Competact 15 mg - 850 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Competact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (in de vorm van het hydrochloridezout) en 850 mg
metforminehydrochloride.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
De tabletten zijn wit tot gebroken wit, langwerpig, filmomhuld, voorzien van de opdruk `15 / 850' aan
één zijde en `4833M' aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Competact is bestemd als tweedelijnsbehandeling van volwassen patiënten met type 2 diabetes
mellitus, voornamelijk patiënten met overgewicht bij wie, ondanks een behandeling met hun maximaal
getolereerde dosering metformine, de bloedglucosespiegel onvoldoende onder controle kan worden
gebracht.
Na start van de behandeling met pioglitazon moet de werkzaamheid ervan (bijvoorbeeld reductie in
HbA1c) binnen 3 tot 6 maanden worden geëvalueerd. Bij patiënten die onvoldoende reageren, moet de
behandeling worden gestaakt. Vanwege de mogelijke risico's bij langdurig gebruik moet de
voorschrijver tijdens regelmatige vervolgafspraken opnieuw vaststellen of de patiënt nog baat heeft bij
de behandeling met pioglitazon (zie rubriek 4.4).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Volwassenen met een normale nierfunctie (GFR 90 ml/min)
De aanbevolen dosering Competact is 30 mg/dag pioglitazon plus 1.700 mg/dag
metforminehydrochloride (deze dosering is haalbaar met één tablet Competact 15 mg/850 mg
tweemaal per dag).
Titratie van de dosering pioglitazon (toegevoegd aan de optimale dosis metformine) kan overwogen
worden voordat de patiënt naar Competact overschakelt.
Indien klinisch relevant, kan een directe overschakeling van metformine monotherapie naar Competact
worden overwogen.
Speciale patiëntenpopulaties
Ouderen
Omdat metformine uitgescheiden wordt via de nier en bij oudere patiënten vaak een verminderde
nierfunctie hebben, dient de nierfunctie van oudere patiënten die Competact gebruiken regelmatig
gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.3 en 4.4).
verhogen, vooral wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline (zie rubriek 4.4
Vochtretentie en hartfalen).
Verminderde nierfunctie
Voor aanvang van de behandeling met metformine-bevattende middelen dient een GFR te worden
bepaald, en ten minste jaarlijks daarna. Bij patiënten met een verhoogd risico op verdere progressie
van nierfunctiestoornissen en bij ouderen dient de nierfunctie vaker te worden bepaald, bijv. iedere
3-6 maanden.
De maximale dagdosis voor metformine dient bij voorkeur te worden verdeeld over 2 3 dagdoses.
Factoren die het risico op lactaatacidose kunnen verhogen (zie rubriek 4.4) dienen te worden
beoordeeld voordat aanvang met metformine overwogen wordt bij patiënten met GFR < 60 ml/min.
Als er geen geschikte sterkte van Competact beschikbaar is, dienen de individuele bestanddelen
gebruikt te worden in plaats van de vaste dosiscombinatie.
GFR ml/min Metformine
Pioglitazon
60-89
Maximale dagdosis is 3.000 mg
Dosisreductie kan worden overwogen
in relatie tot afnemende nierfunctie.
45-59
Maximale dagdosis is 2.000 mg
Geen dosisaanpassing
De startdosis is niet meer dan de helft Maximale dagelijkse dosis bedraagt 45 mg.
van de maximale dosis.
30-44
Maximale dagdosis is 1.000 mg.
De startdosis is niet meer dan de helft
van de maximale dosis.
< 30
Metformine is gecontraïndiceerd
Verminderde leverfunctie
Competact dient niet te worden gebruikt bij patiënten met verminderde leverfunctie (zie
rubriek 4.3en 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Competact bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn
nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Tabletten moeten worden doorgeslikt met een glas water. Door Competact tijdens of net na de maaltijd
in te nemen, kunnen gastro-intestinale klachten die samenhangen met metformine worden verminderd.

Competact is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
-
overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (een van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen
-
hartfalen of voorgeschiedenis van hartfalen (NYHA klasse I tot IV)
-
actieve blaaskanker of een voorgeschiedenis van blaaskanker
-
niet-onderzochte, macroscopische hematurie
-
acute of chronische ziekte die weefselhypoxie kan veroorzaken, zoals hartfalen of pulmonaal
falen, recent hartinfarct, shock
-
verminderde leverfunctie
-
acute alcoholvergiftiging, alcoholisme
-
alle vormen van acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose)
-
diabetisch precoma
-
ernstig nierfalen (GFR < 30 ml/min)
-
acute aandoeningen die de nierfunctie zouden kunnen veranderen, zoals:
- uitdroging
- ernstige infectie
- shock
-
intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)
-
borstvoeding (zie rubriek 4.6)

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is geen klinische ervaring met pioglitazon in triple-combinatietherapie met andere orale
antidiabetische geneesmiddelen.
Lactaatacidose
Lactaatacidose, een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie, treedt het vaakst op bij acute
verslechtering van de nierfunctie of cardiopulmonale ziekte of sepsis. Accumulatie van metformine
treedt op bij acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose.
In het geval van dehydratie (ernstige diarree of braken, koorts of verminderde vochtinname) dient
Competact tijdelijk gestaakt te worden en wordt de patiënt aanbevolen contact op te nemen met een
zorgverlener.
Geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren (zoals antihypertensiva, diuretica en
niet-steroïdale ontstekingsremmers [NSAIDs]) dienen met voorzichtigheid gestart te worden bij
patiënten die met metformine behandeld worden. Andere risicofactoren voor lactaatacidose zijn
overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten
en aandoeningen die geassocieerd worden met hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen die tot lactaatacidose kunnen leiden (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Patiënten en/of verzorgers dienen geïnformeerd te worden over het risico op lactaatacidose.
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, astenie en
hypothermie gevolgd door coma. Bij mogelijke symptomen dient de patiënt te stoppen met het
innemen van Competact en direct medische hulp te zoeken. Diagnostische laboratoriumbevindingen
zijn een verlaagde bloed pH (< 7,35), een verhoogde plasmalactaatspiegel (> 5 mmol/l) en een
verhoogde `anion gap' en lactaat/pyruvaatverhouding.

