Dimethyl fumarate polpharma 240 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1
ema-combined-h-5955-nl
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Dimethylfumaraat Polpharma 120 mg maagsapresistente capsules, hard
Dimethylfumaraat Polpharma 240 mg maagsapresistente capsules, hard

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Dimethylfumaraat Polpharma 120 mg:
Elke capsule bevat 120 mg dimethylfumaraat.
Dimethylfumaraat Polpharma 240 mg:
Elke capsule bevat 240 mg dimethylfumaraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Maagsapresistente capsule, hard
Dimethylfumaraat Polpharma 120 mg: harde gelatinecapsules, lengte: 19 mm, met wit lichaam en
lichtgroene dop, met opdruk `120 mg' op het lichaam.
Dimethylfumaraat Polpharma 240 mg: harde gelatinecapsules, lengte: 23 mm, lichtgroen, met opdruk
`240 mg' op het lichaam.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Dimethylfumaraat Polpharma is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
relapsing-remitting multipele sclerose (zie rubriek 5.1 voor belangrijke informatie over de populaties
waarvoor werkzaamheid is vastgesteld).
4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts met ervaring in het behandelen
van multipele sclerose.
Dosering
De startdosering is 120 mg tweemaal per dag. Na 7 dagen dient de dosis te worden verhoogd tot de
aanbevolen onderhoudsdosis van 240 mg tweemaal per dag (zie rubriek 4.4).
Als een patiënt een dosis heeft overgeslagen, mag geen dubbele dosis worden ingenomen. De patiënt
mag de overgeslagen dosis alleen maar innemen als er 4 uur tussen de doses is in gelaten. Anders moet
de patiënt wachten tot de volgende geplande dosis.
Een tijdelijke verlaging van de dosis tot 120 mg tweemaal per dag kan het optreden van flushing en
maag-darmbijwerkingen verminderen. De aanbevolen onderhoudsdosis van 240 mg tweemaal per dag
dient binnen 1 maand te worden hervat.
Dimethylfumaraat Polpharma dient met voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).Voor patiënten
die flushing of maag-darmbijwerkingen ondervinden, mag Dimethylfumaraat Polpharma met voedsel
worden ingenomen om de verdraagbaarheid te verbeteren (zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.8).
2
ema-combined-h-5955-nl

