Dovato 50 mg - 300 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN


NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dovato 50 mg/300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir en 300 mg
lamivudine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Ovale, biconvexe, witte filmomhulde tablet van ongeveer 18,5 x 9,5 mm, voorzien van de inscriptie `SV 137'
op één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Dovato is geïndiceerd voor de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1
(hiv-1) bij volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar die ten minste 40 kg wegen met geen bekende of
vermoede resistentie tegen de klasse van de integraseremmers of lamivudine (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dovato dient voorgeschreven te worden door artsen die ervaring hebben in de behandeling van een
hiv-infectie.


Dosering
Volwassenen en jongeren (vanaf 12 jaar met een gewicht van ten minste 40 kg).

De aanbevolen dosis Dovato bij volwassenen en jongeren is 50 mg/300 mg (één tablet) eenmaal daags.
Dosisaanpassingen
Een afzonderlijk preparaat dolutegravir is beschikbaar wanneer een dosisaanpassing geïndiceerd is vanwege
geneesmiddelinteracties (bijv. rifampicine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital,
sint-janskruid, etravirine (zonder gebooste proteaseremmers), efavirenz, nevirapine of tipranavir/ritonavir,
zie rubriek 4.4 en 4.5). In deze gevallen dient de arts de afzonderlijke productinformatie voor dolutegravir te
raadplegen.
Vergeten doses
Als de patiënt een dosis Dovato vergeet, dient de patiënt Dovato zo snel mogelijk in te nemen, indien de
volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur moet worden
ingenomen, dient de patiënt de vergeten dosis niet in te nemen en gewoon verder te gaan met het
gebruikelijke doseringsschema.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Dovato bij patiënten van 65 jaar en ouder. Er is
geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis
Dovato is niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een creatinineklaring <30 ml/min (zie rubriek 5.2).
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis. De blootstelling
aan lamivudine is echter aanzienlijk verhoogd bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie
rubriek 4.4).

Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-graad A of B). Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-graad C); daarom dient Dovato met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Dovato bij kinderen jonger dan 12 jaar of die minder dan 40 kg wegen
zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Dovato kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte die substraten zijn van
het organische kationtransporteiwit (organic cation transporter, OCT) 2, met inbegrip van, maar niet beperkt
tot fampridine (ook wel dalfampridine genoemd; zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld met dolutegravir en werden gekenmerkt door huiduitslag,
constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties. Dovato en andere
verdachte geneesmiddelen dienen onmiddellijk te worden stopgezet als klachten en verschijnselen van
overgevoeligheidsreacties zich ontwikkelen (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige huiduitslag of
huiduitslag die gepaard gaat met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid,
pijnlijke spieren of gewrichten, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, gezichtsoedeem, eosinofilie,
angio-oedeem). De klinische status inclusief leveraminotransferasen en bilirubine dient te worden
gecontroleerd. Uitstel van het staken van de behandeling met Dovato of andere verdachte middelen na het
begin van overgevoeligheid kunnen leiden tot een levensbedreigende allergische reactie.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder
controle brengen van de ziekte en met de levensstijl. Voor lipiden en gewicht is er in sommige gevallen
bewijs voor een effect van de behandeling. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt
klinisch aangewezen is.
Leverziekte
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie
hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische bijwerkingen. In geval van gelijktijdige
antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante productinformatie van deze
geneesmiddelen.
Dovato bevat ook lamivudine, een stof die actief is tegen hepatitis B. Dolutegravir heeft die werking niet.
Behandeling met alleen lamivudine wordt meestal niet gezien als een adequate behandeling voor hepatitis B,
omdat het risico op de ontwikkeling van hepatitis B-resistentie groot is. Als Dovato wordt gebruikt bij
patiënten met een co-infectie met hepatitis B is om die reden een extra antiviraal middel over het algemeen
nodig. De behandelrichtlijnen dienen ter referentie geraadpleegd te worden.
Indien het gebruik van Dovato wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt
aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te controleren,
omdat het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis.
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere
frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en moeten
gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er bewijs is voor een verergering van de
leverziekte bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden
overwogen.
Immuunreconstitutiesyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(combination antiretroviral therapy ­ CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich
een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot
ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral
in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn
Cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis
jirovecii-pneumonie (vaak PCP genoemd). Alle ontstekingssymptomen moeten worden beoordeeld en zo
nodig moet een behandeling worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en
auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze optreden in een setting van immuunreactivering. De
gerapporteerde tijd van optreden is echter variabeler en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten
van de behandeling optreden.
Verhogingen in leverfunctiewaarden die consistent zijn met het immuunreconstitutiesyndroom werden
waargenomen bij een aantal patiënten die ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin van
de behandeling met dolutegravir. Controle van leverwaarden wordt aanbevolen bij patiënten die ook een
hepatitis B- en/of C-infectie hebben. (Zie hierboven in deze rubriek bij `Leverziekte' en zie ook rubriek 4.8).
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero
Nucleoside- en nucleotide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele
gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleosideanalogen, zijn gevallen van
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren
vaak van voorbijgaande aard. Enkele laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen
gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen
voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden
ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen.
Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van
antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel (inclusief corticosteroïdgebruik, bisfosfonaten, alcoholgebruik,
ernstige immunosuppressie, hogere body mass index) wordt beschouwd, zijn gevallen van osteonecrose
gemeld bij patiënten met een gevorderde hiv-aandoening en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten
moet worden aangeraden om medisch advies in te winnen wanneer ze last hebben van pijnlijke gewrichten
en gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.
Opportunistische infecties
Patiënten dienen erover te worden geïnformeerd dat dolutegravir, lamivudine of een andere antiretrovirale
behandeling de hiv-infectie niet geneest en dat ze nog steeds opportunistische infecties en andere
complicaties bij een hiv-infectie kunnen ontwikkelen. Daarom dienen patiënten onder nauwlettende klinische
observatie te blijven van artsen met ervaring in de behandeling van deze met hiv geassocieerde ziekten.
Toediening aan mensen met een matig verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Dovato krijgen, kan sprake zijn van een
blootstelling aan lamivudine (AUC) die 1,6 tot 3,3 keer hoger is dan die van patiënten met een
creatinineklaring van 50 ml/min. Er zijn geen veiligheidsgegevens uit gerandomiseerde, gecontroleerde
onderzoeken waarin Dovato werd vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen bij patiënten met een
creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die lamivudine in een aangepaste dosis kregen. In de
oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine gingen hogere
blootstellingen aan lamivudine gepaard met meer meldingen van hematologische toxiciteiten (neutropenie en
anemie), hoewel van stopzetting vanwege zowel neutropenie als anemie sprake was bij < 1% van de
proefpersonen. Andere bijwerkingen in verband met lamivudine (zoals maag-darmstelsel- en
leveraandoeningen) kunnen optreden.
Patiënten met een aanhoudende creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Dovato krijgen, moeten worden
gecontroleerd op bijwerkingen in verband met lamivudine, en dan met name op hematologische toxiciteiten.
Als nieuwe of erger wordende neutropenie of anemie zich ontwikkelt, wordt een dosisaanpassing van
lamivudine, volgens de voorschrijfinformatie van lamivudine, geïndiceerd, wat niet kan worden bereikt met
Dovato. Dovato dient te worden stopgezet en de afzonderlijke bestanddelen dienen te worden gebruikt om de
behandeling samen te stellen.
Geneesmiddelinteracties
De aanbevolen dosis dolutegravir is 50 mg tweemaal daags wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met
rifampicine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid, etravirine (zonder
gebooste proteaseremmers), efavirenz, nevirapine of tipranavir/ritonavir (zie rubriek 4.5).
Dovato mag niet gelijktijdig toegediend worden met antacida die polyvalente kationen bevatten. Het wordt
aanbevolen antacida die polyvalente kationen bevatten in te nemen 2 uur na of 6 uur voor Dovato (zie
rubriek 4.5).
Wanneer het met voedsel wordt ingenomen, kunnen Dovato en supplementen of multivitaminen die calcium,
ijzer of magnesium bevatten gelijktijdig ingenomen worden. Als Dovato onder nuchtere omstandigheden
wordt toegediend, wordt het aanbevolen supplementen of multivitaminen die calcium, ijzer of magnesium
bevatten in te nemen 2 uur na of 6 uur voor Dovato (zie rubriek 4.5).
moet een dosisaanpassing van metformine worden overwogen wanneer met gelijktijdige toediening van
Dovato met metformine wordt gestart of gestopt (zie rubriek 4.5). Metformine wordt renaal geëlimineerd;
het is daarom belangrijk de nierfunctie te controleren wanneer er gelijktijdig met Dovato wordt behandeld.
Deze combinatie kan het risico op melkzuur-acidose verhogen bij patiënten met een matig ernstige
nierfunctiestoornis (stadium 3a creatinineklaring 45-59 ml/min); een voorzichtige benadering wordt
aanbevolen. Verlaging van de metforminedosis moet sterk worden overwogen.
De combinatie van Dovato met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Dovato dient niet gebruikt te worden met andere dolutegravir-, lamivudine- of emtricitabine-bevattende
geneesmiddelen, behalve wanneer een dosisaanpassing van dolutegravir vanwege geneesmiddelinteracties is
geïndiceerd (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met Dovato. Dovato bevat dolutegravir en
lamivudine, daarom zijn interacties die voor deze middelen afzonderlijk zijn gevonden relevant voor Dovato.
Er worden geen klinisch significante geneesmiddelinteracties verwacht tussen dolutegravir en lamivudine.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van dolutegravir en lamivudine
Dolutegravir wordt voornamelijk geëlimineerd via metabolisme door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase
(UGT)1A1. Dolutegravir is ook een substraat van UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glycoproteïne (P-gp) en
borstkankerresistentieproteïne (BCRP). Gelijktijdige toediening van Dovato en andere geneesmiddelen die
UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 en/of P-gp remmen, kunnen daarom de plasmaconcentratie
dolutegravir verhogen. Geneesmiddelen die deze enzymen of transporteiwitten induceren, kunnen de
plasmaconcentratie dolutegravir verlagen en het therapeutische effect van dolutegravir verminderen.
De absorptie van dolutegravir wordt verminderd door bepaalde antacida en supplementen die metalen
kationen bevatten (zie tabel 1).
Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van lamivudine in de urine wordt geregeld
door OCT2 en multigeneesmiddel- en toxine-extrusietransporteiwitten (MATE1 en MATE2-K). Van
trimethoprim (een remmer van deze transporteiwitten) is aangetoond dat het de plasmaconcentraties van
lamivudine verhoogt; de resulterende verhoging was echter niet klinisch significant (zie tabel 1).
Dolutegravir is een OCT2- en MATE1-remmer; op basis van een kruisstudieanalyse bleken de
lamivudineconcentraties met en zonder gelijktijdige toediening van dolutegravir echter vergelijkbaar te zijn,
hetgeen aangeeft dat dolutegravir geen relevant effect heeft op de in-vivo-blootstelling aan lamivudine.
Lamivudine is ook substraat van het hepatische uptaketransporteiwit OCT1. Aangezien eliminatie via de
lever een geringe rol speelt bij de klaring van lamivudine, is het onwaarschijnlijk dat geneesmiddelinteracties
door de remming van OCT1 klinisch significant zijn.
Hoewel lamivudine in vitro een substraat is van BCRP en P-gp, is het, gezien de hoge absolute biologische
beschikbaarheid van lamivudine (zie rubriek 5.2), onwaarschijnlijk dat remmers van deze
effluxtransporteiwitten een klinisch relevante invloed op de lamivudineconcentraties hebben.

