Cardalis 5 mg/40 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1.
NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Cardalis 2,5 mg/20 mg kauwtabletten voor honden
Cardalis 5 mg/40 mg kauwtabletten voor honden
Cardalis 10 mg/80 mg kauwtabletten voor honden
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke kauwtablet bevat:

Werkzamebestanddelen:

Benazeprilhydrochloride (HCl)
Spironolactone
(benazepril HCl)
Cardalis 2,5 mg/20 mg tablets
2,5 mg
20 mg
Cardalis 5 mg/40 mg tablets
5 mg
40 mg
Cardalis 10 mg/80 mg tablets
10 mg
80 mg

Hulpstoffen:
Zie rubriek 6.1 voor de volledige lijst van hulpstoffen.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Kauwtablet.
Bruine, smakelijke, langwerpig gevormde kauwtabletten met een breukstreep.
De tabletten kunnen verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Doeldiersoort(en)

Hond.

4.2 Indicaties voor gebruik met specificatie van de doeldiersoort(en)
Voor de behandeling van congestief hartfalen veroorzaakt door chronische mitralisklepdegeneratie bij
honden (met een passende diuretische ondersteuning).

4.3 Contra-indicaties
Niet gebruiken tijdens dracht of lactatie (zie rubriek 4.7).
Niet toedienen aan dieren die gebruikt worden voor of bestemd zijn voor het fokken.
Niet gebruiken bij honden die lijden aan hypoadrenocorticisme, hyperkaliëmie of hyponatriëmie.
Niet gebruiken in combinatie met niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) bij
honden met nierinsufficiëntie.
Niet gebruiken in geval van overgevoeligheid voor angiotensine-converting enzyme remmers (ACE
remmers) of voor één van de hulpstoffen.
Niet gebruiken in gevallen van cardiac output falen, te wijten aan aorta- of pulmonaire stenose.

4.4 Speciale waarschuwingen voor elke diersoort waarvoor het diergeneesmiddel bestemd is

Geen.

4.5 Speciale voorzorgsmaatregelen bij gebruik

Speciale voorzorgsmaatregelen voor gebruik bij dieren
De nierfunctie en serum kalium spiegels moeten gecontroleerd worden voor aanvang van de
behandeling met benazepril en spironolactone, vooral bij honden die kunnen lijden aan
hypoadrenocorticisme, hyperkaliëmie of hyponatremia.
Anders dan bij mensen, werd bij honden geen verhoogde incidentie van hyperkaliëmie waargenomen
tijdens klinische proeven met deze combinatie.
Bij honden met nierbeschadiging wordt echter aanbevolen de nierfunctie en serum kalium spiegels
regelmatig te controleren, omdat er een verhoogd risico op hyperkaliëmie kan bestaan tijdens
behandeling met dit diergeneesmiddel.
Aangezien spironolactone een anti-androgeen effect heeft, wordt afgeraden het diergeneesmiddel toe
te dienen aan groeiende honden.
Bij niet gecastreerde reuen die behandeld werden met spironolactone werd vaak een reversibele
prostaatatrofie gezien tijdens veiligheidsstudies bij het doeldier met de aanbevolen dosering.
Voorzichtigheid is geboden wanneer het diergeneesmiddel gebruikt wordt bij honden met een
leverstoornis, daar dit de biotransformatie van spironolactone in de lever kan beïnvloeden.
Speciale voorzorgsmaatregelen te nemen door de persoon die het diergeneesmiddel aan de dieren
toedient
Personen met een bekende overgevoeligheid voor benazepril of spironolactone moeten contact met het
diergeneesmiddel vermijden.
Zwangere vrouwen dienen bijzonder voorzichtig te zijn om accidentele orale inname te voorkomen,
omdat bekend is dat ACE remmers een negatief effect kunnen hebben op het ongeboren kind tijdens
de zwangerschap bij mensen.
Accidentele inname, in het bijzonder door kinderen, kan leiden tot bijwerkingen zoals slaperigheid,
misselijkheid, braken en diarree en huiduitslag.
In geval van accidentele ingestie, dient onmiddellijk een arts te worden geraadpleegd en de bijsluiter of
het etiket te worden getoond.
Was na gebruik de handen.

4.6 Bijwerkingen (frequentieenernst)
Braken, diarree en jeuk werden zeer zelden gemeld in spontane meldingen.
De frequentie van bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd:
- Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 behandelde dieren vertonen bijwerking(en))
- Vaak (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 100 behandelde dieren)
- Soms (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 1.000 behandelde dieren)
- Zelden (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 10.000 behandelde dieren)
- Zeer zelden (minder dan 1 van de 10.000 behandelde dieren, inclusief geïsoleerde rapporten).

4.7 Gebruik tijdens dracht, lactatie of leg
Niet gebruiken bij drachtige of lacterende dieren. Embryotoxische effecten (misvorming van de foetale
urinewegen) werden gezien in studies met benazepril bij laboratoriumdieren (rat en) bij doses die niet
maternaal toxisch zijn.

