Capecitabine teva 150 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Capecitabine Teva 150 mg filmomhulde tabletten
Capecitabine Teva 500 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Capecitabine Teva 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg capecitabine.

Capecitabine Teva 500 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg capecitabine.

Hulpstof met bekend effect
Capecitabine Teva 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 15,6 mg lactose.
Capecitabine Teva 500 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 52,0 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Capecitabine Teva 150 mg filmomhulde tabletten
De filmomhulde tabletten zijn ovale biconvexe lichtperzikkleurig 11,5 mm lang en 5,4 mm breed met
de inscriptie 'C' aan één zijde en '150' aan de andere zijde.
Capecitabine Teva 500 mg filmomhulde tabletten
De filmomhulde tabletten zijn ovale biconvexe lichtperzikkleurig 16,0 mm lang en 8,5 mm breed met
de inscriptie 'C' aan één zijde en '150' aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Capecitabine Teva is geïndiceerd
- als adjuvante behandeling bij patiënten die geopereerd zijn aan stadium III (stadium Dukes' C
colonkanker (zie rubriek 5.1).
- bij de behandeling van gemetastaseerd colorectaalkanker (zie rubriek 5.1).
- bij de eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker in combinatie met een op platinum
gebaseerd regime (zie rubriek 5.1).
- in combinatie met docetaxel (zie rubriek 5.1) bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde
of gemetastaseerde borstkanker na het falen van cytotoxische chemotherapie. Een
anthracyclinederivaat moet deel hebben uitgemaakt van de voorgaande therapie.
- als monotherapie bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
borstkanker bij wie taxanen en een anthracyclinederivaat bevattende chemotherapie hebben gefaald
of bij wie een verdere therapie met anthracyclinederivaten niet is aangewezen.


Capecitabine Teva mag alleen worden voorgeschreven door een gekwalificeerde arts met ervaring in
het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. Het wordt geadviseerd om alle patiënten tijdens de
eerste cyclus van de behandeling zorgvuldig te controleren.
De behandeling dient te worden gestopt als de aandoening progressief blijkt te zijn of als ondraaglijke
toxiciteit wordt waargenomen. Berekening van standaard en gereduceerde doseringen volgens
lichaamsoppervlak voor het starten van capecitabine met 1250 mg/m2 en 1000 mg/m2 staan
weergegeven in respectievelijk tabel 1 en 2.
Dosering
Aanbevolen dosering (zie rubriek 5.1):
Monotherapie

Colon-, colorectaal- en borstkanker
Voor monotherapie is de aanbevolen aanvangsdosis capecitabine voor de adjuvante behandeling van
colonkanker, voor de behandeling van gemetastaseerd colorectaal kanker of voor lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker tweemaal daags 1250 mg/m2 ('s morgens en 's avonds; overeenkomend
met een totale dagelijkse dosis van 2500 mg/m2) gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode
van 7 dagen. Adjuvante behandeling bij patiënten met stadium III colonkanker wordt aanbevolen voor
totaal 6 maanden.
Combinatietherapie
Colon, colorectaal- en maagkanker
In combinatietherapie dient de aanbevolen aanvangsdosis van capecitabine gereduceerd te worden tot
800-1000 mg/m2 indien tweemaal daags toegediend gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode
van 7 dagen, of tot 625 mg/m2 tweemaal daags indien continu toegediend (zie rubriek 5.1). Voor de
combinatie met irinotecan is de aanbevolen aanvangsdosis 800 mg/m2 indien tweemaal daags
toegediend gedurende 14 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen gecombineerd met
irinotecan 200 mg/m2 op dag 1. De inclusie van bevacizumab in een combinatieregime heeft geen
effect op de aanvangsdosis van capecitabine. Premedicatie om een adequate hydratatie te handhaven
en om het braken tegen te gaan, zoals vermeld in de samenvatting van de productkenmerken van
cisplatine, dient gestart te worden vóór toediening van cisplatine bij patiënten die behandeld worden
met de combinatie van capecitabine en cisplatine.
Premedicatie met anti-emetica zoals beschreven in de samenvatting van productkenmerken van
oxaliplatine wordt aanbevolen voor patiënten die de capecitabine plus oxaliplatine combinatie krijgen.
Adjuvante behandeling van patiënten met stadium III colonkanker wordt aanbevolen voor een duur
van 6 maanden.
Borstkanker
Wanneer capecitabine wordt gecombineerd met docetaxel, is de aanbevolen aanvangsdosis
capecitabine voor de behandeling van borstkanker 1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen
gevolgd door een rustperiode van 7 dagen en de dosis docetaxel 75 mg/m2 middels een intraveneus
infuus over 1 uur elke drie weken. In overeenstemming met de samenvatting van de
productkenmerken van docetaxel dient premedicatie met een oraal corticosteroïd zoals dexamethason
te worden begonnen alvorens docetaxel toe te dienen aan patiënten die capecitabine in combinatie met
docetaxel krijgen.

Tabel 1 Berekening van standaard en gereduceerde dosis volgens lichaamsoppervlakte voor
capecitabine aanvangsdosering van 1250 mg/m2
Dosis 1250 mg/m2 (tweemaal daags)
Volledige dosis
Aantal 150 mg tabletten
Gereduceerde Gereduceerde
en/of 500 mg tabletten per
dosis (75%)
dosis (50%)
1250 mg/m2
toediening (iedere toediening

wordt `s ochtends en 's
950 mg/m2
625 mg/m2
avonds gegeven)
Lichaams-
Dosis per
150 mg
500 mg
Dosis per
Dosis per
oppervlak (m2) toediening (mg)
toediening
toediening
(mg)
(mg)
1,26
1500
-
3
1150
800
1,27 ­ 1,38
1650
1
3
1300
800
1,39 ­ 1,52
1800
2
3
1450
950
1,53 ­ 1,66
2000
-
4
1500
1000
1,67 ­ 1,78
2150
1
4
1650
1000
1,79 ­ 1,92
2300
2
4
1800
1150
1,93 ­ 2,06
2500
-
5
1950
1300
2,07 - 2,18
2650
1
5
2000
1300
2,19
2800
2
5
2150
1450
Tabel 2 Berekening van standaard en gereduceerde dosis volgens lichaamsoppervlakte voor
capecitabine aanvangsdosering van 1000 mg/m2
Dosis 1000 mg/m2 (tweemaal daags)
Volledige dosis
Aantal 150 mg tabletten
Gereduceerde Gere-duceerde
en/of 500 mg tabletten per
dosis (75%)
dosis (50%)
1000 mg/m2
toediening (iedere toediening

wordt
750 mg/m2
500 mg/m2
`s ochtends en 's avonds
gegeven)
Lichaams-
Dosis per

Dosis per
Dosis per
oppervlak (m2) toediening (mg)
150 mg
500 mg
toediening
toediening
(mg)
(mg)
1,26
1150
1
2
800
600
1,27 ­ 1,38
1300
2
2
1000
600
1,39 ­ 1,52
1450
3
2
1100
750
1,53 ­ 1,66
1600
4
2
1200
800
1,67 ­ 1,78
1750
5
2
1300
800
1,79 ­ 1,92
1800
2
3
1400
900
1,93 ­ 2,06
2000
-
4
1500
1000
2,07 ­ 2,18
2150
1
4
1600
1050
2,19
2300
2
4
1750
1100

Algemeen
Toxiciteit veroorzaakt door de toediening van capecitabine kan in de hand worden gehouden door
symptoombehandeling en/of door aanpassing van de dosis capecitabine (onderbreken van de
behandeling of verlaging van de dosis). Wanneer de dosis eenmaal verlaagd is, dient deze later niet te
worden verhoogd. Bij toxiciteiten, waarvan het naar de mening van de behandelend arts
onwaarschijnlijk is dat ze ernstig of levensbedreigend worden, bijv. alopecia, smaakverandering,
verandering aan de nagels, kan de behandeling voortgezet worden met dezelfde dosis zonder verlaging
of onderbreking. Patiënten die capecitabine gebruiken dienen geïnformeerd te worden over de
noodzaak de behandeling direct te onderbreken in geval van matige tot ernstige toxiciteit. Doses
capecitabine die vanwege toxiciteit achterwege gelaten zijn, worden niet ingehaald. Hieronder zijn de
aanbevolen dosisaanpassingen bij toxiciteit weergegeven:
Tabel 3 Dosisverlagingsschema voor capecitabine (3-wekelijkse cyclus of doorlopende behandeling)
Toxiciteitsgraden*
Doseringswijzigingen in een
Dosisaanpassing voor
behandelingscyclus
de volgende cyclus/dosis
(% van de aanvangsdosis)
· Graad 1
Dosis handhaven
Dosis handhaven
· Graad 2
-1e waarneming
Onderbreek behandeling tot verbetering
100%
tot graad 0-1
-2e waarneming
75%
-3e waarneming
50%
-4e waarneming
De behandeling definitief staken
Niet van toepassing
· Graad 3
-1e waarneming
Onderbreek behandeling tot verbetering
75%
tot graad 0-1
-2e waarneming
50%
-3e waarneming
De behandeling definitief staken
Niet van toepassing
· Graad 4
-1e waarneming
De behandeling definitief staken of als
50%
het naar het oordeel van de arts in het
belang van de patiënt is de behandeling
voort te zetten, onderbreek behandeling
tot verbetering tot graad 0-1
-2e waarneming
Definitief stoppen
Niet van toepassing
*Volgens de 'National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group' (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (versie 1)
van de 'Common Terminology Criteria for Adverse Events' (CTCAE) van het 'Cancer Therapy Evaluation Program, US
National Cancer Institute, versie 4.0'. Zie rubriek 4.4 voor het hand-voet-syndroom en hyperbilirubinemie.
Hematologie
Patiënten met een uitgangsneutrofielenaantal van minder dan 1,5 x 109/l en/of trombocytenaantallen
van minder dan 100 x 109/l mogen niet met capecitabine behandeld worden. Indien ongeplande
laboratoriumbepalingen tijdens de behandeling aantonen dat het neutrofielenaantal tot beneden
1,0 x 109/l daalt of indien het aantal bloedplaatjes daalt tot beneden 75 x 109/l dient de behandeling
met capecitabine onderbroken te worden.
Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine gebruikt wordt als 3-wekelijkse cyclus in
combinatie met andere geneesmiddelen
Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine gebruikt wordt als 3-wekelijkse cyclus in
combinatie met andere geneesmiddelen moeten worden uitgevoerd volgens bovenstaande tabel 3 voor
capecitabine en volgens de samenvatting van productkenmerken van het andere geneesmiddel(en).
andere geneesmiddel(en) geïndiceerd is, dient de toediening van alle geneesmiddelen uitgesteld te
worden tot voor alle geneesmiddelen voldaan is aan de vereisten voor het opnieuw beginnen met de
behandeling.
Tijdens een behandelingscyclus dient bij toxiciteiten die door de behandelend arts als niet gerelateerd
aan capecitabine worden beschouwd de behandeling met capecitabine te worden voortgezet en dient
de dosering van het andere middel te worden aangepast volgens de van toepassing zijnde
voorschrijfinformatie.
Indien de andere geneesmiddelen definitief gestopt moeten worden, kan de capecitabine behandeling
hervat worden indien de vereisten voor het herstarten van capecitabine bereikt zijn.
Deze aanbeveling is van toepassing op alle indicaties en voor alle speciale populaties.
Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine doorlopend gebruikt wordt in combinatie met
andere geneesmiddelen
Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine doorlopend gebruikt wordt in combinatie met
andere geneesmiddelen moeten worden uitgevoerd volgens bovenstaande tabel 3 voor capecitabine en
volgens de samenvatting van productkenmerken van het andere geneesmiddel(en).
Doseringsaanpassingen voor bepaalde populaties
Verminderde leverfunctie:
Er zijn onvoldoende veiligheids- en werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij patiënten met een
verminderde leverfunctie om een doseringsaanpassing te kunnen aangeven. Er is geen informatie
beschikbaar over verminderde leverfunctie tengevolge van cirrose of hepatitis.
Verminderde nierfunctie
Capecitabine is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring
minder dan 30 ml/min [Cockcroft en Gault] bij aanvang van de behandeling). De incidentie van
graad 3 of 4 bijwerkingen is, vergeleken met de populatie in totaal, toegenomen bij patiënten met een
matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-50 ml/min bij aanvang van de behandeling). Een
verlaging tot 75% voor een aanvangsdosering van 1250 mg/m2 wordt aanbevolen bij patiënten met een
matig verminderde nierfunctie bij aanvang van de behandeling. Bij patiënten met een matig
verminderde nierfunctie bij aanvang van de behandeling is voor een aanvangsdosering van
1000 mg/m2 geen dosisreductie vereist. Bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie
(creatinineklaring 51-80 ml/min bij aanvang van de behandeling) wordt geen aanpassing van de
aanvangsdosering aanbevolen. Het wordt aanbevolen om een patiënt, bij wie een graad 2, 3 of 4
bijwerking tijdens de behandeling ontstaat, zorgvuldig te volgen en direct de behandeling te
onderbreken, om vervolgens de dosering aan te passen zoals boven in tabel 3 omschreven. Indien de
berekende creatinineklaring tijdens de behandeling daalt tot een waarde onder 30 ml/min dient de
behandeling met Capecitabine Teva te worden gestopt. Deze aanbevelingen voor doseringsaanpassing
gelden zowel voor monotherapie als voor het gecombineerd gebruik (zie ook de rubriek over
'Ouderen' hieronder).
Ouderen
Tijdens monotherapie met capecitabine is aanpassing van de aanvangsdosis is niet nodig. Echter, in
vergelijking met jongere patiënten kwamen bij patiënten van 60 jaar graad 3 of 4 bijwerkingen die
aan de behandeling gerelateerd waren vaker voor. Indien capecitabine gebruikt werd in combinatie
met andere geneesmiddelen, kregen oudere patiënten (65 jaar) meer graad 3 en graad 4 bijwerkingen,
inclusief bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling, in vergelijking tot jongere patiënten.
Zorgvuldige controle van patiënten van 60 jaar is raadzaam.
-
In combinatie met docetaxel: werd een toegenomen incidentie aan de behandeling gerelateerde
graad 3 of 4 bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen
waargenomen bij patiënten van 60 jaar en ouder (zie rubriek 5.1). Bij patiënten van 60 jaar en
aanbevolen. Als er bij patiënten 60 jaar die behandeld worden met een verlaagde
aanvangsdosis capecitabine in combinatie met docetaxel, geen toxiciteit wordt waargenomen
mag de dosis capecitabine voorzichtig verhoogd worden tot 1250 mg/m2 tweemaal daags.
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van capecitabine bij pediatrische patiënten voor de indicaties colon-,
colorectaal-, maag- en borstkanker.
Wijze van toediening
Capecitabine Teva-tabletten dienen in zijn geheel te worden doorgeslikt met water binnen 30 minuten
na een maaltijd.
Capecitabine Teva-tabletten mogen niet worden gemalen of gesneden.