Nierfunctie
De GFR dient te worden bepaald voor aanvang van de behandeling en regelmatig daarna, zie
rubriek 4.2. Metformine is gecontraïndiceerd bij patiënten met GFR < 30 ml/min en dient tijdelijk
gestaakt te worden bij omstandigheden die de nierfunctie veranderen, zie rubriek 4.3.
geboden in situaties waarin nierfunctiestoornissen kunnen optreden, bijvoorbeeld bij de start van
antihypertensieve of diuretische therapie en bij aanvang van therapie met een NSAID.
Vochtretentie en hartfalen
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, wat hartfalen kan verergeren of bespoedigen. Wanneer
patiënten behandeld worden die minstens één risicofactor hebben voor de ontwikkeling van congestief
hartfalen (bijvoorbeeld een eerder hartinfarct of symptomatisch coronair lijden of bij ouderen), zouden
artsen moeten beginnen met de laagst beschikbare dosis en de dosis geleidelijk moeten opvoeren.
Patiënten dienen te worden gevolgd op klachten en symptomen van hartfalen, gewichtstoename of
oedeem, zeker patiënten met een verminderde cardiale reserve. Er zijn post-marketing gevallen van
hartfalen gerapporteerd bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline of bij patiënten met een
voorgeschiedenis van hartfalen. Aangezien insuline en pioglitazon beide zijn geassocieerd met
vochtretentie, kan gelijktijdige toediening van insuline en Competact het risico op oedeem vergroten.
Post-marketing gevallen van perifeer oedeem en hartfalen werden eveneens gerapporteerd bij
patiënten die gelijktijdig pioglitazon en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen gebruikten,
met inbegrip van selectieve COX-2-remmers.
Competact dient te worden gestaakt als er verslechtering in de cardiale status optreedt.
Een onderzoek naar de cardiovasculaire gevolgen van pioglitazon werd uitgevoerd bij patiënten jonger
dan 75 jaar, met type 2 diabetes mellitus en een reeds bestaande ernstige macrovasculaire aandoening.
Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetica en cardiovasculaire therapie
gedurende maximaal 3,5 jaar. Deze studie liet een toename zien van de meldingen van hartfalen,
hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit in dit onderzoek.
Ouderen
Gebruik in combinatie met insuline moet bij ouderen met voorzichtigheid worden overwogen vanwege
een verhoogd risico op ernstig hartfalen.
Met het oog op leeftijd-gerelateerde risico's (in het bijzonder blaaskanker, breuken en hartfalen) moet
de balans van voordelen en risico's zorgvuldig worden overwogen, zowel vóór als tijdens de
behandeling bij ouderen.
Blaaskanker
In een meta-analyse van gecontroleerde klinische studies met pioglitazon werd blaaskanker vaker
gerapporteerd in de pioglitazongroep (19 gevallen onder 12.506 patiënten, 0,15%) dan in de
controlegroep (7 gevallen onder 10.212 patiënten, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, p = 0,029).
Na uitsluiting van alle patiënten die, ten tijde van de diagnose blaaskanker, minder dan één jaar aan de
studiemedicatie waren blootgesteld, bleven er nog 7 patiënten met blaaskanker (0,06%) in de
pioglitazongroep over en 2 patiënten (0,02%) in de controlegroep.
Epidemiologische studies wezen ook op een licht verhoogd risico op blaaskanker bij patiënten met
diabetes mellitus die behandeld werden met pioglitazon, hoewel niet uit alle studies een statistisch
significant verhoogd risico bleek.
Risicofactoren voor blaaskanker moeten worden beoordeeld voor het opstarten van een behandeling
met pioglitazon (risico's zijn leeftijd, voorgeschiedenis van roken, blootstelling aan een aantal
beroeps-of chemotherapeutische middelen zoals cyclofosfamide, of eerdere behandeling met
bestraling in het bekkengebied). Elke macroscopische hematurie moet worden onderzocht alvorens
behandeling met pioglitazon te starten.
Patiënten moeten worden geadviseerd onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als
macroscopische hematurie of andere symptomen zoals dysurie of urinaire urgentie zich tijdens de
behandeling ontwikkelen.
In zeldzame gevallen zijn verhoogde leverenzymen en hepatocellulaire disfunctie gerapporteerd
tijdens post-marketing ervaring met pioglitazon (zie rubriek 4.8). Alhoewel er in zeer zeldzame
gevallen een fatale afloop is gemeld, is een oorzakelijk verband niet aangetoond.
Het wordt daarom aanbevolen dat bij patiënten die behandeld worden met Competact periodieke
controle van leverenzymen plaatsvindt. Leverenzymen dienen te worden gecontroleerd voor aanvang
van behandeling met Competact bij alle patiënten. Behandeling met Competact dient niet te worden
gestart bij patiënten met verhoogde uitgangswaarden van leverenzymen (ALAT > 2,5 maal
bovengrens van normaalwaarde) of met andere aanwijzingen voor een leveraandoening.
Na aanvang van behandeling met Competact wordt aanbevolen om op basis van een klinische
beoordeling regelmatig leverenzymen te controleren. Als ALAT-waarden tijdens behandeling met
Competact zijn verhoogd tot 3 maal de bovengrens van de normaalwaarde, dient bepaling van de
leverenzymen zo snel mogelijk herhaald te worden. Als ALAT-waarden boven 3 maal de bovengrens
van de normaalwaarde blijven, dient behandeling te worden gestaakt. Als patiënten symptomen
ontwikkelen die leverdisfunctie doen vermoeden, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken,
buikpijn, moeheid, anorexie en/of donkere urine, dienen de leverenzymen te worden gecontroleerd. De
beslissing om behandeling van de patiënt met Competact voort te zetten dient plaats te vinden op basis
van een klinische beoordeling in afwachting van laboratoriumuitslagen. Als geelzucht wordt
waargenomen dient debehandeling met het geneesmiddel te worden gestaakt.

Gewichtstoename
In klinische studies met pioglitazon werd dosisgerelateerde gewichtstoename aangetoond, die te wijten
kan zijn aan een opstapeling van vet en in sommige gevallen geassocieerd kan zijn met vochtretentie.
In sommige gevallen kan gewichtstoename een symptoom zijn van hartfalen, daarom dient het
gewicht nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Hematologie
Tijdens therapie met pioglitazon was er een kleine afname in de gemiddelde hemoglobinewaarde (4%
relatieve afname) en hematocriet (4,1% relatieve afname), die consistent was met hemodilutie.
Soortgelijke veranderingen werden gezien bij patiënten behandeld met metformine
(hemoglobinewaarde 3-4% en hematocriet 3,6-4,1% relatieve afname) in vergelijkende,
gecontroleerde studies met pioglitazon.
Hypoglykemie
Patiënten die pioglitazon in een dubbele orale therapie met een sulfonylureumderivaat ontvangen,
lopen risico op een dosisgerelateerde hypoglykemie, en het kan dan noodzakelijk zijn de dosis
sulfonylureumderivaat te verlagen.
Oogaandoeningen
Post-marketing meldingen van nieuw ontstaan of verslechterend diabetisch macula-oedeem met
afname van de gezichtsscherpte zijn gerapporteerd voor thiazolinedinedionen, waaronder pioglitazon.
Veel van deze patiënten meldden gelijktijdig perifeer oedeem.
Het is onduidelijk of er wel of niet een directe relatie bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem,
maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de mogelijkheid van macula-oedeem indien patiënten
stoornissen in de gezichtsscherpte melden: een geschikte oftalmologische verwijzing dient overwogen
te worden.

Omdat Competact metforminehydrochloride bevat, moet de behandeling worden gestaakt wanneer een
chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie plaatsvindt. De behandeling mag
niet eerder dan 48 uur na chirurgie of hervatting van orale voeding hervat worden, vooropgesteld dat
de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden.
Toediening van joodhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastgeïnduceerde
nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose als gevolg.
Competact dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend
onderzoek en niet te worden hervat tot ten minste 48 uur daarna, vooropgesteld dat de nierfunctie
opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden, zie rubrieken 4.2 en 4.5.


Polycysteus ovarium syndroom

Als gevolg van de versterking van de werking van insuline, kan behandeling met pioglitazon er bij
patiënten met polycysteus ovariumsyndroom toe leiden dat er weer een ovulatie optreedt. Bij deze
patiënten bestaat de kans om zwanger te raken. Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de kans op
zwangerschap en als een patiënt zwanger wil worden of wordt, dient de behandeling te worden
gestaakt (zie rubriek 4.6).
Overigen
Er werd een verhoogde incidentie van botfracturen waargenomen bij vrouwen in een gepoolde analyse
van bijwerkingen van botfracturen vanuit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbel geblindeerde
studies (zie rubriek 4.8).
De incidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij vrouwen die werden behandeld met
pioglitazon ten opzichte van 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren in de groep met een comparator. Het
extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen behandeld met pioglitazon is op basis van
deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren van gebruik.
Sommige epidemiologische studies suggereerden een vergelijkbare stijging van het risico op fracturen
bij zowel mannen als vrouwen. Het risico op fracturen moet in overweging worden genomen bij
patiënten die langdurig behandeld worden met pioglitazon (zie rubriek 4.8).


Pioglitazon dient met zorg te worden toegediend bij gelijktijdige toediening van cytochroom
P450 2C8-remmers (bijvoorbeeld gemfibrozil) of -inductoren (bijvoorbeeld rifampicine).
Glykemische controle dient nauwlettend te worden gevolgd. Een dosisaanpassing van pioglitazon
binnen het aanbevolen doseringsbereik of aanpassingen van de diabetesbehandeling moet worden
overwogen (zie rubriek 4.5).
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen formele interactiestudies voor Competact uitgevoerd. De volgende vermeldingen geven
de beschikbare informatie weer voor de afzonderlijke werkzame stoffen (pioglitazon en metformine).