Effect van dolutegravir en lamivudine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In vivo had dolutegravir geen effect op midazolam, dat vaak gebruikt wordt voor het bepalen van de
CYP3A4-activiteit. Op basis van in-vivo- en/of in-vitro-gegevens wordt niet verwacht dat dolutegravir
invloed heeft op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten van ongeacht welk belangrijk enzym
of transporteiwit zijn, zoals CYP3A4, CYP2C9 en P-gp (voor meer informatie zie rubriek 5.2).
creatinineklaring (10-14%) (secretiefractie is afhankelijk van OCT2- en MATE1-transport) werd in vivo
waargenomen bij patiënten. In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen
waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1 (bijv. fampridine [ook wel dalfampridine
genoemd], metformine) (zie tabel 1 en rubriek 4.3).
In vitro remde dolutegravir de renale uptake van organische aniontransporteiwitten (OAT)1 en OAT3. Op
basis van het gebrek aan effect op de in-vivo-farmacokinetiek van het OAT-substraat tenofovir is in vivo
remming van OAT1 onwaarschijnlijk. Remming van OAT3 is in vivo niet onderzocht. Dolutegravir zou de
plasmaconcentratie kunnen verhogen van geneesmiddelen waarbij de excretie afhankelijk is van OAT3.
In vitro was lamivudine een remmer van OCT1 en OCT2; de klinische gevolgen zijn niet bekend.
Vastgestelde en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen staan vermeld in tabel 1.
Interactietabel
Interacties tussen dolutegravir, lamivudine en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen staan vermeld in
tabel 1 (verhoging wordt aangegeven als '', verlaging als '', geen verandering als '', oppervlak onder
de concentratie-versus-tijd-curve als 'AUC', waargenomen maximale concentratie als 'Cmax', concentratie
aan het eind van het doseringsinterval als 'C'). De tabel moet niet als volledig worden beschouwd, maar is
wel representatief voor de bestudeerde groepen geneesmiddelen.

Tabel 1:
Geneesmiddelinteracties
Geneesmiddelen per
Interactie geometrisch
Aanbevelingen met betrekking tot
therapeutisch gebied
gemiddelde verandering gelijktijdige toediening
(%)
Antiretrovirale geneesmiddelen
Non-nucleoside reverse transcriptaseremmers
Etravirine zonder gebooste
Dolutegravir
Etravirine zonder gebooste
proteaseremmers/dolutegravir
AUC 71%
proteaseremmers verlaagde de
Cmax 52%
plasmaconcentratie van dolutegravir. De
C 88%
aanbevolen dosering dolutegravir is
50 mg tweemaal daags voor patiënten
Etravirine
die etravirine gebruiken zonder gebooste
(inductie van enzymen
proteaseremmers. Omdat Dovato een
UGT1A1 en CYP3A)
tablet is in een vaste dosiscombinatie
dient een extra tablet dolutegravir van
50 mg toegediend te worden, ongeveer
12 uur na Dovato gedurende de periode
dat etravirine zonder gebooste
proteaseremmer gelijktijdig wordt
toegediend (er is een aparte formulering
dolutegravir beschikbaar voor deze
dosisaanpassing, zie rubriek 4.2).
Lopinavir+ritonavir+etravirine/
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
dolutegravir
AUC 11%
Cmax 7%
C 28%
Ritonavir
Etravirine
Darunavir+ritonavir+etravirine/ Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
dolutegravir
AUC 25%
Cmax 12%
C 36%
Darunavir
Ritonavir
Etravirine
Efavirenz/dolutegravir
Dolutegravir
De aanbevolen dosering dolutegravir is
AUC 57%
50 mg tweemaal daags wanneer het
Cmax 39%
gelijktijdig wordt toegediend met
C 75%
efavirenz. Omdat Dovato een tablet is in
een vaste dosiscombinatie dient een
Efavirenz (historische extra tablet dolutegravir van 50 mg
controlegroepen)
toegediend te worden, ongeveer 12 uur
(inductie van enzymen
na Dovato gedurende de periode dat
UGT1A1 en CYP3A)
efavirenz gelijktijdig wordt toegediend
(er is een aparte formulering
dolutegravir beschikbaar voor deze
dosisaanpassing, zie rubriek 4.2).
Nevirapine/dolutegravir
Dolutegravir
De aanbevolen dosering dolutegravir is
(niet onderzocht, een
50 mg tweemaal daags wanneer het
vergelijkbare afname van gelijktijdig wordt toegediend met
de blootstelling zoals is
nevirapine. Omdat Dovato een tablet is
gezien bij efavirenz,
in een vaste dosiscombinatie dient een
wordt verwacht als gevolg extra tablet dolutegravir van 50 mg
van inductie)
toegediend te worden, ongeveer 12 uur
na Dovato gedurende de periode dat
nevirapine gelijktijdig wordt toegediend
(er is een aparte formulering
dolutegravir beschikbaar voor deze
dosisaanpassing, zie rubriek 4.2).
Rilpivirine/dolutegravir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 12%
Cmax 13%
C 22%
Rilpivirine
Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's)
Tenofovirdisoproxil
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig indien
AUC 1%
Dovato wordt gecombineerd met
Cmax 3%
tenofovir, didanosine, stavudine of
C 8%
zidovudine.
Tenofovir

Dovato wordt niet aanbevolen voor

gebruik in combinatie met producten die
Emtricitabine, didanosine,
Interactie niet onderzocht emtricitabine bevatten, omdat zowel
stavudine,
lamivudine (in Dovato) als emtricitabine
tenofoviralafenamide,
cytidine-analogen zijn (d.w.z. dat er een
zidovudine
risico is op intracellulaire interacties),
zie rubriek 4.4.
Proteaseremmers
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 91%
Cmax 50%
C 180%
Atazanavir (historische
controlegroepen)
(remming van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Atazanavir+ritonavir/
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
dolutegravir
AUC 62%
Cmax 34%
C 121%
Atazanavir
Ritonavir
Tipranavir+ritonavir/
Dolutegravir
De aanbevolen dosering dolutegravir is
dolutegravir
AUC 59%
50 mg tweemaal daags wanneer het
Cmax 47%
gelijktijdig wordt toegediend met
C 76%
tipranavir/ritonavir. Omdat Dovato een
tablet is in een vaste dosiscombinatie
Tipranavir
dient een extra tablet dolutegravir van
Ritonavir
50 mg toegediend te worden, ongeveer
(inductie van enzymen
12 uur na Dovato gedurende de periode
UGT1A1 en CYP3A)
dat tipranavir/ritonavir gelijktijdig wordt
toegediend (er is een aparte formulering
dolutegravir beschikbaar voor deze
dosisaanpassing, zie rubriek 4.2).
Fosamprenavir+ritonavir/
Dolutegravir
Fosamprenavir/ritonavir verlaagt
dolutegravir
AUC 35%
dolutegravirconcentraties, maar op basis
Cmax 24%
van beperkte gegevens leidde dit niet tot
C 49%
een verminderde werkzaamheid in fase
III-onderzoeken.
Fosamprenavir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Ritonavir
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Lopinavir+ritonavir/
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
dolutegravir
AUC 4%
Cmax 0%
C24 6%
Lopinavir
Ritonavir
Darunavir+ritonavir/
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
dolutegravir
AUC 22%
Cmax 11%
C 38%
Darunavir
Ritonavir
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Andere antivirale werkzame stoffen
Dolutegravir
Daclatasvir veranderde de
AUC 33%
plasmaconcentratie van dolutegravir niet
Cmax 29%
in klinisch relevante mate. Dolutegravir
C 45%
veranderde de plasmaconcentratie van
Daclatasvir
daclatasvir niet.
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Ledipasvir/sofosbuvir/
Lamivudine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
lamivudine (met abacavir)
Ledipasvir
Sofosbuvir
Sofosbuvir/velpatasvir/
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
dolutegravir
Sofosbuvir
Velpatasvir
Ribavirine
Interactie niet onderzocht. Er is geen dosisaanpassing nodig.
Klinisch significante
interactie
onwaarschijnlijk.
Anti-infectiemiddelen
Trimethoprim/sulfamethoxazol Lamivudine:
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(cotrimoxazol)/lamivudine
AUC 43%
(160 mg/800 mg eenmaal daags Cmax 7%
gedurende 5 dagen/300 mg
enkelvoudige dosis)
Trimethoprim:
AUC
Sulfamethoxazol:
AUC
(remming van organische
kationtransporteiwitten)
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine/dolutegravir
Dolutegravir
De aanbevolen dosering dolutegravir is
AUC 54%
50 mg tweemaal daags wanneer het
Cmax 43%
gelijktijdig wordt toegediend met
C 72%
rifampicine. Omdat Dovato een tablet is
(inductie van enzymen
in een vaste dosiscombinatie dient een
UGT1A1 en CYP3A)
extra tablet dolutegravir van 50 mg
toegediend te worden, ongeveer 12 uur
na Dovato gedurende de periode dat
rifampicine gelijktijdig wordt toegediend
(er is een aparte formulering
dolutegravir beschikbaar voor deze
dosisaanpassing, zie rubriek 4.2).
Rifabutine/dolutegravir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 5%
Cmax 16%
C 30%
(inductie van enzymen
UGT1A1 en CYP3A)
Anticonvulsiva
Carbamazepine/dolutegravir
Dolutegravir
De aanbevolen dosering dolutegravir is
AUC 49%
50 mg tweemaal daags wanneer het
Cmax 33%
gelijktijdig wordt toegediend met deze
C 73%
metabole inductoren. Omdat Dovato een
tablet is in een vaste dosiscombinatie
Fenobarbital/dolutegravir
Dolutegravir
dient een extra tablet dolutegravir van
Fenytoïne/dolutegravir
(niet onderzocht, afname
50 mg toegediend te worden, ongeveer
Oxcarbazepine/dolutegravir
verwacht vanwege
12 uur na Dovato gedurende de periode
inductie van enzymen
dat deze metabole inductoren gelijktijdig
UGT1A1 en CYP3A, een worden toegediend (er is een aparte
vergelijkbare afname van formulering dolutegravir beschikbaar
de blootstelling zoals
voor deze dosisaanpassing, zie
gezien bij carbamazepine rubriek 4.2).
wordt verwacht).
Antihistaminica (histamine H2-receptorantagonisten)
Ranitidine
Interactie niet onderzocht. Er is geen dosisaanpassing nodig.
Klinisch significante
interactie
onwaarschijnlijk.
Cimetidine
Interactie niet onderzocht. Er is geen dosisaanpassing nodig.
Klinisch significante
interactie
onwaarschijnlijk.
Cytotoxische middelen
Cladribine/lamivudine
Interactie niet onderzocht. Het gelijktijdige gebruik van Dovato met
cladribine wordt niet aanbevolen (zie
In vitro remt lamivudine
rubriek 4.4).
de intracellulaire
fosforylering van
cladribine; in een
klinische setting kan deze
combinatie een mogelijk
risico inhouden van
verlies aan werkzaamheid
van cladribine. Sommige
klinische bevindingen
ondersteunen ook een
mogelijke interactie
tussen lamivudine en
cladribine.
Andere middelen
Sorbitol
Sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, Enkelvoudige dosis van
Vermijd, indien mogelijk, het chronisch
13,4 g)/lamivudine
300 mg lamivudine drank. gelijktijdig toedienen van Dovato met
Lamivudine:
geneesmiddelen die sorbitol of andere
osmotisch werkende polyalcoholen of
AUC 14%; 32%; 36%
monosacharide alcoholen (bijv. xylitol,
C
mannitol, lactitol, maltitol) bevatten.
max 28%; 52%, 55%.
Overweeg een frequentere controle van
de hiv-1-viruslast wanneer chronische
gelijktijdige toediening niet kan worden
vermeden.
Kaliumkanaalblokkers
Fampridine (ook wel
Fampridine
Gelijktijdige toediening van dolutegravir
dalfampridine
veroorzaakt mogelijk insulten vanwege
genoemd)/dolutegravir
de toegenomen plasmaconcentratie
fampridine door remming van het
OCT2-transporteiwit; gelijktijdige
Gelijktijdige toediening van fampridine
met Dovato is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Antacida en supplementen
Magnesium/aluminium-
Dolutegravir
Antacida met magnesium/aluminium
bevattende antacida/
AUC 74%
dienen in tijd goed gescheiden van de
dolutegravir
Cmax 72%
toediening van Dovato te worden
ingenomen (ten minste 2 uur erna of
(complexe binding aan
6 uur ervoor).
polyvalente ionen)
Calciumsupplementen/
Dolutegravir
- Wanneer het met voedsel wordt
dolutegravir
AUC 39%
ingenomen, kunnen Dovato en
(inname op de nuchtere maag)
Cmax 37%
supplementen of multivitaminen die
C24 39%
calcium, ijzer of magnesium bevatten
(complexe binding aan
gelijktijdig ingenomen worden.
polyvalente ionen)
- Als Dovato op de nuchtere maag
IJzersupplementen/dolutegravir Dolutegravir
wordt ingenomen, dienen zulke
(inname op de nuchtere maag)
AUC 54%
supplementen ten minste 2 uur na of
6 uur voor inname van Dovato te
Cmax 57%
worden ingenomen.
C24 56%
(complexe binding aan
De vermelde reducties van blootstelling
polyvalente ionen)
aan dolutegravir werden waargenomen
Multivitaminen (met calcium,
Dolutegravir
ijzer en
bij inname van dolutegravir en deze
AUC 33%
magnesium)/dolutegravir
supplementen onder nuchtere
Cmax 35%
(inname op de nuchtere maag)
omstandigheden. Bij voedselinname
C24 32%
werden de verandering van blootstelling
(complexe binding aan
na gelijktijdige inname met
polyvalente ionen)
supplementen die calcium of ijzer
bevatten, veranderd door het
voedseleffect, hetgeen resulteerde in een
blootstelling die vergelijkbaar is met
hetgeen bereikt wordt wanneer
dolutegravir toegediend wordt op de
nuchtere maag.
Protonpompremmers
Omeprazol
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Corticosteroïden
Prednison/dolutegravir
Dolutegravir
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 11%
Cmax 6%
C 17%
Antidiabetica
Metformine/dolutegravir
Metformine
Om de glykemische controle te
Dolutegravir
behouden, moet een dosisaanpassing van
Indien gelijktijdig
metformine worden overwogen wanneer
toegediend met 50 mg
met gelijktijdige toediening van Dovato
dolutegravir eenmaal
met metformine wordt gestart of gestopt.
daags:
Bij patiënten met een matig ernstige
Metformine
nierfunctiestoornis moet een
AUC 79%
dosisaanpassing van metformine worden
Cmax 66%
overwogen indien het gelijktijdig met
Dovato wordt toegediend, vanwege een
verhoogd risico op melkzuur-acidose bij
toegediend met 50 mg
patiënten met een matig ernstige
dolutegravir tweemaal
nierfunctiestoornis ten gevolge van een
daags:
verhoogde metformineconcentratie
Metformine
(rubriek 4.4).
AUC 145%
Cmax 111%
Kruidenproducten

