Bosulif 400 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bosulif 100 mg filmomhulde tabletten
Bosulif 400 mg filmomhulde tabletten
Bosulif 500 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Bosulif 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg bosutinib (als monohydraat).
Bosulif 400 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg bosutinib (als monohydraat).
Bosulif 500 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg bosutinib (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Bosulif 100 mg filmomhulde tabletten
Gele, ovale (breedte: 5,6 mm; lengte: 10,7 mm), dubbelbolle, filmomhulde tablet met het opschrift
'Pfizer' op de ene zijde en '100' op de andere zijde.
Bosulif 400 mg filmomhulde tabletten
Oranje, ovale (breedte: 8,8 mm; lengte: 16,9 mm), dubbelbolle, filmomhulde tablet met het opschrift
'Pfizer' op de ene zijde en '400' op de andere zijde.
Bosulif 500 mg filmomhulde tabletten
Rode, ovale (breedte: 9,5 mm; lengte: 18,3 mm), dubbelbolle, filmomhulde tablet met het opschrift
'Pfizer' op de ene zijde en '500' op de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Bosulif is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met:
nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie
(Ph+ CML) in de chronische fase (CF)
Ph+ CML in de CF, in de acceleratiefase (AF) en in de blastaire fase (BF) die eerder zijn
behandeld met een of meer tyrosinekinaseremmers [TKI(s)] en voor wie imatinib, nilotinib en
dasatinib niet als geschikte behandelopties worden beschouwd.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Therapie dient te worden geïnitieerd door een arts met ervaring in het diagnosticeren en behandelen
van patiënten met CML.
Nieuw gediagnosticeerde CF Ph+ CML
De aanbevolen dosis is 400 mg bosutinib eenmaal daags.
CF, AF of BF Ph+ CML met resistentie of intolerantie tegen eerdere therapie
De aanbevolen dosis is 500 mg bosutinib eenmaal daags.
In klinische onderzoeken naar beide indicaties werd de behandeling met bosutinib voortgezet tot zich
ziekteprogressie of intolerantie tegen de therapie voordeed.
Dosisaanpassingen
In het klinische fase I/II-onderzoek bij patiënten met CML die resistent of intolerant waren tegen
eerdere therapie waren dosisverhogingen van 500 mg naar 600 mg eenmaal daags met voedsel
toegestaan bij patiënten die geen complete hematologische respons (CHR) vertoonden in week 8 of
complete cytogenetische respons (CCyR) in week 12 en die geen bijwerkingen van graad 3 of hoger
hadden die mogelijk gerelateerd waren aan het onderzoeksproduct. In het klinische fase III-onderzoek
bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CF CML die werden behandeld met bosutinib 400 mg
werden dosisverhogingen in stappen van 100 mg tot maximaal 600 mg eenmaal daags met voedsel
toegestaan als de patiënt geen breekpuntclusterregio-Abelson (BCR-ABL)-transcripten 10%
vertoonde in maand 3, geen bijwerkingen van graad 3 of 4 op het moment van de verhoging had en
alle niet-hematologische toxiciteiten van graad 2 waren verminderd naar ten minste graad 1. In het
klinische fase IV-onderzoek bij patiënten met Ph+ CML die eerder waren behandeld met 1 of meer
TKI('s) waren dosisverhogingen van 500 mg naar 600 mg eenmaal daags met voedsel toegestaan bij
patiënten met een onbevredigende respons of met tekenen van ziekteprogressie bij afwezigheid van
bijwerkingen van graad 3 of 4 of aanhoudende bijwerkingen van graad 2.
In het fase I/II-onderzoek bij patiënten met CML die resistent of intolerant waren tegen eerdere
therapie en die de behandeling begonnen met 500 mg werd bij 93 (93/558; 16,7%) patiënten de dosis
verhoogd tot 600 mg per dag.
In het klinische fase III-onderzoek bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CF CML die de
behandeling met bosutinib begonnen met 400 mg werd de dosis bij in totaal 58 patiënten (21,6%)
verhoogd tot 500 mg per dag. Daarnaast werd bij 10,4% van de patiënten in de behandelingsgroep met
bosutinib de dosis verder verhoogd tot 600 mg per dag.
In het fase IV-onderzoek bij patiënten met Ph+ CML die eerder waren behandeld met 1 of meer
TKI('s) die de behandeling met bosutinib begonnen met 500 mg per dag, werd de dosis bij 1 patiënt
(0,6%) verhoogd tot 600 mg per dag.
Doses hoger dan 600 mg/dag zijn niet onderzocht en dienen daarom niet te worden gegeven.
Dosisaanpassingen bij bijwerkingen
Niet-hematologische bijwerkingen
Als zich klinisch significante matige of ernstige niet-hematologische toxiciteit ontwikkelt, dient het
gebruik van bosutinib te worden onderbroken en kan dit worden hervat met een met 100 mg verlaagde
dosis, eenmaal daags ingenomen, nadat de toxiciteit is verdwenen. Indien klinisch aangewezen dient
het opnieuw verhogen tot de dosis van vóór de dosisverlaging, eenmaal daags ingenomen, te worden
overwogen (zie rubriek 4.4). Doses lager dan 300 mg/dag zijn gebruikt bij patiënten; de werkzaamheid
ervan is echter niet vastgesteld.
Verhoogde levertransaminasen: indien zich verhogingen in levertransaminasen voordoen > 5 x de
institutionele bovengrens van normaal (ULN), dient het gebruik van bosutinib te worden onderbroken
tot herstel tot 2,5 x ULN en kan dit vervolgens worden hervat met 400 mg eenmaal daags. Als het
Diarree: in geval van diarree met NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
graad 3-4 dient het gebruik van bosutinib te worden onderbroken en kan het na herstel tot graad 1
worden hervat met 400 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Hematologische bijwerkingen
Dosisverlagingen worden aanbevolen bij ernstige of aanhoudende neutropenie en trombocytopenie
zoals beschreven in Tabel 1:
Tabel 1 ­ Dosisaanpassingen bij neutropenie en trombocytopenie
ANCa < 1,0 x 109/l
Onderbreek bosutinib totdat ANC 1,0 x 109/l en plaatjes
50 x 109/l.
en/of
Hervat behandeling met bosutinib met dezelfde dosis indien
Bloedplaatjes < 50 x 109/l
herstel zich binnen 2 weken voordoet. Indien de bloedceltelling
> 2 weken laag blijft, de dosis na herstel met 100 mg verlagen en
behandeling hervatten.
Indien cytopenie terugkeert, dosis met nog eens 100 mg verlagen
na herstel en behandeling hervatten.
Doses lager dan 300 mg/dag zijn gebruikt; de werkzaamheid
ervan is echter niet vastgesteld.
a ANC = absoluut aantal neutrofielen
Speciale patiëntengroepen
Oudere patiënten ( 65 jaar)
Bij ouderen is geen specifieke dosisaanbeveling nodig. Omdat er beperkte informatie beschikbaar is
over het gebruik bij ouderen is voorzichtigheid geboden bij deze patiënten.
Nierinsufficiëntie
Patiënten met een serumcreatinine > 1,5 x ULN waren uitgesloten van CML-onderzoeken. Tijdens
onderzoeken werd een verhoogde blootstelling (oppervlakte onder de curve [AUC]) waargenomen bij
patiënten met matig ernstige en ernstige nierinsufficiëntie.
Nieuw gediagnosticeerde CF Ph+ CML
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CLCr] 30 tot 50 ml/min, berekend met de
formule van Cockcroft-Gault) is de aanbevolen dosis bosutinib 300 mg per dag met voedsel (zie
rubriek 4.4 en 5.2).
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CLCr < 30 ml/min, berekend met de formule van
Cockcroft-Gault) is de aanbevolen dosis bosutinib 200 mg per dag met voedsel (zie rubriek 4.4 en
5.2).
Dosisverhoging tot 400 mg eenmaal daags met voedsel voor patiënten met matige nierinsufficiëntie of
tot 300 mg eenmaal daags voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie kan worden overwogen als de
patiënt geen last heeft van ernstige of aanhoudende matig ernstige bijwerkingen en als de patiënt geen
adequate hematologische, cytogenetische of moleculaire respons bereikt.
Voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CLCr < 30 ml/min, berekend met de formule van
Cockcroft-Gault) is de aanbevolen dosis bosutinib 300 mg per dag (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Voor patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie kan een dosisverhoging tot eenmaal daags 500 mg
worden overwogen en voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie kan een dosisverhoging tot
eenmaal daags 400 mg worden overwogen als de patiënt geen last heeft van ernstige of aanhoudende
matig ernstige bijwerkingen, en als de patiënt geen adequate hematologische, cytogenetische of
moleculaire respons bereikt.
Hartaandoeningen
In klinische onderzoeken waren patiënten met ongecontroleerde of significante hartaandoeningen
(bijv. recent myocardinfarct, congestief hartfalen of instabiele angina) uitgesloten. Voorzichtigheid is
geboden bij patiënten met relevante hartaandoeningen (zie rubriek 4.4).
Recente of voortdurende klinisch significante maagdarmstoornis
In klinische onderzoeken waren patiënten met een recente of voortdurende klinisch significante
maagdarmstoornis (bijv. ernstig braken en/of diarree) uitgesloten. Voorzichtigheid is geboden bij
patiënten met recente of voortdurende klinisch significante maagdarmstoornis (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van bosutinib bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Bosulif dient eenmaal daags oraal met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2). Als het langer
dan 12 uur geleden is dat een dosis is overgeslagen, dient de patiënt geen aanvullende dosis te worden
gegeven. De patiënt dient de volgende dag de gebruikelijke voorgeschreven dosis in te nemen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.1 en 5.2).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Leverfunctieafwijkingen
Behandeling met bosutinib gaat gepaard met verhogingen in serumtransaminasen
(alanineaminotransferase [ALAT], aspartaataminotransferase [ASAT]).
Transaminaseverhogingen deden zich over het algemeen vroeg in de behandeling voor (van de
patiënten bij wie transaminaseverhogingen van welke graad ook optraden, kreeg >80% hun eerste
voorval binnen de eerste 3 maanden). Bij patiënten die bosutinib ontvangen, dienen leverfunctietesten
te worden uitgevoerd vóór aanvang van de behandeling en maandelijks tijdens de eerste drie maanden
van de behandeling en wanneer klinisch aangewezen.
Patiënten met transaminaseverhogingen dienen te worden behandeld door bosutinib tijdelijk te
onderbreken (waarbij dient te worden overwogen de dosis te verlagen na herstel tot graad 1 of
uitgangswaarde), en/of het staken van bosutinib. Verhogingen van transaminasen, met name bij
gelijktijdige stijgingen van bilirubine, kunnen een vroege indicatie zijn van geneesmiddelgeïnduceerd
leverletsel en deze patiënten dienen op de juiste wijze te worden behandeld (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Myelosuppressie
Behandeling met bosutinib gaat gepaard met myelosuppressie, gedefinieerd als anemie, neutropenie en
trombocytopenie. Een volledig bloedbeeld dient tijdens de eerste maanden van de behandeling
wekelijks te worden bepaald en daarna maandelijks of op klinische indicatie. Myelosuppressie dient
te/kan worden behandeld door tijdelijke onderbreking van bosutinib, dosisverlaging en/of het staken
van bosutinib (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Vochtretentie
Behandeling met bosutinib kan gepaard gaan met vochtretentie, inclusief pericardeffusie, pleura-
effusie, longoedeem en/of perifeer oedeem. Patiënten dienen te worden bewaakt en dienen de
standaardbehandeling te krijgen. Daarnaast kan vochtretentie ook worden behandeld door tijdelijke
onderbreking van bosutinib, dosisverlaging en/of het staken van bosutinib (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Serumlipase
Er is een verhoging van serumlipase waargenomen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een
voorgeschiedenis van pancreatitis. Indien lipaseverhogingen gepaard gaan met abdominale
symptomen dient het gebruik van bosutinib te worden onderbroken en dienen geschikte diagnostische
maatregelen te worden overwogen om pancreatitis uit te sluiten (zie rubriek 4.2).
Infecties
Bosutinib kan patiënten ontvankelijk maken voor infecties door bacteriën, schimmels, virussen of
protozoa.
Proaritmisch potentieel
Er is met geautomatiseerde technieken QTc-verlenging zonder bijkomende aritmie
waargenomen. Bosutinib dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met een
voorgeschiedenis van of neiging tot QTc-verlenging, aan patiënten met een ongecontroleerde of
significante hartaandoening waaronder recent myocardinfarct, congestief hartfalen, instabiele angina
of klinisch significante bradycardie, of aan patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is
dat ze de QTc verlengen (bijv. anti-aritmica geneesmiddelen en andere stoffen die de QTc kunnen
verlengen [rubriek 4.5]). De aanwezigheid van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie kan dit effect nog
verder vergroten.
Controleren op een effect op de QTc is raadzaam en een elektrocardiogram (ECG) als baseline wordt
aangeraden voorafgaand aan de start van de behandeling met bosutinib en op klinische indicatie.
Hypokaliëmie en hypomagnesiëmie dienen voorafgaand aan toediening van bosutinib te worden
gecorrigeerd en dienen tijdens de behandeling periodiek te worden gecontroleerd.
Nierinsufficiëntie
Behandeling met bosutinib kan bij CML-patiënten een klinisch significante afname van de nierfunctie
tot gevolg hebben. In klinische onderzoeken deed zich een daling in de loop van de tijd voor van de
geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) bij patiënten die met bosutinib werden behandeld. Bij
Het is belangrijk dat de nierfunctie vóór de start van de behandeling wordt beoordeeld en tijdens de
therapie met bosutinib nauwgezet wordt gecontroleerd, waarbij met name wordt opgelet bij patiënten
met reeds bestaande nierproblemen of bij die patiënten die risico lopen op nierdisfunctie, waaronder
patiënten die gelijktijdig potentieel nefrotoxische geneesmiddelen gebruiken, zoals diuretica,
angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers, angiotensinereceptorblokkers en niet-steroïdale
anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's).
In een onderzoek naar nierinsufficiëntie was sprake van een verhoogde blootstelling aan bosutinib bij
proefpersonen met een matig ernstig en ernstig verminderde nierfunctie. Voor patiënten met matig
ernstige of ernstige nierinsufficiëntie wordt dosisreductie aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Patiënten met een serumcreatinine > 1,5 x ULN waren uitgesloten van de CML-onderzoeken. Op basis
van een farmacokinetische populatieanalyse werd er tijdens onderzoeken een verhoogde blootstelling
(AUC) waargenomen bij patiënten met matig ernstige en ernstige nierinsufficiëntie in het begin van de
behandeling (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Er zijn zeer weinig klinische gegevens (n = 3) over CML-patiënten met matig ernstige
nierinsufficiëntie die een verhoogde dosis van 600 mg bosutinib krijgen.