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Alcohol
Alcoholintoxicatie is geassocieerd met een verhoogd risico op lactaatacidose, met name in het geval
van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie.
Joodhoudende contrastmiddelen
Competact moet voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek stopgezet
worden en mag pas ten minste 48 uur erna hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is
beoordeeld en stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Combinaties die voorzorgsmaatregelen voor gebruik vereisen
Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op lactaatacidose
kan verhogen, bijv. NSAIDs, inclusief selectieve cyclo-oxygenase (COX) II remmers,
angiotensine-converterend enzym [ACE]-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten en diuretica,
met name lisdiuretica. Wanneer dergelijke middelen gestart worden in combinatie met Competact, is
zorgvuldige monitoring van de nierfunctie noodzakelijk.
Kationische geneesmiddelen die worden uitgescheiden door renale tubulaire secretie (bijvoorbeeld
cimetidine) kunnen interactie met metformine vertonen door competitie via gemeenschappelijke renale
tubulaire transportsystemen. Een onderzoek uitgevoerd bij zeven gezonde vrijwil igers toonde aan dat
cimetidine, in een dosering van 400 mg tweemaal daags, de systemische blootstelling aan metformine
(AUC) deed toenemen met 50% en de Cmax met 81%. Om die reden dienen nauwgezette controle van
glucoseregulatie, aanpassing van dosering binnen het aanbevolen doseringsbereik en wijziging van
behandeling van diabetes te worden overwogen, indien kationische geneesmiddelen die via renale
tubulaire secretie worden uitgescheiden tegelijkertijd worden toegediend.
Pioglitazon
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) zou
resulteren in een drievoudige toename van de AUC van pioglitazon. Aangezien er een kans bestaat op
een toename van dosisgerelateerde ongewenste effecten, kan verlaging van de dosis pioglitazon
noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Een nauwgezette opvolging van de
glykemische controle dient dan te worden overwogen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van
pioglitazon met rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8) zou resulteren in een daling met
54% van de AUC van pioglitazon. Bij gelijktijdige toediening van rifampicine moet de dosis
pioglitazon mogelijk worden verhoogd. Een nauwgezette opvolging van de glykemische controle dient
te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Glucocorticosteroïden (toegediend via systemische en lokale weg), bèta-2-agonisten en diuretica
hebben intrinsieke hyperglykemische activiteit. De patiënt moet geïnformeerd worden en de
bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, met name bij aanvang van de behandeling.
Indien nodig dient de dosis van het antihyperglykemische geneesmiddel aangepast te worden
gedurende de behandeling met het andere geneesmiddel en bij beëindiging daarvan.
ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels doen dalen. Indien nodig moet de dosis van het
antihyperglykemische geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere
geneesmiddel en bij beëindiging daarvan.
Onderzoek naar interacties heeft aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de
farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine. Studies
bij mensen hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor inductie van de belangrijkste induceerbare
cytochromen P450, 1A, 2C8/9 en 3A4.
Interacties met door deze enzymen gemetaboliseerde stoffen, bijvoorbeeld orale anticonceptiva,
cyclosporine, calciumantagonisten en HMGCoA-reductaseremmers zijn niet te verwachten.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Voor Competact zijn geen preklinische of klinische gegevens van zwangerschap of borstvoeding
tijdens blootstelling beschikbaar.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd / Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Competact wordt niet aanbevolen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptiva
gebruiken. Als een patiënte zwanger wil worden, dient de behandeling met Competact te worden
gestaakt.
Zwangerschap
Risico gerelateerd aan pioglitazon
Er zijn geen toereikende gegevens met betrekking tot de mens over het gebruik van pioglitazon bij
zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren toonde geen teratogene effecten aan maar wel
toxiciteit voor de foetus gerelateerd aan het farmacologische werkingsmechanisme (zie rubriek 5.3).
Risico gerelateerd aan metformine
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft geen teratogene effecten aangetoond. Kleine klinische
onderzoeken hebben niet aangetoond dat metformine malformaties kan veroorzaken.
Competact dient niet gebruikt te worden gedurende de zwangerschap. Als een patiënte zwanger wordt,
moet de behandeling met Competact worden gestaakt.
Borstvoeding
Zowel pioglitazon als metformine zijn aangetroffen in de melk van zogende ratten. Het is niet bekend
of borstvoeding zal leiden tot een blootstelling van de zuigeling aan het geneesmiddel. Competact mag
daarom niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid
In vruchtbaarheidsonderzoek met pioglitazon bij dieren werd geen effect op copulatie, impregnatie of
vruchtbaarheidsindex aangetoond.
De vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten werd niet beïnvloed door metformine bij
doses van 600 mg/kg/dag, hetgeen ongeveer driemaal de maximale aanbevolen dagelijkse dosis bij
mensen is, gebaseerd op vergelijkingen van het lichaamsoppervlak.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Competact heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen. Echter patiënten die stoornissen in het gezichtsvermogen ervaren, dienen
voorzichtig te zijn met het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Er is klinisch onderzoek verricht met Competact-tabletten en met gelijktijdig toegediend pioglitazon
en metformine (zie rubriek 5.1). Bij het starten van de behandeling kunnen buikpijn, diarree, verlies
van eetlust, misselijkheid en braken optreden. Deze bijwerkingen komen zeer vaak voor, maar zullen
zeer zelden kan optreden (< 1/10.000) (zie rubriek 4.4) en andere bijwerkingen zoals botfractuur,
gewichtstoename en oedeem kunnen vaak optreden ( 1/100 tot < 1/10) (zie rubriek 4.4).
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die gemeld werden tijdens dubbelblinde studies en post-marketing ervaring zijn
hieronder weergegeven als MedDRA voorkeursterm per systeem/orgaanklasse en absolute frequentie.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot
< 1/100); zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende incidentie en vervolgens afnemende ernst.

Bijwerking
Frequentie van bijwerkingen
Pioglitazon
Metformine
Competact
Infecties en parasitaire

aandoeningen
bovenste luchtweginfectie
vaak
vaak
sinusitis
soms


soms

Neoplasmata, benigne, maligne en


niet-gespecificeerd (inclusief cysten en
poliepen)
blaaskanker
soms
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen


anemie

vaak
Immuunsysteemaandoeningen
hypersensitiviteit en allergische
niet bekend
niet bekend
reacties 1
Voedings- en


stofwisselingsstoornissen
verminderde absorptie vitamine B12 2
zeer zelden
zeer zelden
lactaatacidose
zeer zelden
zeer zelden
Zenuwstelselaandoeningen

hypoasthesie
vaak
vaak
insomnia
soms
soms
hoofdpijn

vaak
smaakstoornis
Vaak
vaak
Oogaandoeningen

stoornis van het gezichtsvermogen 3
vaak
vaak
macula-oedeem
niet bekend
niet bekend
Maagdarmstelsel-aandoeningen 4

buikpijn
zeer vaak
zeer vaak
diarree

zeer vaak
zeer vaak
flatulentie


soms
verlies van eetlust

zeer vaak
zeer vaak
misselijkheid

zeer vaak
zeer vaak
braken

zeer vaak
zeer vaak

Lever- en galaandoeningen

hepatitis 5

niet bekend
niet bekend

Huid- en onderhuidaandoeningen

erytheem
zeer zelden
zeer zelden
pruritis

zeer zelden
zeer zelden
urticaria

zeer zelden
zeer zelden

Frequentie van bijwerkingen
Pioglitazon
Metformine
Competact
Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen
botfractuur 6
vaak
vaak
artralgie

