Defitelio 80 mg/ml

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Defitelio 80 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml concentraat bevat 80 mg defibrotide*, hetgeen overeenkomt met een hoeveelheid van 200 mg
in 2,5 ml in een injectieflacon, en met een concentratie in een bereik van 4 mg/ml tot 20 mg/ml na
verdunning.
* verkregen uit de intestinale mucosa van varkens
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 0,89 mmol (overeenkomend met 20,4 mg) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
De oplossing is helder lichtgeel tot bruin, vrij van fijne deeltjes of troebelheid.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Defitelio is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD),
ook wel bekend als sinusoïdaal-obstructiesyndroom (SOS) bij hematopoëtische stamceltransplantatie
(HSCT).
Het is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen en bij adolescenten, kinderen en zuigelingen in de
leeftijd vanaf 1 maand.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Defitelio moet worden voorgeschreven en toegediend aan patiënten door gespecialiseerde artsen die
ervaring hebben met de diagnose en behandeling van complicaties bij HSCT.
Dosering
De aanbevolen dosering is 6,25 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 uur (25 mg/kg/dag).
Over de werkzaamheid en veiligheid van doses boven dit niveau zijn weinig gegevens bekend.
Dientengevolge is het niet raadzaam de dosering van 25 mg/kg/dag te overschrijden.
De behandeling dient gedurende ten minste 21 dagen te worden toegediend en het middel dient te
worden gebruikt totdat de symptomen en tekenen van ernstige VOD verdwenen zijn.
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met een gestoorde nierfunctie of voor patiënten
die intermitterende hemodialyse ondergaan (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen formeel farmacokinetisch onderzoek gedaan naar patiënten met een gestoorde leverfunctie.
Het geneesmiddel is echter toegepast in klinisch onderzoek met patiënten die een leverfunctiestoornis
ontwikkelden, zonder dat de dosis werd aangepast. Daarbij zijn geen veiligheidsproblemen aan het
licht gekomen. Het wordt daarom niet aanbevolen de dosis aan te passen. Wel dient er zorgvuldig
toezicht te worden gehouden op de patiënten (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De aanbevolen dosering voor kinderen in de leeftijd vanaf 1 maand tot 18 jaar is gelijk aan de
dosering in mg/kg voor volwassenen, ofwel 6,25 mg/kg lichaamsgewicht elke 6 uur.
De veiligheid en werkzaamheid van defibrotide bij kinderen jonger dan 1 maand zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Het gebruik van Defitelio bij kinderen jonger dan één
maand wordt niet aanbevolen.
Wijze van toediening
Defitelio is voor intraveneus gebruik. Het wordt via intraveneuze infusie toegediend gedurende twee
uur.
Defitelio moet altijd voor gebruik worden verdund. Het kan worden verdund met een glucose-
infuusoplossing van 5% of met een natriumchloride-infuusoplossing van 9 mg/ml (0,9%) om de juiste
concentratie te bereiken om infusie gedurende 2 uur mogelijk te maken. Het totale volume van het
infuus moet individueel worden bepaald op grond van het gewicht van de patiënt. De uiteindelijke
concentratie van Defitelio dient te vallen binnen het bereik van 4 mg/ml tot 20 mg/ml.
De injectieflacons zijn bedoeld voor eenmalig gebruik en de ongebruikte oplossing van een dosis moet
worden afgevoerd (zie rubriek 6.6).
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties
-
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
-
Gelijktijdig gebruik met trombolytische therapie (bijv. t-PA) (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het
partijnummer van het toegediende product duidelijk vermeld worden in het patiëntendossier.
Gebruik van geneesmiddelen die het risico op bloedingen verhogen wordt binnen 24 uur na toediening
van Defitelio (of binnen 12 uur in het geval van ongefractioneerde heparine) niet aangeraden.
Zorgvuldig toezicht is vereist bij gelijktijdige systemische toepassing van antistollingstherapie (bijv.
heparine, warfarine, directe trombineremmers en directe factor Xa-remmers) (zie rubriek 4.5), behalve
voor routineonderhoud of heropening van de centraal-veneuze katheter. Tijdens een dergelijke
behandeling dient te worden overwogen om het gebruik van Defitelio te onderbreken.
moeten tijdens gebruik van Defitelio zorgvuldig, onder strenge medische supervisie worden
toegediend.
Voor patiënten bij wie zich klinisch significante acute bloedingen voordoen of ontwikkelen waardoor
bloedtransfusie vereist is, wordt Defitelio niet aangeraden, of moet de behandeling met Defitelio
worden onderbroken. Het is raadzaam de toediening van Defitelio tijdelijk stop te zetten bij patiënten
die een operatie of andere invasieve procedures met een significant risico op hevige bloedingen
ondergaan.
Toediening van defibrotide wordt niet aangeraden bij patiënten met hemodynamische instabiliteit,
