Arsenic trioxide medac 1 mg/ml

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arsenic trioxide medac 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 1 mg arseentrioxide.
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 10 mg arseentrioxide.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Steriele, heldere, kleurloze, waterige oplossing die geen zichtbare deeltjes bevat. De pH van de
oplossing is 6,0-8,0.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Arsenic trioxide medac is geïndiceerd voor het induceren van remissie en consolidatie bij volwassen
patiënten met:
·
nieuw gediagnosticeerde acute promyelocytaire leukemie (APL) met laag tot middelmatig risico
(aantal witte bloedcellen 10 x 10³/µl) in combinatie met all-trans-retinoïnezuur (ATRA),
·
recidiverende/refractaire APL (tijdens een eerdere behandeling moet een retinoïde stof zijn
toegediend en chemotherapie hebben plaatsgehad),
gekenmerkt door de aanwezigheid van de translocatie t(15;17) en/of de aanwezigheid van het gen
promyeolocitaire-leukemie-/retinoïnezuurreceptor-alfa (PML/RAR).
Het percentage respons van andere subtypen van acute myelogene leukemie op arseentrioxide is niet
onderzocht.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Arsenic trioxide medac mag slechts worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft
met de behandeling van acute leukemie; de speciale bewakingsprocedures, die in rubriek 4.4
besproken worden, moeten gevolgd worden.
Dosering
Voor volwassenen en bejaarden wordt dezelfde dosis aanbevolen.
Nieuw gediagnosticeerde APL met laag tot middelmatig risico
Schema voor inductiebehandeling
Arsenic trioxide medac moet intraveneus worden toegediend in een dosis van 0,15 mg/kg/dag,
dagelijks gegeven totdat complete remissie (CR) is bereikt. Als CR op dag 60 niet is bereikt, moet de
dosering worden gestaakt.

Arsenic trioxide medac moet intraveneus worden toegediend in een dosis van 0,15 mg/kg/dag, 5 dagen
per week. De behandeling moet worden voortgezet gedurende 4 weken met behandeling en 4 weken
zonder behandelingen, gedurende in totaal 4 cycli.
Recidiverende/refractaire APL
Inductieschema
Arsenic trioxide medac moet dagelijks intraveneus worden toegediend in een vaste dosis van
0,15 mg/kg/dag totdat CR is bereikt (de aanwezigheid van minder dan 5% blasten onder de
beenmergcellen en geen teken van leukemiecellen). Als CR op dag 50 niet is bereikt, moet de dosering
worden gestaakt.
Consolidatieschema
De consolidatiebehandeling moet 3 tot 4 weken na beëindiging van de inductiebehandeling worden
gestart. Arsenic trioxide medac moet intraveneus worden toegediend in 25 doses van 0,15 mg/kg/dag
5 dagen per week, gevolgd door een onderbreking van 2 dagen en herhaald gedurende 5 weken.
Dosiswijziging, aanpassing en herinitiatie
De behandeling met Arsenic trioxide medac moet tijdelijk onderbroken worden vóór het eind van
behandelschema op het moment dat een toxiciteitsgraad 3 of meer wordt geconstateerd, conform de
algemene toxiciteitscriteria (CTC) van het National Cancer Institute, en beoordeeld wordt als mogelijk
gerelateerd aan de Arsenic trioxide medac behandeling. Patiënten die dergelijke, naar wordt
aangenomen, met Arsenic trioxide medac verband houdende reacties ondervinden, kunnen de
behandeling pas hervatten nadat het toxiciteitsvoorval is opgelost of nadat de afwijking die voor de
onderbreking verantwoordelijk was, weer naar een nullijnwaarde is teruggekeerd. In dergelijke
gevallen moet de behandeling worden hervat met de helft (50%) van de eerder gebruikte dagelijkse
dosis. Als het toxiciteitsvoorval zich binnen 7 dagen na hervatting van de behandeling met de halve
dosis niet herhaalt, kan de dagelijkse dosis weer worden verhoogd naar de oorspronkelijke dosis
(100%). Bij patiënten die herhaalde toxiciteit ondervinden, moet de behandeling worden gestaakt.
Voor afwijkingen in elektrocardiogram (ECG), elektrolyten en hepatotoxiciteit, zie rubriek 4.4.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornissen

Aangezien geen gegevens beschikbaar zijn over alle leverfunctiestoornisgroepen en hepatotoxische
effecten kunnen optreden tijdens behandeling met Arsenic trioxide medac, dient Arsenic trioxide
medac met voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met leverfunctiestoornissen (zie
rubriek 4.4 en 4.8).
Nierfunctiestoornissen

Aangezien geen gegevens beschikbaar zijn over alle nierfunctiestoornisgroepen, dient Arsenic trioxide
medac met voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met nierfunctiestoornissen.
Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Arsenic trioxide medac bij kinderen in de leeftijd tot 17 jaar zijn
niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens voor kinderen in de leeftijd van 5 tot 16 jaar
worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven. Er zijn geen
gegevens beschikbaar voor kinderen jonger dan 5 jaar.

