Darzalex 20 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DARZALEX 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon van 5 ml bevat 100 mg daratumumab (20 mg daratumumab per ml).
Elke injectieflacon van 20 ml bevat 400 mg daratumumab (20 mg daratumumab per ml).
Daratumumab is een humaan monoklonaal IgG1κ-antilichaam tegen CD38-antigeen, geproduceerd in
een zoogdiercellijn (Chinese hamster ovarium) met gebruikmaking van recombinant-DNA-techniek.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke 5 ml injectieflacon oplossing voor infusie bevat 273,3 mg sorbitol (E420).
Elke 20 ml injectieflacon oplossing voor infusie bevat 1093 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
De oplossing is kleurloos tot geel.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
DARZALEX is geïndiceerd:
in combinatie met lenalidomide en dexamethason of met bortezomib, melfalan en prednison
voor de behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
die niet in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie;
in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason voor de behandeling van
volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die in aanmerking komen
voor autologe stamceltransplantatie;
in combinatie met lenalidomide en dexamethason, of bortezomib en dexamethason voor de
behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die minstens 1 eerdere behandeling
hebben gehad;
als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd en refractair
multipel myeloom, bij wie voorgaande behandeling een proteasoomremmer en een
immunomodulerend middel omvatte en die bij de laatste behandeling ziekteprogressie hebben
vertoond.
4.2
Dosering en wijze van toediening
DARZALEX moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, in een
omgeving waar reanimatiefaciliteiten voorhanden zijn.
Vóór en na de infusie moeten geneesmiddelen worden toegediend om het risico op infusiegerelateerde
reacties (IRR’s) met daratumumab te beperken. Zie verderop ‘Aanbevolen gelijktijdige
geneesmiddelen’, ‘Aanpak van infusiegerelateerde reacties’ en rubriek 4.4.
2
Dosering
Behandelschema voor de combinatie met lenalidomide en dexamethason (schema met cycli van
4 weken) en voor monotherapie
De aanbevolen dosis is DARZALEX 16 mg/kg lichaamsgewicht toegediend als intraveneuze infusie
volgens het volgende behandelschema in tabel 1.
Tabel 1:
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met lenalidomide en
dexamethason (Rd) (behandelschema met cycli van 4 weken) en voor monotherapie
Weken
Schema
Week 1 tot 8
elke week (in totaal 8 doses)
a
Week 9 tot 24
om de twee weken (in totaal 8 doses)
b
Week 25 en verder tot ziekteprogressie
om de vier weken
a
b
De eerste dosis van het 2-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 9.
De eerste dosis van het 4-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 25.
Dexamethason moet worden toegediend in een dosis van 40 mg/week (of een verlaagde dosis van
20 mg/week voor patiënten > 75 jaar).
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX worden toegediend.
Behandelschema in combinatie met bortezomib, melfalan en prednison (schema met cycli van
6 weken)
De aanbevolen dosis is DARZALEX 16 mg/kg lichaamsgewicht toegediend als intraveneuze infusie
volgens het volgende behandelschema in tabel 2.
Tabel 2:
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met bortezomib, melfalan en
prednison ([VMP]; behandelschema met cycli van 6 weken)
Weken
Schema
Week 1 tot 6
elke week (in totaal 6 doses)
a
Week 7 tot 54
om de drie weken (in totaal 16 doses)
b
Week 55 en verder tot ziekteprogressie
om de vier weken
a
b
De eerste dosis van het 3-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 7.
De eerste dosis van het 4-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 55.
Bortezomib wordt tweemaal per week toegediend in week 1, 2, 4 en 5 gedurende de eerste cyclus van
6 weken, gevolgd door
eenmaal
per week in week 1, 2, 4 en 5 gedurende acht bijkomende cycli van
6 weken. Zie rubriek 5.1 voor informatie over de VMP-dosis en het behandelschema bij toediening in
combinatie met DARZALEX.
Behandelschema in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason (schema met cycli van
4 weken) voor de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die in
aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie (ASCT)
De aanbevolen dosis is DARZALEX 16 mg/kg lichaamsgewicht toegediend als intraveneuze infusie
volgens het volgende behandelschema in tabel 3.
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met bortezomib, thalidomide en
dexamethason ([VTd]; behandelschema met cycli van 4 weken)
Behandelfase
Weken
Schema
Inductie
week 1 tot 8
elke week (in totaal 8 doses)
week 9 tot 16
a
om de twee weken (in totaal 4 doses)
Stop voor hoge dosis chemotherapie en ASCT
Consolidatie
week 1 tot 8
b
om de twee weken (in totaal 4 doses)
a
b
Tabel 3:
De eerste dosis van het 2-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 9.
De eerste dosis van het 2-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 1 na hervatting van de behandeling na
ASCT.
3
Dexamethason moet worden toegediend in een dosis van 40 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 en 23 van
de cycli 1 en 2, en in een dosis van 40 mg op dag 1-2 en in een dosis van 20 mg op de daaropvolgende
toedieningsdagen (dag 8, 9, 15, 16) van de cycli 3-4. Dexamethason moet worden toegediend in een
dosis van 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 in de cycli 5 en 6.
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX worden toegediend.
Behandelschema van de combinatie met bortezomib en dexamethason (schema met cycli van 3 weken)
De aanbevolen dosis is DARZALEX 16 mg/kg lichaamsgewicht toegediend als een intraveneuze
infusie volgens het volgende behandelschema in tabel 4.
Tabel 4:
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met bortezomib en dexamethason
(Vd) (behandelschema met cycli van 3 weken)
Weken
Schema
Week 1 tot 9
elke week (in totaal 9 doses)
Week 10 tot 24
a
om de drie weken (in totaal 5 doses)
b
Week 25 en verder tot ziekteprogressie
om de vier weken
a
b
De eerste dosis van het 3–wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 10.
De eerste dosis van het 4-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 25.
Dexamethason moet worden toegediend in een dosis van 20 mg op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de
eerste 8 behandelcycli met bortezomib of in een verlaagde dosis van 20 mg/week voor patiënten
>75 jaar, patiënten met ondergewicht (BMI <18,5), met slecht onder controle zijnde diabetes mellitus
of eerdere intolerantie voor een behandeling met steroïden.
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX worden toegediend.
Infusiesnelheden
Na het verdunnen dient de infusie met DARZALEX intraveneus te worden toegediend met de initiële
infusiesnelheid die wordt getoond in tabel 5 hieronder. Stapsgewijze verhoging van de infusiesnelheid
dient alleen te worden overwogen bij afwezigheid van infusiegerelateerde reacties.
Om toediening te vergemakkelijken, kan de eerste voorgeschreven dosis van 16 mg/kg in week 1
worden verdeeld over twee opeenvolgende dagen, d.w.z. 8 mg/kg op zowel dag 1 als dag 2, zie tabel 5
hieronder.
Infusiesnelheden voor toediening van DARZALEX (16 mg/kg)
Verdunnings- Initiële snelheid Verhogingen van
volume
(eerste uur)
snelheid
a
Infusie week 1
Optie 1 (infusie met eenmalige dosis)
Week 1 dag 1
1 000 ml
50 ml/uur
50 ml/uur ieder uur
(16 mg/kg)
Optie 2 (infusie met verdeelde dosis)
Week 1 dag 1
500 ml
50 ml/uur
50 ml/uur ieder uur
(8 mg/kg)
Week 1 dag 2
500 ml
50 ml/uur
50 ml/uur ieder uur
(8 mg/kg)
Infusie week 2
500 ml
50 ml/uur
50 ml/uur ieder uur
b
(16 mg/kg)
Daaropvolgende infusies
500 ml
100 ml/uur
50 ml/uur ieder uur
c
(vanaf week 3, 16 mg/kg)
Tabel 5:
Maximale
snelheid
200 ml/uur
200 ml/uur
200 ml/uur
200 ml/uur
200 ml/uur
4
a
b
c
Stapsgewijze verhoging van de infusiesnelheid dient alleen te worden overwogen bij afwezigheid van infusiegerelateerde
reacties.
Een verdunningsvolume van 500 ml voor de dosis van 16 mg/kg dient alleen te worden gebruikt als er de voorgaande
week geen IRR’s waren. Als dat wel het geval was, gebruik dan een verdunningsvolume van 1 000 ml.
Een aangepaste initiële infusiesnelheid (100 ml/uur) voor daaropvolgende infusies (d.w.z. vanaf week 3) dient alleen te
worden gebruikt als er geen IRR’s waren tijdens de voorgaande infusie. Als dat wel het geval was, gebruik dan verder de
instructies aangegeven in de tabel voor de infusiesnelheid voor week 2.
Aanpak van infusiegerelateerde reacties
Pre-infusiegeneesmiddelen moeten toegediend worden voorafgaand aan de behandeling met
DARZALEX teneinde het risico op IRR's te verkleinen.
In het geval van IRR's, ongeacht de graad/ernst, de DARZALEX-infusie onmiddellijk onderbreken en
de symptomen behandelen.
Voor de behandeling van IRR's kan het daarnaast nodig zijn de infusiesnelheid te verlagen of de
behandeling met DARZALEX stop te zetten, zoals hieronder beschreven (zie rubriek 4.4).
Graad 1-2 (licht tot matig): Zodra de symptomen van de reactie verdwenen zijn, dient de infusie
te worden hervat met niet meer dan de helft van de snelheid waarbij de IRR zich heeft
voorgedaan. Indien de patiënt geen verdere IRR-symptomen ervaart, kan het verhogen van de
infusiesnelheid worden hervat volgens klinisch gepaste verhogingen en intervallen tot een
maximale infusiesnelheid van 200 ml/uur (tabel 5).
Graad 3 (ernstig): Zodra de symptomen van de reactie verdwenen zijn, kan worden overwogen
de infusie te hervatten, met niet meer dan de helft van de snelheid waarbij de reactie zich heeft
voorgedaan. Indien de patiënt geen verdere symptomen vertoont, kan het verhogen van de
infusiesnelheid worden hervat volgens de aangegeven verhogingen en intervallen (tabel 5).
Indien opnieuw symptomen van graad 3 optreden, dient de bovenstaande procedure te worden
herhaald. De behandeling met DARZALEX dient permanent te worden stopgezet nadat er drie
keer een infusiegerelateerde reactie van graad 3 of hoger is opgetreden.
Graad 4 (levensbedreigend): Behandeling met DARZALEX permanent stopzetten.
Gemiste dosis
Indien een geplande dosis DARZALEX werd overgeslagen, moet de dosis zo snel mogelijk worden
toegediend en het behandelschema in overeenstemming daarmee worden aangepast, met behoud van
het behandelingsinterval.
Aanpassingen van de dosis
Het wordt afgeraden de dosis van DARZALEX te verlagen. Bij hematologische toxiciteit kan het
nodig zijn om de toediening op te schorten, zodat de bloedcelaantallen zich kunnen herstellen (zie
rubriek 4.4). Zie de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor informatie over
geneesmiddelen die in combinatie met DARZALEX worden gegeven.
Aanbevolen gelijktijdige geneesmiddelen
Geneesmiddelen vóór de infusie
Voorafgaand aan de infusie moeten bij alle patiënten 1 tot 3 uur vóór elke infusie met DARZALEX
onderstaande geneesmiddelen worden toegediend om het risico op IRR’s te vermijden:
Corticosteroïd (langwerkend of middellangwerkend)
-
Monotherapie:
Methylprednisolon 100 mg, of een equivalent, intraveneus toegediend. Na de tweede
infusie kan de dosis van het corticosteroïd worden verlaagd (methylprednisolon 60 mg,
oraal of intraveneus toegediend).
-
Combinatietherapie:
Dexamethason 20 mg (of een equivalent), toegediend voorafgaand aan elke infusie met
DARZALEX. Als dexamethason het basiscorticosteroïd van de achtergrondbehandeling
is, zal de behandelingsdosis dexamethason op de dagen van de infusie met DARZALEX
in plaats hiervan dienen als pre-infusiegeneesmiddel (zie rubriek 5.1).
5
Dexamethason wordt voorafgaand aan de eerste infusie met DARZALEX intraveneus
toegediend en er kan worden overwogen om dexamethason voorafgaand aan de volgende
infusies oraal toe te dienen. Aanvullende corticosteroïden in het kader van een
achtergrondbehandeling (bijvoorbeeld prednison) dienen niet te worden gebruikt op de
dagen van de infusie met DARZALEX als patiënten dexamethason als
pre-infusiegeneesmiddel hebben ontvangen.
Antipyretica (paracetamol 650 tot 1 000 mg, oraal toegediend)
Antihistaminicum (difenhydramine 25 tot 50 mg of equivalent, oraal of intraveneus toegediend).
Geneesmiddelen na de infusie
Na de infusie dienen geneesmiddelen als volgt te worden toegediend om het risico op vertraagde
IRR’s te verminderen:
-
Monotherapie:
Er dient op elk van de twee dagen na elke infusie (te beginnen op de dag na de infusie)
een oraal corticosteroïd (20 mg methylprednisolon of de equivalente dosis van een
middellang- of langwerkend corticosteroïd in overeenstemming met de lokale standaard)
te worden toegediend.
Combinatietherapie:
Er kan worden overwogen om op de dag na de infusie met DARZALEX een lage
dosering methylprednisolon (≤20 mg) of een equivalent oraal toe te dienen. Als er echter
op de dag na de infusie met DARZALEX een corticosteroïd (bijv. dexamethason,
prednison) in het kader van een achtergrondbehandeling wordt toegediend, zijn extra
geneesmiddelen na de infusie wellicht niet nodig (zie rubriek 5.1).
-
Daarnaast moet voor patiënten met een voorgeschiedenis van chronische obstructieve longziekte
worden overwogen om na de infusie geneesmiddelen zoals kort- en langwerkende bronchodilatoren en
inhalatiecorticosteroïden te gebruiken. Na de eerste vier infusies kan de arts besluiten het gebruik van
deze inhalatiegeneesmiddelen te stoppen indien de patiënt geen ernstige IRR's krijgt.
Profylaxe voor reactivatie van herpes zoster-virus
Ter preventie van reactivatie van het herpes zoster-virus dient antivirale profylaxe overwogen te
worden.
Bijzondere populaties
Nierinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar daratumumab bij patiënten met nierinsufficiëntie. Op basis
van populatiefarmacokinetische analyses hoeft de dosis niet aangepast te worden voor patiënten met
nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar daratumumab bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses hoeft de dosis niet aangepast te worden voor
patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Dosisaanpassingen worden niet noodzakelijk geacht (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van DARZALEX bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
6
Wijze van toediening
DARZALEX is bestemd voor intraveneus gebruik. Het wordt toegediend als intraveneuze infusie na
verdunning met 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie. Voor instructies over
verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infusiegerelateerde reacties
DARZALEX kan ernstige IRR’s veroorzaken, zoals anafylactische reacties (zie rubriek 4.8). Deze
reacties kunnen levensbedreigend zijn en er zijn meldingen geweest van fatale afloop.
Alle patiënten moeten tijdens de gehele infusie op IRR’s gemonitord worden. Patiënten met IRR’s
ongeacht de graad moeten in de periode na de infusie gemonitord blijven worden totdat de symptomen
zijn verdwenen.
In klinische studies werden IRR’s gemeld bij ongeveer de helft van alle patiënten die werden
behandeld met DARZALEX.
De meerderheid van de IRR’s trad op bij de eerste infusie en was graad 1-2 (zie rubriek 4.8). Vier
procent van alle patiënten kreeg bij meer dan één infusie een IRR. Er hebben zich ernstige reacties
voorgedaan, waaronder bronchospasme, hypoxie, dyspneu, hypertensie, larynxoedeem en
longoedeem. De meest voorkomende symptomen waren neusverstopping, hoesten, keelirritatie, koude
rillingen, braken en nausea. Minder voorkomende symptomen waren piepende ademhaling, allergische
rinitis, pyrexie, ongemak op de borst, pruritus en hypotensie (zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling met DARZALEX premedicatie met antihistaminica,
antipyretica en corticosteroïden te krijgen om het risico op IRR’s te verlagen. In het geval van IRR's,
ongeacht de ernst, moet de infusie met DARZALEX worden onderbroken en indien nodig moet een
medische aanpak/ondersteunende behandeling van IRR’s worden ingesteld. Bij het heropstarten van
de infusie moet de infusiesnelheid bij patiënten met IRR’s van graad 1, 2 of 3 worden verlaagd. Als er
een anafylactische reactie optreedt of zich een levensbedreigende (graad 4) infusiereactie voordoet,
dient onmiddellijk adequate reanimatie te worden gestart. De behandeling met DARZALEX moet
onmiddellijk en permanent worden stopgezet (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Er dienen ter vermindering van het risico op vertraagde IRR's na infusie met DARZALEX aan alle
patiënten orale corticosteroïden te worden toegediend. Daarnaast moet het gebruik van
geneesmiddelen na de infusie worden overwogen (bijv. inhalatiecorticosteroïden, kort- en
langwerkende bronchodilatoren) voor patiënten met een voorgeschiedenis van chronische obstructieve
longziekte, om ademhalingscomplicaties te behandelen indien die zouden optreden (zie rubriek 4.2).
Neutropenie/trombocytopenie
DARZALEX kan neutropenie en trombocytopenie, veroorzaakt door achtergrondbehandeling,
verergeren (zie rubriek 4.8).
Het volledige bloedbeeld dient regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling volgens de
voorschrijfinformatie met betrekking tot achtergrondbehandelingen. Patiënten met neutropenie dienen
7
gecontroleerd te worden op tekenen van infectie. Het kan nodig zijn de behandeling met DARZALEX
op te schorten totdat het bloedbeeld is hersteld. Het wordt afgeraden de dosis van DARZALEX te
verlagen. Overweeg een ondersteunende behandeling met bloedtransfusies of groeifactoren.
Interferentie met indirecte antiglobulinetest (indirecte Coombstest)
Daratumumab bindt aan CD38 dat in geringe mate tot expressie komt op rode bloedcellen (RBC’s),
wat aanleiding kan geven tot een positieve indirecte Coombstest. Een positieve indirecte Coombstest
ten gevolge van daratumumab kan tot 6 maanden na de laatste infusie met daratumumab voorkomen.
Er dient rekening mee te worden gehouden dat aan RBC’s gebonden daratumumab de detectie van
antilichamen tegen
minor-antigenen
in het serum van de patiënt kan maskeren. De bepaling van de
bloedgroep (ABO) en resusfactor van een patiënt wordt niet beïnvloed.
Patiënten dienen getypeerd en gescreend te worden alvorens de behandeling met daratumumab te
starten. Voordat de behandeling met daratumumab wordt gestart kan fenotypering overwogen worden
in overeenstemming met de lokale praktijken. Rode-bloedcelgenotypering wordt niet beïnvloed door
daratumumab en kan op ieder moment uitgevoerd worden.
Indien een bloedtransfusie is gepland, dient het bloedtransfusiecentrum van deze interferentie met de
indirecte antiglobulinetest op de hoogte te worden gesteld (zie rubriek 4.5). Wanneer een
noodtransfusie nodig is, kunnen ABO/RhD-compatibele RBC’s zonder kruisproef worden gegeven
volgens de voorschriften van de lokale bloedbank.
Interferentie met bepaling van complete respons
Daratumumab is een humaan monoklonaal IgG-kappa antilichaam dat gedetecteerd kan worden via
zowel serumproteïne-elektroforese (SPE) als immunofixatie (IFE), die beide gebruikt worden voor de
klinische monitoring van endogeen M-proteïne (zie rubriek 4.5). Deze interferentie kan bij sommige
patiënten met IgG-kappa myeloomproteïne invloed hebben op de bepaling van de complete respons en
van de ziekteprogressie.
Reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV)
Reactivatie van het hepatitis B-virus, in enkele gevallen fataal, is gemeld bij patiënten die werden
behandeld met DARZALEX. Bij alle patiënten dient voor het begin van de behandeling met
DARZALEX een screening op HBV te worden uitgevoerd.
Bij patiënten met bewijs van seropositiviteit voor HBV dient gemonitord te worden op klinische en
laboratoriumaanwijzingen van HBV-reactivatie gedurende de behandeling en gedurende minstens zes
maanden na het eind van de behandeling met DARZALEX. Behandel patiënten in overeenstemming
met de geldende klinische richtlijnen. Overweeg consultatie van een hepatitisdeskundige wanneer
klinisch geïndiceerd.
Bij patiënten bij wie zich HBV-reactivatie ontwikkelt tijdens hun behandeling met DARZALEX dient
de behandeling met DARZALEX te worden stopgezet en gepaste behandeling te worden opgestart.
Hervatting van de behandeling met DARZALEX bij patiënten bij wie de HBV-reactivatie voldoende
onder controle is, dient te worden besproken met artsen met deskundigheid op het gebied van HBV.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). Dit geneesmiddel mag niet worden toegediend aan patiënten
met erfelijke fructose-intolerantie, tenzij strikt noodzakelijk.
Er moet bij iedere patiënt een uitgebreide anamnese met betrekking tot symptomen van erfelijke
fructose-intolerantie worden afgenomen voordat dit geneesmiddel wordt toegediend.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
8
Daratumumab is een monoklonaal IgG1қ-antilichaam. Het is niet waarschijnlijk dat renale
uitscheiding en metabolisme door leverenzymen van intact daratumumab belangrijke eliminatieroutes
zullen vormen. Er wordt bijgevolg niet verwacht dat variaties in de enzymen die geneesmiddelen
metaboliseren de eliminatie van daratumumab beïnvloeden. Door de hoge affiniteit voor een unieke
epitoop op CD38 wordt niet verwacht dat daratumumab geneesmiddelmetaboliserende enzymen zal
veranderen.
Klinische farmacokinetische evaluaties van daratumumab in combinatie met lenalidomide,
pomalidomide, thalidomide, bortezomib en dexamethason wezen niet op klinisch relevante
geneesmiddeleninteracties tussen daratumumab en deze klein-moleculaire geneesmiddelen.
Interferentie met indirecte antiglobulinetest (indirecte Coombstest)
Daratumumab bindt aan CD38 op RBC’s en interfereert met compatibiliteitstests zoals de
antilichaamscreening en kruisproef (zie rubriek 4.4). Methoden om de interferentie met daratumumab
te mitigeren bestaan onder meer uit behandeling van reagens-RBC’s met dithiothreitol (DTT) om de
binding met daratumumab te verbreken, of andere lokaal gevalideerde methodes. Daar het
Kellbloedgroepsysteem eveneens sensitief is voor behandeling met DTT, moeten Kell-negatieve
bloedeenheden worden gebruikt na de uitsluiting of identificatie van alloantistoffen met behulp van
met DTT behandelde RBC’s. Fenotypering en genotypering kunnen ook als alternatief overwogen
worden (zie rubriek 4.4).
Interferentie met serumproteïne-elektroforese en immunofixatie
Daratumumab kan worden gedetecteerd met serumproteïne-elektroforese (SPE) en immunofixatie
(IFE) die beide gebruikt worden voor het monitoren van monoklonale ziekte-immunoglobulinen
(M-proteïne). Dit kan leiden tot vals-positieve SPE- en IFE-resultaten voor patiënten met IgG-kappa
myeloomproteïne, wat invloed heeft op de initiële beoordeling van complete respons met behulp van
International Myeloma Working Group-
(IMWG-)criteria. Overweeg bij patiënten met een
aanhoudende zeer goede partiële respons bij wie daratumumab-interferentie vermoed wordt, het
gebruik van een gevalideerde daratumumab-specifieke IFE-test om daratumumab te onderscheiden
van mogelijk resterend endogeen M-proteïne in het serum van de patiënt. Dit om het bepalen van een
complete respons te vergemakkelijken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende 3 maanden na het stoppen van de behandeling met daratumumab.
Zwangerschap
Er zijn geen of slechts beperkte gegevens over het gebruik van daratumumab bij zwangere vrouwen.
Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek
5.3). DARZALEX wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die
zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of daratumumab in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of
borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met DARZALEX moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld. Hierbij moeten het voordeel van borstvoeding voor het kind en het
voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging worden genomen.
9
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar om te bepalen wat de mogelijke effecten zijn van daratumumab op
de vruchtbaarheid bij de man of de vrouw (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
DARZALEX heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Vermoeidheid is echter gemeld bij patiënten die daratumumab gebruiken en dit
dient in overweging te worden genomen bij het rijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen ongeacht de graad (≥20% van de patiënten) waren IRR’s,
vermoeidheid, nausea, diarree, constipatie, pyrexie, dyspneu, hoesten, neutropenie, trombocytopenie,
anemie, oedeem perifeer, asthenie, perifere sensorische neuropathie en bovenste-luchtweginfectie.
Ernstige bijwerkingen waren sepsis, pneumonie, bronchitis, bovenste-luchtweginfectie, longoedeem,
griep, pyrexie, dehydratie, diarree en atriale fibrillatie.
Samenvattende tabel met bijwerkingen
Tabel 6 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die optraden bij patiënten die DARZALEX
kregen toegediend. De gegevens zijn een weergave van de blootstelling aan DARZALEX (16 mg/kg)
bij 2 066 patiënten met multipel myeloom, waaronder 1 910 patiënten die werden behandeld met
DARZALEX in combinatie met achtergrondbehandelingen en 156 patiënten die werden behandeld
met DARZALEX als monotherapie. Postmarketingbijwerkingen zijn ook inbegrepen.
In studie MMY3006 was de opbrengst van het aantal CD34+-cellen in de D-VTd-arm numeriek lager
in vergelijking met de VTd-arm (mediaan: D-VTd: 6,3 x 10
6
/kg; VTd 8,9 x 10
6
/kg) en van degenen
met volledige mobilisatie ontvingen meer patiënten in de D-VTd-groep plerixafor in vergelijking met
de VTd-arm (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). De percentages
engraftment
en hematopoëtische
reconstitutie waren bij de getransplanteerde proefpersonen in de D-VTd-arm en de VTd-arm gelijk
(D-VTd: 99,8%; VTd: 99,6%; zoals gemeten aan het herstel van neutrofielen > 0,5 x 10
9
/l, leukocyten
> 1,0 x 10
9
/l en plaatjes > 50 x 10
9
/l zonder transfusie).
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1 000,
<1/100), zelden (≥1/10 000, <1/1 000) en zeer zelden (<1/10 000). Binnen elke frequentiegroep zijn de
bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 6:
Bijwerkingen bij patiënten met multipel myeloom die werden behandeld met
DARZALEX 16 mg/kg
Bijwerking
Bovenste-luchtweginfectie
a
Bronchitis
a
Pneumonie
a
Urineweginfectie
Griep
Sepsis
a
Cytomegalovirusinfectie
a
Hepatitis B-virus reactivatie
b
Frequentie Incidentie (%)
Alle graden Graad 3-4
Zeer vaak 41
3
17
2
16
10
Vaak
8
1
5
1*
4
4
1
<1*
Soms
-
-
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
10
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
Neutropenie
a
Trombocytopenie
a
Anemie
a
Lymfopenie
a
Leukopenie
a
Hypogammaglobulinemie
a
Anafylactische reactie
b
Verminderde eetlust
Hyperglykemie
Hypocalciëmie
Dehydratie
Perifere sensorische neuropathie
Hoofdpijn
Paresthesie
Syncope
Atriale fibrillatie
Hypertensie
a
Hoesten
a
Dyspneu
a
Longoedeem
a
Constipatie
Diarree
Nausea
Braken
Pancreatitis
a
Rugpijn
Spierspasmen
Vermoeidheid
Oedeem perifeer
a
Pyrexie
Asthenie
Koude rillingen
Infusiegerelateerde reactie
c
Zeer vaak
Vaak
Zelden
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
44
31
27
14
12
3
-
12
7
6
3
32
12
11
2
4
10
25
21
1
33
32
26
16
1
18
14
26
26
23
21
9
40
39
19
12
11
6
<1*
-
1
3
1
1*
3
<1*
<1
2*
1
5
<1*
3
<1
1
4
2*
1*
1
2
<1*
4
1
2
2
<1*
4
*
Geen graad 4.
a
b
c
Verzamelterm.
Postmarketingbijwerking.
Onder infusiegerelateerde reactie vallen termen waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat ze gerelateerd zijn aan
de infusie, zie hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties (IRR’s)
In klinische studies (monotherapie en combinatietherapie; N=2 066) bedroeg de incidentie van de
IRR’s van alle graden bij de eerste infusie (16 mg/kg, week 1) met DARZALEX 37%, 2% bij de
infusie in week 2 en bij de volgende infusies cumulatief 6%. Bij minder dan 1% van de patiënten trad
een IRR van graad 3 of 4 op bij de infusie in week 2 of volgende infusies.
De mediane tijd tot het begin van een reactie was 1,5 uur (spreiding: 0 tot 72,8 uur). De incidentie van
aanpassingen van een infusie vanwege reacties was 36%. De mediane infusieduur voor de infusies van
16 mg/kg in de 1
e
week, de 2
e
week en de volgende weken was respectievelijk ongeveer 7, 4 en 3 uur.
Ernstige IRR’s waren bronchospasme, dyspneu, larynxoedeem, longoedeem, hypoxie en hypertensie.
Andere IRR’s waren onder meer neusverstopping, hoesten, koude rillingen, keelirritatie, braken en
nausea (zie rubriek 4.4).
Indien toediening van DARZALEX vanwege ASCT werd onderbroken (studie MMY3006) gedurende
een mediaan van 3,75 maanden (spreiding 2,4; 6,9), was de incidentie van IRR’s na hervatting van de
behandeling met DARZALEX 11% bij de eerste infusie na ASCT. De infusiesnelheid/het
11
verdunningsvolume gebruikt na hervatting was hetzelfde als wat was gebruikt voor de laatste infusie
van DARZALEX voor de onderbreking vanwege ASCT. IRR’s die optraden na hervatting van
DARZALEX na ASCT waren wat betreft symptomen en ernst (graad 3/4: <1%) consistent met IRR’s
gemeld in eerdere studies in week 2 of daaropvolgende infusies.
In studie MMY1001 kregen patiënten die de daratumumab combinatiebehandeling kregen (n=97) de
eerste dosis daratumumab van 16 mg/kg in week 1 verdeeld over twee dagen toegediend, d.w.z.
8 mg/kg op zowel dag 1 als dag 2. De incidentie van IRR’s van alle graden was 42%, waarbij 36% van
de patiënten IRR's ervaarde op dag 1 van week 1, 4% op dag 2 van week 1 en 8% bij de
daaropvolgende infusies. De mediane tijd tot het begin van een reactie was 1,8 uur (variatie: 0,1 tot
5,4 uur). De incidentie van onderbrekingen van de infusie als gevolg van reacties was 30%. De
mediane duur van infusies was 4,2 uur voor week 1-dag 1, 4,2 uur voor week 1-dag 2, en 3,4 uur voor
de daaropvolgende infusies.
Infecties
Bij patiënten die werden behandeld met een DARZALEX-combinatietherapie zijn infecties van
graad 3 of 4 als volgt gemeld:
Studies met patiënten met gerecidiveerde/refractaire ziekte: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd:
23%; DPd: 28%.
Studies met nieuw gediagnosticeerde patiënten: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%;
D-VTd: 22%, VTd: 20%.
Pneumonie was de vaakst gemelde ernstige (graad 3 of 4) infectie bij alle studies. In studies met een
actieve controle kwam stopzetten van de behandeling vanwege infecties voor bij 1-4% van de
patiënten. Fatale infecties waren voornamelijk het gevolg van pneumonie en sepsis.
Bij patiënten die DARZALEX-combinatietherapie kregen, werden fatale infecties (graad 5) als volgt
gerapporteerd:
Studies met gerecidiveerde/refractaire patiënten: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%
Studies met nieuw gediagnosticeerde patiënten: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd:
0%, VTd: 0%.
Verklaring: D=daratumumab; Vd=bortezomib-dexamethason; Rd=lenalidomide-dexamethason; Pd=pomalidomide-
dexamethason; VMP=bortezomib-melfalan-prednison; VTd=bortezomib-thalidomide-dexamethason.
Hemolyse
Er is een theoretisch risico op hemolyse. In klinische studies en post-marketing veiligheidsdata zal
continue monitoring op dit veiligheidssignaal plaatsvinden.
Andere speciale populaties
In de fase III-studie MMY3007, die behandeling met D-VMP vergeleek met behandeling met VMP bij
patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor autologe
stamceltransplantatie, was de veiligheidsanalyse van de subgroep van patiënten met een
ECOG-performantiescore van 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) consistent met de algehele populatie
(zie rubriek 5.1).
Oudere patiënten
Van de 2 459 patiënten die DARZALEX kregen in de aanbevolen dosis was 38% tussen de 65 en
75 jaar oud en 15% was 75 jaar of ouder. Op basis van leeftijd werden er geen algemene verschillen in
werkzaamheid gezien. De incidentie van ernstige bijwerkingen was hoger bij oudere dan bij jongere
patiënten. Bij patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom (n=1 213) waren pneumonie
en sepsis de meest voorkomende ernstige bijwerkingen die vaker optraden bij ouderen (≥65 jaar). Bij
patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor autologe
stamceltransplantatie (n=710), was pneumonie de meest voorkomende ernstige bijwerking die vaker
optrad bij ouderen (≥ 75 jaar).
12
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klachten en verschijnselen
Er was geen ervaring met overdosering in klinische studies. Er zijn dosissen tot 24 mg/kg intraveneus
toegediend in een klinische studie.
Behandeling
Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosering met daratumumab. Bij een overdosering
moet de patiënt gemonitord worden op klachten en verschijnselen van bijwerkingen en moet
onmiddellijk de gepaste symptomatische behandeling worden ingesteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en
antilichaam-geneesmiddel conjugaten, CD38 (cluster
of differentiation
38) remmers,
ATC-code: L01FC01.
Werkingsmechanisme
Daratumumab is een humaan monoklonaal IgG1κ-antilichaam (mAb) dat bindt aan het CD38-eiwit dat
in hoge mate tot expressie komt op het oppervlak van multipel myeloom-tumorcellen, alsook in
variërende mate op het oppervlak van andere celtypes en weefsels. Het CD38-eiwit heeft meerdere
functies zoals receptorgemedieerde adhesie, signalering en enzymatische activiteit.
Er werd aangetoond dat daratumumab
in vivo
de groei van tumorcellen die CD38 tot expressie
brengen, sterk remt. Op basis van
in-vitro-studies
blijkt dat daratumumab meerdere effectorfuncties
kan gebruiken, wat leidt tot immunologisch gemedieerde tumorceldoding. Deze studies suggereren dat
daratumumab tumorcellysis kan induceren, door middel van complementafhankelijke cytotoxiciteit,
antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit en antilichaamafhankelijke cellulaire
fagocytose in maligniteiten waarin CD38 tot expressie komt. Een subset van suppressorcellen van
myeloïde oorsprong (CD38+MDSC’s), regulatoire T-cellen (CD38+T
regs
) en B-cellen (CD38+B
regs
)
neemt af door daratumumab gemedieerde cellysis. Van T-cellen (CD3+, CD4+ en CD8+) is ook
bekend dat ze CD38 tot expressie brengen afhankelijk van het stadium van ontwikkeling en de mate
van activatie. Bij een behandeling met daratumumab werden in perifeer bloed en in het beenmerg
significante stijgingen waargenomen van de absolute aantallen CD4+ en CD8+ T-cellen en de
percentages lymfocyten. Daarnaast werd bij DNA-sequentiebepaling van T-celreceptoren geverifieerd
dat de klonaliteit van T-cellen was toegenomen bij een behandeling met daratumumab, wat wijst op
immunomodulerende effecten die kunnen bijdragen aan de klinische respons.
Daratumumab induceerde apoptose
in vitro
na Fc-gemedieerde
cross-linking.
Daarnaast moduleerde
daratumumab de enzymatische activiteit van CD38 en zorgde zo voor remming van de activiteit van
cyclase-enzymen en stimulatie van de activiteit van hydrolasen. De significantie van deze
in-vitro-
effecten in een klinische setting, en de implicaties ervan op de tumorgroei, worden niet goed begrepen.
13
Farmacodynamische effecten
Aantallen naturalkillercellen (NK-cellen) en T-cellen
Van NK-cellen is bekend dat ze hoge CD38-expressieniveaus hebben en gevoelig zijn voor door
daratumumab gemedieerde cellysis. Bij behandeling met daratumumab werden dalingen van de
absolute aantallen en de percentages totale NK-cellen (CD16+CD56+) en geactiveerde NK-cellen
(CD16+CD56
dim
) in perifeer bloed en in beenmerg waargenomen. De baselinewaarden van NK-cellen
vertoonden echter geen verband met klinische respons.
Immunogeniciteit
Bij patiënten die in klinische studies behandeld werden met intraveneus daratumumab, ontwikkelde
minder dan 1% van de patiënten behandelingsgerelateerde antilichamen tegen daratumumab.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Combinatiebehandeling met lenalidomide en dexamethason bij patiënten die niet in aanmerking
komen voor autologe stamceltransplantatie
In studie MMY3008, een open-label, gerandomiseerde fase III-studie met actieve controle werd
behandeling met DARZALEX 16 mg/kg in combinatie met lenalidomide en een lage dosis
dexamethason (DRd) vergeleken met behandeling met lenalidomide en een lage dosis dexamethason
(Rd) bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom. Lenalidomide (25 mg eenmaal
daags oraal op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen [4 weken]) werd gegeven met een lage dosis
van 40 mg/week oraal of intraveneus toegediende dexamethason (of een verlaagde dosis van
20 mg/week voor patiënten > 75 jaar of met een body mass index [BMI] van < 18,5). Op de dagen van
de infusie met DARZALEX werd de dosis dexamethason als pre-infusiegeneesmiddel gegeven.
Dosisaanpassingen voor lenalidomide en dexamethason werden toegepast volgens de
voorschrijfinformatie van de fabrikant. De behandeling werd in beide groepen voortgezet tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 737 patiënten gerandomiseerd: 368 naar de DRd-arm en 369 naar de Rd-arm. De
baseline
demografische gegevens en ziektekenmerken waren vergelijkbaar tussen de twee
behandelgroepen. De mediane leeftijd van de patiënten was 73 jaar (spreiding: 45 tot 90 jaar) en 44%
van de patiënten was ≥ 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was blank (92%), man (52%); 34%
had een
Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)-performantiescore van 0, 49,5% had een
ECOG-performantiescore van 1 en 17% had een ECOG-performantiescore van ≥ 2. Bij 27% viel de
ziekte in
International Staging System
(ISS)-stadium I, bij 43% in ISS-stadium II en bij 29% in
ISS-stadium III. De werkzaamheid werd geëvalueerd aan de hand van de progressievrije overleving
(PFS) gebaseerd op criteria van de
International Myeloma Working Group
(IMWG) en algehele
overleving (OS).
Bij een mediane follow-up van 28 maanden toonde de primaire analyse van PFS in studie MMY3008
een verbetering in de DRd-arm ten opzichte van de Rd-arm; de mediane PFS werd niet bereikt in de
DRd-arm en was 31,9 maanden in de Rd-arm (hazard
ratio
[HR]=0,56; 95%-BI: 0,43,
0,73; p< 0,0001), wat neerkomt op 44% vermindering van het risico van ziekteprogressie of overlijden
bij patiënten die worden behandeld met DRd. Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een
mediane follow-up van 64 maanden bleven een verbetering in PFS laten zien voor patiënten in de
DRd-arm in vergelijking met de Rd-arm. De mediane PFS was 61,9 maanden in de DRd-arm en
34,4 maanden in de Rd-arm (HR=0,55; 95%-BI: 0,45, 0,67).
14
Figuur 1:
Kaplan-Meier-curve van PFS in Studie MMY3008
Bij een mediane follow-up van 56 maanden vertoonde de DRd-arm een voordeel voor de OS ten
opzichte van de Rd-arm (HR=0,68; 95%-BI: 0,53, 0,86; p=0,0013). Resultaten van een bijgewerkte
OS-analyse na een mediane follow-up van 64 maanden bleven een verbetering in OS laten zien voor
patiënten in de DRd-arm in vergelijking met de Rd-arm. De mediane OS werd niet bereikt in de
DRd-arm en was 65,5 maanden in de Rd-arm (HR=0,66; 95%-BI: 0,53, 0,83).
15
Figuur 2:
Kaplan-Meier curve van OS in studie MMY3008
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3008 worden in tabel 7 hieronder
weergegeven.
Tabel 7:
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3008
a
DRd (n=368)
Rd (n=369)
a
Totaalresponspercentage (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)
p-waarde
b
Stringente complete respons (sCR)
Complete respons (CR)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
Partiële respons (PR)
CR of beter (sCR + CR)
p-waarde
b
VGPR of beter (sCR + CR + VGPR)
p-waarde
b
MRD-negativiteit
a,c
n (%)
95%-BI (%)
Odds ratio
met 95%-BI
d
p-waarde
e
342 (92,9%)
< 0,0001
112 (30,4%)
63 (17,1%)
117 (31,8%)
50 (13,6%)
175 (47,6%)
< 0,0001
292 (79,3%)
< 0,0001
89 (24,2%)
(19,9%, 28,9%)
4,04 (2,55, 6,39)
< 0,0001
300 (81,3%)
46 (12,5%)
46 (12,5%)
104 (28,2%)
104 (28,2%)
92 (24,9%)
196 (53,1%)
27 (7,3%)
(4,9%, 10,5%)
DRd=daratumumab-lenalidomide-dexamethason; Rd=lenalidomide-dexamethason; MRD=minimal
residual disease;
BI=betrouwbaarheidsinterval.
a
Gebaseerd op
intent-to-treat
populatie.
b
p-waarde uit Cochran Mantel-Haenszel chi-kwadraattoets.
c
Gebaseerd op drempel van 10
-5
.
d
Er werd gebruik gemaakt van een Mantel-Haenszelschatting van de
odds ratio
voor ongestratificeerde tabellen. Een
odds
ratio
> 1 duidt op een voordeel voor DRd.
e
p-waarde van de Fisher-exacttest.
16
Bij de responders was de mediane tijd tot respons 1,05 maanden (spreiding: 0,2 tot 12,1 maanden) in
de DRd-groep en 1,05 maanden (spreiding: 0,3 tot 15,3 maanden) in de Rd-groep. De mediane
responsduur werd niet bereikt in de DRd-groep en was 34,7 maanden (95%-BI: 30,8; niet schatbaar) in
de Rd-groep.
Combinatiebehandeling met bortezomib, melfalan en prednison (VMP) bij patiënten die niet in
aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie
Studie MMY3007, een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase III-studie, vergeleek
de behandeling met DARZALEX 16 mg/kg in combinatie met bortezomib, melfalan en prednison
(D-VMP), met behandeling met VMP bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom.
Bortezomib werd toegediend via subcutane injectie in een dosis van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak
tweemaal per week in week 1, 2, 4 en 5 gedurende de eerste cyclus van 6 weken (cyclus 1; 8 doses),
gevolgd door toedieningen eenmaal per week in week 1, 2, 4 en 5 gedurende nog acht cycli van
6 weken (cycli 2-9; 4 doses per cyclus). Melfalan 9 mg/m
2
en prednison 60 mg/m
2
werden oraal
toegediend op dag 1 tot 4 van de negen cycli van 6 weken (cycli 1-9). De behandeling met
DARZALEX werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 706 patiënten gerandomiseerd: 350 naar de D-VMP-arm en 356 naar de VMP-arm.
De demografische en ziektekenmerken op
baseline
waren vergelijkbaar tussen de twee
behandelingsgroepen. De mediane leeftijd was 71 (spreiding: 40-93) jaar, waarbij 30% van de
patiënten ≥ 75 jaar oud was. De meerderheid was blank (85%), vrouw (54%), 25% had een
ECOG-performantiescore van 0, 50% had een ECOG-performantiescore van 1 en 25% had een
ECOG-performantiecore van 2. In 64% / 22% / 10% van de gevallen hadden patiënten
IgG/IgA/lichte-ketenmyeloom, 19% had ISS stadium I, 42% had ISS stadium II, 38% had ISS
stadium III en 84% had een standaardrisico wat betreft cytogenetica. De werkzaamheid werd
geëvalueerd aan de hand van de PFS op basis van criteria van de IMWG en de algehele overleving
(OS).
Bij een mediane follow-up van 16,5 maanden toonde de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3007 een verbetering in de D-VMP-arm vergeleken met de VMP-arm; de mediane PFS werd
niet bereikt in de D-VMP-arm en was 18,1 maanden in de VMP-arm (HR=0,5; 95%-BI: 0,38, 0,65;
p < 0,0001). Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een mediane follow-up van 40 maanden
bleven een verbetering in PFS tonen voor patiënten in de D-VMP-arm in vergelijking met patiënten in
de VMP-arm. De mediane PFS was 36,4 maanden in de D-VMP-arm en 19,3 maanden in de
VMP-arm (HR=0,42; 95%-BI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), wat neerkomt op 58% vermindering van het
risico van ziekteprogressie of overlijden bij patiënten die werden behandeld met D-VMP.
17
Figuur 3:
Kaplan-Meier-curve van PFS in studie MMY3007
Na een mediane follow-up van 40 maanden vertoonde de D-VMP-arm een voordeel in OS ten
opzichte van de VMP-arm (HR=0,60; 95%-BI: 0,46; 0,80; p=0,0003), wat neerkomt op 40%
vermindering van het risico op overlijden bij patiënten die werden behandeld in de D-VMP-arm. Bij
geen van beide armen werd de mediane OS bereikt.
18
Figuur 4:
Kaplan-Meier-curve van OS in studie MMY3007
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3007 worden in tabel 8 hieronder
weergegeven.
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3007
a
D-VMP (n=350)
VMP (n=356)
Totaalresponspercentage (sCR+CR+VGPR+PR)
318 (90,9)
263 (73,9)
[n(%)]
p-waarde
b
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR) [n(%)]
63 (18,0)
25 (7,0)
Complete respons (CR) [n(%)]
86 (24,6)
62 (17,4)
Zeer goede partiële respons (VGPR) [n(%)]
100 (28,6)
90 (25,3)
Partiële respons (PR) [n(%)]
69 (19,7)
86 (24,2)
c
MRD-negativiteit (95%-BI) (%)
22,3 (18,0; 27,0)
6,2 (3,9; 9,2)
d
Odds ratio
met 95%-BI
4,36 (2,64; 7,21)
e
p-waarde
< 0,0001
Tabel 8:
D-VMP= daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison; VMP= bortezomib-melfalan-prednison; MRD=
minimal residual
disease;
BI= betrouwbaarheidsinterval.
a
Gebaseerd op
intent-to-treat
populatie.
b
p-waarde uit Cochran Mantel-Haenszel chikwadraattoets.
c
Gebaseerd op drempel van 10
-5
.
d
Er werd gebruik gemaakt van een Mantel-Haenszelschatting van de gemeenschappelijke
odds ratio
voor gestratificeerde
tabellen. Een
odds ratio
>1 duidt op voordeel voor D-VMP
e
p-waarde van de Fisher-exacttest.
Bij responders was de mediane tijd tot respons 0,79 maanden (spreiding: 0,4 tot 15,5 maanden) in de
D-VMP-groep en 0,82 maanden (spreiding: 0,7 tot 12,6 maanden) in de VMP-groep. De mediane
19
responsduur werd niet bereikt in de D-VMP-groep en was 21,3 maanden (spreiding: 18,4, niet
schatbaar) in de VMP-groep.
Een subgroepanalyse werd uitgevoerd bij patiënten van ten minste 70 jaar oud, of die 65-69 jaar oud
waren met een ECOG-performantiescore van 2, of jonger dan 65 jaar met significante comorbiditeit of
een ECOG-performantiescore van 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). De resultaten voor de
werkzaamheid in deze subgroep waren consistent met de totale populatie. In deze subgroep werd de
mediane PFS niet bereikt in de D-VMP-groep en was deze 17,9 maanden in de VMP-groep (HR=0,56,
95% BI: 0,42, 0,75; p < 0,0001). Het totaalresponspercentage was 90% in de D-VMP-groep en 74% in
de VMP-groep (VGPR-percentage: 29% in de D-VMP-groep en 26% in de VMP-groep; CR: 22% in
de D-VMP-groep en 18% in de VMP-groep; sCR-percentage: 20% in de DVMP-groep en 7% in de
VMP-groep). De veiligheidsresultaten van deze subgroep waren consistent met die van de totale
populatie. Bovendien was de veiligheidsanalyse van de subgroep van patiënten met een
ECOG-performantiescore van 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) ook consistent met die van de totale
populatie.
Combinatiebehandeling met bortezomib, thalidomide en dexamethason (VTd) bij patiënten die in
aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie (ASCT)
Studie MMY3006 is een 2delige open-label, gerandomiseerde, fase III-studie met actieve controle.
Deel 1 vergeleek inductie- en consolidatiebehandeling met DARZALEX 16 mg/kg in combinatie met
bortezomib, thalidomide en dexamethason (D-VTd) enerzijds met behandeling met bortezomib,
thalidomide en dexamethason (VTd) anderzijds bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel
myeloom die in aanmerking kwamen voor autologe stamceltransplantatie. De consolidatiefase van de
behandeling begon minimaal 30 dagen na ASCT, als de patiënt voldoende was hersteld en de
engraftment
volledig was. In deel 2 werden patiënten met ten minste een partiële respons (PR) op
dag 100 na transplantatie opnieuw gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor onderhoud met
daratumumab of enkel observatie. Enkel resultaten van deel 1 worden hierna beschreven.
Bortezomib werd toegediend via een subcutane of een intraveneuze injectie in een dosis van
1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak tweemaal per week gedurende twee weken (op de dagen 1, 4, 8 en 11)
van herhaalde cycli voor inductiebehandeling van 28 dagen (4 weken) (cycli 1-4) en twee
consolidatiecycli (cycli 5 en 6) na ASCT na cyclus 4. Thalidomide werd oraal toegediend in 100 mg
per dag tijdens de zes bortezomib-cycli. Dexamethason (oraal of intraveneus) werd toegediend in een
dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 en 23 van de cycli 1 en 2, en in een dosis van 40 mg
op de dagen 1-2 en in een dosis van 20 mg op de daaropvolgende toedieningsdagen (dagen 8, 9, 15,
16) van de cycli 3-4. Dexamethason 20 mg werd toegediend op de dagen 1, 2, 8, 9, 15, 16 in de cycli 5
en 6. Op de dagen dat de DARZALEX-infusie werd gegeven, werd de dosis dexamethason
intraveneus toegediend als pre-infusiegeneesmiddel. Dosisaanpassingen voor bortezomib, thalidomide
en dexamethason werden toegepast overeenkomstig de voorschrijfinformatie van de fabrikant.
In totaal werden er 1 085 patiënten gerandomiseerd: 543 naar de D-VTd-arm en 542 naar de VTd-arm.
De demografische kenmerken en ziektekenmerken op
baseline
in de twee behandelgroepen waren
gelijk. De mediane leeftijd was 58 (spreiding: 22 tot 65) jaar. Alle patiënten waren ≤ 65 jaar: 43% in
de leeftijdsgroep ≥ 60-65 jaar, 41% in de leeftijdsgroep ≥ 50-60 jaar en 16% was jonger dan 50 jaar.
De meerderheid was man (59%), 48% had een ECOG-performantiescore van 0, 42% had een
ECOG-performantiescore van 1 en 10% had een ECOG-performantiescore van 2. Bij 40% viel de
ziekte in
International Staging System
(ISS)-stadium I, bij 45% in ISS-stadium II en bij 15% in ISS-
stadium III.
De werkzaamheid werd geëvalueerd aan de hand van het percentage stringente complete respons
(sCR) op dag 100 na de transplantatie, en PFS.
20
Werkzaamheidsresultaten uit studie MMY3006
a
D-VTd (n=543)
Beoordeling respons op dag 100 na
transplantatie
Stringente complete respons (sCR)
157 (28,9%)
CR of beter (sCR+CR)
211 (38,9%)
Zeer goede partiële respons (VGPR) of
beter (sCR+CR+VGPR)
453 (83,4%)
MRD negativiteit
c, d
n(%)
346 (63,7%)
95%-BI (%)
(59,5%; 67,8%)
Odds ratio
met 95%-BI
e
2,27 (1,78; 2,90)
MRD negativiteit in combinatie met CR of
183 (33,7%)
c
beter n(%)
95%-BI (%)
(29,7%; 37,9%)
e
Odds ratio
met 95%-BI
2,06 (1,56; 2,72)
Tabel 9:
VTd (n=542)
110 (20,3%)
141 (26,0%)
423 (78,0%)
236 (43,5%)
(39,3%; 47,8%)
108 (19,9%)
(16,6%; 23,5%)
P-waarde
b
0,0010
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
D-VTd=daratumumab-bortezomib-thalidomide-dexamethason; VTd=bortezomib-thalidomide-dexamethason; MRD=minimal
residual disease;
BI=betrouwbaarheidsinterval.
a
Op basis van
intent-to-treat-populatie.
b
p-waarde uit de Cochran Mantel-Haenszel chikwadraattoets.
c
Op basis van een drempel van 10
-5
.
d
Ongeacht de respons volgens IMWG.
e
Er werd gebruik gemaakt van een Mantel-Haenszelschatting van de gemeenschappelijke
odds ratio
voor gestratificeerde
tabellen.
Bij een mediane follow-up van 18,8 maanden toonde de primaire analyse van PFS door het censureren
van patiënten die gerandomiseerd werden naar onderhoud met daratumumab in de tweede
randomisatie op de datum van de tweede randomisatie, een
HR=0,50;
95%-BI: 0,34;0,75; p=0,0005.
Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse met een mediane follow-up van 44,5 maanden, waarbij
patiënten die gerandomiseerd werden naar onderhoud met daratumumab in de tweede randomisatie
gecensureerd werden, toonden een
HR=0,43;
95%-BI: 0,33; 0,55; p < 0,0001. De mediane PFS werd
niet bereikt in de D-VTd-arm en was 37,8 maanden in de VTd-arm.
21
Figuur 5:
Kaplan-Meier-curve van PFS in studie MMY3006
Gerecidiveerd/refractair multipel myeloom
Monotherapie:
De klinische werkzaamheid en veiligheid van DARZALEX-monotherapie voor de behandeling van
volwassen patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die eerder waren behandeld
met een proteasoomremmer en een immunomodulerend middel en bij wie bij de laatste therapie
ziekteprogressie was opgetreden, werden aangetoond in twee open-label studies.
