Dacogen 50 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dacogen 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat 50 mg decitabine.
Na reconstitutie met 10 ml water voor injecties bevat elke ml concentraat 5 mg decitabine.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 0,29 mmol natrium (E524).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (poeder voor infusie).
Wit tot bijna wit gelyofiliseerd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Dacogen is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met nieuw-gediagnosticeerde de
novo of secundaire acute myeloïde leukemie (AML) volgens de classificatie van de
Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), die niet in aanmerking komen voor standaard
inductiechemotherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De toediening van Dacogen moet worden geïnitieerd onder de supervisie van artsen met ervaring in
het gebruik van chemotherapeutica.
Dosering
In een behandelcyclus wordt Dacogen toegediend in een dosis van 20 mg/m2 lichaamsoppervlak door
middel van intraveneuze infusie in 1 uur, dagelijks herhaald gedurende 5 achtereenvolgende dagen
(d.w.z. in totaal 5 doses per behandelcyclus). De totale dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan
20 mg/m2 en de totale dosis per behandelcyclus mag niet hoger zijn dan 100 mg/m2. Als er een dosis is
overgeslagen, moet de behandeling zo spoedig mogelijk hervat worden. De cyclus dient iedere
4 weken te worden herhaald, afhankelijk van de klinische respons van de patiënt en de waargenomen
toxiciteit. Aanbevolen wordt patiënten met minimaal 4 cycli te behandelen; er kunnen echter meer dan
4 cycli nodig zijn voordat een complete of partiële remissie wordt bereikt. De behandeling kan worden
voortgezet zolang de patiënt respons vertoont, nog baat heeft bij de behandeling of stabiele ziekte
vertoont, d.w.z. zolang er geen sprake is van duidelijke progressie.
Als de hematologische waarden van de patiënt (bijvoorbeeld het aantal plaatjes of het absolute aantal
neutrofielen) na 4 cycli niet op het niveau van voor de behandeling zijn teruggekeerd of als
ziekteprogressie optreedt (stijgend aantal perifere blasten of verslechtering van het aantal
beenmergblasten), kan de patiënt worden beschouwd als non-responder en dienen alternatieve
behandelopties dan Dacogen te worden overwogen.
Behandeling van myelosuppressie en geassocieerde complicaties
Myelosuppressie en bijwerkingen gerelateerd aan myelosuppressie (trombocytopenie, anemie,
neutropenie en febriele neutropenie) komen vaak voor, zowel bij behandelde als bij onbehandelde
patiënten met AML. Complicaties van myelosuppressie zijn onder andere infecties en bloedingen.
Afhankelijk van het oordeel van de behandelend arts kan de behandeling worden uitgesteld als de
patiënt myelosuppressiegerelateerde complicaties ervaart zoals de onderstaande:
Febriele neutropenie (temperatuur 38,5 °C en een absoluut aantal neutrofielen van < 1.000/µl)
Actieve virale, bacteriële of schimmelinfecties (d.w.z. waarvoor intraveneuze anti-infectieuze
behandeling of uitgebreide ondersteunende zorg nodig is)
Hemorragie (gastro-intestinaal, genito-urinair of pulmonaal met < 25.000 plaatjes/µl, of elke
bloeding in het centrale zenuwstelsel)
Behandeling met Dacogen kan worden hervat zodra deze complicaties met adequate behandeling
(anti-infectieuze behandeling, transfusies of groeifactoren) zijn verbeterd of zijn gestabiliseerd.
In klinische studies was bij ongeveer een derde van de patiënten die Dacogen toegediend kregen een
uitstel van de dosis nodig. Verlaging van de dosis wordt niet aanbevolen.
Pediatrische patiënten
Dacogen mag niet worden gebruikt bij kinderen < 18 jaar met AML, omdat werkzaamheid niet is
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2.
Leverinsufficiëntie
Studies bij patiënten met leverinsufficiëntie zijn niet uitgevoerd. De noodzaak voor aanpassing van de
dosis bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet nagegaan. Indien de leverfunctie verslechtert, dienen
patiënten zorgvuldig te worden gemonitord (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Studies bij patiënten met nierinsufficiëntie zijn niet uitgevoerd. De noodzaak voor aanpassing van de
dosis bij patiënten met nierinsufficiëntie is niet nagegaan (zie de rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
Dacogen wordt toegediend door intraveneuze infusie. Een centrale veneuze katheter is niet nodig.
Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening,
zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Myelosuppressie
Myelosuppressie en complicaties van myelosuppressie, waaronder infecties en bloedingen die
optreden bij patiënten met AML, kunnen verergeren bij behandeling met Dacogen. Daarom lopen
patiënten een verhoogd risico op ernstige infecties (door bacteriële, virale en schimmelpathogenen)
met mogelijk fatale afloop (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten gemonitord worden op klachten en
symptomen van een infectie en onmiddellijk behandeld worden.
In klinische studies had de meerderheid van de patiënten graad 3 of 4 myelosuppressie op baseline. Bij
patiënten met graad 2 afwijkingen op baseline werd bij de meeste patiënten verergering van
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Bij patiënten die decitabine kregen, zijn gevallen van interstitiële longziekte (ILD) (waaronder
longinfiltraten, organiserende pneumonie en longfibrose) zonder tekenen van een infectieuze etiologie
gemeld. Patiënten met een acuut optreden of onverklaarde verergering van pulmonale symptomen
moeten zorgvuldig worden beoordeeld om ILD uit te sluiten. Als ILD wordt bevestigd, moet een
passende behandeling worden geïnitieerd (zie rubriek 4.8).
Leverinsufficiëntie
Gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie is niet vastgesteld. Bij toediening van Dacogen aan
patiënten met leverinsufficiëntie en aan patiënten bij wie klachten of symptomen van
leverinsufficiëntie optreden, is voorzichtigheid geboden. Leverfunctietests moeten uitgevoerd worden
voordat de behandeling wordt gestart en voor elke behandelcyclus, en op klinische indicatie (zie de
rubrieken 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is niet onderzocht. Bij toediening van Dacogen
aan patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] < 30 ml/min) is voorzichtigheid
geboden. Nierfunctietests moeten uitgevoerd worden voordat de behandeling wordt gestart en voor
elke behandelcyclus, en op klinische indicatie (zie rubriek 4.2).