Arsenic trioxide medac moet intraveneus over een periode van 1-2 uur worden toegediend. De
infusietijd kan worden verlengd tot 4 uur als vasomotorische reacties worden waargenomen. Er hoeft
geen centraal veneuze katheter te worden gebruikt. Patiënten moeten aan het begin van de behandeling
in een ziekenhuis worden opgenomen vanwege ziektesymptomen en om adequate bewaking te
garanderen.
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Patiënten met klinisch instabiele APL dragen met name een verhoogd risico en vereisen frequentere
bewaking van de elektrolyten en glykemie, en tevens frequentere bloed-, lever-, nier- en
stollingsbepalingen.
Leukocytactivatiesyndroom (APL-differentiatiesyndroom)
27% van de patiënten met APL, in een recidiverende/refractaire situatie, die behandeld worden met
arseentrioxide, hebben symptomen ervaren die lijken op het zogenaamde retinoïnezuur-APL
(RA-APL) of APL-differentiatiesyndroom, gekenmerkt door koorts, dyspneu, gewichtstoename,
longinfiltraten en pleurale of pericardiale effusie, met of zonder leukocytose. Dit syndroom kan fataal
zijn. Bij nieuw gediagnosticeerde APL-patiënten behandeld met arseentrioxide en ATRA werd APL-
differentiatiesyndroom waargenomen bij 19%, waaronder 5 ernstige gevallen. Bij de eerste tekenen
die wijzen op het syndroom (onverklaarde koorts, dyspneu en/of gewichtstoename, abnormale
auscultatoire bevindingen in de borst of radiografische abnormaliteiten), moet behandeling met
Arsenic trioxide medac tijdelijk worden stopgezet en moet onmiddellijk worden begonnen met een
hogedosisbehandeling met steroïden (10 mg dexamethason b.i.d.), onafhankelijk van het aantal
leukocyten, en deze moet ten minste 3 dagen worden voortgezet totdat de tekenen en symptomen zijn
geweken. Indien klinisch gerechtvaardigd/noodzakelijk, wordt ook gelijktijdige therapie met diuretica
aanbevolen. De behandeling met Arsenic trioxide medac hoeft bij de meerderheid van de patiënten
niet definitief te worden stopgezet tijdens de behandeling van het APL-differentiatiesyndroom. Zodra
tekenen en symptomen zijn afgenomen, kan behandeling met Arsenic trioxide medac worden hervat
bij 50% van de vorige dosis tijdens de eerste 7 dagen. Daarna, wanneer de vorige toxiciteit niet
verergert, kan Arsenic trioxide medac worden hervat met de volledige dosering. Ingeval de
symptomen opnieuw optreden, moet Arsenic trioxide medac tot de vorige dosering worden verlaagd.
Om te voorkomen dat APL-differentiatiesyndroom ontstaat tijdens inductiebehandeling, kan bij
APL-patiënten prednison (0,5 mg/kg lichaamsgewicht per dag gedurende de gehele
inductiebehandeling) worden toegediend vanaf dag 1 van toediening van Arsenic trioxide medac tot
het einde van de inductiebehandeling. Het verdient aanbeveling de steroïdbehandeling niet te
combineren met chemotherapie, aangezien er geen ervaring is met gelijktijdige toediening van
steroïden en chemotherapeutica tijdens de behandeling van leukocytactivatiesyndroom als gevolg van
Arsenic trioxide medac. Post-marketing ervaring duidt erop dat zich een vergelijkbaar syndroom kan
voordoen bij patiënten met andere maligniteiten. De bewaking en behandeling van deze patiënten
dient te gebeuren zoals hierboven beschreven is.
Afwijkingen in het ECG
Het is bekend dat arseentrioxide verlenging van het QT-interval en een volledige atrioventriculaire
blokkering kan veroorzaken. Verlenging van het QT-interval kan aanleiding geven tot ventriculaire
aritmie van het type 'torsade de pointes' die fataal kan zijn. Een eerdere behandeling met
'torsade de pointes' is gecorreleerd aan de mate van QT-verlenging, gelijktijdige toediening van QT-
verlengende geneesmiddelen (zoals antiarrhythmica van de categorieën Ia en III (bijv. kinidine,
amiodaron, sotalol, dofetilide), antipsychotica (bv. thioridazine), antidepressiva (bv. amitriptyline),
bepaalde macrolides (bv. erytromycine), bepaalde antihistamines (bv. terfinadine en astemizol),
bepaalde chinolon-bevattende antibiotica (bv. sparfloxacine) en andere individuele geneesmiddelen
waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (bv. cisapride)), 'torsade de pointes' in de
anamnese, bestaande verlenging van het QT-interval, congestieve hartinsufficiëntie, de toediening van
kaliumafdrijvende diuretica, amfotericine B of andere aandoeningen die leiden tot hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie. In klinische onderzoeken, in een recidiverende/refractaire situatie, ondervonden
40% van de patiënten die met arseentrioxide werden behandeld ten minste één verlenging van het
gecorrigeerde QT-interval (QTc) langer dan 500 msec. Verlenging van het QTc-interval is
waargenomen tussen 1 en 5 weken na arseentrioxide-infusie en is aan het einde van een periode van
8 weken na de arseentrioxide-infusie naar het uitgangsniveau teruggekeerd. Eén patiënt die gelijktijdig
meerdere geneesmiddelen kreeg toegediend, waaronder amfotericine B, had asymptomatische 'torsade
de pointes' tijdens de inductiebehandeling met arseentrioxide voor recidiverende APL. Bij nieuw
gediagnosticeerde APL-patiënten vertoonde 15,6% QTc-verlenging met arseentrioxide in combinatie
met ATRA (zie rubriek 4.8). Bij één nieuw gediagnosticeerde patiënt werd inductiebehandeling
beëindigd vanwege ernstige verlenging van het QTc-interval en abnormaliteiten van elektrolyten op
dag 3 van de inductiebehandeling.
Aanbevelingen voor ECG en elektrolytbewaking
Vóór de behandeling met Arsenic trioxide medac wordt begonnen, moet een elektrocardiogram met
12 elektroden worden gemaakt en moeten de serumelektrolyten (kalium, calcium en magnesium) en
creatinine worden gemeten. Preëxistente abnormaliteiten van de elektrolyten moeten verholpen
worden en het toedienen van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen
moet, indien mogelijk, worden stopgezet. Patiënten waarbij om bepaalde redenen kans bestaat op
verlenging van het QTc-interval of op `torsade de pointes', dienen te worden bewaakt met continue
hartbewaking (ECG). Voor een QTc van meer dan 500 msec. moeten correctieve maatregelen worden
uitgevoerd en de QTc met opeenvolgende ECG's worden beoordeeld en, indien beschikbaar, kan een
specialist worden geraadpleegd alvorens Arsenic trioxide medac te overwegen. Tijdens de behandeling
met Arsenic trioxide medac moet ervoor worden gezorgd dat de kaliumconcentraties te allen tijde
boven 4 mEq/l en de magnesiumconcentraties te allen tijde boven 1,8 mg/dl blijven. Patiënten die een
absoluut QT-interval > 500 msec. bereiken, moeten opnieuw worden geëvalueerd, en er moeten
onmiddellijk maatregelen worden genomen om eventueel concomiterende risicofactoren te verhelpen,
terwijl de risico's/voordelen van het voortzetten versus het stopzetten van de behandeling met Arsenic
trioxide medac worden afgewogen. Als er zich syncope of een snelle of onregelmatige hartslag
voordoet, moet de patiënt in een ziekenhuis worden opgenomen en continu worden bewaakt, moeten
de serumelektrolyten worden gemeten en moet de behandeling met Arsenic trioxide medac tijdelijk
worden stopgezet totdat het QT-interval terugvalt tot beneden 460 msec., de elektrolytafwijkingen zijn
gecorrigeerd en de syncope en onregelmatige hartslag verdwijnen. Na herstel moet behandeling
worden hervat met 50% van de voorafgaande dagelijkse dosis. Als QTc-verlenging niet opnieuw
optreedt binnen 7 dagen na het hervatten van de behandeling met de verlaagde dosis, kan behandeling
met Arsenic trioxide medac worden hervat met 0,11 mg/kg lichaamsgewicht per dag gedurende een
tweede week. De dagelijkse dosis kan opnieuw tot 100% van de oorspronkelijke dosis worden
verhoogd als zich geen verlenging voordoet. Er zijn geen gegevens bekend over het effect van
arseentrioxide op het QTc-interval tijdens de infusie. Tijdens de inductie en consolidatie moet
tweemaal per week, en vaker bij klinisch onstabiele patiënten, een ECG worden gemaakt.
Hepatotoxiciteit (graad 3 of meer)
Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met laag tot middelmatig risico ontwikkelde 63,2%
hepatotoxische effecten van graad 3 of 4 tijdens inductie- of consolidatiebehandeling met
arseentrioxide in combinatie met ATRA (zie rubriek 4.8). Toxische effecten verdwenen echter met
tijdelijke stopzetting van arseentrioxide, ATRA of beide. Behandeling met Arsenic trioxide medac
moet worden gestaakt vóór het geplande einde van de therapie op het moment dat een hepatotoxiciteit
alkalische fosfatase zijn afgenomen tot minder dan 4 keer het hoogste normale niveau, dient
behandeling met Arsenic trioxide medac te worden hervat met 50% van de vorige dosis tijdens de
eerste 7 dagen. Daarna, wanneer de vorige toxiciteit niet verergert, dient Arsenic trioxide medac te
worden hervat met de volledige dosering. Ingeval hepatotoxiciteit opnieuw optreedt, moet Arsenic
trioxide medac definitief worden stopgezet.
Dosisuitstel en ­aanpassing
Als er op enig moment een toxiciteitsgraad van 3 of hoger volgens de CTC van het National Cancer
Institute wordt waargenomen, waarvan wordt geoordeeld dat die mogelijk verband houdt met de
Arsenic trioxide medac-behandeling, moet de behandeling met Arsenic trioxide medac tijdelijk
worden onderbroken (zie rubriek 4.2).
Laboratoriumbepalingen
De elektrolyt-, glykemische, bloed-, lever-, nier- en stollingsbepalingen moeten ten minste twee keer
per week, en bij klinisch onstabiele patiënten tijdens de inductiefase vaker, worden uitgevoerd, en
tijdens de consolidatiefase ten minste eenmaal per week.
Nierfunctiestoornissen
Aangezien geen gegevens beschikbaar zijn over alle nierfunctiestoornissen groepen, dient Arsenic
trioxide medac met voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met nierfunctiestoornissen. De
ervaring in patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen is onvoldoende om te bepalen of
dosisaanpassingen noodzakelijk zijn. Het gebruik van Arsenic trioxide medac in patiënten die dialyse
ondergaan is niet onderzocht.
Leverfunctiestoornissen
Aangezien geen gegevens beschikbaar zijn over alle leverfunctiestoornissengroepen en hepatotoxische
effecten kunnen optreden tijdens behandeling met arseentrioxide, dient Arsenic trioxide medac met
voorzichtigheid gebruikt te worden in patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.4 over
hepatotoxiciteit en rubriek 4.8). De ervaring in patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is
onvoldoende om te bepalen of dosisaanpassingen noodzakelijk zijn.
Ouderen
Er is een beperkte hoeveelheid klinische gegevens over het gebruik van Arsenic trioxide medac bij
ouderen. Voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden bij dergelijke patiënten.
Hyperleukocytose
De behandeling met arseentrioxide wordt in verband gebracht met het ontstaan van hyperleukocytose
( 10 x 10³/µl) bij sommige patiënten met recidiverende/refractaire APL. Er bleek geen verband te
bestaan tussen het beginaantal witte bloedcellen (WBC) en het ontstaan van hyperleukocytose; er
bleek evenmin een correlatie te bestaan tussen het beginaantal van de WBC en de piekwaarde van de
WBC. Hyperleukocytose werd nooit behandeld met bijkomende chemotherapie en verdween bij
voortzetting van de behandeling met arseentrioxide. Tijdens de consolidatie was het aantal witte
bloedcellen niet zo hoog als tijdens de inductiebehandeling. Ze bedroegen < 10 x 10³/µl behalve bij
één patiënt die tijdens de consolidatie een WBC-aantal van 22 x 10³/µl had. Twintig patiënten met
recidiverende/refractaire APL (50%) ondervonden leukocytose; bij al deze patiënten was ten tijde van
de beenmergremissie het aantal WBC's echter dalende of had zich genormaliseerd, en cytotoxische
chemotherapie of leukoferese was niet vereist. Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met
laag tot middelmatig risico ontwikkelde zich bij 35 van de 74 (47%) patiënten leukocytose tijdens
inductietherapie (zie rubriek 4.8). Alle gevallen werden echter met succes behandeld met
hydroxyureumtherapie.
aanhoudende leukocytose ontwikkelen na het instellen van de therapie, moet hydroxyureum worden
toegediend. Hydroxyureum moet worden voortgezet in een bepaalde dosis om het aantal witte
bloedcellen op 10 x 10³/l te houden en moet daarna worden afgebouwd.
Tabel 1 Aanbeveling voor het instellen van hydroxyureum
WBC
Hydroxyureum
10-50 x 10³/µl
500 mg vier keer per dag
> 50 x 10³/µl
1.000 mg vier keer per dag
Ontwikkeling van tweede primaire maligniteiten
De werkzame stof van Arsenic trioxide medac, arseentrioxide, is bij mensen carcinogeen. Patiënten
moeten worden gemonitord voor de ontwikkeling van tweede primaire maligniteiten.
Encefalopathie
Er zijn gevallen van encefalopathie gemeld bij behandeling met arseentrioxide. Wernicke-
encefalopathie na behandeling met arseentrioxide werd gemeld bij patiënten met
vitamine B1-deficiëntie. Patiënten met een verhoogde kans op vitamine B1-deficiëntie dienen na het
instellen van arseentrioxide nauwgezet gemonitord te worden ter controle op tekenen en symptomen
van encefalopathie. In sommige gevallen herstelden patiënten met vitamine B1-suppletie.
Hulpstof met bekend effect
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele beoordelingen van de farmacokinetische interacties tussen Arsenic trioxide
medac en andere therapeutische geneesmiddelen verricht.
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze verlenging van het QT/QTc-interval, hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie veroorzaken
QT/QTc-verlenging is tijdens de behandeling met arseentrioxide te verwachten, en er werden gevallen
gemeld van 'torsade de pointes' en volledig hartblok. Patiënten die geneesmiddelen krijgen of kregen
toegediend waarvan bekend is dat zij hypokaliëmie of hypomagnesiëmie veroorzaken, zoals diuretica
of amfotericine B, kunnen een verhoogde kans op 'torsade de pointes' lopen. Voorzichtigheid is
geboden wanneer Arsenic trioxide medac wordt toegediend samen met andere geneesmiddelen
waarvan bekend is dat zij een verlenging van het QT/QTc-interval veroorzaken, zoals macroliden, het
antipsychoticum thioridazine, of geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij hypokaliëmie of
hypomagnesiëmie veroorzaken. Aanvullende informatie over geneesmiddelen die het QT-interval
verlengen, is te vinden in rubriek 4.4.
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hepatotoxische effecten veroorzaken
Hepatotoxische effecten kunnen optreden tijdens de behandeling met arseentrioxide; voorzichtigheid
is geboden wanneer Arsenic trioxide medac gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen
waarvan bekend is dat ze hepatotoxische effecten veroorzaken (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Andere antileukemische geneesmiddelen
De invloed van Arsenic trioxide medac op de werkzaamheid van andere antileukemische
geneesmiddelen is niet bekend.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vanwege het genotoxische risico van arseenverbindingen (zie rubriek 5.3), moeten vrouwen die
zwanger kunnen worden effectieve anticonceptieve maatregelen toepassen tijdens de behandeling met
Arsenic trioxide medac en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling.
Mannen moeten effectieve anticonceptieve maatregelen toepassen en worden geadviseerd geen kind te
verwekken terwijl zij Arsenic trioxide medac krijgen en gedurende 3 maanden na beëindiging van de
behandeling.
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is embryotoxiciteit en teratogeniteit van arseentrioxide gebleken (zie rubriek 5.3).
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar het gebruik van Arsenic trioxide medac bij zwangere
vrouwen. Als dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënte zwanger
wordt terwijl zij dit product neemt, dan moet de patiënte worden ingelicht over het mogelijke gevaar
voor de foetus.
Borstvoeding
Arsenicum wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat Arsenic trioxide medac potentieel ernstige
bijwerkingen kan veroorzaken bij kinderen die borstvoeding krijgen, moet borstvoeding worden
gestaakt voorafgaand aan en tijdens de toediening en gedurende 2 weken na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische of preklinische onderzoeken naar de vruchtbaarheid uitgevoerd met Arsenic
trioxide medac.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Arsenic trioxide medac heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens klinische onderzoeken hebben zich bij 37% van de patiënten met recidiverende/refractaire
APL gerelateerde bijwerkingen van CTC-graad 3 en 4 voorgedaan. De meest beschreven bijwerkingen
zijn hyperglykemie, hypokaliëmie, neutropenie en verhoogde alanine-aminotransferase (ALT).
Leukocytose deed zich voor bij 50% van patiënten met recidiverende/refractaire APL. Dit werd
vastgesteld aan de hand van hematologische evaluaties.
In de recidiverende/refractaire populatie traden ernstige bijwerkingen vaak (1-10%) op en niet
onverwacht. Deze ernstige bijwerkingen toegeschreven aan arseentrioxide zijn onder meer APL-
differentiatiesyndroom (3), leukocytose (3), verlenging van het QT-interval (4, 1 met 'torsade de
pointes'), atriumfibrillatie/boezemfladderen (1), hyperglykemie (2) en verscheidene ernstige
bijwerkingen die verband houden met bloedingen, infecties, pijn, diarree, misselijkheid.
In het algemeen namen de tijdens de behandeling optredende bijwerkingen na verloop van tijd af, bij
patiënten met recidiverende/refractaire APL, hetgeen misschien ligt aan de verbetering van het
onderliggende ziekteproces. In het algemeen tolereerden de patiënten de consolidatie- en
onderhoudsbehandeling met minder toxiciteit dan tijdens de inductie. Dit is waarschijnlijk toe te
nog niet onder controle is en van de talloze gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die nodig zijn om
de symptomen en de morbiditeit onder controle te krijgen.
In een multicentrisch fase 3-onderzoek naar de niet-inferioriteit ter vergelijking van ATRA plus
chemotherapie met ATRA plus arseentrioxide bij nieuw gediagnosticeerde APL-patiënten met laag tot
middelmatig risico (onderzoek APL0406; zie ook rubriek 5.1) werden ernstige bijwerkingen,
waaronder hepatotoxiciteit, trombocytopenie, neutropenie en QTc-verlenging, waargenomen bij met
arseentrioxide behandelde patiënten.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen zijn beschreven in het APL0406-onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde
patiënten en tijdens klinische onderzoeken en/of tijdens postmarketingobservaties bij
recidiverende/refractaire APL-patiënten. De bijwerkingen worden hieronder in tabel 2 vermeld met de
MedDRA voorkeursterm naar systeem/orgaanklasse en frequentie die geconstateerd zijn tijdens de
klinische onderzoeken met arseentrioxide bij 52 patiënten met refractaire/recidieve APL. De
frequenties van de bijwerkingen met arseentrioxide tijdens klinische onderzoeken van patiënten met
APL zijn: (zeer vaak 1/10), (vaak 1/100, < 1/10), (soms 1/1.000, < 1/100), niet bekend (kan met
de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2