Sint-janskruid/dolutegravir
Dolutegravir
De aanbevolen dosering dolutegravir is
(niet onderzocht, afname
50 mg tweemaal daags wanneer het
verwacht vanwege
gelijktijdig wordt toegediend met
enzyminductie van
sint-janskruid. Omdat Dovato een tablet
UGT1A1 en CYP3A, een is in een vaste dosiscombinatie dient een
vergelijkbare afname van extra tablet dolutegravir van 50 mg
de blootstelling zoals
toegediend te worden, ongeveer 12 uur
gezien bij carbamazepine na Dovato gedurende de periode dat
wordt verwacht).
sint-janskruid gelijktijdig wordt
toegediend (er is een aparte formulering
dolutegravir beschikbaar voor deze
dosisaanpassing, zie rubriek 4.2).
Orale anticonceptiemiddelen
Ethinylestradiol (EE) en
Effect van dolutegravir:
Dolutegravir had geen
norelgestromine
EE
farmacodynamisch effect op
(NGMN)/dolutegravir
AUC 3%
luteïniserend hormoon (LH),
Cmax 1%
follikelstimulerend hormoon (FSH) en
progesteron. Er is geen dosisaanpassing
Effect van dolutegravir:
van orale anticonceptiemiddelen nodig
NGMN
wanneer deze gelijktijdig worden
AUC 2%
toegediend met Dovato.
Cmax 11%
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten worden geadviseerd over het potentiële risico van
sluitingsdefecten van de neurale buis door dolutegravir (een bestanddeel van Dovato, zie hieronder),
inclusief over het overwegen van effectieve anticonceptiemaatregelen.
Als een vrouw een zwangerschap plant, moeten de voordelen en de risico's van het voortzetten van de
behandeling met Dovato met de patiënt worden besproken.
Zwangerschap
De veiligheid en werkzaamheid van deze combinatie is niet onderzocht tijdens de zwangerschap.
Ervaring bij de mens in een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana, toont een kleine
toename van sluitingsdefecten van de neurale buis; 7 gevallen bij 3.591 bevallingen (0,19%; 95%-BI 0,09%,
0,40%) bij moeders die een behandeling met dolutegravir kregen op het moment van conceptie, in
vergelijking met 21 gevallen bij 19.361 bevallingen (0,11%: 95%-BI 0,07%, 0,17%) bij vrouwen die waren
blootgesteld aan een behandeling zonder dolutegravir op het moment van conceptie.
per 1.000 levendgeborenen (0,05-0,1%). De meeste sluitingsdefecten van de neurale buis treden op tijdens de
eerste vier weken van de embryonale ontwikkeling na de conceptie (ongeveer 6 weken na de laatste
menstruatie). Als een zwangerschap wordt bevestigd in het eerste trimester tijdens het gebruik van Dovato,
moeten de voordelen en risico's van het voortzetten van Dovato versus het overschakelen op een ander
antiretroviraal behandelschema worden besproken met de patiënt, rekening houdend met de
zwangerschapsduur en de kritieke tijdsperiode voor de ontwikkeling van sluitingsdefecten van de neurale
buis.
Gegevens geanalyseerd uit het antiretrovirale zwangerschapsregister duiden niet op een verhoogd risico op
ernstige geboorteafwijkingen bij meer dan 600 vrouwen die tijdens de zwangerschap aan dolutegravir zijn
blootgesteld, maar zijn momenteel onvoldoende om het risico op sluitingsdefecten van de neurale buis vast
te stellen.
Bij onderzoek met dolutegravir naar de reproductietoxiciteit bij dieren werden geen
ontwikkelingsstoornissen, waaronder sluitingsdefecten van de neurale buis, vastgesteld (zie rubriek 5.3).
Dolutegravir bleek bij dieren de placenta te passeren.
Uit meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling aan dolutegravir tijdens het tweede en derde trimester van
de zwangerschap komt geen bewijs naar voren van een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit.
Dovato mag tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte
voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus.
Een grote hoeveelheid gegevens over het gebruik van lamivudine bij zwangere vrouwen (meer dan
5.200 resultaten van blootstelling tijdens het eerste trimester) duidt erop dat lamivudine niet misvormend of
foetaal/neonataal toxisch is.
Uit dieronderzoek is gebleken dat lamivudine de cellulaire DNA-replicatie kan remmen (zie rubriek 5.3). De
klinische relevantie van deze bevindingen is niet bekend.
Mitochondriale disfunctie
Van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in mindere of meerdere mate
mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale disfunctie bij hiv-negatieve
baby's die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleosideanalogen (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Dolutegravir wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie
over de effecten van dolutegravir op pasgeborenen/zuigelingen.
Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van
lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (<4%
van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer
kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de
veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby's jonger dan 3 maanden.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te
voorkomen.
Vruchtbaarheid
vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen. Dieronderzoek wijst niet op effecten van dolutegravir of lamivudine
op de vruchtbaarheid van mannen of vrouwen (zie rubriek 5.3).


4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dovato heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid en somnolentie is gemeld tijdens
behandeling met dolutegravir. Er dient rekening gehouden te worden met de klinische toestand van de
patiënt en het bijwerkingenprofiel van Dovato wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of zijn/haar
vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen zijn hoofdpijn (3%), diarree (2%), misselijkheid (2%) en insomnia (2%).
De ernstigste bijwerking die is gemeld met dolutegravir was een overgevoeligheidsreactie met huiduitslag en
ernstige levereffecten (zie rubriek 4.4).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen uit klinische onderzoeken en postmarketingervaring staan vermeld in tabel 2 per
lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak
(1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer zelden
(<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 2:
Samenvattende tabel van bijwerkingen met Dovato op basis van klinische onderzoeken
en postmarketingervaring met Dovato en de afzonderlijke bestanddelen ervan
Frequentie
Bijwerking
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Soms:
neutropenie, anemie, trombocytopenie
Zeer zelden:
zuivere rode bloedcelaplasie
Immuunsysteemaandoeningen:
Soms:
overgevoeligheid (zie rubriek 4.4),
immuunreconstitutiesyndroom (zie rubriek 4.4)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer zelden:
melkzuur-acidose
Psychische stoornissen:
Vaak:
depressie, angst, insomnia, abnormale dromen
Soms:
zelfmoordgedachte*, zelfmoordpoging*, paniekaanval
*in het bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande
voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte.
Zelden:
gelukte zelfmoord*
*in het bijzonder bij patiënten met een reeds bestaande
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
hoofdpijn
Vaak:
duizeligheid, somnolentie
Zeer zelden:
perifere neuropathie, paresthesie
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak:
misselijkheid, diarree
Vaak:
braken, flatulentie, abdominale pijn/abdominaal ongemak
Zelden:
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen:
Vaak:
verhogingen van alanineaminotransferase (ALAT) en/of
aspartaataminotransferase (ASAT)
Soms:
hepatitis
Zelden:
acuut leverfalen1, verhoogde bilirubine2
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
huiduitslag, pruritus, alopecia
Zelden:
angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak:
artralgie, spieraandoeningen (waaronder myalgie)
Zelden:
rabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Vaak:
vermoeidheid