Hartziekte
Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstig congestief hartfalen of een klinisch onstabiele
hartziekte werden van de klinische studies uitgesloten. Daarom zijn de veiligheid en werkzaamheid
van Dacogen bij deze patiënten niet vastgesteld. In de postmarketingsetting zijn gevallen gemeld van
cardiomyopathie met hartdecompensatie, in sommige gevallen reversibel na stopzetting van de
behandeling, verlaging van de dosis of correctieve behandeling. Patiënten, in het bijzonder degenen
met een voorgeschiedenis van een hartziekte, dienen gemonitord te worden op tekenen en symptomen
van hartfalen.
Differentiatiesyndroom
Bij patiënten die decitabine kregen, zijn gevallen van differentiatiesyndroom (ook bekend als
retinoïnezuursyndroom) gemeld. Het differentiatiesyndroom kan fataal zijn (zie rubriek 4.8).
Behandeling met hoge dosis i.v. corticosteroïden en hemodynamische controle moeten worden
overwogen bij het eerste optreden van symptomen of tekenen die wijzen op differentiatiesyndroom.
Tijdelijke stopzetting van de behandeling met Dacogen moet worden overwogen totdat de symptomen
zijn verdwenen en bij hervatting is voorzichtigheid geboden.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 0,5 mmol kalium per injectieflacon. Na reconstitutie en verdunning van de
oplossing voor intraveneuze infusie, bevat dit geneesmiddel minder dan 1 mmol (39 mg) kalium per
dosis, d.w.z. in wezen `kaliumvrij'.
Dit geneesmiddel bevat 0,29 mmol (6,67 mg) natrium per injectieflacon. Na reconstitutie en
verdunning van de oplossing voor intraveneuze infusie, bevat dit geneesmiddel tussen de 13,8 mg en
138 mg (0,6 en 6 mmol) natrium per dosis (afhankelijk van de infusievloeistof voor verdunning),
equivalent aan 0,7-7% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium
voor een volwassene.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen formeel klinisch onderzoek naar geneesmiddelinteracties met decitabine uitgevoerd.
Er bestaat mogelijkheid op interactie met andere geneesmiddelen die ook geactiveerd worden door
sequentiële fosforylering (via activiteiten van intracellulair fosfokinase) en/of gemetaboliseerd worden
door enzymen die betrokken zijn bij de inactivatie van decitabine (bijvoorbeeld cytidinedeaminase).
Daarom is voorzichtigheid geboden als deze werkzame stoffen worden gecombineerd met decitabine.
Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op decitabine
Cytochroom (CYP) 450-gemedieerde metabole interacties worden niet verwacht, aangezien de
metabolisatie van decitabine niet via dit systeem gemedieerd wordt, maar via oxidatieve deaminatie.
Effect van decitabine op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Gezien de lage plasma-eiwitbinding in vitro (< 1%), is het onwaarschijnlijk dat decitabine gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen verdringt van hun plasma-eiwitbinding. In vitro werd aangetoond dat
decitabine een zwakke remmer is van P-gp-gemedieerd transport en zal daarom naar verwachting geen
invloed hebben op het P-gp-gemedieerd transport van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (zie
rubriek 5.2).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vanwege het mogelijke genotoxische effect van decitabine (zie rubriek 5.3) moeten vrouwen die
zwanger kunnen worden effectieve maatregelen voor anticonceptie toepassen en voorkomen dat ze
zwanger worden terwijl ze met Dacogen worden behandeld en gedurende 6 maanden na beëindiging
van de behandeling. Mannen dienen effectieve maatregelen voor anticonceptie toe te passen en het
advies te krijgen geen kind te verwekken zo lang ze Dacogen toegediend krijgen en gedurende
3 maanden na beëindiging van de behandeling (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van decitabine met hormonale anticonceptiva is niet onderzocht.
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van Dacogen bij zwangere vrouwen. Studies hebben
aangetoond dat decitabine bij ratten en muizen teratogeen is (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico
voor de mens is niet bekend. Op basis van resultaten uit dierstudies en het werkingsmechanisme dient
Dacogen niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden
die geen effectieve anticonceptie toepassen. Bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden, dient een
zwangerschapstest te worden uitgevoerd voordat de behandeling wordt gestart. Als Dacogen wordt
gebruikt tijdens zwangerschap, of als een patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit
geneesmiddel, dient de patiënt te worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of decitabine of de metabolieten ervan in moedermelk worden uitgescheiden.
Dacogen is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding; daarom moet borstvoeding worden stopgezet als
behandeling met dit geneesmiddel vereist is (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van decitabine op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij
niet-klinische dierstudies verandert decitabine de mannelijke vruchtbaarheid en is het mutageen.
Vanwege de mogelijkheid van onvruchtbaarheid als gevolg van behandeling met Dacogen, dienen
mannen advies te vragen over het bewaren van sperma en dienen vrouwelijke patiënten die zwanger
kunnen worden consultatie te vragen over cryopreservatie van oöcyten, voordat de behandeling wordt
gestart.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dacogen heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen geïnformeerd te worden dat ze tijdens de behandeling last kunnen hebben van
bijwerkingen zoals anemie. Daarom moeten ze het advies krijgen voorzichtig te zijn bij het autorijden
of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen ( 35%) die zijn gemeld, zijn pyrexie, anemie en
trombocytopenie.
De meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen ( 20%) waren pneumonie, trombocytopenie,
neutropenie, febriele neutropenie en anemie.
In klinische studies had 30% van de patiënten behandeld met Dacogen en 25% van de patiënten
behandeld in de vergelijkingsarm tijdens de behandeling of binnen 30 dagen na de laatste dosis van de
studiemedicatie ongewenste voorvallen met overlijden tot gevolg.
In de groep behandeld met Dacogen was er een hogere incidentie van stopzetting van de behandeling
vanwege ongewenste voorvallen bij vrouwen in vergelijking met mannen (43% versus 32%).
Bijwerkingentabel
Bijwerkingen gemeld bij 293 AML-patiënten behandeld met Dacogen zijn samengevat in tabel 1.
