Atazanavir krka 300 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 150 mg atazanavir (als sulfaat).
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 79,43 mg lactosemonohydraat.
Atazanavir Krka 200 mg hard capsules
Elke harde capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat).
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 105,91 mg lactosemonohydraat.
Atazanavir Krka 300 mg hard capsules
Elke harde capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat).
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 158,86 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule)
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Harde gelatinecapsule, maat nr. 1. Het lichaam van de capsule is wit of bijna wit van kleur, de dop van
de capsule is bruin-oranje van kleur. De capsuledop is bedrukt met zwarte markering A150. De inhoud
van de capsule is geelachtig wit tot geelwit poeder.
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
Harde gelatinecapsule, maat nr. 0. Het lichaam en de dop van de capsule zijn bruin-oranje van kleur.
De capsuledop is bedrukt met zwarte markering A200. De inhoud van de capsule is geelachtig wit tot
geelwit poeder.
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
Harde gelatinecapsule, maat nr. 00. Het lichaam van de capsule is wit of bijna wit van kleur, de dop
van de capsule is donkerbruin van kleur. De capsuledop is bedrukt met witte markering A300. De
inhoud van de capsule is geelachtig wit tot geelwit poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Atazanavir Krka capsules, gelijktijdig toegediend met lage doseringen ritonavir, zijn geïndiceerd voor
gebruik bij hiv-1 geïnfecteerde volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar en ouder
in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2).
2
Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens van volwassen patiënten is er geen
voordeel te verwachten bij patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers
(≥ 4 PI-mutaties).
De keuze voor Atazanavir Krka bij voorbehandelde volwassen en pediatrische patiënten dient
gebaseerd te zijn op individuele virale resistentietests en de behandelingshistorie van de patiënt
(zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-
infecties.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering van Atazanavir Krka capsules is 300 mg eenmaal daags samen met eenmaal
daags 100 mg ritonavir en voedsel. Ritonavir wordt gebruikt als versterker ("booster") van de
atazanavir farmacokinetiek (zie rubriek 4.5 en 5.1). (Zie ook rubriek 4.4 Stoppen van ritonavir
alleen onder beperkende voorwaarden).
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar en met een lichaamsgewicht
van ten minste 15 kg)
De dosering van atazanavir capsules bij pediatrische patiënten is gebaseerd op lichaamsgewicht zoals
weergegeven in Tabel 1 en dient de aanbevolen dosering bij volwassenen niet te overschrijden.
Atazanavir Krka capsules dienen met ritonavir te worden gebruikt en moeten met voedsel worden
ingenomen.
Tabel 1:
Dosering bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar en
met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg) voor Atazanavir Krka capsules met
ritonavir
Lichaamsgewicht (kg)
Atazanavir Krka
ritonavir eenmaaldaagse
eenmaaldaagse dosis
dosis
a
15 tot minder dan 35
200 mg
100 mg
ten minste 35
300 mg
100 mg
a
Ritonavir capsules, tabletten of drank.
Pediatrische patiënten (ten minste 3 maanden oud en met een lichaamsgewicht van ten minste
5 kg):
Andere formuleringen van dit geneesmiddelen kunnen beschikbaar zijn voor pediatrische patiënten
van ten minste 3 maanden oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 5 kg (zie de relevante
Samenvatting van de productkenmerken van alternatieve vormen). Het switchen van andere
formuleringen naar capsules wordt aangemoedigd zodra patiënten consequent in staat zijn capsules
door te slikken.
Het is mogelijk dat een dosisverandering nodig is wanneer er van formulering wordt gewisseld.
Raadpleeg de doseringstabel van de specifieke formulering (zie de Samenvatting van de
productkenmerken van andere formuleringen).
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Een aanpassing van de dosis is niet nodig. Atazanavir Krka met ritonavir is niet aanbevolen bij
patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Atazanavir met ritonavir is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Atazanavir Krka
met ritonavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.
3
Atazanavir Krka met ritonavir dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een matig ernstige tot
ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).
Voor het geval dat met ritonavir wordt gestopt binnen het initiële aanbevolen met ritonavir versterkte
behandelschema (zie rubriek 4.4), zou unboosted Atazanavir Krka gehandhaafd kunnen blijven bij
patiënten met een lichte leverfunctiestoornis, in een dosis van 400 mg en bij patiënten met een matig
ernstige leverfunctiestoornis, met een dosis verlaagd naar 300 mg eenmaal daags met voedsel (zie
rubriek 5.2). Unboosted Atazanavir Krka mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap:
Atazanavir Krka 300 mg met ritonavir 100 mg geeft mogelijk onvoldoende blootstelling aan
atazanavir, vooral als de activiteit van atazanavir of de gehele behandeling gecompromitteerd wordt
als gevolg van geneesmiddelresistentie. Omdat er beperkte data beschikbaar zijn en als gevolg van
variabiliteit tussen patiënten tijdens de zwangerschap kan Therapeutische Drug Monitoring (TDM)
overwogen worden om een adequate blootstelling te garanderen.
Het risico van een verdere afname van atazanavirblootstelling wordt verwacht als atazanavir gegeven
wordt met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de blootstelling aan atazanavir verminderen
(bijvoorbeeld tenofovirdisoproxil of H
2
-receptorantagonisten).
-
Indien tenofovirdisoproxil of een H2-receptorantagonist nodig is, kan een verhoging van de
dosis naar Atazanavir Krka 400 mg met ritonavir 100 mg en TDM overwogen worden (zie
rubriek 4.6 en 5.2).
-
Het wordt niet aanbevolen om Atazanavir Krka met ritonavir te gebruiken bij zwangere
patiënten die zowel tenofovirdisoproxil als een H2-receptorantagonist krijgen.
(Zie rubriek 4.4 Stoppen van ritonavir alleen onder beperkende voorwaarden).
Tijdens de postpartumperiode:
Na een mogelijke vermindering in atazanavirblootstelling tijdens het tweede en derde trimester,
kunnen atazanavirblootstellingen toenemen tijdens de eerste twee maanden na de bevalling (zie rubriek
5.2). Daarom moeten patiënten na de bevalling nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen.
-
Gedurende deze periode moeten patiënten dezelfde doseringsaanbevelingen opvolgen als
niet-zwangere patiënten, inclusief de aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige
toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij de atazanavirblootstelling
beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Pediatrische patiënten (jonger dan 3 maanden)
Atazanavir Krka mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 maanden wegens
veiligheidsbezwaren, met name vanwege het mogelijke risico op kernicterus.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik. De capsules dienen geheel te worden doorgeslikt.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Atazanavir Krka is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2
en 4.4 en 5.2). Atazanavir Krka met ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met matig ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2).
Gelijktijdige toediening met simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.5).
De combinatie met rifampicine (zie rubriek 4.5).
4
De combinatie met de PDE5-remmer sildenafil voor gebruik bij de behandeling van uitsluitend
pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (zie rubriek 4.5). Voor het gelijktijdig gebruik van sildenafil bij
de behandeling van erectiele disfunctie, zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die substraten zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom
P450 en een smalle therapeutische breedte hebben (zoals quetiapine, lurasidon, alfuzosine, astemizol,
terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam
(waarschuwing voor parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5), lomitapide, en
ergotalkaloïden; met name ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine) (zie
rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de combinatie van
elbasvir/grazoprevir in vaste doses (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik met de combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik met producten die St. Janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten (zie
rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Gelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir bij doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg
is klinisch niet onderzocht. Het gebruik van hogere ritonavirdoses kan het veiligheidsprofiel van
atazanavir beïnvloeden (effecten op het hart, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen.
Uitsluitend wanneer atazanavir met ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz kan een
verhoging van de dosering van ritonavir naar eenmaal daags 200 mg worden overwogen. In dit geval
is nauwgezette klinische controle geboden (zie Interacties met andere geneesmiddelen hieronder).
Patiënten met co-existerende condities
Verminderde leverfunctie: Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en
toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie
rubriek 4.2 en 4.3). De veiligheid en werkzaamheid van atazanavir zijn niet vastgesteld bij
patiënten met significante onderliggende leverstoornissen. Patiënten met chronische hepatitis B
of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd
risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale
behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de productkenmerken
van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
verhoogde frequentie van leverfunctieabnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en
dienen volgens de standaardpraktijk te worden gecontroleerd. Indien er bij deze patiënten signalen zijn
van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden
overwogen.
Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde
nierfunctie. Echter, Atazanavir Krka wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse
ondergaan (zie rubriek 4.2 en 5.2).
QT-verlenging: Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische
studies met atazanavir waargenomen. Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met
geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren. Bij patiënten met bestaande
5
geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculaire of complexe bundeltakblokkade) dient
Atazanavir Krka met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan
het risico (zie rubriek 5.1). Speciale voorzichtigheid dient te worden betracht wanneer Atazanavir
Krka wordt voorgeschreven samen met geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen en/of
bij patiënten met bestaande risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal QT, elektrolytverstoringen
(zie rubriek 4.8 en 5.3).
Hemofiliepatiënten: Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane
huidhematomen en hemartrose, in patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met
proteaseremmers. Aan enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven. In meer dan de helft van
de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de
behandeling onderbroken was. Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme
niet opgehelderd is. Hemofiliepatiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid
van toegenomen bloeding.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipide- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en met de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen
bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat dit
aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en
bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten
worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
In klinische studies is gebleken dat atazanavir (met of zonder ritonavir) in mindere mate dan
vergelijkbare middelen dyslipidemie induceerde.
Hyperbilirubinemie
Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van
UDP-glucuronosyltransferase (UGT) werden gezien in patiënten die werden behandeld met atazanavir
(zie rubriek 4.8). Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten
die atazanavir ontvangen, dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken. Alternatieve
antiretrovirale therapie voor Atazanavir Krka kan worden overwogen indien geelzucht of sclerale
icterus voor een patiënt onacceptabel is. Dosisverlaging van atazanavir wordt niet aanbevolen omdat
dit kan resulteren in een verlies van therapeutische effectiviteit en er resistentie kan ontstaan.
Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van
remming van UGT. Combinaties van atazanavir en indinavir zijn niet onderzocht en gelijktijdige
toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Stoppen van ritonavir alleen onder beperkende voorwaarden
De aanbevolen standaard behandeling is Atazanavir Krka boosted versterkt met ritonavir,
voor optimale farmacokinetische parameters en virologische suppressie.
Het stoppen met ritonavir in het versterkte behandelschema van Atazanavir Krka wordt niet
aanbevolen, maar kan overwogen worden bij volwassen patiënten met een dosis van 400 mg eenmaal
daags ingenomen met voedsel, onder de volgende gecombineerde beperkende voorwaarden:
-
afwezigheid van voorgaand virologisch falen
-
ondetecteerbare virale belasting tijdens de afgelopen 6 maanden bij het huidige behandelschema
-
virusstammen die geen mutaties (RAM's) herbergen die worden geassocieerd met hiv-resistentie
voor het huidige behandelschema.
Atazanavir Krka gegeven zonder ritonavir dient niet overwogen te worden bij patiënten die behandeld
worden met een backbone behandelschema dat tenofovirdisoproxil bevat en met andere gelijktijdige
medicatie dat de biologische beschikbaarheid van atazanavir verlaagt (zie rubriek 4.5 Voor het geval
dat ritonavir wordt gestopt binnen het aanbevolen met atazanavir versterkte behandelschema) of in
geval van waargenomen therapietrouw problemen.
6
Atazanavir Krka gegeven zonder ritonavir dient niet gebruikt te worden bij zwangere patiënten,
omdat het kan resulteren in suboptimale blootstelling, in het bijzonder van belang voor de infectie
van de moeder en verticale transmissie.
Cholelithiase
Cholelithiase is gemeld bij patiënten die atazanavir gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige
patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen
kregen complicaties. Indien er klachten of symptomen van cholelithiase optreden, kan worden
overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.
Chronische nierziekte
Tijdens postmarketingsurveillance is chronische nierziekte gemeld bij met hiv geïnfecteerde patiënten
die behandeld worden met atazanavir, met of zonder ritonavir. Een grootschalige prospectieve
observatiestudie heeft bij hiv-geïnfecteerde patiënten met een aanvankelijk normaal eGFR een
verband aangetoond tussen een verhoogde incidentie van chronische nierziekte en cumulatieve
blootstelling aan atazanavir-/ritonavir-bevattende behandeling. Dit verband werd waargenomen
onafhankelijk van blootstelling aan tenofovirdisoproxil. Regelmatige controle van de nierfunctie van
patiënten dient gedurende de gehele behandelingsduur te worden gehandhaafd (zie rubriek 4.8).
Nefrolithiase
Nefrolithiase is gemeld bij patiënten die atazanavir gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige
patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen
kregen complicaties. In enkele gevallen is nefrolithiase in verband gebracht met acuut nierfalen of
nierinsufficiëntie. Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiase optreden, kan worden overwogen
om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
paar weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jirovecii
pneumonie.
Alle ontstekingssymptomen moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden
ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook
gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd
tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het
starten van de behandeling optreden.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om
een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk
kunnen bewegen.
Huiduitslag en gerelateerde syndromen
Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matig ernstige maculo-papuleuze huiderupties die optreden
in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met atazanavir.
Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en
geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS syndroom) zijn
gemeld bij patiënten die atazanavir ontvingen. Patiënten moet worden geadviseerd over de
klachten en verschijnselen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties.
Atazanavir Krka moet worden gestaakt als er ernstige huiduitslag optreedt.
7
De beste resultaten bij het behandelen van deze bijwerkingen worden behaald door vroegtijdige
diagnose en het onmiddellijk staken van alle verdachte geneesmiddelen. Als de patiënt SJS of DRESS,
gerelateerd aan het gebruik van Atazanavir Krka ontwikkelt, dan mag de behandeling met Atazanavir
Krka niet opnieuw worden gestart.
Interacties met andere geneesmiddelen
De combinatie van Atazanavir Krka en atorvastatine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Atazanavir Krka met nevirapine of efavirenz wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik van Atazanavir Krka met een NNRTI noodzakelijk is, kan een
dosisverhoging van zowel Atazanavir Krka als ritonavir naar respectievelijk 400 mg en 200 mg in
combinatie met efavirenz onder nauwkeurige klinische controle worden overwogen.
Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige behandeling van
Atazanavir Krka met ritonavir en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.3 en 4.5).
PDE5-remmers voor de behandeling van erectiele disfunctie: speciale voorzichtigheid dient te
worden betracht wanneer PDE5-remmers (sildenafil, tadalafil of vardenafil) worden voorgeschreven
bij de behandeling van erectiele disfunctie bij patiënten die Atazanavir Krka gebruiken. Bij
gelijktijdig gebruik van Atazanavir Krka met deze geneesmiddelen is het te verwachten dat de
concentraties van deze middelen aanzienlijk stijgen, wat zou kunnen resulteren in PDE5-
geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priapisme (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van voriconazol en Atazanavir Krka met ritonavir wordt niet aanbevolen, tenzij
een overweging van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.
Bij de meeste patiënten is een daling van de voriconazol- en atazanavirspiegels te verwachten. Bij een
klein aantal patiënten zonder functionele CYP2C19-allel zijn significant verhoogde
voriconazolspiegels te verwachten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Atazanavir Krka/ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door
CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de
behandeling opweegt tegen het risico op systemische corticosteroïdeffecten, waaronder het Cushing-
syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van salmeterol met Atazanavir Krka kan resulteren in een toename van
cardiovasculaire bijwerkingen geassocieerd met salmeterol. Gelijktijdig gebruik van salmeterol en
Atazanavir Krka wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
De absorptie van atazanavir kan afnemen in geval van een verhoogde pH in de maag ongeacht de
oorzaak hiervan.
Gelijktijdig gebruik van Atazanavir Krka en protonpompremmers wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5). Indien de combinatie van Atazanavir Krka met een protonpompremmer onvermijdelijk
wordt geacht, wordt nauwkeurige klinische controle aanbevolen samen met een verhoging van de
dosering Atazanavir Krka tot 400 mg met 100 mg ritonavir; doseringen van protonpompremmers,
overeenkomend met omeprazol 20 mg, dienen niet te worden overschreden.
Gelijktijdig gebruik van Atazanavir Krka en andere hormonale anticonceptiva of orale anticonceptiva
die een ander progestageen dan norgestimaat of norethindron bevatten, is niet onderzocht en dient
daarom te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Pediatrische patiënten
Veiligheid
Asymptomatische verlenging van het PR-interval trad frequenter op bij pediatrische patiënten dan bij
volwassenen. Asymptomatische eerste- en tweedegraads AV-blokkade werd gemeld bij pediatrische
8
patiënten (zie rubriek 4.8). Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met geneesmiddelen
waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren. Bij pediatrische patiënten met bestaande
geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundeltakblokkade) dient
Atazanavir Krka met voorzichtigheid te worden gebruikt en alleen indien de voordelen groter zijn dan
het risico. Cardiale controle wordt aanbevolen op geleide van de aanwezigheid van klinische
bevindingen (bijv. bradycardie).
Werkzaamheid
Atazanavir/ritonavir is niet werkzaam bij virale stammen die meerdere mutaties van resistentie met
zich meedragen.
Hulpstoffen
Lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Indien Atazanavir Krka en ritonavir gelijktijdig worden gebruikt, kan het metabolische
geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen omdat ritonavir een krachtigere CYP3A4-
remmer is dan atazanavir. De Samenvatting van de productkenmerken van ritonavir dient voor de start
van de behandeling met Atazanavir Krka en ritonavir te worden geraadpleegd.
Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4. Het remt CYP3A4. Daarom is
Atazanavir Krka gecontra-indiceerd met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een
smalle therapeutische breedte hebben: quetiapine, lurasidon, alfuzosine, astemizol, terfenadine,
cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam, lomitapide, en
ergotalkaloïden, met name ergotamine en dihydro-ergotamine (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van atazanavir met geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de
combinatie van elbasvir/grazoprevir in vaste doses, is gecontra-indiceerd wegens een verhoging van
de plasmaconcentraties van grazoprevir en elbasvir en een mogelijk verhoogd risico op ALAT-
verhogingen, die geassocieerd worden met verhoogde grazoprevir-concentraties (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik van atazanavir met de combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses is
gecontra-indiceerd vanwege een mogelijk verhoogd risico op ALAT-verhogingen door een
significante toename in glecaprevir en pibrentasvirplasmaconcentraties (zie rubriek 4.3).
Andere interacties
Interacties tussen atazanavir en andere geneesmiddelen worden weergegeven in de onderstaande tabel
(een toename is aangegeven met een “↑”, afname met een “↓”, geen verandering als “↔”). Indien
beschikbaar zijn de 90% betrouwbaarheidsintervallen (CI) aangegeven tussen haakjes. De
gepresenteerde onderzoeken in Tabel 2 zijn uitgevoerd bij gezonde proefpersonen, tenzij anders
aangegeven. Vermeldenswaardig is dat veel studies uitgevoerd zijn met unboosted atazanavir, hetgeen
niet het geregistreerd aanbevolen atazanavirregiem is (zie rubriek 4.4).
Indien stopzetten van ritonavir onder beperkende voorwaarden medisch gerechtvaardigd is
(zie rubriek 4.4), moet bijzondere aandacht gegeven worden aan atazanavirinteracties die kunnen
afwijken bij de afwezigheid van ritonavir (zie informatie in Tabel 2 hieronder).
Tabel 2:
Interacties tussen atazanavir en andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbevelingen omtrent
therapeutische klasse
gelijktijdig gebruik
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HEPATITIS C
9
Grazoprevir 200 mg eenmaal
daags
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg eenmaal daags)
Atazanavir AUC ↑43% (↑30%
↑57%)
Atazanavir C
max
↑12% (↑1% ↑24%)
Atazanavir C
min
↑23% (↑13%
↑134%)
Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678%
↑1339%)
Grazoprevir C
max
: ↑524% (↑342%
↑781%)
Grazoprevir C
min
: ↑1064% (↑696%
↑1602%)
De concentratie van grazoprevir was
beduidend verhoogd wanneer
gelijktijdig toegediend met
atazanavir/ritonavir.
Atazanavir AUC ↑7% (↑2% ↑17%)
Atazanavir C
max
↑2% (↓4% ↑8%)
Atazanavir C
min
↑15% (↑2% ↑29%)
Elbasvir AUC: ↑376% (↑307%
↑456%)
Elbasvir C
max
: ↑315% (↑246%
↑397%)
Elbasvir C
min
: ↑545% (↑451%
↑654%)
De concentratie van elbasvir was
verhoogd wanneer gelijktijdig
toegediend met atazanavir/ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
atazanavir met
elbasvir/grazoprevir is
gecontra-indiceerd wegens
een significante verhoging
van de plasmaconcentraties
van grazoprevir en een
mogelijk verhoogd risico op
ALAT-verhogingen
(zie rubriek 4.3).
Elbasvir 50 mg eenmaal
daags
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg eenmaal daags)
10
Sofosbuvir 400 mg /
velpatasvir 100 mg
/voxilaprevir 100 mg
enkelvoudige dosis*
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg eenmaal daags)
Sofosbuvir AUC: ↑40% (↑25%
↑57%)
Sofosbuvir C
max
↑29% (↑9% ↑52%)
Velpatasvir AUC: ↑93% (↑58%
↑136%)
Velpatasvir C
max
: ↑29% (↑7%
↑56%)
Voxilaprevir AUC : ↑331% (↑276%
↑393%)
Voxilaprevir C
max
: ↑342% (↑265%
↑435%)
*Limiet voor gebrek aan
farmacokinetische interactie 70-
143%
Het effect op atazanavir en ritonavir
blootstelling is niet onderzocht.
Verwachting:
↔ Atazanavir
↔ Ritonavir
Het mechanisme van interactie
tussen atazanavir/ritonavir en
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
is inhibitie van OATP1B, Pgp en
CYP3A.
Glecaprevir AUC: ↑553% (↑424%
↑714%)
Glecaprevir C
max
: ↑306% (↑215%
↑423%)
Glecaprevir C
min
: ↑1330% (↑885%
↑1970%)
Pibrentasvir AUC: ↑64% (↑48%
↑82%)
Pibrentasvir C
max
: ↑29% (↑15%
↑45%)
Pibrentasvir C
min
: ↑129% (↑95%
↑168%)
Verwacht wordt dat
gelijktijdige toediening van
atazanavir en voxilaprevir-
bevattende geneesmiddelen
de concentratie van
voxilaprevir verhoogt.
Gelijktijdige toediening van
atazanavir met voxilaprevir-
bevattende behandeling wordt
niet aanbevolen.
Glecaprevir
300 mg/pibrentasvir 120 mg
eenmaal daags
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg eenmaal daags*)
Gelijktijdig gebruik van
atazanavir met
glecaprevir/pibrentasvir is
gecontra-indiceerd vanwege
een mogelijk verhoogd risico
op ALAT-verhogingen door
een significante toename in
glecaprevir en pibrentasvir-
plasmaconcentraties (zie
rubriek 4.3)
* Effect van atazanavir en ritonavir
op de eerste dosis van glecaprevir
en pibrentasvir is gerapporteerd.
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
Proteaseremmers:
Gelijktijdige toediening van atazanavir/ritonavir en andere proteaseremmers is niet
onderzocht, maar het is te verwachten dat het de blootstelling aan andere proteaseremmers verhoogt.
Daarom wordt zo een gelijktijdige toediening niet aanbevolen.
11
Ritonavir 100 mg eenmaal
daags
(atazanavir 300 mg eenmaal
daags)
Onderzoek verricht bij hiv-
geïnfecteerde patiënten.
Atazanavir AUC: ↑250% (↑144%
↑403%)*
Atazanavir C
max
: ↑120% (↑56%
↑211%)*
Atazanavir C
min
: ↑713% (↑359%
↑1339%)*
Ritonavir 100 mg eenmaal
daags wordt gebruikt als
booster van de
atazanavirfarmacokinetiek.
* In een gecombineerde analyse
werd atazanavir 300 mg en ritonavir
100 mg (n=33) vergeleken met
atazanavir 400 mg zonder ritonavir
(n=28).
Het interactiemechanisme tussen
atazanavir en ritonavir berust op
CYP3A4-inhibitie.
Indinavir wordt geassocieerd met
Indinavir
indirecte ongeconjugeerde
hyperbilirubinemie door remming
van UGT.
Nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI's)
Lamivudine 150 mg
tweemaal daags + zidovudine
300 mg tweemaal daags
(atazanavir 400 mg eenmaal
daags)
Geen significante effecten op
lamivudine- en
zidovudineconcentraties werden
waargenomen.
Gelijktijdige toediening van
atazanavir en indinavir wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Gebaseerd op deze gegevens
en omdat ritonavir niet geacht
wordt een significante
invloed te hebben op de
farmacokinetiek van NRTI’s,
wordt van de gelijktijdige
toediening van deze
geneesmiddelen en atazanavir
niet verwacht dat dit de
blootstelling aan de
gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen significant
zal veranderen.
Abacavir
Het wordt niet verwacht dat
gelijktijdige toediening van abacavir
en atazanavir zal leiden tot een
significante verandering in de
blootstelling aan abacavir.
12
Didanosine (gebufferde
tabletten) 200 mg/stavudine
40 mg, beide enkelvoudige
dosis
(atazanavir 400 mg
enkelvoudige dosis)
Atazanavir, gelijktijdige toediening
met ddI+d4T (nuchter)
Atazanavir AUC ↓87% (↓92%
↓79%)
Atazanavir C
max
↓89% (↓94%
↓82%)
Atazanavir C
min
↓84% (↓90%
↓73%)
Atazanavir, toegediend 1 uur na
ddI+d4T (nuchter)
Atazanavir AUC ↔3% (↓36%
↑67%)
Atazanavir C
max
↑12% (↓33%
↑18%)
Atazanavir C
min
↔3% (↓39%
↑73%)
Atazanavirconcentraties namen
sterk af bij gelijktijdige toediening
met didanosine (gebufferde
tabletten) en stavudine. Het
interactiemechanisme berust op een
afgenomen oplosbaarheid van
atazanavir bij toenemende pH,
gerelateerd aan de aanwezigheid
van een zuurremmer in de
gebufferde didanosinetabletten.
Geen significante effecten op
didanosine- en
stavudineconcentraties werden
waargenomen.
Didanosine (met voedsel)
Didanosine AUC ↓34% (↓41%
↓27%)
Didanosine C
max
↓38% (↓48%
↓26%)
Didanosine C
min
↑25% (↓8% ↑69%)
Geen significante effecten op de
atazanavirconcentraties werden
waargenomen bij gelijktijdige
toediening met maagsapresistent
didanosine, echter bij inname met
voedsel nam de
didanosineconcentratie af.
Didanosine dient op een
nuchtere maag te worden
ingenomen 2 uur nadat
atazanavir met voedsel is
ingenomen. Het wordt niet
verwacht dat gelijktijdig
gebruik van stavudine met
atazanavir de blootstelling
aan stavudine significant zal
beïnvloeden.
Didanosine
(maagsapresistente capsules)
400 mg enkelvoudige dosis
(atazanavir 300 mg eenmaal
daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags)
13
Tenofovirdisoproxilfumaraat
300 mg eenmaal daags
(atazanavir 300 mg eenmaal
daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags)
300 mg
tenofovirdisoproxilfumaraat is
gelijk aan
245 mg tenofovirdisoproxil
Onderzoek verricht bij hiv-
geïnfecteerde patiënten.
Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%)
*
Atazanavir C
max
↓16% (↓30%
↔0%) *
Atazanavir C
min
↓23% (↓43% ↑2%)
*
* In een gecombineerde analyse van
diverse klinische onderzoeken werd
atazanavir/ritonavir 300/100 mg
tegelijkertijd toegediend met
tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg
(n=39) vergeleken met
atazanavir/ritonavir 300/100 mg
(n=33).
Bij gelijktijdige toediening
met
tenofovirdisoproxilfumaraat
wordt aanbevolen atazanavir
300 mg met ritonavir 100 mg
en
tenofovirdisoproxilfumaraat
300 mg te geven (allen als
een enkelvoudige dosis
samen met voedsel).
De werkzaamheid van atazanavir
/ritonavir in combinatie met
tenofovirdisoproxilfumaraat bij
eerder behandelde patiënten werd
aangetoond in klinisch onderzoek
045 en bij behandelingsnaïeve
patiënten in klinisch onderzoek 138
(zie rubriek 4.8 en 5.1). Het
interactiemechanisme tussen
atazanavir en
tenofovirdisoproxilfumaraat is
onbekend.
Tenofovirdisoproxilfumaraat
Tenofovirdisoproxilfumaraat AUC
↑37% (↑30% ↑45%)
300 mg eenmaal daags
(atazanavir 300 mg eenmaal
Tenofovirdisoproxilfumaraat C
max
daags met ritonavir 100 mg
↑34% (↑20% ↑51%)
eenmaal daags)
Tenofovirdisoproxilfumaraat C
min
↑29% (↑21% ↑36%)
300 mg
tenofovirdisoproxilfumaraat is
gelijk aan
245 mg tenofovirdisoproxil
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz 600 mg eenmaal
daags
(atazanavir 400 mg eenmaal
daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags)
Atazanavir ('s avonds): allemaal
ingenomen met voedsel
Atazanavir AUC ↔0% (↓9%
↑10%)*
Atazanavir C
max
↑17% (↑8%
↑27%)*
Atazanavir C
min
↓42% (↓51%
↓31%)*
Patiënten dienen nauwlettend
gecontroleerd te worden op
tenofovirdisoproxilfumaraat-
geassocieerde bijwerkingen,
renale afwijkingen
inbegrepen.
Gelijktijdige toediening van
efavirenz en atazanavir wordt
niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
14
Efavirenz 600 mg eenmaal
daags
(atazanavir 400 mg eenmaal
daags met ritonavir 200 mg
eenmaal daags)
Nevirapine 200 mg tweemaal
daags
(atazanavir 400 mg eenmaal
daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags)
Onderzoek verricht bij hiv-
geïnfecteerde patiënten.
Atazanavir ('s avonds): allemaal
ingenomen met voedsel
Atazanavir AUC ↔6% (↓10%
↑26%)*/**
Atazanavir C
max
↔9% (↓5%
↑26%)*/**
Atazanavir C
min
↔12% (↓16%
↑49%)*/**
* Indien vergeleken met atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg eenmaal
daags ’s avonds zonder efavirenz.
Deze afname van atazanavir C
min
heeft mogelijk een negatieve
invloed op de werkzaamheid van
atazanavir. Het mechanisme van de
efavirenz/atazanavir-interactie
berust op CYP3A4-inductie.
** gebaseerd op historische
vergelijking.
Nevirapine AUC ↑26% (↑17%
↑36%)
Nevirapine C
max
↑21% (↑11%
↑32%)
Nevirapine C
min
↑35% (↑25%
↑47%)
Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%)
*
Atazanavir C
max
↔2% (↓15%
↑24%) *
Atazanavir C
min
↓59% (↓73%
↓40%) *
* Indien vergeleken met atazanavir
300 mg en ritonavir 100 mg zonder
nevirapine. Deze afname van
atazanavir C
min
heeft mogelijk een
negatieve invloed op de
werkzaamheid van atazanavir. Het
interactiemechanisme van
nevirapine/atazanavir berust op
CYP3A4-inductie.
Gelijktijdige toediening van
nevirapine en atazanavir
wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4)
Integraseremmers
Raltegravir 400 mg
tweemaal daags
(atazanavir/ritonavir)
Raltegravir AUC ↑ 41%
Raltegravir C
max
↑ 24%
Raltegravir C
12uur
↑ 77%
Het mechanisme is UGT1A1-
remming.