Ouderen
In klinische studies met dimethylfumaraat was er beperkte blootstelling aan patiënten van 55 jaar of
ouder, en was het aantal deelnemende patiënten van 65 jaar of ouder te laag om te bepalen of deze
anders reageren dan jongere patiënten (zie rubriek 5.2). Op basis van het werkingsmechanisme van de
werkzame stof zijn er geen theoretische redenen om de dosis voor ouderen aan te passen.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Dimethylfumaraat is niet onderzocht in patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen. Op basis van
klinische farmacologische studies is geen aanpassing van de dosis vereist (zie rubriek 5.2). Bij het
behandelen van patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen moet met voorzichtigheid
worden gehandeld (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van dimethylfumaraat bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van
10 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.
De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven. Er is geen relevante toepassing van dimethylfumaraat bij kinderen
jonger dan 10 jaar voor de indicatie relapsing-remitting multipele sclerose.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
De capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt. De capsule of diens inhoud mag niet worden
fijngemaakt, verdeeld, opgelost, gezogen of gekauwd, aangezien de maagzuurbestendige omhulling
van het granulaat het irriteren van de darm voorkomt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Vermoede of bevestigde progressieve multifocale leukencefalopathie (PML).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloed-/laboratoriumonderzoeken
In klinische onderzoeken bij met dimethylfumaraat behandelde patiënten zijn veranderingen in
laboratoriumonderzoeken naar de nierfunctie waargenomen (zie rubriek 4.8). De klinische implicaties
van deze veranderingen zijn niet bekend. Beoordeling van de nierfunctie (bijv. creatinine,
ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) wordt aanbevolen alvorens de behandeling te
initiëren, na 3 en 6 maanden behandeling, en vervolgens om de 6 tot 12 maanden en indien klinisch
geïndiceerd.
Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, waaronder stijging van leverenzymgehaltes ( 3 bovenste limiet
van normaal (ULN)) en stijging van totaalbilirubinegehaltes ( 2 ULN), kan het gevolg zijn van
behandeling met dimethylfumaraat. Dit kan onmiddellijk optreden of pas na enkele weken of nog
later. Er is waargenomen dat de bijwerkingen verdwenen nadat de behandeling was stopgezet.
Beoordeling van serumaminotransferasen (bijv. alanineaminotransferase (ALAT),
aspartaataminotransferase (ASAT)) en totaalbilirubine wordt aanbevolen voor de aanvang van de
behandeling en tijdens de behandeling, indien klinisch geïndiceerd.
Patiënten die worden behandeld met dimethylfumaraat kunnen lymfopenie ontwikkelen (zie
rubriek 4.8). Alvorens een behandeling met dimethylfumaraat te initiëren, dient het huidige volledige
bloedbeeld, inclusief lymfocyten, te worden bepaald.
3
ema-combined-h-5955-nl
Na het starten van de behandeling moet om de 3 maanden het volledige bloedbeeld, inclusief
lymfocyten, worden bepaald.
Door een verhoogd risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) wordt extra
waakzaamheid aangeraden bij patiënten met lymfopenie, en wel als volgt:
·
Het gebruik van dimethylfumaraat moet worden gestaakt bij patiënten met ernstige, langdurige
lymfopenie (lymfocytenaantal < 0,5 × 109/l) die gedurende meer dan 6 maanden aanhoudt, door
een verhoogd risico op PML.
·
Bij patiënten met een aanhoudende matige vermindering van het aantal lymfocyten 0,5 × 109/l
tot < 0,8 × 109/l gedurende meer dan 6 maanden, dienen de voordelen en risico's van een
behandeling met dimethylfumaraat opnieuw te worden beoordeeld.
·
Bij patiënten met een lymfocytenaantal lager dan de ondergrens van normaal (LLN) zoals
gedefinieerd door het referentiebereik van plaatselijke laboratoria, wordt het regelmatig
bewaken van absolute lymfocytenaantallen aangeraden. Er moet rekening worden gehouden met
bijkomende factoren die het individuele risico op PML kunnen vergroten (zie de subrubriek
over PML hieronder).
Lymfocytenaantallen moeten tot aan herstel worden gevolgd (zie rubriek 5.1). Bij herstel en in de
afwezigheid van alternatieve behandelingsopties moeten beslissingen over het wel of niet herstarten
van dimethylfumaraat na het onderbreken van de behandeling worden gebaseerd op een klinische
beoordeling.
Magnetic Resonance Imaging (MRI)
Voordat de behandeling met dimethylfumaraat wordt gestart, moet een baseline MRI beschikbaar zijn
(meestal binnen 3 maanden) als referentie. De behoefte aan verdere MRI-scans moet overeenkomstig
landelijke en plaatselijke aanbevelingen worden overwogen. MRI-scans kunnen worden overwogen
als onderdeel van toegenomen waakzaamheid bij patiënten van wie wordt gedacht dat zij een hoger
risico op PML hebben. In geval van een klinisch vermoeden van PML moet de MRI om diagnostische
redenen onmiddellijk worden verricht.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Bij patiënten die werden behandeld met dimethylfumaraat is melding gemaakt van PML (zie rubriek
4.8). PML is een opportunistische infectie veroorzaakt door het John-Cunningham virus (JCV), die
fataal kan zijn of ernstige invaliditeit tot gevolg kan hebben.
Gevallen van PML hebben zich voorgedaan met dimethylfumaraat en andere fumaraat bevattende
geneesmiddelen in de context van lymfopenie (lymfocytenaantallen lager dan LLN). Langdurige
matige tot ernstige lymfopenie lijkt het risico op PML bij gebruik van dimethylfumaraat te vergroten;
het risico kan echter niet worden uitgesloten bij patiënten met milde lymfopenie.
Bijkomende factoren die mogelijk kunnen bijdragen aan een verhoogd risico op PML bij lymfopenie
zijn:
-
duur van behandeling met dimethylfumaraat. Gevallen van PML kwamen voor na ongeveer 1
tot 5 jaar behandeling, hoewel de precieze relatie met de duur van de behandeling onbekend is.
-
ernstige afname van CD4+- en vooral CD8+-T-celaantallen, die belangrijk zijn voor
immunologische weerstand (zie rubriek 4.8) en
-
eerdere immunosuppressieve en immunomodulerende behandeling (zie hieronder).
4
ema-combined-h-5955-nl
neurologische disfunctie en, indien dit het geval is, of deze symptomen typisch zijn voor MS of
mogelijk duiden op PML.
Bij de eerste tekenen die duiden op PML dient de behandeling met dimethylfumaraat te worden
gestaakt en moeten geschikte diagnostische evaluaties worden uitgevoerd, waaronder het bepalen van
het JCV- DNA in het cerebrospinaal vocht (CSV) met de kwantitatieve polymerase
kettingreactiemethodologie (PCR). De symptomen van PML kunnen overeenkomen met een MS-
relaps. Specifieke symptomen die verband houden met PML zijn divers, kunnen zich gedurende dagen
of weken verder ontwikkelen en omvatten progressieve zwakte aan één kant van het lichaam of
onhandigheid van ledematen, stoornissen in het gezichtsvermogen, en veranderingen in denken,
geheugen en oriëntatie die leiden tot verwardheid en persoonlijkheidsveranderingen. Artsen dienen in
het bijzonder alert te zijn op symptomen die duiden op PML die de patiënt wellicht niet opvallen.
Patiënten moet ook worden geadviseerd om hun partners of zorgverleners te informeren over hun
behandeling, omdat zij symptomen kunnen opmerken waarvan de patiënt zich niet bewust is.
PML kan zich alleen voordoen in de aanwezigheid van een JCV-infectie. Als er op JCV wordt
onderzocht, moet in overweging worden genomen dat de invloed van lymfopenie op de
nauwkeurigheid van anti-JCV-antilichaamonderzoek niet is onderzocht bij patiënten behandeld met
dimethylfumaraat. Verder moet worden opgemerkt dat een negatieve anti-JCV-antilichamentest (in
aanwezigheid van een normaal lymfocytenaantal) de mogelijkheid op een daaropvolgende JCV-
infectie niet uitsluit.
Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de behandeling met dimethylfumaraat permanent worden
gestaakt.
Voorafgaande behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën
Er zijn geen klinische onderzoeken verricht waarin de werkzaamheid en veiligheid van
dimethylfumaraat is geëvalueerd wanneer patiënten van andere ziektemodificerende therapieën op
dimethylfumaraat overschakelen. Het is mogelijk dat eerdere immunosuppressieve therapie bijdraagt
aan de ontwikkeling van PML bij patiënten die zijn behandeld met dimethylfumaraat.
Er zijn gevallen van PML bekend bij patiënten die eerder werden behandeld met natalizumab,
waarvoor PML een vastgesteld risico vormt. Artsen moeten zich ervan bewust zijn dat bij gevallen van
PML die zich voordoen na het recent staken van een behandeling met natalizumab wellicht geen
sprake is van lymfopenie.
Daarnaast is het merendeel van bevestigde PML-gevallen met dimethylfumaraat opgetreden bij
patiënten met een eerdere immunomodulerende behandeling.
Wanneer patiënten van een andere ziektemodificerende therapie op dimethylfumaraat worden
overgeschakeld, moeten de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie in
overweging worden genomen teneinde een additief immuuneffect te voorkomen bij het tegelijkertijd
verminderen van het risico op reactivatie van MS. Een volledig bloedbeeld wordt aanbevolen alvorens
dimethylfumaraat te initiëren en regelmatig tijdens de behandeling (zie Bloed-
/laboratoriumonderzoeken hierboven).
Ernstige nier- en leverfunctiestoornissen
Dimethylfumaraat is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen en
daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige actieve maag-darmaandoening
Dimethylfumaraat is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige actieve maag-darmaandoening en
daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld.
Flushing
5
ema-combined-h-5955-nl
van flushing gedurende de doseringsperiode verminderd.
In klinische onderzoeken ervoeren 3 van de in totaal 2.560 patiënten behandeld met dimethylfumaraat
ernstige flushingsymptomen die waarschijnlijk overgevoeligheids- of anafylactoïde reacties waren.
Deze voorvallen waren niet levensbedreigend, maar leidden wel tot ziekenhuisopname. Voorschrijvers
en patiënten moeten hier alert op zijn in het geval van ernstige flushingreacties (zie rubriek 4.2, 4.5 en
4.8).
Anafylactische reacties
Sinds dimethylfumaraat op de markt is gebracht, zijn er na de toediening ervan gevallen van
anafylaxie/anafylactoïde reactie gemeld. Mogelijke symptomen zijn dyspneu, hypoxie, hypotensie,
angio-oedeem, rash of urticaria. Het mechanisme van door dimethylfumaraat geïnduceerde anafylaxie
is niet bekend. Deze reacties treden doorgaans na de eerste dosis op, maar kunnen zich ook op elk
moment tijdens de behandeling voordoen, en kunnen ernstig en levensbedreigend zijn. Patiënten
moeten worden geïnstrueerd om met dimethylfumaraat te stoppen en onmiddellijk medische zorg te
zoeken wanneer zij tekenen of symptomen van anafylaxie ervaren. De behandeling mag niet worden
hervat (zie rubriek 4.8).
Infecties
In fase III placebogecontroleerde studies was de incidentie van infecties (60% versus 58%) en ernstige
infecties (2% versus 2%) vergelijkbaar bij patiënten behandeld met respectievelijk dimethylfumaraat
of placebo. Vanwege de immunomodulerende eigenschappen van dimethylfumaraat (zie rubriek 5.1)
moet echter, als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, opschorting van behandeling met
dimethylfumaraat worden overwogen en moeten de voordelen en risico's opnieuw worden beoordeeld
voorafgaand aan het opnieuw starten van de behandeling. Patiënten die dimethylfumaraat krijgen,
moeten worden geïnstrueerd om symptomen van infecties aan een arts te melden. Patiënten met
ernstige infecties mogen behandeling met dimethylfumaraat pas starten nadat de infectie(s) is/zijn
genezen.
Er werd geen verhoogde incidentie van ernstige infecties waargenomen bij patiënten met een
lymfocytenaantal < 0,8 x 109/l of < 0,5 x 109/l (zie rubriek 4.8). Indien behandeling in aanwezigheid
van matige tot ernstige langdurige lymfopenie wordt voortgezet, kan het risico op een opportunistische
infectie, waaronder PML, niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.4 subrubriek PML).
Herpes zoster-infecties
Gevallen van herpes zoster hebben zich voorgedaan met dimethylfumaraat. De meerderheid van de
gevallen was niet ernstig, maar er zijn wel ernstige gevallen gemeld, waaronder verspreide herpes
zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, herpes zoster-infectie neurologisch, herpes
zoster- meningo-encefalitis en herpes zoster-meningomyelitis. Dit kan zich op elk moment tijdens de
behandeling voordoen. Let bij patiënten die dimethylfumaraat gebruiken op tekenen en symptomen
van herpes zoster, vooral wanneer gelijktijdige lymfocytopenie is gemeld. Als herpes zoster zich
voordoet, dient passende behandeling voor herpes zoster te worden toegepast. Overweeg bij patiënten
met ernstige infecties de behandeling met dimethylfumaraat te staken totdat de infectie is genezen (zie
rubriek 4.8).
Behandeling initiëren
6
ema-combined-h-5955-nl
en maag-darmbijwerkingen te verminderen (zie rubriek 4.2).
Syndroom van Fanconi
Er zijn gevallen van het syndroom van Fanconi gemeld voor een geneesmiddel dat dimethylfumaraat
bevat, in combinatie met andere fumaarzuuresters. Om een verminderde nierfunctie en osteomalacie te
voorkomen, is het belangrijk het syndroom van Fanconi vroeg te diagnosticeren en de behandeling met
dimethylfumaraat te stoppen, omdat het syndroom doorgaans reversibel is. De belangrijkste tekenen
zijn proteïnurie, glycosurie (met normale bloedsuikerspiegel), hyperamino-acidurie en fosfaturie
(mogelijk gelijktijdig met hypofosfatemie). Bij progressie kan er sprake zijn van symptomen zoals
polyurie, polydipsie en proximale spierzwakte. In zeldzame gevallen kunnen hypofosfatemische
osteomalacie met niet-gelokaliseerde botpijn, stijging van alkalische fosfatase in het serum en
spanningsbreuken optreden. Belangrijk is dat het syndroom van Fanconi kan optreden zonder
verhoogde niveaus van creatinine of een lage glomerulaire filtratiesnelheid. In het geval van
onduidelijke symptomen dient rekening te worden gehouden met het syndroom van Fanconi en
moeten gepaste onderzoeken worden uitgevoerd.
Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dit wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Dimethylfumaraat is niet onderzocht in combinatie met antineoplastische of immunosuppressieve
therapieën en daarom moet bij gelijktijdige toediening met voorzichtigheid worden gehandeld. In
klinische studies van multipele sclerose werd de gelijktijdige behandeling van relapses met een korte
intraveneuze corticosteroïdenkuur niet geassocieerd met een klinisch relevante toename in infectie.
Gelijktijdige toediening van niet-levende vaccins volgens de nationale vaccinatieschema's kan worden
overwogen tijdens de behandeling met dimethylfumaraat. In een klinisch onderzoek waaraan in totaal
71 patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose deelnamen, bereikten de patiënten die
gedurende ten minste 6 maanden tweemaal daags 240 mg dimethylfumaraat (n = 38) of gedurende ten
minste 3 maanden niet-gepegyleerd interferon (n = 33) gebruikten, een vergelijkbare immuunrespons
(gedefinieerd als een 2-voudige verhoging vanaf de pre- tot de postvaccinatietiter) op tetanustoxoïd
(`recall'-antigeen) en een geconjugeerd meningokokken C-polysaccharidevaccin (neoantigeen), terwijl
de immuunrespons op verschillende serotypen van een ongeconjugeerd 23-valent
pneumokokkenpolysaccharidevaccin (T-cel onafhankelijk antigeen) in beide behandelingsgroepen
varieerde. Een positieve immuunrespons gedefinieerd als een 4-voudige verhoging van de
antilichaamtiter op de drie vaccins, werd in beide behandelingsgroepen door minder proefpersonen
bereikt. Er werden kleine numerieke verschillen in de respons op tetanustoxoïd en
pneumokokkenpolysaccharide serotype 3 opgemerkt in het voordeel van niet-gepegyleerd interferon.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van levende
verzwakte vaccins bij patiënten die dimethylfumaraat innemen. Levende vaccins kunnen een verhoogd
risico met zich meebrengen op klinische infectie en mogen niet worden gegeven aan patiënten
behandeld met dimethylfumaraat tenzij men, in uitzonderlijke gevallen, van mening is dat dit
mogelijke risico niet opweegt tegen het risico van niet vaccineren.
Tijdens behandeling met dimethylfumaraat dient het gelijktijdig gebruik van andere
fumaarzuurderivaten (topisch of systemisch) te worden vermeden.
Bij de mens wordt dimethylfumaraat uitgebreid gemetaboliseerd door esterasen voordat het de
systemische circulatie bereikt; verder metabolisme vindt plaats via de tricarboxylzuurcyclus, zonder
dat het cytochroom P450 (CYP)-systeem daarbij betrokken is. Potentiële risico's op
geneesmiddeleninteractie zijn niet geïdentificeerd in in-vitro-CYP-inhibitie- en inductiestudies, een p-
glycoproteïne studie, of studies naar de proteïnebinding van dimethylfumaraat en
7
ema-combined-h-5955-nl
Geneesmiddelen die bij patiënten met multipele sclerose vaak worden gebruikt, intramusculair
interferon beta-1a en glatirameeracetaat, werden klinisch getest op potentiële interacties met
dimethylfumaraat en hebben het farmacokinetische profiel van dimethylfumaraat niet gewijzigd.
Aanwijzingen afkomstig van onderzoeken met gezonde vrijwilligers suggereren dat flushing
gerelateerd aan dimethylfumaraat waarschijnlijk door prostaglandine wordt gemedieerd. In twee
onderzoeken met gezonde vrijwilligers veranderde de toediening van 325 mg (of equivalent)
acetylsalicylzuur met niet-maagsapresistente omhulling, 30 minuten vóór dimethylfumaraat, dosering
gedurende respectievelijk 4 dagen en 4 weken, het farmacokinetische profiel van dimethylfumaraat
niet. Bij patiënten met relapsing- remitting MS moeten mogelijke risico's verbonden aan de
behandeling met acetylsalicylzuur worden overwogen voorafgaand aan gelijktijdige toediening met
dimethylfumaraat. Langdurig (> 4 weken) continu gebruik van acetylsalicylzuur is niet onderzocht (zie
rubriek 4.4 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, niet-
steroïde ontstekingsremmers of lithium) kan de mogelijkheid op bijwerkingen in de nieren (bijv.
proteïnurie; zie rubriek 4.8) vergroten bij patiënten die dimethylfumaraat innemen (zie rubriek 4.4
Bloed-/laboratoriumonderzoeken).
Consumptie van matige hoeveelheden alcohol veranderde de blootstelling aan dimethylfumaraat niet
en werd niet in verband gebracht met een toename van de bijwerkingen. De consumptie van grote
hoeveelheden sterk alcoholische dranken (meer dan 30% alcoholvolume) dienen te worden vermeden
binnen een uur van inname van dimethylfumaraat, omdat alcohol kan leiden tot een verhoogde
frequentie van maag-darmbijwerkingen.
In-vitro-CYP-inductiestudies lieten geen interactie tussen dimethylfumaraat en orale
anticonceptiemiddelen zien. In een in-vivo-onderzoek veroorzaakte gelijktijdige toediening van
dimethylfumaraat en een oraal combinatie-anticonceptivum (norgestimaat en ethinylestradiol) geen
relevante verandering in blootstelling aan het orale anticonceptivum. Er is geen onderzoek uitgevoerd
naar interacties met orale anticonceptiva die andere progestagenen bevatten; een effect van
dimethylfumaraat op de blootstelling eraan wordt echter niet verwacht.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van dimethylfumaraat bij
zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Dimethylfumaraat wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die
zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen (zie rubriek 4.5). Dimethylfumaraat mag
tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt indien het duidelijk nodig is en indien het potentiële
voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of dimethylfumaraat/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico
voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding
moet worden gestaakt of dat behandeling met dimethylfumaraat moet worden gestaakt, waarbij het
voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in
overweging moeten worden genomen.
8
ema-combined-h-5955-nl
Er zijn geen gegevens over de effecten van dimethylfumaraat op de vruchtbaarheid bij de mens.
Gegevens uit preklinische studies duiden niet op een verhoogd risico op verminderde vruchtbaarheid
bij gebruik van dimethylfumaraat (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dimethylfumaraat heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Er zijn geen studies uitgevoerd met betrekking tot de rijvaardigheid en het
vermogen om machines te bedienen, maar in klinische studies werden er geen effecten vastgesteld die
mogelijk invloed hebben op dit vermogen en verband houden met dimethylfumaraat.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie 10%) bij patiënten behandeld met
dimethylfumaraat waren flushing en maag-darmbijwerkingen (d.w.z. diarree, misselijkheid, buikpijn,
pijn in de bovenbuik). Flushing en maag-darmbijwerkingen treden vaak op aan het begin van de
behandeling (voornamelijk gedurende de eerste maand), en bij patiënten die flushing en maag-
darmbijwerkingen ervaren, kunnen deze voorvallen zo nu en dan blijven optreden gedurende de gehele
behandeling met dimethylfumaraat. De meest frequent gemelde bijwerkingen die tot stopzetting
leidden (incidentie > 1%) bij met dimethylfumaraat behandelde patiënten waren flushing (3%) en
maag-darmbijwerkingen (4%).
In placebogecontroleerde en ongecontroleerde klinische onderzoeken hebben in totaal 2.513 patiënten
dimethylfumaraat gekregen gedurende perioden van maximaal 12 jaar met een algehele blootstelling
die equivalent was aan 11.318 persoonsjaren. In totaal hebben 1.169 patiënten ten minste 5 jaar en
426 patiënten ten minste 10 jaar behandeling met dimethylfumaraat gekregen. De ervaringen uit
ongecontroleerde klinische onderzoeken zijn consistent met de ervaringen uit placebogecontroleerde
klinische onderzoeken.
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen die voortkomen uit klinische studies, veiligheidsstudies na toelating en spontane
meldingen zijn in onderstaande tabel vermeld.
De bijwerkingen zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklasse volgens de MedDRA-gegevensbank. De
frequentie van onderstaande bijwerkingen wordt als volgt aangeduid:
-
Zeer vaak ( 1/10)
-
Vaak ( 1/100, < 1/10)
-
Soms ( 1/1.000, < 1/100)
-
Zelden ( 1/10.000, < 1/1.000)
-
Zeer zelden (< 1/10.000)
-
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

