Ebymect 5 mg - 1000 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
Ebymect 5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ebymect 5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat dapagliflozinepropaandiolmonohydraat, overeenkomend met 5 mg dapagliflozine en
850 mg metforminehydrochloride.
Ebymect 5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat dapagliflozinepropaandiolmonohydraat, overeenkomend met 5 mg dapagliflozine en
1000 mg metforminehydrochloride.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Ebymect 5 mg/850 mg, filmomhulde tablettenBruine, biconvexe, ovale (9,5 mm x 20 mm), filmomhulde
tabletten met aan de ene zijde '5/850' in reliëf en aan de andere zijde '1067' in reliëf.
Ebymect 5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
Gele, biconvexe, ovale (10,5 mm x 21,5 mm), filmomhulde tabletten met aan de ene zijde '5/1000' in reliëf
en aan de andere zijde '1069' in reliëf.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Ebymect is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus als adjuvans op
dieet en lichaamsbeweging:
- bij patiënten van wie de bloedglucose onvoldoende wordt gereguleerd met alleen de maximaal
verdraagbare dosis metformine;
- in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes bij patiënten van wie de
bloedglucose onvoldoende wordt gereguleerd met metformine en deze andere geneesmiddelen;
- bij patiënten die al worden behandeld met de combinatie van dapagliflozine en metformine als
afzonderlijke tabletten.
Voor onderzoeksresultaten betreffende combinatie van therapieën, effecten op de bloedglucoseregulatie en
cardiovasculaire voorvallen en de onderzochte populaties, zie de rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Volwassenen met een normale nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] 90 ml/min)
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één tablet. Iedere tablet bevat een vaste dosis dapagliflozine en
metformine (zie rubriek 2).
Patiënten die overstappen van dapagliflozine en metformine als afzonderlijke tabletten
Patiënten die overstappen op Ebymect van afzonderlijke tabletten dapagliflozine (10 mg totale dagelijkse
dosis) en metformine dienen dezelfde dagelijkse doses dapagliflozine en metformine te krijgen die de patiënt
al gebruikt of de dichtstbijzijnde therapeutisch geschikte dosis metformine.
Gemiste dosis
Indien er een dosis wordt gemist, dient deze ingenomen te worden zodra de patiënt het zich herinnert. Een
dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen mag echter niet ingenomen worden. Als het bijna tijd is voor
de volgende dosis, dient de gemiste dosis overgeslagen te worden.
Bijzondere patiëntengroepen
Nierinsufficiëntie
Voor aanvang van de behandeling met metformine-bevattende geneesmiddelen dient de GFR te worden
bepaald, en ten minste jaarlijks daarna. Bij patiënten met een verhoogd risico op verdere progressie van
nierfunctiestoornissen en bij ouderen dient de nierfunctie vaker te worden bepaald, bijv. iedere 3-6 maanden.
De maximale dagelijkse dosering metformine dient bij voorkeur te worden verdeeld over 2-3 dagdoses.
Factoren die het risico op lactaatacidose kunnen verhogen (zie rubriek 4.4) dienen beoordeeld te worden
voordat initiatie met metformine bij patiënten met een GFR < 60 ml/min overwogen wordt.
Als er geen geschikte sterkte van Ebymect beschikbaar is, dienen de individuele bestanddelen gebruikt te
worden in plaats van de vaste dosiscombinatie.
Tabel 1. Dosis bij patiënten met nierinsuffiëntie
GFR ml/min
Metformine
Dapagliflozine
60-89
Maximale dagdosis is 3000 mg.
Maximale dagdosis is 10 mg.
Dosisverlaging kan overwogen worden
bij een verslechterende nierfunctie.
45-59
Maximale dagdosis is 2000 mg.
Dapagliflozine dient niet te worden
De aanvangsdosis is maximaal de helft geïnitieerd. Maximale dagdosis is
van de maximale dosis.
10 mg.
30-44
Maximale dagdosis is 1000 mg.
Dapagliflozine wordt niet aanbevolen.
De aanvangsdosis is maximaal de helft
van de maximale dosis.
< 30
Metformine is gecontra-indiceerd.
Dapagliflozine wordt niet aanbevolen.
Leverinsufficiëntie
Dit geneesmiddel dient niet gebruikt te worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.3,
4.4 en 5.2).
Ouderen ( 65 jaar)
Aangezien metformine gedeeltelijk wordt uitgescheiden door de nieren en oudere patiënten een grotere kans
hebben op een verminderde nierfunctie, dient dit geneesmiddel met voorzichtigheid te worden gebruikt
naarmate de leeftijd stijgt. De nierfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd om een
metforminegerelateerde lactaatacidose te voorkomen, in het bijzonder bij oudere patiënten (zie rubrieken 4.3
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Ebymect bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot 18 jaar
oud, zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Ebymect dient tweemaal daags te worden gegeven bij de maaltijd om de gastro-intestinale bijwerkingen van
metformine te verminderen.
4.3
Contra-indicaties
Ebymect is gecontra-indiceerd bij patiënten:
- die overgevoelig zijn voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen);
- met alle vormen van acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose) (zie
rubriek 4.4);
- met diabetisch pre-coma;
- met ernstig nierfalen (GFR < 30ml/min) (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2);
- met acute aandoeningen die mogelijk de nierfunctie beïnvloeden, zoals:
-
dehydratie,
- ernstige infectie,
- shock;
- met een acute of chronische aandoening, die mogelijk hypoxie van weefsels kan veroorzaken, zoals:
-
hartfalen of respiratoire insufficiëntie,
- een recent myocardinfarct,
- shock;
- met leverfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2);
- met acute alcoholvergiftiging, alcoholisme (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Lactaatacidose
Lactaatacidose, een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie, treedt het vaakst op bij acute
verslechtering van de nierfunctie of cardiopulmonale ziekte of sepsis. Accumulatie van metformine treedt op
bij acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose.
In het geval van dehydratie (ernstige diarree of braken, koorts of verminderde vochtinname) dient
metformine tijdelijk gestaakt te worden en wordt de patiënt aanbevolen contact op te nemen met een
zorgverlener.
Geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren (zoals antihypertensiva, diuretica en niet-
steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen [NSAIDs]) dienen met voorzichtigheid gestart te worden bij
patiënten die met metformine behandeld worden. Andere risicofactoren voor lactaatacidose zijn overmatig
alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten en aandoeningen
die geassocieerd worden met hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die tot lactaatacidose
kunnen leiden (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Patiënten en/of verzorgers dienen geïnformeerd te worden over het risico op lactaatacidose. Lactaatacidose
wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, astenie en hypothermie gevolgd door
coma. Bij mogelijke symptomen dient de patiënt te stoppen met het innemen van Ebymect en direct
medische hulp te zoeken. Diagnostische laboratoriumbevindingen zijn een verlaagde bloed pH (< 7,35), een
verhoogde plasmalactaatspiegel (> 5 mmol/l) en een verhoogde `anion gap' en lactaat/pyruvaatverhouding.
De glykemische werkzaamheid van dapagliflozine is afhankelijk van de nierfunctie. De werkzaamheid is
verminderd bij patiënten met matige nierinsufficiëntie en is naar verwachting afwezig bij patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie. Dapagliflozine dient niet geïnitieerd te worden bij patiënten met een GFR
< 60 ml/min en dient gestopt te worden bij een GFR aanhoudend onder 45 ml/min (zie rubriek 4.2).
Metformine wordt uitgescheiden door de nieren en een matige tot ernstige nierfunctiestoornis verhoogt het
risico op lactaatacidose (zie ook `lactaatacidose' in rubriek 4.4).
Monitoren van de nierfunctie
De nierfunctie dient beoordeeld te worden:
Voordat gestart wordt met de behandeling en periodiek daarna (zie rubrieken 4.2, 4.8, 5.1 en 5.2).
Bij een nierfunctie met GFR-waarden < 60 ml/min en bij oudere patiënten, ten minste 2 tot 4 maal per
jaar.
Voordat gestart wordt met gelijktijdig te gebruiken geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen
verminderen en regelmatig daarna.
Wanneer de nierfunctie aanhoudend minder is dan GFR 45 ml/min dient de behandeling te worden
gestopt.
Metformine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een GFR < 30 ml/min en dient tijdelijk gestaakt te
worden bij omstandigheden die de nierfunctie veranderen (zie rubriek 4.3).
Een verminderde nierfunctie komt bij oudere patiënten regelmatig voor en is asymptomatisch. Bijzondere
voorzichtigheid is geboden in situaties waarbij de nierfunctie mogelijkerwijs kan afnemen, bijvoorbeeld bij
aanvang van een antihypertensieve behandeling, een behandeling met diuretica of een behandeling met
NSAID's.