ANTIBIOTICA
Er is geen dosisaanpassing
nodig voor raltegravir.
15
Claritromycine 500 mg
tweemaal daags
(atazanavir 400 mg eenmaal
daags)
Claritromycine AUC ↑94% (↑75%
↑116%)
Claritromycine C
max
↑50% (↑32%
↑71%)
Claritromycine C
min
↑160% (↑135%
↑188%)
14-OH claritromycine
14-OH claritromycine AUC ↓70%
(↓74% ↓66%)
14-OH claritromycine C
max
↓72%
(↓76% ↓67%)
14-OH claritromycine C
min
↓62%
(↓66% ↓58%)
Atazanavir AUC ↑28% (↑16%
↑43%)
Atazanavir C
max
↔6% (↓7% ↑20%)
Atazanavir C
min
↑91% (↑66%
↑121%)
Een dosisverlaging van
claritromycine kan leiden tot
subtherapeutische concentraties van
14-OH claritromycine. Het
mechanisme van de
claritromycine/atazanavir-interactie
berust op CYP3A4-remming.
Geen aanbeveling met
betrekking tot een
dosisreductie kan worden
gegeven; daarom is
voorzichtigheid geboden
indien atazanavir gelijktijdig
wordt toegediend met
claritromycine.
ANTIMYCOTICA
Ketoconazol 200 mg eenmaal
daags
(atazanavir 400 mg eenmaal
daags)
Itraconazol
Geen significante effecten op de
atazanavirconcentratie werden
waargenomen.
Itraconazol is net als ketoconazol
zowel een potente remmer als een
substraat voor CYP3A4.
Gebaseerd op gegevens verkregen
met andere boosted PI’s en
ketoconazol, waarbij de AUC van
ketoconazol een 3-voudige toename
vertoonde, is de verwachting dat
atazanavir/ritonavir de ketoconazol-
of itraconazolconcentraties laat
stijgen.
Ketoconazol en itraconazol
dienen met voorzichtigheid te
worden gebruikt met
atazanavir/ritonavir; hoge
doses van ketoconazol en
itraconazol (> 200 mg/dag)
worden niet aanbevolen.
16
Voriconazol 200 mg
tweemaal daags
(atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg
eenmaal daags)
Personen met ten minste één
functioneel CYP2C19-allel
Voriconazol AUC ↓33% (↓42%
↓22%)
Voriconazol C
max
↓10% (↓22%
↓4%)
Voriconazol C
min
↓39% (↓49%
↓28%)
Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%)
Atazanavir C
max
↓13% (↓20% ↓4%)
Atazanavir C
min
↓ 20 % (↓28 %
↓10%)
Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%)
Ritonavir C
max
↓9% (↓17% ↔0%)
Ritonavir C
min
↓25% (↓35% ↓14%)
Bij de meeste patiënten met ten
minste één functioneel CYP2C19-
allel zijn een daling van de
voriconazol- en atazanavirspiegels
te verwachten.
Gelijktijdige toediening van
voriconazol en atazanavir met
ritonavir wordt niet
aanbevolen, tenzij een
evaluatie van de
voordelen/risico’s voor de
patiënt het gebruik van
voriconazol rechtvaardigt (zie
rubriek 4.4).
Op het moment dat
voriconazolbehandeling
nodig is, dient, indien
mogelijk, het CYP2C19-
genotype van de patiënt
bepaald te worden.
Indien gelijktijdige
toediening noodzakelijk is,
worden daarom de volgende
aanbevelingen gedaan,
afhankelijk van de
CYP2C19-status:
- bij patiënten met ten minste
één functioneel CYP2C19-
allel wordt zorgvuldige
klinische controle op een
verlies van zowel de
voriconazol- (klinische
verschijnselen) als
atazanavireffectiviteit
(virologische respons)
aanbevolen.
- bij patiënten zonder een
functioneel CYP2C19-allel
wordt zorgvuldige controle
van klinische en
laboratoriumgegevens op
voriconazol-gerelateerde
bijwerkingen aanbevolen.
Als genotypering niet
mogelijk is, dient er volledige
controle op veiligheid en
werkzaamheid plaats te
vinden.
Geen dosisaanpassingen zijn
nodig voor fluconazol en
atazanavir.
Voriconazol 50 mg tweemaal
daags
(atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg
eenmaal daags)
Personen zonder een
functioneel CYP2C19-allel
Voriconazol AUC ↑561% (↑451%
↑699%)
Voriconazol C
max
↑438% (↑355%
↑539%)
Voriconazol C
min
↑765% (↑571%
↑1.020%)
Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%)
Atazanavir C
max
↓19% (↓34%
↔0,2%)
Atazanavir C
min
↓ 31 % (↓46 %
↓13%)
Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%)
Ritonavir C
max
↓11% (↓24% ↑4%)
Ritonavir C
min
↓19% (↓35% ↑1%)
Bij een klein aantal patiënten zonder
een functioneel CYP2C19-allel zijn
significant verhoogde
voriconazolspiegels te verwachten.
Atazanavir- en
Fluconazol 200 mg eenmaal
fluconazolconcentraties veranderden
daags
(atazanavir 300 mg en
niet significant bij gelijktijdige
ritonavir 100 mg eenmaal
toediening van atazanavir/ritonavir
daags)
met fluconazol.
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
17
Rifabutine 150 mg tweemaal
per week
(atazanavir 300 mg en
ritonavir 100 mg eenmaal
daags)
Rifabutine AUC ↑48% (↑19%
↑84%) **
Rifabutine C
max
↑149% (↑103%
↑206%) **
Rifabutine C
min
↑40% (↑5% ↑87%)
**
25-O-desacetyl-rifabutine AUC
↑990% (↑714% ↑1361%) **
25-O-desacetyl-rifabutine C
max
↑677% (↑513% ↑883%) **
25-O-desacetyl-rifabutine C
min
↑1045% (↑715% ↑1510%) **
** indien vergeleken met rifabutine
150 mg eenmaal daags alleen.
Totaal rifabutine en 25-O-desacetyl-
rifabutine AUC ↑119% (↑78%
↑169%).
In eerdere onderzoeken werd de
farmacokinetiek van atazanavir niet
gewijzigd door rifabutine.
Rifampicine
Rifampicine is een sterke CYP3A4-
inductor waarvan is aangetoond dat
deze een afname van de atazanavir
AUC kan veroorzaken van 72%,
hetgeen kan leiden tot virologisch
falen en resistentie-ontwikkeling.
Pogingen om de verlaagde
blootstelling te boven te komen door
de dosis van atazanavir of andere
proteaseremmers te verhogen met
ritonavir, leidden tot een hoge
frequentie van leverreacties.
Vanwege CYP3A4-remming door
atazanavir is de verwachting dat de
concentraties van quetiapine stijgen.
Indien samen gegeven met
atazanavir is de aanbevolen
dosering van rifabutine
150 mg 3 keer per week op
vaste dagen (bijvoorbeeld
maandag-woensdag-vrijdag).
Uitgebreidere controle op aan
rifabutinegerelateerde
bijwerkingen waaronder
neutropenie en uveïtis is
geboden vanwege een te
verwachten verhoogde
blootstelling aan rifabutine.
Verdere dosisverlaging van
rifabutine naar 150 mg
tweemaal per week op vaste
dagen is aanbevolen voor
patiënten door wie de
dosering van 150 mg 3 keer
per week niet wordt
verdragen. Men dient hierbij
in gedachten te houden dat de
dosering van tweemaal per
week 150 mg mogelijk niet
kan voorzien in een optimale
blootstelling aan rifabutine,
bijgevolg leidend tot een
risico van
rifamycineresistentie en het
falen van de behandeling.
Geen dosisaanpassing is
nodig voor atazanavir.
De combinatie van
rifampicine en atazanavir is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
ANTIPSYCHOTICA
Quetiapine
Gelijktijdige toediening van
quetiapine met atazanavir is
gecontra-indiceerd omdat
atazanavir mogelijk de
quetiapine-gerelateerde
toxiciteit verhoogt.
Verhoogde
plasmaconcentraties van
quetiapine kunnen leiden tot
een coma (zie rubriek 4.3).
18
Lurasidon
De verwachting is dat atazanavir de
plasmaspiegels van lurasidon doet
toenemen vanwege CYP3A4-
remming.
Gelijktijdige toediening van
lurasidon met atazanavir is
gecontra-indiceerd omdat dit
mogelijk de lurasidon-
gerelateerde toxiciteit
verhoogt (zie rubriek 4.3).
ZUURREMMERS
H
2-
Receptorantagonisten
Zonder Tenofovir
disoproxil
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten die atazanavir/ritonavir gebruiken bij
de aanbevolen dosering van 300/100 mg eenmaal daags
Famotidine 20 mg tweemaal
Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)
Atazanavir C
max
↓20% (↓32% ↓7%)
daags
Atazanavir C
min
↔1% (↓16%
↑18%)
Famotidine 40 mg tweemaal
Atazanavir AUC ↓23% (↓32%
↓14%)
daags
Atazanavir C
max
↓23% (↓33%
↓12%)
Atazanavir C
min
↓20% (↓31% ↓8%)
Bij gezonde vrijwilligers die atazanavir/ritonavir gebruiken bij een
verhoogde dosering van 400/100 mg eenmaal daags
Famotidine 40 mg tweemaal
Atazanavir AUC ↔3% (↓14%
↑22%)
daags
Atazanavir C
max
↔2% (↓13% ↑8%)
Atazanavir C
min
↓14% (↓32% ↑8%)
Voor patiënten die geen
tenofovirdisoproxil
gebruiken:
indien atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg
gelijktijdig met een H
2
-
receptorantagonist wordt
gegeven, dient een dosis
equivalent aan 20 mg
famotidine tweemaal daags
niet te worden overschreden.
Indien er een hogere dosis
van een H
2
-
receptorantagonist
noodzakelijk is (bijv.
famotidine 40 mg tweemaal
daags of equivalent) kan een
toename van de atazanavir
/ritonavir- dosering
overwogen worden van
300/100 mg naar
400/100 mg.
Met Tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags (gelijk aan 245 mg tenofovirdisoproxil)
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten die atazanavir/ritonavir gebruiken bij
de aanbevolen dosering van 300/100 mg eenmaal daags
Famotidine 20 mg tweemaal
Atazanavir AUC ↓21% (↓34%
↓4%)*
daags
Atazanavir C
max
↓21% (↓36%
↓4%)*
Atazanavir C
min
↓19% (↓37%
↑5%)*
Famotidine 40 mg tweemaal
daags
Atazanavir AUC ↓24% (↓36%
↓11%)*
Atazanavir C
max
↓23% (↓36%
↓8%)*
Atazanavir C
min
↓25% (↓47%
↑7%)*
Voor patiënten die
tenofovirdisoproxil
gebruiken:
Indien atazanavir
/ritonavir met
tenofovirdisoproxil en een
H
2
-receptorantagonist
gelijktijdig wordt gebruikt
dan is een dosisverhoging van
atazanavir naar 400 mg met
100 mg ritonavir aanbevolen.
Een dosis gelijk aan
famotidine 40 mg tweemaal
daags dient niet overschreden
te worden.
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten die atazanavir/ritonavir gebruiken bij
een verhoogde dosering van 400/100 mg eenmaal daags
Famotidine 20 mg tweemaal
Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5%
↑30%) *
daags
Atazanavir C
max
↑18% (↑6,7%
↑31%)*
Atazanavir C
min
↑24% (↑10%
↑39%)*
19
Famotidine 40 mg tweemaal
daags
Atazanavir AUC ↔2,3% (↓13%
↑10%)*
Atazanavir C
max
↔5% (↓17%
↑8,4%)*
Atazanavir C
min
↔1,3% (↓10%
↑15)*
* Indien vergeleken met atazanavir
300 mg eenmaal daags met ritonavir
100 mg eenmaal daags en
tenofovirdisoproxilfumaraat
300 mg, alle als enkelvoudige dosis
met voedsel. Indien vergeleken met
atazanavir 300 mg met ritonavir
100 mg
zonder tenofovirdisoproxil,
is een additionele afname van de
atazanavirconcentratie te
verwachten van ongeveer 20%.
Het interactiemechanisme is een
afgenomen oplosbaarheid van
atazanavir als gevolg van een
toename van de pH in de maag door
de H
2
-blokkers.
Protonpompremmers
Omeprazol 40 mg eenmaal
daags
(atazanavir 400 mg eenmaal
daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags)
Atazanavir (`s ochtends): 2 uur na
omeprazol
Atazanavir AUC ↓61% (↓65%
↓55%)
Atazanavir C
max
↓66% (↓62%
↓49%)
Atazanavir C
min
↓65% (↓71%
↓59%)
Gelijktijdige toediening van
atazanavir met ritonavir en
protonpompremmers wordt
niet aanbevolen. Indien de
combinatie onvermijdbaar
geacht wordt, wordt
zorgvuldige klinische
controle aanbevolen samen
met een verhoging van de
20
Omeprazol 20 mg eenmaal
daags
(atazanavir 400 mg eenmaal
daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags)
Atazanavir (`s ochtends): 1 uur na
omeprazol
Atazanavir AUC ↓30% (↓43%
↓14%)*
Atazanavir C
max
↓31% (↓42%
↓17%)*
Atazanavir C
min
↓31% (↓46%
↓12%)*
* Indien vergeleken met atazanavir
300 mg eenmaal daags met ritonavir
100 mg eenmaal daags.
De afname in AUC, C
max
, en C
min
werd niet verminderd indien een
hogere dosering atazanavir
/ritonavir (400/100 mg eenmaal
daags) met een tussenpoos van 12
uur van de inname van omeprazol
werd toegediend. Hoewel niet
onderzocht, worden er vergelijkbare
resultaten verwacht met andere
protonpompremmers. Deze afname
in blootstelling aan atazanavir zou
een negatief effect kunnen hebben
op de werkzaamheid van atazanavir.
Het interactiemechanisme berust op
een verlaagde oplosbaarheid van
atazanavir door een hogere pH in de
maag met protonpompremmers.
dosis atazanavir naar 400 mg
met 100 mg ritonavir.
Protonpompremmer-doses
vergelijkbaar met omeprazol
20 mg dienen niet te worden
overschreden (zie rubriek
4.4).
Antacida
Verlaagde plasmaconcentraties van
atazanavir kunnen het gevolg zijn
van een verhoogde pH in de maag
indien antacida, waaronder
gebufferde geneesmiddelen, worden
toegediend met atazanavir.
ALFA 1-ADRENOCEPTORANTAGONIST
Antacida en geneesmiddelen
die buffers bevatten
Alfuzosine
Mogelijk verhoogde
alfuzosineconcentraties wat kan
resulteren in hypotensie. Het
interactiemechanisme berust op
CYP3A4-remming door atazanavir
en/of ritonavir.
Atazanavir dient te worden
ingenomen 2 uur voor of 1
uur na het gebruik van
antacida of gebufferde
geneesmiddelen.
Gelijktijdig gebruik van
alfuzosine met atazanavir is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
ANTICOAGULANTIA
Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC's)
21
Apixaban
Rivaroxaban
Mogelijk verhoogde concentraties
apixaban en rivaroxaban, wat kan
leiden tot een hoger risico op
bloeding.
Het interactiemechanisme berust op
remming van CYP3A4/en P-gp door
atazanavir/ritonavir.
Ritonavir is een sterke remmer van
zowel CYP3A4 als P-gp.
Atazanavir is een remmer van
CYP3A4. De mogelijke remming
van P-gp door atazanavir is
onbekend en kan niet worden
uitgesloten.
Mogelijk verhoogde
dabigatranconcentraties wat kan
leiden tot een hoger risico op
bloeding. Het interactiemechanisme
is P-gp-remming.
Ritonavir is een sterke P-gp-
remmer.
Mogelijke P-gp-remming door
atazanavir is onbekend en kan niet
worden uitgesloten.
Mogelijk verhoogde
edoxabanconcentraties wat kan
leiden tot een hoger risico op
bloeding. Het interactiemechanisme
berust op P-gp-remming door
atazanavir/ritonavir.
Ritonavir is een sterke P-gp-
remmer.
Mogelijke P-gp-remming door
atazanavir is onbekend en kan niet
worden uitgesloten
.
Gelijktijdig gebruik van
apixaban of rivaroxaban en
atazanavir met ritonavir
wordt niet aanbevolen
Dabigatran
Gelijktijdig gebruik van
dabigatran en atazanavir met
ritonavir wordt niet
aanbevolen.
Edoxaban
Wees voorzichtig wanneer
edoxaban wordt gebruikt met
atazanavir.
Raadpleeg rubriek 4.2 en 4.5
van de SPC van edoxaban
voor de juiste
doseringsaanbevelingen voor
edoxaban voor gelijktijdig
gebruik met P-gp-remmers.
Vitamine K-antagonisten
Warfarine
Gelijktijdig gebruik met atazanavir
kan mogelijk warfarineconcentraties
verhogen of verlagen.
Het wordt aanbevolen om de
International Normalised
Ratio (INR) zorgvuldig te
controleren gedurende de
behandeling met atazanavir,
vooral bij start van de
behandeling.
ANTI-EPILEPTICA
22
Carbamazepine
Atazanavir kan mogelijk leiden tot
een toename in de plasmaspiegels
van carbamazepine vanwege
CYP3A4-remming.
Wegens carbamazepine-inducerend
effect kan een vermindering van
atazanavirblootsteling niet
uitgesloten worden.
Ritonavir kan mogelijk leiden tot
een afname in de plasmaspiegels
van fenytoïne en/of fenobarbital
vanwege CYP2C9- en CYP2C19-
inductie.
Wegens fenytoïne/fenobarbital-
inducerend effect kan een
vermindering van
atazanavirblootsteling niet
uitgesloten worden.
Fenytoïne, fenobarbital
Carbamazepine dient met
voorzichtigheid gebruikt te
worden in combinatie met
atazanavir. Monitor, indien
nodig, carbamazepine-
serumconcentraties en pas de
dosering daarop aan.
Controleer nauwkeurig de
virologische respons van de
patiënt.
Fenobarbital en fenytoïne
dienen met voorzichtigheid
gebruikt te worden in
combinatie met atazanavir
/ritonavir.
Indien atazanavir/ritonavir
gelijktijdig wordt toegediend
met hetzij fenytoïne hetzij
fenobarbital kan mogelijk een
dosisaanpassing van
fenytoïne of fenobarbital
nodig zijn.
Controleer nauwkeurig de
virologische respons van de
patiënt.
Lamotrigine dient met
voorzichtigheid gebruikt te
worden in combinatie met
atazanavir/ritonavir.
Monitor, indien nodig,
lamotrigineconcentraties en
pas de dosis daarop aan.
Lamotrigine
Gelijktijdige toediening van
lamotrigine en atazanavir/ritonavir
kan mogelijk leiden tot een afname
van lamotrigineplasmaconcentraties
vanwege UGT1A4-inductie.
ANTINEOPLASTICA EN IMMUNOSUPPRESSIVA
Antineoplastica
Irinotecan
Atazanavir remt UGT en interfereert
mogelijk met het metabolisme van
irinotecan, wat resulteert in een
toegenomen toxiciteit van
irinotecan.
Indien atazanavir gelijktijdig
wordt toegediend met
irinotecan dienen patiënten
zorgvuldig te worden
gecontroleerd op
irinotecangerelateerde
bijwerkingen.
Frequentere controle van de
therapeutische concentratie
van deze geneesmiddelen
wordt aanbevolen totdat de
plasmaspiegels gestabiliseerd
zijn.
Immunosuppressiva
Ciclosporine
Tacrolimus
Sirolimus
Concentraties van deze
immunosuppressiva kunnen
toenemen indien deze tegelijkertijd
worden toegediend met atazanavir
door CYP3A4-remming.
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN
Anti-aritmica
23
Amiodaron,
Systemisch toegediend
lidocaïne,
Kinidine
Concentraties van deze anti-aritmica
kunnen toenemen indien deze
gelijktijdig worden toegediend met
atazanavir. Het
interactiemechanisme tussen
amiodaron of systemisch toegediend
lidocaïne/atazanavir berust op
CYP3A-remming. Kinidine heeft
een smalle therapeutische breedte en
is gecontra-indiceerd vanwege
potentiële remming van CYP3A
door atazanavir.
Atazanavir dient niet te worden
gebruikt in combinatie met
geneesmiddelen die substraat zijn
van CYP3A4 en die een smalle
therapeutische breedte hebben.
Diltiazem AUC ↑125% (↑109%
↑141%)
Diltiazem C
max
↑98% (↑78%
↑119%)
Diltiazem C
min
↑142% (↑114%
↑173%)
Desacetyl-diltiazem AUC ↑165%
(↑145% ↑187%)
Desacetyl-diltiazem C
max
↑172%
(↑144% ↑203%)
Desacetyl-diltiazem C
min
↑121%
(↑102% ↑142%)
Er werden geen significante effecten
op atazanavirconcentraties
waargenomen. Er was een toename
in het maximum PR-interval
vergeleken met atazanavir alleen.
Gelijktijdig gebruik van diltiazem
en atazanavir/ritonavir is niet
onderzocht. Het
interactiemechanisme tussen
diltiazem/atazanavir berust op
CYP3A4-remming.
Serumconcentraties van verapamil
nemen mogelijk toe door atazanavir
vanwege CYP3A4-remming.
Voorzichtigheid is geboden
en controles van de
therapeutische concentratie
zijn aanbevolen indien
beschikbaar. Gelijktijdig
gebruik met kinidine is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Calciumkanaalblokkers
Bepridil
Gelijktijdig gebruik met
bepridil is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Een initiële dosisreductie van
diltiazem met 50% wordt
aanbevolen, gevolgd door
benodigde titratie en ECG-
controle.
Diltiazem 180 mg eenmaal
daags
(atazanavir 400 mg eenmaal
daags)
Verapamil
Voorzichtigheid is geboden
indien verapamil
tegelijkertijd wordt
toegediend met atazanavir.
CORTICOSTEROÏDEN
24
Fluticasonpropionaat
intranasaal 50 µg 4 maal
daags gedurende 7 dagen
(ritonavir 100 mg capsules
tweemaal daags)
Fluticasonpropionaat
plasmawaarden namen significant
toe, terwijl de intrinsieke
cortisolwaarden afnamen met
ongeveer 86% (90%
betrouwbaarheidsinterval 82-89%).
Grotere effecten kunnen worden
verwacht indien
fluticasonpropionaat wordt
geïnhaleerd. Systemische
corticosteroïd-effecten waaronder
het syndroom van Cushing en
remming van de bijnierschors zijn
gemeld bij patiënten die ritonavir
kregen en fluticasonpropionaat
inhaleerden dan wel intranasaal
toegediend kregen; dit kan ook
optreden met andere
corticosteroïden die
gemetaboliseerd worden via de
P450 3A-route, bijv. budesonide. De
effecten van hoge systemische
fluticasonblootstelling op ritonavir-
plasmawaarden zijn nog onbekend.
Het interactiemechanisme berust op
CYP3A4-remming.
Gelijktijdige toediening van
atazanavir/ritonavir en deze
glucocorticoïden wordt niet
aanbevolen tenzij het
potentiële voordeel van de
behandeling zwaarder weegt
dan het risico op systemische
corticosteroïd-effecten. (zie
rubriek 4.4). Een
dosisreductie van het
glucocorticoïd, met
nauwgezette controle van de
lokale en systemische
effecten, of de overstap naar
een glucocorticoïd dat geen
substraat is voor CYP3A4
(bijv. beclometason), dient te
worden overwogen.
Bovendien kan het
noodzakelijk zijn om de
dosering over een langere
periode geleidelijk af te
bouwen wanneer de
behandeling met
glucocorticoïden gestaakt
wordt.
ERECTIELE DISFUNCTIE
PDE5-remmers
Sildenafil, tadalafil,
vardenafil
Sildenafil, tadalafil en vardenafil
worden gemetaboliseerd door
CYP3A4. Gelijktijdig gebruik met
atazanavir kan leiden tot verhoogde
concentraties van de PDE5-remmer
en een toename van PDE5-
geassocieerde bijwerkingen zoals
hypotensie, visusstoornissen en
priapisme. Dit interactiemechanisme
berust op CYP3A4-remming.
Patiënten dienen te worden
gewaarschuwd over deze
mogelijke bijwerkingen bij
het gebruik van PDE5-
remmers voor erectiele
disfunctie in combinatie met
atazanavir (zie rubriek 4.4).
Zie ook PULMONALE
ARTERIËLE
HYPERTENSIE in deze tabel
voor verdere informatie
betreffende gelijktijdig
gebruik van atazanavir met
sildenafil.
Gelijktijdig gebruik van
atazanavir en middelen die
St. Janskruid bevatten, is
gecontra-indiceerd.
PLANTAARDIGE PRODUCTEN
Van gelijktijdig gebruik van St.
Janskruid en atazanavir kan
verwacht worden dat dit leidt tot een
significante afname in
plasmawaarden van atazanavir. Dit
effect kan komen door inductie van
CYP3A4. Er bestaat een risico op
het verlies van therapeutisch effect
en de ontwikkeling van resistentie
(zie rubriek 4.3).
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
St. Janskruid (Hypericum
perforatum)
25
Ethinyloestradiol 25 μg +
norgestimaat
(atazanavir 300 mg eenmaal
daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags)
Ethinyloestradiol AUC ↓19%
(↓25% ↓13%)
Ethinyloestradiol C
max
↓16% (↓26%
↓5%)
Ethinyloestradiol C
min
↓37% (↓45%
↓29%)
Norgestimaat AUC ↑85% (↑67%
↑105%)
Norgestimaat C
max
↑68% (↑51%
↑88%)
Norgestimaat C
min
↑102% (↑77%
↑131%)
Hoewel de concentratie van
ethinyloestradiol was verhoogd bij
gebruik van atazanavir alleen, door
zowel UGT- als CYP3A4-remming
door atazanavir, is het netto effect
van atazanavir/ritonavir een afname
van ethinyloestradiolspiegels door
het inducerende effect van ritonavir.
De stijging in
progestageenblootstelling kan leiden
tot gerelateerde bijwerkingen (bijv.
insulineresistentie, dyslipidemie,
acne en ‘spotting’) en kan daardoor
mogelijk van invloed zijn op de
therapietrouw.
Ethinyloestradiol AUC ↑48%
(↑31% ↑68%)
Ethinyloestradiol C
max
↑15% (↓1%
↑32%)
Ethinyloestradiol C
min
↑91% (↑57%
↑133%)
Norethindrone AUC ↑110% (↑68%
↑162%)
Norethindrone C
max
↑67% (↑42%
↑196%)
Norethindrone C
min
↑262% (↑157%
↑409%)
Indien een oraal
anticonceptivum samen met
atazanavir/ritonavir wordt
gebruikt, dan wordt het
aanbevolen dat het oraal
anticonceptivum ten minste
30 µg ethinyloestradiol bevat
en dat de patiënt er op wordt
gewezen het doseringsschema
van het anticonceptivum
strikt na te leven. Gelijktijdig
gebruik van
atazanavir/ritonavir en andere
hormonale anticonceptiva of
orale anticonceptiva die een
ander progestageen dan
norgestimaat bevatten, is niet
onderzocht en dient daarom
te worden vermeden. Een
alternatieve betrouwbare
anticonceptiemethode wordt
aanbevolen.
Ethinyloestradiol 35 μg +
norethindrone
(atazanavir
400 mg eenmaal daags)
De stijging in
progestageenblootstelling kan leiden
tot gerelateerde bijwerkingen (bv.
insulineresistentie, dyslipidemie,
acne en 'spotting'), en kan daardoor
mogelijk van invloed zijn op de
therapietrouw.
LIPIDE- MODIFICERENDE MIDDELEN
HMG-CoA-reductaseremmers
26
Simvastatine
Lovastatine
Simvastatine en lovastatine zijn
voor hun metabolisme erg
afhankelijk van CYP3A4 en
gelijktijdige toediening met
atazanavir leidt mogelijk tot hogere
concentraties.
Het risico op myopathie, inclusief
rabdomyolyse, kan ook verhoogd
zijn met atorvastatine, hetgeen ook
gemetaboliseerd word door
CYP3A4.
Atorvastatine
Hoewel het niet is onderzocht, kan
gelijktijdige toediening met
proteaseremmers mogelijk
resulteren in een stijging in
blootstelling aan pravastatine of
fluvastatine. Pravastatine wordt niet
gemetaboliseerd door CYP3A4.
Fluvastatine wordt gedeeltelijk
gemetaboliseerd door CYP2C9.
Andere lipidenmodificerende middelen
Pravastatine
Fluvastatine
Lomitapide
Lomitapide is sterk afhankelijk van
CYP3A4 voor metabolisme en
gelijktijdige toediening met
atazanavir en ritonavir leidt
mogelijk tot verhoogde
concentraties.
Gelijktijdig gebruik van
simvastatine of lovastatine
met atazanavir is gecontra-
indiceerd vanwege een
verhoogd risico op myopathie
inclusief rabdomyolyse (zie
rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
atorvastatine met atazanavir
wordt niet aanbevolen. Als
het gebruik van atorvastatine
strikt noodzakelijk wordt
geacht, dan dient de laagst
mogelijke dosis van
atorvastatine te worden
toegediend onder zorgvuldige
monitoring (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid dient te
worden betracht.
Gelijktijdige toediening van
lomitapide en atazanavir met
ritonavir is gecontra-
indiceerd vanwege een
mogelijk risico op duidelijk
verhoogde
transaminasespiegels en
hepatotoxiciteit (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdig gebruik van
salmeterol met atazanavir
wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
INHALATIE BÈTA-AGONISTEN
Salmeterol
Gelijktijdig gebruik met atazanavir
kan resulteren in verhoogde
concentraties salmeterol en een
toename van salmeterol-
geassocieerde bijwerkingen.
Het interactiemechanisme berust op
CYP3A4-remming door atazanavir
en/of ritonavir.
OPIOÏDEN
27
Buprenorfine, eenmaal
daags, stabiele
onderhoudsdosering
(atazanavir 300 mg eenmaal
daags met ritonavir 100 mg
eenmaal daags)
Buprenorfine AUC ↑67%
Buprenorfine C
max
↑37%
Buprenorfine C
min
↑69%
Norbuprenorfine AUC ↑105%
Norbuprenorfine C
max
↑61%
Norbuprenorfine C
min
↑101%
Het interactiemechanisme berust op
CYP3A4- en UGT1A1-remming.
De concentratie van atazanavir
(wanneer gegeven met ritonavir)
werd niet significant beïnvloed.
Geen significante effect op de
Methadon, stabiele
methadonconcentratie werd
onderhoudsdosering
(atazanavir 400 mg eenmaal
opgemerkt. Aangezien een lage
daags)
dosering ritonavir (100 mg
tweemaal daags) geen significante
invloed vertoont op de
methadonconcentratie wordt er geen
interactie verwacht indien methadon
gelijktijdig met atazanavir wordt
toegediend, gebaseerd op deze
gegevens.
PULMONALE ARTERIËLE HYPERTENSIE
PDE5-remmers
Sildenafil
Gelijktijdig gebruik met atazanavir
kan resulteren in verhoogde
concentraties van de PDE5-remmer
en een toename van PDE5-remmer-
geassocieerde bijwerkingen.
Het interactiemechanisme berust op
CYP3A4-remming door atazanavir
en/of ritonavir.