Deze tabel weerspiegelt gegevens uit klinische studies en uit postmarketingervaring bij AML. De
bijwerkingen zijn ingedeeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt
gedefinieerd: Zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven naar afnemende ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen gezien met Dacogen
Frequentie
Frequentie
Alle gradena
Graad 3-4a
Systeem/orgaanklasse
(alle graden)
Bijwerking
(%)
(%)
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
pneumonie*
24
20
aandoeningen
urineweginfectie*
15
7
alle andere infecties
63
39
(viraal, bacterieel,
schimmel)*,b,c,d
Vaak
septische shock*
6
4
sepsis*
9
8
sinusitis
3
1
Neoplasmata, benigne,
Niet bekend
differentiatiesyndroom
Niet bekend
Niet
maligne en niet-
bekend
gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en lymfestelsel-
Zeer vaak
febriele neutropenie*
34
32
aandoeningen
neutropenie*
32
30
trombocytopenie*,e
41
38
anemie
38
31
leukopenie
20
18
Soms
pancytopenie*
< 1
< 1
Vaak
overgevoeligheid
1
< 1
aandoeningen
waaronder
anafylactische reactie
f
Voedings- en
Zeer vaak
hyperglykemie
13
3
stofwisselingsstoorniss
en
Zenuwstelsel-
Zeer vaak
hoofdpijn
16
1
aandoeningen
Hartaandoeningen
Soms
cardiomyopathie
< 1
< 1
Ademhalingsstelsel-,
Zeer vaak
epistaxis
14
2
borstkas- en
Niet bekend
interstitiële longziekte
Niet bekend
Niet
mediastinum-
bekend
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
diarree
31
2
aandoeningen
braken
18
1
nausea
33
< 1
Vaak
stomatitis
7
1
Niet bekend
enterocolitis, met
Niet bekend
Niet
inbegrip van
bekend
neutropenische colitis,
caecitis*
Lever- en
Zeer vaak
leverfunctie afwijkend
11
3
galaandoeningen
Vaak
hyperbilirubinemieg
5
< 1
Huid- en
Soms
acute febriele
< 1
nvt
onderhuidaandoeninge
neutrofiele dermatose
n
(Sweet-syndroom)
Algemene
Zeer vaak
pyrexie
48
9
aandoeningen en
toedieningsplaatsstoorn
issen
a
Gradering van bijwerkingen volgens de meest ernstige Common Terminology Criteria van het National Cancer
Institute.
b
Met uitzondering van pneumonie, urineweginfectie, sepsis, septische shock en sinusitis.
c
De meest frequent gerapporteerde `andere infecties' in studie DACO-016 waren: orale herpes, orale candidiasis,
faryngitis, bovenste luchtweginfectie, cellulitis, bronchitis, nasofaryngitis.
d
Met inbegrip van infectieuze enterocolitis.
e
Met inbegrip van hemorragie geassocieerd met trombocytopenie, waaronder fatale gevallen.
f
Met inbegrip van de voorkeurstermen overgevoeligheid, geneesmiddelovergevoeligheid, anafylactische reactie,
anafylactische shock, anafylactoïde reactie, anafylactoïde shock.
g
In klinische studies bij AML en myelodysplastisch syndroom (MDS) was de rapportagefrequentie voor
hyperbilirubinemie 11% voor alle graden en 2% voor graad 3-4.
* Met inbegrip van gebeurtenissen met fatale afloop.
nvt = niet van toepassing
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hematologische bijwerkingen
De meest frequent gemelde hematologische bijwerkingen geassocieerd met Dacogen-behandeling
waren febriele neutropenie, trombocytopenie, neutropenie, anemie en leukopenie.
In de context van ernstige trombocytopenie werden bij patiënten die decitabine toegediend kregen
ernstige bloedinggerelateerde bijwerkingen gemeld, waarvan enkele fataal afliepen, zoals hemorragie
in het centrale zenuwstelsel (2%) en gastro-intestinale hemorragie (2%).
Hematologische bijwerkingen dienen te worden behandeld door controle met routinematige volledige
bloedtellingen en zo nodig vroege toediening van ondersteunende behandelingen. Ondersteunende
Bijwerkingen m.b.t. infecties en parasitaire aandoeningen
Bij patiënten die decitabine toegediend kregen, werden ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen
gemeld met mogelijk fatale afloop, zoals septische shock, sepsis, pneumonie, en andere infecties
(viraal, bacterieel en schimmel).
Maagdarmstelselaandoeningen
Gevallen van enterocolitis, met inbegrip van neutropenische colitis, caecitis werden gemeld tijdens de
behandeling met decitabine. Enterocolitis kan leiden tot septische complicaties en kan worden
geassocieerd met een fatale afloop.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Bij patiënten die decitabine kregen, zijn gevallen van interstitiële longziekte (waaronder
longinfiltraten, organiserende pneumonie en longfibrose) zonder tekenen van een infectieuze etiologie
gemeld.
Differentiatiesyndroom
Bij patiënten die decitabine kregen, zijn gevallen van differentiatiesyndroom (ook bekend als
retinoïnezuursyndroom) gemeld. Het differentiatiesyndroom kan fataal zijn en de symptomen en
klinische bevindingen omvatten ademnood, longinfiltraten, koorts, rash, longoedeem, perifeer oedeem,
snelle gewichtstoename, pleurale effusies, pericardiale effusies, hypotensie en nierdisfunctie. Het
differentiatiesyndroom kan optreden met of zonder gelijktijdige leukocytose. Capillaireleksyndroom
en coagulopathie kunnen ook optreden (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid bij pediatrische patiënten is gebaseerd op de beperkte
veiligheidsgegevens uit een fase I/II-studie ter evaluatie van de farmacokinetiek, de veiligheid en de
werkzaamheid van Dacogen bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 14 jaar) met
gerecidiveerde of refractaire AML (n = 17) (zie rubriek 5.1). Bij deze pediatrische studie is geen
nieuw veiligheidssignaal waargenomen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen rechtstreekse ervaring met overdosering bij de mens en er bestaat geen specifiek antidotum.