Onderzoeken:
Vaak:
verhogingen van creatinefosfokinase (CPK), gewicht
verhoogd
Zelden:
verhogingen van amylase
1 Deze bijwerking werd bij postmarketingsurveillance geïdentificeerd voor de
combinatie van dolutegravir met andere antiretrovirale geneesmiddelen (antiretrovirals,
ARV's). De frequentiecategorie `zelden' werd geschat op basis van
postmarketingmeldingen.
2 In combinatie met verhoogde transaminasen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Veranderingen in biochemische laboratoriumwaarden
Dolutegravir is in verband gebracht met verhogingen van serumcreatinine in de eerste week van behandeling
wanneer het met andere antiretrovirale geneesmiddelen werd toegediend. Verhogingen van serumcreatinine
traden op in de eerste vier weken behandeling met dolutegravir plus lamivudine en bleven stabiel gedurende
48 weken. In de gepoolde GEMINI-onderzoeken werd een gemiddelde verandering vanaf baseline van
10,3 µmol/l (bereik: -36,3 µmol/l tot 55,7 µmol/l) waargenomen na 48 weken behandeling. Deze
veranderingen zijn gerelateerd aan het remmende effect van dolutegravir op renale tubulaire
geen weergave zijn van een verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid.
Co-infectie met hepatitis B of C
In fase III-onderzoeken naar dolutegravir als enkelvoudig middel mochten patiënten met een co-infectie met
hepatitis B en/of C meedoen op voorwaarde dat de leverfunctiewaarden op baseline niet hoger waren dan
5 keer de bovengrens van de normaalwaarde (upper limit of normal, ULN). Over het algemeen was het
veiligheidsprofiel bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B en/of C vergelijkbaar met dat van
patiënten zonder een co-infectie met hepatitis B of C, hoewel de percentages ASAT- en ALAT-afwijkingen
bij alle behandelgroepen hoger waren in de subgroep met een co-infectie met hepatitis B en/of C.
Verhogingen in leverfunctiewaarden die consistent zijn met het immuunreconstitutiesyndroom werden
waargenomen bij een aantal proefpersonen die ook geïnfecteerd waren met hepatitis B en/of C bij het begin
van de behandeling met dolutegravir, met name bij de patiënten bij wie de anti-hepatitis B-behandeling was
gestaakt (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-aandoening of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie
rubriek 4.4).

Immuunreconstitutiesyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART)
wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie voordoen door
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van
Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde tijd van optreden is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Er zijn geen klinische onderzoeksgegevens over de effecten van Dovato bij pediatrische patiënten.
Afzonderlijke bestanddelen zijn onderzocht bij jongeren (12-17 jaar).
Op basis van de beperkte hoeveelheid beschikbare gegevens met betrekking tot dolutegravir als enkelvoudig
middel of lamivudine als enkelvoudig middel die werden gebruikt met andere antiretrovirale middelen voor
de behandeling van jongeren (12-17 jaar), waren er geen bijkomende soorten bijwerkingen naast de
bijwerkingen die zijn waargenomen bij volwassen populaties.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er zijn geen specifieke klachten of verschijnselen vastgesteld na een acute overdosis met dolutegravir of
lamivudine, behalve de klachten of verschijnselen die vermeld staan als bijwerkingen.
patiënt ondersteunende behandeling ondergaan, met de juiste controle, indien nodig. Aangezien lamivudine
gedialyseerd kan worden, kan, hoewel dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de
behandeling van een overdosis. Aangezien dolutegravir zich sterk bindt aan plasma-eiwitten, is het niet
waarschijnlijk dat het significant zal worden verwijderd door dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen voor de
behandeling van hiv-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR25

Werkingsmechanisme
Dolutegravir remt hiv-integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats en zo de overdracht te
blokkeren van de retrovirale DNA-streng bij integratie in het DNA (desoxyribonucleïnezuur). Deze stap is
essentieel voor de hiv-replicatiecyclus.
Lamivudine remt, via de werkzame metaboliet 5'-trifosfaat (TP) (een analoog voor cytidine), de reverse
transcriptase van hiv-1 en hiv-2 door incorporatie van de monofosfaatvorm in de virale DNA-keten, wat leidt
tot ketenterminatie. Lamivudinetrifosfaat vertoont significant minder affiniteit voor DNA-polymerasen van
de gastheercel.
Farmacodynamische effecten

Antivirale activiteit in celkweek
Van dolutegravir en lamivudine is aangetoond dat ze de replicatie van laboratoriumstammen en klinische
isolaten van hiv in een aantal celtypen remmen, onder andere in getransformeerde T-cellijnen, van
monocyt/macrofaag afgeleide lijnen en primaire kweken van geactiveerde mononucleaire cellen uit perifeer
bloed (peripheral blood mononuclear cells, PBMC's) en monocyten/macrofagen. De concentratie van de
werkzame stof die nodig is om de virale replicatie voor 50% te remmen (IC50 - halfmaximale remmende
concentratie) varieert afhankelijk van het virustype en van het type gastheercel.
De IC50 voor dolutegravir in verschillende labstrengen met PBMC was 0,5 nM, en met MT-4-cellen
varieerde die van 0,7-2 nM. Vergelijkbare IC50's werden gezien voor klinische isolaten, zonder een
belangrijk verschil tussen subtypes; in een panel van 24 hiv-1-isolaten van clades A, B, C, D, E, F en G en
groep O was de gemiddelde IC50-waarde 0,2 nM (bereik 0,02-2,14). De gemiddelde IC50 voor 3
hiv-2-isolaten was 0,18 nM (bereik 0,09-0,61).
De mediane of de gemiddelde IC50-waarden voor lamivudine tegen laboratoriumstammen van hiv-1
varieerden van 0,007 tot 2,3 µM. De gemiddelde IC50 tegen laboratoriumstammen van hiv-2 (LAV2 en
EHO) varieerde van 0,16 tot 0,51 µM voor lamivudine. De IC50-waarden van lamivudine tegen
hiv-1-subtypen (A-G) varieerden van 0,001 tot 0,170 µM, tegen Groep O van 0,030 tot 0,160 µM en tegen
hiv-2-isolaten van 0,002 tot 0,120 µM in mononucleaire cellen uit perifeer bloed.
Hiv-1-isolaten (CRV01_AE, n=12; CRV02_AG, n=12; en Subtype C of CRV_AC, n=13) van
37 onbehandelde patiënten in Afrika en Azië waren gevoelig voor lamivudine (IC50-vouwverandering <3,0).
Groep O-isolaten van antiretrovirale-therapienaïeve patiënten die op lamivudineactiviteit werden getest,
waren zeer gevoelig.
Effect van menselijk serum
In 100% menselijk serum bedroeg de gemiddelde vouwverschuiving voor de activiteit van dolutegravir
75 keer, resulterend in een voor eiwit aangepaste IC90 van 0,064 µg/ml. Lamivudine vertoont een lineaire
dan 36%).
Resistentie
Dovato is geïndiceerd bij afwezigheid van gedocumenteerde of vermoede resistentie tegen de klasse van de
integraseremmers en tegen lamivudine (zie rubriek 4.1). Zie de SPC's van dolutegravir en lamivudine voor
informatie omtrent in-vitro-resistentie en kruisresistentie tegen andere middelen van de integrase- en
NRTI-klasse.
Geen van de twaalf proefpersonen in de groep met dolutegravir plus lamivudine of de negen proefpersonen
in de groep met dolutegravir plus tenofovirdisoproxil/emtricitabine als vaste dosiscombinatie die voldeden
aan de virologische terugtrekcriteria tot en met week 144 in zowel het GEMINI-1-onderzoek (204861) als
het GEMINI-2-onderzoek (205543), werden tijdens de behandeling resistent tegen de klasse van de
integraseremmers of NRTI-klasse.
Bij eerder onbehandelde patiënten die dolutegravir + 2 NRTI's kregen in fase IIb en fase III, werd geen
ontwikkeling van resistentie tegen de klasse van de integraseremmers of de NRTI-klasse gezien (n=1.118,
follow-up van 48-96 weken).
Effecten op het elektrocardiogram
Met doses die de klinische dosis ongeveer driemaal overschreden werden geen relevante effecten gezien van
dolutegravir op het QTc-interval. Er werd geen vergelijkbaar onderzoek uitgevoerd met lamivudine.
Klinische werkzaamheid en veiligheid

Antiretrovirale-therapienaïeve proefpersonen
De werkzaamheid van Dovato wordt ondersteund door gegevens uit twee identieke 148 weken durende
gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische, gecontroleerde, fase III non-inferioriteitsonderzoeken met
parallelle groepen, GEMINI-1 (204861) en GEMINI-2 (205543). In totaal werden 1.433 met
hiv-1 geïnfecteerde antiretrovirale-therapienaïeve volwassen proefpersonen behandeld in de onderzoeken.
Proefpersonen werden geïncludeerd met een hiv-1 RNA in het plasma bij screening van 1.000 kopieën/ml tot
500.000 kopieën/ml. Proefpersonen werden gerandomiseerd naar een behandelschema met twee
geneesmiddelen bestaande uit dolutegravir 50 mg plus lamivudine 300 mg eenmaal daags of dolutegravir
50 mg plus tenofovirdisoproxil/emtricitabine 245/200 mg eenmaal daags. Het primaire
werkzaamheidseindpunt voor elk GEMINI-onderzoek was het percentage proefpersonen met een hiv-1 RNA
in het plasma van <50 kopieën/ml in week 48 (Snapshot-algoritme voor de ITT-E-populatie). Dubbelblinde
behandeling ging door tot en met week 96, gevolgd door een open-labelbehandeling van maximaal
148 weken.
Op baseline was de mediane leeftijd van de proefpersonen in de gepoolde analyse 33 jaar, 15% was vrouw,
69% was blank, 9% was CDC-klasse 3 (aids), 20% had een hiv-1 RNA van >100.000 kopieën/ml en 8% had
een CD4+-celaantal van minder dan 200 cellen per mm3; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de
verschillende behandelgroepen.
In de primaire analyse van week 48 was dolutegravir plus lamivudine non-inferieur aan dolutegravir plus
tenofovirdisoproxil/emtricitabine als vaste dosiscombinatie in GEMINI-1- en GEMINI-2-onderzoeken. Dit
werd ondersteund door de gepoolde analyse, zie tabel 3.
Virologische resultaten van de gerandomiseerde behandeling van GEMINI in week 48
(Snapshot-algoritme)

Gepoolde gegevens uit GEMINI-1 en
GEMINI-2*

DTG + 3TC
DTG + TDF/FTC
N=716
N=717
HIV-1 RNA <50 kopieën/ml
91%
93%
Behandelverschil (95%-BI)
-1,7 (-4,4, 1,1)
Virologische non-respons
3%
2%
Redenen

Gegevens binnen venster en 50 kopieën/ml
1%
<1%
Gestopt vanwege gebrek aan werkzaamheid
<1%
<1%
Gestopt vanwege andere redenen en
50 kopieën/ml
<1%
<1%
Verandering in ART
<1%
<1%
Geen virologische gegevens in het venster van
48 weken
6%
5%
Redenen

Gestopt met het onderzoek vanwege bijwerking of
overlijden
1%
2%
Gestopt met onderzoek vanwege andere redenen
4%
3%
Ontbrekende gegevens tijdens venster, maar wel
in het onderzoek gebleven
<1%
0%
Hiv-1 RNA <50 kopieën/ml per baseline covariabelen

n/N (%)
n/N (%)
Viruslast in plasma op baseline (kopieën/ml)