Gebruik bij patiënten met een risico op volumedepletie en/of hypotensie
Als gevolg van het werkingsmechanisme van dapagliflozine verhoogt het geneesmiddel de diurese, wat kan
leiden tot de matige bloeddrukverlaging die werd waargenomen in klinische studies (zie rubriek 5.1). Dit
effect kan meer uitgesproken zijn bij patiënten met zeer hoge bloedsuikerconcentraties.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten bij wie een door dapagliflozine geïnduceerde bloeddrukdaling
mogelijk risicovol is, zoals patiënten die behandeld worden met anti-hypertensiva en hypotensie in hun
medische geschiedenis hebben en bij ouderen.
Als er gelijktijdig condities aanwezig zijn die kunnen leiden tot volumedepletie (bijvoorbeeld een
gastro-intestinale ziekte), wordt een zorgvuldige controle van de volumestatus (bijvoorbeeld lichamelijk
onderzoek, bloeddrukmetingen, laboratoriumonderzoeken inclusief hematocriet en elektrolyten) aanbevolen.
Bij patiënten die volumedepletie ontwikkelen dient een tijdelijke onderbreking van de behandeling te worden
overwogen totdat de depletie is gecorrigeerd (zie rubriek 4.8).
Diabetische ketoacidose
Er zijn zeldzame gevallen van diabetische ketoacidose (DKA), inclusief levensbedreigende en fatale
gevallen, gemeld bij patiënten die behandeld werden met natrium/glucose-cotransporter-2-remmer (SGLT2-
remmer), inclusief dapagliflozine. In een aantal gevallen openbaarde de conditie zich op een atypische
manier, met slechts matig verhoogde bloedglucosewaarden, onder de 14 mmol/l (250 mg/dl). Het is niet
bekend of DKA vaker voorkomt bij hogere doseringen van dapagliflozine.
Het risico op diabetische ketoacidose dient in overweging genomen te worden in het geval van niet-
specifieke symptomen zoals: misselijkheid, braken, anorexia, abdominale pijn, overmatige dorst,
ademhalingsmoeilijkheden, verwardheid, ongebruikelijke vermoeidheid of slaperigheid. Wanneer deze
symptomen optreden, dienen patiënten onmiddellijk onderzocht te worden op ketoacidose, ongeacht het
bloedglucoseniveau.
De behandeling dient te worden onderbroken bij patiënten die worden opgenomen in het ziekenhuis voor
grote chirurgische ingrepen of voor ernstige acute medische aandoeningen. Monitoring van ketonen wordt
aanbevolen bij deze patiënten. Het meten van ketonenwaarden in het bloed heeft de voorkeur boven meten in
de urine. Behandeling met dit middel kan opnieuw worden gestart wanneer de ketonwaarden normaal zijn en
de toestand van de patiënt is gestabiliseerd.
Voor aanvang van de behandeling met dapagliflozine dienen mogelijke predisponerende factoren voor
ketoacidose in de voorgeschiedenis van de patiënt in overweging te worden genomen.
Patiënten met een mogelijk verhoogd risico op DKA zijn onder andere patiënten met een lage
bétacelfunctiereserve (bijvoorbeeld patiënten met type 2 diabetes en een lage C-peptide of latente auto-
immuun diabetes bij volwassenen (LADA) of patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis),
patiënten met aandoeningen die leiden tot een beperkte voedselinname of ernstige dehydratatie, patiënten
voor wie de insulinedosis is verlaagd en patiënten met een verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een
acute medische aandoening, chirurgie of alcoholmisbruik. SGLT2 remmers dienen met voorzichtigheid te
worden gebruikt bij deze patiënten.
Het wordt afgeraden om een behandeling met SGLT2-remmers te herstarten bij patiënten die DKA hebben
ervaren tijdens een eerdere behandeling met SGLT2-remmers, tenzij een andere duidelijke predisponerende
factor is geïdentificeerd en verholpen.
De veiligheid en werkzaamheid van Ebymect zijn niet vastgesteld bij patiënten met type 1 diabetes en
Ebymect dient niet gebruikt te worden voor de behandeling van deze patiënten. In type 1 diabetes mellitus
studies is DKA gemeld met de frequentie vaak.
Necrotiserende fasciitis van het perineum (fournier-gangreen)
Na het in de handel brengen zijn er gevallen van necrotiserende fasciitis van het perineum (ook bekend als
fournier-gangreen) gemeld bij vrouwelijke en mannelijke patiënten die SGLT2-remmers innemen (zie
rubriek 4.8). Dit is een zeldzaam maar ernstig en potentieel levensbedreigend voorval dat met spoed een
chirurgische ingreep en antibiotische behandeling vereist.
Patiënten moet worden geadviseerd een arts te raadplegen als ze last hebben van een combinatie van de
symptomen pijn, gevoeligheid, erytheem, of zwelling in het genitale of perineale gebied, met koorts of
malaise. Wees ervan bewust dat urogenitale infectie of perineaal abces aan necrotiserende fasciitis vooraf
kan gaan. Als fournier-gangreen vermoed wordt, dient de toediening van Ebymect te worden stopgezet en
onmiddellijk een behandeling (waaronder antibiotica en chirurgisch debridement) te worden ingesteld.
Urineweginfecties
De uitscheiding van glucose via de urine kan gepaard gaan met een verhoogd risico op urineweginfecties,
daarom moet tijdens de behandeling van pyelonefritis of urosepsis worden overwogen om tijdelijk te stoppen
met de behandeling.
Ouderen ( 65 jaar)
Oudere patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op volumedepletie en hebben een grotere kans om
behandeld te worden met diuretica.
Oudere patiënten hebben een grotere kans op een verminderde nierfunctie en/of een grotere kans om
behandeld te worden met bloeddrukverlagende geneesmiddelen die een verandering van de nierfunctie
kunnen veroorzaken zoals angiotensineconverterendenzymremmers (ACE-remmers) en
Hartfalen
Er is geen ervaring uit klinische studies met dapagliflozine in NYHA-klasse IV.
Amputatie van onderste ledematen
Een toename van het aantal gevallen van amputatie van de onderste ledematen (voornamelijk van de teen) is
waargenomen in lopende klinische langetermijnstudies met een andere SGLT2-remmer. Het is niet bekend
of hier sprake is van een klasse-effect. Zoals voor alle diabetespatiënten is het belangrijk om patiënten te
begeleiden bij routinematige preventieve voetzorg.
Laboratoriumuitslagen urine
Als gevolg van het werkingsmechanisme zullen patiënten die dit geneesmiddel krijgen positief testen op
glucose in hun urine.
Toediening van joodhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastgeïnduceerde
nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose als gevolg.
Metformine dient gestaakt te worden voorafgaand aan, of op het moment van, het beeldvormend onderzoek
en niet te worden hervat tot ten minste 48 uur daarna, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is
geëvalueerd en stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Chirurgie
Metformine moet tijdens een chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie worden
stopgezet. De behandeling mag niet eerder dan 48 uur na chirurgie of hervatting van orale voeding hervat
worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden.
Veranderingen in de klinische status van patiënten met voorheen goed gereguleerde type 2 diabetes
Aangezien dit geneesmiddel metformine bevat, dient een patiënt met type 2 diabetes, die hiermee voorheen
goed was gereguleerd en afwijkende laboratoriumwaarden of en klinische ziekte krijgt (vooral bij vage en
slecht gedefinieerde ziekte) direct te worden onderzocht op aanwijzingen voor ketoacidose of lactaatacidose.
Het volgende dient te worden beoordeeld: serumelectrolyten en ketonen, bloedglucose en op indicatie:
bloed-pH, lactaat-, pyruvaat- en metforminespiegels. Bij elke vorm van acidose moet de behandeling direct
worden gestopt en moet de patiënt gericht behandeld worden.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening van meerdere doses dapagliflozine en metformine leidt bij gezonde vrijwilligers niet
tot een betekenisvolle verandering in de farmacokinetiek van dapagliflozine of metformine.
Er zijn geen interactieonderzoeken uitgevoerd met Ebymect. De volgende opmerkingen zijn een weergave
van de beschikbare informatie over de individuele werkzame bestanddelen.
Dapagliflozine
Insuline en insulinesecretie-bevorderende middelen
Insuline en insulinesecretie-bevorderende middelen, zoals sulfonylureumderivaten, veroorzaken
hypoglykemie. Daarom kan een lagere dosis insuline of insulinesecretie-bevorderend middel nodig zijn om
het risico op hypoglykemie te verkleinen wanneer deze middelen in combinatie met dapagliflozine worden
gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Farmacokinetische interacties
Het metabolisme van dapagliflozine verloopt voornamelijk via glucuronideconjugatie gemedieerd door
UDP-glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).
Tijdens in vitro studies remde dapagliflozine noch cytochroom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, noch induceerde het CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4.
Daarom wordt niet verwacht dat dit geneesmiddel de metabolische klaring zal beïnvloeden van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door deze enzymen.
Effecten van andere geneesmiddelen op dapagliflozine
Interactiestudies, uitgevoerd met gezonde proefpersonen, voornamelijk aan de hand van een studieontwerp
met één enkele dosis, wijzen erop dat de farmacokinetiek van dapagliflozine niet verandert door pioglitazon,
sitagliptine, glimepiride, voglibose, hydrochloorthiazide, bumetanide, valsartan of simvastatine.