MedDRA-
Bijwerking
Frequentiecategorie
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
Gastro-enteritis
Vaak
aandoeningen
Progressieve multifocale
Niet bekend
leuko-encefalopathie (PML)
Herpes zoster
Niet bekend
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Lymfopenie
Vaak
Leukopenie
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid
Soms
9
ema-combined-h-5955-nl
Niet bekend
Dyspneu
Niet bekend
Hypoxie
Niet bekend
Hypotensie
Niet bekend
Angio-oedeem
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Brandend gevoel
Vaak
Bloedvataandoeningen
Flushing
Zeer vaak
Opvlieger
Vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Rinorroe
Niet bekend
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Zeer vaak
Misselijkheid
Zeer vaak
Pijn in de bovenbuik
Zeer vaak
Buikpijn
Zeer vaak
Braken
Vaak
Dyspepsie
Vaak
Gastritis
Vaak
Maag-darmstoornis
Vaak
Lever- en galaandoeningen
Aspartaataminotransferase
Vaak
verhoogd
Alanineaminotransferase
Vaak
verhoogd
Geneesmiddelgeïnduceerd
Niet bekend
leverletsel
Huid- en onderhuidaandoeningen
Pruritus
Vaak
Uitslag
Vaak
Erytheem
Vaak
Alopecia
Vaak
Nier- en urinewegaandoeningen Proteïnurie
Vaak
Algemene aandoeningen en
Warm aanvoelen
Vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Ketonen in de urine
Zeer vaak
Albumine aanwezig in de urine
Vaak
Aantal witte bloedcellen verlaagd Vaak
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Flushing
In de placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van flushing (34% versus 4%) en
opvliegers (7% versus 2%) hoger bij patiënten die met dimethylfumaraat werden behandeld
vergeleken bij die met placebo waren behandeld. Flushing wordt meestal beschreven als roodheid of
opvliegers, maar kan ook warmte, roodheid, jeuk en brandend gevoel omvatten. Flushing komt vaak
aan het begin van de behandeling voor (voornamelijk gedurende de eerste maand) en bij patiënten die
flushing ondervinden kan dit tijdens de gehele behandeling met dimethylfumaraat met tussenpozen
blijven optreden. Bij patiënten met flushing had de meerderheid flushingverschijnselen die qua ernst
licht of matig waren. In totaal is 3% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten gestopt met de
behandeling wegens flushing. De incidentie van ernstige flushing, die kan worden gekarakteriseerd
door gegeneraliseerd erytheem, uitslag en/of pruritus, werd waargenomen bij minder dan 1% van de
met dimethylfumaraat behandelde patiënten (zie rubriek 4.2, 4.4 en 4.5).
Maag-darmbijwerkingen