100.000
526 / 576 (91%)
531 / 564 (94%)
>100.000
129 / 140 (92%)
138 / 153 (90%)
CD4+ op baseline (cellen/mm3)

200
50 / 63 (79%)
51 / 55 (93%)
>200
605 / 653 (93%)
618 / 662 (93%)
Hiv-1-subtype

B
424 / 467 (91%) 452 / 488 (93%)
A
84 / 86 (98%)
74 / 78 (95%)
Overig
147 / 163 (90%) 143 / 151 (95%)
Geslacht

Man
555 / 603 (92%)
580 / 619 (94%)
Vrouw
100 / 113 (88%)
89 / 98 (91%)
Ras

Blank
451 / 484 (93%)
473 / 499 (95%)
Afro-Amerikaans/Afrikaanse afkomst/anders
204 / 232 (88%)
196 / 218 (90%)
* De resultaten van de gepoolde analyse komen overeen met die van afzonderlijke onderzoeken,
waarvoor het primaire eindpunt (verschil in proportie <50 kopieën/ml hiv-1 RNA in plasma in week 48
op basis van het Snapshot-algoritme voor dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus
tenofovirdisoproxil/emtricitabine als vaste dosiscombinatie) werd gehaald. Het aangepaste verschil
was -2,6 (95%-BI: -6,7; 1,5) voor GEMINI-1 en -0,7 (95%-BI: -4,3; 2,9) voor GEMINI-2 met een vooraf
gespecificeerde niet-inferioriteitsmarge van 10%.
Op basis van op CMH gestratificeerde analyse met aanpassing voor de volgende
baselinestratificatiefactoren: Hiv-1 RNA in plasma (100.000 kopieën/ml vs. >100.000 kopieën/ml) en
CD4+-celaantal (200 cellen/mm3 vs. >200 cells/mm3). Gepoolde analyse ook gestratificeerd op
onderzoek. Beoordeeld aan de hand van een niet-inferioriteitsmarge van 10%.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep
ART = antiretrovirale therapie, BI = betrouwbaarheidsinterval, DTG + 3TC = dolutegravir + lamivudine,
DTG + TDF/FTC = dolutegravir + tenofovirdisoproxilfumaraat/emtricitabine
voor het aangepaste behandelverschil van het aandeel proefpersonen met hiv-1 RNA < 50 kopieën
(Snapshot) hoger dan de niet-inferioriteitsmarge van -10%, voor de afzonderlijke onderzoeken en voor de
gepoolde analyse, zie tabel 4.

Tabel 4
Virologische resultaten van de gerandomiseerde behandeling van GEMINI in week 96
en 144 (Snapshot-algoritme)

Gepoolde gegevens uit GEMINI-1 en
GEMINI-2*

DTG +
DTG +
DTG +
DTG +
3TC
TDF/FTC
3TC
TDF/FTC
N=716
N=717
N=716
N=717

Week 96
Week 144
Hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml
86%
90%
82%
84%
Behandelverschil
(95%-betrouwbaarheidsinterval)
-3,4% (-6,7, 0,0)
-1,8% (-5,8, 2,1)
Virologische non-respons
3%
2%
3%
3%
Redenen


Gegevens binnen venster,
50 kopieën/ml
< 1%
< 1%
< 1%
< 1%
Gestopt, gebrek aan werkzaamheid
1%
< 1%
1%
< 1%
Gestopt, andere redenen, 50 kopieën/ml
< 1%
< 1%
< 1%
2%
Verandering in ART
< 1%
< 1%
< 1%
< 1%
Geen virologische gegevens in het venster
11%
9%
15%
14%
van 96 weken/144 weken


Redenen


Gestopt met het onderzoek vanwege
3%
3%
4%
4%
bijwerking of overlijden


Gestopt met onderzoek vanwege andere
8%
5%
11%
9%
redenen


Niet meer beschikbaar voor follow-up
3%
1%
3%
3%
Toestemming ingetrokken
3%
2%
4%
3%
Protocolafwijkingen
1%
1%
2%
1%
Beslissing van artsen
1%
< 1%
2%
1%
Ontbrekende gegevens tijdens venster,
0%
< 1%
< 1%
< 1%
maar wel in het onderzoek gebleven
* De resultaten van de gepoolde analyse komen overeen met die van afzonderlijke onderzoeken.
Op basis van op CMH gestratificeerde analyse met aanpassing voor de volgende baselinestratificatiefactoren: hiv-1
RNA in plasma ( 100.000 kopieën/ml vs. > 100.000 kopieën/ml) en CD4+-celaantal ( 200 cellen/mm3 vs.
> 200 cellen/mm3). Gepoolde analyse ook gestratificeerd op onderzoek. Beoordeeld aan de hand van een
niet-inferioriteitsmarge van 10%.
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep
De gemiddelde toename van het aantal CD4+ T-cellen tot en met week 144 was 302 cellen/mm3 in de groep
met dolutegravir plus lamivudine en 300 cellen/mm3 in de groep met dolutegravir plus
tenofovir/emtricitabine.
Virologisch onderdrukte proefpersonen
De werkzaamheid van dolutegravir/lamivudine bij virologisch onderdrukte proefpersonen wordt ondersteund
door gegevens uit een gerandomiseerd, open-labelonderzoek (TANGO [204862]). In totaal werden in de
onderzoeken 741 met hiv-1 geïnfecteerde volwassen proefpersonen behandeld bij wie geen bewijs was voor
resistentie tegen de klasse van NRTI's of integraseremmers (INSTI's) en die een stabiel onderdrukkende
behandeling op basis van tenofoviralafenamide (tenofovir alafenamide based regimen; TBR) kregen.
Proefpersonen werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar dolutegravir/lamivudine als vaste
dosiscombinatie of het voortzetten van TBR gedurende maximaal 200 weken. De randomisatie werd
non-nucleoside reverse transcriptaseremmer [NNRTI]). Het primaire werkzaamheidseindpunt was het
percentage proefpersonen met een hiv-1 RNA in plasma van 50 kopieën/ml (virologische non-respons)
volgens de Snapshot-categorie van de FDA in week 48 (aangepast op stratificatiefactor bij de randomisatie).
Op baseline was de mediane leeftijd van de proefpersonen 39 jaar, was 8% vrouw, was 21% niet blank, had
5% CDC-klasse C (aids) en was het aantal CD4+-cellen van 98% van de proefpersonen op baseline
200 cellen/mm3; deze kenmerken waren vergelijkbaar in de verschillende behandelgroepen. Proefpersonen
gebruikten ART gedurende een mediane periode van ongeveer 3 jaar voorafgaand aan dag 1. Ongeveer 80%
gebruikte op baseline een TBR op basis van INSTI (voornamelijk elvitegravir/c).
In de primaire analyse na 48 weken was dolutegravir/lamivudine niet-inferieur aan TBR. In beide groepen
was bij < 1% van de proefpersonen sprake van virologisch falen (hiv-1 RNA 50 kopieën/ml) (tabel 5).

Tabel 5
Virologische resultaten van de gerandomiseerde behandeling van TANGO in week 48
(Snapshot-algoritme)

DTG/3TC
TBR
N=369
N=372
Hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml*
93%
93%
Virologische non-respons ( 50 kopieën/ml)**
< 1%
< 1%
Behandelverschil (95%-BI)
-0,3 (-1,2, 0,7)
Redenen voor virologische non-respons

Gegevens binnen venster en 50 kopieën/ml
0%
0%
Gestopt vanwege gebrek aan werkzaamheid
0%
< 1%
Gestopt vanwege andere redenen en
50 kopieën/ml
< 1%
0%
Verandering in ART
0%
0%
Geen virologische gegevens in het venster van
48 weken
7%
6%
Redenen

Gestopt met het onderzoek vanwege bijwerking of
overlijden
3%
< 1%
Gestopt met onderzoek vanwege andere redenen
3%
6%
Ontbrekende gegevens tijdens venster, maar wel
in het onderzoek gebleven
0%
< 1%
*Op basis van een niet-inferioriteitsmarge van 8%, DTG/3TC is niet-inferieur aan TBR in week 48 in de
secundaire analyse (percentage proefpersonen dat een hiv-1 RNA in plasma < 50 kopieën/ml bereikt).
**Op basis van een niet-inferioriteitsmarge van 4%, DTG/3TC is niet-inferieur aan TBR in week 48 in
de primaire analyse (percentage proefpersonen met hiv-1 RNA 50 kopieën/ml in plasma).
Op basis van op CMH gestratificeerde analyse met aanpassing voor de klasse van het derde middel op
baseline (PI, NNRTI, INSTI).
N = aantal proefpersonen in elke behandelgroep; TBR = behandeling op basis van tenofoviralafenamide.
De behandelresultaten van de behandelgroepen in week 48 waren vergelijkbaar voor stratificatiefactor en
klasse van het derde middel op baseline en voor de subgroepen per leeftijd, geslacht, ras, CD4+-celaantal op
baseline, hiv-ziektestadium volgens CDC en landen. De mediane verandering ten opzichte van baseline in
het CD4+-aantal in week 48 was 22,5 cellen per mm3 bij proefpersonen die overstapten naar
dolutegravir/lamivudine en 11,0 cellen per mm3 bij proefpersonen die TBR bleven gebruiken.
Na 96 weken in het TANGO-onderzoek was het percentage proefpersonen met een hiv-1 RNA van
50 kopieën/ml (Snapshot) respectievelijk 0,3% en 1,1% in de groep met dolutegravir/lamivudine en de
TBR-groep. Op basis van een niet-inferioriteitsmarge van 4% bleef dolutegravir/lamivudine niet-inferieur
aan TBR, aangezien de bovengrens van het 95%-BI voor het aangepaste behandelverschil (-2,0%; 0,4%)
lager was dan 4% voor de ITT-E-populatie.
61 cellen/mm3 in de groep met dolutegravir/lamivudine en 45 cellen/mm3 in de TBR-groep.
Na 144 weken was het percentage proefpersonen met een hiv-1 RNA van 50 kopieën/ml (Snapshot)
respectievelijk 0,3% en 1,3% in de groep met dolutegravir/lamivudine en de TBR-groep. Op basis van een
niet-inferioriteitsmarge van 4% bleef dolutegravir/lamivudine niet-inferieur aan TBR, aangezien de
bovengrens van het 95%-BI voor het aangepaste behandelverschil (-2,4%; 0,2%) lager was dan 4% voor de
ITT-E-populatie.
De mediane verandering ten opzichte van baseline in het aantal CD4+ T-cellen in week 144 was
36 cellen/mm3 in de groep met dolutegravir/lamivudine en 35 cellen/mm3 in de TBR-groep.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van Dovato of de tweevoudige combinatie van dolutegravir plus lamivudine (als
enkelvoudige middelen) is niet onderzocht bij kinderen of jongeren.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Dovato in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten
bij de behandeling van een hiv-infectie.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Bij de vergelijking van Dovato met dolutegravir 50 mg, gelijktijdig toegediend met lamivudine 300 mg,
werd de bio-equivalentie met betrekking tot de Cmax bereikt voor dolutegravir, wanneer het werd toegediend
op de nuchtere maag. De AUC0-t van dolutegravir was 16% hoger voor Dovato dan die van dolutegravir
50 mg gelijktijdig toegediend met lamivudine 300 mg. Deze toename wordt niet gezien als klinisch relevant.
Bij de vergelijking van Dovato met lamivudine 300 mg, gelijktijdig toegediend met dolutegravir 50 mg,
werd de bio-equivalentie met betrekking tot de Cmax bereikt voor lamivudine, wanneer het werd toegediend
op de nuchtere maag. De Cmax van lamivudine was 32% hoger voor Dovato dan die van lamivudine 300 mg
gelijktijdig toegediend met dolutegravir 50 mg. De hogere Cmax van lamivudine wordt niet gezien als klinisch
relevant.