4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen) of fluorouracil,
·
Een voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinebehandeling,
·
Een bekende totale dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiëntie (zie rubriek 4.4),
·
Tijdens zwangerschap en borstvoeding,
·
Bij patiënten met ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie,
·
Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie,
·
Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min),
·
Recente of gelijktijdige behandeling met brivudine (zie rubriek 4.4 en 4.5 voor
geneesmiddelinteracties),
·
Als voor een van de geneesmiddelen in het combinatieregime een contra-indicatie bestaat, dient
dit geneesmiddel niet te worden gebruikt.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Dosisbeperkende toxiciteiten
Dosisbeperkende toxiciteiten omvatten diarree, abdominale pijn, misselijkheid, stomatitis en hand-
voet-syndroom (hand-voet-huidreactie, palmoplantaire erythrodysesthesie). De meeste bijwerkingen
zijn reversibel en vereisen geen permanent stoppen van de behandeling, ofschoon het nodig kan zijn
doses niet te geven of de dosering te verlagen.
Diarree
Patiënten met ernstige diarree dienen zorgvuldig gevolgd te worden en bij dehydratie dienen vocht en
elektrolyten te worden toegediend. Standaard antidiarreebehandelingen (bijv. loperamide) kunnen
worden gebruikt. NCIC CTC graad 2 diarree wordt gedefinieerd als een toename met 4 tot 6 maal
ontlasting per dag of ontlasting ´s nachts, graad 3 diarree als een toename met 7 tot 9 maal ontlasting
per dag of als incontinentie en malabsorptie. Graad 4 diarree is een toename met 10 maal ontlasting
per dag of als macroscopisch bloederige diarree optreedt of als de noodzaak voor parenterale
ondersteuning bestaat. Verlaging van de dosering dient waar nodig te worden toegepast (zie
rubriek 4.2).
Dehydratie
Dehydratie dient te worden voorkomen of bij het begin te worden verholpen. Patiënten met anorexia,
asthenie, misselijkheid, braken of diarree kunnen gemakkelijk gedehydrateerd raken. Dehydratie kan
acuut nierfalen veroorzaken, met name bij patiënten met een reeds bestaande verstoorde nierfunctie of
wanneer capecitabine samen met bekende nefrotoxische middelen gegeven wordt. Acuut nierfalen
secundair aan dehydratie kan mogelijk fataal zijn. Als graad 2 (of hoger) dehydratie optreedt, dient de
behandeling met capecitabine onmiddellijk te worden onderbroken en de dehydratie te worden
verholpen. De behandeling dient niet te worden hervat totdat de patiënt is gerehydrateerd en alle
dehydratie veroorzakende factoren zijn verholpen of onder controle zijn. Toegepaste
bijwerking (zie rubriek 4.2).
Hand-voet-syndroom
Hand-voet-syndroom (ook bekend als hand-voet-huidreactie of palmoplantaire erythrodysesthesie of
door chemotherapie geïnduceerd acraal erytheem). Graad 1 hand-voet-syndroom wordt gedefinieerd
als doof gevoel, dysesthesie/paresthesie, tinteling, pijnloze zwelling of erytheem van de handen en/of
voeten en/of ongemak dat niet de normale dagelijkse activiteiten van de patiënt onmogelijk maakt.
Graad 2 hand-voet-syndroom wordt gedefinieerd als pijnlijk erytheem en zwelling van de handen
en/of voeten en/of ongemak dat het verrichten van de normale dagelijkse activiteiten door de patiënt
aantast.
Graad 3 hand-voet-syndroom wordt gedefinieerd als natte desquamatie, ulceratie, blaarvorming en
ernstige pijn van de handen en/of voeten en/of ernstig ongemak waardoor de patiënt niet in staat is te
werken of de normale dagelijkse activiteiten te verrichten. Aanhoudend of ernstig hand-voet-
syndroom (graad 2 en erger) kan uiteindelijk leiden tot het verlies van de vingerafdrukken, wat
gevolgen zou kunnen hebben voor de identificatie van de patiënt. Als graad 2 of 3 hand-voet-
syndroom optreedt, dient de behandeling met capecitabine onderbroken te worden tot de
verschijnselen verdwijnen of in intensiteit verminderen tot graad 1. Na het optreden van graad 3 hand-
voet-syndroom dienen de vervolgdoses capecitabine verlaagd te worden. Wanneer capecitabine en
cisplatine in combinatie gebruikt worden, wordt het gebruik van vitamine B6 (pyridoxine) voor de
symptomatische of secundaire profylactische behandeling van hand-voet-syndroom niet aanbevolen,
wegens gepubliceerde meldingen dat het de werkzaamheid van cisplatine zou kunnen verminderen. Er
zijn aanwijzingen dat dexpanthenol een effectieve profylaxe is voor hand-voet-syndroom bij patiënten
die met capecitabine worden behandeld.

Cardiotoxiciteit
Cardiotoxiciteit, waaronder myocardinfarct, angina, ritmestoornissen, cardiogene shock, plotseling
overlijden en electrocardiografische veranderingen (waaronder zeer zeldzame gevallen van QT-
verlenging), is in verband gebracht met een behandeling met fluoropyrimidine. Deze bijwerkingen
kunnen meer voorkomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte.
Hartaritmieën (waaronder ventrikelfibrilleren, torsade de pointes en bradycardie), angina pectoris en
myocardinfarct, hartfalen en cardiomyopathie zijn gemeld bij patiënten die capecitabine kregen.
Voorzichtigheid moet betracht worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van significante
hartziekte, aritmieën en angina pectoris (zie rubriek 4.8).
Hypo- en hypercalciëmie
Hypo- en hypercalciëmie is gemeld tijdens capecitabine-behandeling. Er moet voorzichtigheid
betracht worden bij patiënten met reeds bestaande hypo- en hypercalciëmie (zie rubriek 4.8).
Ziekte van het centrale of perifere zenuwstelsel
Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met een ziekte van het centrale of perifere
zenuwstelsel, bijv. hersenmetastasen of neuropathie (zie rubriek 4.8).
Diabetes mellitus of een verstoring van de elektrolytenhuishouding
Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met diabetes mellitus of een verstoring van de
elektrolytenhuishouding, omdat verergering kan optreden tijdens capecitabine-behandeling.
Antistolling met coumarinederivaten
In een geneesmiddelinteractie-onderzoek met een enkelvoudige dosis warfarine was er een
significante toename in de gemiddelde AUC (+57%) van S-warfarin. Deze resultaten wijzen op een
interactie, mogelijk te wijten aan een remming van het cytochroom P450 2C9 iso-enzymsysteem door
capecitabine. Bij patiënten die co-medicatie krijgen met capecitabine en een oraal coumarinederivaat
antistollingsmiddel dient de reactie op het anticoagulans (INR of protrombinetijd) nauwgezet
gecontroleerd te worden en de dosering van het anticoagulans dient dienovereenkomstig te worden
aangepast (zie rubriek 4.5).
Brivudine mag niet gelijktijdig toegediend worden met capecitabine. Fatale gevallen zijn gemeld als
gevolg van deze interactie. Er moet ten minste 4 weken tijd zitten tussen het einde van de behandeling
met brivudine en het starten van de behandeling met capecitabine. Behandeling met brivudine kan
24 uur na de laatste dosis capecitabine worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.5). Wanneer brivudine per
ongeluk toegediend wordt aan patiënten die behandeld worden met capecitabine, moeten effectieve
maatregelen genomen worden om de toxiciteit van capecitabine te reduceren. Onmiddellijke opname
in het ziekenhuis wordt aanbevolen. Alle maatregelen om systemische infecties en dehydratie te
voorkomen moeten worden getroffen.
Verminderde leverfunctie
Bij gebrek aan veiligheids- en werkzaamheidsgegevens bij patiënten met een verminderde leverfunctie
dient capecitabine-gebruik nauwlettend gevolgd te worden bij patiënten met een lichte tot matige
disfunctie van de lever ongeacht de aan- of afwezigheid van levermetastasen. De toediening van
capecitabine dient onderbroken te worden als aan de behandeling gerelateerde verhogingen van
bilirubine van >3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde of aan de behandeling gerelateerde
verhogingen van hepatische aminotransferasen (ALT, AST) van >2,5 x de bovengrens van de
normaalwaarde optreden. De behandeling met capecitabinemonotherapie kan worden hervat wanneer
bilirubine daalt tot 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde of hepatische aminotransferase daalt
tot 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde.
Verminderde nierfunctie
De incidentie van graad 3 of 4 bijwerkingen is, vergeleken met de populatie in totaal, toegenomen bij
patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-50 ml/min) (zie rubrieken 4.2
en 4.3).
Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiëntie
DPD-activiteit is snelheidsbeperkend in het katabolisme van 5-fluorouracil (zie rubriek 5.2). Patiënten
met DPD-deficiëntie hebben een verhoogd risico op fluoropyrimidinegerelateerde toxiciteit,
waaronder bijvoorbeeld stomatitis, diarree, slijmvliesontsteking, neutropenie en neurotoxiciteit.
DPD-deficiëntiegerelateerde toxiciteit treedt meestal op gedurende de eerste cyclus van de
behandeling of na een verhoging van de dosis.
Totale DPD-deficiëntie
Totale DPD-deficiëntie komt zelden voor (0,01-0,5% van de Kaukasische populatie). Patiënten met
totale DPD-deficiëntie hebben een groot risico op levensbedreigende of fatale toxiciteit en mogen niet
worden behandeld met Capecitabine Teva (zie rubriek 4.3).
Gedeeltelijke DPD-deficiëntie
Gedeeltelijke DPD-deficiëntie treft naar schatting 3-9% van de Kaukasische populatie. Patiënten met
gedeeltelijke DPD-deficiëntie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel levensbedreigende
toxiciteit. Een verlaagde aanvangsdosis moet worden overwogen om deze toxiciteit te beperken.
DPD-deficiëntie moet als parameter worden meegewogen in combinatie met andere routinemetingen
voor dosisverlaging. Een verlaging van de aanvangsdosis kan de werkzaamheid van de behandeling
beïnvloeden. In afwezigheid van ernstige toxiciteit kunnen vervolgdoses worden verhoogd onder
nauwlettende controle.
Testen op DPD-deficiëntie
Het wordt aanbevolen om vóór aanvang van de behandeling met Capecitabine Teva op fenotype en/of
genotype te testen, ondanks onzekerheden over de optimale testmethodologie vóór de behandeling.
Geldende klinische richtlijnen dienen in beschouwing te worden genomen.
Genotypische karakterisering van DPD-deficiëntie
Met testen op zeldzame mutaties van het DPYD-gen voorafgaand aan de behandeling kunnen
patiënten met DPD-deficiëntie worden geïdentificeerd.
c.2846A>T en c.1236G>A/HapB3 kunnen totale afwezigheid of verlaging van de DPD-
enzymactiviteit veroorzaken. Andere zeldzame varianten kunnen ook in verband worden gebracht met
een verhoogd risico op ernstige of levensbedreigende toxiciteit.
Van bepaalde homozygote en compound (samengestelde) heterozygote mutaties in het
DPYD-genlocus (bijvoorbeeld combinaties van de vier varianten met ten minste één allel van
c.1905+1G>A of c.1679T>G) is bekend dat zij totale of bijna totale afwezigheid van DPD-
enzymactiviteit veroorzaken.
Patiënten met bepaalde heterozygote DPYD-varianten (waaronder c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T en c.1236G>A/HapB3-varianten) hebben een verhoogd risico op ernstige toxiciteit
wanneer zij worden behandeld met fluoropyrimidines.
De frequentie van het heterozygote c.1905+1G>A-genotype in het DPYD-gen bij Kaukasische
patiënten is ongeveer 1%, 1,1% voor c.2846A>T, 2,6-6,3% voor c.1236G>A/HapB3-varianten en 0,07
tot 0,1% voor c.1679T>G.
Gegevens over de frequentie van de vier DPYD-varianten in andere dan de Kaukasische populatie zijn
beperkt. Momenteel worden de vier DPYD-varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T en
c.1236G>A/HapB3) beschouwd als vrijwel afwezig in populaties van Afrikaanse (Afro-Amerikaanse)
of Aziatische origine.
Fenotypische karakterisering van DPD-deficiëntie
Voor fenotypische karakterisering van DPD-deficiëntie wordt aanbevolen de pretherapeutische
bloedconcentraties van het endogene DPD-substraat uracil (U) in plasma te meten.
Verhoogde uracilconcentraties vóór de behandeling worden in verband gebracht met een verhoogd
risico op toxiciteit. Ondanks onzekerheden over de uracildrempels die totale en gedeeltelijke
DPD-deficiëntie definiëren, moet een uracilconcentratie in het bloed 16 ng/ml en < 150 ng/ml
worden beschouwd als kenmerkend voor gedeeltelijke DPD-deficiëntie en geassocieerd met een
verhoogd risico op fluoropyrimidinetoxiciteit. Een uracilconcentratie in het bloed 150 ng/ml moet
worden beschouwd als kenmerkend voor totale DPD-deficiëntie en geassocieerd met een risico op
levensbedreigende of fatale fluoropyrimidinetoxiciteit.
Oogheelkundige complicaties
Patiënten moeten zorgvuldig gecontroleerd worden met betrekking tot oogheelkundige complicaties,
zoals hoornvliesontsteking en hoornvliesafwijkingen, met name als zij al een voorgeschiedenis hebben
van oogaandoeningen. Indien klinisch relevant dient behandeling van oogaandoeningen gestart te
worden.
Ernstige huidreacties
Capecitabine Teva kan ernstige huidreacties veroorzaken zoals het stevens-johnsonsyndroom en
toxische epidermale necrolyse. Behandeling met Capecitabine Teva moet definitief worden gestaakt
bij patiënten die een ernstige huidreactie krijgen tijdens de behandeling.
Capecitabine Teva-tabletten mogen niet gemalen of gesneden worden. Bijwerkingen kunnen
voorkomen in het geval van blootstelling van patiënt of verzorger aan gemalen of gesneden
Capecitabine Teva-tabletten (zie rubriek 4.8).
Hulpstof(fen)
Lactose
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Interactie met andere geneesmiddelen
Brivudine
Een klinisch significante interactie is beschreven tussen brivudine en fluoropyrimidines (bijvoorbeeld
capecitabine, 5-FU, tegafur) als gevolg van de remming van dihydropyrimidine dehydrogenase door
brivudine. Deze interactie, die leidt tot een toegenomen fluoropyrimidinetoxiciteit, is potentieel fataal.
Daarom mag brivudine niet gelijktijdig met capecitabine toegediend worden (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er moet ten minste 4 weken tijd zitten tussen het einde van de behandeling met brivudine en het
starten van de behandeling met capecitabine. Behandeling met brivudine kan 24 uur na de laatste dosis
capecitabine worden gestart.
Cytochroom P-450 2C9-substraten
Anders dan bij warfarine, zijn er geen formele geneesmiddelinteractie-onderzoeken tussen
capecitabine en andere CYP2C9-substraten uitgevoerd. Voorzichtigheid is geboden wanneer
capecitabine tegelijkertijd wordt toegediend met 2C9-substraten (bijvoorbeeld fenytoïne). Zie ook de
interacties met coumarinederivaten-anticoagulantia hieronder en rubriek 4.4.
Coumarinederivaten-anticoagulantia
Bij patiënten die capecitabine gelijktijdig met coumarinederivaten anticoagulantia zoals warfarine en
fenprocoumon gebruikten, zijn veranderde stollingsparameters en/of bloeding gemeld. Deze
verschijnselen traden op binnen enkele dagen tot enkele maanden na het begin van de capecitabine-
therapie en in sommige gevallen binnen één maand na het stoppen met capecitabine. In een klinisch
farmacokinetisch interactie-onderzoek nam, na een enkelvoudige dosis van 20 mg warfarine, door de
behandeling met capecitabine, de AUC van S-warfarine met 57% toe met een 91% toename in de
INR-waarde. Omdat het metabolisme van R-warfarine niet was beïnvloed, wijzen deze resultaten erop
dat capecitabine het iso-enzym 2C9 onderdrukt maar geen invloed heeft op de iso-enzymen 1A2 en
3A4. Patiënten die capecitabine gelijktijdig met coumarinederivaten-anticoagulantia gebruiken dienen
regelmatig gecontroleerd te worden op veranderingen in de stollingsparameters (PT of INR) en de
dosis van het anticoagulans dient dienovereenkomstig te worden aangepast.
Fenytoïne
Tijdens het gelijktijdig gebruik van capecitabine en fenytoïne zijn verhoogde plasmaconcentraties van
fenytoïne gemeld die in enkele gevallen tot symptomen van fenytoïne-intoxicatie hebben geleid.
Patiënten die tegelijkertijd fenytoïne en capecitabine gebruiken dienen regelmatig gecontroleerd te
worden op verhoogde plasmaconcentraties van fenytoïne.

