Atriance 5 mg/ml vial

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atriance 5 mg/ml oplossing voor infusie

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml vloeistof bevat 5 mg nelarabine.
Elke injectieflacon bevat 250 mg nelarabine.
Hulpstof met bekend effect
Elke ml vloeistof bevat 1,770 mg (77 micromol) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor intraveneuze infusie.
Heldere, kleurloze oplossing.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Nelarabine is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met T-cel acute lymfoblastische leukemie
(T-ALL) en T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL) bij wie de behandeling niet is aangeslagen of die
een terugval hebben na een voorafgaande behandeling met ten minste twee chemotherapiekuren.
Vanwege de kleine patiëntenpopulaties bij deze ziekte is de informatie om deze indicaties te
ondersteunen gebaseerd op beperkte gegevens.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Nelarabine mag alleen worden toegediend onder begeleiding van een arts die ervaring heeft met het
gebruik van cytotoxische middelen.
Dosering
Het bloedbeeld moet regelmatig worden gecontroleerd door middel van complete tellingen van
bloedcellen inclusief bloedplaatjes (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Volwassenen en adolescenten (van 16 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering nelarabine voor volwassenen en adolescenten van 16 jaar en ouder is
1.500 mg/m2 gedurende twee uur intraveneus toegediend op dagen 1, 3 en 5. Dit dient elke 21 dagen
herhaald te worden.
Kinderen en adolescenten (van 21 jaar en jonger)
De aanbevolen dosering nelarabine voor kinderen en adolescenten (van 21 jaar en jonger) is
650 mg/m2 gedurende een uur dagelijks intraveneus toegediend op vijf opeenvolgende dagen. Dit
dient elke 21 dagen herhaald te worden.
In klinische studies zijn de doseringen van 650 mg/m2 en 1.500 mg/m2 beide gebruikt bij patiënten in
de leeftijdscategorie van 16 tot 21 jaar. Werkzaamheid en veiligheid waren identiek bij beide
doseringsschema's. De voorschrijvend arts dient af te wegen welk doseringsschema het best geschikt is
bij het behandelen van patiënten in deze leeftijdscategorie.
Er zijn beperkte klinisch-farmacologische gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 4 jaar oud
(zie rubriek 5.2).
Dosisaanpassing
De toediening van nelarabine moet worden gestaakt bij de eerste tekenen van een neurologische
afwijking vermeld in de Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE) van het
National Cancer Institute van een klasse 2 of hoger. Het is mogelijk een volgende dosering uit te
stellen bij andere vormen van toxiciteit, inclusief hematologische toxiciteit.
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
Er zijn onvoldoende aantallen patiënten met een leeftijd vanaf 65 jaar behandeld met nelarabine om te
kunnen bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Verminderde nierfunctie
Nelarabine is niet onderzocht bij personen met een verminderde nierfunctie. Nelarabine en 9--D-
arabinofuranosylguanine (ara-G) worden gedeeltelijk via de nieren uitgescheiden (zie rubriek 5.2 --
Verminderde nierfunctie). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een aanbeveling voor een
dosisaanpassing te onderbouwen bij patiënten met een creatinineklaring Clcr in de nier van minder dan
50 ml/min. Patiënten met een nierinsufficiëntie dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op
toxiciteiten als ze met nelarabine worden behandeld.
Verminderde leverfunctie
Nelarabine is niet onderzocht bij patiënten met een afgenomen leverfunctie. De behandeling van deze
patiënten dient met voorzichtigheid te gebeuren.
Wijze van toediening
Nelarabine is uitsluitend voor intraveneus gebruik en mag niet verdund worden voor toediening. De
juiste dosis nelarabine moet worden overgebracht in polyvinylchloride (PVC) of ethylvinylacetaat
(EVA) infuuszakken of glazen flacons en moet intraveneus worden toegediend via een twee uur
durend infuus bij volwassen patiënten of via een één uur durend infuus bij pediatrische patiënten.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
NEUROLOGISCHE BIJWERKINGEN
Er zijn ernstige neurologische bijwerkingen gemeld bij het gebruik van nelarabine. Deze
bijwerkingen omvatten een verandere psychische toestand, waaronder ernstige somnolentie,
verwardheid en coma, effecten op het centrale zenuwstelsel, waaronder convulsies, ataxie en status
epilepticus, en perifere neuropathie, waaronder hypo-esthesie variërend van een doof gevoel en
paresthesieën tot motorische zwakte en paralyse. Er zijn ook meldingen gedaan van bijwerkingen
geassocieerd met demyelinisatie en oplopende perifere neuropathieën met kenmerken die lijken op
het Guillain-Barré-syndroom (zie rubriek 4.8).
Neurotoxiciteit is voor nelarabine de dosisbeperkende toxiciteit. Na het staken van de behandeling
met nelarabine is niet in alle gevallen een volledig herstel opgetreden. Vandaar dat nauwkeurige
controle op neurologische effecten sterk wordt aanbevolen, en dat het gebruik van nelarabine gestaakt
dient te worden bij de eerste tekenen van neurologische afwijkingen die vallen in de NCI CTCAE,
klasse 2 of hoger.
Patiënten die eerder behandeld zijn of momenteel behandeld worden met intrathecale chemotherapie
of die eerder craniospinale bestraling hebben ondergaan, kunnen een verhoogd risico hebben op
neurologische bijwerkingen (zie rubriek 4.2 - Dosisaanpassing). Vandaar dat gelijktijdige intrathecale
therapie en/of craniospinale bestraling niet wordt aangeraden.
Vaccinatie met gebruik van een vaccin met levende organismen heeft de potentie om een infectie te
veroorzaken bij immunogecompromitteerde gastheren. Vandaar dat vaccinatie met vaccins met
levende organismen niet wordt aanbevolen.
Leukopenie, thrombocytopenie, anemie en neutropenie (waaronder febriele neutropenie) zijn in
verband gebracht met de behandeling met nelarabine. Het bloedbeeld dient regelmatig te worden
gecontroleerd door complete tellingen van bloedcellen inclusief bloedplaatjes (zie rubrieken 4.2 en
4.8).
Bij patiënten die nelarabine krijgen wordt aanbevolen intraveneuze hydratatie toe te dienen volgens de
standaardbehandeling voor hyperurikemie bij patiënten, die een risico hebben op een
tumorlysissyndroom. Bij patiënten met een risico op hyperurikemie dient het gebruik van allopurinol
te worden overwogen.
Ouderen
Klinische studies met nelarabine bevatten niet voldoende aantallen patiënten van 65 jaar en ouder om
te kunnen bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten. In een verklarende analyse leek een
hogere leeftijd, in het bijzonder een leeftijd van 65 jaar en ouder, samen te gaan met toegenomen
incidentie van neurologische bijwerkingen.
Carcinogeniciteit en mutageniciteit
Er is met nelarabine geen carcinogeniciteitstest uitgevoerd. Van nelarabine is echter bekend dat het
genotoxisch is voor cellen van zoogdieren (zie rubriek 5.3).
Waarschuwing met betrekking tot natrium
Dit geneesmiddel bevat 88,51 mg (3,85 mmol) natrium per injectieflacon (50 ml), overeenkomend met
4,4% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.