vaak
Nier- en urinewegaandoeningen

hematurie

vaak
Voortplantingsstelsel- en

borstaandoeningen
erectiele disfunctie

vaak
Algemene aandoeningen en

toedieningsplaats-stoornissen
oedeem 7

vaak
Onderzoeken

gewichtstoename 8
vaak
vaak
verhoogd alanine- aminotransferase 9
niet bekend
niet bekend
afwijkende leverfunctietests 5
niet bekend
niet bekend
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
1 Na het op de markt brengen van pioglitazon werden er meldingen van hypersensitiviteitsreacties bij
patiënten gemaakt. Deze reacties omvatten anafylaxie, angio-oedeem en urticaria.
2 Langdurig gebruik van metformine is in verband gebracht met afname van vitamine B12-absorptie,
met afname van serumspiegels. Overweging van een dergelijke etiologie is aanbevolen indien een
patiënt macrocytaire anemie vertoont.
3 Stoornissen van het gezichtsvermogen worden vooral in het begin van de behandeling gemeld en
hangen samen met veranderingen in bloedglucose vanwege een tijdelijke verandering van de
oogboldruk en brekingsindex van de lens.
4 Gastro-intestinale aandoeningen treden meestal op bij aanvang van de behandeling en verdwijnen in
de meeste gevallen spontaan.
5 Geïsoleerde meldingen: afwijkende testen van de leverfunctie of hepatitis die verbeteren na staken
van metformine-gebruik.
6 Een gepoolde analyse van gemelde bijwerkingen van botfracturen werd uitgevoerd vanuit
gerandomiseerde, comparator-gecontroleerde dubbel geblindeerde klinische studies bij meer dan 8.100
met pioglitazon en 7.400 met een comparator behandelde patiënten, met een behandelingduur tot en
met 3,5 jaar. Een hogere incidentie van fracturen werd waargenomen bij vrouwen die werden
behandeld met pioglitazon (2,6%) versus een comparator (1,7%). Er werd geen verhoogd aantal
fracturen waargenomen bij mannen die behandeld werden met pioglitazon (1,3%) versus een
comparator (1,5%).
In de 3,5 jaar durende PROactive studie hadden 44/870 (5,1%; 1,0 fracturen per 100 patiëntjaren) van
de met pioglitazon behandelde vrouwen fracturen vergeleken met 23/905 (2,5%; 0,5 fracturen per
100 patiëntjaren) van de vrouwelijke patiënten behandeld met een comparator. Het waargenomen
extra risico op fracturen voor vrouwen die pioglitazon gebruiken, is in deze studie dus 0,5 fracturen
per 100 patiëntjaren gebruik. Er werd geen verhoogd aantal botbreuken waargenomen bij mannen die
behandeld werden met pioglitazon (1,7%) vergeleken met een comparator (2,1%). Postmarketing is er
melding gemaakt van botbreuken bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten (zie rubriek 4.4).
7 Bij actieve comparator-gecontroleerde studies werd oedeem gemeld door 6,3% van de patiënten
behandeld met metformine en pioglitazon, terwijl de toevoeging van sulphonylureumderivaten aan de
behandeling met metformine leidde tot oedeem bij 2,2% van de patiënten. Er waren meldingen van
het staken van de behandeling.
8 Bij actieve comparator-gecontroleerde studies was de gemiddelde gewichtstoename met pioglitazon,
dat als monotherapie gegeven werd, 2-3 kg in één jaar. In combinatiestudies leidde pioglitazon,
toegevoegd aan metformine, tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,5 kg in één jaar.
9 De incidentie van verhoogde ALAT-waarden groter dan driemaal de bovengrens van de
normaalwaarde, was bij klinische studies met pioglitazon gelijk aan die van placebo, maar minder dan
die waargenomen bij een vergelijkende groep met metformine of een sulfonylureumderivaat. De
gemiddelde waarden van leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon.
Bij gecontroleerde, klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen hetzelfde bij
behandeling met pioglitazon als bij de behandelingsgroep met placebo, metformine en een
sulfonylureumderivaat, maar was verhoogd in combinatietherapie met insuline. In een
uitkomstonderzoek bij patiënten met een reeds bestaande ernstige macrovasculaire aandoening, was de
incidentie van ernstig hartfalen 1,6% hoger met pioglitazon dan met placebo, wanneer het werd
toegevoegd aan een therapie die ook insuline bevatte. Echter, dit leidde niet tot een verhoogde
mortaliteit in dit onderzoek. In dit onderzoek werd, bij patiënten die pioglitazon en insuline kregen
toegediend, een groter percentage van patiënten met hartfalen geobserveerd in de groep van patiënten
van 65 jaar en ouder vergeleken met deze jonger dan 65 jaar (9,7% in vergelijking met 4,0%). Bij
patiënten die insuline gebruikten zonder pioglitazon was de incidentie van hartfalen 8,2% in de
patiëntengroep van 65 jaar en ouder vergeleken met 4,0% in de patiëntengroep jonger dan 65 jaar.
Hartfalen is gemeld bij het gebruik van pioglitazon sinds het op de markt werd gebracht, en frequenter
wanneer pioglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline of bij patiënten met een
voorgeschiedenis van hartfalen (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
In klinisch onderzoek hebben patiënten hogere doses pioglitazon ingenomen dan de aanbevolen
hoogste dosis van 45 mg per dag. De hoogst gemelde dosis van 120 mg per dag gedurende vier dagen,
en vervolgens 180 mg per dag gedurende zeven dagen werd niet in verband gebracht met welke
symptomen dan ook.
Een grote overdosis metformine (of bestaande risicofactoren voor lactaatacidose) kan leiden tot
lactaatacidose; dit is een medisch noodgeval en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
De meest effectieve methode om lactaat en metformine te verwijderen, is hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van orale
bloedglucoseverlagende middelen, ATC-code: A10BD05.
Competact combineert twee antihyperglykemische actieve bestanddelen met complementaire
werkingsmechanismen teneinde de glykemische controle van patiënten met type 2 diabetes mellitus te
verbeteren: pioglitazon, een lid van de klasse van thiazolidinedionen, en metforminehydrochloride,
insulineresistentie en biguaniden voornamelijk door het verlagen van de endogene glucoseproductie
door de lever.
Combinatie van pioglitazon en metformine
In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelgroep werd bij patiënten met type-2-diabetes
mellitus met een gemiddelde HbA1c-uitgangswaarde van 9,5% het gebruik van de volgende middelen
geëvalueerd: tweemaal per dag het combinatietablet met een vaste dosering pioglitazon
15 mg/metformine 850 mg (N = 201), tweemaal per dag pioglitazon 15 mg (N = 189) en tweemaal per
dag metformine 850 mg (N = 210). Eerdere behandeling met antidiabetica werd gedurende 12 weken
voorafgaand aan de metingen op baseline gestaakt. Na 24 weken behandeling was het primaire
eindpunt voor de gemiddelde verandering in HbA1c ten opzichte van de uitgangssituatie in de
combinatiegroep -1,83% versus -0,96% in de pioglitazongroep (p < 0,0001) en -0,99% in de
metforminegroep (p < 0,0001).