Aziatische herkomst
Volgens farmacokinetische populatieanalyses hadden mensen van Aziatische herkomst een lagere
klaring met een verhoogde blootstelling als gevolg. Daarom dienen deze patiënten nauwlettend te
worden gecontroleerd op bijwerkingen, vooral in het geval van dosisverhoging.
Ernstige huidreacties
Bosutinib kan ernstige huidreacties zoals Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse
veroorzaken. Het gebruik van bosutinib dient permanent te worden gestaakt bij patiënten die tijdens de
behandeling een ernstige huidreactie krijgen.
Tumorlysissyndroom
Vanwege het mogelijk optreden van tumorlysissyndroom (TLS) wordt een correctie van klinisch
significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurspiegels aanbevolen, voordat de
behandeling met bosutinib wordt gestart (zie rubriek 4.8).
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B (HBV) bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is
voorgekomen nadat deze patiënten BCR-ABL-TKI's hadden gekregen. In sommige gevallen
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale
afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met bosutinib, dienen patiënten te worden getest op een HBV-
infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van HBV dienen te
worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een positieve
HBV-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die positief testen op
Fotosensitiviteit
Blootstelling aan direct zonlicht of ultraviolette (UV) straling dient te worden vermeden of beperkt
vanwege het risico op fotosensitiviteit dat geassocieerd is met de behandeling met bosutinib. Patiënten
dienen instructies te krijgen om maatregelen te nemen zoals het dragen van beschermende kleding en
het gebruiken van zonnebrand met een hoge beschermingsfactor (sun protection factor, SPF).
Cytochroom P450 (CYP)3A-remmers
Het gelijktijdig gebruik van bosutinib met sterke of matige CYP3A-remmers dient te worden
vermeden, aangezien de plasmaconcentratie van bosutinib zal stijgen (zie rubriek 4.5).
Aanbevolen wordt om, indien mogelijk, gelijktijdig een ander geneesmiddel met geen of minimaal
CYP3A-remmend potentieel te gebruiken.
Indien er tijdens de behandeling met bosutinib een sterke of matige CYP3A-remmer dient te worden
toegediend, dient een onderbreking van de behandeling met bosutinib of een dosisverlaging van
bosutinib te worden overwogen.
CYP3A-inductoren
Het gelijktijdig gebruik van bosutinib met sterke of matige CYP3A-inductoren dient te worden
vermeden, aangezien de plasmaconcentratie van bosutinib zal dalen (zie rubriek 4.5).
Voedingseffect
Grapefruitproducten, waaronder grapefruitsap en andere levensmiddelen waarvan bekend is dat ze
CYP3A remmen, dienen te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Natrium in de voeding
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet van 100 mg, 400 mg of 500 mg.
Patiënten op een natriumarm dieet dienen te worden geïnformeerd dat dit middel in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op bosutinib
CYP3A-remmers
Het gelijktijdig gebruik van bosutinib met sterke CYP3A-remmers (waaronder, maar niet beperkt tot
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon,
mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir,
grapefruitproducten waaronder grapefruitsap) of matige CYP3A-remmers (waaronder, maar niet
beperkt tot fluconazol, ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir,
darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib) dient te worden vermeden,
aangezien de plasmaconcentratie van bosutinib zal stijgen.
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van lichte CYP3A-remmers en bosutinib.
Aanbevolen wordt om, indien mogelijk, gelijktijdig een ander geneesmiddel met geen of minimaal
CYP3A-enzym-remmend potentieel te gebruiken.
Indien er tijdens de bosutinib behandeling een sterke of matige CYP3A-remmer dient te worden
toegediend, dient een onderbreking van de behandeling met bosutinib of een dosisverlaging van
bosutinib te worden overwogen.
In een onderzoek onder 20 gezonde proefpersonen aan wie een enkelvoudige dosis van 125 mg
aprepitant (een matige CYP3A-remmer) gelijktijdig werd toegediend met een enkelvoudige dosis van
500 mg bosutinib onder omstandigheden na voedselinname, verhoogde aprepitant de bosutinib Cmax
met een factor 1,5 en de bosutinib AUC in plasma met een factor 2,0 in vergelijking met toediening
van uitsluitend bosutinib.
CYP3A-inductoren
Het gelijktijdig gebruik van bosutinib met sterke CYP3A-inductoren (waaronder, maar niet beperkt tot
carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (waaronder, maar
niet beperkt tot bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcilline) dient te worden vermeden,
aangezien de plasmaconcentratie van bosutinib zal dalen.
Op basis van de grote daling in blootstelling aan bosutinib die zich voordeed toen bosutinib
gelijktijdig werd toegediend met rifampicine, is het waarschijnlijk dat een verhoging van de dosis
bosutinib bij gelijktijdige toediening met sterke of matige CYP3A-inductoren het verlies aan
blootstelling niet voldoende zal compenseren.
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van lichte CYP3A-inductoren en bosutinib.
Na gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis bosutinib en 6 dagelijkse doses van 600 mg
rifampicine aan 24 gezonde proefpersonen na voedselopname daalde de blootstelling aan bosutinib
(Cmax en AUC in plasma) tot respectievelijk 14% en 6% van de waarden bij toediening van uitsluitend
500 mg bosutinib.
Protonpompremmers (PPIs)
Voorzichtigheid is geboden wanneer bosutinib gelijktijdig wordt toegediend met PPIs. Kortwerkende
antacida dienen, indien mogelijk, te worden overwogen als alternatief voor PPIs en de
toedieningstijden van bosutinib en antacida dienen te worden gescheiden (d.w.z. bosutinib `s ochtends
en antacida `s avonds innemen). Bosutinib vertoont in vitro pH-afhankelijke wateroplosbaarheid. Bij
gelijktijdige toediening van een enkelvoudige orale dosis bosutinib (400 mg) en meervoudige orale
doses lansoprazol (60 mg) in een onderzoek onder 24 gezonde nuchtere proefpersonen, daalden de
Cmax en AUC van bosutinib tot respectievelijk 54% en 74% van de waarden die werden waargenomen
wanneer uitsluitend bosutinib (400 mg) werd toegediend.
Effecten van bosutinib op andere geneesmiddelen
In een onderzoek onder 27 gezonde proefpersonen aan wie een enkelvoudige dosis van 500 mg
bosutinib gelijktijdig werd toegediend met een enkelvoudige dosis van 150 mg
dabigatranetexilaatmesilaat (een P-glycoproteïne [P-gp]-substraat) onder omstandigheden na
voedselinname, verhoogde bosutinib de Cmax of AUC van dabigatran in plasma niet in vergelijking met
toediening van uitsluitend dabigatranetexilaatmesilaat. De onderzoeksresultaten geven aan dat
bosutinib geen klinisch relevante P-gp-remmende effecten vertoont.
Een in-vitro-onderzoek toont aan dat zich waarschijnlijk geen geneesmiddel-geneesmiddel-interacties
voordoen bij therapeutische doses als gevolg van inductie door bosutinib op de stofwisseling van
geneesmiddelen die substraten zijn voor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4.
In-vitro-onderzoeken tonen aan dat zich waarschijnlijk geen klinische geneesmiddel-geneesmiddel-
interacties voordoen bij therapeutische doses als gevolg van remming door bosutinib op de
In-vitro-onderzoeken tonen aan dat bosutinib een laag potentieel heeft om `breast cancer resistance
protein' (BCRP, systemisch), organisch-aniontransporterend polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3,
organisch-aniontransporter (OAT)1, OAT3, organisch-kationtransporter (OCT)2 bij klinisch relevante
concentraties te remmen, maar het potentieel kan hebben om BCRP in het maagdarmkanaal en OCT1
te remmen.
Antiaritmica en andere stoffen die de QT kunnen verlengen
Bosutinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een verlenging van de QT
hebben of kunnen krijgen, onder wie die patiënten die anti-aritmica gebruiken, zoals amiodaron,
disopyramide, procaïnamide, quinidine en sotalol, of andere geneesmiddelen die tot QT-verlenging
kunnen leiden, zoals chloroquine, halofantrine, claritromycine, domperidon, haloperidol, methadon en
moxifloxacine (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/anticonceptie
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het advies te krijgen om een effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling met bosutinib en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis
en om niet zwanger te raken tijdens het gebruik van bosutinib. Daarnaast dient de patiënte te worden
geïnformeerd dat braken of diarree de werkzaamheid van orale anticonceptie kan verlagen door
onvolledige absorptie.
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van bosutinib bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Bosutinib wordt niet aanbevolen voor
gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie
gebruiken. Indien bosutinib tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of indien de patiënte zwanger
raakt tijdens het gebruik van bosutinib, dient ze te worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar
voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of bosutinib/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit een
onderzoek naar met [14C] radioactief gemerkt bosutinib bij ratten bleek dat de uit bosutinib afgeleide
radioactiviteit in de moedermelk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden). Risico
voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. De borstvoeding dient tijdens de
behandeling met bosutinib te worden gestaakt.
Vruchtbaarheid
Bosutinib heeft op basis van niet-klinische bevindingen het potentieel om de voortplantingsfunctie en
de vruchtbaarheid van de mens te verstoren (zie rubriek 5.3).
Mannen die behandeld worden met bosutinib wordt geadviseerd advies te vragen over het opslaan van
sperma vóór de behandeling, vanwege de kans op verminderde fertiliteit door behandeling met
bosutinib.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bosutinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Als een patiënt die bosutinib gebruikt echter duizeligheid, vermoeidheid,
gezichtsbeperkingen of andere ongewenste voorvallen ervaart met een mogelijke invloed op het
vermogen om veilig te rijden of machines te bedienen, dient de patiënt deze activiteiten niet te
ondernemen zolang de bijwerkingen aanhouden.
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In totaal ontvingen 1.372 leukemiepatiënten ten minste één dosis bosutinib als enkele stof. De mediane
duur van de therapie bedroeg 26,30 maanden (bereik: 0,03 tot 170,49 maanden). Deze patiënten waren
hetzij nieuw gediagnosticeerd met CF CML of waren resistent of intolerant tegen eerdere therapie met
chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase CML of Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (Ph+
ALL). Van deze patiënten komen er 268 (startdosis 400 mg) en 248 (startdosis 500 mg) uit de 2 fase
III-onderzoeken bij eerder onbehandelde CML-patiënten, 60 (startdosis 400 mg) uit een fase II-
onderzoek bij eerder onbehandelde CML-patiënten, 570 en 63 (fase II: startdosis 500 mg) uit 2 fase
I/II-onderzoeken bij eerder behandelde Ph+ leukemieën en 163 (startdosis 500 mg) uit een fase IV-
onderzoek bij eerder behandelde CML. De mediane duur van de therapie was respectievelijk
55,1 maanden (bereik: 0,2 tot 60,05 maanden), 61,6 maanden (bereik: 0,03 tot 145,86 maanden),
15,3 maanden (bereik: 0,3 tot 21,8 maanden), 11,1 maanden (bereik: 0,03 tot 170,49 maanden),
30,2 maanden (bereik: 0,2 tot 85,6 maanden) en 37,80 maanden (bereik: 0,16 tot 50,0 maanden). De
veiligheidsanalyses omvatten gegevens uit een voltooid vervolgonderzoek.
Ten minste 1 geneesmiddelbijwerking van enige toxiciteitsgraad werd gemeld voor 1.349 (98,3%)
patiënten. De vaakst voorkomende geneesmiddelbijwerkingen gemeld voor 20% van de patiënten
waren diarree (80,4%), misselijkheid (41,5%), buikpijn (35,6%), trombocytopenie (34,4%), braken
(33,7%), huiduitslag (32,8%), verhoogd ALAT (28,0%), anemie (27,2%), pyrexie (23,4%), verhoogd
ASAT (22,5%), vermoeidheid (32,0%) en hoofdpijn (20,3%). Ten minste één graad 3 of graad 4
geneesmiddelbijwerking werd gemeld voor 943 (68,7%) patiënten. De graad 3 of graad 4
geneesmiddelbijwerkingen gemeld voor 5% van de patiënten waren trombocytopenie (19,7%),
verhoogd ALAT (14,6%), neutropenie (10,6%), diarree (10,6%), anemie (10,3%), verhoogd lipase
(10,1%), verhoogd ASAT (6,7%) en huiduitslag (5,0%).
Bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen werden gemeld bij patiënten in klinische onderzoeken naar bosutinib
(Tabel 2). Ze vertegenwoordigen een evaluatie van de bijwerkingsgegevens van 1.372 patiënten met
hetzij nieuw gediagnosticeerde CF CML of met chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase CML
die resistent of intolerant waren tegen eerdere therapie of met Ph+ ALL die ten minste één dosis
bosutinib als enkele stof hebben ontvangen. Deze bijwerkingen zijn weergegeven volgens
systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak
(1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer zelden
(<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke
frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst gerangschikt.