4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Nelarabine en ara-G remmen de activiteit van de belangrijkste hepatische cytochroom P450 (CYP)
enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4 in vitro
niet significant.
Gelijktijdige toediening van nelarabine in combinatie met adenosine-deaminaseremmers zoals
pentostatine wordt niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening kan de werkzaamheid van nelarabine
verminderen en/of het bijwerkingenprofiel van een van beide actieve stoffen veranderen.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Zowel sexueel actieve mannen als sexueel actieve vrouwen dienen een effectieve
anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling met nelarabine. Mannen met partners die
zwanger zijn of zwanger kunnen worden, moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling met
nelarabine tot ten minste drie maanden na het staken van de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van nelarabine bij zwangere
vrouwen.
Uit dierproeven is gebleken dat bij dieren reproductietoxiciteit optreedt (zie rubriek 5.3). Het
potentieel risico voor de mens is onbekend, maar blootstelling tijdens de zwangerschap zal
waarschijnlijk geboorteafwijkingen en misvormingen bij de foetus veroorzaken.
Nelarabine dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Indien
een patiënte zwanger wordt tijdens de behandeling met nelarabine, dient zij geïnformeerd te worden
over de mogelijke gevaren voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of nelarabine/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. De
uitscheiding van nelarabine in de moedermelk is niet aangetoond bij dieren. Risico voor
pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding tijdens
behandeling met Atriance moet worden gestaakt.
Vruchtbaarheid
Het effect van nelarabine op de menselijke vruchtbaarheid is onbekend. Gezien het farmacologische
werkingsmechanisme van de stof zijn bijwerkingen die de vruchtbaarheid beïnvloeden mogelijk.
Indien van toepassing dient het plannen van een zwangerschap met de patiënten besproken te worden.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Atriance heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te kunnen
bedienen.
Patiënten die met nelarabine behandeld worden hebben een mogelijk risico om tijdens en tot enkele
dagen na de behandeling aan somnolentie te lijden. Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat
somnolentie het uitvoeren van taken die een vaardigheid vergen, zoals autorijden, kan beïnvloeden.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel uit pivotale klinische studies met de aanbevolen doseringen nelarabine bij
volwassenen (1.500 mg/m2) en kinderen (650 mg/m2) is gebaseerd op gegevens van respectievelijk
103 volwassen en 84 pediatische patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen waren
vermoeidheid, maagdarmstelselaandoeningen, hematologische afwijkingen, aandoeningen van het
ademhalingsstelsel, zenuwstelselaandoeningen (somnolentie, perifere neurologische aandoeningen
[sensorisch en motorisch], duizeligheid, hypo-esthesie, paresthesie, hoofdpijn) en pyrexie.
Neurotoxiciteit is bij de nelarabinebehandeling de dosisbeperkende toxiciteit (zie rubriek 4.4).
Tabel met de lijst van bijwerkingen
De volgende afspraken zijn gebruikt voor de klassificatie van de frequentie: zeer vaak ( 1/10), vaak
( 1/100 ­ < 1/10), soms ( 1/1.000 ­ < 1/100), zelden ( 1/10.000 ­ < 1/1.000) en zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen
Volwassenen
Kinderen
(1.500 mg/m2)
(650 mg/m2)
N=103
N=84
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie (inclusief, maar niet gelimiteerd tot: sepsis,
Zeer vaak: 40 (39%) Zeer vaak: 13 (15%)
bacteriëmie, pneumonie, schimmelinfectie)
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Tumorlysissyndroom (zie ook de gegevens uit het
Vaak: 1 (1%))
NVT
compassionate use programma en niet-pivotal studies)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie
Zeer vaak: 12 (12%) Vaak: 1 (1%)
Neutropenie
Zeer vaak: 83 (81%) Zeer vaak: 79 (94%)
Leukopenie
Vaak: 3 (3%)
Zeer vaak: 32 (38%)
Thrombocytopenie
Zeer vaak: 89 (86%) Zeer vaak: 74 (88%)
Anemie
Zeer vaak: 102 (99%) Zeer vaak: 80 (95%)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypoglykemie
NVT
Vaak: 5 (6%)
Hypocalciëmie
Vaak: 3 (3%)
Vaak: 7 (8%)
Hypomagnesiëmie
Vaak: 4 (4%)
Vaak: 5 (6%)
Hypokaliëmie
Vaak: 4 (4%)
Zeer vaak: 9 (11%)
Anorexie
Vaak: 9 (9%)
NVT
Psychische stoornissen
Verwarde toestand
Vaak: 8 (8%)
Vaak: 2 (2%)
Zenuwstelselaandoeningen
Insulten (waaronder convulsies, grand mal convulsies, Vaak: 1 (1%)
Vaak: 5 (6%)
status epilepticus)
Amnesie
Vaak: 3 (3%)
NVT
Somnolentie
Zeer vaak: 24 (23%) Vaak: 6 (7%)
Perifere neurologische afwijkingen (sensorische en
Zeer vaak: 22 (21%) Zeer vaak: 10 (12%)
motorische)
Hypo-esthesie
Zeer vaak: 18 (17%) Vaak: 5 (6%)
Paresthesie
Zeer vaak: 15 (15%) Vaak: 3 (4%)
Ataxie
Vaak: 9 (9%)
Vaak: 2 (2%)
Evenwichtsstoornis
Vaak: 2 (2%)
NVT
Tremor
Vaak: 5 (5%)
Vaak: 3 (4%)
Duizeligheid
Zeer vaak: 22 (21%) NVT
Hoofdpijn
Zeer vaak: 15 (15%) Zeer vaak: 14 (17%)
Dysgeusie
Vaak: 3 (3%)
NVT
Oogaandoeningen
Wazig zien
Vaak: 4 (4%)
NVT
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Vaak: 8 (8%)
NVT
Ademhalingsstelsel, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Pleurale effusie
Vaak: 10 (10%)
NVT
Piepen
Vaak: 5 (5%)
NVT
Dyspnoea
Zeer vaak: 21 (20%) NVT
Hoesten
Zeer vaak: 26 (25%) NVT
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Zeer vaak: 23 (22%) Vaak: 2 (2%)
Stomatitis
Vaak: 8 (8%)
Vaak: 1 (1%)
Braken
Zeer vaak: 23 (22%) Vaak: 8 (10%)
Abdominale pijn
Vaak: 9 (9%)
NVT
Constipatie
Zeer vaak: 22 (21%) Vaak: 1 (1%)
Nausea
Zeer vaak: 42 (41%) Vaak: 2 (2%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hyperbilirubinemie
Vaak: 3 (3%)
Vaak: 8 (10%)
Transaminasen verhoogd
NVT
Zeer vaak: 10 (12%)
Aspartaataminotransferase verhoogd
Vaak: 6 (6%)
NVT
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierzwakte
Vaak: 8 (8%)
NVT
Myalgie
Zeer vaak: 13 (13%) NVT
Artralgie
Vaak: 9 (9%)
Vaak: 1 (1%)
Rugpijn
Vaak: 8 (8%)
NVT
Pijn in extremiteiten (ledematen)
Vaak: 7 (7%)
Vaak: 2 (2%)
Rabdomyolyse, toegenomen bloedcreatinefosfokinase Zelden: nvt
Zelden: nvt
(zie 'postmarketingegevens')
Nier- en urinewegaandoeningen
Bloedcreatinine verhoogd
Vaak: 2 (2%)
Vaak: 5 (6%)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Oedeem
Zeer vaak: 11 (11%) NVT
Loop abnormaal
Vaak: 6 (6%)
NVT
Perifeer oedeem
Zeer vaak: 15 (15%) NVT
Pyrexie
Zeer vaak: 24 (23%) Vaak: 2 (2%)
Pijn
Zeer vaak: 11 (11%) NVT
Vermoeidheid
Zeer vaak: 51 (50%) Vaak: 1 (1%)
Asthenie
Zeer vaak: 18 (17%) Vaak: 5 (6%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen:
Infecties en parasitaire aandoeningen
Er was één enkele additionele melding van een via biopsie bevestigde progressieve multifocale leuko-
encefalopathie in de volwassen populatie.
Er zijn soms fatale opportunistische infecties bij patiënten die nelarabinetherapie kregen
gerapporteerd.
Zenuwstelselaandoeningen
Er zijn ook meldingen gedaan van bijwerkingen geassocieerd met demyelinisatie en oplopende
perifere neuropathieën die in voorkomen vergelijkbaar zijn met het Guillain-Barré-syndroom.
Twee pediatrische patiënten ontwikkelden fatale neurologische bijwerkingen.
Gegevens uit NCI studies/compassionate use programma en fase I studies
Naast de bijwerkingen die in de pivotale klinische studies zijn waargenomen, zijn er ook gegevens
over 875 patiënten uit studies/compassionate use programma (694 patiënten) en fase I studies
(181 patiënten) met nelarabine van het National Cancer Institute. De volgende additionele
bijwerkingen zijn waargenomen:
Benigne en maligne neoplasma (inclusief cystes en poliepen)
