecontroleerd op de vorming
van deze remmers. Als uw bloeding of de bloeding van uw kind niet onder controle gehouden wordt
met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De vermelde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen gelden voor zowel volwassenen als kinderen
(vanaf 0 tot 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast ADVATE nog andere geneesmiddelen, of hebt u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
ADVATE bevat natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 0,5% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
Verkeerde toediening van ADVATE
Verkeerde toediening (injectie in de slagader of buiten de ader) moet worden vermeden omdat zich
lichte, kortdurende reacties op de injectieplaats kunnen voordoen, zoals blauwe plekken en roodheid.
3.
Hoe gebruikt u ADVATE?
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw
toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
PREVENTIE VAN BLOEDINGEN
De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om
de 2 tot 3 dagen toegediend wordt. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter
regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
BEHANDELING VAN BLOEDINGEN
De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor
VIII-activiteit die bereikt dienen te worden. De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn
afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale
waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus
van factor VIII-activiteit. Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit
belangrijk.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor de behandeling van bloeding verschilt de dosis voor kinderen niet van de dosis voor volwassen
patiënten. Voor de preventie van bloeding bij kinderen jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen. De toediening van
ADVATE bij kinderen (intraveneus) wijkt niet af van de toediening bij volwassenen. Een instrument
voor veneuze toegang (CVAD) is wellicht nodig in geval van frequente infusies van factor
VIII-producten.
Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml oplosmiddel, is er
in geval van overgevoeligheidsreacties tijdens de injectie minder tijd om te reageren. Voorzichtigheid
is dan ook geboden bij injectie van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml oplosmiddel, vooral bij
kinderen.
Hoe wordt ADVATE toegediend
ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen
nadat een passende training gegeven is. Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het
einde van deze bijsluiter.
Hebt u te veel van dit middel gebruikt?
Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE. Raadpleeg bij twijfel uw
arts. Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Ga verder met de volgende injectie
zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hebt u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In geval van
hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch)
moet de injectie
onmiddellijk
worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende
vroege verschijnselen van allergische reacties optreedt:
-
huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam;
- opzwellen van lippen en tong;
- ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst;
- algemeen gevoel van onbehagen;
- duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk
een spoedbehandeling.
Bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen met factor VIII, vormen zich zeer
vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen) remmende antistoffen (zie rubriek 2), maar bij patiënten die
eerder zijn behandeld met factor VIII (meer dan 150 behandelingsdagen), komt dit slechts soms voor
(bij minder dan 1 op de 100 personen). Indien het gebeurt, is het mogelijk dat uw geneesmiddelen of
de geneesmiddelen van uw kind niet meer goed werken en dat u of uw kind aanhoudende bloedingen
hebben. Als dit het geval is, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Bijwerkingen die zeer vaak optreden (bij meer dan 1 op de 10 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen
met factor VIII).
Bijwerkingen die vaak optreden (bij 1 op de 10 personen)
hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden (bij 1 op de 100 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij patiënten die eerder zijn behandeld met factor VIII (meer
dan 150 behandelingsdagen)), duizeligheid, griep, flauwvallen, abnormale hartslag, rode jeukende
bultjes op de huid, borstongemak, blauwe plek op de injectieplaats, injectieplaatsreactie, jeuk,
verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude
rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit
worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen,
verminderd aantal rode bloedcellen, toename van een soort witte bloedcellen (monocyten), en pijn in
de bovenbuik of onderborst.
Als gevolg van chirurgische ingrepen
infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en
gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor
VIII-activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Als gevolg van instrumenten voor veneuze toegang (CVAD)
infectie als gevolg van de katheter, systemische infectie en lokale bloedklonten bij de katheterlocatie.
Bijwerkingen met onbekende frequentie (frequentie kan niet worden bepaald met de beschikbare
gegevens)
mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (overgevoeligheid),
algemene aandoeningen (moeheid, gebrek aan energie).
Extra bijwerkingen die bij kinderen kunnen voorkomen
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u ADVATE?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de injectieflacon met poeder gedurende één periode van
maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). In dit geval is de
uiterste houdbaarheidsdatum het eind van de periode van 6 maanden of de uiterste
houdbaarheidsdatum vermeld op de injectieflacon, welke van de twee het eerst verstreken is. Noteer
het eind van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur op de buitenverpakking van het
product. Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast worden
bewaard.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte oplossing dient op de
aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek). Elke injectieflacon met poeder bevat
nominaal 250, 500, 1000 of 1500 IE octocog alfa.