Folinezuur/foliumzuur
Een combinatie-onderzoek met capecitabine en folinezuur wees erop dat folinezuur geen belangrijk
effect heeft op de farmacokinetiek van capecitabine en de metabolieten ervan. Folinezuur heeft echter
een effect op de farmacodynamiek van capecitabine en de toxiciteit kan mogelijk versterkt worden
door folinezuur: de maximaal getolereerde dosis (MTD) van alleen capecitabine bij toepassing van het
intermitterend schema, is 3000 mg/m2 per dag, terwijl dit slechts 2000 mg/m2 per dag is wanneer
capecitabine in combinatie met folinezuur (tweemaal daags 30 mg oraal) werd gegeven. De
toegenomen toxiciteit kan relevant zijn wanneer men overgaat van 5-FU/LV naar een
folaatdeficiëntie, door de overeenkomst tussen folinezuur en foliumzuur.

Antacida
Het effect van een antacidum met aluminium- en magnesiumhydroxide op de farmacokinetiek van
capecitabine werd onderzocht. Er was een kleine toename van de plasmaconcentratie van capecitabine
en één metaboliet (5'-DFCR); er was geen effect op de 3 belangrijkste metabolieten (5'-DFUR, 5-FU
en FBAL).
Allopurinol
Interacties met allopurinol zijn waargenomen met betrekking tot 5-FU met mogelijk afgenomen
werkzaamheid van 5-FU. Gelijktijdig gebruik van allopurinol en capecitabine dient vermeden te
worden.
Interferon alfa
De maximaal getolereerde dosis van capecitabine was 2000 mg/m2 per dag wanneer het gecombineerd
werd met interferon alfa-2a (3 miljoen IE/m2 per dag); wanneer capecitabine als monotherapie werd
gegeven was deze dosering 3000 mg/m2 per dag.
Radiotherapie
De maximaal getolereerde dosis van capecitabine als intermitterende monotherapie is 3000 mg/m2 per
dag, terwijl gecombineerd met radiotherapie bij rectaalkanker de maximaal getolereerde dosis
2000 mg/m2 per dag is, ingenomen volgens een continu doseringsschema of dagelijks van maandag tot
en met vrijdag gedurende een radiotherapiekuur van 6 weken.
Oxaliplatine
Er zijn geen klinisch significante verschillen opgetreden in de blootstelling aan capecitabine of de
metabolieten daarvan, in de vrije hoeveelheid platina of totale hoeveelheid platina wanneer
capecitabine toegediend werd in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met oxaliplatine en
bevacizumab.
Bevacizumab
Er was geen klinisch significant effect van bevacizumab op de farmacokinetische parameters van
capecitabine of de metabolieten daarvan in de aanwezigheid van oxaliplatine.
Voedselinteractie
In alle klinische onderzoeken werden de patiënten geïnstrueerd capecitabine binnen 30 minuten na een
maaltijd in te nemen. Omdat de huidige veiligheids- en werkzaamheidsgegevens zijn gebaseerd op de
toediening samen met voedsel, wordt het aanbevolen capecitabine samen met voedsel in te nemen.
Toediening samen met voedsel vermindert de snelheid van absorptie van capecitabine (zie rubriek 5.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden moet aangeraden worden zwangerschap te vermijden tijdens de
behandeling met capecitabine. Als vrouwen zwanger worden tijdens de behandeling met capecitabine,
moet duidelijk worden gewezen op de mogelijke schade voor de foetus. Een effectieve
anticonceptiemethode moet worden gebruikt tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de
laatste dosis capecitabine.
Gebaseerd op de genetische toxiciteitsresultaten moeten mannelijke patiënten met vrouwelijke
partners die zwanger kunnen worden een effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende de
behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis capecitabine.
Zwangerschap
Er zijn geen onderzoeken gedaan met zwangere vrouwen die behandeld werden met capecitabine. Er
moet echter aangenomen worden dat capecitabine foetale schade zou kunnen aanrichten wanneer het
aan zwangere vrouwen wordt toegediend. In reproductietoxiciteitsonderzoeken bij dieren veroorzaakte
verwachten effecten van fluoropyrimidinederivaten. Capecitabine is gecontra-indiceerd tijdens de
zwangerschap.
Borstvoeding
Het is onbekend of capecitabine bij de mens overgaat in de moedermelk. Er zijn geen studies
uitgevoerd om het effect van capecitabine op de melkproductie of de aanwezigheid daarvan in humane
moedermelk te onderzoeken. Bij zogende muizen werden aanzienlijke hoeveelheden capecitabine en
de metabolieten in de melk aangetroffen. Aangezien het potentiële gevaar voor het zogende kind
onbekend is, moet borstvoeding worden onderbroken gedurende de behandeling met capecitabine en
gedurende 2 weken na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van capecitabine op vruchtbaarheid. Vruchtbare
vrouwen en mannen namen alleen deel aan de capecitabine-registratie-onderzoeken als zij hadden
afgesproken om een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek en een
redelijke tijd na afloop van het onderzoek.
In dieronderzoeken werden effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Capecitabine heeft geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen. Capecitabine kan duizeligheid, vermoeidheid en misselijkheid veroorzaken.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het totale veiligheidsprofiel van capecitabine is gebaseerd op gegevens van meer dan 3000 patiënten
behandeld met capecitabinemonotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende
chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. De veiligheidsprofielen van
capecitabinemonotherapie bij de gemetastaseerde borstkanker, gemetastaseerde colorectaalkanker en
adjuvant colonkanker populaties zijn vergelijkbaar. Zie rubriek 5.1 voor details over de voornaamste
onderzoeken, inclusief opzet van het onderzoek en belangrijkste resultaten met betrekking tot
werkzaamheid.
De meest voorkomende en/of klinisch relevante, aan de behandeling gerelateerde, bijwerkingen waren
gastro-intestinale aandoeningen (vooral diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis), en het
hand-voet-syndroom (palmoplantaire erythrodysesthesie), vermoeidheid, asthenie, anorexia,
cardiotoxiciteit, toegenomen nierdysfunctie bij patiënten met bestaande verminderde nierfunctie en
trombose/emboliën.
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die volgens de onderzoekers mogelijk, waarschijnlijk of enigszins gerelateerd zijn aan
de toediening van capecitabine zijn weergegeven in tabel 4 voor capecitabinemonotherapie en in
tabel 5 voor capecitabine toegediend in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes bij
meerdere indicaties. De volgende aanduidingen worden gebruikt om de bijwerkingen naar frequentie
te rangschikken: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1.000 tot < 1/100), zelden
( 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep zijn de
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Capecitabinemonotherapie
In Tabel 4 staan bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabinemonotherapie
gebaseerd op een gecombineerde analyse van veiligheidsgegevens uit 3 belangrijke klinische
onderzoeken waarin meer dan 1900 patiënten zijn geïncludeerd (M66001, SO14695 en SO14796).
de totale incidentie volgens de gecombineerde analyse.
Tabel 4 Samenvatting van gerelateerde bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten behandeld met
capecitabinemonotherapie
Lichaamsstelsel
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden/Zeer



zelden

Alle graden

Alle graden

Ernstig en/of
(Vastgesteld

levensbedreigend
tijdens de

(graad 3-4) of als postmarketingfase

medisch relevant
)

beschouwd
Infecties en
-
Virale herpes
Sepsis,
parasitaire
infecties,
Urineweginfectie,
aandoeningen
Nasofaryngitis, Cellulitis,
Infecties aan de Tonsillitis,
onderste
Faryngitis, Orale
luchtwegen
candidiasis,
Influenza, Gastro-
enteritis,
Schimmelinfectie,
Infectie, Abces aan
tand
Neoplasmata,
-
-
Lipoom
benigne, maligne
en niet-
gespecificeerd
Bloed- en
-
Neutropenie,
Febriele
lymfestelsel-
Anemie
neutropenie,
aandoeningen
Pancytopenie,
Granulocytopenie,
Trombocytopenie,
Leukopenie,
Haemolytische
anemie,
Internationale
Genormaliseerde
Ratio (INR)
verhoogd/
Protrombinetijd
verlengd
Immuunsysteem-
-
-
Overgevoeligheid
Angio-oedeem
aandoeningen
(zelden)
Voedings- en
Anorexia
Dehydratie,
Diabetes,
stofwisselings-
Gewichtsafname Hypokaliëmie,
stoornissen
Eetstoornis,
Ondervoeding,
Hypertriglycer-
idemie
Psychische
-
Slapeloosheid,
Verwardheid,
stoornissen
Depressie
Paniek aanvallen,
Depressieve
stemming,
Verlaagd libido
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden/Zeer



zelden

Alle graden

Alle graden

Ernstig en/of
(Vastgesteld

levensbedreigend
tijdens de

(graad 3-4) of als postmarketingfase

medisch relevant
)

beschouwd
Zenuwstelsel-
-
Hoofdpijn,
Afasie, Verminderd Zeer zelden:
aandoeningen
Lethargie,
geheugen, Ataxie
Toxische leuko-
Duizeligheid,
Syncope,
encefalopathie
Paresthesie,
Evenwichtsstoornis
Dysgeusie
, Sensorische
stoornis, Perifere
neuropathie
Oogaandoeningen -
Toename
Verminderde
Zelden: Stenose
traanvocht,
gezichtsscherpte,
van de traanbuis,
Conjunctivitis,
Diplopie
Hoornvlies-
Oogirritatie
aandoeningen,
Keratitis,
Keratitis punctata
Evenwichtsorgaan -
-
Vertigo, Oorpijn
- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen -
-
Onstabiele angina, Zelden:
Angina pectoris,
Ventrikel-
Myocardiale
fibrilleren, QT-
ischemie/infarct,
verlenging,
Atrium fibrilleren,
Torsade de
Aritmie,
Tachycardie, Sinus pointes,
tachycardie,
Bradycardie,
Palpitaties
Vasospasme
Bloedvat-
-
Tromboflebitis
Diepveneuze
aandoeningen
trombose,
Hypertensie,
Petèchiae,
Hypotensie,
Opvliegers,
Perifere koudheid
Ademhalings-
-
Dyspnoe,
Pulmonaire
stelsel-, borstkas-
Epistaxis, Hoest, embolie,
en mediastinum-
Rinorroe
Pneumothorax,
aandoeningen
Hemoptyse, Astma,
Exertionale
dyspnoe
Maagdarmstelsel-
Diarree, Braken,
Gastro-
Darmverstopping,
aandoeningen
Misselijkheid,
intestinale
Ascites, Enteritis,
Stomatitis,
bloedingen,
Gastritis, Dysfagie,
Buikpijn
Obstipatie, Pijn Pijn in de
in de bovenbuik, onderbuik,
Dyspepsie,
Oesofagitis,
Flatulentie,
Onaangenaam
Droge mond
gevoel in de buik,
Gastrooesofageale
reflux aandoening,
Colitis, Bloed in
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden/Zeer



zelden

Alle graden

Alle graden

Ernstig en/of
(Vastgesteld

levensbedreigend
tijdens de

(graad 3-4) of als postmarketingfase

medisch relevant
)