In studie MMY2002 kregen 106 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom 16 mg/kg
DARZALEX tot aan ziekteprogressie. De mediane leeftijd van de patiënten was 63,5 jaar (spreiding
31 tot en met 84 jaar), 11% van de patiënten was ≥ 75 jaar, 49% was man en 79% was blank. Het
mediane aantal eerdere behandellijnen dat patiënten hadden gehad, was 5. Tachtig procent van de
patiënten had eerder een autologe stamceltransplantatie (ASCT) gekregen. Voorafgaande
behandelingen bevatten onder meer bortezomib (99%), lenalidomide (99%), pomalidomide (63%) en
carfilzomib (50%). Bij baseline was 97% van de patiënten refractair voor de laatste behandellijn, 95%
was refractair voor zowel een proteasoomremmer (proteosome
inhibitor,
PI) als een
immunomodulerend middel (immunomodulatory
agent,
IMiD), 77% was refractair voor alkylerende
stoffen, 63% was refractair voor pomalidomide en 48% van de patiënten was refractair voor
carfilzomib.
De resultaten voor de werkzaamheid uit de vooraf geplande interimanalyse op basis van de evaluatie
door de onafhankelijke toetsingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC) worden
weergegeven in tabel 10 hieronder.
22
Tabel 10: Door IRC geëvalueerde resultaten voor de werkzaamheid voor studie MMY2002
Werkzaamheidseindpunt
DARZALEX 16 mg/kg
N=106
1
Totaalresponspercentage (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 31 (29,2)
95%-BI (%)
(20,8; 38,9)
Stringente complete respons (sCR) [n (%)]
3 (2,8)
Complete respons (CR) [n]
0
Zeer goede partiële respons (VGPR) [n (%)]
10 (9,4)
Partiële respons (PR) [n (%)]
18 (17,0)
Clinical Benefit Rate
(ORR+MR) [n (%)]
36 (34,0)
Mediane responsduur [maanden (95%-BI)]
7,4 (5,5, NE)
Mediane tijd tot respons [maanden (spreiding)]
1 (0,9; 5,6)
1
Primair werkzaamheidseindpunt (International Myeloma Working Group-criteria).
BI= betrouwbaarheidsinterval; NE=
not estimable,
niet schatbaar; MR= minimale respons.
Het totaalresponspercentage (overall
response rate,
ORR) in MMY2002 was vergelijkbaar, ongeacht
het type eerdere behandeling voor myeloom.
Bij een update van de overleving met een mediane duur van de follow-up van 14,7 maanden, was de
mediane OS 17,5 maanden (95%-BI: 13,7 niet schatbaar).
In studie GEN501 kregen 42 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom 16 mg/kg
DARZALEX tot aan ziekteprogressie. De mediane leeftijd van de patiënten was 64 jaar (spreiding
44 tot en met 76 jaar), 64% was man en 76% was blank. Het mediane aantal voorafgaande
behandellijnen dat de patiënten in de studie hadden gehad, was 4. Vierenzeventig procent van de
patiënten had eerder een ASCT ondergaan. Eerdere behandelingen waren onder meer bortezomib
(100%), lenalidomide (95%), pomalidomide (36%) en carfilzomib (19%). Bij baseline was 76% van
de patiënten refractair voor de laatste behandellijn, 64% was refractair voor zowel een PI als een
IMiD, 60% was refractair voor alkylerende stoffen, 36% was refractair voor pomalidomide en 17%
was refractair voor carfilzomib.
Uit de vooraf geplande interimanalyse bleek dat behandeling met daratumumab met 16 mg/kg leidde
tot 36% ORR met 5% CR en 5% VGPR (very
good partial response,
zeer goede partiële respons). De
mediane tijd tot respons was 1 maand (spreiding: 0,5 tot en met 3,2). De mediane duur van de respons
werd niet bereikt (95%-BI: 5,6 maanden, niet schatbaar).
Bij een update van de overleving bij een mediane duur van de follow-up van 15,2 maanden, werd de
mediane OS niet bereikt (95%-BI: 19,9 maanden, niet schatbaar), met 74% van de personen nog in
leven.
Combinatietherapie met lenalidomide
In studie MMY3003, een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase III-studie, werd de
behandeling met DARZALEX 16 mg/kg in combinatie met lenalidomide en een lage dosis
dexamethason (DRd) vergeleken met een behandeling met lenalidomide en een lage dosis
dexamethason (Rd) bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom die minstens 1
eerdere behandeling hadden gekregen. Lenalidomide (25 mg eenmaal daags oraal op dag 1-21 van
herhaalde cycli van 28 dagen [4 weken]) werd gegeven met dexamethason in een lage dosis van
40 mg/week (of een verlaagde dosis van 20 mg/week voor patiënten > 75 jaar of met een BMI van
< 18,5). Op de dagen van de infusie met DARZALEX werd 20 mg van de dosis dexamethason
voorafgaand aan de infusie gegeven en de rest de dag na de infusie. De behandeling werd in beide
groepen voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 569 patiënten gerandomiseerd; 286 naar de DRd-arm en 283 naar de Rd-arm. De
baseline demografische gegevens en ziektekenmerken waren vergelijkbaar in de DARZALEX-arm en
de controle-arm. De mediane leeftijd van de patiënten was 65 jaar (spreiding: 34 tot 89 jaar) en 11%
van de patiënten was ≥ 75 jaar. De meerderheid van de patiënten (86%) was eerder met een
proteasoomremmer (PI) behandeld, 55% van de patiënten was eerder met een immunomodulerend
middel (IMiD) behandeld, waaronder 18% van de patiënten die eerder met lenalidomide waren
23
behandeld; en 44% van de patiënten was eerder met zowel een PI als IMiD behandeld. Op baseline
was 27% van de patiënten refractair voor de laatste behandellijn. Achttien procent (18%) van de
patiënten was alleen refractair voor een PI en 21% was refractair voor bortezomib. Patiënten die
refractair waren voor lenalidomide werden uitgesloten van de studie.
Bij een mediane follow-up van 13,5 maanden toonde de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3003 een verbetering in de DRd-arm ten opzichte van de Rd-arm; de mediane PFS was nog niet
bereikt in de DRd-arm en was 18,4 maanden in de Rd-arm (HR = 0,37; 95%-BI: 0,27; 0,52;
p < 0,0001). Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een mediane follow-up van 55 maanden
bleven een verbetering in PFS laten zien voor patiënten in de DRd-arm in vergelijking met patiënten in
de Rd-arm. De mediane PFS was 45,0 maanden in de DRd-arm en 17,5 maand in de Rd-arm
(HR=0,44; 95%-BI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), wat een vermindering van 56% betekent van het risico op
ziekteprogressie of overlijden bij patiënten die met DRd werden behandeld (zie figuur 6).
Figuur 6:
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving in studie MMY3003
Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3003 zijn weergegeven in tabel 11
hieronder.
24
Tabel 11: Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3003
Aantal patiënten met beoordeelbare
DRd (n=281)
Rd (n=276)
respons
Totale respons (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)
261 (92,9)
211 (76,4)
a
P-waarde
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR)
51 (18,1)
20 (7,2)
Complete respons (CR)
70 (24,9)
33 (12,0)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
92 (32,7)
69 (25,0)
Partiële respons (PR)
48 (17,1)
89 (32,2)
Mediane tijd tot respons [maanden (95%-BI)]
1,0 (1,0, 1,1)
1,3 (1,1; 1,9)
Mediane responsduur [maanden (95%-BI)]
NE (NE, NE)
17,4 (17,4; NE)
Percentage MRD-negatief (95%-BI)
b
(%)
21,0 (16,4, 26,2)
2,8 (1,2; 5,5)
c
Odds ratio
met 95%-BI
9,31 (4,31, 20,09)
d
P-waarde
< 0,0001
DRd= daratumumab-lenalidomide-dexamethason; Rd= lenalidomide-dexamethason; MRD=
minimal residual disease;
BI=
betrouwbaarheidsinterval; NE=
not estimable,
niet schatbaar.
a
P-waarde op basis van een chikwadraattoets (Cochran-Mantel-Haenszel-toets).
b
Op basis van de
intent-to-treat-populatie
en een drempelwaarde van 10
-5
c
Algemene odds ratio geschat met de Mantel-Haenszel-methode. Een
odds ratio
> 1 duidt op een voordeel voor DRd.
d
P-waarde op basis van de Fisher-exacttest.
Mediane algehele overleving (OS) werd in beide behandelingsgroepen niet bereikt. Bij een totale
mediane follow-up van 13,5 maanden was de hazard ratio voor de OS 0,64 (95%-BI: 0,40; 1,01;
p=0,0534).
Combinatietherapie met bortezomib
In studie MMY3004, een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase III-studie, werd de
behandeling met DARZALEX 16 mg/kg in combinatie met bortezomib en dexamethason (DVd)
vergeleken met een behandeling met bortezomib en dexamethason (Vd) bij patiënten met
gerecidiveerd of refractair multipel myeloom die minstens 1 eerdere behandeling hadden gekregen.
Bortezomib werd via een subcutane injectie of intraveneuze injectie toegediend in een dosis van
1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak twee keer per week gedurende twee weken (dag 1, 4, 8 en 11) van een
herhaalde behandelingscyclus van 21 dagen (3 weken) die in totaal 8 keer werd gegeven.
Dexamethason werd oraal toegediend in een dosis van 20 mg op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van elk
van de 8 bortezomibcycli (80 mg/week voor twee van de drie weken van de bortezomibcyclus) of een
verlaagde dosis van 20 mg/week voor patiënten > 75 jaar, met een BMI <18,5, met slecht onder
controle zijnde diabetes mellitus of eerdere intolerantie voor een behandeling met steroïden. Op de
dagen met de infusie van DARZALEX werd 20 mg van de dosis dexamethason voorafgaand aan de
infusie gegeven. De behandeling met DARZALEX werd voortgezet tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 498 patiënten gerandomiseerd; 251 naar de DVd-arm en 247 naar de Vd-arm. De
baseline demografische gegevens en ziektekenmerken in de DARZALEX-arm en controle-arm waren
vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de patiënten was 64 jaar (spreiding: 30 tot 88 jaar) en 12% van
de patiënten was ≥ 75 jaar. Negenenzestig procent (69%) van de patiënten was eerder met een PI
(waarvan 66% met bortezomib) behandeld en 76% van de patiënten was eerder met een IMiD
(waarvan 42% met lenalidomide) behandeld. Op baseline was 32% van de patiënten refractair voor de
laatste behandellijn. Drieëndertig procent (33%) van de patiënten was alleen refractair voor een IMiD
en 28% was refractair voor lenalidomide. Patiënten die refractair waren voor bortezomib werden
uitgesloten van de studie.
Bij een mediane follow-up van 7,4 maanden toonde de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3004 een verbetering in de DVd-arm ten opzichte van de Vd-arm; de mediane PFS was nog niet
bereikt in de DVd-arm en was 7,2 maanden in de Vd-arm (HR [95%-BI]: 0,39 [0,28; 0,53];
p-waarde < 0,0001). Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een mediane follow-up van
50 maanden bleven een verbetering in PFS laten zien voor patiënten in de DVd-arm in vergelijking
met patiënten in de Vd-arm. De mediane PFS was 16,7 maanden in de DVd-arm en 7,1 maanden in de
25
Vd-arm (HR [95%-BI]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-waarde < 0,0001), wat een vermindering van 69%
betekent van het risico op ziekteprogressie of overlijden bij patiënten die met DVd werden behandeld
ten opzichte van de patiënten die met Vd werden behandeld (zie figuur 7).
Figuur 7:
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving in studie MMY3004
Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3004 zijn weergegeven in tabel 12
hieronder.
Tabel 12: Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3004
Aantal patiënten met beoordeelbare respons
DVd (n=240)
Vd (n=234)
Totale respons (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)
199 (82,9)
148 (63,2)
a
P-waarde
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR)
11 (4,6)
5 (2,1)
Complete respons (CR)
35 (14,6)
16 (6,8)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
96 (40,0)
47 (20,1)
Partiële respons (PR)
57 (23,8)
80 (34,2)
Mediane tijd tot respons [maanden (spreiding)]
0,9 (0,8; 1,4)
1,6 (1,5; 2,1)
Mediane responsduur [maanden (95%-BI)]
NE (11,5; NE)
7,9 (6,7; 11,3)
b
Percentage MRD-negatief (95%-BI) (%)
1,2% (0,3%; 3,5%)
8,8% (5,6%; 13,0%)
c
Odds ratio
met 95%-BI
9,04 (2,53; 32,21)
d
P-waarde
0,0001
26
DVd= daratumumab-bortezomib-dexamethason; Vd= bortezomib-dexamethason; MRD=
minimal residual disease;
BI=
betrouwbaarheidsinterval; NE=
not estimable,
niet te schatten.
a
P-waarde op basis van een chikwadraattoets (Cochran-Mantel-Haenszel-toets).
b
Op basis van de
intent-to-treat-populatie
en een drempelwaarde van 10
-5
.
c
Algemene
odds ratio
geschat met de Mantel-Haenszel-methode. Een odds ratio >1 duidt op een voordeel voor DVd.
d
P-waarde op basis van de Fisher-exacttest.
Mediane algehele overleving (OS) werd in beide behandelingsgroepen niet bereikt. Bij een totale
mediane follow-up van 7,4 maanden (95%-BI: 0,0; 14,9) was de
hazard ratio
voor de OS 0,77
(95%-BI: 0,47; 1,26; p=0,2975).
Elektrofysiologie van het hart
Het is weinig aannemelijk dat daratumumab, als groot eiwit, directe interacties vertoont met
ionenkanalen. Het effect van daratumumab op het QTc-interval werd geëvalueerd in een open-label
studie bij 83 patiënten (Studie GEN501) met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom na infusies
met daratumumab (4 tot 24 mg/kg). Lineaire gemengde farmacokinetische/farmacodynamische
analyses wezen niet op grote toenames in het gemiddelde QTcF-interval (d.w.z. langer dan 20 ms) bij
de maximale concentratie (C
max
) van daratumumab.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met DARZALEX in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met multipel myeloom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van daratumumab na intraveneuze toediening van daratumumab-monotherapie
werd geëvalueerd bij patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom met dosisniveaus
van 0,1 mg/kg tot 24 mg/kg.
In de 1 tot 24 mg/kg-cohorten stegen de piekconcentraties in serum (C
max
) na de eerste dosis ongeveer
evenredig met de dosis, en het distributievolume was consistent met de aanvankelijke verdeling in het
plasmacompartiment. Na de laatste wekelijkse infusie steeg de C
max
meer dan dosisproportioneel,
consistent met de doelgemedieerde geneesmiddeldispositie. Toenames van de AUC waren meer dan
dosisproportioneel, en de klaring nam af bij toenemende dosis. Deze waarnemingen suggereren dat
CD38 mogelijk verzadigd raakt bij hogere dosissen, waarna de impact van klaring door de binding aan
het doel minimaal wordt en de klaring van daratumumab de lineaire klaring van endogeen IgG1
benadert. De klaring nam ook af bij meerdere dosissen, wat mogelijk verband houdt met afnemende
tumorlast.
De terminale halfwaardetijd stijgt bij een stijgende dosis en bij herhaalde toediening. De gemiddelde
(standaarddeviatie [SD]) geschatte terminale halfwaardetijd van daratumumab na de eerste 16 mg/kg
dosis was 9 (4,3) dagen. De geschatte terminale halfwaardetijd van daratumumab steeg na de laatste
dosis van 16 mg/kg, maar er zijn onvoldoende gegevens voor een betrouwbare schatting. Op basis van
de populatiefarmacokinetische analyse was de gemiddelde (SD) halfwaardetijd die overeenstemt met
niet-specifieke lineaire eliminatie ongeveer 18 (9) dagen; dit is de terminale halfwaardetijd die
verwacht kan worden bij volledige verzadiging van de doelgemedieerde klaring en herhaaldelijke
toediening van daratumumab.
Bij het einde van de wekelijkse dosering volgens het aanbevolen schema voor monotherapie in een
dosis van 16 mg/kg, was de gemiddelde (SD) C
max
in serum 915 (410,3) microgram/ml, ongeveer
2,9 keer zo veel als na de eerste infusie. De gemiddelde (SD) serumconcentratie vóór toediening
(dalwaarde) was aan het eind van de wekelijkse toediening 573 (331,5) microgram/ml.
27
Er werden vier populatiefarmacokinetische analyses uitgevoerd ter beschrijving van de
farmacokinetische kenmerken van daratumumab en ter evaluatie van de invloed van covariabelen op
de dispositie van daratumumab bij patiënten met multipel myeloom; analyse 1 (n=223) werd
uitgevoerd bij patiënten die DARZALEX-monotherapie kregen, terwijl analyse 2 (n=694), analyse 3
(n=352) en analyse 4 (n=355) werden uitgevoerd bij patiënten met multipel myeloom die
combinatietherapieën met daratumumab kregen. Analyse 2 omvatte 694 patiënten (n=326 voor
lenalidomide-dexamethason, n=246 voor bortezomib-dexamethason, n=99 voor
pomalidomide-dexamethason, n=11 voor bortezomib-melfalan-prednison en n=12 voor bortezomib-
thalidomide-dexamethason), analyse 3 omvatte 352 patiënten (bortezomib-melfalan-prednison) en
analyse 4 omvatte 355 patiënten (lenalidomide-dexamethason).
Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse van daratumumab-monotherapie (analyse 1)
wordt de steady state van daratumumab na ongeveer 5 maanden in de 4-wekelijkse
behandelingsperiode bereikt (tegen de 21
ste
infusie), en de gemiddelde (SD) verhouding van C
max
bij
steady state
tot C
max
na de eerste dosis was 1,6 (0,5). Het gemiddelde (SD) centrale distributievolume
is 56,98 (18,07) ml/kg.
Er werden drie additionele populatiefarmacokinetische analyses (analyse 2, analyse 3 en analyse 4)
uitgevoerd bij patiënten met multipel myeloom die combinatietherapieën met daratumumab kregen.
Het profiel van de concentratie van daratumumab uitgezet in functie van de tijd was hetzelfde na de
monotherapie en combinatietherapieën. De geschatte gemiddelde terminale halfwaardetijd bij een
lineaire klaring bij een combinatietherapie was ongeveer 15-23 dagen.
Op basis van de vier populatiefarmacokinetische analyses (analyses 1-4) werd lichaamsgewicht
geïdentificeerd als een statistisch significante covariabelen voor de klaring van daratumumab.
Dosering op basis van het lichaamsgewicht is daarom een geschikte doseringsstrategie voor de
multipel myeloom-patiënten.
Simulatie van de farmacokinetiek van daratumumab werd uitgevoerd voor alle aanbevolen
doseringsschema’s bij 1 309 patiënten met multipel myeloom. De resultaten van de simulatie
bevestigden dat de verdeelde en de eenmalige toediening voor de eerste dosis een vergelijkbare PK
opleveren, met uitzondering van het PK-profiel op de eerste dag van de behandeling.
Speciale populaties
Leeftijd en geslacht
Op basis van vier individuele populatiefarmacokinetische analyses (1-4) bij patiënten die met
daratumumab-monotherapie of verschillende combinatietherapieën (analyses 1-4) werden behandeld,
had leeftijd (spreiding: 31-93 jaar) geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van
daratumumab, en de blootstelling aan daratumumab was vergelijkbaar bij jongere (leeftijd < 65 jaar,
n=518) en oudere (leeftijd ≥ 65 jaar tot < 75 jaar n=761; leeftijd ≥ 75 jaar, n=334) patiënten
Geslacht had geen klinisch relevante invloed op de blootstelling aan daratumumab in de
populatiefarmacokinetische analyses.
Nierinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar daratumumab bij patiënten met nierinsufficiëntie. Er
werden vier individuele populatiefarmacokinetische analyses gedaan op basis van reeds bestaande
gegevens over de nierfunctie bij patiënten die daratumumab-monotherapie of verschillende
combinatietherapieën kregen (analyses 1-4). In totaal bevatten de analyses 441 patiënten met normale
nierfunctie (creatinineklaring [CRCL] ≥ 90 ml/min), 621 met lichte nierinsufficiëntie (CRCL < 90
en ≥ 60 ml/min), 523 met matige nierinsufficiëntie (CRCL < 60 en ≥ 30 ml/min), en 27 met ernstige
nierinsufficiëntie of terminaal nierfalen (CRCL < 30 ml/min). Er werden geen klinisch belangrijke
verschillen waargenomen in de blootstelling aan daratumumab tussen patiënten met nierinsufficiëntie
en patiënten met een normale nierfunctie.
28
Leverinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar daratumumab bij patiënten met leverinsufficiëntie. Het is
onwaarschijnlijk dat veranderingen in de leverfunctie invloed zouden hebben op de eliminatie van
daratumumab aangezien IgG1-moleculen zoals daratumumab niet via de lever gemetaboliseerd
worden.
Er werden vier individuele populatiefarmacokinetische analyses gedaan bij patiënten die
daratumumab-monotherapie of verschillende combinatietherapieën kregen (analyses 1-4), met in totaal
1 404 patiënten met een normale leverfunctie (totale bilirubine [TB] en aspartaataminotransferase
[ASAT] ≤ bovengrens van het normale [ULN]), 189 patiënten met lichte leverinsufficiëntie (TB
1,0 x tot 1,5 x ULN of ASAT > ULN) en 8 patiënten met matige (TB >1,5 x tot 3,0 x ULN; n=7) of
ernstige (TB >3,0 x ULN; n=1) leverinsufficiëntie. Er werden geen klinisch belangrijke verschillen in
de blootstelling aan daratumumab waargenomen tussen patiënten met leverinsufficiëntie en de
patiënten met een normale leverfunctie.
Ras
Op basis van vier individuele populatiefarmacokinetische analyses bij patiënten die ofwel
daratumumab-monotherapie ofwel verschillende combinatietherapieën kregen (analyses 1-4) was de
blootstelling aan daratumumab bij blanke (n=1 371) en niet-blanke (n=242) patiënten vergelijkbaar.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens over de toxicologie zijn afgeleid uit onderzoeken met daratumumab bij chimpansees en met
een surrogaat-anti-CD38-antilichaam bij Java-apen. Er zijn geen tests gedaan op de chronische
toxiciteit.
Carcinogeniteit en mutageniteit
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd om het carcinogene potentieel te bepalen van daratumumab.
Reproductietoxicologie
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd om de potentiële effecten van daratumumab op de reproductie of
ontwikkeling te evalueren.
Vruchtbaarheid
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd om potentiële effecten op de vruchtbaarheid bij mannen of
vrouwen te bepalen.
6.
6.1.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
L-histidine
L-histidinehydrochloride-monohydraat
L-methionine
Polysorbaat 20
Sorbitol (E420)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
29
6.3
Houdbaarheid
Niet-geopende injectieflacons
2 jaar.
Na verdunning
Uit microbiologisch standpunt bekeken moet het product onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de
methode van openen/verdunnen het risico op microbiële contaminatie uitsluit. Indien het product niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de tijden en de omstandigheden voor bewaring van het product de
verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze dienen niet langer te zijn dan 24 uur in een gekoelde
omgeving (2 °C-8 °C) en beschermd tegen licht, gevolgd door 15 uur (inclusief de infusietijd) bij
kamertemperatuur (15 °C-25 °C) en kamerlicht.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C-8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
5 ml concentraat in een type-1-glazen injectieflacon met elastomeersluiting en aluminiumafsluiting
met een flip-offdop met daarin 100 mg daratumumab. Verpakking met 1 injectieflacon.
20 ml concentraat in een type-1-glazen injectieflacon met elastomeersluiting en aluminiumafsluiting
met een flip-offdop met daarin 400 mg daratumumab. Verpakking met 1 injectieflacon.
DARZALEX wordt ook geleverd als een startverpakking die 11 injectieflacons bevat:
(6 x 5 ml-injectieflacons + 5 x 20 ml-injectieflacons).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Maak de oplossing voor infusie als volgt klaar en ga daarbij aseptisch te werk:
Bereken de benodigde dosis (mg), het totale benodigde volume (ml) DARZALEX-oplossing en
hoeveel DARZALEX injectieflacons er nodig zijn op basis van het lichaamsgewicht van
de patiënt.
Controleer of de DARZALEX-oplossing kleurloos tot geel is. Gebruik het product niet indien
ondoorschijnende deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes aanwezig zijn.
Haal met een aseptische techniek een volume 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor
injectie uit de infusiezak/container dat even groot is als het benodigde volume
DARZALEX-oplossing.
Trek de benodigde hoeveelheid DARZALEX-oplossing op en verdun die tot het juiste volume
door deze toe te voegen aan de infusiezak/container met 0,9% (9 mg/ml)
natriumchlorideoplossing voor injectie (zie rubriek 4.2). De infusiezakken/containers moeten uit
polyvinylchloride (PVC), polypropyleen (PP), polyethyleen (PE) of polyolefinemengsel
(PP+PE) vervaardigd zijn. Verdun onder gepaste aseptische omstandigheden. Gooi ongebruikte
restanten uit de injectieflacon weg.
Meng de oplossing door de zak/container voorzichtig om te keren. Niet schudden.
Doe een visuele inspectie van geneesmiddelen voor parenteraal gebruik om te controleren op
vaste deeltjes en verkleuring alvorens toe te dienen. In de verdunde oplossing kunnen hele
kleine, doorschijnende tot witte proteïneachtige deeltjes ontstaan, omdat daratumumab een
30
proteïne is. Gebruik de verdunde oplossing niet indien ondoorschijnende deeltjes, verkleuring of
vreemde deeltjes zichtbaar zijn.
Omdat DARZALEX geen conserveermiddel bevat, dienen verdunde oplossingen binnen 15 uur
(inclusief de infusietijd) op kamertemperatuur (15 °C-25 °C) en bij kamerlicht te worden
toegediend.
Indien de verdunde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan deze voorafgaand aan de
toediening maximaal 24 uur worden bewaard in een gekoelde omgeving (2 °C-8 °C) en
beschermd tegen licht. Niet in de vriezer bewaren.
Dien de verdunde oplossing toe door middel van een intraveneuze infusie met een infusieset
uitgerust met een debietregelaar en een steriele, niet-pyrogene inlinefilter met lage eiwitbinding
(poriegrootte 0,22 of 0,2 micrometer) van polyethersulfon (PES). Er moeten toedieningssets van
polyurethaan (PU), polybutadieen (PBD), PVC, PP of PE worden gebruikt.
DARZALEX niet toedienen gelijktijdig met andere middelen in dezelfde intraveneuze katheter.
Ongebruikte hoeveelheden van de infusie-oplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het
ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
7.
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
EU/1/16/1101/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 mei 2016
Datum van laatste verlenging: 6 januari 2022
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
31
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DARZALEX 1 800 mg oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon van 15 ml met oplossing voor injectie bevat 1 800 mg daratumumab (120 mg
daratumumab per ml).
Daratumumab is een humaan monoklonaal IgG1κ-antilichaam tegen CD38-antigeen, geproduceerd in
een zoogdiercellijn (Chinese hamster ovarium) met gebruikmaking van recombinant-DNA-techniek.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke injectieflacon van 15 ml met oplossing voor injectie bevat 735,1 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder tot opaalachtig, kleurloos tot geel.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Multipel myeloom
DARZALEX is geïndiceerd:
in combinatie met lenalidomide en dexamethason of met bortezomib, melfalan en prednison
voor de behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
die niet in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie;
in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason voor de behandeling van
volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die in aanmerking komen
voor autologe stamceltransplantatie;
in combinatie met lenalidomide en dexamethason, of bortezomib en dexamethason, voor de
behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die minstens 1 eerdere behandeling
hebben gehad;
in combinatie met pomalidomide en dexamethason voor de behandeling van volwassen
patiënten met multipel myeloom die één eerdere behandellijn met een proteasoomremmer en
lenalidomide hebben gehad en die refractair waren voor lenalidomide, of die minstens twee
eerdere behandellijnen hebben gehad waaronder lenalidomide en een proteasoomremmer en die
bij of na de laatste behandeling ziekteprogressie hebben vertoond (zie rubriek 5.1);
als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd en refractair
multipel myeloom, bij wie voorgaande behandeling een proteasoomremmer en een
immunomodulerend middel omvatte en die bij de laatste behandeling ziekteprogressie hebben
vertoond.
Lichte-keten (AL)-amyloïdose
DARZALEX is geïndiceerd in combinatie met cyclofosfamide, bortezomib en dexamethason voor de
behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde systemische AL-amyloïdose.
32
4.2
Dosering en wijze van toediening
DARZALEX subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en dient uitsluitend
via subcutane injectie te worden gegeven, in de gespecificeerde doses.
DARZALEX moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, en de
eerste dosis dient te worden toegediend in een omgeving waar reanimatiefaciliteiten voorhanden zijn.
Het is belangrijk de etiketten van de injectieflacons te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste
formulering (intraveneuze of subcutane formulering) en de juiste dosis aan de patiënt worden gegeven
zoals voorgeschreven.
Voor patiënten die op dit moment daratumumab als intraveneuze formulering krijgen, kan
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie als alternatief worden gebruikt voor de intraveneuze
formulering van daratumumab, te beginnen bij de volgende geplande dosis.
Vóór en na de injectie moeten geneesmiddelen worden toegediend om het risico op infusiegerelateerde
reacties (IRR’s) met daratumumab te beperken. Zie verderop ‘Aanbevolen gelijktijdige medicatie’ en
rubriek 4.4.
Dosering
Multipel myeloom
Behandelschema voor de combinatie met lenalidomide en dexamethason of pomalidomide en
dexamethason (schema met cycli van 4 weken) en voor monotherapie
De aanbevolen dosis van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is 1 800 mg, toegediend in
ongeveer 3-5 minuten, volgens het volgende behandelschema in tabel 1.
Tabel 1:
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met lenalidomide en
dexamethason (Rd), pomalidomide en dexamethason (Pd) (behandelschema met
cycli van 4 weken) en voor monotherapie
Weken
Schema
Week 1 tot 8
elke week (in totaal 8 doses)
a
Week 9 tot 24
om de twee weken (in totaal 8 doses)
b
Week 25 en verder tot ziekteprogressie
om de vier weken
a
b
De eerste dosis van het 2-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 9.
De eerste dosis van het 4-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 25.
Dexamethason moet worden toegediend in een dosis van 40 mg/week (of een verlaagde dosis van
20 mg/week voor patiënten > 75 jaar).
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie worden
toegediend.
Behandelschema in combinatie met bortezomib, melfalan en prednison (schema met cycli van
6 weken):
De aanbevolen dosis van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is 1 800 mg, toegediend in
ongeveer 3-5 minuten, volgens het volgende behandelschema in tabel 2.
33
Tabel 2:
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met bortezomib, melfalan en
prednison ([VMP]; behandelschema met cycli van 6 weken)
Weken
Schema
Week 1 tot 6
elke week (in totaal 6 doses)
a
Week 7 tot 54
om de drie weken (in totaal 16 doses)
b
Week 55 en verder tot ziekteprogressie
om de vier weken
a
b
De eerste dosis van het 3-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 7.
De eerste dosis van het 4-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 55.
Bortezomib wordt tweemaal per week toegediend in week 1, 2, 4 en 5 gedurende de eerste cyclus van
6 weken, gevolgd door
eenmaal
per week in week 1, 2, 4 en 5 gedurende acht bijkomende cycli van
6 weken. Zie rubriek 5.1 voor informatie over de VMP-dosis en het behandelschema bij toediening in
combinatie met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie.
Behandelschema in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason (schema met cycli van
4 weken) voor de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die in
aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie (ASCT)
De aanbevolen dosis van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is 1 800 mg, toegediend in
ongeveer 3-5 minuten, volgens het volgende behandelschema in tabel 3.
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met bortezomib, thalidomide en
dexamethason ([VTd]; behandelschema met cycli van 4 weken)
Behandelfase
Weken
Schema
Inductie
week 1 tot 8
elke week (in totaal 8 doses)
week 9 tot 16
a
om de twee weken (in totaal 4 doses)
Stop voor hoge dosis chemotherapie en ASCT
Consolidatie
week 1 tot 8
b
om de twee weken (in totaal 4 doses)
a
b
Tabel 3:
De eerste dosis van het 2-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 9.
De eerste dosis van het 2-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 1 na hervatting van de behandeling na
ASCT.
Dexamethason moet worden toegediend in een dosis van 40 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 en 23 van
de cycli 1 en 2, en in een dosis van 40 mg op dag 1-2 en in een dosis van 20 mg op de daaropvolgende
toedieningsdagen (dag 8, 9, 15, 16) van de cycli 3-4. Dexamethason moet worden toegediend in een
dosis van 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 in de cycli 5 en 6.
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie worden
toegediend.
Behandelschema van de combinatie met bortezomib en dexamethason (schema met cycli van 3 weken)
De aanbevolen dosis van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is 1 800 mg, toegediend in
ongeveer 3-5 minuten, volgens het volgende behandelschema in tabel 4.
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met bortezomib en dexamethason
(Vd) (behandelschema met cycli van 3 weken)
Weken
Schema
Week 1 tot 9
elke week (in totaal 9 doses)
Week 10 tot 24
a
om de drie weken (in totaal 5 doses)
b
Week 25 en verder tot ziekteprogressie
om de vier weken
a
b
Tabel 4:
De eerste dosis van het 3–wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 10.
De eerste dosis van het 4-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 25.
Dexamethason moet worden toegediend in een dosis van 20 mg op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de
eerste 8 behandelcycli met bortezomib of in een verlaagde dosis van 20 mg/week bij patiënten
34
>75 jaar, patiënten met ondergewicht (BMI < 18,5), met slecht onder controle zijnde diabetes mellitus
of eerdere intolerantie voor een behandeling met steroïden.
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie worden
toegediend.
AL-amyloïdose
Behandelschema in combinatie met bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason (schema met cycli
van 4 weken)
De aanbevolen dosis van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is 1 800 mg, toegediend in
ongeveer 3-5 minuten, volgens het volgende behandelschema in tabel 5.
Tabel 5:
Behandelschema DARZALEX voor AL-amyloïdose, in combinatie met bortezomib,
cyclofosfamide en dexamethason ([VCd]; behandelschema met cycli van 4 weken)
a
Weken
Schema
Week 1 tot 8
elke week (in totaal 8 doses)
b
Week 9 tot 24
om de twee weken (in totaal 8 doses)
Week 25 en verder tot ziekteprogressie
c
om de vier weken
a
b
c
In de klinische studie werd DARZALEX gegeven tot ziekteprogressie of maximaal 24 cycli (~2 jaar) vanaf de eerste
dosis van de studiemedicatie.
De eerste dosis van het 2–wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 9.
De eerste dosis van het 4–wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 25.
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie worden
toegediend.
Gemiste dosis
Indien een geplande dosis DARZALEX werd overgeslagen, moet de dosis zo snel mogelijk worden
toegediend en het behandelschema in overeenstemming daarmee worden aangepast, met behoud van
het behandelingsinterval.
Aanpassingen van de dosis
Het wordt afgeraden de dosis van DARZALEX te verlagen. Bij hematologische toxiciteit kan het
nodig zijn om de toediening op te schorten, zodat de bloedcelaantallen zich kunnen herstellen (zie
rubriek 4.4). Zie de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor informatie over
geneesmiddelen die in combinatie met DARZALEX worden gegeven.
In klinische studies waren er geen aanpassingen nodig van de dosis of de injectiesnelheid van
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie voor de behandeling van IRR’s.
Aanbevolen gelijktijdige medicatie
Geneesmiddelen vóór de injectie
Voorafgaand aan de injectie moeten bij alle patiënten 1 tot 3 uur vóór elke toediening van
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie onderstaande geneesmiddelen (oraal of intraveneus)
worden toegediend om het risico op IRR’s te vermijden:
Corticosteroïd (langwerkend of middellangwerkend)
-
Monotherapie:
Methylprednisolon 100 mg, of een equivalent. Na de tweede injectie kan de dosis van het
corticosteroïd worden verlaagd tot methylprednisolon 60 mg.
-
Combinatietherapie:
Dexamethason 20 mg (of een equivalent), toegediend voorafgaand aan elke infusie met
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie. Als dexamethason de basis van de
35
achtergrondbehandeling is, zal de behandelingsdosis dexamethason op de dagen van de
toediening van DARZALEX in plaats hiervan dienen als pre-injectiegeneesmiddel (zie
rubriek 5.1).
Aanvullende corticosteroïden in het kader van een achtergrondbehandeling (bijvoorbeeld
prednison) dienen niet te worden gebruikt op de dagen van de toediening van
DARZALEX als patiënten dexamethason (of een equivalent) als
pre-injectiegeneesmiddel hebben gekregen.
Antipyretica (paracetamol 650 tot 1 000 mg)
Antihistaminicum (difenhydramine 25 tot 50 mg of equivalent, oraal of intraveneus toegediend).
Geneesmiddelen na de injectie
Na de injectie dienen geneesmiddelen als volgt te worden toegediend om het risico op vertraagde
IRR’s te verminderen:
-
Monotherapie:
Er dient op elk van de twee dagen na elke injectie (te beginnen op de dag na de injectie)
een oraal corticosteroïd (20 mg methylprednisolon of de equivalente dosis van een
middellang- of langwerkend corticosteroïd in overeenstemming met de lokale standaard)
te worden toegediend.
Combinatietherapie:
Er kan worden overwogen om op de dag na de injectie met DARZALEX een lage dosis
methylprednisolon (≤ 20 mg) of een equivalent oraal toe te dienen. Als er echter op de
dag na de injectie met DARZALEX een corticosteroïd (bijv. dexamethason, prednison) in
het kader van een achtergrondbehandeling wordt toegediend, zijn extra geneesmiddelen
na de injectie wellicht niet nodig (zie rubriek 5.1).
-
Als de patiënt na de eerste drie injecties geen belangrijke IRR’s ervaart, kunnen
post-injectiecorticosteroïden (met uitzondering van corticosteroïden in het kader van een
achtergrondbehandeling) worden stopgezet.
Daarnaast moet voor patiënten met een voorgeschiedenis van chronische obstructieve longziekte
worden overwogen om na de injectie geneesmiddelen te gebruiken zoals kort- en langwerkende
bronchodilatoren en inhalatiecorticosteroïden. Na de eerste vier injecties kan de arts besluiten het
gebruik van deze inhalatiemedicatie na de injecties te stoppen indien de patiënt geen ernstige IRR's
krijgt.
Profylaxe voor reactivatie van herpes zoster-virus
Ter preventie van reactivatie van het herpes zoster-virus dient antivirale profylaxe overwogen te
worden.
Bijzondere populaties
Nierinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar daratumumab bij patiënten met nierinsufficiëntie. Op basis
van populatiefarmacokinetische analyses hoeft de dosis niet aangepast te worden voor patiënten met
nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar daratumumab bij patiënten met leverinsufficiëntie.
De dosis hoeft niet aangepast te worden voor patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Dosisaanpassingen worden niet noodzakelijk geacht (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van DARZALEX bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
36
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Lichaamsgewicht (> 120 kg)
Met de DARZALEX oplossing voor subcutane injectie in vaste dosis (1 800 mg) is een klein aantal
patiënten onderzocht met een lichaamsgewicht > 120 kg. De werkzaamheid bij deze patiënten is niet
vastgesteld. Momenteel kan er geen dosisaanpassing aanbevolen worden op basis van
lichaamsgewicht (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
DARZALEX subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en dient uitsluitend
te worden toegediend via een subcutane injectie, in de gespecificeerde doses. Zie rubriek 6.6 voor
speciale voorzorgsmaatregelen vóór toediening.
Plaats de hypodermische injectienaald of de subcutane infusieset vlak voor toediening op de spuit om
verstopping van de naald te voorkomen.
Injecteer 15 ml DARZALEX oplossing voor subcutane injectie in ongeveer 3-5 minuten in het
subcutane weefsel van het abdomen, ongeveer 7,5 cm rechts of links van de navel.
Injecteer
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie niet op andere plaatsen van het lichaam, aangezien
daarover geen gegevens beschikbaar zijn.
Bij opeenvolgende injecties dient de injectieplaats afgewisseld te worden.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie mag nooit worden geïnjecteerd in gebieden waar de
huid rood, gekneusd, gevoelig of hard is of in gebieden met een litteken.
Onderbreek of vertraag de afgifte als de patiënt pijn ervaart. In het geval dat de pijn niet wordt verlicht
door de injectie te vertragen, kan voor afgifte van de resterende dosis een tweede injectieplaats worden
gekozen aan de andere kant van het abdomen.
Dien tijdens behandeling met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie geen andere
geneesmiddelen voor subcutaan gebruik toe op dezelfde plaats als DARZALEX.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infusiegerelateerde reacties
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie kan ernstige en/of hevige IRR’s veroorzaken, zoals
anafylactische reacties. In klinische studies kreeg ongeveer 9% (74/832) van de patiënten een IRR. De
meeste IRR’s traden op na de eerste injectie en waren van graad 1-2. IRR’s optredend na volgende
injecties werden bij 1% van de patiënten gezien (zie rubriek 4.8).
De mediane tijd tot het begin van IRR’s na een injectie met DARZALEX was 3,2 uur (spreiding
0,15-83 uur). De meerderheid van de IRR’s trad op op de dag van de behandeling. Vertraagde IRR’s
kwamen bij 1% van de patiënten voor.
Symptomen en klachten van IRR’s zijn onder andere respiratoire symptomen, zoals neusverstopping,
hoesten, irritatie van de keel, allergische rinitis, piepende ademhaling en ook pyrexie, pijn op de borst,
37
pruritus, koude rillingen, braken, nausea en hypotensie. Er traden ook ernstige reacties op, waaronder
bronchospasme, hypoxie, dyspneu, hypertensie en tachycardie (zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling met DARZALEX premedicatie met antihistaminica,
antipyretica en corticosteroïden te krijgen en bovendien te worden gemonitord en advies te krijgen met
betrekking tot IRR’s, in het bijzonder tijdens en na de eerste en tweede injectie. Indien er een
anafylactische reactie of levensbedreigende (graad 4) reactie optreedt, dient onmiddellijk passende
noodhulp te worden geboden. De behandeling met DARZALEX moet onmiddellijk en permanent
worden stopgezet (zie de rubrieken 4.2 en 4.3).
Om het risico van vertraagde IRR’s te verminderen, dienen aan alle patiënten na een injectie met
DARZALEX orale corticosteroïden te worden toegediend (zie rubriek 4.2). Patiënten met een
voorgeschiedenis van chronisch obstructieve longziekte kunnen aanvullende post-injectiemedicatie
nodig hebben ter behandeling van respiratoire complicaties. Voor patiënten met chronisch obstructieve
longziekte dient het gebruik van geneesmiddelen na de injectie (bijvoorbeeld kort- en langwerkende
bronchodilatoren en inhalatiecorticosteroïden) te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Neutropenie/trombocytopenie
DARZALEX kan neutropenie en trombocytopenie, veroorzaakt door achtergrondbehandeling,
verergeren (zie rubriek 4.8).
Tijdens de behandeling dient periodiek het volledige bloedbeeld te worden gecontroleerd volgens de
voorschrijfinformatie van de fabrikant met betrekking tot achtergrondbehandelingen. Patiënten met
neutropenie dienen gecontroleerd te worden op tekenen van infectie. Het kan nodig zijn de
behandeling met DARZALEX uit te stellen totdat het bloedbeeld is hersteld. Bij patiënten met een
lager lichaamsgewicht die de subcutane formulering van DARZALEX kregen, werd meer neutropenie
waargenomen. Dit was echter niet geassocieerd met hogere aantallen ernstige infecties. Het wordt
afgeraden de dosis van DARZALEX te verlagen. Overweeg een ondersteunende behandeling met
bloedtransfusies of groeifactoren.
Interferentie met indirecte antiglobulinetest (indirecte Coombstest)
Daratumumab bindt aan CD38 dat in geringe mate tot expressie komt op rode bloedcellen (RBC’s),
wat aanleiding kan geven tot een positieve indirecte Coombstest. Een positieve indirecte Coombstest
ten gevolge van daratumumab kan tot 6 maanden na de laatste toediening van daratumumab
voorkomen. Er dient rekening mee te worden gehouden dat aan RBC’s gebonden daratumumab de
detectie van antilichamen tegen
minor-antigenen
in het serum van de patiënt kan maskeren. De
bepaling van de bloedgroep (ABO) en resusfactor van een patiënt wordt niet beïnvloed.
Patiënten dienen getypeerd en gescreend te worden alvorens de behandeling met daratumumab te
starten. Voordat de behandeling met daratumumab wordt gestart kan fenotypering overwogen worden
in overeenstemming met de lokale praktijken. Rode-bloedcelgenotypering wordt niet beïnvloed door
daratumumab en kan op ieder moment uitgevoerd worden.
Indien een bloedtransfusie is gepland, dient het bloedtransfusiecentrum van deze interferentie met de
indirecte antiglobulinetest op de hoogte te worden gesteld (zie rubriek 4.5). Wanneer een
noodtransfusie nodig is, kunnen ABO/RhD-compatibele RBC’s zonder kruisproef worden gegeven
volgens de voorschriften van de lokale bloedbank.
Interferentie met bepaling van complete respons
Daratumumab is een humaan monoklonaal IgG-kappa antilichaam dat gedetecteerd kan worden via
zowel serumproteïne-elektroforese (SPE) als immunofixatie (IFE), die beide gebruikt worden voor de
klinische monitoring van endogeen M-proteïne (zie rubriek 4.5). Deze interferentie kan bij sommige
patiënten met IgG-kappa myeloomproteïne invloed hebben op de bepaling van de complete respons en
van de ziekteprogressie.
38
Reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV)
Reactivatie van het hepatitis B-virus, in enkele gevallen fataal, is gemeld bij patiënten die werden
behandeld met DARZALEX. Bij alle patiënten dient voor het begin van de behandeling met
DARZALEX een screening op HBV te worden uitgevoerd.
Bij patiënten met bewijs van seropositiviteit voor HBV dient gemonitord te worden op klinische en
laboratoriumaanwijzingen van HBV-reactivatie gedurende de behandeling en gedurende minstens zes
maanden na het eind van de behandeling met DARZALEX. Behandel patiënten in overeenstemming
met de geldende klinische richtlijnen. Overweeg consultatie van een hepatitisdeskundige wanneer
klinisch geïndiceerd.
Bij patiënten bij wie zich HBV-reactivatie ontwikkelt tijdens hun behandeling met DARZALEX dient
de behandeling met DARZALEX te worden stopgezet en gepaste behandeling te worden opgestart.
Hervatting van de behandeling met DARZALEX bij patiënten bij wie de HBV-reactivatie voldoende
onder controle is, dient te worden besproken met artsen met deskundigheid op het gebied van
behandeling van HBV.
Lichaamsgewicht (> 120 kg)
De werkzaamheid van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is mogelijk verminderd bij
patiënten met een lichaamsgewicht > 120 kg (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie (HFI) mogen dit
geneesmiddel niet toegediend krijgen.
Dit geneesmiddel bevat ook minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Daratumumab is een monoklonaal IgG1қ-antilichaam. Het is niet waarschijnlijk dat renale
uitscheiding en metabolisme door leverenzymen van intact daratumumab belangrijke eliminatieroutes
zullen vormen. Er wordt bijgevolg niet verwacht dat variaties in de enzymen die geneesmiddelen
metaboliseren de eliminatie van daratumumab beïnvloeden. Door de hoge affiniteit voor een unieke
epitoop op CD38 wordt niet verwacht dat daratumumab geneesmiddelmetaboliserende enzymen zal
veranderen.
Klinische farmacokinetische evaluaties met daratumumab in intraveneuze of subcutane formulering en
lenalidomide, pomalidomide, thalidomide, bortezomib, melfalan, prednison, carfilzomib,
cyclofosfamide en dexamethason wezen niet op klinisch relevante geneesmiddeleninteracties tussen
daratumumab en deze klein-moleculaire geneesmiddelen.
Interferentie met indirecte antiglobulinetest (indirecte Coombstest)
Daratumumab bindt aan CD38 op RBC’s en interfereert met compatibiliteitstests zoals de
antilichaamscreening en kruisproef (zie rubriek 4.4). Methoden om de interferentie met daratumumab
te mitigeren bestaan onder meer uit behandeling van reagens-RBC’s met dithiothreitol (DTT) om de
binding met daratumumab te verbreken, of andere lokaal gevalideerde methodes. Daar het Kell-
bloedgroepsysteem eveneens sensitief is voor behandeling met DTT, moeten Kell-negatieve
bloedeenheden worden gebruikt na de uitsluiting of identificatie van alloantistoffen met behulp van
met DTT behandelde RBC’s. Fenotypering en genotypering kunnen ook als alternatief overwogen
worden (zie rubriek 4.4).
39
Interferentie met serumproteïne-elektroforese en immunofixatietests
Daratumumab kan worden gedetecteerd met serumproteïne-elektroforese (SPE) en immunofixatie
(IFE) die beide gebruikt worden voor het monitoren van monoklonale ziekte-immunoglobulinen
(M-proteïne). Dit kan leiden tot vals-positieve SPE- en IFE-resultaten voor patiënten met IgG-kappa
myeloomproteïne, wat invloed heeft op de initiële beoordeling van complete respons met behulp van
International Myeloma Working Group-
(IMWG-)criteria. Overweeg bij patiënten met een
aanhoudende zeer goede partiële respons bij wie daratumumab-interferentie vermoed wordt, het
gebruik van een gevalideerde daratumumab-specifieke IFE-test om daratumumab te onderscheiden
van mogelijk resterend endogeen M-proteïne in het serum van de patiënt. Dit om het bepalen van een
complete respons te vergemakkelijken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende 3 maanden na het stoppen van de behandeling met daratumumab.
Zwangerschap
Er zijn geen of slechts beperkte gegevens over het gebruik van daratumumab bij zwangere vrouwen.
Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek
5.3). DARZALEX wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die
zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of daratumumab in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of
borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met DARZALEX moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld. Hierbij moeten het voordeel van borstvoeding voor het kind en het
voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar om te bepalen wat de mogelijke effecten zijn van daratumumab op
de vruchtbaarheid bij de man of de vrouw (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
DARZALEX heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Vermoeidheid is echter gemeld bij patiënten die daratumumab gebruiken en dit
dient in overweging te worden genomen bij het rijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen, ongeacht de graad (≥ 20% van de patiënten), met daratumumab
(hetzij de intraveneuze, hetzij de subcutane formulering) bij toediening als monotherapie of in
combinatiebehandeling waren IRR’s, vermoeidheid, nausea, diarree, constipatie, pyrexie, dyspneu,
hoesten, neutropenie, trombocytopenie, anemie, oedeem perifeer, perifere sensorische neuropathie en
bovenste-luchtweginfectie. Ernstige bijwerkingen waren pneumonie, bronchitis, bovenste-
luchtweginfectie, sepsis, longoedeem, griep, pyrexie, dehydratie, diarree, atriale fibrillatie en syncope.
40
Het bijwerkingenprofiel van DARZALEX subcutane formulering was vergelijkbaar met dat van de
intraveneuze formulering, met uitzondering van een lager percentage IRR’s. In de fase III-studie
MMY3012 was neutropenie de enige bijwerking die bij DARZALEX subcutane formulering werd
gemeld in een ≥ 5% hogere frequentie dan bij intraveneus daratumumab (graad 3 of 4: 13% bij
subcutane toediening vs. 8% bij intraveneuze toediening).
Samenvattende tabel met bijwerkingen
Tabel 6 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die optraden bij patiënten die DARZALEX
subcutane formulering of de intraveneuze formulering van daratumumab kregen toegediend.
De gegevens zijn een weergave van de blootstelling aan DARZALEX subcutane formulering
(1 800 mg) bij 639 patiënten met multipel myeloom (MM). De gegevens omvatten 260 patiënten uit
een fase III-studie met actieve controle (studie MMY3012) die DARZALEX oplossing voor subcutane
injectie kregen als monotherapie en 149 patiënten uit een fase III-studie met actieve controle
(MMY3013) die DARZALEX in subcutane formulering kregen in combinatie met pomalidomide en
dexamethason (D-Pd). De data geven ook drie klinische open-label-studies weer waarin patiënten
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie ofwel als monotherapie kregen (N=31, MMY1004 en
MMY1008) en MMY2040 waarin patiënten DARZALEX oplossing voor subcutane injectie kregen in
combinatie met bortezomib, melfalan en prednison (D-VMP, n=67), met lenalidomide en
dexamethason (D-Rd, n=65) of met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (D-VRd, n=67).
Bovendien zijn de gegevens een weergave van de blootstelling bij 193 patiënten met nieuw
gediagnosticeerde AL-amyloïdose uit een fase III-studie met actieve controle (AMY3001) bij
patiënten die DARZALEX in subcutane formulering kregen in combinatie met bortezomib,
cyclofosfamide en dexamethason (D-VCd).
De gegevens over de veiligheid reflecteren tevens blootstelling aan intraveneus daratumumab
(16 mg/kg) bij 2324 patiënten met multipel myeloom, waaronder 1910 patiënten die intraveneus
daratumumab kregen in combinatie met achtergrondbehandelingen en 414 patiënten die intraveneus
daratumumab ontvingen als monotherapie.