Gegevens uit vroege klinische studies in de gepubliceerde literatuur, bij doses meer dan 20 keer hoger
dan de huidige therapeutische dosis, meldden echter verhoogde myelosuppressie met langdurige
neutropenie en trombocytopenie. Het is waarschijnlijk dat toxiciteit zich manifesteert als een
verergering van de bijwerkingen, met myelosuppressie in de eerste plaats. De behandeling van een
overdosis dient te bestaan uit ondersteunende maatregelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, antimetabolieten, pyrimidineanalogen;
ATC-code: L01BC08
Klinische ervaring
Het gebruik van Dacogen werd bestudeerd in een open-label, gerandomiseerde, multicentrische
fase III-studie (DACO-016) bij personen met nieuw gediagnosticeerde de novo of secundaire AML
volgens de WHO-classificatie. Dacogen (n = 242) werd vergeleken met `behandelkeuze' (treatment
choice, TC, n = 243) die bestond uit de keuze van de patiënt met advies van de arts van ofwel alleen
ondersteunende zorg (n = 28, 11,5%) ofwel 20 mg/m2 cytarabine subcutaan eenmaal daags gedurende
10 achtereenvolgende dagen, iedere 4 weken herhaald (n = 215, 88,5%). Dacogen werd toegediend als
een intraveneuze infusie gedurende 1 uur van 20 mg/m2 eenmaal daags gedurende
5 achtereenvolgende dagen, iedere 4 weken herhaald.
Personen die werden beschouwd als kandidaten voor standaard inductiechemotherapie werden niet in
de studie opgenomen, zoals de volgende baseline kenmerken laten zien. De mediane leeftijd voor de
intent-to-treat (ITT)-populatie was 73 jaar (spreiding 64 tot 91 jaar). 36% van de personen had op
baseline cytogenetische eigenschappen met ongunstig risico. De overige personen hadden
cytogenetische eigenschappen met middelmatig risico. Patiënten met gunstige cytogenetische
eigenschappen werden niet in de studie opgenomen. 25% van de personen had een ECOG
performance status 2. 81% van de personen had significante comorbiditeit (bijvoorbeeld infectie,
hartinsufficiëntie, longinsufficiëntie). Het aantal patiënten behandeld met Dacogen per etnische groep
was: 209 blank (86,4%) en 33 Aziatisch (13,6%).
Het primaire eindpunt van de studie was de totale overleving. Het secundaire eindpunt was het
percentage complete remissie, dat beoordeeld werd door review door onafhankelijke deskundigen.
Progressievrije overleving en eventvrije overleving waren tertiaire eindpunten.
De mediane totale overleving in de ITT-populatie was 7,7 maanden bij personen behandeld met
Dacogen, tegenover 5,0 maanden voor personen in de TC-arm (hazard ratio 0,85; 95%-BI: 0,69; 1,04,
p = 0,1079). Het verschil was niet statistisch significant, maar er was wel een tendens voor verbetering
in overleving, met een afname van het overlijdensrisico van 15% voor personen in de Dacogen-arm
(Figuur 1). Na censurering voor mogelijk latere ziektemodificerende therapie (dat wil zeggen
inductiechemotherapie of een hypomethylerend middel) toonde de analyse voor de totale overleving
een afname van het overlijdensrisico van 20% voor de personen in de Dacogen-arm [HR = 0,80,
(95%-BI: 0,64; 0,99), p-waarde = 0,0437)].
Totale overleving (ITT-populatie).
100
N
overlijden (%) Mediaan
95%-BI
Dacogen
242
197 (81)
7,7
(6,2; 9,2)
TC totaal
243
199 (82)
5,0
(4,3; 6,3)
80
HR (95%-BI):
0,85 (0,69; 1,04)
Logrank p-waarde: 0,1079
i
n
n 60
n
e
r
s
o
e
p
g
e
t
a 40
r
c
e
n
e
v
e
n
p
l
e
20
0 0
6
12
18
24
30
36
tijd (maanden)
Aantal personen met risico
Dacogen
242
137
65
28
12
1
0
TC totaal
243
107
55
19
7
4
0
In een analyse aangevuld met een extra jaar voltooide overlevingsgegevens liet het effect van Dacogen
op de totale overleving een klinische verbetering zien ten opzichte van de TC-arm (respectievelijk
7,7 maanden en 5,0 maanden, hazard ratio = 0,82, 95%-BI: 0,68; 0,99, nominale p-waarde = 0,0373,
figuur 2).
Analyse van voltooide gegevens van de totale overleving (ITT-populatie).
100
N
Overlijden (%) Mediaan
95%-BI
Dacogen
242
219 (90)
7,7
(6,2; 9,2)
TC totaal
243
227 (93)
5,0
(4,3; 6,3)
80
HR (95%-BI):
0,82 (0,68; 0,99)
i
n
Logrank p-waarde: 0,0373
n 60
n
e
r
s
o
e
p
g
e
t
a 40
r
c
e
n
e
v
e
n
p
l
e
20
0 0
6
12
18
24
30
36
42
48
tijd (maanden)
Aantal personen met risico
Dacogen
242
137
78
50
28
11
2
0
0
Totaal TC
243
107
68
35
20
10
4
2
0
Op basis van de initiële analyse in de ITT-populatie werd een statistisch significant verschil in
percentage complete remissie (CR + CRp) bereikt ten gunste van de personen in de Dacogen-arm,
17,8% (43/242), tegenover 7,8% (19/243) in de TC-arm; behandelverschil 9,9% (95%-BI: 4,07;
15,83), p = 0,0011. De mediane tijd tot de beste respons en de mediane duur van de beste respons bij
patiënten die een CR of CRp bereikten, waren respectievelijk 4,3 maanden en 8,3 maanden. De
progressievrije overleving was significant langer voor personen in de Dacogen-arm, 3,7 maanden
(95%-BI: 2,7; 4,6) tegenover 2,1 (95%-BI: 1,9; 3,1) maanden bij personen in de TC-arm; hazard ratio
0,75 (95%-BI: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Deze resultaten en de andere eindpunten staan weergegeven in
tabel 2.
Tabel 2:
Andere eindpunten voor werkzaamheid in de studie DACO-016 (ITT-populatie).