beschouwd
ontlasting
Lever- en gal-
-
Hyperbilirubine Geelzucht
Zelden:
aandoeningen
mie,
Leverfalen,
Afwijkingen van
Cholestatische
leverfunctieteste
hepatitis
n
Huid- en
Palmoplantaire
Huiduitslag,
Blaren,
Zelden: Cutane
onderhuid-
erythrodysesthesi
Alopecia,
Huidzweren,
lupus
aandoeningen
e syndroom**
Erytheem,
Huiduitslag,
erythematosus,
Droge huid,
Urticaria,
Zeer zelden:
Pruritus,
Fotosensitiviteits-
Ernstige
Hyperpigmentat reactie, Palmair
ie van de huid,
erytheem,
huidreacties
Maculeuze rash, Gezwollen gezicht, waaronder
Schilfering van Purpura,
stevens-
de huid,
'Radiation
johnsonsyndroom
Dermatitis,
recall'-syndroom en toxische
Pigmentatiestoo
epidermale
rnis,
necrolyse (zie
Nagelaandoenin
rubriek 4.4)
g
Skeletspierstelsel- -
Pijn in de
Gezwollen
en bindweefsel-
ledematen,
gewrichten, Pijn in
aandoeningen
Rugpijn,
de botten,
Artralgie
Aangezichtspijn,
Spierstijfheid,
Spierzwakte
Nier- en urineweg- -
-
Hydronefrose,
aandoeningen
Urine-
incontinentie,
Hematurie,
Nocturie,
Verhoogde
creatininebloed-
spiegel
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden/Zeer



zelden

Alle graden

Alle graden

Ernstig en/of
(Vastgesteld

levensbedreigend
tijdens de

(graad 3-4) of als postmarketingfase

medisch relevant
)

beschouwd
Voortplantingsstel -
-
Vaginale
-sel- en borst-
bloedingen
aandoeningen
Algemene
Vermoeidheid,
Pyrexie, Perifeer Oedeem, Rillingen,
aandoeningen en
Asthenie
oedeem,
influenza-achtige
toedieningsplaats-
Malaise, Pijn op ziekteverschijnsele
stoornissen
de borst
n, koortsrillingen,
verhoogde
lichaamstemperatu
ur
** Gebaseerd op ervaring opgedaan tijdens de postmarketingfase kan aanhoudend of ernstig palmoplantair
erythrodysesthesiesyndroom uiteindelijk leiden tot het verlies van de vingerafdrukken (zie rubriek 4.4)
Capecitabine in combinatietherapie
In Tabel 5 staan bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabine in combinatie
met verschillende chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. Deze zijn gebaseerd op
veiligheidsgegevens van meer dan 3000 patiënten. Bijwerkingen zijn aan de van toepassing zijnde
frequentiegroep (Zeer vaak of Vaak) toegevoegd in overeenstemming met de hoogste incidentie die in
een van de belangrijkste klinische onderzoeken werd gezien en zijn alleen toegevoegd als ze gezien
werden
naast de bijwerkingen die gezien werden bij capecitabinemonotherapie of die met een
hogere frequentie voorkwamen in vergelijking tot capecitabinemonotherapie (zie tabel 4).
Bijwerkingen die "Soms" gemeld zijn voor capecitabine in combinatietherapie zijn vergelijkbaar met
bijwerkingen die gemeld zijn bij capecitabinemonotherapie of die gemeld zijn bij monotherapie met
het combinatiegeneesmiddel (in literatuur en/of respectievelijke samenvatting van productkenmerken).
Sommige van de bijwerkingen zijn reacties die vaak gezien worden met het combinatiegeneesmiddel
(bijv. perifere sensorische neuropathie met docetaxel of oxaliplatin, hypertensie met bevacizumab);
desalniettemin kan een exacerbatie door capecitabine therapie niet worden uitgesloten.
Tabel 5 Samenvatting van de gerelateerde bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten die behandeld
zijn met capecitabine in combinatietherapie
naast de bijwerkingen die gemeld zijn bij
capecitabinemonotherapie of die met
een hogere frequentie voorkwamen in vergelijking
met capecitabine

Lichaamsstelsel
Zeer vaak
Vaak
Zelden/Zeer zelden


(Vastgesteld tijdens de

Alle graden

Alle graden
postmarketingfase)
Infecties en parasitaire
-
Herpes zoster, Urineweg
aandoeningen
infectie, Orale candidiasis,
Bovenste
luchtweginfecties, Rinitis,
Influenza, +Infecties. Orale
herpes
Zeer vaak
Vaak
Zelden/Zeer zelden


(Vastgesteld tijdens de

Alle graden

Alle graden
postmarketingfase)
Bloed- en lymfestelsel-
+Neutropenie,
Beenmerg depressie,
aandoeningen
+
+Leukopenie,
Febriele neutropenie
+Anemie,
+Neutropenische
koorts,
Trombocytopenie
Immuunsysteem-
-
Overgevoeligheid
aandoeningen
Voedings- en
Verminderde eetlust
Hypokaliëmie,
stofwisselingsstoornissen
Hyponatriëmie,
Hypomagnesemie,
Hypocalcemie,
Hyperglykemie
Psychische stoornissen
-
Slaapstoornis, Angst
Zenuwstelsel-
Paresthesie,
Neurotoxiciteit, Tremor,
aandoeningen
Dysesthesie, Perifere
Neuralgie,
neuropathie, Perifere
Overgevoeligheidsreactie,
sensorische
Hypoaesthesie
neuropathie,
Dysgeusie, Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Toename tranenvloed Visusstoornissen, Droge
ogen, Oogpijn, Verminderd
zicht, Wazig zien
Evenwichtsorgaan- en
-
Tinnitus, Hypoacusis
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
-
Atriumfibrilleren, Cardiale
ischemie/infarct
Bloedvataandoeningen
Oedeem in de onderste Opvliegers, Hypotensie,
ledematen,
Hypertensieve crisis,
Hypertensie,
Opvliegers, Flebitis
+Emboliën en
trombose
Ademhalingsstelsel-,
Keelpijn, Farynx
Hikken, Faryngolaryngeale
borstkas- en
dysesthesie
pijn, Dysfonie
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Obstipatie, Dyspepsie Hoge gastro-intestinale
aandoeningen
bloedingen, Mondzweren,
Gastritis, Abdominale
distensie, Gastro-
oesophagale reflux, Orale
pijn, Slikstoornissen,
Rectale bloedingen, Pijn in
de onderbuik, Orale
dysaesthesie, Orale
paresthesie, Orale
hypotasthesie,
Buikklachten
Zeer vaak
Vaak
Zelden/Zeer zelden


(Vastgesteld tijdens de

Alle graden

Alle graden
postmarketingfase)
Lever- en gal-
-
Abnormale leverfunctie
aandoeningen
Huid- en onderhuid-
Alopecia,
Hyperhidrose,
aandoeningen
Nagelaandoeningen
Erythemateuze uitslag,
Urticaria, Nachtelijk
zweten
Skeletspierstelsel- en
Myalgie, Artralgie,
Pijn in de kaak,
bindweefselaandoeninge
Pijn in de
Spierspasmen, Kaakkramp,
n
extremiteiten
Spierzwakte
Nier- en
-
Hematurie, Proteïnurie,
Zelden: Acuut nierfalen
urinewegaandoeningen
Afname van creatinine
secundair aan
klaring door de nieren,
dehydratie
Dysurie
Algemene aandoeningen Pyrexie, Zwakte,
Slijmvliesontsteking, Pijn
en toedieningsplaats-
+Lethargie,
in ledematen, Rillingen,
stoornissen
Temperatuur
Pijn op de borst, Influenza-
intolerantie
achtige
ziekteverschijnselen,
+Koorts, Infusie
gerelateerde reactie,
Reactie op de injectieplaats,
Pijn op de infusieplaats,
Pijn op de injectieplaats
Letsels, intoxicaties en
-
Kneuzingen
verrichtingscomplicaties
+ Voor iedere term was de frequentiebepaling gebaseerd op bijwerkingen van alle graden. Voor termen aangeduid met een
'+', was de frequentiebepaling gebaseerd op bijwerkingen met graad 3-4. Bijwerkingen zijn vermeld volgens de hoogste
indicentie gezien in een van de belangrijkste combinatie-onderzoeken.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hand-voet-syndroom (zie rubriek 4.4)

Bij een capecitabine dosering van 1250 mg/m2 tweemaal daags op dag 1 t/m dag 14 elke 3 weken
werd een frequentie van 53% tot 60% HFS van alle graden waargenomen bij onderzoeken met een
capecitabinemonotherapie (deze onderzoeken omvatten adjuvante behandeling bij colonkanker,
behandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker en behandeling van borstkanker) en een frequentie
van 63% werd waargenomen bij de capecitabine/doctaxel arm voor de behandeling van
gemetastaseerde borstkanker. Bij een capecitabine dosering van 1000 mg/m2 tweemaal daags op
dag 1 t/m dag 14 elke 3 weken, werd een frequentie van 22% tot 30% HFS van alle graden gezien bij
capecitabine combinatietherapie.
Een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken met gegevens van meer dan 4700 patiënten die
behandeld werden met capecitabinemonotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende
chemotherapeutische regimes in meerdere indicaties (colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker)
toonde aan dat HFS (alle graden) plaatsvond bij 2066 patiënten (43%) na een mediane tijd van
239 [95% BI 201-288] dagen na start van de behandeling met capecitabine. In alle onderzoeken samen,
werden de volgende co-variabelen statistisch significant in verband gebracht met een verhoogd risico
op het krijgen van HFS: toenemende capecitabine startdosering (gram), afnemende cumulatieve
capecitabine dosering (0,1*kg), toenemende relatieve dosisintensiteit in de eerste zes weken,
toenemende duur van de onderzoeksbehandeling (weken), toenemende leeftijd (met periodieken van
10 jaar), vrouwelijke geslacht en een goede ECOG Performance Status bij aanvang (0 versus 1).

Capecitabine kan diarree veroorzaken. Dit is ongeveer bij 50% van de patiënten gezien.
De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan
4700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle onderzoeken samen, de
volgende co-variabelen statistisch significant in verband werden gebracht met een verhoogd risico op
het krijgen van diarree: toenemende capecitabine startdosering (gram), toenemende duur van de
onderzoeksbehandeling (weken), toenemende leeftijd (met periodieken van 10 jaar) en vrouwelijk
geslacht. De volgende co-variabelen werden statistisch significant in verband gebracht met een
verlaagd risico op het krijgen van diarree: toenemende cumulatieve capecitabine dosering (0,1*kg) en
toenemende relatieve dosisintensiteit in de eerste zes weken.
Cardiotoxiciteit (zie rubriek 4.4)

Naast de bijwerkingen die in tabel 4 en 5 zijn beschreven, zijn de volgende bijwerkingen met een
incidentie van minder dan 0,1% geassocieerd met het gebruik van capecitabine als monotherapie,
gebaseerd op een gecombineerde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische
onderzoeken waarbij 949 patiënten waren geïncludeerd (2 fase III en 5 fase II klinische onderzoeken
bij gemetastaseerde colorectaalkanker en gemetastaseerde borstkanker): cardiomyopathie, hartfalen,
plotseling overlijden en ventriculaire extrasystolen.
Encefalopathie

Naast de bijwerkingen die in tabel 4 en 5 zijn beschreven, en op basis van de bovengenoemde
gecombineerde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische onderzoeken, werd
encefalopathie ook geassocieerd met het gebruik van capecitabinemonotherapie met een incidentie van
minder dan 0,1%.
Blootstelling aan gemalen en gesneden capecitabine-tabletten

De volgende bijwerkingen zijn gemeld in het geval van blootstelling aan gemalen of gesneden
capecitabine-tabletten: oogirritatie, gezwollen oog, huiduitslag, hoofdpijn, paresthesie, diarree,
misselijkheid, maagirritatie en braken.
Speciale populaties
Ouderen (zie rubriek 4.2)

Een analyse van de veiligheidsgegevens van patiënten van 60 jaar behandeld met
capecitabinemonotherapie en een analyse van patiënten behandeld met capecitabine in combinatie met
docetaxel laat een toename van de incidentie zien van aan de behandeling gerelateerde graad 3 en 4
bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen in vergelijking met patiënten
van < 60 jaar. Bij de combinatietherapie met capecitabine en docetaxel waren ook meer patiënten van
60 jaar die de behandeling vroegtijdig staakten door bijwerkingen vergeleken met patiënten van
< 60 jaar.
De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan
4700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle onderzoeken samen een
toenemende leeftijd (met periodieken van 10 jaar) statistisch significant in verband werd gebracht met
een verhoogd risico op het krijgen van HFS en diarree en met een verlaagd risico op het krijgen van
neutropenie.
Geslacht

De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan
4700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle onderzoeken samen het
krijgen van HFS en diarree en met een verlaagd risico op het krijgen van neutropenie.
Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2)

Een analyse van de veiligheidsgegevens van patiënten behandeld met capecitabinemonotherapie
(colorectaalkanker) met een nierfunctiestoornis bij aanvang laat een toename van de incidentie zien
van aan de behandeling gerelateerde graad 3 en 4 bijwerkingen vergeleken met patiënten met een
normale nierfunctie (36% bij patiënten zonder nierfunctiestoornis n=268, versus 41% bij milde n=257
en 54% bij matige n=59, respectievelijk) (zie rubriek 5.2). Patiënten met een matige
nierfunctiestoornis laten een toename van dosisreductie zien (44%) versus 33% en 32% bij patiënten
zonder of met een milde nierfunctiestoornis en laten een toename van vroegtijdig staken van de
behandeling zien (21% staakte tijdens de eerste 2 cycli) versus 5% en 8% bij patiënten zonder of met
een milde nierfunctiestoornis.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
De verschijnselen van een acute overdosering omvatten misselijkheid, braken, diarree, mucositis,
gastro-intestinale irritatie en bloeding en beenmergdepressie. De medische behandeling van
overdosering dient de gebruikelijke therapeutische en ondersteunende medische interventies te
omvatten om de aanwezige klinische verschijnselen te corrigeren en om de mogelijke complicaties
ervan te voorkomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, anti-metabolieten, ATC-code:
L01BC06
Capecitabine is een niet-cytotoxisch fluoropyrimidinecarbamaat dat werkt als een oraal toegediende
precursor van het cytotoxische deel, 5-fluorouracil (5-FU). Capecitabine wordt via verschillende
enzymatische stappen geactiveerd (zie rubriek 5.2). Het enzym, betrokken bij de uiteindelijke
omzetting tot 5-FU, thymidine fosforylase (ThyPase), wordt in tumorweefsels aangetroffen maar ook
in normale weefsels, hoewel in lagere concentraties. In humane kanker xenotransplantaatmodellen is
een synergistisch effect aangetoond van capecitabine in combinatie met docetaxel wat gerelateerd kan
zijn aan de opregulatie van thymidine fosforylase door docetaxel.
Er is bewijs dat het metabolisme van 5-FU via de anabole route de methyleringsreactie van
deoxyuridylinezuur tot thymidylinezuur blokkeert, waardoor het interfereert met de synthese van
deoxyribonucleïnezuur (DNA). De inbouw van 5-FU leidt ook tot een remming van de RNA- en
eiwitsynthese. Aangezien DNA en RNA essentieel zijn voor de deling en het groeiproces van cellen
zou het effect van 5-FU kunnen berusten op het creëren van een thymidine tekort dat ongebalanceerde
celgroei en celdood teweegbrengt. De effecten van het DNA- en RNA-tekort zijn het meest
uitgesproken bij die cellen die sneller prolifereren en die 5-FU sneller metaboliseren.