gedefinieerd als het onvermogen om een gemiddelde arteriële druk (MAP) te behouden door gebruik
van slechts één bloeddrukondersteunend middel.
Een bolustoediening van Defitelio kan opvliegers of een gevoel van "algehele hitte" veroorzaken.
Dit geneesmiddel bevat 20,4 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 1,02% van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke interacties met recombinant t-PA
Uit een muizenmodel van trombo-embolie is gebleken dat recombinant t-PA de antitrombotische
werking van defibrotide bij intraveneuze toediening versterkt. Gelijktijdige toediening kan dus een
verhoogd risico op bloedingen geven en geldt als contra-indicatie (zie rubriek 4.3).
Mogelijke interacties met antitrombotische fibrinolytische middelen
Defibrotide heeft een profibrinolytisch effect (zie rubriek 5.1) en dit kan mogelijk de werking van
antitrombotische/fibrinolytische geneesmiddelen versterken.
Momenteel zijn er geen gegevens bekend over ervaringen met patiënten die gelijktijdig zijn behandeld
met laag-moleculair-gewicht heparines (LMWH's), warfarine of met directe trombineremmers (bijv.
dabigatran) of directe factor Xa-remmers (bijv. rivaroxaban en apixaban). Daarom wordt het gebruik
van defibrotide in combinatie met antitrombotische/fibrinolytische geneesmiddelen niet aangeraden.
Mochten deze middelen echter in uitzonderlijke gevallen toch gelijktijdig gebruikt worden, dan is
zorgvuldigheid geboden door het nauwgezet volgen van de coagulatieparameters (zie rubriek 4.4).
Mogelijke interacties met andere geneesmiddelen
Defitelio heeft geen remmende of stimulerende werking op CYP450-enzymen (zie rubriek 5.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Adequate anticonceptie is vereist voor patiënten en partners van patiënten tijdens blootstelling aan
Defitelio en gedurende één week na beëindiging van de behandeling.
Zwangerschap
Er is geen onderzoek gedaan naar gebruik van defibrotide bij zwangere vrouwen. Uit toxicologisch
onderzoek naar de embryofoetale ontwikkeling bij drachtige ratten en konijnen die een
defibrotidedosis kregen die weinig afwijkt van de aanbevolen therapeutische dosis voor mensen, bleek
dat er een groot aantal miskramen met hevige bloedingen optrad (zie rubriek 5.3).
behandeling met defibrotide noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of defibrotide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Gezien de aard van het
geneesmiddel wordt er geen risico verwacht voor pasgeborenen/zuigelingen. Defitelio kan tijdens
borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van defibrotide op de vruchtbaarheid van mensen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Defitelio heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Gezien de aard van de onderliggende ziekte wordt echter niet verwacht dat
patiënten voertuigen zullen besturen of machines bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheidsevaluatie van defibrotide is gebaseerd op de set veiligheidsgegevens, die bestond uit
patiënten die 25 mg/kg defibrotide kregen voor de behandeling van VOD, uit 4 klinische onderzoeken:
het fase 3-hoofdonderzoek (2005-01), het Treatment-IND-onderzoek, het dosisbepalende onderzoek
(99-118) en een gecontroleerd, gerandomiseerd profylaxeonderzoek (2004-000592-33). In het fase 3-
hoofdonderzoek was over het geheel genomen het optreden van bijwerkingen in de defibrotide
behandelgroep vergelijkbaar met dat in de (historische) controlegroep. In de tabel met bijwerkingen
zijn de ADR's opgenomen die werden waargenomen in de set veiligheidsgegevens [ADR = elk
voorval met een mogelijk verband dat ten minste twee keer werd gemeld] en TEAE's waargenomen in
het definitieve voltooide onderzoek Treatment-IND 2006-05 [TEAE = elke bijwerking die ontstond of
in ernst toenam na de eerste dosis defibrotide]. Voor de gemelde bijwerkingen werd de hoogste
frequentie opgenomen in de tabel hieronder. De veiligheidsgegevens uit het hoofdonderzoek worden
ondersteund en bevestigd door gegevens afkomstig van het voltooide Treatment-IND-onderzoek.
De meest voorkomende bijwerkingen die zijn waargenomen tijdens de behandeling van hepatische
VOD zijn hemorragie (waaronder, maar niet beperkt tot maag-darmbloedingen, longbloedingen en
neusbloedingen) en hypotensie.
Hoewel in het onderzoek naar defibrotide bij VOD geen meldingen zijn gemaakt van
overgevoeligheid, zijn er met betrekking tot een eerder in de handel gebrachte toedieningsvorm van
defibrotide wel gevallen van overgevoeligheid gemeld, waaronder anafylaxie. Daarom is
overgevoeligheid opgenomen in de lijst van bijwerkingen.
Tabel met lijst van bijwerkingen
De waargenomen bijwerkingen worden in de lijst hieronder vermeld, gerangschikt naar
systeem/orgaanklasse en frequentie. Binnen elke frequentie-indeling worden de bijwerkingen
gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst. De frequenties zijn: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100,
< 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000).