Postmarketingbijwerkingen zijn ook inbegrepen.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥1/1 000,
<1/100), zelden (≥1/10 000, <1/1 000) en zeer zelden (<1/10 000). Binnen elke frequentiegroep zijn de
bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 6:
Bijwerkingen bij patiënten met multipel myeloom en AL-amyloïdose behandeld met
intraveneus daratumumab of subcutaan daratumumab
Bijwerking
Bovenste-luchtweginfectie
a
Pneumonie
a
Bronchitis
a
Urineweginfectie
Griep
Sepsis
a
Cytomegalovirusinfectie
a
Hepatitis B-virus reactivatie
a
Neutropenie
a
Trombocytopenie
a
Anemie
a
Lymfopenie
a
Leukopenie
a
Hypogammaglobulinemie
a
Anafylactische reactie
b
Frequentie
Zeer vaak
Incidentie (%)
Alle graden Graad 3-4
37
2
17
10
14
1
6
1
4
1
#
4
3
<1
< 1
#
<1
<1
39
33
29
17
27
12
14
11
11
6
2
< 1
#
-
-
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Vaak
Soms
Zeer vaak
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Zelden
41
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
#
a
Verminderde eetlust
Hyperglykemie
Hypocalciëmie
Dehydratie
Insomnia
Perifere sensorische
neuropathie
Hoofdpijn
Duizeligheid
Paresthesie
Syncope
Atriale fibrillatie
Hypertensie
a
Hoesten
a
Dyspneu
a
Longoedeem
a
Diarree
Constipatie
Nausea
Braken
Pancreatitis
a
Rash
Pruritus
Rugpijn
Spierspasmen
Artralgie
Skeletspierstelsel borstpijn
Vermoeidheid
Oedeem perifeer
a
Pyrexie
Asthenie
Koude rillingen
Injectieplaatsreacties
d,e
Infusiegerelateerde reacties
c
Daratumumab intraveneus
f
Daratumumab subcutaan
e
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
10
6
5
2
15
26
10
9
9
3
3
9
21
18
1
29
28
22
14
1
10
6
16
11
10
6
23
22
22
18
8
8
39
9
1
3
1
1
#
1
#
3
< 1
#
< 1
#
<1
2
#
1
4
< 1
#
2
<1
4
1
1
#
1
#
<1
< 1
#
< 1
#
2
< 1
#
< 1
#
< 1
#
3
1
1
2
< 1
#
0
5
1
#
Vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Geen graad 4.
Verzamelterm.
b
Gebaseerd op postmarketingbijwerkingen.
c
Onder infusiegerelateerde reacties vallen termen waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat ze gerelateerd zijn aan
de infusie/injectie van daratumumab.
d
Onder injectieplaatsreacties vallen termen waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat ze gerelateerd zijn aan de
injectie van daratumumab.
e
Frequentie alleen gebaseerd op studies met subcutaan daratumumab (N=832).
f
Frequentie alleen gebaseerd op studies met intraveneus daratumumab (N=2 324).
N.B.: Gebaseerd op 3 156 patiënten met multipel myeloom en AL-amyloïdose, behandeld met daratumumab intraveneus of
daratumumab subcutaan.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties (IRR’s)
In klinische studies (monotherapie en combinatietherapie; N=832) met DARZALEX subcutane
formulering bedroeg de incidentie van de IRR’s van alle graden 8,2% bij de eerste injectie met
DARZALEX (1 800 mg, week 1), 0,4% bij de injectie in week 2, en 1,1% bij de volgende injecties.
Graad 3-IRR’s werden gezien bij 0,8% van de patiënten. Er waren geen patiënten met graad 4-IRR’s.
Symptomen en klachten van IRR’s zijn onder andere respiratoire symptomen, zoals neusverstopping,
hoesten, irritatie van de keel, allergische rinitis, piepende ademhaling en ook pyrexie, pijn op de borst,
42
pruritus, koude rillingen, braken, nausea en hypotensie. Er traden ook ernstige reacties op, waaronder
bronchospasme, hypoxie, dyspneu, hypertensie en tachycardie (zie rubriek 4.4).
Injectieplaatsreacties (ISR’s)
In klinische studies (N=832) met DARZALEX subcutane formulering bedroeg de incidentie van de
injectieplaatsreacties van alle graden 7,7%. Er waren geen ISR’s van graad 3 of 4. De meest
voorkomende ISR op de injectieplaats (>1%) was erytheem.
Infecties
Bij patiënten met multipel myeloom die daratumumab als monotherapie ontvingen, was de totale
incidentie van infecties vergelijkbaar bij de groepen met DARZALEX subcutane formulering (52,9%)
en intraveneuze formulering (50,0%). Graad 3- of graad 4-infecties kwamen eveneens in vergelijkbare
frequenties voor bij DARZALEX subcutane formulering (11,7%) en intraveneus daratumumab
(14,3%). De meeste infecties waren behandelbaar en infecties leidden zelden tot stopzetten van de
behandeling. Over alle studies samen was pneumonie de meest gemelde graad 3- of graad 4-infectie.
In studies met een actieve controle kwam stoppen met de behandeling vanwege infecties voor bij 1-
4% van de patiënten. Fatale infecties waren voornamelijk het gevolg van pneumonie en sepsis.
Bij patiënten met multipel myeloom die werden behandeld met een intraveneuze daratumumab
combinatietherapie werd het volgende gemeld:
Graad 3- of 4-infecties:
Studies met gerecidiveerde/refractaire patiënten: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd:
28%
Studies met nieuw gediagnosticeerde patiënten: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%;
D-VTd: 22%, VTd: 20%.
Graad 5 (fatale)-infecties:
Studies met gerecidiveerde/refractaire patiënten: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%
Studies met nieuw gediagnosticeerde patiënten: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd:
0%, VTd: 0%.
Bij patiënten met multipel myeloom die DARZALEX subcutane formulering combinatietherapie
kregen, werd het volgende gemeld:
Graad 3- of graad 4-infecties: DPd: 28%, Pd: 23%
Graad 5 (fatale) -infecties: DPd: 5%, Pd: 3%
Verklaring: D=daratumumab; Vd=bortezomib-dexamethason; Rd=lenalidomide-dexamethason; Pd=pomalidomide-
dexamethason; VMP=bortezomib-melfalan-prednison; VTd=bortezomib-thalidomide-dexamethason.
Bij patiënten met AL-amyloïdose die DARZALEX subcutane formulering combinatietherapie kregen,
werd het volgende gemeld:
Graad 3- of graad 4-infecties: D-VCd: 17%, VCd:10%
Graad 5-infecties: D-VCd: 1%, VCd: 1%
Verklaring: D=daratumumab; VCd=bortezomib-cyclofosfamide-dexamethason
Hemolyse
Er is een theoretisch risico op hemolyse. In klinische studies en post-marketing veiligheidsdata zal
continue monitoring op dit veiligheidssignaal plaatsvinden.
Hartaandoeningen en aan AL-amyloïdose gerelateerde cardiomyopathie
De meerderheid van de patiënten in studie AMY3001 had op
baseline
aan AL-amyloïdose
gerelateerde cardiomyopathie (D-VCd 72% vs. VCd 71%). Graad 3- of graad 4-hartaandoeningen
kwamen voor bij 11% van de D-VCd-patiënten, tegenover 10% van de VCd-patiënten, terwijl ernstige
hartaandoeningen voorkwamen bij respectievelijk 16% en 13% van de D-VCd- en VCd- patiënten.
Ernstige hartaandoeningen die voorkwamen bij ≥ 2% van de patiënten omvatten onder andere
hartfalen (D-VCd 6,2% vs. VCd 4,3%), hartstilstand (D-VCd 3,6% vs. VCd 1,6%) en atriale fibrillatie
(D-VCd 2,1% vs. VCd 1,1%). Alle D-VCd-patiënten die te maken kregen met ernstige of fatale
hartaandoeningen hadden op
baseline
aan AL-amyloïdose gerelateerde cardiomyopathie. Bij het
vergelijken van de frequentie van hartaandoeningen tussen de twee behandelgroepen dient men
rekening te houden met de langere mediane behandelduur in de D-VCd-arm in vergelijking met de
43
VCd-arm (respectievelijk 9,6 maanden en 5,3 maanden). De voor blootstelling gecorrigeerde
incidenties (aantal patiënten met het voorval per 100 patiëntmaanden met risico) in de D-VCd-arm en
de VCd-arm waren vergelijkbaar wat betreft de totale graad 3- of graad 4-hartaandoeningen (1,2 vs.
2,3), hartfalen (0,5 vs. 0,6), hartstilstand (0,1 vs. 0,0) en atriale fibrillatie (0,2 vs. 0,1).
Met een mediane follow-up van 11,4 maanden waren het totaal aantal overlijdens in studie AMY3001
(D-VCd 14% vs. VCd 15%) in beide behandelarmen voornamelijk het gevolg van AL-amyloïdose
gerelateerde cardiomyopathie.
Andere speciale populaties
In de fase III-studie MMY3007, die behandeling met D-VMP vergeleek met behandeling met VMP bij
patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor autologe
stamceltransplantatie, was de veiligheidsanalyse van de subgroep van patiënten met een
ECOG-performantiescore van 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) consistent met de algehele populatie
(zie rubriek 5.1).
Oudere patiënten
Van de 3 549 patiënten die daratumumab kregen (n=832 subcutaan; n=2 717 intraveneus) in de
aanbevolen dosis was 38% 65 tot 75 jaar oud en 16% was 75 jaar of ouder. Op basis van leeftijd
werden er geen algemene verschillen in werkzaamheid gezien. De incidentie van ernstige
bijwerkingen was hoger bij oudere dan bij jongere patiënten. Bij patiënten met gerecidiveerd en
refractair multipel myeloom (n=1 976) waren pneumonie en sepsis de meest voorkomende ernstige
bijwerkingen die vaker optraden bij ouderen (≥ 65 jaar). Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd
multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie (n=777), was
pneumonie de meest voorkomende ernstige bijwerking die vaker optrad bij ouderen (≥ 75 jaar). Bij
patiënten met nieuw gediagnosticeerde AL-amyloïdose (n=193) was pneumonie de meest
voorkomende ernstige bijwerking die bij ouderen (≥ 65 jaar) vaker voorkwam.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klachten en verschijnselen
Er was geen ervaring met overdosering in klinische studies.
Behandeling
Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosering met daratumumab. Bij een overdosering
moet de patiënt gemonitord worden op klachten en verschijnselen van bijwerkingen en moet
onmiddellijk de gepaste symptomatische behandeling worden ingesteld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en
antilichaam-geneesmiddel conjugaten, CD38 (cluster
of differentiation
38) remmers,
ATC-code: L01FC01.
44
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie bevat recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20).
rHuPH20 werkt lokaal en tijdelijk. Het breekt in de extracellulaire matrix van de subcutane ruimte
hyaluronan (HA) af (een van nature voorkomend glycoaminoglycaan dat in het hele lichaam wordt
gevonden) door het verbreken van de binding tussen de twee suikers (N-acetylglucosamine en
glucuronzuur) waaruit HA bestaat. rHuPH20 heeft in de huid een halfwaardetijd van minder dan
30 minuten. De concentraties hyaluronan in subcutane weefsels zijn binnen 24 tot 48 uur weer
normaal door de snelle biosynthese van hyaluronan.
Werkingsmechanisme
Daratumumab is een humaan monoklonaal IgG1κ-antilichaam (mAb) dat bindt aan het CD38-eiwit dat
tot expressie komt op het oppervlak van cellen bij diverse hematologische maligniteiten, waaronder
klonale plasmacellen bij multipel myeloom en AL-amyloïdose, alsook op het oppervlak van andere
celtypes en weefsels. Het CD38-eiwit heeft meerdere functies zoals receptorgemedieerde adhesie,
signalering en enzymatische activiteit.
Er werd aangetoond dat daratumumab
in vivo
de groei van tumorcellen die CD38 tot expressie
brengen, sterk remt. Op basis van
in-vitro-studies
blijkt dat daratumumab meerdere effectorfuncties
kan gebruiken, wat leidt tot immunologisch gemedieerde tumorceldoding. Deze studies suggereren dat
daratumumab tumorcellysis kan induceren, door middel van complementafhankelijke cytotoxiciteit,
antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit en antilichaamafhankelijke cellulaire
fagocytose in maligniteiten waarin CD38 tot expressie komt. Een subset van suppressorcellen van
myeloïde oorsprong (CD38+MDSC’s), regulatoire T-cellen (CD38+T
regs
) en B-cellen (CD38+B
regs
)
neemt af door daratumumab gemedieerde cellysis. Van T-cellen (CD3+, CD4+ en CD8+) is ook
bekend dat ze CD38 tot expressie brengen afhankelijk van het stadium van ontwikkeling en de mate
van activatie. Bij een behandeling met daratumumab werden in perifeer bloed en in het beenmerg
significante stijgingen waargenomen van de absolute aantallen CD4+ en CD8+ T-cellen en de
percentages lymfocyten. Daarnaast werd bij DNA-sequentiebepaling van T-celreceptoren geverifieerd
dat de klonaliteit van T-cellen was toegenomen bij een behandeling met daratumumab, wat wijst op
immunomodulerende effecten die kunnen bijdragen aan de klinische respons.
Daratumumab induceerde apoptose
in vitro
na Fc-gemedieerde
cross-linking.
Daarnaast moduleerde
daratumumab de enzymatische activiteit van CD38 en zorgde zo voor remming van de activiteit van
cyclase-enzymen en stimulatie van de activiteit van hydrolasen. De significantie van deze
in-vitro-effecten
in een klinische setting, en de implicaties ervan op de tumorgroei, worden niet goed
begrepen.
Farmacodynamische effecten
Aantallen naturalkillercellen (NK-cellen) en T-cellen
Van NK-cellen is bekend dat ze hoge CD38-expressieniveaus hebben en gevoelig zijn voor door
daratumumab gemedieerde cellysis. Bij behandeling met daratumumab werden dalingen van de
absolute aantallen en de percentages totale NK-cellen (CD16+CD56+) en geactiveerde NK-cellen
(CD16+CD56
dim
) in perifeer bloed en in beenmerg waargenomen. De baselinewaarden van NK-cellen
vertoonden echter geen verband met klinische respons.
Immunogeniciteit
Bij patiënten met multipel myeloom en patiënten met AL-amyloïdose die in klinische studies
behandeld werden met subcutaan daratumumab als monotherapie en in combinatie, ontwikkelde
minder dan 1% van de patiënten behandelingsgerelateerde antilichamen tegen daratumumab.
Bij patiënten met multipel myeloom en patiënten met AL-amyloïdose was de incidentie van
niet-neutraliserende antilichamen tegen rHuPH20, ontstaan na de behandeling, 7,3% (55/750) in
patiënten die ofwel DARZALEX subcutane formulering in monotherapie of combinaties met
DARZALEX subcutane formulering kregen. De antilichamen tegen rHuPH20 leken de blootstelling
aan daratumumab niet te beïnvloeden. De klinische relevantie van de ontwikkeling van antilichamen
45
tegen daratumumab of tegen rHuPH20 na behandeling met DARZALEX subcutane formulering is niet
bekend.
Klinische ervaring met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie (subcutane formulering)
Monotherapie – gerecidiveerd en refractair multipel myeloom
MMY3012, een open-label, gerandomiseerde fase III- non-inferioriteitsstudie, vergeleek de
werkzaamheid en veiligheid van behandeling met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie
(1 800 mg) met die van intraveneus (16 mg/kg) daratumumab bij patiënten met gerecidiveerd en
refractair multipel myeloom die minimaal 3 eerdere behandellijnen hadden gekregen, waaronder een
proteasoomremmer (PI) en een immunomodulerend middel (IMiD), of die refractair waren voor zowel
een PI als een IMiD. De behandeling werd voortgezet tot er onaanvaardbare toxiciteit of
ziekteprogressie optrad.
Er werden in totaal 522 patiënten gerandomiseerd: 263 naar de arm met DARZALEX subcutane
formulering en 259 naar de arm met intraveneus daratumumab. De demografische en ziektekenmerken
op
baseline
waren vergelijkbaar voor de twee behandelgroepen. De mediane leeftijd van de patiënten
was 67 jaar (spreiding: 33-92 jaar), 55% was man en 78% was Kaukasisch. Het mediane gewicht van
de patiënten was 73 kg (spreiding: 29 – 138 kg). Het mediane aantal eerdere behandellijnen was 4. In
totaal had 51% van de patiënten eerder een autologe stamceltransplantatie (ASCT) ondergaan, 100%
van de patiënten was eerder behandeld met zowel PI(’s) als IMiD(’s) en de meeste patiënten waren
refractair voor een eerdere systemische therapie, met inbegrip van zowel PI en IMiD (49%).
De studie bereikte de co-primaire eindpunten van totaalresponspercentage (overall
response rate,
ORR) volgens de IMWG-responscriteria (tabel 7) en maximum C
dal
voorafgaand aan de toediening
van cyclus 3 dag 1 (zie rubriek 5.2).
De belangrijkste resultaten uit studie MMY3012
Subcutaan
daratumumab
(N=263)
Primaire eindpunten
Totaalresponspercentage (sCR+CR+VGPR+PR),
108 (41,1%)
a
n (%)
95%-BI (%)
(35,1%; 47,3%)
b
Verhouding tussen responspercentages (95%-BI)
CR of beter, n (%)
5 (1,9%)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
45 (17,1%)
Partiële respons (PR)
58 (22,1%)
Secundaire eindpunten
Infusiegerelateerde reacties, n (%)
c
33 (12,7%)
Progressievrije overleving, maanden
Mediaan (95%-BI)
5,59 (4,67; 7,56)
Hazard ratio
(95%-BI)
a
b
c
Tabel 7:
Intraveneus
daratumumab
(N=259)
96 (37,1%)
(31,2%; 43,3%)
1,11 (0,89; 1,37)
7 (2,7%)
37 (14,3%)
52 (20,1%)
89 (34,5%)
6,08 (4,67; 8,31)
0,99 (0,78; 1,26)
Gebaseerd op
intent-to-treat
populatie.
p-waarde < 0,0001 uit de Farrington-Manning-test voor hypothese van non-inferioriteit.
Gebaseerd op
safety
populatie. P-waarde < 0,0001 uit de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattoets.
Na een mediane follow-up van 29,3 maanden was de mediane OS 28,2 maanden (95%-BI: 22,8; NE)
in de arm met DARZALEX subcutane formulering en 25,6 maanden (95%-BI: 22,1; NE) in de arm
met intraveneus daratumumab.
De resultaten op het gebied van veiligheid en verdraagbaarheid, inclusief die bij patiënten met een
lager lichaamsgewicht, waren consistent met het bekende veiligheidsprofiel van DARZALEX
subcutane formulering en intraveneus daratumumab.
46
Resultaten uit de gemodificeerde CTSQ, een maat voor de tevredenheid van de patiënt met de
behandeling op basis van een door de patiënt in te vullen vragenlijst, toonden dat patiënten die
DARZALEX subcutane formulering ontvingen, meer tevreden waren met hun behandeling dan
patiënten die intraveneus daratumumab ontvingen. Bij open-labelstudies is er echter mogelijk sprake
van
bias.
Combinatietherapieën bij multipel myeloom
MMY2040 was een open-labelstudie naar de werkzaamheid en veiligheid van DARZALEX subcutane
formulering 1 800 mg:
-
in combinatie met bortezomib, melfalan en prednison (D-VMP) bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerd multipel myeloom (MM) die niet in aanmerking kwamen voor transplantatie.
Bortezomib werd toegediend via een subcutane injectie in een dosis van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak tweemaal per week in de weken 1, 2, 4 en 5 in de eerste cyclus van 6 weken
(cyclus 1; 8 doses), gevolgd door toedieningen eenmaal per week in de weken 1, 2, 4 en 5
gedurende nog acht cycli van elk 6 weken (cycli 2-9; 4 doses per cyclus). Melfalan in een dosis
van 9 mg/m
2
, en prednison in een dosis van 60 mg/m
2
werden oraal toegediend op de dagen 1
t/m 4 van de negen cycli van elk 6 weken (cycli 1-9). DARZALEX subcutane formulering werd
voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad;
-
in combinatie met lenalidomide en dexamethason (D-Rd) bij patiënten met gerecidiveerd en
refractair MM. Lenalidomide (25 mg eenmaal daags oraal op de dagen 1-21 van herhaalde cycli
van 28 dagen [4 weken]) werd gegeven met een lage dosis dexamethason 40 mg/week (of een
verlaagde dosis van 20 mg/week voor patiënten > 75 jaar of een BMI < 18,5). DARZALEX
subcutane formulering werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad;
-
in combinatie met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (D-VRd) bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerd MM die in aanmerking kwamen voor transplantatie. Bortezomib werd
toegediend via een subcutane injectie in een dosis van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak tweemaal
per week in de weken 1 en 2. Lenalidomide werd oraal toegediend als 25 mg eenmaal daags op
de dagen 1-14; lage dosis dexamethason werd toegediend als 40 mg/week in cycli van 3 weken.
De totale behandelduur was 4 cycli.
Er werden in totaal 199 patiënten geïncludeerd (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). De
werkzaamheidsresultaten werden vastgesteld met een computeralgoritme dat gebruikmaakte van de
IMWG-criteria. De studie bereikte het primaire eindpunt ORR voor D-VMP en D-Rd en het primaire
eindpunt VGPR of beter voor D-VRd (zie tabel 8).
Tabel 8:
Werkzaamheidsresultaten uit studie MMY2040
D-VMP (n=67)
D-Rd (n=65)
Totaalresponspercentage
60 (89,6%)
61 (93,8%)
a
(sCR+CR+VGPR+PR), n (%)
90%-BI (%)
(81,3%; 95,0%)
(86,5%, 97,9%)
Stringente complete respons (sCR)
13 (19,4%)
12 (18,5%)
Complete respons (CR)
19 (28,4%)
13 (20,0%)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
20 (29,9%)
26 (40,0%)
Partiële respons (PR)
8 (11,9%)
10 (15,4%)
VGPR of beter (sCR + CR + VGPR)
90%-BI(%)
52 (77,6%)
(67,6%; 85,7%)
51 (78,5%)
(68,4%; 86,5%)
D-VRd (n=67)
65 (97,0%)
(90,9%, 99,5%)
6 (9,0%)
5 (7,5%)
37 (55,2%)
17 (25,4%)
48 (71,6%)
(61,2%; 80,6%)
D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison; D-Rd = daratumumab-lenalidomide-dexamethason; D-VRd =
daratumumab-bortezomib-lenalidomide-dexamethason; Daratumumab = DARZALEX subcutane formulering;
BI=betrouwbaarheidsinterval.
a
Op basis van behandelde proefpersonen.
Combinatiebehandeling met pomalidomide en dexamethason (Pd)
Studie MMY3013 was een open-label, gerandomiseerde fase III-studie met actieve controle waarin
DARZALEX subcutane formulering (1 800 mg) in combinatie met pomalidomide en een lage dosis
dexamethason (D-Pd) werd vergeleken met behandeling met pomalidomide en een lage dosis
dexamethason (Pd) bij patiënten met multipel myeloom die minstens één eerdere behandellijn met
47
lenalidomide en een proteasoomremmer (PI) hadden gehad. Pomalidomide (4 mg eenmaal daags oraal
op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen [4 weken]) werd gegeven met een lage dosis oraal of
intraveneus dexamethason in een dosis van 40 mg/week (of een verlaagde dosis van 20 mg/week voor
patiënten > 75 jaar). Op de dagen dat DARZALEX subcutane formulering werd toegediend, werd
20 mg van de dosis dexamethason gegeven als pre-medicatie en de rest werd op de dag na toediening
gegeven. Voor patiënten op een verlaagde dosis dexamethason werd de volledige dosis van 20 mg
gegeven als pre-medicatie voor de DARZALEX subcutane formulering. Dosisaanpassingen voor
pomalidomide en dexamethason werden toegepast volgens de voorschrijfinformatie van de fabrikant.
De behandeling werd in beide armen voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden er 304 patiënten gerandomiseerd: 151 naar de D-Pd-arm en 153 naar de Pd-arm.
Patiënten met gedocumenteerd bewijs van ziekteprogressie tijdens of na de laatste behandeling werden
in de studie opgenomen. Patiënten die tijdens eerdere behandeling rash hadden van graad 3 of hoger,
werden uitgesloten, conform de Samenvatting van de Productkenmerken van pomalidomide. De
demografische kenmerken en ziektekenmerken op
baseline
waren voor de twee behandelgroepen
gelijk. De mediane leeftijd van de patiënten was 67 jaar (spreiding 35 tot 90 jaar), 18% was ≥ 75 jaar,
53% was man en 89% was Kaukasisch. Het mediane aantal eerdere behandellijnen bij patiënten was 2.
Alle patiënten hadden een eerdere behandeling gehad met een proteasoomremmer (PI) en
lenalidomide, en 56% van de patiënten had eerder een stamceltransplantatie ondergaan (ASCT).
Zesennegentig procent (96%) van de patiënten kreeg een eerdere behandeling met bortezomib. De
meerderheid van de patiënten was refractair voor lenalidomide (80%), een PI (48%), of voor zowel
een immunomodulator als een PI (42%). Elf procent van de patiënten had 1 eerdere behandellijn
gehad; al deze patiënten waren refractair voor lenalidomide en 32,4% was refractair voor zowel
lenalidomide als voor een PI. De werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van de progressievrije
overleving (progression
free survival,
PFS) op basis van de criteria van de
International Myeloma
Working Group
(IMWG).
Met een mediane follow-up van 16,9 maanden liet de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3013 een statistisch significante verbetering in de D-Pd-arm ten opzichte van de Pd-arm zien; de
mediane PFS was 12,4 maanden in de D-Pd-arm en 6,9 maanden in de Pd-arm (HR [95%-BI]: 0,63
[0,47; 0,85]; p-waarde = 0,0018). Dit betekent voor patiënten die zijn behandeld met D-Pd een afname
van 37% in het risico op ziekteprogressie of overlijden ten opzichte van Pd. De mediane OS werd in
geen van de behandelgroepen bereikt.
48
Figuur 1:
Kaplan-Meier-curve van PFS in studie MMY3013
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3013 zijn weergegeven in tabel 9
hieronder.
Resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3013
a
D-Pd (n=151)
Pd (n=153)
a
Totaalresponspercentage (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)
104 (68,9%)
71 (46,4%)
b
p-waarde
<0,0001
Stringente complete respons (sCR)
14 (9,3%)
2 (1,3%)
Complete respons (CR)
23 (15,2%)
4 (2,6%)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
40 (26,5%)
24 (15,7%)
Partiële respons (PR)
27 (17,9%)
41 (26,8%)
MRD-negativiteit
c
n(%)
13 (8,7%)
3 (2,0%)
95%-BI (%)
(4,7%, 14,3%)
(0,4%, 5,6%)
d
p-waarde
0,0102
Tabel 9:
D-Pd=daratumumab-pomalidomide-dexamethason; Pd=pomalidomide-dexamethason; MRD=minimal
residual disease;
BI=betrouwbaarheidsinterval.
a
Gebaseerd op
intent-to-treat-populatie.
b
p-waarde uit Cochran Mantel-Haenszel chi-kwadraattoets gecorrigeerd voor stratificatiefactoren.
c
MRD-negativiteit is gebaseerd op de
intent-to-treat-populatie
en een drempelwaarde van 10
-5
.
d
p-waarde van de Fisher-exacttest.
Bij de responders was de mediane tijd tot respons 1 maand (spreiding: 0,9 tot 9,1 maanden) in de
D-Pd-groep en 1,9 maanden (spreiding: 0,9 tot 17,3 maanden) in de Pd-groep. De mediane
responsduur werd niet bereikt in de D-Pd-groep (spreiding: 1 tot 34,9+ maanden) en was
15,9 maanden (spreiding: 1+ tot 24,8 maanden) in de Pd-groep.
49
Combinatiebehandeling met bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason bij patiënten met
AL-amyloïdose
In studie AMY3001, een open-label, gerandomiseerde fase III-studie met actieve controle, werd
behandeling met DARZALEX subcutane formulering (1 800 mg) in combinatie met bortezomib,
cyclofosfamide en dexamethason (D-VCd) bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde systemische
AL-amyloïdose vergeleken met behandeling met enkel bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason
(VCd). Randomisering werd gestratificeerd op basis van het
AL amyloidosis Cardiac Staging System,
landen die normaal gesproken een autologe stamceltransplantatie (ASCT) aanbieden voor patiënten
met AL-amyloïdose, en de nierfunctie.
Alle patiënten die in studie AMY3001 waren opgenomen, hadden nieuw gediagnosticeerde
AL-amyloïdose met minimaal één aangetast orgaan, meetbare hematologische ziekte,
Cardiac Stage
I-
IIIA (op basis van de
European Modification of Mayo 2004 Cardiac Stage),
en NYHA-klasse I-IIIA.
Patiënten met NYHA-klasse IIIB en IV werden uitgesloten.
Bortezomib (subcutaan; 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak), cyclofosfamide (oraal of i.v.; 300 mg/m
2
lichaamsoppervlak; maximale dosis 500 mg) en dexamethason (oraal of i.v.; 40 mg of een verlaagde
dosis van 20 mg voor patiënten > 70 jaar of met een
body mass index
[BMI] < 18,5 of voor degenen
met hypervolemie, met slecht onder controle zijnde diabetes mellitus of eerdere intolerantie voor een
behandeling met steroïden) werden wekelijks toegediend op dag 1, 8, 15 en 22 van herhaalde cycli van
28 dagen [4 weken]. Op de dagen dat DARZALEX werd toegediend, werd 20 mg van de dosis
dexamethason gegeven als pre-medicatie en de rest werd op de dag na toediening van DARZALEX
gegeven. Bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason werden in beide behandelarmen gegeven
gedurende zes cycli van 28 dagen [4 weken], terwijl behandeling met DARZALEX werd voortgezet
tot ziekteprogressie, start van een volgende behandeling of tot een maximum van 24 cycli (~2 jaar)
vanaf de eerste dosis van de studiemedicatie. Dosisaanpassingen voor bortezomib, cyclofosfamide en
dexamethason werden toegepast volgens de voorschrijfinformatie van de fabrikant.
In totaal werden er 388 patiënten gerandomiseerd: 195 naar de D-VCd-arm en 193 naar de VCd-arm.
De demografische kenmerken en ziektekenmerken op
baseline
waren voor de twee behandelgroepen
gelijk. De meerderheid van de patiënten (79%) had ziekte met lambda-vrije lichte ketens. De mediane
leeftijd van de patiënten was 64 jaar (spreiding: 34 tot 87); 47% was ≥ 65 jaar; 58% was man; 76%
Kaukasisch, 17% Aziatisch en 3% Afro-Amerikaans; 23% had AL-amyloïdose
Clinical Cardiac
stadium I, 40% had stadium II, 35% had stadium IIIA en 2% had stadium IIIB. Alle patiënten hadden
één of meer aangetaste organen en het mediane aantal betrokken organen was 2 (spreiding: 1-6) en bij
66% van de patiënten ging het om 2 of meer organen. De betrokken vitale organen waren: hart 71%,
nier 59% en lever 8%. Patiënten met graad 2 sensorische of graad 1 pijnlijke perifere neuropathie
werden uitgesloten. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het percentage hematologische
complete respons (HemCR) zoals bepaald door de beoordeling van de onafhankelijke
toetsingscommissie (Independent
Review Committee)
op basis van internationale consensuscriteria.
Studie AMY3001 toonde een verbetering in HemCR in de DVCd-arm ten opzichte van de VCd-arm.
De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 10.
Tabel 10:
Werkzaamheidsresultaten uit studie AMY3001a
D-VCd
VCd
(n=195)
(n=193)
Hematologische complete respons (HemCR), n (%) 104 (53,3%)
35 (18,1%)
Zeer goede partiële respons (VGPR), n (%)
49 (25,1%)
60 (31,1%)
Partiële respons (PR), n (%)
26 (13,3%)
53 (27,5%)
Hematologische VGPR of beter (HemCR +
153 (78,5%)
95 (49,2%)
VGPR), n (%)
Major organ deterioration progression-free
0,58 (0,36; 0,93)
c
survival
(MOD-PFS),
hazard ratio
met 95%-BI
P-
waarde
< 0,0001
b
< 0,0001
b
0,0211
d
50
D-VCd=daratumumab-bortezomib-cyclofosfamide-dexamethason; VCd=bortezomib-cyclofosfamide-dexamethason.
a
Op basis van intent-to-treat-populatie.
b
p-waarde uit de Cochran Mantel-Haenszel chikwadraattoets.
c
MOD-PFS gedefinieerd als hematologische progressie, verslechtering van een vitaal orgaan (hart of nieren) of overlijden.
d
Nominale p-waarde uit
inverse probability censoring weighted log-rank test.
Bij responders was de mediane tijd tot HemCR 60 dagen (spreiding: 8 tot 299 dagen) in de D-VCd-
groep en 85 dagen (spreiding: 14 tot 340 dagen) in de VCd -groep. De mediane tijd tot VGPR of beter
was 17 dagen (spreiding: 5 tot 336 dagen) in de D-VCd-groep en 25 dagen (spreiding: 8 tot
171 dagen) in de VCd-groep. In geen van beide armen werd de mediane duur van HemCR bereikt.
De mediane follow-up van de studie is 11,4 maanden. De mediane
major organ deterioration
progression-free survival
(MOD-PFS) werd door patiënten in geen van beide armen bereikt.
De gegevens over de algehele overleving (overall
survival;
OS) waren immatuur. In totaal werden er
56 overlijdens vastgesteld [n=27 (13,8%) voor D-VCd vs. n=29 (15%) in de VCd-groep].
Klinische ervaring met daratumumab concentraat voor oplossing voor infusie (intraveneuze
formulering)
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Combinatiebehandeling met lenalidomide en dexamethason bij patiënten die niet in aanmerking
komen voor autologe stamceltransplantatie
In studie MMY3008, een open-label, gerandomiseerde fase III-studie met actieve controle werd
behandeling met intraveneus daratumumab 16 mg/kg in combinatie met lenalidomide en een lage
dosis dexamethason (DRd) vergeleken met behandeling met lenalidomide en een lage dosis
dexamethason (Rd) bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom. Lenalidomide
(25 mg eenmaal daags oraal op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen [4 weken]) werd gegeven
met een lage dosis van 40 mg/week oraal of intraveneus toegediende dexamethason (of een verlaagde
dosis van 20 mg/week voor patiënten > 75 jaar of met een body mass index [BMI] van < 18,5). Op de
dagen van de infusie met intraveneus daratumumab werd de dosis dexamethason als pre-infusiemiddel
gegeven. Dosisaanpassingen voor lenalidomide en dexamethason werden toegepast volgens de
voorschrijfinformatie van de fabrikant. De behandeling werd in beide groepen voortgezet tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 737 patiënten gerandomiseerd: 368 naar de DRd-arm en 369 naar de Rd-arm. De
baseline
demografische gegevens en ziektekenmerken waren vergelijkbaar tussen de twee
behandelgroepen. De mediane leeftijd van de patiënten was 73 jaar (spreiding: 45 tot 90 jaar) en 44%
van de patiënten was ≥ 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was blank (92%), man (52%); 34%
had een
Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)-performantiescore van 0, 49;5% had een
ECOG-performantiescore van 1 en 17% had een ECOG-performantiescore van ≥ 2. Bij 27% viel de
ziekte in
International Staging System
(ISS)-stadium I, bij 43% in ISS-stadium II en bij 29% in
ISS-stadium III. De werkzaamheid werd geëvalueerd aan de hand van de progressievrije overleving
(PFS) gebaseerd op criteria van de
International Myeloma Working Group
(IMWG).
Bij een mediane follow-up van 28 maanden toonde de primaire analyse van PFS in studie MMY3008
een verbetering in de DRd-arm ten opzichte van de Rd-arm; de mediane PFS werd niet bereikt in de
DRd-arm en was 31,9 maanden in de Rd-arm (hazard
ratio
[HR]=0,56; 95%-BI: 0,43, 0,73;
p < 0,0001), wat neerkomt op 44% vermindering van het risico van ziekteprogressie of overlijden bij
patiënten die worden behandeld met DRd. Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een
mediane follow-up van 64 maanden bleven een verbetering in PFS laten zien voor patiënten in de
DRd-arm in vergelijking met de Rd-arm. De mediane PFS was 61,9 maanden in de DRd-arm en
34,4 maanden in de Rd-arm (HR=0,55; 95%-BI: 0,45, 0,67).
51
Figuur 2:
Kaplan-Meier-curve van PFS in Studie MMY3008
Bij een mediane follow-up van 56 maanden vertoonde de DRd-arm een voordeel voor de OS ten
opzichte van de Rd-arm (HR=0,68; 95%-BI: 0,53, 0,86; p=0,0013). Resultaten van een bijgewerkte
OS-analyse na een mediane follow-up van 64 maanden bleven een verbetering in OS laten zien voor
patiënten in de DRd-arm in vergelijking met de Rd-arm. De mediane OS werd niet bereikt in de
DRd-arm en was 65,5 maanden in de Rd-arm (HR=0,66; 95%-BI: 0,53, 0,83).
52
Figuur 3:
Kaplan-Meier curve van OS in studie MMY3008
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3008 worden in tabel 11 hieronder
weergegeven.
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3008
a
DRd (n=368)
Rd (n=369)
Totaalresponspercentage (sCR+CR+VGPR+PR) n
342 (92,9%)
300 (81,3%)
a
(%)
p-waarde
b
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR)
112 (30,4%)
46 (12,5%)
Complete respons (CR)
63 (17,1%)
46 (12,5%)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
117 (31,8%)
104 (28,2%)
Partiële respons (PR)
50 (13,6%)
104 (28,2%)
CR of beter (sCR + CR)
175 (47,6%)
92 (24,9%)
b
p-waarde
< 0,0001
VGPR of beter (sCR + CR + VGPR)
292 (79,3%)
196 (53,1%)
b
p-waarde
< 0,0001
MRD-negativiteit
a,c
n (%)
89 (24,2%)
27 (7,3%)
95%-BI (%)
(19,9%; 28,9%)
(4,9%; 10,5%)
d
Odds ratio
met 95%-BI
4,04 (2,55, 6,39)
e
p-waarde
< 0,0001
Tabel 11:
DRd=daratumumab-lenalidomide-dexamethason; Rd=lenalidomide-dexamethason; MRD=minimal
residual disease;
BI=betrouwbaarheidsinterval.
a
Gebaseerd op
intent-to-treat
populatie.
b
p-waarde uit Cochran Mantel-Haenszel chi-kwadraattoets.
c
Gebaseerd op drempel van 10
-5
.
d
Er werd gebruik gemaakt van een Mantel-Haenszelschatting van de
odds ratio
voor ongestratificeerde tabellen. Een
odds
ratio
> 1 duidt op een voordeel voor DRd.
e
p-waarde van de Fisher-exacttest.
53
Bij de responders was de mediane tijd tot respons 1,05 maanden (spreiding: 0,2 tot 12,1 maanden) in
de DRd-groep en 1,05 maanden (spreiding: 0,3 tot 15,3 maanden) in de Rd-groep. De mediane
responsduur werd niet bereikt in de DRd-groep en was 34,7 maanden (95%-BI: 30,8; niet schatbaar) in
de Rd-groep.
Combinatiebehandeling met bortezomib, melfalan en prednison (VMP) bij patiënten die niet in
aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie
Studie MMY3007, een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase III-studie, vergeleek
de behandeling met intraveneus daratumumab 16 mg/kg in combinatie met bortezomib, melfalan en
prednison (D-VMP), met behandeling met VMP bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel
myeloom. Bortezomib werd toegediend via subcutane injectie in een dosis van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak tweemaal per week in week 1, 2, 4 en 5 gedurende de eerste cyclus van 6 weken
(cyclus 1; 8 doses), gevolgd door toedieningen eenmaal per week in week 1, 2, 4 en 5 gedurende nog
acht cycli van 6 weken (cycli 2-9; 4 doses per cyclus). Melfalan 9 mg/m
2
en prednison 60 mg/m
2
werden oraal toegediend op dag 1 tot 4 van de negen cycli van 6 weken (cycli 1-9). De behandeling
met intraveneus daratumumab werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 706 patiënten gerandomiseerd: 350 naar de D-VMP-arm en 356 naar de VMP-arm.
De demografische en ziektekenmerken op
baseline
waren vergelijkbaar tussen de twee
behandelingsgroepen. De mediane leeftijd was 71 (spreiding: 40-93) jaar, waarbij 30% van de
patiënten ≥ 75 jaar oud was. De meerderheid was blank (85%), vrouw (54%), 25% had een
ECOG-performantiescore van 0; 50% had een ECOG-performantiescore van 1 en 25% had een
ECOG-performantiecore van 2. In 64% / 22% / 10% van de gevallen hadden patiënten
IgG/IgA/lichte-ketenmyeloom, 19% had ISS-stadium I, 42% had ISS-stadium II, 38% had ISS-
stadium III en 84% had een standaardrisico wat betreft cytogenetica. De werkzaamheid werd
geëvalueerd aan de hand van de PFS op basis van criteria van de IMWG en de algehele overleving
(OS).
Bij een mediane follow-up van 16,5 maanden toonde de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3007 een verbetering in de D-VMP-arm vergeleken met de VMP-arm; de mediane PFS werd
niet bereikt in de D-VMP-arm en was 18,1 maanden in de VMP-arm (HR=0,5; 95%-BI: 0,38; 0,65;
p < 0,0001). Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een mediane follow-up van 40 maanden
bleven een verbetering in PFS tonen voor patiënten in de D-VMP-arm in vergelijking met patiënten in
de VMP-arm. De mediane PFS was 36,4 maanden in de D-VMP-arm en 19,3 maanden in de
VMP-arm (HR=0,42; 95%-BI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), wat neerkomt op 58% vermindering van het
risico van ziekteprogressie of overlijden bij patiënten die werden behandeld met D-VMP.
54
Figuur 4:
Kaplan-Meier-curve van PFS in studie MMY3007
Na een mediane follow-up van 40 maanden vertoonde de D-VMP-arm een voordeel in OS ten
opzichte van de VMP-arm (HR=0,60; 95%-BI: 0,46; 0,80; p=0,0003), wat neerkomt op 40%
vermindering van het risico op overlijden bij patiënten die werden behandeld in de D-VMP-arm. Bij
geen van beide armen werd de mediane OS bereikt.
55
Figuur 5:
Kaplan-Meier-curve van OS in studie MMY3007
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3007 worden in tabel 12 hieronder
weergegeven.
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3007
a
D-VMP (n=350)
VMP (n=356)
Totaalresponspercentage (sCR+CR+VGPR+PR) [n(%)]
318 (90,9)
263 (73,9)
b
p-waarde
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR) [n(%)]
63 (18,0)
25 (7,0)
Complete respons (CR) [n(%)]
86 (24,6)
62 (17,4)
Zeer goede partiële respons (VGPR) [n(%)]
100 (28,6)
90 (25,3)
Partiële respons (PR) [n(%)]
69 (19,7)
86 (24,2)
MRD-negativiteit (95%-BI)
c
(%)
22,3 (18,0; 27,0)
6,2 (3,9; 9,2)
d
Odds ratio
met 95%-BI
4,36 (2,64; 7,21)
e
p-waarde
< 0,0001
Tabel 12:
D-VMP= daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison; VMP= bortezomib-melfalan-prednison; MRD=
minimal residual
disease;
BI= betrouwbaarheidsinterval.
a
Gebaseerd op
intent-to-treat
populatie.
b
p-waarde uit Cochran Mantel-Haenszel chikwadraattoets.
c
Gebaseerd op drempel van 10
-5
.
d
Er werd gebruik gemaakt van een Mantel-Haenszelschatting van de gemeenschappelijke
odds ratio
voor gestratificeerde
tabellen. Een
odds ratio
> 1 duidt op voordeel voor D-VMP.
e
p-waarde van de Fisher-exacttest.
Bij responders was de mediane tijd tot respons 0,79 maanden (spreiding: 0,4 tot 15,5 maanden) in de
D-VMP-groep en 0,82 maanden (spreiding: 0,7 tot 12,6 maanden) in de VMP-groep. De mediane
responsduur werd niet bereikt in de D-VMP-groep en was 21,3 maanden (spreiding: 18,4, niet
schatbaar) in de VMP-groep.
56
Een subgroepanalyse werd uitgevoerd bij patiënten van ten minste 70 jaar oud, of die 65-69 jaar oud
waren met een ECOG-performantiescore van 2, of jonger dan 65 jaar met significante comorbiditeit of
een ECOG-performantiescore van 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). De resultaten voor de
werkzaamheid in deze subgroep waren consistent met de totale populatie. In deze subgroep werd de
mediane PFS niet bereikt in de D-VMP-groep en was deze 17,9 maanden in de VMP-groep (HR=0,56,
95% BI: 0,42; 0,75; p < 0,0001). Het totaalresponspercentage was 90% in de D-VMP-groep en 74% in
de VMP-groep (VGPR-percentage: 29% in de D-VMP-groep en 26% in de VMP-groep; CR: 22% in
de D-VMP-groep en 18% in de VMP-groep; sCR-percentage: 20% in de DVMP-groep en 7% in de
VMP-groep). De veiligheidsresultaten van deze subgroep waren consistent met die van de totale
populatie. Bovendien was de veiligheidsanalyse van de subgroep van patiënten met een
ECOG-performantiescore van 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) ook consistent met die van de totale
populatie.
Combinatiebehandeling met bortezomib, thalidomide en dexamethason (VTd) bij patiënten die in
aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie (ASCT)
Studie MMY3006 is een 2-delige open-label, gerandomiseerde, fase III-studie met actieve controle.
Deel 1 vergeleek inductie- en consolidatiebehandeling met intraveneus daratumumab 16 mg/kg in
combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason (D-VTd) enerzijds met behandeling met
bortezomib, thalidomide en dexamethason (VTd) anderzijds bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd
multipel myeloom die in aanmerking kwamen voor autologe stamceltransplantatie. De
consolidatiefase van de behandeling begon minimaal 30 dagen na ASCT, als de patiënt voldoende was
hersteld en de
engraftment
volledig was. In deel 2 werden patiënten met ten minste een partiële
respons (PR) op dag 100 na transplantatie opnieuw gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor
onderhoud met daratumumab of enkel observatie. Enkel resultaten van deel 1 worden hierna
beschreven.
Bortezomib werd toegediend via een subcutane of een intraveneuze injectie in een dosis van
1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak tweemaal per week gedurende twee weken (op de dagen 1, 4, 8 en 11)
van herhaalde cycli voor inductiebehandeling van 28 dagen (4 weken) (cycli 1-4) en twee
consolidatiecycli (cycli 5 en 6) na ASCT na cyclus 4. Thalidomide werd oraal toegediend in 100 mg
per dag tijdens de zes bortezomib-cycli. Dexamethason (oraal of intraveneus) werd toegediend in een
dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 en 23 van de cycli 1 en 2, en in een dosis van 40 mg
op de dagen 1-2 en in een dosis van 20 mg op de daaropvolgende toedieningsdagen (dagen 8, 9, 15,
16) van de cycli 3-4. Dexamethason 20 mg werd toegediend op de dagen 1, 2, 8, 9, 15, 16 in de cycli 5
en 6. Op de dagen dat de infusie met intraveneus daratumumab werd gegeven, werd de dosis
dexamethason intraveneus toegediend als pre-infusiegeneesmiddel. Dosisaanpassingen voor
bortezomib, thalidomide en dexamethason werden toegepast overeenkomstig de voorschrijfinformatie
van de fabrikant.
In totaal werden er 1 085 patiënten gerandomiseerd: 543 naar de D-VTd-arm en 542 naar de VTd-arm.
De demografische kenmerken en ziektekenmerken op
baseline
in de twee behandelgroepen waren
gelijk. De mediane leeftijd was 58 (spreiding: 22 tot 65) jaar. Alle patiënten waren ≤ 65 jaar: 43% in
de leeftijdsgroep ≥ 60-65 jaar, 41% in de leeftijdsgroep ≥ 50-60 jaar en 16% was jonger dan 50 jaar.
De meerderheid was man (59%), 48% had een ECOG-performantiescore van 0, 42% had een
ECOG-performantiescore van 1 en 10% had een ECOG-performantiescore van 2. Bij 40% viel de
ziekte in
International Staging System
(ISS)-stadium I, bij 45% in ISS-stadium II en bij 15% in ISS-
stadium III.
De werkzaamheid werd geëvalueerd aan de hand van het percentage stringente complete respons
(sCR) op dag 100 na de transplantatie en PFS.
57
Werkzaamheidsresultaten uit studie MMY3006
a
D-VTd (n=543)
Beoordeling respons op dag 100 na
transplantatie
Stringente complete respons (sCR)
157 (28,9%)
CR of beter (sCR+CR)
211 (38,9%)
Zeer goede partiële respons (VGPR) of
beter (sCR+CR+VGPR)
453 (83,4%)
MRD negativiteit
c, d
n(%)
346 (63,7%)
95%-BI (%)
(59,5%; 67,8%)
Odds ratio
met 95%-BI
e
2,27 (1,78; 2,90)
MRD negativiteit in combinatie met CR of
183 (33,7%)
c
beter n(%)
95%-BI (%)
(29,7%; 37,9%)
e
Odds ratio
met 95%-BI
2,06 (1,56; 2,72)
Tabel 13:
VTd (n=542)
110 (20,3%)
141 (26,0%)
423 (78,0%)
236 (43,5%)
(39,3%; 47,8%)
108 (19,9%)
(16,6%; 23,5%)
P-waarde
b
0,0010
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
D-VTd=daratumumab-bortezomib-thalidomide-dexamethason; VTd=bortezomib-thalidomide-dexamethason; MRD=minimal
residual disease;
BI=betrouwbaarheidsinterval.
a
Op basis van
intent-to-treat-populatie.
b
p-waarde uit de Cochran Mantel-Haenszel chikwadraattoets.
c
Op basis van een drempel van 10
-5
.
d
Ongeacht de respons volgens IMWG.
e
Er werd gebruik gemaakt van een Mantel-Haenszelschatting van de gemeenschappelijke
odds ratio
voor gestratificeerde
tabellen.
Bij een mediane follow-up van 18,8 maanden toonde de primaire analyse van PFS door het censureren
van patiënten die gerandomiseerd werden naar onderhoud met daratumumab in de tweede
randomisatie op de datum van de tweede randomisatie, een
HR=0,50;
95%-BI: 0,34; 0,75; p=0,0005.
Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse met een mediane follow-up van 44,5 maanden, waarbij
patiënten die gerandomiseerd werden naar onderhoud met daratumumab in de tweede randomisatie
gecensureerd werden, toonden een
HR=0,43;
95%-BI: 0,33; 0,55; p < 0,0001. De mediane PFS werd
niet bereikt in de D-VTd-arm en was 37,8 maanden in de VTd-arm.
58
Figuur 6:
Kaplan-Meier-curve van PFS in studie MMY3006
Gerecidiveerd/refractair multipel myeloom
Monotherapie:
De klinische werkzaamheid en veiligheid van monotherapie met intraveneus daratumumab voor de
behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die eerder
waren behandeld met een proteasoomremmer en een immunomodulerend middel en bij wie bij de
laatste therapie ziekteprogressie was opgetreden, werden aangetoond in twee open-label studies.
In studie MMY2002 kregen 106 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom 16 mg/kg
intraveneus daratumumab tot aan ziekteprogressie. De mediane leeftijd van de patiënten was
63,5 jaar (spreiding 31 tot en met 84 jaar), 11% van de patiënten was ≥ 75 jaar, 49% was man en 79%
was blank. Het mediane aantal eerdere behandellijnen dat patiënten hadden gehad, was 5. Tachtig
procent van de patiënten had eerder een autologe stamceltransplantatie (ASCT) ondergaan.
Voorafgaande behandelingen bevatten onder meer bortezomib (99%), lenalidomide (99%),
pomalidomide (63%) en carfilzomib (50%). Bij baseline was 97% van de patiënten refractair voor de
laatste behandellijn, 95% was refractair voor zowel een proteasoomremmer (proteosome
inhibitor,
PI)
als een immunomodulerend middel (immunomodulatory
agent,
IMiD), 77% was refractair voor
alkylerende stoffen, 63% was refractair voor pomalidomide en 48% van de patiënten was refractair
voor carfilzomib.
De resultaten voor de werkzaamheid uit de vooraf geplande interimanalyse op basis van de evaluatie
door de onafhankelijke toetsingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC) worden
weergegeven in tabel 14 hieronder.
59
Tabel 14: Door IRC geëvalueerde resultaten voor de werkzaamheid voor studie MMY2002
Werkzaamheidseindpunt
Intraveneus daratumumab
16 mg/kg
N=106
1
Totaalresponspercentage (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 31 (29,2)
95%-BI (%)
(20,8; 38,9)
Stringente complete respons (sCR) [n (%)]
3 (2,8)
Complete respons (CR) [n]
0
Zeer goede partiële respons (VGPR) [n (%)]
10 (9,4)
Partiële respons (PR) [n (%)]
18 (17,0)
Clinical Benefit Rate
(ORR+MR) [n (%)]
36 (34,0)
Mediane responsduur [maanden (95%-BI)]
7,4 (5,5; NE)
Mediane tijd tot respons [maanden (spreiding)]
1 (0,9; 5,6)
1
Primair werkzaamheidseindpunt (International Myeloma Working Group-criteria).
BI= betrouwbaarheidsinterval; NE=
not estimable,
niet schatbaar; MR= minimale respons.
Het totaalresponspercentage (overall
response rate,
ORR) in MMY2002 was vergelijkbaar, ongeacht
het type eerdere behandeling voor myeloom.
Bij een update van de overleving met een mediane duur van de follow-up van 14,7 maanden was de
mediane OS 17,5 maanden (95%-BI: 13,7; niet schatbaar).
In studie GEN501 kregen 42 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom 16 mg/kg
intraveneus daratumumab tot aan ziekteprogressie. De mediane leeftijd van de patiënten was 64 jaar
(spreiding 44 tot en met 76 jaar), 64% was man en 76% was blank. Het mediane aantal voorafgaande
behandellijnen dat de patiënten in de studie hadden gehad, was 4. Vierenzeventig procent van de
patiënten had eerder een ASCT ondergaan. Eerdere behandelingen waren onder meer bortezomib
(100%), lenalidomide (95%), pomalidomide (36%) en carfilzomib (19%). Bij baseline was 76% van
de patiënten refractair voor de laatste behandellijn, 64% was refractair voor zowel een PI als een
IMiD, 60% was refractair voor alkylerende stoffen, 36% was refractair voor pomalidomide en 17%
was refractair voor carfilzomib.