Monotherapie met capecitabine bij adjuvante colonkanker
Gegevens afkomstig van een multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinisch onderzoek bij
patiënten met stadium III (Dukes' C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine als
adjuvante behandeling bij patiënten met colonkanker (XACT Studie, M66001). Bij dit onderzoek
werden 1987 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (tweemaal daags
1250 mg/m2 gedurende twee weken gevolgd door een rustperiode van 1 week, gegeven in
driewekelijkse cycli gedurende 24 achtereenvolgende weken) of met 5-FU en leucovorine (Mayo
schema: 20 mg/m2 intraveneus leucovorine gevolgd door 425 mg/m2 intraveneuze bolus 5-FU op
dag 1 tot 5, elke 28 dagen gedurende 24 achtereenvolgende weken). De ziekte-vrije overleving voor
capecitabine was op zijn minst equivalent aan die voor intraveneus 5-FU/LV binnen de per-protocol-
populatie (hazard ratio 0,92; 95% BI 0,80-1,06). Bij de gehele gerandomiseerde populatie vertoonden
testen op het verschil in ziekte-vrije en de algehele overleving voor capecitabine vs. 5-FU/LV hazard
ratio's van respectievelijk 0,88 (95% BI 0,77-1,01; p=0,068) en 0,86 (95% BI 0,74-1,01; p=0,060). De
mediane follow-up op het moment van analyse was 6,9 jaar. In een vooraf vastgestelde multivariate
Cox analyse werd superioriteit van capecitabine aangetoond in vergelijking met 5-FU/LV bolus. De
volgende factoren werden voorafgaand aan inclusie gespecificeerd in het statistisch analyse plan:
leeftijd, tijd tussen de operatie en randomisatie, geslacht, baseline CEA spiegels, aantal lymfeklieren
en het land. In de geheel gerandomiseerde populatie werd aangetoond dat capecitabine voor ziektevrije
overleving superieur is ten opzichte van 5-FU/LV (hazard ratio 0,849; 95% BI 0,739-0,976; p=0,0212),
evenals voor totale overleving (hazard ratio 0,828; 95% BI 0,705-0,971; p=0,0203).
Combinatietherapie bij adjuvante colonkanker
Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase 3 klinisch onderzoek bij patiënten
met stadium III (Dukes' C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met
oxaliplatine (XELOX) voor de adjuvante behandeling van patiënten met colonkanker (NO16968
studie). In dit onderzoek werden 944 patiënten gerandomiseerd naar 3-wekelijkse cycli gedurende
24 weken met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door een 1
wekelijkse rustperiode) in combinatie met oxaliplatine (130 mg/m2 intraveneuze infusie gedurende
2 uur op dag 1, iedere 3 weken); 942 patiënten werden gerandomiseerd naar bolus 5-FU en leucovorin.
In de primaire analyse voor DFS in de ITT populatie, wees XELOX uit dat het significant superieur
was aan 5-FU/LV (HR=0,80, 95% BI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Het 3 jaarlijkse DFS percentage was
71% voor XELOX versus 67% voor 5-FU/LV. De analyse voor het secundaire eindpunt van RFS
bevestigt deze resultaten met een HR van 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) voor XELOX vs. 5-
FU/LV. XELOX liet een trend zien naar superieure OS met een HR van 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05];
p=0,1486 wat zich vertaalt in een 13% vermindering in risico op overlijden. Het 5-jaarlijkse OS
percentage was 78% voor XELOX versus 74% voor 5-FU/LV. De werkzaamheidsdata zijn gebaseerd
op een mediane observatietijd van 59 maanden voor OS en 57 maanden voor DFS. Het percentage
patiënten dat zich terugtrok als gevolg van bijwerkingen was hoger in de XELOX combinatietherapie
arm (21%) in vergelijking met de 5-FU/LV monotherapie arm (9%) in de ITT populatie.
Monotherapie met capecitabine bij gemetastaseerde colorectaalkanker
Gegevens, afkomstig uit twee identiek opgezette multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III
klinische onderzoeken (SO14695, SO14796), ondersteunen het gebruik van capecitabine voor de
eerste lijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaal kanker. Bij deze onderzoeken werden
603 patiënten at random behandeld met capecitabine (1250 mg/m2/ tweemaal daags gedurende twee
weken gevolgd door een rustperiode van 1 week en gegeven in driewekelijkse cycli). Zeshonderdvier
patiënten werden at random behandeld met 5-FU en leucovorine (Mayo schema: 20 mg/m2 intraveneus
leucovorine gevolgd door 425 mg/m2 intraveneuze bolus 5-FU op dag 1 tot 5, elke 28 dagen). Over het
geheel genomen was de objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door
de onderzoeker) 25,7% (capecitabine) versus 16,7% (Mayo schema); p <0,0002. De mediane tijd tot
progressie was 140 dagen (capecitabine) versus 144 dagen (Mayo schema). De mediane overleving
was 392 dagen (capecitabine) versus 391 dagen (Mayo schema). Momenteel zijn er geen gegevens
beschikbaar met betrekking tot monotherapie met capecitabine in colorectaal kanker in vergelijking
met eerstelijns combinatieschema's.
Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase III klinisch onderzoek (NO16966)
ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met
oxaliplatine en bevacizumab voor de eerstelijns behandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker.
Het onderzoek bestond uit twee delen: een initieel deel met 2 armen waarin 634 patiënten
gerandomiseerd werden naar twee verschillende behandelgroepen, inclusief XELOX of FOLFOX-4,
en een vervolg 2x2 factoriaal deel waarin 1401 patiënten gerandomiseerd waren naar vier
verschillende behandelgroepen, inclusief XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX
plus bevacizumab, en FOLFOX-4 plus bevacizumab. Zie tabel 6 voor behandelingsregimes.
Tabel 6 Behandelingsregimes in studie NO16966 (mCRC)

Behandeling
Start dosering
Schema
FOLFOX-4
Oxaliplatine
85 mg/m2
Oxaliplatine op dag 1, iedere
of
intraveneus 2 uur
2 weken
FOLFOX-4 +
Leucovorine
Leucovorine op dag 1 en 2, iedere
Bevacizumab
200 mg/m2
intraveneus 2 uur
2 weken
5-Fluorouracil
400 mg/m2
5-fluorouracil intraveneuze
intraveneuze bolus, bolus/infusie, elk op dag 1 en 2,
gevolgd door
iedere 2 weken
600 mg/ m2
intraveneus 22 uur
Placebo of
5 mg/kg
Dag 1, voorafgaand aan
Bevacizumab
intraveneus
FOLFOX-4, iedere 2 weken
30-90 minuten
XELOX
Oxaliplatine
130 mg/m2
Oxaliplatine op dag 1, iedere
of
intraveneus 2 uur
3 weken
XELOX+ Bevacizumab Capecitabine
1000 mg/m2
Capecitabine oraal tweemaal
tweemaal daags
daags gedurende 2 weken
oraal
(gevolgd door 1 week zonder
behandeling)
Placebo of
7,5 mg/kg
Dag 1, voorafgaand aan XELOX,
Bevacizumab
intraveneus 30-
iedere 3 weken
90 minuten
5-Fluorouracil:
intraveneuze bolus injectie onmiddellijk na leucovorine
Er is non-inferioriteit voor de XELOX-bevattende armen in vergelijking met de FOLFOX-4-
bevattende armen aangetoond in termen van progressievrije overleving in de geschikte patiënten
populatie (zie tabel 7). De resultaten geven aan dat XELOX equivalent is aan FOLFOX-4 in termen
van totale overleving (zie tabel 7). Een vergelijking van XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4
plus bevacizumab was een vooraf gespecificeerde exploratieve analyse. In deze vergelijking van
behandelingssubgroepen was XELOX plus bevacizumab vergelijkbaar met FOLFOX-4 plus
bevacizumab in termen van progressie vrije overleving (hazard ratio 1,01; 97,5% BI 0,84-1,22). De
mediane follow-up ten tijde van de primaire analyse in de intent-to-treat populatie was 1,5 jaar;
gegevens van analyses volgend op een additionele 1 jaar follow-up zijn ook beschreven in tabel 7.
Echter, de "on-treatment" PFS analyse bevestigde niet de algemene PFS en OS analyse: de hazard
ratio voor XELOX versus FOLFOX was 1,24 met 97,5% BI 1,07-1,44. Hoewel de
gevoeligheidsanalyses aantonen dat het verschil in behandelschema's en het moment van de tumor
beoordeling invloed hebben op de "on-treatment" PFS analyse, is een volledige verklaring voor dit
resultaat nog niet gevonden.

PRIMAIRE ANALYSE
XELOX/XELOX+P/
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-
XELOX+BV
4+BV
(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)
(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)
Populatie
Mediane tijd tot voorval (Dagen)
HR
(97,5% BI)
Parameter: Progressievrije overleving
EPP
241
259
1,05 (0,94; 1,18)
ITT
244
259
1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Totale overleving
EPP
577
549
0,97 (0,84; 1,14)
ITT
581
553
0,96 (0,83; 1,12)
ADDITIONELE 1 JAAR OVERLEVING
Populatie
Mediane tijd tot voorval (Dagen)
HR
(97,5% BI)
Parameter: Progressievrije overleving
EPP
242
259
1,02 (0,92; 1,14)
ITT
244
259
1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Totale overleving
EPP
600
594
1,00 (0,88; 1,13)
ITT
602
596
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=geschikte patiëntenpopulatie; **ITT=intent-to-treat populatie.
In een gerandomiseerd gecontroleerd fase III-onderzoek (CAIRO) werd het effect van het gebruik van
capecitabine met een aanvangsdosis van 1000 mg/m2 gedurende 2 weken iedere 3 weken in
combinatie met irinotecan voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde
colorectaalkanker onderzocht. Achthonderdtwintig patiënten werden gerandomiseerd naar een
sequentiële behandeling (n=410) of combinatiebehandeling (n=410) te ontvangen. Sequentiële
behandeling bestond uit eerstelijnsbehandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags
gedurende 14 dagen), tweedelijns irinotecan (350 mg/m2 op dag 1) en derdelijns combinatie van
capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) met oxaliplatine (130 mg/m2 op
dag 1). Combinatietherapie (XELIRI) bestond uit eerstelijnsbehandeling met capecitabine
(1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) gecombineerd met irinotecan (250 mg/m2 op dag 1)
(XELIRI) en tweedelijns capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) met
oxaliplatine (130 mg/m2 op dag 1). Alle behandelingscycli werden met intervallen van 3 weken
toegediend. In de eerstelijnsbehandeling was de mediane progressievrije overleving in de intent-to-
treat populatie 5,8 maanden (95%-BI 5,1-6,2 maanden) voor capecitabinemonotherapie en
7,8 maanden (95%-BI 7,0-8,3 maanden; p=0,0002) voor XELIRI. Dit was echter geassocieerd met een
verhoogde incidentie van gastro-intestinale toxiciteit en neutropenie gedurende de
eerstelijnsbehandeling met XELIRI (26% en 11% voor XELIRI en eerstelijns capecitabine,
respectievelijk).
XELIRI is vergeleken met 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) in drie gerandomiseerde onderzoeken bij
patiënten met gemetastaseerd colorectaalkanker. De XELIRI-behandelingsregimes bestonden uit
capecetabine 1000 mg/m2 tweemaal daags op dagen 1 tot 14 in een drieweekse cyclus gecombineerd
met irinotecan 250 mg/m2 op dag 1. In het grootste onderzoek (BICC-C) werden patiënten
gerandomiseerd naar een behandeling met open label FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145)
of XELIRI (n=141) en vervolgens gerandomiseerd naar een dubbelblinde behandeling met celecoxib
of placebo. De mediane PFS was 7,6 maanden voor FOLFIRI, 5,9 maanden voor mIFL (p=0,004 voor
de vergelijking met FOLFIRI) en 5,8 maanden voor XELIRI (p=0,015). De mediane OS was
23,1 maanden voor FOLFIRI, 17,6 maanden voor mIFL (p=0,09) en 18,9 maanden voor XELIRI
(p=0,27). Patiënten behandeld met XELIRI ervoeren bovenmatige gastro-intestinale toxiciteit
vergeleken met FOLFIRI (diarree respectievelijk 48% en 14% voor XELIRI en FOLFIRI).
FOLFIRI (n=41) of XELIRI (n=44), gevolgd door een verdere randomisatie naar een dubbelblinde
behandeling met celecoxib of placebo. De mediane PFS- en OS-tijden waren korter voor XELIRI
vergeleken met FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 maanden en OS 14,8 versus 19,9 maanden). Daarnaast
werden overmatige percentages van diarree gerapporteerd bij patiënten die XELIRI ontvingen (41%
XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
In het onderzoek gepubliceerd door Skof et al., werden patiënten gerandomiseerd naar behandeling
met FOLFIRI of XELIRI. Het algemene responspercentage was 49% in de XELIRI-arm en 48% in de
FOLFIRI-arm (p=0,76). Aan het einde van de behandeling had 37% van de patiënten in de XELIRI-
arm en 26% in de FOLFIRI-arm geen aantoonbare ziekte meer (p=0,56). Toxiciteit was vergelijkbaar
tussen de behandelingen, afgezien van neutropenie, wat vaker gerapporteerd werd bij patiënten die
met FOLFIRI behandeld werden.
Monatgnani et al gebruikte de resultaten van de bovenstaande 3 onderzoeken om een totale analyse te
leveren van gerandomiseerde onderzoeken die FOLFIRI- en XELIRI-behandelingsregimes vergeleken
voor de behandeling van mCRC. Een significante vermindering van het risico op progressie werd
geassocieerd met FOLFIRI (HR, 0,76; 95% BI: 0,62-0,95; p<0,01), gedeeltelijk toe te schrijven aan de
slechte verdraagbaarheid van de gebruikte XELIRI-behandelingsregimes.
Gegevens uit een gerandomiseerd klinisch onderzoek (Souglakos et al., 2012) die behandeling met
FOLFIRI+bevacizumab vergeleek met behandeling met XELIRI+bevacizumab, toonde geen
significante verschillen in PFS of OS tussen de behandelingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar
behandeling met FOLFIRI+bevacizumab (arm A, n=167) of XELIRI + bevacizumab (arm B, n=166).
Voor arm B, XELIRI-behandeling, werd 1000 mg/m2 capecitabine tweemaal daags gebruikt
gedurende 14 dagen + irinotecan 250 mg/m2 op dag 1. De mediane PFS was 10,0 en 8,9 maanden;
p=0,64, OS was 25,7 en 27,5 maanden; p=0,55 en het responspercentage was 45,5% en 39,8%; p=0,32
voor respectievelijk FOLFIRI+bevacizumab en XELIRI+bevacizumab. Patiënten die werden
behandeld met XELIRI+bevacizumab meldden significant vaker diarree, febriele neutropenie en
palmoplantaire erythrodysesthesie dan patiënten die met FOLFIRI+bevacizumab werden behandeld,
met een significante toename in uitstel van behandeling, dosisverlaging en beëindiging van de
behandeling.
Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase II-onderzoek (AIO KRK 0604)
ondersteunen het gebruik van capecitabine met een aanvangsdosis van 800 mg/m2 gedurende 2 weken
iedere 3 weken in combinatie met irinotecan en bevacizumab voor de eerstelijnsbehandeling van
patiënten met gemetastaseerd colorectaalkanker. Honderdtwintig patiënten werden gerandomiseerd
naar een gewijzigde XELIRI-behandeling met capecitabine (800 mg/m2 tweemaal daags gedurende
twee weken gevolgd door een 7-daagse rustperiode) , irinotecan (200 mg/m2 als een 30 minuten
durende infusie op dag 1 iedere 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg als een 30 tot 90 minuten
durende infusie op dag 1 iedere 3 weken); 127 patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met
capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door een 7-daagse
rustperiode), oxaliplatine (130 mg/m2 als een twee uur durende infusie op dag 1 iedere 3 weken) en
bevacizumab (7,5 mg/kg als een 30 tot 90 minuten durende infusie op dag 1 iedere 3 weken). De
response op de behandeling na een gemiddelde follow-up van de onderzoekspopulatie van
26,2 maanden is hieronder weergegeven.