4.8 Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Furosemide werd tezamen met deze combinatie van benazeprilhydrochloride en spironolactone
gebruikt bij honden met hartfalen zonder klinische bewijzen van bijwerkingen.
Gelijktijdige toediening van dit diergeneesmiddel met andere anti-hypertensieve middelen (zoals
calciumblokkers, ß-blokkers of diuretica), anesthetica of sedativa kan mogelijk leiden tot additieve
hypotensieve effecten.
Gelijktijdige toediening van dit diergeneesmiddel met andere kaliumsparende geneesmiddelen (zoals
ß-blokkers, calciumblokkers, angiotensin receptor blokkers) kan mogelijk leiden tot hyperkaliëmie
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van NSAID's met dit diergeneesmiddel kan het antihypertensieve effect en
het natriuretische effect verzwakken en het serum kalium niveau verhogen.
Daarom moeten honden die gelijktijdig met een NSAID behandeld worden goed gecontroleerd en
gehydrateerd worden.
De toediening van deoxycorticosteron met dit diergeneesmiddel kan leiden tot een matige reductie van
de natriuretische effecten (reductie van urine-excretie van natrium) van spironolactone.
Spironolactone verlaagt digoxine eliminatie en daardoor verhoogt de digoxine plasma concentratie.
Aangezien de therapeutische index van digoxine erg nauw is, is het raadzaam om honden die zowel
digoxine als een combinatie van benazeprilhydrochloride en spironolactone krijgen goed te
observeren.
Spironolactone kan zowel inductie als inhibitie van cytochroom P450 enzymen veroorzaken en
daardoor het metabolisme van andere middelen die deze metabolische paden gebruiken beïnvloeden.
Het diergeneesmiddel moet daarom met voorzichtigheid gebruikt worden met andere
diergeneesmiddelen die induceren, onderdrukken of gemetaboliseerd worden door deze enzymen.

4.9 Doseringentoedieningsweg

Dit vaste combinatie diergeneesmiddel moet alleen gebruikt worden bij honden die beide actieve
stoffen nodig hebben voor gelijktijdige toediening in deze vaste dosering.
Oraal gebruik.
Cardalis kauwtabletten moeten eenmaal per dag toegediend worden aan de hond, in een dosering van
0,25 mg/kg lichaamsgewicht benazeprilhydrochloride (HCl) en 2 mg/kg lichaamsgewicht
spironolactone, volgens de onderstaande doseringstabel.
De tabletten moeten met voer, of gemengd met een kleine hoeveelheid voer toegediend worden aan de
hond net voor de hoofdmaaltijd, of gelijktijdig met de maaltijd. De tabletten bevatten vleesaroma om
de smakelijkheid te verbeteren en in een veldstudie uitgevoerd bij honden met chronische
mitralisklepdegeneratie werden de tablet en in 92% van de gevallen vrijwillig en volledig opgenomen
wanneer ze met of zonder voedsel werden aangeboden.
Lichaamsgewicht
Gehalte en aantal tabletten die toegediend moeten worden:
(kg) van de hond Cardalis 2,5 mg/20 mg
Cardalis
Cardalis
kauwtabletten
5 mg/40 mg
10 mg/80 mg
kauwtabletten
kauwtabletten
2,5 - 5
½

5 - 10
1

10 - 20
1
20 - 40

1
40 - 60

1 + ½
60 - 80

2



4.10 Overdosering (symptomen, procedures in noodgevallen, antidota), indien noodzakelijk

Na toediening van tienmaal de aanbevolen dosering (2,5 mg/kg lichaamsgewicht
benazeprilhydrochloride, 20 mg/kglichaamsgewicht spironolactone) bij gezonde honden, werden
dosis-afhankelijke bijwerkingen waargenomen (zie rubriek 4.6).
Dagelijkse overdoseringen aan gezonde honden, dat wil zeggen, 6 keer (1,5 mg/kg lichaamsgewicht
benazeprilhydrochloride en 12 mg/kg lichaamsgewicht spironolactone en) en 10 keer (2,5 mg/kg
lichaamsgewicht benazeprilhydrochloride en 20 mg/kg lichaamsgewicht spironolactone) de
aanbevolen dosering, leidt tot een lichte dosis gerelateerde afname van de rode bloedcel massa.
Echter, deze zeer lichte afname is van voorbijgaande aard, de rode bloedcel massa bleef binnen de
normaalwaarden en de bevinding werd niet beschouwd als van klinisch belang.
Een dosis gerelateerde maar matige compenserende fysiologische hypertrofie van de zona
glomerulosa van de bijnieren werd ook waargenomen bij doseringen van 3 keer en hoger dan de
aanbevolen dosering.
Deze hypertrofie lijkt niet gekoppeld te zijn aan enige pathologie en werd waargenomen als
omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.
In geval van accidentele opname van veel Cardalis kauwtabletten door een hond is er geen specifiek
antidoot of specifieke behandeling. Het wordt daarom aangeraden om braken op te wekken, de maag
te spoelen (afhankelijk van de risico analyse) en de elektrolyten balans te monitoren.
Symptomatische behandeling, bijvoorbeeld vloeistof therapie, dient gegeven te worden.

4.11 Wachttijd(en)
Niet van toepassing.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacotherapeutische groep: Geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteembeinvloeden, ACE
remmers, combinaties.
ATCvet-code: QC09BA07.