Uit de vooraf geplande interimanalyse bleek dat behandeling met daratumumab met 16 mg/kg leidde
tot 36% ORR met 5% CR en 5% VGPR (very
good partial response,
zeer goede partiële respons). De
mediane tijd tot respons was 1 maand (spreiding: 0,5 tot en met 3,2). De mediane duur van de respons
werd niet bereikt (95%-BI: 5,6 maanden; niet schatbaar).
Bij een update van de overleving bij een mediane duur van de follow-up van 15,2 maanden werd de
mediane OS niet bereikt (95%-BI: 19,9 maanden; niet schatbaar), met 74% van de personen nog in
leven.
Combinatietherapie met lenalidomide
In studie MMY3003, een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase III-studie, werd de
behandeling met intraveneus daratumumab 16 mg/kg in combinatie met lenalidomide en een lage
dosis dexamethason (DRd) vergeleken met een behandeling met lenalidomide en een lage dosis
dexamethason (Rd) bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom die minstens 1
eerdere behandeling hadden gekregen. Lenalidomide (25 mg eenmaal daags oraal op dag 1-21 van
herhaalde cycli van 28 dagen [4 weken]) werd gegeven met dexamethason in een lage dosis van
40 mg/week (of een verlaagde dosis van 20 mg/week voor patiënten > 75 jaar of met een BMI
van < 18,5). Op de dagen van de infusie met intraveneus daratumumab werd 20 mg van de dosis
dexamethason voorafgaand aan de infusie gegeven en de rest de dag na de infusie. De behandeling
werd in beide groepen voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 569 patiënten gerandomiseerd; 286 naar de DRd-arm en 283 naar de Rd-arm. De
baseline demografische gegevens en ziektekenmerken waren vergelijkbaar in de intraveneus
daratumumab-arm en de controle-arm. De mediane leeftijd van de patiënten was 65 jaar (spreiding: 34
tot 89 jaar) en 11% van de patiënten was ≥ 75 jaar. De meerderheid van de patiënten (86%) was eerder
met een proteasoomremmer (PI) behandeld, 55% van de patiënten was eerder met een
60
immunomodulerend middel (IMiD) behandeld, waaronder 18% van de patiënten die eerder met
lenalidomide waren behandeld en 44% van de patiënten was eerder met zowel een PI als IMiD
behandeld. Op baseline was 27% van de patiënten refractair voor de laatste behandellijn. Achttien
procent (18%) van de patiënten was alleen refractair voor een PI en 21% was refractair voor
bortezomib. Patiënten die refractair waren voor lenalidomide werden uitgesloten van de studie.
Bij een mediane follow-up van 13,5 maanden toonde de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3003 een verbetering in de DRd-arm ten opzichte van de Rd-arm; de mediane PFS was nog niet
bereikt in de DRd-arm en was 18,4 maanden in de Rd-arm (HR=0,37; 95%-BI: 0,27; 0,52;
p < 0,0001). Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een mediane follow-up van 55 maanden
bleven een verbetering in PFS laten zien voor patiënten in de DRd-arm in vergelijking met patiënten in
de Rd-arm. De mediane PFS was 45,0 maanden in de DRd-arm en 17,5 maand in de Rd-arm
(HR=0,44; 95%-BI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), wat een vermindering van 56% betekent van het risico op
ziekteprogressie of overlijden bij patiënten die met DRd werden behandeld (zie figuur 7).
Figuur 7:
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving in studie MMY3003
Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3003 zijn weergegeven in tabel 15
hieronder.
61
Tabel 15: Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3003
Aantal patiënten met beoordeelbare
DRd (n=281)
Rd (n=276)
respons
Totale respons (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)
261 (92,9)
211 (76,4)
a
P-waarde
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR)
51 (18,1)
20 (7,2)
Complete respons (CR)
70 (24,9)
33 (12,0)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
92 (32,7)
69 (25,0)
Partiële respons (PR)
48 (17,1)
89 (32,2)
Mediane tijd tot respons [maanden (95%-BI)]
1,0 (1,0, 1,1)
1,3 (1,1; 1,9)
Mediane responsduur [maanden (95%-BI)]
NE (NE, NE)
17,4 (17,4; NE)
Percentage MRD-negatief (95%-BI)
b
(%)
21,0 (16,4; 26,2)
2,8 (1,2; 5,5)
c
Odds ratio
met 95%-BI
9,31 (4,31; 20,09)
d
P-waarde
< 0,0001
DRd= daratumumab-lenalidomide-dexamethason; Rd= lenalidomide-dexamethason; MRD=
minimal residual disease;
BI=
betrouwbaarheidsinterval; NE=
not estimable,
niet schatbaar.
a
P-waarde op basis van een chikwadraattoets (Cochran-Mantel-Haenszel-toets).
b
Op basis van de
intent-to-treat-populatie
en een drempelwaarde van 10
-5
.
c
Algemene
odds ratio
geschat met de Mantel-Haenszel-methode. Een
odds ratio
>1 duidt op een voordeel voor DRd.
d
P-waarde op basis van de Fisher-exacttest.
Mediane algehele overleving (OS) werd in beide behandelingsgroepen niet bereikt. Bij een totale
mediane follow-up van 13,5 maanden was de hazard ratio voor de OS 0,64 (95%-BI: 0,40; 1,01;
p=0,0534).
Combinatietherapie met bortezomib
In studie MMY3004, een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase III-studie, werd de
behandeling met intraveneus daratumumab 16 mg/kg in combinatie met bortezomib en dexamethason
(DVd) vergeleken met een behandeling met bortezomib en dexamethason (Vd) bij patiënten met
gerecidiveerd of refractair multipel myeloom die minstens 1 eerdere behandeling hadden gekregen.
Bortezomib werd via een subcutane injectie of intraveneuze injectie toegediend in een dosis van
1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak twee keer per week gedurende twee weken (dag 1, 4, 8 en 11) van een
herhaalde behandelingscyclus van 21 dagen (3 weken) die in totaal 8 keer werd gegeven.
Dexamethason werd oraal toegediend in een dosis van 20 mg op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van elk
van de 8 bortezomibcycli (80 mg/week voor twee van de drie weken van de bortezomibcyclus) of een
verlaagde dosis van 20 mg/week voor patiënten > 75 jaar, met een BMI < 18,5, met slecht onder
controle zijnde diabetes mellitus of eerdere intolerantie voor een behandeling met steroïden. Op de
dagen met de infusie van intraveneus daratumumab werd 20 mg van de dosis dexamethason
voorafgaand aan de infusie gegeven. De behandeling met intraveneus daratumumab werd voortgezet
tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 498 patiënten gerandomiseerd; 251 naar de DVd-arm en 247 naar de Vd-arm. De
baseline demografische gegevens en ziektekenmerken in de intraveneus daratumumab-arm en
controle-arm waren vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de patiënten was 64 jaar (spreiding: 30 tot
88 jaar) en 12% van de patiënten was ≥ 75 jaar. Negenenzestig procent (69%) van de patiënten was
eerder met een PI (waarvan 66% met bortezomib) behandeld en 76% van de patiënten was eerder met
een IMiD (waarvan 42% met lenalidomide) behandeld. Op baseline was 32% van de patiënten
refractair voor de laatste behandellijn. Drieëndertig procent (33%) van de patiënten was alleen
refractair voor een IMiD en 28% was refractair voor lenalidomide. Patiënten die refractair waren voor
bortezomib werden uitgesloten van de studie.
Bij een mediane follow-up van 7,4 maanden toonde de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3004 een verbetering in de DVd-arm ten opzichte van de Vd-arm; de mediane PFS was nog niet
bereikt in de DVd-arm en was 7,2 maanden in de Vd-arm (HR [95%-BI]: 0,39 [0,28; 0,53];
p-waarde < 0,0001). Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een mediane follow-up van
50 maanden bleven een verbetering in PFS laten zien voor patiënten in de DVd-arm in vergelijking
met patiënten in de Vd-arm. De mediane PFS was 16,7 maanden in de DVd-arm en 7,1 maanden in de
62
Vd-arm (HR [95%-BI]: 0,31 [0,24; 0,39]; p < 0,0001), wat een vermindering van 69% betekent van
het risico op ziekteprogressie of overlijden bij patiënten die met DVd werden behandeld ten opzichte
van de patiënten die met Vd werden behandeld (zie figuur 8).
Figuur 8:
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving in studie MMY3004
Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3004 zijn weergegeven in tabel 16
hieronder.
Tabel 16: Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3004
Aantal patiënten met beoordeelbare respons
DVd (n=240)
Vd (n=234)
Totale respons (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)
199 (82,9)
148 (63,2)
a
P-waarde
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR)
11 (4,6)
5 (2,1)
Complete respons (CR)
35 (14,6)
16 (6,8)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
96 (40,0)
47 (20,1)
Partiële respons (PR)
57 (23,8)
80 (34,2)
Mediane tijd tot respons [maanden (spreiding)]
0,9 (0,8; 1,4)
1,6 (1,5; 2,1)
Mediane responsduur [maanden (95%-BI)]
NE (11,5; NE)
7,9 (6,7; 11,3)
b
Percentage MRD-negatief (95%-BI) (%)
1,2% (0,3%; 3,5%)
8,8% (5,6%; 13,0%)
c
Odds ratio
met 95%-BI
9,04 (2,53; 32,21)
d
P-waarde
0,0001
63
DVd= daratumumab-bortezomib-dexamethason; Vd= bortezomib-dexamethason; MRD=
minimal residual disease;
BI=
betrouwbaarheidsinterval; NE=
not estimable,
niet te schatten.
a
P-waarde op basis van een chikwadraattoets (Cochran-Mantel-Haenszel-toets).
b
Op basis van de
intent-to-treat-populatie
en een drempelwaarde van 10
-5
.
c
Algemene
odds ratio
geschat met de Mantel-Haenszel-methode. Een
odds ratio
>1 duidt op een voordeel voor DVd.
d
P-waarde op basis van de Fisher-exacttest.
Mediane algehele overleving (OS) werd in beide behandelingsgroepen niet bereikt. Bij een totale
mediane follow-up van 7,4 maanden (95%-BI: 0,0; 14,9) was de
hazard ratio
voor de OS 0,77
(95%-BI: 0,47; 1,26; p=0,2975).
Elektrofysiologie van het hart
Het is weinig aannemelijk dat daratumumab, als groot eiwit, directe interacties vertoont met
ionenkanalen. Het effect van daratumumab op het QTc-interval werd geëvalueerd in een open-label
studie bij 83 patiënten (Studie GEN501) met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom na infusies
met daratumumab (4 tot 24 mg/kg). Lineaire gemengde farmacokinetische/farmacodynamische
analyses wezen niet op grote toenames in het gemiddelde QTcF-interval (d.w.z. langer dan 20 ms) bij
de maximale concentratie (C
max
) van daratumumab.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met DARZALEX in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met multipel myeloom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Bij patiënten met multipel myeloom liet blootstelling aan daratumumab in een studie naar
monotherapie na de aanbevolen toediening van 1 800 mg van DARZALEX subcutane formulering
(wekelijks gedurende 8 weken, tweewekelijks gedurende 16 weken en vervolgens maandelijks) in
vergelijking met 16 mg/kg intraveneus daratumumab met hetzelfde toedieningsschema
non-inferioriteit zien voor een van de primaire eindpunten, te weten maximale C
dal
(cyclus 3 dag 1
voor toediening), met een gemiddelde ± SD van 593 ± 306 µg/ml, tegenover 522 ± 226 µg/ml voor
intraveneus daratumumab, waarbij de verhouding tussen de geometrische gemiddelden 107,93% was
(90%-BI: 95,74-121,67).
In een combinatiestudie, AMY3001, bij patiënten met AL-amyloïdose was de maximum C
dal
(cyclus 3
dag 1 vóór toediening) vergelijkbaar met die bij multipel myeloom, met een gemiddelde ± SD van
597 ± 232 µg/ml na de aanbevolen toediening van 1 800 mg DARZALEX subcutane formulering
(wekelijks gedurende 8 weken, tweewekelijks gedurende 16 weken, daarna maandelijks).
Na de aanbevolen dosis van 1 800 mg DARZALEX oplossing voor subcutane injectie namen de
piekconcentraties (C
max
) met een factor 4,8 toe en de totale blootstelling (AUC
0-7 dagen
) nam toe met een
factor 5,4 vanaf de eerste dosis t/m de laatste wekelijkse dosis (8ste dosis). Zowel bij monotherapie als
bij combinatietherapie worden de hoogste dalconcentraties voor DARZALEX oplossing voor
subcutane injectie typisch waargenomen aan het eind van de wekelijkse doseringsschema’s.
Bij patiënten met multipel myeloom waren de gesimuleerde dalconcentraties na 6 wekelijkse doses
van 1 800 mg DARZALEX oplossing voor subcutane injectie bij combinatietherapie vergelijkbaar met
die bij 1 800 mg DARZALEX oplossing voor subcutane injectie als monotherapie.
Bij patiënten met multipel myeloom was de blootstelling aan daratumumab in een combinatiestudie
met pomalidomide en dexamethason (studie MMY3013) vergelijkbaar met die bij monotherapie, met
een maximum C
dal
(cyclus 3 dag 1 voor toediening) gemiddelde ± SD van 537 ± 277 µg/ml na de
aanbevolen toediening van 1 800 mg DARZALEX oplossing voor subcutane injectie (wekelijks
gedurende 8 weken, tweewekelijks gedurende 16 weken, daarna maandelijks).
64
Absorptie en distributie
In de aanbevolen dosis van 1 800 mg aan patiënten met multipel myeloom is de absolute biologische
beschikbaarheid van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie 69%, met een absorptiesnelheid
van 0,012 uur
-1
, met piekconcentraties optredend na 70 tot 72 uur (T
max
). In de aanbevolen dosis van
1 800 mg aan patiënten met AL-amyloïdose werd de absolute biologische beschikbaarheid niet
geschat; de absorptiesnelheidsconstante was 0,77 dag
-1
(8,31% CV) en de piekconcentraties traden op
na 3 dagen).
De door een model voorspelde gemiddelde schatting van het verdelingsvolume voor het centrale
compartiment was 5,25 l (36,9% CV) en voor het perifere compartiment (V2) 3,78 l bij daratumumab
als monotherapie en de gemodelleerde gemiddelde schatting van het verdelingsvolume voor V1 was
4,36 l (28,0% CV) en voor V2 2,80 l wanneer daratumumab werd toegediend in combinatie met
pomalidomide en dexamethason aan patiënten met multipel myeloom. Bij patiënten met AL-
amyloïdose is het door het model geschatte schijnbare verdelingsvolume na subcutane toediening
10,8 l (3,1% CV). Deze resultaten suggereren dat daratumumab primair gelokaliseerd is in het
vasculaire systeem, met beperkte verdeling naar de extravasculaire weefsels.
Metabolisme en eliminatie
Daratumumab vertoont zowel concentratie- als tijdafhankelijke farmacokinetiek, met parallelle
lineaire en non-lineaire (verzadigbare) eliminatie, karakteristiek voor target-gemedieerde klaring. De
met het populatiefarmacokinetische model geschatte gemiddelde klaringswaarde van daratumumab is
4,96 ml/uur (58,7% CV) bij monotherapie met daratumumab en 4,32 ml/uur (43,5% CV) wanneer
daratumumab wordt toegediend in combinatie met pomalidomide en dexamethason aan patiënten met
multipel myeloom. Bij patiënten met AL-amyloïdose is de schijnbare klaring na subcutane toediening
210 ml/dag (4,1% CV). Het op het model gebaseerde geometrisch gemiddelde voor halfwaardetijd
geassocieerd met lineaire eliminatie is 20,4 dagen (22,4% CV) bij monotherapie met daratumumab en
19,7 dagen (15,3% CV) wanneer daratumumab werd toegediend in combinatie met pomalidomide en
dexamethason aan patiënten met multipel myeloom en 27,5 dagen (74,0% CV) bij toediening aan
patiënten met AL-amyloïdose. Voor schema’s met monotherapie en met combinatietherapie wordt de
steady state
bereikt na ongeveer 5 maanden voor elke 4 weken dosering bij de aanbevolen dosis en
schema (1 800 mg; eenmaal per week gedurende 8 weken, elke 2 weken gedurende 16 weken en
vervolgens elke 4 weken).
Er werd een populatiefarmacokinetische analyse uitgevoerd met gegevens van studies bij multipel
myeloom met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie als monotherapie en
combinatietherapie, en de voorspelde farmacokinetische blootstellingsgegevens staan samengevat in
tabel 17.
Tabel 17:
Blootstelling aan daratumumab na toediening van DARZALEX subcutane
formulering (1 800 mg) of intraveneus daratumumab (16 mg/kg) monotherapie bij
patiënten met multipel myeloom
Farmacokinetische
Cycli
subcutaan
intraveneus
parameters
daratumumab
daratumumab
de
ste
mediaan (5 ; 95
mediaan (5
de
; 95
ste
percentiel)
percentiel)
Cyclus 1, 1
ste
wekelijkse dosis
123 (36; 220)
112 (43; 168)
C
dal
(µg/ml)
Cyclus 2, laatste wekelijkse dosis 563 (177; 1 063)
472 (144; 809)
(Cyclus 3 dag 1 C
dal
)
Cyclus 1, 1
ste
wekelijkse dosis
132 (54; 228)
256 (173; 327)
C
max
(µg/ml)
Cyclus 2, laatste wekelijkse dosis 592 (234; 1 114)
688 (369; 1 061)
ste
Cyclus 1, 1 wekelijkse dosis
720 (293; 1 274)
1 187 (773; 1 619)
AUC
0-7 dagen
(µg/ml•day)
Cyclus 2, laatste wekelijkse dosis 4 017 (1 515; 7 564) 4 019 (1 740; 6 370)
65
Er werd een populatiefarmacokinetische analyse uitgevoerd met gegevens van de combinatietherapie
met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie bij patiënten met AL-amyloïdose, met gegevens
van 211 patiënten. Vergeleken met patiënten met multipel myeloom waren de voorspelde
daratumumab-concentraties bij de aanbevolen dosis van 1 800 mg iets hoger, maar in het algemeen
binnen hetzelfde bereik.
Tabel 18:
Blootstelling aan daratumumab na toediening van DARZALEX subcutane
formulering (1 800 mg) bij patiënten met AL-amyloïdose
Farmacokinetische
Cycli
subcutaan daratumumab
parameters
mediaan (5
de
; 95
ste
percentiel)
Cyclus 1, 1
ste
wekelijkse dosis
138 (86; 195)
C
dal
(µg/ml)
Cyclus 2, laatste wekelijkse dosis
662 (315; 1 037)
(Cyclus 3 dag 1 C
dal
)
Cyclus 1, 1
ste
wekelijkse dosis
151 (88; 226)
C
max
(µg/ml)
Cyclus 2, laatste wekelijkse dosis
729 (390; 1 105)
ste
Cyclus 1, 1 wekelijkse dosis
908 (482; 1 365)
AUC
0-7 dagen
(µg/ml•dag)
Cyclus 2, laatste wekelijkse dosis
4 855 (2 562; 7 522)
Speciale populaties
Leeftijd en geslacht
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses bij patiënten (33-92 jaar) die monotherapie of
diverse combinatiebehandelingen kregen, had leeftijd geen statistisch significant effect op de
farmacokinetiek van daratumumab. Er is geen individuele aanpassing voor patiënten nodig op basis
van de leeftijd.
Geslacht had een statistisch significant effect op de farmacokinetische parameters bij patiënten met
multipel myeloom, maar niet bij patiënten met AL-amyloïdose. Bij vrouwen werd een iets hogere
blootstelling waargenomen dan bij mannen, maar het verschil in blootstelling wordt niet als klinisch
betekenisvol beschouwd. Er is geen individuele aanpassing voor patiënten nodig op basis van het
geslacht.
Nierinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan met DARZALEX subcutane formulering bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Er werden populatiefarmacokinetische analyses gedaan op basis van reeds
bestaande gegevens over de nierfunctie bij patiënten met multipel myeloom die DARZALEX
subcutane formulering als monotherapie kregen of bij patiënten met multipel myeloom of met AL-
amyloïdose die verschillende combinatietherapieën kregen. Er werden geen klinisch belangrijke
verschillen waargenomen in de blootstelling aan daratumumab tussen patiënten met nierinsufficiëntie
en patiënten met een normale nierfunctie.
Leverinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan met DARZALEX subcutane formulering bij patiënten met
leverinsufficiëntie.
Er werden populatiefarmacokinetische analyses gedaan bij patiënten met multipel myeloom die
DARZALEX subcutane formulering als monotherapie kregen of bij patiënten met multipel myeloom
of met AL-amyloïdose die verschillende combinatietherapieën kregen. Er werden geen klinisch
belangrijke verschillen in de blootstelling aan daratumumab waargenomen tussen patiënten met een
normale leverfunctie en patiënten met lichte leverinsufficiëntie. Er waren zeer weinig patiënten met
matige en ernstige leverinsufficiëntie waarop betekenisvolle conclusies voor deze populaties
gebaseerd kunnen worden.
Ras
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses bij patiënten die DARZALEX subcutane
formulering ofwel als monotherapie of als verschillende combinatietherapieën kregen, was de
blootstelling aan daratumumab bij diverse rassen vergelijkbaar.
66
Lichaamsgewicht
Voor alle subgroepen op basis van lichaamsgewicht werd adequate blootstelling bereikt met de
toediening van DARZALEX subcutane formulering in vaste dosering van 1800 mg als monotherapie.
Bij patiënten met multipel myeloom was de gemiddelde C
dal
bij cyclus 3 dag 1 in de subgroep met het
laagste lichaamsgewicht (≤ 65 kg) 60% hoger en in de subgroep met het hoogste lichaamsgewicht
(> 85 kg) 12% lager dan bij de subgroep die intraveneus daratumumab kreeg. Bij enkele patiënten met
een lichaamsgewicht > 120 kg werd een lagere blootstelling waargenomen, hetgeen kan resulteren in
verminderde werkzaamheid. Deze waarneming is echter gebaseerd op een beperkt aantal patiënten.
Bij patiënten met AL-amyloïdose werden geen klinisch betekenisvolle verschillen waargenomen in de
C
dal
bij diverse klassen van lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens over de toxicologie zijn afgeleid uit onderzoeken met daratumumab bij chimpansees en met
een surrogaat-anti-CD38-antilichaam bij Java-apen. Er zijn geen tests gedaan op de chronische
toxiciteit.
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd om het carcinogene potentieel te bepalen van daratumumab.
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd om de potentiële effecten van daratumumab op de reproductie of
ontwikkeling te evalueren of om potentiële effecten op de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen vast
te stellen.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar carcinogeniteit, genotoxiciteit of vruchtbaarheid voor recombinant
humaan hyaluronidase. Er waren geen effecten op de reproductieve weefsels en de reproductieve
functie en geen systemische blootstelling aan hyaluronidase bij apen die gedurende 39 weken
22 000 U/kg/week subcutaan kregen (12 keer hoger dan de dosis bij de mens). Aangezien
hyaluronidase een recombinante vorm is van het endogene humane hyaluronidase, worden er geen
carcinogeniteit, mutageniteit of effecten op de vruchtbaarheid verwacht.
6.
6.1.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20)
L-histidine
L-histidinehydrochloride-monohydraat
L-methionine
Polysorbaat 20
Sorbitol (E420)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden met andere materialen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Niet-geopende injectieflacon
2 jaar.
Tijdens de bewaarperiode kan het product in niet-aangeprikte injectieflacons worden bewaard bij
kamertemperatuur (≤30 °C) voor één enkele periode tot maximaal 24 uur. Als het product eenmaal uit
de koelkast is genomen, mag het niet in de koelkast worden teruggezet (zie rubriek 6.6).
67
Klaargemaakte spuit
Chemische en fysische stabiliteit in de spuit tijdens gebruik is aangetoond voor 24 uur onder gekoelde
omstandigheden (2 °C-8 °C) en beschermd tegen licht, gevolgd door maximaal 12 uur bij 15 °C-25 °C
en omgevingslicht. Uit microbiologisch standpunt bekeken moet het product onmiddellijk worden
gebruikt, tenzij de methode van openen het risico op microbiële contaminatie uitsluit. Indien het
product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de tijden en de omstandigheden voor bewaring van het
product de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C-8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
15 ml oplossing in een type-1-glazen injectieflacon met elastomeersluiting en aluminiumafsluiting met
een flip-offdop met daarin 1 800 mg daratumumab. Verpakking met 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is uitsluitend voor eenmalig gebruik en is klaar voor
gebruik.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie dient een heldere tot opaalachtige en kleurloze tot gele
oplossing te zijn. Niet gebruiken als er opake deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes
aanwezig zijn.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is verenigbaar met spuiten van polypropyleen of van
polyethyleen, met sets voor subcutane infusie van polypropyleen, polyethyleen of polyvinylchloride
(PVC) en met transfer- en injectienaalden van roestvrij staal.
Niet-geopende injectieflacon
Haal de injectieflacon met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie uit de gekoelde
opslagruimte (2°C-8°C) en laat deze op kamertemperatuur komen (≤30 °C). De onaangeprikte
injectieflacon mag maximaal 24 uur bewaard worden bij kamertemperatuur in omgevingslicht in de
oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet blootstellen aan direct zonlicht. Niet
schudden.
Klaargemaakte spuit
Maak de doseerspuit klaar onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Bewaar
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie na overbrengen uit de injectieflacon in de spuit
gekoeld gedurende maximaal 24 uur, gevolgd door maximaal 12 uur bij 15 °C-25 °C en in
omgevingslicht (zie rubriek 6.3). Laat de oplossing voor toediening op kamertemperatuur komen
indien deze bewaard werd in de koelkast.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
68
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1101/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 mei 2016
Datum van laatste verlenging: 6 januari 2022
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
69
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
70
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Biogen Inc.
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
North Carolina
27709
Verenigde Staten
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Alle 1
Hillerod, 3400
Denemarken
Janssen Sciences Ireland UC
Barnahely
Ringaskiddy
Cork
Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
71
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder voor het in de handel brengen moet, voorafgaand aan de lancering van
DARZALEX (daratumumab) in iedere lidstaat, overeenstemming bereiken over de inhoud en de opzet
van de educatieve materialen die tot doel hebben het bewustzijn te vergroten over de belangrijke
geïdentificeerde risico’s van ‘Interferentie met bloedtypering (minor-antigeen) (positieve indirecte
Coombstest)’ en advies te geven over hoe hiermee om te gaan.
De vergunninghouder voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat in iedere lidstaat waar
DARZALEX (daratumumab) in de handel wordt gebracht, alle beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg en patiënten van wie verwacht wordt dat ze dit geneesmiddel zullen voorschrijven,
uitleveren en ontvangen, toegang hebben tot/worden voorzien van het onderstaande.
De educatieve materialen voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en bloedbanken
zullen
de volgende hoofdelementen bevatten:
De brochure voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en bloedbanken om advies te
geven over het risico voor interferentie met bloedtypering en hoe dit tot een minimum beperkt
kan worden;
De patiëntenwaarschuwingskaart.
De brochure voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en bloedbanken
zal de volgende
hoofdelementen bevatten:
Alle patiënten moeten worden getypeerd en gescreend voordat de behandeling met
daratumumab wordt gestart. Als alternatief kan ook fenotypering worden overwogen;
Daratumumab-gemedieerde positieve indirecte Coombstest (interfererend met
bloedkruisproeven) kan tot 6 maanden na de laatste infusie van het product voorkomen. Daarom
dient de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg de patiënt te adviseren om de
patiëntenwaarschuwingskaart tot 6 maanden na het einde van de behandeling bij zich te dragen;
Aan rode bloedcellen (RBC’s) gebonden daratumumab kan de detectie van antilichamen tegen
minor-antigenen
in het serum van de patiënt maskeren;
De bepaling van de bloedgroep (ABO) en resusfactor van een patiënt wordt niet beïnvloed;
Methoden om de interferentie met daratumumab te mitigeren bestaan onder meer uit
behandeling van reagens-RBC’s met dithiothreitol (DTT) om de binding met daratumumab te
verbreken, of andere lokaal gevalideerde methoden. Daar het Kellbloedgroepsysteem eveneens
sensitief is voor behandeling met DTT, moeten Kell-negatieve bloedeenheden worden gebruikt
na de uitsluiting of identificatie van alloantistoffen met behulp van met DTT behandelde
RBC’s. Als alternatief kan ook genotypering worden overwogen;
Wanneer een noodtransfusie nodig is, kunnen ABO/RhD-compatibele RBC’s zonder kruisproef
worden gegeven volgens de voorschriften van de lokale bloedbank;
Indien een bloedtransfusie is gepland, dienen de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg het
bloedtransfusiecentrum van deze interferentie met de indirecte antiglobulinetest op de hoogte te
stellen;
Verwijzing naar de noodzaak om de Samenvatting van de productkenmerken (SmPC) te
raadplegen;
72
Verwijzing naar de noodzaak om de patiëntenwaarschuwingskaart aan patiënten te geven en hen
te adviseren de bijsluiter te raadplegen.
De patiëntenwaarschuwingskaart
zal de volgende hoofdelementen bevatten:
Een waarschuwing voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de patiënt behandelen,
op welk moment dan ook, inclusief in noodgevallen, dat de patiënt DARZALEX
(daratumumab) gebruikt en dat deze behandeling geassocieerd wordt met het belangrijke
geïdentificeerde risico op interferentie met bloedtypering (minor-antigeen) (positieve indirecte
Coombstest), wat kan aanhouden tot 6 maanden na toediening van de laatste infusie van het
product, en een duidelijke aanbeveling dat de patiënt deze kaart bij zich moet blijven dragen tot
6 maanden na het einde van de behandeling;
Contactgegevens van de voorschrijver van DARZALEX (daratumumab);
Verwijzing naar de noodzaak om de bijsluiter te raadplegen.
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning
(Post-authorisation efficacy study, PAES): Om de effectiviteit verder te
evalueren van subcutaan daratumumab in combinatie met cyclofosfamide,
bortezomib en dexamethason voor de behandeling van volwassen patiënten
met nieuw gediagnosticeerde systemische lichte-keten (AL)-amyloïdose, moet
de vergunninghouder de finale OS-resultaten van de studie AMY3001
indienen.
Uiterste datum
Q3 2025
73
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
74
A. ETIKETTERING
75
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR STARTVERPAKKING DIE 11 VERPAKKINGEN BEVAT (MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DARZALEX 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
daratumumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 5 ml concentraat bevat 100 mg daratumumab (20 mg/ml).
Elke injectieflacon van 20 ml concentraat bevat 400 mg daratumumab (20 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-histidine, L-histidinehydrochloride-monohydraat, L-methionine, polysorbaat 20,
sorbitol (E420), water voor injecties. Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
Startverpakking: 11 injectieflacons (6 x 5 ml-injectieflacons + 5 x 20 ml-injectieflacons)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet schudden.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
76
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1101/003
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
77
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS (100 mg/400 mg) VOOR 1 INJECTIEFLACON ALS ONDERDEEL VAN
DEELVERPAKKING /ONDERDEEL VAN EEN STARTVERPAKKING (ZONDER BLUE
BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DARZALEX 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
daratumumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 5 ml concentraat bevat 100 mg daratumumab (20 mg/ml).
Elke injectieflacon van 20 ml concentraat bevat 400 mg daratumumab (20 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-histidine, L-histidinehydrochloride-monohydraat, L-methionine, polysorbaat 20,
sorbitol (E420), water voor injecties. Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon, 100 mg/5 ml
1 injectieflacon, 400 mg/20 ml
Onderdeel van een startverpakking, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet schudden.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
78
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1101/003
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
79
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS (100 mg/400 mg) (MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DARZALEX 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
daratumumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 5 ml concentraat bevat 100 mg daratumumab (20 mg/ml).
Elke injectieflacon van 20 ml concentraat bevat 400 mg daratumumab (20 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-histidine, L-histidinehydrochloride-monohydraat, L-methionine, polysorbaat 20,
sorbitol (E420), water voor injecties. Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon, 100 mg/5 ml
1 injectieflacon, 400 mg/20 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet schudden.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de koelkast.
80
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D-MATRIXCODE
2D-matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
81
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
DARZALEX 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
daratumumab
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/5 ml
400 mg/20 ml
6.
OVERIGE
82
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DARZALEX 1 800 mg oplossing voor injectie
daratumumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon van 15 ml bevat 1 800 mg daratumumab (120 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20), L-histidine, L-histidinehydrochloride-
monohydraat, L-methionine, polysorbaat 20, sorbitol (E420), water voor injecties. Zie de bijsluiter
voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet schudden.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
83
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1101/004
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
84
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
DARZALEX 1 800 mg oplossing voor injectie
daratumumab
Subcutaan gebruik
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Lot
5.
15 ml
6.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
85
B. BIJSLUITER
86
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
DARZALEX 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
daratumumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is DARZALEX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel gegeven?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is DARZALEX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is DARZALEX?
DARZALEX is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof daratumumab bevat. Het
behoort tot een groep geneesmiddelen die ‘monoklonale antilichamen’ worden genoemd.
Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die zijn ontworpen om specifieke doelen in het lichaam te
herkennen en zich eraan vast te hechten. Daratumumab is ontworpen om zich aan specifieke
kankercellen in uw lichaam te hechten, zodat uw immuunsysteem de kankercellen kan vernietigen.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
DARZALEX wordt gebruikt bij volwassenen van 18 jaar of ouder die ‘multipel myeloom’, een
bepaald soort kanker, hebben. Dit is een kanker in het beenmerg.
2.
Wanneer mag u dit middel niet krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet krijgen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Gebruik DARZALEX niet als het bovenstaande op u van toepassing is. Bij twijfel raadpleegt u eerst
uw arts of verpleegkundige voordat u DARZALEX krijgt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt.
Infusiegerelateerde reacties
DARZALEX wordt toegediend met een (druppel)infuus in een ader. Vóór en na elke infusie met
DARZALEX krijgt u geneesmiddelen die de kans verkleinen dat u infusiegerelateerde reacties krijgt
(zie ‘Geneesmiddelen die worden gegeven tijdens de behandeling met DARZALEX’, in rubriek 3).
Deze reacties kunnen optreden tijdens de infusie of in de 3 dagen na de infusie.
In sommige gevallen kunt u een ernstige allergische reactie krijgen, bijvoorbeeld een gezwollen
gezicht, lippen, mond, tong of keel, moeite met slikken of ademhalen of een jeukende uitslag
(netelroos). Enkele ernstige allergische reacties en andere ernstige reacties die met de infusie
samenhangen hebben tot de dood geleid.
87
Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk indien u een van de infusiegerelateerde reacties
krijgt, opgesomd bovenaan in rubriek 4.
Indien u infusiegerelateerde reacties krijgt, is het mogelijk dat u andere geneesmiddelen moet krijgen
of dat de infusie moet worden vertraagd of stopgezet. Wanneer deze reacties verdwijnen of beter
worden, kan de infusie opnieuw worden gestart.
De kans dat deze reacties optreden is het grootst bij de eerste infusie. Wanneer u eenmaal een
infusiegerelateerde reactie heeft gehad, is de kans kleiner dat het nog eens gebeurt. Uw arts kan
beslissen om DARZALEX niet te gebruiken indien u een hevige infusiereactie krijgt.
Verlaagd aantal bloedcellen
Het aantal witte bloedcellen (die helpen infecties tegen te gaan) en het aantal bloedplaatjes (die het
bloed helpen stollen) kunnen door DARZALEX worden verlaagd. Neem contact op met uw
zorgverlener als u verschijnselen van een infectie krijgt - zoals koorts. Doe dit ook als u verschijnselen
krijgt van minder bloedplaatjes - zoals blauwe plekken of bloedingen.
Bloedtransfusies
Indien u een bloedtransfusie nodig heeft, wordt er eerst een bloedonderzoek gedaan om uw bloedtype
te bepalen. DARZALEX kan de resultaten van dit bloedonderzoek beïnvloeden. Vertel de persoon die
het onderzoek doet dat u DARZALEX gebruikt.
Hepatitis B
Vertel het uw arts als u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu zou kunnen hebben. Dit is
omdat DARZALEX ervoor zou kunnen zorgen dat het hepatitis B-virus weer actief wordt. Uw arts zal
u voor, tijdens en nog enige tijd na de behandeling met DARZALEX op tekenen van deze infectie
controleren. Vertel het uw arts onmiddellijk als u last heeft van erger wordende vermoeidheid, of als
uw huid of het wit van uw ogen geel wordt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef DARZALEX niet aan kinderen of jongeren die de leeftijd van 18 jaar nog niet hebben bereikt.
De reden daarvoor is dat niet bekend is welke gevolgen het geneesmiddel bij hen zou hebben.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast DARZALEX nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en voor
kruidenmiddelen.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel krijgt.
Breng uw arts of verpleegkundige onmiddellijk op de hoogte indien u tijdens de behandeling met dit
geneesmiddel zwanger wordt. U en uw arts zullen beslissen of het voordeel van het geneesmiddel
groter is dan het risico voor uw baby.
Anticonceptie
Vrouwen die DARZALEX krijgen, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling
en gedurende 3 maanden na de behandeling.
Borstvoeding
U zult samen met uw arts beslissen of het voordeel van borstvoeding groter is dan het risico voor uw
baby. De reden daarvoor is dat het geneesmiddel in de moedermelk terecht kan komen. Het is niet
bekend welke gevolgen dit kan hebben voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt moe zijn na de toediening van DARZALEX wat invloed kan hebben op uw rijvaardigheid en
op het vermogen om machines te bedienen.
88
DARZALEX bevat sorbitol
Sorbitol is een bron van fructose. Als u erfelijke fructose-intolerantie heeft, een zeldzame erfelijke
aandoening, mag u dit middel niet toegediend krijgen. Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie
kunnen fructose niet afbreken. Dat kan ernstige bijwerkingen veroorzaken.
Als u erfelijke fructose-intolerantie heeft, moet u dit aan uw arts melden, voordat u dit middel
toegediend krijgt.
3.
Hoe wordt dit middel gegeven?
Hoeveel wordt er gegeven?
Uw arts bepaalt uw dosis en behandelschema van DARZALEX. De dosis DARZALEX is afhankelijk
van uw lichaamsgewicht.
De gebruikelijke startdosis van DARZALEX is 16 mg per kg lichaamsgewicht. DARZALEX kan
alleen worden gegeven of samen met andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling
van multipel myeloom.
DARZALEX alleen wordt als volgt gegeven:
eenmaal per week in de eerste 8 weken
daarna eenmaal in de 2 weken gedurende 16 weken
daarna eenmaal in de 4 weken zolang uw toestand niet verslechtert.
Als DARZALEX samen met andere geneesmiddelen wordt gegeven, kan uw arts de tijd tussen doses
veranderen en ook het aantal behandelingen dat u zult krijgen.
Mogelijk geeft uw arts u de DARZALEX-dosis in de eerste week verdeeld over twee opeenvolgende
dagen.
Hoe wordt het geneesmiddel gegeven?
Een arts of verpleegkundige zal DARZALEX bij u toedienen. Het wordt druppelsgewijs toegediend in
een ader (‘intraveneuze infusie’). De infusie duurt een aantal uur.
Geneesmiddelen die worden gegeven tijdens de behandeling met DARZALEX
Mogelijk krijgt u geneesmiddelen om de kans op het krijgen van gordelroos te verlagen.
Voorafgaand aan elke infusie met DARZALEX krijgt u geneesmiddelen om de kans op
infusiegerelateerde reacties te helpen verlagen. Deze medicatie kan bestaan uit:
geneesmiddelen tegen een allergische reactie (antihistaminica)
geneesmiddelen tegen ontsteking (corticosteroïden)
geneesmiddelen tegen koorts (zoals paracetamol).
Na elke infusie met DARZALEX krijgt u geneesmiddelen (zoals corticosteroïden) om de kans op
infusiegerelateerde reacties te verlagen.
Mensen met ademhalingsproblemen
Indien u ademhalingsproblemen heeft, zoals astma of chronische obstructieve longziekte (COPD),
krijgt u geneesmiddelen om te inhaleren om uw ademhalingsproblemen te verhelpen:
geneesmiddelen die helpen om de luchtwegen in uw longen open te houden (bronchodilatoren)
geneesmiddelen om de zwelling en de irritatie in uw longen te verminderen (corticosteroïden).
Heeft u te veel van dit middel gekregen?
Dit geneesmiddel wordt toegediend door uw arts of verpleegkundige. In het onwaarschijnlijke geval
dat u te veel medicatie krijgt toegediend (een overdosering), zal uw arts controleren of u bijwerkingen
heeft.
89
Indien u uw afspraak voor toediening van DARZALEX mist
Om zeker te zijn dat uw behandeling werkt, is het heel belangrijk dat u naar alle afspraken komt. Maak
zo snel mogelijk een nieuwe afspraak indien u er een heeft gemist.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Infusiegerelateerde reacties
Vertel het onmiddellijk uw arts of verpleegkundige indien u een van de volgende verschijnselen van
een infusiegerelateerde reactie krijgt tijdens de infusie of in de 3 dagen daarna. Mogelijk moet u
andere geneesmiddelen krijgen of moet de infusie worden vertraagd of stopgezet.
Hierbij gaat het om de volgende verschijnselen:
Zeer vaak
(kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen):
koude rillingen
zere keel, hoesten
zich misselijk voelen (misselijkheid)
braken
jeukende neus, loopneus of verstopte neus
kortademig zijn of andere ademhalingsproblemen.
Vaak
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
ongemak op de borst
duizeligheid of licht gevoel in het hoofd (door lage bloeddruk)
jeuk
piepende ademhaling.
Zelden
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1 000 mensen):
ernstige allergische reactie, waaronder een gezwollen gezicht, lippen, mond, tong of keel,
moeite met slikken of ademhalen of jeukende uitslag (netelroos). Zie rubriek 2.
Vertel het onmiddellijk uw arts of verpleegkundige indien u een van bovenstaande infusiegerelateerde
reacties krijgt.
Andere bijwerkingen
Zeer vaak
(kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen):
koorts
zich erg moe voelen
diarree
verstopping
verminderde eetlust
hoofdpijn
zenuwbeschadiging die tintelingen, gevoelloosheid of pijn tot gevolg kan hebben
hoge bloeddruk
spierkrampen
gezwollen handen, enkels of voeten
zich zwak voelen
rugpijn
koude rillingen
longinfectie (pneumonie)
90
bronchitis
infecties van de luchtwegen, zoals neus, bijholtes (sinussen) of keel
laag aantal rode bloedcellen die zuurstof transporteren in het bloed (bloedarmoede, anemie)
laag aantal witte bloedcellen die infecties helpen te bestrijden (neutropenie, lymfopenie,
leukopenie)
laag aantal van het type bloedcellen genaamd bloedplaatjes die helpen om het bloed te doen
stollen (trombocytopenie)
ongewoon gevoel in de huid (zoals een tintelend of kriebelend gevoel).
Vaak
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
onregelmatige hartslag (atriumfibrillatie)
vochtophoping in de longen waardoor u kortademig wordt
griep
urineweginfectie
ernstige infectie door het hele lichaam (sepsis)
uitdroging
flauwvallen
veel suiker in het bloed
weinig calcium in het bloed
weinig antilichamen (zogenaamde ‘immunoglobulines’) in het bloed die infecties helpen te
bestrijden (hypogammaglobulinemie)
ontstoken alvleesklier
een soort herpesvirusinfectie (cytomegalovirusinfectie).
Soms
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen):
ontstoken lever (hepatitis).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
DARZALEX zal worden bewaard in het ziekenhuis.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Uw
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zal geneesmiddelen die niet meer worden gebruikt afvoeren.
Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
91
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is daratumumab. Eén ml concentraat bevat 20 mg
daratumumab. Elke injectieflacon met 5 ml concentraat bevat 100 mg daratumumab.
Elke injectieflacon met 20 ml concentraat bevat 400 mg daratumumab.
De andere stoffen in dit middel zijn L-histidine, L-histidinehydrochloride-monohydraat,
L-methionine, polysorbaat 20, sorbitol (E420) en water voor injecties
(zie ‘DARZALEX bevat sorbitol’ in rubriek 2).
Hoe ziet DARZALEX eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
DARZALEX is een concentraat voor oplossing voor infusie en is een kleurloze tot gele vloeistof.
DARZALEX wordt geleverd in een kartonnen verpakking met 1 glazen injectieflacon.
DARZALEX wordt ook geleverd als een startverpakking die 11 injectieflacons bevat: (6 x 5 ml-
injectieflacons + 5 x 20 ml-injectieflacons).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
92
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
93
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Maak de oplossing voor infusie als volgt klaar en ga daarbij aseptisch te werk:
Bereken de benodigde dosis (mg), het totale benodigde volume (ml) DARZALEX-oplossing en
hoeveel DARZALEX injectieflacons er nodig zijn op basis van het lichaamsgewicht van
de patiënt.
Controleer of de DARZALEX-oplossing kleurloos tot geel is. Gebruik het product niet indien
ondoorschijnende deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes aanwezig zijn.
Haal met een aseptische techniek een volume 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor
injectie uit de infuuszak/container dat even groot is als het benodigde volume
DARZALEX-oplossing.
Trek de benodigde hoeveelheid DARZALEX-oplossing op en verdun die tot het juiste volume
door deze toe te voegen aan de infuuszak/container met 0,9% (9 mg/ml)
natriumchlorideoplossing voor injectie. De infuuszakken/containers moeten uit
polyvinylchloride (PVC), polypropyleen (PP), polyethyleen (PE) of polyolefinemengsel
(PP+PE) vervaardigd zijn. Verdun onder gepaste aseptische omstandigheden. Gooi ongebruikte
restanten uit de injectieflacon weg.
Meng de oplossing door de zak/container voorzichtig om te keren. Niet schudden.
Doe een visuele inspectie van geneesmiddelen voor parenteraal gebruik om te controleren op
vaste deeltjes en verkleuring alvorens toe te dienen. In de verdunde oplossing kunnen hele
kleine, doorschijnende tot witte proteïneachtige deeltjes ontstaan, omdat daratumumab een
proteïne is. Gebruik de verdunde oplossing niet indien ondoorschijnende deeltjes, verkleuring of
vreemde deeltjes zichtbaar zijn.
Omdat DARZALEX geen conserveermiddel bevat, dienen verdunde oplossingen binnen 15 uur
(inclusief de infusietijd) op kamertemperatuur (15 °C-25 °C) en bij kamerlicht te worden
toegediend.
Indien de verdunde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan deze voorafgaand aan de
toediening maximaal 24 uur worden bewaard in een gekoelde omgeving (2 °C-8 °C) en
beschermd tegen licht. Niet in de vriezer bewaren.
Dien de verdunde oplossing toe door middel van een intraveneuze infusie met een infusieset
uitgerust met een debietregelaar en een steriele, niet-pyrogene inlinefilter met lage eiwitbinding
(poriegrootte 0,22 of 0,2 micrometer) van polyethersulfon (PES). Er moeten toedieningssets van
polyurethaan (PU), polybutadieen (PBD), PVC, PP of PE worden gebruikt.
DARZALEX niet toedienen gelijktijdig met andere middelen in dezelfde intraveneuze katheter.
Ongebruikte hoeveelheden van de infusie-oplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het
ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
94
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
DARZALEX 1 800 mg oplossing voor injectie
daratumumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is DARZALEX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe wordt dit middel gegeven?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is DARZALEX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is DARZALEX?
DARZALEX is een geneesmiddel dat de werkzame stof daratumumab bevat. Het behoort tot een
groep geneesmiddelen die ‘monoklonale antilichamen’ worden genoemd. Monoklonale antilichamen
zijn eiwitten die zijn ontworpen om specifieke doelen in het lichaam te herkennen en zich eraan vast te
hechten. Daratumumab is ontworpen om zich aan specifieke afwijkende bloedcellen in uw lichaam te
hechten, zodat uw immuunsysteem deze cellen kan vernietigen.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
DARZALEX wordt gebruikt bij volwassenen van 18 jaar of ouder die ‘multipel myeloom’, een
bepaald soort kanker, hebben. Dit is een kanker in het beenmerg.
DARZALEX wordt ook gebruikt bij volwassenen van 18 jaar of ouder met AL-amyloïdose. Dit is een
ziekte van het bloed. Bij AL-amyloïdose maken afwijkende bloedcellen extreem veel abnormale
eiwitten. Deze eiwitten komen terecht in verschillende organen. Hierdoor werken deze organen niet
goed.
2.
Wanneer mag u dit middel niet krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet krijgen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Gebruik DARZALEX niet als het bovenstaande op u van toepassing is. Bij twijfel raadpleegt u eerst
uw arts of verpleegkundige voordat u DARZALEX krijgt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt.
Infusiegerelateerde reacties
DARZALEX wordt toegediend met een injectie onder uw huid. Hierbij wordt een klein naaldje
gebruikt om het geneesmiddel onder uw huid te spuiten. Vóór en na elke injectie krijgt u
geneesmiddelen die de kans verkleinen dat u reacties op de injectie krijgt (zie ‘Geneesmiddelen die
worden gegeven tijdens de behandeling met DARZALEX’, in rubriek 3). De grootste kans op deze
95
reacties is bij de eerste injectie. De meeste reacties treden op op de dag van de injectie. Als u eenmaal
een reactie op de injectie (een infusiegerelateerde reactie) heeft gehad, is er minder kans dat dit nog
eens gebeurt. Er kunnen echter ook vertraagde reacties optreden, tot 3-4 dagen na de injectie. Het kan
zijn dat uw arts besluit om DARZALEX niet meer te gebruiken als u een sterke reactie heeft na de
injectie.
In sommige gevallen kunt u een ernstige allergische reactie krijgen, bijvoorbeeld een gezwollen
gezicht, lippen, mond, tong of keel, moeite met slikken of ademhalen of een jeukende uitslag
(netelroos). Zie rubriek 4.
Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk indien u een van de infusiegerelateerde reacties
krijgt, opgesomd bovenaan in rubriek 4. Als u infusiegerelateerde reacties krijgt, heeft u misschien
andere geneesmiddelen nodig om uw verschijnselen te behandelen, of misschien moeten de injecties
worden gestopt. Als deze reacties weggaan of beter worden, kan weer met de injecties worden
begonnen.
Verlaagd aantal bloedcellen
Het aantal witte bloedcellen (die helpen infecties tegen te gaan) en het aantal bloedplaatjes (die het
bloed helpen stollen) kunnen door DARZALEX worden verlaagd. Neem contact op met uw
zorgverlener als u verschijnselen van een infectie krijgt - zoals koorts. Doe dit ook als u verschijnselen
krijgt van minder bloedplaatjes - zoals blauwe plekken of bloedingen.
Bloedtransfusies
Indien u een bloedtransfusie nodig heeft, wordt er eerst een bloedonderzoek gedaan om uw bloedtype
te bepalen. DARZALEX kan de resultaten van dit bloedonderzoek beïnvloeden. Vertel de persoon die
het onderzoek doet dat u DARZALEX gebruikt.
Hepatitis B
Vertel het uw arts als u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu zou kunnen hebben. Dit is
omdat DARZALEX ervoor zou kunnen zorgen dat het hepatitis B-virus weer actief wordt. Uw arts zal
u voor, tijdens en nog enige tijd na de behandeling met DARZALEX op tekenen van deze infectie
controleren. Vertel het uw arts onmiddellijk als u last heeft van erger wordende vermoeidheid, of als
uw huid of het wit van uw ogen geel wordt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef DARZALEX niet aan kinderen of jongeren die nog geen 18 jaar zijn. De reden daarvoor is dat
niet bekend is welke gevolgen het geneesmiddel bij hen zou hebben.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast DARZALEX nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en voor
kruidenmiddelen.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel krijgt.
Breng uw arts of verpleegkundige onmiddellijk op de hoogte indien u tijdens de behandeling met dit
geneesmiddel zwanger wordt. U en uw arts zullen beslissen of het voordeel van het geneesmiddel
groter is dan het risico voor uw baby.
Anticonceptie
Vrouwen die DARZALEX krijgen, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling
en gedurende 3 maanden na de behandeling.
96
Borstvoeding
U zult samen met uw arts beslissen of het voordeel van borstvoeding groter is dan het risico voor uw
baby. De reden daarvoor is dat het geneesmiddel in de moedermelk terecht kan komen. Het is niet
bekend welke gevolgen dit kan hebben voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt moe zijn na de toediening van DARZALEX wat invloed kan hebben op uw rijvaardigheid en
op het vermogen om machines te bedienen.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 15 ml; dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie bevat sorbitol
Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt
of als bij u erfelijke fructose-intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een
persoon fructose niet kan afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend
krijgt.
3.
Hoe wordt dit middel gegeven?
Hoeveel wordt er gegeven?
De dosis van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is 1 800 mg.
DARZALEX kan alleen worden gegeven of samen met andere geneesmiddelen die worden gebruikt
voor de behandeling van multipel myeloom. Het kan ook samen worden gegeven met andere
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van AL-amyloïdose.
DARZALEX wordt gewoonlijk als volgt gegeven:
eenmaal per week in de eerste 8 weken
daarna eenmaal in de 2 weken gedurende 16 weken
daarna eenmaal in de 4 weken zolang uw toestand niet verslechtert.
Als DARZALEX samen met andere geneesmiddelen wordt gegeven, kan uw arts de tijd tussen doses
veranderen en ook het aantal behandelingen dat u zult krijgen.
Hoe wordt het geneesmiddel gegeven?
Een arts of verpleegkundige zal DARZALEX bij u toedienen met een injectie onder uw huid
(subcutane injectie). Dit duurt ongeveer 3 tot 5 minuten. U krijgt de injectie in uw buik, niet in andere
delen van uw lichaam. De injectie krijgt u niet op plekken van de buik waar uw huid rood, gekneusd,
gevoelig of hard is of waar een litteken zit.
Als u pijn voelt tijdens de injectie, zal de arts of de verpleegkundige de injectie onderbreken. Dan
krijgt u de rest van de injectie op een andere plaats in uw buik.
Geneesmiddelen die worden gegeven tijdens de behandeling met DARZALEX
Mogelijk krijgt u geneesmiddelen om de kans op het krijgen van gordelroos te verlagen.