SEDATIVA
Benzodiazepines
Gelijktijdige toediening met
atazanavir en ritonavir maakt
nauwkeurige klinische
controle op sedatie en
cognitieve effecten
noodzakelijk. Een
dosisverlaging van
buprenorfine kan worden
overwogen.
Geen dosisaanpassing is
nodig indien methadon
gelijktijdig wordt toegediend
met atazanavir.
Een veilige en werkzame
dosis in combinatie met
atazanavir is niet vastgesteld
voor sildenafil voor het
gebruik bij de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie. Sildenafil voor
gebruik bij de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
28
Midazolam
Triazolam
Midazolam en triazolam worden
extensief gemetaboliseerd door
CYP3A4. Gelijktijdig gebruik met
atazanavir kan leiden tot een grote
toename van de concentratie van
deze benzodiazepines. Geen
geneesmiddeleninteractiestudies zijn
verricht met gelijktijdige toediening
van atazanavir samen met
benzodiazepines. Gebaseerd op
gegevens van andere CYP3A4-
remmers kan worden verwacht dat
de plasmaconcentraties van
midazolam significant hoger zullen
zijn indien midazolam oraal wordt
toegediend. Gegevens over
gelijktijdig gebruik van parenteraal
midazolam samen met andere
proteaseremmers duiden op een
mogelijke 3- tot 4-voudige toename
van midazolam-plasmawaarden.
Gelijktijdige toediening van
atazanavir met triazolam of
oraal toegediend midazolam
is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3), tevens is
voorzichtigheid geboden bij
gelijktijdig gebruik van
atazanavir en parenteraal
midazolam. Indien atazanavir
gelijktijdig wordt toegediend
met parenteraal midazolam
dient dit te gebeuren op een
intensive care afdeling (IC) of
een vergelijkbare omgeving
waarbij nauwkeurige
klinische controle en
aangewezen medische
behandeling gewaarborgd
zijn in het geval dat
respiratoire depressie en/of
geprolongeerde sedatie
optreedt. Dosisaanpassing
van midazolam dient te
worden overwogen, in het
bijzonder wanneer meer dan
een enkelvoudige dosis
midazolam wordt toegediend.
Voor het geval dat met ritonavir wordt gestopt binnen het aanbevolen met atazanavir versterkte
behandelschema (zie rubriek 4.4)
Dezelfde aanbevelingen zouden gelden voor geneesmiddeleninteracties, behalve:
-
dat gelijktijdige toediening niet wordt aanbevolen met tenofovir, carbamazepine, fenytoïne,
fenobarbital, protonpompremmers en buprenorfine.
-
dat gelijktijdige toediening met famotidine niet is aanbevolen maar indien noodzakelijk, dient
atazanavir zonder ritonavir toegediend te worden ofwel 2 uur na famotidine of 12 uur voor
famotidine. De enkelvoudige dosis van famotidine dient niet meer te zijn dan 20 mg, en de
totale dagelijkse dosis van famotidine dient niet meer te zijn dan 40 mg.
-
de noodzaak te overwegen dat
-
gelijktijdige toediening van apixaban, dabigatran of rivaroxaban en atazanavir zonder
ritonavir de concentraties apixaban, dabigatran of rivaroxaban kan beïnvloeden
-
gelijktijdige toediening van voriconazol en atazanavir zonder ritonavir
atazanavirconcentraties kan beïnvloeden
-
gelijktijdige toediening van fluticason en atazanavir zonder ritonavir de
fluticasonconcentraties kan verhogen, vergeleken met fluticason alleen gegeven
-
als een oraal anticonceptiemiddel wordt toegediend met atazanavir zonder ritonavir, het
wordt aanbevolen dat het orale anticonceptiemiddel niet meer dan 30 µg
ethinyloestradiol bevat
-
er geen dosisaanpassing van lamotrigine nodig is
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1000
zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat atazanavir niet misvormend is. De resultaten van
29
dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van Atazanavir Krka
met ritonavir tijdens de zwangerschap mag alleen overwogen worden als het mogelijke voordeel
opweegt tegen het mogelijke risico.
In klinische studie AI424-182 werd atazanavir/ritonavir (300/100 mg of 400/100 mg) toegediend in
combinatie met zidovudine/lamivudine bij 41 zwangere vrouwen tijdens het tweede of derde trimester.
Zes van de 20 vrouwen (30%) op atazanavir/ritonavir 300/100 mg en 13 van de 21 vrouwen (62%) op
atazanavir/ritonavir 400/100 mg ondervonden graad 3 of 4 hyperbilirubinemie. Er zijn geen gevallen
van melkzuur-acidose waargenomen in klinische studie AI424-182.
De studie beoordeelde 40 baby's die antiretroviraal profylactisch behandeld werden (waar atazanavir
geen onderdeel van was) en die negatief waren voor hiv-1-DNA op het moment van de bevalling en/of
tijdens de eerste 6 maanden postpartum. Drie van de 20 baby's (15%) geboren uit vrouwen die
behandeld waren met atazanavir/ritonavir 300/100 mg en vier van de 20 baby's (20%) geboren uit
vrouwen die behandeld werden met atazanavir/ritonavir 400/100 mg ondervonden graad 3-4
bilirubine. Er was geen bewijs van pathologische geelzucht en zes van de 40 zuigelingen in deze
studie ontvingen lichttherapie gedurende maximaal 4 dagen. Er waren geen gemelde gevallen van
kernicterus bij neonaten.
Voor doseringsaanbevelingen, zie rubriek 4.2 en voor gegevens over de farmacokinetiek, zie rubriek
5.2.
Het is niet bekend of toediening van atazanavir met ritonavir aan de moeder tijdens de zwangerschap
de fysiologische hyperbilirubinemie zal verergeren en zal leiden tot kernicterus bij neonaten en
zuigelingen. Tijdens de prepartumperiode dient aanvullende monitoring te worden overwogen.
Borstvoeding
Atazanavir is in de moedermelk aangetroffen. In het algemeen wordt aanbevolen dat hiv-geïnfecteerde
vrouwen hun zuigelingen geen borstvoeding moeten geven om overdracht van hiv te vermijden.
Vruchtbaarheid
In een niet-klinisch onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten
veranderde atazanavir de bronstcyclus zonder effect op de paring of vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met
behandelschema's die atazanavir bevatten (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Atazanavir is op veiligheid onderzocht in combinatietherapie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen in gecontroleerde klinische studies bij 1.806 volwassen patiënten die eenmaal daags
400 mg atazanavir (1151 patiënten gedurende gemiddeld 52 weken en een maximumduur van 152
weken) of atazanavir 300 mg met ritonavir 100 mg eenmaal daags (655 patiënten gedurende
gemiddeld 96 weken en een maximumduur van 108 weken) toegediend kregen.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij patiënten die eenmaal daags 400 mg atazanavir kregen en bij
patiënten die eenmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen, met uitzondering van
geelzucht en verhoogde totaal bilirubinespiegels die vaker bij atazanavir met ritonavir voorkwamen.
Bij patiënten die eenmaal daags atazanavir 400 mg of eenmaal daags atazanavir 300 mg met 100 mg
ritonavir kregen, waren de enige bijwerkingen met elke graad van ernst die zeer vaak werden gemeld
met ten minste een mogelijke relatie met regiems die atazanavir en één of meer NRTI's bevatten:
misselijkheid (20%), diarree (10%) en geelzucht (13%). Bij patiënten die 300 mg atazanavir met
100 mg ritonavir kregen, was de frequentie van geelzucht 19%. In de meerderheid van de gevallen
30
werd geelzucht binnen enkele dagen tot enkele maanden na start van de behandeling gemeld (zie
rubriek 4.4).
Tijdens postmarketingsurveillance is chronische nierziekte gemeld bij met hiv geïnfecteerde patiënten
die behandeld worden met atazanavir, met of zonder ritonavir. Een grootschalige prospectieve
observatiestudie heeft bij hiv-geïnfecteerde patiënten met een aanvankelijk normaal eGFR een
verband aangetoond tussen een verhoogde incidentie van chronische nierziekte en cumulatieve
blootstelling aan atazanavir-/ritonavir-bevattende behandeling. Dit verband werd waargenomen
onafhankelijk van blootstelling aan tenofovirdisoproxil. Regelmatige controle van de nierfunctie van
patiënten dient gedurende de gehele behandelingsduur te worden gehandhaafd (zie rubriek 4.4).
Tabel met een samenvatting van bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen van atazanavir is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit klinische
studies en postmarketingervaring. De frequentie is gedefinieerd op basis van de volgende conventie:
zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000),
zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen:
Psychische stoornissen:
Zenuwstelselaandoeningen:
Oogaandoeningen:
Hartaandoeningen:
Bloedvataandoeningen:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
Lever- en galaandoeningen:
Huid- en onderhuidaandoeningen:
soms: overgevoeligheid
soms: gewicht verlaagd, gewichtstoename, anorexie,
verhoogde eetlust
soms: depressie, desoriëntatie, angst, insomnia, slaapstoornis,
abnormale dromen
vaak: hoofdpijn
soms: perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid,
somnolentie, dysgeusie
vaak: icterus van het oog
soms: torsades de pointes
a
zelden: QTc-interval verlengd
a
, oedeem, hartklopping
soms: hypertensie
soms: dyspneu
vaak: braken, diarree, abdominale pijn, nausea, dyspepsie
soms: pancreatitis, gastritis, abdominale distensie, aftoïde
stomatitis, flatulentie, droge mond
vaak: geelzucht
soms: hepatitis, cholelithiase
a
, cholestase
a
zelden: hepatosplenomegalie, cholecystitis
a
vaak: huiduitslag;
soms: erythema multiforme
a,b
, toxische huiderupties
a,b
,
geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS syndroom)
a,b
, angio-oedeem
a
, urticaria,
alopecia, pruritus;
zelden: Stevens-Johnson-syndroom
a,b
, vesiculobulleuze
huiduitslag, eczeem, vasodilatatie
soms: spieratrofie, artralgie, myalgie
zelden: myopathie
soms: nefrolithiase
a
, hematurie, proteïnurie, pollakisurie,
interstitiële nefritis, chronische nieraandoening
a
;
zelden: nierpijn
soms: gynaecomastie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen:
Nier- en urinewegaandoeningen:
Voortplantingstelsel- en
borstaandoeningen:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen:
vaak: vermoeidheid
soms: borstkaspijn, malaise, pyrexie, asthenie
zelden: loopstoornis
a
Deze bijwerkingen werden gevonden tijdens postmarketingsurveillance, echter de frequenties werden
31
geschat door middel van een statistische berekening die gebaseerd is op het totale aantal patiënten dat
is blootgesteld aan atazanavir in gerandomiseerde, gecontroleerde en andere beschikbare klinische
studies (n=2321).
b
Zie de beschrijving van specifieke bijwerkingen voor meer informatie.
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Gewichtstoename en een stijging van de serumlipide- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Huiduitslag en gerelateerde aandoeningen
Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matig ernstige maculo-papuleuze huiderupties die optreden in
de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met atazanavir.
Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en
geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom) zijn gemeld bij
patiënten die atazanavir ontvingen (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen
De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met
atazanavir en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als
verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (87% graad 1, 2, 3 of 4). Een graad 3- of graad 4-
verhoging van totaal bilirubine werd gemeld bij 37% (6% graad 4). Bij voorbehandelde patiënten die
behandeld werden met eenmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde
duur van 95 weken, had 53% een verhoging van totaal bilirubine graad 3-4. Bij behandelingsnaïeve
patiënten die behandeld werden met eenmaal daags atazanavir 300 mg met 100 mg ritonavir, met een
gemiddelde duur van 96 weken, had 48% een verhoging van totaal bilirubine graad 3-4 (zie
rubriek 4.4).
Andere opvallende laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) gemeld in ≥ 2% van de patiënten die
regiems met atazanavir en één of meer NRTI's hadden, omvatten verhoogd creatininekinase (7%),
verhoogd alanineaminotransferase/serumglutaminepyruvaattransaminase (ALAT/SGPT) (5%), lage
neutrofielen (5%), verhoogd aspartaataminotransferase/serumglutamineoxaloacetaattransaminase
(ASAT/SGOT) (3%) en verhoogd lipase (3%).
Twee procent van de patiënten behandeld met atazanavir ondervond gelijktijdig graad 3-4
ALAT/ASAT- en graad 3-4 totaal bilirubineverhogingen.
Pediatrische patiënten
In een klinische studie AI424-020 werden pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot
jonger dan 18 jaar die het poeder voor oraal gebruik of de capsuleformulering ontvingen gemiddeld
115 weken met atazanavir behandeld. Het veiligheidsprofiel in deze studie was over het geheel
genomen vergelijkbaar met dat gezien bij volwassenen. Zowel asymptomatische eerstegraads (23%)
en tweedegraads (1%) atrioventriculaire blokkades werden gemeld bij pediatrische patiënten. De
meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij pediatrische patiënten die behandeld werden met
atazanavir was een verhoogd totaal bilirubine (≥ 2,6 x ULN, graad 3-4), hetgeen optrad bij 45% van de
32
patiënten.
In klinische studies AI424-397 en AI424-451 werden pediatrische patiënten in de leeftijd van
3 maanden tot jonger dan 11 jaar gemiddeld 80 weken met atazanavir poeder voor oraal gebruik
behandeld. Er werden geen gevallen van overlijden gemeld. Het veiligheidsprofiel in deze studies was
over het algemeen vergelijkbaar met dat gezien in eerdere onderzoeken bij pediatrische en volwassen
patiënten. De meest frequent gemelde laboratoriumafwijkingen bij pediatrische patiënten die
behandeld werden met atazanavir poeder voor oraal gebruik waren een verhoogd totaal bilirubine (≥
2,6 x ULN, graad 3-4; 16%) en verhoogd amylase (graad 3-4; 33%), over het algemeen van niet-
pancreatische oorsprong. Verhoging van de ALAT-spiegel werd vaker gemeld bij pediatrische
patiënten in deze studies dan bij volwassenen.
Andere speciale populaties
Patiënten met hepatitis B en/of hepatitis C co-infectie
Van de 1151 patiënten die eenmaal daags 400 mg atazanavir kregen, waren er 177 tevens geïnfecteerd
met chronische hepatitis B of C. Van de 655 patiënten die eenmaal daags 300 mg atazanavir met
100 mg ritonavir kregen, waren er 97 patiënten tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C.
Bij patiënten met een co-infectie is de kans dat ze op baseline verhogingen van de levertransaminases
hebben groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben. Bij deze patiënten werd er
geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van
patiënten zonder virale hepatitis. De frequentie van het optreden van hepatitis of
transaminaseverhogingen door de behandeling bij patiënten met een co-infectie was vergelijkbaar
tussen atazanavir en regiems met een comparator (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Ervaring met acute overdosering bij de mens met atazanavir is beperkt. Enkelvoudige doseringen tot
1.200 mg zijn ingenomen door gezonde vrijwilligers zonder symptomatisch ongunstige effecten. Bij
hoge doseringen die leiden tot hoge blootstellingen aan het geneesmiddel, kunnen geelzucht als gevolg
van indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie (zonder geassocieerde veranderingen in
leverfunctietesten) of PR-intervalverlenging worden gezien (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Behandeling van een overdosis van Atazanavir Krka zou moeten bestaan uit algemeen ondersteunende
maatregelen, zoals het controleren van de vitale functies en het elektrocardiogram (ECG) en het
observeren van de klinische toestand van de patiënt. Indien aangewezen dient niet geabsorbeerde
atazanavir verwijderd te worden door overgeven of maagspoelen. Toediening van actieve kool kan
ook worden gebruikt om het verwijderen van niet geabsorbeerd geneesmiddel te ondersteunen. Er is
geen specifiek antidotum voor een overdosis van Atazanavir Krka. Omdat atazanavir uitgebreid wordt
gemetaboliseerd door de lever en in grote mate aan eiwitten is gebonden, is het onwaarschijnlijk dat
dialyse nut heeft voor significante klaring van dit geneesmiddel.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE08.
Werkingsmechanisme
Atazanavir is een azapeptide hiv-1 proteaseremmer (PI). De verbinding blokkeert selectief de
33
virusspecifieke bewerking van virale gag-pol eiwitten in hiv-1-geïnfecteerde cellen en voorkomt zo de
vorming van rijpe virionen en infectie van andere cellen.
Antivirale activiteit in vitro:
atazanavir vertoont anti-hiv-1- (inclusief alle geteste clades) en anti-hiv-2-
activiteit.in celkweken.
Resistentie
Antiretrovirale behandelingsnaïeve volwassen patiënten
In klinische studies met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten behandeld met unboosted
atazanavir, is de I50L substitutie, soms in combinatie met een A71V verandering, de kenmerkende
resistentiesubstitutie van atazanavir. Resistentieniveaus voor atazanavir varieerden van 3,5 tot 29-
voudig zonder aanwijzing voor fenotypische kruisresistentie tegen andere proteaseremmers (afgekort
met PI). In klinische studies met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten behandeld met boosted
atazanavir, is de 150L substitutie in geen enkele patiënt opgetreden zonder baseline PI substituties. De
N88S-substitutie werd zelden waargenomen bij patiënten met virologisch falen die behandeld werden
met atazanavir (met of zonder ritonavir). Hoewel dit kan bijdragen aan een afgenomen gevoeligheid
voor atazanavir indien het voorkomt bij andere proteasesubstituties, geeft N88S in klinische studies
zelf niet altijd aanleiding tot fenotypische resistentie tegen atazanavir of heeft het geen
samenhangende invloed op de klinische effectiviteit.
Tabel 3:
De novo substituties in behandelingsnaïeve patiënten die falen op therapie met
atazanavir + ritonavir (Studie 138, 96 weken)
Frequentie
de novo PI-substitutie (n=26)
a
>20%
geen
10-20%
geen
a
Aantal patiënten met gepaarde genotypes geclassificeerd als virologisch falen (hiv-RNA
≥ 400 kopieën/ml).
De M184I/V-substitutie komt respectievelijk voor in 5/26 atazanavir/ritonavir en 7/26
lopinavir/ritonavir virologisch gefaalde patiënten.
Met antiretrovirale therapie voorbehandelde volwassen patiënten
Bij met antiretrovirale therapie voorbehandelde patiënten in de studies 009, 043 en 045 bleken 100
isolaten van patiënten die virologisch gefaald hadden op therapie met atazanavir of atazanavir +
ritonavir of atazanavir + saquinavir resistentie tegen atazanavir te hebben ontwikkeld. Van de 60
isolaten van de patiënten behandeld met atazanavir of atazanavir + ritonavir, bevatten er 18 (30%) het
I50Lfenotype, welke eerder beschreven werd bij behandelingsnaïeve patiënten.
Tabel 4.
De novo substituties bij voorbehandelde patiënten die falen op therapie met
atazanavir + ritonavir (Studie 045, 48 weken)
Frequentie
de novo PI-substitutie (n=35)
a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a
Aantal patiënten met gepaarde genotypes geclassificeerd als virologisch falen (hiv-RNA
≥ 400 kopieën/ml).
b
Tien patiënten hadden fenotypische resistentie tegen atazanavir + ritonavir (fold change [FC] > 5.2)
op baseline. FC-gevoeligheid in celkweken in relatie tot het wildtype als referentie werd bepaald met
behulp van PhenoSense
TM
(Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Geen van de de novo-substituties (zie tabel 4) was specifiek voor atazanavir en kan mogelijk het
opnieuw optreden betekenen van opgebouwde resistentie tegen atazanavir + ritonavir in de Studie 045
voorbehandelde populatie.
De resistentie bij met antiretrovirale therapie voorbehandelde patiënten bestaat voornamelijk uit
accumulatie van de grote en kleine resistentiemutaties, die reeds eerder zijn beschreven als zijnde
betrokken bij de resistentie tegen proteaseremmers.
34
Klinische resultaten
Bij antiretrovirale behandelingsnaïeve volwassen patiënten
Onderzoek 138
is een internationaal gerandomiseerd, open-label, multicenter, prospectief onderzoek
met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten waar atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg eenmaal
daags) vergeleken wordt met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg tweemaal daags), elk in combinatie
met een vaste dosis tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (300 mg/200 mg tabletten eenmaal
daags). De atazanavir/ritonavir-arm toonde vergelijkbare (niet-inferieure) antivirale effectiviteit aan
vergeleken met de lopinavir/ritonavir-arm, zoals bepaald aan de hand van het aantal patiënten met hiv-
RNA < 50 kopieën/ml op week 48 (tabel 5).
Analyse van data na 96 weken behandeling toonde duurzaamheid van antivirale activiteit (tabel 5).
Effectiviteitsresultaten onderzoek 138
a
atazanavir/ritonavir
b
lopinavir/ritonavir
c
(300 mg/100 mg eenmaal daags)
(400 mg/100 mg tweemaal daags)
n=440
n=443
Week 48
Week 96
Week 48
Week 96
hiv-RNA <50 kopieën/ml, %
Alle patiënten
d
78
74
76
68
Geschat verschil
week 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
d
[95% CI]
week 96: 6,1%[0,3%, 12,0%]
e
Per protocolanalyse
86
91
89
89
f
(n=392 )
(n=352)
(n=372)
(n=331)
e
Geschat verschil
week 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
[95% CI]
week 96: 2,2%[-2,3%, 6,7%]
hiv RNA<50 kopieën/ml, % volgens baseline karakteristiek
d
hiv-RNA
<100.000 kopieën/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
≥100.000 kopieën/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
66 (n=225)
CD4-celaantal
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
58 (n=48)
3
<50 cellen/mm
50 tot <100 cellen/mm
3
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
69 (n=29)
3
100 tot <200 cellen/mm
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
70 (n=134)
3
≥200 cellen/mm
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
69 (n=228)
hiv-RNA gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, log
10
kopieën/ml
Alle patiënten
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
-3,19 (n=340)
3
CD4 gemiddelde verandering t.o.v. baseline, cellen/mm
Alle patiënten
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
290 (n=317)
3
CD4 gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, cellen/mm volgens baseline karakteristiek
hiv-RNA
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
267 (n=152)
<100.000 kopieën/ml
≥100.000 kopieën/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
310 (n=165)
a
3
Gemiddeld CD4-celaantal op baseline was 214 cellen/mm (variërend van 2 tot 810 cellen/mm
3
) en
de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,94 log
10
kopieën/ml (variërend van 2,6 tot
5,88 log
10
kopieën/ml)
b
Atazanavir/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg
tabletten eenmaal daags).
c
Lopinavir/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten
eenmaal daags).
d
Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers.
e
Per protocolanalyse: exclusie van patiënten die de studie niet voltooiden en patiënten met grote
protocolafwijkingen.
f
Aantal evalueerbare patiënten.
Tabel 5:
Gegevens over het stoppen van ritonavir in het versterkte behandelschema van atazanavir
(zie ook rubriek 4.4)
Studie 136 (INDUMA)
35
In een open-label, gerandomiseerde, vergelijkende studie, na een 26- tot 30 weken durende
inductiefase met atazanavir 300mg + ritonavir 100 mg eenmaal daags en twee NRTI's, had unboosted
atazanavir 400 mg eenmaal daags en twee NRTI's tijdens een 48-weken durende onderhoudsfase
(n=87) een vergelijkbare antivirale werkzaamheid vergeleken met atazanavir + ritonavir en twee
NRTI's (n=85) bij hiv-geïnfecteerde patiënten met volledige suppressie van hiv-replicatie, zoals
afgemeten aan het deel van de patiënten met hiv-RNA < 50 kopieën/ml: 78% van de patiënten op
unboosted atazanavir en twee NRTI's vergeleken met 75% op atazanavir + ritonavir en twee NRTI's.
Elf patiënten (13%) van de unboosted atazanavir-groep en 6 (7%) van de atazanavir + ritonavir-groep
hadden virologische rebound. Vier patiënten van de unboosted atazanavir-groep en 2 van de
atazanavir + ritonavir-groep hadden hiv-RNA > 500 kopieën/ml gedurende de onderhoudsfase. Geen
enkele patiënt van beide groepen vertoonde proteaseremmerresistentie. De M184V-substitutie van
reverse transcriptase, wat resistentie voor lamivudine en emtricitabine bevestigt, werd waargenomen
bij 2 patiënten van de unboosted atazanavir - en 1 patiënt van de atazanavir + ritonavir-groep.
Er waren minder behandelstopzettingen in de unboosted atazanavir-groep (1 vs. 4 patiënten in de
atazanavir + ritonavir-groep). Er was minder hyperbilirubinemie en geelzucht in de unboosted
atazanavir-groep vergeleken met de atazanavir + ritonavir-groep (respectievelijk 18 en 28 patiënten).
In antiretroviraal-voorbehandelde volwassen patiënten
Studie 045
is een gerandomiseerde, multicenter studie met patiënten met virologisch falen op twee of
meer eerdere regiems die minimaal één PI, NRTI en NNRTI bevatten. Hierin werd
atazanavir/ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) en atazanavir/saquinavir (400/1.200 mg eenmaal
daags) vergeleken met lopinavir + ritonavir (400/100 mg vaste dosiscombinatie tweemaal daags), alle
in combinatie met tenofovirdisoproxil (zie rubriek 4.5 en 4.8) en één NRTI. Bij de gerandomiseerde
patiënten was de gemiddelde tijd van voorafgaande antiretrovirale blootstelling 138 weken voor PI's,
281 weken voor NRTI's en 85 weken voor NNRTI's. Bij de start van de studie kreeg 34% van de
patiënten een PI en 60% een NNRTI. Vijftien van de 120 (13%) patiënten in de atazanavir + ritonavir
behandelingsarm en 17 van de 123 (14%) patiënten in de lopinavir + ritonavir-arm hadden vier of
meer van de PI-substituties L10, M46, I54, V82, I84 en L90. Tweeëndertig procent van de patiënten in
de studie had een virale stam met minder dan twee NRTI-substituties.
Het primaire eindpunt was het tijdsgemiddelde verschil in wijziging ten opzichte van baseline van hiv-
RNA over 48 weken (tabel 6).
Werkzaamheidsresultaten op week 48
a
en op Week 96 (Studie 045)
ATV/RTV
b
(300 mg/
LPV/RTV
c
(400 mg/
Tijdsgemiddelde verschil
Parameter
100 mg eenmaal daags)
100 mg tweemaal daags)
ATV/RTV-LPV/RTV
(n=120)
(n=123)
[97,5% BI
d
]
Week 48
Week 96
Week 48
Week 96
Week 48
Week 96
hiv-RNA gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, log
10
kopieën/ml
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
Alle patiënten
e
(n=90 )
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
f
hiv-RNA <50 kopieën/ml, % (responder/evalueerbaar)
Alle patiënten 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118)
nvt
nvt
f, g
hiv-RNA <50 kopieën/ml volgens specifieke baseline PI-substituties, %
(responder/evalueerbaar)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
nvt
nvt
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
nvt
nvt
≥4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
nvt
nvt
3
CD4 gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, cellen/mm
Alle patiënten 110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
nvt
nvt
a
3
Gemiddelde CD4-celaantal op baseline was 337 cellen/mm (variërend van 14 tot 1.543 cellen/mm
3
)
en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,4 log
10
kopieën/ml (variërend van 2,6
tot 5,88 log
10
kopieën/ml).
b
ATV/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten
Tabel 6:
36
eenmaal daags).
c
LPV/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten
eenmaal daags).
d
Betrouwbaarheidsinterval.
e
Aantal evalueerbare patiënten.
f
Intent-to-treat analysis, met ontbrekende waarden beschouwd als “falers”. Responders op LPV/RTV
die hun behandeling afrondden voor Week 96 zijn geëxcludeerd van de Week 96 analyse. Het
percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml was 53% en 43% voor ATV/RTV en 54% en
46% voor LPV/RTV op respectievelijk Week 48 en 96.
g
Specifieke substituties zijn wijzigingen op posities L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50,
I54, L63, A71, G73, V82, I84 en L90 (0-2, 3, 4 of meer) op baseline.
Nvt = niet van toepassing.
Na 48 weken behandeling waren de gemiddelde wijzigingen ten opzichte van baseline van hiv-RNA
spiegels voor atazanavir + ritonavir en voor lopinavir + ritonavir gelijkwaardig (niet-inferieur).
Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “last observation carried forward” analysemethode
(tijdsgemiddelde verschil van 0,11, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,15, 0,36]). Bij "as-treated"
analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het percentage patiënten met hiv-RNA < 400
kopieën/ml (< 50 kopieën/ml) in de atazanavir + ritonavir-arm en de lopinavir + ritonavir-arm
respectievelijk 55% (40%) en 56% (46%).
Na 96 weken behandeling, voldeden de gemiddelde hiv-RNA veranderingen ten opzichte van baseline
voor atazanavir + ritonavir en voor lopinavir + ritonavir, gebaseerd op geobserveerde gevallen, aan de
criteria voor niet-inferioriteit. Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de “last observation
carried forward” analysemethode. Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden,
was het percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml (< 50 kopieën/ml) in de atazanavir +
ritonavir-arm 84% (72%) en in de lopinavir + ritonavir-arm 82% (72%). Het is belangrijk op te
merken dat op het moment van de 96-weken analyse 48% van alle patiënten nog in de studie zaten.
Atazanavir + saquinavir bleken inferieur te zijn aan lopinavir + ritonavir.
Pediatrische patiënten
Beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van atazanavir is
gebaseerd op gegevens van de open-label, multicenter, klinische studie AI424-020 die uitgevoerd
werd bij patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 21 jaar. In deze studie ontvingen over het geheel
genomen 182 pediatrische patiënten (81 antiretroviraal-naïef en 101 antiretroviraal-voorbehandeld)
eenmaal per dag atazanavir (capsule of poederformulering), met of zonder ritonavir, in combinatie met
twee NRTI's.
De klinische gegevens verkregen uit deze studie zijn ontoereikend ter ondersteuning van het gebruik
van atazanavir capsules (met of zonder ritonavir) bij kinderen beneden de leeftijd van 6 jaar.
Werkzaamheidsresultaten waargenomen bij 41 pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar tot
jonger dan 18 jaar die atazanavir capsules met ritonavir ontvingen, zijn weergegeven in Tabel 7. Bij
behandelingsnaïeve pediatrische patiënten was het gemiddelde CD4 celaantal op baseline
344 cellen/mm
3
(variërend van 2 tot 800 cellen/mm
3
) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op
baseline was 4,67 log
10
kopieën/ml (variërend van 3,70 tot 5,00 log
10
kopieën/ml). Bij voorbehandelde
pediatrische patiënten was het gemiddelde CD4 celaantal op baseline 522 cellen/mm
3
(variërend van
100 tot 1.157 cellen/mm
3
) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,09 log
10
kopieën/ml (variërend van 3,28 tot 5,00 log
10
kopieën/ml).
Tabel 7:
Werkzaamheidsresultaten (pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar tot jonger
dan 18 jaar) in week 48 (studie AI424-020)
Behandelingsnaïef
Voorbehandeld
atazanavir
atazanavir
Parameter
capsules/ritonavir
capsules/ritonavir
(300 mg/100 mg
(300 mg/100 mg eenmaal
37
eenmaal daags) n=16
a
daags) n=25
Hiv-RNA <50 kopieën/ml, %
Alle patiënten
81 (13/16)
24 (6/25)
a
Hiv-RNA <400 kopieën/ml, %
Alle patiënten
88 (14/16)
32 (8/25)
3
CD4 gemiddelde verandering t.o.v. baseline, cellen/mm
Alle patiënten
293 (n=14
b
)
229 (n=14
b
)
hiv-RNA <50 kopieën/ml volgens specifieke baseline PI-substituties,
c
%
(responder/evalueerbaar
d
)
0-2
nvt
27 (4/15)
3
nvt
-
≥4
nvt
0 (0/3)
a
Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers.
b
Aantal evalueerbare patiënten.
c
PI majeur: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V,
V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI mineur: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV,
G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d
Omvat patiënten met resistentie op baseline.