TC (gecombineerde
Dacogen
groep)
Resultaat
n = 242
n = 243
p-waarde
CR + CRp
43 (17,8%)
19 (7,8%)
0,0011
OR = 2,5
(1,40; 4,78)b
CR
38 (15,7%)
18 (7,4%)
- EFSa
3,5
2,1
0,0025
(2,5; 4,1)b
(1,9; 2,8)b
HR = 0,75
(0,62; 0,90)b
PFSa
3,7
2,1
0,0031
(2,7; 4,6)b
(1,9; 3,1)b
(0,62; 0,91)b
CR = complete remissie; CRp = complete remissie met onvolledig herstel van plaatjes; EFS = event-free survival
(eventvrije overleving), PFS = progression-free survival (progressievrije overleving), OR = odds ratio, HR = hazard ratio
- = niet evalueerbaar
a
Gemeld in mediaan aantal maanden
b
95%-betrouwbaarheidsintervallen
De totale overleving en de percentages complete remissie bij de vooraf gespecificeerde
ziektegerelateerde subgroepen (d.w.z. cytogenetisch risicoprofiel, Eastern Cooperative Oncology
Group [ECOG]-score, leeftijd, type AML, en het aantal blasten in beenmerg op baseline) waren
consistent met de resultaten voor de totale studiepopulatie.
Het gebruik van Dacogen als initiële therapie werd ook onderzocht in een open-label fase 2-studie met
één arm (DACO-017) bij 55 personen ouder dan 60 jaar met AML volgens de WHO-classificatie. Het
primaire eindpunt was het percentage complete remissie (CR), bepaald via een review door
onafhankelijke deskundigen. Het secundaire eindpunt van de studie was de totale overleving. Dacogen
werd toegediend als een 1 uur durend infuus van 20 mg/m2 eenmaal daags gedurende
5 achtereenvolgende dagen, iedere 4 weken herhaald. In de ITT-analyse werd een CR-percentage van
23,6% (95%-BI: 13,2; 37) waargenomen bij 13/55 personen behandeld met Dacogen. De mediane tijd
tot CR was 4,1 maanden en de mediane duur van CR was 18,2 maanden. De mediane totale overleving
in de ITT-populatie was 7,6 maanden (95%-BI: 5,7; 11,5).
De werkzaamheid en veiligheid van Dacogen zijn niet onderzocht bij patiënten met acute
promyelocytaire leukemie of CZS-leukemie.
Pediatrische patiënten
Een open-label, multicentrische fase I/II-studie onderzocht de veiligheid en werkzaamheid van
Dacogen bij opeenvolgende toediening van cytarabine bij kinderen in de leeftijd van 1 maand tot
18 jaar met gerecidiveerde of refractaire AML. In deze studie werden in totaal 17 personen
opgenomen die Dacogen 20 mg/m2 ontvingen. Van hen ontvingen 9 personen cytarabine 1 g/m2 en
kregen 8 personen cytarabine toegediend in de maximale verdraagbare dosis van 2 g/m2. Alle personen
stopten met de studiemedicatie. De redenen om met de behandeling te stoppen waren onder meer
ziekteprogressie (12 [70,6%] personen), personen die een transplantatie ondergingen (3 [17,6%]),
beslissing van de onderzoeker (1 [5,9%]) en `overig' (1 [5,9%]). De gemelde ongewenste voorvallen
kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel van Dacogen bij volwassenen (zie rubriek 4.8).
Op basis van deze negatieve resultaten dient Dacogen niet te worden gebruikt bij kinderen < 18 jaar
met AML, omdat werkzaamheid niet werd vastgesteld (zie rubriek 4.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De populatiefarmacokinetische (PK) parameters van decitabine werden samengevoegd uit 3 klinische
studies bij 45 patiënten met AML of myelodysplastisch syndroom (MDS) die het 5-dagenschema
gebruikten. In iedere studie werd de farmacokinetiek van decitabine geëvalueerd op de vijfde dag van
de eerste behandelcyclus.
Distributie
De farmacokinetiek van decitabine na intraveneuze toediening als een 1 uur durend infuus werd
beschreven door een lineair tweecompartimentenmodel, gekenmerkt door snelle eliminatie uit het
centrale compartiment en door een relatief langzame distributie uit het perifere compartiment. De
farmacokinetische parameters van decitabine voor een kenmerkende patiënt (gewicht
70 kg/lichaamsoppervlak 1,73 m2) staan vermeld in tabel 3 hierna.
Samenvatting van de Populatie PK-analyse voor een kenmerkende patiënt die elke
4 weken gedurende 5 dagen dagelijks een 1 uur durend infuus met Dacogen
20 mg/m2 toegediend krijgt.
Parameter a
Voorspelde waarde
95%-BI
Cmax (ng/ml)
107
88,5 - 129
AUCcum (ng.h/ml)
580
480 - 695
t1/2 (min)
68,2
54,2 ­ 79,6
Vdss (L)
116
84,1 ­ 153
CL (L/h)
298
249 - 359
a
De totale dosis per cyclus was 100 mg/m2
Decitabine vertoont een lineaire farmacokinetiek. Na de intraveneuze infusie worden binnen 0,5 uur
steady-stateconcentraties bereikt. Op basis van modelsimulatie waren de PK-parameters onafhankelijk
van de tijd (dat wil zeggen dat ze niet van cyclus tot cyclus veranderden) en er werd met dit
doseringsschema geen accumulatie waargenomen. De plasma-eiwitbinding van decitabine is
verwaarloosbaar (< 1%). De Vdss van decitabine bij kankerpatiënten is groot, wat wijst op distributie
naar de perifere weefsels. Er was geen bewijs van afhankelijkheid van de leeftijd, creatinineklaring,
totaal bilirubine of ziekte.
Biotransformatie
Decitabine wordt intracellulair geactiveerd door achtereenvolgende fosforylering - via fosfokinase-
activiteit - tot het corresponderende trifosfaat, dat vervolgens wordt geïncorporeerd door het DNA-
polymerase. Gegevens over de metabolisering in vitro en resultaten van de massabalansstudie bij de
mens gaven aan dat het cytochroom-P450-systeem niet bij de omzetting van decitabine is betrokken.