Voorafgaand aan elke injectie met DARZALEX krijgt u geneesmiddelen om de kans op reacties op de
injectie te helpen verlagen. Deze medicatie kan bestaan uit:
geneesmiddelen tegen een allergische reactie (antihistaminica)
geneesmiddelen tegen ontsteking (corticosteroïden)
geneesmiddelen tegen koorts (zoals paracetamol).
Na elke injectie met DARZALEX krijgt u geneesmiddelen (zoals corticosteroïden) om de kans op
reacties op de injectie te verlagen.
97
Mensen met ademhalingsproblemen
Indien u ademhalingsproblemen heeft, zoals astma of chronische obstructieve longziekte (COPD),
krijgt u geneesmiddelen om te inhaleren. Dit is om uw ademhalingsproblemen te verhelpen:
geneesmiddelen die helpen om de luchtwegen open te houden (bronchodilatoren)
geneesmiddelen om de zwelling en de irritatie in uw longen te verminderen (corticosteroïden).
Heeft u te veel van dit middel gekregen?
Dit geneesmiddel wordt toegediend door uw arts of verpleegkundige. In het onwaarschijnlijke geval
dat u te veel medicatie krijgt toegediend (een overdosering), zal uw arts controleren of u bijwerkingen
heeft.
Indien u uw afspraak voor toediening van DARZALEX mist
Om zeker te zijn dat uw behandeling werkt, is het heel belangrijk dat u naar alle afspraken komt. Maak
zo snel mogelijk een nieuwe afspraak als u er een heeft gemist.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Infusiegerelateerde reacties
Vertel het onmiddellijk uw arts of verpleegkundige indien u een van de volgende verschijnselen krijgt
binnen 3-4 dagen na de injectie. Misschien heeft u andere geneesmiddelen nodig. Of misschien wordt
de injectie onderbroken of stopgezet.
Hierbij gaat het om de volgende verschijnselen:
Zeer vaak
(kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen):
koude rillingen
zere keel, hoesten
zich misselijk voelen (misselijkheid)
braken
jeukende neus, loopneus of verstopte neus
kortademig zijn of andere ademhalingsproblemen.
Vaak
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
ongemak op de borst
duizeligheid of licht gevoel in het hoofd (door lage bloeddruk)
jeuk
piepende ademhaling.
Zelden
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1 000 mensen):
ernstige allergische reactie, waaronder een gezwollen gezicht, lippen, mond, tong of keel,
moeite met slikken of ademhalen of jeukende uitslag (netelroos). Zie rubriek 2.
Vertel het onmiddellijk uw arts of verpleegkundige indien u een van bovenstaande reacties op de
injectie krijgt.
Reacties op de injectieplaats
Met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie kunnen huidreacties optreden op of vlakbij de
plaats van de injectie. Dit kan een reactie zijn op de injectie. Deze reacties komen vaak voor (ze
kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen). U kunt op de plaats van de injectie deze
98
verschijnselen krijgen: roodheid van de huid, jeuk, zwelling, pijn, blauwe plekken, huiduitslag,
bloeding.
Andere bijwerkingen
Zeer vaak
(kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen):
koorts
zich erg moe voelen
diarree
verstopping
verminderde eetlust
problemen met slapen
hoofdpijn
zenuwbeschadiging die tintelingen, gevoelloosheid of pijn tot gevolg kan hebben
huiduitslag
spierkrampen
pijn in uw gewrichten
gezwollen handen, enkels of voeten
zich zwak voelen
rugpijn
longinfectie (pneumonie)
bronchitis
infecties van de luchtwegen, zoals neus, bijholtes (sinussen) of keel
laag aantal rode bloedcellen die zuurstof transporteren in het bloed (bloedarmoede, anemie)
laag aantal witte bloedcellen die infecties helpen te bestrijden (neutropenie, lymfopenie,
leukopenie)
laag aantal van het type bloedcellen genaamd bloedplaatjes die helpen om het bloed te doen
stollen (trombocytopenie).
Vaak
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
onregelmatige hartslag (atriumfibrillatie)
vochtophoping in de longen waardoor u kortademig wordt
urineweginfectie
ernstige infectie door het hele lichaam (sepsis)
uitdroging
veel suiker in het bloed
weinig calcium in het bloed
weinig antilichamen (zogenaamde ‘immunoglobulines’) in het bloed die infecties helpen te
bestrijden (hypogammaglobulinemie)
duizeligheid
flauwvallen
pijn in uw borstspieren
griep
koude rillingen
jeuk
ongewoon gevoel in de huid (zoals een tintelend of kriebelend gevoel)
ontstoken alvleesklier
hoge bloeddruk.
Soms
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen):
ontstoken lever (hepatitis)
een soort herpesvirusinfectie (cytomegalovirusinfectie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
99
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie zal worden bewaard in het ziekenhuis.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Uw
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zal geneesmiddelen die niet meer worden gebruikt afvoeren.
Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is daratumumab. Eén ml van de oplossing bevat 120 mg
daratumumab. Eén injectieflacon met 15 ml oplossing voor injectie bevat 1 800 mg
daratumumab.
De andere stoffen in dit middel zijn recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20), L-histidine,
L-histidinehydrochloride-monohydraat, L-methionine, polysorbaat 20, sorbitol (E420) en water
voor injecties (zie ‘DARZALEX bevat natrium en sorbitol’ in rubriek 2).
Hoe ziet DARZALEX eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is een kleurloze tot gele vloeistof.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie wordt geleverd in een kartonnen verpakking met
1 glazen injectieflacon met 1 dosis.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Nederland
100
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
101
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie dient te worden toegediend door een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de etiketten op de injectieflacons te
controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering (intraveneuze of subcutane formulering)
en de juiste dosis worden gegeven aan de patiënt zoals voorgeschreven. DARZALEX oplossing voor
injectie dient uitsluitend via subcutane injectie te worden gegeven, in de gespecificeerde dosis.
DARZALEX subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is uitsluitend voor eenmalig gebruik en is klaar voor
gebruik.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is verenigbaar met spuiten van polypropyleen of
van polyethyleen, met sets voor subcutane infusie van polypropyleen, polyethyleen of
polyvinylchloride (PVC), en met transfer- en injectienaalden van roestvrij staal.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie dient een heldere tot opaalachtige en kleurloze
tot gele oplossing te zijn. Niet gebruiken als er opake deeltjes, verkleuring of andere vreemde
deeltjes aanwezig zijn.
Haal de injectieflacon met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie uit de gekoelde
opslagruimte (2 °C-8 °C) en laat deze op kamertemperatuur komen (15 °C-30 °C). De
onaangeprikte injectieflacon mag maximaal 24 uur bewaard worden bij kamertemperatuur in
omgevingslicht in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet blootstellen
aan direct zonlicht. Niet schudden.
Maak de doseerspuit klaar onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Plaats de hypodermische injectienaald of de subcutane infusieset vlak voor toediening op de
spuit om verstopping van de naald te voorkomen.
102
Bewaren van de klaargemaakte spuit
Indien de spuit met DARZALEX niet onmiddellijk wordt gebruikt, bewaar de oplossing van
DARZALEX dan gekoeld gedurende maximaal 24 uur, gevolgd door maximaal 12 uur bij
15 °C-25 °C en in omgevingslicht. Laat de oplossing voor toediening op kamertemperatuur
komen indien deze bewaard werd in de koelkast.
Toediening
Injecteer 15 ml DARZALEX oplossing voor subcutane injectie in ongeveer 3-5 minuten in het
subcutane weefsel van het abdomen, ongeveer 7,5 cm rechts of links van de navel. Injecteer
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie niet op andere plaatsen van het lichaam,
aangezien daarover geen gegevens beschikbaar zijn.
Bij opeenvolgende injecties dient de injectieplaats afgewisseld te worden.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie mag nooit worden geïnjecteerd in gebieden
waar de huid rood, gekneusd, gevoelig of hard is of in gebieden met een litteken.
Onderbreek of vertraag de afgifte als de patiënt pijn ervaart. In het geval dat de pijn niet wordt
verlicht door de injectie te vertragen, kan voor afgifte van de resterende dosis een tweede
injectieplaats worden gekozen aan de andere kant van het abdomen.
Dien tijdens behandeling met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie geen andere
geneesmiddelen voor subcutaan gebruik toe op dezelfde plaats als DARZALEX.
Ongebruikte hoeveelheden van het geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd
overeenkomstig lokale voorschriften.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
103
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DARZALEX 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon van 5 ml bevat 100 mg daratumumab (20 mg daratumumab per ml).
Elke injectieflacon van 20 ml bevat 400 mg daratumumab (20 mg daratumumab per ml).
Daratumumab is een humaan monoklonaal IgG1-antilichaam tegen CD38-antigeen, geproduceerd in
een zoogdiercellijn (Chinese hamster ovarium) met gebruikmaking van recombinant-DNA-techniek.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke 5 ml injectieflacon oplossing voor infusie bevat 273,3 mg sorbitol (E420).
Elke 20 ml injectieflacon oplossing voor infusie bevat 1093 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
De oplossing is kleurloos tot geel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
DARZALEX is geïndiceerd:
in combinatie met lenalidomide en dexamethason of met bortezomib, melfalan en prednison
voor de behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
die niet in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie;
in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason voor de behandeling van
volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die in aanmerking komen
voor autologe stamceltransplantatie;
in combinatie met lenalidomide en dexamethason, of bortezomib en dexamethason voor de
behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die minstens 1 eerdere behandeling
hebben gehad;
als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd en refractair
multipel myeloom, bij wie voorgaande behandeling een proteasoomremmer en een
immunomodulerend middel omvatte en die bij de laatste behandeling ziekteprogressie hebben
vertoond.
4.2
Dosering en wijze van toediening
DARZALEX moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, in een
omgeving waar reanimatiefaciliteiten voorhanden zijn.
Vóór en na de infusie moeten geneesmiddelen worden toegediend om het risico op infusiegerelateerde
reacties (IRR's) met daratumumab te beperken. Zie verderop `Aanbevolen gelijktijdige
geneesmiddelen', `Aanpak van infusiegerelateerde reacties' en rubriek 4.4.
Behandelschema voor de combinatie met lenalidomide en dexamethason (schema met cycli van
4 weken) en voor monotherapie
De aanbevolen dosis is DARZALEX 16 mg/kg lichaamsgewicht toegediend als intraveneuze infusie
volgens het volgende behandelschema in tabel 1.
Tabel 1:
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met lenalidomide en
dexamethason (Rd) (behandelschema met cycli van 4 weken) en voor monotherapie
Weken
Schema
Week 1 tot 8
elke week (in totaal 8 doses)
Week 9 tot 24a
om de twee weken (in totaal 8 doses)
Week 25 en verder tot ziekteprogressieb
om de vier weken
a
De eerste dosis van het 2-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 9.
b
De eerste dosis van het 4-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 25.
Dexamethason moet worden toegediend in een dosis van 40 mg/week (of een verlaagde dosis van
20 mg/week voor patiënten > 75 jaar).
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX worden toegediend.
Behandelschema in combinatie met bortezomib, melfalan en prednison (schema met cycli van
6 weken)
De aanbevolen dosis is DARZALEX 16 mg/kg lichaamsgewicht toegediend als intraveneuze infusie
volgens het volgende behandelschema in tabel 2.
Tabel 2:
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met bortezomib, melfalan en
prednison ([VMP]; behandelschema met cycli van 6 weken)
Weken
Schema
Week 1 tot 6
elke week (in totaal 6 doses)
Week 7 tot 54a
om de drie weken (in totaal 16 doses)
Week 55 en verder tot ziekteprogressieb
om de vier weken
a
De eerste dosis van het 3-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 7.
b
De eerste dosis van het 4-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 55.
Bortezomib wordt tweemaal per week toegediend in week 1, 2, 4 en 5 gedurende de eerste cyclus van
6 weken, gevolgd door
eenmaal per week in week 1, 2, 4 en 5 gedurende acht bijkomende cycli van
6 weken. Zie rubriek 5.1 voor informatie over de VMP-dosis en het behandelschema bij toediening in
combinatie met DARZALEX.
Behandelschema in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason (schema met cycli van
4 weken) voor de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die in
aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie (ASCT)
De aanbevolen dosis is DARZALEX 16 mg/kg lichaamsgewicht toegediend als intraveneuze infusie
volgens het volgende behandelschema in tabel 3.
Tabel 3:
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met bortezomib, thalidomide en
dexamethason ([VTd]; behandelschema met cycli van 4 weken)
Behandelfase
Weken
Schema
Inductie
week 1 tot 8
elke week (in totaal 8 doses)
week 9 tot 16a
om de twee weken (in totaal 4 doses)
Stop voor hoge dosis chemotherapie en ASCT
Consolidatie
week 1 tot 8b
om de twee weken (in totaal 4 doses)
a
De eerste dosis van het 2-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 9.
b
De eerste dosis van het 2-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 1 na hervatting van de behandeling na
ASCT.
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX worden toegediend.
Behandelschema van de combinatie met bortezomib en dexamethason (schema met cycli van 3 weken)
De aanbevolen dosis is DARZALEX 16 mg/kg lichaamsgewicht toegediend als een intraveneuze
infusie volgens het volgende behandelschema in tabel 4.
Tabel 4:
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met bortezomib en dexamethason
(Vd) (behandelschema met cycli van 3 weken)
Weken
Schema
Week 1 tot 9
elke week (in totaal 9 doses)
Week 10 tot 24a
om de drie weken (in totaal 5 doses)
Week 25 en verder tot ziekteprogressieb
om de vier weken
a
De eerste dosis van het 3wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 10.
b
De eerste dosis van het 4-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 25.
Dexamethason moet worden toegediend in een dosis van 20 mg op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de
eerste 8 behandelcycli met bortezomib of in een verlaagde dosis van 20 mg/week voor patiënten
>75 jaar, patiënten met ondergewicht (BMI <18,5), met slecht onder controle zijnde diabetes mellitus
of eerdere intolerantie voor een behandeling met steroïden.
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX worden toegediend.
Infusiesnelheden
Na het verdunnen dient de infusie met DARZALEX intraveneus te worden toegediend met de initiële
infusiesnelheid die wordt getoond in tabel 5 hieronder. Stapsgewijze verhoging van de infusiesnelheid
dient alleen te worden overwogen bij afwezigheid van infusiegerelateerde reacties.
Om toediening te vergemakkelijken, kan de eerste voorgeschreven dosis van 16 mg/kg in week 1
worden verdeeld over twee opeenvolgende dagen, d.w.z. 8 mg/kg op zowel dag 1 als dag 2, zie tabel 5
hieronder.
Tabel 5:
Infusiesnelheden voor toediening van DARZALEX (16 mg/kg)
Verdunnings-
Initiële snelheid
Verhogingen van
Maximale
volume
(eerste uur)
snelheida
snelheid
Infusie week 1
Optie 1 (infusie met eenmalige dosis)
Week 1 dag 1
1 000 ml
50 ml/uur
50 ml/uur ieder uur
200 ml/uur
(16 mg/kg)
Optie 2 (infusie met verdeelde dosis)
Week 1 dag 1
500 ml
50 ml/uur
50 ml/uur ieder uur
200 ml/uur
(8 mg/kg)
Week 1 dag 2
500 ml
50 ml/uur
50 ml/uur ieder uur
200 ml/uur
(8 mg/kg)
Infusie week 2
500 ml
50 ml/uur
50 ml/uur ieder uur
200 ml/uur
(16 mg/kg)b
Daaropvolgende infusies
500 ml
100 ml/uur
50 ml/uur ieder uur
200 ml/uur
(vanaf week 3, 16 mg/kg)c
Stapsgewijze verhoging van de infusiesnelheid dient alleen te worden overwogen bij afwezigheid van infusiegerelateerde
reacties.
b
Een verdunningsvolume van 500 ml voor de dosis van 16 mg/kg dient alleen te worden gebruikt als er de voorgaande
week geen IRR's waren. Als dat wel het geval was, gebruik dan een verdunningsvolume van 1 000 ml.
c
Een aangepaste initiële infusiesnelheid (100 ml/uur) voor daaropvolgende infusies (d.w.z. vanaf week 3) dient alleen te
worden gebruikt als er geen IRR's waren tijdens de voorgaande infusie. Als dat wel het geval was, gebruik dan verder de
instructies aangegeven in de tabel voor de infusiesnelheid voor week 2.
Aanpak van infusiegerelateerde reacties
Pre-infusiegeneesmiddelen moeten toegediend worden voorafgaand aan de behandeling met
DARZALEX teneinde het risico op IRR's te verkleinen.
In het geval van IRR's, ongeacht de graad/ernst, de DARZALEX-infusie onmiddellijk onderbreken en
de symptomen behandelen.
Voor de behandeling van IRR's kan het daarnaast nodig zijn de infusiesnelheid te verlagen of de
behandeling met DARZALEX stop te zetten, zoals hieronder beschreven (zie rubriek 4.4).
Graad 1-2 (licht tot matig): Zodra de symptomen van de reactie verdwenen zijn, dient de infusie
te worden hervat met niet meer dan de helft van de snelheid waarbij de IRR zich heeft
voorgedaan. Indien de patiënt geen verdere IRR-symptomen ervaart, kan het verhogen van de
infusiesnelheid worden hervat volgens klinisch gepaste verhogingen en intervallen tot een
maximale infusiesnelheid van 200 ml/uur (tabel 5).
Graad 3 (ernstig): Zodra de symptomen van de reactie verdwenen zijn, kan worden overwogen
de infusie te hervatten, met niet meer dan de helft van de snelheid waarbij de reactie zich heeft
voorgedaan. Indien de patiënt geen verdere symptomen vertoont, kan het verhogen van de
infusiesnelheid worden hervat volgens de aangegeven verhogingen en intervallen (tabel 5).
Indien opnieuw symptomen van graad 3 optreden, dient de bovenstaande procedure te worden
herhaald. De behandeling met DARZALEX dient permanent te worden stopgezet nadat er drie
keer een infusiegerelateerde reactie van graad 3 of hoger is opgetreden.
Graad 4 (levensbedreigend): Behandeling met DARZALEX permanent stopzetten.
Gemiste dosis
Indien een geplande dosis DARZALEX werd overgeslagen, moet de dosis zo snel mogelijk worden
toegediend en het behandelschema in overeenstemming daarmee worden aangepast, met behoud van
het behandelingsinterval.
Aanpassingen van de dosis
Het wordt afgeraden de dosis van DARZALEX te verlagen. Bij hematologische toxiciteit kan het
nodig zijn om de toediening op te schorten, zodat de bloedcelaantallen zich kunnen herstellen (zie
rubriek 4.4). Zie de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor informatie over
geneesmiddelen die in combinatie met DARZALEX worden gegeven.
Aanbevolen gelijktijdige geneesmiddelen
Geneesmiddelen vóór de infusie
Voorafgaand aan de infusie moeten bij alle patiënten 1 tot 3 uur vóór elke infusie met DARZALEX
onderstaande geneesmiddelen worden toegediend om het risico op IRR's te vermijden:
Corticosteroïd (langwerkend of middellangwerkend)
-
Monotherapie:
Methylprednisolon 100 mg, of een equivalent, intraveneus toegediend. Na de tweede
infusie kan de dosis van het corticosteroïd worden verlaagd (methylprednisolon 60 mg,
oraal of intraveneus toegediend).
- Combinatietherapie:
Dexamethason 20 mg (of een equivalent), toegediend voorafgaand aan elke infusie met
DARZALEX. Als dexamethason het basiscorticosteroïd van de achtergrondbehandeling
is, zal de behandelingsdosis dexamethason op de dagen van de infusie met DARZALEX
in plaats hiervan dienen als pre-infusiegeneesmiddel (zie rubriek 5.1).
Antipyretica (paracetamol 650 tot 1 000 mg, oraal toegediend)
Antihistaminicum (difenhydramine 25 tot 50 mg of equivalent, oraal of intraveneus toegediend).
Geneesmiddelen na de infusie
Na de infusie dienen geneesmiddelen als volgt te worden toegediend om het risico op vertraagde
IRR's te verminderen:
- Monotherapie:
Er dient op elk van de twee dagen na elke infusie (te beginnen op de dag na de infusie)
een oraal corticosteroïd (20 mg methylprednisolon of de equivalente dosis van een
middellang- of langwerkend corticosteroïd in overeenstemming met de lokale standaard)
te worden toegediend.
- Combinatietherapie:
Er kan worden overwogen om op de dag na de infusie met DARZALEX een lage
dosering methylprednisolon (20 mg) of een equivalent oraal toe te dienen. Als er echter
op de dag na de infusie met DARZALEX een corticosteroïd (bijv. dexamethason,
prednison) in het kader van een achtergrondbehandeling wordt toegediend, zijn extra
geneesmiddelen na de infusie wellicht niet nodig (zie rubriek 5.1).
Daarnaast moet voor patiënten met een voorgeschiedenis van chronische obstructieve longziekte
worden overwogen om na de infusie geneesmiddelen zoals kort- en langwerkende bronchodilatoren en
inhalatiecorticosteroïden te gebruiken. Na de eerste vier infusies kan de arts besluiten het gebruik van
deze inhalatiegeneesmiddelen te stoppen indien de patiënt geen ernstige IRR's krijgt.
Profylaxe voor reactivatie van herpes zoster-virus
Ter preventie van reactivatie van het herpes zoster-virus dient antivirale profylaxe overwogen te
worden.
Bijzondere populaties
Nierinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar daratumumab bij patiënten met nierinsufficiëntie. Op basis
van populatiefarmacokinetische analyses hoeft de dosis niet aangepast te worden voor patiënten met
nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar daratumumab bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses hoeft de dosis niet aangepast te worden voor
patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Dosisaanpassingen worden niet noodzakelijk geacht (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van DARZALEX bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
DARZALEX is bestemd voor intraveneus gebruik. Het wordt toegediend als intraveneuze infusie na
verdunning met 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie. Voor instructies over
verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infusiegerelateerde reacties
DARZALEX kan ernstige IRR's veroorzaken, zoals anafylactische reacties (zie rubriek 4.8). Deze
reacties kunnen levensbedreigend zijn en er zijn meldingen geweest van fatale afloop.
Alle patiënten moeten tijdens de gehele infusie op IRR's gemonitord worden. Patiënten met IRR's
ongeacht de graad moeten in de periode na de infusie gemonitord blijven worden totdat de symptomen
zijn verdwenen.
In klinische studies werden IRR's gemeld bij ongeveer de helft van alle patiënten die werden
behandeld met DARZALEX.
De meerderheid van de IRR's trad op bij de eerste infusie en was graad 1-2 (zie rubriek 4.8). Vier
procent van alle patiënten kreeg bij meer dan één infusie een IRR. Er hebben zich ernstige reacties
voorgedaan, waaronder bronchospasme, hypoxie, dyspneu, hypertensie, larynxoedeem en
longoedeem. De meest voorkomende symptomen waren neusverstopping, hoesten, keelirritatie, koude
rillingen, braken en nausea. Minder voorkomende symptomen waren piepende ademhaling, allergische
rinitis, pyrexie, ongemak op de borst, pruritus en hypotensie (zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling met DARZALEX premedicatie met antihistaminica,
antipyretica en corticosteroïden te krijgen om het risico op IRR's te verlagen. In het geval van IRR's,
ongeacht de ernst, moet de infusie met DARZALEX worden onderbroken en indien nodig moet een
medische aanpak/ondersteunende behandeling van IRR's worden ingesteld. Bij het heropstarten van
de infusie moet de infusiesnelheid bij patiënten met IRR's van graad 1, 2 of 3 worden verlaagd. Als er
een anafylactische reactie optreedt of zich een levensbedreigende (graad 4) infusiereactie voordoet,
dient onmiddellijk adequate reanimatie te worden gestart. De behandeling met DARZALEX moet
onmiddellijk en permanent worden stopgezet (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Er dienen ter vermindering van het risico op vertraagde IRR's na infusie met DARZALEX aan alle
patiënten orale corticosteroïden te worden toegediend. Daarnaast moet het gebruik van
geneesmiddelen na de infusie worden overwogen (bijv. inhalatiecorticosteroïden, kort- en
langwerkende bronchodilatoren) voor patiënten met een voorgeschiedenis van chronische obstructieve
longziekte, om ademhalingscomplicaties te behandelen indien die zouden optreden (zie rubriek 4.2).
Neutropenie/trombocytopenie
DARZALEX kan neutropenie en trombocytopenie, veroorzaakt door achtergrondbehandeling,
verergeren (zie rubriek 4.8).
Het volledige bloedbeeld dient regelmatig gecontroleerd te worden tijdens de behandeling volgens de
voorschrijfinformatie met betrekking tot achtergrondbehandelingen. Patiënten met neutropenie dienen
Interferentie met indirecte antiglobulinetest (indirecte Coombstest)
Daratumumab bindt aan CD38 dat in geringe mate tot expressie komt op rode bloedcellen (RBC's),
wat aanleiding kan geven tot een positieve indirecte Coombstest. Een positieve indirecte Coombstest
ten gevolge van daratumumab kan tot 6 maanden na de laatste infusie met daratumumab voorkomen.
Er dient rekening mee te worden gehouden dat aan RBC's gebonden daratumumab de detectie van
antilichamen tegen minor-antigenen in het serum van de patiënt kan maskeren. De bepaling van de
bloedgroep (ABO) en resusfactor van een patiënt wordt niet beïnvloed.
Patiënten dienen getypeerd en gescreend te worden alvorens de behandeling met daratumumab te
starten. Voordat de behandeling met daratumumab wordt gestart kan fenotypering overwogen worden
in overeenstemming met de lokale praktijken. Rode-bloedcelgenotypering wordt niet beïnvloed door
daratumumab en kan op ieder moment uitgevoerd worden.
Indien een bloedtransfusie is gepland, dient het bloedtransfusiecentrum van deze interferentie met de
indirecte antiglobulinetest op de hoogte te worden gesteld (zie rubriek 4.5). Wanneer een
noodtransfusie nodig is, kunnen ABO/RhD-compatibele RBC's zonder kruisproef worden gegeven
volgens de voorschriften van de lokale bloedbank.
Interferentie met bepaling van complete respons
Daratumumab is een humaan monoklonaal IgG-kappa antilichaam dat gedetecteerd kan worden via
zowel serumproteïne-elektroforese (SPE) als immunofixatie (IFE), die beide gebruikt worden voor de
klinische monitoring van endogeen M-proteïne (zie rubriek 4.5). Deze interferentie kan bij sommige
patiënten met IgG-kappa myeloomproteïne invloed hebben op de bepaling van de complete respons en
van de ziekteprogressie.
Reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV)
Reactivatie van het hepatitis B-virus, in enkele gevallen fataal, is gemeld bij patiënten die werden
behandeld met DARZALEX. Bij alle patiënten dient voor het begin van de behandeling met
DARZALEX een screening op HBV te worden uitgevoerd.
Bij patiënten met bewijs van seropositiviteit voor HBV dient gemonitord te worden op klinische en
laboratoriumaanwijzingen van HBV-reactivatie gedurende de behandeling en gedurende minstens zes
maanden na het eind van de behandeling met DARZALEX. Behandel patiënten in overeenstemming
met de geldende klinische richtlijnen. Overweeg consultatie van een hepatitisdeskundige wanneer
klinisch geïndiceerd.
Bij patiënten bij wie zich HBV-reactivatie ontwikkelt tijdens hun behandeling met DARZALEX dient
de behandeling met DARZALEX te worden stopgezet en gepaste behandeling te worden opgestart.
Hervatting van de behandeling met DARZALEX bij patiënten bij wie de HBV-reactivatie voldoende
onder controle is, dient te worden besproken met artsen met deskundigheid op het gebied van HBV.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). Dit geneesmiddel mag niet worden toegediend aan patiënten
met erfelijke fructose-intolerantie, tenzij strikt noodzakelijk.
Er moet bij iedere patiënt een uitgebreide anamnese met betrekking tot symptomen van erfelijke
fructose-intolerantie worden afgenomen voordat dit geneesmiddel wordt toegediend.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Klinische farmacokinetische evaluaties van daratumumab in combinatie met lenalidomide,
pomalidomide, thalidomide, bortezomib en dexamethason wezen niet op klinisch relevante
geneesmiddeleninteracties tussen daratumumab en deze klein-moleculaire geneesmiddelen.
Interferentie met indirecte antiglobulinetest (indirecte Coombstest)
Daratumumab bindt aan CD38 op RBC's en interfereert met compatibiliteitstests zoals de
antilichaamscreening en kruisproef (zie rubriek 4.4). Methoden om de interferentie met daratumumab
te mitigeren bestaan onder meer uit behandeling van reagens-RBC's met dithiothreitol (DTT) om de
binding met daratumumab te verbreken, of andere lokaal gevalideerde methodes. Daar het
Kellbloedgroepsysteem eveneens sensitief is voor behandeling met DTT, moeten Kell-negatieve
bloedeenheden worden gebruikt na de uitsluiting of identificatie van alloantistoffen met behulp van
met DTT behandelde RBC's. Fenotypering en genotypering kunnen ook als alternatief overwogen
worden (zie rubriek 4.4).
Interferentie met serumproteïne-elektroforese en immunofixatie
Daratumumab kan worden gedetecteerd met serumproteïne-elektroforese (SPE) en immunofixatie
(IFE) die beide gebruikt worden voor het monitoren van monoklonale ziekte-immunoglobulinen
(M-proteïne). Dit kan leiden tot vals-positieve SPE- en IFE-resultaten voor patiënten met IgG-kappa
myeloomproteïne, wat invloed heeft op de initiële beoordeling van complete respons met behulp van
International Myeloma Working Group- (IMWG-)criteria. Overweeg bij patiënten met een
aanhoudende zeer goede partiële respons bij wie daratumumab-interferentie vermoed wordt, het
gebruik van een gevalideerde daratumumab-specifieke IFE-test om daratumumab te onderscheiden
van mogelijk resterend endogeen M-proteïne in het serum van de patiënt. Dit om het bepalen van een
complete respons te vergemakkelijken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende 3 maanden na het stoppen van de behandeling met daratumumab.
Zwangerschap
Er zijn geen of slechts beperkte gegevens over het gebruik van daratumumab bij zwangere vrouwen.
Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek
5.3). DARZALEX wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die
zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of daratumumab in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of
borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met DARZALEX moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld. Hierbij moeten het voordeel van borstvoeding voor het kind en het
voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging worden genomen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar om te bepalen wat de mogelijke effecten zijn van daratumumab op
de vruchtbaarheid bij de man of de vrouw (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
DARZALEX heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Vermoeidheid is echter gemeld bij patiënten die daratumumab gebruiken en dit
dient in overweging te worden genomen bij het rijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen ongeacht de graad (20% van de patiënten) waren IRR's,
vermoeidheid, nausea, diarree, constipatie, pyrexie, dyspneu, hoesten, neutropenie, trombocytopenie,
anemie, oedeem perifeer, asthenie, perifere sensorische neuropathie en bovenste-luchtweginfectie.
Ernstige bijwerkingen waren sepsis, pneumonie, bronchitis, bovenste-luchtweginfectie, longoedeem,
griep, pyrexie, dehydratie, diarree en atriale fibrillatie.
Samenvattende tabel met bijwerkingen
Tabel 6 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die optraden bij patiënten die DARZALEX
kregen toegediend. De gegevens zijn een weergave van de blootstelling aan DARZALEX (16 mg/kg)
bij 2 066 patiënten met multipel myeloom, waaronder 1 910 patiënten die werden behandeld met
DARZALEX in combinatie met achtergrondbehandelingen en 156 patiënten die werden behandeld
met DARZALEX als monotherapie. Postmarketingbijwerkingen zijn ook inbegrepen.
In studie MMY3006 was de opbrengst van het aantal CD34+-cellen in de D-VTd-arm numeriek lager
in vergelijking met de VTd-arm (mediaan: D-VTd: 6,3 x 106/kg; VTd 8,9 x 106/kg) en van degenen
met volledige mobilisatie ontvingen meer patiënten in de D-VTd-groep plerixafor in vergelijking met
de VTd-arm (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). De percentages engraftment en hematopoëtische
reconstitutie waren bij de getransplanteerde proefpersonen in de D-VTd-arm en de VTd-arm gelijk
(D-VTd: 99,8%; VTd: 99,6%; zoals gemeten aan het herstel van neutrofielen > 0,5 x 109/l, leukocyten
> 1,0 x 109/l en plaatjes > 50 x 109/l zonder transfusie).
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1 000,
<1/100), zelden (1/10 000, <1/1 000) en zeer zelden (<1/10 000). Binnen elke frequentiegroep zijn de
bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 6:
Bijwerkingen bij patiënten met multipel myeloom die werden behandeld met
DARZALEX 16 mg/kg
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie Incidentie (%)
Alle graden Graad 3-4
Infecties en parasitaire
Bovenste-luchtweginfectiea
Zeer vaak
41
3
aandoeningen
Bronchitisa
17
2
Pneumoniea
16
10
Urineweginfectie
Vaak
8
1
Griep
5
1*
Sepsisa
4
4
Cytomegalovirusinfectiea
1
<1*
Hepatitis B-virus reactivatieb
Soms
- - Neutropeniea
Zeer vaak
44
39
lymfestelselaandoeningen
Trombocytopeniea
31
19
Anemiea
27
12
Lymfopeniea
14
11
Leukopeniea
12
6
Immuunsysteemaandoeningen
Hypogammaglobulinemiea
Vaak
3
<1*
Anafylactische reactieb
Zelden
- -
Voedings- en
Verminderde eetlust
Zeer vaak
12
1
stofwisselingsstoornissen
Hyperglykemie
Vaak
7
3
Hypocalciëmie
6
1
Dehydratie
3
1*
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie
Zeer vaak
32
3
Hoofdpijn
12
<1*
Paresthesie
11
<1
Syncope
Vaak
2
2*
Hartaandoeningen
Atriale fibrillatie
Vaak
4
1
Bloedvataandoeningen
Hypertensiea
Zeer vaak
10
5
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Hoestena
Zeer vaak
25
<1*
en mediastinumaandoeningen
Dyspneua
21
3
Longoedeema
Vaak
1
<1
Maagdarmstelselaandoeningen
Constipatie
Zeer vaak
33
1
Diarree
32
4
Nausea
26
2*
Braken
16
1*
Pancreatitisa
Vaak
1
1
Skeletspierstelsel- en
Rugpijn
Zeer vaak
18
2
bindweefselaandoeningen
Spierspasmen
14
<1*
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid
Zeer vaak
26
4
toedieningsplaatsstoornissen
Oedeem perifeera
26
1
Pyrexie
23
2
Asthenie
21
2
Koude rillingen
Vaak
9
<1*
Letsels, intoxicaties en
Infusiegerelateerde reactiec
Zeer vaak
40
4
verrichtingscomplicaties
* Geen graad 4.
a
Verzamelterm.
b
Postmarketingbijwerking.
c
Onder infusiegerelateerde reactie vallen termen waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat ze gerelateerd zijn aan
de infusie, zie hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties (IRR's)
In klinische studies (monotherapie en combinatietherapie; N=2 066) bedroeg de incidentie van de
IRR's van alle graden bij de eerste infusie (16 mg/kg, week 1) met DARZALEX 37%, 2% bij de
infusie in week 2 en bij de volgende infusies cumulatief 6%. Bij minder dan 1% van de patiënten trad
een IRR van graad 3 of 4 op bij de infusie in week 2 of volgende infusies.
De mediane tijd tot het begin van een reactie was 1,5 uur (spreiding: 0 tot 72,8 uur). De incidentie van
aanpassingen van een infusie vanwege reacties was 36%. De mediane infusieduur voor de infusies van
16 mg/kg in de 1e week, de 2e week en de volgende weken was respectievelijk ongeveer 7, 4 en 3 uur.
Ernstige IRR's waren bronchospasme, dyspneu, larynxoedeem, longoedeem, hypoxie en hypertensie.
Andere IRR's waren onder meer neusverstopping, hoesten, koude rillingen, keelirritatie, braken en
nausea (zie rubriek 4.4).
Indien toediening van DARZALEX vanwege ASCT werd onderbroken (studie MMY3006) gedurende
een mediaan van 3,75 maanden (spreiding 2,4; 6,9), was de incidentie van IRR's na hervatting van de
behandeling met DARZALEX 11% bij de eerste infusie na ASCT. De infusiesnelheid/het
In studie MMY1001 kregen patiënten die de daratumumab combinatiebehandeling kregen (n=97) de
eerste dosis daratumumab van 16 mg/kg in week 1 verdeeld over twee dagen toegediend, d.w.z.
8 mg/kg op zowel dag 1 als dag 2. De incidentie van IRR's van alle graden was 42%, waarbij 36% van
de patiënten IRR's ervaarde op dag 1 van week 1, 4% op dag 2 van week 1 en 8% bij de
daaropvolgende infusies. De mediane tijd tot het begin van een reactie was 1,8 uur (variatie: 0,1 tot
5,4 uur). De incidentie van onderbrekingen van de infusie als gevolg van reacties was 30%. De
mediane duur van infusies was 4,2 uur voor week 1-dag 1, 4,2 uur voor week 1-dag 2, en 3,4 uur voor
de daaropvolgende infusies.
Infecties
Bij patiënten die werden behandeld met een DARZALEX-combinatietherapie zijn infecties van
graad 3 of 4 als volgt gemeld:
Studies met patiënten met gerecidiveerde/refractaire ziekte: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd:
23%; DPd: 28%.
Studies met nieuw gediagnosticeerde patiënten: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%;
D-VTd: 22%, VTd: 20%.
Pneumonie was de vaakst gemelde ernstige (graad 3 of 4) infectie bij alle studies. In studies met een
actieve controle kwam stopzetten van de behandeling vanwege infecties voor bij 1-4% van de
patiënten. Fatale infecties waren voornamelijk het gevolg van pneumonie en sepsis.
Bij patiënten die DARZALEX-combinatietherapie kregen, werden fatale infecties (graad 5) als volgt
gerapporteerd:
Studies met gerecidiveerde/refractaire patiënten: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%
Studies met nieuw gediagnosticeerde patiënten: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd:
0%, VTd: 0%.
Verklaring: D=daratumumab; Vd=bortezomib-dexamethason; Rd=lenalidomide-dexamethason; Pd=pomalidomide-
dexamethason; VMP=bortezomib-melfalan-prednison; VTd=bortezomib-thalidomide-dexamethason.
Hemolyse
Er is een theoretisch risico op hemolyse. In klinische studies en post-marketing veiligheidsdata zal
continue monitoring op dit veiligheidssignaal plaatsvinden.
Andere speciale populaties
In de fase III-studie MMY3007, die behandeling met D-VMP vergeleek met behandeling met VMP bij
patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor autologe
stamceltransplantatie, was de veiligheidsanalyse van de subgroep van patiënten met een
ECOG-performantiescore van 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) consistent met de algehele populatie
(zie rubriek 5.1).
Oudere patiënten
Van de 2 459 patiënten die DARZALEX kregen in de aanbevolen dosis was 38% tussen de 65 en
75 jaar oud en 15% was 75 jaar of ouder. Op basis van leeftijd werden er geen algemene verschillen in
werkzaamheid gezien. De incidentie van ernstige bijwerkingen was hoger bij oudere dan bij jongere
patiënten. Bij patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom (n=1 213) waren pneumonie
en sepsis de meest voorkomende ernstige bijwerkingen die vaker optraden bij ouderen (65 jaar). Bij
patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor autologe
stamceltransplantatie (n=710), was pneumonie de meest voorkomende ernstige bijwerking die vaker
optrad bij ouderen ( 75 jaar).
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klachten en verschijnselen
Er was geen ervaring met overdosering in klinische studies. Er zijn dosissen tot 24 mg/kg intraveneus
toegediend in een klinische studie.
Behandeling
Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosering met daratumumab. Bij een overdosering
moet de patiënt gemonitord worden op klachten en verschijnselen van bijwerkingen en moet
onmiddellijk de gepaste symptomatische behandeling worden ingesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en
antilichaam-geneesmiddel conjugaten, CD38 (cluster of differentiation 38) remmers,
ATC-code: L01FC01.
Werkingsmechanisme
Daratumumab is een humaan monoklonaal IgG1-antilichaam (mAb) dat bindt aan het CD38-eiwit dat
in hoge mate tot expressie komt op het oppervlak van multipel myeloom-tumorcellen, alsook in
variërende mate op het oppervlak van andere celtypes en weefsels. Het CD38-eiwit heeft meerdere
functies zoals receptorgemedieerde adhesie, signalering en enzymatische activiteit.
Er werd aangetoond dat daratumumab in vivo de groei van tumorcellen die CD38 tot expressie
brengen, sterk remt. Op basis van in-vitro-studies blijkt dat daratumumab meerdere effectorfuncties
kan gebruiken, wat leidt tot immunologisch gemedieerde tumorceldoding. Deze studies suggereren dat
daratumumab tumorcellysis kan induceren, door middel van complementafhankelijke cytotoxiciteit,
antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit en antilichaamafhankelijke cellulaire
fagocytose in maligniteiten waarin CD38 tot expressie komt. Een subset van suppressorcellen van
myeloïde oorsprong (CD38+MDSC's), regulatoire T-cellen (CD38+Tregs) en B-cellen (CD38+Bregs)
neemt af door daratumumab gemedieerde cellysis. Van T-cellen (CD3+, CD4+ en CD8+) is ook
bekend dat ze CD38 tot expressie brengen afhankelijk van het stadium van ontwikkeling en de mate
van activatie. Bij een behandeling met daratumumab werden in perifeer bloed en in het beenmerg
significante stijgingen waargenomen van de absolute aantallen CD4+ en CD8+ T-cellen en de
percentages lymfocyten. Daarnaast werd bij DNA-sequentiebepaling van T-celreceptoren geverifieerd
dat de klonaliteit van T-cellen was toegenomen bij een behandeling met daratumumab, wat wijst op
immunomodulerende effecten die kunnen bijdragen aan de klinische respons.
Daratumumab induceerde apoptose in vitro na Fc-gemedieerde cross-linking. Daarnaast moduleerde
daratumumab de enzymatische activiteit van CD38 en zorgde zo voor remming van de activiteit van
cyclase-enzymen en stimulatie van de activiteit van hydrolasen. De significantie van deze in-vitro-
effecten in een klinische setting, en de implicaties ervan op de tumorgroei, worden niet goed begrepen.
Aantallen naturalkillercellen (NK-cellen) en T-cellen
Van NK-cellen is bekend dat ze hoge CD38-expressieniveaus hebben en gevoelig zijn voor door
daratumumab gemedieerde cellysis. Bij behandeling met daratumumab werden dalingen van de
absolute aantallen en de percentages totale NK-cellen (CD16+CD56+) en geactiveerde NK-cellen
(CD16+CD56dim) in perifeer bloed en in beenmerg waargenomen. De baselinewaarden van NK-cellen
vertoonden echter geen verband met klinische respons.
Immunogeniciteit
Bij patiënten die in klinische studies behandeld werden met intraveneus daratumumab, ontwikkelde
minder dan 1% van de patiënten behandelingsgerelateerde antilichamen tegen daratumumab.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Combinatiebehandeling met lenalidomide en dexamethason bij patiënten die niet in aanmerking
komen voor autologe stamceltransplantatie
In studie MMY3008, een open-label, gerandomiseerde fase III-studie met actieve controle werd
behandeling met DARZALEX 16 mg/kg in combinatie met lenalidomide en een lage dosis
dexamethason (DRd) vergeleken met behandeling met lenalidomide en een lage dosis dexamethason
(Rd) bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom. Lenalidomide (25 mg eenmaal
daags oraal op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen [4 weken]) werd gegeven met een lage dosis
van 40 mg/week oraal of intraveneus toegediende dexamethason (of een verlaagde dosis van
20 mg/week voor patiënten > 75 jaar of met een body mass index [BMI] van < 18,5). Op de dagen van
de infusie met DARZALEX werd de dosis dexamethason als pre-infusiegeneesmiddel gegeven.
Dosisaanpassingen voor lenalidomide en dexamethason werden toegepast volgens de
voorschrijfinformatie van de fabrikant. De behandeling werd in beide groepen voortgezet tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 737 patiënten gerandomiseerd: 368 naar de DRd-arm en 369 naar de Rd-arm. De
baseline demografische gegevens en ziektekenmerken waren vergelijkbaar tussen de twee
behandelgroepen. De mediane leeftijd van de patiënten was 73 jaar (spreiding: 45 tot 90 jaar) en 44%
van de patiënten was 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was blank (92%), man (52%); 34%
had een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performantiescore van 0, 49,5% had een
ECOG-performantiescore van 1 en 17% had een ECOG-performantiescore van 2. Bij 27% viel de
ziekte in International Staging System (ISS)-stadium I, bij 43% in ISS-stadium II en bij 29% in
ISS-stadium III. De werkzaamheid werd geëvalueerd aan de hand van de progressievrije overleving
(PFS) gebaseerd op criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG) en algehele
overleving (OS).
Bij een mediane follow-up van 28 maanden toonde de primaire analyse van PFS in studie MMY3008
een verbetering in de DRd-arm ten opzichte van de Rd-arm; de mediane PFS werd niet bereikt in de
DRd-arm en was 31,9 maanden in de Rd-arm (hazard ratio [HR]=0,56; 95%-BI: 0,43,
0,73; p< 0,0001), wat neerkomt op 44% vermindering van het risico van ziekteprogressie of overlijden
bij patiënten die worden behandeld met DRd. Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een
mediane follow-up van 64 maanden bleven een verbetering in PFS laten zien voor patiënten in de
DRd-arm in vergelijking met de Rd-arm. De mediane PFS was 61,9 maanden in de DRd-arm en
34,4 maanden in de Rd-arm (HR=0,55; 95%-BI: 0,45, 0,67).
Kaplan-Meier-curve van PFS in Studie MMY3008
Bij een mediane follow-up van 56 maanden vertoonde de DRd-arm een voordeel voor de OS ten
opzichte van de Rd-arm (HR=0,68; 95%-BI: 0,53, 0,86; p=0,0013). Resultaten van een bijgewerkte
OS-analyse na een mediane follow-up van 64 maanden bleven een verbetering in OS laten zien voor
patiënten in de DRd-arm in vergelijking met de Rd-arm. De mediane OS werd niet bereikt in de
DRd-arm en was 65,5 maanden in de Rd-arm (HR=0,66; 95%-BI: 0,53, 0,83).
Kaplan-Meier curve van OS in studie MMY3008
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3008 worden in tabel 7 hieronder
weergegeven.
Tabel 7:
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3008a
DRd (n=368)
Rd (n=369)
Totaalresponspercentage (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a
342 (92,9%)
300 (81,3%)
p-waardeb
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR)
112 (30,4%)
46 (12,5%)
Complete respons (CR)
63 (17,1%)
46 (12,5%)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
117 (31,8%)
104 (28,2%)
Partiële respons (PR)
50 (13,6%)
104 (28,2%)
CR of beter (sCR + CR)
175 (47,6%)
92 (24,9%)
p-waardeb
< 0,0001
VGPR of beter (sCR + CR + VGPR)
292 (79,3%)
196 (53,1%)
p-waardeb
< 0,0001
MRD-negativiteita,c n (%)
89 (24,2%)
27 (7,3%)
95%-BI (%)
(19,9%, 28,9%)
(4,9%, 10,5%)
Odds ratio met 95%-BId
4,04 (2,55, 6,39)
p-waardee
< 0,0001
DRd=daratumumab-lenalidomide-dexamethason; Rd=lenalidomide-dexamethason; MRD=minimal residual disease;
BI=betrouwbaarheidsinterval.
a
Gebaseerd op intent-to-treat populatie.
b
p-waarde uit Cochran Mantel-Haenszel chi-kwadraattoets.
c
Gebaseerd op drempel van 10-5.
d
Er werd gebruik gemaakt van een Mantel-Haenszelschatting van de odds ratio voor ongestratificeerde tabellen. Een odds
ratio > 1 duidt op een voordeel voor DRd.
e
p-waarde van de Fisher-exacttest.
Combinatiebehandeling met bortezomib, melfalan en prednison (VMP) bij patiënten die niet in
aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie
Studie MMY3007, een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase III-studie, vergeleek
de behandeling met DARZALEX 16 mg/kg in combinatie met bortezomib, melfalan en prednison
(D-VMP), met behandeling met VMP bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom.
Bortezomib werd toegediend via subcutane injectie in een dosis van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlak
tweemaal per week in week 1, 2, 4 en 5 gedurende de eerste cyclus van 6 weken (cyclus 1; 8 doses),
gevolgd door toedieningen eenmaal per week in week 1, 2, 4 en 5 gedurende nog acht cycli van
6 weken (cycli 2-9; 4 doses per cyclus). Melfalan 9 mg/m2 en prednison 60 mg/m2 werden oraal
toegediend op dag 1 tot 4 van de negen cycli van 6 weken (cycli 1-9). De behandeling met
DARZALEX werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 706 patiënten gerandomiseerd: 350 naar de D-VMP-arm en 356 naar de VMP-arm.
De demografische en ziektekenmerken op baseline waren vergelijkbaar tussen de twee
behandelingsgroepen. De mediane leeftijd was 71 (spreiding: 40-93) jaar, waarbij 30% van de
patiënten 75 jaar oud was. De meerderheid was blank (85%), vrouw (54%), 25% had een
ECOG-performantiescore van 0, 50% had een ECOG-performantiescore van 1 en 25% had een
ECOG-performantiecore van 2. In 64% / 22% / 10% van de gevallen hadden patiënten
IgG/IgA/lichte-ketenmyeloom, 19% had ISS stadium I, 42% had ISS stadium II, 38% had ISS
stadium III en 84% had een standaardrisico wat betreft cytogenetica. De werkzaamheid werd
geëvalueerd aan de hand van de PFS op basis van criteria van de IMWG en de algehele overleving
(OS).
Bij een mediane follow-up van 16,5 maanden toonde de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3007 een verbetering in de D-VMP-arm vergeleken met de VMP-arm; de mediane PFS werd
niet bereikt in de D-VMP-arm en was 18,1 maanden in de VMP-arm (HR=0,5; 95%-BI: 0,38, 0,65;
p < 0,0001). Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een mediane follow-up van 40 maanden
bleven een verbetering in PFS tonen voor patiënten in de D-VMP-arm in vergelijking met patiënten in
de VMP-arm. De mediane PFS was 36,4 maanden in de D-VMP-arm en 19,3 maanden in de
VMP-arm (HR=0,42; 95%-BI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), wat neerkomt op 58% vermindering van het
risico van ziekteprogressie of overlijden bij patiënten die werden behandeld met D-VMP.
Kaplan-Meier-curve van PFS in studie MMY3007
Na een mediane follow-up van 40 maanden vertoonde de D-VMP-arm een voordeel in OS ten
opzichte van de VMP-arm (HR=0,60; 95%-BI: 0,46; 0,80; p=0,0003), wat neerkomt op 40%
vermindering van het risico op overlijden bij patiënten die werden behandeld in de D-VMP-arm. Bij
geen van beide armen werd de mediane OS bereikt.
Kaplan-Meier-curve van OS in studie MMY3007
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3007 worden in tabel 8 hieronder
weergegeven.
Tabel 8:
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3007a
D-VMP (n=350)
VMP (n=356)
Totaalresponspercentage (sCR+CR+VGPR+PR)
318 (90,9)
263 (73,9)
[n(%)]
p-waardeb
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR) [n(%)]
63 (18,0)
25 (7,0)
Complete respons (CR) [n(%)]
86 (24,6)
62 (17,4)
Zeer goede partiële respons (VGPR) [n(%)]
100 (28,6)
90 (25,3)
Partiële respons (PR) [n(%)]
69 (19,7)
86 (24,2)
MRD-negativiteit (95%-BI) c (%)
22,3 (18,0; 27,0)
6,2 (3,9; 9,2)
Odds ratio met 95%-BId
4,36 (2,64; 7,21)
p-waardee
< 0,0001
D-VMP= daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison; VMP= bortezomib-melfalan-prednison; MRD= minimal residual
disease; BI= betrouwbaarheidsinterval.
a
Gebaseerd op intent-to-treat populatie.
b
p-waarde uit Cochran Mantel-Haenszel chikwadraattoets.
c
Gebaseerd op drempel van 10-5.
d
Er werd gebruik gemaakt van een Mantel-Haenszelschatting van de gemeenschappelijke odds ratio voor gestratificeerde
tabellen. Een odds ratio >1 duidt op voordeel voor D-VMP
e
p-waarde van de Fisher-exacttest.
Bij responders was de mediane tijd tot respons 0,79 maanden (spreiding: 0,4 tot 15,5 maanden) in de
D-VMP-groep en 0,82 maanden (spreiding: 0,7 tot 12,6 maanden) in de VMP-groep. De mediane
Een subgroepanalyse werd uitgevoerd bij patiënten van ten minste 70 jaar oud, of die 65-69 jaar oud
waren met een ECOG-performantiescore van 2, of jonger dan 65 jaar met significante comorbiditeit of
een ECOG-performantiescore van 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). De resultaten voor de
werkzaamheid in deze subgroep waren consistent met de totale populatie. In deze subgroep werd de
mediane PFS niet bereikt in de D-VMP-groep en was deze 17,9 maanden in de VMP-groep (HR=0,56,
95% BI: 0,42, 0,75; p < 0,0001). Het totaalresponspercentage was 90% in de D-VMP-groep en 74% in
de VMP-groep (VGPR-percentage: 29% in de D-VMP-groep en 26% in de VMP-groep; CR: 22% in
de D-VMP-groep en 18% in de VMP-groep; sCR-percentage: 20% in de DVMP-groep en 7% in de
VMP-groep). De veiligheidsresultaten van deze subgroep waren consistent met die van de totale
populatie. Bovendien was de veiligheidsanalyse van de subgroep van patiënten met een
ECOG-performantiescore van 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) ook consistent met die van de totale
populatie.
Combinatiebehandeling met bortezomib, thalidomide en dexamethason (VTd) bij patiënten die in
aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie (ASCT)
Studie MMY3006 is een 2delige open-label, gerandomiseerde, fase III-studie met actieve controle.