De incidentie van maag-darmbijwerkingen (bijv. diarree [14% versus 10%], misselijkheid [12% versus
9%], pijn in de bovenbuik [10% versus 6%], buikpijn [9% versus 4%], braken [8% versus 5%] en
10
ema-combined-h-5955-nl
patiënten behandeld met placebo. Maag-darmbijwerkingen komen vaak aan het begin van de
behandeling voor (voornamelijk gedurende de eerste maand) en bij patiënten die
maag-darmbijwerkingen ondervinden kan dit gedurende de gehele behandeling met dimethylfumaraat
met tussenpozen blijven optreden. Bij de meeste patiënten die maag-darmbijwerkingen ervoeren,
waren deze licht tot matig van ernst. Vier procent (4%) van met dimethylfumaraat behandelde
patiënten heeft de behandeling stopgezet wegens maag-darmbijwerkingen. De incidentie van ernstige
maag-darmbijwerkingen, waaronder gastro-enteritis en gastritis, werd waargenomen bij 1% van de
met dimethylfumaraat behandelde patiënten (zie rubriek 4.2).
Leverfunctie
Op basis van gegevens van placebogecontroleerde onderzoeken had de meerderheid van patiënten met
een stijging levertransaminasen die < 3 keer zo hoog waren als de bovenste limiet van normaal (ULN).
De toegenomen incidentie van stijgingen van levertransaminasen bij de met dimethylfumaraat
behandelde patiënten vergeleken met placebo werd voornamelijk waargenomen gedurende de eerste 6
maanden van behandeling. Stijgingen in respectievelijk alanineaminotransferase en
aspartaataminotransferase 3 keer ULN werden waargenomen bij 5% en 2% van de met placebo
behandelde patiënten en bij 6% en 2% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten. Stopzetting
wegens verhoogde levertransaminasen bedroeg < 1% en was vergelijkbaar bij patiënten behandeld met
dimethylfumaraat of placebo. Stijgingen in transaminasen 3 keer ULN met gelijktijdige stijgingen in
totaalbilirubine > 2 keer ULN zijn niet waargenomen in placebogecontroleerde onderzoeken.
Stijging van leverenzymwaarden en gevallen van geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel (stijgingen in
transaminasen 3 keer ULN met gelijktijdige stijgingen in totaalbilirubine > 2 keer ULN) zijn gemeld
in postmarketingervaring na toediening van dimethylfumaraat, die verdwenen na stopzetting van de
behandeling.
Lymfopenie
In de placebogecontroleerde onderzoeken hadden de meeste patiënten (> 98%) normale
lymfocytwaarden voordat de behandeling werd geïnitieerd. Bij behandeling met dimethylfumaraat
nam het gemiddelde aantal lymfocyten gedurende het eerste jaar af en bleef daarna stabiel. Gemiddeld
nam het aantal lymfocyten met ongeveer 30% af t.o.v. baseline. Het gemiddelde en mediane aantal
lymfocyten bleef binnen de normale limieten. Lymfocytenaantallen < 0,5 x 109/l werden
waargenomen bij < 1% van patiënten behandeld met placebo en 6% van patiënten behandeld met
dimethylfumaraat. Een lymfocytenaantal < 0,2 x 109/l werd waargenomen bij 1 patiënt behandeld met
dimethylfumaraat en bij geen patiënten behandeld met placebo.
In klinische onderzoeken (zowel gecontroleerde als ongecontroleerde) had 41% van de patiënten die
werd behandeld met dimethylfumaraat lymfopenie (in deze onderzoeken gedefinieerd als
< 0,91 × 109/l). Milde lymfopenie (aantallen van 0,8 × 109/l tot < 0,91 × 109/l) werd waargenomen
bij 28% van de patiënten; matige lymfopenie (aantallen 0,5 × 109/l tot < 0,8 × 109/l) die gedurende
minimaal zes maanden aanhield werd waargenomen bij 11% van de patiënten; ernstige lymfopenie
(aantallen < 0,5 × 109/l) die gedurende minimaal zes maanden aanhield werd waargenomen bij 2% van
de patiënten. In de groep met ernstige lymfopenie bleef het overgrote deel van de lymfocytenaantallen
< 0,5 × 109/l bij voortzetting van de behandeling.
Daarnaast is gebleken dat in een ongecontroleerde, prospectieve, post-marketingonderzoek op week 48
van de behandeling met dimethylfumaraat (n = 185) CD4+-T-cellen matig (aantallen 0,2 × 109/l tot
< 0,4 × 109/l) of sterk (< 0,2 × 109/l) waren verminderd in maximaal 37% respectievelijk 6% van de
patiënten, terwijl CD8+-T-cellen vaker verminderd waren bij maximaal 59% van de patiënten bij
aantallen < 0,2 × 109/l en 25% van de patiënten bij aantallen < 0,1 × 109/l. In gecontroleerde en
ongecontroleerde klinische onderzoeken werden patiënten die de behandeling met dimethylfumaraat
stopzetten en die een lymfocytenaantal lager dan de LLN hadden, gevolgd tot aan herstel van het
lymfocytenaantal tot de LLN (zie rubriek 5.1).
11
ema-combined-h-5955-nl
(JCV) die progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) veroorzaakte (zie rubriek 4.4). PML
kan fataal aflopen of leiden tot ernstige invaliditeit. In een van de klinische onderzoeken heeft één
patiënt die dimethylfumaraat innam PML ontwikkeld in combinatie met langdurige ernstige
lymfopenie (lymfocytenaantallen van < 0,5 × 109/l gedurende 3,5 jaar) met fatale afloop. In de
postmarketingsetting is ook PML opgetreden in de aanwezigheid van matige en milde lymfopenie
(> 0,5 × 109/l tot < LLN zoals gedefinieerd door het referentiebereik van plaatselijke laboratoria).
In meerdere PML-gevallen waarbij de subreeksen van T-cellen zijn vastgesteld op het moment dat
PML is vastgesteld, bleken CD8+-T-celaantallen tot < 0,1 × 109/l te zijn afgenomen, terwijl
verminderingen in CD4+-T-celaantallen variabel waren (variërend van < 0,05 tot 0.5 × 109/l) en
sterker correleerden met de algemene ernst van lymfopenie (< 0,5 x109/l tot < LLN). Als resultaat was
de CD4+/CD8+-verhouding bij deze patiënten verhoogd.
Langdurige matige tot ernstige lymfopenie lijkt het risico op PML bij gebruik van dimethylfumaraat te
vergroten; bij patiënten met milde lymfopenie is echter ook PML opgetreden. Bovendien zijn de
meeste gevallen van PML in de postmarketingsetting opgetreden bij patiënten > 50 jaar.
Herpes zoster-infecties zijn gemeld bij het gebruik van dimethylfumaraat. In een doorlopend langdurig
extensieonderzoek waarin 1736 MS-patiënten behandeld zijn met dimethylfumaraat, kwam bij
ongeveer 5% van de proefpersonen een of meerdere infecties met herpes zoster voor. De meerderheid
van deze infecties was licht of matig van ernst. Bij de meeste proefpersonen, waaronder de
proefpersonen die een ernstige infectie met herpes zoster hadden, lagen de lymfocytenaantallen hoger
dan de ondergrens van normaal. Bij de meeste proefpersonen met gelijktijdig lymfocytenaantallen
lager dan de LLN werd de lymfopenie geclassificeerd als matig of ernstig. In de postmarketingsetting
waren de meeste gevallen van infectie met herpes zoster niet ernstig en genezen na behandeling. Er
zijn beperkte gegevens beschikbaar over de absolute lymfocytenaantallen (absolute lymphocyte count,
ALC) bij patiënten met infectie met herpes zoster in de postmarketingsetting. Bij melding hadden de
meeste patiënten echter matige (< 0,8 × 109/l tot 0,5 × 109/l) of ernstige (< 0,5 × 109/l tot 0,2 × 109/l)
lymfopenie (zie rubriek 4.4).
Laboratoriumafwijkingen
In de placebogecontroleerde studies werden meer urineketonen (1+ of groter) gemeten bij patiënten
behandeld met dimethylfumaraat (45%) vergeleken met die behandeld met placebo (10%). In klinische
studies werden geen ongewenste klinische gevolgen waargenomen.
1,25-dihydroxyvitamine D-gehaltes namen af bij de met dimethylfumaraat behandelde patiënten
vergeleken met placebo (mediaan percentage afname t.o.v. de uitgangswaarde na 2 jaar was 25%
versus 15%) en parathyroïdhormoon (PTH)-gehaltes namen toe bij de met dimethylfumaraat
behandelde patiënten vergeleken met placebo (mediaan percentage toename t.o.v. de uitgangswaarde
na 2 jaar was 29% versus 15%). De gemiddelde waarden voor beide parameters bleven binnen het
normale bereik.
Een tijdelijke toename in het gemiddelde aantal eosinofielen werd gedurende de eerste 2 maanden van
de behandeling waargenomen.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van dimethylfumaraat bij pediatrische patiënten met multipele sclerose jonger dan 18
jaar is nog niet vastgesteld. In een klein 24 weken durend, open-label, ongecontroleerd onderzoek bij
pediatrische patiënten met RRMS in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar (120 mg tweemaal per dag
gedurende 7 dagen, gevolgd door 240 mg tweemaal per dag gedurende de rest van de behandeling;
veiligheidspopulatie, n = 22), gevolgd door een extensieonderzoek van 96 weken (240 mg tweemaal
per dag; veiligheidspopulatie n = 20), bleek het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met het profiel dat
12
ema-combined-h-5955-nl
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er zijn gevallen van overdosering met dimethylfumaraat gemeld. De in deze gevallen beschreven
symptomen waren consistent met het bekende bijwerkingenprofiel van dimethylfumaraat. Er zijn geen
bekende therapeutische interventies om de eliminatie van dimethylfumaraat te bevorderen, en er is ook
geen antidotum bekend. In geval van een overdosis wordt aanbevolen om symptomatische
ondersteunende behandeling te starten zoals klinisch geïndiceerd.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, andere immunosuppressiva,
ATC-code: L04AX07
Werkingsmechanisme
Het mechanisme waardoor dimethylfumaraat therapeutisch effect heeft bij multipele sclerose wordt
niet volledig begrepen. Preklinische studies laten zien dat de farmacodynamische reacties van
dimethylfumaraat voornamelijk gemedieerd schijnen te worden door activering van de
transcriptiefactor nuclear factor erythroid-derived 2-like 2 (Nrf2). Van dimethylfumaraat is
aangetoond dat het Nrf2-afhankelijke antioxiderende genen bij patiënten opwaarts reguleert (bijv.
NAD(P)H dehydrogenase, quinone 1; [NQO1]).
Farmacodynamische effecten
Effecten op het immuunsysteem
In preklinische en klinische onderzoeken heeft dimethylfumaraat anti-inflammatoire en
immunomodulerende eigenschappen getoond. Dimethylfumaraat en monomethylfumaraat, de primaire
metaboliet van dimethylfumaraat, zorgden voor een aanzienlijke vermindering van
immuuncelactivering en de daaropvolgende afgifte van pro-inflammatoire cytokinen in reactie op
inflammatoire stimuli bij preklinische modellen. In klinische onderzoeken met psoriasispatiënten had
dimethylfumaraat invloed op de lymfocytenfenotypen door down-regulering van pro-inflammatoire
cytokinenprofielen (TH1, TH17), en zorgde voor een verschuiving naar anti-inflammatoire productie
(TH2). Dimethylfumaraat toonde therapeutische activiteit aan bij meerdere modellen van inflammatoir
en neuro-inflammatoire schade. In fase 3-onderzoeken bij MS-patiënten (DEFINE, CONFIRM en
ENDORSE) daalden bij behandeling met dimethylfumaraat de gemiddelde aantallen lymfocyten met
gemiddeld ongeveer 30% van hun uitgangswaarde gedurende het eerste jaar en bereikten vervolgens
een stabiel niveau. In deze onderzoeken werden patiënten die de behandeling met dimethylfumaraat
stopzetten en een lymfocytenaantal lager dan de LLN (910 cellen/mm3) hadden, gevolgd tot aan
herstel van het lymfocytenaantal tot de LLN.
Figuur 1 toont het percentage patiënten dat volgens de Kaplan-Meier-methode de LLN zal bereiken
zonder langdurige ernstige lymfopenie. De uitgangswaarde voor herstel (recovery baseline, RBL)
werd gedefinieerd als de laatste ALC tijdens de behandeling voordat de behandeling met
dimethylfumaraat wordt stopgezet. Het geschatte percentage patiënten met herstel tot aan de LLN
(ALC 0,9 × 109/l) in week 12 en week 24 die milde, matige of ernstige lymfopenie hadden als RBL
wordt weergegeven in tabel 1, tabel 2 en tabel 3 met puntsgewijze 95%-betrouwbaarheidsinterval en.
13
ema-combined-h-5955-nl
van de formule van Greenwood.
Figuur 1: Kaplan-Meier-methode; percentage patiënten met herstel tot LLN van
910 cellen/mm3 vanaf de uitgangswaarde voor herstel (RBL)



Tabel 1:
Kaplan-Meier-methode; geschat percentage patiënten dat de LLN zal bereiken, milde
lymfopenie als uitgangswaarde voor herstel (RBL), met uitsluiting van patiënten met langdurige
ernstige lymfopenie

Aantal risicopatiënten met milde
Uitgangssituatie
Week 12
Week 24
lymfopeniea
N = 86
N = 12
N = 4
Percentage dat de LLN zal bereiken
0,81
0,90
(95%-BI)
(0,71; 0,89)
(0,81; 0,96)
a Patiënten met ALC < 910 en 800 cellen/mm3 als RBL, met uitsluiting van patiënten met langdurige ernstige
lymfopenie.
Tabel 2:
Kaplan-Meier-methode; geschat percentage patiënten dat de LLN zal bereiken, matige
lymfopenie als uitgangswaarde voor herstel (RBL), met uitsluiting van patiënten met langdurige
ernstige lymfopenie

Aantal risicopatiënten met matige
Uitgangssituatie
Week 12
Week 24
lymfopeniea
N = 124
N = 33
N = 17
Percentage dat de LLN zal bereiken
0,57
0,70
(95%-BI)
(0,46; 0,67)
(0,60; 0,80)
a Patiënten met ALC < 800 en 500 cellen/mm3 als RBL, met uitsluiting van patiënten met langdurige ernstige
lymfopenie.
Tabel 3:
Kaplan-Meier-methode; geschat percentage patiënten dat de LLN zal bereiken,
ernstige lymfopenie als uitgangswaarde voor herstel (RBL), met uitsluiting van patiënten met
langdurige ernstige lymfopenie