De primaire metabolisatieweg loopt waarschijnlijk via deaminatie door cytidinedeaminase in de lever,
de nier, het darmepitheel en het bloed. Resultaten van de massabalansstudie bij de mens toonden aan
dat onveranderd decitabine in plasma verantwoordelijk was voor ongeveer 2,4% van de totale
radioactiviteit in plasma. Men denkt dat de belangrijkste circulerende metabolieten geen
farmacologische activiteit hebben. De aanwezigheid van deze metabolieten in urine samen met de
hoge totale lichaamsklaring en de lage excretie van onveranderd decitabine in urine (~4% van de
dosis) geven aan dat decitabine in vivo merkbaar wordt gemetaboliseerd. In vitro-studies tonen aan dat
decitabine CYP 450-enzymen niet remt, noch induceert bij concentraties tot meer dan 20 maal de
therapeutische maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax). Derhalve worden
CYP-gemedieerde metabole geneesmiddelinteracties niet verwacht en het is onwaarschijnlijk dat
decitabine interactie vertoont met middelen die via deze routes worden gemetaboliseerd. Verder tonen
in vitro-gegevens dat decitabine in zeer beperkte mate substraat is voor P-gp.
Eliminatie
De gemiddelde plasmaklaring na intraveneuze toediening bij personen met kanker was > 200 liter per
uur met matige interpersoonlijke variabiliteit (variatiecoëfficiënt [CV] is ongeveer 50%). Excretie van
onveranderd geneesmiddel blijkt slechts een beperkte rol te vervullen in de eliminatie van decitabine.
Resultaten van een massabalansstudie met radioactief 14C-decitabine bij kankerpatiënten toonden aan
dat 90% van de toegediende dosis decitabine (4% onveranderd geneesmiddel) in de urine wordt
uitgescheiden.
Aanvullende informatie over bijzondere populaties
De effecten van nier- of leverinsufficiëntie, geslacht, leeftijd of ras op de farmacokinetiek van
decitabine zijn niet formeel onderzocht. Informatie over bijzondere populaties werd afgeleid van
farmacokinetische gegevens uit de 3 bovenvermelde studies en van één fase I-studie bij mensen met
MDS (N = 14; 15 mg/m2 x 3 uur, elke 8 uur, gedurende 3 dagen).
Ouderen
Populatiefarmacokinetische analyse toonde aan dat de farmacokinetiek van decitabine niet afhankelijk
is van leeftijd (onderzochte spreiding 40 tot 87 jaar; mediaan 70 jaar).
Geslacht
Populatiefarmacokinetische analyse van decitabine toonde geen enkel klinisch relevant verschil aan
tussen mannen en vrouwen.
Ras
De meeste onderzochte patiënten waren blank. De populatiefarmacokinetische analyse van decitabine
gaf echter aan dat ras geen duidelijk effect had op de blootstelling aan decitabine.
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van decitabine is niet formeel onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Resultaten van een massabalansstudie bij de mens en de bovenvermelde in vitro-experimenten gaven
aan dat het onwaarschijnlijk is dat de CYP-enzymen betrokken zijn bij de omzetting van decitabine.
Daarnaast gaven de beperkte gegevens uit de populatie-PK-analyse aan dat de PK-parameters,
ondanks een breed bereik van bilirubinespiegels, niet in significante mate afhankelijk zijn van de
concentratie van totaal bilirubine. Derhalve is het niet waarschijnlijk dat de blootsteling aan decitabine
wordt beïnvloed bij patiënten met een beperkte leverfunctie.
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van decitabine is niet formeel onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie. De
populatie-PK-analyse op basis van de beperkte gegevens van decitabine gaven aan dat de
PK-parameters niet in significante mate afhankelijk zijn van een genormaliseerde creatinineklaring,
een indicator van de nierfunctie. Derhalve is het niet waarschijnlijk dat de blootsteling aan decitabine
wordt beïnvloed bij patiënten met een beperkte nierfunctie.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen formele carcinogeniteitsstudies met decitabine uitgevoerd. Uit de literatuur blijken
bewijzen dat decitabine carcinogene eigenschappen heeft. De beschikbare gegevens uit in vitro- en in
vivo-studies leveren voldoende bewijs dat decitabine genotoxische eigenschappen heeft. Gegevens uit
de literatuur geven tevens aan dat decitabine ongunstige effecten heeft op alle aspecten van de
reproductieve cyclus, waaronder vruchtbaarheid, embryo-foetale ontwikkeling en postnatale
ontwikkeling. Toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen over meerdere cycli bij ratten en konijnen
gaven aanwijzingen dat de primaire toxiciteit myelosuppressie was, met effecten op het beenmerg, die
reversibel was bij het stoppen van de behandeling. Gastro-intestinale toxiciteit werd ook waargenomen
en bij mannelijke dieren werd atrofie van de testes gezien, die niet herstelde gedurendede geplande
herstelperiodes. Toediening van decitabine aan neonatale/juveniele ratten toonde een vergelijkbaar
algemeen toxiciteitsprofiel als bij oudere ratten.
De neurologische en gedragsmatige ontwikkeling en de reproductiecapaciteit werden niet aangetast als
neonatale/juveniele ratten werden behandeld met doses die myelosuppressie induceren. Zie
rubriek 4.2. voor informatie over pediatrisch gebruik.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Kaliumdiwaterstoffosfaat (E340)
Natriumhydroxide (E524)
Zoutzuur (voor pH-regulatie)
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar.
Gereconstitueerde en verdunde oplossing
Binnen 15 minuten na reconstitutie moet het concentraat (in 10 ml steriel water voor injecties) verder
worden verdund met koude (2°C - 8°C) infusievloeistoffen. Deze bereide verdunde oplossing voor
intraveneuze infusie kan vóór toediening tot maximaal 3 uur bij 2°C - 8°C en vervolgens tot maximaal
1 uur bij kamertemperatuur (20°C - 25°C) bewaard worden.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product binnen de bovenvermelde periode te worden
gebruikt. Het is de verantwoordelijkheid van de gebruiker om de aanbevolen bewaartijden en
-condities op te volgen en te garanderen dat reconstitutie plaatsvindt onder aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
20 ml heldere kleurloze type-I glazen injectieflacon, verzegeld met een butyl-rubberen stop en een
aluminiumafsluiting met plastic flip off dop, met 50 mg decitabine.
Verpakkingsgrootte: 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Aanbevelingen voor veilige verwerking
Huidcontact met de oplossing moet worden vermeden en men dient beschermende handschoenen te
dragen. Men dient te werk te gaan volgens de standaardprocedures voor het omgaan met cytotoxische
geneesmiddelen.