Tumorlysissyndroom ­ 7 gevallen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Postmarketinggegevens
Rabdomyolyse en verhoogd bloedcreatinefosfokinase zijn gemeld tijdens het gebruik van nelarabine
na registratie. Dit omvat zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.
Nelarabine is in klinische studies toegediend in een dosering van maximaal 75 mg/kg (ongeveer
2.250 mg/m2) dagelijks gedurende vijf dagen aan een pediatrische patiënt, en van maximaal 60 mg/kg
(ongeveer 2.400 mg/m2) dagelijks gedurende vijf dagen aan vijf volwassen patiënten en maximaal
2.900 mg/m2 bij nog twee volwassenen op dagen 1, 3 en 5).
Symptomen en tekenen
Het is waarschijnlijk dat een nelarabine overdosering zal resulteren in ernstige neurotoxiciteit
(mogelijk met paralyse, coma), myelosuppressie en mogelijk overlijden. Bij een dosering van
2.200 mg/m2 toegediend op dagen 1, 3 en 5 (in een kuur van 21 dagen), ontwikkelden twee patiënten
een significant toenemende, sensorische neuropathie (klasse 3). Evaluaties van MRI-scans van deze
twee patiënten wezen op een demyelinatieproces van de cervicale wervelkolom.
Behandeling
Er is geen tegengif bekend tegen een nelarabine overdosering. Volgens Good Clinical Practice dient er
ondersteunende zorg geboden te worden.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, antimetabolieten, purine-analogen,
ATC-code: L01B B 07
Nelarabine is een prodrug van de deoxyguanosine-analoog ara-G. Nelarabine wordt snel
gedemethyleerd door adenosine-deaminase (ADA) tot ara-G en vervolgens intracellulair
gefosforyleerd door deoxyguanosinekinase en deoxycytidinekinase tot zijn 5'-monofosfaat metaboliet.
De monofosfaatmetaboliet wordt vervolgens geconverteerd tot de actieve 5'-trifosfaatvorm, ara-GTP.
Door accumulatie van ara-GTP in leukemische blasten wordt ara-GTP in het deoxyribonucleïdezuur
(DNA) ingebouwd, waardoor de DNA-synthese wordt geremd. Dit heeft celdood als resultaat. Andere
mechanismes kunnen bijdragen aan de cytotoxische effecten van nelarabine. In vitro zijn T-cellen
gevoeliger dan B-cellen voor de cytotoxische effecten van nelarabine.
Klinische werkzaamheid en gegevens
Klinische studie bij volwassenen met recidiverend of refractair T-ALL en T-LBL
In een open-label studie, uitgevoerd door de Cancer and Leukaemia Group en de Southwest Oncology
Group, werden de veiligheid en de werkzaamheid van nelarabine geëvalueerd bij 39 volwassenen met
T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) of lymfoblastisch lymfoom (T-LBL). Bij 28 van de
39 volwassen personen uit deze groep, in leeftijd variërend van 16 tot 65 jaar (gemiddeld 34 jaar oud),
was de ziekte teruggekeerd of had de ziekte niet op ten minste twee eerdere inductiebehandelingen
gereageerd. Nelarabine werd in een dosering van 1.500 mg/m2/dag gedurende twee uur intraveneus
toegediend op dagen 1, 3 en 5 in een kuur van 21 dagen. Vijf van de 28 patiënten (18%) [95% BI:
6-37%] behandeld met nelarabine bereikte een complete respons (beenmergblastentellingen 5%,
geen ander bewijs van een ziekte, en volledig herstel van tellingen van perifere bloedcellen). In totaal
bereikten zes patiënten (21%) [95% BI: 8-41%] een complete response met of zonder hematologisch
herstel. De tijd tot complete respons (in beide complete classificaties) varieërde van 2,9 tot
11,7 weken. De duur van de complete respons (in beide complete classificaties (n=5) varieërde van 15
en 195+ weken. De mediane algehele overleving bedroeg 20,6 weken [95% BI: 10,4­36,4%]. De
overleving na één jaar bedroeg 29% [95% BI 12-45%].
Pediatrische klinische studie in recidiverend of refractair T-ALL en T-LBL
In een open-label, multicenter studie uitgevoerd door de Childrens Oncology Group (COG) werd
nelarabine gedurende één uur intraveneus toegediend op vijf opeenvolgende dagen aan 151 patiënten
van 21 jaar en jonger van wie er 149 leden aan een recidief of een ongevoelige T-cel acute
lymfoblastische leukemie (T-ALL) of T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL). Vierentachtig (84)
patiënten, van wie er 39 twee of meer eerdere inductiebehandelingen hadden ondergaan en van wie er
31 één eerdere inductiebehandeling hadden ondergaan, werden behandeld met 650 mg/m2/dag
nelarabine dagelijks intraveneus toegediend gedurende 1 uur op vijf opeenvolgende dagen. Deze
behandeling werd elke 21 dagen herhaald.
Van de 39 patiënten die twee of meer eerdere inductiebehandelingen hadden ondergaan bereikten er
vijf (13%) [95% BI: 4-27%] een complete respons (beenmergblastentellingen 5 %, geen ander
bewijs van ziekte, en volledig herstel van tellingen van perifere bloedcellen) en 9 (23 %) [95% BI:
11-39%] bereikten er een complete respons met of zonder volledig hematologisch herstel. De duur van
de respons in beide classificaties varieërde van 4,7 tot 36,4 weken en de mediane algehele overleving
was 13,1 weken [95% BI: 8,7-17,4%] en overleving na één jaar bedroeg 14 % [95% BI: 3-26%].
Dertien (42%) van de 31 patiënten behandeld met één eerdere inductiebehandeling bereikten een
algehele complete respons. Negen van deze 31 patiënten vertoonden geen reactie op eerdere inductie
(patiënten die ongevoelig waren). Vier (44%) van de negen patiënten die ongevoelig waren,
vertoonden een complete respons op nelarabine.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder `uitzonderlijke voorwaarden'. Dit betekent dat vanwege de
zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te
verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die beschikbaar kan komen, ieder jaar
beoordelen en deze SmPC zal zo nodig aangepast worden met de beschikbare informatie van het
referentiegeneesmiddel.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Nelarabine is een prodrug van de deoxyguanosine-analoog ara-G. Nelarabine wordt snel
gedemethyleerd door adenosine-deaminase (ADA) tot ara-G en vervolgens intracellulair
gefosforyleerd door deoxyguanosinekinase en deoxycytidinekinase tot zijn 5'-monofosfaat metaboliet.
De monofosfaatmetaboliet wordt vervolgens geconverteerd tot de actieve 5'-trifosfaatvorm, ara-GTP.
Door accumulatie van ara-GTP in leukemische blasten wordt ara-GTP in het deoxyribonucleïdezuur
(DNA) ingebouwd, waardoor de DNA-synthese wordt geremd. Dit heeft celdood als resultaat. Andere
mechanismes kunnen bijdragen aan de cytotoxische effecten van nelarabine. In vitro zijn T-cellen
gevoeliger dan B-cellen voor de cytotoxische effecten van nelarabine.
In een kruisstudieanalyse, die gegevens analylseerde uit vier fase I studies werd de farmacokinetiek
van nelarabine en van ara-G gekenmerkt bij patiënten jonger dan 18 jaar en volwassen patiënten die
leden aan refractaire leukemie of lymfoom.
Absorptie
Volwassenen
De plasma ara-G Cmax waarden traden in het algemeen op aan het einde van het nelarabine infuus en
waren over het algemeen hoger dan de nelarabine Cmax waarden, wat lijkt te wijzen op een snelle en
extensieve omzetting van nelarabine tot ara-G. Na een infusie met 1.500 mg/m2 nelarabine gedurende
twee uren bij volwassen patiënten, bedroegen de gemiddelde (%CV) plasma-nelarabine Cmax- en
AUCinf- waarden respectievelijk 13,9 µM (81%) en 13,5 µM.uur (56%). De gemiddelde plasma ara-G
Cmax- en AUCinf-waarden bedroegen respectievelijk 115 µM (16%) en 571 µM.uur (30%).
Intracellulaire Cmax voor ara-GTP trad binnen 3 tot 25 uur op, op dag 1. De gemiddelde (%CV)
intracellulaire ara-GTP Cmax- en AUC-waarden bedroegen 95,6 µM (139%) en 2.214 µM.uur (263%)
bij deze dosering.
Pediatrische patiënten
Na een infuus van 400 or 650 mg/m2 nelarabine gedurende één uur bij 6 pediatrische patiënten,
bedroegen de gemiddelde (%CV) plasma-nelarabine Cmax en AUCinf waarden, aangepast naar een