Nvt = niet van toepassing.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van atazanavir werd geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en hiv-
patiënten; significante verschillen werden gezien tussen de twee groepen. De farmacokinetiek van
atazanavir vertoont een niet-lineair karakter.
Absorptie:
bij hiv-geïnfecteerde patiënten (n=33, gecombineerde onderzoeken) gaven meervoudige
doseringen atazanavir 300 mg eenmaal daags en ritonavir 100 mg eenmaal daags samen met voedsel
ingenomen een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir, C
max
van 4.466 (42%) ng/ml met een
tijd tot C
max
van ongeveer 2,5 uur. Het geometrisch gemiddelde (CV%) van atazanavir C
min
en AUC
was respectievelijk 654 (76%) ng/ml en 44.185 (51%) ng•uur/ml.
Meervoudige doseringen van atazanavir 400 mg (zonder ritonavir) eenmaal daags met voedsel bij hiv-
geïnfecteerde patiënten (n=13) produceerde een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir C
max
van 2298 (71) ng/ml, met tijd tot C
max
van ongeveer 2,0 uur. Het geometrische gemiddelde (CV%) van
atazanavir C
min
en AUC waren respectievelijk 120 (109) ng/ml en 14874 (91) ng•h/ml.
Effect van voedsel: gelijktijdige toediening van atazanavir en ritonavir met voedsel optimaliseert de
biologische beschikbaarheid van atazanavir. Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis
atazanavir 300 mg en 100 mg ritonavir samen met een lichte maaltijd leidde tot een toename van 33%
van de AUC en een toename van 40% van zowel de C
max
en de 24-uurs concentratie van atazanavir ten
opzichte van de inname op een nuchtere maag. Gelijktijdige inname met een vetrijke maaltijd
beïnvloedde de AUC van atazanavir niet ten opzichte van inname op een nuchtere maag en de C
max
lag
binnen 11% van de waarden bij een nuchtere toestand. De 24-uurs concentratie na een vetrijke
maaltijd nam ongeveer toe met 33% vanwege vertraagde absorptie; de mediane T
max
nam toe van 2,0
naar 5,0 uur. Toediening van atazanavir met ritonavir met een lichte dan wel een vetrijke maaltijd
verlaagde de AUC en de C
max
variatiecoëfficiënt van atazanavir en ritonavir met ongeveer 25%
vergeleken met die bij een nuchtere toestand. Om de biologische beschikbaarheid te verhogen en de
variabiliteit te minimaliseren, dient atazanavir te worden ingenomen met voedsel.
Distributie:
atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in het
concentratiegebied van 100 tot 10.000 ng/ml. Atazanavir bindt in gelijke mate aan zowel alfa-1-zuur
glycoproteïne (AAG) als aan albumine (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ml). In een studie
waarbij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende
12 weken aan hiv-geïnfecteerde patiënten werd gegeven, werd atazanavir in de cerebrospinale
vloeistof en het sperma aangetoond.
38
Biotransformatie:
Studies bij de mens en
in vitro
studies waarbij humane levermicrosomen zijn
gebruikt, hebben laten zien dat atazanavir voornamelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-
enzym waarbij geoxygeneerde metabolieten worden gevormd, die daarna in de gal worden
uitgescheiden als vrije of geglucuronideerde metabolieten. Aanvullende minder belangrijke metabole
routes zijn N-dealkylering en hydrolyse. Aanvullende minder belangrijke metabole routes zijn N-
dealkylering en hydrolyse. Twee mindere metabolieten van atazanavir, die
in vitro
geen anti-hiv-
activiteit aantoonden, zijn gedetecteerd in het plasma.
Eliminatie:
na een enkelvoudige dosering van 400 mg
14
C-atazanavir werd respectievelijk 79% en
13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine. Ongeveer 20% en 7% van de
toegediende dosis werd als onveranderd geneesmiddel teruggevonden in feces en urine. De
gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken 800 mg
eenmaal daags. Bij hiv-geïnfecteerde volwassen patiënten (n= 33, gecombineerde onderzoeken) was
de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval van atazanavir 12 uur bij steady-state na een
dagelijkse dosis van 300 mg eenmaal daags met 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie:
bij gezonde personen was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir
ongeveer 7% van de toegediende dosis. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over
atazanavir met ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie. Atazanavir (zonder ritonavir) is
onderzocht in volwassen patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (n=20), inclusief de
patiënten die hemodialyse krijgen, bij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg. Alhoewel deze
studie zijn beperkingen had (bijv. de ongebonden concentratie geneesmiddel is niet bestudeerd),
suggereren de resultaten dat de farmacokinetische parameters van atazanavir verlaagd waren met 30%
tot 50% bij patiënten die hemodialyse ondergingen ten opzichte van patiënten met een normale
nierfunctie. Het mechanisme achter deze daling is onbekend (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Verminderde leverfunctie:
atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de
lever. Atazanavir (zonder ritonavir) is onderzocht bij volwassen patiënten met matig ernstige tot
ernstige leverfunctiestoornissen (14 Child-Pugh Class B en 2 Child-Pugh Class C patiënten) na een
eenmalige 400 mg dosis. De gemiddelde AUC
(0-∞)
was 42% hoger bij patiënten met verminderde
leverfunctie dan bij gezonde proefpersonen. De gemiddelde halfwaardetijd van atazanavir bij patiënten
met verminderde leverfunctie was 12,1 uur vergeleken met 6,4 uur bij gezonde proefpersonen. De
effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir na een 300 mg dosis
samen met ritonavir zijn niet onderzocht. Verwacht wordt dat de concentraties van atazanavir met of
zonder ritonavir verhoogd zullen zijn bij patiënten met een matig ernstig tot ernstig verminderde
leverfunctie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).
Leeftijd/Geslacht:
een studie naar de farmacokinetiek van atazanavir is uitgevoerd bij 59 gezonde
mannelijke en vrouwelijke proefpersonen (29 jongeren, 30 ouderen). Er waren geen klinisch
significante farmacokinetische verschillen met betrekking tot leeftijd of geslacht.
Ras:
een farmacokinetische populatieanalyse van monsters uit klinische fase II studies gaf aan dat er
geen effect was met betrekking tot ras op atazanavir op de farmacokinetiek van atazanavir.
Zwangerschap:
De farmacokinetische gegevens van hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die atazanavir capsules met
ritonavir kregen worden weergegeven in Tabel 8.
Tabel 8:
Steady-State farmacokinetiek van atazanavir met ritonavir bij hiv-geïnfecteerde
zwangere vrouwen die gegeten hebben
atazanavir 300 mg met ritonavir 100 mg
39
Farmacokinetische
2e trimester
3e trimester
postpartum
a
(n=9)
(n=20)
(n=36)
parameter
C
max
ng/ml
3729,09
3291,46
5649,10
Geometrisch
(39)
(48)
(31)
gemiddelde (CV%)
AUC ng•uur/ml
34399,1
34251,5
60532,7
Geometrisch
(37)
(43)
(33)
gemiddelde (CV%)
C
min
ng/ml
b
663,78
668,48
1420,64
Geometrisch
(36)
(50)
(47)
gemiddelde (CV%)
a
Atazanavir piekconcentraties en AUC's bleken ongeveer 26-40% hoger tijdens de postpartumperiode
(4-12 weken) dan die in het verleden bij hiv-geïnfecteerde, niet-zwangere patiënten zijn waargenomen.
Atazanavirplasmadalspiegels waren ongeveer 2 maal hoger tijdens de postpartumperiode vergeleken
met die in het verleden bij hiv-geïnfecteerde niet-zwangere patiënten zijn waargenomen.
b
C
min
is de concentratie 24 uur na toediening.
Pediatrische patiënten
Er is een trend richting een hogere klaring bij jongere kinderen wanneer wordt genormaliseerd voor
lichaamsgewicht. Hierdoor worden grotere piek-dalratios gezien; echter bij de aanbevolen doseringen
zullen de geometrisch gemiddelde atazanavirblootstellingen (C
min
, C
max
en AUC) bij pediatrische
patiënten naar verwachting vergelijkbaar zijn met de waarden die worden gezien bij volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies met herhaalde dosering bij muizen, ratten en honden waren bevindingen
gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale
tot lichte toename van het serumbilirubine en leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en
hypertrofie alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen.
Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen
die worden geassocieerd met veranderingen in de lever waren groter of gelijk aan de blootstellingen
die werden gezien bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Bij vrouwtjesmuizen was de
blootstelling aan atazanavir bij een dosis die necrose van individuele cellen tot gevolg had 12 keer
hoger dan de blootstelling bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Serumcholesterol en
glucose waren minimaal tot licht verhoogd in ratten, maar niet in muizen of honden.
Tijdens
in-vitro-studies
werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij
een concentratie (30 μM) atazanavir die overeenkwam met een 30-voudige vrije
geneesmiddelconcentratie van de humane C
max
. Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in
een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP
90
) met 13%.
Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR-interval, verlenging
van het QT-interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële 2
weken durende orale toxiciteitstudie bij honden. Hierop volgende 9 maanden durende orale
toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddelgerelateerde elektrocardiografische
veranderingen. De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend. Mogelijke
cardiale effecten van dit middel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging in geval van overdosering (zie
rubriek 4.9).
In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten veranderde
atazanavir de oestrus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid. In ratten en konijnen werden bij
maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien. Bij zwangere konijnen werden bij
dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij
maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo-
ontwikkelingsstudie. Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten, veroorzaakte
atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij een maternaal
toxische dosering. Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen die resulteerden in
40
maternale toxiciteit was ten minste gelijk aan of iets groter dan die waargenomen in personen, aan wie
eenmaal daags 400 mg was gegeven.
Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde
in vitro
chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie. In
in-
vivo-studies
bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA-schade in het
duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA-herstel in de lever, bij plasma- en
weefselconcentraties die hoger waren dan die
in vitro
clastogeen waren.
Studies naar de lange-termijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij
vrouwtjesmuizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien. De verhoogde incidentie
van benigne leveradenomen in vrouwtjesmuizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische
leververanderingen, zich manifesterend als single-cell necrose en wordt beschouwd als niet relevant
voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen. Er waren geen tumorigene bevindingen in
mannelijke muizen of in ratten.
Atazanavir vergrootte in een
in-vitro-studie
naar oculaire irritatie de troebeling van de corneae van
runderen. Hiermee is aangetoond dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
lactosemonohydraat
crospovidon (type A)
magnesiumstearaat
Capsule-omhulsel van Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Lichaam:
titaniumdioxide (E171)
gelatine
Dop:
titaniumdioxide (E171)
geel ijzeroxide (E172)
rood ijzeroxide (E172)
gelatine
inkt:
schellak
zwart ijzeroxide (E172)
kaliumhydroxide
Capsule-omhulsel van Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
Lichaam:
titaniumdioxide (E171)
geel ijzeroxide (E172)
rood ijzeroxide (E172)
gelatine
Dop:
titaniumdioxide (E171)
geel ijzeroxide (E172)
rood ijzeroxide (E172)
gelatine
inkt:
41
schellak
zwart ijzeroxide (E172)
kaliumhydroxide
Capsule-omhulsel van Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
Lichaam:
titaniumdioxide (E171)
gelatine
Dop:
titaniumdioxide (E171)
geel ijzeroxide (E172)
rood ijzeroxide (E172)
zwart ijzeroxide (E172)
gelatine
inkt:
schellak
titaniumdioxide (E171)
kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C.
De container zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Atazanavir Krka 150 mg en 200 mg harde capsules
HDPE tabletcontainer met kindveilige, tamper evident sluiting van PP met droogmiddel: 60 harde
capsules, in een doos.
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
HDPE tabletcontainer met kindveilige, tamper evident sluiting van PP met droogmiddel: 30 harde
capsules en 90 (3 x 30) harde capsules, in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
42
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
150 mg harde capsules:
60 harde capsules: EU/1/19/1353/001
200 mg harde capsules:
60 harde capsules: EU/1/19/1353/002
300 mg harde capsules:
30 harde capsules: EU/1/19/1353/003
90 (3 x 30) harde capsules: EU/1/19/1353/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 Maart 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
43
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
44
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
45
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
46
A. ETIKETTERING
47
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Capsules moeten heel worden doorgeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Datum van opening: ____________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
48
Bewaren beneden 30°C.
De container zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1353/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Atazanavir Krka 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
49
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET VOOR DE TABLETCONTAINER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Capsules moeten heel worden doorgeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Datum van opening: ____________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
50
Bewaren beneden 30°C.
De container zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1353/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
51
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Capsules moeten heel worden doorgeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Datum van opening: ____________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
52
Bewaren beneden 30°C.
De container zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1353/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Atazanavir Krka 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
53
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET VOOR DE TABLETCONTAINER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Capsules moeten heel worden doorgeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Datum van opening: ____________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
54
Bewaren beneden 30°C.
De container zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1353/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
55
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
30 harde capsules
90 (3 x 30) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Capsules moeten heel worden doorgeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Datum van opening: ____________
56
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
De container zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1353/003 30 harde capsules
EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) harde capsules
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Atazanavir Krka 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
57
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
ETIKET VOOR DE TABLETCONTAINER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
30 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Capsules moeten heel worden doorgeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Datum van opening: ____________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
58
Bewaren beneden 30°C.
De container zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1353/003 30 harde capsules
EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) harde capsules
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
59
B. BIJSLUITER
60
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
atazanavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Atazanavir Krka en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Atazanavir Krka en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Atazanavir Krka is een antiviraal (of antiretroviraal) geneesmiddel.
Het behoort tot de groep van
geneesmiddelen die
proteaseremmers
worden genoemd. Deze geneesmiddelen houden een infectie
met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) onder controle door het blokkeren van een eiwit dat hiv
nodig heeft om zich te vermenigvuldigen. Ze werken door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te
verlagen, waardoor uw immuunsysteem weer wordt versterkt. Op deze manier wordt door Atazanavir
Krka het risico op de ontwikkeling van hiv-gerelateerde ziekten verlaagd.
Atazanavir Krka capsules kunnen worden gebruikt door volwassenen en kinderen in de leeftijd van 6
jaar en ouder. Uw arts heeft Atazanavir Krka aan u voorgeschreven omdat u geïnfecteerd bent met het
hiv en dit kan het zogenaamde 'Acquired ImmunoDeficiency'-syndroom (aids) veroorzaken.
Atazanavir Krka wordt normaliter voorgeschreven in combinatie met andere anti-hiv-geneesmiddelen.
Uw arts zal samen met u bepalen welke combinatie van deze geneesmiddelen met Atazanavir Krka het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft matig ernstige tot ernstige leverproblemen.
Uw arts zal dan bepalen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij besluit of u Atazanavir Krka kan gebruiken.
-
U gebruikt een van de onderstaande geneesmiddelen:
zie ook
Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?
-
rifampicine (een antibioticum voor de behandeling van tuberculose).
-
astemizol of terfenadine (algemeen gebruikt om allergische symptomen te bestrijden;
deze geneesmiddelen kunnen beschikbaar zijn zonder recept); cisapride (ter behandeling
van maagreflux, soms zuurbranden genoemd); pimozide (voor de behandeling van
schizofrenie); kinidine of bepridil (voor correctie van het hartritme); ergotamine,
dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (voor de behandeling van
61
-
-
-
-
-
hoofdpijn); en alfuzosine (voor de behandeling van een vergrote prostaat).
quetiapine (gebruikt ter behandeling van schizofrenie, bipolaire stoornis en ernstige
depressieve stoornis); lurasidon (gebruikt ter behandeling van schizofrenie)
geneesmiddelen die St. Janskruid
(Hypericum perforatum,
een kruidenpreparaat)
bevatten.
triazolam en oraal (via de mond in te nemen) midazolam (ter bevordering van de
nachtrust en/of ter vermindering van angst).
lomitapide, simvastatine en lovastatine (cholesterolverlagers).
geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de combinatie van
elbasvir/grazoprevir in vaste doses en de combinatie van glecaprevir/pibrentasvir en de
combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses (gebruikt om chronische
hepatitis C te behandelen)
Gebruik sildenafil niet met Atazanavir Krka wanneer sildenafil wordt gebruikt voor de behandeling
van verhoogde bloeddruk in de longslagaders (pulmonale arteriële hypertensie). Sildenafil wordt ook
gebruikt als behandeling van erectiele disfunctie. Vertel het uw arts als u sildenafil gebruikt voor de
behandeling van erectiele disfunctie.
Informeer uw arts direct indien één van deze bovenstaande waarschuwingen op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Atazanavir Krka geeft geen genezing van de hiv-infectie.
De ontwikkeling van infecties en andere
ziekten als gevolg van de hiv-infectie kan doorgaan. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit
geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie.
Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen
te voorkomen.
Bepaalde personen zullen tijdens de behandeling met Atazanavir Krka speciale zorg nodig hebben.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt en vertel het uw arts als:
-
u hepatitis B of C heeft
-
u tekenen of verschijnselen ontwikkelt van galstenen (pijn aan de rechterzijde van uw buik)
-
u hemofilie-A of -B heeft
-
u hemodialyse nodig heeft.
Atazanavir Krka kan invloed hebben op hoe goed uw nieren werken.
Er zijn meldingen gemaakt van nierstenen bij patiënten die atazanavir gebruiken. Indien u tekenen of
symptomen krijgt van nierstenen (pijn aan uw zijde, bloed in de urine, pijn tijdens het plassen), licht
dan onmiddellijk uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden hiv-infectie (aids) die al eens opportunistische infecties
hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-hiv-therapie tekenen en symptomen
voordoen van een ontsteking door eerdere infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg
van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich
teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht
onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt. Naast opportunistische infecties, kunnen
ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat wanneer het immuunsysteem gezond
lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor de
behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals
spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van
de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste
behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening
ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde
62
bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze
aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke
afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn
in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen bewegen.
Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Hyperbilirubinemie (een verhoging van de hoeveelheid bilirubine in het bloed) komt voor bij patiënten
die atazanavir krijgen. De symptomen kunnen een lichte geelkleuring van de huid of ogen zijn. Indien
u enkele van deze symptomen opmerkt, licht dan uw arts in.
Ernstige huiduitslag, waaronder het Stevens-Johnson-syndroom, is gemeld bij patiënten die atazanavir
gebruiken. Als u last krijgt van huiduitslag moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Indien u een verandering in uw hartslag bemerkt (verandering van hartritme), licht dan uw arts in. Bij
kinderen die Atazanavir Krka krijgen, moet mogelijk het hart gecontroleerd worden. De arts van uw
kind zal hierover beslissen.
Kinderen
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen
jonger dan 3 maanden en met een lichaamsgewicht van
minder dan 5 kg. Het gebruik van Atazanavir Krka bij kinderen jonger dan 3 maanden en met een
lichaamsgewicht van minder dan 5 kg is niet onderzocht vanwege het risico op ernstige complicaties.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
U mag Atazanavir Krka niet gebruiken als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt.
Deze
staan beschreven onder ‘Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?’ aan het begin van rubriek 2.
Er zijn nog andere geneesmiddelen die u niet samen met Atazanavir Krka mag gebruiken. Gebruikt u
naast Atazanavir Krka nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel het dan uw arts. Dat
geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft. Het is met name belangrijk
als het om één van deze gaat:
-
andere geneesmiddelen voor de behandeling van een hiv-infectie (bijv. indinavir, nevirapine en
efavirenz)
-
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (gebruikt om hepatitis C te behandelen)
-
sildenafil, vardenafil of tadalafil (wordt bij mannen gebruikt om impotentie (erectiestoornis) te
behandelen)
-
als u een anticonceptiepil ("de
Pil")
om zwangerschap te voorkomen gebruikt samen met
Atazanavir Krka, dan dient u deze precies volgens de aanwijzingen van uw arts in te nemen en
geen enkele dosis over te slaan
-
elk geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van aandoeningen die te maken
hebben met maagzuur (bijv. antacida, in te nemen 1 uur voordat u Atazanavir Krka inneemt of
2 uur nadat u Atazanavir Krka inneemt, H
2
-blokkers zoals famotidine en protonpompremmers
zoals omeprazol)
-
geneesmiddelen om de bloeddruk te verlagen, de hartslag te vertragen of om het hartritme te
corrigeren (amiodaron, diltiazem, systemische lidocaïne, verapamil)
-
atorvastatine, pravastatine en fluvastatine (cholesterolverlagers)
-
salmeterol (gebruikt bij de behandeling van astma)
-
ciclosporine, tacrolimus en sirolimus (geneesmiddelen om de lichaamsafweer te onderdrukken)
-
bepaalde antibiotica (rifabutine, claritromycine)
-
ketoconazol, itraconazol en voriconazol (geneesmiddelen tegen schimmels)
-
apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban, en warfarine (anticoagulantias, gebruikt tegen
bloedstolling)
-
carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lamotrigine (middelen tegen epilepsie (anti-epileptica))
-
irinotecan (gebruikt voor de behandeling van kanker)
-
kalmeringsmiddelen (b.v. midazolam toegediend via injectie)
-
buprenorfine (gebruikt bij de behandeling van afhankelijkheid van opiaten en bij pijn).
63
Sommige geneesmiddelen kunnen mogelijk een wisselwerking geven met ritonavir, een geneesmiddel
dat in combinatie met Atazanavir Krka wordt ingenomen. Het is belangrijk om het uw arts te melden
als u fluticason of budesonide gebruikt (middelen die via de neus of via inhalatie worden gebruikt om
symptomen van allergie en astma te behandelen).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Het is belangrijk dat u Atazanavir Krka met voedsel (een maaltijd of een stevige hap tussendoor)
inneemt, dit verbetert de opname van het geneesmiddel door het lichaam.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden, of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Atazanavir, de werkzame
stof in Atazanavir Krka, wordt in de moedermelk uitgescheiden. Patiënten moeten geen borstvoeding
geven als zij Atazanavir Krka gebruiken. Het wordt aanbevolen dat vrouwen die met hiv zijn
geïnfecteerd geen borstvoeding geven, omdat het virus overgedragen kan worden via de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig of licht in het hoofd voelt, rijd dan niet en gebruik geen machines en neem direct
contact met uw arts.
Atazanavir Krka bevat lactosemonohydraat
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts. Op deze manier kunt u er zeker van zijn dat het
geneesmiddel maximaal effectief is en u vermindert de kans dat het virus resistent wordt tegen het
geneesmiddel.
De aanbevolen Atazanavir Krka capsules dosering voor volwassen is eenmaal daags 300 mg
samen met eenmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel.
Atazanavir wordt voorgeschreven in
combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen. Uw arts kan de dosering van Atazanavir Krka
aanpassen op basis van uw anti-hiv-behandeling.
Bij kinderen (in de leeftijd van 6 tot jonger dan 18 jaar) zal de arts van uw kind beslissen over
de juiste dosering gebaseerd op het gewicht van uw kind.
De dosis van Atazanavir Krka capsules
bij kinderen wordt berekend op basis van lichaamsgewicht en wordt eenmaal daags ingenomen samen
met voedsel en 100 mg ritonavir zoals hieronder weergegeven:
Lichaamsgewicht
Atazanavir Krka dosis
ritonavir dosis*
(kg)
eenmaal daags
eenmaal daags
(mg)
(mg)
15 tot minder dan 35
200
100
ten minste 35
300
100
*Ritonavir capsules, tabletten of drank kunnen worden gebruikt.
Andere formuleringen van dit geneesmiddel kunnen beschikbaar zijn voor kinderen van ten minste
3 maanden en met een lichaamsgewicht van ten minste 5kg (zie relevante Samenvatting van de
productkenmerken van alternatieve vormen). Het wordt aangemoedigd van andere formuleringen over
te stappen op capsules zodra patiënten consequent in staat zijn de capsules door te slikken.
Neem Atazanavir Krka capsules met voedsel in
(een maaltijd of een stevige hap tussendoor). Slik
de capsules als geheel door.
Open de capsules niet.
64
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Gele verkleuring van de huid en/of ogen (geelzucht) en een onregelmatige hartslag (QTc-interval-
verlenging) kunnen optreden als u of uw kind te veel Atazanavir Krka inneemt.
Als u per ongeluk meer Atazanavir Krka capsules inneemt dan uw arts heeft voorgeschreven, dient u
direct contact op te nemen met uw hiv-arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, om advies te vragen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neemt u de gemiste dosis zo snel mogelijk in samen met
wat voedsel. Neem de volgende dosis van het schema op het normale vastgestelde tijdstip in. Als het
bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan de gemiste dosis niet in. Wacht en neem de volgende
dosis op het normale vaste tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met de inname van Atazanavir Krka voordat u heeft overlegd met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Bij het behandelen van een hiv-infectie is het niet altijd gemakkelijk om te
herkennen welke bijwerkingen worden veroorzaakt door Atazanavir Krka, door andere
geneesmiddelen die u gebruikt of door de hiv-infectie zelf. Het is belangrijk dat u uw arts informeert
indien u iets ongewoons aan uw gezondheidstoestand opmerkt.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipide- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijlen in het geval van een stijging van de serumlipidewaarden soms
door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende ernstige bijwerkingen krijgt:
-
Huiduitslag, jeuk die soms hevig kan zijn is gemeld. De uitslag verdwijnt gewoonlijk binnen
2 weken zonder verandering van uw atazanavirbehandeling. Hevige uitslag kan zich samen met
andere verschijnselen ontwikkelen, wat ernstig kan zijn. Stop met het gebruiken van Atazanavir
Krka en vertel het uw arts onmiddellijk als u hevige uitslag of uitslag met griepachtige
verschijnselen, blaren, koorts, zweertjes in de mond, spier- of gewrichtspijn, zwelling in het
gezicht, ontsteking van het oog die roodheid veroorzaakt (conjunctivitis), pijnlijke, warme of
rode knobbeltjes (nodules) krijgt.
Geelverkleuring van uw huid of oogwit, veroorzaakt door een verhoogde concentratie van
bilirubine in uw bloed is vaak gemeld. Deze bijwerking is gewoonlijk niet gevaarlijk bij
volwassenen en kinderen ouder dan 3 maanden, maar het zou een verschijnsel kunnen zijn van
een ernstig probleem. Vertel het uw arts onmiddellijk als uw huid of oogwit geel kleurt.
Veranderingen in de manier waarop uw hart klopt (hartritmestoornis) kan soms voorkomen.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u duizelig of licht in het hoofd wordt of als u plotseling
flauwvalt. Dit zouden verschijnselen van een ernstig hartprobleem kunnen zijn.
Leverproblemen kunnen soms voorkomen. Uw arts zou bloedtesten moeten afnemen voordat u
begint met Atazanavir Krka en tijdens de behandeling. Als u leverproblemen heeft, zoals
hepatitis B- of C- infectie, kunt u verergering van uw leverproblemen ervaren. Vertel het uw
arts onmiddellijk als u donkere (thee-kleurige) urine, jeuk, vergeling van uw huid of oogwit,
pijn rond de maag, bleke ontlasting of misselijkheid krijgt.
Galblaasproblemen kunnen soms voorkomen bij mensen die atazanavir gebruiken.
Verschijnselen van galblaasproblemen kunnen bestaan uit pijn aan de rechter- of het middendeel
van het bovenste gedeelte rond de maag, misselijkheid, braken, koorts of vergeling van uw huid
of oogwit.
Atazanavir Krka kan invloed hebben op hoe goed uw nieren werken.
65
-
-
-
-
-
-
Nierstenen komen soms voor bij mensen die atazanavir gebruiken. Vertel het uw arts
onmiddellijk als u verschijnselen van nierstenen krijgt wat kan bestaan uit pijn aan de onderkant
van uw rug of rond de onderkant van uw maag, bloed in uw urine of pijn wanneer u plast.
Andere bijwerkingen die door patiënten zijn gemeld die behandeld werden met atazanavir:
Vaak (kan bij 1 tot 10 van de gebruikers optreden):
-
hoofdpijn
-
braken, diarree, buikpijn (hinderende maagpijn), misselijkheid, dyspepsie
(spijsverteringsstoornis)
-
moeheid (extreme vermoeidheid)
Soms (kan bij 1 tot 100 van de gebruikers optreden):
-
perifere neurologische symptomen (gevoelloosheid, zwakte, tintelingen of pijn in de armen en
benen)
-
overgevoeligheid (allergische reactie)
-
asthenie (ongewone vermoeidheid of zwakheid)
-
gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie (gebrek aan eetlust), toegenomen eetlust
-
depressie, angst, slaapstoornissen
-
desoriëntatie, amnesie (geheugenverlies), duizeligheid, slaperigheid, abnormale dromen
-
syncope (flauwvallen), hypertensie (verhoogde bloeddruk)
-
dyspnoe (kortademigheid)
-
pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier), gastritis (maagontsteking), afteuze stomatitis
(pijnlijke zweertjes in de mond, slijmvliesverwondingen), dysgeusie (stoornis in de
smaakgewaarwording), flatulentie (winderigheid), droge mond, opzwelling van de buik
-
angio-oedeem (ernstige zwelling van de huid en andere weefsels, meestal lippen en ogen)
-
alopecia (ongewoon haarverlies of uitdunning), pruritus (jeuk)
-
spieratrofie (vermindering van spierweefsel), artralgie (gewrichtspijn), myalgie (pijnlijke
spieren)
-
interstitiële nefritis (ontsteking van de nieren), hematurie (bloed in de urine), proteïnurie
(overmaat aan eiwit in de urine), pollakisurie (vaker moeten plassen)
-
gynaecomastie (borstvergroting bij mannen)
-
pijn op de borst, malaise (algemeen gevoel van onwelbevinden), koorts
-
slapeloosheid (moeilijk slapen)
Zelden (kan bij 1 tot 1.000 van de gebruikers optreden):
-
verstoorde loop (abnormale manier van lopen)
-
oedeem (vochtophoping)
-
hepatosplenomegalie (vergroting van de lever en milt)
-
myopathie (pijnlijke spieren, gevoeligheid of zwakte van de spieren, niet veroorzaakt door
inspanning)
-
nierpijn
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
Aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
De container zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
66
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak
.
Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht
.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is atazanavir.
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 150 mg atazanavir (als sulfaat).
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat).
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat, crospovidon (type A) en magnesiumstearaat. Zie rubriek
2 “Atazanavir Krka bevat lactosemonohydraat”.
Capsule-omhulsel van Atazanavir Krka 150 mg harde capsules:
Lichaam:
titaniumdioxide (E171) en gelatine
Dop:
titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), gelatine en inkt
(schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide)
Capsule-omhulsel van Atazanavir Krka 200 mg harde capsules:
Lichaam:
titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), gelatine
Dop:
titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), gelatine en inkt
(schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide)
Capsule-omhulsel van Atazanavir Krka 300 mg harde capsules:
Lichaam:
titaniumdioxide (E171) en gelatine
Dop: titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide
(E172), gelatine en inkt (schellak, titaniumdioxide (E171), kaliumhydroxide)
Hoe ziet Atazanavir Krka eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Harde gelatinecapsule (capsule), maatnr. 1. Het lichaam van de capsule is wit of bijna wit van kleur,
de dop van de capsule is bruin-oranje van kleur. De capsuledop is bedrukt met zwarte markering
A150. De inhoud van de capsule is geelachtig-wit tot geel-wit poeder.