Reconstitutieprocedure
Het poeder moet aseptisch worden gereconstitueerd met 10 ml water voor injecties. Na reconstitutie
bevat elke ml ongeveer 5 mg decitabine bij een pH van 6,7 tot 7,3. Binnen 15 minuten na reconstitutie
moet de oplossing verder verdund worden met koude infusievloeistoffen (natriumchloride 9 mg/ml
[0,9%] oplossing voor injectie of 5% glucoseoplossing voor injectie) tot een uiteindelijke concentratie
van 0,15 tot 1,0 mg/ml. Voor de houdbaarheid en de voorzorgsmaatregelen voor bewaren na
reconstitutie, zie rubriek 6.3.
Dacogen mag niet met andere geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze toegang/lijn worden
toegediend.
Verwijdering
Dit geneesmiddel is voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient
te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/792/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 september 2012
Datum van laatste verlenging: 22 mei 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dacogen 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
decitabine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 50 mg decitabine.
Na reconstitutie bevat 1 ml concentraat 5 mg decitabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: kaliumdiwaterstoffosfaat (E340), natriumhydroxide (E524) en zoutzuur.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor eenmalig gebruik.
Intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Ongeopende injectieflacon: bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/792/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Dacogen 50 mg poeder voor infusie
decitabine
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 mg
6.
OVERIGE
Cytotoxisch
Dacogen 50 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
decitabine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Dacogen en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Dacogen en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Dacogen?
Dacogen is een geneesmiddel tegen kanker. Het bevat de werkzame stof `decitabine'.
Waarvoor wordt Dacogen gebruikt?
Dacogen wordt gebruikt om een bepaald soort kanker met de naam `acute myeloïde leukemie' of
`AML' te behandelen. Dit is een soort kanker die uw bloedcellen aantast. U zult Dacogen krijgen als
AML voor het eerst bij u is vastgesteld. Het wordt gebruikt bij volwassenen.
Hoe werkt Dacogen?
Dacogen werkt door de kankercellen te laten stoppen met groeien. Het doodt ook kankercellen.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige als u vragen heeft over de werking van Dacogen of
als u wilt weten waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U geeft borstvoeding.
Als u niet zeker weet of een van de bovenvermelde punten op u van toepassing is, neem dan contact
op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt, als u
weinig bloedplaatjes, rode bloedcellen of witte bloedcellen heeft;
een infectie heeft;
een leverziekte heeft;
een ernstige nieraandoening heeft;
een hartaandoening heeft.
Dacogen kan een ernstige afweerreactie van uw lichaam, die 'differentiatiesyndroom' heet,
veroorzaken (zie rubriek 4 'Mogelijke bijwerkingen').
Controles of onderzoeken
Voordat u met Dacogen begint en bij het begin van iedere nieuwe behandelcyclus zal er
bloedonderzoek worden gedaan. Dit onderzoek is om te controleren:
of u genoeg bloedcellen heeft, en
of uw lever en nieren goed werken.
Bespreek met uw arts wat de resultaten van uw bloedonderzoek betekenen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dacogen is niet bestemd voor gebruik bij kinderen of jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Dacogen nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts, apotheker of verpleegkundige. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor
nodig heeft en voor kruidenmiddelen. Dit omdat Dacogen de werking van bepaalde andere
geneesmiddelen kan beïnvloeden. Ook kunnen sommige andere geneesmiddelen de werking van
Dacogen beïnvloeden.
Zwangerschap en borstvoeding

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Dacogen niet als u zwanger bent, omdat het schade kan toebrengen aan uw baby. Als u
zwanger kunt worden, zal uw arts u vragen om een zwangerschapstest te doen voordat u met de
behandeling met Dacogen begint. Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u tijdens behandeling
met Dacogen zwanger wordt.
Geef geen borstvoeding als u Dacogen gebruikt. Dit omdat het niet bekend is of het
geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt.
Vruchtbaarheid van mannen en vrouwen en anticonceptie

Mannen moeten geen kinderen verwekken zo lang ze Dacogen gebruiken.
Mannen moeten effectieve anticonceptiemaatregelen nemen tijdens de behandeling en tot
3 maanden nadat de behandeling is beëindigd.
Neem contact op met uw arts als u uw sperma wilt laten invriezen voordat u met de behandeling
begint.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en de 6 maanden daarna
effectieve anticonceptiemaatregelen nemen.
Neem contact op met uw arts als u uw eicellen wilt laten invriezen voordat u met de
behandeling begint.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het kan zijn dat u zich vermoeid of zwak voelt na het gebruik van Dacogen. Als dit gebeurt, bestuur
dan geen voertuigen en gebruik geen gereedschappen of machines.
Dacogen bevat kalium en natrium

Dit geneesmiddel bevat 0,5 mmol kalium in elke injectieflacon. Na bereiding van het
geneesmiddel bevat het minder dan 1 mmol (39 mg) kalium per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `kaliumvrij' is.
Dit geneesmiddel bevat 0,29 mmol (6,67 mg) natrium (het belangrijkste bestanddeel van
keuken-/tafelzout) in elke injectieflacon. Na bereiding van het geneesmiddel bevat het tussen de
13,8 mg en 138 mg natrium per dosis. Dat komt overeen met 0,7-7% van de aanbevolen
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dacogen zal bij u worden toegediend door een arts of verpleegkundige die speciaal is opgeleid voor
het geven van dit soort geneesmiddelen.
Hoeveel moet u gebruiken?

Uw arts zal uw dosis Dacogen berekenen. Deze hangt af van uw lengte en gewicht
(lichaamsoppervlakte).
De dosis is 20 mg per m2 lichaamsoppervlakte.
U zult Dacogen gedurende 5 dagen elke dag toegediend krijgen; daarna 3 weken niet. Dit geheel
heet een behandelcyclus en dit wordt elke 4 weken herhaald. Gewoonlijk krijgt u minstens
4 behandelcycli.
Uw arts kan de toediening uitstellen en het totale aantal cycli aanpassen, afhankelijk van hoe u
op de behandeling reageert.
Hoe wordt Dacogen gegeven?