- De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose,
calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel: 2 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Manufacturing Austria AG,
Industriestrasse 67,
A-1221 Wenen,
Oostenrijk
Tel: +800 66838470
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Fabrikanten
Baxalta Belgium Manufacturing SA,
Boulevard René Branquart 80,
B-7860 Lessines,
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: + 420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
Drugsales Ltd
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +356 21419070
medinfoEMEA@takeda.com
safety@drugsalesltd.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
akeda
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Takeda Pharma AB
.: +357 22866000
Tel: 020 795 079
admin@protoncy.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructies voor bereiding en toediening
Een aseptische techniek is vereist tijdens de bereiding van de oplossing en de toediening.
Gebruik voor de bereiding van de oplossing uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel voor reconstitutie die beide bij elke verpakking met ADVATE bijgeleverd zijn. ADVATE
mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
INSTRUCTIES VOOR RECONSTITUTIE
Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking.
Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking beschadigd is of
tekenen van beschadiging vertoont, zoals aangegeven door het volgende symbool:
.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
1.
Indien het product nog steeds in de koelkast bewaard wordt, neem dan zowel de injectieflacon
met ADVATE-poeder als de injectieflacon met oplosmiddel uit de koelkast en laat ze op
kamertemperatuur (tussen 15°C en 25°C) komen.
2.
Was uw handen grondig met zeep en warm water.
3.
Verwijder het kapje van de injectieflacon met poeder en de injectieflacon met oplosmiddel.
4.
Reinig de stoppen met de alcoholdoekjes. Plaats de injectieflacons op een vlakke en propere
ondergrond.
5.
Verwijder de papieren beschermfolie van de verpakking zonder de binnenzijde aan te raken
om de verpakking van de BAXJECT II te openen (Fig. A). Neem de BAXJECT II niet uit de
verpakking. Niet gebruiken indien de BAXJECT II, de steriele barrière of de verpakking
beschadigd is of tekenen van beschadiging vertoont.
6.
Draai de verpakking om en druk de doorzichtige plastic spike door de stop van de injectieflacon
met oplosmiddel. Houd de rand van de verpakking vast en verwijder de verpakking van de
BAXJECT II (Fig. B). Laat het blauwe kapje op de BAXJECT II zitten.
7.
Gebruik voor de reconstitutie uitsluitend het gesteriliseerde water voor injecties en het
hulpmiddel die beide bij het product bijgeleverd zijn. De BAXJECT II is bevestigd op de
injectieflacon met oplosmiddel. Draai het systeem om zodat de injectieflacon met oplosmiddel
zich bovenaan bevindt. Druk de witte plastic spike door de stop van de injectieflacon met het
ADVATE-poeder. Door het vacuüm wordt het oplosmiddel opgezogen in de injectieflacon met
het ADVATE-poeder (Fig. C).
8.
Zwenk voorzichtig de injectieflacon tot alle materiaal opgelost is. Controleer of het
ADVATE-poeder volledig opgelost is. Indien dat niet het geval is, kan niet de volledige
gereconstitueerde oplossing de filter van het hulpmiddel passeren. Het product lost snel op
(doorgaans na minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder en kleurloos zijn
en mag het geen vreemde deeltjes bevatten.
Fig. a
Fig. b
Fig. c
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking
De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of
verpleegkundige gekregen te hebben.
De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een
mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde
deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT II.
Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de
spuit aan op de BAXJECT II (Fig. d).
2.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen (Fig. E).
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT II.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die
de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen').
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
Fig. d
Fig. e
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Behandeling op aanvraag
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen
en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Ernst van de bloeding/Aard
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
van de chirurgische ingreep
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
Bloeding
Beginnende gewrichtsbloeding,
20 40
Herhaal de injecties om
spierbloeding of bloeding in de
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
mondholte.
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende ten minste 1 dag, tot de
bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om
gewrichtsbloeding,
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
spierbloeding of hematoom.
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende 3 tot 4 dagen of langer,
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
van de chirurgische ingreep
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
60 100
Herhaal de injecties om
de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van tandextracties.
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de
wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om
(pre- en postoperatief)
de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
wond voldoende genezen is. Ga
vervolgens verder met de therapie
gedurende ten minste 7 bijkomende
dagen om de factor VIII-activiteit
tussen 30% en 60% (IE/dl) te
houden.