Tabel 2 ­ Bijwerkingen voor bosutinib
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Luchtweginfectie (waaronder infectie van de lagere luchtwegen, virusinfectie
van de luchtwegen, infectie van de bovenste luchtwegen, virusinfectie van de
bovenste luchtwegen), nasofaryngitis
Vaak
Pneumonie (waaronder atypische pneumonie, bacteriële pneumonie,
pneumonie door schimmels, necrotiserende pneumonie,
streptokokkenpneumonie), influenza (waaronder influenza H1N1), bronchitis
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Soms
Tumorlysissyndroom*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Trombocytopenie (waaronder plaatjestelling verlaagd), neutropenie
(waaronder neutrofielentelling verlaagd), anemie (waaronder hemoglobine
verlaagd), rodebloedceltelling verlaagd
Vaak
Leukopenie (waaronder witte bloedceltelling verlaagd)
Soms
Febriele neutropenie, granulocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Geneesmiddelenovergevoeligheid
Soms
Anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust
Vaak
Uitdroging, hyperkaliëmie (waaronder bloedkalium verhoogd),
hypofosfatemie (waaronder bloedfosfor verlaagd)
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Duizeligheid, hoofdpijn
Vaak
Dysgeusie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
Tinnitus
Hartaandoeningen
Vaak
Pericardeffusie
Soms
Pericarditis
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypertensie (waaronder bloeddruk verhoogd, bloeddruk systolisch verhoogd,
essentiële hypertensie, hypertensieve crisis)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Pleurale effusie, dyspneu, hoesten
Vaak
Pulmonale hypertensie (waaronder pulmonale arteriële hypertensie,
pulmonale arteriële druk verhoogd), respiratoir falen
Soms
Acuut longoedeem (waaronder longoedeem)
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree, braken, misselijkheid, buikpijn (waaronder abdominaal ongemak,
onderbuikpijn, bovenbuikpijn, abdominale drukgevoeligheid, pijn in de maag-
darmstreek)
Vaak
Maag-darmbloeding (waaronder anale hemorragie, maagbloeding, intestinale
bloeding, bloeding van onderste deel van maag-darmkanaal, rectale
hemorragie, bloeding van bovenste deel van maag-darmkanaal), pancreatitis
(waaronder acute pancreatitis), gastritis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Hepatotoxiciteit (waaronder hepatitis, toxische hepatitis, leveraandoening),
afwijkende leverfunctie (waaronder leverenzym verhoogd, leverfunctietest
abnormaal, leverfunctietest verhoogd, transaminasen verhoogd)
Soms
Leverletsel (waaronder geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, hepatocellulair
letsel)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslag (waaronder maculaire huiduitslag, maculopapulaire huiduitslag,
papulaire uitslag, pruritische huiduitslag), pruritus
Vaak
Fotosensitiviteitsreactie (waaronder polymorfische lichteruptie), urticaria,
acne
Soms
Erythema multiforme, exfoliatieve huiduitslag, huiduitslag door geneesmiddel
Niet bekend
Stevens-Johnsonsyndroom*, toxische epidermale necrolyse*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Artralgie, rugpijn
Vaak
Myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Acuut nierletsel, nierfalen, nierinsufficiëntie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Oedeem (waaronder ooglidoedeem, gezichtsoedeem, gegeneraliseerd oedeem,
lokaal oedeem, perifeer oedeem, periorbitaal oedeem, periorbitale zwelling,
perifere zwelling, zwelling, zwelling van ooglid), pyrexie, vermoeidheid
(waaronder asthenie, malaise)
Vaak
Pijn op de borst (waaronder ongemak op de borst), pijn
Lipase verhoogd (waaronder hyperlipasemie), alanineaminotransferase
verhoogd (waaronder alanineaminotransferase abnormaal),
aspartaataminotransferase verhoogd, bloed creatinine verhoogd
Vaak
Verlengde QT op elektrocardiogram (waaronder lange-QT-syndroom) ,
serumamylase verhoogd (waaronder hyperamylasemie),
serumcreatinefosfokinase verhoogd, gamma-glutamyltransferase verhoogd,
bloed bilirubine verhoogd (waaronder hyperbilirubinemie), bilirubine
geconjugeerd verhoogd, bloed bilirubine niet-geconjugeerd verhoogd
* Bijwerking vastgesteld na het in de handel brengen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
De hieronder vermelde beschrijvingen zijn gebaseerd op de veiligheidspopulatie van 1.372 patiënten
die minstens één dosis bosutinib ontvingen en die nieuw gediagnosticeerde CF CML hadden of die
resistent of intolerant waren tegen eerdere therapie met CF, AF of BF CML of voor Ph+ ALL.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Van de 372 (27,1%) patiënten met meldingen van bijwerkingen van anemie staakten 6 patiënten het
gebruik van bosutinib als gevolg van anemie. Maximale toxiciteit van graad 1 trad op bij 95 (25,5%)
patiënten, van graad 2 bij 135 (36,3%) patiënten, van graad 3 bij 113 patiënten (30,4%) en van graad 4
bij 29 (7,8%) patiënten. Onder deze patiënten bedroeg de mediane tijd tot het eerste voorval 29 dagen
(bereik: 1 tot 3.999 dagen) en de mediane duur per voorval was 22 dagen (bereik: 1 tot 3.682 dagen).
Van de 209 (15,2%) patiënten met meldingen van bijwerkingen van neutropenie staakten 19 patiënten
het gebruik van bosutinib als gevolg van neutropenie. Maximale toxiciteit van graad 1 trad op bij
19 patiënten (9,1%), van graad 2 bij 45 (21,5%) patiënten, van graad 3 bij 95 (45,5%) patiënten, en
van graad 4 bij 50 (23,9%) patiënten. Onder deze patiënten bedroeg de mediane tijd tot het eerste
voorval 56 dagen (bereik: 1 tot 1.769 dagen) en de mediane duur per voorval was 15 dagen (bereik: 1
tot 913 dagen).
Van de 472 (34,4%) patiënten met meldingen van bijwerkingen van trombocytopenie staakten
42 patiënten het gebruik van bosutinib als gevolg van trombocytopenie. Maximale toxiciteit van graad
1 trad op bij 114 (24,2%) patiënten, van graad 2 bij 88 (18,6%) patiënten, van graad 3 bij 172 (36,4%)
patiënten en van graad 4 bij 98 (20,8%) patiënten. Onder deze patiënten bedroeg de mediane tijd tot
het eerste voorval 28 dagen (bereik: 1 tot 1.688 dagen) en de mediane duur per voorval was 15 dagen
(bereik: 1 tot 3.921 dagen).
Lever- en galaandoeningen
Onder patiënten met meldingen van bijwerkingen van verhoging van hetzij ALAT hetzij ASAT (alle
graden) bedroeg de waargenomen mediane tijd tot aanvang 29 dagen met een bereik bij ontstaan van 1
tot 3.995 dagen voor ALAT en ASAT. De mediane duur van een voorval was 17 dagen (bereik: 1 tot
1.148 dagen), en 15 dagen (bereik: 1 tot 803 dagen) voor respectievelijk ALAT en ASAT.
Twee gevallen overeenkomend met geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel (gedefinieerd als
gelijktijdige verhogingen van ALAT of ASAT 3 x ULN met totaal bilirubine > 2 x ULN en met
alkalische fosfatase < 2 x ULN) zonder andere oorzaken hebben zich voorgedaan bij 2/1.711 (0,1%)
proefpersonen die met bosutinib werden behandeld.
Hepatitis B-reactivering
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl-
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Maag-darmstelselaandoeningen
Van de 1.103 (80,4%) patiënten die diarree ervaarden, staakten 14 patiënten het gebruik van bosutinib
als gevolg van dit voorval. Bij 756 (68,5%) patiënten werden gelijktijdig geneesmiddelen gegeven
voor de behandeling van diarree. Maximale toxiciteit van graad 1 trad op bij 575 (52,1%) patiënten,
Onder de 1.103 patiënten met diarree werden 218 patiënten (19,8%) behandeld met onderbreking van
de behandeling en van deze patiënten werden er 208 (95,4%) opnieuw behandeld met bosutinib. Van
degenen die opnieuw werden behandeld, was bij 201 (96,6%) geen sprake van een daaropvolgend
voorval of staakten zij het gebruik van bosutinib niet naar aanleiding van een daaropvolgend voorval
van diarree.
Hartaandoeningen
Zeven patiënten (0,5%) ervaarden QTcF-verlenging (langer dan 500 ms). Elf patiënten (0,8%)
ervaarden een QTcF-toename ten opzichte van baseline van > 60 ms. Patiënten met ongecontroleerde
of significante hartvaatziekte, waaronder verlengd QTc, bij baseline, werden niet in de klinisch
onderzoeken opgenomen (zie rubriek 5.1 en 5.3).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met overdosering van bosutinib in klinische onderzoeken bleef beperkt tot geïsoleerde
gevallen. Patiënten die een overdosis bosutinib innemen, dienen te worden geobserveerd en een
geschikte ondersteunende behandeling te ontvangen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische stoffen, proteïnekinaseremmers, ATC code:
L01EA04.
Werkingsmechanisme
Bosutinib behoort tot een farmacologische geneesmiddelenklasse bekend als kinaseremmers.
Bosutinib remt de abnormale BCR-ABL-kinase die CML bevordert. Uit modelleringsonderzoeken is
gebleken dat bosutinib het kinasedomein van BCR-ABL bindt. Bosutinib is tevens een remmer van de
kinasen van de Src-familie, waaronder Src, Lyn en Hck. Bosutinib is een minimale remmer van
`platelet-derived growth factor' (PDGF) -receptor en c-Kit.
In in-vitro-onderzoeken remt bosutinib de proliferatie en overleving van gevestigde CML-cellijnen,
cellijnen van Ph+ ALL en patiëntafgeleide primaire primitieve CML-cellen. Bosutinib remde 16 van
de 18 imatinib-resistente vormen van BCR-ABL die werden uitgedrukt in muriene myeloïde cellijnen.
Door behandeling met bosutinib daalde de omvang van CML-tumoren in naakte muizen en werd de
groei geremd van muriene myeloïde tumoren die imatinib-resistente vormen van BCR-ABL
uitdrukten. Bosutinib remt bovendien de c-Fms-, EphA- en B-receptoren van de
receptortyrosinekinasen, de kinasen van de Trk-familie, de kinasen van de Axl-familie, de kinasen van
de Tec-familie, enkele leden van de ErbB-familie, de niet-receptortyrosinekinase Csk,
serine/treoninekinasen van de Ste20-familie en 2 calmodulin-afhankelijke proteïnekinasen.
De gegevens uit dit onderzoek duiden erop dat bosutinib de QTc niet verlengt bij gezonde
proefpersonen bij de dosis van 500 mg dagelijks met voedsel, en onder omstandigheden die
supratherapeutische plasmaconcentraties veroorzaken. Na toediening van een enkelvoudige orale dosis
van 500 mg bosutinib (therapeutische dosis) en 500 mg bosutinib met 400 mg ketoconazol (voor het
bereiken van supratherapeutische concentraties bosutinib) aan gezonde proefpersonen, bedroeg de
bovenste limiet van het eenzijdige 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) rond de gemiddelde
verandering in de QTc minder dan 10 ms op alle tijdspunten na dosis en werden er geen bijwerkingen
waargenomen die duidden op verlenging van de QTc.
In een onderzoek onder proefpersonen met leverinsufficiëntie werd een verhoogde frequentie van
QTc-verlenging > 450 ms met afnemende leverfunctie waargenomen. In het klinisch fase I/II-
onderzoek onder patiënten met eerder behandelde vormen van Ph+ leukemie die werden behandeld
met bosutinib 500 mg, werd een toename in QTcF van > 60 ms ten opzichte van uitgangswaarde
waargenomen bij 9 (1,6%) van de 570 patiënten. In het klinisch fase III-onderzoek bij patiënten met
nieuw gediagnosticeerde CF CML die werden behandeld met bosutinib 400 mg waren er geen
patiënten in de behandelingsgroep met bosutinib (N=268) met een toename in QTcF van > 60 ms ten
opzichte van uitgangswaarde. In het klinisch fase III-onderzoek onder patiënten met nieuw
gediagnosticeerde Ph+ CF CML die werden behandeld met bosutinib 500 mg werd een toename in
QTcF van > 60 ms ten opzichte van uitgangswaarde waargenomen bij 2 (0,8%) van de 248 patiënten
die bosutinib ontvingen. In het klinische fase IV-onderzoek bij patiënten met Ph+ CML die eerder
waren behandeld met 1 of meer TKI('s) die werden behandeld met bosutinib 500 mg (N=163) waren
er geen patiënten met een toename in QTcF van > 60 ms ten opzichte van uitgangswaarde. Een pro-
aritmisch potentieel van bosutinib kan niet worden uitgesloten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Klinisch onderzoek bij niet eerder behandelde CF CML
Onderzoek naar bosutinib 400 mg
Een 2-armig, open-label, multicentrisch fase III-onderzoek naar superioriteit werd uitgevoerd om de
werkzaamheid en veiligheid van alleen bosutinib 400 mg eenmaal daags te vergelijken met alleen
imatinib 400 mg eenmaal daags bij volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde CF Ph+ CML.
In het onderzoek werden 536 patiënten (268 in elke behandelingsgroep) met Ph+ of Ph- nieuw
gediagnosticeerde CF CML (intent-to-treat [ITT] -populatie) gerandomiseerd, waaronder
487 patiënten met Ph+ CML met b2a2- en/of b3a2-transcripten en BCR-ABL-kopieën > 0 bij baseline
(gemodificeerde intent-to-treat [mITT] -populatie).
Het primaire werkzaamheidseindpunt was het percentage met een aangetoonde majeure moleculaire
respons (MMR) na 12 maanden (48 weken) in de behandelingsgroep met bosutinib vergeleken met het
percentage in de behandelingsgroep met imatinib in de mITT-populatie. MMR was gedefinieerd als
0,1% BCR-ABL/ABL-ratio volgens de internationale schaal (overeenkomend met 3 log reductie
van de gestandaardiseerde uitgangswaarde) met een minimum van 3.000 ABL- transcripten zoals
beoordeeld door het centraal laboratorium.
Belangrijke secundaire eindpunten waren complete cytogenetische respons (CCyR) bij 12 maanden,
duur van CCyR, duur van MMR, voorvalvrije overleving (EFS, event-free survival) en algehele
overleving (OS, overall survival). CCyR in maand 12 was gedefinieerd als de afwezigheid van
Ph+-metafasen in de analyse van chromosomale bandenpatronen van 20 metafasen verkregen uit
beenmergaspiraat of MMR indien een adequate cytogenetische beoordeling niet beschikbaar was. De
p-waarden voor andere eindpunten dan MMR na 12 maanden en CCyR na 12 maanden werden niet
gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen.
Na 60 maanden follow-up in de mITT-populatie kreeg 60,2% van de patiënten die werden behandeld
met bosutinib (N=246) en 59,8% van de patiënten die werden behandeld met imatinib (N=239) nog
steeds eerstelijnsbehandeling.
Na 60 maanden follow-up in de mITT-populatie bedroeg het percentage stopzettingen vanwege
ziekteprogressie naar AF CML of BF CML voor met bosutinib behandelde patiënten 0,8% vergeleken
met 1,7% voor met imatinib behandelde patiënten. Bij 6 (2,4%) bosutinib-patiënten en 7 (2,9%)
imatinib-patiënten deed zich een transformatie naar AF CML of BF CML voor. Stopzettingen
vanwege een suboptimale respons of niet-aanslaan van de behandeling zoals beoordeeld door de
onderzoeker deden zich voor bij 5,3% van de patiënten in de met bosutinib behandelde groep
vergeleken met 15,5% van de patiënten in de met imatinib behandelde groep. Twaalf (4,9%) patiënten
die bosutinib kregen en 14 (5,8%) patiënten die imatinib kregen, overleden tijdens het onderzoek. In
de ITT-populatie deden zich geen bijkomende transformaties voor, er waren 2 extra sterfgevallen in de
bosutinib-groep in de ITT-populatie.
De werkzaamheidsresultaten met betrekking tot MMR en CCyR worden samengevat in Tabel 3.