5.1 Farmacodynamischeeigenschappen
Spironolactone en haar actieve metabolieten (inclusief 7--thiomethyl-spironolactone en canrenone)
zijn specifieke aldosteron-antagonisten, welke hun werking uitoefenen door zich competitief te binden
aan de mineralocorticoid-receptoren die zich bevinden in de nieren, het hart en de bloedvaten.
Spironolactone remt de aldosteron geïnduceerde natrium retentie in de nieren, wat leidt tot een
verhoging van natrium uitscheiding en als gevolg daarvan een verhoogde wateruitscheiding en
kaliumretentie.
De resulterende afname in extracellulair volume vermindert de cardiale preload en de druk in het
linker atrium. Het resultaat is een verbetering van de hartfunctie.
In het cardiovasculaire systeem voorkomt spironolactone de schadelijke effecten van aldosteron.
Alhoewel het juiste werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, versterkt aldosteron de myocardiale
fibrose, de myocardiale en vasculaire remodellering en de endotheliale dysfunctie.
In experimentele modellen bij honden bleek dat therapie met een aldosteron antagonist op lange
termijn een toenemende dysfunctie van de linker hartkamer voorkomt, en de remodellering van de
linker hartkamer bij honden met chronisch hartfalen vermindert.
Benazeprilhydrochloride is een `pro-drug' welke in vivo wordt gehydrolyseerd tot de actieve
metaboliet, benazeprilaat.
Benazeprilaat is een zeer krachtige en selectieve remmer van het angiotensine converterend enzym
(ACE), waardoor de omzetting van inactief angiotensine I naar actief angiotensine II wordt
verhinderd. Hierdoor blokkeert het door angiotensine II gemedieerde effecten, inclusief
vasoconstrictie van zowel de arteriën als de venen en natrium- en waterretentie door de nieren.
Het diergeneesmiddel veroorzaakt een langdurende remming van de plasma ACE- activiteit bij
honden, met een meer dan 95% onderdrukking op het piekeffect en een significante werkzaamheid
(>80%) welke gedurende 24 uur na toediening aanhoudt.
De associatie van spironolactone en benazepril is gunstig aangezien beide functioneren op het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) maar op verschillende niveaus langs de cascade.
Benazepril remt de nadelige gevolgen van vasoconstrictie en de stimulatie van aldosteronvrijgifte,
door verhinderen van de vorming van angiotensine II. Aldosteronvrijgifte wordt echter niet geheel
gecontroleerd door ACE remmers, aangezien angiotensine II ook geproduceerd wordt door non-ACE
paden zoals chymase (verschijnsel bekend als 'aldosteron-doorbraak'). Uitscheiding van aldosteron
kan ook gestimuleerd worden door andere factoren dan angiotensine II, namelijk K+ toename of
ACTH.
Daarom, om een meer complete remming van de schadelijke effecten van RAAS overactiviteit te
bereiken, welke optreedt bij hartfalen, wordt het aanbevolen om aldosteron antagonisten, zoals
spironolactone, te gebruiken gelijktijdig met ACE remmers om de activiteit van aldosteron (ongeacht
de bron) te blokkeren, door middel van concurrerend antagonisme op mineralocorticoiden receptoren.
Klinische studies die de overlevingsduur onderzoeken, laten zien dat de vaste combinatie de
levensverwachting bij honden met congestief hartfalen verhoogt, met een daling van 89% van het
relatieve risico op sterfte door hartfalen, onderzocht bij honden die behandeld werden met
spironolactone in combinatie met benazepril (als de hydrochloride) in vergelijking met honden die
alleen met benazepril (als hydrochloride) behandeld werden (mortaliteit werd geclassifieerd als sterfte
of euthanasie ten gevolge van hartfalen).
Het geeft ook een snellere verbetering van hoesten en activiteit en een langzamere toename van hoest,
hartbijgeruis en afname van eetlust.
Een geringe stijging van het niveau van aldosteron in het bloed kan waargenomen worden bij dieren
onder behandeling.
Er wordt aangenomen dat dit te wijten is aan het activeren van feedback-mechanismen zonder
nadelige klinische gevolgen.
Een dosis gerelateerde hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnier kan voorkomen bij hoge
doseringen.
In een veldstudie uitgevoerd bij honden met chronische mitralisklepdegeneratie liet 85,9 % van de
honden een goede acceptatie van de behandeling zien (90% van de voorgeschreven tabletten werden
succesvol opgenomen) gedurende een periode van 3 maanden.