Alle graden
Graad 3
Infecties en parasitaire aandoeningen
Herpes zoster
Vaak
Niet bekend
Sepsis
Niet bekend
Niet bekend
Pneumonie
Niet bekend
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie
Vaak
Vaak
Leukocytose
Vaak
Vaak
Neutropenie
Vaak
Vaak
Pancytopenie
Vaak
Vaak
Trombocytopenie
Vaak
Vaak
Anemie
Vaak
Niet bekend
Leukopenie
Niet bekend
Niet bekend
Lymfopenie
Niet bekend
Niet bekend
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hyperglykemie
Zeer vaak
Zeer vaak
Hypokaliëmie
Zeer vaak
Zeer vaak
Hypomagnesiëmie
Zeer vaak
Vaak
Hypernatriëmie
Vaak
Vaak
Ketoacidose
Vaak
Vaak
Hypermagnesiëmie
Vaak
Niet bekend
Dehydratie
Niet bekend
Niet bekend
Vochtretentie
Niet bekend
Niet bekend
Psychische stoornissen
Verwardheid
Niet bekend
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie
Zeer vaak
Vaak
Duizeligheid
Zeer vaak
Niet bekend
Hoofdpijn
Zeer vaak
Niet bekend
Convulsies
Vaak
Niet bekend
Alle graden
Graad 3
Encefalopathie, Wernicke-
Niet bekend
Niet bekend
encefalopathie
Oogaandoeningen
Wazig zien
Vaak
Niet bekend
Hartaandoeningen
Tachycardie
Zeer vaak
Vaak
Pericardiale effusie
Vaak
Vaak
Ventriculaire extrasystoles
Vaak
Niet bekend
Hartfalen
Niet bekend
Niet bekend
Ventriculair tachycardie
Niet bekend
Niet bekend
Bloedvataandoeningen
Vasculitis
Vaak
Vaak
Hypotensie
Vaak
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Differentiatiesyndroom
Zeer vaak
Zeer vaak
Dyspneu
Zeer vaak
Vaak
Hypoxie
Vaak
Vaak
Pleuravocht
Vaak
Vaak
Pleurapijn
Vaak
Vaak
Pulmonaire alveolaire bloeding
Vaak
Vaak
Pneumonitis
Niet bekend
Niet bekend
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Zeer vaak
Vaak
Overgeven
Zeer vaak
Niet bekend
Misselijkheid
Zeer vaak
Niet bekend
Buikpijn
Vaak
Vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus
Zeer vaak
Niet bekend
Huiduitslag
Zeer vaak
Niet bekend
Erytheem
Vaak
Vaak
Gezichtsoedeem
Vaak
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myalgie
Zeer vaak
Vaak
Artralgie
Vaak
Vaak
Botpijn
Vaak
Vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierfalen
Vaak
Niet bekend
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie
Zeer vaak
Vaak
Pijn
Zeer vaak
Vaak
Vermoeidheid
Zeer vaak
Niet bekend
Oedeem
Zeer vaak
Niet bekend
Pijn op de borst
Vaak
Vaak
Rillingen
Vaak
Niet bekend
Onderzoeken
Alanineaminotransferase verhoogd
Zeer vaak
Vaak
Aspartaataminotransferase verhoogd
Zeer vaak
Vaak
QT-interval op ECG verlengd
Zeer vaak
Vaak
Hyperbilirubinemie
Vaak
Vaak
Blood creatinine verhoogd
Vaak
Niet bekend
Gewichtstoename
Vaak
Niet bekend
Gamma-glutamyltransferase verhoogd*
Niet bekend*
Niet bekend*
200 patiënten die een consolidatiekuur met arseentrioxide (kuur 1 en kuur 2) kregen tegenover geen
enkel geval in de controlearm.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Differentiatiesyndroom