Het veiligheidsprofiel dat in deze studie werd gezien, weerspiegelde de bekende bijwerkingen die ook
werden waargenomen bij de individuele producten en er waren geen aanwijzingen voor nieuwe
veiligheidsproblemen.
Pioglitazon
Het effect van pioglitazon kan worden gemediëerd door een vermindering van de insulineresistentie.
Bij dieren lijkt de werking van pioglitazon te zijn gebaseerd op activering van specifieke nucleaire
receptoren (peroxisome proliferator activated receptor gamma), wat leidt tot een hogere
insulinegevoeligheid van de lever-, vet- en skeletspiercellen. Behandeling met pioglitazon heeft laten
zien dat de glucose-uitstoot van de lever wordt verminderd en de afvoer van perifere glucose bij
insuline-resistentie wordt verhoogd.
Zowel nuchter als na de maaltijd werd een verbetering geconstateerd van de glykemische controle bij
patiënten met type 2-diabetes mellitus. De verbeterde glykemische controle gaat gepaard met een
vermindering van insulineconcentraties in plasma, zowel nuchter als na de maaltijd. Een klinische
studie met pioglitazon versus gliclazide in monotherapie werd uitgebreid tot twee jaar om de tijd tot
falen van de behandeling te bepalen (gedefinieerd als het optreden van HbA1c 8,0% na de eerste zes
maanden therapie). Kaplan-Meier-analyse toonde een kortere tijd tot falen van de behandeling aan bij
patiënten behandeld met gliclazide, vergeleken met pioglitazon. Na twee jaar hield de glykemische
controle (gedefinieerd als HbA1c < 8,0%) aan bij 69% van de patiënten behandeld met pioglitazon,
vergeleken met 50% van de patiënten op gliclazide. In een twee jaar durende studie naar
combinatietherapie, waarin pioglitazon vergeleken werd met gliclazide wanneer het werd toegevoegd
aan metformine, was de glykemische controle gemeten als gemiddelde verandering van HbA1c ten
opzichte van de uitgangswaarde na één jaar vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. De mate van
verslechtering van het HbA1c gedurende het tweede jaar was minder bij pioglitazon dan bij gliclazide.
In een placebogecontroleerde studie werden patiënten met onvoldoende glykemische regulering
ondanks een drie maanden durende optimalisatieperiode voor insuline gerandomiseerd toegewezen
aan pioglitazon of placebo, voor een duur van 12 maanden. Bij de patiënten die pioglitazon ontvingen,
werd een gemiddelde verlaging van HbA1c waargenomen van 0,45% vergeleken met patiënten die
uitsluitend insuline bleven gebruiken, en een verlaging van de insulinedosis in de met pioglitazon
behandelde groep.
Uit HOMA-analyse blijkt dat pioglitazon de bèta-celfunctie verbetert en eveneens de
insulinegevoeligheid verhoogt. Klinische studies die twee jaar duurden, hebben bewezen dat dit effect
gehandhaafd wordt.
In klinische studies die één jaar duurden zorgde pioglitazon consistent voor een statistisch significante
vermindering van de albumine/creatinine ratio vergeleken met de uitgangswaarde.
studie van 18 weken bij type 2 diabetespatiënten. Pioglitazon werd in verband gebracht met
significante gewichtstoename. Het visceraal vet nam significant af, terwijl er een toename was van de
hoeveelheid extra-abdominaal vet. Vergelijkbare veranderingen in de verdeling van lichaamsvet bij
pioglitazon zijn gepaard gegaan met een verbetering van de insulinegevoeligheid. Bij de meeste
klinische studies werden in vergelijking met placebo, een verminderd totaal aantal plasma
triglyceriden en vrije vetzuren en verhoogde HDL-cholesterolwaarden waargenomen, met kleine maar
geen klinisch significante verhogingen van LDL-cholesterolwaarden.
Bij klinische studies tot een duur van twee jaar, verminderde pioglitazon het totaal gehalte aan
triglyceriden en vrije vetzuren in het plasma, en verhoogde pioglitazon de HDLcholesterolwaarden,
vergeleken met placebo, metformine of gliclazide.
Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante verhogingen van LDLcholesterolwaarden,
vergeleken met placebo, terwijl afnames werden waargenomen met metformine en gliclazide.
Bij een studie van 20 weken verminderde pioglitazon zowel het nuchtere triglyceridengehalte als
postprandiale hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als door de lever
gesynthetiseerde triglyceriden. Deze effecten waren onafhankelijk van het effect van pioglitazon op de
glykemie en waren statistisch significant verschillend ten opzichte van glibenclamide.
In het PROactive onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek van 5.238 patiënten met type 2
diabetes mellitus en een reeds bestaande ernstige macrovasculaire aandoening, werd na randomisatie
pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande antidiabetische en
cardiovasculaire behandeling. De gemiddelde leeftijd van de onderzoekspopulatie was 62 jaar en de
gemiddelde duur van de diabetes was 9,5 jaar. Circa eenderde van de patiënten kreeg insuline in
combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat. Om voor inclusie in aanmerking te
komen, moesten één of meer van de volgende factoren op de patiënten van toepassing zijn:
myocardinfarct, beroerte, percutane cardiale interventie of coronaire arteriële bypass-graft, acuut
coronair syndroom, coronaire vaatziekte of perifere arteriële obstructieve aandoening. Bijna de helft
van de patiënten had een myocardinfarct in de voorgeschiedenis en circa 20% had een beroerte gehad.
Ongeveer de helft van de onderzoekspopulatie voldeed aan ten minste twee van de inclusiecriteria met
betrekking tot de cardiovasculaire voorgeschiedenis. Vrijwel alle patiënten (95%) gebruikten
cardiovasculaire geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten,
calciumkanaalblokkers, nitraten, diuretica, acetylsalicylzuur, statinen, fibraten).
Ondanks het feit dat het onderzoek faalde in zijn primaire eindpunt, dat was samengesteld uit alle
mortaliteitsoorzaken, niet-fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, ernstige
beenamputatie, coronaire revascularisatie en beenrevascularisatie, suggereerden de resultaten dat er
geen lange termijn cardiovasculaire bezorgdheid is betreffende het gebruik van pioglitazon. Dit
ondanks het feit dat de incidentie van oedeem, gewichtstoename en hartfalen verhoogd was. Er werd
geen verhoging waargenomen in de mortaliteit bij het falen van de hartfunctie.
Metformine
Metformine is een biguanide met antihyperglykemische werking en verlaagt zowel basale als
postprandiale plasmaglucosewaarden. Het stimuleert de insulinesecretie niet en veroorzaakt daarom
geen hypoglykemie.

Metformine kan via drie mechanismen werken:
-
door vermindering van de productie van glucose door de lever door remming van de
gluconeogenese en glycogenolyse
-
in de spieren, door het matig verhogen van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere
glucoseopname en­gebruik
-
door vertraging van de absorptie van glucose in de darm
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van specifieke types membraanglucosetransporters
(GLUT-1 en GLUT-4).
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op het lipidenmetabolisme, onafhankelijk van de
werking op de glykemie. Dit is voor de therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde
klinische studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaal cholesterol, LDLc en
triglyceridenspiegels.
De prospectieve, gerandomiseerde studie UKPDS heeft het langetermijnvoordeel van intensieve
controle van de glucosewaarden in het bloed bij type 2 diabetes mellitus aangetoond. Analyse van de
resultaten van patiënten met overgewicht behandeld met metformine na het falen van enkel dieet heeft
aangetoond:
-
een significante reductie van het absolute risico van elke diabetesgerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 gevallen/1.000 patiëntjaren) vergeleken met enkel dieet
(43,3 gevallen/1.000 patiëntjaren), p = 0,0023, en vergeleken met de gecombineerde groepen
behandeld met sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie
(40,1 gevallen/1.000 patiëntjaren), p = 0,0034.
-
een significante reductie van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 gevallen/1.000 patiëntjaren, enkel dieet 12,7 gevallen/1.000 patiëntjaren, p = 0,017.
-
een significante reductie van het absolute risico op totale mortaliteit: metformine
13,5 gevallen/1.000 patiëntjaren vergeleken met enkel dieet 20,6 gevallen/1.000 patiëntjaren
(p = 0,011) en vergeleken met de gecombineerde groepen behandeld met
sulfonylureumderivaten en insuline in monotherapie 18,9 gevallen/1.000 patiëntjaren,
p = 0,021.
-
een significante reductie van het absolute risico op myocardinfarct: metformine
11 gevallen/1.000 patiëntjaren, enkel dieet 18 gevallen/1.000 patiëntjaren, (p = 0,01).

Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Competact in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met type 2 diabetes mellitus (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Competact
Bioequivalentiestudies bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat Competact bioequivalent is
aan de toediening van pioglitazon en metformine gegeven als afzonderlijke tabletten.
Voedsel had geen effect op de AUC en Cmax van pioglitazon wanneer Competact werd toegediend aan
gezonde vrijwilligers. Echter, in het geval van metformine, waren de gemiddelde AUC en Cmax lager
in de gevoede toestand (13% and 28% respectievelijk). Tmax werd vertraagd door voedsel met
ongeveer 1.9 uur voor pioglitazon en 0.8 uur voor metformine.
De volgende gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de afzonderlijke actieve
bestanddelen van Competact weer.
Pioglitazon
Absorptie
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en maximale plasmaconcentraties van
onveranderd pioglitazon worden gewoonlijk binnen 2 uur na toediening bereikt. Proportionele
toenamen van de plasmaconcentratie werden waargenomen voor doses van 2-60 mg. Steady state
wordt na 4-7 dagen inname bereikt.
wordt niet door voedselinname beïnvloed. De absolute biologische beschikbaarheid is meer dan 80%.
Distributie
Het geschatte distributievolume bij mensen bedraagt 0.25 l/kg.

Pioglitazon en alle actieve metabolieten worden extensief aan plasmaproteïne gebonden (> 99%).
Biotransformatie
Pioglitazon wordt extensief door de lever gemetaboliseerd door hydroxylatie van alifatische
methyleengroepen. Dit gebeurt voornamelijk door middel van het cytochroom P450 2C8 alhoewel
andere iso-vormen er in mindere mate bij betrokken kunnen zijn. Drie van de zes geïdentificeerde
metabolieten zijn actief (M-II, M-III en M-IV). Lettende op de activiteit, concentratie en eiwitbinding,
dragen pioglitazon en metaboliet M-III in gelijke mate bij aan de effectiviteit. Op basis hiervan is de
bijdrage van M-IV aan de effectiviteit ongeveer het drievoudige ten opzichte van die van pioglitazon,
terwijl de relatieve effectiviteit van M-II minimaal is.