5.2 Farmacokinetischeeigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van spironolactone zijn gebaseerd op die van haar metabolieten,
daar de moederstof te onstabiel is voor analyse.
Absorptie
Na orale toediening van spironolactone aan honden werden niveaus van de drie metabolieten bereikt
van 32 tot 49% van de toegediende dosering.
Voer verhoogt de biologische beschikbaarheid tot 80 à 90%. Na orale toediening van 2 tot 4 mg/kg
neemt de absorptie lineair met de toegediende hoeveelheid toe.
Na meervoudige orale doseringen van 2 mg spironolactone per kg (met 0,25 mg benazepril
hydrochloride per kg), gedurende 7 opeenvolgende dagen, werd geen accumulatie waargenomen. Op
steady-state, werden gemiddelde Cmax waarden van 324 g/l en 66 g/l voor de primaire metabolieten
7--thiomethyl-spironolactone en canrenone bereikt, respectievelijk 2 en 4 uur na doseren. De steady-
state situaties werden bereikt op dag 2.
Na orale toediening van benazeprilhydrochloride, worden de benazepril piekconcentraties snel bereikt
en nemen daarna snel af doordat het medicijn gedeeltelijk door de leverenzymen tot benazeprilaat
wordt gemetaboliseerd.
Onveranderde benazepril en hydrofiele metabolieten vormen de rest.
De systemische biologische beschikbaarheid van benazepril is niet compleet door een niet volledige
absorptie en het first-pass metabolisme.
Er is geen significant verschil in de pharmacokinetsche eigenschappen van benazeprilaat wanneer
benazepril (als hydrochloride) wordt toegediend aan een hond die gevoerd wordt of een hond die
gevast heeft.
Na meerdere orale doseringen van 0,25 mg benazeprilhydrochloride per kg (met 2 mg spironolactone
per kg) gedurende 7 achtereenvolgende dagen, wordt een piek benazeprilaat concentratie (Cmaxvan
52,4 ng/ml) bereikt met een Tmax van 1,4 uur.
Distributie
De gemiddelde distributievolumes van 7--thiomethyl-spironolactone en canrenone zijn respectievelijk
ongeveer 153 liter en 177 liter.
De gemiddelde residu tijd van de metabolieten varieert van 9 tot 14 uur en ze worden bij voorkeur
gedistribueerd in het gastro-intestinale kanaal, nier, lever en bijnieren.
Benazepril en benazeprilaat worden snel gedistribueerd, voornamelijk in lever en nier.
Biotransformatie
Spironolactone wordt snel en volledig gemetaboliseerd door de lever in de actieve metabolieten 7-
thiomethyl-spironolactone en canrenone, wat de voornaamste metabolieten zijn voor de hond.
Na gelijktijdige toediening van spironolactone (2 mg/kg lichaamsgewicht) en benazeprilhydrochloride
(0,25 mg/kg lichaamsgewicht) waren de terminale eliminatiehalfwaardetijden (t½) 7 uur en
respectievelijk 6 uur voor canrenone en 7--thiomethyl-spironolactone.
Benazeprilaat concentraties nemen bifasisch af: de eerste snelle fase is de eliminatie van het vrije
geneesmiddel, terwijl de terminale fase het vrijkomen van benazeprilaat welk aan ACE gebonden was,
voornamelijk in de weefsels, reflecteert.
Na gelijktijdige toediening van spironolactone (2 mg/kg lichaamsgewicht) en benazeprilhydrochloride
(0,25 mg/kg lichaamsgewicht) was de terminale eliminatiehalfwaardetijd van benazeprilaat (t½) 18
uur.
Benazepril en benazeprilaat binden zich sterk aan de plasma eiwitten en worden in de weefsels
voornamelijk in de lever en nier aangetroffen.
Herhaalde toediening van benazepril leidt tot een lichte bioaccumulatie van benazeprilaat.
Binnen een paar dagen wordt er een steady state bereikt.
Eliminatie
Spironolactone wordt voornamelijk uitgescheiden via haar metabolieten. De plasmaklaring van
canrenone is 1.5 l/u/kg lichaamsgewicht en van 7--thiomethyl-spironolactone 0,9 l/u/kg
lichaamsgewicht. Na orale toediening van radioactief gelabeld spironolactone aan de hond werd 70%
van de dosering teruggevonden in de faeces en 20% in de urine.
In honden wordt benazeprilaat via de gal en via de urinewegen uitgescheiden.
De klaring van benazeprilaat wordt bij honden met een verminderde nierfunctie niet beïnvloed. Een
aanpassing van de dosering van benazepril is daarom in geval van nierinsufficiëntie niet nodig.

6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Lactose monohydraat
Microkristallijn cellulose
Povidon K30
Kunstmatigvleesaroma
Comprimeerbaresuiker
Crospovidon
Magnesiumstearaat

6.2 Belangrijke onverenigbaarheden
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheidstermijn
Houdbaarheid van het diergeneesmiddel in de verkoopverpakking: 2 jaar.
Houdbaarheid na eerste opening van de fles: 6 maanden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Dit diergeneesmiddel behoeft geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en samenstelling van de primaire verpakking
Witte plastic (HDPE) fles met een kinderveilige sluiting in een kartonnen doos.
Verpakkingen van 30 of 90 tabletten.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.

6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet gebruikte
diergeneesmiddelen of afvalmateriaal voortkomend uit het gebruik van het
diergeneesmiddel
Ongebruikte diergeneesmiddelen of restanten hiervan dienen in overeenstemming met de lokale
vereisten te worden verwijderd.
7.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Ceva Santé Animale
10, av. de la Ballastière
33500 Libourne
France
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/2/12/142/001 (1 x 30 kauwtabletten, 2.5 mg/20 mg)
REG NL 110396
EU/2/12/142/002 (1 x 90 kauwtabletten, 2.5 mg/20 mg)
REG NL 110396
EU/2/12/142/003 (1 x 30 kauwtabletten, 5 mg/40 mg)
REG NL 110397
EU/2/12/142/004 (1 x 90 kauwtabletten, 5 mg/40 mg)
REG NL 110397
EU/2/12/142/005 (1 x 30 kauwtabletten, 10 mg/80 mg)
REG NL 110398
EU/2/12/142/006 (1 x 90 kauwtabletten, 10 mg/80 mg)
REG NL 110398


9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

Datum van eerste vergunningverlening: 23/07/2012
Datum van laatste verlenging: 08/06/2017



10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit diergeneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenagentschap(http://www.ema.europa.eu/).

VERBOD OP VERKOOP, LEVERING EN/OF GEBRUIK
Niet van toepassing.