Deel 1 vergeleek inductie- en consolidatiebehandeling met DARZALEX 16 mg/kg in combinatie met
bortezomib, thalidomide en dexamethason (D-VTd) enerzijds met behandeling met bortezomib,
thalidomide en dexamethason (VTd) anderzijds bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel
myeloom die in aanmerking kwamen voor autologe stamceltransplantatie. De consolidatiefase van de
behandeling begon minimaal 30 dagen na ASCT, als de patiënt voldoende was hersteld en de
engraftment volledig was. In deel 2 werden patiënten met ten minste een partiële respons (PR) op
dag 100 na transplantatie opnieuw gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor onderhoud met
daratumumab of enkel observatie. Enkel resultaten van deel 1 worden hierna beschreven.
Bortezomib werd toegediend via een subcutane of een intraveneuze injectie in een dosis van
1,3 mg/m2 lichaamsoppervlak tweemaal per week gedurende twee weken (op de dagen 1, 4, 8 en 11)
van herhaalde cycli voor inductiebehandeling van 28 dagen (4 weken) (cycli 1-4) en twee
consolidatiecycli (cycli 5 en 6) na ASCT na cyclus 4. Thalidomide werd oraal toegediend in 100 mg
per dag tijdens de zes bortezomib-cycli. Dexamethason (oraal of intraveneus) werd toegediend in een
dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 en 23 van de cycli 1 en 2, en in een dosis van 40 mg
op de dagen 1-2 en in een dosis van 20 mg op de daaropvolgende toedieningsdagen (dagen 8, 9, 15,
16) van de cycli 3-4. Dexamethason 20 mg werd toegediend op de dagen 1, 2, 8, 9, 15, 16 in de cycli 5
en 6. Op de dagen dat de DARZALEX-infusie werd gegeven, werd de dosis dexamethason
intraveneus toegediend als pre-infusiegeneesmiddel. Dosisaanpassingen voor bortezomib, thalidomide
en dexamethason werden toegepast overeenkomstig de voorschrijfinformatie van de fabrikant.
In totaal werden er 1 085 patiënten gerandomiseerd: 543 naar de D-VTd-arm en 542 naar de VTd-arm.
De demografische kenmerken en ziektekenmerken op baseline in de twee behandelgroepen waren
gelijk. De mediane leeftijd was 58 (spreiding: 22 tot 65) jaar. Alle patiënten waren 65 jaar: 43% in
de leeftijdsgroep 60-65 jaar, 41% in de leeftijdsgroep 50-60 jaar en 16% was jonger dan 50 jaar.
De meerderheid was man (59%), 48% had een ECOG-performantiescore van 0, 42% had een
ECOG-performantiescore van 1 en 10% had een ECOG-performantiescore van 2. Bij 40% viel de
ziekte in International Staging System (ISS)-stadium I, bij 45% in ISS-stadium II en bij 15% in ISS-
stadium III.
De werkzaamheid werd geëvalueerd aan de hand van het percentage stringente complete respons
(sCR) op dag 100 na de transplantatie, en PFS.
Werkzaamheidsresultaten uit studie MMY3006a
D-VTd (n=543)
VTd (n=542)
P-waardeb
Beoordeling respons op dag 100 na
transplantatie
Stringente complete respons (sCR)
157 (28,9%)
110 (20,3%)
0,0010
CR of beter (sCR+CR)
211 (38,9%)
141 (26,0%)
< 0,0001
Zeer goede partiële respons (VGPR) of
beter (sCR+CR+VGPR)
453 (83,4%)
423 (78,0%)
MRD negativiteitc, d n(%)
346 (63,7%)
236 (43,5%)
< 0,0001
95%-BI (%)
(59,5%; 67,8%)
(39,3%; 47,8%)
Odds ratio met 95%-BIe
2,27 (1,78; 2,90)
MRD negativiteit in combinatie met CR of
183 (33,7%)
108 (19,9%)
< 0,0001
beterc n(%)
95%-BI (%)
(29,7%; 37,9%)
(16,6%; 23,5%)
Odds ratio met 95%-BIe
2,06 (1,56; 2,72)
D-VTd=daratumumab-bortezomib-thalidomide-dexamethason; VTd=bortezomib-thalidomide-dexamethason; MRD=minimal
residual disease; BI=betrouwbaarheidsinterval.
a
Op basis van intent-to-treat-populatie.
b
p-waarde uit de Cochran Mantel-Haenszel chikwadraattoets.
c
Op basis van een drempel van 10-5.
d
Ongeacht de respons volgens IMWG.
e
Er werd gebruik gemaakt van een Mantel-Haenszelschatting van de gemeenschappelijke odds ratio voor gestratificeerde
tabellen.
Bij een mediane follow-up van 18,8 maanden toonde de primaire analyse van PFS door het censureren
van patiënten die gerandomiseerd werden naar onderhoud met daratumumab in de tweede
randomisatie op de datum van de tweede randomisatie, een HR=0,50; 95%-BI: 0,34;0,75; p=0,0005.
Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse met een mediane follow-up van 44,5 maanden, waarbij
patiënten die gerandomiseerd werden naar onderhoud met daratumumab in de tweede randomisatie
gecensureerd werden, toonden een HR=0,43; 95%-BI: 0,33; 0,55; p < 0,0001. De mediane PFS werd
niet bereikt in de D-VTd-arm en was 37,8 maanden in de VTd-arm.
Kaplan-Meier-curve van PFS in studie MMY3006
Gerecidiveerd/refractair multipel myeloom
Monotherapie:
De klinische werkzaamheid en veiligheid van DARZALEX-monotherapie voor de behandeling van
volwassen patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die eerder waren behandeld
met een proteasoomremmer en een immunomodulerend middel en bij wie bij de laatste therapie
ziekteprogressie was opgetreden, werden aangetoond in twee open-label studies.
In studie MMY2002 kregen 106 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom 16 mg/kg
DARZALEX tot aan ziekteprogressie. De mediane leeftijd van de patiënten was 63,5 jaar (spreiding
31 tot en met 84 jaar), 11% van de patiënten was 75 jaar, 49% was man en 79% was blank. Het
mediane aantal eerdere behandellijnen dat patiënten hadden gehad, was 5. Tachtig procent van de
patiënten had eerder een autologe stamceltransplantatie (ASCT) gekregen. Voorafgaande
behandelingen bevatten onder meer bortezomib (99%), lenalidomide (99%), pomalidomide (63%) en
carfilzomib (50%). Bij baseline was 97% van de patiënten refractair voor de laatste behandellijn, 95%
was refractair voor zowel een proteasoomremmer (proteosome inhibitor, PI) als een
immunomodulerend middel (immunomodulatory agent, IMiD), 77% was refractair voor alkylerende
stoffen, 63% was refractair voor pomalidomide en 48% van de patiënten was refractair voor
carfilzomib.
De resultaten voor de werkzaamheid uit de vooraf geplande interimanalyse op basis van de evaluatie
door de onafhankelijke toetsingscommissie (Independent Review Committee, IRC) worden
weergegeven in tabel 10 hieronder.
Door IRC geëvalueerde resultaten voor de werkzaamheid voor studie MMY2002
Werkzaamheidseindpunt
DARZALEX 16 mg/kg
N=106
Totaalresponspercentage1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)]
31 (29,2)
95%-BI (%)
(20,8; 38,9)
Stringente complete respons (sCR) [n (%)]
3 (2,8)
Complete respons (CR) [n]
0
Zeer goede partiële respons (VGPR) [n (%)]
10 (9,4)
Partiële respons (PR) [n (%)]
18 (17,0)
Clinical Benefit Rate (ORR+MR) [n (%)]
36 (34,0)
Mediane responsduur [maanden (95%-BI)]
7,4 (5,5, NE)
Mediane tijd tot respons [maanden (spreiding)]
1 (0,9; 5,6)
1
Primair werkzaamheidseindpunt (International Myeloma Working Group-criteria).
BI= betrouwbaarheidsinterval; NE= not estimable, niet schatbaar; MR= minimale respons.
Het totaalresponspercentage (overall response rate, ORR) in MMY2002 was vergelijkbaar, ongeacht
het type eerdere behandeling voor myeloom.
Bij een update van de overleving met een mediane duur van de follow-up van 14,7 maanden, was de
mediane OS 17,5 maanden (95%-BI: 13,7 niet schatbaar).
In studie GEN501 kregen 42 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom 16 mg/kg
DARZALEX tot aan ziekteprogressie. De mediane leeftijd van de patiënten was 64 jaar (spreiding
44 tot en met 76 jaar), 64% was man en 76% was blank. Het mediane aantal voorafgaande
behandellijnen dat de patiënten in de studie hadden gehad, was 4. Vierenzeventig procent van de
patiënten had eerder een ASCT ondergaan. Eerdere behandelingen waren onder meer bortezomib
(100%), lenalidomide (95%), pomalidomide (36%) en carfilzomib (19%). Bij baseline was 76% van
de patiënten refractair voor de laatste behandellijn, 64% was refractair voor zowel een PI als een
IMiD, 60% was refractair voor alkylerende stoffen, 36% was refractair voor pomalidomide en 17%
was refractair voor carfilzomib.
Uit de vooraf geplande interimanalyse bleek dat behandeling met daratumumab met 16 mg/kg leidde
tot 36% ORR met 5% CR en 5% VGPR (very good partial response, zeer goede partiële respons). De
mediane tijd tot respons was 1 maand (spreiding: 0,5 tot en met 3,2). De mediane duur van de respons
werd niet bereikt (95%-BI: 5,6 maanden, niet schatbaar).
Bij een update van de overleving bij een mediane duur van de follow-up van 15,2 maanden, werd de
mediane OS niet bereikt (95%-BI: 19,9 maanden, niet schatbaar), met 74% van de personen nog in
leven.
Combinatietherapie met lenalidomide
In studie MMY3003, een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase III-studie, werd de
behandeling met DARZALEX 16 mg/kg in combinatie met lenalidomide en een lage dosis
dexamethason (DRd) vergeleken met een behandeling met lenalidomide en een lage dosis
dexamethason (Rd) bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom die minstens 1
eerdere behandeling hadden gekregen. Lenalidomide (25 mg eenmaal daags oraal op dag 1-21 van
herhaalde cycli van 28 dagen [4 weken]) werd gegeven met dexamethason in een lage dosis van
40 mg/week (of een verlaagde dosis van 20 mg/week voor patiënten > 75 jaar of met een BMI van
< 18,5). Op de dagen van de infusie met DARZALEX werd 20 mg van de dosis dexamethason
voorafgaand aan de infusie gegeven en de rest de dag na de infusie. De behandeling werd in beide
groepen voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 569 patiënten gerandomiseerd; 286 naar de DRd-arm en 283 naar de Rd-arm. De
baseline demografische gegevens en ziektekenmerken waren vergelijkbaar in de DARZALEX-arm en
de controle-arm. De mediane leeftijd van de patiënten was 65 jaar (spreiding: 34 tot 89 jaar) en 11%
van de patiënten was 75 jaar. De meerderheid van de patiënten (86%) was eerder met een
proteasoomremmer (PI) behandeld, 55% van de patiënten was eerder met een immunomodulerend
middel (IMiD) behandeld, waaronder 18% van de patiënten die eerder met lenalidomide waren
Bij een mediane follow-up van 13,5 maanden toonde de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3003 een verbetering in de DRd-arm ten opzichte van de Rd-arm; de mediane PFS was nog niet
bereikt in de DRd-arm en was 18,4 maanden in de Rd-arm (HR = 0,37; 95%-BI: 0,27; 0,52;
p < 0,0001). Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een mediane follow-up van 55 maanden
bleven een verbetering in PFS laten zien voor patiënten in de DRd-arm in vergelijking met patiënten in
de Rd-arm. De mediane PFS was 45,0 maanden in de DRd-arm en 17,5 maand in de Rd-arm
(HR=0,44; 95%-BI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), wat een vermindering van 56% betekent van het risico op
ziekteprogressie of overlijden bij patiënten die met DRd werden behandeld (zie figuur 6).
Figuur 6:
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving in studie MMY3003
Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3003 zijn weergegeven in tabel 11
hieronder.
Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3003
Aantal patiënten met beoordeelbare
DRd (n=281)
Rd (n=276)
respons
Totale respons (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)
261 (92,9)
211 (76,4)
P-waardea
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR)
51 (18,1)
20 (7,2)
Complete respons (CR)
70 (24,9)
33 (12,0)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
92 (32,7)
69 (25,0)
Partiële respons (PR)
48 (17,1)
89 (32,2)
Mediane tijd tot respons [maanden (95%-BI)]
1,0 (1,0, 1,1)
1,3 (1,1; 1,9)
Mediane responsduur [maanden (95%-BI)]
NE (NE, NE)
17,4 (17,4; NE)
Percentage MRD-negatief (95%-BI) b (%)
21,0 (16,4, 26,2)
2,8 (1,2; 5,5)
Odds ratio met 95%-BIc
9,31 (4,31, 20,09)
P-waarded
< 0,0001
DRd= daratumumab-lenalidomide-dexamethason; Rd= lenalidomide-dexamethason; MRD= minimal residual disease; BI=
betrouwbaarheidsinterval; NE= not estimable, niet schatbaar.
a
P-waarde op basis van een chikwadraattoets (Cochran-Mantel-Haenszel-toets).
b
Op basis van de intent-to-treat-populatie en een drempelwaarde van 10-5
c
Algemene odds ratio geschat met de Mantel-Haenszel-methode. Een odds ratio > 1 duidt op een voordeel voor DRd.
d
P-waarde op basis van de Fisher-exacttest.
Mediane algehele overleving (OS) werd in beide behandelingsgroepen niet bereikt. Bij een totale
mediane follow-up van 13,5 maanden was de hazard ratio voor de OS 0,64 (95%-BI: 0,40; 1,01;
p=0,0534).
Combinatietherapie met bortezomib
In studie MMY3004, een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase III-studie, werd de
behandeling met DARZALEX 16 mg/kg in combinatie met bortezomib en dexamethason (DVd)
vergeleken met een behandeling met bortezomib en dexamethason (Vd) bij patiënten met
gerecidiveerd of refractair multipel myeloom die minstens 1 eerdere behandeling hadden gekregen.
Bortezomib werd via een subcutane injectie of intraveneuze injectie toegediend in een dosis van
1,3 mg/m2 lichaamsoppervlak twee keer per week gedurende twee weken (dag 1, 4, 8 en 11) van een
herhaalde behandelingscyclus van 21 dagen (3 weken) die in totaal 8 keer werd gegeven.
Dexamethason werd oraal toegediend in een dosis van 20 mg op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van elk
van de 8 bortezomibcycli (80 mg/week voor twee van de drie weken van de bortezomibcyclus) of een
verlaagde dosis van 20 mg/week voor patiënten > 75 jaar, met een BMI <18,5, met slecht onder
controle zijnde diabetes mellitus of eerdere intolerantie voor een behandeling met steroïden. Op de
dagen met de infusie van DARZALEX werd 20 mg van de dosis dexamethason voorafgaand aan de
infusie gegeven. De behandeling met DARZALEX werd voortgezet tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 498 patiënten gerandomiseerd; 251 naar de DVd-arm en 247 naar de Vd-arm. De
baseline demografische gegevens en ziektekenmerken in de DARZALEX-arm en controle-arm waren
vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de patiënten was 64 jaar (spreiding: 30 tot 88 jaar) en 12% van
de patiënten was 75 jaar. Negenenzestig procent (69%) van de patiënten was eerder met een PI
(waarvan 66% met bortezomib) behandeld en 76% van de patiënten was eerder met een IMiD
(waarvan 42% met lenalidomide) behandeld. Op baseline was 32% van de patiënten refractair voor de
laatste behandellijn. Drieëndertig procent (33%) van de patiënten was alleen refractair voor een IMiD
en 28% was refractair voor lenalidomide. Patiënten die refractair waren voor bortezomib werden
uitgesloten van de studie.
Bij een mediane follow-up van 7,4 maanden toonde de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3004 een verbetering in de DVd-arm ten opzichte van de Vd-arm; de mediane PFS was nog niet
bereikt in de DVd-arm en was 7,2 maanden in de Vd-arm (HR [95%-BI]: 0,39 [0,28; 0,53];
p-waarde < 0,0001). Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een mediane follow-up van
50 maanden bleven een verbetering in PFS laten zien voor patiënten in de DVd-arm in vergelijking
met patiënten in de Vd-arm. De mediane PFS was 16,7 maanden in de DVd-arm en 7,1 maanden in de
Figuur 7:
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving in studie MMY3004
Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3004 zijn weergegeven in tabel 12
hieronder.
Tabel 12:
Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3004
Aantal patiënten met beoordeelbare respons
DVd (n=240)
Vd (n=234)
Totale respons (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)
199 (82,9)
148 (63,2)
P-waardea
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR)
11 (4,6)
5 (2,1)
Complete respons (CR)
35 (14,6)
16 (6,8)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
96 (40,0)
47 (20,1)
Partiële respons (PR)
57 (23,8)
80 (34,2)
Mediane tijd tot respons [maanden (spreiding)]
0,9 (0,8; 1,4)
1,6 (1,5; 2,1)
Mediane responsduur [maanden (95%-BI)]
NE (11,5; NE)
7,9 (6,7; 11,3)
Percentage MRD-negatief (95%-BI) b (%)
8,8% (5,6%; 13,0%)
1,2% (0,3%; 3,5%)
Odds ratio met 95%-BIc
9,04 (2,53; 32,21)
P-waarded
0,0001
P-waarde op basis van een chikwadraattoets (Cochran-Mantel-Haenszel-toets).
b
Op basis van de intent-to-treat-populatie en een drempelwaarde van 10-5.
c
Algemene odds ratio geschat met de Mantel-Haenszel-methode. Een odds ratio >1 duidt op een voordeel voor DVd.
d
P-waarde op basis van de Fisher-exacttest.
Mediane algehele overleving (OS) werd in beide behandelingsgroepen niet bereikt. Bij een totale
mediane follow-up van 7,4 maanden (95%-BI: 0,0; 14,9) was de hazard ratio voor de OS 0,77
(95%-BI: 0,47; 1,26; p=0,2975).
Elektrofysiologie van het hart
Het is weinig aannemelijk dat daratumumab, als groot eiwit, directe interacties vertoont met
ionenkanalen. Het effect van daratumumab op het QTc-interval werd geëvalueerd in een open-label
studie bij 83 patiënten (Studie GEN501) met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom na infusies
met daratumumab (4 tot 24 mg/kg). Lineaire gemengde farmacokinetische/farmacodynamische
analyses wezen niet op grote toenames in het gemiddelde QTcF-interval (d.w.z. langer dan 20 ms) bij
de maximale concentratie (Cmax) van daratumumab.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met DARZALEX in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met multipel myeloom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van daratumumab na intraveneuze toediening van daratumumab-monotherapie
werd geëvalueerd bij patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom met dosisniveaus
van 0,1 mg/kg tot 24 mg/kg.
In de 1 tot 24 mg/kg-cohorten stegen de piekconcentraties in serum (Cmax) na de eerste dosis ongeveer
evenredig met de dosis, en het distributievolume was consistent met de aanvankelijke verdeling in het
plasmacompartiment. Na de laatste wekelijkse infusie steeg de Cmax meer dan dosisproportioneel,
consistent met de doelgemedieerde geneesmiddeldispositie. Toenames van de AUC waren meer dan
dosisproportioneel, en de klaring nam af bij toenemende dosis. Deze waarnemingen suggereren dat
CD38 mogelijk verzadigd raakt bij hogere dosissen, waarna de impact van klaring door de binding aan
het doel minimaal wordt en de klaring van daratumumab de lineaire klaring van endogeen IgG1
benadert. De klaring nam ook af bij meerdere dosissen, wat mogelijk verband houdt met afnemende
tumorlast.
De terminale halfwaardetijd stijgt bij een stijgende dosis en bij herhaalde toediening. De gemiddelde
(standaarddeviatie [SD]) geschatte terminale halfwaardetijd van daratumumab na de eerste 16 mg/kg
dosis was 9 (4,3) dagen. De geschatte terminale halfwaardetijd van daratumumab steeg na de laatste
dosis van 16 mg/kg, maar er zijn onvoldoende gegevens voor een betrouwbare schatting. Op basis van
de populatiefarmacokinetische analyse was de gemiddelde (SD) halfwaardetijd die overeenstemt met
niet-specifieke lineaire eliminatie ongeveer 18 (9) dagen; dit is de terminale halfwaardetijd die
verwacht kan worden bij volledige verzadiging van de doelgemedieerde klaring en herhaaldelijke
toediening van daratumumab.
Bij het einde van de wekelijkse dosering volgens het aanbevolen schema voor monotherapie in een
dosis van 16 mg/kg, was de gemiddelde (SD) Cmax in serum 915 (410,3) microgram/ml, ongeveer
2,9 keer zo veel als na de eerste infusie. De gemiddelde (SD) serumconcentratie vóór toediening
(dalwaarde) was aan het eind van de wekelijkse toediening 573 (331,5) microgram/ml.
Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse van daratumumab-monotherapie (analyse 1)
wordt de steady state van daratumumab na ongeveer 5 maanden in de 4-wekelijkse
behandelingsperiode bereikt (tegen de 21ste infusie), en de gemiddelde (SD) verhouding van Cmax bij
steady state tot Cmax na de eerste dosis was 1,6 (0,5). Het gemiddelde (SD) centrale distributievolume
is 56,98 (18,07) ml/kg.
Er werden drie additionele populatiefarmacokinetische analyses (analyse 2, analyse 3 en analyse 4)
uitgevoerd bij patiënten met multipel myeloom die combinatietherapieën met daratumumab kregen.
Het profiel van de concentratie van daratumumab uitgezet in functie van de tijd was hetzelfde na de
monotherapie en combinatietherapieën. De geschatte gemiddelde terminale halfwaardetijd bij een
lineaire klaring bij een combinatietherapie was ongeveer 15-23 dagen.
Op basis van de vier populatiefarmacokinetische analyses (analyses 1-4) werd lichaamsgewicht
geïdentificeerd als een statistisch significante covariabelen voor de klaring van daratumumab.
Dosering op basis van het lichaamsgewicht is daarom een geschikte doseringsstrategie voor de
multipel myeloom-patiënten.
Simulatie van de farmacokinetiek van daratumumab werd uitgevoerd voor alle aanbevolen
doseringsschema's bij 1 309 patiënten met multipel myeloom. De resultaten van de simulatie
bevestigden dat de verdeelde en de eenmalige toediening voor de eerste dosis een vergelijkbare PK
opleveren, met uitzondering van het PK-profiel op de eerste dag van de behandeling.
Speciale populaties
Leeftijd en geslacht
Op basis van vier individuele populatiefarmacokinetische analyses (1-4) bij patiënten die met
daratumumab-monotherapie of verschillende combinatietherapieën (analyses 1-4) werden behandeld,
had leeftijd (spreiding: 31-93 jaar) geen klinisch belangrijk effect op de farmacokinetiek van
daratumumab, en de blootstelling aan daratumumab was vergelijkbaar bij jongere (leeftijd < 65 jaar,
n=518) en oudere (leeftijd 65 jaar tot < 75 jaar n=761; leeftijd 75 jaar, n=334) patiënten
Geslacht had geen klinisch relevante invloed op de blootstelling aan daratumumab in de
populatiefarmacokinetische analyses.
Nierinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar daratumumab bij patiënten met nierinsufficiëntie. Er
werden vier individuele populatiefarmacokinetische analyses gedaan op basis van reeds bestaande
gegevens over de nierfunctie bij patiënten die daratumumab-monotherapie of verschillende
combinatietherapieën kregen (analyses 1-4). In totaal bevatten de analyses 441 patiënten met normale
nierfunctie (creatinineklaring [CRCL] 90 ml/min), 621 met lichte nierinsufficiëntie (CRCL < 90
en 60 ml/min), 523 met matige nierinsufficiëntie (CRCL < 60 en 30 ml/min), en 27 met ernstige
nierinsufficiëntie of terminaal nierfalen (CRCL < 30 ml/min). Er werden geen klinisch belangrijke
verschillen waargenomen in de blootstelling aan daratumumab tussen patiënten met nierinsufficiëntie
en patiënten met een normale nierfunctie.
Ras
Op basis van vier individuele populatiefarmacokinetische analyses bij patiënten die ofwel
daratumumab-monotherapie ofwel verschillende combinatietherapieën kregen (analyses 1-4) was de
blootstelling aan daratumumab bij blanke (n=1 371) en niet-blanke (n=242) patiënten vergelijkbaar.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens over de toxicologie zijn afgeleid uit onderzoeken met daratumumab bij chimpansees en met
een surrogaat-anti-CD38-antilichaam bij Java-apen. Er zijn geen tests gedaan op de chronische
toxiciteit.
Carcinogeniteit en mutageniteit
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd om het carcinogene potentieel te bepalen van daratumumab.
Reproductietoxicologie
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd om de potentiële effecten van daratumumab op de reproductie of
ontwikkeling te evalueren.
Vruchtbaarheid
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd om potentiële effecten op de vruchtbaarheid bij mannen of
vrouwen te bepalen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
L-histidine
L-histidinehydrochloride-monohydraat
L-methionine
Polysorbaat 20
Sorbitol (E420)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
Houdbaarheid
Niet-geopende injectieflacons
2 jaar.
Na verdunning
Uit microbiologisch standpunt bekeken moet het product onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de
methode van openen/verdunnen het risico op microbiële contaminatie uitsluit. Indien het product niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de tijden en de omstandigheden voor bewaring van het product de
verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze dienen niet langer te zijn dan 24 uur in een gekoelde
omgeving (2 °C-8 °C) en beschermd tegen licht, gevolgd door 15 uur (inclusief de infusietijd) bij
kamertemperatuur (15 °C-25 °C) en kamerlicht.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C-8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
5 ml concentraat in een type-1-glazen injectieflacon met elastomeersluiting en aluminiumafsluiting
met een flip-offdop met daarin 100 mg daratumumab. Verpakking met 1 injectieflacon.
20 ml concentraat in een type-1-glazen injectieflacon met elastomeersluiting en aluminiumafsluiting
met een flip-offdop met daarin 400 mg daratumumab. Verpakking met 1 injectieflacon.
DARZALEX wordt ook geleverd als een startverpakking die 11 injectieflacons bevat:
(6 x 5 ml-injectieflacons + 5 x 20 ml-injectieflacons).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Maak de oplossing voor infusie als volgt klaar en ga daarbij aseptisch te werk:
Bereken de benodigde dosis (mg), het totale benodigde volume (ml) DARZALEX-oplossing en
hoeveel DARZALEX injectieflacons er nodig zijn op basis van het lichaamsgewicht van
de patiënt.
Controleer of de DARZALEX-oplossing kleurloos tot geel is. Gebruik het product niet indien
ondoorschijnende deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes aanwezig zijn.
Haal met een aseptische techniek een volume 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor
injectie uit de infusiezak/container dat even groot is als het benodigde volume
DARZALEX-oplossing.
Trek de benodigde hoeveelheid DARZALEX-oplossing op en verdun die tot het juiste volume
door deze toe te voegen aan de infusiezak/container met 0,9% (9 mg/ml)
natriumchlorideoplossing voor injectie (zie rubriek 4.2). De infusiezakken/containers moeten uit
polyvinylchloride (PVC), polypropyleen (PP), polyethyleen (PE) of polyolefinemengsel
(PP+PE) vervaardigd zijn. Verdun onder gepaste aseptische omstandigheden. Gooi ongebruikte
restanten uit de injectieflacon weg.
Meng de oplossing door de zak/container voorzichtig om te keren. Niet schudden.
Doe een visuele inspectie van geneesmiddelen voor parenteraal gebruik om te controleren op
vaste deeltjes en verkleuring alvorens toe te dienen. In de verdunde oplossing kunnen hele
kleine, doorschijnende tot witte proteïneachtige deeltjes ontstaan, omdat daratumumab een
Omdat DARZALEX geen conserveermiddel bevat, dienen verdunde oplossingen binnen 15 uur
(inclusief de infusietijd) op kamertemperatuur (15 °C-25 °C) en bij kamerlicht te worden
toegediend.
Indien de verdunde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan deze voorafgaand aan de
toediening maximaal 24 uur worden bewaard in een gekoelde omgeving (2 °C-8 °C) en
beschermd tegen licht. Niet in de vriezer bewaren.
Dien de verdunde oplossing toe door middel van een intraveneuze infusie met een infusieset
uitgerust met een debietregelaar en een steriele, niet-pyrogene inlinefilter met lage eiwitbinding
(poriegrootte 0,22 of 0,2 micrometer) van polyethersulfon (PES). Er moeten toedieningssets van
polyurethaan (PU), polybutadieen (PBD), PVC, PP of PE worden gebruikt.
DARZALEX niet toedienen gelijktijdig met andere middelen in dezelfde intraveneuze katheter.
Ongebruikte hoeveelheden van de infusie-oplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het
ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
EU/1/16/1101/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 mei 2016
Datum van laatste verlenging: 6 januari 2022
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DARZALEX 1 800 mg oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon van 15 ml met oplossing voor injectie bevat 1 800 mg daratumumab (120 mg
daratumumab per ml).
Daratumumab is een humaan monoklonaal IgG1-antilichaam tegen CD38-antigeen, geproduceerd in
een zoogdiercellijn (Chinese hamster ovarium) met gebruikmaking van recombinant-DNA-techniek.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke injectieflacon van 15 ml met oplossing voor injectie bevat 735,1 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder tot opaalachtig, kleurloos tot geel.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Multipel myeloom
DARZALEX is geïndiceerd:
in combinatie met lenalidomide en dexamethason of met bortezomib, melfalan en prednison
voor de behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
die niet in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie;
in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason voor de behandeling van
volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die in aanmerking komen
voor autologe stamceltransplantatie;
in combinatie met lenalidomide en dexamethason, of bortezomib en dexamethason, voor de
behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die minstens 1 eerdere behandeling
hebben gehad;
in combinatie met pomalidomide en dexamethason voor de behandeling van volwassen
patiënten met multipel myeloom die één eerdere behandellijn met een proteasoomremmer en
lenalidomide hebben gehad en die refractair waren voor lenalidomide, of die minstens twee
eerdere behandellijnen hebben gehad waaronder lenalidomide en een proteasoomremmer en die
bij of na de laatste behandeling ziekteprogressie hebben vertoond (zie rubriek 5.1);
als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd en refractair
multipel myeloom, bij wie voorgaande behandeling een proteasoomremmer en een
immunomodulerend middel omvatte en die bij de laatste behandeling ziekteprogressie hebben
vertoond.
Lichte-keten (AL)-amyloïdose
DARZALEX is geïndiceerd in combinatie met cyclofosfamide, bortezomib en dexamethason voor de
behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde systemische AL-amyloïdose.
Dosering en wijze van toediening
DARZALEX subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en dient uitsluitend
via subcutane injectie te worden gegeven, in de gespecificeerde doses.
DARZALEX moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, en de
eerste dosis dient te worden toegediend in een omgeving waar reanimatiefaciliteiten voorhanden zijn.
Het is belangrijk de etiketten van de injectieflacons te controleren om er zeker van te zijn dat de juiste
formulering (intraveneuze of subcutane formulering) en de juiste dosis aan de patiënt worden gegeven
zoals voorgeschreven.
Voor patiënten die op dit moment daratumumab als intraveneuze formulering krijgen, kan
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie als alternatief worden gebruikt voor de intraveneuze
formulering van daratumumab, te beginnen bij de volgende geplande dosis.
Vóór en na de injectie moeten geneesmiddelen worden toegediend om het risico op infusiegerelateerde
reacties (IRR's) met daratumumab te beperken. Zie verderop `Aanbevolen gelijktijdige medicatie' en
rubriek 4.4.
Dosering
Multipel myeloom
Behandelschema voor de combinatie met lenalidomide en dexamethason of pomalidomide en
dexamethason (schema met cycli van 4 weken) en voor monotherapie
De aanbevolen dosis van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is 1 800 mg, toegediend in
ongeveer 3-5 minuten, volgens het volgende behandelschema in tabel 1.
Tabel 1:
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met lenalidomide en
dexamethason (Rd), pomalidomide en dexamethason (Pd) (behandelschema met
cycli van 4 weken) en voor monotherapie
Weken
Schema
Week 1 tot 8
elke week (in totaal 8 doses)
Week 9 tot 24a
om de twee weken (in totaal 8 doses)
Week 25 en verder tot ziekteprogressieb
om de vier weken
a
De eerste dosis van het 2-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 9.
b
De eerste dosis van het 4-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 25.
Dexamethason moet worden toegediend in een dosis van 40 mg/week (of een verlaagde dosis van
20 mg/week voor patiënten > 75 jaar).
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie worden
toegediend.
Behandelschema in combinatie met bortezomib, melfalan en prednison (schema met cycli van
6 weken):
De aanbevolen dosis van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is 1 800 mg, toegediend in
ongeveer 3-5 minuten, volgens het volgende behandelschema in tabel 2.
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met bortezomib, melfalan en
prednison ([VMP]; behandelschema met cycli van 6 weken)
Weken
Schema
Week 1 tot 6
elke week (in totaal 6 doses)
Week 7 tot 54a
om de drie weken (in totaal 16 doses)
Week 55 en verder tot ziekteprogressieb
om de vier weken
a
De eerste dosis van het 3-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 7.
b
De eerste dosis van het 4-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 55.
Bortezomib wordt tweemaal per week toegediend in week 1, 2, 4 en 5 gedurende de eerste cyclus van
6 weken, gevolgd door
eenmaal per week in week 1, 2, 4 en 5 gedurende acht bijkomende cycli van
6 weken. Zie rubriek 5.1 voor informatie over de VMP-dosis en het behandelschema bij toediening in
combinatie met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie.
Behandelschema in combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason (schema met cycli van
4 weken) voor de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die in
aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie (ASCT)
De aanbevolen dosis van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is 1 800 mg, toegediend in
ongeveer 3-5 minuten, volgens het volgende behandelschema in tabel 3.
Tabel 3:
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met bortezomib, thalidomide en
dexamethason ([VTd]; behandelschema met cycli van 4 weken)
Behandelfase
Weken
Schema
Inductie
week 1 tot 8
elke week (in totaal 8 doses)
week 9 tot 16a
om de twee weken (in totaal 4 doses)
Stop voor hoge dosis chemotherapie en ASCT
Consolidatie
week 1 tot 8b
om de twee weken (in totaal 4 doses)
a
De eerste dosis van het 2-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 9.
b
De eerste dosis van het 2-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 1 na hervatting van de behandeling na
ASCT.
Dexamethason moet worden toegediend in een dosis van 40 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 en 23 van
de cycli 1 en 2, en in een dosis van 40 mg op dag 1-2 en in een dosis van 20 mg op de daaropvolgende
toedieningsdagen (dag 8, 9, 15, 16) van de cycli 3-4. Dexamethason moet worden toegediend in een
dosis van 20 mg op dag 1, 2, 8, 9, 15, 16 in de cycli 5 en 6.
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie worden
toegediend.
Behandelschema van de combinatie met bortezomib en dexamethason (schema met cycli van 3 weken)
De aanbevolen dosis van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is 1 800 mg, toegediend in
ongeveer 3-5 minuten, volgens het volgende behandelschema in tabel 4.
Tabel 4:
Behandelschema voor DARZALEX in combinatie met bortezomib en dexamethason
(Vd) (behandelschema met cycli van 3 weken)
Weken
Schema
Week 1 tot 9
elke week (in totaal 9 doses)
Week 10 tot 24a
om de drie weken (in totaal 5 doses)
Week 25 en verder tot ziekteprogressieb
om de vier weken
a
De eerste dosis van het 3wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 10.
b
De eerste dosis van het 4-wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 25.
Dexamethason moet worden toegediend in een dosis van 20 mg op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de
eerste 8 behandelcycli met bortezomib of in een verlaagde dosis van 20 mg/week bij patiënten
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie worden
toegediend.
AL-amyloïdose
Behandelschema in combinatie met bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason (schema met cycli
van 4 weken)
De aanbevolen dosis van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is 1 800 mg, toegediend in
ongeveer 3-5 minuten, volgens het volgende behandelschema in tabel 5.
Tabel 5:
Behandelschema DARZALEX voor AL-amyloïdose, in combinatie met bortezomib,
cyclofosfamide en dexamethason ([VCd]; behandelschema met cycli van 4 weken)a
Weken
Schema
Week 1 tot 8
elke week (in totaal 8 doses)
Week 9 tot 24b
om de twee weken (in totaal 8 doses)
Week 25 en verder tot ziekteprogressiec
om de vier weken
a
In de klinische studie werd DARZALEX gegeven tot ziekteprogressie of maximaal 24 cycli (~2 jaar) vanaf de eerste
dosis van de studiemedicatie.
b
De eerste dosis van het 2wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 9.
c
De eerste dosis van het 4wekelijks behandelschema wordt toegediend in week 25.
Zie rubriek 5.1 en de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor de dosis en het
schema van geneesmiddelen die met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie worden
toegediend.
Gemiste dosis
Indien een geplande dosis DARZALEX werd overgeslagen, moet de dosis zo snel mogelijk worden
toegediend en het behandelschema in overeenstemming daarmee worden aangepast, met behoud van
het behandelingsinterval.
Aanpassingen van de dosis
Het wordt afgeraden de dosis van DARZALEX te verlagen. Bij hematologische toxiciteit kan het
nodig zijn om de toediening op te schorten, zodat de bloedcelaantallen zich kunnen herstellen (zie
rubriek 4.4). Zie de overeenkomstige Samenvatting van de productkenmerken voor informatie over
geneesmiddelen die in combinatie met DARZALEX worden gegeven.
In klinische studies waren er geen aanpassingen nodig van de dosis of de injectiesnelheid van
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie voor de behandeling van IRR's.
Aanbevolen gelijktijdige medicatie
Geneesmiddelen vóór de injectie
Voorafgaand aan de injectie moeten bij alle patiënten 1 tot 3 uur vóór elke toediening van
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie onderstaande geneesmiddelen (oraal of intraveneus)
worden toegediend om het risico op IRR's te vermijden:
Corticosteroïd (langwerkend of middellangwerkend)
-
Monotherapie:
Methylprednisolon 100 mg, of een equivalent. Na de tweede injectie kan de dosis van het
corticosteroïd worden verlaagd tot methylprednisolon 60 mg.
- Combinatietherapie:
Dexamethason 20 mg (of een equivalent), toegediend voorafgaand aan elke infusie met
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie. Als dexamethason de basis van de
Antipyretica (paracetamol 650 tot 1 000 mg)
Antihistaminicum (difenhydramine 25 tot 50 mg of equivalent, oraal of intraveneus toegediend).
Geneesmiddelen na de injectie
Na de injectie dienen geneesmiddelen als volgt te worden toegediend om het risico op vertraagde
IRR's te verminderen:
- Monotherapie:
Er dient op elk van de twee dagen na elke injectie (te beginnen op de dag na de injectie)
een oraal corticosteroïd (20 mg methylprednisolon of de equivalente dosis van een
middellang- of langwerkend corticosteroïd in overeenstemming met de lokale standaard)
te worden toegediend.
- Combinatietherapie:
Er kan worden overwogen om op de dag na de injectie met DARZALEX een lage dosis
methylprednisolon ( 20 mg) of een equivalent oraal toe te dienen. Als er echter op de
dag na de injectie met DARZALEX een corticosteroïd (bijv. dexamethason, prednison) in
het kader van een achtergrondbehandeling wordt toegediend, zijn extra geneesmiddelen
na de injectie wellicht niet nodig (zie rubriek 5.1).
Als de patiënt na de eerste drie injecties geen belangrijke IRR's ervaart, kunnen
post-injectiecorticosteroïden (met uitzondering van corticosteroïden in het kader van een
achtergrondbehandeling) worden stopgezet.
Daarnaast moet voor patiënten met een voorgeschiedenis van chronische obstructieve longziekte
worden overwogen om na de injectie geneesmiddelen te gebruiken zoals kort- en langwerkende
bronchodilatoren en inhalatiecorticosteroïden. Na de eerste vier injecties kan de arts besluiten het
gebruik van deze inhalatiemedicatie na de injecties te stoppen indien de patiënt geen ernstige IRR's
krijgt.
Profylaxe voor reactivatie van herpes zoster-virus
Ter preventie van reactivatie van het herpes zoster-virus dient antivirale profylaxe overwogen te
worden.
Bijzondere populaties
Nierinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar daratumumab bij patiënten met nierinsufficiëntie. Op basis
van populatiefarmacokinetische analyses hoeft de dosis niet aangepast te worden voor patiënten met
nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan naar daratumumab bij patiënten met leverinsufficiëntie.
De dosis hoeft niet aangepast te worden voor patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Dosisaanpassingen worden niet noodzakelijk geacht (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van DARZALEX bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Lichaamsgewicht (> 120 kg)
Met de DARZALEX oplossing voor subcutane injectie in vaste dosis (1 800 mg) is een klein aantal
patiënten onderzocht met een lichaamsgewicht > 120 kg. De werkzaamheid bij deze patiënten is niet
vastgesteld. Momenteel kan er geen dosisaanpassing aanbevolen worden op basis van
lichaamsgewicht (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
DARZALEX subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening en dient uitsluitend
te worden toegediend via een subcutane injectie, in de gespecificeerde doses. Zie rubriek 6.6 voor
speciale voorzorgsmaatregelen vóór toediening.
Plaats de hypodermische injectienaald of de subcutane infusieset vlak voor toediening op de spuit om
verstopping van de naald te voorkomen.
Injecteer 15 ml DARZALEX oplossing voor subcutane injectie in ongeveer 3-5 minuten in het
subcutane weefsel van het abdomen, ongeveer 7,5 cm rechts of links van de navel. Injecteer
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie niet op andere plaatsen van het lichaam, aangezien
daarover geen gegevens beschikbaar zijn.
Bij opeenvolgende injecties dient de injectieplaats afgewisseld te worden.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie mag nooit worden geïnjecteerd in gebieden waar de
huid rood, gekneusd, gevoelig of hard is of in gebieden met een litteken.
Onderbreek of vertraag de afgifte als de patiënt pijn ervaart. In het geval dat de pijn niet wordt verlicht
door de injectie te vertragen, kan voor afgifte van de resterende dosis een tweede injectieplaats worden
gekozen aan de andere kant van het abdomen.
Dien tijdens behandeling met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie geen andere
geneesmiddelen voor subcutaan gebruik toe op dezelfde plaats als DARZALEX.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infusiegerelateerde reacties
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie kan ernstige en/of hevige IRR's veroorzaken, zoals
anafylactische reacties. In klinische studies kreeg ongeveer 9% (74/832) van de patiënten een IRR. De
meeste IRR's traden op na de eerste injectie en waren van graad 1-2. IRR's optredend na volgende
injecties werden bij 1% van de patiënten gezien (zie rubriek 4.8).
De mediane tijd tot het begin van IRR's na een injectie met DARZALEX was 3,2 uur (spreiding
0,15-83 uur). De meerderheid van de IRR's trad op op de dag van de behandeling. Vertraagde IRR's
kwamen bij 1% van de patiënten voor.
Symptomen en klachten van IRR's zijn onder andere respiratoire symptomen, zoals neusverstopping,
hoesten, irritatie van de keel, allergische rinitis, piepende ademhaling en ook pyrexie, pijn op de borst,
Patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling met DARZALEX premedicatie met antihistaminica,
antipyretica en corticosteroïden te krijgen en bovendien te worden gemonitord en advies te krijgen met
betrekking tot IRR's, in het bijzonder tijdens en na de eerste en tweede injectie. Indien er een
anafylactische reactie of levensbedreigende (graad 4) reactie optreedt, dient onmiddellijk passende
noodhulp te worden geboden. De behandeling met DARZALEX moet onmiddellijk en permanent
worden stopgezet (zie de rubrieken 4.2 en 4.3).
Om het risico van vertraagde IRR's te verminderen, dienen aan alle patiënten na een injectie met
DARZALEX orale corticosteroïden te worden toegediend (zie rubriek 4.2). Patiënten met een
voorgeschiedenis van chronisch obstructieve longziekte kunnen aanvullende post-injectiemedicatie
nodig hebben ter behandeling van respiratoire complicaties. Voor patiënten met chronisch obstructieve
longziekte dient het gebruik van geneesmiddelen na de injectie (bijvoorbeeld kort- en langwerkende
bronchodilatoren en inhalatiecorticosteroïden) te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Neutropenie/trombocytopenie
DARZALEX kan neutropenie en trombocytopenie, veroorzaakt door achtergrondbehandeling,
verergeren (zie rubriek 4.8).
Tijdens de behandeling dient periodiek het volledige bloedbeeld te worden gecontroleerd volgens de
voorschrijfinformatie van de fabrikant met betrekking tot achtergrondbehandelingen. Patiënten met
neutropenie dienen gecontroleerd te worden op tekenen van infectie. Het kan nodig zijn de
behandeling met DARZALEX uit te stellen totdat het bloedbeeld is hersteld. Bij patiënten met een
lager lichaamsgewicht die de subcutane formulering van DARZALEX kregen, werd meer neutropenie
waargenomen. Dit was echter niet geassocieerd met hogere aantallen ernstige infecties. Het wordt
afgeraden de dosis van DARZALEX te verlagen. Overweeg een ondersteunende behandeling met
bloedtransfusies of groeifactoren.
Interferentie met indirecte antiglobulinetest (indirecte Coombstest)
Daratumumab bindt aan CD38 dat in geringe mate tot expressie komt op rode bloedcellen (RBC's),
wat aanleiding kan geven tot een positieve indirecte Coombstest. Een positieve indirecte Coombstest
ten gevolge van daratumumab kan tot 6 maanden na de laatste toediening van daratumumab
voorkomen. Er dient rekening mee te worden gehouden dat aan RBC's gebonden daratumumab de
detectie van antilichamen tegen minor-antigenen in het serum van de patiënt kan maskeren. De
bepaling van de bloedgroep (ABO) en resusfactor van een patiënt wordt niet beïnvloed.
Patiënten dienen getypeerd en gescreend te worden alvorens de behandeling met daratumumab te
starten. Voordat de behandeling met daratumumab wordt gestart kan fenotypering overwogen worden
in overeenstemming met de lokale praktijken. Rode-bloedcelgenotypering wordt niet beïnvloed door
daratumumab en kan op ieder moment uitgevoerd worden.
Indien een bloedtransfusie is gepland, dient het bloedtransfusiecentrum van deze interferentie met de
indirecte antiglobulinetest op de hoogte te worden gesteld (zie rubriek 4.5). Wanneer een
noodtransfusie nodig is, kunnen ABO/RhD-compatibele RBC's zonder kruisproef worden gegeven
volgens de voorschriften van de lokale bloedbank.
Interferentie met bepaling van complete respons
Daratumumab is een humaan monoklonaal IgG-kappa antilichaam dat gedetecteerd kan worden via
zowel serumproteïne-elektroforese (SPE) als immunofixatie (IFE), die beide gebruikt worden voor de
klinische monitoring van endogeen M-proteïne (zie rubriek 4.5). Deze interferentie kan bij sommige
patiënten met IgG-kappa myeloomproteïne invloed hebben op de bepaling van de complete respons en
van de ziekteprogressie.
Reactivatie van het hepatitis B-virus, in enkele gevallen fataal, is gemeld bij patiënten die werden
behandeld met DARZALEX. Bij alle patiënten dient voor het begin van de behandeling met
DARZALEX een screening op HBV te worden uitgevoerd.
Bij patiënten met bewijs van seropositiviteit voor HBV dient gemonitord te worden op klinische en
laboratoriumaanwijzingen van HBV-reactivatie gedurende de behandeling en gedurende minstens zes
maanden na het eind van de behandeling met DARZALEX. Behandel patiënten in overeenstemming
met de geldende klinische richtlijnen. Overweeg consultatie van een hepatitisdeskundige wanneer
klinisch geïndiceerd.
Bij patiënten bij wie zich HBV-reactivatie ontwikkelt tijdens hun behandeling met DARZALEX dient
de behandeling met DARZALEX te worden stopgezet en gepaste behandeling te worden opgestart.
Hervatting van de behandeling met DARZALEX bij patiënten bij wie de HBV-reactivatie voldoende
onder controle is, dient te worden besproken met artsen met deskundigheid op het gebied van
behandeling van HBV.
Lichaamsgewicht (> 120 kg)
De werkzaamheid van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is mogelijk verminderd bij
patiënten met een lichaamsgewicht > 120 kg (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie (HFI) mogen dit
geneesmiddel niet toegediend krijgen.
Dit geneesmiddel bevat ook minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Daratumumab is een monoklonaal IgG1-antilichaam. Het is niet waarschijnlijk dat renale
uitscheiding en metabolisme door leverenzymen van intact daratumumab belangrijke eliminatieroutes
zullen vormen. Er wordt bijgevolg niet verwacht dat variaties in de enzymen die geneesmiddelen
metaboliseren de eliminatie van daratumumab beïnvloeden. Door de hoge affiniteit voor een unieke
epitoop op CD38 wordt niet verwacht dat daratumumab geneesmiddelmetaboliserende enzymen zal
veranderen.
Klinische farmacokinetische evaluaties met daratumumab in intraveneuze of subcutane formulering en
lenalidomide, pomalidomide, thalidomide, bortezomib, melfalan, prednison, carfilzomib,
cyclofosfamide en dexamethason wezen niet op klinisch relevante geneesmiddeleninteracties tussen
daratumumab en deze klein-moleculaire geneesmiddelen.
Interferentie met indirecte antiglobulinetest (indirecte Coombstest)
Daratumumab bindt aan CD38 op RBC's en interfereert met compatibiliteitstests zoals de
antilichaamscreening en kruisproef (zie rubriek 4.4). Methoden om de interferentie met daratumumab
te mitigeren bestaan onder meer uit behandeling van reagens-RBC's met dithiothreitol (DTT) om de
binding met daratumumab te verbreken, of andere lokaal gevalideerde methodes. Daar het Kell-
bloedgroepsysteem eveneens sensitief is voor behandeling met DTT, moeten Kell-negatieve
bloedeenheden worden gebruikt na de uitsluiting of identificatie van alloantistoffen met behulp van
met DTT behandelde RBC's. Fenotypering en genotypering kunnen ook als alternatief overwogen
worden (zie rubriek 4.4).
Daratumumab kan worden gedetecteerd met serumproteïne-elektroforese (SPE) en immunofixatie
(IFE) die beide gebruikt worden voor het monitoren van monoklonale ziekte-immunoglobulinen
(M-proteïne). Dit kan leiden tot vals-positieve SPE- en IFE-resultaten voor patiënten met IgG-kappa
myeloomproteïne, wat invloed heeft op de initiële beoordeling van complete respons met behulp van
International Myeloma Working Group- (IMWG-)criteria. Overweeg bij patiënten met een
aanhoudende zeer goede partiële respons bij wie daratumumab-interferentie vermoed wordt, het
gebruik van een gevalideerde daratumumab-specifieke IFE-test om daratumumab te onderscheiden
van mogelijk resterend endogeen M-proteïne in het serum van de patiënt. Dit om het bepalen van een
complete respons te vergemakkelijken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende 3 maanden na het stoppen van de behandeling met daratumumab.
Zwangerschap
Er zijn geen of slechts beperkte gegevens over het gebruik van daratumumab bij zwangere vrouwen.
Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek
5.3). DARZALEX wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die
zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of daratumumab in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of
borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met DARZALEX moet worden gestaakt dan
wel niet moet worden ingesteld. Hierbij moeten het voordeel van borstvoeding voor het kind en het
voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar om te bepalen wat de mogelijke effecten zijn van daratumumab op
de vruchtbaarheid bij de man of de vrouw (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
DARZALEX heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Vermoeidheid is echter gemeld bij patiënten die daratumumab gebruiken en dit
dient in overweging te worden genomen bij het rijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen, ongeacht de graad ( 20% van de patiënten), met daratumumab
(hetzij de intraveneuze, hetzij de subcutane formulering) bij toediening als monotherapie of in
combinatiebehandeling waren IRR's, vermoeidheid, nausea, diarree, constipatie, pyrexie, dyspneu,
hoesten, neutropenie, trombocytopenie, anemie, oedeem perifeer, perifere sensorische neuropathie en
bovenste-luchtweginfectie. Ernstige bijwerkingen waren pneumonie, bronchitis, bovenste-
luchtweginfectie, sepsis, longoedeem, griep, pyrexie, dehydratie, diarree, atriale fibrillatie en syncope.
Samenvattende tabel met bijwerkingen
Tabel 6 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die optraden bij patiënten die DARZALEX
subcutane formulering of de intraveneuze formulering van daratumumab kregen toegediend.
De gegevens zijn een weergave van de blootstelling aan DARZALEX subcutane formulering
(1 800 mg) bij 639 patiënten met multipel myeloom (MM). De gegevens omvatten 260 patiënten uit
een fase III-studie met actieve controle (studie MMY3012) die DARZALEX oplossing voor subcutane
injectie kregen als monotherapie en 149 patiënten uit een fase III-studie met actieve controle
(MMY3013) die DARZALEX in subcutane formulering kregen in combinatie met pomalidomide en
dexamethason (D-Pd). De data geven ook drie klinische open-label-studies weer waarin patiënten
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie ofwel als monotherapie kregen (N=31, MMY1004 en
MMY1008) en MMY2040 waarin patiënten DARZALEX oplossing voor subcutane injectie kregen in
combinatie met bortezomib, melfalan en prednison (D-VMP, n=67), met lenalidomide en
dexamethason (D-Rd, n=65) of met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (D-VRd, n=67).
Bovendien zijn de gegevens een weergave van de blootstelling bij 193 patiënten met nieuw
gediagnosticeerde AL-amyloïdose uit een fase III-studie met actieve controle (AMY3001) bij
patiënten die DARZALEX in subcutane formulering kregen in combinatie met bortezomib,
cyclofosfamide en dexamethason (D-VCd).
De gegevens over de veiligheid reflecteren tevens blootstelling aan intraveneus daratumumab
(16 mg/kg) bij 2324 patiënten met multipel myeloom, waaronder 1910 patiënten die intraveneus
daratumumab kregen in combinatie met achtergrondbehandelingen en 414 patiënten die intraveneus
daratumumab ontvingen als monotherapie.
Postmarketingbijwerkingen zijn ook inbegrepen.