Aantal risicopatiënten met ernstige
Uitgangssituatie
Week 12
Week 24
lymfopeniea
N = 18
N = 6
N = 4
Percentage dat de LLN zal bereiken
0,43
0,62
(95%-BI)
(0,20; 0,75)
(0,35; 0,88)
a Patiënten met ALC < 500 cellen/mm3 als RBL, met uitsluiting van patiënten met langdurige ernstige
lymfopenie.
14
ema-combined-h-5955-nl
Er zijn twee 2-jarige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (DEFINE
met 1.234 patiënten en CONFIRM met 1.417 patiënten) bij patiënten met relapsing-remit ing
multipele sclerose (RRMS) uitgevoerd. Patiënten met progressieve vormen van MS waren niet in deze
onderzoeken opgenomen.
Werkzaamheid (zie onderstaande tabel) en veiligheid werden aangetoond bij patiënten met Expanded
Disability Status Scale (EDSS)-scores uiteenlopend van 0 tot en met 5 die gedurende het jaar
voorafgaand aan randomisatie minstens 1 relaps hadden gehad, of die in de 6 weken vóór randomisatie
een MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) van de hersenen hadden gehad waarmee minstens één
gadolinium-aankleurende (Gd+) laesie werd aangetoond. Het onderzoek CONFIRM bevatte een
beoordelaar-geblindeerde (d.w.z. de onderzoeksarts/onderzoeker die de reactie op de
onderzoeksbehandeling beoordeelde, wist niet wie welke behandeling kreeg) referentie comparator,
glatirameeracetaat.
In DEFINE hadden patiënten de volgende mediane uitgangswaardekenmerken: leeftijd 39 jaar,
ziekteduur 7,0 jaar, EDSS-score 2,0. Bovendien had 16% van de patiënten een EDSS-score van
> 3,5, 28% had 2 relapses in het voorafgaande jaar en 42% had eerder andere goedgekeurde
MS-behandelingen gekregen. In het MRI-cohort had 36% van de patiënten die aan het onderzoek
gingen deelnemen bij start Gd+ laesies (gemiddelde aantal Gd+ laesies 1,4).
In CONFIRM hadden patiënten de volgende mediane uitgangswaardekenmerken: leeftijd 37 jaar,
ziekteduur 6,0 jaar, EDSS-score 2,5. Bovendien had 17% van de patiënten een EDSS-score van > 3,5,
32% had 2 relapses in het voorafgaande jaar en 30% had eerder andere goedgekeurde
MS-behandelingen ondergaan. In het MRI-cohort had 45% van de patiënten die aan het onderzoek
gingen deelnemen bij start Gd+ laesies (gemiddelde aantal Gd+ laesies 2,4).
Vergeleken met placebo hadden de met dimethylfumaraat behandelde patiënten een klinisch
betekenisvolle en statistisch significante vermindering op het primaire eindpunt in het
onderzoek DEFINE, het percentage patiënten met relaps na 2 jaar; en het primaire eindpunt in het
onderzoek CONFIRM, de relapsfrequentie berekend op jaarbasis (annualised relapse rate, ARR) na
2 jaar.
De ARR voor glatirameeracetaat en placebo was respectievelijk 0,286 en 0,401 in het
onderzoek CONFIRM, overeenkomend met een vermindering van 29% (p = 0,013), wat consistent is
met de goedgekeurde voorschrijfinformatie.