Na gelijktijdige toediening van dapagliflozine met rifampicine (een inductor van diverse actieve dragers en
geneesmiddelmetaboliserende enzymen) werd een afname van 22% waargenomen in de systemische
blootstelling aan dapagliflozine (AUC), echter zonder klinisch betekenisvol effect op de glucose-uitscheiding
via de urine gedurende 24 uur. Een aanpassing van de dosering wordt niet aanbevolen. Een klinisch relevant
effect bij andere inductoren (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital) wordt niet verwacht.
Na gelijktijdige toediening van dapagliflozine en mefenaminezuur (een remmer van UGT1A9) werd een
toename van 55% waargenomen in de systemische blootstelling aan dapagliflozine, echter zonder klinisch
betekenisvol effect op de glucose-uitscheiding via de urine gedurende 24 uur. Een aanpassing van de
dosering wordt niet aanbevolen.
Effecten van dapagliflozine op andere geneesmiddelen
Tijdens interactiestudies uitgevoerd met gezonde proefpersonen, voornamelijk aan de hand van een
studieontwerp met één enkele dosis, veroorzaakte dapagliflozine geen verandering in de farmacokinetiek van
pioglitazon, sitagliptine, glimepiride, hydrochloorthiazide, bumetanide, valsartan, digoxine (een
P-gp-substraat) of warfarine (S-warfarine, een CYP2C9-substraat), of in de antistollingseffecten van
warfarine zoals gemeten door de INR. De combinatie van één enkele dosis dapagliflozine 20 mg en
simvastatine (een CYP3A4-substraat) leidde tot een toename van 19% in de AUC van simvastatine en een
toename van 31% in de AUC van simvastatinezuur. De toename van de blootstelling aan simvastatine en
simvastatinezuur wordt niet als klinisch relevant gezien.
Beïnvloeding van de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) test
Het monitoren van de bloedglucoseregulatie met de 1,5-AG test wordt niet aanbevolen omdat metingen van
1,5-AG onbetrouwbaar zijn bij het bepalen van bloedglucoseregulatie in patiënten die SGLT2-remmers
gebruiken. Gebruik van alternatieve methodes voor het monitoren van de bloedglucoseregulatie wordt
geadviseerd.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.
Metformine
Alcohol
Alcoholintoxicatie is geassocieerd met een verhoogd risico op lactaatacidose, met name in het geval van
vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie, als gevolg van de metforminecomponent in dit geneesmiddel
(zie rubriek 4.4). Het gebruik van alcohol en alcoholhoudende geneesmiddelen dient vermeden te worden.
Joodhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastmiddel geïnduceerde
nefropathie, met als gevolg een accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose.
Metformine moet voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek stopgezet worden en
mag pas ten minste 48 uur erna hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en
stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Combinaties die voorzorgsmaatregelen voor gebruik vereisen
Glucocorticosteroïden (systemisch of locaal gegeven), bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke
bloedglucoseverhogende werking. De patiënt moet hierover geïnformeerd worden en de bloedglucosespiegel
moet vaker worden gecontroleerd, in het bijzonder bij aanvang van de behandeling met deze
geneesmiddelen. Indien nodig dient de dosis van het antihyperglykemische geneesmiddel te worden
aangepast gedurende de behandeling met deze andere geneesmiddelen en wanneer daarmee wordt gestopt.
Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op lactaatacidose kan
verhogen, bijv. NSAIDs, inclusief selectieve cyclo-oxygenase (COX) II remmers, ACE remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer dergelijke middelen
gestart of gebruikt worden in combinatie met metformine, is zorgvuldige monitoring van de nierfunctie
noodzakelijk.
Insuline en insulinesecretie-bevorderende middelen
Insuline en insulinesecretie-bevorderende middelen, zoals sulfonylureumderivaten, veroorzaken
hypoglykemie. Daarom kan een lagere dosis insuline of insulinesecretie-bevorderend middel nodig zijn om
het risico op hypoglykemie te verkleinen wanneer deze middelen in combinatie met metformine worden
gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Ebymect of dapagliflozine bij zwangere vrouwen. Studies met
ratten die behandeld werden met dapagliflozine hebben toxiciteit aangetoond op de ontwikkelende nier in de
periode die overeenkomt met het tweede en derde trimester van de zwangerschap bij de mens (zie rubriek
5.3). Daarom wordt dit geneesmiddel niet aanbevolen voor gebruik tijdens het tweede en derde trimester van
de zwangerschap. Een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van metformine bij zwangere
vrouwen wijst niet op een verhoogd risico van aangeboren afwijkingen. Studies met metformine bij dieren
leveren geen aanwijzingen op voor schadelijke effecten tijdens de zwangerschap, de ontwikkeling van het
embryo of de foetus, de bevalling of de post-natale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Wanneer de patiënt een zwangerschap plant, en gedurende de zwangerschap, wordt aanbevolen om de
diabetes niet te behandelen met dit geneesmiddel. In plaats daarvan wordt aanbevolen om de
Borstvoeding
Het is niet bekend of dit geneesmiddel of dapagliflozine (en/of metabolieten hiervan) in de moedermelk
wordt uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat
dapagliflozine/metabolieten in melk wordt uitgescheiden, en farmacologisch-gemedieerde effecten bij
zogende nakomelingen veroorzaakt (zie rubriek 5.3). Metformine wordt bij de mens in kleine hoeveelheden
uitgescheiden in moedermelk. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Het effect van dit geneesmiddel of dapagliflozine op de vruchtbaarheid van mensen is niet bestudeerd. Bij
mannetjes- en vrouwtjesratten werd bij geen van de geteste doseringen een effect waargenomen op de
vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek met metformine is geen reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ebymect heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten dienen gewaarschuwd te worden voor het risico op hypoglykemie wanneer dit
geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen waarvan bekend
is dat deze hypoglykemie kunnen veroorzaken en dat duizeligheid is waargenomen als bijwerking van
dapagliflozine (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Ebymect is bewezen bio-equivalent aan gelijktijdige toediening van dapagliflozine en metformine (zie
rubriek 5.2). Er zijn geen therapeutische klinische studies uitgevoerd met Ebymect.
Dapagliflozine plus metformine
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheidsresultaten van een analyse van 5 placebogecontroleerde studies met dapagliflozine als add-on
bij metformine waren vergelijkbaar met die van de vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van 13
placebogecontroleerde studies met dapagliflozine (zie Dapagliflozine, Samenvatting van het
veiligheidsprofiel, hieronder). Er werden geen bijkomende bijwerkingen waargenomen voor de
dapagliflozine/metformine-groep ten opzichte van de gerapporteerde bijwerkingen van de individuele
componenten. In de afzonderlijke gepoolde analyse van dapagliflozine als add-on bij metformine, werden
623 proefpersonen behandeld met dapagliflozine 10 mg als add-on bij metformine en 523 proefpersonen met
placebo plus metformine.
Dapagliflozine
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In de klinische studies bij diabetes mellitus type 2 zijn meer dan 15.000 patiënten behandeld met
dapagliflozine.
De primaire beoordeling van veiligheid en verdraagbaarheid werd uitgevoerd in een vooraf gespecificeerde,
gepoolde analyse van 13 kortdurende (tot 24 weken) placebogecontroleerde studies met 2.360 proefpersonen
behandeld met dapagliflozine 10 mg en 2.295 proefpersonen behandeld met placebo.
In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine (zie rubriek 5.1) ontvingen 8.574 patiënten
dapagliflozine 10 mg en ontvingen 8.569 patiënten placebo gedurende een mediane blootstellingstijd van 48
maanden. In totaal waren er 30.623 patiëntjaren van blootstelling aan dapagliflozine.
Bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld op basis van de placebogecontroleerde klinische studies met
dapagliflozine plus metformine, klinische studies met dapagliflozine, klinische studies met metformine en
postmarketing ervaring. Geen enkele bijwerking werd dosisafhankelijk bevonden. De onderstaande
bijwerkingen zijn geclassificeerd naar frequentie en Systeem/Orgaanklasse. De frequentiecategorieën zijn als
volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000,
< 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2. Bijwerkingen
Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Orgaanklasse
Infecties en
Vulvovaginitis,
Schimmel-
Necroti-
parasitaire
balanitis en
infectie**
serende
aandoeningen
gerelateerde
fasciitis van
genitale
het perineum
infecties*,b,c
(fournier-
Urineweg-
gangreen)b,k
infectie*,b,d
Voedings- en
Hypoglykemie
Volume-
Diabetische
Lactaatacidose
stofwisselings-
(bij gebruik met
depletie**, b, e
ketoacidose
Vitamine
stoornissen
SU of insuline)b
Dorst
b,k,l
B12- deficiënt
ie a,h
Zenuwstelsel-
Smaakstoornisa
aandoeningen
Duizeligheid
Maagdarmstelsel
Maagdarm-
Obstipatie **
aandoeningen
symptomena,i
Droge mond**
Lever- en
Leverfunctie-
galaandoeningen
stoornissena
Hepatitisa
Huid- en
Rashm
Urticariaa
onderhuid-
Erytheema
aandoeningen
Pruritusa
Skeletspierstelsel-
Rugpijn*
en bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
Dysurie*
Nycturie**
urineweg-
Polyurie*,f
aandoeningen
Voortplantings-
Vulvovaginale
stelsel- en borst-
pruritus**
aandoeningen
Genitale
pruritus**
Onderzoeken
Verhoogd
Verhoogd
hematocriet g
bloed-
Verlaagde
creatinine
nierklaring
gedurende
creatinine
initiële
gedurende
behandeling**,
initiële
b
behandelingb
Verhoogd
Dislipidemiej
bloedureum**
Gewichts-
afname**
a De bijwerkingen en frequenties van metformine zijn gebaseerd op informatie uit de Samenvatting van de
productkenmerken van metformine, zoals beschikbaar in de Europese Unie.
b Zie de bijbehorende subrubriek hieronder voor verdere informatie.
dUrineweginfectie omvat de volgende voorkeurstermen, op volgorde van gemelde frequentie: urineweginfectie, cystitis,
urineweginfectie met Escherichia, genito-urinaire infectie, pyelonefritis, trigonitis, uretritis, nierinfectie en prostatitis.
eVolumedepletie omvat bijvoorbeeld de vooraf gedefinieerde voorkeurstermen: dehydratie, hypovolemie, hypotensie.
fPolyurie omvat de voorkeurstermen: pollakisurie, polyurie, verhoogde urineproductie.
g Gemiddelde veranderingen ten opzichte van de baseline in hematocriet waren 2,30% voor dapagliflozine 10 mg versus
-0,33% voor placebo. Hematocrietwaarden > 55% werden gemeld bij 1,3% van de proefpersonen die met dapagliflozine
10 mg werden behandeld versus 0,4% bij proefpersonen die placebo kregen.
h Langdurige behandeling met metformine is in verband gebracht met een verminderde vitamine B12-absorptie, dat in
zeer zeldzame gevallen kan resulteren in klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijvoorbeeld megaloblastaire
anemie).
i Gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, overgeven, diarree, abdominale pijn en verminderde eetlust komen
veelal voor bij aanvang van de therapie en verdwijnen spontaan in de meeste gevallen.
j Gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van de baseline voor dapagliflozine 10 mg versus placebo was
respectievelijk: totaal cholesterol 2,5% versus -0,0%; HDL-cholesterol 6,0% versus 2,7%; LDL-cholesterol 2,9% versus
-1,0%; triglyceriden -2,7% versus -0,7%.
k Zie rubriek 4.4
l Gerapporteerd in de studie naar cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met diabetes type 2. Frequentie is gebaseerd
op jaarlijks percentage.
m Bijwerking werd door postmarketing surveillance geïdentificeerd. Rash omvat de volgende voorkeurstermen,
weergegeven op volgorde van frequentie in klinische studies: rash, gegeneraliseerde rash, jeukende rash, vlekkerige
rash, maculopapilaire rash, pustuleuze rash, vesiculaire rash en erythemateuze rash. In actief- en placebogecontroleerde
klinische studies (dapagliflozine, N=5936, alle controles, N=3403) was de frequentie van rash vergelijkbaar voor
respectievelijk dapagliflozine (1,4%) en alle controles (1,4%).
* Gerapporteerd bij 2% proefpersonen die met dapagliflozine 10 mg werden behandeld en 1% meer proefpersonen
die met dapagliflozine 10 mg werden behandeld ten opzichte van placebo en ten minste 3 proefpersonen meer die met
dapagliflozine 10 mg werden behandeld ten opzichte van placebo.
** Gerapporteerd door de onderzoeker als mogelijk gerelateerd, waarschijnlijk gerelateerd of gerelateerd aan de
studiebehandeling en gemeld bij 0,2% van de proefpersonen en 0,1% vaker en bij ten minste 3 proefpersonen meer
die werden behandeld met dapagliflozine 10 mg ten opzichte van placebo.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Dapagliflozine plus metformine
Hypoglykemie
In studies met dapagliflozine als add-on combinatietherapie met metformine werden episodes van milde
hypoglykemie gerapporteerd met vergelijkbare frequenties voor de groep die werd behandeld met
dapagliflozine 10 mg plus metformine (6,9%) en de groep die werd behandeld met placebo plus metformine
(5,5%). Er werden geen gevallen van ernstige hypoglykemie gerapporteerd. Vergelijkbare waarnemingen
zijn gedaan voor de combinatie van dapagliflozine plus metformine in geneesmiddel-naïeve patiënten.
In een studie met add-on van dapagliflozine aan metformine en een sulfonylureum, gedurende maximaal 24
weken, werden episodes van milde hypoglykemie gerapporteerd bij 12,8% van de proefpersonen die
dapagliflozine 10 mg plus metformine en een sulfonylureum kregen en bij 3,7% van de proefpersonen die
placebo plus metformine en een sulfonylureum kregen. Er werden geen gevallen van ernstige hypoglykemie
gerapporteerd.
Dapagliflozine
Vulvovaginitis, balanitis en soortgelijke genitale infecties
In de gepoolde veiligheidsdata van 13 studies werden vulvovaginitis, balanitis en soortgelijke genitale
infecties gemeld bij 5,5% en 0,6% van de proefpersonen die respectievelijk dapagliflozine 10 mg en placebo
kregen. De meeste infecties waren mild tot matig en proefpersonen reageerden op een initiële
standaardbehandeling; de infecties leidden zelden tot staken van de dapagliflozinebehandeling. Deze
infecties kwamen vaker voor bij vrouwen (8,4% voor dapagliflozine en 1,2% voor placebo) en
proefpersonen met een voorgeschiedenis hadden een grotere kans om een terugkerende infectie te krijgen.
Necrotiserende fasciitis van het perineum (fournier-gangreen)
Na het in de handel brengen zijn er gevallen van fournier-gangreen gemeld bij patiënten die SGLT2-remmers
innemen, waaronder dapagliflozine (zie rubriek 4.4).
In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine met 17.160 patiënten met diabetes mellitus
type 2 en een mediane blootstellingstijd van 48 maanden zijn in totaal 6 gevallen van fournier-gangreen
gemeld; één in de groep behandeld met dapagliflozine en vijf in de placebogroep.
Hypoglykemie
De frequentie van hypoglykemie was afhankelijk van het soort achtergrondtherapie dat in elke studie
gebruikt werd.
In studies met dapagliflozine als add-on combinatietherapie met metformine als add-on combinatietherapie
met sitagliptine (met of zonder metformine) was de frequentie van episodes van milde hypoglykemie
vergelijkbaar (< 5%) in de behandelgroepen, inclusief placebo tot aan 102 weken van behandeling. In alle
studies kwamen soms gevallen van ernstige hypoglykemie voor en de frequentie hiervan was vergelijkbaar
voor de groepen die behandeld werden met dapagliflozine of met placebo. In een studie met add-on
combinatietherapie met insuline werden hogere percentages hypoglykemie waargenomen (zie rubriek 4.5).
In een add-on combinatiestudie met insuline tot 104 weken, werden episodes van ernstige hypoglykemie
gerapporteerd bij 0,5% en 1,0% van de proefpersonen die werden behandeld met dapagliflozine 10 mg plus
insuline in respectievelijk week 24 en week 104, en bij 0,5% van de proefpersonen die werden behandeld
met placebo plus insuline in week 24 en week 104. In respectievelijk week 24 en week 104 werden episodes
van milde hypoglykemie gerapporteerd bij 40,3% en 53,1% van de proefpersonen die dapagliflozine 10 mg
plus insuline kregen en bij 34,0% en 41,6% van de proefpersonen die placebo plus insuline kregen.
In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine werd geen verhoogd risico op ernstige
hypoglykemie waargenomen bij dapagliflozinebehandeling vergeleken met placebo. Voorvallen van ernstige
hypoglykemie werden gerapporteerd bij 58 (0,7%) van de patiënten behandeld met dapagliflozine en 83
(1,0%) van de patiënten behandeld met placebo.
Volumedepletie
In de gepoolde veiligheidsdata van 13 studies werden bijwerkingen die zouden kunnen wijzen op
volumedepletie (inclusief meldingen van dehydratatie, hypovolemie of hypotensie) gerapporteerd bij 1,1%
en 0,7% van de proefpersonen die respectievelijk dapagliflozine 10 mg en placebo kregen. Ernstige
bijwerkingen deden zich voor bij < 0,2% van de proefpersonen en deze waren evenwichtig verspreid over
dapagliflozine 10 mg en placebo (zie rubriek 4.4).