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Coagulopathie

Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid
Anafylactische reactie

Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Cerebrale hemorragie
Soms
Cerebraal hematoom

Oogaandoeningen
Soms
Bindvliesbloeding

Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hypotensie
Vaak
Hemorragie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Longbloeding
Neusbloeding
Soms
Hemothorax

Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Maag-darmbloeding
Braken
Diarree
Misselijkheid
Hematemesis
Mondbloeding
Soms
Melena

Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag
Pruritus
Petechiën
Soms
Ecchymose

Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Hematurie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Bloeding bij katheter
Pyrexie (koorts)
Soms
Bloeding op de injectieplaats

Pediatrische patiënten
In de behandelingsonderzoeken waren meer dan 50% van de patiënten kinderen. Bij doses boven de
aanbevolen dosis van 25 mg/kg/dag had een groter aandeel van de patiënten in de groep met de hoge
dosis bloedingen, maar omdat veel van de bloedingen pas na afloop van de studie optraden, kon er
geen duidelijk verband met het gebruik van defibrotide worden vastgesteld. In het pediatrische
preventieonderzoek met een dosis van 25 mg/kg/dag kwamen in het algemeen meer bloedingen voor
in de defibrotidegroep dan in de behandelgroep.
Er was echter geen verschil in het optreden van ernstige bloedingen of bloedingen met een fatale
afloop.
Verder is de frequentie, aard en ernst van de bijwerkingen bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen.
Er is geen indicatie voor speciale voorzorgsmaatregelen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er is geen specifiek antidotum voor overdosering en daarom is in dat geval een symptomatische
behandeling aangewezen. Defibrotide wordt niet door dialyse verwijderd (zie rubriek 5.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antitrombotische middelen, ATC-code: B01AX01.
Werkingsmechanisme
Defibrotide is een oligonucleotidemengsel met een aangetoonde antitrombotische, fibrinolytische,
anti-adhesieve en anti-inflammatoire werking. Het werkingsmechanisme is multifactorieel. Het werkt
voornamelijk door een vermindering van de overmatige activatie van endotheelcellen (EC's)
(endotheliale disfunctie), waarbij de endotheliale homeostase wordt gemoduleerd en het
trombo-fibrinolytische evenwicht wordt hersteld. Het precieze werkingsmechanisme van defibrotide is
echter niet volledig opgehelderd.
In vitro en in vivo heeft defibrotide antitrombotische en fibrinolytische effecten getoond door de
expressie van systemische 'tissue factor pathway inhibitor' (TFPI), weefselplasminogeenactivator
(t-PA) en trombomoduline (TM) te verhogen, de expressie van de von-willebrandfactor (vWF) en
plasminogeenactivatorremmer-1 (PAI-I) te verlagen en de enzymatische activiteit van plasmine bij de
hydrolyse van fibrinestolsels te bevorderen.
In-vitro- en in-vivo-onderzoek heeft aangetoond dat defibrotide de adhesie van leukocyten en
trombocyten aan endotheel remt door P-selectine en 'vascular cell adhesion molecule-1' (VCAM)-1 te
onderdrukken, de door 'lymphocyte function-associated antigen 1-intercell adhesion molecule'
(LFA-1-ICAM) gemedieerde transmigratie van leukocyten te verstoren en stikstofmonoxide (NO),
Prostaglandine I2 (PGI2) en Prostaglandine E2 (PGE2) te verhogen.
In vitro vertoont defibrotide anti-inflammatoire effecten die de afgifte en productie van reactieve
vormen van zuurstof en inflammatoire mediatoren zoals interleukine 6, tromboxaan A2,
leukotrieen B4 en tumornecrosefactor- (TNF) doen afnemen.
Defibrotide beschermt EC's tegen beschadiging en bevordert de weefselhomeostase door de
fludarabine-gemedieerde apoptose van EC's te verminderen terwijl hun antileukemische werking
behouden blijft en door de expressie van heparanase te remmen, zoals blijkt uit respectievelijk in-
vitro- en in-vivo-onderzoeken.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van defibrotide in de behandeling van ernstige VOD zijn onderzocht
in een historisch-gecontroleerd fase 3-hoofdonderzoek (2005-01). Vierenveertig kinderen en
58 volwassen patiënten met ernstige VOD post-HSCT zijn behandeld met Defitelio 25 mg/kg/dag via
intraveneuze infusie en vergeleken met 32 historische controlepatiënten. De mediane duur van de
behandeling bij degenen die met Defitelio werden behandeld, was 22 dagen.
Een significant groter aandeel patiënten in de met Defitelio behandelde groep bereikte een complete
respons, gedefinieerd als een totaal bilirubine van minder dan 2 mg/dl en herstel van multiorgaanfalen
(MOF); op dag+100 was de complete respons 23,5% (24/102) met Defitelio versus 9,4% (3/32) in de
historische controlegroep (p=0,013). Bovendien was het overlevingspercentage op dag+100 in de
Defitelio-groep verbeterd met 38,2% (39/102) overlevende patiënten tegenover 25,0% (8/32) in de
historische controlegroep (p=0,034).
door gegevens uit een dosisbepalend onderzoek (groep met 25 mg/kg) en het open-label
behandelingsonderzoek naar een nieuw geneesmiddel (IND, Investigational New Drug), zoals getoond
wordt in tabel 1.