DEFINE
CONFIRM

15
ema-combined-h-5955-nl
Placebo Dimethyl-
Placebo Dimethyl-
Glatirameer
fumaraat
fumaraat
acetaat
240 mg
240 mg
tweemaal per
tweemaal
dag
per dag
Klinische eindpuntena
Aantal proefpersonen
408
410
363
359
350
Relapspercentage berekend 0,364
0,172***
0,401
0,224***
0,286*
op jaarbasis
Percentage ratio
0,47
0,56
0,71
(95%-BI)
(0,37; 0,61)
(0,42; 0,74)
(0,55; 0,93)
Proportie met relaps
0,461
0,270***
0,410
0,291**
0,321**
Hazardratio (95%-BI)
0,51
0,66
0,71
(0,40; 0,66)
(0,51; 0,86)
(0,55; 0,92)
Proportie met 12-weken
0,271
0,164**
0,169
0,128#
0,156#
bevestigde
invaliditeitsprogressie
Hazardratio (95%-BI)
0,62
0,79
0,93
(0,44; 0,87)
(0,52; 1,19)
(0,63; 1,37)
Proportie met 24-weken
0,169
0,128#
0,125
0,078#
0,108#
bevestigde
invaliditeitsprogressie
Hazardratio (95%-BI)
0,77
0,62
0,87
(0,52; 1,14)
(0,37; 1,03)
(0,55; 1,38)
MRI-eindpuntenb
Aantal proefpersonen
165
152
144
147
161
Gemiddeld (mediaan) aantal 16,5
3,2
19,9
5,7
9,6
nieuwe of opnieuw
(7,0)
(1,0)***
(11,0)
(2,0)***
(3,0)***
vergrote T2-laesies
gedurende 2 jaar
Gemiddeld ratio laesies
0,15
0,29
0,46
(95%-BI)
(0,10; 0,23)
(0,21; 0,41)
(0,33; 0,63)
Gemiddeld (mediaan)
1,8
0,1
2,0
0,5
0,7
aantal Gd-laesies na 2 jaar (0)
(0)***
(0,0)
(0,0)***
(0,0)**
Oddsratio
0,10
0,26
0,39
(95%-BI)
(0,05; 0,22)
(0,15; 0,46)
(0,24; 0,65)
Gemiddeld (mediaan) aantal 5,7
2,0
8,1
3,8
4,5 (2,0)**
nieuwe
(2,0)
(1,0)***
(4,0)
(1,0)***
T1-hypo-intense laesies
gedurende 2 jaar
Gemiddeld ratio laesies
0,28
0,43
0,59
(95%-BI)
(0,20; 0,39)
(0,30; 0,61)
(0,42; 0,82)
aAlle analyses van klinische eindpunten waren intent-to-treat analyses; bMRI-analyse gebruikte het MRI-cohort
*P-waarde < 0,05; **P-waarde < 0,01; ***P-waarde < 0,0001; #niet statistisch significant
In een open, ongecontroleerd extensieonderzoek van 8 jaar (ENDORSE) werden 1.736 RRMS
patiënten uit de hoofdonderzoeken (DEFINE en CONFIRM) ingeschreven die geschikt werden
bevonden voor deelname. De primaire doelstelling van het onderzoek was het beoordelen van de
veiligheid van dimethylfumaraat op lange termijn bij patiënten met RRMS. Van de 1.736 patiënten
werd ongeveer de helft (909; 52%) 6 jaar of langer behandeld. 501 patiënten in de 3 onderzoeken
werden ononderbroken tweemaal daags behandeld met dimethylfumaraat 240 mg en 249 patiënten die
eerder met placebo waren behandeld in de onderzoeken DEFINE en CONFIRM, werden tweemaal
16
ema-combined-h-5955-nl
daags behandeld werden, kregen deze behandeling maximaal 12 jaar.
Tijdens het ENDORSE-onderzoek was er bij meer dan de helft van alle patiënten die tweemaal daags
behandeld werden met dimethylfumaraat 240 mg geen sprake van een relaps. Voor patiënten die
ononderbroken tweemaal daags behandeld werden in alle 3 de onderzoeken bedroeg de gecorrigeerde
ARR 0,187 (95%-BI: 0,156; 0,224) in de onderzoeken DEFINE en CONFIRM en
0,141 (95%-BI: 0,119; 0,167) in het ENDORSE-onderzoek. Voor patiënten die eerder met placebo
waren behandeld, daalde de gecorrigeerde ARR van 0,330 (95%-BI: 0,266; 0,408) in de
onderzoeken DEFINE en CONFIRM tot 0,149 (95%-BI: 0,116; 0,190) in het ENDORSE-onderzoek.
In het ENDORSE-onderzoek was er bij de meeste patiënten (> 75%) geen sprake van bevestigde
invaliditeitsprogressie (gemeten als 6 maanden aanhoudende invaliditeitsprogressie). Uit gepoolde
resultaten van de drie onderzoeken bleek dat bij met dimethylfumaraat behandelde patiënten
consistente en lage percentages bevestigde invaliditeitsprogressie werden gezien met een lichte
toename van de gemiddelde EDSS-scores in het ENDORSE-onderzoek. Uit de MRI-beoordelingen
(tot jaar 6, bij 752 patiënten die eerder waren opgenomen in het MRI-cohort van de onderzoeken
DEFINE en CONFIRM) bleek dat de meeste patiënten (ongeveer 90%) geen Gd-aankleurende laesies
hadden. Gedurende 6 jaar bleef het jaarlijks gecorrigeerde gemiddelde aantal nieuwe of opnieuw
vergrote T2- en nieuwe T1-laesies laag.
Werkzaamheid bij patiënten met hoge ziekteactiviteit:
In de onderzoeken DEFINE en CONFIRM werd een consistent behandelingseffect op relapses in een
subgroep patiënten met hoge ziekteactiviteit werd waargenomen, terwijl het effect op de tijd tot 3
maanden aanhoudende invaliditeitsprogressie niet duidelijk werd vastgesteld. Door het ontwerp van de
onderzoeken werd hoge ziekteactiviteit als volgt gedefinieerd:
-
Patiënten met 2 of meer relapses in één jaar en met één of meer Gd-aankleurende laesies op een
MRI van de hersenen (n = 42 in DEFINE; n = 51 in CONFIRM) of
-
Patiënten die niet reageren op een volledige en adequate kuur (ten minste één jaar behandeling)
met bèta-interferon, die ten minste 1 relaps hadden gehad in het voorafgaande jaar terwijl ze
behandeld werden, en ten minste 9 T2-hyperintense laesies op een craniale MRI of ten minste 1
Gd- aankleurende laesie, of patiënten met een onveranderd of verhoogd relapspercentage in het
voorafgaande jaar, in vergelijking met de voorafgaande 2 jaar (n = 177 in DEFINE; n = 141 in
CONFIRM).
Pediatrische patiënten
Dimethylfumaraat werd onderzocht in een prospectief, open-label, ongecontroleerd onderzoek bij
22 pediatrische patiënten met RRMS in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar (4 patiënten in de leeftijd
van 14 jaar). De patiënten kregen 120 mg dimethylfumaraat tweemaal per dag gedurende 7 dagen,
gevolgd door 240 mg tweemaal per dag gedurende 24 weken. Het mediane aantal nieuwe of opnieuw
vergrote T2-hyperintense laesies veranderde van 2 in de evaluatieperiode van 8 weken voorafgaand
aan de behandeling tot 0 in de laatste 8 weken van de behandelingsperiode (mediane verandering -2,
n = 16). Vervolgens namen de patiënten 96 weken deel aan een extensieonderzoek. Van de
10 patiënten met MRI-gegevens tussen week 64 en week 72 van het extensieonderzoek, was het
mediane aantal patiënten met nieuwe of opnieuw vergrote T2-hyperintense laesies 0 (bereik 0,2).
Gedurende de gehele behandelperiode (120 weken) was de ARR 0,2, wat een relatieve vermindering
aan relapses betekent van 84,5% (n = 20; 95%-BI [66,8; 92,8], p < 0,0001) vergeleken met het jaar
voorafgaand aan het initiëren van de behandeling. Deze gegevens moeten met voorzichtigheid worden
beschouwd gezien de beperkingen van de onderzoeksopzet (geen controlegroep, vergelijking vóór
versus na toediening) (zie rubriek 4.2).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Oraal toegediend dimethylfumaraat ondergaat snelle presystemische hydrolyse door esterasen en
wordt omgezet in zijn primaire metaboliet, monomethylfumaraat, die ook actief is. Dimethylfumaraat
is niet kwantificeerbaar in plasma na orale toediening van dimethylfumaraat. Daarom werden alle
17
ema-combined-h-5955-nl
monomethylfumaraatconcentraties. Farmacokinetische gegevens werden verkregen bij patiënten met
multipele sclerose en gezonde vrijwilligers.
Absorptie
De Tmax van monomethylfumaraat is 2 tot 2,5 uur. Aangezien Dimethylfumaraat Polpharma harde
maagsapresistente capsules granulaat bevatten dat worden beschermd door een maagsapresistente
omhulling, begint absorptie pas wanneer ze de maag verlaten (over het algemeen na minder dan
1 uur). Na toediening van 240 mg tweemaal per dag met voedsel, was de mediane piek (Cmax)
1,72 mg/l en de totale blootstelling op basis van oppervlakte onder de curve (AUC) 8,02 uur.mg/l bij
proefpersonen met multipele sclerose. In totaal namen de Cmax en AUC ongeveer dosisproportioneel
toe in het bestudeerde dosisbereik (120 mg tot 360 mg). Bij proefpersonen met multipele sclerose
werden twee doses van 240 mg toegediend met een tussentijd van 4 uur als onderdeel van een
driemaaldaags doseringsschema. Dit resulteerde in een minimale accumulatie van blootstelling, wat
een toename in de mediane Cmax van 12% opleverde vergeleken met de tweemaaldaagse dosering
(1,72 mg/l voor tweemaal per dag vergeleken bij 1,93 mg/l voor driemaal per dag) zonder
veiligheidsimplicaties.
Voedsel heeft geen klinisch significant effect op blootstelling van dimethylfumaraat.
Dimethylfumaraat dient echter wel met voedsel te worden ingenomen voor een verbeterde
verdraagbaarheid met betrekking tot flushing en maag-darmbijwerkingen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Het schijnbare distributievolume na orale toediening van 240 mg dimethylfumaraat varieert tussen 60 l
en 90 l. Plasma proteïnebinding van monomethylfumaraat bij de mens varieert over het algemeen
tussen 27% en 40%.
Biotransformatie
In de mens wordt dimethylfumaraat uitgebreid gemetaboliseerd en wordt minder dan 0,1% van de
dosis uitgescheiden als onveranderd dimethylfumaraat in de urine. Het wordt aanvankelijk
gemetaboliseerd door esterasen, die alomtegenwoordig zijn in het maag-darmkanaal, bloed en weefsel,
voordat het de systemische circulatie bereikt. Verder metabolisme treedt op via de
tricarboxylzuurcyclus, zonder betrokkenheid van het cytochroom P450 (CYP)-systeem. Uit een studie
met een enkelvoudige dosis van 240 mg 14C-dimethylfumaraat bleek dat glucose de predominante
metaboliet is in menselijk plasma. Tot de overige circulerende metabolieten behoren fumaarzuur,
citroenzuur en monomethylfumaraat. Het stroomafwaartse metabolisme van fumaarzuur vindt plaats
via de tricarboxylzuurcyclus, waarbij exhalatie van CO2 werkt als een primaire eliminatieroute.
Eliminatie
Exhalatie van CO2 is de primaire eliminatieroute van dimethylfumaraat en bedraagt 60% van de dosis.
Eliminatie via de nieren en de feces zijn secundaire eliminatieroutes en bedragen respectievelijk
15,5% en 0,9% van de dosis.
De terminale halfwaardetijd van monomethylfumaraat is kort (ongeveer 1 uur) en bij de meeste
mensen is na 24 uur geen circulerend monomethylfumaraat aanwezig. Accumulatie van de parent drug
of monomethylfumaraat treedt niet op met meervoudige doses dimethylfumaraat in het
behandelingsregime.
Lineariteit
De blootstelling aan dimethylfumaraat neemt ongeveer dosisproportioneel toe bij enkelvoudige en
meervoudige doses in het bestudeerde dosisbereik van 120 mg tot 360 mg.
18
ema-combined-h-5955-nl
Op basis van de resultaten van variantie-analyse (ANOVA) is lichaamsgewicht de voornaamste
covariaat van blootstelling (volgens Cmax en AUC) bij RRMS-patiënten, maar heeft geen invloed op de
veiligheids- en werkzaamheidsmetingen die in de klinische studies werden onderzocht.
Geslacht en leeftijd hadden geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van
dimethylfumaraat. De farmacokinetiek bij patiënten van 65 jaar of ouder is niet onderzocht.
Pediatrische patiënten
Het farmacokinetische profiel van 240 mg dimethylfumaraat tweemaal per dag werd onderzocht in een
klein, open-label, ongecontroleerd onderzoek bij patiënten met RRMS in de leeftijd van 13 tot en met
17 jaar (n = 21). De farmacokinetiek van dimethylfumaraat bij deze adolescente patiënten komt
overeen met de farmacokinetiek die eerder bij volwassen patiënten werd waargenomen (Cmax:
2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12u: 3,62 ± 1,16 uur.mg/l, wat overeenkomt met een totale dagelijkse AUC van
7,24 uur.mg/l).
Nierfunctiestoornis
Aangezien het nierstelsel een secundaire eliminatieroute voor dimethylfumaraat is die minder dan 16%
van de toegediende dosis bedraagt, werd de farmacokinetiek bij personen met nierfunctiestoornis niet
onderzocht.
Leverfunctiestoornis
Aangezien dimethylfumaraat en monomethylfumaraat door esterasen worden gemetaboliseerd, zonder
dat het CYP450-systeem daarbij betrokken is, werd de farmacokinetiek bij personen met
leverfunctiestoornis niet onderzocht.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De in onderstaande toxiciteitsrubrieken van Toxicologie en Reproductie beschreven bijwerkingen
werden niet in klinische studies waargenomen, maar wel bij dieren bij blootstellingsniveaus
vergelijkbaar aan klinische blootstellingsniveaus.
Mutagenese
Dimethylfumaraat en mono-methylfumaraat waren negatief in een in vitro testbatterij (Ames,
chromosomale aberratie in zoogdiercellen). Dimethylfumaraat was negatief in de in vivo
micronucleustest bij ratten.
Carcinogenese
Carcinogeniciteitsonderzoeken van dimethylfumaraat werden gedurende maximaal 2 jaar bij muizen
en ratten verricht. Dimethylfumaraat werd oraal toegediend in doses van 25, 75, 200 en 400 mg/kg/dag
bij muizen, en in doses van 25, 50, 100 en 150 mg/kg/dag bij ratten. Bij muizen nam de incidentie van
carcinoom van de niertubuli toe bij 75 mg/kg/dag, een equivalente blootstelling (AUC) aan de voor de
mens aanbevolen dosis. Bij ratten nam de incidentie van carcinoom van de niertubuli toe bij
100 mg/kg/dag, een blootstelling die ongeveer 2 keer zo hoog was als de voor de mens aanbevolen
dosis. De relevantie van deze bevindingen voor het menselijk risico is niet bekend.
De incidentie van plaveiselcelpapilloom en -carcinoom in de niet-klierachtige maag (voormaag) nam
toe bij equivalente blootstelling aan de voor de mens aanbevolen dosis bij muizen en onder de
blootstelling aan de voor de mens aanbevolen dosis bij ratten (gebaseerd op AUC). De voormaag bij
knaagdieren heeft geen menselijke tegenhanger.
Toxicologie
Niet-klinische studies bij knaagdieren, konijnen en apen werden verricht met een dimethylfumaraat
19
ema-combined-h-5955-nl
orale dwangvoeding. Het chronische onderzoek bij honden werd uitgevoerd met orale toediening van
de dimethylfumaraat capsule.
Nierveranderingen werden waargenomen na herhaalde orale toediening van dimethylfumaraat bij
muizen, ratten, honden en apen. Regeneratie van het epitheel van de niertubuli, wat letsel suggereerde,
werd bij alle diersoorten waargenomen. Hyperplasie van de niertubuli werd waargenomen bij ratten
met levenslange dosering (2-jarig onderzoek). Bij honden die gedurende 11 maanden dagelijks orale
doses dimethylfumaraat kregen, werd de voor corticale atrofie berekende marge waargenomen bij
3 keer de aanbevolen dosis op basis van AUC. Bij apen die gedurende 12 maanden dagelijks orale
doses dimethylfumaraat kregen, werd single-cell necrose waargenomen bij twee keer de aanbevolen
dosis op basis van AUC. Interstitiële fibrose en corticale atrofie werden waargenomen bij 6 keer de
aanbevolen dosis op basis van AUC. De relevantie van deze bevindingen voor de mens is niet bekend.
In de testes werd bij ratten en honden degeneratie van het seminifere epitheel waargenomen. De
bevindingen werden waargenomen met ongeveer de aanbevolen dosis bij de ratten en 3 keer de
aanbevolen dosis bij honden (op basis van AUC). De relevantie van deze bevindingen voor de mens is
niet bekend.
In de voormaag van muizen en ratten werden hyperplasie en hyperkeratose van het plaveiselepitheel;
inflammatie; en plaveiselcelpapilloom en -carcinoom aangetroffen in studies van 3 maanden of langer.
De voormaag van muizen en ratten heeft geen menselijke tegenhanger.
Reproductietoxiciteit
Orale toediening van dimethylfumaraat aan mannetjesratten in doses van 75, 250 en 375 mg/kg/dag
voor en tijdens de paring had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid tot aan de hoogst geteste
dosis (minstens 2 maal de aanbevolen dosis op basis van AUC). Orale toediening van
dimethylfumaraat aan vrouwtjesratten in doses van 25, 100 en 250 mg/kg/dag voor en tijdens de
paring, en doorgaand tot dag 7 van de dracht, veroorzaakte een vermindering in het aantal oestruscycli
per 14 dagen en verhoogde het aantal dieren met een verlengde di-oestrus bij de hoogste geteste dosis
(11 keer de aanbevolen dosis op basis van AUC). Deze veranderingen hadden echter geen effect op de
fertiliteit of op het aantal levensvatbare foetussen.
Van dimethylfumaraat is aangetoond dat het de placenta-membraan passeert tot in het foetale bloed bij
ratten en konijnen, met ratio's van foetale tot maternale plasmaconcentraties van respectievelijk 0,48
tot 0,64 en 0,1. Bij geen enkele dosis dimethylfumaraat bij ratten of konijnen werden malformaties
waargenomen. Toediening van dimethylfumaraat in orale doses van 25, 100 en 250 mg/kg/dag aan
drachtige ratten gedurende de periode van organogenese resulteerde in maternale bijwerkingen bij
4 keer de aanbevolen dosis op basis van AUC, en laag foetaal gewicht en vertraagde ossificatie
(middenvoetsbeentjes en achterpootfalanxen) bij 11 maal de aanbevolen dosis op basis van AUC. Het
lagere foetale gewicht en de vertraagde ossificatie werden als secundair aan de maternale toxiciteit
beschouwd (verminderd lichaamsgewicht en voedselconsumptie).
Orale toediening van dimethylfumaraat in doses van 25, 75 en 150 mg/kg/dag aan drachtige konijnen
gedurende organogenese had geen effect op de embryo-foetale ontwikkeling en resulteerde in
verminderd maternaal lichaamsgewicht bij 7 maal de aanbevolen dosis en een toename in abortus bij
16 keer de aanbevolen dosis op basis van AUC.
Orale toediening van dimethylfumaraat in doses van 25, 100 en 250 mg/kg/dag aan ratten tijdens de
dracht en lactatie resulteerde in een lager lichaamsgewicht bij de F1 jongen, en vertraging van de
seksuele rijping bij F1 mannetjes bij 11 keer de aanbevolen dosis op basis van AUC. Er waren geen
effecten op de fertiliteit bij de F1 jongen. Het lagere lichaamsgewicht van de jongen werd als
secundair aan de maternale toxiciteit beschouwd.