BIJLAGE II

A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN, INCLUSIEF BEPERKINGEN, TEN AANZIEN VAN DE
LEVERING EN HET GEBRUIK

C. VERMELDING VAN DE MAXIMUMWAARDEN VOOR RESIDUEN (MRL'S)



A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Ceva Santé Animale
Z.I. Très le Bois
22600 Loudeac
France

Catalent Germany Schorndorf GmbH
Steinbeisstrasse 2
73614 Schorndorf
Germany
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN, INCLUSIEF BEPERKINGEN, TEN AANZIEN VAN DE
LEVERING EN HET GEBRUIK
Diergeneesmiddel op voorschrift.
C. VERMELDING VAN DE MAXIMUMWAARDEN VOOR RESIDUEN (MRL'S)

Niet van toepassing













BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER












A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

Kartonnen doos met 1 fles met 30 tabletten
Kartonnen doos met 1 fles met 90 tabletten

1.
BENAMING VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Cardalis 2,5 mg/20 mg kauwtabletten voor honden
Cardalis 5 mg/40 mg kauwtabletten voor honden
Cardalis 10 mg/80 mg kauwtabletten voor honden
benazeprilhydrochloride/spironolactone
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
benazeprilhydrochloride 2,5 mg, spironolactone 20 mg
benazeprilhydrochloride 5 mg, spironolactone 40 mg
benazeprilhydrochloride 10 mg, spironolactone 80 mg
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Kauwabletten
4.
VERPAKKINGSGROOTTE
30 tabletten
90 tabletten
5.
DOELDIERSOORT(EN) WAARVOOR HET DIERGENEESMIDDEL BESTEMD IS
Hond.
6.
INDICATIE(S)

7.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees vóór gebruik de bijsluiter.
8.
WACHTTIJD(EN)

9.
SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NOODZAKELIJK
Lees vóór gebruik de bijsluiter.

10. UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (maand/jaar)
Eenmaal geopend, binnen 6 maanden gebruiken.
11. BIJZONDERE BEWAARVOORSCHRIFTEN

12. SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE DIERGENEESMIDDELEN OF EVENTUELE RESTANTEN HIERVAN
Lees vóór gebruik de bijsluiter.
13. VERMELDING 'UITSLUITEND VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK' EN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET
GEBRUIK, indien van toepassing
Uitsluitend voor diergeneeskundig gebruik.
14. VERMELDING 'BUITEN HET ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN BEWAREN'
Buiten het zicht en bereik van kinderen bewaren.
15. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Ceva Santé Animale
10 av. de La Ballastière
33500 Libourne
France
16. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER
EU/2/12/142/001 (1 x 30 kauwtabletten, 2.5 mg/20 mg)
REG NL 110396
EU/2/12/142/002 (1 x 90 kauwtabletten, 2.5 mg/20 mg)
REG NL 110396
EU/2/12/142/003 (1 x 30 kauwtabletten, 5 mg/40 mg)
REG NL 110397
EU/2/12/142/004 (1 x 90 kauwtabletten, 5 mg/40 mg)
REG NL 110397
EU/2/12/142/005 (1 x 30 kauwtabletten, 10 mg/80 mg)
REG NL 110398
EU/2/12/142/006 (1 x 90 kauwtabletten, 10 mg/80 mg)
REG NL 110398
17. PARTIJNUMMER FABRIKANT
Lot {nummer}

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP KLEINE VERPAKKINGSEENHEDEN MOETEN
WORDEN VERMELD

Fles met 30 tabletten
Fles met 90 tabletten
1.
BENAMING VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Cardalis 2,5 mg/20 mg kauwtabletten voor honden
Cardalis 5 mg/40 mg kauwtabletten voor honden
Cardalis 10 mg/80 mg kauwtabletten voor honden
benazeprilHCl/spironolactone
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
benazepril HCl 2,5 mg, spironolactone 20 mg
benazepril HCl 5 mg, spironolactone 40 mg
benazepril HCl 10 mg, spironolactone 80 mg
3.
SAMENSTELLING PER GEWICHT, PER VOLUME OF AANTAL EENHEDEN
30 tabletten
90 tabletten
4.
TOEDIENINGSWEG(EN):

5.
WACHTTIJD(EN)

6.
PARTIJNUMMER
Lot
7.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP (maand/jaar)
8.
VERMELDING 'UITSLUITEND VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK'
Uitsluitend voor diergeneeskundig gebruik.













B. BIJSLUITER
BIJSLUITER
Cardalis 2,5 mg/20 mg kauwtabletten voor honden
Cardalis 5 mg/40 mg kauwtabletten voor honden
Cardalis 10 mg/80 mg kauwtabletten voor honden

1.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN EN DE FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE, INDIEN VERSCHILLEND

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Ceva Santé Animale
10, av. de La Ballastière
33500 Libourne
France
Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte:
Ceva Santé Animale
Z.I. Très le Bois
22600 Loudéac
France
Catalent GermanySchorndorf GmbH
Steinbeisstrasse 2
73614 Schorndorf
Germany
2.
BENAMING VAN HET DIERGENEESMIDDEL
Cardalis 2,5 mg/20 mg kauwtabletten voor honden
Benazeprilhydrochloride 2,5 mg, spironolactone 20 mg
(benazeprilHCl/spironolactone)
Cardalis 5 mg/40 mg kauwtabletten voor honden
Benazeprilhydrochloride 5 mg, spironolactone 40 mg
(benazeprilHCl/spironolactone)
Cardalis 10 mg/80 mg kauwtabletten voor honden
Benazeprilhydrochloride 10 mg, spironolactone 80 mg
(benazeprilHCl/spironolactone)
3.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) EN OVERIGE BESTANDDD(E)L(EN)
Elke kauwtabletbevat:

Benazeprilhydrochloride (HCl)
Spironolactone
(benazepril HCl)
Cardalis 2,5 mg/20 mg tablets
2,5 mg
20 mg
Cardalis 5 mg/40 mg tablets
5 mg
40 mg
Cardalis 10 mg/80 mg tablets
10 mg
80 mg
De tabletten zijn bruin, smakelijk, langwerpig gevormd met een breukstreep en kauwbaar.

4.
INDICATIE(S)
Voor de behandeling van congestief hartfalen veroorzaakt door chronische mitralisklepdegeneratie bij
honden (met een passende diuretische ondersteuning).
5.
CONTRA-INDICATIE(S)

Niet gebruiken tijdens dracht of lactatie (zie rubriek 'Dracht en lactatie').
Niet toedienen aan dieren die gebruikt worden voor of bestemd zijn voor het fokken.
Niet gebruiken bij honden die lijden aan hypoadrenocorticisme, hyperkaliëmie of hyponatriëmie.
Niet gebruiken in combinatie met niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) bij
honden met nierinsufficiëntie.
Niet gebruiken in geval van overgevoeligheid voor angiotensine-converting enzyme remmers (ACE
remmers) of voor één van de hulpstoffen.
Niet gebruiken in gevallen van cardiac output falen, te wijten aan aorta- of pulmonaire stenose.
6.
BIJWERKINGEN
Braken, diarree en jeuk werden zeer zelden gemeld in spontane meldingen.
De frequentie van bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd:
- Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 behandelde dieren vertonen bijwerking(en))
- Vaak (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 100 behandelde dieren)
- Soms (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 1.000 behandelde dieren)
- Zelden (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 10.000 behandelde dieren)
- Zeer zelden (minder dan 1 van de 10.000 behandelde dieren, inclusief geïsoleerde rapporten).
Indien u bijwerkingen vaststelt, zelfs wanneer die niet in deze bijsluiter worden vermeld, of u
vermoedt dat het diergeneesmiddel niet werkzaam is, wordt u verzocht uw dierenarts hiervan in kennis
te stellen.
7.
DOELDIERSOORTEN
Hond.
8.
DOSERING VOOR ELKE DOELDIERSOORT, TOEDIENINGSWEG(EN) EN WIJZE
VAN GEBRUIK
Dit vaste combinatie diergeneesmiddel moet alleen gebruikt worden bij honden die beide actieve
stoffen nodig hebben voor gelijktijdige toediening in deze vaste dosering.
Oraal gebruik.
Cardalis kauwtabletten moeten eenmaal per dag toegediend worden aan de hond, in een dosering van
0,25 mg/kg lichaamsgewicht benazeprilhydrochloride (HCl) en 2 mg/kg lichaamsgewicht
spironolactone, volgens de onderstaande doseringstabel.

Lichaamsgewicht
Gehalte en aantal tabletten die toegediend moeten worden:
(kg) van de hond Cardalis 2,5 mg/20 mg
Cardalis
Cardalis
kauwtabletten
5 mg/40 mg
10 mg/80 mg
kauwtabletten
kauwtabletten
2,5 - 5
½

5 - 10
1

10 - 20
1
20 - 40

1
40 - 60

1 + ½
60 - 80

2
9.
AANWIJZINGEN VOOR EEN JUISTE TOEDIENING
De tabletten moeten met voer, of gemengd met een kleine hoeveelheid voer toegediend worden aan de
hond net voor de hoofdmaaltijd, of gelijktijdig met de maaltijd.
De tabletten bevatten vleesaroma om de smakelijkheid te verbeteren en in een veldstudie uitgevoerd
bij honden met chronische mitralisklepdegeneratie werden de tablet en in 92% van de gevallen vrijwillig
en volledig opgenomen wanneer ze met of zonder voedsel werden aangeboden.
10. WACHTTIJD
Niet van toepassing.
11. BIJZONDERE BEWAARVOORSCHRIFTEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen bewaren.
Dit diergeneesmiddel vereist geen bijzondere bewaarvoorschriften.
Dit diergeneesmiddel niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum vermeld op de doos en de flacon na
EXP.
Houdbaarheid na opening van de flacon: 6 maanden.

12. SPECIALE WAARSCHUWING(EN)
Speciale voorzorgsmaatregelen voor gebruik bij dieren
De nierfunctie en serum kalium spiegels moeten gecontroleerd worden voor aanvang van de
behandeling met benazeprilhydrochloride en spironolactone, vooral bij honden die kunnen lijden aan
hypoadrenocorticisme, hyperkaliëmie of hyponatremia.
Anders dan bij mensen, werd bij honden geen verhoogde incidentie van hyperkaliëmie waargenomen
tijdens klinische proeven met deze combinatie.
Bij honden met nierbeschadiging wordt echter aanbevolen de nierfunctie en serum kalium spiegels
regelmatig te controleren, omdat er een verhoogd risico op hyperkaliëmie kan bestaan tijdens
behandeling met dit diergeneesmiddel.
Aangezien spironolactone een anti-androgeen effect heeft, wordt afgeraden het diergeneesmiddel toe
te dienen aan groeiende honden.
Bij niet gecastreerde reuen die behandeld werden met spironolactone werd vaak een reversibele
prostaatatrofie gezien tijdens veiligheidsstudies bij het doeldier met de aanbevolen dosering.
Voorzichtigheid is geboden wanneer het diergeneesmiddel gebruikt wordt bij honden met een
leverstoornis, daar dit de biotransformatie van spironolactone in de lever kan beïnvloeden.