Tijdens de behandeling met arseentrioxide vertoonden 14 van de 52 patiënten tijdens de
APL-onderzoeken in een recidiverende situatie één of meer symptomen van het APL-
differentiatiesyndroom, dat wordt gekenmerkt door koorts, dyspneu, gewichtstoename, longinfiltraten
en pleuravocht of pericardiale effusie, met of zonder leukocytose (zie rubriek 4.4). Zevenentwintig
patiënten hadden leukocytose (WBC 10 x 10³/µl) tijdens de inductie, waarvan er 4 waarden hadden
boven 100.000/µl. Bij nader onderzoek bleek dat de WBC-begintellingen niet correleerden met het
ontstaan van leukocytose, en de WBC-tellingen tijdens de consolidatiebehandeling waren niet zo hoog
als tijdens de inductie. In deze onderzoeken werd leukocytose niet behandeld met chemotherapeutica.
Geneesmiddelen die worden gebruikt om het aantal witte bloedcellen te verminderen, verergeren vaak
de toxiciteit die met leukocytose verband houdt, en geen enkele standaardbehandeling is doeltreffend
gebleken. Eén patiënt die onder een 'compassionate use'-programma werd behandeld, is gestorven
aan een herseninfarct veroorzaakt door leukocytose, na behandeling met chemotherapeutica om het
aantal witte bloedcellen te verminderen. Observatie is de aanbevolen aanpak; interventie wordt
uitsluitend in zorgvuldig gekozen gevallen aangeraden.
In de centrale onderzoeken in een recidiverende situatie kwam mortaliteit ten gevolge van met diffuse
intravasale stolling (DIS) verband houdende bloedingen algemeen voor (> 10%), hetgeen overeenkomt
met de vroege mortaliteit die in de literatuur wordt gemeld.
Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met laag tot middelmatig risico werd
differentiatiesyndroom waargenomen bij 19%, waaronder 5 ernstige gevallen.
Tijdens postmarketing-observaties werd een differentiatiesyndroom, zoals retinoïdezuursyndroom,
ook gemeld bij de behandeling van maligniteiten anders dan APL met arseentrioxide.
Verlenging van het QT-interval

Arseentrioxide kan verlenging van het QT-interval veroorzaken (zie rubriek 4.4). QT-verlenging kan
leiden tot een op 'torsade de pointes' lijkende ventriculaire aritmie, die fataal kan zijn. De kans op
'torsade de pointes' houdt verband met de omvang van de QT-verlenging, de concomiterende
toediening van QT-verlengende geneesmiddelen, een anamnese van 'torsade de pointes', preëxistente
verlenging van het QT-interval, congestieve hartinsufficiëntie, de toediening van kaliumafdrijvende
diuretica of andere condities die hypokaliëmie of hypomagnesiëmie veroorzaken. Eén patiënt (die
gelijktijdig meerdere geneesmiddelen kreeg toegediend, waaronder amfotericine B) had tijdens de
inductiebehandeling met arseentrioxide voor recidiverende APL asymptomatische 'torsade de
pointes'. Zij begon aan de consolidatiebehandeling zonder verdere tekenen van QT-verlenging.
Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten, met APL met laag tot middelmatig risico, werd
QTc-verlenging waargenomen bij 15,6%. Bij één patiënt werd inductiebehandeling beëindigd
vanwege ernstige verlenging van het QTc-interval en abnormaliteiten van elektrolyten op dag 3.
Perifere neuropathie

Perifere neuropathie, gekenmerkt door paresthesie/dysesthesie, is een veelvoorkomend en bekend
effect van in het milieu voorkomend arseen. De behandeling werd bij slechts 2 patiënten met
recidiverende/refractaire APL vroegtijdig stopgezet vanwege deze bijwerking en één van deze
patiënten kreeg in een later protocol bijkomende arseentrioxide toegediend. Vierenveertig procent van
de patiënten met recidiverende/refractaire APL ondervond symptomen die verband konden houden
behandeling met arseentrioxide.
Hepatotoxiciteit (graad 3-4)

Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met laag tot middelmatig risico ontwikkelde 63,2%
hepatotoxische effecten van graad 3 of 4 tijdens inductie- of consolidatiebehandeling met
arseentrioxide in combinatie met ATRA. Toxische effecten verdwenen echter met tijdelijke
stopzetting van arseentrioxide, ATRA of beide (zie rubriek 4.4).
Hematologische en gastro-intestinale toxiciteit

Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met laag tot middelmatig risico kwamen
gastro-intestinale toxiciteit, graad 3-4 neutropenie en graad 3 of 4 trombocytopenie voor, hoewel deze
2,2 keer minder vaak voorkwamen bij patiënten behandeld met arseentrioxide in combinatie met
ATRA, vergeleken met patiënten behandeld met ATRA + chemotherapie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Als er symptomen worden waargenomen die wijzen op ernstige acute arseenintoxicatie (bijvoorbeeld
convulsies, spierzwakte en verwardheid), dan moet de behandeling met Arsenic trioxide medac
onmiddellijk worden stopgezet en moet chelatietherapie met een dagelijkse dosis penicillamine 1 g
per dag worden overwogen. De duur van de behandeling met penicillamine dient geëvalueerd te
worden op basis van de gemeten arseenwaarden in de urine. Voor patiënten die geen oraal
geneesmiddel kunnen innemen mag dimercaprol, in een dosis van 3 mg/kg om de 4 uur intramusculair
worden overwogen tot de direct levensbedreigende toxiciteit is afgenomen. Daarna mag een dosis
penicillamine van 1 gram per dag) worden toegediend. Als er sprake is van coagulopathie, wordt
toediening van de chelaatvormer voor oraal gebruik, dimercaptosuccimeer (DMSA), aanbevolen in
een dosis van 10 mg/kg of 350 mg/m² om de 8 uur gedurende 5 dagen en vervolgens om de 12 uur
gedurende 2 weken. Voor patiënten met een ernstige acute arsenicumoverdosering, dient dialyse
overwogen te worden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige antineoplastica, ATC-code: L01XX27
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van Arsenic trioxide medac is nog niet volledig bekend. Arseentrioxide
veroorzaakt morfologische veranderingen en fragmentatie van desoxyribonucleïnezuur (DNA), die
kenmerkend zijn voor apoptose in vitro in de cellijn NB4 bestaande uit promyelocytaire
leukemiecellen. Arseentrioxide veroorzaakt tevens beschadiging of afbraak van het fusie-eiwit
PML/RAR.

Nieuw gediagnosticeerde APL-patiënten zonder hoog risico

Arseentrioxide is onderzocht bij 77 nieuw gediagnosticeerde patiënten met APL met laag tot
middelmatig risico in een gecontroleerd, gerandomiseerd, klinisch fase 3-onderzoek naar de niet-
inferioriteit ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van arseentrioxide in combinatie met
ATRA met die van ATRA+chemotherapie (bijv. idarubicine en mitoxantron) (onderzoek APL0406).
Patiënten met nieuw gediagnosticeerde APL die werd bevestigd door de aanwezigheid van t(15; 17) of
PML/RAR door RT-PCR of nucleaire distributie van microgespikkelde PML in leukemiecellen
werden opgenomen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met variante translocaties zoals
t(11;17) (PLZF/RAR). Patiënten met significante aritmieën, afwijkende ECG's (aangeboren lang
QT-syndroom, voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante ventriculaire of atriale tachyaritmie,
klinisch significante bradycardie in rusttoestand (< 50 slagen per minuut), QTc > 450 msec op het
ECG bij de screening, rechterbundeltakblok plus linker anterieur hemiblok, bifasciculair blok) of
neuropathie werden uitgesloten van het onderzoek. Patiënten in de behandelingsgroep van
ATRA+arseentrioxide kregen oraal ATRA met 45 mg/m² per dag en i.v. arseentrioxide met
0,15 mg/kg per dag tot CR. Tijdens consolidatie werd ATRA gegeven in dezelfde dosis gedurende
periodes van 2 weken met behandeling en 2 weken zonder behandeling voor in totaal 7 kuren, en
arseentrioxide werd gegeven in dezelfde dosis gedurende 5 dagen per week, 4 weken met behandeling
en 4 weken zonder behandeling, voor in totaal 4 kuren. Patiënten in de behandelingsgroep van
ATRA+chemotherapie kregen i.v. idarubicine met 12 mg/m² op dag 2, 4, 6 en 8 en oraal ATRA met
45 mg/m² per dag tot CR. Tijdens consolidatie kregen patiënten idarubicine met 5 mg/m² op dag 1
tot 4 en ATRA met 45 mg/m² per dag gedurende 15 dagen, daarna i.v. mitoxantron met 10 mg/m² op
dag 1 tot 5 en ATRA nogmaals met 45 mg/m² per dag gedurende 15 dagen, en tot slot een enkele dosis
idarubicine met 12 mg/m² en ATRA met 45 mg/m² per dag gedurende 15 dagen. Elke consolidatiekuur
werd ingesteld bij hematologisch herstel van de vorige kuur, gedefinieerd als absolute
neutrofielentelling > 1,5 x 109/l en trombocyten > 100 x 109/l. Patiënten in de behandelingsgroep van
ATRA+chemotherapie kregen ook een onderhoudsbehandeling gedurende maximaal 2 jaar, bestaande
uit oraal 6-mercaptopurine met 50 mg/m² per dag, intramusculair methotrexaat met 15 mg/m² per
week en ATRA met 45 mg/m² per dag gedurende 15 dagen om de 3 maanden.
De belangrijkste werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 3 hieronder:

Eindpunt
ATRA +
ATRA +
Betrouwbaar
P-waarde
arseentrioxide
chemotherapie
heidsinterval
(n = 77)
(n = 79)
(BI)
[%]
[%]

95%-BI voor
p < 0,001
Voorvalvrije
het verschil,
voor niet-inferioriteit
overleving (EFS)
97

86
2-22
na 2 jaar
percentage-
p = 0,02
punten
voor superioriteit van
ATRA+arseentrioxide
Hematologische
complete remissie
100
95
p = 0,12
(HCR)
Algemene
overleving (OS) na
99
91
p = 0,02
2 jaar
Ziektevrije
overleving (DFS)
97
90
p = 0,11
na 2 jaar
Cumulatieve
incidentie van
recidief (CIR) na
1
6
p = 0,24
2 jaar
APL = acute promyelocytaire leukemie; ATRA = all-trans-retinoïnezuur
Recidiverende/refractaire APL

Arseentrioxide is onderzocht bij 52 APL-patiënten, die voordien behandeld werden met anthracycline
en een retinoïdenregime, in twee open-label, niet-vergelijkende onderzoeken zonder controle- of
vergelijkingsgroepen. Eén daarvan was een klinisch onderzoek met een enkele onderzoeker (n = 12)
en het andere was een multicentrisch onderzoek waaraan 9 instellingen deelnamen (n = 40). Patiënten
in het eerste onderzoek kregen een mediane dosis arseentrioxide van 0,16 mg/kg/dag (bereik 0,06 tot
0,20 mg/kg/dag) en patiënten in het multicentrische onderzoek kregen een vaste dosis van
0,15 mg/kg/dag. Arseentrioxide werd, gedurende maximaal 60 dagen, intraveneus toegediend over een
periode van 1 tot 2 uur tot het beenmerg vrij was van leukemiecellen. Patiënten met CR kregen een
consolidatiebehandeling met arseentrioxide bestaande uit 25 bijkomende doses over een periode van
5 weken. In het monocentrische onderzoek begon de consolidatiebehandeling 6 weken (bereik 3-8) na
de inductie en in het multicentrische onderzoek 4 weken (bereik 3-6) na de inductie. CR werd
omschreven als de afwezigheid van zichtbare leukemiecellen in het beenmerg en het perifere herstel
van trombocyten en witte bloedcellen.
De patiënten in het monocentrische onderzoek hadden een recidief na 1-6 eerdere
behandelingsregimes en 2 patiënten hadden een recidief na stamceltransplantaties. De patiënten in het
multicentrische onderzoek hadden een recidief na 1-4 eerdere behandelingsregimes en 5 patiënten
hadden een recidief na stamceltransplantaties. De gemiddelde leeftijd in het monocentrische
onderzoek bedroeg 33 jaar (leeftijdbereik 9 tot 75). De gemiddelde leeftijd in het multicentrische
onderzoek bedroeg 40 jaar (leeftijdbereik 5 tot 73).
De resultaten zijn in de onderstaande tabel 4 samengevat.