dosering van 650 mg/m2, respectievelijk 45,0 µM (40%) en 38,0 µM.h (39%). De gemiddelde plasma
ara-G Cmax- en AUCinf-waarden bedroegen respectievelijk 60.1 µM (17%) en 212 µM.uur (18%).
Distributie
Nelarabine en ara-G worden uitgebreid over het lichaam verdeeld, gebaseerd op gecombineerde fase I
farmacokinetiekgegevens over nelarabinedoseringen van 104 tot 2.900 mg/m2. Voor nelarabine in het
bijzonder, bedroegen de gemiddelde VSS waardes (%CV) respectievelijk 115 l/m2 (159%) en 89,4 l/m2
(278%) bij volwassen en pediatrische patiënten. Voor ara-G bedroegen de gemiddelde VSS/F waarden
respectievelijk 44,8 l/m2 (32%) en 32,1 l/m2 (25%) bij volwassenen en pediatrische patiënten.
Nelarabine en ara-G worden in vitro niet substantieel gebonden aan menselijke plasmaproteïnen
(minder dan 25%) en de binding wordt niet bepaald door nelarabine of ara-G concentraties tot
maximaal 600 µM.
Er werd geen stapeling van nelarabine of ara-G waargenomen in het plasma na nelarabinetoediening in
een dagelijks behandelschema of in een behandelschema van dagen 1, 3 en 5.
Intracellulaire ara-GTP concentraties in leukemische blasten waren meetbaar gedurende een verlengde
periode na nelarabinetoediening. Intracellulair ara-GTP accumuleerde na herhaalde toediening van
nelarabine. In het behandelschema op dagen 1, 3 en 5, waren de Cmax- en de AUC(0-t)-waarden op dag 3
respectievelijk ongeveer 50% en 30%, hoger dan de Cmax- en de AUC(0-t) waarden op dag 1.
Biotransformatie
De belangrijkste stofwisselingsroute van nelarabine is de vorming via O-demethylering door
adenosine-deaminase tot ara-G, waaruit via hydrolyse guanine gevormd wordt. Bovendien wordt een
deel van de nelarabine gehydrolyseerd tot methylguanine, dat via O-demethylatie guanine vormt.
Guanine wordt ge-N-deamineerd om xanthine te vormen, wat verder wordt geoxideerd tot urinezuur.
Eliminatie
Nelarabine en ara-G worden snel geklaard uit het plasma en hebben een halfwaardetijd van
respectievelijk ongeveer 30 minuten en 3 uur. Dit is aangetoond met gegevens van patiënten die lijden
aan ongevoelige leukemie of lymfoom die een nelarabinedosering kregen van 1.500 mg/m2
(volwassenen) of van 650 mg/m2 (pediatische patiënten).
Gecombineerde fase 1 farmacokinetiekgegevens over nelarabinedoseringen van 104 tot 2.900 mg/m2
wijzen op gemiddelde (%CV) klaringswaarden (CI) voor nelarabine van respectievelijk 138 l/m2/uur
(104%) en 125 l/m2/uur (214%) bij volwassen en pediatrische patiënten op dag 1 (n=65 volwassen,
n=21 pediatrische patiënten). De zichtbare klaring van ara-G (CL/F) is vergelijkbaar tussen de twee
groepen [9,5 l/m2/uur (35%) bij volwassen patiënten en 10,8 l/m2/uur (36%) bij pediatrische patiënten]
op dag 1.
Nelarabine en ara-G worden gedeeltelijk uitgescheiden door de nieren. De gemiddelde uitscheiding
van nelarabine en ara-G in de urine bedroeg respectievelijk 5,3% en 23,2% van de toegediende
dosering bij 28 volwassen patiënten in de 24 uur na nelarabine-infusie op dag 1. De renale klaring
bedroeg gemiddeld 9,0 l/m2/uur (151%) voor nelarabine en 2,6 l/m2/uur (83%) voor ara-G bij
21 volwassen patiënten.
Aangezien het tijdsverloop van intracellulair ara-GTP verlengd was, kon de eliminatie-halfwaardetijd
niet accuraat berekend worden.
Pediatrische patiënten
Er zijn beperkte klinisch-farmacologische gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 4 jaar oud.
Gecombineerde fase 1 farmacokinetiekgegevens van nelarabinedoseringen van 104 tot 2.900 mg/m2
geven aan dat de klarings- (CI) en Vss-waarden voor nelarabine en ara-G vergelijkbaar zijn in de twee
groepen. Aanvullende gegevens over de nelarabine en ara-G farmacokinetiek in de pediatrische
populatie treft u in andere rubrieken aan.
Geslacht
Het geslacht heeft geen invloed op de plasmafarmacokinetiek van nelarabine of ara-G. Intracellulair
ara-GTP Cmax- en AUC(0-t)-waarden bij hetzelfde doseringsniveau waren gemiddeld twee- tot driemaal
hoger bij volwassen vrouwelijke patiënten dan bij volwassen mannelijke patiënten.
Ras
Het effect van het ras op de farmacokinetiek van nelarabine en ara-G is niet specifiek onderzocht. In
een farmacokinetiek/farmacodynamiek kruisstudieanalyse had het ras geen duidelijk effect op de
farmacokinetiek van nelarabine, ara-G of intracellulair ara-GTP.
Verminderde nierfunctie
De farmacokinetiek van nelarabine en ara-G is niet specifiek onderzocht bij patiënten met een
verminderde nierfunctie of patiënten die hemo-gedialyseerd worden. Een klein gedeelte van de
nelarabine wordt door de nieren uitgescheiden (5 tot 10% van de toegediende dosering). Een groter
gedeelte van de ara-G wordt door de nieren uitgescheiden (20 tot 30% van de toegediende dosering).
Volwassenen en kinderen werden in klinische studies gecategoriseerd in drie groepen gebaseerd op
verminderde nierfunctie: normaal met Clcr hoger dan 80 ml/min (n=56), licht met Clcr tussen 50 en
80 ml/min (n=12), en matig met Clcr van minder dan 50 ml/min (n=2). De gemiddelde schijnbare
klaring (Cl/F) van ara-G was ongeveer 7% lager bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie
vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 4.2). Er zijn geen gegevens
beschikbaar om een doseringsadvies te kunnen geven voor patiënten met een Clcr van minder dan
50 ml/min.
Ouderen
Leeftijd heeft geen effect op de farmacokinetiek van nelarabine of ara-G. Een verminderde nierfunctie,
die vaker voorkomt bij ouderen, kan de ara-G klaring verminderen (zie rubriek 4.2).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet in klinische studies zijn waargenomen, maar die wel zijn waargenomen bij
dieren in blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met de klinische blootstellingsniveaus en die
mogelijk relevant zijn voor het klinische gebruik, waren als volgt: nelarabine veroorzaakte
histopathologische veranderingen in het centrale zenuwstelsel (witte massa, vacuolisatie en
degenerative veranderingen van het cerebrum, cerebellum en ruggemerg) van apen na dagelijkse
behandeling met nelarabine gedurende 23 dagen, bij een blootstelling lager dan de menselijke
therapeutische blootstelling. Nelarabine vertoonde in vitro cytotoxiciteit voor monocyten en
macrofagen.
Carcinogeniciteit
Er is met nelarabine geen carcinogeniciteitstest uitgevoerd.
Mutageniciteit
Nelarabine was mutageen voor L5178Y/TK lymfoomcellen van de muis met en zonder metabole
activering.
Reproductietoxiciteit
Vergeleken met de controlegroep veroorzaakte nelarabine een toegenomen incidentie van foetale
misvormingen, anomalieën en variaties bij konijnen wanneer het werd toegediend in een dosering van
ongeveer 24% van de volwassen humane dosering op een mg/m2 basis, tijdens de periode van
organogenese. Bij konijnen die een dosering kregen toegediend die ongeveer het dubbele bedroeg van
de volwassen menselijke dosering, werd een gespleten verhemelte waargenomen en bij konijnen die
een dosering kregen die ongeveer 79% bedroeg van de volwassen menselijke dosering werd de
afwezigheid van pollexen waargenomen, terwijl bij alle doseringen de afwezigheid van een galblaas,
extra longkwabben, versmolten of extra sternum en vertraagde ossificatie werden waargenomen.
Toename van het lichaamsgewicht van de moeder en foetus waren verminderd bij konijnen die een
dosering toegediend kregen die ongeveer het dubbele bedroeg van de volwassen menselijke dosering.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen dierexperimentele studies uitgevoerd om de effecten van nelarabine op de vruchtbaarheid
te onderzoeken. Er werden echter geen bijwerkingen waargenomen in de testes of in de eierstokken bij
apen die intraveneus nelarabine kregen toegediend in doseringen tot maximaal ongeveer 32% van de
volwassen menselijke dosering op een mg/m2 basis gedurende 30 opeenvolgende dagen.