XELOX +
Gewijzigde XELIRI +
Hazard ratio
bevacizumab
bevacizumab
95% BI
(ITT: N=127)
(ITT: N=120)
p-waarde
Progressievrije overleving na 6 maanden
ITT
76%
84%
-
95%-BI
69 ­ 84%
77 ­ 90%
Mediane progressievrije overleving
ITT
10,4 maanden
12,1 maanden
0,93
95%-BI
9,0 ­ 12,0
10,8 ­ 13,2
0,82 ­ 1,07
p=0,30
Mediane totale overleving
ITT
24,4 maanden
25,5 maanden
0,90
95%-BI
19,3 ­ 30,7 maanden
21,0 ­ 31,0
0,68 ­ 1,19
p=0,45
Combinatietherapie bij tweedelijns behandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker
Gegevens van een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase III klinische onderzoek (NO16967)
ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine voor de tweedelijns
behandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker. In dit onderzoek zijn 627 patiënten met
gemetastaseerd colorectaalcarcinoom die eerder behandeld zijn met irinotecan in combinatie met een
fluoropyrimidine regime als eerstelijnsbehandeling gerandomiseerd naar behandeling met XELOX of
FOLFOX-4. Zie tabel 6 voor het doseringsschema van XELOX en FOLFOX-4 (zonder toevoeging
van placebo of bevacizumab). Het werd aangetoond dat XELOX non-inferieur was aan FOLFOX-4 in
termen van progressievrije overleving in de per-protocol populatie en de intent-to- treat populatie (zie
tabel 9). De resultaten wijzen er op dat XELOX equivalent is aan FOLFOX-4 in termen van totale
overleving (zie tabel 9). De mediane follow-up ten tijde van de primaire analyses in de intent-to-treat
populatie was 2,1 jaar; gegevens van analyses volgend op een additionele follow-up van 6 maanden
zijn ook beschreven in tabel 9.
Tabel 9 Voornaamste werkzaamheidresultaten voor de non-inferioriteit analyse van studie NO16967
PRIMAIRE ANALYSE
XELOX
FOLFOX-4
(PPP*: N=251; ITT**: N=313)
(PPP*: N=252; ITT**: N=314)
Populatie
Mediane Tijd tot voorval (Dagen)
HR
(95% BI)
Parameter: Progressievrije overleving
PPP
154
168
1,03 (0,87; 1,24)
ITT
144
146
0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Totale overleving
PPP
388
401
1,07 (0,88; 1,31)
ITT
363
382
1,03 (0,87; 1,23)
ADDITIONELE 6 MAANDS FOLLOW UP
Populatie
Mediane Tijd tot Voorval (Dagen)
HR
(95% BI)
Parameter: Progressievrije overleving
PPP
154
166
1,04 (0,87; 1,24)
ITT
143
146
0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Totale overleving
PPP
393
402
1,05 (0,88; 1,27)
ITT
363
382
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=per-protocol populatie; **ITT=intent-to-treat populatie

Gegevens afkomstig van een multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinisch onderzoek bij
patiënten met gevorderde maagkanker ondersteunen de toepassing van capecitabine als
eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker (ML17032). In dit onderzoek werden
160 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags
gevolgd door een rustperiode van 7 dagen) en cisplatine (80 mg/m2 als een infuus over 2 uur, elke drie
weken). Er werden in totaal 156 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met 5-FU (800 mg/m2 per
dag, als een continu infuus op dag 1 tot 5, iedere 3 weken) en cisplatine (80 mg/m2 als een infuus over
2 uur, elke drie weken). capecitabine in combinatie met cisplatine was niet minder dan 5-FU in
combinatie met cisplatine in termen van progressievrije overleving in de per-protocol analyse (hazard
ratio 0,81; 95% BI 0,63-1,04). De mediane progressievrije overleving was 5,6 maanden (capecitabine
+cisplatine) versus 5,0 maanden (5-FU + cisplatine). De hazard ratio voor overlevingsduur (totale
overleving) was gelijk aan de hazard ratio voor progressievrije overleving (hazard ratio 0,85; 95 % BI
0,64-1,13). De mediane overlevingsduur was 10,5 maanden (capecitabine + cisplatine) versus
9,3 maanden (5-FU + cisplatine).
Gegevens afkomstig van een gerandomiseerd multicenter fase III onderzoek waarbij capecitabine met
5-FU en oxaliplatine met cisplatine vergeleken worden bij patiënten met gevorderde maagkanker
ondersteunen het gebruik van capecitabine voor eerstelijns behandeling van gevorderde maagkanker
(REAL-2). In dit onderzoek zijn 1002 patiënten gerandomiseerd in een 2x2 factorial design naar een
van de volgende 4 armen:
-
ECF: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), cisplatine (60 mg/m2
toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken) en 5-FU
(200 mg/m2 dagelijks toegediend door middel van continue infusie via een centrale lijn).
-
ECX: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), cisplatine (60 mg/m2
toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en capecitabine
(625 mg/m2 tweemaal daags aaneensluitend gegeven).
EOF: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m2
toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en 5-FU
(200 mg/m2 dagelijks toegediend door middel van continue infusie via een centrale lijn).
-
EOX: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m2
toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en capecitabine
(625 mg/m2 tweemaal daags aaneensluitend gegeven).
De primaire werkzaamheidanalyse in de per protocol populatie toonden gelijkwaardigheid aan in de
totale overleving voor capecitabine- vs 5-FU-gebaseerde kuren (hazard ratio 0,86; 95% BI 0,8-0,99)
en voor oxaliplatine- vs cisplatine-gebaseerde kuren (hazard ratio 0,92; 95% BI 0,80-1,1). De mediane
totale overleving was 10,9 maanden in en op capecitabine gebaseerd regime en 9,6 maanden in een op
5-FU gebaseerd regime. De mediane overleving was 10,0 maanden in een op cisplatine gebaseerd
regime en 10,4 maanden in een op oxaliplatine gebaseerd regime.
Capecitabine is ook gebruikt in combinatie met oxaliplatine voor de behandeling van gevorderde
maagkanker. Onderzoeken met capecitabinemonotherapie duiden er op dat capecitabine activiteit heeft
bij gevorderde maagkanker.
Colon-, colorectaal- en gevorderde maagkanker: meta-analyse
Een meta-analyse van 6 klinische onderzoeken (studies SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) onderbouwen de vervanging van 5-FU door capecitabine in mono- en
combinatietherapie bij gastro-intestinale kanker. De gepoolde analyses omvatten 3097 patiënten
behandeld met capecitabine bevattende regimes en 3074 patiënten behandeld met 5-FU bevattende
regimes. De mediane totale overlevingstijd was 703 dagen (95% BI 671-745) bij patiënten behandeld
met capecitabine bevattende regimes en 683 dagen (95% BI 646-715) bij patiënten behandeld met 5-
FU bevattende regimes. De hazard ratio voor totale overleving was 0,94 (95% BI 0,89-1,00, p=0,0489)
wat er op wijst dat capecitabine bevattende regimes niet inferieur zijn aan 5-FU bevattende regimes.