Tabel 3 ­ Samenvatting van MMR in maand 12 en maand 18 en CCyR in maand 12 per
behandelingsgroep in de mITT-populatie
Bosutinib
Imatinib
Oddsratio
Reactie
(N=246)
(N=241)
(95%-BI)a
Majeure moleculaire respons
MMR in maand 12, n (%)
116 (47,2)b
89 (36,9)
1,55 (1,07; 2,23)
(95%-BI)
(40,9; 53,4)
(30,8; 43,0)
1-zijdige p-waarde
0,0100b
MMR in maand 18, n (%)
140 (56,9)
115 (47,7)
1,45 (1,02; 2,07)
(95%-BI)
(50,7; 63,1)
(41,4; 54,0)
1-zijdige p-waarde
0,0208c
Complete cytogenetische respons
CCyR in maand 12, n (%)
190 (77,2)b
160 (66,4)
1,74 (1,16; 2,61)
(95%-BI)
(72,0; 82,5)
(60,4; 72,4)
1-zijdige p-waarde
0,0037b
Noot: MMR was gedefinieerd als 0,1% BCR-ABL/ABL-ratio volgens de internationale schaal
(overeenkomend met 3 log reductie ten opzichte van de gestandaardiseerde uitgangswaarde) met een
minimum van 3.000 ABL-transcripten zoals beoordeeld door het centraal laboratorium. Complete
cytogenetische respons was gedefinieerd als de afwezigheid van Ph+-metafasen in de analyse van
chromosomale bandenpatronen van 20 metafasen verkregen uit beenmergaspiraat of MMR indien een
adequate cytogenetische beoordeling niet beschikbaar was.
Afkortingen: BCR-ABL=breekpuntclusterregio-Abelson; BI=betrouwbaarheidsinterval;
CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; CCyR=complete cytogenetische respons; mITT=gemodificeerde
intent-to-treat; MMR=majeure moleculaire respons; N/n=aantal patiënten; Ph+=Philadelphia-chromosoom-
positief.
a Gecorrigeerd voor geografische regio en Sokal-score bij randomisatie.
b Statistisch significante vergelijking op het vooraf gespecificeerde niveau; gebaseerd op CMH-test
gestratificeerd naar geografische regio en Sokal score bij randomisatie.
c Gebaseerd op CMH-test gestratificeerd naar geografische regio en Sokal-score bij randomisatie.
In maand 3, maand 6 en maand 9 was het percentage patiënten met MMR in de behandelingsgroep
met bosutinib hoger dan in de behandelingsgroep met imatinib (Tabel 4).
Tabel 4 ­ Vergelijking van MMR in maand 3, maand 6 en maand 9 per behandeling in de
mITT-populatie
Aantal (%) proefpersonen met MMR
Bosutinib
Imatinib
Oddsratio (95%-
Tijdstip
(N=246)
(N=241)
BI)a
Maand 3
10 (4,1)
4 (1,7)
2,48 (0,77; 7,98)
(95%-BI)
(1,6; 6,5)
(0,0; 3,3)
1-zijdige p-waardeb
0,0578
Maand 6
86 (35,0)
44 (18,3)
(95%-BI)
(29,0; 40,9)
(13,4; 23,1)
2,42 (1,59; 3,69)
1-zijdige p-waardeb
<0,0001
Maand 9
104 (42,3)
71 (29,5)
(95%-BI)
(36,1; 48,4)
(23,7; 35,2)
1,78 (1,22; 2,60)
1-zijdige p-waardeb
0,0015
Noot: de percentages waren gebaseerd op het aantal patiënten in elke behandelingsgroep. MMR was
gedefinieerd als 0,1% BCR-ABL/ABL-ratio op de internationale schaal (overeenkomend met 3 log reductie
ten opzichte van de gestandaardiseerde uitgangswaarde) met een minimum van 3.000 ABL-transcripten zoals
beoordeeld door het centraal laboratorium.
Afkortingen: BCR-ABL=breekpuntclusterregio-Abelson; BI=betrouwbaarheidsinterval;
CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; mITT=gemodificeerde intent-to-treat; MMR=majeure moleculaire respons;
N=aantal patiënten.
a Gecorrigeerd voor geografische regio en Sokal-score bij randomisatie.
b Gebaseerd op CMH-test gestratificeerd naar geografische regio en Sokal-score bij randomisatie.
In maand 60 was het percentage patiënten met MMR, MR4 en MR4,5 in de mITT-populatie hoger in de
met bosutinib behandelde groep vergeleken met de met imatinib behandelde groep (tabel 5). De
MMR-percentages in maand 60 in de Sokal-risicosubgroepen zijn samengevat in tabel 6.
Tabel 5 ­ Samenvatting van moleculaire respons in maand 60 in de mITT-populatie
Reactie
Bosutinib
Imatinib
Oddsratio
(N=246)
(N=241)
(95%-BI)a
Moleculaire respons
in maand 60, n (%)
(95%-BI)
MMR
182 (74,0)
158 (65,6)
1,52 (1,02; 2,25)
(68,5; 79,5)
(59,6; 71,6)
MR4
145 (58,9)
120 (49,8)
1,46 (1,02; 2,09)
(52,8; 65,1)
(43,5; 56,1)
MR4,5
119 (48,4)
93 (38,6)
1,50 (1,05; 2,16)
(42,1; 54,6)
(32,4; 44,7)
Noot: MMR/MR4/MR4,5 waren gedefinieerd als 0,1/0,01/0,0032% BCR-ABL/ABL-ratio op de internationale
schaal (overeenkomend met 3/4/4,5 log reductie ten opzichte van de gestandaardiseerde uitgangswaarde) met
een minimum van 3.000/9.800/30.990 ABL-transcripten zoals beoordeeld door het centraal laboratorium.
Afkortingen: BCR-ABL=breekpuntclusterregio-Abelson; BI=betrouwbaarheidsinterval; mITT=gemodificeerde
intent-to-treat; MMR=majeure moleculaire respons; MR=moleculaire respons; N/n=aantal patiënten.
Tabel 6 ­ Samenvatting van MMR in maand 60 volgens Sokal-risicoscore in de mITT-populatie
Respons
Bosutinib
Imatinib
Oddsratio
(95%-BI)
Laag Sokal-risico
N=86
N=95
1,40 (0,71; 2,76)
MMR, n (%)
67 (77,9)
68 (71,6)
(95%-BI)
(69,1; 86,7)
(62,5; 80,6)
Intermediair Sokal-risico
N=107
N=92
1,37 (0,74; 2,52)
MMR, n (%)
79 (73,8)
62 (67,4)
(95%-BI)
(65,5; 82,2)
(57,8; 77,0)
Hoog Sokal-risico
N=53
N=54
1,97 (0,90; 4,32)
MMR, n (%)
36 (67,9)
28 (51,9)
(95%-BI)
(55,4; 80,5)
(38,5; 65,2)
Noot: De percentages waren gebaseerd op het aantal patiënten in elke behandelingsgroep. MMR was
gedefinieerd als 0,1% BCR-ABL/ABL-ratio op de internationale schaal (overeenkomend met 3 log reductie
ten opzichte van de gestandaardiseerde uitgangswaarde) met een minimum van 3.000 ABL-transcripten zoals
beoordeeld door het centraal laboratorium.
Afkortingen: BCR-ABL=breekpuntclusterregio-Abelson; BI=betrouwbaarheidsinterval; mITT=gemodificeerde
intent-to-treat; MMR=majeure moleculaire respons; N/n=aantal patiënten.
De cumulatieve incidentie van CCyR gecorrigeerd voor concurrerend risico op stopzetting van de
behandeling zonder CCyR was in de behandelingsgroep met bosutinib hoger dan in de
behandelingsgroep met imatinib in de mITT-populatie (83,3% [95%-BI: 78,1%, 87,4%] versus 76,8%
[95%-BI: 70,9%, 81,6%] in maand 60; hazardratio [HR] van een gestratificeerd proportioneel
subdistributioneel hazardmodel: 1,35, [95%-BI: 1,11, 1,64]). De mediane tijd tot CCyR (alleen
respondenten) bedroeg 24,0 weken (bereik: 11,4 tot 120,7) in de behandelingsgroep met bosutinib
vergeleken met 24,3 weken (bereik: 11,4 tot 96,6) in de imatinib-groep.
De mediane tijd tot MMR, MR4 en MR4,5 (alleen respondenten) bedroeg respectievelijk 36,1 weken
(bereik: 11,9 tot 241,9), 83,7 weken (bereik: 12,4 tot 244,3) en 108,0 weken (bereik: 24,1 tot 242,1)
voor de behandelingsgroep met bosutinib vergeleken met respectievelijk 47,7 weken (bereik: 12,1 tot
216,1), 84,4 weken (bereik: 23,6 tot 241,9) en 120,4 weken (bereik: 24,6 tot 240,7) voor de
behandelingsgroep met imatinib in de mITT-populatie.
De cumulatieve incidentie van MMR, MR4 en MR4,5 gecorrigeerd voor concurrerend risico op
stopzetting van de behandeling zonder het voorval was hoger met bosutinib dan met imatinib zoals
weergegeven in figuur 1 tot en met 3.
Figuur 2 - Cumulatieve incidentie van MR4 (mITT-populatie)
In de mITT-populatie bij patiënten die CCyR bereikten, bedroeg de Kaplan-Meier-schatting van het
behouden van een respons in jaar 4 97,4% (95%-BI: 93,9%, 98,9%) en 93,7% (95%-BI: 88,9%,
96,5%) in respectievelijk de bosutinib- en de imatinib-groep (HR 0,39 [95%-BI: 0,14, 1,13]). Bij
patiënten die MMR bereikten, bedroeg de Kaplan-Meier-schatting van het behouden van een respons
in jaar 4 92,2% (95%-BI: 86,8%, 95,4%) en 92,0% (95%-BI: 85,9%, 95,5%) in respectievelijk de
bosutinib- en de imatinib-groep (HR 1,09 [95%-BI: 0,49, 2,44]).
In maand 60 hadden 43,9% (95%-BI: 37,7%, 50,1%) en 38,6% (95%-BI: 32,4%, 44,7%) van de met
respectievelijk bosutinib en imatinib behandelde patiënten (OR 1,24 [95%-BI: 0,87, 1,78]) in de
mITT-populatie een aanhoudende MR4, gedefinieerd aan de hand van de volgende criteria:
behandeling gedurende ten minste 3 jaar met ten minste MR4 bij alle beoordelingen gedurende een
periode van 1 jaar.
De cumulatieve incidentie van EFS-voorvallen tijdens de behandeling in maand 60 in de mITT-
populatie bedroeg 6,9% (95%-BI: 4,2%, 10,5%) in de bosutinib-groep en 10,4% (95%-BI: 6,9%,
14,6%) in de imatinib-groep (HR 0,64, 95%-BI: 0,35, 1,17).
De Kaplan-Meier-schattingen van de OS in maand 60 voor bosutinib- en imatinib-patiënten in de
mITT-populatie bedroegen respectievelijk 94,9% (95%-BI: 91,1%, 97,0%) en 94,0% (95%-BI: 90,1%,
96,4%) (HR 0,80, 95%-BI: 0,37, 1,73).
In een retrospectieve analyse onder evalueerbare patiënten in de ITT-populatie bereikten meer
patiënten in de bosutinib-groep (200/248 (80,6%)) een vroege moleculaire respons (BCR-ABL-
transcripten 10% na 3 maanden) vergeleken met patiënten in de imatinib-groep (153/253 (60,5%)),
OR 2,72 (95%-BI: 1,82, 4,08). MMR en EFS in maand 60 bij bosutinib-patiënten met en zonder
vroege moleculaire respons worden samengevat in tabel 7.
Bosutinib (N=248)
Patiënten met
Patiënten met
Hazardratio
BCR-ABL 10% bij
BCR-ABL > 10% bij
(95%-BI)a
3 maanden
3 maanden
(N=200)
(N=48)
Cumulatieve incidentie
84,0 (78,1; 88,4)
56,5 (41,1; 69,4)
2,67 (1,90; 3,75)
van MMR, % (95%-
BI)
Cumulatieve incidentie
5,5 (2,9; 9,3)
12,5 (5,1; 23,4)
0,40 (0,14; 1,17)
van EFS-voorvallen, %
(95%-BI)
Afkortingen: BCR-ABL=breekpuntclusterregio-Abelson; BI=betrouwbaarheidsinterval; ITT=intent-to-treat;
MMR=majeure moleculaire respons; EFS=voorvalvrije overleving; N=aantal patiënten met 3000 ABL-
kopieën bij maand 3.
a Gecorrigeerd voor geografische regio en Sokal-score bij randomisatie.
Minder patiënten in de bosutinib-groep [6 (2,4%) bosutinib en 12 (5,0%) imatinib] hadden nieuw
detecteerbare mutaties bij 60 maanden in de mITT-populatie.
Klinisch fase I/II-onderzoek naar imatinib-resistente of -intolerante CML in CF, AF en BF
Er is een enkelarmig open-label, multicentrisch fase I/II-onderzoek uitgevoerd ter beoordeling van de
werkzaamheid en veiligheid van 500 mg bosutinib eenmaal daags bij patiënten met imatinib-resistente
of -intolerante CML met aparte cohorten voor de ziekte in de chronische fase, acceleratiefase en
blastaire fase die werden behandeld met 1 eerdere TKI (imatinib) of meer dan 1 TKI (imatinib gevolgd
door dasatinib en/of nilotinib).
In dit onderzoek werden 570 proefpersonen behandeld met bosutinib, onder wie CF-CML-patiënten
die waren behandeld met slechts 1 eerdere TKI (imatinib), CF CML-patiënten die eerder waren
behandeld met imatinib en minstens 1 aanvullende TKI (dasatinib en/of nilotinib), CML-patiënten in
de acceleratiefase of blastaire fase die eerder werden behandeld met minstens 1 TKI (imatinib) en
patiënten met Ph+ ALL die eerder werden behandeld met minstens 1 TKI (imatinib).
Het primaire werkzaamheidseindpunt van het onderzoek was het majeure cytogenetische respons-
(MCyR)-percentage in Week 24 bij patiënten met imatinib-resistente CF CML die werden behandeld
met slechts 1 eerdere TKI (imatinib). Andere werkzaamheidseindpunten waren de percentages
cumulatieve cytogenetische en moleculaire respons, tijd tot en duur van de cytogenetische en
moleculaire respons, respons bij mutaties bij aanvang, transformatie tot acceleratiefase/blastaire fase,
progressievrije overleving en OS voor alle cohorten.