Absorptie
Dolutegravir en lamivudine worden snel geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biologische
beschikbaarheid van dolutegravir is niet vastgesteld. De absolute biologische beschikbaarheid van oraal
toegediende lamivudine is ongeveer 80-85% bij volwassenen. Voor Dovato is de mediane tijd tot maximale
plasmaconcentratie (tmax) 2,5 uur voor dolutegravir en 1,0 uur voor lamivudine, wanneer toegediend onder
nuchtere omstandigheden.
Blootstelling aan dolutegravir was doorgaans vergelijkbaar voor gezonde proefpersonen en met hiv-1
geïnfecteerde proefpersonen. Bij met hiv-1 geïnfecteerde volwassen proefpersonen waren na dolutegravir
50 mg eenmaal daags de steady-state farmacokinetische parameters (geometrisch gemiddelde [%CV])
gebaseerd op farmacokinetische populatieanalyses AUC(0-24) = 53,6 (27) µg.uur/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml
en Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Na meerdere doses oraal toegediende lamivudine 300 mg eenmaal daags
gedurende zeven dagen is de gemiddelde (CV) steady-state-Cmax 2,04 g/ml (26%) en de gemiddelde (CV)
AUC(0-24) 8,87 g.uur/ml (21%).
Toediening van één tablet Dovato met een maaltijd met een hoog vetgehalte verhoogde de AUC(0-) en Cmax
van dolutegravir met respectievelijk 33% en 21% en verlaagde de Cmax van lamivudine met 30% in
vergelijking met nuchtere omstandigheden. De AUC(0-) van lamivudine werd niet beïnvloed door een
maaltijd met een hoog vetgehalte. Deze veranderingen zijn niet klinisch significant. Dovato kan zowel met
als zonder voedsel worden ingenomen.
Distributie
lamivudine blijkt dat het gemiddelde schijnbare distributievolume 1,3 l/kg is.
Gebaseerd op in-vitro-gegevens bindt dolutegravir zich in hoge mate (>99%) aan humane plasma-eiwitten.
De binding van dolutegravir aan plasma-eiwitten is onafhankelijk van de concentratie dolutegravir. De
concentratieratio's van geneesmiddelgerelateerde totale bloed- en plasmaradioactiviteit lagen gemiddeld
tussen 0,441 en 0,535; dit duidt op de minimale associatie van radioactiviteit met bloedcelbestanddelen. De
ongebonden fractie dolutegravir in plasma is verhoogd bij lage serumalbuminespiegels (<35 g/l) zoals is
gezien bij proefpersonen met een matig ernstige leverfunctiestoornis. Lamivudine vertoont een lineaire
farmacokinetiek binnen het therapeutische doseringsgebied en vertoont in vitro beperkte plasma-eiwitbinding
(<16%-36% aan serumalbumine).
Dolutegravir en lamivudine zijn aanwezig in de liquor cerebrospinalis (liquor). Bij 13 therapienaïeve
proefpersonen met een stabiel behandelregime van dolutegravir plus abacavir/lamivudine, was de
dolutegravirconcentratie in de liquor gemiddeld 18 ng/ml (vergelijkbaar met de ongebonden
plasmaconcentratie en hoger dan de IC50). De gemiddelde verhouding liquor/serum-lamivudine-concentratie
2-4 uur na orale toediening was ongeveer 12%. De werkelijke mate van doordringing in het centraal
zenuwstelsel van lamivudine en de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.
Dolutegravir is aanwezig in de vrouwelijke en mannelijke voortplantingskanalen. De AUC in
cervicovaginaal vocht, cervicaal weefsel en vaginaal weefsel was 6-10% van die in het overeenkomende
plasma bij steady state. De AUC in het sperma was 7% en de AUC in het rectale weefsel 17% van die in het
overeenkomende plasma bij steady state.
Biotransformatie
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd via UGT1A1 met een kleine CYP3A-component (9,7% van de
totale dosis die is toegediend in een massabalansonderzoek bij mensen). Dolutegravir is de belangrijkste
circulerende stof in het plasma; de renale eliminatie van de onveranderde werkzame stof is laag (<1% van de
dosis). Drieënvijftig procent van de totale orale dosis wordt onveranderd uitgescheiden in de feces. Het is
onbekend of dit geheel of gedeeltelijk toe te schrijven is aan niet-geabsorbeerde werkzame stof of
uitscheiding via de gal van het glucuronidaatconjugaat, dat verder kan worden afgebroken om in het
darmlumen de oorspronkelijke verbinding te vormen. Tweeëndertig procent van de totale orale dosis wordt
uitgescheiden in de urine, in de vorm van etherglucuronide van dolutegravir (18,9% van de totale dosis), een
N-dealkyleringmetaboliet (3,6% van de totale dosis) en een metaboliet die wordt gevormd door oxidatie van
het benzyl-koolstof (3,0% van de totale dosis).
Lamivudine wordt in geringe mate gemetaboliseerd. Het wordt voornamelijk geëlimineerd via renale secretie
van onveranderd lamivudine. De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is
laag, gezien de geringe graad van levermetabolisme (5-10%).
Geneesmiddelinteracties

Dolutegravir toonde in vitro geen directe of een zwakke remming (IC50>50 M) aan van de enzymen
cytochroom-P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,
UGT1A1 of UGT2B7 of de transporteiwitten P-gp, BCRP, BSEP, organisch-aniontransportpolypeptide
(OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, multigeneesmiddelresistentiegeassocieerd-eiwit (MRP) 2 of
MRP4. Dolutegravir induceerde in vitro geen CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4. Op basis van deze gegevens
wordt niet verwacht dat dolutegravir invloed heeft op de farmacokinetiek van geneesmiddelen die substraten
van belangrijke enzymen of transporteiwitten zijn (zie rubriek 4.5).

Dolutegravir was in vitro geen substraat van menselijk OATP1B1, OATP1B3 of OCT1.
In vitro remde noch induceerde lamivudine CYP-enzymen (zoals CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6) en
vertoonde het geen of een zwakke remming van OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 of
geneesmiddelen die substraten van deze enzymen of transporteiwitten zijn.
Lamivudine werd niet significant door CYP-enzymen gemetaboliseerd.