6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
20
ema-combined-h-5955-nl
Methacrylzuur ­ methylmethacrylaat copolymeer (1:1)
Methacrylzuur ­ ethyl acrylaat copolymeer (1:1) dispersie 30%
Talk
Tri-ethylcitraat
Polysorbaat 80
Glycerolmonostearaat 40-55
Capsule
Gelatine
Titaniumdioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Briljantblauw FCF (E133)
Bedrukking op de capsule
Schellak, glans
Zwart ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol (E1520)
Ammoniumhydroxide 28%
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 ºC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking

120 mg capsules: 14 of 56 capsules in ALU/PVC/ PVDC blisterverpakkingen.
240 mg capsules: 56 of 168 capsules in ALU/PVC/ PVDC blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelpliska 19, 83-200 Starogard Gdaski,Polen
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
21
ema-combined-h-5955-nl
EU/1/22/1635/004

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13.05.2022

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

13.05.2022
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
22
ema-combined-h-5955-nl
BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

23
ema-combined-h-5955-nl
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelpliska 19, 83-200 Starogard Gdaski, Polen
of
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
Oddzial Produkcyjny w Nowej Dbie
ul. Metalowca 2, 39-460 Nowa Dba, Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

24
ema-combined-h-5955-nl
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

25
ema-combined-h-5955-nl
A. ETIKETTERING

26
ema-combined-h-5955-nl

Kartonnen doos


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Dimethylfumaraat Polpharma 120 mg maagsapresistente capsules, hard
Dimethylfumaraat Polpharma 240 mg maagsapresistente capsules, hard

dimethylfumaraat

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 120 mg dimethylfumaraat.
Elke capsule bevat 240 mg dimethylfumaraat.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
maagsapresistente capsules, hard
120 mg capsules
14 maagsapresistente capsules, hard
56 maagsapresistente capsules, hard
240 mg capsules
56 maagsapresistente capsules, hard
168 maagsapresistente capsules, hard

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
27
ema-combined-h-5955-nl
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30 ºC.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelpliska 19, 83-200 Starogard Gdaski
Polen
(logo) POLPHARMA

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

120 mg:
EU/1/22/1635/001
EU/1/22/1635/002
240 mg:
EU/1/22/1635/003
EU/1/22/1635/004

13. PARTIJNUMMER

Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

dimethylfumaraat polpharma 120 mg
dimethylfumaraat polpharma 240 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
28
ema-combined-h-5955-nl
29
ema-combined-h-5955-nl
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dimethylfumaraat Polpharma 120 mg maagsapresistente capsules, hard
Dimethylfumaraat Polpharma 240 mg maagsapresistente capsules, hard
dimethylfumaraat

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

(logo) POLPHARMA

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
LOT

5.
OVERIGE
30
ema-combined-h-5955-nl
B. BIJSLUITER

31
ema-combined-h-5955-nl

Dimethylfumaraat Polpharma 120 mg maagsapresistente capsules, hard
Dimethylfumaraat Polpharma 240 mg maagsapresistente capsules, hard

dimethylfumaraat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Dimethylfumaraat Polpharma en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Dimethylfumaraat Polpharma en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Wat is Dimethylfumaraat Polpharma?
Dimethylfumaraat Polpharma is een geneesmiddel dat de werkzame stof
dimethylfumaraat bevat
.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Dimethylfumaraat Polpharma wordt gebruikt voor de behandeling van relapsing-remitting
multipele sclerose (MS) bij volwassenen.
MS is een langdurige aandoening die het centrale zenuwstelsel (CZS) aantast, waaronder de hersenen
en het ruggenmerg. Relapsing-remitting MS wordt gekenmerkt door herhaalde aanvallen (relapses)
van zenuwstelselsymptomen. De symptomen verschillen van patiënt tot patiënt, maar bestaan meestal
uit loopproblemen, zich onvast op de benen voelen en problemen met zien (bijv. wazig of dubbel
zien). Deze symptomen kunnen volledig verdwijnen wanneer de relaps achter de rug is maar sommige
problemen kunnen voortduren.
Hoe werkt dit middel?
Dimethylfumaraat Polpharma lijkt ervoor te zorgen dat het afweersysteem van uw lichaam uw
hersenen en ruggenmerg niet meer beschadigt. Dit kan wellicht ook helpen om de verslechtering van
uw MS in de toekomst te vertragen.

2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
Als er een vermoeden bestaat dat u aan een zeldzame herseninfectie lijdt met de naam
progressieve multifocale leukencefalopathie (PML) of als PLM bevestigd is.

32
ema-combined-h-5955-nl
Dimethylfumaraat Polpharma kan uw
aantal witte bloedcellen, uw
nieren en uw
lever aantasten.
Voordat u dit middel gaat innemen, zal uw arts een bloedonderzoek doen om het aantal witte
bloedcellen te meten en zal uw arts nagaan of uw nieren en lever goed functioneren. Uw arts zal deze
onderzoeken tijdens de behandeling van tijd tot tijd uitvoeren. Als uw aantal witte bloedcellen tijdens
de behandeling afneemt, kan uw arts aanvullend onderzoek overwegen of de behandeling stoppen.
Praat met uw arts voordat u dit middel inneemt als u last heeft van:
-
een ernstige
nieraandoening
-
een ernstige
leveraandoening
-
een aandoening van de
maag of
darm
-
een ernstige
infectie (zoals longontsteking)
Gordelroos (herpes zoster) kan voorkomen bij behandeling met dimethylfumaraat. In sommige
gevallen hebben zich ernstige complicaties voorgedaan.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u vermoedt dat u verschijnselen van gordelroos heeft.
Als u denkt dat uw MS verergert (bijvoorbeeld zwakte of veranderingen in uw gezichtsvermogen) of
als u nieuwe verschijnselen opmerkt, praat dan onmiddellijk met uw arts omdat dit verschijnselen
kunnen zijn van een zeldzame herseninfectie met de naam progressieve multifocale leukencefalopathie
(PML). PML is een ernstige aandoening die kan leiden tot ernstige invaliditeit of overlijden.
Er is een zeldzame maar ernstige nieraandoening (het syndroom van Fanconi) gemeld voor een
geneesmiddel dat dimethylfumaraat bevat, in combinatie met andere fumaarzuuresters, die zijn
gebruikt om psoriasis (een ziekte van de huid) te behandelen. Als u merkt dat u meer plast, meer dorst
heeft en meer drinkt dan normaal, uw spieren zwakker lijken, u een bot breekt of u simpelweg pijn
heeft, overleg dan zo snel mogelijk met uw arts zodat dit verder onderzocht kan worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Dimethylfumaraat Polpharma wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18
jaar, omdat er onvoldoende ervaring is met het gebruik van dimethylfumaraat bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Dimethylfumaraat Polpharma nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat
dan uw arts of apotheker, met name als u de volgende middelen gebruikt:
-
geneesmiddelen die
fumaarzuuresters (fumaraten) bevatten om psoriasis te behandelen
-
geneesmiddelen die inwerken op het immuunsysteem van het lichaam, waaronder
andere
geneesmiddelen die worden gebruikt om MS te behandelen, zoals fingolimod, natalizumab,
teriflunomide, alemtuzumab, ocrelizumab of cladribine of een aantal vaak gebruikte
kankerbehandelingen (rituximab of mitoxantron)
-
geneesmiddelen die inwerken op de nieren, waaronder een aantal
antibiotica (gebruikt om
infecties te behandelen), '
plastabletten' (diuretica),
bepaalde soorten pijnstillers (zoals
ibuprofen en andere soortgelijke ontstekingsremmers en geneesmiddelen die zonder voorschrift
van de arts zijn gekocht) en geneesmiddelen die
lithium bevatten
-
Het gebruik van Dimethylfumaraat Polpharma met bepaalde vaccintypes (levende vaccins) kan
ertoe leiden dat u een infectie krijgt en moet, daarom, worden vermeden. Uw arts zal u
adviseren of andere vaccintypes (niet-levende vaccins) kunnen worden toegediend.