In vitro-studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd dat pioglitazon enig subtype van het
cytochroom P450 remt. Inductie van de belangrijkste induceerbare P450-isoenzymen bij de mens,
cytochromen 1A, 2C8/9 en 3A4, is niet aangetoond.
Interactiestudies hebben laten zien dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine. Gelijktijdige toediening van
pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van cytochroom P450 2C8) of met rifampicine (een inductor
van cytochroom P450 2C8) zou leiden tot respectievelijk een toename en een afname van de
plasmaconcentratie van pioglitazon (zie rubriek 4.5).


Eliminatie
Na orale toediening van radioactief gemerkt pioglitazon bij de mens, werd het gemerkte pioglitazon
voornamelijk in de faeces (55%) en een geringere hoeveelheid in de urine (45%) teruggevonden. Bij
dieren kon slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon in de urine en faeces worden
gevonden. De gemiddelde plasma eliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij de mens
bedraagt 5 tot 6 uur en van de totale actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Oudere patiënten
De steady-state farmacokinetiek voor patiënten van 65 jaar en ouder, en jonge personen is
vergelijkbaar.
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn de plasmaconcentraties van pioglitazon en de
metabolieten lager dan die bij personen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van de
oorspronkelijke substantie is vergelijkbaar. De concentratie vrij (ongebonden) pioglitazon is daarom
onveranderd.
Patiënten met een verminderde leverfunctie
De totale plasmaconcentratie van pioglitazon is onveranderd, maar het distributievolume ligt hoger.
De intrinsieke klaring is daarom lager en gaat gepaard met een hogere fractie aan ongebonden
pioglitazon.
Metformine
Absorptie
Na orale toediening van metformine wordt de tmax in 2,5 uur bereikt. De absolute biologische
beschikbaarheid van een tablet met 500 mg metformine is ongeveer 50-60% bij gezonde vrijwilligers.
Na orale toediening bedroeg de niet-geabsorbeerde fractie die werd teruggevonden in de faeces
20-30%.
farmacokinetiek van de metformineabsorptie niet lineair is. Bij de gebruikelijke dosering en
doseerschema's worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24-48 uur bereikt en zijn deze
over het algemeen lager dan 1 g/ml. Bij gecontroleerd klinisch onderzoek kwam de maximale
piekplasmaconcentratie (Cmax) niet boven de 4 g/ml, zelfs bij maximale doseringen.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine. Na
toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekconcentratie met 40%, een
vermindering van 25% van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de piekconcentratie
geconstateerd. De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is onbekend.
Distributie
Plasmaeiwitbinding is verwaarloosbaar. Metformine gaat over in de erythrocyten. De piekconcentratie
in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment. De erythrocyten
lijken een secundair verdelingscompartiment. Het gemiddelde verdelingsvolume ligt tussen 63 en
276 liter.
Biotransformatie
Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Bij de mens is geen enkele metaboliet
geïdentificeerd.
Eliminatie
De renale klaring van metformine is groter dan 400 ml/min, en dit geeft aan dat metformine wordt
geëlimineerd via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na orale toediening is de uiteindelijke
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur. Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager,
evenredig met de creatinineklaring hetgeen dus de eliminatiehalfwaardetijd verlengt, wat leidt tot
verhoogde metforminespiegels in het plasma.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen dierproeven uitgevoerd met de gecombineerde producten van Competact. De volgende
gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die met pioglitazon of metformine afzonderlijk zijn
uitgevoerd.
Pioglitazon
In toxiciteitsstudies werd na herhaalde toediening aan muizen, ratten, honden en apen telkens een
verhoging van het plasmavolume geconstateerd met daarmee gepaard gaande hemodilutie, anemie en
reversibele excentrische harthypertrofie. Ook werden een verhoogde vetdepositie en -infiltratie
waargenomen.
Deze bevindingen werden bij alle species waargenomen bij plasmaconcentraties die kleiner of gelijk
waren aan viermaal de klinische blootstelling. Vertraagde groei bij de foetus was duidelijk in
dierstudies met pioglitazon.
Dit was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon door vermindering van de maternale
hyperinsulinemie en toename van de insulineresistentie die optreedt gedurende de zwangerschap,
waarbij de beschikbaarheid van metabole substraten voor de groei van de foetus wordt gereduceerd.
Bij onderzoek aan de hand van een uitgebreide reeks in vitro- en in vivogenotoxiciteitstesten bleek
pioglitazon niet genotoxisch te zijn. Bij ratten die gedurende een periode van maximaal 2 jaar met
pioglitazon werden behandeld, werd een verhoogd aantal gevallen van hyperplasie (mannetjes en
vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het epitheel van de urineblaas geconstateerd.
De vorming en aanwezigheid van nierstenen met bijbehorende irritatie en hyperplasie werd naar voren
gebracht als het basismechanisme voor de geobserveerde tumorigene reactie in de mannelijke rat. Een
mechanistisch onderzoek gedurende 24 maanden in mannelijke ratten toonde aan dat de toediening
van pioglitazon resulteerde in een verhoogde incidentie van hyperplastische veranderingen aan de
maar niet geheel verdwijnen. De aanwezigheid van microkristallen versterkte de hyperplastische
reactie, maar werd niet gezien als de primaire oorzaak van hyperplastische veranderingen. De
relevantie voor de mens ­ van deze tumorigene bevinding in de mannelijke rat­kan niet worden
uitgesloten.
Er werd geen tumorigene respons vastgesteld bij muizen van beide geslachten. Bij honden of apen die
gedurende maximaal 12 maanden waren behandeld met pioglitazon werd geen hyperplasie van de
urineblaas geconstateerd.
In een diermodel van familiaire adenomateuze polypose (FAP) verhoogde de behandeling met twee
andere thiazolidinedionen de multipliciteit van tumoren in het colon. De relevantie van deze
bevindingen is onbekend.
Metformine
Pre-klinische gegevens voor metformine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze
gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie,
toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Povidon (K30)
Croscarmellose natrium
Magnesiumstearaat
Filmcoating
Hypromellose
Macrogol 8000
Talk
Titaniumdioxide (E171).

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel is er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180.
Meervoudige verpakking met 196 (2 verpakkingen van 98) tabletten en aluminium/aluminium
geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen in verpakkingen van 60 x 1 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/354/001
EU/1/06/354/002
EU/1/06/354/003
EU/1/06/354/004
EU/1/06/354/005
EU/1/06/354/006
EU/1/06/354/007
EU/1/06/354/008
EU/1/06/354/009
EU/1/06/354/010
EU/1/06/354/011
EU/1/06/354/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28/07/2006
Datum van laatste verlenging: 25/04/2016
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Delpharm Novara S.r.l.
Via Crosa, 86
28065 Cerano (NO)
Italië
Takeda Ireland Limited
Bray Business Park
Kilruddery
County Wicklow
Ierland
Lilly S.A.
Avda. de la Industria 30
28108 Alcobendas
Madrid
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.