ADVATE 250 ie, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
ADVATE 1500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
octocog alfa (recombinante humane stollingsfactor VIII)
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien hebt u hem later weer nodig.
- Hebt u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van bijwerkingen? Neem dan contact op met uw arts.Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. Zie rubriek 4.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u ADVATE?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u ADVATE?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is ADVATE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
ADVATE bevat octocog alfa als werkzaam bestanddeel, een humane stollingsfactor VIII die
geproduceerd is met DNA-recombinatietechniek. Factor VIII is noodzakelijk voor het bloed om
klonters te vormen en bloedingen te stoppen. Factor VIII ontbreekt of werkt niet goed bij patiënten
met hemofilie A (aangeboren tekort aan factor VIII).
ADVATE wordt gebruikt voor de behandeling en preventie van bloedingen bij patiënten in alle
leeftijdsgroepen met hemofilie A (een aangeboren bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan
factor VIII).
ADVATE wordt bereid zonder de toevoeging van proteïnen, afgeleid van mensen of dieren, in het
hele fabricageproces.
2.
Wanneer mag u ADVATE niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U bent allergisch voor muizen- of hamsterproteïnen.
Als u hiervan niet zeker bent, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt. Vertel uw arts als u reeds behandeld bent
met factor VIII-producten, vooral als u remmers ontwikkeld heeft, omdat er een hoger risico kan
bestaan dat dit opnieuw gebeurt. Remmers zijn neutraliserende antistoffen tegen factor VIII die de
In zeldzame gevallen is het mogelijk dat u een anafylactische reactie (een hevige, plotselinge
allergische reactie) heeft op ADVATE. U moet alert zijn op de vroege verschijnselen van allergische
reacties zoals huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam, opzwellen van
lippen en tong, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst,
algemeen gevoel van onbehagen en duizeligheid. Deze verschijnselen kunnen wijzen op een vroege
waarschuwing van een anafylactische shock. Tot de verschijnselen van een anafylactische shock
kunnen ook extreme duizeligheid, bewustzijnsverlies en zware ademhalingsmoeilijkheden behoren.
Als een van deze verschijnselen optreedt, stop dan onmiddellijk de injectie en neem contact op met uw
arts. Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen
onmiddellijk een spoedbehandeling.
Patiënten die factor VIII-remmers ontwikkelen
De vorming van remmers (antistoffen) is een bekende complicatie die kan optreden bij behandeling
met alle geneesmiddelen met factor VIII. Deze remmers verhinderen vooral in grote aantallen dat
de behandeling goed werkt. U of uw kind zal dan ook zorgvuldig worden gecontroleerd op de vorming
van deze remmers. Als uw bloeding of de bloeding van uw kind niet onder controle gehouden wordt
met ADVATE, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De vermelde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen gelden voor zowel volwassenen als kinderen
(vanaf 0 tot 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast ADVATE nog andere geneesmiddelen, of hebt u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
ADVATE heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
ADVATE bevat natrium
Dit middel bevat 10 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 0,5% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
Verkeerde toediening van ADVATE
Verkeerde toediening (injectie in de slagader of buiten de ader) moet worden vermeden omdat zich
lichte, kortdurende reacties op de injectieplaats kunnen voordoen, zoals blauwe plekken en roodheid.
3.
Hoe gebruikt u ADVATE?
De behandeling met ADVATE wordt gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
patiënten met hemofilie A.
Uw dosis ADVATE wordt door uw arts berekend (in internationale eenheden of IE) op basis van uw
toestand en lichaamsgewicht, en wordt bepaald of het product gebruikt wordt voor de preventie of
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
PREVENTIE VAN BLOEDINGEN
De gebruikelijke dosis octocog alfa bedraagt 20 tot 40 IE per kg lichaamsgewicht, die om
de 2 tot 3 dagen toegediend wordt. In sommige gevallen, vooral bij jongere patiënten, kunnen echter
regelmatigere injecties of hogere doses noodzakelijk zijn.
BEHANDELING VAN BLOEDINGEN
De dosis octocog alfa wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht en de niveaus van factor
VIII-activiteit die bereikt dienen te worden. De vooropgestelde niveaus van factor VIII-activiteit zijn
afhankelijk van de ernst en de plaats van de bloeding.
dosis (IE) = lichaamsgewicht (kg) x gewenste stijging van factor VIII (% ten opzichte van de normale
waarde) x 0,5
Als u meent dat de werking van ADVATE ontoereikend is, raadpleeg dan uw arts.