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
Harde gelatinecapsule (capsule), maatnr. 0. Het lichaam en de dop van de capsule zijn bruin-oranje
van kleur. De capsuledop is bedrukt met zwarte markering A200. De inhoud van de capsule is
geelachtig-wit tot geel-wit poeder.
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
Harde gelatinecapsule (capsule), maatnr. 00. Het lichaam van de capsule is wit of bijna wit van kleur,
de dop van de capsule is donkerbruin van kleur. De capsuledop is bedrukt met witte markering A300.
De inhoud van de capsule is geelachtig-wit tot geel-wit poeder.
Atazanavir Krka 150 mg en 200 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 60 harde
capsules, in een doos.
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 30 harde capsules of 90
67
(3 x 30) harde capsules, in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikanten
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα
KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ
Τηλ: + 30 2100101613
España
KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 80
France
KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska
KRKA - FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100
Lietuva
UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
68
Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
Ísland
LYFIS ehf.
Sími: + 354 534 3500
Italia
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: + 358 20 754 5330
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom (Northern Ireland)
Consilient Health Limited
Tel: + 353 (0)1 2057760
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
69
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 150 mg atazanavir (als sulfaat).
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 79,43 mg lactosemonohydraat.
Atazanavir Krka 200 mg hard capsules
Elke harde capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat).
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 105,91 mg lactosemonohydraat.
Atazanavir Krka 300 mg hard capsules
Elke harde capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat).
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 158,86 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule)
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Harde gelatinecapsule, maat nr. 1. Het lichaam van de capsule is wit of bijna wit van kleur, de dop van
de capsule is bruin-oranje van kleur. De capsuledop is bedrukt met zwarte markering A150. De inhoud
van de capsule is geelachtig wit tot geelwit poeder.
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
Harde gelatinecapsule, maat nr. 0. Het lichaam en de dop van de capsule zijn bruin-oranje van kleur.
De capsuledop is bedrukt met zwarte markering A200. De inhoud van de capsule is geelachtig wit tot
geelwit poeder.
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
Harde gelatinecapsule, maat nr. 00. Het lichaam van de capsule is wit of bijna wit van kleur, de dop
van de capsule is donkerbruin van kleur. De capsuledop is bedrukt met witte markering A300. De
inhoud van de capsule is geelachtig wit tot geelwit poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Atazanavir Krka capsules, gelijktijdig toegediend met lage doseringen ritonavir, zijn geïndiceerd voor
gebruik bij hiv-1 geïnfecteerde volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar en ouder
in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2).
De keuze voor Atazanavir Krka bij voorbehandelde volwassen en pediatrische patiënten dient
gebaseerd te zijn op individuele virale resistentietests en de behandelingshistorie van de patiënt
(zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-
infecties.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosering van Atazanavir Krka capsules is 300 mg eenmaal daags samen met eenmaal
daags 100 mg ritonavir en voedsel. Ritonavir wordt gebruikt als versterker ("booster") van de
atazanavir farmacokinetiek (zie rubriek 4.5 en 5.1). (Zie ook rubriek 4.4 Stoppen van ritonavir
alleen onder beperkende voorwaarden).
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar en met een lichaamsgewicht
van ten minste 15 kg)
De dosering van atazanavir capsules bij pediatrische patiënten is gebaseerd op lichaamsgewicht zoals
weergegeven in Tabel 1 en dient de aanbevolen dosering bij volwassenen niet te overschrijden.
Atazanavir Krka capsules dienen met ritonavir te worden gebruikt en moeten met voedsel worden
ingenomen.
Tabel 1: Dosering bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar en
met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg) voor Atazanavir Krka capsules met
ritonavir
Lichaamsgewicht (kg)
Atazanavir Krka
ritonavir eenmaaldaagse
eenmaaldaagse dosis
dosisa
15 tot minder dan 35
200 mg
100 mg
ten minste 35
300 mg
100 mg
a Ritonavir capsules, tabletten of drank.
Pediatrische patiënten (ten minste 3 maanden oud en met een lichaamsgewicht van ten minste
5 kg):
Andere formuleringen van dit geneesmiddelen kunnen beschikbaar zijn voor pediatrische patiënten
van ten minste 3 maanden oud en met een lichaamsgewicht van ten minste 5 kg (zie de relevante
Samenvatting van de productkenmerken van alternatieve vormen). Het switchen van andere
formuleringen naar capsules wordt aangemoedigd zodra patiënten consequent in staat zijn capsules
door te slikken.
Het is mogelijk dat een dosisverandering nodig is wanneer er van formulering wordt gewisseld.
Raadpleeg de doseringstabel van de specifieke formulering (zie de Samenvatting van de
productkenmerken van andere formuleringen).
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Een aanpassing van de dosis is niet nodig. Atazanavir Krka met ritonavir is niet aanbevolen bij
patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Atazanavir met ritonavir is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Atazanavir Krka
met ritonavir dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis.
Voor het geval dat met ritonavir wordt gestopt binnen het initiële aanbevolen met ritonavir versterkte
behandelschema (zie rubriek 4.4), zou unboosted Atazanavir Krka gehandhaafd kunnen blijven bij
patiënten met een lichte leverfunctiestoornis, in een dosis van 400 mg en bij patiënten met een matig
ernstige leverfunctiestoornis, met een dosis verlaagd naar 300 mg eenmaal daags met voedsel (zie
rubriek 5.2). Unboosted Atazanavir Krka mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap:
Atazanavir Krka 300 mg met ritonavir 100 mg geeft mogelijk onvoldoende blootstelling aan
atazanavir, vooral als de activiteit van atazanavir of de gehele behandeling gecompromitteerd wordt
als gevolg van geneesmiddelresistentie. Omdat er beperkte data beschikbaar zijn en als gevolg van
variabiliteit tussen patiënten tijdens de zwangerschap kan Therapeutische Drug Monitoring (TDM)
overwogen worden om een adequate blootstelling te garanderen.
Het risico van een verdere afname van atazanavirblootstelling wordt verwacht als atazanavir gegeven
wordt met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de blootstelling aan atazanavir verminderen
(bijvoorbeeld tenofovirdisoproxil of H2-receptorantagonisten).
-
Indien tenofovirdisoproxil of een H2-receptorantagonist nodig is, kan een verhoging van de
dosis naar Atazanavir Krka 400 mg met ritonavir 100 mg en TDM overwogen worden (zie
rubriek 4.6 en 5.2).
- Het wordt niet aanbevolen om Atazanavir Krka met ritonavir te gebruiken bij zwangere
patiënten die zowel tenofovirdisoproxil als een H2-receptorantagonist krijgen.
(Zie rubriek 4.4 Stoppen van ritonavir alleen onder beperkende voorwaarden).
Tijdens de postpartumperiode:
Na een mogelijke vermindering in atazanavirblootstelling tijdens het tweede en derde trimester,
kunnen atazanavirblootstellingen toenemen tijdens de eerste twee maanden na de bevalling (zie rubriek
5.2). Daarom moeten patiënten na de bevalling nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen.
-
Gedurende deze periode moeten patiënten dezelfde doseringsaanbevelingen opvolgen als
niet-zwangere patiënten, inclusief de aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige
toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij de atazanavirblootstelling
beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Pediatrische patiënten (jonger dan 3 maanden)
Atazanavir Krka mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 maanden wegens
veiligheidsbezwaren, met name vanwege het mogelijke risico op kernicterus.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik. De capsules dienen geheel te worden doorgeslikt.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Atazanavir Krka is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2
en 4.4 en 5.2). Atazanavir Krka met ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met matig ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2).
Gelijktijdige toediening met simvastatine of lovastatine (zie rubriek 4.5).
De combinatie met rifampicine (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die substraten zijn van de isovorm CYP3A4 van cytochroom
P450 en een smalle therapeutische breedte hebben (zoals quetiapine, lurasidon, alfuzosine, astemizol,
terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam
(waarschuwing voor parenteraal toegediend midazolam, zie rubriek 4.5), lomitapide, en
ergotalkaloïden; met name ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine) (zie
rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de combinatie van
elbasvir/grazoprevir in vaste doses (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik met de combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik met producten die St. Janskruid (Hypericum perforatum) bevatten (zie
rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Gelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir bij doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg
is klinisch niet onderzocht. Het gebruik van hogere ritonavirdoses kan het veiligheidsprofiel van
atazanavir beïnvloeden (effecten op het hart, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen.
Uitsluitend wanneer atazanavir met ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz kan een
verhoging van de dosering van ritonavir naar eenmaal daags 200 mg worden overwogen. In dit geval
is nauwgezette klinische controle geboden (zie Interacties met andere geneesmiddelen hieronder).
Patiënten met co-existerende condities
Verminderde leverfunctie: Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en
toegenomen plasmaconcentraties zijn gezien bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie
rubriek 4.2 en 4.3). De veiligheid en werkzaamheid van atazanavir zijn niet vastgesteld bij
patiënten met significante onderliggende leverstoornissen. Patiënten met chronische hepatitis B
of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd
risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale
behandeling van hepatitis B of C dan ook de relevante Samenvatting van de productkenmerken
van deze geneesmiddelen (zie rubriek 4.8).
Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
verhoogde frequentie van leverfunctieabnormaliteiten tijdens antiretrovirale combinatietherapie en
dienen volgens de standaardpraktijk te worden gecontroleerd. Indien er bij deze patiënten signalen zijn
van verslechterende leverziekte, dient tijdelijke stopzetting of staken van de behandeling te worden
overwogen.
Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde
nierfunctie. Echter, Atazanavir Krka wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse
ondergaan (zie rubriek 4.2 en 5.2).
QT-verlenging: Dosisgerelateerde asymptomatische verlengingen van het PR-interval is in klinische
studies met atazanavir waargenomen. Voorzichtigheid dient in acht te worden genomen met
geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze PR-verlengingen induceren. Bij patiënten met bestaande
Hemofiliepatiënten: Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding, waaronder spontane
huidhematomen en hemartrose, in patiënten met hemofilie type A en B die behandeld werden met
proteaseremmers. Aan enkele patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven. In meer dan de helft van
de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of herstart nadat de
behandeling onderbroken was. Een causaal verband is gesuggereerd, hoewel het werkingsmechanisme
niet opgehelderd is. Hemofiliepatiënten moeten daarom attent gemaakt worden op de mogelijkheid
van toegenomen bloeding.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipide- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en met de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen
bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat dit
aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en
bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten
worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
In klinische studies is gebleken dat atazanavir (met of zonder ritonavir) in mindere mate dan
vergelijkbare middelen dyslipidemie induceerde.
Hyperbilirubinemie
Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van
UDP-glucuronosyltransferase (UGT) werden gezien in patiënten die werden behandeld met atazanavir
(zie rubriek 4.8). Levertransaminaseverhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten
die atazanavir ontvangen, dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken. Alternatieve
antiretrovirale therapie voor Atazanavir Krka kan worden overwogen indien geelzucht of sclerale
icterus voor een patiënt onacceptabel is. Dosisverlaging van atazanavir wordt niet aanbevolen omdat
dit kan resulteren in een verlies van therapeutische effectiviteit en er resistentie kan ontstaan.
Indinavir is ook geassocieerd met indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie als gevolg van
remming van UGT. Combinaties van atazanavir en indinavir zijn niet onderzocht en gelijktijdige
toediening van deze geneesmiddelen wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Stoppen van ritonavir alleen onder beperkende voorwaarden
De aanbevolen standaard behandeling is Atazanavir Krka boosted versterkt met ritonavir,
voor optimale farmacokinetische parameters en virologische suppressie.
Het stoppen met ritonavir in het versterkte behandelschema van Atazanavir Krka wordt niet
aanbevolen, maar kan overwogen worden bij volwassen patiënten met een dosis van 400 mg eenmaal
daags ingenomen met voedsel, onder de volgende gecombineerde beperkende voorwaarden:
-
afwezigheid van voorgaand virologisch falen
- ondetecteerbare virale belasting tijdens de afgelopen 6 maanden bij het huidige behandelschema
- virusstammen die geen mutaties (RAM's) herbergen die worden geassocieerd met hiv-resistentie
voor het huidige behandelschema.
Atazanavir Krka gegeven zonder ritonavir dient niet overwogen te worden bij patiënten die behandeld
worden met een backbone behandelschema dat tenofovirdisoproxil bevat en met andere gelijktijdige
medicatie dat de biologische beschikbaarheid van atazanavir verlaagt (zie rubriek 4.5 Voor het geval
dat ritonavir wordt gestopt binnen het aanbevolen met atazanavir versterkte behandelschema) of in
geval van waargenomen therapietrouw problemen.
Cholelithiase
Cholelithiase is gemeld bij patiënten die atazanavir gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige
patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen
kregen complicaties. Indien er klachten of symptomen van cholelithiase optreden, kan worden
overwogen om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.
Chronische nierziekte
Tijdens postmarketingsurveillance is chronische nierziekte gemeld bij met hiv geïnfecteerde patiënten
die behandeld worden met atazanavir, met of zonder ritonavir. Een grootschalige prospectieve
observatiestudie heeft bij hiv-geïnfecteerde patiënten met een aanvankelijk normaal eGFR een
verband aangetoond tussen een verhoogde incidentie van chronische nierziekte en cumulatieve
blootstelling aan atazanavir-/ritonavir-bevattende behandeling. Dit verband werd waargenomen
onafhankelijk van blootstelling aan tenofovirdisoproxil. Regelmatige controle van de nierfunctie van
patiënten dient gedurende de gehele behandelingsduur te worden gehandhaafd (zie rubriek 4.8).
Nefrolithiase
Nefrolithiase is gemeld bij patiënten die atazanavir gebruikten (zie rubriek 4.8). Voor sommige
patiënten was een ziekenhuisopname voor aanvullende behandeling noodzakelijk en sommigen
kregen complicaties. In enkele gevallen is nefrolithiase in verband gebracht met acuut nierfalen of
nierinsufficiëntie. Indien er tekenen of symptomen van nefrolithiase optreden, kan worden overwogen
om de behandeling tijdelijk te onderbreken of het gebruik te staken.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
paar weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie.
Alle ontstekingssymptomen moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden
ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook
gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd
tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het
starten van de behandeling optreden.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om
een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk
kunnen bewegen.
Huiduitslag en gerelateerde syndromen
Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matig ernstige maculo-papuleuze huiderupties die optreden
in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met atazanavir.
Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en
geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS syndroom) zijn
gemeld bij patiënten die atazanavir ontvingen. Patiënten moet worden geadviseerd over de
klachten en verschijnselen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties.
Atazanavir Krka moet worden gestaakt als er ernstige huiduitslag optreedt.
Interacties met andere geneesmiddelen
De combinatie van Atazanavir Krka en atorvastatine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Atazanavir Krka met nevirapine of efavirenz wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik van Atazanavir Krka met een NNRTI noodzakelijk is, kan een
dosisverhoging van zowel Atazanavir Krka als ritonavir naar respectievelijk 400 mg en 200 mg in
combinatie met efavirenz onder nauwkeurige klinische controle worden overwogen.
Atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige behandeling van
Atazanavir Krka met ritonavir en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.3 en 4.5).
PDE5-remmers voor de behandeling van erectiele disfunctie: speciale voorzichtigheid dient te
worden betracht wanneer PDE5-remmers (sildenafil, tadalafil of vardenafil) worden voorgeschreven
bij de behandeling van erectiele disfunctie bij patiënten die Atazanavir Krka gebruiken. Bij
gelijktijdig gebruik van Atazanavir Krka met deze geneesmiddelen is het te verwachten dat de
concentraties van deze middelen aanzienlijk stijgen, wat zou kunnen resulteren in PDE5-
geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, visusstoornissen en priapisme (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van voriconazol en Atazanavir Krka met ritonavir wordt niet aanbevolen, tenzij
een overweging van de voor- en nadelen het gebruik van voriconazol rechtvaardigt.
Bij de meeste patiënten is een daling van de voriconazol- en atazanavirspiegels te verwachten. Bij een
klein aantal patiënten zonder functionele CYP2C19-allel zijn significant verhoogde
voriconazolspiegels te verwachten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Atazanavir Krka/ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door
CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de
behandeling opweegt tegen het risico op systemische corticosteroïdeffecten, waaronder het Cushing-
syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van salmeterol met Atazanavir Krka kan resulteren in een toename van
cardiovasculaire bijwerkingen geassocieerd met salmeterol. Gelijktijdig gebruik van salmeterol en
Atazanavir Krka wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
De absorptie van atazanavir kan afnemen in geval van een verhoogde pH in de maag ongeacht de
oorzaak hiervan.
Gelijktijdig gebruik van Atazanavir Krka en protonpompremmers wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5). Indien de combinatie van Atazanavir Krka met een protonpompremmer onvermijdelijk
wordt geacht, wordt nauwkeurige klinische controle aanbevolen samen met een verhoging van de
dosering Atazanavir Krka tot 400 mg met 100 mg ritonavir; doseringen van protonpompremmers,
overeenkomend met omeprazol 20 mg, dienen niet te worden overschreden.
Gelijktijdig gebruik van Atazanavir Krka en andere hormonale anticonceptiva of orale anticonceptiva
die een ander progestageen dan norgestimaat of norethindron bevatten, is niet onderzocht en dient
daarom te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Pediatrische patiënten
Veiligheid
Asymptomatische verlenging van het PR-interval trad frequenter op bij pediatrische patiënten dan bij
volwassenen. Asymptomatische eerste- en tweedegraads AV-blokkade werd gemeld bij pediatrische
Werkzaamheid
Atazanavir/ritonavir is niet werkzaam bij virale stammen die meerdere mutaties van resistentie met
zich meedragen.
Hulpstoffen
Lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Indien Atazanavir Krka en ritonavir gelijktijdig worden gebruikt, kan het metabolische
geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen omdat ritonavir een krachtigere CYP3A4-
remmer is dan atazanavir. De Samenvatting van de productkenmerken van ritonavir dient voor de start
van de behandeling met Atazanavir Krka en ritonavir te worden geraadpleegd.
Atazanavir wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP3A4. Het remt CYP3A4. Daarom is
Atazanavir Krka gecontra-indiceerd met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4 en een
smalle therapeutische breedte hebben: quetiapine, lurasidon, alfuzosine, astemizol, terfenadine,
cisapride, pimozide, kinidine, bepridil, triazolam, oraal toegediend midazolam, lomitapide, en
ergotalkaloïden, met name ergotamine en dihydro-ergotamine (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van atazanavir met geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de
combinatie van elbasvir/grazoprevir in vaste doses, is gecontra-indiceerd wegens een verhoging van
de plasmaconcentraties van grazoprevir en elbasvir en een mogelijk verhoogd risico op ALAT-
verhogingen, die geassocieerd worden met verhoogde grazoprevir-concentraties (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik van atazanavir met de combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses is
gecontra-indiceerd vanwege een mogelijk verhoogd risico op ALAT-verhogingen door een
significante toename in glecaprevir en pibrentasvirplasmaconcentraties (zie rubriek 4.3).
Andere interacties
Interacties tussen atazanavir en andere geneesmiddelen worden weergegeven in de onderstaande tabel
(een toename is aangegeven met een '', afname met een '', geen verandering als ''). Indien
beschikbaar zijn de 90% betrouwbaarheidsintervallen (CI) aangegeven tussen haakjes. De
gepresenteerde onderzoeken in Tabel 2 zijn uitgevoerd bij gezonde proefpersonen, tenzij anders
aangegeven. Vermeldenswaardig is dat veel studies uitgevoerd zijn met unboosted atazanavir, hetgeen
niet het geregistreerd aanbevolen atazanavirregiem is (zie rubriek 4.4).
Indien stopzetten van ritonavir onder beperkende voorwaarden medisch gerechtvaardigd is
(zie rubriek 4.4), moet bijzondere aandacht gegeven worden aan atazanavirinteracties die kunnen
afwijken bij de afwezigheid van ritonavir (zie informatie in Tabel 2 hieronder).
Tabel 2:
Interacties tussen atazanavir en andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbevelingen omtrent
therapeutische klasse
gelijktijdig gebruik
ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HEPATITIS C
Gelijktijdige toediening van
daags
57%)
atazanavir met
(atazanavir 300 mg/ritonavir
Atazanavir Cmax 12% (1% 24%)
elbasvir/grazoprevir is
100 mg eenmaal daags)
Atazanavir Cmin 23% (13%
gecontra-indiceerd wegens
134%)
een significante verhoging
van de plasmaconcentraties
Grazoprevir AUC: 958% (678%
van grazoprevir en een
1339%)
mogelijk verhoogd risico op
Grazoprevir Cmax: 524% (342%
ALAT-verhogingen
781%)
(zie rubriek 4.3).
Grazoprevir Cmin: 1064% (696%
1602%)
De concentratie van grazoprevir was
beduidend verhoogd wanneer
gelijktijdig toegediend met
atazanavir/ritonavir.
Elbasvir 50 mg eenmaal
Atazanavir AUC 7% (2% 17%)
daags
Atazanavir Cmax 2% (4% 8%)
(atazanavir 300 mg/ritonavir
Atazanavir Cmin 15% (2% 29%)
100 mg eenmaal daags)
Elbasvir AUC: 376% (307%
456%)
Elbasvir Cmax: 315% (246%
397%)
Elbasvir Cmin: 545% (451%
654%)
De concentratie van elbasvir was
verhoogd wanneer gelijktijdig
toegediend met atazanavir/ritonavir.
Sofosbuvir AUC: 40% (25%
Verwacht wordt dat
velpatasvir 100 mg
57%)
gelijktijdige toediening van
/voxilaprevir 100 mg
Sofosbuvir Cmax 29% (9% 52%)
atazanavir en voxilaprevir-
enkelvoudige dosis*
bevattende geneesmiddelen
(atazanavir 300 mg/ritonavir
Velpatasvir AUC: 93% (58%
de concentratie van
100 mg eenmaal daags)
136%)
voxilaprevir verhoogt.
Velpatasvir Cmax : 29% (7%
Gelijktijdige toediening van
56%)
atazanavir met voxilaprevir-
bevattende behandeling wordt
Voxilaprevir AUC : 331% (276% niet aanbevolen.
393%)
Voxilaprevir Cmax : 342% (265%
435%)
*Limiet voor gebrek aan
farmacokinetische interactie 70-
143%
Het effect op atazanavir en ritonavir
blootstelling is niet onderzocht.
Verwachting:
Atazanavir
Ritonavir
Het mechanisme van interactie
tussen atazanavir/ritonavir en
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
is inhibitie van OATP1B, Pgp en
CYP3A.
Glecaprevir
Glecaprevir AUC: 553% (424%
Gelijktijdig gebruik van
300 mg/pibrentasvir 120 mg
714%)
atazanavir met
eenmaal daags
Glecaprevir Cmax: 306% (215%
glecaprevir/pibrentasvir is
(atazanavir 300 mg/ritonavir
423%)
gecontra-indiceerd vanwege
100 mg eenmaal daags*)
Glecaprevir Cmin: 1330% (885%
een mogelijk verhoogd risico
1970%)
op ALAT-verhogingen door
een significante toename in
Pibrentasvir AUC: 64% (48%
glecaprevir en pibrentasvir-
82%)
plasmaconcentraties (zie
Pibrentasvir Cmax: 29% (15%
rubriek 4.3)
45%)
Pibrentasvir Cmin: 129% (95%
168%)
* Effect van atazanavir en ritonavir
op de eerste dosis van glecaprevir
en pibrentasvir is gerapporteerd.
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
Proteaseremmers: Gelijktijdige toediening van atazanavir/ritonavir en andere proteaseremmers is niet
onderzocht, maar het is te verwachten dat het de blootstelling aan andere proteaseremmers verhoogt.
Daarom wordt zo een gelijktijdige toediening niet aanbevolen.
Atazanavir AUC: 250% (144%
Ritonavir 100 mg eenmaal
daags
403%)*
daags wordt gebruikt als
(atazanavir 300 mg eenmaal
Atazanavir Cmax: 120% (56%
booster van de
daags)
211%)*
atazanavirfarmacokinetiek.
Atazanavir Cmin: 713% (359%
Onderzoek verricht bij hiv-
1339%)*
geïnfecteerde patiënten.
* In een gecombineerde analyse
werd atazanavir 300 mg en ritonavir
100 mg (n=33) vergeleken met
atazanavir 400 mg zonder ritonavir
(n=28).
Het interactiemechanisme tussen
atazanavir en ritonavir berust op
CYP3A4-inhibitie.
Indinavir
Indinavir wordt geassocieerd met
Gelijktijdige toediening van
indirecte ongeconjugeerde
atazanavir en indinavir wordt
hyperbilirubinemie door remming
niet aanbevolen (zie rubriek
van UGT.
4.4).
Nucleoside/nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI's)
Lamivudine 150 mg
Geen significante effecten op
Gebaseerd op deze gegevens
tweemaal daags + zidovudine lamivudine- en
en omdat ritonavir niet geacht
300 mg tweemaal daags
zidovudineconcentraties werden
wordt een significante
(atazanavir 400 mg eenmaal
waargenomen.
invloed te hebben op de
daags)
farmacokinetiek van NRTI's,
wordt van de gelijktijdige
toediening van deze
geneesmiddelen en atazanavir
niet verwacht dat dit de
blootstelling aan de
gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen significant
zal veranderen.
Abacavir
Het wordt niet verwacht dat
gelijktijdige toediening van abacavir
en atazanavir zal leiden tot een
significante verandering in de
blootstelling aan abacavir.
Atazanavir, gelijktijdige toediening
Didanosine dient op een
tabletten) 200 mg/stavudine
met ddI+d4T (nuchter)
nuchtere maag te worden
40 mg, beide enkelvoudige
Atazanavir AUC 87% (92%
ingenomen 2 uur nadat
dosis
79%)
atazanavir met voedsel is
(atazanavir 400 mg
Atazanavir Cmax 89% (94%
ingenomen. Het wordt niet
enkelvoudige dosis)
82%)
verwacht dat gelijktijdig
Atazanavir Cmin 84% (90%
gebruik van stavudine met
73%)
atazanavir de blootstelling
aan stavudine significant zal
Atazanavir, toegediend 1 uur na
beïnvloeden.
ddI+d4T (nuchter)
Atazanavir AUC 3% (36%
67%)
Atazanavir Cmax 12% (33%
18%)
Atazanavir Cmin 3% (39%
73%)
Atazanavirconcentraties namen
sterk af bij gelijktijdige toediening
met didanosine (gebufferde
tabletten) en stavudine. Het
interactiemechanisme berust op een
afgenomen oplosbaarheid van
atazanavir bij toenemende pH,
gerelateerd aan de aanwezigheid
van een zuurremmer in de
gebufferde didanosinetabletten.
Geen significante effecten op
didanosine- en
stavudineconcentraties werden
waargenomen.
Didanosine
Didanosine (met voedsel)
(maagsapresistente capsules) Didanosine AUC 34% (41%
400 mg enkelvoudige dosis
27%)
(atazanavir 300 mg eenmaal
Didanosine Cmax 38% (48%
daags met ritonavir 100 mg
26%)
eenmaal daags)
Didanosine Cmin 25% (8% 69%)
Geen significante effecten op de
atazanavirconcentraties werden
waargenomen bij gelijktijdige
toediening met maagsapresistent
didanosine, echter bij inname met
voedsel nam de
didanosineconcentratie af.
*
met
(atazanavir 300 mg eenmaal
Atazanavir Cmax 16% (30%
tenofovirdisoproxilfumaraat
daags met ritonavir 100 mg
0%) *
wordt aanbevolen atazanavir
eenmaal daags)
Atazanavir Cmin 23% (43% 2%)
300 mg met ritonavir 100 mg
*
en
300 mg
tenofovirdisoproxilfumaraat
tenofovirdisoproxilfumaraat is * In een gecombineerde analyse van 300 mg te geven (allen als
gelijk aan
diverse klinische onderzoeken werd een enkelvoudige dosis
245 mg tenofovirdisoproxil
atazanavir/ritonavir 300/100 mg
samen met voedsel).
tegelijkertijd toegediend met
Onderzoek verricht bij hiv-
tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg
geïnfecteerde patiënten.
(n=39) vergeleken met
atazanavir/ritonavir 300/100 mg
(n=33).
De werkzaamheid van atazanavir
/ritonavir in combinatie met
tenofovirdisoproxilfumaraat bij
eerder behandelde patiënten werd
aangetoond in klinisch onderzoek
045 en bij behandelingsnaïeve
patiënten in klinisch onderzoek 138
(zie rubriek 4.8 en 5.1). Het
interactiemechanisme tussen
atazanavir en
tenofovirdisoproxilfumaraat is
onbekend.
Tenofovirdisoproxilfumaraat Tenofovirdisoproxilfumaraat AUC
Patiënten dienen nauwlettend
300 mg eenmaal daags
37% (30% 45%)
gecontroleerd te worden op
(atazanavir 300 mg eenmaal
Tenofovirdisoproxilfumaraat Cmax
tenofovirdisoproxilfumaraat-
daags met ritonavir 100 mg
34% (20% 51%)
geassocieerde bijwerkingen,
eenmaal daags)
Tenofovirdisoproxilfumaraat Cmin
renale afwijkingen
29% (21% 36%)
inbegrepen.
300 mg
tenofovirdisoproxilfumaraat is
gelijk aan
245 mg tenofovirdisoproxil
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz 600 mg eenmaal
Atazanavir ('s avonds): allemaal
Gelijktijdige toediening van
daags
ingenomen met voedsel
efavirenz en atazanavir wordt
(atazanavir 400 mg eenmaal
Atazanavir AUC 0% (9%
niet aanbevolen (zie rubriek
daags met ritonavir 100 mg
10%)*
4.4).
eenmaal daags)
Atazanavir Cmax 17% (8%
27%)*
Atazanavir Cmin 42% (51%
31%)*
Atazanavir ('s avonds): allemaal
daags
ingenomen met voedsel
(atazanavir 400 mg eenmaal
Atazanavir AUC 6% (10%
daags met ritonavir 200 mg
26%)*/**
eenmaal daags)
Atazanavir Cmax 9% (5%
26%)*/**
Atazanavir Cmin 12% (16%
49%)*/**
* Indien vergeleken met atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg eenmaal
daags 's avonds zonder efavirenz.
Deze afname van atazanavir Cmin
heeft mogelijk een negatieve
invloed op de werkzaamheid van
atazanavir. Het mechanisme van de
efavirenz/atazanavir-interactie
berust op CYP3A4-inductie.
** gebaseerd op historische
vergelijking.
Nevirapine 200 mg tweemaal Nevirapine AUC 26% (17%
Gelijktijdige toediening van
daags
36%)
nevirapine en atazanavir
(atazanavir 400 mg eenmaal
Nevirapine Cmax 21% (11%
wordt niet aanbevolen (zie
daags met ritonavir 100 mg
32%)
rubriek 4.4)
eenmaal daags)
Nevirapine Cmin 35% (25%
47%)
Onderzoek verricht bij hiv-
geïnfecteerde patiënten.
Atazanavir AUC 19% (35% 2%)
*
Atazanavir Cmax 2% (15%
24%) *
Atazanavir Cmin 59% (73%
40%) *
* Indien vergeleken met atazanavir
300 mg en ritonavir 100 mg zonder
nevirapine. Deze afname van
atazanavir Cmin heeft mogelijk een
negatieve invloed op de
werkzaamheid van atazanavir. Het
interactiemechanisme van
nevirapine/atazanavir berust op
CYP3A4-inductie.