Eliminatie
Dolutegravir heeft een terminale halfwaardetijd van ~14 uur. De schijnbare orale klaring (CL/F) is ongeveer
1 l/u bij met hiv geïnfecteerde patiënten op basis van een farmacokinetische populatieanalyse.
De waargenomen halfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. Voor patiënten die lamivudine 300 mg
eenmaal daags krijgen, was de terminale intracellulaire halfwaardetijd van lamivudine-TP 16 tot 19 uur. De
gemiddelde systemische klaring van lamivudine is ongeveer 0,32 l/uur/kg, voornamelijk via renale klaring
(>70%) via het organisch-kationtransportsysteem. Onderzoeken bij patiënten met een verminderde
nierfunctie tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Dosisvermindering is vereist voor patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min (zie rubriek 4.2).
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
In een gerandomiseerd onderzoek naar dosisbereik bij met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen met
monotherapie met dolutegravir (ING111521) werd een snelle en dosisafhankelijke antivirale werking
aangetoond, met een gemiddelde afname in hiv-1 RNA van 2,5 log10 op dag 11 voor de dosis van 50 mg.
Deze antivirale respons werd gedurende 3 tot 4 dagen na de laatste dosis vastgehouden in de groep met
50 mg.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Kinderen
De farmacokinetiek van dolutegravir bij 10 met hiv-1 geïnfecteerde jongeren (12-17 jaar), die eerder een
antiretrovirale behandeling hadden gekregen, toonde aan dat een dosering van dolutegravir 50 mg eenmaal
daags leidde tot een dolutegravirblootstelling die vergelijkbaar was met de blootstelling die werd
waargenomen bij volwassenen die dolutegravir 50 mg eenmaal daags kregen.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over jongeren die een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine
kregen. De farmacokinetische parameters zijn vergelijkbaar met de parameters die gemeld zijn bij
volwassenen.
Ouderen
Farmacokinetische populatieanalyse van dolutegravir met gegevens van met hiv-1 geïnfecteerde
volwassenen toonde aan dat leeftijd geen klinisch relevant effect had op de dolutegravirblootstelling.
De farmacokinetische gegevens voor dolutegravir en lamivudine bij proefpersonen >65 jaar zijn beperkt.
Nierfunctiestoornis
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor dolutegravir en lamivudine afzonderlijk.
De renale klaring van de onveranderde werkzame stof is een minder belangrijke eliminatieroute voor
dolutegravir. Een onderzoek naar de farmacokinetiek van dolutegravir werd uitgevoerd bij proefpersonen
met een ernstige nierfunctiestoornis (CLcr <30 ml/min). Er werden geen klinisch belangrijke
farmacokinetische verschillen waargenomen tussen proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis
(CLcr <30 ml/min) en gematchte gezonde proefpersonen. Dolutegravir is niet onderzocht bij patiënten die
gedialyseerd werden, maar er worden geen verschillen in blootstelling verwacht.
Onderzoeken met lamivudine tonen aan dat de plasmaconcentraties (AUC) verhoogd zijn bij patiënten met
verminderde nierfunctie, als gevolg van afname van de klaring.
creatinineklaring van < 30 ml/min.
Leverfunctiestoornis
Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor dolutegravir en lamivudine afzonderlijk.
Dolutegravir wordt primair gemetaboliseerd en uitgescheiden door de lever. Een enkelvoudige dosis van
50 mg dolutegravir werd toegediend aan 8 proefpersonen met een matig ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse B) en aan 8 gematchte gezonde volwassen controlepersonen. Hoewel de totale
plasmaconcentratie dolutegravir gelijk was, werd in vergelijking met gezonde controlepersonen een 1,5 tot
2 keer hogere blootstelling aan niet-gebonden dolutegravir waargenomen bij proefpersonen met een matig
ernstige leverfunctiestoornis. Er wordt geen dosisaanpassing nodig geacht bij patiënten met een lichte tot
matig ernstige leverfunctiestoornis. Het effect van een ernstige leverfunctiestoornis op de farmacokinetiek
van dolutegravir is niet onderzocht.
Gegevens verkregen bij patiënten met een matige ernstige tot ernstige leverfunctiestoornis tonen aan dat de
farmacokinetiek van lamivudine niet significant beïnvloed wordt door een verminderde leverfunctie.
Polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen
Er is geen bewijs dat vaak voorkomende polymorfismen bij geneesmiddelmetaboliserende enzymen de
farmacokinetiek van dolutegravir in een klinisch betekenisvolle mate veranderen. In een meta-analyse met
farmacogenomische monsters die verzameld werden tijdens klinische onderzoeken met gezonde
proefpersonen, hadden proefpersonen met UGT1A1-genotypen (n=7) die zorgen voor een slechte
metabolisering van dolutegravir een 32% lagere klaring van dolutegravir en een 46% hogere AUC dan
proefpersonen met genotypen die geassocieerd worden met een normale metabolisering via UGT1A1 (n=41).
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyses met gepoolde farmacokinetische gegevens uit klinische onderzoeken
waarin dolutegravir of lamivudine werd toegediend aan volwassenen in combinatie met andere
antiretrovirale middelen toonden geen klinisch relevant effect aan van geslacht op de blootstelling aan
dolutegravir of lamivudine. Er is geen bewijs dat een dosisaanpassing van dolutegravir of lamivudine nodig
is op basis van de effecten van geslacht op de farmacokinetische parameters.
Ras
Farmacokinetische populatieanalyses met gepoolde farmacokinetische gegevens uit klinische onderzoeken
waarin dolutegravir werd toegediend aan volwassenen in combinatie met andere antiretrovirale middelen
toonden geen klinisch relevant effect aan van ras op de blootstelling aan dolutegravir. De farmacokinetiek
van dolutegravir na toediening van een enkelvoudige orale dosis aan Japanse proefpersonen lijkt
vergelijkbaar te zijn met de waargenomen parameters bij westerse proefpersonen (uit de VS). Er is geen
bewijs dat een dosisaanpassing van dolutegravir of lamivudine nodig is op basis van de effecten van ras op
de farmacokinetische parameters.
Co-infectie met hepatitis B of C
Uit farmacokinetische populatieanalyse bleek dat een co-infectie met het hepatitis C-virus geen klinisch
relevant effect had op de blootstelling aan dolutegravir. Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens
beschikbaar over proefpersonen met een co-infectie met hepatitis B (zie rubriek 4.4).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van de combinatie van dolutegravir en lamivudine bij
dieren.
Carcinogenese en mutagenese
Dolutegravir was niet mutageen of clastogeen bij in-vitro-tests in bacteriën en gekweekte cellen van
zoogdieren en een in-vivo-micronucleustest bij knaagdieren. Lamivudine was niet mutageen in bacteriële
tijdens in-vitro-testen bij zoogdieren, zoals in de muis-lymfoomtest. De resultaten van twee
in-vivo-micronucleustesten bij ratten met lamivudine waren negatief. Lamivudine heeft geen genotoxische
activiteit vertoond in de in-vivo-onderzoeken.
De eventuele carcinogeniteit van een combinatie van dolutegravir en lamivudine is niet getest. Dolutegravir
was niet carcinogeen tijdens langetermijnonderzoeken bij muizen en ratten. Bij langdurige orale
carcinogeniteitsonderzoeken bij ratten en muizen vertoonde lamivudine geen carcinogeniteit.
Onderzoeken naar reproductietoxicologie
In reproductietoxiciteitsonderzoeken bij dieren werd aangetoond dat dolutegravir en lamivudine de placenta
passeren.
De orale toediening van dolutegravir aan zwangere ratten bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag
(37,2 keer de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg, gebaseerd op de AUC na een
enkelvoudige dosis op de nuchtere maag) van dag 6 tot 17 van de zwangerschap veroorzaakte geen
maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit. De orale toediening van dolutegravir aan
zwangere konijnen bij doses van maximaal 1.000 mg/kg/dag van dag 6 tot 18 van de zwangerschap
veroorzaakte geen ontwikkelingstoxiciteit of teratogeniciteit (0,55 keer de menselijke klinische blootstelling
bij gebruik van 50 mg, gebaseerd op de AUC na een enkelvoudige dosis op de nuchtere maag). Bij konijnen
werd maternale toxiciteit (verminderde voedselconsumptie, weinig/geen feces/urine, onderdrukte toename
van het lichaamsgewicht) waargenomen bij 1.000 mg/kg (0,55 keer de menselijke klinische blootstelling bij
gebruik van 50 mg, gebaseerd op de AUC na een enkelvoudige dosis op de nuchtere maag).
Lamivudine was niet teratogeen in onderzoeken bij dieren, maar er waren indicaties van een toename van de
vroege sterfte van embryo's bij konijnen bij relatief lage systemische blootstellingen vergeleken met die
bereikt bij mensen. Een soortgelijk effect werd niet gezien bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische
blootstelling.
Vruchtbaarheidsonderzoeken bij ratten hebben aangetoond dat dolutegravir of lamivudine geen effect heeft
op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
Toxiciteit bij herhaalde doses
Het effect van langdurige dagelijkse behandeling met hoge doses dolutegravir is beoordeeld in
toxiciteitsonderzoeken met herhaalde orale doses bij ratten (maximaal 26 weken) en apen (maximaal
38 weken). Het primaire effect van dolutegravir bij ratten en apen was gastro-intestinale intolerantie of
irritatie bij doses die systemische blootstellingen veroorzaakten van respectievelijk ongeveer 28,5 en 1,1 keer
de menselijke klinische blootstelling bij gebruik van 50 mg, na een enkelvoudige dosis op de nuchtere maag
gebaseerd op AUC. Omdat gastro-intestinale intolerantie wordt beschouwd als een gevolg van plaatselijke
toediening van de werkzame stof, zijn mg/kg- of mg/m2-maten geschikte determinanten om de veiligheid
voor deze toxiciteit te beschrijven. Gastro-intestinale intolerantie bij apen trad op bij 30 keer de
mg/kg-equivalente dosis voor mensen (gebaseerd op een persoon van 50 kg) en 11 keer de
mg/m2-equivalente dosis voor mensen voor een totale klinische dosis van 50 mg per dag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Natriumzetmeelglycolaat
Magnesiumstearaat
Povidon (K29/32)
Natriumstearylfumaraat
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
Macrogol
Titaandioxide (E171)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ondoorschijnende flessen van wit HDPE (hogedichtheidpolyethyleen) afgesloten met voor kinderen
moeilijker te openen doppen van polypropyleen met een inductieverzegeling met een bekleding van
polyethyleen. Elke verpakking bestaat uit één fles met 30 filmomhulde tabletten.
Multiverpakkingen met 90 (3 verpakkingen met elk 30) filmomhulde tabletten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1370/001
EU/1/19/1370/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 1 juli 2019
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL


Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
GLAXO WELLCOME, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero
Burgos
Spanje
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).


C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.






BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING


OMDOOS (ALLEEN AFZONDERLIJKE VERPAKKINGEN)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dovato 50 mg/300 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir/lamivudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir en 300 mg
lamivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1370/001
13. PARTIJNUMMER

Lot


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
dovato
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

OMDOOS (ALLEEN MULTIVERPAKKINGEN ­ MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dovato 50 mg/300 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir/lamivudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir en 300 mg
lamivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multiverpakking: 90 (3 verpakkingen met elk 30) tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1370/002
13. PARTIJNUMMER

Lot


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
dovato
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:


PRIMAIRE DOOS (ZONDER BLUE BOX ­ ONDERDEEL VAN MULTIVERPAKKING)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dovato 50 mg/300 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir/lamivudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir en 300 mg
lamivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1370/002
13. PARTIJNUMMER

Lot


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
dovato
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS



ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dovato 50 mg/300 mg tabletten
dolutegravir/lamivudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir en 300 mg
lamivudine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1370/001
EU/1/19/1370/002
13. PARTIJNUMMER

Lot


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS




B. BIJSLUITER

Dovato 50 mg/300 mg filmomhulde tabletten
dolutegravir/lamivudine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Dovato en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Dovato en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Dovato is een geneesmiddel dat twee werkzame bestanddelen bevat die worden gebruikt om een infectie met
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) te behandelen: dolutegravir en lamivudine. Dolutegravir hoort bij
een groep antiretrovirale geneesmiddelen die integraseremmers (INI's) worden genoemd en lamivudine
hoort bij een groep antiretrovirale middelen die nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers (NRTI's)
worden genoemd.
Dovato wordt gebruikt voor de behandeling van hiv bij volwassenen en jongeren vanaf 12 jaar die ten minste
40 kg wegen.
Dovato geneest de hiv-infectie niet; het houdt de hoeveelheid virus in uw lichaam op een laag niveau. Dit
helpt bij het op peil houden van het aantal CD4-cellen in uw bloed. CD4-cellen zijn een soort witte
bloedcellen die belangrijk zijn omdat ze uw lichaam helpen bij het bestrijden van infecties.
Niet iedereen reageert op dezelfde manier op de behandeling met Dovato. Uw arts zal de effectiviteit van uw
behandeling controleren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· U bent
allergisch (overgevoelig) voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
· U gebruikt een geneesmiddel dat
fampridine heet (ook wel dalfampridine genoemd; gebruikt bij
multiple sclerose).
Als u denkt dat een van deze punten op u van toepassing is,
vertel dit dan uw arts.
Sommige patiënten die Dovato of andere combinatiebehandelingen gebruiken voor de behandeling van hiv
lopen een groter risico op ernstige bijwerkingen dan anderen. U moet zich bewust zijn van de extra risico's
als: · u een matig ernstige of ernstige leveraandoening heeft
· u ooit een leveraandoening heeft gehad, waaronder hepatitis B of C (als u een hepatitis B-infectie
heeft, stop dan niet met het gebruik van Dovato zonder dat uw arts dit adviseert, omdat de hepatitis
bij u terug kan komen)
· u een nierprobleem heeft.
Overleg met uw arts voor u Dovato gebruikt als een van de hierbovenstaande punten voor u geldt.
Het kan zijn dat u extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel
gebruikt. Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Allergische reacties
Dovato bevat dolutegravir. Dolutegravir kan een ernstige allergische reactie veroorzaken die een
overgevoeligheidsreactie wordt genoemd. U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u
alert op moet zijn tijdens uw gebruik van Dovato.
Lees de informatie over `Allergische reacties' in rubriek 4 van deze bijsluiter.
Let op belangrijke symptomen
Sommige mensen die geneesmiddelen gebruiken voor hun hiv-infectie ontwikkelen andere aandoeningen,
die ernstig kunnen zijn. Deze zijn onder andere:
· symptomen van infecties en ontstekingen
· gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen.
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u alert op moet zijn tijdens uw gebruik van
Dovato.
Lees de informatie `Andere mogelijke bijwerkingen' in rubriek 4 van deze bijsluiter.