Uw arts voert relevante laboratoriumtests uit om te verzekeren dat u beschikt over voldoende niveaus
van factor VIII-activiteit. Vooral wanneer u een zware chirurgische ingreep ondergaat, is dit
belangrijk.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Voor de behandeling van bloeding verschilt de dosis voor kinderen niet van de dosis voor volwassen
patiënten. Voor de preventie van bloeding bij kinderen jonger dan 6 jaar worden doses
van 20 tot 50 IE per kilo lichaamsgewicht 3 tot 4 maal per week aanbevolen. De toediening van
ADVATE bij kinderen (intraveneus) wijkt niet af van de toediening bij volwassenen. Een instrument
voor veneuze toegang (CVAD) is wellicht nodig in geval van frequente infusies van factor
VIII-producten.
Vanwege de daling van het injectievolume van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml oplosmiddel, is er
in geval van overgevoeligheidsreacties tijdens de injectie minder tijd om te reageren. Voorzichtigheid
is dan ook geboden bij injectie van ADVATE gereconstitueerd met 2 ml oplosmiddel, vooral bij
kinderen.
Hoe wordt ADVATE toegediend
ADVATE wordt doorgaans in een ader (intraveneus) geïnjecteerd door uw arts of verpleegkundige.
ADVATE kan ook door uzelf of een andere persoon worden toegediend als een injectie, maar alleen
nadat een passende training gegeven is. Gedetailleerde instructies voor zelftoediening vindt u aan het
einde van deze bijsluiter.
Hebt u te veel van dit middel gebruikt?
Volg steeds nauwgezet het advies van uw arts bij het gebruik van ADVATE. Raadpleeg bij twijfel uw
arts. Als u meer ADVATE injecteert dan aanbevolen, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Ga verder met de volgende injectie
zoals gepland en volg het advies van uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het gebruik van ADVATE mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te hebben.
Hebt u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
In geval van
hevige, plotselinge allergische reacties (anafylactisch)
moet de injectie
onmiddellijk
worden stopgezet.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als er bij u een van de volgende
vroege verschijnselen van allergische reacties optreedt:
-
huiduitslag, plaatselijke urticaria, striemen, jeuk over het hele lichaam;
- opzwellen van lippen en tong;
- ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling, gevoel van beklemming op de borst;
- algemeen gevoel van onbehagen;
- duizeligheid en bewustzijnsverlies.
Ernstige verschijnselen zoals ademhalingsmoeilijkheden en (bijna) flauwvallen vereisen onmiddellijk
een spoedbehandeling.
Bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen met factor VIII, vormen zich zeer
vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen) remmende antistoffen (zie rubriek 2), maar bij patiënten die
eerder zijn behandeld met factor VIII (meer dan 150 behandelingsdagen), komt dit slechts soms voor
(bij minder dan 1 op de 100 personen). Indien het gebeurt, is het mogelijk dat uw geneesmiddelen of
de geneesmiddelen van uw kind niet meer goed werken en dat u of uw kind aanhoudende bloedingen
hebben. Als dit het geval is, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Bijwerkingen die zeer vaak optreden (bij meer dan 1 op de 10 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij kinderen die niet eerder zijn behandeld met geneesmiddelen
met factor VIII).
Bijwerkingen die vaak optreden (bij 1 op de 10 personen)
hoofdpijn en koorts.
Bijwerkingen die soms optreden (bij 1 op de 100 personen)
het ontstaan van factor VIII-remmers (bij patiënten die eerder zijn behandeld met factor VIII (meer
dan 150 behandelingsdagen)), duizeligheid, griep, flauwvallen, abnormale hartslag, rode jeukende
bultjes op de huid, borstongemak, blauwe plek op de injectieplaats, injectieplaatsreactie, jeuk,
verhoogd zweten, ongewone smaak in de mond, opvliegingen, migraine, geheugenstoornis, koude
rillingen, diarree, misselijkheid, braken, kortademigheid, keelpijn, infectie van de lymfvaten, wit
worden van de huid, oogontsteking, huiduitslag, overmatig zweten, opzwellen van voeten en benen,
verminderd aantal rode bloedcellen, toename van een soort witte bloedcellen (monocyten), en pijn in
de bovenbuik of onderborst.