6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Water voor injecties
Zoutzuur (om de pH te stellen)
Natriumhydroxide (om de pH te stellen)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
Na opening van de injectieflacon is Atriance maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doorzichtig glazen injectieflacon (type I) met een bromobutylrubberen stop en een aluminium
verzegeling met een rode afklikbare dop.
Elke injectieflacon bevat 50 ml oplossing. Atriance wordt geleverd in verpakkingen van 1 of
6 injectieflacons.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De gebruikelijke procedures voor het correct hanteren en verwijderen van cytotoxische anti-tumor
geneesmiddelen dienen in acht genomen te worden, namelijk:
-
Het personeel moet zijn opgeleid om met het geneesmiddel om te gaan.
-
Zwanger personeel dient te worden uitgesloten van het werken met dit geneesmiddel.
-
Personeel dat met dit geneesmiddel werkt, dient beschermende kleding te dragen, inclusief
masker, bril en handschoenen.
-
Alle materialen die nodig zijn voor de toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten
in een hoog-risico afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen. Vloeibaar
afval van de bereiding van nelarabine oplossing voor infusie kan met grote hoeveelheden water
worden weggespoeld.
-
Accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water
te worden behandeld.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/403/001-002

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 augustus 2007
Datum van laatste verlenging: 16 juni 2017