De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms (1/1 000,
<1/100), zelden (1/10 000, <1/1 000) en zeer zelden (<1/10 000). Binnen elke frequentiegroep zijn de
bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 6:
Bijwerkingen bij patiënten met multipel myeloom en AL-amyloïdose behandeld met
intraveneus daratumumab of subcutaan daratumumab
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Incidentie (%)
Alle graden
Graad 3-4
Infecties en parasitaire
Bovenste-luchtweginfectiea
Zeer vaak
37
2
aandoeningen
Pneumoniea
17
10
Bronchitisa
14
1
Urineweginfectie
Vaak
6
1
Griep
4
1#
Sepsisa
4
3
Cytomegalovirusinfectiea
Soms
< 1
< 1#
Hepatitis B-virus reactivatiea
< 1
< 1
Bloed- en
Neutropeniea
Zeer vaak
39
33
lymfestelselaandoeningen
Trombocytopeniea
29
17
Anemiea
27
12
Lymfopeniea
14
11
Leukopeniea
11
6
Immuunsysteemaandoeningen
Hypogammaglobulinemiea
Vaak
2
< 1#
Anafylactische reactieb
Zelden
- - Verminderde eetlust
Zeer vaak
10
1
stofwisselingsstoornissen
Hyperglykemie
Vaak
6
3
Hypocalciëmie
5
1
Dehydratie
2
1#
Psychische stoornissen
Insomnia
Zeer vaak
15
1#
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische
Zeer vaak
26
3
neuropathie
Hoofdpijn
10
< 1#
Duizeligheid
Vaak
9
< 1#
Paresthesie
9
< 1
Syncope
3
2#
Hartaandoeningen
Atriale fibrillatie
Vaak
3
1
Bloedvataandoeningen
Hypertensiea
Vaak
9
4
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Hoestena
Zeer vaak
21
< 1#
en mediastinumaandoeningen
Dyspneua
18
2
Longoedeema
Vaak
1
< 1
Maagdarmstelsel-
Diarree
Zeer vaak
29
4
aandoeningen
Constipatie
28
1
Nausea
22
1#
Braken
14
1#
Pancreatitisa
Vaak
1
< 1
Huid- en onderhuid-
Rash
Zeer vaak
10
< 1#
aandoeningen
Pruritus
Vaak
6
< 1#
Skeletspierstelsel- en
Rugpijn
Zeer vaak
16
2
bindweefselaandoeningen
Spierspasmen
11
< 1#
Artralgie
10
< 1#
Skeletspierstelsel borstpijn
Vaak
6
< 1#
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid
Zeer vaak
23
3
toedieningsplaatsstoornissen
Oedeem perifeera
22
1
Pyrexie
22
1
Asthenie
18
2
Koude rillingen
Vaak
8
< 1#
Injectieplaatsreactiesd,e
8
0
Letsels, intoxicaties en
Infusiegerelateerde reactiesc
verrichtingscomplicaties
Daratumumab intraveneusf
Zeer vaak
39
5
Daratumumab subcutaane
Vaak
9
1#
#
Geen graad 4.
a
Verzamelterm.
b
Gebaseerd op postmarketingbijwerkingen.
c
Onder infusiegerelateerde reacties vallen termen waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat ze gerelateerd zijn aan
de infusie/injectie van daratumumab.
d
Onder injectieplaatsreacties vallen termen waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat ze gerelateerd zijn aan de
injectie van daratumumab.
e
Frequentie alleen gebaseerd op studies met subcutaan daratumumab (N=832).
f
Frequentie alleen gebaseerd op studies met intraveneus daratumumab (N=2 324).
N.B.: Gebaseerd op 3 156 patiënten met multipel myeloom en AL-amyloïdose, behandeld met daratumumab intraveneus of
daratumumab subcutaan.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties (IRR's)
In klinische studies (monotherapie en combinatietherapie; N=832) met DARZALEX subcutane
formulering bedroeg de incidentie van de IRR's van alle graden 8,2% bij de eerste injectie met
DARZALEX (1 800 mg, week 1), 0,4% bij de injectie in week 2, en 1,1% bij de volgende injecties.
Graad 3-IRR's werden gezien bij 0,8% van de patiënten. Er waren geen patiënten met graad 4-IRR's.
Symptomen en klachten van IRR's zijn onder andere respiratoire symptomen, zoals neusverstopping,
hoesten, irritatie van de keel, allergische rinitis, piepende ademhaling en ook pyrexie, pijn op de borst,
Injectieplaatsreacties (ISR's)
In klinische studies (N=832) met DARZALEX subcutane formulering bedroeg de incidentie van de
injectieplaatsreacties van alle graden 7,7%. Er waren geen ISR's van graad 3 of 4. De meest
voorkomende ISR op de injectieplaats (>1%) was erytheem.
Infecties
Bij patiënten met multipel myeloom die daratumumab als monotherapie ontvingen, was de totale
incidentie van infecties vergelijkbaar bij de groepen met DARZALEX subcutane formulering (52,9%)
en intraveneuze formulering (50,0%). Graad 3- of graad 4-infecties kwamen eveneens in vergelijkbare
frequenties voor bij DARZALEX subcutane formulering (11,7%) en intraveneus daratumumab
(14,3%). De meeste infecties waren behandelbaar en infecties leidden zelden tot stopzetten van de
behandeling. Over alle studies samen was pneumonie de meest gemelde graad 3- of graad 4-infectie.
In studies met een actieve controle kwam stoppen met de behandeling vanwege infecties voor bij 1-
4% van de patiënten. Fatale infecties waren voornamelijk het gevolg van pneumonie en sepsis.
Bij patiënten met multipel myeloom die werden behandeld met een intraveneuze daratumumab
combinatietherapie werd het volgende gemeld:
Graad 3- of 4-infecties:
Studies met gerecidiveerde/refractaire patiënten: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd:
28%
Studies met nieuw gediagnosticeerde patiënten: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%;
D-VTd: 22%, VTd: 20%.
Graad 5 (fatale)-infecties:
Studies met gerecidiveerde/refractaire patiënten: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%
Studies met nieuw gediagnosticeerde patiënten: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd:
0%, VTd: 0%.
Bij patiënten met multipel myeloom die DARZALEX subcutane formulering combinatietherapie
kregen, werd het volgende gemeld:
Graad 3- of graad 4-infecties: DPd: 28%, Pd: 23%
Graad 5 (fatale) -infecties: DPd: 5%, Pd: 3%
Verklaring: D=daratumumab; Vd=bortezomib-dexamethason; Rd=lenalidomide-dexamethason; Pd=pomalidomide-
dexamethason; VMP=bortezomib-melfalan-prednison; VTd=bortezomib-thalidomide-dexamethason.
Bij patiënten met AL-amyloïdose die DARZALEX subcutane formulering combinatietherapie kregen,
werd het volgende gemeld:
Graad 3- of graad 4-infecties: D-VCd: 17%, VCd:10%
Graad 5-infecties: D-VCd: 1%, VCd: 1%
Verklaring: D=daratumumab; VCd=bortezomib-cyclofosfamide-dexamethason
Hemolyse
Er is een theoretisch risico op hemolyse. In klinische studies en post-marketing veiligheidsdata zal
continue monitoring op dit veiligheidssignaal plaatsvinden.
Hartaandoeningen en aan AL-amyloïdose gerelateerde cardiomyopathie
De meerderheid van de patiënten in studie AMY3001 had op baseline aan AL-amyloïdose
gerelateerde cardiomyopathie (D-VCd 72% vs. VCd 71%). Graad 3- of graad 4-hartaandoeningen
kwamen voor bij 11% van de D-VCd-patiënten, tegenover 10% van de VCd-patiënten, terwijl ernstige
hartaandoeningen voorkwamen bij respectievelijk 16% en 13% van de D-VCd- en VCd- patiënten.
Ernstige hartaandoeningen die voorkwamen bij 2% van de patiënten omvatten onder andere
hartfalen (D-VCd 6,2% vs. VCd 4,3%), hartstilstand (D-VCd 3,6% vs. VCd 1,6%) en atriale fibrillatie
(D-VCd 2,1% vs. VCd 1,1%). Alle D-VCd-patiënten die te maken kregen met ernstige of fatale
hartaandoeningen hadden op baseline aan AL-amyloïdose gerelateerde cardiomyopathie. Bij het
vergelijken van de frequentie van hartaandoeningen tussen de twee behandelgroepen dient men
rekening te houden met de langere mediane behandelduur in de D-VCd-arm in vergelijking met de
Met een mediane follow-up van 11,4 maanden waren het totaal aantal overlijdens in studie AMY3001
(D-VCd 14% vs. VCd 15%) in beide behandelarmen voornamelijk het gevolg van AL-amyloïdose
gerelateerde cardiomyopathie.
Andere speciale populaties
In de fase III-studie MMY3007, die behandeling met D-VMP vergeleek met behandeling met VMP bij
patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor autologe
stamceltransplantatie, was de veiligheidsanalyse van de subgroep van patiënten met een
ECOG-performantiescore van 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) consistent met de algehele populatie
(zie rubriek 5.1).
Oudere patiënten
Van de 3 549 patiënten die daratumumab kregen (n=832 subcutaan; n=2 717 intraveneus) in de
aanbevolen dosis was 38% 65 tot 75 jaar oud en 16% was 75 jaar of ouder. Op basis van leeftijd
werden er geen algemene verschillen in werkzaamheid gezien. De incidentie van ernstige
bijwerkingen was hoger bij oudere dan bij jongere patiënten. Bij patiënten met gerecidiveerd en
refractair multipel myeloom (n=1 976) waren pneumonie en sepsis de meest voorkomende ernstige
bijwerkingen die vaker optraden bij ouderen ( 65 jaar). Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd
multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie (n=777), was
pneumonie de meest voorkomende ernstige bijwerking die vaker optrad bij ouderen ( 75 jaar). Bij
patiënten met nieuw gediagnosticeerde AL-amyloïdose (n=193) was pneumonie de meest
voorkomende ernstige bijwerking die bij ouderen ( 65 jaar) vaker voorkwam.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Klachten en verschijnselen
Er was geen ervaring met overdosering in klinische studies.
Behandeling
Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosering met daratumumab. Bij een overdosering
moet de patiënt gemonitord worden op klachten en verschijnselen van bijwerkingen en moet
onmiddellijk de gepaste symptomatische behandeling worden ingesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en
antilichaam-geneesmiddel conjugaten, CD38 (cluster of differentiation 38) remmers,
ATC-code: L01FC01.
Werkingsmechanisme
Daratumumab is een humaan monoklonaal IgG1-antilichaam (mAb) dat bindt aan het CD38-eiwit dat
tot expressie komt op het oppervlak van cellen bij diverse hematologische maligniteiten, waaronder
klonale plasmacellen bij multipel myeloom en AL-amyloïdose, alsook op het oppervlak van andere
celtypes en weefsels. Het CD38-eiwit heeft meerdere functies zoals receptorgemedieerde adhesie,
signalering en enzymatische activiteit.
Er werd aangetoond dat daratumumab in vivo de groei van tumorcellen die CD38 tot expressie
brengen, sterk remt. Op basis van in-vitro-studies blijkt dat daratumumab meerdere effectorfuncties
kan gebruiken, wat leidt tot immunologisch gemedieerde tumorceldoding. Deze studies suggereren dat
daratumumab tumorcellysis kan induceren, door middel van complementafhankelijke cytotoxiciteit,
antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit en antilichaamafhankelijke cellulaire
fagocytose in maligniteiten waarin CD38 tot expressie komt. Een subset van suppressorcellen van
myeloïde oorsprong (CD38+MDSC's), regulatoire T-cellen (CD38+Tregs) en B-cellen (CD38+Bregs)
neemt af door daratumumab gemedieerde cellysis. Van T-cellen (CD3+, CD4+ en CD8+) is ook
bekend dat ze CD38 tot expressie brengen afhankelijk van het stadium van ontwikkeling en de mate
van activatie. Bij een behandeling met daratumumab werden in perifeer bloed en in het beenmerg
significante stijgingen waargenomen van de absolute aantallen CD4+ en CD8+ T-cellen en de
percentages lymfocyten. Daarnaast werd bij DNA-sequentiebepaling van T-celreceptoren geverifieerd
dat de klonaliteit van T-cellen was toegenomen bij een behandeling met daratumumab, wat wijst op
immunomodulerende effecten die kunnen bijdragen aan de klinische respons.
Daratumumab induceerde apoptose in vitro na Fc-gemedieerde cross-linking. Daarnaast moduleerde
daratumumab de enzymatische activiteit van CD38 en zorgde zo voor remming van de activiteit van
cyclase-enzymen en stimulatie van de activiteit van hydrolasen. De significantie van deze
in-vitro-effecten in een klinische setting, en de implicaties ervan op de tumorgroei, worden niet goed
begrepen.
Farmacodynamische effecten
Aantallen naturalkillercellen (NK-cellen) en T-cellen
Van NK-cellen is bekend dat ze hoge CD38-expressieniveaus hebben en gevoelig zijn voor door
daratumumab gemedieerde cellysis. Bij behandeling met daratumumab werden dalingen van de
absolute aantallen en de percentages totale NK-cellen (CD16+CD56+) en geactiveerde NK-cellen
(CD16+CD56dim) in perifeer bloed en in beenmerg waargenomen. De baselinewaarden van NK-cellen
vertoonden echter geen verband met klinische respons.
Immunogeniciteit
Bij patiënten met multipel myeloom en patiënten met AL-amyloïdose die in klinische studies
behandeld werden met subcutaan daratumumab als monotherapie en in combinatie, ontwikkelde
minder dan 1% van de patiënten behandelingsgerelateerde antilichamen tegen daratumumab.
Bij patiënten met multipel myeloom en patiënten met AL-amyloïdose was de incidentie van
niet-neutraliserende antilichamen tegen rHuPH20, ontstaan na de behandeling, 7,3% (55/750) in
patiënten die ofwel DARZALEX subcutane formulering in monotherapie of combinaties met
DARZALEX subcutane formulering kregen. De antilichamen tegen rHuPH20 leken de blootstelling
aan daratumumab niet te beïnvloeden. De klinische relevantie van de ontwikkeling van antilichamen
Klinische ervaring met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie (subcutane formulering)
Monotherapie gerecidiveerd en refractair multipel myeloom
MMY3012, een open-label, gerandomiseerde fase III- non-inferioriteitsstudie, vergeleek de
werkzaamheid en veiligheid van behandeling met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie
(1 800 mg) met die van intraveneus (16 mg/kg) daratumumab bij patiënten met gerecidiveerd en
refractair multipel myeloom die minimaal 3 eerdere behandellijnen hadden gekregen, waaronder een
proteasoomremmer (PI) en een immunomodulerend middel (IMiD), of die refractair waren voor zowel
een PI als een IMiD. De behandeling werd voortgezet tot er onaanvaardbare toxiciteit of
ziekteprogressie optrad.
Er werden in totaal 522 patiënten gerandomiseerd: 263 naar de arm met DARZALEX subcutane
formulering en 259 naar de arm met intraveneus daratumumab. De demografische en ziektekenmerken
op baseline waren vergelijkbaar voor de twee behandelgroepen. De mediane leeftijd van de patiënten
was 67 jaar (spreiding: 33-92 jaar), 55% was man en 78% was Kaukasisch. Het mediane gewicht van
de patiënten was 73 kg (spreiding: 29 138 kg). Het mediane aantal eerdere behandellijnen was 4. In
totaal had 51% van de patiënten eerder een autologe stamceltransplantatie (ASCT) ondergaan, 100%
van de patiënten was eerder behandeld met zowel PI('s) als IMiD('s) en de meeste patiënten waren
refractair voor een eerdere systemische therapie, met inbegrip van zowel PI en IMiD (49%).
De studie bereikte de co-primaire eindpunten van totaalresponspercentage (overall response rate,
ORR) volgens de IMWG-responscriteria (tabel 7) en maximum Cdal voorafgaand aan de toediening
van cyclus 3 dag 1 (zie rubriek 5.2).
Tabel 7:
De belangrijkste resultaten uit studie MMY3012
Subcutaan
Intraveneus
daratumumab
daratumumab
(N=263)
(N=259)
Primaire eindpunten
Totaalresponspercentage (sCR+CR+VGPR+PR),
108 (41,1%)
96 (37,1%)
n (%)a
95%-BI (%)
(35,1%; 47,3%)
(31,2%; 43,3%)
Verhouding tussen responspercentages (95%-BI)b
1,11 (0,89; 1,37)
CR of beter, n (%)
5 (1,9%)
7 (2,7%)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
45 (17,1%)
37 (14,3%)
Partiële respons (PR)
58 (22,1%)
52 (20,1%)
Secundaire eindpunten
Infusiegerelateerde reacties, n (%)c
33 (12,7%)
89 (34,5%)
Progressievrije overleving, maanden
Mediaan (95%-BI)
5,59 (4,67; 7,56)
6,08 (4,67; 8,31)
Hazard ratio (95%-BI)
0,99 (0,78; 1,26)
a
Gebaseerd op intent-to-treat populatie.
b
p-waarde < 0,0001 uit de Farrington-Manning-test voor hypothese van non-inferioriteit.
c
Gebaseerd op safety populatie. P-waarde < 0,0001 uit de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattoets.
Na een mediane follow-up van 29,3 maanden was de mediane OS 28,2 maanden (95%-BI: 22,8; NE)
in de arm met DARZALEX subcutane formulering en 25,6 maanden (95%-BI: 22,1; NE) in de arm
met intraveneus daratumumab.
De resultaten op het gebied van veiligheid en verdraagbaarheid, inclusief die bij patiënten met een
lager lichaamsgewicht, waren consistent met het bekende veiligheidsprofiel van DARZALEX
subcutane formulering en intraveneus daratumumab.
Combinatietherapieën bij multipel myeloom
MMY2040 was een open-labelstudie naar de werkzaamheid en veiligheid van DARZALEX subcutane
formulering 1 800 mg:
-
in combinatie met bortezomib, melfalan en prednison (D-VMP) bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerd multipel myeloom (MM) die niet in aanmerking kwamen voor transplantatie.
Bortezomib werd toegediend via een subcutane injectie in een dosis van 1,3 mg/m2
lichaamsoppervlak tweemaal per week in de weken 1, 2, 4 en 5 in de eerste cyclus van 6 weken
(cyclus 1; 8 doses), gevolgd door toedieningen eenmaal per week in de weken 1, 2, 4 en 5
gedurende nog acht cycli van elk 6 weken (cycli 2-9; 4 doses per cyclus). Melfalan in een dosis
van 9 mg/m2, en prednison in een dosis van 60 mg/m2 werden oraal toegediend op de dagen 1
t/m 4 van de negen cycli van elk 6 weken (cycli 1-9). DARZALEX subcutane formulering werd
voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad;
- in combinatie met lenalidomide en dexamethason (D-Rd) bij patiënten met gerecidiveerd en
refractair MM. Lenalidomide (25 mg eenmaal daags oraal op de dagen 1-21 van herhaalde cycli
van 28 dagen [4 weken]) werd gegeven met een lage dosis dexamethason 40 mg/week (of een
verlaagde dosis van 20 mg/week voor patiënten > 75 jaar of een BMI < 18,5). DARZALEX
subcutane formulering werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad;
- in combinatie met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (D-VRd) bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerd MM die in aanmerking kwamen voor transplantatie. Bortezomib werd
toegediend via een subcutane injectie in een dosis van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlak tweemaal
per week in de weken 1 en 2. Lenalidomide werd oraal toegediend als 25 mg eenmaal daags op
de dagen 1-14; lage dosis dexamethason werd toegediend als 40 mg/week in cycli van 3 weken.
De totale behandelduur was 4 cycli.
Er werden in totaal 199 patiënten geïncludeerd (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). De
werkzaamheidsresultaten werden vastgesteld met een computeralgoritme dat gebruikmaakte van de
IMWG-criteria. De studie bereikte het primaire eindpunt ORR voor D-VMP en D-Rd en het primaire
eindpunt VGPR of beter voor D-VRd (zie tabel 8).
Tabel 8:
Werkzaamheidsresultaten uit studie MMY2040
D-VMP (n=67)
D-Rd (n=65)
D-VRd (n=67)
Totaalresponspercentage
60 (89,6%)
61 (93,8%)
65 (97,0%)
(sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a
90%-BI (%)
(81,3%; 95,0%)
(86,5%, 97,9%)
(90,9%, 99,5%)
Stringente complete respons (sCR)
13 (19,4%)
12 (18,5%)
6 (9,0%)
Complete respons (CR)
19 (28,4%)
13 (20,0%)
5 (7,5%)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
20 (29,9%)
26 (40,0%)
37 (55,2%)
Partiële respons (PR)
8 (11,9%)
10 (15,4%)
17 (25,4%)
VGPR of beter (sCR + CR + VGPR)
52 (77,6%)
51 (78,5%)
48 (71,6%)
90%-BI(%)
(67,6%; 85,7%)
(68,4%; 86,5%)
(61,2%; 80,6%)
D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison; D-Rd = daratumumab-lenalidomide-dexamethason; D-VRd =
daratumumab-bortezomib-lenalidomide-dexamethason; Daratumumab = DARZALEX subcutane formulering;
BI=betrouwbaarheidsinterval.
a
Op basis van behandelde proefpersonen.
Combinatiebehandeling met pomalidomide en dexamethason (Pd)
Studie MMY3013 was een open-label, gerandomiseerde fase III-studie met actieve controle waarin
DARZALEX subcutane formulering (1 800 mg) in combinatie met pomalidomide en een lage dosis
dexamethason (D-Pd) werd vergeleken met behandeling met pomalidomide en een lage dosis
dexamethason (Pd) bij patiënten met multipel myeloom die minstens één eerdere behandellijn met
In totaal werden er 304 patiënten gerandomiseerd: 151 naar de D-Pd-arm en 153 naar de Pd-arm.
Patiënten met gedocumenteerd bewijs van ziekteprogressie tijdens of na de laatste behandeling werden
in de studie opgenomen. Patiënten die tijdens eerdere behandeling rash hadden van graad 3 of hoger,
werden uitgesloten, conform de Samenvatting van de Productkenmerken van pomalidomide. De
demografische kenmerken en ziektekenmerken op baseline waren voor de twee behandelgroepen
gelijk. De mediane leeftijd van de patiënten was 67 jaar (spreiding 35 tot 90 jaar), 18% was 75 jaar,
53% was man en 89% was Kaukasisch. Het mediane aantal eerdere behandellijnen bij patiënten was 2.
Alle patiënten hadden een eerdere behandeling gehad met een proteasoomremmer (PI) en
lenalidomide, en 56% van de patiënten had eerder een stamceltransplantatie ondergaan (ASCT).
Zesennegentig procent (96%) van de patiënten kreeg een eerdere behandeling met bortezomib. De
meerderheid van de patiënten was refractair voor lenalidomide (80%), een PI (48%), of voor zowel
een immunomodulator als een PI (42%). Elf procent van de patiënten had 1 eerdere behandellijn
gehad; al deze patiënten waren refractair voor lenalidomide en 32,4% was refractair voor zowel
lenalidomide als voor een PI. De werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van de progressievrije
overleving (progression free survival, PFS) op basis van de criteria van de International Myeloma
Working Group (IMWG).
Met een mediane follow-up van 16,9 maanden liet de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3013 een statistisch significante verbetering in de D-Pd-arm ten opzichte van de Pd-arm zien; de
mediane PFS was 12,4 maanden in de D-Pd-arm en 6,9 maanden in de Pd-arm (HR [95%-BI]: 0,63
[0,47; 0,85]; p-waarde = 0,0018). Dit betekent voor patiënten die zijn behandeld met D-Pd een afname
van 37% in het risico op ziekteprogressie of overlijden ten opzichte van Pd. De mediane OS werd in
geen van de behandelgroepen bereikt.
Kaplan-Meier-curve van PFS in studie MMY3013
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3013 zijn weergegeven in tabel 9
hieronder.
Tabel 9:
Resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3013a
D-Pd (n=151)
Pd (n=153)
Totaalresponspercentage (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a
104 (68,9%)
71 (46,4%)
p-waardeb
<0,0001
Stringente complete respons (sCR)
14 (9,3%)
2 (1,3%)
Complete respons (CR)
23 (15,2%)
4 (2,6%)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
40 (26,5%)
24 (15,7%)
Partiële respons (PR)
27 (17,9%)
41 (26,8%)
MRD-negativiteitc n(%)
13 (8,7%)
3 (2,0%)
95%-BI (%)
(4,7%, 14,3%)
(0,4%, 5,6%)
p-waarded
0,0102
D-Pd=daratumumab-pomalidomide-dexamethason; Pd=pomalidomide-dexamethason; MRD=minimal residual disease;
BI=betrouwbaarheidsinterval.
a
Gebaseerd op intent-to-treat-populatie.
b
p-waarde uit Cochran Mantel-Haenszel chi-kwadraattoets gecorrigeerd voor stratificatiefactoren.
c
MRD-negativiteit is gebaseerd op de intent-to-treat-populatie en een drempelwaarde van 10-5.
d
p-waarde van de Fisher-exacttest.
Bij de responders was de mediane tijd tot respons 1 maand (spreiding: 0,9 tot 9,1 maanden) in de
D-Pd-groep en 1,9 maanden (spreiding: 0,9 tot 17,3 maanden) in de Pd-groep. De mediane
responsduur werd niet bereikt in de D-Pd-groep (spreiding: 1 tot 34,9+ maanden) en was
15,9 maanden (spreiding: 1+ tot 24,8 maanden) in de Pd-groep.
Alle patiënten die in studie AMY3001 waren opgenomen, hadden nieuw gediagnosticeerde
AL-amyloïdose met minimaal één aangetast orgaan, meetbare hematologische ziekte, Cardiac Stage I-
IIIA (op basis van de European Modification of Mayo 2004 Cardiac Stage), en NYHA-klasse I-IIIA.
Patiënten met NYHA-klasse IIIB en IV werden uitgesloten.
Bortezomib (subcutaan; 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlak), cyclofosfamide (oraal of i.v.; 300 mg/m2
lichaamsoppervlak; maximale dosis 500 mg) en dexamethason (oraal of i.v.; 40 mg of een verlaagde
dosis van 20 mg voor patiënten > 70 jaar of met een body mass index [BMI] < 18,5 of voor degenen
met hypervolemie, met slecht onder controle zijnde diabetes mellitus of eerdere intolerantie voor een
behandeling met steroïden) werden wekelijks toegediend op dag 1, 8, 15 en 22 van herhaalde cycli van
28 dagen [4 weken]. Op de dagen dat DARZALEX werd toegediend, werd 20 mg van de dosis
dexamethason gegeven als pre-medicatie en de rest werd op de dag na toediening van DARZALEX
gegeven. Bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason werden in beide behandelarmen gegeven
gedurende zes cycli van 28 dagen [4 weken], terwijl behandeling met DARZALEX werd voortgezet
tot ziekteprogressie, start van een volgende behandeling of tot een maximum van 24 cycli (~2 jaar)
vanaf de eerste dosis van de studiemedicatie. Dosisaanpassingen voor bortezomib, cyclofosfamide en
dexamethason werden toegepast volgens de voorschrijfinformatie van de fabrikant.
In totaal werden er 388 patiënten gerandomiseerd: 195 naar de D-VCd-arm en 193 naar de VCd-arm.
De demografische kenmerken en ziektekenmerken op baseline waren voor de twee behandelgroepen
gelijk. De meerderheid van de patiënten (79%) had ziekte met lambda-vrije lichte ketens. De mediane
leeftijd van de patiënten was 64 jaar (spreiding: 34 tot 87); 47% was 65 jaar; 58% was man; 76%
Kaukasisch, 17% Aziatisch en 3% Afro-Amerikaans; 23% had AL-amyloïdose Clinical Cardiac
stadium I, 40% had stadium II, 35% had stadium IIIA en 2% had stadium IIIB. Alle patiënten hadden
één of meer aangetaste organen en het mediane aantal betrokken organen was 2 (spreiding: 1-6) en bij
66% van de patiënten ging het om 2 of meer organen. De betrokken vitale organen waren: hart 71%,
nier 59% en lever 8%. Patiënten met graad 2 sensorische of graad 1 pijnlijke perifere neuropathie
werden uitgesloten. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het percentage hematologische
complete respons (HemCR) zoals bepaald door de beoordeling van de onafhankelijke
toetsingscommissie (Independent Review Committee) op basis van internationale consensuscriteria.
Studie AMY3001 toonde een verbetering in HemCR in de DVCd-arm ten opzichte van de VCd-arm.
De werkzaamheidsresultaten zijn samengevat in tabel 10.
Tabel 10:
Werkzaamheidsresultaten uit studie AMY3001a
D-VCd
VCd
P-
(n=195)
(n=193)
waarde
Hematologische complete respons (HemCR), n (%) 104 (53,3%)
35 (18,1%)
< 0,0001b
Zeer goede partiële respons (VGPR), n (%)
49 (25,1%)
60 (31,1%)
Partiële respons (PR), n (%)
26 (13,3%)
53 (27,5%)
Hematologische VGPR of beter (HemCR +
153 (78,5%)
95 (49,2%)
< 0,0001b
VGPR), n (%)
Major organ deterioration progression-free
0,58 (0,36; 0,93)
0,0211d
survival (MOD-PFS), hazard ratio met 95%-BIc
Op basis van intent-to-treat-populatie.
b
p-waarde uit de Cochran Mantel-Haenszel chikwadraattoets.
c
MOD-PFS gedefinieerd als hematologische progressie, verslechtering van een vitaal orgaan (hart of nieren) of overlijden.
d
Nominale p-waarde uit inverse probability censoring weighted log-rank test.
Bij responders was de mediane tijd tot HemCR 60 dagen (spreiding: 8 tot 299 dagen) in de D-VCd-
groep en 85 dagen (spreiding: 14 tot 340 dagen) in de VCd -groep. De mediane tijd tot VGPR of beter
was 17 dagen (spreiding: 5 tot 336 dagen) in de D-VCd-groep en 25 dagen (spreiding: 8 tot
171 dagen) in de VCd-groep. In geen van beide armen werd de mediane duur van HemCR bereikt.
De mediane follow-up van de studie is 11,4 maanden. De mediane major organ deterioration
progression-free survival (MOD-PFS) werd door patiënten in geen van beide armen bereikt.
De gegevens over de algehele overleving (overall survival; OS) waren immatuur. In totaal werden er
56 overlijdens vastgesteld [n=27 (13,8%) voor D-VCd vs. n=29 (15%) in de VCd-groep].
Klinische ervaring met daratumumab concentraat voor oplossing voor infusie (intraveneuze
formulering)
Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Combinatiebehandeling met lenalidomide en dexamethason bij patiënten die niet in aanmerking
komen voor autologe stamceltransplantatie
In studie MMY3008, een open-label, gerandomiseerde fase III-studie met actieve controle werd
behandeling met intraveneus daratumumab 16 mg/kg in combinatie met lenalidomide en een lage
dosis dexamethason (DRd) vergeleken met behandeling met lenalidomide en een lage dosis
dexamethason (Rd) bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom. Lenalidomide
(25 mg eenmaal daags oraal op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen [4 weken]) werd gegeven
met een lage dosis van 40 mg/week oraal of intraveneus toegediende dexamethason (of een verlaagde
dosis van 20 mg/week voor patiënten > 75 jaar of met een body mass index [BMI] van < 18,5). Op de
dagen van de infusie met intraveneus daratumumab werd de dosis dexamethason als pre-infusiemiddel
gegeven. Dosisaanpassingen voor lenalidomide en dexamethason werden toegepast volgens de
voorschrijfinformatie van de fabrikant. De behandeling werd in beide groepen voortgezet tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 737 patiënten gerandomiseerd: 368 naar de DRd-arm en 369 naar de Rd-arm. De
baseline demografische gegevens en ziektekenmerken waren vergelijkbaar tussen de twee
behandelgroepen. De mediane leeftijd van de patiënten was 73 jaar (spreiding: 45 tot 90 jaar) en 44%
van de patiënten was 75 jaar. De meerderheid van de patiënten was blank (92%), man (52%); 34%
had een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performantiescore van 0, 49;5% had een
ECOG-performantiescore van 1 en 17% had een ECOG-performantiescore van 2. Bij 27% viel de
ziekte in International Staging System (ISS)-stadium I, bij 43% in ISS-stadium II en bij 29% in
ISS-stadium III. De werkzaamheid werd geëvalueerd aan de hand van de progressievrije overleving
(PFS) gebaseerd op criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG).
Bij een mediane follow-up van 28 maanden toonde de primaire analyse van PFS in studie MMY3008
een verbetering in de DRd-arm ten opzichte van de Rd-arm; de mediane PFS werd niet bereikt in de
DRd-arm en was 31,9 maanden in de Rd-arm (hazard ratio [HR]=0,56; 95%-BI: 0,43, 0,73;
p < 0,0001), wat neerkomt op 44% vermindering van het risico van ziekteprogressie of overlijden bij
patiënten die worden behandeld met DRd. Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een
mediane follow-up van 64 maanden bleven een verbetering in PFS laten zien voor patiënten in de
DRd-arm in vergelijking met de Rd-arm. De mediane PFS was 61,9 maanden in de DRd-arm en
34,4 maanden in de Rd-arm (HR=0,55; 95%-BI: 0,45, 0,67).
Kaplan-Meier-curve van PFS in Studie MMY3008
Bij een mediane follow-up van 56 maanden vertoonde de DRd-arm een voordeel voor de OS ten
opzichte van de Rd-arm (HR=0,68; 95%-BI: 0,53, 0,86; p=0,0013). Resultaten van een bijgewerkte
OS-analyse na een mediane follow-up van 64 maanden bleven een verbetering in OS laten zien voor
patiënten in de DRd-arm in vergelijking met de Rd-arm. De mediane OS werd niet bereikt in de
DRd-arm en was 65,5 maanden in de Rd-arm (HR=0,66; 95%-BI: 0,53, 0,83).
Kaplan-Meier curve van OS in studie MMY3008
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3008 worden in tabel 11 hieronder
weergegeven.
Tabel 11:
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3008a
DRd (n=368)
Rd (n=369)
Totaalresponspercentage (sCR+CR+VGPR+PR) n
342 (92,9%)
300 (81,3%)
(%)a
p-waardeb
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR)
112 (30,4%)
46 (12,5%)
Complete respons (CR)
63 (17,1%)
46 (12,5%)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
117 (31,8%)
104 (28,2%)
Partiële respons (PR)
50 (13,6%)
104 (28,2%)
CR of beter (sCR + CR)
175 (47,6%)
92 (24,9%)
p-waardeb
< 0,0001
VGPR of beter (sCR + CR + VGPR)
292 (79,3%)
196 (53,1%)
p-waardeb
< 0,0001
MRD-negativiteita,c n (%)
89 (24,2%)
27 (7,3%)
95%-BI (%)
(19,9%; 28,9%)
(4,9%; 10,5%)
Odds ratio met 95%-BId
4,04 (2,55, 6,39)
p-waardee
< 0,0001
DRd=daratumumab-lenalidomide-dexamethason; Rd=lenalidomide-dexamethason; MRD=minimal residual disease;
BI=betrouwbaarheidsinterval.
a
Gebaseerd op intent-to-treat populatie.
b
p-waarde uit Cochran Mantel-Haenszel chi-kwadraattoets.
c
Gebaseerd op drempel van 10-5.
d
Er werd gebruik gemaakt van een Mantel-Haenszelschatting van de odds ratio voor ongestratificeerde tabellen. Een odds
ratio > 1 duidt op een voordeel voor DRd.
e
p-waarde van de Fisher-exacttest.
Combinatiebehandeling met bortezomib, melfalan en prednison (VMP) bij patiënten die niet in
aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie
Studie MMY3007, een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase III-studie, vergeleek
de behandeling met intraveneus daratumumab 16 mg/kg in combinatie met bortezomib, melfalan en
prednison (D-VMP), met behandeling met VMP bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel
myeloom. Bortezomib werd toegediend via subcutane injectie in een dosis van 1,3 mg/m2
lichaamsoppervlak tweemaal per week in week 1, 2, 4 en 5 gedurende de eerste cyclus van 6 weken
(cyclus 1; 8 doses), gevolgd door toedieningen eenmaal per week in week 1, 2, 4 en 5 gedurende nog
acht cycli van 6 weken (cycli 2-9; 4 doses per cyclus). Melfalan 9 mg/m2 en prednison 60 mg/m2
werden oraal toegediend op dag 1 tot 4 van de negen cycli van 6 weken (cycli 1-9). De behandeling
met intraveneus daratumumab werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 706 patiënten gerandomiseerd: 350 naar de D-VMP-arm en 356 naar de VMP-arm.
De demografische en ziektekenmerken op baseline waren vergelijkbaar tussen de twee
behandelingsgroepen. De mediane leeftijd was 71 (spreiding: 40-93) jaar, waarbij 30% van de
patiënten 75 jaar oud was. De meerderheid was blank (85%), vrouw (54%), 25% had een
ECOG-performantiescore van 0; 50% had een ECOG-performantiescore van 1 en 25% had een
ECOG-performantiecore van 2. In 64% / 22% / 10% van de gevallen hadden patiënten
IgG/IgA/lichte-ketenmyeloom, 19% had ISS-stadium I, 42% had ISS-stadium II, 38% had ISS-
stadium III en 84% had een standaardrisico wat betreft cytogenetica. De werkzaamheid werd
geëvalueerd aan de hand van de PFS op basis van criteria van de IMWG en de algehele overleving
(OS).
Bij een mediane follow-up van 16,5 maanden toonde de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3007 een verbetering in de D-VMP-arm vergeleken met de VMP-arm; de mediane PFS werd
niet bereikt in de D-VMP-arm en was 18,1 maanden in de VMP-arm (HR=0,5; 95%-BI: 0,38; 0,65;
p < 0,0001). Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een mediane follow-up van 40 maanden
bleven een verbetering in PFS tonen voor patiënten in de D-VMP-arm in vergelijking met patiënten in
de VMP-arm. De mediane PFS was 36,4 maanden in de D-VMP-arm en 19,3 maanden in de
VMP-arm (HR=0,42; 95%-BI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), wat neerkomt op 58% vermindering van het
risico van ziekteprogressie of overlijden bij patiënten die werden behandeld met D-VMP.
Kaplan-Meier-curve van PFS in studie MMY3007
Na een mediane follow-up van 40 maanden vertoonde de D-VMP-arm een voordeel in OS ten
opzichte van de VMP-arm (HR=0,60; 95%-BI: 0,46; 0,80; p=0,0003), wat neerkomt op 40%
vermindering van het risico op overlijden bij patiënten die werden behandeld in de D-VMP-arm. Bij
geen van beide armen werd de mediane OS bereikt.
Kaplan-Meier-curve van OS in studie MMY3007
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3007 worden in tabel 12 hieronder
weergegeven.
Tabel 12:
Aanvullende resultaten voor de werkzaamheid uit studie MMY3007a
D-VMP (n=350)
VMP (n=356)
Totaalresponspercentage (sCR+CR+VGPR+PR) [n(%)]
318 (90,9)
263 (73,9)
p-waardeb
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR) [n(%)]
63 (18,0)
25 (7,0)
Complete respons (CR) [n(%)]
86 (24,6)
62 (17,4)
Zeer goede partiële respons (VGPR) [n(%)]
100 (28,6)
90 (25,3)
Partiële respons (PR) [n(%)]
69 (19,7)
86 (24,2)
MRD-negativiteit (95%-BI) c (%)
22,3 (18,0; 27,0)
6,2 (3,9; 9,2)
Odds ratio met 95%-BId
4,36 (2,64; 7,21)
p-waardee
< 0,0001
D-VMP= daratumumab-bortezomib-melfalan-prednison; VMP= bortezomib-melfalan-prednison; MRD= minimal residual
disease; BI= betrouwbaarheidsinterval.
a
Gebaseerd op intent-to-treat populatie.
b
p-waarde uit Cochran Mantel-Haenszel chikwadraattoets.
c
Gebaseerd op drempel van 10-5.
d
Er werd gebruik gemaakt van een Mantel-Haenszelschatting van de gemeenschappelijke odds ratio voor gestratificeerde
tabellen. Een odds ratio > 1 duidt op voordeel voor D-VMP.
e
p-waarde van de Fisher-exacttest.
Bij responders was de mediane tijd tot respons 0,79 maanden (spreiding: 0,4 tot 15,5 maanden) in de
D-VMP-groep en 0,82 maanden (spreiding: 0,7 tot 12,6 maanden) in de VMP-groep. De mediane
responsduur werd niet bereikt in de D-VMP-groep en was 21,3 maanden (spreiding: 18,4, niet
schatbaar) in de VMP-groep.
Combinatiebehandeling met bortezomib, thalidomide en dexamethason (VTd) bij patiënten die in
aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie (ASCT)
Studie MMY3006 is een 2-delige open-label, gerandomiseerde, fase III-studie met actieve controle.
Deel 1 vergeleek inductie- en consolidatiebehandeling met intraveneus daratumumab 16 mg/kg in
combinatie met bortezomib, thalidomide en dexamethason (D-VTd) enerzijds met behandeling met
bortezomib, thalidomide en dexamethason (VTd) anderzijds bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd
multipel myeloom die in aanmerking kwamen voor autologe stamceltransplantatie. De
consolidatiefase van de behandeling begon minimaal 30 dagen na ASCT, als de patiënt voldoende was
hersteld en de engraftment volledig was. In deel 2 werden patiënten met ten minste een partiële
respons (PR) op dag 100 na transplantatie opnieuw gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor
onderhoud met daratumumab of enkel observatie. Enkel resultaten van deel 1 worden hierna
beschreven.
Bortezomib werd toegediend via een subcutane of een intraveneuze injectie in een dosis van
1,3 mg/m2 lichaamsoppervlak tweemaal per week gedurende twee weken (op de dagen 1, 4, 8 en 11)
van herhaalde cycli voor inductiebehandeling van 28 dagen (4 weken) (cycli 1-4) en twee
consolidatiecycli (cycli 5 en 6) na ASCT na cyclus 4. Thalidomide werd oraal toegediend in 100 mg
per dag tijdens de zes bortezomib-cycli. Dexamethason (oraal of intraveneus) werd toegediend in een
dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 en 23 van de cycli 1 en 2, en in een dosis van 40 mg
op de dagen 1-2 en in een dosis van 20 mg op de daaropvolgende toedieningsdagen (dagen 8, 9, 15,
16) van de cycli 3-4. Dexamethason 20 mg werd toegediend op de dagen 1, 2, 8, 9, 15, 16 in de cycli 5
en 6. Op de dagen dat de infusie met intraveneus daratumumab werd gegeven, werd de dosis
dexamethason intraveneus toegediend als pre-infusiegeneesmiddel. Dosisaanpassingen voor
bortezomib, thalidomide en dexamethason werden toegepast overeenkomstig de voorschrijfinformatie
van de fabrikant.
In totaal werden er 1 085 patiënten gerandomiseerd: 543 naar de D-VTd-arm en 542 naar de VTd-arm.
De demografische kenmerken en ziektekenmerken op baseline in de twee behandelgroepen waren
gelijk. De mediane leeftijd was 58 (spreiding: 22 tot 65) jaar. Alle patiënten waren 65 jaar: 43% in
de leeftijdsgroep 60-65 jaar, 41% in de leeftijdsgroep 50-60 jaar en 16% was jonger dan 50 jaar.
De meerderheid was man (59%), 48% had een ECOG-performantiescore van 0, 42% had een
ECOG-performantiescore van 1 en 10% had een ECOG-performantiescore van 2. Bij 40% viel de
ziekte in International Staging System (ISS)-stadium I, bij 45% in ISS-stadium II en bij 15% in ISS-
stadium III.
De werkzaamheid werd geëvalueerd aan de hand van het percentage stringente complete respons
(sCR) op dag 100 na de transplantatie en PFS.
Werkzaamheidsresultaten uit studie MMY3006a
D-VTd (n=543)
VTd (n=542)
P-waardeb
Beoordeling respons op dag 100 na
transplantatie
Stringente complete respons (sCR)
157 (28,9%)
110 (20,3%)
0,0010
CR of beter (sCR+CR)
211 (38,9%)
141 (26,0%)
< 0,0001
Zeer goede partiële respons (VGPR) of
beter (sCR+CR+VGPR)
453 (83,4%)
423 (78,0%)
MRD negativiteitc, d n(%)
346 (63,7%)
236 (43,5%)
< 0,0001
95%-BI (%)
(59,5%; 67,8%)
(39,3%; 47,8%)
Odds ratio met 95%-BIe
2,27 (1,78; 2,90)
MRD negativiteit in combinatie met CR of
183 (33,7%)
108 (19,9%)
< 0,0001
beterc n(%)
95%-BI (%)
(29,7%; 37,9%)
(16,6%; 23,5%)
Odds ratio met 95%-BIe
2,06 (1,56; 2,72)
D-VTd=daratumumab-bortezomib-thalidomide-dexamethason; VTd=bortezomib-thalidomide-dexamethason; MRD=minimal
residual disease; BI=betrouwbaarheidsinterval.
a
Op basis van intent-to-treat-populatie.
b
p-waarde uit de Cochran Mantel-Haenszel chikwadraattoets.
c
Op basis van een drempel van 10-5.
d
Ongeacht de respons volgens IMWG.
e
Er werd gebruik gemaakt van een Mantel-Haenszelschatting van de gemeenschappelijke odds ratio voor gestratificeerde
tabellen.
Bij een mediane follow-up van 18,8 maanden toonde de primaire analyse van PFS door het censureren
van patiënten die gerandomiseerd werden naar onderhoud met daratumumab in de tweede
randomisatie op de datum van de tweede randomisatie, een HR=0,50; 95%-BI: 0,34; 0,75; p=0,0005.
Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse met een mediane follow-up van 44,5 maanden, waarbij
patiënten die gerandomiseerd werden naar onderhoud met daratumumab in de tweede randomisatie
gecensureerd werden, toonden een HR=0,43; 95%-BI: 0,33; 0,55; p < 0,0001. De mediane PFS werd
niet bereikt in de D-VTd-arm en was 37,8 maanden in de VTd-arm.
Kaplan-Meier-curve van PFS in studie MMY3006
Gerecidiveerd/refractair multipel myeloom
Monotherapie:
De klinische werkzaamheid en veiligheid van monotherapie met intraveneus daratumumab voor de
behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die eerder
waren behandeld met een proteasoomremmer en een immunomodulerend middel en bij wie bij de
laatste therapie ziekteprogressie was opgetreden, werden aangetoond in twee open-label studies.
In studie MMY2002 kregen 106 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom 16 mg/kg
intraveneus daratumumab tot aan ziekteprogressie. De mediane leeftijd van de patiënten was
63,5 jaar (spreiding 31 tot en met 84 jaar), 11% van de patiënten was 75 jaar, 49% was man en 79%
was blank. Het mediane aantal eerdere behandellijnen dat patiënten hadden gehad, was 5. Tachtig
procent van de patiënten had eerder een autologe stamceltransplantatie (ASCT) ondergaan.
Voorafgaande behandelingen bevatten onder meer bortezomib (99%), lenalidomide (99%),
pomalidomide (63%) en carfilzomib (50%). Bij baseline was 97% van de patiënten refractair voor de
laatste behandellijn, 95% was refractair voor zowel een proteasoomremmer (proteosome inhibitor, PI)
als een immunomodulerend middel (immunomodulatory agent, IMiD), 77% was refractair voor
alkylerende stoffen, 63% was refractair voor pomalidomide en 48% van de patiënten was refractair
voor carfilzomib.
De resultaten voor de werkzaamheid uit de vooraf geplande interimanalyse op basis van de evaluatie
door de onafhankelijke toetsingscommissie (Independent Review Committee, IRC) worden
weergegeven in tabel 14 hieronder.
Door IRC geëvalueerde resultaten voor de werkzaamheid voor studie MMY2002
Werkzaamheidseindpunt
Intraveneus daratumumab
16 mg/kg
N=106
Totaalresponspercentage1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)]
31 (29,2)
95%-BI (%)
(20,8; 38,9)
Stringente complete respons (sCR) [n (%)]
3 (2,8)
Complete respons (CR) [n]
0
Zeer goede partiële respons (VGPR) [n (%)]
10 (9,4)
Partiële respons (PR) [n (%)]
18 (17,0)
Clinical Benefit Rate (ORR+MR) [n (%)]
36 (34,0)
Mediane responsduur [maanden (95%-BI)]
7,4 (5,5; NE)
Mediane tijd tot respons [maanden (spreiding)]
1 (0,9; 5,6)
1
Primair werkzaamheidseindpunt (International Myeloma Working Group-criteria).
BI= betrouwbaarheidsinterval; NE= not estimable, niet schatbaar; MR= minimale respons.
Het totaalresponspercentage (overall response rate, ORR) in MMY2002 was vergelijkbaar, ongeacht
het type eerdere behandeling voor myeloom.
Bij een update van de overleving met een mediane duur van de follow-up van 14,7 maanden was de
mediane OS 17,5 maanden (95%-BI: 13,7; niet schatbaar).
In studie GEN501 kregen 42 patiënten met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom 16 mg/kg
intraveneus daratumumab tot aan ziekteprogressie. De mediane leeftijd van de patiënten was 64 jaar
(spreiding 44 tot en met 76 jaar), 64% was man en 76% was blank. Het mediane aantal voorafgaande
behandellijnen dat de patiënten in de studie hadden gehad, was 4. Vierenzeventig procent van de
patiënten had eerder een ASCT ondergaan. Eerdere behandelingen waren onder meer bortezomib
(100%), lenalidomide (95%), pomalidomide (36%) en carfilzomib (19%). Bij baseline was 76% van
de patiënten refractair voor de laatste behandellijn, 64% was refractair voor zowel een PI als een
IMiD, 60% was refractair voor alkylerende stoffen, 36% was refractair voor pomalidomide en 17%
was refractair voor carfilzomib.
Uit de vooraf geplande interimanalyse bleek dat behandeling met daratumumab met 16 mg/kg leidde
tot 36% ORR met 5% CR en 5% VGPR (very good partial response, zeer goede partiële respons). De
mediane tijd tot respons was 1 maand (spreiding: 0,5 tot en met 3,2). De mediane duur van de respons
werd niet bereikt (95%-BI: 5,6 maanden; niet schatbaar).
Bij een update van de overleving bij een mediane duur van de follow-up van 15,2 maanden werd de
mediane OS niet bereikt (95%-BI: 19,9 maanden; niet schatbaar), met 74% van de personen nog in
leven.
Combinatietherapie met lenalidomide
In studie MMY3003, een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase III-studie, werd de
behandeling met intraveneus daratumumab 16 mg/kg in combinatie met lenalidomide en een lage
dosis dexamethason (DRd) vergeleken met een behandeling met lenalidomide en een lage dosis
dexamethason (Rd) bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom die minstens 1
eerdere behandeling hadden gekregen. Lenalidomide (25 mg eenmaal daags oraal op dag 1-21 van
herhaalde cycli van 28 dagen [4 weken]) werd gegeven met dexamethason in een lage dosis van
40 mg/week (of een verlaagde dosis van 20 mg/week voor patiënten > 75 jaar of met een BMI
van < 18,5). Op de dagen van de infusie met intraveneus daratumumab werd 20 mg van de dosis
dexamethason voorafgaand aan de infusie gegeven en de rest de dag na de infusie. De behandeling
werd in beide groepen voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 569 patiënten gerandomiseerd; 286 naar de DRd-arm en 283 naar de Rd-arm. De
baseline demografische gegevens en ziektekenmerken waren vergelijkbaar in de intraveneus
daratumumab-arm en de controle-arm. De mediane leeftijd van de patiënten was 65 jaar (spreiding: 34
tot 89 jaar) en 11% van de patiënten was 75 jaar. De meerderheid van de patiënten (86%) was eerder
met een proteasoomremmer (PI) behandeld, 55% van de patiënten was eerder met een
Bij een mediane follow-up van 13,5 maanden toonde de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3003 een verbetering in de DRd-arm ten opzichte van de Rd-arm; de mediane PFS was nog niet
bereikt in de DRd-arm en was 18,4 maanden in de Rd-arm (HR=0,37; 95%-BI: 0,27; 0,52;
p < 0,0001). Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een mediane follow-up van 55 maanden
bleven een verbetering in PFS laten zien voor patiënten in de DRd-arm in vergelijking met patiënten in
de Rd-arm. De mediane PFS was 45,0 maanden in de DRd-arm en 17,5 maand in de Rd-arm
(HR=0,44; 95%-BI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), wat een vermindering van 56% betekent van het risico op
ziekteprogressie of overlijden bij patiënten die met DRd werden behandeld (zie figuur 7).
Figuur 7:
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving in studie MMY3003
Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3003 zijn weergegeven in tabel 15
hieronder.
Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3003
Aantal patiënten met beoordeelbare
DRd (n=281)
Rd (n=276)
respons
Totale respons (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)
261 (92,9)
211 (76,4)
P-waardea
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR)
51 (18,1)
20 (7,2)
Complete respons (CR)
70 (24,9)
33 (12,0)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
92 (32,7)
69 (25,0)
Partiële respons (PR)
48 (17,1)
89 (32,2)
Mediane tijd tot respons [maanden (95%-BI)]
1,0 (1,0, 1,1)
1,3 (1,1; 1,9)
Mediane responsduur [maanden (95%-BI)]
NE (NE, NE)
17,4 (17,4; NE)
Percentage MRD-negatief (95%-BI) b (%)
21,0 (16,4; 26,2)
2,8 (1,2; 5,5)
Odds ratio met 95%-BIc
9,31 (4,31; 20,09)
P-waarded
< 0,0001
DRd= daratumumab-lenalidomide-dexamethason; Rd= lenalidomide-dexamethason; MRD= minimal residual disease; BI=
betrouwbaarheidsinterval; NE= not estimable, niet schatbaar.
a
P-waarde op basis van een chikwadraattoets (Cochran-Mantel-Haenszel-toets).
b
Op basis van de intent-to-treat-populatie en een drempelwaarde van 10-5.
c
Algemene odds ratio geschat met de Mantel-Haenszel-methode. Een odds ratio >1 duidt op een voordeel voor DRd.
d
P-waarde op basis van de Fisher-exacttest.