Integraseremmers
Raltegravir 400 mg
Raltegravir AUC 41%
Er is geen dosisaanpassing
tweemaal daags
Raltegravir Cmax 24%
nodig voor raltegravir.
(atazanavir/ritonavir)
Raltegravir C12uur 77%
Het mechanisme is UGT1A1-
remming.
ANTIBIOTICA
Claritromycine AUC 94% (75%
Geen aanbeveling met
tweemaal daags
116%)
betrekking tot een
(atazanavir 400 mg eenmaal
Claritromycine Cmax 50% (32%
dosisreductie kan worden
daags)
71%)
gegeven; daarom is
Claritromycine Cmin 160% (135% voorzichtigheid geboden
188%)
indien atazanavir gelijktijdig
wordt toegediend met
14-OH claritromycine
claritromycine.
14-OH claritromycine AUC 70%
(74% 66%)
14-OH claritromycine Cmax 72%
(76% 67%)
14-OH claritromycine Cmin 62%
(66% 58%)
Atazanavir AUC 28% (16%
43%)
Atazanavir Cmax 6% (7% 20%)
Atazanavir Cmin 91% (66%
121%)
Een dosisverlaging van
claritromycine kan leiden tot
subtherapeutische concentraties van
14-OH claritromycine. Het
mechanisme van de
claritromycine/atazanavir-interactie
berust op CYP3A4-remming.
ANTIMYCOTICA
Ketoconazol 200 mg eenmaal Geen significante effecten op de
Ketoconazol en itraconazol
daags
atazanavirconcentratie werden
dienen met voorzichtigheid te
(atazanavir 400 mg eenmaal
waargenomen.
worden gebruikt met
daags)
atazanavir/ritonavir; hoge
Itraconazol
Itraconazol is net als ketoconazol
doses van ketoconazol en
zowel een potente remmer als een
itraconazol (> 200 mg/dag)
substraat voor CYP3A4.
worden niet aanbevolen.
Gebaseerd op gegevens verkregen
met andere boosted PI's en
ketoconazol, waarbij de AUC van
ketoconazol een 3-voudige toename
vertoonde, is de verwachting dat
atazanavir/ritonavir de ketoconazol-
of itraconazolconcentraties laat
stijgen.
Voriconazol AUC 33% (42%
Gelijktijdige toediening van
tweemaal daags (atazanavir
22%)
voriconazol en atazanavir met
300 mg/ritonavir 100 mg
Voriconazol Cmax 10% (22%
ritonavir wordt niet
eenmaal daags)
4%)
aanbevolen, tenzij een
Voriconazol Cmin 39% (49%
evaluatie van de
Personen met ten minste één
28%)
voordelen/risico's voor de
functioneel CYP2C19-allel
patiënt het gebruik van
voriconazol rechtvaardigt (zie
Atazanavir AUC 12% (18% 5%) rubriek 4.4).
Atazanavir Cmax 13% (20% 4%)
Atazanavir Cmin 20 % (28 %
Op het moment dat
10%)
voriconazolbehandeling
nodig is, dient, indien
mogelijk, het CYP2C19-
Ritonavir AUC 12% (17% 7%)
genotype van de patiënt
Ritonavir Cmax 9% (17% 0%)
bepaald te worden.
Ritonavir Cmin 25% (35% 14%)
Indien gelijktijdige
Bij de meeste patiënten met ten
toediening noodzakelijk is,
minste één functioneel CYP2C19-
worden daarom de volgende
allel zijn een daling van de
aanbevelingen gedaan,
voriconazol- en atazanavirspiegels
afhankelijk van de
te verwachten.
CYP2C19-status:
Voriconazol 50 mg tweemaal Voriconazol AUC 561% (451%
- bij patiënten met ten minste
daags (atazanavir
699%)
één functioneel CYP2C19-
300 mg/ritonavir 100 mg
Voriconazol Cmax 438% (355%
allel wordt zorgvuldige
eenmaal daags)
539%)
klinische controle op een
Voriconazol Cmin 765% (571%
verlies van zowel de
Personen zonder een
1.020%)
voriconazol- (klinische
functioneel CYP2C19-allel
verschijnselen) als
atazanavireffectiviteit
Atazanavir AUC 20% (35% 3%) (virologische respons)
Atazanavir Cmax 19% (34%
aanbevolen.
0,2%)
Atazanavir Cmin 31 % (46 %
- bij patiënten zonder een
13%)
functioneel CYP2C19-allel
wordt zorgvuldige controle
van klinische en
Ritonavir AUC 11% (20% 1%)
laboratoriumgegevens op
Ritonavir Cmax 11% (24% 4%)
voriconazol-gerelateerde
Ritonavir Cmin 19% (35% 1%)
bijwerkingen aanbevolen.
Bij een klein aantal patiënten zonder Als genotypering niet
een functioneel CYP2C19-allel zijn
mogelijk is, dient er volledige
significant verhoogde
controle op veiligheid en
voriconazolspiegels te verwachten.
werkzaamheid plaats te
vinden.
Fluconazol 200 mg eenmaal
Atazanavir- en
Geen dosisaanpassingen zijn
daags
fluconazolconcentraties veranderden nodig voor fluconazol en
(atazanavir 300 mg en
niet significant bij gelijktijdige
atazanavir.
ritonavir 100 mg eenmaal
toediening van atazanavir/ritonavir
daags)
met fluconazol.
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Indien samen gegeven met
per week
84%) **
atazanavir is de aanbevolen
(atazanavir 300 mg en
Rifabutine Cmax 149% (103%
dosering van rifabutine
ritonavir 100 mg eenmaal
206%) **
150 mg 3 keer per week op
daags)
Rifabutine Cmin 40% (5% 87%)
vaste dagen (bijvoorbeeld
**
maandag-woensdag-vrijdag).
Uitgebreidere controle op aan
25-O-desacetyl-rifabutine AUC
rifabutinegerelateerde
990% (714% 1361%) **
bijwerkingen waaronder
25-O-desacetyl-rifabutine Cmax
neutropenie en uveïtis is
677% (513% 883%) **
geboden vanwege een te
25-O-desacetyl-rifabutine Cmin
verwachten verhoogde
1045% (715% 1510%) **
blootstelling aan rifabutine.
Verdere dosisverlaging van
** indien vergeleken met rifabutine
rifabutine naar 150 mg
150 mg eenmaal daags alleen.
tweemaal per week op vaste
Totaal rifabutine en 25-O-desacetyl-
dagen is aanbevolen voor
rifabutine AUC 119% (78%
patiënten door wie de
169%).
dosering van 150 mg 3 keer
per week niet wordt
In eerdere onderzoeken werd de
verdragen. Men dient hierbij
farmacokinetiek van atazanavir niet
in gedachten te houden dat de
gewijzigd door rifabutine.
dosering van tweemaal per
week 150 mg mogelijk niet
kan voorzien in een optimale
blootstelling aan rifabutine,
bijgevolg leidend tot een
risico van
rifamycineresistentie en het
falen van de behandeling.
Geen dosisaanpassing is
nodig voor atazanavir.
Rifampicine
Rifampicine is een sterke CYP3A4-
De combinatie van
inductor waarvan is aangetoond dat
rifampicine en atazanavir is
deze een afname van de atazanavir
gecontra-indiceerd (zie
AUC kan veroorzaken van 72%,
rubriek 4.3).
hetgeen kan leiden tot virologisch
falen en resistentie-ontwikkeling.
Pogingen om de verlaagde
blootstelling te boven te komen door
de dosis van atazanavir of andere
proteaseremmers te verhogen met
ritonavir, leidden tot een hoge
frequentie van leverreacties.
ANTIPSYCHOTICA
Quetiapine
Vanwege CYP3A4-remming door
Gelijktijdige toediening van
atazanavir is de verwachting dat de
quetiapine met atazanavir is
concentraties van quetiapine stijgen.
gecontra-indiceerd omdat
atazanavir mogelijk de
quetiapine-gerelateerde
toxiciteit verhoogt.
Verhoogde
plasmaconcentraties van
quetiapine kunnen leiden tot
een coma (zie rubriek 4.3).
De verwachting is dat atazanavir de
Gelijktijdige toediening van
plasmaspiegels van lurasidon doet
lurasidon met atazanavir is
toenemen vanwege CYP3A4-
gecontra-indiceerd omdat dit
remming.
mogelijk de lurasidon-
gerelateerde toxiciteit
verhoogt (zie rubriek 4.3).
ZUURREMMERS
H2-Receptorantagonisten
Zonder Tenofovirdisoproxil
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten die atazanavir/ritonavir gebruiken bij
Voor patiënten die geen
de aanbevolen dosering van 300/100 mg eenmaal daags
tenofovirdisoproxil
Famotidine 20 mg tweemaal
Atazanavir AUC 18% (25% 1%)
gebruiken: indien atazanavir
daags
Atazanavir Cmax 20% (32% 7%)
300 mg/ritonavir 100 mg
Atazanavir Cmin 1% (16%
gelijktijdig met een H2-
18%)
receptorantagonist wordt
Famotidine 40 mg tweemaal
Atazanavir AUC 23% (32%
gegeven, dient een dosis
daags
14%)
equivalent aan 20 mg
Atazanavir Cmax 23% (33%
famotidine tweemaal daags
12%)
niet te worden overschreden.
Atazanavir Cmin 20% (31% 8%)
Indien er een hogere dosis
Bij gezonde vrijwilligers die atazanavir/ritonavir gebruiken bij een
van een H2-
verhoogde dosering van 400/100 mg eenmaal daags
receptorantagonist
Famotidine 40 mg tweemaal
Atazanavir AUC 3% (14%
noodzakelijk is (bijv.
daags
22%)
famotidine 40 mg tweemaal
Atazanavir C
daags of equivalent) kan een
max 2% (13% 8%)
Atazanavir C
toename van de atazanavir
min 14% (32% 8%)
/ritonavir- dosering
overwogen worden van
300/100 mg naar
400/100 mg.
Met Tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags (gelijk aan 245 mg tenofovirdisoproxil)
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten die atazanavir/ritonavir gebruiken bij
Voor patiënten die
de aanbevolen dosering van 300/100 mg eenmaal daags
tenofovirdisoproxil
Famotidine 20 mg tweemaal
Atazanavir AUC 21% (34%
gebruiken: Indien atazanavir
daags
4%)*
/ritonavir met
Atazanavir Cmax 21% (36%
tenofovirdisoproxil en een
4%)*
H2-receptorantagonist
Atazanavir Cmin 19% (37%
gelijktijdig wordt gebruikt
5%)*
dan is een dosisverhoging van
atazanavir naar 400 mg met
Famotidine 40 mg tweemaal
Atazanavir AUC 24% (36%
100 mg ritonavir aanbevolen.
daags
11%)*
Een dosis gelijk aan
Atazanavir Cmax 23% (36%
famotidine 40 mg tweemaal
8%)*
daags dient niet overschreden
Atazanavir Cmin 25% (47%
te worden.
7%)*
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten die atazanavir/ritonavir gebruiken bij
een verhoogde dosering van 400/100 mg eenmaal daags
Famotidine 20 mg tweemaal
Atazanavir AUC 18% (6,5%
daags
30%) *
Atazanavir Cmax 18% (6,7%
31%)*
Atazanavir Cmin 24% (10%
39%)*
Atazanavir AUC 2,3% (13%
daags
10%)*
Atazanavir Cmax 5% (17%
8,4%)*
Atazanavir Cmin 1,3% (10%
15)*
* Indien vergeleken met atazanavir
300 mg eenmaal daags met ritonavir
100 mg eenmaal daags en
tenofovirdisoproxilfumaraat
300 mg, alle als enkelvoudige dosis
met voedsel. Indien vergeleken met
atazanavir 300 mg met ritonavir
100 mg zonder tenofovirdisoproxil,
is een additionele afname van de
atazanavirconcentratie te
verwachten van ongeveer 20%.
Het interactiemechanisme is een
afgenomen oplosbaarheid van
atazanavir als gevolg van een
toename van de pH in de maag door
de H2-blokkers.
Protonpompremmers
Omeprazol 40 mg eenmaal
Atazanavir (`s ochtends): 2 uur na
Gelijktijdige toediening van
daags
omeprazol
atazanavir met ritonavir en
(atazanavir 400 mg eenmaal
Atazanavir AUC 61% (65%
protonpompremmers wordt
daags met ritonavir 100 mg
55%)
niet aanbevolen. Indien de
eenmaal daags)
Atazanavir Cmax 66% (62%
combinatie onvermijdbaar
49%)
geacht wordt, wordt
Atazanavir Cmin 65% (71%
zorgvuldige klinische
59%)
controle aanbevolen samen
met een verhoging van de
Atazanavir (`s ochtends): 1 uur na
dosis atazanavir naar 400 mg
daags
omeprazol
met 100 mg ritonavir.
(atazanavir 400 mg eenmaal
Atazanavir AUC 30% (43%
Protonpompremmer-doses
daags met ritonavir 100 mg
14%)*
vergelijkbaar met omeprazol
eenmaal daags)
Atazanavir Cmax 31% (42%
20 mg dienen niet te worden
17%)*
overschreden (zie rubriek
Atazanavir Cmin 31% (46%
4.4).
12%)*
* Indien vergeleken met atazanavir
300 mg eenmaal daags met ritonavir
100 mg eenmaal daags.
De afname in AUC, Cmax, en Cmin
werd niet verminderd indien een
hogere dosering atazanavir
/ritonavir (400/100 mg eenmaal
daags) met een tussenpoos van 12
uur van de inname van omeprazol
werd toegediend. Hoewel niet
onderzocht, worden er vergelijkbare
resultaten verwacht met andere
protonpompremmers. Deze afname
in blootstelling aan atazanavir zou
een negatief effect kunnen hebben
op de werkzaamheid van atazanavir.
Het interactiemechanisme berust op
een verlaagde oplosbaarheid van
atazanavir door een hogere pH in de
maag met protonpompremmers.
Antacida
Antacida en geneesmiddelen
Verlaagde plasmaconcentraties van
Atazanavir dient te worden
die buffers bevatten
atazanavir kunnen het gevolg zijn
ingenomen 2 uur voor of 1
van een verhoogde pH in de maag
uur na het gebruik van
indien antacida, waaronder
antacida of gebufferde
gebufferde geneesmiddelen, worden geneesmiddelen.
toegediend met atazanavir.
ALFA 1-ADRENOCEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Mogelijk verhoogde
Gelijktijdig gebruik van
alfuzosineconcentraties wat kan
alfuzosine met atazanavir is
resulteren in hypotensie. Het
gecontra-indiceerd (zie
interactiemechanisme berust op
rubriek 4.3).
CYP3A4-remming door atazanavir
en/of ritonavir.
ANTICOAGULANTIA
Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC's)
Gelijktijdig gebruik van
Apixaban
apixaban en rivaroxaban, wat kan
apixaban of rivaroxaban en
Rivaroxaban
leiden tot een hoger risico op
atazanavir met ritonavir
bloeding.
wordt niet aanbevolen
Het interactiemechanisme berust op
remming van CYP3A4/en P-gp door
atazanavir/ritonavir.
Ritonavir is een sterke remmer van
zowel CYP3A4 als P-gp.
Atazanavir is een remmer van
CYP3A4. De mogelijke remming
van P-gp door atazanavir is
onbekend en kan niet worden
uitgesloten.
Mogelijk verhoogde
Gelijktijdig gebruik van
Dabigatran
dabigatranconcentraties wat kan
dabigatran en atazanavir met
leiden tot een hoger risico op
ritonavir wordt niet
bloeding. Het interactiemechanisme aanbevolen.
is P-gp-remming.
Ritonavir is een sterke P-gp-
remmer.
Mogelijke P-gp-remming door
atazanavir is onbekend en kan niet
worden uitgesloten.
Mogelijk verhoogde
Wees voorzichtig wanneer
Edoxaban
edoxabanconcentraties wat kan
edoxaban wordt gebruikt met
leiden tot een hoger risico op
atazanavir.
bloeding. Het interactiemechanisme
berust op P-gp-remming door
Raadpleeg rubriek 4.2 en 4.5
atazanavir/ritonavir.
van de SPC van edoxaban
voor de juiste
Ritonavir is een sterke P-gp-
doseringsaanbevelingen voor
remmer.
edoxaban voor gelijktijdig
gebruik met P-gp-remmers.
Mogelijke P-gp-remming door
atazanavir is onbekend en kan niet
worden uitgesloten.
Vitamine K-antagonisten
Warfarine
Gelijktijdig gebruik met atazanavir
Het wordt aanbevolen om de
kan mogelijk warfarineconcentraties International Normalised
verhogen of verlagen.
Ratio (INR) zorgvuldig te
controleren gedurende de
behandeling met atazanavir,
vooral bij start van de
behandeling.
ANTI-EPILEPTICA
Atazanavir kan mogelijk leiden tot
Carbamazepine dient met
een toename in de plasmaspiegels
voorzichtigheid gebruikt te
van carbamazepine vanwege
worden in combinatie met
CYP3A4-remming.
atazanavir. Monitor, indien
Wegens carbamazepine-inducerend
nodig, carbamazepine-
effect kan een vermindering van
serumconcentraties en pas de
atazanavirblootsteling niet
dosering daarop aan.
uitgesloten worden.
Controleer nauwkeurig de
virologische respons van de
patiënt.
Fenytoïne, fenobarbital
Ritonavir kan mogelijk leiden tot
Fenobarbital en fenytoïne
een afname in de plasmaspiegels
dienen met voorzichtigheid
van fenytoïne en/of fenobarbital
gebruikt te worden in
vanwege CYP2C9- en CYP2C19-
combinatie met atazanavir
inductie.
/ritonavir.
Wegens fenytoïne/fenobarbital-
inducerend effect kan een
Indien atazanavir/ritonavir
vermindering van
gelijktijdig wordt toegediend
atazanavirblootsteling niet
met hetzij fenytoïne hetzij
uitgesloten worden.
fenobarbital kan mogelijk een
dosisaanpassing van
fenytoïne of fenobarbital
nodig zijn.
Controleer nauwkeurig de
virologische respons van de
patiënt.
Lamotrigine
Gelijktijdige toediening van
Lamotrigine dient met
lamotrigine en atazanavir/ritonavir
voorzichtigheid gebruikt te
kan mogelijk leiden tot een afname
worden in combinatie met
van lamotrigineplasmaconcentraties atazanavir/ritonavir.
vanwege UGT1A4-inductie.
Monitor, indien nodig,
lamotrigineconcentraties en
pas de dosis daarop aan.
ANTINEOPLASTICA EN IMMUNOSUPPRESSIVA
Antineoplastica
Irinotecan
Atazanavir remt UGT en interfereert Indien atazanavir gelijktijdig
mogelijk met het metabolisme van
wordt toegediend met
irinotecan, wat resulteert in een
irinotecan dienen patiënten
toegenomen toxiciteit van
zorgvuldig te worden
irinotecan.
gecontroleerd op
irinotecangerelateerde
bijwerkingen.
Immunosuppressiva
Ciclosporine
Concentraties van deze
Frequentere controle van de
Tacrolimus
immunosuppressiva kunnen
therapeutische concentratie
Sirolimus
toenemen indien deze tegelijkertijd
van deze geneesmiddelen
worden toegediend met atazanavir
wordt aanbevolen totdat de
door CYP3A4-remming.
plasmaspiegels gestabiliseerd
zijn.
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN
Anti-aritmica
Concentraties van deze anti-aritmica Voorzichtigheid is geboden
Systemisch toegediend
kunnen toenemen indien deze
en controles van de
lidocaïne,
gelijktijdig worden toegediend met
therapeutische concentratie
Kinidine
atazanavir. Het
zijn aanbevolen indien
interactiemechanisme tussen
beschikbaar. Gelijktijdig
amiodaron of systemisch toegediend gebruik met kinidine is
lidocaïne/atazanavir berust op
gecontra-indiceerd (zie
CYP3A-remming. Kinidine heeft
rubriek 4.3).
een smalle therapeutische breedte en
is gecontra-indiceerd vanwege
potentiële remming van CYP3A
door atazanavir.
Calciumkanaalblokkers
Bepridil
Atazanavir dient niet te worden
Gelijktijdig gebruik met
gebruikt in combinatie met
bepridil is gecontra-indiceerd
geneesmiddelen die substraat zijn
(zie rubriek 4.3).
van CYP3A4 en die een smalle
therapeutische breedte hebben.
Diltiazem 180 mg eenmaal
Diltiazem AUC 125% (109%
Een initiële dosisreductie van
daags
141%)
diltiazem met 50% wordt
(atazanavir 400 mg eenmaal
Diltiazem Cmax 98% (78%
aanbevolen, gevolgd door
daags)
119%)
benodigde titratie en ECG-
Diltiazem Cmin 142% (114%
controle.
173%)
Desacetyl-diltiazem AUC 165%
(145% 187%)
Desacetyl-diltiazem Cmax 172%
(144% 203%)
Desacetyl-diltiazem Cmin 121%
(102% 142%)
Er werden geen significante effecten
op atazanavirconcentraties
waargenomen. Er was een toename
in het maximum PR-interval
vergeleken met atazanavir alleen.
Gelijktijdig gebruik van diltiazem
en atazanavir/ritonavir is niet
onderzocht. Het
interactiemechanisme tussen
diltiazem/atazanavir berust op
CYP3A4-remming.
Verapamil
Serumconcentraties van verapamil
Voorzichtigheid is geboden
nemen mogelijk toe door atazanavir indien verapamil
vanwege CYP3A4-remming.
tegelijkertijd wordt
toegediend met atazanavir.
CORTICOSTEROÏDEN
Fluticasonpropionaat
Gelijktijdige toediening van
intranasaal 50 µg 4 maal
plasmawaarden namen significant
atazanavir/ritonavir en deze
daags gedurende 7 dagen
toe, terwijl de intrinsieke
glucocorticoïden wordt niet
(ritonavir 100 mg capsules
cortisolwaarden afnamen met
aanbevolen tenzij het
tweemaal daags)
ongeveer 86% (90%
potentiële voordeel van de
betrouwbaarheidsinterval 82-89%).
behandeling zwaarder weegt
Grotere effecten kunnen worden
dan het risico op systemische
verwacht indien
corticosteroïd-effecten. (zie
fluticasonpropionaat wordt
rubriek 4.4). Een
geïnhaleerd. Systemische
dosisreductie van het
corticosteroïd-effecten waaronder
glucocorticoïd, met
het syndroom van Cushing en
nauwgezette controle van de
remming van de bijnierschors zijn
lokale en systemische
gemeld bij patiënten die ritonavir
effecten, of de overstap naar
kregen en fluticasonpropionaat
een glucocorticoïd dat geen
inhaleerden dan wel intranasaal
substraat is voor CYP3A4
toegediend kregen; dit kan ook
(bijv. beclometason), dient te
optreden met andere
worden overwogen.
corticosteroïden die
Bovendien kan het
gemetaboliseerd worden via de
noodzakelijk zijn om de
P450 3A-route, bijv. budesonide. De dosering over een langere
effecten van hoge systemische
periode geleidelijk af te
fluticasonblootstelling op ritonavir-
bouwen wanneer de
plasmawaarden zijn nog onbekend.
behandeling met
Het interactiemechanisme berust op glucocorticoïden gestaakt
CYP3A4-remming.
wordt.
ERECTIELE DISFUNCTIE
PDE5-remmers
Sildenafil, tadalafil,
Sildenafil, tadalafil en vardenafil
Patiënten dienen te worden
vardenafil
worden gemetaboliseerd door
gewaarschuwd over deze
CYP3A4. Gelijktijdig gebruik met
mogelijke bijwerkingen bij
atazanavir kan leiden tot verhoogde
het gebruik van PDE5-
concentraties van de PDE5-remmer
remmers voor erectiele
en een toename van PDE5-
disfunctie in combinatie met
geassocieerde bijwerkingen zoals
atazanavir (zie rubriek 4.4).
hypotensie, visusstoornissen en
Zie ook PULMONALE
priapisme. Dit interactiemechanisme ARTERIËLE
berust op CYP3A4-remming.
HYPERTENSIE in deze tabel
voor verdere informatie
betreffende gelijktijdig
gebruik van atazanavir met
sildenafil.
PLANTAARDIGE PRODUCTEN
St. Janskruid (Hypericum
Van gelijktijdig gebruik van St.
Gelijktijdig gebruik van
perforatum)
Janskruid en atazanavir kan
atazanavir en middelen die
verwacht worden dat dit leidt tot een St. Janskruid bevatten, is
significante afname in
gecontra-indiceerd.
plasmawaarden van atazanavir. Dit
effect kan komen door inductie van
CYP3A4. Er bestaat een risico op
het verlies van therapeutisch effect
en de ontwikkeling van resistentie
(zie rubriek 4.3).
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Ethinyloestradiol AUC 19%
Indien een oraal
norgestimaat
(25% 13%)
anticonceptivum samen met
(atazanavir 300 mg eenmaal
Ethinyloestradiol Cmax 16% (26% atazanavir/ritonavir wordt
daags met ritonavir 100 mg
5%)
gebruikt, dan wordt het
eenmaal daags)
Ethinyloestradiol Cmin 37% (45%
aanbevolen dat het oraal
29%)
anticonceptivum ten minste
30 µg ethinyloestradiol bevat
Norgestimaat AUC 85% (67%
en dat de patiënt er op wordt
105%)
gewezen het doseringsschema
Norgestimaat Cmax 68% (51%
van het anticonceptivum
88%)
strikt na te leven. Gelijktijdig
Norgestimaat Cmin 102% (77%
gebruik van
131%)
atazanavir/ritonavir en andere
hormonale anticonceptiva of
Hoewel de concentratie van
orale anticonceptiva die een
ethinyloestradiol was verhoogd bij
ander progestageen dan
gebruik van atazanavir alleen, door
norgestimaat bevatten, is niet
zowel UGT- als CYP3A4-remming
onderzocht en dient daarom
door atazanavir, is het netto effect
te worden vermeden. Een
van atazanavir/ritonavir een afname
alternatieve betrouwbare
van ethinyloestradiolspiegels door
anticonceptiemethode wordt
het inducerende effect van ritonavir.
aanbevolen.
De stijging in
progestageenblootstelling kan leiden
tot gerelateerde bijwerkingen (bijv.
insulineresistentie, dyslipidemie,
acne en `spotting') en kan daardoor
mogelijk van invloed zijn op de
therapietrouw.
Ethinyloestradiol 35 g +
Ethinyloestradiol AUC 48%
norethindrone (atazanavir
(31% 68%)
400 mg eenmaal daags)
Ethinyloestradiol Cmax 15% (1%
32%)
Ethinyloestradiol Cmin 91% (57%
133%)
Norethindrone AUC 110% (68%
162%)
Norethindrone Cmax 67% (42%
196%)
Norethindrone Cmin 262% (157%
409%)
De stijging in
progestageenblootstelling kan leiden
tot gerelateerde bijwerkingen (bv.
insulineresistentie, dyslipidemie,
acne en 'spotting'), en kan daardoor
mogelijk van invloed zijn op de
therapietrouw.
LIPIDE- MODIFICERENDE MIDDELEN
HMG-CoA-reductaseremmers
Simvastatine en lovastatine zijn
Gelijktijdig gebruik van
Lovastatine
voor hun metabolisme erg
simvastatine of lovastatine
afhankelijk van CYP3A4 en
met atazanavir is gecontra-
gelijktijdige toediening met
indiceerd vanwege een
atazanavir leidt mogelijk tot hogere
verhoogd risico op myopathie
concentraties.
inclusief rabdomyolyse (zie
rubriek 4.3).
Atorvastatine
Het risico op myopathie, inclusief
Gelijktijdige toediening van
rabdomyolyse, kan ook verhoogd
atorvastatine met atazanavir
zijn met atorvastatine, hetgeen ook
wordt niet aanbevolen. Als
gemetaboliseerd word door
het gebruik van atorvastatine
CYP3A4.
strikt noodzakelijk wordt
geacht, dan dient de laagst
mogelijke dosis van
atorvastatine te worden
toegediend onder zorgvuldige
monitoring (zie rubriek 4.4).
Pravastatine
Hoewel het niet is onderzocht, kan
Voorzichtigheid dient te
Fluvastatine
gelijktijdige toediening met
worden betracht.
proteaseremmers mogelijk
resulteren in een stijging in
blootstelling aan pravastatine of
fluvastatine. Pravastatine wordt niet
gemetaboliseerd door CYP3A4.
Fluvastatine wordt gedeeltelijk
gemetaboliseerd door CYP2C9.
Andere lipidenmodificerende middelen
Lomitapide
Lomitapide is sterk afhankelijk van
Gelijktijdige toediening van
CYP3A4 voor metabolisme en
lomitapide en atazanavir met
gelijktijdige toediening met
ritonavir is gecontra-
atazanavir en ritonavir leidt
indiceerd vanwege een
mogelijk tot verhoogde
mogelijk risico op duidelijk
concentraties.
verhoogde
transaminasespiegels en
hepatotoxiciteit (zie rubriek
4.3).
INHALATIE BÈTA-AGONISTEN
Salmeterol
Gelijktijdig gebruik met atazanavir
Gelijktijdig gebruik van
kan resulteren in verhoogde
salmeterol met atazanavir
concentraties salmeterol en een
wordt niet aanbevolen
toename van salmeterol-
(zie rubriek 4.4).
geassocieerde bijwerkingen.
Het interactiemechanisme berust op
CYP3A4-remming door atazanavir
en/of ritonavir.
OPIOÏDEN
Buprenorfine AUC 67%
Gelijktijdige toediening met
daags, stabiele
Buprenorfine Cmax 37%
atazanavir en ritonavir maakt
onderhoudsdosering
Buprenorfine Cmin 69%
nauwkeurige klinische
(atazanavir 300 mg eenmaal
controle op sedatie en
daags met ritonavir 100 mg
Norbuprenorfine AUC 105%
cognitieve effecten
eenmaal daags)
Norbuprenorfine Cmax 61%
noodzakelijk. Een
Norbuprenorfine Cmin 101%
dosisverlaging van
buprenorfine kan worden
Het interactiemechanisme berust op overwogen.
CYP3A4- en UGT1A1-remming.
De concentratie van atazanavir
(wanneer gegeven met ritonavir)
werd niet significant beïnvloed.
Methadon, stabiele
Geen significante effect op de
Geen dosisaanpassing is
onderhoudsdosering
methadonconcentratie werd
nodig indien methadon
(atazanavir 400 mg eenmaal
opgemerkt. Aangezien een lage
gelijktijdig wordt toegediend
daags)
dosering ritonavir (100 mg
met atazanavir.
tweemaal daags) geen significante
invloed vertoont op de
methadonconcentratie wordt er geen
interactie verwacht indien methadon
gelijktijdig met atazanavir wordt
toegediend, gebaseerd op deze
gegevens.