Patiënten die aan het einde van het fase I/II-onderzoek nog steeds bosutinib kregen en naar het oordeel
van de onderzoeker baat hadden bij de behandeling met bosutinib, evenals patiënten die al waren
gestopt met het gebruik van bosutinib als onderdeel van het fase I/II-onderzoek en in de periode van de
langetermijnfollow-up voor overleving waren of het fase I/II-onderzoek hadden voltooid, kwamen in
aanmerking voor deelname aan het vervolgonderzoek. Iedere patiënt bleef in het vervolgonderzoek,
hetzij op behandeling met bosutinib hetzij in de langetermijnfollow-up voor overleving, totdat de
laatste patiënt 10 jaar follow-up had bereikt, berekend vanaf de datum van zijn/haar eerste dosis
bosutinib die werd toegediend in het fase I/II-onderzoek.
De werkzaamheidseindpunten in het vervolgonderzoek waren de duur van de cytogenetische en
moleculaire respons, transformatie tot AF/BF, progressievrije overleving en OS.
CF CML-patiënten
De werkzaamheidsresultaten voor Ph+ CF CML-patiënten die eerder werden behandeld met imatinib
en minstens 1 aanvullende TKI (minimale follow-up 120 maanden, een mediane behandelduur van
9 maanden (bereik: 0,23 tot 164,28 maanden) en 20,2% en 7,6% nog steeds op behandeling na
respectievelijk 60 en 120 maanden) en de resultaten voor Ph+ CF CML-patiënten die eerder werden
behandeld met alleen imatinib (minimale follow-up 120 maanden, een mediane behandelduur van
26 maanden (bereik: 0,16 tot 170,49 maanden) en 40,5% en 19,4% nog steeds op behandeling na
respectievelijk 60 en 120 maanden) staan gepresenteerd in Tabel 8.
AF en BF CML-patiënten
De werkzaamheidsresultaten voor Ph+ CML-patiënten in de AF (minimale follow-up 120 maanden,
een mediane behandelduur van 10 maanden (bereik: 0,10 tot 156,15 maanden) en 12,7% en 7,6% nog
steeds op behandeling na respectievelijk 60 en 120 maanden) en BF (minimale follow-up
120 maanden, een mediane behandelduur van 2,8 maanden (bereik: 0,03 tot 71,38 maanden) en 3,1%
en 0% nog steeds op behandeling na respectievelijk 60 en 120 maanden) staan weergegeven in
Tabel 8.
Tabel 8 - Werkzaamheidsresultaten bij eerder behandelde patiënten met CML in de chronische
en de geavanceerde fase*
CF Ph+-CML met
CF Ph+
Acceleratiefase
Blastaire
alleen eerdere
CML met
met eerdere
fase met
behandeling met
eerdere
behandeling
eerdere
imatinib
behandeling
met minstens
behandeling
met
imatinib
met
imatinib en
minstens
dasatinib of
imatinib
nilotinib
Cumulatieve cytogenetische
N=262
N=112
N=72
N=54
responsa
MCyR, % (95%-BI)
59,9
42,0
40,3
37,0
(53,7; 65,9)
(32,7; 51,7)
(28,9; 52,5)
(24,3; 51,3)
CCyR, % (95%-BI)
49,6
32,1
30,6
27,8
(43,4; 55,8)
(23,6; 41,6)
(20,2; 42,5)
(16,5; 41,6)
Cumulatieve moleculaire
N=197
N=107
N=54
N=48
responsa
MMR, % (95%-BI)
42,1 (35,1; 49,4)
17,8 (11,0;
16,7 (7,9; 29,3)
10,4 (3,5;

26,3)
22,7)
MR4, % (95%-BI)
37,1 (30,3; 44,2)
15,0 (8,8;
13,0 (5,4; 24,9)
10,4 (3,5;
23,1)
22,7)
Tijd tot MCyR alleen voor
12,3
12,3
12,0
8,2
respondentenb, mediaan
(4,0; 346,0)
(3,9; 550,6)
(3,9; 144,7)
(3,9; 25,1)
(bereik), weken
Duur van MCyRb
N=157
N=47
N=29
N=20
K-M na jaar 5, %
70,7
66,6
40,8
21,2
(95%-BI)
(63,1; 78,3)
(51,5; 81,7)
(20,9; 60,7)
(0,1; 42,3)
55,3
N/E

(36,3; 74,4)
40,8
29,1
K-M na jaar 10, %
65,3
(20,9; 60,7)
(11,9; 38,3)
(95%-BI)
(56,6; 74,0)
N/R
84,0
Mediaan, weken
N/R
(24,0; N/E)
(95%-BI)
CF Ph+
Acceleratiefase
Blastaire
alleen eerdere
CML met
met eerdere
fase met
behandeling met
eerdere
behandeling
eerdere
imatinib
behandeling
met minstens
behandeling
met
imatinib
met
imatinib en
minstens
dasatinib of
imatinib
nilotinib
Tijd tot CCyR alleen voor
24,0 (7,7; 240,6)
24,0 (11,6;
23,8 (4,1;
8,4 (3,9;
respondentenb, mediaan
216,0)
120,0)
25,1)
(bereik), weken
Duur van CCyRb
N=130
N=36
N=22
N=15
K-M na jaar 5, %
69,7 (61,3; 78,2)
54,4 (36,7;
40,0 (18,5;
24,9 (0,9;
(95%-BI)
72,1)
61,5)
48,9)
K-M na jaar 10,
63,4 (54,0; 72,8)
40,8 (22,0;
40,0 (18,5;
N/E
% (95%-BI)
59,6)
61,5)
20,0 (9,1;
Mediaan, weken
N/R
252,0 (24,0;
72,0 (36,1;
29,6)
(95%-BI)
N/E)
N/E)
Tijd tot MMR alleen voor
35,6 (3,1; 367,1)
12,4 (4,0;
36,1 (12,1;
4,7 (3,9;
respondentenb, mediaan
171,7)
144,1)
168,9)
(bereik), weken
Duur van MMRb
N=83
N=19
N=9
N=5
K-M na jaar 5, %
74,1 (64,2; 83,9)
70,0 (47,5;
66,7 (35,9;
60,0 (17,1;
(95%-BI)
92,5)
97,5)
100,0)
K-M na jaar 10,
63,4 (50,2; 76,6)
70,0 (47,5;
66,7 (35,9;
N/E
% (95%-BI)
92,5)
97,5)
Mediaan, weken
N/R
N/R
N/R
N/R
(95%-BI)
Tiid tot MR4 alleen voor
28,0 (3,1; 583,1)
23,8 (4,0;
24,1 (22,9;
4,7 (3,9;
respondentenb, mediaan
240,1)
96,0)
284,9)
(bereik), weken
Duur van MR4b,e
N=73
N.v.t.
N.v.t.
N.v.t.
K-M na jaar 5, %
74,7 (64,2; 85,2)
(95%-BI)
K-M na jaar 10,
60,8 (46,1; 75,4)
% (95%-BI)
Mediaan, weken
N/R
(95%-BI)
Transformatie naar AF/BFc
N=284
N=119
N=79
N.v.t.
Transformatie tijdens
behandeling, n
15
5
3
Progressievrije
N=284
N=119
N=79
N=64
overlevingc
CumInc na jaar 5, %
19,7
24,4
41,8
67,2
(95%-BI)d
(15,6; 24,9)
(17,8; 33,4)
(32,2; 54,2)
(56,6; 79,7)
CumInc na jaar 10, %
23,9
26,9
41,8
NE
(95%-BI)d
(19,5; 29,5)
(20,0; 36,2)
(32,2; 54,2)

Algehele overlevingc
N=284
N=119
N=79
N=64
K-M na jaar 5, %
83,5
74,1
58,5
22,5
(95% BI)
(78,7; 88,3)
(64,8; 83,4)
(46,9; 70,2)
(7,1; 37,9)
K-M na jaar 10, %
71,5
60,4
50,7
22,5
(95%-BI)
(64,4; 78,7)
(47,2; 73,7)
(36,5; 65,0)
(7,1; 37,9)
Mediaan, maanden
N/R
N/R
N/R
10,9
(95%-BI)
(8,7; 19,7)
Zuid-Afrika, India of Rusland voor moleculair, aangezien de monsters in deze landen niet konden worden
geëxporteerd voor moleculaire beoordeling. In deze analyse kunnen respondenten bij aanvang die na aanvang
een respons handhaafden als respondenten worden beschouwd. Minimale follow-uptijd (tijd van eerste dosis
aan laatste patiënt tot datum van gegevensopname) van 120 maanden.
b. Omvat patiënten (N) die een respons bereikten of handhaafden.
c. Omvat patiënten (N) die ten minste 1 dosis bosutinib ontvingen..
d. Analyse van de cumulatieve incidentie waarbij werd gecorrigeerd voor het concurrerende risico van staken
van de behandeling zonder het voorval.
e. Niet geanalyseerd voor groepen met een beperkt aantal.
De algehele overleving in de CF-, AF- en BF-cohorten wordt grafisch weergegeven in figuur 4.
Figuur 4 - Kaplan-Meier-schatting van de algehele overleving (OS) in CF2L, CF3L, AF en BF
Tabel 9 ­ Respons naar BCR-ABL-mutatiestatus bij baseline bij CF CML evalueerbare
populatie:
eerder imatinib en dasatinib en/of nilotinib (derdelijns)
MCyR bereikt of
BCR-ABL mutatiestatus bij aanvang
Incidentie bij
volgehouden
aanvang n (%)a
Resp/Evalb (%)
N=112
Mutatie bepaald
98 (100,0)
36/92 (39,1)
Geen mutatie
59 (60,2)
23/55 (41,8)
Minstens één mutatie
39 (39,8)
13/37 (35,1)
Dasatinib-resistente mutaties
10 (10,2)
1/9 (11,1)
E255K/V
2 (2,0)
0/2
F317L
8 (8,2)
1/7 (14,3)
Nilotinib-resistente mutatiesc
13 (13,3)
8/13 (61,5)
Y253H
6 (6,1)
5/6 (83,3)
E255K/V
2 (2,0)
0/2
F359C/I/V
7 (7,1)
5/7 (71,4)
Datum van gegevensopname: fase I/II-onderzoek 02okt2015, vervolgonderzoek 02sep2020
Noot: mutaties bij aanvang waren geïdentificeerd vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel dat de
patiënt kreeg.
Afkortingen: BCR-ABL=breekpuntclusterregio-Abelson; CF=chronische fase; CML=chronische myeloïde
leukemie; MCyR=majeure cytogenetische respons; N/n=aantal patiënten; Resp=respondenten;
Eval=evalueerbaar.
a Het percentage is gebaseerd op het aantal patiënten met een mutatiebepaling bij aanvang.
b De evalueerbare populatie omvat patiënten die een valide ziektebeoordeling hadden bij aanvang.
c Twee patiënten hadden meer dan één mutatie in deze categorie.
Eén patiënt met de E255V-mutatie die eerder behandeld is met nilotinib bereikte CHR als beste
respons.
In-vitro-testen wezen uit dat bosutinib beperkte activiteit had tegen de T315I- of de V299L-mutatie.
Daarom wordt bij patiënten met deze mutatie geen klinische activiteit verwacht.
Klinisch fase IV-onderzoek bij patiënten met Ph+ CML die eerder zijn behandeld met 1 of meer
TKI('s)
Een enkelarmig, open-label, niet-gerandomiseerd, multicentrisch fase IV-onderzoek is uitgevoerd ter
evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van 500 mg bosutinib eenmaal daags bij patiënten met
TKI-resistente of -intolerante CML met aparte cohorten voor CF-, AF- of BF-ziekte die waren
behandeld met 1 of meer eerdere TKI's.
In dit onderzoek werden 163 patiënten behandeld met bosutinib, onder wie 46 patiënten met
CF Ph+ CML en behandeld met 1 eerdere TKI (imatinib of dasatinib of nilotinib), 61 CF Ph+ CML-
patiënten die waren behandeld met 2 eerdere TKI's (imatinib en/of dasatinib en/of nilotinib),
49 CF Ph+ CML-patiënten die waren behandeld met 3 eerdere TKI's (imatinib en dasatinib en
nilotinib), 4 patiënten met AF Ph+ CML die waren behandeld met ten minste 1 TKI (2 patiënten
behandeld met 2 eerdere TKI's en 2 patiënten behandeld met 3 eerdere TKI's) en 3 patiënten met Ph-
CML behandeld met ten minste 1 eerdere TKI.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was cumulatieve bevestigde MCyR na 1 jaar (week 52) bij
patiënten met CF Ph+ CML die waren behandeld met 1 of 2 eerdere TKI('s) en patiënten met
CF CML-patiënten
Het primaire eindpunt van percentage cumulatieve bevestigde MCyR (95%-BI) na 1 jaar (52 weken)
bedroeg 76,5% (66,9; 84,5) bij patiënten behandeld met 1 of 2 eerdere TKI('s) en 62,2% (46,5; 76,2)
bij patiënten behandeld met 3 eerdere TKI's.
Aanvullende werkzaamheidsresultaten bij afsluiting van het onderzoek, na een minimale follow-up
van 3 jaar, bij Ph+ CF CML-patiënten behandeld met 1 (mediane behandelduur 47,5 maanden (bereik:
0,9 tot 50,1 maanden) en 60,9% nog steeds op behandeling), 2 (mediane behandelduur 41,9 maanden
(bereik: 0,4 tot 48,9 maanden) en 45,9% nog steeds op behandeling) en 3 (mediane behandelduur
20,0 maanden (bereik: 0,2 tot 48,9 maanden) en 38,8% nog steeds op behandeling) eerdere TKI's
worden weergegeven in tabel 10.