Mediane algehele overleving (OS) werd in beide behandelingsgroepen niet bereikt. Bij een totale
mediane follow-up van 13,5 maanden was de hazard ratio voor de OS 0,64 (95%-BI: 0,40; 1,01;
p=0,0534).
Combinatietherapie met bortezomib
In studie MMY3004, een open-label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde fase III-studie, werd de
behandeling met intraveneus daratumumab 16 mg/kg in combinatie met bortezomib en dexamethason
(DVd) vergeleken met een behandeling met bortezomib en dexamethason (Vd) bij patiënten met
gerecidiveerd of refractair multipel myeloom die minstens 1 eerdere behandeling hadden gekregen.
Bortezomib werd via een subcutane injectie of intraveneuze injectie toegediend in een dosis van
1,3 mg/m2 lichaamsoppervlak twee keer per week gedurende twee weken (dag 1, 4, 8 en 11) van een
herhaalde behandelingscyclus van 21 dagen (3 weken) die in totaal 8 keer werd gegeven.
Dexamethason werd oraal toegediend in een dosis van 20 mg op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van elk
van de 8 bortezomibcycli (80 mg/week voor twee van de drie weken van de bortezomibcyclus) of een
verlaagde dosis van 20 mg/week voor patiënten > 75 jaar, met een BMI < 18,5, met slecht onder
controle zijnde diabetes mellitus of eerdere intolerantie voor een behandeling met steroïden. Op de
dagen met de infusie van intraveneus daratumumab werd 20 mg van de dosis dexamethason
voorafgaand aan de infusie gegeven. De behandeling met intraveneus daratumumab werd voortgezet
tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In totaal werden 498 patiënten gerandomiseerd; 251 naar de DVd-arm en 247 naar de Vd-arm. De
baseline demografische gegevens en ziektekenmerken in de intraveneus daratumumab-arm en
controle-arm waren vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de patiënten was 64 jaar (spreiding: 30 tot
88 jaar) en 12% van de patiënten was 75 jaar. Negenenzestig procent (69%) van de patiënten was
eerder met een PI (waarvan 66% met bortezomib) behandeld en 76% van de patiënten was eerder met
een IMiD (waarvan 42% met lenalidomide) behandeld. Op baseline was 32% van de patiënten
refractair voor de laatste behandellijn. Drieëndertig procent (33%) van de patiënten was alleen
refractair voor een IMiD en 28% was refractair voor lenalidomide. Patiënten die refractair waren voor
bortezomib werden uitgesloten van de studie.
Bij een mediane follow-up van 7,4 maanden toonde de primaire analyse van de PFS in studie
MMY3004 een verbetering in de DVd-arm ten opzichte van de Vd-arm; de mediane PFS was nog niet
bereikt in de DVd-arm en was 7,2 maanden in de Vd-arm (HR [95%-BI]: 0,39 [0,28; 0,53];
p-waarde < 0,0001). Resultaten van een bijgewerkte PFS-analyse na een mediane follow-up van
50 maanden bleven een verbetering in PFS laten zien voor patiënten in de DVd-arm in vergelijking
met patiënten in de Vd-arm. De mediane PFS was 16,7 maanden in de DVd-arm en 7,1 maanden in de
Figuur 8:
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving in studie MMY3004
Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3004 zijn weergegeven in tabel 16
hieronder.
Tabel 16:
Aanvullende resultaten voor werkzaamheid van studie MMY3004
Aantal patiënten met beoordeelbare respons
DVd (n=240)
Vd (n=234)
Totale respons (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)
199 (82,9)
148 (63,2)
P-waardea
< 0,0001
Stringente complete respons (sCR)
11 (4,6)
5 (2,1)
Complete respons (CR)
35 (14,6)
16 (6,8)
Zeer goede partiële respons (VGPR)
96 (40,0)
47 (20,1)
Partiële respons (PR)
57 (23,8)
80 (34,2)
Mediane tijd tot respons [maanden (spreiding)]
0,9 (0,8; 1,4)
1,6 (1,5; 2,1)
Mediane responsduur [maanden (95%-BI)]
NE (11,5; NE)
7,9 (6,7; 11,3)
Percentage MRD-negatief (95%-BI) b (%)
8,8% (5,6%; 13,0%)
1,2% (0,3%; 3,5%)
Odds ratio met 95%-BIc
9,04 (2,53; 32,21)
P-waarded
0,0001
P-waarde op basis van een chikwadraattoets (Cochran-Mantel-Haenszel-toets).
b
Op basis van de intent-to-treat-populatie en een drempelwaarde van 10-5.
c
Algemene odds ratio geschat met de Mantel-Haenszel-methode. Een odds ratio >1 duidt op een voordeel voor DVd.
d
P-waarde op basis van de Fisher-exacttest.
Mediane algehele overleving (OS) werd in beide behandelingsgroepen niet bereikt. Bij een totale
mediane follow-up van 7,4 maanden (95%-BI: 0,0; 14,9) was de hazard ratio voor de OS 0,77
(95%-BI: 0,47; 1,26; p=0,2975).
Elektrofysiologie van het hart
Het is weinig aannemelijk dat daratumumab, als groot eiwit, directe interacties vertoont met
ionenkanalen. Het effect van daratumumab op het QTc-interval werd geëvalueerd in een open-label
studie bij 83 patiënten (Studie GEN501) met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom na infusies
met daratumumab (4 tot 24 mg/kg). Lineaire gemengde farmacokinetische/farmacodynamische
analyses wezen niet op grote toenames in het gemiddelde QTcF-interval (d.w.z. langer dan 20 ms) bij
de maximale concentratie (Cmax) van daratumumab.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met DARZALEX in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met multipel myeloom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Bij patiënten met multipel myeloom liet blootstelling aan daratumumab in een studie naar
monotherapie na de aanbevolen toediening van 1 800 mg van DARZALEX subcutane formulering
(wekelijks gedurende 8 weken, tweewekelijks gedurende 16 weken en vervolgens maandelijks) in
vergelijking met 16 mg/kg intraveneus daratumumab met hetzelfde toedieningsschema
non-inferioriteit zien voor een van de primaire eindpunten, te weten maximale Cdal (cyclus 3 dag 1
voor toediening), met een gemiddelde ± SD van 593 ± 306 µg/ml, tegenover 522 ± 226 µg/ml voor
intraveneus daratumumab, waarbij de verhouding tussen de geometrische gemiddelden 107,93% was
(90%-BI: 95,74-121,67).
In een combinatiestudie, AMY3001, bij patiënten met AL-amyloïdose was de maximum Cdal (cyclus 3
dag 1 vóór toediening) vergelijkbaar met die bij multipel myeloom, met een gemiddelde ± SD van
597 ± 232 µg/ml na de aanbevolen toediening van 1 800 mg DARZALEX subcutane formulering
(wekelijks gedurende 8 weken, tweewekelijks gedurende 16 weken, daarna maandelijks).
Na de aanbevolen dosis van 1 800 mg DARZALEX oplossing voor subcutane injectie namen de
piekconcentraties (Cmax) met een factor 4,8 toe en de totale blootstelling (AUC0-7 dagen) nam toe met een
factor 5,4 vanaf de eerste dosis t/m de laatste wekelijkse dosis (8ste dosis). Zowel bij monotherapie als
bij combinatietherapie worden de hoogste dalconcentraties voor DARZALEX oplossing voor
subcutane injectie typisch waargenomen aan het eind van de wekelijkse doseringsschema's.
Bij patiënten met multipel myeloom waren de gesimuleerde dalconcentraties na 6 wekelijkse doses
van 1 800 mg DARZALEX oplossing voor subcutane injectie bij combinatietherapie vergelijkbaar met
die bij 1 800 mg DARZALEX oplossing voor subcutane injectie als monotherapie.
Bij patiënten met multipel myeloom was de blootstelling aan daratumumab in een combinatiestudie
met pomalidomide en dexamethason (studie MMY3013) vergelijkbaar met die bij monotherapie, met
een maximum Cdal (cyclus 3 dag 1 voor toediening) gemiddelde ± SD van 537 ± 277 µg/ml na de
aanbevolen toediening van 1 800 mg DARZALEX oplossing voor subcutane injectie (wekelijks
gedurende 8 weken, tweewekelijks gedurende 16 weken, daarna maandelijks).
In de aanbevolen dosis van 1 800 mg aan patiënten met multipel myeloom is de absolute biologische
beschikbaarheid van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie 69%, met een absorptiesnelheid
van 0,012 uur-1, met piekconcentraties optredend na 70 tot 72 uur (Tmax). In de aanbevolen dosis van
1 800 mg aan patiënten met AL-amyloïdose werd de absolute biologische beschikbaarheid niet
geschat; de absorptiesnelheidsconstante was 0,77 dag-1 (8,31% CV) en de piekconcentraties traden op
na 3 dagen).
De door een model voorspelde gemiddelde schatting van het verdelingsvolume voor het centrale
compartiment was 5,25 l (36,9% CV) en voor het perifere compartiment (V2) 3,78 l bij daratumumab
als monotherapie en de gemodelleerde gemiddelde schatting van het verdelingsvolume voor V1 was
4,36 l (28,0% CV) en voor V2 2,80 l wanneer daratumumab werd toegediend in combinatie met
pomalidomide en dexamethason aan patiënten met multipel myeloom. Bij patiënten met AL-
amyloïdose is het door het model geschatte schijnbare verdelingsvolume na subcutane toediening
10,8 l (3,1% CV). Deze resultaten suggereren dat daratumumab primair gelokaliseerd is in het
vasculaire systeem, met beperkte verdeling naar de extravasculaire weefsels.
Metabolisme en eliminatie
Daratumumab vertoont zowel concentratie- als tijdafhankelijke farmacokinetiek, met parallelle
lineaire en non-lineaire (verzadigbare) eliminatie, karakteristiek voor target-gemedieerde klaring. De
met het populatiefarmacokinetische model geschatte gemiddelde klaringswaarde van daratumumab is
4,96 ml/uur (58,7% CV) bij monotherapie met daratumumab en 4,32 ml/uur (43,5% CV) wanneer
daratumumab wordt toegediend in combinatie met pomalidomide en dexamethason aan patiënten met
multipel myeloom. Bij patiënten met AL-amyloïdose is de schijnbare klaring na subcutane toediening
210 ml/dag (4,1% CV). Het op het model gebaseerde geometrisch gemiddelde voor halfwaardetijd
geassocieerd met lineaire eliminatie is 20,4 dagen (22,4% CV) bij monotherapie met daratumumab en
19,7 dagen (15,3% CV) wanneer daratumumab werd toegediend in combinatie met pomalidomide en
dexamethason aan patiënten met multipel myeloom en 27,5 dagen (74,0% CV) bij toediening aan
patiënten met AL-amyloïdose. Voor schema's met monotherapie en met combinatietherapie wordt de
steady state bereikt na ongeveer 5 maanden voor elke 4 weken dosering bij de aanbevolen dosis en
schema (1 800 mg; eenmaal per week gedurende 8 weken, elke 2 weken gedurende 16 weken en
vervolgens elke 4 weken).
Er werd een populatiefarmacokinetische analyse uitgevoerd met gegevens van studies bij multipel
myeloom met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie als monotherapie en
combinatietherapie, en de voorspelde farmacokinetische blootstellingsgegevens staan samengevat in
tabel 17.
Tabel 17:
Blootstelling aan daratumumab na toediening van DARZALEX subcutane
formulering (1 800 mg) of intraveneus daratumumab (16 mg/kg) monotherapie bij
patiënten met multipel myeloom
Farmacokinetische
Cycli
subcutaan
intraveneus
parameters
daratumumab
daratumumab
mediaan (5de; 95ste
mediaan (5de; 95ste
percentiel)
percentiel)
Cyclus 1, 1ste wekelijkse dosis
123 (36; 220)
112 (43; 168)
Cdal (µg/ml)
Cyclus 2, laatste wekelijkse dosis 563 (177; 1 063)
472 (144; 809)
(Cyclus 3 dag 1 Cdal)
Cyclus 1, 1ste wekelijkse dosis
132 (54; 228)
256 (173; 327)
Cmax (µg/ml)
Cyclus 2, laatste wekelijkse dosis
592 (234; 1 114)
688 (369; 1 061)
AUC0-7 dagen
Cyclus 1, 1ste wekelijkse dosis
720 (293; 1 274)
1 187 (773; 1 619)
(µg/ml·day)
Cyclus 2, laatste wekelijkse dosis
4 017 (1 515; 7 564) 4 019 (1 740; 6 370)
Tabel 18:
Blootstelling aan daratumumab na toediening van DARZALEX subcutane
formulering (1 800 mg) bij patiënten met AL-amyloïdose
Farmacokinetische
Cycli
subcutaan daratumumab
parameters
mediaan (5de; 95ste percentiel)
Cyclus 1, 1ste wekelijkse dosis
138 (86; 195)
Cdal (µg/ml)
Cyclus 2, laatste wekelijkse dosis
662 (315; 1 037)
(Cyclus 3 dag 1 Cdal)
Cyclus 1, 1ste wekelijkse dosis
151 (88; 226)
Cmax (µg/ml)
Cyclus 2, laatste wekelijkse dosis
729 (390; 1 105)
Cyclus 1, 1ste wekelijkse dosis
908 (482; 1 365)
AUC0-7 dagen (µg/ml·dag)
Cyclus 2, laatste wekelijkse dosis
4 855 (2 562; 7 522)
Speciale populaties
Leeftijd en geslacht
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses bij patiënten (33-92 jaar) die monotherapie of
diverse combinatiebehandelingen kregen, had leeftijd geen statistisch significant effect op de
farmacokinetiek van daratumumab. Er is geen individuele aanpassing voor patiënten nodig op basis
van de leeftijd.
Geslacht had een statistisch significant effect op de farmacokinetische parameters bij patiënten met
multipel myeloom, maar niet bij patiënten met AL-amyloïdose. Bij vrouwen werd een iets hogere
blootstelling waargenomen dan bij mannen, maar het verschil in blootstelling wordt niet als klinisch
betekenisvol beschouwd. Er is geen individuele aanpassing voor patiënten nodig op basis van het
geslacht.
Nierinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan met DARZALEX subcutane formulering bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Er werden populatiefarmacokinetische analyses gedaan op basis van reeds
bestaande gegevens over de nierfunctie bij patiënten met multipel myeloom die DARZALEX
subcutane formulering als monotherapie kregen of bij patiënten met multipel myeloom of met AL-
amyloïdose die verschillende combinatietherapieën kregen. Er werden geen klinisch belangrijke
verschillen waargenomen in de blootstelling aan daratumumab tussen patiënten met nierinsufficiëntie
en patiënten met een normale nierfunctie.
Leverinsufficiëntie
Er is geen formeel onderzoek gedaan met DARZALEX subcutane formulering bij patiënten met
leverinsufficiëntie.
Er werden populatiefarmacokinetische analyses gedaan bij patiënten met multipel myeloom die
DARZALEX subcutane formulering als monotherapie kregen of bij patiënten met multipel myeloom
of met AL-amyloïdose die verschillende combinatietherapieën kregen. Er werden geen klinisch
belangrijke verschillen in de blootstelling aan daratumumab waargenomen tussen patiënten met een
normale leverfunctie en patiënten met lichte leverinsufficiëntie. Er waren zeer weinig patiënten met
matige en ernstige leverinsufficiëntie waarop betekenisvolle conclusies voor deze populaties
gebaseerd kunnen worden.
Ras
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses bij patiënten die DARZALEX subcutane
formulering ofwel als monotherapie of als verschillende combinatietherapieën kregen, was de
blootstelling aan daratumumab bij diverse rassen vergelijkbaar.
Bij patiënten met AL-amyloïdose werden geen klinisch betekenisvolle verschillen waargenomen in de
Cdal bij diverse klassen van lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens over de toxicologie zijn afgeleid uit onderzoeken met daratumumab bij chimpansees en met
een surrogaat-anti-CD38-antilichaam bij Java-apen. Er zijn geen tests gedaan op de chronische
toxiciteit.
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd om het carcinogene potentieel te bepalen van daratumumab.
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd om de potentiële effecten van daratumumab op de reproductie of
ontwikkeling te evalueren of om potentiële effecten op de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen vast
te stellen.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar carcinogeniteit, genotoxiciteit of vruchtbaarheid voor recombinant
humaan hyaluronidase. Er waren geen effecten op de reproductieve weefsels en de reproductieve
functie en geen systemische blootstelling aan hyaluronidase bij apen die gedurende 39 weken
22 000 U/kg/week subcutaan kregen (12 keer hoger dan de dosis bij de mens). Aangezien
hyaluronidase een recombinante vorm is van het endogene humane hyaluronidase, worden er geen
carcinogeniteit, mutageniteit of effecten op de vruchtbaarheid verwacht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20)
L-histidine
L-histidinehydrochloride-monohydraat
L-methionine
Polysorbaat 20
Sorbitol (E420)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden met andere materialen dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Niet-geopende injectieflacon
2 jaar.
Tijdens de bewaarperiode kan het product in niet-aangeprikte injectieflacons worden bewaard bij
kamertemperatuur (30 °C) voor één enkele periode tot maximaal 24 uur. Als het product eenmaal uit
de koelkast is genomen, mag het niet in de koelkast worden teruggezet (zie rubriek 6.6).
Chemische en fysische stabiliteit in de spuit tijdens gebruik is aangetoond voor 24 uur onder gekoelde
omstandigheden (2 °C-8 °C) en beschermd tegen licht, gevolgd door maximaal 12 uur bij 15 °C-25 °C
en omgevingslicht. Uit microbiologisch standpunt bekeken moet het product onmiddellijk worden
gebruikt, tenzij de methode van openen het risico op microbiële contaminatie uitsluit. Indien het
product niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de tijden en de omstandigheden voor bewaring van het
product de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C-8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
15 ml oplossing in een type-1-glazen injectieflacon met elastomeersluiting en aluminiumafsluiting met
een flip-offdop met daarin 1 800 mg daratumumab. Verpakking met 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is uitsluitend voor eenmalig gebruik en is klaar voor
gebruik.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie dient een heldere tot opaalachtige en kleurloze tot gele
oplossing te zijn. Niet gebruiken als er opake deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes
aanwezig zijn.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is verenigbaar met spuiten van polypropyleen of van
polyethyleen, met sets voor subcutane infusie van polypropyleen, polyethyleen of polyvinylchloride
(PVC) en met transfer- en injectienaalden van roestvrij staal.
Niet-geopende injectieflacon
Haal de injectieflacon met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie uit de gekoelde
opslagruimte (2°C-8°C) en laat deze op kamertemperatuur komen (30 °C). De onaangeprikte
injectieflacon mag maximaal 24 uur bewaard worden bij kamertemperatuur in omgevingslicht in de
oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet blootstellen aan direct zonlicht. Niet
schudden.
Klaargemaakte spuit
Maak de doseerspuit klaar onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. Bewaar
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie na overbrengen uit de injectieflacon in de spuit
gekoeld gedurende maximaal 24 uur, gevolgd door maximaal 12 uur bij 15 °C-25 °C en in
omgevingslicht (zie rubriek 6.3). Laat de oplossing voor toediening op kamertemperatuur komen
indien deze bewaard werd in de koelkast.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1101/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 mei 2016
Datum van laatste verlenging: 6 januari 2022
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Biogen Inc.
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
North Carolina
27709
Verenigde Staten
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Biotek Alle 1
Hillerod, 3400
Denemarken
Janssen Sciences Ireland UC
Barnahely
Ringaskiddy
Cork
Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder voor het in de handel brengen moet, voorafgaand aan de lancering van
DARZALEX (daratumumab) in iedere lidstaat, overeenstemming bereiken over de inhoud en de opzet
van de educatieve materialen die tot doel hebben het bewustzijn te vergroten over de belangrijke
geïdentificeerde risico's van `Interferentie met bloedtypering (minor-antigeen) (positieve indirecte
Coombstest)' en advies te geven over hoe hiermee om te gaan.
De vergunninghouder voor het in de handel brengen zal ervoor zorgen dat in iedere lidstaat waar
DARZALEX (daratumumab) in de handel wordt gebracht, alle beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg en patiënten van wie verwacht wordt dat ze dit geneesmiddel zullen voorschrijven,
uitleveren en ontvangen, toegang hebben tot/worden voorzien van het onderstaande.
De educatieve materialen voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en bloedbanken zullen
de volgende hoofdelementen bevatten:
De brochure voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en bloedbanken om advies te
geven over het risico voor interferentie met bloedtypering en hoe dit tot een minimum beperkt
kan worden;
De patiëntenwaarschuwingskaart.
De brochure voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg en bloedbanken zal de volgende
hoofdelementen bevatten:
Alle patiënten moeten worden getypeerd en gescreend voordat de behandeling met
daratumumab wordt gestart. Als alternatief kan ook fenotypering worden overwogen;
Daratumumab-gemedieerde positieve indirecte Coombstest (interfererend met
bloedkruisproeven) kan tot 6 maanden na de laatste infusie van het product voorkomen. Daarom
dient de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg de patiënt te adviseren om de
patiëntenwaarschuwingskaart tot 6 maanden na het einde van de behandeling bij zich te dragen;
Aan rode bloedcellen (RBC's) gebonden daratumumab kan de detectie van antilichamen tegen
minor-antigenen in het serum van de patiënt maskeren;
De bepaling van de bloedgroep (ABO) en resusfactor van een patiënt wordt niet beïnvloed;
Methoden om de interferentie met daratumumab te mitigeren bestaan onder meer uit
behandeling van reagens-RBC's met dithiothreitol (DTT) om de binding met daratumumab te
verbreken, of andere lokaal gevalideerde methoden. Daar het Kellbloedgroepsysteem eveneens
sensitief is voor behandeling met DTT, moeten Kell-negatieve bloedeenheden worden gebruikt
na de uitsluiting of identificatie van alloantistoffen met behulp van met DTT behandelde
RBC's. Als alternatief kan ook genotypering worden overwogen;
Wanneer een noodtransfusie nodig is, kunnen ABO/RhD-compatibele RBC's zonder kruisproef
worden gegeven volgens de voorschriften van de lokale bloedbank;
Indien een bloedtransfusie is gepland, dienen de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg het
bloedtransfusiecentrum van deze interferentie met de indirecte antiglobulinetest op de hoogte te
stellen;
Verwijzing naar de noodzaak om de Samenvatting van de productkenmerken (SmPC) te
raadplegen;
Verwijzing naar de noodzaak om de patiëntenwaarschuwingskaart aan patiënten te geven en hen
te adviseren de bijsluiter te raadplegen.
De patiëntenwaarschuwingskaart zal de volgende hoofdelementen bevatten:
Een waarschuwing voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die de patiënt behandelen,
op welk moment dan ook, inclusief in noodgevallen, dat de patiënt DARZALEX
(daratumumab) gebruikt en dat deze behandeling geassocieerd wordt met het belangrijke
geïdentificeerde risico op interferentie met bloedtypering (minor-antigeen) (positieve indirecte
Coombstest), wat kan aanhouden tot 6 maanden na toediening van de laatste infusie van het
product, en een duidelijke aanbeveling dat de patiënt deze kaart bij zich moet blijven dragen tot
6 maanden na het einde van de behandeling;
Contactgegevens van de voorschrijver van DARZALEX (daratumumab);
Verwijzing naar de noodzaak om de bijsluiter te raadplegen.
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning
Q3 2025
(Post-authorisation efficacy study, PAES): Om de effectiviteit verder te
evalueren van subcutaan daratumumab in combinatie met cyclofosfamide,
bortezomib en dexamethason voor de behandeling van volwassen patiënten
met nieuw gediagnosticeerde systemische lichte-keten (AL)-amyloïdose, moet
de vergunninghouder de finale OS-resultaten van de studie AMY3001
indienen.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS VOOR STARTVERPAKKING DIE 11 VERPAKKINGEN BEVAT (MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DARZALEX 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
daratumumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 5 ml concentraat bevat 100 mg daratumumab (20 mg/ml).
Elke injectieflacon van 20 ml concentraat bevat 400 mg daratumumab (20 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-histidine, L-histidinehydrochloride-monohydraat, L-methionine, polysorbaat 20,
sorbitol (E420), water voor injecties. Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
Startverpakking: 11 injectieflacons (6 x 5 ml-injectieflacons + 5 x 20 ml-injectieflacons)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet schudden.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1101/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS (100 mg/400 mg) VOOR 1 INJECTIEFLACON ALS ONDERDEEL VAN
DEELVERPAKKING /ONDERDEEL VAN EEN STARTVERPAKKING (ZONDER BLUE
BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DARZALEX 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
daratumumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 5 ml concentraat bevat 100 mg daratumumab (20 mg/ml).
Elke injectieflacon van 20 ml concentraat bevat 400 mg daratumumab (20 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-histidine, L-histidinehydrochloride-monohydraat, L-methionine, polysorbaat 20,
sorbitol (E420), water voor injecties. Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon, 100 mg/5 ml
1 injectieflacon, 400 mg/20 ml
Onderdeel van een startverpakking, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet schudden.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1101/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS (100 mg/400 mg) (MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DARZALEX 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
daratumumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 5 ml concentraat bevat 100 mg daratumumab (20 mg/ml).
Elke injectieflacon van 20 ml concentraat bevat 400 mg daratumumab (20 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-histidine, L-histidinehydrochloride-monohydraat, L-methionine, polysorbaat 20,
sorbitol (E420), water voor injecties. Zie de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon, 100 mg/5 ml
1 injectieflacon, 400 mg/20 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet schudden.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D-MATRIXCODE
2D-matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
DARZALEX 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
daratumumab
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/5 ml
400 mg/20 ml
6.
OVERIGE
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DARZALEX 1 800 mg oplossing voor injectie
daratumumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon van 15 ml bevat 1 800 mg daratumumab (120 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20), L-histidine, L-histidinehydrochloride-
monohydraat, L-methionine, polysorbaat 20, sorbitol (E420), water voor injecties. Zie de bijsluiter
voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor subcutaan gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Niet schudden.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1101/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
DARZALEX 1 800 mg oplossing voor injectie
daratumumab
Subcutaan gebruik
s.c.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
15 ml
6.
OVERIGE
DARZALEX 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
daratumumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is DARZALEX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel gegeven?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is DARZALEX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is DARZALEX?
DARZALEX is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof daratumumab bevat. Het
behoort tot een groep geneesmiddelen die `monoklonale antilichamen' worden genoemd.
Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die zijn ontworpen om specifieke doelen in het lichaam te
herkennen en zich eraan vast te hechten. Daratumumab is ontworpen om zich aan specifieke
kankercellen in uw lichaam te hechten, zodat uw immuunsysteem de kankercellen kan vernietigen.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
DARZALEX wordt gebruikt bij volwassenen van 18 jaar of ouder die `multipel myeloom', een
bepaald soort kanker, hebben. Dit is een kanker in het beenmerg.
2.
Wanneer mag u dit middel niet krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet krijgen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Gebruik DARZALEX niet als het bovenstaande op u van toepassing is. Bij twijfel raadpleegt u eerst
uw arts of verpleegkundige voordat u DARZALEX krijgt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt.
Infusiegerelateerde reacties
DARZALEX wordt toegediend met een (druppel)infuus in een ader. Vóór en na elke infusie met
DARZALEX krijgt u geneesmiddelen die de kans verkleinen dat u infusiegerelateerde reacties krijgt
(zie `Geneesmiddelen die worden gegeven tijdens de behandeling met DARZALEX', in rubriek 3).
Deze reacties kunnen optreden tijdens de infusie of in de 3 dagen na de infusie.
In sommige gevallen kunt u een ernstige allergische reactie krijgen, bijvoorbeeld een gezwollen
gezicht, lippen, mond, tong of keel, moeite met slikken of ademhalen of een jeukende uitslag
(netelroos). Enkele ernstige allergische reacties en andere ernstige reacties die met de infusie
samenhangen hebben tot de dood geleid.
Indien u infusiegerelateerde reacties krijgt, is het mogelijk dat u andere geneesmiddelen moet krijgen
of dat de infusie moet worden vertraagd of stopgezet. Wanneer deze reacties verdwijnen of beter
worden, kan de infusie opnieuw worden gestart.
De kans dat deze reacties optreden is het grootst bij de eerste infusie. Wanneer u eenmaal een
infusiegerelateerde reactie heeft gehad, is de kans kleiner dat het nog eens gebeurt. Uw arts kan
beslissen om DARZALEX niet te gebruiken indien u een hevige infusiereactie krijgt.
Verlaagd aantal bloedcellen
Het aantal witte bloedcellen (die helpen infecties tegen te gaan) en het aantal bloedplaatjes (die het
bloed helpen stollen) kunnen door DARZALEX worden verlaagd. Neem contact op met uw
zorgverlener als u verschijnselen van een infectie krijgt - zoals koorts. Doe dit ook als u verschijnselen
krijgt van minder bloedplaatjes - zoals blauwe plekken of bloedingen.
Bloedtransfusies
Indien u een bloedtransfusie nodig heeft, wordt er eerst een bloedonderzoek gedaan om uw bloedtype
te bepalen. DARZALEX kan de resultaten van dit bloedonderzoek beïnvloeden. Vertel de persoon die
het onderzoek doet dat u DARZALEX gebruikt.
Hepatitis B
Vertel het uw arts als u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu zou kunnen hebben. Dit is
omdat DARZALEX ervoor zou kunnen zorgen dat het hepatitis B-virus weer actief wordt. Uw arts zal
u voor, tijdens en nog enige tijd na de behandeling met DARZALEX op tekenen van deze infectie
controleren. Vertel het uw arts onmiddellijk als u last heeft van erger wordende vermoeidheid, of als
uw huid of het wit van uw ogen geel wordt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef DARZALEX niet aan kinderen of jongeren die de leeftijd van 18 jaar nog niet hebben bereikt.
De reden daarvoor is dat niet bekend is welke gevolgen het geneesmiddel bij hen zou hebben.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast DARZALEX nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en voor
kruidenmiddelen.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel krijgt.
Breng uw arts of verpleegkundige onmiddellijk op de hoogte indien u tijdens de behandeling met dit
geneesmiddel zwanger wordt. U en uw arts zullen beslissen of het voordeel van het geneesmiddel
groter is dan het risico voor uw baby.
Anticonceptie
Vrouwen die DARZALEX krijgen, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling
en gedurende 3 maanden na de behandeling.
Borstvoeding
U zult samen met uw arts beslissen of het voordeel van borstvoeding groter is dan het risico voor uw
baby. De reden daarvoor is dat het geneesmiddel in de moedermelk terecht kan komen. Het is niet
bekend welke gevolgen dit kan hebben voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt moe zijn na de toediening van DARZALEX wat invloed kan hebben op uw rijvaardigheid en
op het vermogen om machines te bedienen.
Als u erfelijke fructose-intolerantie heeft, moet u dit aan uw arts melden, voordat u dit middel
toegediend krijgt.
3.
Hoe wordt dit middel gegeven?
Hoeveel wordt er gegeven?
Uw arts bepaalt uw dosis en behandelschema van DARZALEX. De dosis DARZALEX is afhankelijk
van uw lichaamsgewicht.
De gebruikelijke startdosis van DARZALEX is 16 mg per kg lichaamsgewicht. DARZALEX kan
alleen worden gegeven of samen met andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling
van multipel myeloom.
DARZALEX alleen wordt als volgt gegeven:
eenmaal per week in de eerste 8 weken
daarna eenmaal in de 2 weken gedurende 16 weken
daarna eenmaal in de 4 weken zolang uw toestand niet verslechtert.
Als DARZALEX samen met andere geneesmiddelen wordt gegeven, kan uw arts de tijd tussen doses
veranderen en ook het aantal behandelingen dat u zult krijgen.
Mogelijk geeft uw arts u de DARZALEX-dosis in de eerste week verdeeld over twee opeenvolgende
dagen.
Hoe wordt het geneesmiddel gegeven?
Een arts of verpleegkundige zal DARZALEX bij u toedienen. Het wordt druppelsgewijs toegediend in
een ader (`intraveneuze infusie'). De infusie duurt een aantal uur.
Geneesmiddelen die worden gegeven tijdens de behandeling met DARZALEX
Mogelijk krijgt u geneesmiddelen om de kans op het krijgen van gordelroos te verlagen.
Voorafgaand aan elke infusie met DARZALEX krijgt u geneesmiddelen om de kans op
infusiegerelateerde reacties te helpen verlagen. Deze medicatie kan bestaan uit:
geneesmiddelen tegen een allergische reactie (antihistaminica)
geneesmiddelen tegen ontsteking (corticosteroïden)
geneesmiddelen tegen koorts (zoals paracetamol).
Na elke infusie met DARZALEX krijgt u geneesmiddelen (zoals corticosteroïden) om de kans op
infusiegerelateerde reacties te verlagen.
Mensen met ademhalingsproblemen
Indien u ademhalingsproblemen heeft, zoals astma of chronische obstructieve longziekte (COPD),
krijgt u geneesmiddelen om te inhaleren om uw ademhalingsproblemen te verhelpen:
geneesmiddelen die helpen om de luchtwegen in uw longen open te houden (bronchodilatoren)
geneesmiddelen om de zwelling en de irritatie in uw longen te verminderen (corticosteroïden).
Heeft u te veel van dit middel gekregen?
Dit geneesmiddel wordt toegediend door uw arts of verpleegkundige. In het onwaarschijnlijke geval
dat u te veel medicatie krijgt toegediend (een overdosering), zal uw arts controleren of u bijwerkingen
heeft.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Infusiegerelateerde reacties
Vertel het onmiddellijk uw arts of verpleegkundige indien u een van de volgende verschijnselen van
een infusiegerelateerde reactie krijgt tijdens de infusie of in de 3 dagen daarna. Mogelijk moet u
andere geneesmiddelen krijgen of moet de infusie worden vertraagd of stopgezet.
Hierbij gaat het om de volgende verschijnselen:
Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen):
koude rillingen
zere keel, hoesten
zich misselijk voelen (misselijkheid)
braken
jeukende neus, loopneus of verstopte neus
kortademig zijn of andere ademhalingsproblemen.
Vaak (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
ongemak op de borst
duizeligheid of licht gevoel in het hoofd (door lage bloeddruk)
jeuk
piepende ademhaling.
Zelden (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1 000 mensen):
ernstige allergische reactie, waaronder een gezwollen gezicht, lippen, mond, tong of keel,
moeite met slikken of ademhalen of jeukende uitslag (netelroos). Zie rubriek 2.
Vertel het onmiddellijk uw arts of verpleegkundige indien u een van bovenstaande infusiegerelateerde
reacties krijgt.
Andere bijwerkingen
Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen):
koorts
zich erg moe voelen
diarree
verstopping
verminderde eetlust
hoofdpijn
zenuwbeschadiging die tintelingen, gevoelloosheid of pijn tot gevolg kan hebben
hoge bloeddruk
spierkrampen
gezwollen handen, enkels of voeten
zich zwak voelen
rugpijn
koude rillingen
longinfectie (pneumonie)
bronchitis
infecties van de luchtwegen, zoals neus, bijholtes (sinussen) of keel
laag aantal rode bloedcellen die zuurstof transporteren in het bloed (bloedarmoede, anemie)
laag aantal witte bloedcellen die infecties helpen te bestrijden (neutropenie, lymfopenie,
leukopenie)
laag aantal van het type bloedcellen genaamd bloedplaatjes die helpen om het bloed te doen
stollen (trombocytopenie)
ongewoon gevoel in de huid (zoals een tintelend of kriebelend gevoel).
Vaak (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
onregelmatige hartslag (atriumfibrillatie)
vochtophoping in de longen waardoor u kortademig wordt
griep
urineweginfectie
ernstige infectie door het hele lichaam (sepsis)
uitdroging
flauwvallen
veel suiker in het bloed
weinig calcium in het bloed
weinig antilichamen (zogenaamde `immunoglobulines') in het bloed die infecties helpen te
bestrijden (hypogammaglobulinemie)
ontstoken alvleesklier
een soort herpesvirusinfectie (cytomegalovirusinfectie).
Soms (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen):
ontstoken lever (hepatitis).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
DARZALEX zal worden bewaard in het ziekenhuis.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Uw
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zal geneesmiddelen die niet meer worden gebruikt afvoeren.
Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is daratumumab. Eén ml concentraat bevat 20 mg
daratumumab. Elke injectieflacon met 5 ml concentraat bevat 100 mg daratumumab.
Elke injectieflacon met 20 ml concentraat bevat 400 mg daratumumab.
De andere stoffen in dit middel zijn L-histidine, L-histidinehydrochloride-monohydraat,
L-methionine, polysorbaat 20, sorbitol (E420) en water voor injecties
(zie `DARZALEX bevat sorbitol' in rubriek 2).
Hoe ziet DARZALEX eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
DARZALEX is een concentraat voor oplossing voor infusie en is een kleurloze tot gele vloeistof.
DARZALEX wordt geleverd in een kartonnen verpakking met 1 glazen injectieflacon.
DARZALEX wordt ook geleverd als een startverpakking die 11 injectieflacons bevat: (6 x 5 ml-
injectieflacons + 5 x 20 ml-injectieflacons).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Maak de oplossing voor infusie als volgt klaar en ga daarbij aseptisch te werk:
Bereken de benodigde dosis (mg), het totale benodigde volume (ml) DARZALEX-oplossing en
hoeveel DARZALEX injectieflacons er nodig zijn op basis van het lichaamsgewicht van
de patiënt.
Controleer of de DARZALEX-oplossing kleurloos tot geel is. Gebruik het product niet indien
ondoorschijnende deeltjes, verkleuring of andere vreemde deeltjes aanwezig zijn.
Haal met een aseptische techniek een volume 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor
injectie uit de infuuszak/container dat even groot is als het benodigde volume
DARZALEX-oplossing.
Trek de benodigde hoeveelheid DARZALEX-oplossing op en verdun die tot het juiste volume
door deze toe te voegen aan de infuuszak/container met 0,9% (9 mg/ml)
natriumchlorideoplossing voor injectie. De infuuszakken/containers moeten uit
polyvinylchloride (PVC), polypropyleen (PP), polyethyleen (PE) of polyolefinemengsel
(PP+PE) vervaardigd zijn. Verdun onder gepaste aseptische omstandigheden. Gooi ongebruikte
restanten uit de injectieflacon weg.
Meng de oplossing door de zak/container voorzichtig om te keren. Niet schudden.
Doe een visuele inspectie van geneesmiddelen voor parenteraal gebruik om te controleren op
vaste deeltjes en verkleuring alvorens toe te dienen. In de verdunde oplossing kunnen hele
kleine, doorschijnende tot witte proteïneachtige deeltjes ontstaan, omdat daratumumab een
proteïne is. Gebruik de verdunde oplossing niet indien ondoorschijnende deeltjes, verkleuring of
vreemde deeltjes zichtbaar zijn.
Omdat DARZALEX geen conserveermiddel bevat, dienen verdunde oplossingen binnen 15 uur
(inclusief de infusietijd) op kamertemperatuur (15 °C-25 °C) en bij kamerlicht te worden
toegediend.
Indien de verdunde oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan deze voorafgaand aan de
toediening maximaal 24 uur worden bewaard in een gekoelde omgeving (2 °C-8 °C) en
beschermd tegen licht. Niet in de vriezer bewaren.
Dien de verdunde oplossing toe door middel van een intraveneuze infusie met een infusieset
uitgerust met een debietregelaar en een steriele, niet-pyrogene inlinefilter met lage eiwitbinding
(poriegrootte 0,22 of 0,2 micrometer) van polyethersulfon (PES). Er moeten toedieningssets van
polyurethaan (PU), polybutadieen (PBD), PVC, PP of PE worden gebruikt.
DARZALEX niet toedienen gelijktijdig met andere middelen in dezelfde intraveneuze katheter.
Ongebruikte hoeveelheden van de infusie-oplossing niet bewaren voor hergebruik. Al het
ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
DARZALEX 1 800 mg oplossing voor injectie
daratumumab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is DARZALEX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel gegeven?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is DARZALEX en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is DARZALEX?
DARZALEX is een geneesmiddel dat de werkzame stof daratumumab bevat. Het behoort tot een
groep geneesmiddelen die `monoklonale antilichamen' worden genoemd. Monoklonale antilichamen
zijn eiwitten die zijn ontworpen om specifieke doelen in het lichaam te herkennen en zich eraan vast te
hechten. Daratumumab is ontworpen om zich aan specifieke afwijkende bloedcellen in uw lichaam te
hechten, zodat uw immuunsysteem deze cellen kan vernietigen.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
DARZALEX wordt gebruikt bij volwassenen van 18 jaar of ouder die `multipel myeloom', een
bepaald soort kanker, hebben. Dit is een kanker in het beenmerg.
DARZALEX wordt ook gebruikt bij volwassenen van 18 jaar of ouder met AL-amyloïdose. Dit is een
ziekte van het bloed. Bij AL-amyloïdose maken afwijkende bloedcellen extreem veel abnormale
eiwitten. Deze eiwitten komen terecht in verschillende organen. Hierdoor werken deze organen niet
goed.
2.
Wanneer mag u dit middel niet krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet krijgen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Gebruik DARZALEX niet als het bovenstaande op u van toepassing is. Bij twijfel raadpleegt u eerst
uw arts of verpleegkundige voordat u DARZALEX krijgt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt.
Infusiegerelateerde reacties
DARZALEX wordt toegediend met een injectie onder uw huid. Hierbij wordt een klein naaldje
gebruikt om het geneesmiddel onder uw huid te spuiten. Vóór en na elke injectie krijgt u
geneesmiddelen die de kans verkleinen dat u reacties op de injectie krijgt (zie `Geneesmiddelen die
worden gegeven tijdens de behandeling met DARZALEX', in rubriek 3). De grootste kans op deze
In sommige gevallen kunt u een ernstige allergische reactie krijgen, bijvoorbeeld een gezwollen
gezicht, lippen, mond, tong of keel, moeite met slikken of ademhalen of een jeukende uitslag
(netelroos). Zie rubriek 4.
Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk indien u een van de infusiegerelateerde reacties
krijgt, opgesomd bovenaan in rubriek 4. Als u infusiegerelateerde reacties krijgt, heeft u misschien
andere geneesmiddelen nodig om uw verschijnselen te behandelen, of misschien moeten de injecties
worden gestopt. Als deze reacties weggaan of beter worden, kan weer met de injecties worden
begonnen.
Verlaagd aantal bloedcellen
Het aantal witte bloedcellen (die helpen infecties tegen te gaan) en het aantal bloedplaatjes (die het
bloed helpen stollen) kunnen door DARZALEX worden verlaagd. Neem contact op met uw
zorgverlener als u verschijnselen van een infectie krijgt - zoals koorts. Doe dit ook als u verschijnselen
krijgt van minder bloedplaatjes - zoals blauwe plekken of bloedingen.
Bloedtransfusies
Indien u een bloedtransfusie nodig heeft, wordt er eerst een bloedonderzoek gedaan om uw bloedtype
te bepalen. DARZALEX kan de resultaten van dit bloedonderzoek beïnvloeden. Vertel de persoon die
het onderzoek doet dat u DARZALEX gebruikt.
Hepatitis B
Vertel het uw arts als u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu zou kunnen hebben. Dit is
omdat DARZALEX ervoor zou kunnen zorgen dat het hepatitis B-virus weer actief wordt. Uw arts zal
u voor, tijdens en nog enige tijd na de behandeling met DARZALEX op tekenen van deze infectie
controleren. Vertel het uw arts onmiddellijk als u last heeft van erger wordende vermoeidheid, of als
uw huid of het wit van uw ogen geel wordt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef DARZALEX niet aan kinderen of jongeren die nog geen 18 jaar zijn. De reden daarvoor is dat
niet bekend is welke gevolgen het geneesmiddel bij hen zou hebben.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast DARZALEX nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen en voor
kruidenmiddelen.
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel krijgt.
Breng uw arts of verpleegkundige onmiddellijk op de hoogte indien u tijdens de behandeling met dit
geneesmiddel zwanger wordt. U en uw arts zullen beslissen of het voordeel van het geneesmiddel
groter is dan het risico voor uw baby.
Anticonceptie
Vrouwen die DARZALEX krijgen, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling
en gedurende 3 maanden na de behandeling.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt moe zijn na de toediening van DARZALEX wat invloed kan hebben op uw rijvaardigheid en
op het vermogen om machines te bedienen.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per 15 ml; dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie bevat sorbitol
Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt
of als bij u erfelijke fructose-intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een
persoon fructose niet kan afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend
krijgt.
3.
Hoe wordt dit middel gegeven?
Hoeveel wordt er gegeven?
De dosis van DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is 1 800 mg.
DARZALEX kan alleen worden gegeven of samen met andere geneesmiddelen die worden gebruikt
voor de behandeling van multipel myeloom. Het kan ook samen worden gegeven met andere
geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van AL-amyloïdose.
DARZALEX wordt gewoonlijk als volgt gegeven:
eenmaal per week in de eerste 8 weken
daarna eenmaal in de 2 weken gedurende 16 weken
daarna eenmaal in de 4 weken zolang uw toestand niet verslechtert.
Als DARZALEX samen met andere geneesmiddelen wordt gegeven, kan uw arts de tijd tussen doses
veranderen en ook het aantal behandelingen dat u zult krijgen.
Hoe wordt het geneesmiddel gegeven?
Een arts of verpleegkundige zal DARZALEX bij u toedienen met een injectie onder uw huid
(subcutane injectie). Dit duurt ongeveer 3 tot 5 minuten. U krijgt de injectie in uw buik, niet in andere
delen van uw lichaam. De injectie krijgt u niet op plekken van de buik waar uw huid rood, gekneusd,
gevoelig of hard is of waar een litteken zit.
Als u pijn voelt tijdens de injectie, zal de arts of de verpleegkundige de injectie onderbreken. Dan
krijgt u de rest van de injectie op een andere plaats in uw buik.
Geneesmiddelen die worden gegeven tijdens de behandeling met DARZALEX
Mogelijk krijgt u geneesmiddelen om de kans op het krijgen van gordelroos te verlagen.
Voorafgaand aan elke injectie met DARZALEX krijgt u geneesmiddelen om de kans op reacties op de
injectie te helpen verlagen. Deze medicatie kan bestaan uit:
geneesmiddelen tegen een allergische reactie (antihistaminica)
geneesmiddelen tegen ontsteking (corticosteroïden)
geneesmiddelen tegen koorts (zoals paracetamol).
Na elke injectie met DARZALEX krijgt u geneesmiddelen (zoals corticosteroïden) om de kans op
reacties op de injectie te verlagen.
geneesmiddelen die helpen om de luchtwegen open te houden (bronchodilatoren)
geneesmiddelen om de zwelling en de irritatie in uw longen te verminderen (corticosteroïden).
Heeft u te veel van dit middel gekregen?
Dit geneesmiddel wordt toegediend door uw arts of verpleegkundige. In het onwaarschijnlijke geval
dat u te veel medicatie krijgt toegediend (een overdosering), zal uw arts controleren of u bijwerkingen
heeft.
Indien u uw afspraak voor toediening van DARZALEX mist
Om zeker te zijn dat uw behandeling werkt, is het heel belangrijk dat u naar alle afspraken komt. Maak
zo snel mogelijk een nieuwe afspraak als u er een heeft gemist.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Infusiegerelateerde reacties
Vertel het onmiddellijk uw arts of verpleegkundige indien u een van de volgende verschijnselen krijgt
binnen 3-4 dagen na de injectie. Misschien heeft u andere geneesmiddelen nodig. Of misschien wordt
de injectie onderbroken of stopgezet.
Hierbij gaat het om de volgende verschijnselen:
Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen):
koude rillingen
zere keel, hoesten
zich misselijk voelen (misselijkheid)
braken
jeukende neus, loopneus of verstopte neus
kortademig zijn of andere ademhalingsproblemen.
Vaak (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
ongemak op de borst
duizeligheid of licht gevoel in het hoofd (door lage bloeddruk)
jeuk
piepende ademhaling.
Zelden (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1 000 mensen):
ernstige allergische reactie, waaronder een gezwollen gezicht, lippen, mond, tong of keel,
moeite met slikken of ademhalen of jeukende uitslag (netelroos). Zie rubriek 2.
Vertel het onmiddellijk uw arts of verpleegkundige indien u een van bovenstaande reacties op de
injectie krijgt.
Reacties op de injectieplaats
Met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie kunnen huidreacties optreden op of vlakbij de
plaats van de injectie. Dit kan een reactie zijn op de injectie. Deze reacties komen vaak voor (ze
kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen). U kunt op de plaats van de injectie deze
Andere bijwerkingen
Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 mensen):
koorts
zich erg moe voelen
diarree
verstopping
verminderde eetlust
problemen met slapen
hoofdpijn
zenuwbeschadiging die tintelingen, gevoelloosheid of pijn tot gevolg kan hebben
huiduitslag
spierkrampen
pijn in uw gewrichten
gezwollen handen, enkels of voeten
zich zwak voelen
rugpijn
longinfectie (pneumonie)
bronchitis
infecties van de luchtwegen, zoals neus, bijholtes (sinussen) of keel
laag aantal rode bloedcellen die zuurstof transporteren in het bloed (bloedarmoede, anemie)
laag aantal witte bloedcellen die infecties helpen te bestrijden (neutropenie, lymfopenie,
leukopenie)
laag aantal van het type bloedcellen genaamd bloedplaatjes die helpen om het bloed te doen
stollen (trombocytopenie).
Vaak (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 mensen):
onregelmatige hartslag (atriumfibrillatie)
vochtophoping in de longen waardoor u kortademig wordt
urineweginfectie
ernstige infectie door het hele lichaam (sepsis)
uitdroging
veel suiker in het bloed
weinig calcium in het bloed
weinig antilichamen (zogenaamde `immunoglobulines') in het bloed die infecties helpen te
bestrijden (hypogammaglobulinemie)
duizeligheid
flauwvallen
pijn in uw borstspieren
griep
koude rillingen
jeuk
ongewoon gevoel in de huid (zoals een tintelend of kriebelend gevoel)
ontstoken alvleesklier
hoge bloeddruk.
Soms (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 mensen):
ontstoken lever (hepatitis)
een soort herpesvirusinfectie (cytomegalovirusinfectie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
5.
Hoe bewaart u dit middel?
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie zal worden bewaard in het ziekenhuis.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket van de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C-8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Uw
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg zal geneesmiddelen die niet meer worden gebruikt afvoeren.
Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is daratumumab. Eén ml van de oplossing bevat 120 mg
daratumumab. Eén injectieflacon met 15 ml oplossing voor injectie bevat 1 800 mg
daratumumab.
De andere stoffen in dit middel zijn recombinant humaan hyaluronidase (rHuPH20), L-histidine,
L-histidinehydrochloride-monohydraat, L-methionine, polysorbaat 20, sorbitol (E420) en water
voor injecties (zie `DARZALEX bevat natrium en sorbitol' in rubriek 2).
Hoe ziet DARZALEX eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is een kleurloze tot gele vloeistof.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie wordt geleverd in een kartonnen verpakking met
1 glazen injectieflacon met 1 dosis.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Nederland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie dient te worden toegediend door een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Om medicatiefouten te voorkomen is het belangrijk om de etiketten op de injectieflacons te
controleren om er zeker van te zijn dat de juiste formulering (intraveneuze of subcutane formulering)
en de juiste dosis worden gegeven aan de patiënt zoals voorgeschreven. DARZALEX oplossing voor
injectie dient uitsluitend via subcutane injectie te worden gegeven, in de gespecificeerde dosis.
DARZALEX subcutane formulering is niet bedoeld voor intraveneuze toediening.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is uitsluitend voor eenmalig gebruik en is klaar voor
gebruik.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie is verenigbaar met spuiten van polypropyleen of
van polyethyleen, met sets voor subcutane infusie van polypropyleen, polyethyleen of
polyvinylchloride (PVC), en met transfer- en injectienaalden van roestvrij staal.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie dient een heldere tot opaalachtige en kleurloze
tot gele oplossing te zijn. Niet gebruiken als er opake deeltjes, verkleuring of andere vreemde
deeltjes aanwezig zijn.
Haal de injectieflacon met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie uit de gekoelde
opslagruimte (2 °C-8 °C) en laat deze op kamertemperatuur komen (15 °C-30 °C). De
onaangeprikte injectieflacon mag maximaal 24 uur bewaard worden bij kamertemperatuur in
omgevingslicht in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet blootstellen
aan direct zonlicht. Niet schudden.
Maak de doseerspuit klaar onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Plaats de hypodermische injectienaald of de subcutane infusieset vlak voor toediening op de
spuit om verstopping van de naald te voorkomen.
Indien de spuit met DARZALEX niet onmiddellijk wordt gebruikt, bewaar de oplossing van
DARZALEX dan gekoeld gedurende maximaal 24 uur, gevolgd door maximaal 12 uur bij
15 °C-25 °C en in omgevingslicht. Laat de oplossing voor toediening op kamertemperatuur
komen indien deze bewaard werd in de koelkast.
Toediening
Injecteer 15 ml DARZALEX oplossing voor subcutane injectie in ongeveer 3-5 minuten in het
subcutane weefsel van het abdomen, ongeveer 7,5 cm rechts of links van de navel. Injecteer
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie niet op andere plaatsen van het lichaam,
aangezien daarover geen gegevens beschikbaar zijn.
Bij opeenvolgende injecties dient de injectieplaats afgewisseld te worden.
DARZALEX oplossing voor subcutane injectie mag nooit worden geïnjecteerd in gebieden
waar de huid rood, gekneusd, gevoelig of hard is of in gebieden met een litteken.
Onderbreek of vertraag de afgifte als de patiënt pijn ervaart. In het geval dat de pijn niet wordt
verlicht door de injectie te vertragen, kan voor afgifte van de resterende dosis een tweede
injectieplaats worden gekozen aan de andere kant van het abdomen.
Dien tijdens behandeling met DARZALEX oplossing voor subcutane injectie geen andere
geneesmiddelen voor subcutaan gebruik toe op dezelfde plaats als DARZALEX.
Ongebruikte hoeveelheden van het geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd
overeenkomstig lokale voorschriften.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