Tabel 1: Resultaten van het behandelingsonderzoek: complete respons en
overlevingspercentage van ernstige VOD op dag+100
Individuele onderzoeken
Bepaling van de
Open-label-
Historisch gecontroleerd

dosis
behandelonderzoek
onderzoek
(groep met
van de IND
(25 mg/kg/dag)
25 mg/kg/dag)
(25 mg/kg/dag)
Met defibrotide
Historische
behandelde groep
controle
Complete
respons op
43%
39,3%
23,5%
9,4%
dag+100
(32/75)
(201/512)
(24/102)
(3/32)
p=0,0131
Overleving op
dag+100
43,9%*
49,5%*
38,2%*
25,0%*
p=0,0341
*=Kaplan Meier-schattingen voor de analyse van de tijd-tot-gebeurtenis op dag 100
Beschikbare resultaatgegevens van 611 patiënten die Defitelio kregen toegediend voor niet-ernstige en
ernstige VOD na transplantatie in een compassionate use-programma komen overeen met de
uitkomsten van de gecontroleerde klinische onderzoeken, met een completeresponspercentage van
24% (51/212) en een overlevingspercentage van 37% (78/212) in de subgroep van patiënten met
ernstige VOD.
Een gecontroleerd, gerandomiseerd profylaxeonderzoek (Study 2004-000592-33) is uitgevoerd bij
pediatrische patiënten die een HSCT ondergingen. De patiënten (n=356) werden gerandomiseerd naar
25 mg/kg/dag vanaf het begin van de conditionering of naar het niet ontvangen van profylaxe.
Er is een daling aangetoond van 40% van het algemene voorkomen van VOD in de Defitelio
profylaxegroep (van 19,9% in de controlegroep tot 12,2% in de Defitelio-groep). Het gebruik van een
rescue-behandeling met Defitelio voor alle patiënten bij wie VOD optrad, geeft aan dat het onderzoek
er niet op was ingericht om een overlevingsvoordeel te onderzoeken en dat is ook niet uit dit
onderzoek naar voren gekomen.
In secundaire analyses betreffende de subgroep van patiënten die allotransplantaties ondergingen,
werd Defitelio-profylaxe ook in verband gebracht met een lagere incidentie en minder graad 2 tot 4
acute `graft versus host'-reacties (aGvHD) op dag+100.
Coppell et al. hebben in 2010 gegevens bekendgemaakt van een grote meta-analyse van 235 patiënten
met ernstige VOD. Uit deze gegevens kwam een achtergrondsterftecijfer van ernstige VOD van 84,3%
naar voren en dat dit sterftecijfer decennialang constant is gebleven.
Gegevens die zijn verkregen uit een onafhankelijk register in de Verenigde Staten hebben een
positieve werking aangetoond van Defitelio in de dagelijkse klinische praktijk. Bij een interim-analyse
van het openstaande register waren gegevens beschikbaar van 96 patiënten met ernstige VOD.
Het dag+100-sterftecijfer voor alle doodsoorzaken bij patiënten met ernstige VOD die niet waren
behandeld met defibrotide bedroeg 69%, en 61% voor de patiënten die defibrotide kregen. Deze
gegevens komen uit een open-label-register en de patiënten waren niet gerandomiseerd.
Aanvullende informatie staat hieronder vermeld in Tabel 2.