In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine was het aantal patiënten met voorvallen die
zouden kunnen wijzen op volumedepletie gebalanceerd tussen de behandelgroepen: 213 (2,5%) en 207
(2,4%) in respectievelijk de dapagliflozine- en placebogroep. Ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd
bij 81 (0,9%) en 70 (0,8%) van de patiënten in respectievelijk de dapagliflozine- en placebogroep. De
voorvallen waren over het algemeen gebalanceerd tussen de behandelgroepen over subgroepen van leeftijd,
gebruik van diuretica, bloeddruk en gebruik van ACEi/ARB. Bij patiënten met een eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2 op baseline, waren er 19 voorvallen van ernstige bijwerkingen die zouden kunnen
wijzen op volumedepletie in de dapagliflozinegroep en 13 voorvallen in de placebogroep.
Diabetische ketoacidose
In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine, met een mediane blootstelling van 48
maanden, werden voorvallen van DKA gerapporteerd bij 27 patiënten in de groep met dapagliflozine 10 mg
en bij 12 patiënten in de placebogroep. De voorvallen waren gelijkmatig verdeeld over de studieperiode. Van
de 27 patiënten met DKA-voorvallen in de dapagliflozinegroep, ontvingen er 22 gelijktijdige
Urineweginfecties
In de gepoolde veiligheidsdata van 13 studies werden urineweginfecties vaker gerapporteerd voor
dapagliflozine 10 mg dan voor placebo (respectievelijk 4,7% versus 3,5%; zie rubriek 4.4). De meeste
gevallen van infectie waren licht tot matig en proefpersonen reageerden goed op een initiële kuur van een
standaardbehandeling, de infecties leidden zelden tot staken van de dapagliflozinebehandeling. Deze
infecties werden vaker gemeld bij vrouwen en proefpersonen met een voorgeschiedenis hadden een grotere
kans om een terugkerende infectie te krijgen.
In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine werden ernstige voorvallen van
urineweginfecties minder vaak gerapporteerd voor dapagliflozine 10 mg vergeleken met placebo: 79 (0,9%)
voorvallen versus 109 (1,3%) voorvallen, respectievelijk.
Verhoogd creatinine
Bijwerkingen gerelateerd aan verhoogd creatinine zijn gegroepeerd (bv. verminderde nierklaring creatinine,
nierfunctiestoornis, verhoogd bloedcreatinine en verminderde glomerulaire filtratiesnelheid). Deze
groepering van bijwerkingen is gemeld bij resp. 3,2% en 1,8% van de patiënten die met dapagliflozine 10 mg
en met placebo behandeld werden. Bij patiënten met een normale nierfunctie of een lichte nierfunctiestoornis
(baseline eGFR 60 ml/min/1,73 m2) werd deze groepering van bijwerkingen gemeld bij resp. 1,3% en 0,8%
van de patiënten die dapagliflozine 10 mg en placebo kregen. Deze bijwerkingen kwamen vaker voor bij
patiënten met een baseline eGFR 30 en < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5% bij dapagliflozine 10 mg versus 9,3%
bij placebo).
Nadere evaluatie van de patiënten met bijwerkingen gerelateerd aan de nieren liet zien dat de meesten
veranderingen in serumcreatinine hadden van 0,5 mg/dl ten opzichte van baseline. De verhogingen in
creatinine waren in het algemeen van voorbijgaande aard tijdens continue behandeling of reversibel na
staken van de behandeling.
In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine, waarin oudere patiënten en patiënten met
nierinsufficiëntie (eGFR minder dan 60 ml/min/1,73 m2) waren opgenomen, nam de eGFR in de loop van de
tijd in beide behandelgroepen af. Na 1 jaar was de gemiddelde eGFR iets lager, en na 4 jaar was de
gemiddelde eGFR iets hoger in de dapagliflozinegroep vergeleken met de placebogroep.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.
4.9
Overdosering
Er is geen onderzoek gedaan naar het verwijderen van dapagliflozine via hemodialyse. De meest effectieve
manier om metformine en lactaat te verwijderen is hemodialyse.
Dapagliflozine
Dapagliflozine vertoonde geen enkele toxiciteit bij gezonde proefpersonen bij enkelvoudige orale doses tot
aan 500 mg (50 keer de maximaal aanbevolen dosis voor mensen). Deze proefpersonen hadden een
detecteerbare hoeveelheid glucose in de urine gedurende een dosisgerelateerde tijdsperiode (minimaal 5
dagen voor de dosis van 500 mg), zonder meldingen van dehydratie, hypotensie of een verstoorde
elektrolytenbalans, en zonder klinisch belangrijk effect op het QTc-interval. De incidentie van hypoglykemie
kwam overeen met de incidentie bij gebruik van placebo. In klinische studies waarin 2 weken lang eenmaal
daags doses tot 100 mg (10 keer de maximaal aanbevolen dosis voor mensen) werden toegediend aan
gezonde proefpersonen en patiënten met type 2 diabetes, was de incidentie van hypoglykemie licht hoger dan
bij placebo en deze was niet gerelateerd aan de dosis. De percentages van bijwerkingen, met inbegrip van
In geval van overdosering dient met de juiste ondersteunende behandeling te worden begonnen op geleide
van de klinische status van de patiënt. De verwijdering van dapagliflozine door hemodialyse is niet
onderzocht.
Metformine
Hypoglykemie is niet waargenomen bij doses tot maximaal 85 g, terwijl lactaatacidose zich in zulke
omstandigheden wel heeft voorgedaan. Een hoge overdosering of bijkomende risico's van metformine
kunnen leiden tot lactaatacidose. Lactaatacidose is een medisch spoedgeval en dient te worden behandeld in
het ziekenhuis (zie rubriek 4.4). De meest effectieve manier om lactaat en metformine te verwijderen, is
hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van orale
bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code: A10BD15.
Werkingsmechanisme
Ebymect combineert twee anti-hyperglykemische geneesmiddelen met een verschillend en complementair
werkingsmechanisme om de glucoseregulatie te verbeteren bij patiënten met type 2 diabetes: dapagliflozine,
een SGLT2-remmer en metforminehydrochloride, behorend tot de biguanides.
Dapagliflozine
Dapagliflozine is een zeer krachtige (Ki: 0,55 nM), selectieve en reversibele remmer van SGLT2.
SGLT2 komt selectief tot expressie in de nier zonder gedetecteerde expressie in meer dan 70 andere soorten
weefsel, waaronder lever, skeletspier, vetweefsel, borst, blaas en hersenen. SGLT2 is de voornaamste
transporter die verantwoordelijk is voor reabsorptie van glucose uit het glomerulaire filtraat terug de
bloedsomloop in. Ondanks de aanwezigheid van hyperglykemie bij type 2 diabetes blijft de reabsorptie van
gefilterde glucose doorgaan. Dapagliflozine verbetert zowel de nuchtere als de postprandiale
glucoseplasmaspiegels door de renale glucosereabsorptie te verminderen, wat leidt tot uitscheiding van
glucose via de urine. Deze glucose-uitscheiding (glucosurie) wordt waargenomen na de eerste dosis, blijft
doorgaan gedurende het 24-uurs doseringsinterval en houdt aan gedurende de duur van de behandeling. De
hoeveelheid glucose die via dit mechanisme wordt verwijderd door de nier is afhankelijk van de
bloedglucoseconcentratie en de GFR. Dapagliflozine verstoort de normale endogene glucoseproductie niet
als reactie op een hypoglykemie. Dapagliflozine werkt onafhankelijk van de insulinesecretie en de
insulinewerking. In klinische studies met dapagliflozine is er een verbetering in de beoordeling van de
bètacelfunctie met het homeostasemodel (HOMA bètacel) waargenomen.
De uitscheiding van glucose via de urine (glucosurie) die door dapagliflozine geïnduceerd wordt, gaat
gepaard met calorieverlies en gewichtsverlies. De remming van het co-transport van glucose en natrium door
dapagliflozine gaat ook gepaard met lichte diurese en voorbijgaande natriurese.
Dapagliflozine remt geen andere glucosetransporters die belangrijk zijn voor het glucosetransport naar de
perifere weefsels en is > 1400 keer selectiever voor SGLT2 dan voor SGLT1, de voornaamste transporter in
de darmen die verantwoordelijk is voor de glucoseabsorptie.
Metformine
Metformine kan volgens 3 mechanismen werken:
-
door vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de gluconeogenese en
de glycogenolyse;
- door bescheiden verhoging van de insulinegevoeligheid, waardoor de perifere glucoseopname en het
glucosegebruik in de spieren verbeteren;
- door vertraging van de resorptie van glucose in de darmen.
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op glycogeensynthetase.
Metformine verhoogt de transportcapaciteit van bepaalde typen van membraanglucosetransporters (GLUT-1
en GLUT-4).