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu












BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN
EEN VERGUNNING ONDER UITZONDERLIJKE OMSTANDIGHEDEN
MOET WORDEN VOLDAAN

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach am Attersee
Oostenrijk
Novartis Farmacéutica SA
Ronda de Santa Maria 158
08210 Barberà del Vallès, Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VERGUNNING ONDER UITZONDERLIJKE OMSTANDIGHEDEN MOET WORDEN
VOLDAAN
Dit is een vergunning onder uitzonderlijke voorwaarden en overeenkomstig artikel 14, lid 8 van
Verordening (EG) no. 726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de
volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
De vergunninghouder zal jaarlijks updates verstrekken over alle
Jaarlijks
nieuwe informatie over de werkzaamheid en veiligheid van het
product bij patiënten met T-cel acute lymfoblastische leukemie
(T-ALL) en T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL) bij wie de
behandeling niet is aangeslagen of die een terugval hebben na een
voorafgaande behandeling met ten minste twee
chemotherapiekuren.












BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER












A. ETIKETTERING


GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

DOOS

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atriance 5 mg/ml oplossing voor infusie
nelarabine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml bevat 5 mg nelarabine.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide. Zie bijsluiter voor
verdere informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
6 x 50 ml injectieflacons
250 mg/50 ml
1 x 50 ml injectieflacon
250 mg/50 ml

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
WAARSCHUWING: cytotoxische stof, bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het hanteren (zie de
bijsluiter).

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Na opening van de injectieflacon maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/403/001
6 x 50 ml injectieflacons
EU/1/07/403/002
1 x 50 ml injectieflacon
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC
SN
NN

GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

ETIKET INJECTIEFLACON

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atriance 5 mg/ml oplossing voor infusie
nelarabine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml bevat 5 mg nelarabine.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
250 mg/50 ml

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intraveneus gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/403/001
6 x 50 ml injectieflacons
EU/1/07/403/002
1 x 50 ml injectieflacon
13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS














B. BIJSLUITER
Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Atriance 5 mg/ml oplossing voor infusie
nelarabine
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter

1.
Wat is Atriance en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Atriance en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Atriance bevat nelarabine wat behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als
antineoplastische middelen die worden gebruikt in chemotherapie om sommige typen kankercellen te
doden.
Atriance wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met:
een bepaalde vorm van leukemie, genaamd T-cel acute lymfoblastische leukemie. Leukemie
veroorzaakt een abnormale toename van het aantal witte bloedcellen. Het abnormaal hoge aantal
witte bloedcellen kan vóórkomen in het bloed en in andere delen van het lichaam. Het type
leukemie houdt verband met het type witte bloedcellen, dat hier hoofdzakelijk bij betrokken is.
In dit geval worden de cellen lymfoblasten genoemd.
een bepaalde vorm van lymfoom, genaamd T-cel lymfoblastisch lymfoom. Dit lymfoom wordt
veroorzaakt door de aanwezigheid van veel lymfoblasten, een bepaald type witte bloedcel.
Als u vragen heeft over uw ziekte, neem dan contact op met uw arts.



2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u (of uw kind, als uw kind behandeld wordt) dit middel niet gebruiken?