PULMONALE ARTERIËLE HYPERTENSIE
PDE5-remmers
Sildenafil
Gelijktijdig gebruik met atazanavir
Een veilige en werkzame
kan resulteren in verhoogde
dosis in combinatie met
concentraties van de PDE5-remmer
atazanavir is niet vastgesteld
en een toename van PDE5-remmer-
voor sildenafil voor het
geassocieerde bijwerkingen.
gebruik bij de behandeling
van pulmonale arteriële
Het interactiemechanisme berust op hypertensie. Sildenafil voor
CYP3A4-remming door atazanavir
gebruik bij de behandeling
en/of ritonavir.
van pulmonale arteriële
hypertensie is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
SEDATIVA
Benzodiazepines
Midazolam en triazolam worden
Gelijktijdige toediening van
Triazolam
extensief gemetaboliseerd door
atazanavir met triazolam of
CYP3A4. Gelijktijdig gebruik met
oraal toegediend midazolam
atazanavir kan leiden tot een grote
is gecontra-indiceerd
toename van de concentratie van
(zie rubriek 4.3), tevens is
deze benzodiazepines. Geen
voorzichtigheid geboden bij
geneesmiddeleninteractiestudies zijn gelijktijdig gebruik van
verricht met gelijktijdige toediening atazanavir en parenteraal
van atazanavir samen met
midazolam. Indien atazanavir
benzodiazepines. Gebaseerd op
gelijktijdig wordt toegediend
gegevens van andere CYP3A4-
met parenteraal midazolam
remmers kan worden verwacht dat
dient dit te gebeuren op een
de plasmaconcentraties van
intensive care afdeling (IC) of
midazolam significant hoger zullen
een vergelijkbare omgeving
zijn indien midazolam oraal wordt
waarbij nauwkeurige
toegediend. Gegevens over
klinische controle en
gelijktijdig gebruik van parenteraal
aangewezen medische
midazolam samen met andere
behandeling gewaarborgd
proteaseremmers duiden op een
zijn in het geval dat
mogelijke 3- tot 4-voudige toename
respiratoire depressie en/of
van midazolam-plasmawaarden.
geprolongeerde sedatie
optreedt. Dosisaanpassing
van midazolam dient te
worden overwogen, in het
bijzonder wanneer meer dan
een enkelvoudige dosis
midazolam wordt toegediend.
Voor het geval dat met ritonavir wordt gestopt binnen het aanbevolen met atazanavir versterkte
behandelschema (zie rubriek 4.4)
Dezelfde aanbevelingen zouden gelden voor geneesmiddeleninteracties, behalve:
-
dat gelijktijdige toediening niet wordt aanbevolen met tenofovir, carbamazepine, fenytoïne,
fenobarbital, protonpompremmers en buprenorfine.
- dat gelijktijdige toediening met famotidine niet is aanbevolen maar indien noodzakelijk, dient
atazanavir zonder ritonavir toegediend te worden ofwel 2 uur na famotidine of 12 uur voor
famotidine. De enkelvoudige dosis van famotidine dient niet meer te zijn dan 20 mg, en de
totale dagelijkse dosis van famotidine dient niet meer te zijn dan 40 mg.
- de noodzaak te overwegen dat
- gelijktijdige toediening van apixaban, dabigatran of rivaroxaban en atazanavir zonder
ritonavir de concentraties apixaban, dabigatran of rivaroxaban kan beïnvloeden
- gelijktijdige toediening van voriconazol en atazanavir zonder ritonavir
atazanavirconcentraties kan beïnvloeden
- gelijktijdige toediening van fluticason en atazanavir zonder ritonavir de
fluticasonconcentraties kan verhogen, vergeleken met fluticason alleen gegeven
- als een oraal anticonceptiemiddel wordt toegediend met atazanavir zonder ritonavir, het
wordt aanbevolen dat het orale anticonceptiemiddel niet meer dan 30 µg
ethinyloestradiol bevat
- er geen dosisaanpassing van lamotrigine nodig is
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1000
zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat atazanavir niet misvormend is. De resultaten van
In klinische studie AI424-182 werd atazanavir/ritonavir (300/100 mg of 400/100 mg) toegediend in
combinatie met zidovudine/lamivudine bij 41 zwangere vrouwen tijdens het tweede of derde trimester.
Zes van de 20 vrouwen (30%) op atazanavir/ritonavir 300/100 mg en 13 van de 21 vrouwen (62%) op
atazanavir/ritonavir 400/100 mg ondervonden graad 3 of 4 hyperbilirubinemie. Er zijn geen gevallen
van melkzuur-acidose waargenomen in klinische studie AI424-182.
De studie beoordeelde 40 baby's die antiretroviraal profylactisch behandeld werden (waar atazanavir
geen onderdeel van was) en die negatief waren voor hiv-1-DNA op het moment van de bevalling en/of
tijdens de eerste 6 maanden postpartum. Drie van de 20 baby's (15%) geboren uit vrouwen die
behandeld waren met atazanavir/ritonavir 300/100 mg en vier van de 20 baby's (20%) geboren uit
vrouwen die behandeld werden met atazanavir/ritonavir 400/100 mg ondervonden graad 3-4
bilirubine. Er was geen bewijs van pathologische geelzucht en zes van de 40 zuigelingen in deze
studie ontvingen lichttherapie gedurende maximaal 4 dagen. Er waren geen gemelde gevallen van
kernicterus bij neonaten.
Voor doseringsaanbevelingen, zie rubriek 4.2 en voor gegevens over de farmacokinetiek, zie rubriek
5.2.
Het is niet bekend of toediening van atazanavir met ritonavir aan de moeder tijdens de zwangerschap
de fysiologische hyperbilirubinemie zal verergeren en zal leiden tot kernicterus bij neonaten en
zuigelingen. Tijdens de prepartumperiode dient aanvullende monitoring te worden overwogen.
Borstvoeding
Atazanavir is in de moedermelk aangetroffen. In het algemeen wordt aanbevolen dat hiv-geïnfecteerde
vrouwen hun zuigelingen geen borstvoeding moeten geven om overdracht van hiv te vermijden.
Vruchtbaarheid
In een niet-klinisch onderzoek naar vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten
veranderde atazanavir de bronstcyclus zonder effect op de paring of vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens behandeling met
behandelschema's die atazanavir bevatten (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Atazanavir is op veiligheid onderzocht in combinatietherapie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen in gecontroleerde klinische studies bij 1.806 volwassen patiënten die eenmaal daags
400 mg atazanavir (1151 patiënten gedurende gemiddeld 52 weken en een maximumduur van 152
weken) of atazanavir 300 mg met ritonavir 100 mg eenmaal daags (655 patiënten gedurende
gemiddeld 96 weken en een maximumduur van 108 weken) toegediend kregen.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij patiënten die eenmaal daags 400 mg atazanavir kregen en bij
patiënten die eenmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir kregen, met uitzondering van
geelzucht en verhoogde totaal bilirubinespiegels die vaker bij atazanavir met ritonavir voorkwamen.
Bij patiënten die eenmaal daags atazanavir 400 mg of eenmaal daags atazanavir 300 mg met 100 mg
ritonavir kregen, waren de enige bijwerkingen met elke graad van ernst die zeer vaak werden gemeld
met ten minste een mogelijke relatie met regiems die atazanavir en één of meer NRTI's bevatten:
misselijkheid (20%), diarree (10%) en geelzucht (13%). Bij patiënten die 300 mg atazanavir met
100 mg ritonavir kregen, was de frequentie van geelzucht 19%. In de meerderheid van de gevallen
Tijdens postmarketingsurveillance is chronische nierziekte gemeld bij met hiv geïnfecteerde patiënten
die behandeld worden met atazanavir, met of zonder ritonavir. Een grootschalige prospectieve
observatiestudie heeft bij hiv-geïnfecteerde patiënten met een aanvankelijk normaal eGFR een
verband aangetoond tussen een verhoogde incidentie van chronische nierziekte en cumulatieve
blootstelling aan atazanavir-/ritonavir-bevattende behandeling. Dit verband werd waargenomen
onafhankelijk van blootstelling aan tenofovirdisoproxil. Regelmatige controle van de nierfunctie van
patiënten dient gedurende de gehele behandelingsduur te worden gehandhaafd (zie rubriek 4.4).
Tabel met een samenvatting van bijwerkingen
De beoordeling van bijwerkingen van atazanavir is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit klinische
studies en postmarketingervaring. De frequentie is gedefinieerd op basis van de volgende conventie:
zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000),
zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst.
Immuunsysteemaandoeningen:
soms: overgevoeligheid
Voedings- en
soms: gewicht verlaagd, gewichtstoename, anorexie,
stofwisselingsstoornissen:
verhoogde eetlust
Psychische stoornissen:
soms: depressie, desoriëntatie, angst, insomnia, slaapstoornis,
abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen:
vaak: hoofdpijn
soms: perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid,
somnolentie, dysgeusie
Oogaandoeningen:
vaak: icterus van het oog
Hartaandoeningen:
soms: torsades de pointesa
zelden: QTc-interval verlengda, oedeem, hartklopping
Bloedvataandoeningen:
soms: hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
soms: dyspneu
mediastinumaandoeningen:
Maagdarmstelselaandoeningen:
vaak: braken, diarree, abdominale pijn, nausea, dyspepsie
soms: pancreatitis, gastritis, abdominale distensie, aftoïde
stomatitis, flatulentie, droge mond
Lever- en galaandoeningen:
vaak: geelzucht
soms: hepatitis, cholelithiasea, cholestasea
zelden: hepatosplenomegalie, cholecystitisa
Huid- en onderhuidaandoeningen:
vaak: huiduitslag;
soms: erythema multiformea,b, toxische huideruptiesa,b,
geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS syndroom)a,b, angio-oedeema, urticaria,
alopecia, pruritus;
zelden: Stevens-Johnson-syndrooma,b, vesiculobulleuze
huiduitslag, eczeem, vasodilatatie
Skeletspierstelsel- en
soms: spieratrofie, artralgie, myalgie
bindweefselaandoeningen:
zelden: myopathie
Nier- en urinewegaandoeningen:
soms: nefrolithiasea, hematurie, proteïnurie, pollakisurie,
interstitiële nefritis, chronische nieraandoeninga;
zelden: nierpijn
Voortplantingstelsel- en
soms: gynaecomastie
borstaandoeningen:
Algemene aandoeningen en
vaak: vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen:
soms: borstkaspijn, malaise, pyrexie, asthenie
zelden: loopstoornis
a Deze bijwerkingen werden gevonden tijdens postmarketingsurveillance, echter de frequenties werden
b Zie de beschrijving van specifieke bijwerkingen voor meer informatie.
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART).
De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Gewichtstoename en een stijging van de serumlipide- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Huiduitslag en gerelateerde aandoeningen
Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matig ernstige maculo-papuleuze huiderupties die optreden in
de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met atazanavir.
Stevens-Johnson-syndroom (SJS), erythema multiforme, toxische huiderupties en
geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom) zijn gemeld bij
patiënten die atazanavir ontvingen (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen
De meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij patiënten met behandelschema's met
atazanavir en één of meer NRTI's was een verhoogd totaal bilirubine, voornamelijk aangegeven als
verhoogd indirect [ongeconjugeerd] bilirubine (87% graad 1, 2, 3 of 4). Een graad 3- of graad 4-
verhoging van totaal bilirubine werd gemeld bij 37% (6% graad 4). Bij voorbehandelde patiënten die
behandeld werden met eenmaal daags 300 mg atazanavir met 100 mg ritonavir, met een gemiddelde
duur van 95 weken, had 53% een verhoging van totaal bilirubine graad 3-4. Bij behandelingsnaïeve
patiënten die behandeld werden met eenmaal daags atazanavir 300 mg met 100 mg ritonavir, met een
gemiddelde duur van 96 weken, had 48% een verhoging van totaal bilirubine graad 3-4 (zie
rubriek 4.4).
Andere opvallende laboratoriumafwijkingen (graad 3 of 4) gemeld in 2% van de patiënten die
regiems met atazanavir en één of meer NRTI's hadden, omvatten verhoogd creatininekinase (7%),
verhoogd alanineaminotransferase/serumglutaminepyruvaattransaminase (ALAT/SGPT) (5%), lage
neutrofielen (5%), verhoogd aspartaataminotransferase/serumglutamineoxaloacetaattransaminase
(ASAT/SGOT) (3%) en verhoogd lipase (3%).
Twee procent van de patiënten behandeld met atazanavir ondervond gelijktijdig graad 3-4
ALAT/ASAT- en graad 3-4 totaal bilirubineverhogingen.
Pediatrische patiënten
In een klinische studie AI424-020 werden pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot
jonger dan 18 jaar die het poeder voor oraal gebruik of de capsuleformulering ontvingen gemiddeld
115 weken met atazanavir behandeld. Het veiligheidsprofiel in deze studie was over het geheel
genomen vergelijkbaar met dat gezien bij volwassenen. Zowel asymptomatische eerstegraads (23%)
en tweedegraads (1%) atrioventriculaire blokkades werden gemeld bij pediatrische patiënten. De
meest frequent gemelde laboratoriumafwijking bij pediatrische patiënten die behandeld werden met
atazanavir was een verhoogd totaal bilirubine ( 2,6 x ULN, graad 3-4), hetgeen optrad bij 45% van de
In klinische studies AI424-397 en AI424-451 werden pediatrische patiënten in de leeftijd van
3 maanden tot jonger dan 11 jaar gemiddeld 80 weken met atazanavir poeder voor oraal gebruik
behandeld. Er werden geen gevallen van overlijden gemeld. Het veiligheidsprofiel in deze studies was
over het algemeen vergelijkbaar met dat gezien in eerdere onderzoeken bij pediatrische en volwassen
patiënten. De meest frequent gemelde laboratoriumafwijkingen bij pediatrische patiënten die
behandeld werden met atazanavir poeder voor oraal gebruik waren een verhoogd totaal bilirubine (
2,6 x ULN, graad 3-4; 16%) en verhoogd amylase (graad 3-4; 33%), over het algemeen van niet-
pancreatische oorsprong. Verhoging van de ALAT-spiegel werd vaker gemeld bij pediatrische
patiënten in deze studies dan bij volwassenen.
Andere speciale populaties
Patiënten met hepatitis B en/of hepatitis C co-infectie
Van de 1151 patiënten die eenmaal daags 400 mg atazanavir kregen, waren er 177 tevens geïnfecteerd
met chronische hepatitis B of C. Van de 655 patiënten die eenmaal daags 300 mg atazanavir met
100 mg ritonavir kregen, waren er 97 patiënten tevens geïnfecteerd met chronische hepatitis B of C.
Bij patiënten met een co-infectie is de kans dat ze op baseline verhogingen van de levertransaminases
hebben groter dan bij patiënten die geen chronische virale hepatitis hebben. Bij deze patiënten werd er
geen verschil in de frequentie van verhoging van het bilirubine waargenomen ten opzicht van
patiënten zonder virale hepatitis. De frequentie van het optreden van hepatitis of
transaminaseverhogingen door de behandeling bij patiënten met een co-infectie was vergelijkbaar
tussen atazanavir en regiems met een comparator (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Ervaring met acute overdosering bij de mens met atazanavir is beperkt. Enkelvoudige doseringen tot
1.200 mg zijn ingenomen door gezonde vrijwilligers zonder symptomatisch ongunstige effecten. Bij
hoge doseringen die leiden tot hoge blootstellingen aan het geneesmiddel, kunnen geelzucht als gevolg
van indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie (zonder geassocieerde veranderingen in
leverfunctietesten) of PR-intervalverlenging worden gezien (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Behandeling van een overdosis van Atazanavir Krka zou moeten bestaan uit algemeen ondersteunende
maatregelen, zoals het controleren van de vitale functies en het elektrocardiogram (ECG) en het
observeren van de klinische toestand van de patiënt. Indien aangewezen dient niet geabsorbeerde
atazanavir verwijderd te worden door overgeven of maagspoelen. Toediening van actieve kool kan
ook worden gebruikt om het verwijderen van niet geabsorbeerd geneesmiddel te ondersteunen. Er is
geen specifiek antidotum voor een overdosis van Atazanavir Krka. Omdat atazanavir uitgebreid wordt
gemetaboliseerd door de lever en in grote mate aan eiwitten is gebonden, is het onwaarschijnlijk dat
dialyse nut heeft voor significante klaring van dit geneesmiddel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE08.
Werkingsmechanisme
Atazanavir is een azapeptide hiv-1 proteaseremmer (PI). De verbinding blokkeert selectief de
Antivirale activiteit in vitro: atazanavir vertoont anti-hiv-1- (inclusief alle geteste clades) en anti-hiv-2-
activiteit.in celkweken.
Resistentie
Antiretrovirale behandelingsnaïeve volwassen patiënten
In klinische studies met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten behandeld met unboosted
atazanavir, is de I50L substitutie, soms in combinatie met een A71V verandering, de kenmerkende
resistentiesubstitutie van atazanavir. Resistentieniveaus voor atazanavir varieerden van 3,5 tot 29-
voudig zonder aanwijzing voor fenotypische kruisresistentie tegen andere proteaseremmers (afgekort
met PI). In klinische studies met antiretrovirale behandelingsnaïeve patiënten behandeld met boosted
atazanavir, is de 150L substitutie in geen enkele patiënt opgetreden zonder baseline PI substituties. De
N88S-substitutie werd zelden waargenomen bij patiënten met virologisch falen die behandeld werden
met atazanavir (met of zonder ritonavir). Hoewel dit kan bijdragen aan een afgenomen gevoeligheid
voor atazanavir indien het voorkomt bij andere proteasesubstituties, geeft N88S in klinische studies
zelf niet altijd aanleiding tot fenotypische resistentie tegen atazanavir of heeft het geen
samenhangende invloed op de klinische effectiviteit.
Tabel 3:
De novo substituties in behandelingsnaïeve patiënten die falen op therapie met
atazanavir + ritonavir (Studie 138, 96 weken)
Frequentie
de novo PI-substitutie (n=26)a
>20%
geen
10-20%
geen
a Aantal patiënten met gepaarde genotypes geclassificeerd als virologisch falen (hiv-RNA
400 kopieën/ml).
De M184I/V-substitutie komt respectievelijk voor in 5/26 atazanavir/ritonavir en 7/26
lopinavir/ritonavir virologisch gefaalde patiënten.
Met antiretrovirale therapie voorbehandelde volwassen patiënten
Bij met antiretrovirale therapie voorbehandelde patiënten in de studies 009, 043 en 045 bleken 100
isolaten van patiënten die virologisch gefaald hadden op therapie met atazanavir of atazanavir +
ritonavir of atazanavir + saquinavir resistentie tegen atazanavir te hebben ontwikkeld. Van de 60
isolaten van de patiënten behandeld met atazanavir of atazanavir + ritonavir, bevatten er 18 (30%) het
I50Lfenotype, welke eerder beschreven werd bij behandelingsnaïeve patiënten.
Tabel 4.
De novo substituties bij voorbehandelde patiënten die falen op therapie met
atazanavir + ritonavir (Studie 045, 48 weken)
Frequentie
de novo PI-substitutie (n=35)a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Aantal patiënten met gepaarde genotypes geclassificeerd als virologisch falen (hiv-RNA
400 kopieën/ml).
b Tien patiënten hadden fenotypische resistentie tegen atazanavir + ritonavir (fold change [FC] > 5.2)
op baseline. FC-gevoeligheid in celkweken in relatie tot het wildtype als referentie werd bepaald met
behulp van PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Geen van de de novo-substituties (zie tabel 4) was specifiek voor atazanavir en kan mogelijk het
opnieuw optreden betekenen van opgebouwde resistentie tegen atazanavir + ritonavir in de Studie 045
voorbehandelde populatie.
De resistentie bij met antiretrovirale therapie voorbehandelde patiënten bestaat voornamelijk uit
accumulatie van de grote en kleine resistentiemutaties, die reeds eerder zijn beschreven als zijnde
betrokken bij de resistentie tegen proteaseremmers.
Tabel 5:
Effectiviteitsresultaten onderzoek 138a
atazanavir/ritonavirb
lopinavir/ritonavirc
(300 mg/100 mg eenmaal daags)
(400 mg/100 mg tweemaal daags)
n=440
n=443
Week 48
Week 96
Week 48
Week 96
hiv-RNA <50 kopieën/ml, %
Alle patiëntend
78
74
76
68
Geschat verschil
week 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
[95% CI] d
week 96: 6,1%[0,3%, 12,0%]
Per protocolanalyse e
86
91
89
89
(n=392 f)
(n=352)
(n=372)
(n=331)
Geschat verschil e
week 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
[95% CI]
week 96: 2,2%[-2,3%, 6,7%]
hiv RNA<50 kopieën/ml, % volgens baseline karakteristiekd
hiv-RNA
<100.000 kopieën/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
100.000 kopieën/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
66 (n=225)
CD4-celaantal
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
58 (n=48)
<50 cellen/mm3
50 tot <100 cellen/mm3
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
69 (n=29)
100 tot <200 cellen/mm3
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
70 (n=134)
200 cellen/mm3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
69 (n=228)
hiv-RNA gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, log10 kopieën/ml
Alle patiënten
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
-3,19 (n=340)
CD4 gemiddelde verandering t.o.v. baseline, cellen/mm3
Alle patiënten
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
290 (n=317)
CD4 gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, cellen/mm3 volgens baseline karakteristiek
hiv-RNA
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
267 (n=152)
<100.000 kopieën/ml
100.000 kopieën/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
310 (n=165)
a Gemiddeld CD4-celaantal op baseline was 214 cellen/mm3 (variërend van 2 tot 810 cellen/mm3) en
de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,94 log10 kopieën/ml (variërend van 2,6 tot
5,88 log10 kopieën/ml)
b Atazanavir/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg
tabletten eenmaal daags).
c Lopinavir/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten
eenmaal daags).
d Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers.
e Per protocolanalyse: exclusie van patiënten die de studie niet voltooiden en patiënten met grote
protocolafwijkingen.
f Aantal evalueerbare patiënten.
Gegevens over het stoppen van ritonavir in het versterkte behandelschema van atazanavir
(zie ook rubriek 4.4)
Studie 136 (INDUMA)
Elf patiënten (13%) van de unboosted atazanavir-groep en 6 (7%) van de atazanavir + ritonavir-groep
hadden virologische rebound. Vier patiënten van de unboosted atazanavir-groep en 2 van de
atazanavir + ritonavir-groep hadden hiv-RNA > 500 kopieën/ml gedurende de onderhoudsfase. Geen
enkele patiënt van beide groepen vertoonde proteaseremmerresistentie. De M184V-substitutie van
reverse transcriptase, wat resistentie voor lamivudine en emtricitabine bevestigt, werd waargenomen
bij 2 patiënten van de unboosted atazanavir - en 1 patiënt van de atazanavir + ritonavir-groep.
Er waren minder behandelstopzettingen in de unboosted atazanavir-groep (1 vs. 4 patiënten in de
atazanavir + ritonavir-groep). Er was minder hyperbilirubinemie en geelzucht in de unboosted
atazanavir-groep vergeleken met de atazanavir + ritonavir-groep (respectievelijk 18 en 28 patiënten).
In antiretroviraal-voorbehandelde volwassen patiënten
Studie 045 is een gerandomiseerde, multicenter studie met patiënten met virologisch falen op twee of
meer eerdere regiems die minimaal één PI, NRTI en NNRTI bevatten. Hierin werd
atazanavir/ritonavir (300/100 mg eenmaal daags) en atazanavir/saquinavir (400/1.200 mg eenmaal
daags) vergeleken met lopinavir + ritonavir (400/100 mg vaste dosiscombinatie tweemaal daags), alle
in combinatie met tenofovirdisoproxil (zie rubriek 4.5 en 4.8) en één NRTI. Bij de gerandomiseerde
patiënten was de gemiddelde tijd van voorafgaande antiretrovirale blootstelling 138 weken voor PI's,
281 weken voor NRTI's en 85 weken voor NNRTI's. Bij de start van de studie kreeg 34% van de
patiënten een PI en 60% een NNRTI. Vijftien van de 120 (13%) patiënten in de atazanavir + ritonavir
behandelingsarm en 17 van de 123 (14%) patiënten in de lopinavir + ritonavir-arm hadden vier of
meer van de PI-substituties L10, M46, I54, V82, I84 en L90. Tweeëndertig procent van de patiënten in
de studie had een virale stam met minder dan twee NRTI-substituties.
Het primaire eindpunt was het tijdsgemiddelde verschil in wijziging ten opzichte van baseline van hiv-
RNA over 48 weken (tabel 6).
Tabel 6:
Werkzaamheidsresultaten op week 48a en op Week 96 (Studie 045)
ATV/RTVb (300 mg/
LPV/RTVc (400 mg/
Tijdsgemiddelde verschil
Parameter
100 mg eenmaal daags)
100 mg tweemaal daags)
ATV/RTV-LPV/RTV
(n=120)
(n=123)
[97,5% BId]
Week 48
Week 96
Week 48
Week 96
Week 48
Week 96
hiv-RNA gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, log10 kopieën/ml
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
Alle patiënten
(n=90e)
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
hiv-RNA <50 kopieën/ml, %f (responder/evalueerbaar)
Alle patiënten
36 (43/120)
32 (38/120)
42 (52/123)
35 (41/118)
nvt
nvt
hiv-RNA <50 kopieën/ml volgens specifieke baseline PI-substituties,f, g %
(responder/evalueerbaar)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
nvt
nvt
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
nvt
nvt
4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
nvt
nvt
CD4 gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, cellen/mm3
Alle patiënten
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
nvt
nvt
a Gemiddelde CD4-celaantal op baseline was 337 cellen/mm3 (variërend van 14 tot 1.543 cellen/mm3)
en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,4 log10 kopieën/ml (variërend van 2,6
tot 5,88 log10 kopieën/ml).
b ATV/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten
c LPV/RTV met tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine (vaste dosis 300 mg/200 mg tabletten
eenmaal daags).
d Betrouwbaarheidsinterval.
e Aantal evalueerbare patiënten.
f Intent-to-treat analysis, met ontbrekende waarden beschouwd als 'falers'. Responders op LPV/RTV
die hun behandeling afrondden voor Week 96 zijn geëxcludeerd van de Week 96 analyse. Het
percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml was 53% en 43% voor ATV/RTV en 54% en
46% voor LPV/RTV op respectievelijk Week 48 en 96.
g Specifieke substituties zijn wijzigingen op posities L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50,
I54, L63, A71, G73, V82, I84 en L90 (0-2, 3, 4 of meer) op baseline.
Nvt = niet van toepassing.
Na 48 weken behandeling waren de gemiddelde wijzigingen ten opzichte van baseline van hiv-RNA
spiegels voor atazanavir + ritonavir en voor lopinavir + ritonavir gelijkwaardig (niet-inferieur).
Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de 'last observation carried forward' analysemethode
(tijdsgemiddelde verschil van 0,11, 97,5% betrouwbaarheidsinterval [-0,15, 0,36]). Bij "as-treated"
analyse, met exclusie van ontbrekende waarden, was het percentage patiënten met hiv-RNA < 400
kopieën/ml (< 50 kopieën/ml) in de atazanavir + ritonavir-arm en de lopinavir + ritonavir-arm
respectievelijk 55% (40%) en 56% (46%).
Na 96 weken behandeling, voldeden de gemiddelde hiv-RNA veranderingen ten opzichte van baseline
voor atazanavir + ritonavir en voor lopinavir + ritonavir, gebaseerd op geobserveerde gevallen, aan de
criteria voor niet-inferioriteit. Vergelijkbare resultaten werden verkregen uit de 'last observation
carried forward' analysemethode. Bij "as-treated" analyse, met exclusie van ontbrekende waarden,
was het percentage patiënten met hiv-RNA < 400 kopieën/ml (< 50 kopieën/ml) in de atazanavir +
ritonavir-arm 84% (72%) en in de lopinavir + ritonavir-arm 82% (72%). Het is belangrijk op te
merken dat op het moment van de 96-weken analyse 48% van alle patiënten nog in de studie zaten.
Atazanavir + saquinavir bleken inferieur te zijn aan lopinavir + ritonavir.
Pediatrische patiënten
Beoordeling van de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van atazanavir is
gebaseerd op gegevens van de open-label, multicenter, klinische studie AI424-020 die uitgevoerd
werd bij patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 21 jaar. In deze studie ontvingen over het geheel
genomen 182 pediatrische patiënten (81 antiretroviraal-naïef en 101 antiretroviraal-voorbehandeld)
eenmaal per dag atazanavir (capsule of poederformulering), met of zonder ritonavir, in combinatie met
twee NRTI's.
De klinische gegevens verkregen uit deze studie zijn ontoereikend ter ondersteuning van het gebruik
van atazanavir capsules (met of zonder ritonavir) bij kinderen beneden de leeftijd van 6 jaar.
Werkzaamheidsresultaten waargenomen bij 41 pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar tot
jonger dan 18 jaar die atazanavir capsules met ritonavir ontvingen, zijn weergegeven in Tabel 7. Bij
behandelingsnaïeve pediatrische patiënten was het gemiddelde CD4 celaantal op baseline
344 cellen/mm3 (variërend van 2 tot 800 cellen/mm3) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op
baseline was 4,67 log10 kopieën/ml (variërend van 3,70 tot 5,00 log10 kopieën/ml). Bij voorbehandelde
pediatrische patiënten was het gemiddelde CD4 celaantal op baseline 522 cellen/mm3 (variërend van
100 tot 1.157 cellen/mm3) en de gemiddelde plasma hiv-1 RNA-spiegel op baseline was 4,09 log10
kopieën/ml (variërend van 3,28 tot 5,00 log10 kopieën/ml).
Tabel 7:
Werkzaamheidsresultaten (pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar tot jonger
dan 18 jaar) in week 48 (studie AI424-020)
Behandelingsnaïef
Voorbehandeld
atazanavir
atazanavir
Parameter
capsules/ritonavir
capsules/ritonavir
(300 mg/100 mg
(300 mg/100 mg eenmaal
daags) n=25
Hiv-RNA <50 kopieën/ml, % a
Alle patiënten
81 (13/16)
24 (6/25)
Hiv-RNA <400 kopieën/ml, % a
Alle patiënten
88 (14/16)
32 (8/25)
CD4 gemiddelde verandering t.o.v. baseline, cellen/mm3
Alle patiënten
293 (n=14b)
229 (n=14b)
hiv-RNA <50 kopieën/ml volgens specifieke baseline PI-substituties,c %
(responder/evalueerbaard)
0-2
nvt
27 (4/15)
3
nvt
- 4
nvt
0 (0/3)
a Intent-to-treat analyse, met ontbrekende waarden beschouwd als falers.
b Aantal evalueerbare patiënten.
c PI majeur: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V,
V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI mineur: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV,
G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Omvat patiënten met resistentie op baseline.
Nvt = niet van toepassing.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van atazanavir werd geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en hiv-
patiënten; significante verschillen werden gezien tussen de twee groepen. De farmacokinetiek van
atazanavir vertoont een niet-lineair karakter.
Absorptie: bij hiv-geïnfecteerde patiënten (n=33, gecombineerde onderzoeken) gaven meervoudige
doseringen atazanavir 300 mg eenmaal daags en ritonavir 100 mg eenmaal daags samen met voedsel
ingenomen een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir, Cmax van 4.466 (42%) ng/ml met een
tijd tot Cmax van ongeveer 2,5 uur. Het geometrisch gemiddelde (CV%) van atazanavir Cmin en AUC
was respectievelijk 654 (76%) ng/ml en 44.185 (51%) ng·uur/ml.
Meervoudige doseringen van atazanavir 400 mg (zonder ritonavir) eenmaal daags met voedsel bij hiv-
geïnfecteerde patiënten (n=13) produceerde een geometrisch gemiddelde (CV%) voor atazanavir Cmax
van 2298 (71) ng/ml, met tijd tot Cmax van ongeveer 2,0 uur. Het geometrische gemiddelde (CV%) van
atazanavir Cmin en AUC waren respectievelijk 120 (109) ng/ml en 14874 (91) ng·h/ml.