Combinatietherapie met capecitabine en docetaxel bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde
borstkanker
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinisch onderzoek,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een anthracyclinederivaat. In dit onderzoek werden 255 patiënten
gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken
gevolgd door een rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over
1 uur, elke drie weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen
docetaxel (100 mg mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was
superieur in de capecitabine + docetaxel combinatiearm (p=0,0126). De mediane overleving was
442 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen
was de objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker)
41,6% (capecitabine + docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p=0,0058. Tijd tot progressie was
superieur in de capecitabine + docetaxel combinatiearm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie
was 186 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Monotherapie met capecitabine na falen van taxanen, anthracycline-bevattende chemotherapie en bij
wie een verdere anthracycline-therapie niet is aangewezen
Gegevens, afkomstig uit twee multicenter fase II klinische onderzoeken, ondersteunen de toepassing
van monotherapie met capecitabine bij patiënten na falen van taxanen en een anthracyclinederivaat
bevattende chemotherapie of bij wie verdere behandeling met een anthracyclinederivaat niet is
geïndiceerd. In deze onderzoeken werden totaal 236 patiënten behandeld met capecitabine
(1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week). Over het
geheel genomen was de objectieve respons (beoordeling door de onderzoeker) 20% (eerste onderzoek)
en 25% (tweede onderzoek). De mediane tijd tot progressie was 93 en 98 dagen. De mediane
overleving was 384 en 373 dagen.
Alle indicaties
Een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan 4700 patiënten die
behandeld werden met capecitabinemonotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende
chemotherapeutische regimes in diverse indicaties (colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker) toonde
aan dat patiënten die behandeld werden met capecitabine en die hand-voet-syndroom (HFS) kregen,
een langere totale overleving hadden in vergelijking met patiënten die geen HFS kregen: mediane
totale overleving 1100 dagen (95% BI 1007-1200) versus 691 dagen (95% BI 638-754) met een
hazard ratio van 0,61 (95% BI 0,56-0,66).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met capecitabine in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met adenoom in het colon en rectum, gastrisch adenocarcinoom en borstkanker (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van capecitabine is bestudeerd over een dosisbereik van 502-3514 mg/m2/dag.
De op dag 1 en 14 gemeten parameters van capecitabine, 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) en 5'-
deoxy-5-fluoro-uridine (5'-DFUR) waren gelijk.
De AUC van 5-FU was 30%-35% hoger op dag 14. Verlaging van de dosis capecitabine vermindert de
systemische blootstelling aan 5-FU meer dan op grond van de dosisverlaging verwacht zou worden
vanwege de niet-lineaire farmacokinetiek van de actieve metaboliet.
Absorptie
extensieve omzetting tot de metabolieten, 5'-DFCR en 5'-DFUR. Toediening met voedsel vermindert
de snelheid en de mate van capecitabine-absorptie, maar heeft slechts een gering effect op de AUC van
5'-DFUR en op de AUC van de resulterende metaboliet 5-FU. Bij de dosis van 1250 mg/m2 op dag 14
samen met voedsel waren de piekplasmaconcentraties (Cmax in g/ml) voor capecitabine, 5'-DFCR, 5'-
DFUR, 5-FU en FBAL respectievelijk 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 en 5,46. De tijd om de
piekplasmaconcentraties te bereiken (Tmax in uren) was 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 en 3,34. De AUC0- ­
waarden in g·uur/ml waren 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 en 36,3.
Distributie
In vitro humane plasma-onderzoeken wezen uit dat capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR en 5-FU,
respectievelijk 54%, 10%, 62% en 10% eiwitgebonden zijn, voornamelijk aan albumine.
Biotransformatie
Capecitabine wordt eerst gemetaboliseerd door hepatische carboxylesterase (5'-DFCR), wat
vervolgens omgezet wordt in 5'-DFUR door cytidine-deaminase, dat voornamelijk gevonden wordt in
de lever en in tumorweefsels. Verdere katalytische activatie van 5'-DFUR vindt dan plaats door
thymidine fosforylase (ThyPase). De enzymen, betrokken bij de katalytische activatie, worden in
tumorweefsels aangetroffen maar ook in normale weefsels, hoewel gewoonlijk op een lager niveau. De
opeenvolgende enzymatische biotransformatie van capecitabine tot 5-FU leidt tot hogere concentraties
in de tumorweefsels. In geval van colorectaal tumoren blijkt de vorming van 5-FU voor een groot deel
in de tumorale stromacellen gelokaliseerd te zijn. Na orale toediening van capecitabine aan patiënten
met colorectaal kanker, was de verhouding van de concentratie van 5-FU in de colorectaal tumoren ten
opzichte van die in de aangrenzende weefsels 3,2 (spreiding van 0,9 tot 8,0). De verhouding van de
5-FU-concentratie in de tumor ten opzichte van die in het plasma was 21,4 (spreiding van 3,9 tot 59,9;
n=8) terwijl de verhouding van gezond weefsel ten opzichte van het plasma 8,9 was (spreiding van 3,0
tot 25,8; n=8). De activiteit van thymidine-fosforylase werd gemeten en werd 4 maal groter bevonden
in de primaire colorectaal tumor dan in aangrenzend normaal weefsel. Volgens
immunohistochemische onderzoeken blijkt thymidine-fosforylase voor een groot deel in de tumorale
stromacellen gelokaliseerd te zijn.
5-FU wordt door het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) verder afgebroken tot het
minder toxische dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidinase splitst de pyrimidine ring om
5-fluoro-ureidopropionzuur (FUPA) te verkrijgen. Uiteindelijk splitst -ureido-propionase FUPA tot
-fluoro--alanine (FBAL) dat in de urine wordt uitgescheiden. De activiteit van dihydropyrimidine-
dehydrogenase (DPD) is de snelheidsbeperkende factor. DPD-deficiëntie kan leiden tot toegenomen
toxiciteit van capecitabine (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t½ in uren) van capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU en FBAL waren
respectievelijk 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 en 3,23. Capecitabine en de metabolieten worden voornamelijk in
de urine uitgescheiden; 95,5% van de toegediende dosis capecitabine wordt teruggevonden in de urine.
De uitscheiding via de feces is minimaal (2,6%). De voornaamste metaboliet in de urine is FBAL, dat
57% van de toegediende dosis vertegenwoordigt. Ongeveer 3% van de toegediende dosis wordt
onveranderd in de urine uitgescheiden.
Combinatietherapie
Fase I-onderzoeken, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van of docetaxel of
paclitaxel en vice versa werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de
farmacokinetiek van docetaxel of paclitaxel (Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel of paclitaxel
op de farmacokinetiek van 5'-DFUR.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Een populatie-farmacokinetiekanalyse werd uitgevoerd na capecitabine-behandeling van 505 patiënten
met colorectaal kanker met doses van 1250 mg/m2 tweemaal daags. Geslacht, aanwezigheid dan wel
afwezigheid van levermetastasen bij het begin van de behandeling, Karnofsky-index, totaal bilirubine,
serumalbumine, ASAT en ALAT hadden geen statistisch significant effect op de farmacokinetiek van
5'-DFUR, 5-FU en FBAL.
Volgens een farmacokinetisch onderzoek bij kankerpatiënten met een licht tot matig gestoorde
leverfunctie tengevolge van levermetastasen, kan, vergeleken met patiënten zonder gestoorde
leverfunctie, de biologische beschikbaarheid en de blootstelling aan 5-FU toenemen. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens over patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Patiënten met gestoorde nierfunctie
Op basis van een farmacokinetisch onderzoek bij kankerpatiënten met een licht tot ernstig gestoorde
nierfunctie zijn er geen aanwijzingen voor een effect van de creatinineklaring op de farmacokinetiek
van het onveranderde geneesmiddel en 5-FU. Er werd vastgesteld dat de creatinineklaring de
systemische blootstelling aan 5'-DFUR (35% toename van de AUC als de creatinineklaring met 50%
vermindert) en aan FBAL (114% toename van de AUC als de creatinineklaring met 50% vermindert)
beïnvloedt. FBAL is een metaboliet zonder antiproliferatieve werking.
Ouderen
Op grond van de populatie-farmacokinetiekanalyse, die patiënten met een brede spreiding in leeftijd
(27 tot 86 jaar) en 234 46 %) patiënten van 65 jaar of ouder omvatten, heeft leeftijd geen invloed op de
farmacokinetiek van 5'-DFUR en 5-FU. De AUC van FBAL nam toe met de leeftijd (20% toename in
leeftijd leidde tot een 15% toename van de AUC van FBAL). Deze toename is waarschijnlijk te wijten
aan een verandering in de nierfunctie.
Etnische factoren
Na 14 dagen, 825 mg/m2 capecitabine tweemaal daags, oraal toegediend was bij de Japanse patiënten
(n=18), de Cmax voor capecitabine ongeveer 36% en de AUC 24% lager dan bij de Kaukasische
patiënten (n=22). Ook voor FBAL was, bij de Japanse patiënten, de Cmax ongeveer 25% en de AUC
34% lager dan bij de Kaukasische patiënten. De klinische relevantie van deze verschillen is onbekend.
Er waren geen significante verschillen bij de blootstelling aan andere metabolieten (5'-DFCR, 5'-
DFUR, en 5-FU).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses veroorzaakte dagelijkse orale toediening van
capecitabine aan cynomolgus apen en aan muizen toxische effecten op de gastro-intestinale, lymfoïde
en hemopoëtische systemen, typerend voor fluoropyrimidines. Deze toxiciteiten waren reversibel.
Huidtoxiciteit, gekenmerkt door degeneratieve/regressieve veranderingen, werd bij capecitabine
waargenomen. Er waren geen hepatische en CZS toxiciteiten. Cardiovasculaire toxiciteit (bijv. PR- en
QT-intervalverlenging) was detecteerbaar bij cynomolgusapen na intraveneuze toediening (100 mg/kg)
maar niet na herhaalde orale dosering (1379 mg/m2 per dag).
Een tweejaars carcinogeniteitsonderzoek bij muizen leverde geen bewijs op voor carcinogene
eigenschappen van capecitabine.
Tijdens standaard fertiliteitsonderzoeken werd verminderde fertiliteit waargenomen bij vrouwelijke
muizen die capecitabine toegediend kregen; dit effect was echter reversibel na een geneesmiddelvrije
periode. Bovendien traden in een onderzoek gedurende 13 weken atrofische en degeneratieve
veranderingen op in de voortplantingsorganen van mannelijke muizen; deze effecten waren echter
reversibel na een geneesmiddelvrije periode (zie rubriek 4.6).
In embryotoxiciteits- en teratogeniteitsonderzoeken met muizen werd een dosisgerelateerde toename
in foetale resorptie en teratogeniciteit waargenomen. Bij apen werden abortus en embryoletaliteit
waargenomen bij hoge doses, maar er was geen bewijs voor teratogeniciteit.
Capecitabine was in vitro niet mutageen bij bacteriën (Ames test) of zoogdiercellen (Chinese hamster
V79/HPRT genmutatietest). Net als andere nucleoside analogen (d.w.z 5-FU), bleek capecitabine
echter clastogeen in humane lymfocyten (in vitro) en er was een positieve trend in micronucleustesten
van het beenmerg van muizen (in vivo).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern
Lactose
Microkristallijne cellulose
Hypromellose
Natriumcroscarmellose
Magnesiumstearaat
Tabletomhulsel
Macrogol (400)
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5
Aard en inhoud van de verpakking

Capecitabine Teva 150 mg filmomhulde tabletten
PVC/PE/PVDC-Aluminium blisterverpakking met 10 filmomhulde tabletten. Elke verpakking bevat
60 tabletten.
Capecitabine Teva 500 mg filmomhulde tabletten
PVC/PE/PVDC-Aluminium blisterverpakking met 10 filmomhulde tabletten. Elke verpakking bevat
120 tabletten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Procedures voor het veilig werken met cytotoxische middelen moeten worden gevolgd.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Capecitabine Teva 150 mg filmomhulde tabletten
EU/1/12/761/001
Capecitabine Teva 500 mg filmomhulde tabletten
EU/1/12/761/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 april 2012
Datum van laatste verlenging: 09 januari 2017
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Teva Czech Industries s.r.o.
Ostravska 29, c.p. 305,
74770 Opava-Komarov
Tsjechië
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5,
2031 GA Haarlem
Nederland
Merckle GmbH
Ludwig Merckle Str. 3
89143 Blaubeuren
Duitsland
Teva Operations Poland Sp. z.o.o
ul. Mogilska 80,
31-546 Krakow
Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER










A. ETIKETTERING


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Capecitabine Teva 150 mg filmomhulde tabletten
capecitabine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg capecitabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens lactose, zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/761/001
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Capecitabine Teva 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Capecitabine Teva 150 mg filmomhulde tabletten
capecitabine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Teva B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE



BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Capecitabine Teva 500 mg filmomhulde tabletten
capecitabine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg capecitabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens lactose, zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/761/002
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Capecitabine Teva 500 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Capecitabine Teva 500 mg filmomhulde tabletten
capecitabine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Teva B.V.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE



B. BIJSLUITER


Capecitabine Teva 150 mg filmomhulde tabletten
Capecitabine Teva 500 mg filmomhulde tabletten
capecitabine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Capecitabine Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Capecitabine Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Capecitabine Teva behoort tot de groep geneesmiddelen, bekend als 'cytostatische geneesmiddelen',
die de groei stoppen van kankercellen. Capecitabine Teva bevat capecitabine, wat op zichzelf geen
cytostatisch geneesmiddel is. Pas als het in het lichaam is opgenomen, wordt het omgezet in een actief
antikankermiddel (voornamelijk in het tumorweefsel).
Capecitabine Teva wordt gebruikt bij de behandeling van kanker van de dikke darm, de endeldarm, de
maag of van borstkanker. Daarnaast wordt Capecitabine Teva gebruikt om het opnieuw ontstaan van
kanker van de dikke darm te voorkomen na operatieve verwijdering van de tumor.
Capecitabine Teva kan alleen gebruikt worden, of in combinatie met andere middelen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Laat het uw arts daarom weten wanneer u weet dat u allergisch of overgevoelig bent
voor dit geneesmiddel,
-
Als u eerder last heeft gehad van ernstige reacties op fluoropyrimidine therapie (een groep van
antikanker geneesmiddelen zoals fluorouracil),
-
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft,
-
Als u ernstig lage aantallen witte bloedcellen of bloedplaatjes heeft (leukopenie, neutropenie of
trombocytopenie),
-
Als u ernstige leverkwalen of nierproblemen heeft,
-
Als u weet dat u geen activiteit van het enzym dyhydropyrimidine dehydrogenase (DPD) (totale
DPD-deficiëntie) heeft.
-
Als u momenteel wordt behandeld of als u in de laatste 4 weken bent behandeld met brivudine
als onderdeel van de behandeling van herpes zoster infectie (waterpokken of gordelroos).
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt
-
als u weet dat u een gedeeltelijke deficiëntie (gebrek) heeft van de activiteit van het enzym
dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)
-
als u een familielid heeft dat een gedeeltelijke of totale deficiëntie heeft van het enzym
dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)
-
als u lijdt aan lever- of nierziekten
-
als u lijdt of heeft geleden aan hartproblemen (bijvoorbeeld een onregelmatige hartslag of pijn
op de borst, kaak en rug veroorzaakt door lichamelijke inspanning als gevolg van problemen
met de bloedtoevoer naar het hart)
-
als u lijdt aan een hersenziekte (bijvoorbeeld, kanker die zich heeft verspreid naar de hersenen
of zenuwbeschadiging (neuropathie)
-
als u lijdt aan calciumverstoring (aangetoond in bloedtesten)
-
als u lijdt aan suikerziekte
-
als u door ernstige misselijkheid en braken geen vocht of voedsel binnen kunt houden
-
als u diarree heeft
-
als u last heeft van uitdroging of uitdroogd raakt
-
als u te veel of te weinig ionen in het bloed heeft (elektrolyten-imbalans, aangetoond door
middel van proeven)
-
als u een voorgeschiedenis heeft van oogproblemen, omdat u dan mogelijk extra controle van
uw ogen nodig heeft
-
als u een ernstige huidreactie heeft

DPD-deficiëntie: DPD-deficiëntie is een genetische aandoening die meestal niet wordt geassocieerd
met gezondheidsproblemen behalve als u bepaalde medicijnen gebruikt. Wanneer u DPD-deficiëntie
heeft en Capecitabine Teva gebruikt, heeft u een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen (die in
rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen' staan). Het wordt aanbevolen om u voor het begin van de
behandeling te laten testen op DPD-deficiëntie. Als u geen activiteit van het enzym heeft, mag u
Capecitabine Teva niet gebruiken. Als u een verlaagde enzymactiviteit (gedeeltelijke deficiëntie) heeft,
kan uw arts een verlaagde dosis voorschrijven. Als u negatieve testresultaten voor DPD-deficiëntie
heeft, kunnen nog steeds ernstige en levensbedreigende bijwerkingen optreden.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts wanneer u bezorgd bent over een van de bijwerkingen of
wanneer u een andere bijwerking krijgt die niet in deze bijsluiter staat (zie rubriek 4 Mogelijke
bijwerkingen).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Capecitabine is niet geïndiceerd voor kinderen en jongeren tot 18 jaar. Geef capecitabine niet aan
kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Capecitabine Teva nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat
dan uw arts of apotheker. Dit is van buitengewoon belang, omdat het innemen van meer dan één
geneesmiddel tegelijk een versterkend of verzwakkend effect kan hebben op de werking van de
geneesmiddelen.

U mag brivudine (een anti-viraal geneesmiddel voor de behandeling van gordelroos of
waterpokken) niet gelijktijdig met capecitabine gebruiken (inclusief de rustperiode waarin geen
capecitabinetabletten worden ingenomen).

Als u brivudine heeft genomen, moet u ten minste 4 weken wachten na het stoppen met
brivudine voordat u kunt beginnen met het innemen van capecitabine. Zie ook de rubriek
'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Ook moet u vooral voorzichtig zijn als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
geneesmiddelen tegen jicht (allopurinol),
-
bloedverdunnende middelen (coumarine, warfarine),
-
geneesmiddelen tegen toevallen of bevingen (fenytoïne),
-
bepaalde geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van verscheidene vormen
van kanker of virusinfectie (interferon alfa),
-
radiotherapie en bepaalde geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van kanker
(folinezuur, oxaliplatine, bevacizumab, cisplatine, irinotecan),
-
geneesmiddelen die gebruikt worden om foliumzuurdeficiëntie te behandelen.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
U dient Capecitabine Teva binnen 30 minuten na de maaltijd in te nemen.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U moet geen Capecitabine Teva gebruiken wanneer u zwanger bent of denkt het te zijn. U moet geen
borstvoeding geven tijdens het gebruik van Capecitabine Teva en gedurende 2 weken na de laatste
dosis.
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u effectieve anticonceptie gebruiken gedurende
de behandeling met Capecitabine Teva en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.
Als u een man bent en uw vrouwelijke partner kan zwanger worden moet u effectieve anticonceptie
gebruiken gedurende de behandeling met Capecitabine Teva en gedurende 3 maanden na de laatste
dosis.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Capecitabine Teva kan u duizelig, misselijk of vermoeid maken. Het kan mogelijk zijn dat
Capecitabine Teva invloed heeft op uw rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.