D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

DOOSJE (MET BLUE BOX)
(MEERVOUDIGE VERPAKKINGEN UITGEZONDERD)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Competact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten
pioglitazon/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
50 tabletten
56 tabletten
60 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
112 tabletten
180 tabletten
60 x 1 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Duitsland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/354/001 14 tabletten
EU/1/06/354/002 28 tabletten
EU/1/06/354/003 30 tabletten
EU/1/06/354/004 50 tabletten
EU/1/06/354/005 56 tabletten
EU/1/06/354/006 60 tabletten
EU/1/06/354/007 90 tabletten
EU/1/06/354/008 98 tabletten
EU/1/06/354/010 112 tabletten
EU/1/06/354/009 180 tabletten
EU/1/06/354/012 60 x 1 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Competact 15 mg/850 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

PC
SN
NN

TIJDELIJK DOOSJE (ZONDER BLUE BOX)
UITSLUITEND MEERVOUDIGE VERPAKKINGEN (98 TABLETTEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Competact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten
pioglitazon/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
98 tabletten
Onderdeel van een meervoudige verpakking bestaande uit 2 verpakkingen, elk bevattende
98 filmomhulde tabletten.
Individuele omdozen dienen niet apart verkocht te worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Duitsland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/354/011
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Competact 15 mg/850 mg

ETIKET VAN DE BUITENVERPAKKING (MET BLUE BOX)
UITSLUITEND MEERVOUDIGE VERPAKKINGEN (2 x 98 TABLETTEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Competact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten
pioglitazon/metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Meervoudige verpakking: 196 (2 verpakkingenvan 98) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Duitsland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/06/354/011 2x98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Competact 15 mg/850 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Competact 15 mg/850 mg tabletten
pioglitazon/metforminehydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
KALENDERVERPAKKINGEN:
Blisterverpakking van 7 tabletten
Blisterverpakking van 14 tabletten
ma


ma 1
ma 2
di


di 1
di 2
woe


woe 1
woe 2
don


don 1
don 2
vrij


vrij 1
vrij 2
zat


zat 1
zat 2
zon


zon 1
zon 2












B. BIJSLUITER

Competact 15 mg/850 mg filmomhulde tabletten
pioglitazon/metforminehydrochloride

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Competact en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Competact en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Competact bevat pioglitazon en metformine. Het is een geneesmiddel tegen diabetes (antidiabeticum)
en wordt bij volwassenen gebruikt ter behandeling van type 2 (niet-insuline afhankelijke) diabetes
mellitus wanneer de behandeling met alleen metformine niet toereikend is. Deze type 2 diabetes
ontwikkelt zich voornamelijk bij volwassenen, met name als gevolg van overgewicht en als het
lichaam niet voldoende insuline (een hormoon dat de bloedsuikerspiegel controleert) produceert of de
geproduceerde insuline niet efficiënt kan gebruiken. Drie tot zes maanden nadat u bent gestart met de
inname, zal uw arts controleren of Competact effect heeft.
Competact helpt bij het controleren van het suikergehalte in uw bloed als u lijdt aan type 2 diabetes
doordat het uw lichaam helpt bij het beter gebruiken van de insuline die het aanmaakt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
Als u lijdt aan hartfalen of ooit eerder aan hartfalen hebt geleden.
-
Als u recent een hartaanval doormaakte, als u ernstige problemen hebt met de bloedsomloop
waaronder shock, of ademhalingsmoeilijkheden.
-
Als u een leverziekte heeft.
-
Als u overmatig alcohol gebruikt (ofwel elke dag ofwel bij gelegenheid).
-
Als u heeft ongereguleerde diabetes met bijvoorbeeld ernstige hyperglykemie (hoge
bloedglucose), misselijkheid, braken, diarree, snel gewichtsverlies, lactaatacidose (zie rubriek
`Risico op lactaatacidose') of ketoacidose. Ketoacidose is een toestand waarbij zogenaamde
ketonlichamen zich in het bloed opstapelen, wat een diabetisch precoma tot gevolg kan hebben.
De symptomen omvatten maagpijn, snelle en diepe ademhaling, slaperigheid of een ongewone
fruitige geur van de adem.
-
Als u blaaskanker heeft of ooit heeft gehad.
-
Als u bloed in de urine heeft en wanneer dit niet werd gecontroleerd door uw arts.
-
Als u heeft een sterk verminderde nierfunctie.
-
Als u een ernstige infectie heeft of uitgedroogd bent.
Als van u een röntgenfoto gaat worden gemaakt met behulp van een injecteerbare
contrastvloeistof, dient u uw arts te raadplegen. U zult namelijk moeten stoppen met het
gebruiken van Competact gedurende een bepaald aantal dagen vóór en na het onderzoek.
-
Als u borstvoeding geeft.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt (zie ook rubriek 4).
-
als u problemen heeft met uw hart. Sommige patiënten die al een tijd type 2 diabetes mellitus en
een aandoening aan het hart hebben of eerder een beroerte hebben gehad en zijn behandeld met
pioglitazon in combinatie met insuline, ontwikkelden hartfalen. Raadpleeg uw arts zodra u
symptomen ervaart van hartfalen zoals ongebruikelijke kortademigheid of een snelle
gewichtstoename of een plaatselijke zwelling (oedeem).
-
als u vocht vasthoudt (vochtretentie) of hartproblemen heeft, in het bijzonder indien u ouder
bent dan 75 jaar. Vertel het uw arts als u geneesmiddelen neemt tegen ontsteking omdat deze
ook aanleiding kunnen geven tot het vasthouden van vocht en zwelling kunnen veroorzaken.
-
als u een bijzondere diabetische oogziekte heeft die macula-oedeem wordt genoemd (zwelling
van de achterzijde van het oog). Raadpleeg uw arts indien u veranderingen in uw
gezichtsvermogen opmerkt.
-
als u cysten heeft op uw eierstokken (polycystisch ovarium syndroom). Er zou een toegenomen
kans kunnen zijn op zwangerschap omdat een eisprong opnieuw mogelijk is wanneer u
Competact gebruikt. Indien dit op u van toepassing is, dient u gebruik te maken van geschikte
voorbehoedsmiddelen om de mogelijkheid van een ongeplande zwangerschap te voorkomen.
-
als u problemen heeft met uw lever. Voordat u begint met het gebruik van Competact wordt er
bij u een bloedmonster genomen om de leverfunctie te controleren. Deze controle moet met
tussenpozen worden herhaald. Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts zodra u symptomen ervaart
die wijzen op problemen met uw lever (zoals onverklaarbare misselijkheid, braken, maagpijn,
vermoeidheid, verlies van eetlust en/of donker gekleurde urine), omdat uw leverfunctie dan
gecontroleerd moet worden.
U kunt ook een vermindering in het aantal rode bloedcellen ervaren (anemie).

Risico op lactaatacidose
Competact kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken, met name
als uw nieren niet goed werken. Het risico op ontwikkeling van lactaatacidose is tevens verhoogd bij
ongereguleerde diabetes, ernstige infecties, langdurig vasten of alcoholgebruik, uitdroging (zie verdere
informatie hieronder), leverproblemen en medische aandoeningen waarbij een deel van het lichaam
onvoldoende zuurstof heeft (zoals acute ernstige hartziekten).
Als één van de bovenstaande condities op u van toepassing is, dient u contact op te nemen met uw arts
voor verder advies.

Stop tijdelijk met inname van Competact bij een conditie die kan samenhangen met uitdroging
(aanzienlijk verlies van lichaamsvloeistoffen), zoals ernstig braken, diarree, koorts, blootstelling aan
hitte of als u minder vocht dan normaal drinkt. Neem contact op met uw arts voor verder advies.

Stop met inname van Competact en neem onmiddellijk contact op met uw arts of het
dichtstbijzijnde ziekenhuis als u last krijgt van één of meer symptomen van lactaatacidose,
aangezien deze toestand kan leiden tot coma.
Symptomen van lactaatacidose omvatten:
-
overgeven
-
buikpijn
-
spierkrampen
-
een algemeen gevoel van malaise met ernstige vermoeidheid
-
moeite met ademhaling
-
verminderde lichaamstemperatuur en hartslag
Lactaatacidose is een medische noodtoestand en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
of vaker als u oudere bent en/of als u een verslechterde nierfunctie heeft.
Als u een grote operatie moet ondergaan, moet u stoppen met inname van Competact tijdens en
gedurende een periode na de ingreep. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw
behandeling met Competact moet hervatten.

Hypoglykemie
Als u Competact samen neemt met andere geneesmiddelen voor diabetes, kan het sneller voorkomen
dat uw bloedglucosespiegel daalt tot onder het normale niveau (hypoglykemie). Indien u symptomen
van hypoglykemie ervaart zoals zwakte, duizeligheid, verhoogde transpiratie, snelle hartslag,
problemen met het gezichtsvermogen of concentratiemoeilijkheden, dient u wat suiker in te nemen om
uw suikerspiegel weer te doen stijgen. Raadpleeg uw arts of apotheker voor meer informatie als u niet
zeker bent hoe u dit kunt herkennen. Het is aan te raden om wat suikerklontjes, snoepjes, koekjes of
gesuikerd vruchtensap bij u te dragen.