De oplossing wordt toegediend in een ader (als infuus). Dit duurt één uur.
Heeft u te veel van dit middel gekregen?
Dit geneesmiddel wordt aan u toegediend door uw arts of verpleegkundige. In het onwaarschijnlijke
geval dat er te veel van dit middel aan u wordt toegediend (een overdosis), zal uw arts u op
bijwerkingen controleren en die op basis van de bevindingen behandelen.
Bent u uw afspraak voor de toediening van dit middel vergeten?
Als u een afspraak misloopt, maak dan zo spoedig mogelijk een nieuwe afspraak. Dat is omdat het
voor een zo effectief mogelijke werking van het geneesmiddel belangrijk is om het toedieningsschema
aan te houden.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De volgende bijwerkingen kunnen bij dit geneesmiddel optreden.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige als u een van de volgende ernstige
bijwerkingen opmerkt:
koorts: dit kan een teken zijn van een infectie, veroorzaakt door te weinig witte bloedcellen
(zeer vaak);
pijn op de borst of kortademigheid (met of zonder koorts of hoesten): dit kunnen tekenen zijn
van een longontsteking (pneumonie) (zeer vaak) of ontstoken longen (interstitiële longziekte
[frequentie niet bekend]) of hartspierziekte (cardiomyopathie) (soms), wat samen kan gaan met
zwelling van enkels, handen, benen en voeten;
bloeden: ook bloed in uw ontlasting. Dit kan een teken zijn van een maag- of darmbloeding
(vaak);
moeilijk bewegen, praten of begrijpen of zien, plotselinge ernstige hoofdpijn, een toeval, een
doof gevoel of zwakte in een lichaamsdeel. Dit kunnen symptomen zijn van een bloeding in uw
hoofd (vaak).
moeilijk ademhalen, gezwollen lippen, jeuk of huiduitslag: dit kan een gevolg zijn van een
allergische reactie (overgevoeligheid) (vaak).
een ernstige afweerreactie van uw lichaam (differentiatiesyndroom) die koorts, hoest, moeilijk
ademhalen, huiduitslag, minder plassen, lage bloeddruk, zwelling van de armen of benen en
snelle gewichtstoename kan veroorzaken (niet bekend).
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige als u een van de bovenstaande ernstige
bijwerkingen opmerkt.
Andere bijwerkingen van Dacogen zijn:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
urineweginfectie
andere infectie in enig deel van het lichaam, veroorzaakt door bacteriën, virussen of schimmels
makkelijker krijgen van bloedingen of blauwe plekken - dit kunnen tekenen zijn van een afname
van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie)
zich moe voelen of bleek zien - dit kunnen tekenen zijn van een afname van het aantal rode
bloedcellen (bloedarmoede)
hoog suikergehalte in het bloed
hoofdpijn
neusbloedingen
diarree
braken
misselijkheid
koorts
abnormale leverfunctie
Vaak (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
een infectie van het bloed veroorzaakt door bacteriën - dat kan een teken zijn van een laag
aantal witte bloedcellen
pijnlijke neus of loopneus, pijnlijke sinussen (neus- en voorhoofdsholtes)
zweertjes in de mond of op de tong
hoog gehalte aan `bilirubine' in het bloed
Soms (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
een afname van het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes (pancytopenie)
hartspierziekte
rode, verdikte, pijnlijke plekken op de huid, koorts, een toename van witte bloedcellen - dit
kunnen tekenen zijn van `acute febriele neutrofiele dermatose' of het `Sweet-syndroom'.
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
ontsteking van de darm (enterocolitis, colitis en caecitis), met symptomen zoals buikpijn,
opgeblazen gevoel of diarree. Enterocolitis kan leiden tot septische complicaties (infectie in het
bloed), mogelijk met overlijden tot gevolg.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Uw arts, verpleegkundige of apotheker is verantwoordelijk voor het bewaren van Dacogen.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doos en op het etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste
dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Het concentraat moet binnen 15 minuten na reconstitutie verder worden verdund met koude
infusievloeistoffen. Deze bereide verdunde oplossing kan vóór toediening tot maximaal 3 uur
gekoeld bij 2°C - 8°C en vervolgens tot maximaal 1 uur bij kamertemperatuur (20°C - 25°C)
bewaard worden.
Uw arts, verpleegkundige of apotheker is verantwoordelijk voor de correcte verwijdering van
Dacogen dat niet is gebruikt.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is decitabine. Elke injectieflacon met poeder bevat 50 mg
decitabine. Nadat het is opgelost in 10 ml water voor injecties bevat elke ml concentraat 5 mg
decitabine.
De andere stoffen in dit middel zijn kaliumdiwaterstoffosfaat (E340), natriumhydroxide (E524)
en zoutzuur (voor aanpassing van de pH). Zie rubriek 2.
Hoe ziet Dacogen eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Dacogen is een wit tot bijna wit poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie. Het wordt
geleverd in een 20 ml glazen injectieflacon met 50 mg decitabine. Elke verpakking bevat
1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel: +36 1 884 2858
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel: +48 22 237 60 00
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.77 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
RECONSTITUTIE
Huidcontact met de oplossing dient te worden vermeden en men dient beschermende handschoenen te
dragen. Men dient te werk te gaan volgens de standaardprocedures voor het omgaan met cytotoxische
geneesmiddelen.
Het poeder dient onder aseptische omstandigheden te worden gereconstitueerd met 10 ml water voor
injecties. Na reconstitutie bevat elke ml ongeveer 5 mg decitabine bij een pH van 6,7 tot 7,3. Binnen
15 minuten na reconstitutie moet de oplossing verder verdund worden met koude (2°C - 8°C)
infusievloeistoffen (natriumchlorideoplossing voor injectie van 9 mg/ml [0,9%] of
5% glucoseoplossing voor injectie) tot een uiteindelijke concentratie van 0,15 tot 1,0 mg/ml. Voor de
houdbaarheid en de voorzorgsmaatregelen voor bewaren na reconstitutie, zie rubriek 5 van de
bijsluiter.
2.
TOEDIENING
Infundeer de gereconstitueerde oplossing intraveneus gedurende 1 uur.
3.
VERWIJDERING
Een injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik en alle overgebleven oplossing moet worden
vernietigd.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.