Farmacodynamische effecten
Dapagliflozine
Na toediening van dapagliflozine werden toenames waargenomen in de hoeveelheid glucose die werd
uitgescheiden in de urine bij gezonde proefpersonen en bij proefpersonen met type 2 diabetes mellitus. Er
werd ongeveer 70 g glucose per dag (equivalent aan 280 kcal/dag) in de urine uitgescheiden bij een dosis
dapagliflozine van 10 mg/dag gedurende 12 weken bij personen met type 2 diabetes mellitus. Er is bewijs
voor aanhoudende glucose-uitscheiding welke werd waargenomen bij proefpersonen met type 2 diabetes
mellitus die 10 mg/dag dapagliflozine kregen gedurende een periode tot 2 jaar.
Deze glucose-uitscheiding in de urine bij gebruik van dapagliflozine leidt ook tot osmotische diurese en
toenames van het urinevolume bij patiënten met type 2 diabetes mellitus. De toenames van het urinevolume
bij proefpersonen met diabetes mellitus type 2 die behandeld werden met dapagliflozine 10 mg hielden 12
weken aan en bedroegen ongeveer 375 ml/dag. De toename in het urinevolume ging gepaard met een lichte
toename in de natriumuitscheiding in de urine. Dit was van voorbijgaande aard en werd niet in verband
gebracht met veranderingen in de natriumconcentraties in serum.
De uitscheiding van urinezuur in de urine nam ook tijdelijk toe (gedurende 3-7 dagen) en ging gepaard met
een aanhoudende afname in de concentratie van urinezuur in serum. Na 24 weken varieerden de afnames van
de urinezuurconcentraties in serum van -48,3 tot -18,3 micromol/l (-0,87 tot -0,33 mg/dl).
De farmacodynamiek van 5 mg dapagliflozine tweemaal daags en 10 mg dapagliflozine eenmaal daags zijn
vergeleken bij gezonde vrijwilligers. De steady-state remming van de renale glucose reabsorptie en de
hoeveelheid glucose-excretie in urine waren gedurende een periode van 24 uur gelijk voor beide
doseringsregimes.
Metformine
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de werking op
de glykemie. Dit is bij therapeutische doses aangetoond in gecontroleerde klinische middellange- en
langetermijnstudies: metformine verlaagt het totaal cholesterol, het LDL-cholesterol en de
triglyceridenspiegels.
In klinische studies werd het gebruik van metformine in verband gebracht met ofwel een stabiel
lichaamsgewicht, ofwel een bescheiden lichaamsgewichtsvermindering.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Zowel verbetering van de bloedglucoseregulatie als reductie van de cardiovasculaire morbiditeit en
mortaliteit is een integraal onderdeel van de behandeling van diabetes type 2.
Gelijktijdige toediening van dapagliflozine en metformine is onderzocht bij patiënten met type 2 diabetes,
met onvoldoende bloedglucoseregulatie door middel van uitsluitend dieet en beweging, en bij patiënten met
onvoldoende bloedglucoseregulatie met metformine alleen of in combinatie met een DPP-4- remmer
In een studie naar cardiovasculaire uitkomsten (DECLARE), verlaagde dapagliflozine als adjuvans op
standaardbehandeling cardiovasculaire en renale voorvallen bij patiënten met type 2 diabetes.
Bloedglucoseregulatie
Add-on combinatietherapie
Tijdens een 52 weken durende, actief gecontroleerde, non-inferioriteitsstudie (met verlengingsperiodes van
52 en 104 weken) werd dapagliflozine 10 mg geëvalueerd als add-on combinatietherapie met metformine,
ten opzichte van een sulfonylureum (glipizide) als add-on combinatietherapie met metformine bij
proefpersonen met onvoldoende bloedglucoseregulatie (HbA1c > 6,5% en 10%). De resultaten vertoonden
een vergelijkbare gemiddelde afname van HbA1c ten opzichte van baseline tot week 52 ten opzichte van
glipizide en bewezen dus non-inferioriteit (tabel 3). In week 104 was de gecorrigeerde gemiddelde
verandering van HbA1c ten opzichte van baseline -0,32% en -0,14% voor respectievelijk dapagliflozine en
glipizide. In week 208 was de gecorrigeerde gemiddelde verandering in HbA1c ten opzichte van baseline
respectievelijk -0,10% voor dapagliflozine en 0,20% voor glipizide. Na 52, 104 en 208 weken had een
significant lager percentage proefpersonen (respectievelijk 3,5%, 4,3% en 5,0%) uit de dapagliflozine-groep
ten minste één voorval van hypoglykemie ervaren ten opzichte van de groep die werd behandeld met
glipizide (respectievelijk 40,8%, 47% en 50%). Het percentage proefpersonen dat in week 104 en in week
208 nog deelnam aan de studie was 56,2% en 39,7% voor de groep die werd behandeld met dapagliflozine
en 50,0% en 34,6% voor de groep die werd behandeld met glipizide.
Tabel 3. Resultaten na 52 weken (LOCFa) in een actief gecontroleerde studie waarin
dapagliflozine werd vergeleken met glipizide als add-on met metformine.
Dapagliflozine
Glipizide
Parameter
+ metformine
+ metformine
Nb
400
401
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
7,69
7,74
Verandering ten opzichte van baselinec
-0,52
-0,52
Verandering ten opzichte van glipizide + metforminec
0,00d
(95% BI)
(-0,11; 0,11)
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
88,44
87,60
Verandering ten opzichte van baselinec
-3,22
1,44
Verandering ten opzichte van glipizide + metforminec
-4,65*
(95% BI)
(-5,14; -4,17)
a LOCF: Last observation carried forward
b Gerandomiseerde en behandelde proefpersonen met baseline-bepaling van de werkzaamheid en ten
minste 1 postbaseline-bepaling van de werkzaamheid
c Least squares mean gecorrigeerd voor de baseline-waarde
d Non-inferieur aan glipizide + metformine
*p-waarde < 0,0001
Dapagliflozine als add-on met alleen metformine, metformine in combinatie met sitagliptine, een
sulfonylureum, of insuline (met of zonder additionele orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen,
inclusief metformine) resulteerde in statistisch significante gemiddelde afnames van HbA1c na 24 weken ten
De afnames van HbA1c die werden waargenomen in week 24 hielden aan in de add-on combinatiestudies. In
de studie van add-on met metformine hielden de HbA1c-afnames aan tot en met week 102 (-0,78% en 0,02%
gecorrigeerde gemiddelde verandering van baseline voor respectievelijk dapagliflozine 10 mg en placebo). In
week 48 was voor metformine plus sitagliptine de gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van
baseline -0,44% en 0,15% voor respectievelijk dapagliflozine 10 mg en placebo. In week 104 was voor
insuline (met of zonder additionele orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, inclusief metformine) de
HbA1c-reductie -0,71% en -0,06%, gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van de baseline voor
respectievelijk dapagliflozine 10 mg en placebo. In week 48 en week 104 bleef de insulinedosis stabiel op
een gemiddelde dosis van 76 IE/dag ten opzichte van de baseline bij patiënten die werden behandeld met
dapagliflozine 10 mg. In de placebogroep was er een kleine toename van 10,5 en 18,3 IE/dag ten opzichte
van de baseline (gemiddelde dosis van 84 en 92 IE/dag) in respectievelijk week 48 en 104. Het percentage
proefpersonen dat nog deelnam aan de studie in week 104 was 72,4% voor de groep die werd behandeld met
dapagliflozine 10 mg en 54,8% voor de placebogroep.
In een afzonderlijke analyse van proefpersonen die insuline plus metformine gebruikten werden voor
proefpersonen die werden behandeld met dapagliflozine met insuline plus metformine vergelijkbare afnames
in HbA1c waargenomen als de afnames waargenomen voor de totale studiepopulatie. Na 24 weken was de
verandering in HbA1c ten opzichte van de baseline -0,93% voor proefpersonen die werden behandeld met
dapagliflozine plus insuline met metformine.
Add-on combinatie
Metformine1
Metformine1, b
Metformine1
+ sitagliptine2
Dapagliflozine
Placebo
Dapagliflozine
Placebo
Dapagliflozine
Placebo
10 mg QD
QD
5 mg BID
BID
10 mg QD
QD
Nc
135
137
99
101
113
113
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
7,92
8,11
7,79
7,94
7,80
7,87
Verandering t.o.v.
-0,84
-0,30
-0,65
-0,30
-0,43
-0,02
baselined
Verschil t.o.v. placebod
-0,54*
-0,35*
-0,40*
(95% BI)
(-0,74; -0,34)
(-0,52; -0,18)
(-0,58; -0,23)
Proefpersonen (%) die
HbA1c < 7% bereikten
Gecorrigeerd voor de
40,6**
25,9
38,2**
21,4
baseline
(N=90)
(N=87)
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
86,28
87,74
93,62
88,82
93,95
94,17
Verandering t.o.v.