Niet behandeld met
Behandeld met defibrotide
defibrotide

55
41
In leven op dag +100
17 (31%)
16 (39%)
VOD verdwenen op dag +100
16 (29%)
21 (51%)
Pediatrische patiënten
Bij elk van de klinische onderzoeken die zijn gedaan naar de behandeling van VOD was meer dan
50% van de patiënten jonger dan 18 jaar. De veiligheidsinformatie met betrekking tot kinderen is
beschikbaar uit het preventieonderzoek dat uitsluitend bij kinderen is uitgevoerd. De veiligheid en
werkzaamheid van Defitelio bij kinderen in de leeftijd van minder dan 1 maand zijn nog niet
vastgesteld.
Elektrofysiologie van het hart
Op grond van de resultaten van het QTc-onderzoek dat is uitgevoerd bij gezonde mensen met een
therapeutische dosis en een supratherapeutische dosis, kan worden geconcludeerd dat Defitelio geen
significant of klinisch relevant QTc-verlengend potentieel heeft bij doses tot 2,4 keer hoger dan
therapeutisch voorgeschreven. Defitelio kan worden beschouwd als vrij van proaritmische toxiciteit
met betrekking tot veranderingen van het QT-interval.
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder `uitzonderlijke omstandigheden'.
Dit betekent dat vanwege de zeldzaamheid van de ziekte, en om ethische redenen waardoor het niet
mogelijk was om een placebogecontroleerd onderzoek uit te voeren, het niet mogelijk was om
volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die beschikbaar kan komen, ieder jaar
beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Bij 52 gezonde vrijwilligers waren na een enkele dosis Defitelio van 6,25 mg/kg, toegediend als een
infusie gedurende 2 uur, de farmacokinetische parameters als volgt:

Tabel 3: Farmacokinetische parameters van Defitelio na intraveneuze infusie van 6,25 mg/kg
bij gezonde proefpersonen
Parameter
Defitelio FK-parameters
Gemiddelde ± SD
Cmax (µg/ml)
17,3 ± 3,83
tmax (u)#
2,00 (1,00 - 2,00)
AUCt (µg/ml*u)
26,9 ± 8,53
AUC (µg/ml*u)
48,1 ± 6,49
Vd (ml)
9934 ± 3807
CL (l/u)
10,4 ± 1,77
Kel (1/u)
1,25 ± 0,66
t1/2 (u)
0,71 ± 0,35
# mediaan (min-max)
De maximale plasmaconcentraties bereikten een piek aan het eind van de infuusperiode en namen
daarna af met een snelle klaring. De meeste monsters waren 3,5 uur na aanvang van de infusie
ondetecteerbaar.
plasmaconcentraties niet accumuleren bij toediening van meerdere doses noch bij maximaal viermaal
sterkere doseringen dan de therapeutische dosis.
Het distributievolume is circa 10 l. In-vitro-onderzoek toont aan dat 93% van Defitelio zich aan
plasma-eiwitten bindt.
Eliminatie
Na toediening van de therapeutische dosis (6,25 mg/kg) bij gezonde proefpersonen wordt gemiddeld
9,48% van de totale toegediende dosis binnen 24 uur als onveranderd defibrotide in de urine
uitgescheiden en de grootste hoeveelheid wordt in het eerste verzamelinterval van 0 ­ 4 uur
uitgescheiden (ongeveer 98%).
Metabolisme
Defibrotide heeft geen remmende of stimulerende werking op CYP450-enzymen.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Zes patiënten met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van < 30 ml/min/1,73m2 (berekend met
behulp van de `Modification of Diet in Renal Disease'-vergelijking) die op dat moment geen dialyse
ondergingen, werden vergeleken met 6 gezonde proefpersonen met vergelijkbare demografische
kenmerken in de uitgangssituatie. Defitelio werd bij de proefpersonen om de 6 uur in een dosis van
6,25 mg/kg intraveneus toegediend gedurende 2 uur. In vergelijking met gezonde controlepatiënten
vertoonden de proefpersonen met een nierfunctiestoornis respectievelijk een 1,6-voudige en
1,4-voudige verhoging van de AUC en Cmax, en een halfwaardetijd die ongeveer tweemaal zo hoog
was als die bij gezonde proefpersonen.
De hoeveelheid defibrotide die binnen 24 uur in de urine werd uitgescheiden, bedroeg ongeveer 5%
van de totale toegediende dosis bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis ten opzichte van
ongeveer 12% bij gezonde proefpersonen.
De renale excretie vindt bijna volledig plaats in de eerste 4 uur. Na vier doses werd geen accumulatie
van defibrotide waargenomen. Het verschil in blootstelling wordt niet klinisch relevant geacht en
daarom wordt er geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis (zie
rubriek 4.2).
In een deelonderzoek werd aangetoond dat hemodialyse defibrotide niet uit het lichaam verwijderde
(zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen formeel farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Defitelio is gebruikt in klinisch onderzoek bij patiënten met een leverfunctiestoornis zonder
aanpassing van de dosering. Daarbij zijn geen ernstige veiligheidsproblemen opgetreden (zie
rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel.
Bij beide diersoorten waren de belangrijkste bevindingen accumulatie van vacuolaire macrofagen in
de lever van honden en in de lever, nieren en lymfeklieren van ratten. De macrofagen worden
beschouwd als het belangrijkste doelorgaan.
Embryofoetale ontwikkeling
defibrotide zwangerschapstoxiciteit optreedt die zich uit in een hoog aantal miskramen met hevige
bloedingen, bij toediening via intraveneuze infusie gedurende twee uur, bij alle geteste doseringen,
met inbegrip van doseringen die dicht in de buurt kwamen van de dosis voor mensen. Vanwege deze
zwangerschapstoxiciteit kunnen geen conclusies worden getrokken met betrekking tot de effecten van
defibrotide op de embryofoetale ontwikkeling. Het is bekend dat PAI-2 uitsluitend wordt
opgereguleerd in de placenta.
Toxiciteit bij jonge dieren
Herhaaldelijke intraveneuze toediening van defibrotide, met doses die lager waren of in de buurt
kwamen van de therapeutische dosis voor mensen, aan jonge ratten resulteerde in een vertraging van
de gemiddelde leeftijd van separatie van de voorhuid, wat zou kunnen duiden op een vertraagde
aanvang van de puberteit bij de mannetjesratten. De klinische relevantie van deze bevindingen is
echter onbekend.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumcitraatdihydraat
Zoutzuur (voor pH-instelling)
Natriumhydroxide (voor pH-instelling)
Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacons
3 jaar
Gebruiksstabiliteit na eerste opening en/of verdunning
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het gereconstitueerde geneesmiddel onmiddellijk na verdunning
worden gebruikt. De chemische en fysische gebruiksstabiliteit is echter aangetoond gedurende 72 uur
bij 15­25°C voor een concentratiebereik van 4 mg/ml tot 20 mg/ml in een natriumchloride-
infuusoplossing van 9 mg/ml (0,9%) of in een glucose-infuusoplossing van 5% bij 15­25ºC gedurende
72 uur.
Indien het geneesmiddel niet onmiddellijk wordt gebruikt, draagt de gebruiker verantwoordelijkheid
voor de gebruiksopslag en -omstandigheden voorafgaand aan toediening. Naar verwachting bedragen
deze niet langer dan 24 uur bij een temperatuur van 2­8°C.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
2,5 ml injectieflacons (Type I helder glas), afgesloten met een stop (butylrubber) en verzegeling
(aluminium).