Kinderen
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden door kinderen jonger dan 12 jaar oud, omdat het nog niet is
onderzocht bij deze patiënten.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Dovato nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Gebruik Dovato niet met het volgende geneesmiddel:
· fampridine (ook wel dalfampridine genoemd), gebruikt bij
multiple sclerose.
Een aantal geneesmiddelen kan de werking van Dovato beïnvloeden of het waarschijnlijker maken dat u
bijwerkingen krijgt. Dovato kan ook de manier beïnvloeden waarop andere geneesmiddelen werken.
Vertel het uw arts als u een van de geneesmiddelen in de onderstaande lijst gebruikt:
· metformine, voor de behandeling van
diabetes
· geneesmiddelen die
antacida (maagzuurbindende middelen) worden genoemd, voor de behandeling
van een
stoornis van de spijsvertering en
zuurbranden.
Neem geen maagzuurbindend middel in
tijdens de 6 uur voordat u Dovato inneemt of gedurende ten minste 2 uur nadat u Dovato heeft
ingenomen (zie ook rubriek 3, `Hoe gebruikt u dit middel?')
· supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium.
Wanneer u Dovato met voedsel
inneemt, kunt u supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium op hetzelfde
moment als Dovato nemen. W
anneer u Dovato niet met voedsel inneemt, neem dan geen
supplement of multivitamine met calcium, ijzer of magnesium in tijdens de 6 uur voordat u
Dovato inneemt of gedurende ten minste 2 uur nadat u Dovato heeft ingenomen (zie ook rubriek 3,
`Hoe gebruikt u dit middel?')
· emtricitabine, etravirine, efavirenz, nevirapine of tipranavir/ritonavir, voor de behandeling van een
hiv-infectie
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
· cladribine, voor de behandeling van
leukemie of
multipele sclerose
· rifampicine, voor de behandeling van tuberculose (tbc) en andere
bacteriële infecties
· fenytoïne en fenobarbital, voor de behandeling van
epilepsie
· oxcarbazepine en carbamazepine, voor de behandeling van
epilepsie of een
bipolaire stoornis
·
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een plantaardig middel voor de behandeling van
depressie.

Vertel het uw arts of apotheker als u een van deze geneesmiddelen gebruikt. Uw arts kan besluiten
uw dosis aan te passen of dat u extra controles nodig heeft.

Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden?

Neem dan contact op met uw arts over de risico's en voordelen van het gebruik van Dovato.
Gebruik van dit middel op het moment dat u zwanger wordt of tijdens de eerste zes weken van de
zwangerschap kan leiden tot een verhoogd risico op een geboorteafwijking, zoals spina bifida (open rug of
afwijking in de neurale buis).
Als u zwanger kunt worden terwijl u dit middel gebruikt:
Neem dan contact op met uw arts en bespreek of er anticonceptie nodig is, zoals een condoom of
de pil.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger wordt of zwanger wilt worden. Uw arts zal dan
nagaan wat voor u de beste behandeling is. Stop niet met het gebruik van dit middel zonder overleg met uw
arts, aangezien dit schadelijk kan zijn voor u en uw ongeboren kind.

Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in dit middel kan ook in de moedermelk terechtkomen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit mag.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt duizelig worden van dit geneesmiddel en andere bijwerkingen krijgen waardoor u minder gaat
opletten.
Rijd niet en gebruik geen machines, behalve als u zeker weet dat u geen last van deze bijwerkingen
heeft.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
· De aanbevolen dosering is
één tablet eenmaal daags.
Slik de tablet in met wat drinken. Dit middel kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Gebruik bij jongeren tot 18 jaar
Jongeren van 12 tot en met 17 jaar oud die ten minste 40 kg wegen, kunnen de dosering voor volwassenen
van één tablet eenmaal daags innemen.

Middelen die het maagzuur binden (antacida)
zuurbranden, kunnen ervoor zorgen dat Dovato niet meer in uw lichaam wordt opgenomen en minder
werkzaam wordt.
Neem geen antacidum in tijdens de 6 uur voordat u Dovato inneemt of gedurende ten minste 2 uur nadat u
Dovato heeft ingenomen. U kunt andere zuurverlagende geneesmiddelen zoals ranitidine en omeprazol op
hetzelfde moment als Dovato innemen.
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het innemen van zuurverlagende
geneesmiddelen met Dovato.

Supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium
Supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium kunnen ervoor zorgen dat Dovato niet
meer in uw lichaam wordt opgenomen en minder werkzaam wordt.
Wanneer u Dovato met voedsel inneemt, kunt u supplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of
magnesium op hetzelfde moment als Dovato innemen. Wanneer u Dovato niet met voedsel inneemt, neem
dan geen supplement of multivitamine met calcium, ijzer of magnesium in tijdens de 6 uur voordat u Dovato
inneemt of gedurende ten minste 2 uur nadat u Dovato heeft ingenomen.
Neem contact op met uw arts voor meer advies over het innemen van supplementen of
multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium met Dovato.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel tabletten van dit middel heeft gebruikt,
neem dan contact op met uw arts of apotheker voor
advies. Laat, indien mogelijk, de verpakking van dit middel zien.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeet, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Maar als uw volgende dosis binnen 4 uur
moet worden ingenomen, sla dan de vergeten dosis over en neem de volgende dosis op de gebruikelijke tijd
in. Ga daarna verder met uw behandeling zoals daarvoor.

Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Stop niet met het gebruik van Dovato zonder advies van uw arts
Gebruik dit middel zolang uw arts u dit aanraadt. Stop niet met het gebruik van Dovato tenzij uw arts u dit
adviseert. Het stoppen met dit middel kan van invloed zijn op uw gezondheid en op hoe een toekomstige
behandeling werkt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw arts te
vertellen.

Allergische reacties
Dit geneesmiddel bevat dolutegravir. Dolutegravir kan een ernstige allergische reactie veroorzaken die een
overgevoeligheidsreactie wordt genoemd. Dit is een soms voorkomende reactie (komen voor bij minder dan
1 op de 100 gebruikers) bij personen die dolutegravir innemen. Als u een van de volgende symptomen krijgt:
· huiduitslag
· een hoge temperatuur (koorts)
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
· pijnlijke spieren of gewrichten.
Ga onmiddellijk naar een arts. Uw arts kan besluiten tests uit te voeren op uw lever, nieren of bloed
en zal u mogelijk vertellen dat u moet stoppen met het gebruik van dit middel.

Deze komen voor bij
meer dan 1 op de 10 gebruikers:
· hoofdpijn
· diarree
· misselijkheid (nausea).

Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10 gebruikers:
· depressie (gevoelens van diepe somberheid en niets waard te zijn)
· huiduitslag (rash)
· jeuk (pruritus)
· overgeven (braken)
· maagpijn (buikpijn) of ongemakkelijk gevoel in de maagstreek (abdominaal ongemak)
· gewichtstoename
· winderigheid (flatulentie)
· duizeligheid
· suf voelen
· moeite met slapen (insomnia)
· abnormale dromen
· gebrek aan energie (vermoeidheid)
· haarverlies
· angst
· gewrichtspijn
· spierpijn.
Vaak voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kunnen worden aangetoond:
· verhoging van het niveau van enzymen die door de lever worden gevormd (aminotransferasen)
· verhoging van het niveau van enzymen die in de spieren worden geproduceerd (creatinefosfokinase)

Soms voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 100 gebruikers:
· leverontsteking (hepatitis)
· zelfmoordpoging (in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of problemen met de
geestelijke gezondheid hebben gehad)
· zelfmoordgedachten (in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of problemen met de
geestelijke gezondheid hebben gehad)
· paniekaanval.

Soms voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kunnen worden aangetoond:
· afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie)
· een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie).

Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 1.000 gebruikers:
· leverfalen (verschijnselen zijn onder andere een gele verkleuring van de huid en het oogwit of een
ongebruikelijk donkere urine)
· zwelling, soms van het gezicht of mond (angio-oedeem), waardoor u moeilijk kunt ademen
· ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
· afbraak van spierweefsel.
· zelfmoord (in het bijzonder bij patiënten die eerder een depressie of problemen met de geestelijke
gezondheid hebben gehad).

Neem onmiddel ijk contact op met uw arts als u problemen met de geestelijke gezondheid krijgt
(zie ook andere problemen met de geestelijke gezondheid hierboven).

Zelden voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kunnen worden aangetoond:
· verhoging van een afvalstof die in uw bloed komt als rode bloedcellen kapot gaan, deze heet bilirubine
(een test van de leverfunctie)
· verhoging van een enzym dat amylase genoemd wordt.

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze komen voor bij
minder dan 1 op de 10.000 gebruikers:
· melkzuur-acidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)
· doof, tintelend gevoel in de huid (spelden- en naaldenprikgevoel)
· gevoel van zwakte in de ledematen.

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kunnen worden aangetoond:
· onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken (zuivere rode bloedcelaplasie)

Andere mogelijke bijwerkingen
Mensen die een combinatietherapie voor hiv gebruiken, krijgen mogelijk andere bijwerkingen.

Symptomen van infecties en ontstekingen
Mensen met een gevorderde hiv-infectie of aids hebben een zwak afweersysteem en hebben een grotere kans
op ernstige infecties (opportunistische infecties). Dergelijke infecties kunnen `geruisloos' aanwezig zijn
geweest en niet zijn ontdekt door het zwakke afweersysteem voordat de behandeling werd gestart. Na het
starten met de behandeling, wordt het afweersysteem sterker en kan het de infecties gaan aanvallen; dit kan
symptomen van een infectie of een ontsteking veroorzaken. Symptomen omvatten meestal koorts, plus
sommige van de volgende verschijnselen:
· hoofdpijn
· maagpijn
· moeite met ademen
In zeldzame gevallen kan met het sterker worden van het afweersysteem ook het gezonde lichaamsweefsel
worden aangevallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen optreden vele
maanden nadat u bent begonnen met het gebruik van het geneesmiddel voor de behandeling van uw
hiv-infectie. Symptomen zijn onder andere:
· hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of beven
· hyperactiviteit (buitensporige rusteloosheid en beweging)
· zwakte die in de handen en voeten begint en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam.

Als u symptomen van een infectie krijgt of als u een van de symptomen hierboven opmerkt:
Vertel het uw arts onmiddellijk. Gebruik geen andere geneesmiddelen voor de infectie zonder advies
van uw arts.
wordt genoemd. Bij deze aandoening raken gedeelten van het botweefsel blijvend beschadigd vanwege een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Mensen hebben meer kans deze aandoening te krijgen:
· als ze langdurig een combinatietherapie hebben gebruikt
· als ze ook ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruiken die corticosteroïden worden genoemd
· als ze alcohol drinken
· als hun afweersysteem heel zwak is
· als ze overgewicht hebben.

Verschijnselen van osteonecrose zijn onder andere:
· stijfheid in de gewrichten
· pijn in de gewrichten (met name in de heup, knie of schouder)
· moeite met bewegen.
Als u een van deze symptomen opmerkt:

Vertel het uw arts.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucose-effecten:
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid en
door uw levensstijl en soms door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de
fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier
vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stoffen in dit middel zijn dolutegravir en lamivudine. Elke tablet bevat
dolutegravirnatrium overeenkomend met 50 mg dolutegravir en 300 mg lamivudine.
·
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat,
magnesiumstearaat, mannitol (E421), povidon (K29/32), natriumstearylfumaraat, hypromellose
(E464), macrogol, titaandioxide (E171).
·
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

Hoe ziet Dovato eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Dovato filmomhulde tabletten zijn ovale, biconvexe, witte tabletten gemerkt met de code `SV 137' op één
zijde.
De filmomhulde tabletten worden geleverd in flessen die zijn afgesloten met voor kinderen moeilijk te
openen doppen.
Elke fles bevat 30 filmomhulde tabletten.
Multiverpakkingen met 90 filmomhulde tabletten (3 verpakkingen met elk 30 filmomhulde tabletten) zijn
ook beschikbaar.
Mogelijk zijn niet alle verpakkingsgrootten in uw land verkrijgbaar.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland

Fabrikant
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero
Burgos
Spanje
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0)
10 85 65 00
Tel: + 370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00



Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com


Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com



Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com




Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00




Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com


España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com



France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com


Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40800672524


Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869



Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589



Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30




Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com



Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.