-2,86
-0,89
-2,74
-0,86
-2,35
-0,47
baselined
Verschil t.o.v. placebod
-1,97*
-1,88***
-1,87*
(95% BI)
(-2,63; -1,31)
(-2,52; -1,24)
(-2,61; -1,13)
Afkortingen: QD: eenmaal daags; BID: tweemaal daags
1Metformine 1500 mg/dag;
2Sitagliptine 100 mg/dag
aLOCF: Last observation (voorafgaand aan noodmedicatie bij proefpersonen die noodmedicatie gebruikten) carried forward
bPlacebogecontroleerde studie van 16 weken
cAlle gerandomiseerde proefpersonen die gedurende de kortdurende dubbelblinde periode ten minste één dosis van het
dubbelgeblindeerde studiegeneesmiddel genomen hebben.
dGemiddelde kleinste kwadratenwaarde gecorrigeerd voor de baseline.
*p-waarde < 0,0001 versus placebo + oraal glucoseverlagend geneesmiddel
**p-waarde < 0,05 versus placebo + oraal glucoseverlagend geneesmiddel
*** De procentuele verandering in lichaamsgewicht werd geanalyseerd als een belangrijk secundair eindpunt (p < 0,0001); de
absolute lichaamsgewichtsverandering (in kg) werd geanalyseerd met een nominale p-waarde (p < 0,0001).
Add-on combinatie
Sulfonylureum
+ metformine1
Dapagliflozine
Placebo
10 mg
Na
108
108
HbA1c (%)b
Baseline (gemiddelde)
8,08
8,24
Verandering ten opzichte van
baselinec
-0,86
-0,17
Verschil ten opzichte van
placeboc
-0,69*
(BI van 95%)
(-0,89; -0,49)
Proefpersonen (%) die
HbA1c < 7% bereikten
Gecorrigeerd voor baseline
31,8*
11,1
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
88,57
90,07
Verandering ten opzichte van
baselinec
-2,65
-0,58
Verschil ten opzichte van
placeboc
-2,07*
(BI van 95%)
(-2,79; -1,35)
1Metformine (formuleringen met onmiddellijke vrijgifte of met vertraagde afgifte) 1500 mg/dag plus de
maximaal getolereerde dosis, wat ten minste de helft van de maximale dosis van een sulfonylureum moet zijn,
gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan inclusie.
a Gerandomiseerde en behandelde patiënten met een baseline- en ten minste 1 post-baselinemeting van de
werkzaamheid.
b HbA1c geanalyseerd met behulp van LRM (Longitudinal repeated measures-analyse).
c Least squares mean gecorrigeerd voor de baselinewaarde
* p-waarde < 0,0001 versus placebo + ora(a)l(e) glucoseverlagend(e) geneesmiddel(en)
Dapagliflozine 10 mg
Placebo
+ insuline
+ insuline
± orale glucoseverlagende
± orale glucoseverlagende
Parameter
geneesmiddelen2
geneesmiddelen2
Nb
194
193
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,58
8,46
Verandering t.o.v. baselinec
-0,90
-0,30
Verschil t.o.v. placeboc
-0,60*
(95% BI)
(-0,74; -0,45)
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
94,63
94,21
Verandering t.o.v. baselinec
-1,67
0,02
Verschil t.o.v. placeboc
-1,68*
(95% BI)
(-2,19; -1,18)
Gemiddelde dagelijkse
insulinedosis (IE)1
Baseline (gemiddelde)
77,96
73,96
Verandering t.o.v. baselinec
-1,16
5,08
Verschil t.o.v. placeboc
-6,23*
(95% BI)
(-8,84; -3,63)
Proefpersonen met een
gemiddelde dagelijkse
insulinedosisverlaging van
19,7**
11,0
ten minste 10% (%)
a LOCF: Last observation (voorafgaand aan of op de datum van de eerste insuline op-titratie, indien nodig)
carried forward
b Alle gerandomiseerde proefpersonen die gedurende de kortdurende dubbel-blinde periode ten minste een
dosis van het dubbelgeblindeerde studiegeneesmiddel genomen hebben.
c Gemiddelde kleinste kwadratenwaarde, gecorrigeerd voor de baselinewaarde en de aanwezigheid van orale
glucoseverlagende geneesmiddelen
* p-waarde < 0,0001 versus placebo + insuline ± orale glucoseverlagende geneesmiddelen
**p-waarde < 0,05 versus placebo + insuline ± orale glucoseverlagende geneesmiddelen
1 Op-titratie van insuline regimes (inclusief kortwerkend, middellangwerkend en basale insuline) werd
alleen toegestaan bij proefpersonen met vooraf gedefinieerde FPG-criteria.
2 Op baseline gebruikte vijftig procent van de proefpersonen insuline als monotherapie; 50% gebruikte 1 of
2 orale glucoseverlagende geneesmiddelen in aanvulling op insuline. Van deze laatste groep gebruikte 80%
alleen metformine, 12% gebruikte metformine plus een sulfonylureum en het restant gebruikte overige orale
glucoseverlagende geneesmiddelen.
In combinatie met metformine in geneesmiddel-naïeve patiënten
In totaal hebben 1236 geneesmiddel-naïeve patiënten met onvoldoende gereguleerde type 2 diabetes
(HbA1c 7.5% en 12%) deelgenomen aan twee actief gecontroleerde studies van 24 weken om de
werkzaamheid en veiligheid van dapagliflozine (5 mg of 10 mg) in combinatie met metformine in
geneesmiddel-naïeve patiënten ten opzichte van behandeling met de monocomponenten te evalueren.
Behandeling met 10 mg dapagliflozine in combinatie met metformine (tot 2000 mg per dag) leidde tot
significante verbeteringen van HbA1c ten opzichte van de individuele componenten (zie tabel 7) en leidde
tot grotere afnames in FPG (vergeleken met de individuele componenten) en in lichaamsgewicht (vergeleken
met metformine).
Dapagliflozine
Dapagliflozine
Metformine
10 mg +
10 mg
Parameter
metformine
Nb
211b
219b
208b
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
9,10
9,03
9,03
Verandering t.o.v. baselinec
-1,98
-1,45
-1,44
Verandering t.o.v. dapagliflozinec
-0,53*
(95% BI)
(-0,74, -0,32)
Verandering t.o.v. metforminec
-0,54*
-0,01
(95% BI)
(-0,75, -0,33)
(-0,22, 0,20)
a LOCF: last observation (voorafgaand aan noodmedicatie bij proefpersonen die noodmedicatie
gebruikten) carried forward.
b Alle gerandomiseerde proefpersonen die gedurende de kortdurende dubbelblinde periode ten minste één
dosis van het dubbelgeblindeerde studiegeneesmiddel genomen hebben.
c Least squares mean gecorrigeerd voor de baselinewaarde.
* p-waarde < 0,0001.
Combinatietherapie met exenatide met verlengde afgifte
In een dubbelblind, met actieve comparator gecontroleerd onderzoek van 28 weken werd de combinatie van
dapagliflozine en exenatide (een GLP1-receptoragonist) met verlengde afgifte vergeleken met dapagliflozine
alleen en exenatide met verlengde afgifte alleen in individuen met inadequate bloedglucoseregulatie bij het
gebruik van metformine alleen (HbA1c 8% en 12%). Alle behandelgroepen hadden een afname van
HbA1c ten opzichte van baseline. De gecombineerde behandeling van 10 mg dapagliflozine en exenatide met
verlengde afgifte liet een superieure afname in HbA1c zien ten opzichte van baseline in vergelijking met
dapagliflozine alleen en exenatide met verlengde afgifte alleen (zie tabel 8).
Dapagliflozine 10 mg
Dapagliflozine
Exenatide met
QD
10 mg QD
verlengde afgifte
+
+
2 mg QW
exenatide met
placebo QW
+
verlengde afgifte
placebo QD
Parameter
2 mg QW
N
228
230
227
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
9,29
9,25
9,26
Verandering t.o.v. baselinea
-1,98
-1,39
-1,60
Gemiddeld verschil in
verandering t.o.v. baseline
-0,59*
-0,38**
tussen combinatie en losse
(-0,84, -0,34)
(-0,63, -0,13)
actieve middelen (95% BI)
Patiënten (%) die HbA1c
44,7
19,1
26,9
<
7% bereikten
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
92,13
90,87
89,12
Verandering t.o.v. baselinea
-3,55
-2,22
-1,56
Gemiddeld verschil in
verandering t.o.v. baseline
-1,33*
-2.00*
tussen combinatie en losse
(-2,12, -0,55)
(-2,79, -1,20)
actieve middelen (95% BI)
QD=eenmaal per dag, QW=eenmaal per week, N=aantal patiënten, BI=betrouwbaarheidsinterval.
a Gecorrigeerde least squares means (LS Means) en behandelgroep verschil(len) in de verandering ten opzichte
van baseline op week 28 zijn gemodelleerd met een `mixed model with repeated measures' (MMRM) inclusief
behandeling, regio, baseline HbA1c stratum (< 9,0% of 9,0%), week en behandeling per week interactie als
fixed factors en baseline als een covariant.
*p < 0,001, **p < 0,01.
P-waarden zijn allemaal gecorrigeerde p-waarden voor multipliciteit.
Analyses zijn exclusief metingen na rescue-behandeling en na vroegtijdige discontinuering van het
studiegeneesmiddel.