Monocentrisch
Multicentrisch
onderzoek
onderzoek
N=12
N=40
Arseentrioxide
0,16 (0,06- 0,20)
0,15
dosis, mg/kg/dag
(gemiddeld, bereik)
CR
11 (92%)
34 (85%)
Tijd tot beenmergremissie
32 dagen
35 dagen
(gemiddeld)
Tijd tot CR (gemiddeld)
54 dagen
59 dagen
Overleving na 18 maanden
67%
66%
Aan het monocentrische onderzoek namen 2 pediatrische patiënten (< 18 jaar) deel en beide bereikten
een CR. Aan het multicentrische onderzoek namen 5 pediatrische patiënten (< 18 jaar) deel, waarvan 3
een CR bereikten. Er werden geen kinderen jonger dan 5 jaar behandeld.
In een follow-upbehandeling na consolidatie kregen 7 patiënten in het monocentrische onderzoek en
18 patiënten in het multicentrische onderzoek een verdere onderhoudsbehandeling met arseentrioxide.
Drie patiënten uit het monocentrische onderzoek en 15 patiënten uit het multicentrische onderzoek
ondergingen stamceltransplantaties na voltooiing van de behandeling met arseentrioxide. De Kaplan-
Meier gemiddelde CR-duur voor het monocentrische onderzoek bedraagt 14 maanden en werd niet
bereikt voor het multicentrische onderzoek. Bij de laatste follow-up waren 6 van de 12 patiënten in het
monocentrische onderzoek in leven met een gemiddelde follow-up-periode van 28 maanden (bereik
25 tot 29). In het multicentrische onderzoek waren 27 van de 40 patiënten in leven met een
gemiddelde follow-up-periode van 16 maanden (bereik 9 tot 25). De Kaplan-Meier-schattingen voor
overleving na 18 maanden zijn hieronder voor beide onderzoeken weergegeven.
100%
80%
60%
40%
Risico Overlijden 18 maanden

20%

Monocentrisch
12
6
67%
Multicentrisch
40
13
66%
onderzoek
0%
0
6
12
18
24
30
36
Maanden
De cytogenetische bevestiging van conversie naar een normaal genotype en de detectie van
PML/RAR-alfa-conversie naar normaal door middel van de 'reverse transcriptase'-
polymerasekettingreactie (RT-PCR) zijn in onderstaande tabel 5 weergegeven.

Tabel 5

Monocentrisch
Multicentrisch onderzoek
vooronderzoek
N met CR = 34
N met CR = 11
Conventionele

cytogenetica

[t(15;17)]

Afwezig
8 (73%)
31 (91%)
Aanwezig
1 (9%)
0%
Niet evalueerbaar
2 (18%)
3 (9%)
RT-PCR voor PML/-

RAR



Negatief
8 (73%)
27 (79%)
Positief
3 (27%)
4 (12%)
Niet evalueerbaar
0
3 (9%)
Er werden responsen waargenomen in alle geteste leeftijdsgroepen, van 6 tot 75 jaar. De respons was
gelijk voor beide geslachten. Er bestaat geen ervaring met het effect van arseentrioxide op de
APL-variant die de chromosomale translocaties t(11;17) en t(5;17) bevat.
Pediatrische patiënten:
De ervaring bij kinderen is beperkt. Van de 7 patiënten onder de 18 jaar (bereik van 5 tot 16 jaar) die
met de aanbevolen dosering arseentrioxide van 0,15 mg/kg/dag werden behandeld, bereikten 5
patiënten een volledige respons (zie rubriek 4.2).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De anorganische, gevriesdroogde vorm van arseentrioxide, indien opgelost in een vloeistof, vormt
direct het hydrolyse product arseenzuur (AsIII). AsIII is het farmacologische werkzame bestanddeel van
arseentrioxide.
Distributie
Het verdelingsvolume (Vd) voor AsIII is groot (> 400 l) indicatief voor een uitgebreide verdeling in het
weefsel met een verwaarloosbare eiwitbinding. Vd is tevens afhankelijk van het gewicht, het neemt toe
bij toename lichaamsgewicht. Arsenicum wordt hoofdzakelijk in de lever, de nieren en het hart en in
mindere mate de longen, het haar en de nagels opgeslagen.
Biotransformatie

Het metabolisme van arseentrioxide bevat de oxidatie van arsenicum (AsIII), het werkzame
bestanddeel van arseentrioxide, naar 5-waardig arsenicum AsV, en tevens via oxidatieve methylering
naar monomethylarsonisch zuur (MMAV) en dimethylarseenzuur (DMAV)
door methyltransferase,
primair in de lever. De 5-waardige metabolieten, MMAV en DMAV, komen langzaam in het bloed
(ongeveer 10 tot 24 uur na de eerste toediening van arseentrioxide), maar door de langere
halfwaardetijd, neemt de accumulatie meer toe dan bij AsIII bij meervoudige doseringen. De mate van
accumulatie van deze metabolieten is afhankelijk van het doseerschema. Bij benadering variëert de
accumulatie van 1,4- tot 8-voudig, na meervoudige in vergelijking met enkelvoudige dosis toediening.
AsV is alleen in relatief lage concentraties aanwezig in het plasma.
In vitro enzymatisch onderzoek met humane levermicrosomen heeft aangetoond dat arseentrioxide
geen remmende werking heeft op substraten van de grote P450-enzymen zoals 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5 en 4A9/11. Van middelen die een substraat zijn van deze P450-enzymen
wordt niet verwacht dat ze een interactie vertonen met Arsenic trioxide medac.

Ongeveer 15% van de toegediende arseentrioxide dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden
als AsIII. De gemethyleerde metabolieten van AsIII (MMAV, DMAV) worden primair uitgescheiden in
de urine. De plasmaconcentratie van AsIII daalt vanaf de maximale plasmaconcentratie op een
bifasische wijze met een gemiddelde terminale eliminatie halfwaardetijd van 10 tot 14 uur. De totale
klaring van AsIII na een enkelvoudig dosis van 7-32 mg (toegediend als 0,15 mg/ml) is 49 l/h en de
renale klaring is 9 l/h. De klaring is niet afhankelijk van het gewicht van de patiënt of de toegediende
dosis in de bestudeerde dosis bereik. De gemiddelde geschatte terminale halfwaardetijd van de
metabolieten MMAV en DMAV zijn respectievelijk 32 uur en 70 uur.
Nierfunctiestoornissen

De plasmaklaring van AsIII was ongewijzigd in patiënten met milde nierfunctiestoornissen (creatinine
klaring van 50-80 ml/min) of matige nierfunctiestoornissen (creatinine klaring van 30-49 ml/min). De
plasma klaring van AsIII in patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinine klaring onder de
30 ml/min) was 40% lager vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.4).
Systemische blootstelling aan MMAV en DMAV schenen langer te zijn in patiënten met
nierfunctiestoornissen; de klinische relevantie hiervan is onbekend maar er werd geen toename in de
toxiciteit waargenomen.
Leverfunctiestoornissen

De farmacokinetische gegevens van patiënten met hepatocellulaire carcinoma met milde tot matige
leverfunctiestoornissen wijzen uit dat AsIII of AsV niet accumuleren na 2 keer per week infusies. Geen
duidelijke trend waargenomen bij toename van systemische blootstelling aan AsIII, AsV, MMAV of
DMAV bij een dalende leverfunctie zoals geëvalueerd middels de dosis-genormaliseerde (per mg
dosis) 'area under the curve' (AUC).
Lineariteit/non-lineariteit

In het gehele bereik van 7 tot 32 mg voor een enkelvoudige dosis (toegediend als 0,15 mg/kg), blijkt
de systemische blootstelling (AUC) lineair te zijn. De daling na de maximale plasmaconcentratie van
AsIII verloopt bifasisch en wordt gekenmerkt door een initieel snelle distributiefase, gevolgd door een
langzamere terminale eliminatiefase. Na toediening van 0,15 mg/kg dagelijks (n = 6) of twee keer per
week (n = 3), werd een ongeveer twee keer zo grote accumulatie van AsIII gezien in vergelijking met
een enkele infusie. Deze accumulatie was een fractie groter dan verwacht op basis van de resultaten bij
een enkelvoudige dosis.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Beperkt onderzoek naar reproductietoxiciteit van arseentrioxide bij proefdieren wijst op
embryotoxiciteit en teratogeniteit (defecten van de neurale buis, anoftalmie en microftalmie) bij
toediening van 1 tot 10 maal de aanbevolen klinische dosis (mg/m²). Er is met Arsenic trioxide medac
geen onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd. Arseenverbindingen induceren chromosomale
afwijkingen en morfologische transformatie van zoogdiercellen in vitro en in vivo. Er is geen formeel
onderzoek naar het carcinogeen potentieel van arseentrioxide uitgevoerd. Van arseentrioxide en andere
anorganische arseenverbindingen is echter bekend dat het carcinogenen voor de mens zijn.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumhydroxide
Zoutzuur (voor pH-stelling)
Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar verenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet gemengd worden met
andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Na opening
Nadat het product is geopend, moet het onmiddellijk worden gebruikt.
Na verdunning
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 48 uur bij 30 °C, en gedurende
72 uur bij 2 °C tot 8 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, dan vallen de bewaartijden en bewaaromstandigheden
voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. In normale gevallen is dat
niet langer dan 24 uur bij 2 °C-8 °C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde
en gevalideerde, aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml concentraat in een heldere injectieflacon van type I-glas met een chloorbutylrubberen stop, een
aluminium afdekking en een plastic flip-off-knop. Elke verpakking bevat 10 injectieflacons.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bereiding van Arsenic trioxide medac
Aseptische technieken moeten te allen tijde gehanteerd worden omdat Arsenic trioxide medac geen
conserveermiddelen bevat.
Arsenic trioxide medac moet onmiddellijk na verwijdering uit de injectieflacon worden verdund met
100 tot 250 ml van een 50 mg/ml-glucoseoplossing voor injectie (d.w.z. 5%) of een 9 mg/ml
natriumchlorideoplossing voor injectie (d.w.z. 0,9%).
Arsenic trioxide medac mag niet met andere geneesmiddelen gemengd worden of gelijktijdig met
andere geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend.
De verdunde oplossing moet helder en kleurloos zijn. Alle parenterale oplossingen moeten visueel
worden gecontroleerd op vaste deeltjes en verkleuring alvorens ze toe te dienen. Gebruik het preparaat
niet als er vreemde deeltjes in voorkomen.
Arsenic trioxide medac is uitsluitend voor eenmalig gebruik en ongebruikte porties in de
injectieflacons moeten op de juiste wijze worden verwijderd. De ongebruikte porties mogen niet
worden bewaard voor latere toediening.
Al het ongebruikte geneesmiddel, enig voorwerp dat in aanraking komt met het product, of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1475/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 september 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER



A. ETIKETTERING


DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arsenic trioxide medac 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
arseentrioxide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén ml bevat 1 mg arseentrioxide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumhydroxide, zoutzuur, water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie.
10 injectieflacons van 10 ml (10 mg/10 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na verdunning. Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch: voorzichtig hanteren.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1475/001

13. PARTIJNUMMER
Charge
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD

INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arsenic trioxide medac 1 mg/ml steriel concentraat
arseentrioxide
i.v. gebruik na verdunning.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Charge
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 mg/10 ml
6.
OVERIGE

B. BIJSLUITER

Arsenic trioxide medac 1 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
arseentrioxide

Lees goed de hele bijsluiter voordat dit geneesmiddel aan u wordt gegeven want er staat
belangrijke informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Arsenic trioxide medac en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag dit middel niet aan u worden gegeven of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Arsenic trioxide medac en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Arsenic trioxide medac bevat de werkzame stof arseentrioxide. Deze stof is een geneesmiddel tegen
kanker. Het werkingsmechanisme van Arsenic trioxide medac is niet helemaal bekend.
Arsenic trioxide medac wordt gebruikt bij volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute
promyelocytaire leukemie (APL) met laag tot middelmatig risico, en bij volwassen patiënten bij wie
de aandoening niet heeft gereageerd op andere behandelingen. APL is een uniek type myeloïde
leukemie, een aandoening waarbij afwijkende witte bloedcellen voorkomen en abnormale bloedingen
en blauwe plekken optreden.
2.
Wanneer mag dit middel niet aan u worden gegeven of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Gebruikt u naast Arsenic trioxide medac nog andere geneesmiddelen of heeft u dat kort geleden
gedaan? Vertel dat dan uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dat geldt ook voor geneesmiddelen
waar u geen voorschrift voor nodig heeft.

Wanneer mag dit middel niet aan u worden gegeven?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
U moet contact opnemen met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat dit middel aan u wordt
gegeven, als
·
u een nierfunctiestoornis heeft.
·
u leverproblemen heeft.

Uw arts zal de volgende voorzorgsmaatregelen nemen:
·
Er zal voordat u uw eerste dosis Arsenic trioxide medac krijgt toegediend, onderzoek worden
verricht om de hoeveelheid kalium, magnesium, calcium en creatinine in uw bloed te
controleren.
·
Ook moet de elektrische activiteit van uw hart vóór uw eerste dosis worden geregistreerd (een
elektrocardiogram, ECG).
Het bloedonderzoek (kalium, calcium, leverfunctie) moet tijdens uw behandeling met Arsenic
trioxide medac worden herhaald.
·
Bovendien wordt tweemaal per week een ECG bij u gemaakt.
·
Als er bij u kans op een bepaald soort afwijkend hartritme bestaat (bv. `torsade de pointes' of
verlenging van het QTc-interval), zal continue hartbewaking plaatsvinden.
·
Het is mogelijk dat uw arts uw gezondheid regelmatig controleert tijdens en na de behandeling,
omdat arseentrioxide, de werkzame stof in Arsenic trioxide medac, andere kankers kan
veroorzaken. U moet alle nieuwe en uitzonderlijke symptomen en omstandigheden altijd
melden wanneer u bij uw arts komt.
·
Als u een verhoogde kans op vitamine B1-tekort heeft, worden uw cognitieve vermogen en uw
beweeglijkheid tijdens nacontroles onderzocht.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arsenic trioxide medac is niet aanbevolen bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast Arsenic trioxide medac nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel
dat dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig
heeft.
Vertel het met name uw arts of apotheker
·
als u één of meer van verschillende soorten geneesmiddelen gebruikt die een verandering in het
hartritme kunnen veroorzaken. Daaronder behoren:
-
bepaalde soorten antiarrhythmica (geneesmiddelen voor het corrigeren van een
onregelmatige hartslag, bv. kinidine, amiodaron, sotalol, dofetilide)
-
geneesmiddelen (bv. thioridazine) voor de behandeling van een psychose (verlies van
contact met de werkelijkheid)
-
geneesmiddelen voor een depressie (bv. amitriptyline)
-
bepaalde soorten geneesmiddelen voor de behandeling van een infectie (bv. erytromycine en
sparfloxacine)
-
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van allergieën zoals hooikoorts, zogenoemde
antihistaminen (bv. terfenadine en astemizol)
-
geneesmiddelen die een lagere magnesium- of kaliumspiegel in het bloed veroorzaken (bv.
amfotericine B)
-
cisapride (een geneesmiddel voor verlichting van bepaalde maagklachten).
Het effect van deze geneesmiddelen op uw hartslag kan door Arsenic trioxide medac worden
versterkt. U moet niet vergeten uw arts of apotheker in te lichten over alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
·
als u nog andere geneesmiddelen inneemt die invloed kunnen hebben op uw lever of als u dat
kort geleden heeft gedaan. Als u twijfelt, toon dan de fles of verpakking aan uw arts of
apotheker.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
U hoeft geen beperkingen met voeding en drank in acht te nemen terwijl u Arsenic trioxide medac
krijgt toegediend.

Zwangerschap
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel gebruikt. Arsenic trioxide
medac kan de vrucht schaden als het middel gebruikt wordt door zwangere vrouwen. Als u zwanger
kunt worden, moet u tijdens de behandeling met Arsenic trioxide medac en gedurende 6 maanden na
beëindiging van de behandeling een effectieve vorm van geboortebeperking toepassen.
Bent u zwanger of wordt u tijdens de behandeling met Arsenic trioxide medac zwanger? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker.
Mannen moeten ook effectieve anticonceptie gebruiken en worden geadviseerd geen kind te
verwekken terwijl zij Arsenic trioxide medac krijgen en gedurende 3 maanden na beëindiging van de
behandeling.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel gebruikt.
Het arseen in Arsenic trioxide medac wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat Arsenic trioxide
medac schadelijk kan zijn voor kinderen die borstvoeding krijgen, mag u tijdens het gebruik van
Arsenic trioxide medac en tot 2 weken na de laatste dosis Arsenic trioxide medac geen borstvoeding
geven.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De verwachting is dat Arsenic trioxide medac geen of een verwaarloosbare invloed heeft op de
rijvaardigheid en het gebruik van machines.
Als u ongemak ondervindt of zich onwel voelt na een injectie met Arsenic trioxide medac, wacht dan
tot de symptomen verdwijnen alvorens een voertuig te besturen of machines te bedienen.

Arsenic trioxide medac bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe wordt dit middel gebruikt?

Arsenic trioxide medac mag slechts worden gegeven onder toezicht van een arts die ervaring heeft met
de behandeling van acute leukemie.