Capecitabine Teva bevat lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.

Capecitabine Teva bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Capecitabine mag alleen worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met het gebruik van
antikanker geneesmiddelen.
De arts zal een aan uw situatie aangepaste dosis en een aangepast behandelingsschema voorschrijven.
De dosering van Capecitabine Teva is gebaseerd op de grootte van uw lichaamsoppervlakte. Dit wordt
berekend aan de hand van uw lengte en gewicht. De gebruikelijke dosering voor volwassenen is
1250 mg/m2 lichaamsoppervlakte tweemaal daags ('s morgens en 's avonds). Hieronder worden twee
voorbeelden gegeven: Een persoon met een gewicht van 64 kg en een lengte van 1,64 m heeft een
lichaamsoppervlakte van 1,7 m2 en dient 4 tabletten van 500 mg en 1 tablet van 150 mg tweemaal per
dag in te nemen. Een persoon met een gewicht van 80 kg en een lengte van 1,80 m heeft een
lichaamsoppervlakte van 2,00 m2 en dient 5 tabletten van 500 mg tweemaal per dag in te nemen.

Uw arts zal u vertellen welke dosering u dient te gebruiken, wanneer u deze dient in te nemen en
voor hoe lang u het middel dient te gebruiken.
·
Neem de tabletten in de
ochtend en de avond in zoals voorgeschreven door uw arts.
·
Neem de tabletten
in zijn geheel met water in binnen 30 minuten na het beëindigen van een
maaltijd (ontbijt en avondeten).
Plet of snijdt de tabletten niet. Als u Capecitabine Teva-
tabletten niet in zijn geheel kunt doorslikken, vertel dat dan aan uw arts of apotheker.
·
Het is belangrijk dat u alle geneesmiddelen inneemt zoals door uw arts is voorgeschreven.
Capecitabine Teva tabletten worden gewoonlijk gedurende 14 dagen ingenomen gevolgd door een
rustperiode van 7 dagen (er worden dan geen tabletten ingenomen). Deze periode van 21 dagen vormt
één behandelingscyclus.
In combinatie met andere middelen kan de gebruikelijke dosering voor volwassenen minder dan
1250 mg/m2 lichaamsoppervlak bedragen, en is het mogelijk dat u de tabletten dient in te nemen
volgens een ander tijdschema (bijvoorbeeld iedere dag, zonder rustperiode).

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Indien u te veel Capecitabine Teva heeft ingenomen, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw
arts voordat u de volgende dosis inneemt.
U kunt de volgende bijwerkingen ondervinden wanneer u veel meer capecitabine inneemt dan u mag:
misselijkheid of braken, diarree, ontsteking of zweer aan de darm of mond, pijn of bloeding in de
darmen of maag of beenmergdepressie (verlaging in de hoeveelheid van bepaalde typen bloedcellen).
Vertel het uw arts onmiddellijk wanneer u last krijgt van deze verschijnselen.


Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de vergeten dosis helemaal niet. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. In
plaats daarvan moet u het normale doseringsschema volgen en uw arts raadplegen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het stoppen van de behandeling met Capecitabine Teva veroorzaakt geen bijwerkingen.
In geval u coumarine-antistollingsmiddelen gebruikt (bijv. fenprocoumon), kan het stoppen met
capecitabine het nodig maken dat de arts de dosis van uw antistollingsmiddel moet aanpassen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.

STOP onmiddellijk met het innemen van Capecitabine Teva en neem contact met de arts op als één
van de volgende symptomen optreedt:
·

Diarree: als u elke dag een toename van 4 of meer ontlastingen heeft in vergelijking tot uw
normale ontlasting of als u diarree heeft `s nachts.
·

Braken: als u in een periode van 24 uur meer dan één keer moet braken.
·

Misselijkheid: als u uw eetlust verliest en de hoeveelheid voedsel die u elke dag eet veel minder
is dan normaal.

·

Stomatitis: als de mond en/of keel pijnlijk, rood of gezwollen is of als u zweren in de mond
en/of keel heeft.
·

Hand-voet-huidreactie: als de handen en/of de voeten pijnlijk, gezwollen en rood zijn.
·

Koorts: als u een temperatuur heeft van 38°C of hoger.
·

Infectie: als u verschijnselen waarneemt van een infectie, veroorzaakt door bacteriën, virussen,
of andere organismen.
·

Pijn op de borst: als u pijn heeft in het midden van uw borst, vooral als dit tijdens inspanning
optreedt.

Stevens-johnsonsyndroom: als u pijnlijke rode of paarse huiduitslag ervaart die zich verspreidt
en blaren en/of andere zweren zich ontwikkelen op de slijmvliezen (zoals mond en lippen),
vooral als u eerder last heeft gehad van lichtgevoeligheid, infecties van de luchtwegen (zoals
bronchitis) en/of koorts.
·

DPD-deficiëntie: als u een bekende DPD-deficiëntie heeft, heeft u een verhoogd risico op acute
vroeg-beginnende toxiciteit en ernstige, levensbedreigende, of dodelijke bijwerkingen
veroorzaakt door Capecitabine Teva (bijvoorbeeld stomatitis, slijmvliesontsteking, diarree,
neutropenie en neurotoxiciteit).
·

Angio-oedeem: Roep meteen medische hulp in als u één of meer van de volgende symptomen
opmerkt - mogelijk hebt u dringend medische behandeling nodig: zwelling, voornamelijk van
gezicht, lippen, tong of keel, waardoor slikken of ademhalen moeilijk wordt, jeuk en huiduitslag.
Dit kan een teken zijn van angio-oedeem.
Als ze vroeg genoeg worden opgemerkt, verbeteren deze bijwerkingen gewoonlijk binnen 2 tot
3 dagen nadat de behandeling is gestopt. Als de bijwerkingen echter blijven voortbestaan, neem dan
onmiddellijk contact op met de arts. De arts kan u instrueren de behandeling opnieuw te beginnen met
een lagere dosis.
Als ernstige stomatitis (zweren in uw mond en/of keel), slijmvliesontsteking, diarree, neutropenie
(verhoogd risico op infecties) of neurotoxiciteit optreedt tijdens de eerste cyclus van de behandeling,
kan er sprake zijn van DPD-deficiëntie (zie rubriek 2 `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit
middel?').
Een hand-voet-huidreactie kan leiden tot het verlies van de vingerafdrukken, wat gevolgen kan hebben
voor identificatie door middel van een vingerafdrukscan.
In aanvulling op het bovenstaande, als alleen capecitabine wordt gebruikt, zijn zeer vaak voorkomende
bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 10 gebruikers voorkomen:
-
buikpijn
-
huiduitslag, droge of jeukende huid
-
vermoeidheid
-
verlies van eetlust (anorexie)
Deze bijwerkingen kunnen ernstig worden; het is belangrijk dat u
altijd onmiddellijk contact met uw
arts opneemt als bij u een bijwerking begint op te treden. De arts kan u instrueren de dosering te
verlagen en/of de behandeling met Capecitabine Teva tijdelijk te staken. Dit kan van belang zijn om
het voortduren of het ernstig worden van de bijwerking te voorkomen.
Andere bijwerkingen zijn:
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) zijn:
·
daling van het aantal witte of rode bloedcellen (waargenomen in testen)
·
uitdroging, gewichtsverlies
·
slapeloosheid (insomnia), depressie
·
hoofdpijn, slaperigheid, duizeligheid, ongewoon gevoel van de huid (gevoelloosheid of gevoel
van tintelingen), smaakveranderingen
·
oogirritatie, toegenomen tranen, roodheid van het oog (conjunctivitis)
·
ontsteking van de bloedvaten (tromboflebitis)
·
kortademigheid, neusbloedingen, hoest, loopneus
·
koortsblaasjes of andere herpesinfecties
·
infecties van de longen of luchtwegen (zoals longontsteking of bronchitis)
·
darmbloeding, verstopping, pijn in de bovenbuik, spijsverteringsproblemen, winderigheid, droge
mond
·
huiduitslag, haarverlies (alopecia), rood worden van de huid, droge huid, jeuk (pruritus),
huidverkleuring, loslaten van de huid, huidontsteking, nagelaandoening
·
pijn in de gewrichten of de ledematen (extremiteiten), borst of rug
koorts, gezwollen ledematen, zich onwel voelen
·
leverproblemen (aangetoond in bloedtesten) en toegenomen hoeveelheid bilirubine in het bloed
(uitgescheiden door de lever).
Soms voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 100 gebruikers) zijn:
·
bloedinfectie, urineweginfectie, huidinfectie, ontsteking van neus en keel, schimmelinfecties
(waaronder in de mond), influenza, maagdarmontstekingen, tandabces
·
knobbels onder de huid (lipomen)
·
afname van het aantal bloedcellen waaronder bloedplaatjes, dunner worden van het bloed
(aangetoond in testen)
·
allergie
·
suikerziekte, afname van de hoeveelheid kalium in het bloed, ondervoeding, toename van de
hoeveelheid triglyceriden in het bloed
·
verwardheid, paniekaanvallen, depressieve stemming, verminderd libido
·
moeilijkheden met praten, verminderd geheugen, gebrek aan coördinatie of beweging,
evenwichtsstoornis, flauwvallen, zenuwbeschadiging (neuropathie) en problemen met de tast
·
wazig zien of dubbelzien
·
duizeligheid, oorpijn
·
onregelmatige hartslag en hartkloppingen (aritmie), pijn op de borst en hartaanval (infarct)
·
bloedstolsels in de diepliggende aderen, hoge of lage bloeddruk, opvliegers, koude ledematen
(extremiteiten), paarse vlekken op de huid
·
bloedklonters in de bloedvaten van de longen (pulmonaire embolie), ingeklapte long, bloed
ophoesten, astma, kortademigheid bij inspanning
·
darmverstopping, vochtophoping in de buik, ontsteking van de dunne of dikke darm, de maag of
de slokdarm, pijn in de onderbuik, buikproblemen, maagzuur (terugvloeien van voedsel uit de
maag), bloed in de ontlasting
·
geelzucht (geel worden van de huid en ogen)
·
zweren en blaren op de huid, een huidreactie op zonlicht, rood worden van de handpalmen,
zwelling of pijn van het gezicht
·
zwelling of stijfheid van de gewrichten, botpijn, zwakte of stijfheid van de spieren
·
vochtophoping in de nieren, toegenomen plassen tijdens de nacht, incontinentie, bloed in de
urine, toegenomen bloedcreatinine (teken van nierstoornis)
·
ongewone bloedingen vanuit de vagina
·
zwelling (oedeem), koude rillingen en stijfheid.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen bij maximaal 1 op de 1 000 personen optreden) omvatten:
·
Angio-oedeem (zwelling, voornamelijk van gezicht, lippen, tong of keel, jeuk en huiduitslag)
Een aantal van deze bijwerkingen komen vaker voor wanneer capecitabine wordt gebruikt met andere
geneesmiddelen voor de behandeling van kanker. Andere bijwerkingen die zijn waargenomen in deze
gevallen zijn:
Vaak voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) zijn:
·
afname van de hoeveelheid natrium, magnesium of calcium in het bloed, toename van de
hoeveelheid bloedsuiker
·
zenuwpijn
·
pieptoon in het oor of oorsuizen (tinitus), gehoorverlies
·
aderontsteking
·
de hik, stemverandering
·
pijn of veranderd/vreemd gevoel in de mond, kaakpijn
·
zweten, nachtelijk zweten
·
spierkrampen
·
moeilijkheden met plassen, bloed of eiwit in de urine
·
blauwe plek of reactie op de injectieplaats (veroorzaakt door geneesmiddelen die worden
toegediend door een injectie op hetzelfde moment).
·
een vernauwde of verstopte traanbuis (traanbuis stenose)
·
leverfalen
·
ontsteking welke leidt tot slecht functioneren of belemmering van de galuitscheiding
(cholestatische hepatitis)
·
specifieke veranderingen van het elektrocardiogram (QT verlenging)
·
bepaalde vormen van hartritmestoornissen (waaronder ventrikelfibrilleren, 'torsade de pointes'
en vertraagde hartslag)
·
oogontsteking die oogpijn en mogelijk problemen met het zicht veroorzaakt
·
ontsteking van de huid die rode schilferige plekken veroorzaakt door een aandoening van het
immuunsysteem.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers) zijn:
·
ernstige huidreactie zoals huiduitslag, zweren en blaren waaronder zweren van de mond, neus,
genitaliën, handen, voeten en ogen (rode en gezwollen ogen).

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterverpakking, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is capecitabine.
Capecitabine Teva 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg capecitabine.
Capecitabine Teva 500 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg capecitabine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactose, microkristallijne cellulose, hypromellose, natriumcroscarmellose,
magnesiumstearaat.
Tabletomhulling: macrogol 400, hypromellose, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172),
rood ijzeroxide (E172).

Capecitabine Teva 150 mg filmomhulde tabletten
Ovale dubbelbolle lichtperzikkleurige filmomhulde tabletten met de inscriptie 'C' aan één zijde en
'150' aan de andere zijde.
De tabletten zijn beschikbaar in blisterverpakkingen met 10 filmomhulde tabletten. Elke verpakking
bevat 60 tabletten.
Capecitabine Teva 500 mg filmomhulde tabletten
Ovale dubbelbolle lichtperzikkleurige filmomhulde tabletten met de inscriptie 'C' aan één zijde en
'500' aan de andere zijde.
De tabletten zijn beschikbaar in blisterverpakkingen met 10 filmomhulde tabletten. Elke verpakking
bevat 120 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland

Fabrikant
Teva Czech Industries s.r.o.
Ostravska 29, c.p. 305, 74770
Opava-Komarov
Tsjechië
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem
Nederland
Merckle GmbH
Ludwig Merckle Str. 3
89143 Blaubeuren
Duitsland
Teva Operations Poland Sp. z.o.o
ul. Mogilska 80,
31-546 Krakow
Polen
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203



Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
: +359 24899585
Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400


Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda

el: +44 2075407117

Deutschland
Nederland
TEVA GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140208
Tel: +31 8000228400


Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590



Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070


España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300


France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550


Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524


Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390

Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911


Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900



Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +44 2075407117

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.