Waarop moet u letten met alcohol?
Consumptie van meer dan een geringe hoeveelheid (meer dan 50 ml) sterk-alcoholische dranken (meer
dan 30% alcoholvolume) moet worden vermeden binnen een uur na het innemen van
Dimethylfumaraat Polpharma, omdat alcohol een wisselwerking kan hebben met dit geneesmiddel. Dit
kan ontsteking van de maag (gastritis) veroorzaken, vooral bij mensen die al gevoelig zijn voor
gastritis.
Zwangerschap en borstvoeding
33
ema-combined-h-5955-nl
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Zwangerschap
Gebruik Dimethylfumaraat Polpharma niet als u zwanger bent, tenzij u dit met uw arts heeft
besproken.
Borstvoeding
Het is niet bekend of de werkzame stof van Dimethylfumaraat Polpharma in de moedermelk wordt
uitgescheiden. Dimethylfumaraat Polpharma mag niet worden gebruikt tijdens de periode waarin
borstvoeding wordt gegeven. Uw arts zal u helpen beslissen of u moet stoppen met borstvoeding of
moet stoppen met Dimethylfumaraat Polpharma. Dit betekent dat het voordeel van borstvoeding voor
uw kind en het voordeel van de behandeling voor uzelf moet worden afgewogen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het effect van Dimethylfumaraat Polpharma op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
gebruiken is niet bekend. Dimethylfumaraat Polpharma heeft naar verwachting geen invloed op de
rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
Dimethylfumaraat Polpharma bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is

3.
Hoe neemt u dit middel in?

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.

Startdosering
120 mg tweemaal per dag.
Neem deze startdosering de eerste 7 dagen in en neem daarna de gebruikelijke dosering in.
Gebruikelijke dosering
240 mg tweemaal per dag.
Dimethylfumaraat Polpharma is bestemd voor inname via de mond.
Slik elke capsule heel in met wat water. U mag de capsule niet breken, fijnmaken of oplossen en u
mag er niet op zuigen of kauwen omdat dit een aantal bijwerkingen kan verergeren.
Neem Dimethylfumaraat Polpharma
met voedsel in ­ dit kan helpen om een aantal van de zeer
vaak voorkomende bijwerkingen (vermeld in rubriek 4) te verminderen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel capsules heeft ingenomen,
neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Het is
mogelijk dat u bijwerkingen ondervindt die lijken op de bijwerkingen die zijn beschreven in rubriek 4
hieronder.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
U mag de vergeten dosis innemen als u minstens 4 uur tussen de doses in laat. Anders moet u wachten
tot uw volgende geplande dosis.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
34
ema-combined-h-5955-nl
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
Dimethylfumaraat Polpharma kan het aantal lymfocyten (een soort witte bloedcel) verlagen. Als u een
verminderd aantal witte bloedcellen heeft, kunt u een grotere kans op infectie hebben, waaronder het
risico op een zeldzame herseninfectie genaamd progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
PML kan leiden tot ernstige invaliditeit of overlijden. Gevallen van PML kwamen voor na 1 tot 5 jaar
behandeling. Daarom moet uw arts uw witte bloedcellen blijven controleren tijdens uw behandeling en
moet u letten op mogelijke verschijnselen van PML, zoals hieronder beschreven. Het risico op PML
kan hoger zijn als u eerder een geneesmiddel heeft gebruikt dat de werking van het afweersysteem van
uw lichaam vermindert.
De symptomen van PML kunnen op die van een MS-relaps lijken. Verschijnselen kunnen omvatten:
nieuwe of verergerende zwakte aan één zijde van het lichaam, veranderingen in uw gezichtsvermogen,
denkvermogen of geheugen, verwardheid of veranderingen in persoonlijkheid of problemen met
spraak en communiceren die langer dan een paar dagen duren. Daarom is het zeer belangrijk dat u, als
u denkt dat uw MS verslechtert of als u nieuwe verschijnselen opvallen gedurende de behandeling met
dimethylfumaraat, zo snel mogelijk contact opneemt met uw arts. Overleg ook met uw partner of
zorgverleners en informeer hen over uw behandeling. Er kunnen verschijnselen optreden waar u zich
niet zelf van bewust bent.
Bel onmiddellijk uw arts als u een of meer van deze symptomen krijgt

Ernstige allergische reacties
De frequentie van ernstige allergische reacties kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
(niet bekend).
Rood worden van het gezicht of lichaam (flushing) is een zeer vaak voorkomende bijwerking. Als
rood worden echter gepaard gaat met een rode huiduitslag of netelroos (galbulten)
en u daarbij ook
nog een van de volgende symptomen krijgt:
-
opzwellen van het gezicht, de lippen, mond of tong (angio-oedeem)
-
fluitende ademhaling, moeite met ademhalen of kortademigheid (dyspneu, hypoxie)
-
duizeligheid of bewustzijnsverlies (hypotensie)

kan het om een ernstige allergische reactie (anafylaxie) gaan.
Stop met het gebruik van dit middel en bel onmiddellijk uw arts

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Komen voor bij meer dan 1 op de 10 personen:
-
rood worden van het gezicht of een warm, heet, brandend gevoel of jeuk van het lichaam
(flushing)
-
stoelgang met dunne ontlasting (diarree)
-
misselijkheid
-
maagpijn of maagkrampen

Het met voedsel innemen van uw geneesmiddel kan helpen om bovenstaande bijwerkingen te
verminderen.
35
ema-combined-h-5955-nl
vaak aangetroffen in urineonderzoek tijdens het gebruik van dit middel.
Praat met uw arts over manieren om met deze bijwerkingen om te gaan. Uw arts kan uw dosis
verlagen. Verlaag uw dosis echter alleen als uw arts u dat heeft gezegd.
Vaak voorkomende bijwerkingen

Komen voor bij minder dan 1 op de 10 personen:
-
ontsteking van de bekleding van de darmen (gastro-enteritis)
-
braken
-
indigestie (dyspepsie)
-
ontsteking van de bekleding van de maag (gastritis)
-
maag-darmaandoening
-
brandend gevoel
-
opvlieger, zich warm voelen
-
jeukende huid (pruritus)
-
huiduitslag
-
roze of rode vlekken op de huid (erytheem)
-
haaruitval (alopecia)
Bijwerkingen die in bloed- of urineonderzoeken te zien kunnen zijn
-
laag aantal witte bloedcellen (lymfopenie, leukopenie) in het bloed. Een vermindering van het
aantal witte bloedcellen kan betekenen dat uw lichaam minder goed in staat is om een infectie te
bestrijden. Als u een ernstige infectie heeft (zoals longontsteking), moet u dit onmiddellijk met
uw arts bespreken
-
proteïnen (albumine) in de urine
-
toename van het aantal leverenzymen (ALAT, ASAT) in het bloed

Soms voorkomende bijwerkingen
Komen voor bij minder dan 1 op de 100 personen:
-
allergische reacties (overgevoeligheid)
-
daling van het aantal bloedplaatjes
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
leverontsteking en stijging in leverenzymgehaltes (ALAT of ASAT in combinatie met bilirubine)
-
gordelroos (herpes zoster) met verschijnselen zoals blaasjes, een brandende, jeukende of
pijnlijke huid, meestal aan één kant van het bovenlichaam of het gezicht, en andere
verschijnselen zoals koorts en zwakheid in de vroege fases van infectie, gevolgd door
gevoelloosheid, jeuk of rode vlekken met ernstige pijn
-
loopneus (rinorroe)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen,
neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen
meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren beneden 30 ºC.
36
ema-combined-h-5955-nl
'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is dimethylfumaraat.
Dimethylfumaraat Polpharma 120 mg: Elke capsule bevat 120 mg dimethylfumaraat.
Dimethylfumaraat Polpharma 240 mg: Elke capsule bevat 240 mg dimethylfumaraat.
De andere stoffen
in dit middel zijn:
inhoud van de capsule: croscarmellose natrium, watervrij colloïdaal siliciumdioxide,
natriumstearylfumaraat, methylmethacrylaat copolymeer (1:1), methacrylzuur ­ ethylacrylaat
copolymeer (1:1) dispersie 30%, talk, tri-ethylcitraat, polysorbaat 80, glycerolmonostearaat 40-55;
capsule: gelatine, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), briljantblauw FCF (E133);
bedrukking van de capsule: schellak, zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol (E1520),
ammoniumhydroxide 28%.
Hoe ziet Dimethylfumaraat Polpharma eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Dimethylfumaraat Polpharma 120 mg: harde gelatinecapsules, lengte: 19 mm met wit lichaam en
lichtgroene dop, met opdruk `120 mg' op het lichaam, verkrijgbaar in doosjes van 14 of 56 capsules.
Dimethylfumaraat Polpharma 240 mg harde gelatinecapsules, lengte: 23 mm, lichtgroen, met opdruk
`240 mg' op het lichaam, verkrijgbaar in doosjes van 56 of 168 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelpliska 19, 83-200 Starogard Gdaski
Polen
tel. +48 22 364 61 01
Fabrikant
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelpliska 19, 83-200 Starogard Gdaski
Polen
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
Oddzial Produkcyjny w Nowej Dbie
ul. Metalowca 2, 39-460 Nowa Dba
Polen
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
FI
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
37
ema-combined-h-5955-nl
Tanska
Puh: +358 010 6133 400
Info.suomi@sandoz.com
FR
Sandoz SAS
49 avenue Georges Pompidou
F-92300 Levallois-Perret
Tél. : + 33 1 49 64 48 00

NL
Sandoz B.V.
Veluwezoom 22
NL-1327 AH Almere
Tel: +31 36 5241600
info.sandoz-nl@sandoz.com

SE
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
DK-2300 Köpenhamn S
Danmark
Tlf: + 45 6395 1000
Info.sverige@sandoz.com

HR
Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku
Jadran ­ Galenski laboratorij d.d.
Svilno 20
51000 Rijeka Hrvatska
Tel: + 385 51 546 399

SI
JADRAN-GALENSKI LABORATORIJ d.o.o. Ljubljana
Litostrojska cesta 46A
1000 Ljubljana

BG
,,. . ­ '
. 85 ,,', , . , . 3, 3
1734 ,
: +359 (2) 440 0843
CZ, SK
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A., organizacní slozka
Kvtnového vítzství 332/31
149 00 Praha ­ Chodov
Tel: +420 272 656 940

LV, LT, EE
POLPHARMA S.A. atstovyb
E. Ozeskiens g. 18A
LT-44254 Kaunas
Tel. +370 37 325131

CY, EL
38
ema-combined-h-5955-nl
:
+ 48 22 364 61 01

AT, BE, DK, DE, ES, IE, IS, IT, HU, LU, MT, NO, PL, PT, RO, UK (NI)
Zaklady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
Polen/Pologne/Polonia/Pholainn/Pólland/Lengyelország/Polonja/Polônia/Poland
Tél/Tel/Tlf/Sími/Tel.
+ 48 22 364 61 01
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
39
ema-combined-h-5955-nl