Duur en aantal van de behandelingen
Patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute promyelocytaire leukemie
Uw arts zal u elke dag eenmaal, met een enkele infusie, Arsenic trioxide medac toedienen. Tijdens de
eerste behandelingscyclus wordt u dagelijks gedurende maximaal 60 dagen behandeld of tot uw arts
van oordeel is dat er verbetering komt in uw aandoening. Als uw aandoening reageert op Arsenic
trioxide medac, ontvangt u 4 bijkomende behandelingscycli van 20 doses die 5 dagen per week
(gevolgd door 2 dagen onderbreking) gedurende 4 weken gevolgd door 4 weken onderbreking worden
gegeven. Uw arts zal beslissen hoe lang u precies de behandeling met Arsenic trioxide medac moet
voortzetten.
Patiënten met acute promyelocytaire leukemie, bij wie de ziekte niet reageerde op andere therapieën
Uw arts zal u Arsenic trioxide medac geven, eenmaal per dag, in de vorm van een infusie. Tijdens uw
eerste behandelingscyclus is het mogelijk dat u gedurende maximaal 50 dagen elke dag wordt
behandeld of tot uw arts van oordeel is dat er verbetering komt in uw ziekte. Als uw ziekte reageert op
Arsenic trioxide medac, krijgt u een tweede behandelingscyclus van 25 doses die gedurende 5 weken
5 dagen per week (gevolgd door 2 dagen onderbreking) wordt gegeven. Uw arts zal beslissen hoelang
u precies de behandeling met Arsenic trioxide medac moet voortzetten.

Wijze van gebruik en toedieningsweg
Arsenic trioxide medac moet worden verdund met een oplossing waarin glucose zit of een oplossing
waarin natriumchloride zit.
Arsenic trioxide medac wordt normaal gesproken toegediend door een arts of verpleegkundige. Het
wordt druppelsgewijs via een ader toegediend (infusie) gedurende een periode van 1-2 uur, maar de
infusie kan langer duren als er bijwerkingen als opvliegers en duizeligheid optreden.
Arsenic trioxide medac mag niet met andere geneesmiddelen gemengd worden of gelijktijdig met
andere geneesmiddelen via dezelfde infusieslang worden toegediend.
U kunt last krijgen van convulsies, spierzwakte en verwarring. Als dit gebeurt, moet de behandeling
met Arsenic trioxide medac onmiddellijk worden beëindigd en zal de arts u voor arseenoverdosering
behandelen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw art of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.

Breng uw arts of verpleegkundige onmiddellijk op de hoogte als u de volgende bijwerkingen
bemerkt, omdat dit verschijnselen kunnen zijn van een ernstige toestand die het
'differentiatiesyndroom' genoemd wordt wat mogelijk fataal kan zijn.
·
moeite met ademen
·
hoesten
·
pijn op de borst
·
koorts

Breng uw arts of verpleegkundige onmiddellijk op de hoogte als u een of meer van de volgende
bijwerkingen bemerkt, omdat het signalen kunnen zijn van een allergische reactie.
·
moeite met ademen
·
koorts
·
plotselinge toename van gewicht
·
vasthouden van vocht
·
flauwvallen
·
palpitaties (u kunt uw hart in uw borstkas voelen bonzen)
Tijdens de behandeling met Arsenic trioxide medac kunt u één of meer van de volgende reacties
ondervinden:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 personen)
·
vermoeidheid, pijn, koorts, hoofdpijn
·
misselijkheid, overgeven, diarree
·
duizeligheid, spierpijn, gevoelloosheid of tintelen
·
huiduitslag of jeuk
·
verhoogde bloedsuikerspiegel, oedeem (zwelling door vocht vasthouden)
·
kortademigheid, versnelde hartslag, afwijkingen op het ecg (elektrocardiogram of hartfilmpje)
·
verlaagd kalium of magnesium in het bloed, abnormale leverfunctietesten, waaronder de
aanwezigheid van te veel bilirubine of gamma-glutamyltransferase in het bloed.

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 personen)
·
verlaagd aantal bloedcellen (plaatjes, rode en/of witte bloedcellen), verhoogd aantal witte
bloedcellen
·
rillingen, gewichtstoename
·
koorts door een infectie en verlaagd aantal witte bloedcellen, herpes zoster infectie
·
pijn op de borst, bloeding in de longen, hypoxie (laag zuurstofgehalte), vasthouden van vocht
rond het hart of de longen, lage bloeddruk, afwijkend hartritme
·
stuip/toeval, gewricht- of botpijn, ontsteking van de bloedvaten
·
verhoogd natrium- of magnesiumgehalte, ketonen in het bloed en de urine (ketoacidose),
afwijkingen bij nierfunctieonderzoek, nierfalen
·
buikpijn
·
roodheid van de huid, gezwollen gezicht, wazig zien
·
longinfectie, infectie in het bloed
·
ontsteking van de longen met pijn op de borst en kortademigheid, hartfalen
·
uitdroging, verwardheid
·
hersenziekte (encefalopathie, Wernicke-encefalopathie) met verschillende uitingen, waaronder
moeilijkheden met het gebruiken van armen en benen, spraakstoornissen en verwardheid.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
van de injectieflacon en de doos. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Na opening dient dit geneesmiddel onmiddellijk te worden gebruikt.
Als het product na verdunning niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en
omstandigheden voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van uw arts. De bewaartijd is
normaal maximaal 24 uur bij 2 ºC -8 ºC, tenzij de verdunning in een steriele omgeving heeft
plaatsgevonden.
Dit geneesmiddel wordt niet gebruikt als het vaste deeltjes lijkt te bevatten of als de oplossing is
verkleurd.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is arseentrioxide. Eén ml van het concentraat bevat 1 mg
arseentrioxide. Eén injectieflacon bevat 10 mg arseentrioxide.
- De andere stoffen in dit middel zijn natriumhydroxide, zoutzuur en water voor injecties. Zie
rubriek 2 'Arsenic trioxide medac bevat natrium'.

Hoe ziet Arsenic trioxide medac eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Arsenic trioxide medac is een concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat). Het wordt
in glazen injectieflacons geleverd als een geconcentreerde, steriele, heldere, kleurloze, waterige
oplossing. Elke doos bevat 10 glazen injectieflacons voor eenmalig gebruik.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en Fabrikant
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Hier vindt u ook verwijzingen naar andere websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
AANGEZIEN ARSENIC TRIOXIDE MEDAC GEEN CONSERVEERMIDDELEN BEVAT, MOET
BIJ DE HANTERING TE ALLEN TIJDE EEN ASEPTISCHE TECHNIEK WORDEN
TOEGEPAST.

Verdunning van Arsenic trioxide medac
Arsenic trioxide medac moet worden verdund voordat het wordt toegediend.
Het personeel moet worden opgeleid in het gebruik en de verdunning van arseentrioxide en moet
geschikte beschermende kleding dragen.
Verdunning: Steek voorzichtig de naald van een spuit in de injectieflacon en zuig de gehele inhoud op
in de spuit. Arsenic trioxide medac moet daarna onmiddellijk worden verdund met 100 tot 250 ml
glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie of natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor
injectie.
Arsenic trioxide medac is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik. Van elke injectieflacon dienen
ongebruikte delen van de inhoud op de juiste wijze te worden afgevoerd. Bewaar geen ongebruikte
delen van de inhoud voor latere toediening.

Gebruik van Arsenic trioxide medac
Arsenic trioxide medac mag niet met andere geneesmiddelen gemengd worden of gelijktijdig met
andere geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze lijn worden toegediend.
Arsenic trioxide medac moet intraveneus over een periode van 1-2 uur worden toegediend. De
infusietijd kan worden verlengd tot maximaal 4 uur als vasomotorische reacties worden waargenomen.
Er hoeft geen centraal veneuze katheter te worden gebruikt.
De verdunde oplossing moet helder en kleurloos zijn. Alle parenterale oplossingen moeten visueel
worden gecontroleerd op vaste deeltjes en verkleuring alvorens ze toe te dienen. Gebruik het preparaat
niet als er vreemde deeltjes in voorkomen.
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is aangetoond gedurende 48 uur bij 30 °C, en gedurende
72 uur bij 2 °C tot 8 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, dan vallen de bewaartijden en bewaaromstandigheden
voorafgaand aan gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker. In normale gevallen is dat
niet langer dan 24 uur bij 2°C-8°C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en
gevalideerde, aseptische omstandigheden.

Juiste methode van verwijdering
Al het ongebruikte geneesmiddel, enig voorwerp dat in aanraking komt met het product, of
afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.