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Defitelio is slechts voor eenmalig gebruik.
De geconcentreerde infuusoplossing moet worden verdund door middel van een aseptische techniek.
Defitelio moet worden verdund met een natriumchloride-infuusoplossing van 9 mg/ml (0,9%) of een
glucose-infuusoplossing van 5% (zie rubriek 6.3 voor het concentratiebereik en de stabiliteit van de
verdunde oplossing) zodat de juiste concentratie ontstaat om toediening via infusie gedurende 2 uur
mogelijk te maken (zie rubriek 4.2).
Gebruiksklaar maken van Defitelio (met aseptische techniek):
1.
Het aantal te verdunnen injectieflacons dient individueel bepaald te worden op grond van het
gewicht van de patiënt (zie rubriek 4.2).
2.
Vóór verdunning moet elke injectieflacon worden gecontroleerd op losse deeltjes. Zijn er
deeltjes zichtbaar en/of is de vloeistof troebel, dan mag de injectieflacon niet worden gebruikt.
3.
Het totale volume van het infuus dient individueel bepaald te worden op grond van het
gewicht van de patiënt. De uiteindelijke concentratie van Defitelio dient te vallen binnen het bereik
van 4 mg/ml­20 mg/ml (zie rubriek 6.3).
4.
Van de natriumchloride-infuusoplossing van 9 mg/ml (0,9%) of de glucose-infuusoplossing
van 5% moet een hoeveelheid uit de infuuszak worden gehaald en afgevoerd die gelijk is aan de totale
hoeveelheid Defitelio-oplossing die eraan moet worden toegevoegd.
5.
De benodigde hoeveelheid moet uit de Defitelio-injectieflacons worden genomen en
samengevoegd.
6.
De samengevoegde hoeveelheid Defitelio moet nu worden toegevoegd aan de
natriumchloride-infuusoplossing van 9 mg/ml (0,9%) of de glucose-infuusoplossing van 5%.
7.
De infuusoplossing moet voorzichtig worden gemengd.
8.
Vóór gebruik moet de oplossing worden gecontroleerd op de aanwezigheid van deeltjes.
Alleen heldere oplossingen zonder zichtbare losse deeltjes mogen worden gebruikt. Afhankelijk van
het soort en de hoeveelheid verdunningsmiddel kan de kleur van de oplossing variëren van kleurloos
tot lichtgeel. Het wordt aangeraden de verdunde Defitelio-oplossing aan patiënten toe te dienen door
gebruik van een infuussysteem met een 0,2 m-filter in de intraveneuze lijn.
9.
Na het beëindigen van de infusie moet de intraveneuze lijn worden doorgespoeld met een
natriumchloride-infuusoplossing van 9 mg/ml (0,9%) of een glucose-infuusoplossing van 5%.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gentium S.r.l
Piazza XX Settembre, 2
Villa Guardia
22079 Italië
Telefoon: +39 031 5373200
Fax: +39 031 5373784
info@gentium.it
8.
Nummer(s) van de vergunning voor het in de handel brengen
EU/1/13/878/001
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 oktober 2013
Datum van laatste verlenging: 26 juli 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VERGUNNING ONDER
UITZONDERLIJKE OMSTANDIGHEDEN MOET
WORDEN VOLDAAN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Gentium S.r.l
Piazza XX Settembre 2,
22079 Villa Guardia (Como)
Italië
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Gentium S.r.l
Piazza XX Settembre 2,
22079 Villa Guardia (Como)
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VERGUNNING ONDER UITZONDERLIJKE VOORWAARDEN MOET WORDEN
VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14, lid 8 van Verordening (EG)
nr. 726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende
verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
Maatregel 1