Als gevolg van chirurgische ingrepen
infectie als gevolg van de katheter, verminderde rodebloedcellentelling, opzwellen van ledematen en
gewrichten, langdurige bloeding na verwijdering van de uitloop, verlaagd niveau van factor
VIII-activiteit en postoperatieve blauwe plekken.
Als gevolg van instrumenten voor veneuze toegang (CVAD)
infectie als gevolg van de katheter, systemische infectie en lokale bloedklonten bij de katheterlocatie.
Bijwerkingen met onbekende frequentie (frequentie kan niet worden bepaald met de beschikbare
gegevens)
mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie) en andere allergische reacties (overgevoeligheid),
algemene aandoeningen (moeheid, gebrek aan energie).
Extra bijwerkingen die bij kinderen kunnen voorkomen
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u ADVATE?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Tijdens de houdbaarheidsperiode mag de blisterverpakking met het product gedurende één periode van
maximaal 6 maanden worden bewaard bij kamertemperatuur (maximaal 25°C). In dit geval is de
uiterste houdbaarheidsdatum het eind van de periode van 6 maanden of de uiterste
houdbaarheidsdatum vermeld op de blisterverpakking, welke van de twee het eerst verstreken is.
Noteer het eind van de bewaarperiode van 6 maanden bij kamertemperatuur op de buitenverpakking
van het product. Na bewaring bij kamertemperatuur mag het product niet opnieuw in de koelkast
worden bewaard.
De blisterverpakking met het product in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Dit product is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Alle ongebruikte oplossing dient op de
aangewezen manier te worden vernietigd.
Het product onmiddellijk gebruiken zodra het poeder volledig opgelost is.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is octocog alfa (humane stollingsfactor VIII, geproduceerd met
DNA-recombinatietechniek). Elke injectieflacon met poeder bevat
nominaal 250, 500, 1000 of 1500 IE octocog alfa.
- De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, natriumchloride, histidine, trehalose,
calciumchloride, trometamol, polysorbaat 80 en glutathion (gereduceerd).
Injectieflacon met oplosmiddel: 2 ml gesteriliseerd water voor injecties
Hoe ziet ADVATE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
ADVATE is een bros poeder met een witte tot vaalwitte kleur.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Manufacturing Austria AG,
Industriestrasse 67,
A-1221 Wenen,
Oostenrijk
Tel: +800 66838470
e-mail: medinfoEMEA@takeda.com
Fabrikanten
Baxalta Belgium Manufacturing SA,
Boulevard René Branquart 80,
B-7860 Lessines,
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: + 420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
Drugsales Ltd
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +356 21419070
medinfoEMEA@takeda.com
safety@drugsalesltd.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
akeda
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Proton Medical (Cyprus) Ltd
Takeda Pharma AB
.: +357 22866000
Tel: 020 795 079
admin@protoncy.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructies voor bereiding en toediening
ADVATE mag niet met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen worden gemengd.
INSTRUCTIES VOOR RECONSTITUTIE
Niet gebruiken na de vervaldatum die staat vermeld op de etiketten en buitenverpakking.
Niet gebruiken als de dop van de blisterverpakking niet volledig is verzegeld.
De oplossing niet in de koelkast bewaren na bereiding.
1.
Als het product nog in de koelkast is opgeslagen, neemt u de verzegelde blisterverpakking
(bevat injectieflacons met poeder en oplosmiddel, bevestigd op het hulpmiddel voor
reconstitutie) uit de koelkast en laat u deze op kamertemperatuur komen (tussen 15 °C
en 25 °C).
2.
Was grondig uw handen met warm water en zeep.
3.
Open de ADVATE-verpakking door de dop te verwijderen. Neem BAXJECT III uit de
blisterverpakking.
4.
Leg de ADVATE op een vlakke ondergrond met de injectieflacon met oplosmiddel bovenop
(Fig. 1). De injectieflacon met het oplosmiddel is voorzien van een blauwe streep. Verwijder de
blauwe dop pas wanneer dit in een latere stap wordt gevraagd.
5.
Houd ADVATE in BAXJECT III met één hand vast en druk met de andere hand stevig op de
injectieflacon met het oplosmiddel, totdat het hulpmiddel geheel is gecollabeerd en het
oplosmiddel in de ADVATE-injectieflacon stroomt (Fig. 2). Kantel het hulpmiddel niet totdat
de injectieflacon leeg is.