Tabel 10 ­ Werkzaamheidsresultaten bij eerder behandelde patiënten met Ph+ CML in de
chronische fase
Ph+ CF CML
Ph+ CF CML Ph+ CF CML
Totale Ph+
behandeld met
behandeld
behandeld met
CF CML-cohort
1 eerdere TKI
met 2 eerdere
3 eerdere TKI's
TKI's
Cumulatieve
N=43
N=55
N=45
N=143
bevestigde
MCyRa na jaar 1, %
83,7 (69,3; 93,2)
70,9 (57,1;
62,2 (46,5; 76,2)
72,0 (63,9; 79,2)
(95%-BI)
82,4)
Cumulatieve
N=43
N=55
N=45
N=143
cytogenetische
responsa,b
MCyR, % (95%-BI)
88,4 (74,9; 96,1)
85,5 (73,3;
77,8 (62,9; 88,8)
83,9 (76,9; 89,5)
93,5)
CCyR, % (95%-BI)
86,0 (72,1; 94,7)
83,6 (71,2;
73,3 (58,1; 85,4)
81,1 (73,7; 87,2)
92,2)
Cumulatieve
N=46
N=55
N=48
N=149
moleculaire responsa,b
MMR, % (95%-BI)
82,6 (68,6; 92,2)
76,4 (63,0;
56,3 (41,2; 70,5)
71,8 (63,9; 78,9)
86,8)
MR4, % (95%-BI)
73,9 (58,9; 85,7)
63,6 (49,6;
41,7 (27,6; 56,8)
59,7 (51,4; 67,7)
76,2)
MR4,5, % (95%-BI)
58,7 (43,2; 73,0)
50,9 (37,1;
35,4 (22,2; 50,5)
48,3 (40,1; 56,6)
64,6)
Tijd tot
cytogenetische
respons alleen voor
respondentenb,
mediaan (bereik),
MCyR
3,0 (1,0; 11,8)
2,9 (0,3; 6,4)
3,0 (1,8; 8,8)
3,0 (0,3; 11,8)
CCyR
3,0 (1,0; 17,6)
2,9 (0,3; 6,4)
3,0 (1,8; 8,8)
3,0 (0,3; 17,6)
Duur van de
cytogenetische
responsb
MCyR, K-M na
96,6 (77,9; 99,5)
94,4 (79,2;
96,9 (79,8; 99,6)
95,6 (88,7; 98,4)
jaar 3, % (95%-BI)
98,6)
CCyR, K-M na jaar 3, 96,4 (77,2; 99,5)
94,4 (79,2;
100,0 (100,0;
96,5 (89,5; 98,9)
% (95%-BI)
98,6)
100,0)
Tiid tot moleculaire
respons alleen voor
respondenten,
mediaan (bereik),
maanden
MMR
3,0 (2,8; 23,3)
3,0 (1,0; 35,9)
3,1 (1,8; 9,3)
3,0 (1,0; 35,9)
MR4
6,0 (2,8; 47,4)
3,1 (1,0; 36,1)
3,2 (1,8; 47,9)
5,5 (1,0; 47,9)
MR4,5
9,2 (2,8; 47,6)
6,0 (2,8; 36,2)
5,8 (1,8; 18,0)
6,0 (1,8; 47,6)
Duur van de
moleculaire responsb
MMR, K-M na jaar 3, 90,7 (73,9; 96,9)
81,5 (63,2;
90,2 (65,9; 97,5)
87,2 (78,0; 92,7)
% (95%-BI)
91,3)
MR4, K-M na jaar 3,
89,5 (70,9; 96,5)
68,7 (48,0;
85,2 (51,9; 96,2)
80,7 (69,4; 88,1)
% (95%-BI)
82,5)
Datum van gegevensopname: 23nov2020.
Afkortingen: Ph+=Philadelphia-chromosoom-positief; CF=chronische fase; CML=chronische myeloïde leukemie;
K-M=Kaplan-Meier; N=aantal patiënten; BI=betrouwbaarheidsinterval; MCyR=majeure cytogenetische respons;
CCyR=complete cytogenetische respons; MMR=majeure moleculaire respons; MR4= 4 log reductie in BCR-ABL-
transcripten ten opzichte van de gestandaardiseerde uitgangswaarde; MR4,5= 4,5 log reductie in BCR-ABL-
transcripten ten opzichte van de gestandaardiseerde uitgangswaarde.
Criteria voor cumulatieve bevestigde MCyR: de respons wordt bevestigd met 2 opeenvolgende evaluaties met ten
minste 28 dagen ertussen. Om als respondent te worden beschouwd moet de patiënt een uitgangsrespons hebben
gehandhaafd gedurende ten minste 52 weken of moet die zijn verbeterd ten opzichte van de uitgangswaarde.
Patiënten met een gedeeltelijke cytogenetische respons (PCyR) bij aanvang moeten tijdens de behandeling CCyR
bereiken om te worden geteld als cytogenetische respondent. Patiënten met ten minste MMR en een diepere
moleculaire respons dan bij aanvang worden geteld als bevestigde CCyR.
Criteria voor cumulatieve cytogenetische respons: majeure cytogenetische respons omvatte complete [0% Ph+-
metafasen uit beenmerg of < 1% positieve cellen uit fluorescente in situ hybridisatie (FISH)] of gedeeltelijke
(1%-35%) cytogenetische responsen. Cytogenetische responsen werden gebaseerd op het percentage Ph+-metafasen
in 20 cellen in metafase in elk beenmergmonster. FISH-analyse ( 200 cellen) kon worden gebruikt voor de
beoordeling van CCyR indien 20 metafasen niet beschikbaar waren. Patiënten zonder geldige beenmerg- of FISH-
beoordeling en met ten minste MMR worden geteld als CCyR.
Criteria voor cumulatieve moleculaire respons: MMR, MR4 en MR4,5 werden gedefinieerd als respectievelijk 0,1%,
0,01% en 0,0032% BCR-ABL/ABL-ratio op de internationale schaal (overeenkomend met 3, 4 en 4,5 log
reductie ten opzichte van de gestandaardiseerde uitgangswaarde) met een minimum van respectievelijk 10.000,
10.000 en 32.000 ABL-transcripten zoals beoordeeld door het centraal laboratorium.
a Omvat patiënten (N) met een geldige beoordeling bij aanvang. Minimale follow-uptijd (tijd van eerste dosis aan
laatste patiënt tot datum van gegevensopname) van 36 maanden.
b Omvat patiënten (N) die een respons bereikten of handhaafden.
Figuur 5 - Cumulatieve incidentie van moleculaire respons (CF evalueerbare populatie)
Bereikte moleculaire responsen per behandelingslijn worden weergegeven in tabel 11.
Tabel 11 ­ Bereikte moleculaire responsen
Ph+ CF CML
Ph+ CF CML
Ph+ CF CML
Totale Ph+
behandeld met behandeld met behandeld met
CF CML-cohort
1 eerdere TKI
2 eerdere
3 eerdere TKI's
TKI's
Patiënten zonder MMR
N=25
N=28
N=26
N=79
bij aanvanga
MMR, % (95%-BI)
76,0 (54,9;
64,3 (44,1;
38,5 (20,2; 59,4)
59,5 (47,9; 70,4)
90,6)
81,4)
Patiënten zonder MR4
N=37
N=38
N=37
N=112
bij aanvanga
MR4, % (95%-BI)
70,3 (53,0;
55,3 (38,3;
32,4 (18,0; 49,8)
52,7 (43,0; 62,2)
84,1)
71,4)
Patiënten zonder MR4,5
N=42
N=46
N=43
N=131
bij aanvanga
MR4,5, % (95%-BI)
54,8 (38,7;
43,5 (28,9;
30,2 (17,2; 46,1)
42,7 (34,1; 51,7)
70,2)
58,9)
N=21
N=27
N=22
N=70
aanvanga
Diepere MR, %
85,7 (63,7;
66,7 (46,0;
63,6 (40,7; 82,8)
71,4 (59,4; 81,6)
(95%-BI)
97,0)
83,5)
Datum van gegevensopname: 23nov2020.
Afkortingen: Ph+=Philadelphia-chromosoom-positief; CF=chronische fase; CML=chronische myeloïde leukemie;
N=aantal patiënten; BI=betrouwbaarheidsinterval; MMR=majeure moleculaire respons; MR=moleculaire respons;
MR4= 4 log reductie in BCR-ABL-transcripten ten opzichte van de gestandaardiseerde uitgangswaarde;
MR4,5= 4,5 log reductie in BCR-ABL-transcripten ten opzichte van de gestandaardiseerde uitgangswaarde.
a Omvat patiënten (N) met een valide beoordeling bij aanvang. Om als respondent te worden beschouwd, moeten
patiënten een verbeterde respons ten opzichte van de uitgangswaarde hebben bereikt. Criteria voor moleculaire
respons: MMR, MR4 en MR4,5 werden gedefinieerd als respectievelijk 0,1%, 0,01% en 0,0032% BCR-
ABL/ABL-ratio op de internationale schaal (overeenkomend met 3, 4 en 4,5 log reductie ten opzichte van de
gestandaardiseerde uitgangswaarde) met een minimum van respectievelijk 10.000, 10.000 en 32.000 ABL-
transcripten zoals beoordeeld door het centraal laboratorium.
Bij CF-patiënten werd tijdens de behandeling geen progressie naar AF of BF CML waargenomen.
AF CML-patiënten
Bij patiënten met Ph+ AF CML bedroeg de mediane behandelduur 22,1 maanden (bereik: 1,6 tot
50,1 maanden), bedroeg de cumulatieve bevestigde OHR na jaar 1 (52 weken) 75,0% (95%-BI: 19,4;
99,4), net zoals het cumulatieve CCyR-percentage, alle 3 patiënten handhaafden hun CCyR op de
behandeling.
Respons naar BCR-ABL-mutaties bij aanvang
Tien patiënten in het CF-cohort hadden mutaties bij aanvang (A365V, E453K, E255K, E255V,
Q252H, L298V [n=1 elk], Y253F en G250E [n=2 elk]). Bij één patiënt in het CF-cohort werd op
onderzoeksdag 8 een F359I-mutatie vastgesteld. Eén patiënt in het AF-cohort had 2 mutaties (F311L
en L387F) bij aanvang. In het CF-cohort werden onder patiënten met mutaties moleculaire responsen
waargenomen bij 4/11 (36,4%) patiënten, 1 patiënt met een E255V-mutatie bereikte MMR en
3 patiënten met respectievelijk F359I, Y253F en A365V bereikten MR4,5. De patiënt met mutaties in
het AF-cohort bereikte geen enkele respons.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Bosulif in één of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met CML (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na toediening van een enkelvoudige dosis van bosutinib (500 mg) met voedsel bij gezonde
proefpersonen was de absolute biologische beschikbaarheid 34%. Absorptie was relatief traag, en
werd na zes uur een mediane tijd-tot-piekconcentratie (tmax) bereikt. Bosutinib vertoont
dosisproportionele toenames in AUC en Cmax, gemeten over het dosisbereik van 200 tot 600 mg.
Voedsel verhoogde de Cmax van bosutinib met een factor 1,8 en de AUC van bosutinib met een factor
1,7 in vergelijking met nuchtere toestand. Bij CML-patiënten bedroeg de Cmax (geometrisch
gemiddelde, variatiecoëfficiënt [VC]%) bij steady-state 145 (14) ng/ml en de AUCss (geometrisch
gemiddelde, VC%) 2700 (16) ng·u/ml na dagelijkse toediening van bosutinib 400 mg met voedsel. Na
500 mg bosutinib per dag met voedsel bedroeg de Cmax 200 (6) ng/ml en de AUCss 3640 (12) ng·u/ml.
De oplosbaarheid van bosutinib is pH-afhankelijk en de absorptie wordt verminderd als de maag-pH
stijgt (zie rubriek 4.5).
Distributie
Na toediening van een enkelvoudige intraveneuze dosis van 120 mg bosutinib aan gezonde
vrijwilligers had bosutinib een gemiddeld (% variatiecoëfficiënt [CV]) distributievolume van 2331
(32) l, hetgeen erop duidt dat bosutinib uitgebreid wordt gedistribueerd naar extravasculair weefsel.
Biotransformatie
Uit onderzoeken in vitro en in vivo bleek dat bosutinib (oorspronkelijke verbinding) in de mens
overwegend via de lever wordt gemetaboliseerd. Na toediening van enkelvoudige of meervoudige
doses bosutinib (400 of 500 mg) aan mensen bleken de voornaamste metabolieten in de circulatie met
zuurstof gedechloreerd (M2) en N-gedesmethyleerd (M5) bosutinib te zijn, waarbij bosutinib N-oxide
(M6) als minder belangrijke metaboliet in de circulatie voorkwam. De systemische blootstelling van
de N-gedesmethyleerde metaboliet was 25% van de oorspronkelijke verbinding, terwijl de met
zuurstof gedechloreerde metaboliet 19% van de oorspronkelijke verbinding was. De 3 metabolieten
vertoonden stuk voor stuk activiteit die 5% van die van bosutinib was in een Src-getransformeerde
fibroblastaire verankeringonafhankelijke proliferatietest. In feces vormden bosutinib en N-
gedesmethyleerd bosutinib de voornaamste geneesmiddelgerelateerde onderdelen. Uit in-vitro-
onderzoeken met humane levermicrosomen bleek dat het belangrijkste cytochroom P450-isozym dat
betrokken is bij het metabolisme van bosutinib CYP3A4 is en geneesmiddelinteractiestudies hebben
aangetoond dat ketoconazol en rifampicine een duidelijk effect hadden op de farmacokinetische
eigenschappen van bosutinib (zie rubriek 4.5). Er werd geen metabolisme van bosutinib waargenomen
met CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A5.
Eliminatie
Bij gezonde vrijwilligers aan wie een enkelvoudige intraveneuze dosis van 120 mg bosutinib werd
toegediend, bedroeg de gemiddelde (%CV) terminale eliminatiehalfwaardetijd 35,5 (24) uur en de
gemiddelde (%CV) klaring bedroeg 61,9 (26) l/u. In een massabalans-onderzoek met oraal bosutinib,
werd een gemiddelde van 94,6% van de totale dosis in negen dagen teruggevonden; feces (91,3%) was
de belangrijkste excretieroute, en 3,29% van de dosis werd via de urine uitgescheiden. Vijfenzeventig
procent van de dosis werd binnen 96 uur uitgescheiden. Excretie van ongewijzigd bosutinib in de urine
was laag, met circa 1% van de dosis, zowel bij gezonde proefpersonen als bij personen met gevorderde
maligne solide tumoren.
Speciale patiëntengroepen
Leverinsufficiëntie
Een 200 mg dosis bosutinib toegediend met voedsel werd beoordeeld in een cohort van achttien
proefpersonen met leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klassen A, B en C) en negen overeenstemmende
gezonde proefpersonen. Cmax van bosutinib in plasma nam toe met respectievelijk een factor 2,4, 2 en
1,5 bij Child-Pugh-klassen A, B en C; en bosutinib AUC in plasma nam toe met respectievelijk een
factor 2,3, 2 en 1,9. De t1/2 van bosutinib nam toe bij patiënten met leverinsufficiëntie vergeleken met
gezonde proefpersonen.
Nierinsufficiëntie
In een onderzoek naar nierinsufficiëntie werd een enkelvoudige dosis van 200 mg bosutinib
toegediend met voedsel aan 26 proefpersonen met lichte, matig ernstige of ernstige nierinsufficiëntie
en aan 8 vergelijkbare, gezonde vrijwilligers. De mate van nierinsufficiëntie werd gebaseerd op CLCr
(berekend met de formule van Cockcroft-Gault) van
<30 ml/min (ernstige nierinsufficiëntie), 30 CLCr 50 ml/min (matig ernstige nierinsufficiëntie) of
50 < CLCr 80 ml/min (lichte nierinsufficiëntie). Proefpersonen met matig ernstige en ernstige
nierinsufficiëntie hadden een verhoging in AUC van respectievelijk 35% en 60% ten opzichte van
gezonde vrijwilligers. De maximale blootstelling Cmax nam toe met 28% en 34% voor respectievelijk
de groep met matig ernstige en de groep met ernstige nierinsufficiëntie. De blootstelling aan bosutinib
nam niet toe bij proefpersonen met lichte nierinsufficiëntie. De eliminatiehalfwaardetijd van bosutinib
voor proefpersonen met nierinsufficiëntie was vergelijkbaar met die voor gezonde proefpersonen.