Voor het verzamelen van comparatieve veiligheidsgegevens zal de
Eind juni 2021
vergunninghouder het definitieve klinisch onderzoeksrapport (CSR) indienen en
een rapport met de comparatieve veiligheidsgegevens afkomstig van het
gerandomiseerd, adaptief fase 3-onderzoek (15-007) naar defibrotide vs. beste
ondersteunende zorg ter voorkoming van hepatische veno-occlusieve ziekte bij
volwassen en pediatrische patiënten die hematopoëtische stamceltransplantatie
(HSCT) ondergaan.
Het rapport zal ook de veiligheidsgegevens bespreken die verzameld werden
tijdens profylactische behandeling, en eventuele verschillen in veiligheid in
verband met het verschil in indicatie (d.w.z. behandeling vs. profylactische
therapie).
Maatregel 2
Voor het verstrekken van comparatieve gegevens met betrekking tot de
Aangepaste analyse
werkzaamheid zal de vergunninghouder het volgende indienen:
van de CIBMTR in
te dienen eind
·
gegevensanalyse van de CIBMTR voor patiënten die wel en niet
december 2021
behandeld zijn met defibrotide

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Defitelio 80 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
defibrotide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén ml concentraat bevat 80 mg defibrotide. Elke injectieflacon van 2,5 ml bevat 200 mg defibrotide.
200 mg/2.5 mL
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens: natriumcitraatdihydraat, zoutzuur en natriumhydroxide (voor pH-aanpassing), water
voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
10 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Niet in de vriezer bewaren.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Gentium S.r.l
Piazza XX Settembre, 2
Villa Guardia
22079 Italië
Tel.: +39 031 5373200
Fax: +39 031 5373784
info@gentium.it
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/878/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD

INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Defitelio 80 mg/ml steriel concentraat
defibrotide
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,5 ml
6.
OVERIGE
200 mg/2.5 mL
Gentium S.r.l
B. BIJSLUITER
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Defitelio 80 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
defibrotide
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Defitelio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Defitelio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Defitelio is een geneesmiddel dat de werkzame stof defibrotide bevat.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van een aandoening die hepatische veno-occlusieve ziekte
wordt genoemd. Bij deze ziekte raken de bloedvaten in de lever beschadigd en verstopt door
bloedproppen. Dat kan worden veroorzaakt door geneesmiddelen die worden gegeven voorafgaand
aan een stamceltransplantatie.
Defibrotide werkt doordat het de cellen van de bloedvaten beschermt en bloedproppen voorkomt of
afbreekt.
Dit geneesmiddel kan worden gebruikt bij volwassenen en bij jongeren, kinderen en zuigelingen in de
leeftijd vanaf één maand.

2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U gebruikt andere geneesmiddelen om bloedproppen af te breken, zoals
weefselplasminogeenactivator.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
·
indien u een geneesmiddel inneemt dat het risico op bloedingen verhoogt;
·
indien u een hevige bloeding heeft en een bloedtransfusie nodig heeft;
·
indien u een operatie moet ondergaan;
indien u problemen heeft met uw bloedcirculatie, omdat uw lichaam geen constante bloeddruk
kan aanhouden.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Gebruik van Defitelio bij kinderen met een leeftijd van minder dan één maand wordt niet aangeraden.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast Defitelio geneesmiddelen in om bloedproppen te voorkomen, zoals acetylsalicylzuur,
heparine, warfarine, dabigatran, rivaroxaban of apixaban, of neemt u ontstekingsremmende
geneesmiddelen in (bijv. ibuprofen, naproxen, diclofenac en andere niet-steroïde
ontstekingsremmende middelen)? Vertel dat dan uw arts.

Zwangerschap en borstvoeding
Gebruik Defitelio niet als u zwanger bent, tenzij voor uw ziekte behandeling met Defitelio
noodzakelijk is.
Indien u seksueel actief bent en u of uw partner zwanger zou kunnen worden, moet u beiden adequate
anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Defitelio en gedurende een week nadat de
behandeling gestopt is.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Naar verwachting is gebruik van Defitelio niet van invloed op uw vaardigheid om voertuigen te
besturen en machines te bedienen.