Effect van voedsel: gelijktijdige toediening van atazanavir en ritonavir met voedsel optimaliseert de
biologische beschikbaarheid van atazanavir. Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis
atazanavir 300 mg en 100 mg ritonavir samen met een lichte maaltijd leidde tot een toename van 33%
van de AUC en een toename van 40% van zowel de Cmax en de 24-uurs concentratie van atazanavir ten
opzichte van de inname op een nuchtere maag. Gelijktijdige inname met een vetrijke maaltijd
beïnvloedde de AUC van atazanavir niet ten opzichte van inname op een nuchtere maag en de Cmax lag
binnen 11% van de waarden bij een nuchtere toestand. De 24-uurs concentratie na een vetrijke
maaltijd nam ongeveer toe met 33% vanwege vertraagde absorptie; de mediane Tmax nam toe van 2,0
naar 5,0 uur. Toediening van atazanavir met ritonavir met een lichte dan wel een vetrijke maaltijd
verlaagde de AUC en de Cmax variatiecoëfficiënt van atazanavir en ritonavir met ongeveer 25%
vergeleken met die bij een nuchtere toestand. Om de biologische beschikbaarheid te verhogen en de
variabiliteit te minimaliseren, dient atazanavir te worden ingenomen met voedsel.
Distributie: atazanavir werd voor ongeveer 86% aan humane serumeiwitten gebonden in het
concentratiegebied van 100 tot 10.000 ng/ml. Atazanavir bindt in gelijke mate aan zowel alfa-1-zuur
glycoproteïne (AAG) als aan albumine (respectievelijk 89% en 86% bij 1.000 ng/ml). In een studie
waarbij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg atazanavir met een lichte maaltijd gedurende
12 weken aan hiv-geïnfecteerde patiënten werd gegeven, werd atazanavir in de cerebrospinale
vloeistof en het sperma aangetoond.
Eliminatie: na een enkelvoudige dosering van 400 mg 14C-atazanavir werd respectievelijk 79% en
13% van de totale radioactiviteit teruggevonden in de feces en urine. Ongeveer 20% en 7% van de
toegediende dosis werd als onveranderd geneesmiddel teruggevonden in feces en urine. De
gemiddelde uitscheiding van onveranderd geneesmiddel in de urine was 7% na 2 weken 800 mg
eenmaal daags. Bij hiv-geïnfecteerde volwassen patiënten (n= 33, gecombineerde onderzoeken) was
de gemiddelde halfwaardetijd binnen een dosisinterval van atazanavir 12 uur bij steady-state na een
dagelijkse dosis van 300 mg eenmaal daags met 100 mg ritonavir en een lichte maaltijd.
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie: bij gezonde personen was de renale uitscheiding van onveranderd atazanavir
ongeveer 7% van de toegediende dosis. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over
atazanavir met ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie. Atazanavir (zonder ritonavir) is
onderzocht in volwassen patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (n=20), inclusief de
patiënten die hemodialyse krijgen, bij meervoudige doses van eenmaal daags 400 mg. Alhoewel deze
studie zijn beperkingen had (bijv. de ongebonden concentratie geneesmiddel is niet bestudeerd),
suggereren de resultaten dat de farmacokinetische parameters van atazanavir verlaagd waren met 30%
tot 50% bij patiënten die hemodialyse ondergingen ten opzichte van patiënten met een normale
nierfunctie. Het mechanisme achter deze daling is onbekend (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Verminderde leverfunctie: atazanavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en uitgescheiden door de
lever. Atazanavir (zonder ritonavir) is onderzocht bij volwassen patiënten met matig ernstige tot
ernstige leverfunctiestoornissen (14 Child-Pugh Class B en 2 Child-Pugh Class C patiënten) na een
eenmalige 400 mg dosis. De gemiddelde AUC(0-) was 42% hoger bij patiënten met verminderde
leverfunctie dan bij gezonde proefpersonen. De gemiddelde halfwaardetijd van atazanavir bij patiënten
met verminderde leverfunctie was 12,1 uur vergeleken met 6,4 uur bij gezonde proefpersonen. De
effecten van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van atazanavir na een 300 mg dosis
samen met ritonavir zijn niet onderzocht. Verwacht wordt dat de concentraties van atazanavir met of
zonder ritonavir verhoogd zullen zijn bij patiënten met een matig ernstig tot ernstig verminderde
leverfunctie (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).
Leeftijd/Geslacht: een studie naar de farmacokinetiek van atazanavir is uitgevoerd bij 59 gezonde
mannelijke en vrouwelijke proefpersonen (29 jongeren, 30 ouderen). Er waren geen klinisch
significante farmacokinetische verschillen met betrekking tot leeftijd of geslacht.
Ras: een farmacokinetische populatieanalyse van monsters uit klinische fase II studies gaf aan dat er
geen effect was met betrekking tot ras op atazanavir op de farmacokinetiek van atazanavir.
Zwangerschap:
De farmacokinetische gegevens van hiv-geïnfecteerde zwangere vrouwen die atazanavir capsules met
ritonavir kregen worden weergegeven in Tabel 8.
Tabel 8:
Steady-State farmacokinetiek van atazanavir met ritonavir bij hiv-geïnfecteerde
zwangere vrouwen die gegeten hebben
atazanavir 300 mg met ritonavir 100 mg
2e trimester
3e trimester
postpartuma
parameter
(n=9)
(n=20)
(n=36)
Cmax ng/ml
3729,09
3291,46
5649,10
Geometrisch
(39)
(48)
(31)
gemiddelde (CV%)
AUC ng·uur/ml
34399,1
34251,5
60532,7
Geometrisch
(37)
(43)
(33)
gemiddelde (CV%)
Cmin ng/mlb
663,78
668,48
1420,64
Geometrisch
(36)
(50)
(47)
gemiddelde (CV%)
a Atazanavir piekconcentraties en AUC's bleken ongeveer 26-40% hoger tijdens de postpartumperiode
(4-12 weken) dan die in het verleden bij hiv-geïnfecteerde, niet-zwangere patiënten zijn waargenomen.
Atazanavirplasmadalspiegels waren ongeveer 2 maal hoger tijdens de postpartumperiode vergeleken
met die in het verleden bij hiv-geïnfecteerde niet-zwangere patiënten zijn waargenomen.
b Cmin is de concentratie 24 uur na toediening.
Pediatrische patiënten
Er is een trend richting een hogere klaring bij jongere kinderen wanneer wordt genormaliseerd voor
lichaamsgewicht. Hierdoor worden grotere piek-dalratios gezien; echter bij de aanbevolen doseringen
zullen de geometrisch gemiddelde atazanavirblootstellingen (Cmin, Cmax en AUC) bij pediatrische
patiënten naar verwachting vergelijkbaar zijn met de waarden die worden gezien bij volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies met herhaalde dosering bij muizen, ratten en honden waren bevindingen
gerelateerd aan atazanavir over het algemeen beperkt tot de lever en omvatten meestal een minimale
tot lichte toename van het serumbilirubine en leverenzymen, hepatocellulaire vacuolisatie en
hypertrofie alsook hepatische necrose van afzonderlijke cellen in alleen vrouwtjesmuizen.
Systemische blootstellingen van muizen (mannetjes), ratten en honden aan atazanavir in doseringen
die worden geassocieerd met veranderingen in de lever waren groter of gelijk aan de blootstellingen
die werden gezien bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Bij vrouwtjesmuizen was de
blootstelling aan atazanavir bij een dosis die necrose van individuele cellen tot gevolg had 12 keer
hoger dan de blootstelling bij personen die eenmaal daags 400 mg kregen. Serumcholesterol en
glucose waren minimaal tot licht verhoogd in ratten, maar niet in muizen of honden.
Tijdens in-vitro-studies werd gekloond humaan cardiaal kaliumkanaal (hERG) met 15% geremd bij
een concentratie (30 M) atazanavir die overeenkwam met een 30-voudige vrije
geneesmiddelconcentratie van de humane Cmax. Vergelijkbare concentraties atazanavir verhoogden in
een studie met vezels van Purkinje van het konijn de duur van de actiepotentiaal (ADP90) met 13%.
Elektrocardiografische veranderingen (sinusbradycardie, verlenging van het PR-interval, verlenging
van het QT-interval en verlenging van het QRS-complex) werden slechts gezien bij een initiële 2
weken durende orale toxiciteitstudie bij honden. Hierop volgende 9 maanden durende orale
toxiciteitstudies bij honden toonden geen geneesmiddelgerelateerde elektrocardiografische
veranderingen. De klinische relevantie van deze niet-klinische gegevens is onbekend. Mogelijke
cardiale effecten van dit middel bij mensen kunnen niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Men dient rekening te houden met mogelijke PR-verlenging in geval van overdosering (zie
rubriek 4.9).
In een studie naar de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling bij ratten veranderde
atazanavir de oestrus zonder effecten op de paring of vruchtbaarheid. In ratten en konijnen werden bij
maternaal toxische doseringen geen teratogene effecten gezien. Bij zwangere konijnen werden bij
dode of stervende ongeboren konijnen macroscopische laesies van de maag en darmen gezien bij
maternale doses van 2 en 4 keer de hoogste dosis toegediend in de definitieve embryo-
ontwikkelingsstudie. Bij de beoordeling van pre- en postnatale ontwikkeling in ratten, veroorzaakte
atazanavir een voorbijgaande afname in lichaamsgewicht van de nakomelingen bij een maternaal
toxische dosering. Systemische blootstelling aan atazanavir in doseringen die resulteerden in
Atazanavir was negatief in een Ames-test voor reversibele mutaties, maar induceerde in vitro
chromosomale afwijkingen in zowel de afwezigheid als aanwezigheid van metabole activatie. In in-
vivo-studies bij ratten induceerde atazanavir geen micronuclei in het beenmerg, DNA-schade in het
duodenum (comet-bepaling), of ongepland DNA-herstel in de lever, bij plasma- en
weefselconcentraties die hoger waren dan die in vitro clastogeen waren.
Studies naar de lange-termijn carcinogene effecten van atazanavir in muizen en ratten lieten slechts bij
vrouwtjesmuizen een verhoogde incidentie van benigne leveradenomen zien. De verhoogde incidentie
van benigne leveradenomen in vrouwtjesmuizen was waarschijnlijk secundair aan cytotoxische
leververanderingen, zich manifesterend als single-cell necrose en wordt beschouwd als niet relevant
voor mensen bij de bedoelde therapeutische blootstellingen. Er waren geen tumorigene bevindingen in
mannelijke muizen of in ratten.
Atazanavir vergrootte in een in-vitro-studie naar oculaire irritatie de troebeling van de corneae van
runderen. Hiermee is aangetoond dat direct contact met het oog irriterend voor het oog kan zijn.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
lactosemonohydraat
crospovidon (type A)
magnesiumstearaat
Capsule-omhulsel van Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Lichaam:
titaniumdioxide (E171)
gelatine
Dop:
titaniumdioxide (E171)
geel ijzeroxide (E172)
rood ijzeroxide (E172)
gelatine
inkt:
schellak
zwart ijzeroxide (E172)
kaliumhydroxide
Capsule-omhulsel van Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
Lichaam:
titaniumdioxide (E171)
geel ijzeroxide (E172)
rood ijzeroxide (E172)
gelatine
Dop:
titaniumdioxide (E171)
geel ijzeroxide (E172)
rood ijzeroxide (E172)
gelatine
inkt:
Capsule-omhulsel van Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
Lichaam:
titaniumdioxide (E171)
gelatine
Dop:
titaniumdioxide (E171)
geel ijzeroxide (E172)
rood ijzeroxide (E172)
zwart ijzeroxide (E172)
gelatine
inkt:
schellak
titaniumdioxide (E171)
kaliumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
De container zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Atazanavir Krka 150 mg en 200 mg harde capsules
HDPE tabletcontainer met kindveilige, tamper evident sluiting van PP met droogmiddel: 60 harde
capsules, in een doos.
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
HDPE tabletcontainer met kindveilige, tamper evident sluiting van PP met droogmiddel: 30 harde
capsules en 90 (3 x 30) harde capsules, in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
150 mg harde capsules:
60 harde capsules: EU/1/19/1353/001
200 mg harde capsules:
60 harde capsules: EU/1/19/1353/002
300 mg harde capsules:
30 harde capsules: EU/1/19/1353/003
90 (3 x 30) harde capsules: EU/1/19/1353/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 Maart 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Capsules moeten heel worden doorgeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Datum van opening: ____________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1353/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Atazanavir Krka 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET VOOR DE TABLETCONTAINER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 150 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Capsules moeten heel worden doorgeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Datum van opening: ____________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1353/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Capsules moeten heel worden doorgeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Datum van opening: ____________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1353/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Atazanavir Krka 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET VOOR DE TABLETCONTAINER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Capsules moeten heel worden doorgeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Datum van opening: ____________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1353/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
30 harde capsules
90 (3 x 30) harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Capsules moeten heel worden doorgeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Datum van opening: ____________
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
De container zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1353/003 30 harde capsules
EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Atazanavir Krka 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET VOOR DE TABLETCONTAINER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
atazanavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactosemonohydraat.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
30 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Capsules moeten heel worden doorgeslikt.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na opening is 2 maanden, bewaard beneden 25°C.
Datum van opening: ____________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1353/003 30 harde capsules
EU/1/19/1353/004 90 (3 x 30) harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
atazanavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Atazanavir Krka en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Atazanavir Krka en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Atazanavir Krka is een antiviraal (of antiretroviraal) geneesmiddel. Het behoort tot de groep van
geneesmiddelen die proteaseremmers worden genoemd. Deze geneesmiddelen houden een infectie
met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) onder controle door het blokkeren van een eiwit dat hiv
nodig heeft om zich te vermenigvuldigen. Ze werken door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te
verlagen, waardoor uw immuunsysteem weer wordt versterkt. Op deze manier wordt door Atazanavir
Krka het risico op de ontwikkeling van hiv-gerelateerde ziekten verlaagd.
Atazanavir Krka capsules kunnen worden gebruikt door volwassenen en kinderen in de leeftijd van 6
jaar en ouder. Uw arts heeft Atazanavir Krka aan u voorgeschreven omdat u geïnfecteerd bent met het
hiv en dit kan het zogenaamde 'Acquired ImmunoDeficiency'-syndroom (aids) veroorzaken.
Atazanavir Krka wordt normaliter voorgeschreven in combinatie met andere anti-hiv-geneesmiddelen.
Uw arts zal samen met u bepalen welke combinatie van deze geneesmiddelen met Atazanavir Krka het
beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft matig ernstige tot ernstige leverproblemen. Uw arts zal dan bepalen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij besluit of u Atazanavir Krka kan gebruiken.
-
U gebruikt een van de onderstaande geneesmiddelen: zie ook Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?
- rifampicine (een antibioticum voor de behandeling van tuberculose).
- astemizol of terfenadine (algemeen gebruikt om allergische symptomen te bestrijden;
deze geneesmiddelen kunnen beschikbaar zijn zonder recept); cisapride (ter behandeling
van maagreflux, soms zuurbranden genoemd); pimozide (voor de behandeling van
schizofrenie); kinidine of bepridil (voor correctie van het hartritme); ergotamine,
dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergonovine (voor de behandeling van
- quetiapine (gebruikt ter behandeling van schizofrenie, bipolaire stoornis en ernstige
depressieve stoornis); lurasidon (gebruikt ter behandeling van schizofrenie)
- geneesmiddelen die St. Janskruid (Hypericum perforatum, een kruidenpreparaat)
bevatten.
- triazolam en oraal (via de mond in te nemen) midazolam (ter bevordering van de
nachtrust en/of ter vermindering van angst).
- lomitapide, simvastatine en lovastatine (cholesterolverlagers).
- geneesmiddelen die grazoprevir bevatten, inclusief de combinatie van
elbasvir/grazoprevir in vaste doses en de combinatie van glecaprevir/pibrentasvir en de
combinatie van glecaprevir/pibrentasvir in vaste doses (gebruikt om chronische
hepatitis C te behandelen)
Gebruik sildenafil niet met Atazanavir Krka wanneer sildenafil wordt gebruikt voor de behandeling
van verhoogde bloeddruk in de longslagaders (pulmonale arteriële hypertensie). Sildenafil wordt ook
gebruikt als behandeling van erectiele disfunctie. Vertel het uw arts als u sildenafil gebruikt voor de
behandeling van erectiele disfunctie.
Informeer uw arts direct indien één van deze bovenstaande waarschuwingen op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Atazanavir Krka geeft geen genezing van de hiv-infectie. De ontwikkeling van infecties en andere
ziekten als gevolg van de hiv-infectie kan doorgaan. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit
geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie.
Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen
te voorkomen.
Bepaalde personen zullen tijdens de behandeling met Atazanavir Krka speciale zorg nodig hebben.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt en vertel het uw arts als:
-
u hepatitis B of C heeft
- u tekenen of verschijnselen ontwikkelt van galstenen (pijn aan de rechterzijde van uw buik)
- u hemofilie-A of -B heeft
- u hemodialyse nodig heeft.
Atazanavir Krka kan invloed hebben op hoe goed uw nieren werken.
Er zijn meldingen gemaakt van nierstenen bij patiënten die atazanavir gebruiken. Indien u tekenen of
symptomen krijgt van nierstenen (pijn aan uw zijde, bloed in de urine, pijn tijdens het plassen), licht
dan onmiddellijk uw arts in.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden hiv-infectie (aids) die al eens opportunistische infecties
hebben gehad, kunnen zich kort na het starten van een anti-hiv-therapie tekenen en symptomen
voordoen van een ontsteking door eerdere infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg
van verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is zich
teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al waren. Licht
onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt. Naast opportunistische infecties, kunnen
ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat wanneer het immuunsysteem gezond
lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor de
behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals
spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van
de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste
behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een botaandoening
ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde
Hyperbilirubinemie (een verhoging van de hoeveelheid bilirubine in het bloed) komt voor bij patiënten
die atazanavir krijgen. De symptomen kunnen een lichte geelkleuring van de huid of ogen zijn. Indien
u enkele van deze symptomen opmerkt, licht dan uw arts in.
Ernstige huiduitslag, waaronder het Stevens-Johnson-syndroom, is gemeld bij patiënten die atazanavir
gebruiken. Als u last krijgt van huiduitslag moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Indien u een verandering in uw hartslag bemerkt (verandering van hartritme), licht dan uw arts in. Bij
kinderen die Atazanavir Krka krijgen, moet mogelijk het hart gecontroleerd worden. De arts van uw
kind zal hierover beslissen.
Kinderen
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 3 maanden en met een lichaamsgewicht van
minder dan 5 kg. Het gebruik van Atazanavir Krka bij kinderen jonger dan 3 maanden en met een
lichaamsgewicht van minder dan 5 kg is niet onderzocht vanwege het risico op ernstige complicaties.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
U mag Atazanavir Krka niet gebruiken als u bepaalde andere geneesmiddelen gebruikt. Deze
staan beschreven onder `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?' aan het begin van rubriek 2.
Er zijn nog andere geneesmiddelen die u niet samen met Atazanavir Krka mag gebruiken. Gebruikt u
naast Atazanavir Krka nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel het dan uw arts. Dat
geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft. Het is met name belangrijk
als het om één van deze gaat:
-
andere geneesmiddelen voor de behandeling van een hiv-infectie (bijv. indinavir, nevirapine en
efavirenz)
- Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (gebruikt om hepatitis C te behandelen)
- sildenafil, vardenafil of tadalafil (wordt bij mannen gebruikt om impotentie (erectiestoornis) te
behandelen)
- als u een anticonceptiepil (
"de Pil") om zwangerschap te voorkomen gebruikt samen met
Atazanavir Krka, dan dient u deze precies volgens de aanwijzingen van uw arts in te nemen en
geen enkele dosis over te slaan
- elk geneesmiddel dat gebruikt wordt voor de behandeling van aandoeningen die te maken
hebben met maagzuur (bijv. antacida, in te nemen 1 uur voordat u Atazanavir Krka inneemt of
2 uur nadat u Atazanavir Krka inneemt, H2-blokkers zoals famotidine en protonpompremmers
zoals omeprazol)
- geneesmiddelen om de bloeddruk te verlagen, de hartslag te vertragen of om het hartritme te
corrigeren (amiodaron, diltiazem, systemische lidocaïne, verapamil)
- atorvastatine, pravastatine en fluvastatine (cholesterolverlagers)
- salmeterol (gebruikt bij de behandeling van astma)
- ciclosporine, tacrolimus en sirolimus (geneesmiddelen om de lichaamsafweer te onderdrukken)
- bepaalde antibiotica (rifabutine, claritromycine)
- ketoconazol, itraconazol en voriconazol (geneesmiddelen tegen schimmels)
- apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban, en warfarine (anticoagulantias, gebruikt tegen
bloedstolling)
- carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, lamotrigine (middelen tegen epilepsie (anti-epileptica))
- irinotecan (gebruikt voor de behandeling van kanker)
- kalmeringsmiddelen (b.v. midazolam toegediend via injectie)
- buprenorfine (gebruikt bij de behandeling van afhankelijkheid van opiaten en bij pijn).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Het is belangrijk dat u Atazanavir Krka met voedsel (een maaltijd of een stevige hap tussendoor)
inneemt, dit verbetert de opname van het geneesmiddel door het lichaam.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden, of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Atazanavir, de werkzame
stof in Atazanavir Krka, wordt in de moedermelk uitgescheiden. Patiënten moeten geen borstvoeding
geven als zij Atazanavir Krka gebruiken. Het wordt aanbevolen dat vrouwen die met hiv zijn
geïnfecteerd geen borstvoeding geven, omdat het virus overgedragen kan worden via de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig of licht in het hoofd voelt, rijd dan niet en gebruik geen machines en neem direct
contact met uw arts.
Atazanavir Krka bevat lactosemonohydraat
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts. Op deze manier kunt u er zeker van zijn dat het
geneesmiddel maximaal effectief is en u vermindert de kans dat het virus resistent wordt tegen het
geneesmiddel.
De aanbevolen Atazanavir Krka capsules dosering voor volwassen is eenmaal daags 300 mg
samen met eenmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel. Atazanavir wordt voorgeschreven in
combinatie met andere anti-hiv geneesmiddelen. Uw arts kan de dosering van Atazanavir Krka
aanpassen op basis van uw anti-hiv-behandeling.
Bij kinderen (in de leeftijd van 6 tot jonger dan 18 jaar) zal de arts van uw kind beslissen over
de juiste dosering gebaseerd op het gewicht van uw kind. De dosis van Atazanavir Krka capsules
bij kinderen wordt berekend op basis van lichaamsgewicht en wordt eenmaal daags ingenomen samen
met voedsel en 100 mg ritonavir zoals hieronder weergegeven:
Lichaamsgewicht
Atazanavir Krka dosis
ritonavir dosis*
(kg)
eenmaal daags
eenmaal daags
(mg)
(mg)
15 tot minder dan 35
200
100
ten minste 35
300
100
*Ritonavir capsules, tabletten of drank kunnen worden gebruikt.
Andere formuleringen van dit geneesmiddel kunnen beschikbaar zijn voor kinderen van ten minste
3 maanden en met een lichaamsgewicht van ten minste 5kg (zie relevante Samenvatting van de
productkenmerken van alternatieve vormen). Het wordt aangemoedigd van andere formuleringen over
te stappen op capsules zodra patiënten consequent in staat zijn de capsules door te slikken.
Neem Atazanavir Krka capsules met voedsel in (een maaltijd of een stevige hap tussendoor). Slik
de capsules als geheel door.
Open de capsules niet.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent een dosis in te nemen, neemt u de gemiste dosis zo snel mogelijk in samen met
wat voedsel. Neem de volgende dosis van het schema op het normale vastgestelde tijdstip in. Als het
bijna tijd is voor uw volgende dosis, neem dan de gemiste dosis niet in. Wacht en neem de volgende
dosis op het normale vaste tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met de inname van Atazanavir Krka voordat u heeft overlegd met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Bij het behandelen van een hiv-infectie is het niet altijd gemakkelijk om te
herkennen welke bijwerkingen worden veroorzaakt door Atazanavir Krka, door andere
geneesmiddelen die u gebruikt of door de hiv-infectie zelf. Het is belangrijk dat u uw arts informeert
indien u iets ongewoons aan uw gezondheidstoestand opmerkt.
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipide- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijlen in het geval van een stijging van de serumlipidewaarden soms
door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende ernstige bijwerkingen krijgt:
- Huiduitslag, jeuk die soms hevig kan zijn is gemeld. De uitslag verdwijnt gewoonlijk binnen
2 weken zonder verandering van uw atazanavirbehandeling. Hevige uitslag kan zich samen met
andere verschijnselen ontwikkelen, wat ernstig kan zijn. Stop met het gebruiken van Atazanavir
Krka en vertel het uw arts onmiddellijk als u hevige uitslag of uitslag met griepachtige
verschijnselen, blaren, koorts, zweertjes in de mond, spier- of gewrichtspijn, zwelling in het
gezicht, ontsteking van het oog die roodheid veroorzaakt (conjunctivitis), pijnlijke, warme of
rode knobbeltjes (nodules) krijgt.
- Geelverkleuring van uw huid of oogwit, veroorzaakt door een verhoogde concentratie van
bilirubine in uw bloed is vaak gemeld. Deze bijwerking is gewoonlijk niet gevaarlijk bij
volwassenen en kinderen ouder dan 3 maanden, maar het zou een verschijnsel kunnen zijn van
een ernstig probleem. Vertel het uw arts onmiddellijk als uw huid of oogwit geel kleurt.
- Veranderingen in de manier waarop uw hart klopt (hartritmestoornis) kan soms voorkomen.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u duizelig of licht in het hoofd wordt of als u plotseling
flauwvalt. Dit zouden verschijnselen van een ernstig hartprobleem kunnen zijn.
- Leverproblemen kunnen soms voorkomen. Uw arts zou bloedtesten moeten afnemen voordat u
begint met Atazanavir Krka en tijdens de behandeling. Als u leverproblemen heeft, zoals
hepatitis B- of C- infectie, kunt u verergering van uw leverproblemen ervaren. Vertel het uw
arts onmiddellijk als u donkere (thee-kleurige) urine, jeuk, vergeling van uw huid of oogwit,
pijn rond de maag, bleke ontlasting of misselijkheid krijgt.
- Galblaasproblemen kunnen soms voorkomen bij mensen die atazanavir gebruiken.
Verschijnselen van galblaasproblemen kunnen bestaan uit pijn aan de rechter- of het middendeel
van het bovenste gedeelte rond de maag, misselijkheid, braken, koorts of vergeling van uw huid
of oogwit.
- Atazanavir Krka kan invloed hebben op hoe goed uw nieren werken.
Nierstenen komen soms voor bij mensen die atazanavir gebruiken. Vertel het uw arts
onmiddellijk als u verschijnselen van nierstenen krijgt wat kan bestaan uit pijn aan de onderkant
van uw rug of rond de onderkant van uw maag, bloed in uw urine of pijn wanneer u plast.
Andere bijwerkingen die door patiënten zijn gemeld die behandeld werden met atazanavir:
Vaak (kan bij 1 tot 10 van de gebruikers optreden):
-
hoofdpijn
- braken, diarree, buikpijn (hinderende maagpijn), misselijkheid, dyspepsie
(spijsverteringsstoornis)
- moeheid (extreme vermoeidheid)
Soms (kan bij 1 tot 100 van de gebruikers optreden):
-
perifere neurologische symptomen (gevoelloosheid, zwakte, tintelingen of pijn in de armen en
benen)
- overgevoeligheid (allergische reactie)
- asthenie (ongewone vermoeidheid of zwakheid)
- gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie (gebrek aan eetlust), toegenomen eetlust
- depressie, angst, slaapstoornissen
- desoriëntatie, amnesie (geheugenverlies), duizeligheid, slaperigheid, abnormale dromen
- syncope (flauwvallen), hypertensie (verhoogde bloeddruk)
- dyspnoe (kortademigheid)
- pancreatitis (ontsteking van de alvleesklier), gastritis (maagontsteking), afteuze stomatitis
(pijnlijke zweertjes in de mond, slijmvliesverwondingen), dysgeusie (stoornis in de
smaakgewaarwording), flatulentie (winderigheid), droge mond, opzwelling van de buik
- angio-oedeem (ernstige zwelling van de huid en andere weefsels, meestal lippen en ogen)
- alopecia (ongewoon haarverlies of uitdunning), pruritus (jeuk)
- spieratrofie (vermindering van spierweefsel), artralgie (gewrichtspijn), myalgie (pijnlijke
spieren)
- interstitiële nefritis (ontsteking van de nieren), hematurie (bloed in de urine), proteïnurie
(overmaat aan eiwit in de urine), pollakisurie (vaker moeten plassen)
- gynaecomastie (borstvergroting bij mannen)
- pijn op de borst, malaise (algemeen gevoel van onwelbevinden), koorts
- slapeloosheid (moeilijk slapen)
Zelden (kan bij 1 tot 1.000 van de gebruikers optreden):
-
verstoorde loop (abnormale manier van lopen)
- oedeem (vochtophoping)
- hepatosplenomegalie (vergroting van de lever en milt)
- myopathie (pijnlijke spieren, gevoeligheid of zwakte van de spieren, niet veroorzaakt door
inspanning)
- nierpijn
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
De container zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is atazanavir.
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 150 mg atazanavir (als sulfaat).
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 200 mg atazanavir (als sulfaat).
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 300 mg atazanavir (als sulfaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Capsule-inhoud: lactosemonohydraat, crospovidon (type A) en magnesiumstearaat. Zie rubriek
2 'Atazanavir Krka bevat lactosemonohydraat'.
Capsule-omhulsel van Atazanavir Krka 150 mg harde capsules:
Lichaam: titaniumdioxide (E171) en gelatine
Dop: titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), gelatine en inkt
(schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide)
Capsule-omhulsel van Atazanavir Krka 200 mg harde capsules:
Lichaam: titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), gelatine
Dop: titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), gelatine en inkt
(schellak, zwart ijzeroxide (E172), kaliumhydroxide)
Capsule-omhulsel van Atazanavir Krka 300 mg harde capsules:
Lichaam: titaniumdioxide (E171) en gelatine
Dop: titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide
(E172), gelatine en inkt (schellak, titaniumdioxide (E171), kaliumhydroxide)
Hoe ziet Atazanavir Krka eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Atazanavir Krka 150 mg harde capsules
Harde gelatinecapsule (capsule), maatnr. 1. Het lichaam van de capsule is wit of bijna wit van kleur,
de dop van de capsule is bruin-oranje van kleur. De capsuledop is bedrukt met zwarte markering
A150. De inhoud van de capsule is geelachtig-wit tot geel-wit poeder.
Atazanavir Krka 200 mg harde capsules
Harde gelatinecapsule (capsule), maatnr. 0. Het lichaam en de dop van de capsule zijn bruin-oranje
van kleur. De capsuledop is bedrukt met zwarte markering A200. De inhoud van de capsule is
geelachtig-wit tot geel-wit poeder.
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules
Harde gelatinecapsule (capsule), maatnr. 00. Het lichaam van de capsule is wit of bijna wit van kleur,
de dop van de capsule is donkerbruin van kleur. De capsuledop is bedrukt met witte markering A300.
De inhoud van de capsule is geelachtig-wit tot geel-wit poeder.
Atazanavir Krka 150 mg en 200 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 60 harde
capsules, in een doos.
Atazanavir Krka 300 mg harde capsules zijn verkrijgbaar in verpakkingen met 30 harde capsules of 90
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikanten
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: + 358 20 754 5330
Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Consilient Health Limited
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 (0)1 2057760
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