Speciale voorzorgsmaatregelen, te nemen door degene die het geneesmiddel aan de dieren toedient
Personen met een bekende overgevoeligheid voor benazepril of spironolactone moeten contact met het
diergeneesmiddel vermijden.
Zwangere vrouwen dienen bijzonder voorzichtig te zijn om accidentele orale inname te voorkomen,
omdat bekend is dat ACE remmers een negatief effect kunnen hebben op het ongeboren kind tijdens
de zwangerschap bij mensen.
Accidentele inname, in het bijzonder door kinderen, kan leiden tot bijwerkingen zoals slaperigheid,
misselijkheid, braken en diarree en huiduitslag.
In geval van accidentele ingestie, dient onmiddellijk een arts te worden geraadpleegd en de bijsluiter of
het etiket te worden getoond.
Was na gebruik de handen.
Dracht en lactatie
Niet gebruiken bij drachtige of lacterende dieren. Embryotoxische effecten (misvorming van de foetale
urinewegen) werden gezien in studies met benazepril (als hydrochloride) bij laboratoriumdieren (rat en)
bij doses die niet maternaal toxisch zijn.

Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Furosemide werd tezamen met deze combinatie van benazepril (hydrochloride) en spironolactone
gebruikt bij honden met hartfalen zonder klinische bewijzen van bijwerkingen.
Gelijktijdige toediening van dit diergeneesmiddel met andere anti-hypertensieve middelen (zoals
calciumblokkers, ß-blokkers of diuretica), anesthetica of sedativa kan mogelijk leiden tot additieve
hypotensieve effecten.
Gelijktijdige toediening van dit diergeneesmiddel met andere kaliumsparende geneesmiddelen (zoals
ß-blokkers, calciumblokkers, angiotensin receptor blokkers) kan mogelijk leiden tot hyperkaliëmie
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van NSAID's met dit diergeneesmiddel kan het antihypertensieve effect en
het natriuretische effect verzwakken en het serum kalium niveau verhogen.
Daarom moeten honden die gelijktijdig met een NSAID behandeld worden goed gecontroleerd en
gehydrateerd worden.
De toediening van deoxycorticosteron met dit diergeneesmiddel kan leiden tot een matige reductie van
de natriuretische effecten (reductie van urine-excretie van natrium) van spironolactone.
Spironolactone verlaagt digoxine eliminatie en daardoor verhoogt de digoxine plasma concentratie.
Aangezien de therapeutische index van digoxine erg nauw is, is het raadzaam om honden die zowel
digoxine als een combinatie van benazepril (hydrochloride) en spironolactone krijgen goed te
observeren.
Spironolactone kan zowel inductie als inhibitie van cytochroom P450 enzymen veroorzaken en
daardoor het metabolisme van andere middelen die deze metabolische paden gebruiken beïnvloeden.
Het diergeneesmiddel moet daarom met voorzichtigheid gebruikt worden met andere
diergeneesmiddelen die induceren, onderdrukken of gemetaboliseerd worden door deze enzymen.
Overdosering (symptomen, procedures in noodgevallen, antidota)
Na toediening van tienmaal de aanbevolen dosering (2,5 mg/kg lichaamsgewicht
benazeprilhydrochloride, 20 mg/kg lichaamsgewicht spironolactone) bij gezonde honden, werden
dosis-afhankelijke bijwerkingen waargenomen (zie rubriek 'Bijwerkingen').
Dagelijkse overdoseringen aan gezonde honden, dat wil zeggen, 6 keer (1,5 mg/kg lichaamsgewicht
benazeprilhydrochloride en 12 mg/kg lichaamsgewicht spironolactone en) en 10 keer (2,5 mg/kg
lichaamsgewicht benazeprilhydrochloride en 20 mg/kg lichaamsgewicht spironolactone) de
aanbevolen dosering, leidt tot een lichte dosis gerelateerde afname van de rode bloedcel massa.
Echter, deze zeer lichte afname is van voorbijgaande aard, de rode bloedcel massa bleef binnen de
normaalwaarden en de bevinding werd niet beschouwd als van klinisch belang.
Een dosis gerelateerde maar matige compenserende fysiologische hypertrofie van de zona
glomerulosa van de bijnieren werd ook waargenomen bij doseringen van 3 keer en hoger dan de
aanbevolen dosering.
Deze hypertrofie lijkt niet gekoppeld te zijn aan enige pathologie en werd waargenomen als
omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.
In geval van accidentele opname van veel Cardalis kauwtabletten door een hond is er geen specifiek
antidoot of specifieke behandeling. Het wordt daarom aangeraden om braken op te wekken, de maag
te spoelen (afhankelijk van de risico analyse) en de elektrolyten balans te monitoren.
Symptomatische behandeling, bijvoorbeeld vloeistof therapie, dient gegeven te worden.
13. SPECIALE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE DIERGENEESMIDDELEN OF EVENTUEEL AFVALMATERIAAL