Defitelio bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 20,4 mg natrium (hoofdbestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 1,02 % van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
De behandeling met Defitelio kan alleen worden gestart en plaatsvinden onder voortdurend toezicht
van een ervaren arts in een ziekenhuis of gespecialiseerd centrum voor stamceltransplantatie.
Het middel wordt langzaam in één van uw aders geïnjecteerd (over een periode van 2 uur). Dat wordt
een `intraveneuze infusie' of druppelinfuus genoemd.
U krijgt deze behandeling vier keer per dag gedurende ten minste 21 dagen of totdat uw symptomen
zijn verdwenen.
De aanbevolen dosis voor kinderen in de leeftijd vanaf één maand tot 18 jaar is gelijk aan die voor
volwassenen.

Is er een dosis van dit middel vergeten?
Aangezien dit geneesmiddel wordt toegediend door een arts of verpleegkundige, is het
onwaarschijnlijk dat er een dosis wordt overgeslagen. Vertel het uw arts of zorgverlener echter wel als
u denkt dat er een dosis is vergeten. U moet geen dubbele dosis krijgen om een vergeten dosis in te
halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
daarmee te maken. Bij patiënten die met Defitelio werden behandeld, zijn de volgende bijwerkingen
gemeld.
Ervaart u een van deze klachten,
raadpleeg dan meteen uw arts.
Zeer vaak (kunnen bij meer dan 1 op de 10 personen optreden)
·
lage bloeddruk

Vaak (kunnen bij maximaal 1 op de 10 personen optreden)
·
bloedingen in het algemeen
·
neusbloeding
·
hersenbloeding
·
darmbloeding
·
bloedbraken
·
longbloeding
·
bloeding op de plaats van de intraveneuze lijn
·
bloed in de urine
·
mondbloeding
·
bloeding in de huid
·
coagulopathie (verstoring van de bloedstolling)
·
misselijkheid
·
braken
·
diarree
·
huiduitslag
·
jeuk
·
koorts

Soms (kunnen bij maximaal 1 op de 100 personen optreden)
·
oogbloeding
·
bloed in de stoelgang
·
bloeding op de plek van de injectie
·
plaatselijke bloedophoping tussen de bloedvaten (hematoom) in de hersenen
·
hemothorax (bloedophoping in het gebied tussen het hart en de longen)
·
kneuzing
·
ernstige allergische reactie (mogelijk met opzwelling van de handen, het gezicht, de lippen, tong
of keel; moeilijk ademhalen).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen bij kinderen (in de leeftijd vanaf 1 maand tot 18 jaar) zijn naar verwachting
vergelijkbaar wat betreft het soort, de ernst en de frequentie. Er zijn geen andere speciale
voorzorgsmaatregelen nodig.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in Aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
het etiket op de injectieflacon na de afkorting EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag
van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Niet in de vriezer bewaren.
Na verdunning dit geneesmiddel niet langer bewaren dan 24 uur bij 2°C­8°C, tenzij de verdunning
heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde aseptische omstandigheden.
Defitelio mag niet worden gebruikt als de oplossing troebel is of losse deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier
vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is defibrotide. Elke injectieflacon van 2,5 ml bevat 200 mg
defibrotide en elke ml van de oplossing bevat 80 mg defibrotide.
·
De andere stoffen in dit middel zijn natriumcitraatdihydraat, zoutzuur en natriumhydroxide
(beide laatste voor pH-aanpassing) en water voor injecties (zie rubriek 2 `Defitelio bevat
natrium').

Hoe ziet Defitelio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Defitelio is een helder lichtgeel tot bruin concentraat voor oplossing voor infusie, dat niet troebel is en
waarin geen kleine deeltjes zichtbaar zijn.
Eén verpakking bevat 10 glazen injectieflacons met elk 2,5 ml concentraat.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Gentium S.r.l
Piazza XX Settembre, 2
Villa Guardia
22079 Italië
Tel.: +39 031 5373200
Fax: +39 031 5373784
info@gentium.it
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

AT ­ BE ­ BG ­ CY ­ CY ­ DE ­ DK ­ EE ­

EL ­ ES ­ FI ­ FR ­ HR ­ HU ­ IE ­ IS ­ IT ­

LT ­ LU ­ LV ­ MT ­ NL ­ NO ­ PO ­ PT ­

RO ­ SE ­ SK ­ SL UK

Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited
Tel: +44 8450305089
medinfo-int@jazzpharma.com

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in :
Dit geneesmiddel is geregistreerd met als kanttekening dat er uitzonderlijke omstandigheden waren.
Het was tijdens de registratie onmogelijk om placebogecontroleerde klinische tests uit te voeren en om
volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen vanwege de zeldzaamheid van de ziekte waar
het voor bedoeld is en om ethische redenen.
geneesmiddel beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziekten en hun behandelingen.
<-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------