U bent (of uw kind, als uw kind behandeld wordt, is) allergisch voor een van de stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Er zijn ernstige bijwerkingen op het zenuwstelsel gemeld bij het gebruik van Atriance. Klachten
kunnen mentaal (bijv. vermoeidheid) of lichamelijk zijn (bijv. stuiptrekkingen (convulsies), doof
gevoel of tinteling, zwakheid en verlamming).
Uw arts zal u tijdens de behandeling regelmatig op
deze klachten controleren (zie ook rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen').
Uw arts moet het volgende weten voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend:
of u (of uw kind, als uw kind behandeld wordt) ernstige nier- of leverproblemen heeft. Het
kan zijn dat uw dosering Atriance moet worden aangepast.

of u (of uw kind, als uw kind wordt behandeld) onlangs bent gevaccineerd, of van plan
bent gevaccineerd te worden met een levend vaccin (bijv. polio, waterpokken, tyfus).

of u (of uw kind, als uw kind wordt behandeld) problemen heeft met het bloed (bijv.
bloedarmoede).

Bloedonderzoek tijdens de behandeling
Uw arts moet regelmatig bloedonderzoek doen tijdens de behandeling om te controleren op problemen
met het bloed, die in verband gebracht zijn met gebruik van Atriance.
Ouderen
Als u een oudere persoon bent, dan kunt u gevoeliger zijn voor bijwerkingen op het zenuwstelsel (zie
de lijst in 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?'). Uw arts zal tijdens de
behandeling regelmatig op deze klachten controleren.
Neem contact op met uw arts als een van de bovenstaande punten geldt voor u.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Atriance nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waarvoor u geen voorschrift nodig heeft.
Denk eraan uw arts te informeren als u andere geneesmiddelen gaat gebruiken terwijl u Atriance
gebruikt.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Atriance wordt niet aanbevolen voor zwangere vrouwen. Atriance kan schadelijk zijn voor een baby
die voor, tijdens of vlak na de behandeling is verwekt. Er wordt aanbevolen om met uw arts een
effectieve anticonceptiemethode te bespreken. Probeer niet zwanger te worden of een kind te
verwekken zonder het advies van uw arts over de veiligheid.
Mannelijke patiënten die van plan zijn een kind te verwekken, dienen met hun arts te overleggen over
dit voornemen of de behandeling. Als er zich tijdens de behandeling met Atriance een zwangerschap
voordoet, dient u dit onmiddellijk met uw arts te bespreken.
Het is niet bekend of Atriance wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding
dient te worden gestaakt terwijl u met Atriance behandeld wordt. Vraag uw arts of
ziekenhuisapotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.


Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Atriance kan ervoor zorgen dat mensen zich suf of slaperig voelen, zowel tijdens als tot een paar
dagen na de behandeling. Bestuur geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of
gereedschap als u zich moe of zwak voelt.
Atriance bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 88,51 mg (3,85 mmol) natrium (een belangrijk bestanddeel van
keukenzout/tafelzout) per injectieflacon (50 ml). Dit komt overeen met 4,4% van de aanbevolen
maximale dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.

3.
Hoe gebruikt u dit middel?
De dosis Atriance die u krijgt toegediend, zal worden gebaseerd op:
de lichaamsoppervlakte van u of uw kind (als uw kind wordt behandeld) (die door uw arts
zal worden berekend, gebaseerd op uw lengte en gewicht).

de resultaten van bloedonderzoeken die voor de behandeling zijn uitgevoerd.

Gebruik bij volwassenen en adolescenten (van 16 jaar en ouder)
De gebruikelijke dosering is 1.500 mg/m2 lichaamsoppervlakte per dag.
Een arts of verpleegkundige zal u de dosis Atriance geven als een infuus. Normaal gesproken loopt
het infuus in een periode van ongeveer twee uur in uw arm.
U krijgt eenmaal per dag een infuus op de dagen 1, 3 en 5 van de behandeling. Dit
behandelschema zal normaal gesproken elke drie weken herhaald worden. Deze behandeling kan
variëren, afhankelijk van de resultaten van regelmatig uitgevoerde bloedcontroles. Uw arts zal bepalen
hoeveel behandelingen nodig zijn.
Gebruik bij kinderen en adolescenten (van 21 jaar en jonger)
De aanbevolen dosering is 650 mg/m2 lichaamsoppervlakte per dag.
Een arts of verpleegkundige zal u of uw kind (als uw kind behandeld wordt) de juiste dosis Atriance
geven als een infuus. Normaal gesproken loopt het infuus in een periode van ongeveer een uur in uw
arm.
U of uw kind (als uw kind wordt behandeld) krijgt eenmaal per dag gedurende vijf dagen een
infuus. Dit behandelschema zal normaal gesproken elke drie weken herhaald worden. Deze
behandeling kan variëren, afhankelijk van de resultaten van regelmatig uitgevoerde bloedcontroles.
Uw arts zal bepalen hoeveel behandelingen nodig zijn.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw arts zal bepalen wanneer de behandeling gestopt wordt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.



4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De meeste bijwerkingen die met Atriance gemeld zijn, zijn zowel bij volwassenen als bij kinderen en
adolescenten waargenomen. Enkele bijwerkingen werden vaker gemeld bij volwassen patiënten.
Hiervoor is geen reden bekend.
Als u zich zorgen maakt, bespreek dit dan met uw arts.
Meest ernstige bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 personen die met Atriance worden behandeld:
Tekenen van infectie. Atriance kan het aantal witte bloedcellen verminderen en kan uw
weerstand tegen infecties (waaronder longontsteking) verlagen. Dit kan zelfs levensbedreigend
zijn. Tekenen van een infectie zijn onder meer:
-
koorts
-
ernstige verslechtering van uw algehele conditie
-
lokale symptomen zoals een zere keel, zere mond of problemen met urineren
(bijvoorbeeld een branderig gevoel bij het plassen, wat op een urineweginfectie kan
duiden)
Vertel het uw arts direct als u een van deze tekenen krijgt. Er zal een bloedmonster worden
afgenomen om een mogelijke vermindering van het aantal witte bloedcellen te controleren.
Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10 personen die met Atriance worden behandeld
Veranderingen in het gevoel in handen of voeten, spierzwakte die zich uit in het moeilijk uit een
stoel omhoog kunnen komen of moeilijkheden hebben met wandelen (perifere neuropathie);
verminderde gevoeligheid voor lichte aanraking of pijn; een abnormaal gevoel zoals een
branderig of een prikkelend gevoel of een gevoel dat er iets over de huid kruipt.
Algeheel gevoel van zwakte en vermoeidheid (tijdelijke anemie). In sommige gevallen kan het
nodig zijn dat u een bloedtransfusie krijgt.
Ongebruikelijke blauwe plekken of bloedingen, veroorzaakt door een afgenomen aantal
stollingscellen in het bloed. Dit kan leiden tot ernstige bloedingen uit relatief kleine
verwondingen zoals een klein sneetje. In zeldzame gevallen kan dit zelfs leiden tot een ernstiger
bloeding (hemorragie). Bespreek met uw arts of hij advies heeft over hoe u het risico op
bloedingen kunt minimaliseren.
Gevoel van sufheid en slaperigheid; hoofdpijn; duizeligheid.
Kortademigheid, moeilijke of toegenomen ademhalingsarbeid; hoesten.
Gevoel dat de maag van streek is (misselijkheid); misselijk zijn/overgeven (braken); diarree;
constipatie.
Spierpijn.
Zwelling van lichaamsdelen door de ophoping van abnormale hoeveelheden vocht (oedeem).
Hoge lichaamstemperatuur (koorts); vermoeidheid; gevoel van zwakte/krachtsverlies.
Vertel het uw arts als een van de hierboven vermelde situaties storend wordt.


Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 personen die met Atriance worden behandeld
Krachtige, oncontroleerbare spiersamentrekkingen die vaak vergezeld gaan van
bewustzijnsverlies die het gevolg kunnen zijn van een epileptische aanval (insulten).
Onhandigheid en gebrek aan coördinatie die het evenwicht, wandelen, bewegingen van
ledematen of ogen, of de spraak beïnvloeden.
Ongewild ritmisch schudden van een of meerdere ledematen (tremoren).
Spierzwakte (mogelijk in verband gebracht met perifere neuropathie - zie hierboven), pijn in de
gewrichten, pijn in de rug; pijn in handen en voeten, waaronder spelden- en naaldenprikgevoel
en doof gevoel.
Verlaagde bloeddruk.
Gewichtsafname en verlies van eetlust (anorexie); maagpijn; zere mond, aften of ontsteking in
de mond.
Geheugenproblemen, gevoel van desoriëntatie; wazig zien; veranderde of verdwenen smaak
(dysgeusie).
Ophoping van vocht rond de longen wat kan leiden tot pijn op de borst en moeizame
ademhaling (pleurale effusie); piepend ademhalen.
Toegenomen gehalte bilirubine in uw bloed, dat kan leiden tot een gele verkleuring van de huid
en wat ertoe kan leiden dat u zich lusteloos voelt.
Toegenomen gehalte leverenzymen in het bloed.
Toegenomen creatininegehalte in het bloed (een teken van nierproblemen, die kunnen leiden tot
minder vaak plassen).
Het vrijkomen van de inhoud van tumorcellen (tumorlysissyndroom), wat extra stress voor uw
lichaam met zich meebrengt. Initiële symptomen zijn onder meer misselijkheid en overgeven,
kortademigheid en onregelmatige hartslag, vertroebeling van de urine, lusteloosheid en/of
ongemakken in de gewrichten. Indien dit optreedt, zal het hoogstwaarschijnlijk optreden na de
eerste dosis. Uw arts zal de nodige voorzorgsmaatregelen nemen om het risico hierop te
minimaliseren.
Lage gehaltes in het bloed van sommige stoffen:
-
lage calciumgehaltes, die kunnen leiden tot spierkrampen, buikkrampen of spasmen
-
lage magnesiumgehaltes, die spierzwakte, verwarring, schokkerige bewegingen, hoge
bloeddruk, onregelmatige hartritmes en verminderde reflexen met ernstig lage
bloedmagnesiumgehaltes kunnen veroorzaken
-
lage kaliumgehaltes, die een gevoel van zwakte kunnen veroorzaken
-
lage glucosegehaltes, die misselijkheid, transpireren, zwakte, flauwte, verwarring of
hallucinaties kunnen veroorzaken
Vertel het uw arts als een van de hierboven vermelde situaties storend wordt.
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 personen die met Atriance worden behandeld
Ernstige ziekte die skeletspieren afbreekt gekenmerkt door de aanwezigheid van myoglobine
(een afbraakproduct van spiercellen) in de urine (Rabdomyolyse); verhoging van
creatinefosfokinase in het bloed
Vertel het uw arts als een van de hierboven vermelde situaties storend wordt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.



5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
injectieflacon. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Na opening van de injectieflacon is Atriance maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en aanvullende informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is nelarabine. Elke ml Atriance oplossing voor infusie bevat
5 mg nelarabine. Elke injectieflacon bevat 250 mg nelarabine.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur en
natriumhydroxide (zie rubriek 2 'Atriance bevat natrium').

Hoe ziet Atriance eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Atriance oplossing voor infusie is een heldere, kleurloze oplossing. Het wordt geleverd in
injectieflacons van helder glas met een rubberen stop verzegeld met een aluminium dop.
Elke injectieflacon bevat 50 ml.
Atriance wordt geleverd in verpakkingen van 1 of 6 injectieflacons.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach am Attersee
Oostenrijk
Novartis Farmacéutica SA
Ronda de Santa Maria 158
08210 Barberà del Vallès, Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50


Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11


Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark
Malta
Sandoz A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 63 95 10 00
Tel: +356 2122 2872

Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555

Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Sandoz A/S
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +45 63 95 10 00


Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570

España
Polska
BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 900 456 856
Tel.: +48 22 375 4888

France
Portugal
Sandoz
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 800 45 57 99
Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Sandoz S.R.L.
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 021 4075160


Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439

Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Sandoz A/S
: +357 22 690 690
Tel: +45 63 95 10 00

Latvija
United Kingdom
SIA Novartis Baltics
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar
nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden
aangepast.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN BIJ BEWAREN EN VERWIJDEREN VAN
ATRIANCE

Bewaren van Atriance oplossing voor infusie

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Na opening van de injectieflacon is Atriance maximaal 8 uur stabiel beneden 30°C.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van Atriance en andere instructies

De gebruikelijke procedures voor het correct hanteren en verwijderen van anti-tumor geneesmiddelen
dienen in acht genomen te worden, namelijk:
Het personeel moet zijn opgeleid om met het geneesmiddel om te gaan.
Zwanger personeel dient te worden uitgesloten van het werken met dit geneesmiddel.
Personeel dat met dit geneesmiddel werkt, dient beschermende kleding te dragen, inclusief
masker, bril en handschoenen.
Alle materialen die nodig zijn voor de toediening of reiniging, inclusief handschoenen, moeten
in een hoog-risico afvalzak worden gebracht voor verbranding bij hoge temperaturen. Vloeibaar
afval van de bereiding van nelarabine oplossing voor infusie kan met grote hoeveelheden water
worden weggespoeld.
Accidentele aanraking met de huid of ogen dient onmiddellijk met een ruime hoeveelheid water
te worden behandeld.