Botbreuken
Een verhoogd aantal botbreuken werd waargenomen bij patiënten, voornamelijk vrouwen die
pioglitazon gebruikten. Uw arts houdt hier rekening mee, wanneer deze uw diabetes behandelt.


Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar wordt niet aanbevolen.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als het noodzakelijk is dat u een joodhoudend contrastmiddel in het bloed krijgt ingespoten,
bijvoorbeeld voor een röntgenfoto of een scan, moet u voor of op het moment van de injectie stoppen
met Competact. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met
Competact moet hervatten.
Gebruikt u naast Competact nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.Dan heeft U mogelijk vaker bloedglucose- en nierfunctietesten nodig, of uw arts moet
mogelijk uw Competact dosis aanpassen. Het is met name belangrijk om het volgende te melden:
-
gemfibrozil (voor het verlagen van een hoog cholesterolgehalte)
-
rifampicine (voor het behandelen van tuberculose en andere infecties)
-
cimetidine (voor het verminderen van de productie van maagzuur)
-
glucocorticoïden (voor het behandelen van ontstekingen)
-
bèta-2-agonisten (voor het behandelen van astma)
-
geneesmiddelen die de urineaanmaak verhogen (diuretica)
-
geneesmiddelen gebruikt om pijn en ontsteking te behandelen (NSAID en COX 2 remmers,
zoals ibuprofen en celecoxib)
-
geneesmiddelen gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen (angiotensine-converterend enzym
[ACE]-remmers en angiotensine-II-receptor antagonisten)

Waarop moet u letten met alcohol?
Vermijd overmatige inname van alcohol als u Competact gebruikt, aangezien dit het risico op
lactaatacidose kan verhogen (zie rubriek'Risico op lactaatacidose ').

Zwangerschap en borstvoeding
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts. Competact wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Uw arts zal u adviseren met
dit geneesmiddel te stoppen.
-
Gebruik Compectact niet als u borstvoeding geeft of overweegt borstvoeding te geven (zie
rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?').
Dit geneesmiddel beïnvloedt uw vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen niet,
maar let op indien u een afwijkend zicht ervaart.

Competact bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet tweemaal per dag. Indien nodig kan uw arts deze dosering
wijzigen. Als u een verminderde nierfunctie heeft, kan uw arts een lagere dosis voorschrijven, die
mogelijk als afzonderlijke tabletten pioglitazon en metformine gegeven moet worden.
U dient de tablet in te slikken met een glas water. U kunt de tabletten innemen tijdens of kort na de
maaltijd, om de kans op maagproblemen te verkleinen.
Indien u een speciaal dieet voor diabetes volgt, dient u dit voort te zetten terwijl u Competact gebruikt.
Uw lichaamsgewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd; vertel het uw arts als uw gewicht is
toegenomen.
Uw arts zal u vragen of u regelmatig gedurende de behandeling met Competact uw bloed wilt laten
testen. Dit is om te controleren of uw lever nog normaal werkt. Zeker één keer per jaar (of meer bij
ouderen of bij nierproblemen) zal uw arts controleren of uw nieren nog normaal functioneren.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Indien u per ongeluk teveel tabletten heeft ingenomen, of indien iemand anders of een kind het
geneesmiddel inneemt, dient u onmiddellijk een arts of apotheker te raadplegen. Uw
bloedsuikerspiegel kan dalen onder het normale niveau en kan weer worden verhoogd door de inname
van suiker. U wordt aangeraden om enkele suikerbevattende producten bij u te dragen: suikerklontjes,
snoepjes, koekjes of vruchtensap met suiker.
Indien u meer van dit middel heeft ingenomen dan toegestaan, kunt u lactaatacidose ervaren (zie
rubriek 'Risico op lactaatacidose').

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem Competact dagelijks in, zoals voorgeschreven. Indien u echter een dosis vergeet, slaat u de
gemiste dosis over en neemt u de volgende dosis op de gebruikelijke tijd in. Neem geen dubbele dosis
om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Competact dient iedere dag te worden ingenomen om op de juiste manier te werken. Indien u stopt met
het gebruik van Competact, kan uw bloedsuiker stijgen. Raadpleeg uw arts voordat u stopt met deze
behandeling.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
voordoen bij maximaal 1 op de 10.000 personen, zie rubriek 'Risico op lactaatacidose'). Als dit
gebeurt, moet u
direct stoppen met het gebruik van Competact en onmiddellijk contact opnemen
met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, aangezien lactaatacidose tot coma kan leiden.
Blaaskanker kwam soms voor (komt voor bij minder dan 1 op de 100 mensen) bij patiënten die
Competact innemen. Tekenen en symptomen zijn bloed in de urine, pijn bij het plassen of een
plotselinge behoefte om te plassen. Als u één of meer van deze bijwerkingen ervaart, raadpleeg uw
arts dan zo snel mogelijk.
Botbreuken zijn vaak gemeld (komen voor bij minder dan 1 op de 10 mensen) bij vrouwelijke
patiënten die Competact innemen. Ze zijn ook gemeld bij mannelijke patiënten (frequentie kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald) die Competact innemen. Als u deze bijwerking krijgt,
raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.

Wazig zien door zwelling (of vloeistof) aan de achterkant van het oog (macula-oedeem) is gemeld
(frequentie kan niet met de beschikbare gegevens worden bepaald). Als u dit symptoom voor het eerst
ervaart, neem dan zo snel mogelijk contact op met uw arts. Als u al last heeft van wazig zien en de
symptomen worden erger, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Allergische reacties werden gemeld bij patiënten die Competact innemen met onbekende frequentie
(kan niet met de beschikbare gegevens worden bepaald). Indien u een ernstige allergische reactie heeft
waaronder netelroos en het opzwellen van het gezicht, de lippen, de tong of de keel die moeilijkheden
om te ademhalen of te slikken kan veroorzaken, stop dan met het innemen van dit geneesmiddel en
raadpleeg uw arts onmiddellijk.
De volgende bijwerkingen werden door sommige patiënten die Competact hebben gebruikt, ervaren:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 mensen)
-
maagpijn
-
misselijkheid
-
braken
-
diarree
-
verlies van eetlust
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 mensen)
-
lokale zwelling (oedeem)
-
gewichtstoename
-
hoofdpijn
-
luchtweginfectie
-
afwijkingen in het gezichtsvermogen
-
pijn in de gewrichten
-
impotentie
-
bloed in de urine
-
afname in het aantal rode bloedcellen (anemie)
-
verdoofd gevoel
-
smaakstoornis
Soms (komt voor bij minder dan 1 op de 100 mensen)
-
ontsteking van de sinusholten (sinusitis)
-
winderigheid
-
slapeloosheid (insomnia)
Zeer zelden (kan zich voordoen bij maximaal 1 op de 10.000 personen)
-
afname van de hoeveelheid vitamine B12 in het bloed
-
roodheid van de huid
jeukende huid
-
vermeerderde en jeukende uitslag (netelroos)
Niet bekend (kan niet met de beschikbare gegevens worden bepaald)
-
ontsteking van de lever (hepatitis)
-
de lever werkt niet naar behoren (wijzigingen in leverenzymen)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het kartonnen
doosje en op de blister na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarinstructies.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stoffen in dit middel zijn pioglitazon en metforminehydrochloride. Elke tablet
bevat 15 mg pioglitazon (als hydrochloride) en 850 mg metforminehydrochloride.
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, povidon (K 30), croscarmellose
natrium magnesiumstearaat, hypromellose, macrogol 8000, talk en titaniumdioxide (E171).

Hoe ziet Competact eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tabletten (tabletten) zijn wit tot gebroken wit, langwerpig, bolrond, met opdruk `15 /
850' aan één zijde en `4833M' aan de andere. Ze zijn verpakt in aluminium/aluminium blisters in
verpakkingen van 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, meervoudige verpakkingen van 196
(2 verpakkingen van 98) tabletten of in aluminium/aluminium geperforeerde
eenheidsblisterverpakkingen van 60 x 1 tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 24
17489 Greifswald
Duitsland

Fabrikant
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Ierland
Delpharm Novara S.r.l., Via Crosa, 86, I-28065 Cerano (NO), Italië
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).