Dosisaanpassingen voor nierinsufficiëntie waren gebaseerd op de resultaten van dit onderzoek en de
bekende lineaire farmacokinetiek van bosutinib in het dosisbereik van 200 tot 600 mg.
Pediatrische patiënten
Bosulif is niet onderzocht bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bosutinib is beoordeeld in onderzoeken naar veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering,
genotoxiciteit, reproductietoxiciteit en fototoxiciteit.
Veiligheidsfarmacologie
Bosutinib had geen effecten op de respiratoire functies. In een onderzoek naar het centraal
zenuwstelsel (CZS) vertoonden met bosutinib behandelde ratten een verkleinde pupilgrootte en een
gebrekkige loop. Er werd geen NOEL ('no observed effect level') vastgesteld voor pupilgrootte, maar
de NOEL voor gebrekkige loop deed zich voor bij blootstellingen van ongeveer 11 keer de menselijke
blootstelling als gevolg van de klinische dosis van 400 mg en 8 keer de menselijke blootstelling als
gevolg van de klinische dosis van 500 mg (op basis van ongebonden Cmax in de respectievelijke soort).
De activiteit van bosutinib in vitro in hERG-testen duidde op een potentieel voor het verlengen van de
ventriculaire repolarisatie van het hart (QTc). In een oraal onderzoek naar bosutinib bij honden leidde
bosutinib niet tot wijzigingen in de bloeddruk, abnormale aritmie in atria of ventrikels of verlenging
van PR-, QRS- of QTc van het ECG bij blootstellingen tot 3 keer de menselijke blootstelling als
gevolg van de klinische dosis van 400 mg en 2 keer de menselijke blootstelling als gevolg van de
klinische dosis van 500 mg (op basis van ongebonden Cmax in de respectievelijke soort). Er werd een
vertraagde toename van de hartfrequentie waargenomen. In een intraveneus onderzoek bij honden
werden voorbijgaande stijgingen in de hartfrequentie en dalingen van de bloeddruk en minimale
verlenging van de QTc (< 10 msec) waargenomen bij blootstellingen die uiteenliepen van ongeveer
6 keer tot 20 keer de menselijke blootstelling als gevolg van de klinische dosis van 400 mg en 4 keer
tot 15 keer de menselijke blootstelling als gevolg van de klinische dosis van 500 mg (gebaseerd op
ongebonden Cmax in de respectievelijke soort). De relatie tussen de waargenomen effecten en
medicamenteuze behandeling was niet te duiden.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Uit onderzoeken naar de toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten die maximaal 6 maanden duurden
en bij honden die maximaal 9 maanden duurden, bleek dat het maagdarmstelsel het primaire
doelorgaan was van toxiciteit van bosutinib. Klinische verschijnselen van toxiciteit waren fecale
veranderingen en hielden verband met afgenomen voedselconsumptie en verlies van lichaamsgewicht,
met soms sterfte of euthanasie tot gevolg.
Op histopathologisch gebied werden lumenverwijding, bekercelhyperplasie, bloeding, erosie en
oedeem van het darmstelsel, en sinusale erytrocytose en bloeding in de mesenterische lymfeklieren
waargenomen. De lever werd ook geïdentificeerd als doelorgaan bij ratten. Toxiciteiten werden
gekenmerkt door een stijging van het levergewicht in relatie tot hepatocellulaire hypertrofie die optrad
in afwezigheid van verhoogde leverenzymen of microscopische tekenen van hepatocellulaire
cytotoxiciteit; de relevantie ervan voor de mens is onbekend. De vergelijkende blootstelling tussen
soorten duidt erop dat blootstellingen die geen bijwerkingen veroorzaakten in de
toxiciteitsonderzoeken van 6 en 9 maanden bij respectievelijk ratten en honden gelijk waren aan de
menselijke blootstelling als gevolg van de klinische dosis van 400 mg of 500 mg (op basis van
ongebonden AUC in de respectievelijke soort).
Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit
In een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten was de vruchtbaarheid bij mannetjes iets gedaald. Er
werden vrouwtjes waargenomen met verhoogde embryonale resorptie en daling van het aantal
innestelingen en levensvatbare embryo's. De dosis waarbij er bij mannetjes (30 mg/kg/dag) en
vrouwtjes (3 mg/kg/dag) geen schadelijke effecten op de reproductie werden waargenomen leidde tot
blootstellingen die gelijk waren aan respectievelijk 0,6 keer en 0,3 keer de menselijke blootstelling als
gevolg van de klinische dosis van 400 mg en 0,5 keer en 0,2 keer de menselijke blootstelling als
gevolg van de klinische dosis van 500 mg (op basis van ongebonden AUC in de respectievelijke
soort). Een effect op mannelijke fertiliteit kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.6).
De foetale blootstelling aan bosutinibafgeleide radioactiviteit tijdens de zwangerschap werd
aangetoond in een placentair overdrachtsonderzoek in drachtige Sprague-Dawleyratten. In een
onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten werd een lager aantal jongen geboren bij
30 mg/kg/dag en was er sprake van een verhoogde incidentie van totaal nestverlies en een
afgenomen groei van de nakomelingen na de geboorte bij 70 mg/kg/dag. De dosis waarbij geen
schadelijke effecten op de ontwikkeling werden waargenomen (10 mg/kg/dag) leidde tot
blootstellingen die gelijk waren aan 1,3 keer en 1,0 keer de menselijke blootstelling als gevolg van de
klinische dosis van respectievelijk 400 mg en 500 mg (op basis van ongebonden AUC in de
respectievelijke soort). In een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij konijnen bij de maternaal
toxische dosis werden er foetale afwijkingen waargenomen (versmolten sternebrae, en 2 foetussen
hadden diverse viscerale waarnemingen) en een lichte daling van foetaal lichaamsgewicht. De
blootstelling aan de hoogste bij konijnen geteste dosis (10 mg/kg/dag) die niet tot negatieve foetale
effecten leidde, was 0,9 keer en 0,7 keer de menselijke blootstelling als gevolg van de klinische dosis
van respectievelijk 400 mg of 500 mg (op basis van ongebonden AUC in de respectievelijke soort).
Na een enkelvoudige orale (10 mg/kg) toediening van met [14C] radioactief gemerkt bosutinib aan
lacterende Sprague-Dawleyratten werd de radioactiviteit al 0,5 uur na dosering gemakkelijk in de
borstmelk uitgescheiden. De concentratie radioactiviteit in melk was tot acht keer hoger dan in het
plasma. Hierdoor verschenen er meetbare concentraties radioactiviteit in het plasma van zogende
jongen.
Carcinogeen potentieel
Bosutinib was niet carcinogeen in het tweejarig onderzoek naar carcinogeen potentieel bij ratten en in
het zes maanden durende onderzoek naar carcinogeen potentieel bij rasH2-muizen.
Fototoxiciteit
Bosutinib heeft het aangetoonde vermogen om licht te absorberen in de UV B en UV A breedte en
wordt gedistribueerd in de huid en uveale laag van gepigmenteerde ratten. Bosutinib vertoonde echter
geen potentieel voor fototoxiciteit van de huid of ogen bij aan bosutinib blootgestelde gepigmenteerde
ratten in aanwezigheid van UV straling bij blootstellingen aan bosutinib tot 3 keer en 2 keer de
menselijke blootstelling als gevolg van de klinische dosis van respectievelijk 400 of 500 mg (op basis
van ongebonden Cmax in de respectievelijke soort).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose (E460)
Croscarmellosenatrium (E468)
Poloxamer 188
Povidon (E1201)
Magnesiumstearaat (E470b)
Tabletomhulling
Bosulif 100 mg filmomhulde tabletten
Polyvinylalcohol
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3350
Talk (E553b)
Geel ijzeroxide (E172)
Bosulif 400 mg filmomhulde tabletten
Polyvinylalcohol
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3350
Talk (E553b)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Bosulif 500 mg filmomhulde tabletten
Polyvinylalcohol
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3350
Talk (E553b)
Rood ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte ondoorzichtige drielaagse PVC/polychloortrifluoroetheen/PVC blisterverpakking, aan de
achterzijde afgedicht met doordrukfolie, met 14 of 15 tabletten.
Bosulif 100 mg filmomhulde tabletten
Elk doosje bevat 28, 30 of 112 tabletten.
Bosulif 500 mg filmomhulde tabletten
Elk doosje bevat 28 of 30 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bosulif 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/818/001
EU/1/13/818/002
EU/1/13/818/005
Bosulif 400 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/818/006
EU/1/13/818/007
Bosulif 500 mg filmomhulde tabletten
EU/1/13/818/003
EU/1/13/818/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 maart 2013
Datum van laatste verlenging: 11 februari 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebssttte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bosulif 100 mg filmomhulde tabletten
bosutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk filmomhulde tablet bevat 100 mg bosutinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten.
30 filmomhulde tabletten.
112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig al het ongebruikte geneesmiddel overeenkomstig met lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/818/001
(28 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/818/002
(30 filmomhulde tabletten)
EU/1/13/818/005
(112 filmomhulde tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Bosulif 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bosulif 100 mg filmomhulde tabletten
bosutinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bosulif 400 mg filmomhulde tabletten
bosutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk filmomhulde tablet bevat 400 mg bosutinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten.
30 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig al het ongebruikte geneesmiddel overeenkomstig met lokale voorschriften.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/818/006
28 filmomhulde tabletten
EU/1/13/818/007
30 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Bosulif 400 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bosulif 400 mg filmomhulde tabletten
bosutinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bosulif 500 mg filmomhulde tabletten
bosutinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk filmomhulde tablet bevat 500 mg bosutinib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten.
30 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig al het ongebruikte geneesmiddel overeenkomstig met lokale voorschriften.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/818/003
28 filmomhulde tabletten
EU/1/13/818/004
30 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Bosulif 500 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bosulif 500 mg filmomhulde tabletten
bosutinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
BOSULIF 100 mg filmomhulde tabletten
BOSULIF 400 mg filmomhulde tabletten
BOSULIF 500 mg filmomhulde tabletten
bosutinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Bosulif en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Bosulif en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Bosulif bevat de werkzame stof bosutinib.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met een vorm van leukemie die
Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph-positieve) chronische myeloïde leukemie (CML) wordt
genoemd en die nieuw gediagnosticeerd zijn of voor wie eerdere geneesmiddelen voor de behandeling
van CML niet hebben gewerkt of niet geschikt zijn. Ph-positieve CML is een vorm van bloedkanker
waardoor het lichaam te veel van een bepaald soort witte bloedcellen produceert die granulocyten
worden genoemd.
Als u vragen heeft over hoe Bosulif werkt of waarom dit middel aan u is voorgeschreven, neem dan
contact op met uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- Uw arts heeft u verteld dat uw lever beschadigd is en niet normaal werkt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u met dit middel begint:
als u leverproblemen heeft of in het verleden heeft gehad. Vertel het uw arts wanneer u een
voorgeschiedenis heeft van leverproblemen, zoals een vorm van hepatitis (infectie of ontsteking
van de lever) of een voorgeschiedenis van een van de volgende tekenen en symptomen van
leverproblemen: jeuk, gele ogen of huid, donker gekleurde urine en pijn of ongemak in het gebied
rechtsboven in de maagstreek. Uw arts moet een bloedtest uitvoeren om uw leverfunctie te
controleren voordat uw behandeling met Bosulif begint en gedurende de eerste 3 maanden van de
behandeling met Bosulif, en telkens wanneer daarvoor een klinische indicatie (reden) bestaat.
-
als u last heeft van diarree en braken. Vertel het uw arts als u last krijgt van een van de
volgende tekenen en symptomen: u moet per dag vaker dan normaal naar het toilet voor een
darmlediging (ontlasting), u moet vaker braken, er zit bloed in uw braaksel, ontlasting of urine, of
u heeft zwarte, teerachtige ontlasting. U moet uw arts vragen of het gebruik van uw behandeling
tegen braken kan leiden tot een groter risico op hartritmestoornissen. Doe dit in het bijzonder als
u een geneesmiddel dat domperidon bevat wilt gebruiken voor de behandeling van misselijkheid
en/of braken. Behandeling van misselijkheid of braken met dergelijke geneesmiddelen in
combinatie met Bosulif kan leiden tot een groter risico op gevaarlijke hartritmestoornissen.
-
als u last heeft van bloedingsproblemen. Vertel het uw arts als u last krijgt van een van de
volgende tekenen en symptomen zoals abnormale bloeding of blauwe plekken zonder dat u zich
heeft bezeerd.
-
als u last heeft van een infectie. Vertel het uw arts als u last krijgt van een van de volgende
tekenen en symptomen zoals koorts, problemen met urine zoals een brandend gevoel bij het
plassen, een nieuw hoestprobleem of een nieuw geval van keelpijn.
-
als u last heeft van vochtophoping. Vertel het uw arts als u last krijgt van een van de volgende
tekenen en symptomen van vochtophoping tijdens de behandeling met Bosulif, zoals zwelling van
uw enkels, voeten of benen; problemen met ademhalen, pijn op de borst of hoesten (dit kunnen
tekenen zijn van vochtophoping in de longen of in de borstkas).
-
als u last heeft van hartproblemen. Vertel het uw arts als u last heeft van een hartaandoening,
zoals hartritmestoornissen of een abnormaal elektrisch signaal dat 'verlenging van het QT-
interval' wordt genoemd. Dit is altijd belangrijk, maar vooral als u vaak of langdurig last heeft
van diarree, zoals hierboven beschreven. Als u flauwvalt (het bewustzijn verliest) of last heeft van
een onregelmatige hartslag terwijl u Bosulif gebruikt, vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts,
want dit kan een symptoom zijn van een ernstige hartaandoening.
-
als men u heeft verteld dat u problemen heeft met uw nieren. Vertel het uw arts als u vaker
plast dan gewoonlijk en grotere hoeveelheden urine produceert met een lichte kleur of als u
minder vaak plast en kleinere hoeveelheden urine produceert met een donkere kleur. Vertel het
uw arts ook als u gewicht verliest of last heeft van zwelling van uw voeten, enkels, benen, handen
of gezicht.
-
als u ooit een hepatitis B infectie heeft gehad of die nu mogelijk heeft. Dit is omdat Bosulif er
voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen fataal kan zijn.
Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door hun arts zorgvuldig
gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u problemen met uw alvleesklier heeft of in het verleden heeft gehad. Vertel het uw arts
als u last krijgt van pijn of ongemak in de buik.
-
als u een van deze symptomen heeft: ernstige huiduitslag. Vertel het uw arts als u last krijgt
van een van de volgende tekenen en symptomen: pijnlijke rode of paarsachtige huiduitslag die
zich verspreidt en blaarvorming en/of andere wondjes die beginnen te verschijnen in het
slijmvlies (bijvoorbeeld mond en lippen).
als u een van deze symptomen opmerkt: pijn in uw zij, bloed in uw urine of een
verminderde hoeveelheid urine. Als uw ziekte zeer ernstig is, is uw lichaam mogelijk niet in
staat om alle afvalproducten van de afstervende kankercellen af te voeren. Dit wordt
tumorlysissyndroom genoemd en kan binnen 48 uur na de eerste dosis Bosulif nierfalen en
hartproblemen veroorzaken. Uw arts is hiervan op de hoogte en kan ervoor zorgen dat u
voldoende gehydrateerd bent en kan u andere geneesmiddelen geven om dit te helpen voorkomen.
Zon/UV-bescherming
U kunt gevoeliger worden voor de zon of UV-straling terwijl u Bosulif inneemt. Het is belangrijk dat u
huid die aan zonlicht wordt blootgesteld bedekt en dat u zonnebrand met een hoge beschermingsfactor
(SPF) gebruikt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bosulif wordt niet aanbevolen voor personen die jonger zijn dan 18 jaar. Er is geen onderzoek gedaan
naar het gebruik van dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Bosulif nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen zonder recept, vitaminen en kruidenmiddelen. Sommige
geneesmiddelen zijn van invloed op het gehalte Bosulif in uw lichaam. U moet het uw arts vertellen
als u geneesmiddelen inneemt die de werkzame stoffen als hieronder vermeld bevatten:
De volgende werkzame stoffen kunnen de kans op bijwerkingen met Bosulif vergroten:
-
ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol en fluconazol, gebruikt voor de behandeling
van schimmelinfecties;
- claritromycine, telitromycine, erytromycine en ciprofloxacine, gebruikt voor de behandeling van
bacteriële infecties;
- nefazodon, gebruikt voor de behandeling van depressie;
- mibefradil, diltiazem en verapamil, gebruikt om de bloeddruk te verlagen bij mensen met een
hoge bloeddruk;
- ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, atazanavir, amprenavir,
fosamprenavir en darunavir, gebruikt voor de behandeling van humaan immunodeficiëntievirus
(hiv)/aids;
- boceprevir en telaprevir, gebruikt voor de behandeling van hepatitis C;
- aprepitant, gebruikt voor het voorkomen en reguleren van misselijkheid en braken;
- imatinib, gebruikt voor de behandeling van een bepaalde vorm van leukemie;
- crizotinib, gebruikt voor de behandeling van een bepaalde vorm van longkanker die niet-
kleincellige longkanker genoemd wordt.
De volgende werkzame stoffen kunnen de werkzaamheid van Bosulif verlagen:
-
rifampicine, gebruikt voor de behandeling van tuberculose;
- fenytoïne en carbamazepine, gebruikt voor de behandeling van epilepsie;
- bosentan, gebruikt om een hoge bloeddruk in de longen (pulmonale arteriële hypertensie) te
verlagen;
- nafcilline, een antibioticum gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties;
- Sint-janskruid (een kruidenpreparaat dat zonder recept verkrijgbaar is), gebruikt voor de
behandeling van depressie;
- efavirenz en etravirine, gebruikt voor de behandeling van infecties met hiv/aids;
- modafinil, gebruikt voor de behandeling van bepaalde slaapstoornissen.
De volgende werkzame stoffen kunnen van invloed zijn op het hartritme:
-
amiodaron, disopyramide, procaïnamide, quinidine en sotalol, gebruikt voor de behandeling van
hartaandoeningen;
- chloroquine, halofantrine, gebruikt voor de behandeling van malaria;
- claritromycine en moxifloxacine, antibiotica gebruikt voor de behandeling van bacteriële
infecties;
- haloperidol, gebruikt voor de behandeling van psychotische ziekten zoals schizofrenie;
- domperidon, gebruikt voor de behandeling van misselijkheid en braken of voor het stimuleren
van de productie van moedermelk;
- methadon, gebruikt voor de behandeling van pijn.
Deze geneesmiddelen moeten tijdens uw behandeling met Bosulif met voorzichtigheid worden
gebruikt. Het is belangrijk om het de arts te melden als u een van deze geneesmiddelen inneemt.
De hier vermelde geneesmiddelen zijn misschien niet de enige geneesmiddelen die een wisselwerking
met Bosulif kunnen hebben.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Gebruik Bosulif niet in combinatie met grapefruit of grapefruitsap, want dat kan het risico op
bijwerkingen vergroten.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Bosulif moet niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij dit noodzakelijk wordt geacht,
omdat Bosulif een ongeboren baby schade kan toebrengen. Vraag uw arts om advies voordat u Bosulif
gebruikt als u zwanger bent of misschien zwanger kunt raken.
Vrouwen die Bosulif gebruiken wordt geadviseerd effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis. Braken of diarree kan de
werkzaamheid van orale anticonceptie verlagen.
Het risico bestaat dat behandeling met Bosulif tot verminderde vruchtbaarheid leidt en misschien wilt
u advies inwinnen over het bewaren van sperma voordat de behandeling start.
Het is belangrijk om het de arts te laten weten als u borstvoeding geeft. Geef geen borstvoeding tijdens
de behandeling met Bosulif, want dit kan schadelijk zijn voor uw baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u last heeft van duizeligheid, wazig zien of vermoeider bent dan gewoonlijk, mag u niet rijden of
machines bedienen, totdat deze bijwerkingen zijn verdwenen.
Bosulif bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet van 100 mg, 400 mg of 500 mg, dat
wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Bosulif zal uitsluitend aan u worden voorgeschreven door een arts met ervaring met geneesmiddelen
voor de behandeling van leukemie.
Dosering en wijze van toediening
De aanbevolen dosering is 400 mg eenmaal daags voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML.
De aanbevolen dosering is 500 mg eenmaal daags voor patiënten bij wie eerdere geneesmiddelen voor
de behandeling van CML niet hebben gewerkt of niet geschikt zijn. Als u matig ernstige of ernstige
nierproblemen heeft, zal uw arts de dosis verlagen met 100 mg eenmaal daags bij matig ernstige
nierproblemen en met nog eens 100 mg eenmaal daags bij ernstige nierproblemen. Uw arts kan de
dosis aanpassen met tabletten van 100 mg, afhankelijk van uw medische aandoeningen, uw reactie op
de behandeling en/of eventuele bijwerkingen die u kunt ervaren. Neem de tablet(ten) eenmaal per dag
in met voedsel. Slik de tablet(ten) in hun geheel door met water.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten Bosulif heeft ingenomen of een hogere dosis dan u nodig heeft,
vraag dan meteen een arts om advies. Laat, indien mogelijk, de verpakking of deze bijsluiter aan uw
arts zien. Misschien heeft u medische hulp nodig.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u minder dan 12 uur geleden een dosis heeft overgeslagen, neem dan uw aanbevolen dosis alsnog
in. Als u meer dan 12 uur geleden een dosis heeft overgeslagen, neem dan uw volgende dosis de
volgende dag op het gebruikelijke tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop pas met het innemen van Bosulif als uw arts u dat zegt. Als u het geneesmiddel niet kunt innemen
zoals uw arts heeft voorgeschreven of als u denkt dat u het niet meer nodig heeft, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u last krijgt van een van de ernstige
bijwerkingen (zie ook rubriek 2 'Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra
voorzichtig mee zijn?'):
Bloedaandoeningen. Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u last heeft van één van deze
symptomen: bloeding, koorts of snel bloeduitstortingen krijgen (u heeft misschien een bloed- of
lymfestelselaandoening).
Maagdarmaandoeningen. Vertel het uw arts als u last krijgt van maagpijn, zuurbranden, diarree,
verstopping, misselijkheid en braken.
Hartproblemen. Vertel het uw arts als u hartklachten heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal dat
'verlenging van het QT-interval' wordt genoemd, of als u flauwvalt (het bewustzijn verliest) of last
heeft van een onregelmatige hartslag tijdens uw gebruik van Bosulif.
Hepatitis B reactivering. Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B infectie, wanneer u in het
verleden hepatitis B (een leverinfectie) heeft gehad.
Ernstige huidreacties. Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u last heeft van een van deze
symptomen: pijnlijke rode of paarse uitslag die zich verspreidt en blaarvorming en/of andere wondjes
die beginnen te verschijnen in het slijmvlies (bijvoorbeeld mond en lippen).
Bijwerkingen van Bosulif zijn onder meer:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 1 op 10 personen voorkomen):
-
daling van het aantal bloedplaatjes, rode bloedcellen en/of neutrofielen (soort witte bloedcellen).
- diarree, braken, maagpijn, misselijkheid.
- koorts, opgezwollen handen, voeten of gezicht, vermoeidheid, zwakte.
- luchtweginfectie.
- nasofaryngitis.
- veranderingen in de bloedtest waarmee wordt bepaald of Bosulif van invloed is op uw lever
en/of alvleesklier, nieren.
- verminderde eetlust.
- gewrichtspijn, rugpijn.
- hoofdpijn.
- huiduitslag, die kan jeuken en/of over het hele lichaam aanwezig is.
- hoesten.
- kortademigheid.
- instabiel gevoel (duizeligheid).
- vocht op de longen (pleura-effusie).
- jeuk.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij maximaal 1 op 10 personen voorkomen):
-
tekort aan witte bloedlichaampjes met daardoor verhoogde gevoeligheid voor infecties
(leukopenie).
- maagirritatie (gastritis), bloeding uit de maag of darmen.
- pijn op de borst, pijn.
- toxische schade aan de lever, abnormale leverfunctie inclusief leverstoornis.
- infectie van de long (longontsteking), griep, bronchitis.
- defect in hartritme dat u ontvankelijk maakt voor flauwvallen, duizeligheid en hartkloppingen;
- verhoging van de bloeddruk.
- hoog gehalte kalium in het bloed, laag gehalte fosfor in het bloed, overmatig verlies van
lichaamsvocht (uitdroging).
- pijn in de spieren.
- verandering van de smaakzin (dysgeusie).
- acuut nierfalen, nierfalen, nierinsufficiëntie.
- vocht rond het hart (pericardeffusie).
- oorsuizen (tinnitus).
- urticaria (netelroos), acne.
- uw huid is te gevoelig voor licht en verbrandt snel door de zon (fotosensitiviteit)
allergische reactie.
- abnormaal hoge bloeddruk in de longslagaderen (longhypertensie).
- acute ontsteking van de alvleesklier (acute pancreatitis).
- ademhalingsfalen
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij maximaal 1 op 100 personen voorkomen):
-
koorts als gevolg van een laag aantal witte bloedcellen (febriele neutropenie).
- schade aan de lever.
- levensbedreigende allergische reactie (anafylactische shock).
- abnormale ophoping van vocht in de longen (acuut longoedeem).
- huiduitslag;
- ontsteking van het zakachtige omhulsel van het hart (pericarditis).
- een duidelijke daling van het aantal granulocyten (een type witte bloedcellen).
- ernstige huidaandoening (erythema multiforme).
- misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, spierkrampen, epileptische aanval
(insult), troebele urine en vermoeidheid in combinatie met afwijkende
laboratoriumtestresultaten (hoge waarden voor kalium-, urinezuur- en fosfor en lage waarden
voor calcium in het bloed) die kunnen leiden tot veranderingen in de werking van de nieren en
acuut nierfalen (tumorlysissyndroom).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
ernstige huidaandoening (Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse) als gevolg
van een allergische reactie, exfoliatieve (schilferige, loslatende) huiduitslag.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterfolie en doos na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
- Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of als er mee
geknoeid is.
- Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is bosutinib. Bosulif filmomhulde tabletten zijn in verschillende
sterktes verkrijgbaar.
Bosulif 100 mg: elke filmomhulde tablet bevat 100 mg bosutinib (als monohydraat).
Bosulif 400 mg: elke filmomhulde tablet bevat 400 mg bosutinib (als monohydraat).
Bosulif 500 mg: elke filmomhulde tablet bevat 500 mg bosutinib (als monohydraat).
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose (E460), croscarmellosenatrium
(E468), poloxamer 188, povidon (E1201) en magnesiumstearaat (E470b). De tabletomhulling
bevat polyvinylalcohol, titaniumdioxide (E171), macrogol 3350, talk (E553b) en geel ijzeroxide
(E172, voor Bosulif 100 mg en 400 mg) of rood ijzeroxide (E172, voor Bosulif 400 mg en
500 mg).
Hoe ziet Bosulif eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Bosulif 100 mg filmomhulde tabletten zijn geel, ovaal, biconvex (dubbelbol) met het opschrift
'Pfizer' op de ene zijde en '100' op de andere zijde.
Bosulif 100 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 14 of 15 filmomhulde tabletten in doosjes
van 28 of 30 filmomhulde tabletten of 112 filmomhulde tabletten.
Bosulif 400 mg filmomhulde tabletten zijn oranje, ovaal, biconvex (dubbelbol) met het opschrift
'Pfizer' op de ene zijde en '400' op de andere zijde.
Bosulif 400 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 14 of 15 filmomhulde tabletten in doosjes
van 28 of 30 filmomhulde tabletten.
Bosulif 500 mg filmomhulde tabletten zijn rood, ovaal, biconvex (dubbelbol) met het opschrift
'Pfizer' op de ene zijde en '500' op de andere zijde.
Bosulif 500 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 14 of 15 filmomhulde tabletten in doosjes
van 28 of 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebssttte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel. + 370 52 51 4000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

,
e
.: +359 2 970 4333
Ceská republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420 283 004 111
Tel.: +36-1-488-37-00
Malta
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +356 21344610
Deutschland
Nederland
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055 51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Eesti
Norge
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer AS
Tel: +372 666 7500
Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
: +30 210 6785 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Polska
Pfizer, S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tél: +34 91 490 99 00
Tel:+48 22 335 61 00
France
Portugal
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +351 21 423 5500
Hrvatska
România
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 3908 777
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Ireland
Slovenija
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0)1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +354 540 8000
Tel.: + 421 2 3355 5500
Italia
Suomi/Finland
Pfizer S.r.l.
Pfizer Oy
Tel: +39 06 33 18 21
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
K
Sverige
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer AB
T+357 22 817690
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel.: + 371 670 35 775
Tel: +44 (0) 1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.