Vraag aan uw dierenarts wat u met overtollige diergeneesmiddelen dient te doen.
Deze maatregelen dragen bij aan de bescherming van het milieu.
14. DE DATUM WAAROP DE BIJSLUITER VOOR HET LAATST IS HERZIEN
Gedetailleerde informatie over dit diergeneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenagentschap(http://www.ema.europa.eu/).
15. OVERIGE INFORMATIE
De tabletten zijn verpakt in flessen met 30 tabletten of 90 tabletten, en elke fles is verpakt in een
kartonnen doos. De flessen zijn afgesloten met een kinderveilige sluiting.
Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten op de markt worden gebracht.
Farmacodynamische eigenschappen
Spironolactone en haar actieve metabolieten (inclusief 7--thiomethyl-spironolactone en canrenone)
zijn specifieke aldosteron-antagonisten, welke hun werking uitoefenen door zich competitief te binden
aan de mineralocorticoid-receptoren die zich bevinden in de nieren, het hart en de bloedvaten.
Spironolactone remt de aldosteron geïnduceerde natrium retentie in de nieren, wat leidt tot een
verhoging van natrium uitscheiding en als gevolg daarvan een verhoogde wateruitscheiding en
kaliumretentie.
De resulterende afname in extracellulair volume vermindert de cardiale preload en de druk in het
linker atrium. Het resultaat is een verbetering van de hartfunctie.
In het cardiovasculaire systeem voorkomt spironolactone de schadelijke effecten van aldosteron.
Alhoewel het juiste werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, versterkt aldosteron de myocardiale
fibrose, de myocardiale en vasculaire remodellering en de endotheliale dysfunctie.
In experimentele modellen bij honden bleek dat therapie met een aldosteron antagonist op lange
termijn een toenemende dysfunctie van de linker hartkamer voorkomt, en de remodellering van de
linker hartkamer bij honden met chronisch hartfalen vermindert. Benazeprilhydrochloride is een `pro-
drug' welke in vivo wordt gehydrolyseerd tot de actieve metaboliet, benazeprilaat.
Benazeprilaat is een zeer krachtige en selectieve remmer van het angiotensine converterend enzym
(ACE), waardoor de omzetting van inactief angiotensine I naar actief angiotensine II wordt
verhinderd. Hierdoor blokkeert het door angiotensine II gemedieerde effecten, inclusief
vasoconstrictie van zowel de arteriën als de venen en natrium- en waterretentie door de nieren.
Het diergeneesmiddel veroorzaakt een langdurende remming van de plasma ACE- activiteit bij
honden, met een meer dan 95% onderdrukking op het piekeffect en een significante werkzaamheid
(>80%) welke gedurende 24 uur na toediening aanhoudt.
De associatie van spironolactone en benazepril is gunstig aangezien beide functioneren op het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) maar op verschillende niveaus langs de cascade.
Benazepril remt de nadelige gevolgen van vasoconstrictie en de stimulatie van aldosteronvrijgifte,
door verhinderen van de vorming van angiotensine II. Aldosteronvrijgifte wordt echter niet geheel
gecontroleerd door ACE remmers, aangezien angiotensine II ook geproduceerd wordt door non-ACE
paden zoals chymase (verschijnsel bekend als 'aldosteron-doorbraak'). Uitscheiding van aldosteron
kan ook gestimuleerd worden door andere factoren dan angiotensine II, namelijk K+ toename of
ACTH.
Daarom, om een meer complete remming van de schadelijke effecten van RAAS overactiviteit te
bereiken, welke optreedt bij hartfalen, wordt het aanbevolen om aldosteron antagonisten, zoals
spironolactone, te gebruiken gelijktijdig met ACE remmers om de activiteit van aldosteron (ongeacht
de bron) te blokkeren, door middel van concurrerend antagonisme op mineralocorticoiden receptoren.
Klinische studies die de overlevingsduur onderzoeken, laten zien dat de vaste combinatie de
levensverwachting bij honden met congestief hartfalen verhoogt, met een daling van 89% van het
relatieve risico op sterfte door hartfalen, onderzocht bij honden die behandeld werden met
spironolactone in combinatie met benazepril (als hydrochloride) in vergelijking met honden die alleen
met benazepril (als hydrochloride) behandeld werden (mortaliteit werd geclassifieerd als sterfte of
euthanasie ten gevolge van hartfalen).
Het geeft ook een snellere verbetering van hoesten en activiteit en een langzamere toename van hoest,
hartbijgeruis en afname van eetlust.
Een geringe stijging van het niveau van aldosteron in het bloed kan waargenomen worden bij dieren
onder behandeling.
Er wordt aangenomen dat dit te wijten is aan het activeren van feedback-mechanismen zonder
nadelige klinische gevolgen.
Een dosis gerelateerde hypertrofie van de zona glomerulosa van de bijnier kan voorkomen bij hoge
doseringen. In een veldstudie uitgevoerd bij honden met chronische mitralisklepdegeneratie liet 85,9 %
van de honden een goede acceptatie van de behandeling zien ( 90% van de voorgeschreven tabletten
werden succesvol opgenomen) gedurende een periode van 3 maanden.