6.
Controleer of alle oplosmiddel is overgebracht. Zwenk de injectieflacon voorzichtig totdat alle
materiaal is opgelost. Controleer of de ADVATE-poeder volledig is opgelost omdat anders niet
alle gereconstitueerde oplossing door het filter van het hulpmiddel zal stromen. Het product lost
snel op (meestal in minder dan 1 minuut). Na reconstitutie moet de oplossing helder, kleurloos
en vrij van vreemde deeltjes zijn.
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
INSTRUCTIES VOOR INJECTIE
Voor de toediening is een aseptische techniek vereist.
Voor de toediening moet een luerlockspuit worden gebruikt.
Belangrijke opmerking
De injectie niet proberen uit te voeren zonder eerst een specifieke training van uw arts of
verpleegkundige gekregen te hebben.
De bereide oplossing vóór toediening controleren op de aanwezigheid van deeltjes en een
mogelijke verkleuring (de oplossing moet helder en kleurloos zijn en mag geen vreemde
deeltjes bevatten).
ADVATE niet gebruiken indien de oplossing niet helemaal helder is of niet volledig opgelost is.
1.
Verwijder het blauwe kapje van de BAXJECT III.
Geen lucht opzuigen in de spuit. Sluit de
spuit aan op de BAXJECT III.
Draai het systeem om (de injectieflacon met gereconstitueerde oplossing moet zich bovenaan
bevinden). Trek de zuiger langzaam achteruit om de gereconstitueerde oplossing in de spuit op
te zuigen.
3.
Koppel de spuit los van de BAXJECT III.
4.
Bevestig een vleugelnaald op de spuit en injecteer de gereconstitueerde oplossing in een ader.
De oplossing moet langzaam worden toegediend met een snelheid van maximaal 10 ml/min die
de patiënt als aangenaam ervaart (zie rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen').
5.
Vernietig alle ongebruikte oplossing op de aangewezen manier.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Behandeling op aanvraag
In geval van volgende type bloedingen mag de factor VIII-activiteit niet dalen tot onder het gegeven
niveau van activiteit in plasma (uitgedrukt in% ten opzichte van de normale waarde of in IE/dl) in de
overeenkomstige periode. Onderstaande tabel kan dienen als leidraad voor de dosering bij bloedingen
en chirurgische ingrepen.
De dosis en de frequentie van toediening moeten per patiënt worden bepaald op basis van de klinische
respons. In bepaalde gevallen (zoals de aanwezigheid van een remmer met lage titer) kan de
toediening van hogere dan met de formule berekende doses noodzakelijk zijn.
Vereist niveau van factor
Frequentie van doses (uur)/
van de chirurgische ingreep
VIII-activiteit (% of IE/dl)
Therapieduur (dagen)
Bloeding
Beginnende gewrichtsbloeding,
20 40
Herhaal de injecties om
spierbloeding of bloeding in de
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
mondholte.
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende ten minste 1 dag, tot de
bloeding stopt (de pijn gestild is) of
tot genezing van de wond.
Meer uitgebreide
30 60
Herhaal de injecties om
gewrichtsbloeding,
de 12 tot 24 uur (8 tot 24 uur voor
spierbloeding of hematoom.
patiënten jonger dan 6 jaar)
gedurende 3 tot 4 dagen of langer,
tot de pijn gestild is en het acute
functieverlies verdwenen is.
Levensbedreigende bloedingen.
60 100
Herhaal de injecties om
de 8 tot 24 uur (6 tot 12 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
toestand niet langer
levensbedreigend is.
Chirurgische ingreep
Kleine ingrepen
30 60
Om de 24 uur (12 tot 24 uur voor
Met inbegrip van tandextracties.
patiënten jonger dan 6 jaar), ten
minste 1 dag, tot genezing van de
wond.
Zware ingrepen
80 100
Herhaal de injecties om
(pre- en postoperatief)
de 8 tot 24 uur (6 tot 24 uur voor
patiënten jonger dan 6 jaar) tot de
wond voldoende genezen is. Ga
vervolgens verder met de therapie
gedurende ten minste 7 bijkomende
dagen om de factor VIII-activiteit
tussen 30% en 60% (IE/dl) te
houden.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