Nuchtere plasmaglucose
Behandeling met dapagliflozine als add-on combinatie met ofwel alleen metformine (dapagliflozine 10 mg
QD of dapagliflozine 5 mg BID) ofwel met metformine plus sitagliptine, een sulfonylureum of insuline
leidde in week 16 (5 mg BID) of week 24 tot statistisch significante afnames in FPG (-1,90 tot -1,20 mmol/l
[-34,2 tot -21,7 mg/dl]) ten opzichte van placebo (-0,58 tot 0,18 mmol/l ;[-10,4 tot 3,3 mg/dl]). Dit effect
werd waargenomen in week 1 van de behandeling en hield aan tijdens verlengde studies tot week 104.
Combinatietherapie van 10 mg dapagliflozine en exenatide met verlengde afgifte resulteerde in een
significant grotere afname van FPG in week 28: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), in vergelijking
met -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) voor dapagliflozine alleen (p < 0,001) en -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) voor
exenatide alleen (p < 0,001).
In een studie met diabetespatiënten met een eGFR 45 tot < 60 ml/min/1,73 m2, toonde behandeling met
dapagliflozine verlagingen in FPG in week 24 aan: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) in vergelijking met -
0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) voor placebo (p=0,001).
Postprandiale glucose
Combinatietherapie van 10 mg dapagliflozine en exenatide met verlengde afgifte resulteerde in een
significant grotere afname van het postprandiale glucosegehalte, 2 uur na een maaltijd, in week 28 in
vergelijking met een van beide middelen alleen.
Lichaamsgewicht
Het gebruik van dapagliflozine als add-on combinatietherapie met alleen metformine of metformine plus
sitagliptine, een sulfonylureum of insuline (met of zonder orale glucoseverlagende geneesmiddelen inclusief
metformine) leidde tot statistisch significante afnames van het lichaamsgewicht na 24 weken (p < 0,0001,
tabel 4, 5 en 6). Deze effecten hielden aan in langer durende onderzoeken. Na 48 weken was het verschil
voor dapagliflozine als add-on combinatie met metformine plus sitagliptine ten opzichte van placebo -2,07
kg. Na 102 weken was het verschil voor dapagliflozine in combinatie met metformine ten opzichte van
placebo of in combinatie met insuline ten opzichte van placebo respectievelijk -2,14 en -2,88 kg.
In een actief gecontroleerde non-inferioriteitsstudie leidde dapagliflozine in combinatie met metformine tot
een statistisch significante verandering van -4,65 kg in het lichaamsgewicht ten opzichte van glipizide na 52
weken (p < 0,0001, tabel 3). Deze hield aan tot 104 en 208 weken (respectievelijk -5,06 kg en -4,38 kg).
De combinatie van 10 mg dapagliflozine en exenatide met verlengde afgifte liet een significant grotere
afname van het gewicht zien ten opzichte van één van beide middelen alleen (zie tabel 8).
Een 24 weken durende studie met 182 diabetespatiënten, waarbij dual X-ray absorptiometrie (DXA) werd
gebruikt om de lichaamssamenstelling te evalueren, toonde bij gebruik van dapagliflozine 10 mg en
metformine ten opzichte van placebo en metformine afnames aan van respectievelijk het lichaamsgewicht en
het lichaamsvet in plaats van afnames van mager weefsel of vochtverlies, zoals gemeten met DXA.
Behandeling met dapagliflozine 10 mg plus metformine toonde een numerieke afname van het viscerale
vetweefsel in vergelijking met een behandeling met placebo en metformine in een substudie met MRI-scans.
Bloeddruk
In een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van 13 placebogecontroleerde studies leidde behandeling
met dapagliflozine 10 mg tot een verandering van de systolische bloeddruk ten opzichte van de baseline van
-3,7 mmHg en van de diastolische bloeddruk van -1,8 mmHg versus -0,5 mmHg voor de systolische en -
0,5 mmHg voor de diastolische bloeddruk voor de placebogroep in week 24. Er werden tot aan 104 weken
vergelijkbare verlagingen gezien.
Combinatietherapie van 10 mg dapagliflozine en exenatide met verlengde afgifte resulteerde in een
significant grotere afname van systolische bloeddruk in week 28 (-4,3 mmHg) ten opzichte van
dapagliflozine alleen (-1,8 mmHg, p < 0,05) en exenatide met verlengde afgifte alleen (-1,2 mmHg,
p < 0,01).
In twee 12 weken durende, placebogecontroleerde studies werden in totaal 1062 patiënten met diabetes type
2 die onvoldoende onder controle was én hypertensie (ondanks bestaande stabiele behandeling met een
ACE-I of ARB in één studie en een ACE-I of ARB en een aanvullende antihypertensieve behandeling in een
andere studie) behandeld met dapagliflozine 10 mg of met placebo. Op week 12 van beide studies was er
door de behandeling met dapagliflozine 10 mg plus de gebruikelijke antidiabetische behandeling verbetering
opgetreden in HbA1c en was de systolische bloeddruk, gecorrigeerd voor placebo, verlaagd met gemiddeld
resp. 3,1 en 4,3 mmHg.
In een studie met diabetespatiënten met een eGFR 45 tot < 60 ml/min/1,73 m2, toonde behandeling met
dapagliflozine verlagingen in systolische bloeddruk (zittend) in week 24 aan: -4,8 mmHg in vergelijking
met -1,7 mmHg voor placebo (p < 0,05).
Patiënten met een baseline HbA1c 9%
Bloedglucoseregulatie bij patiënten met matige nierinsufficiëntie CKD 3A (eGFR 45 tot < 60 ml/min/1,73
m2)
De werkzaamheid van dapagliflozine werd geëvalueerd in een studie met diabetespatiënten met een
eGFR 45 tot < 60 ml/min/1,73 m2 bij wie standaardzorg onvoldoende bloedglucoseregulatie tot stand
bracht. Behandeling met dapagliflozine resulteerde in verlagingen in HbA1c en in lichaamsgewicht
vergeleken met placebo (tabel 9).
Tabel 9. Resultaten in week 24 van een placebogecontroleerde studie van dapagliflozine bij
diabetespatiënten met een eGFR 45 tot < 60 ml/min/1,73 m2
Dapagliflozinea
Placeboa
10 mg
Nb
159
161
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,35
8,03
Verandering t.o.v. baselineb
-0,37
-0,03
Verschil met placebob
-0,34*
(95% BI)
(-0,53, -0,15)
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
92,51
88,30
Percentage verandering t.o.v. baselinec
-3,42
-2,02
Verschil in percentage verandering t.o.v.
-1,43*
placeboc
(95% BI)
(-2,15, -0,69)
a Metformine of metforminehydrochloride waren onderdeel van de standaardzorg in 69,4% en 64,0% van de
patiënten voor respectievelijk de dapagliflozine- en placebogroep.
b Least squares mean gecorrigeerd voor de baselinewaarde
c Afgeleid van least squares mean gecorrigeerd voor de baselinewaarde
* p<0,001
Cardiovasculaire en renale uitkomsten
DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events; effect van dapagliflozine op cardiovasculaire
voorvallen) was een internationale, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
klinische studie die uitgevoerd werd om het effect van dapagliflozine op cardiovasculaire uitkomsten te
bepalen in vergelijking met placebo als het werd toegevoegd aan de huidige achtergrondbehandeling. Alle
patiënten hadden diabetes mellitus type 2 en ofwel minstens twee extra cardiovasculaire risicofactoren
(leeftijd 55 jaar bij mannen of 60 jaar bij vrouwen en een of meer van de volgende risicofactoren:
dyslipidemie, hypertensie of huidig tabaksgebruik) ofwel vastgestelde cardiovasculaire ziekte.
Van de 17.160 gerandomiseerde patiënten hadden 6.974 (40,6%) een vastgestelde cardiovasculaire ziekte en
10.186 (59,4%) geen vastgestelde cardiovasculaire ziekte. 8.582 patiënten werden gerandomiseerd naar
dapagliflozine 10 mg en 8.578 naar placebo, en de mediane follow-uptijd bedroeg 4,2 jaar.
De gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie was 63,9 jaar. 37,4% was vrouw. In totaal had 22,4% al
5 jaar diabetes; de gemiddelde diabetesduur was 11,9 jaar. De gemiddelde HbA1c was 8,3% en de
gemiddelde BMI was 32,1 kg/m2.
Bij baseline had 10,0% van de patiënten een voorgeschiedenis van hartfalen. De gemiddelde eGFR
was 85,2 ml/min/1,73 m2; 7,4% van de patiënten had een eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 en 30,3% van de
patiënten had micro- of macroalbuminurie (verhouding albumine tot creatinine in urine [UACR, urine
albumin to creatinine ratio] respectievelijk 30 tot 300 mg/g of > 300 mg/g).
De primaire eindpunten waren de tijd tot het eerste voorval van het samengestelde eindpunt bestaande uit
cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct of ischemische beroerte (MACE) en de tijd tot het eerste voorval van
het samengestelde eindpunt bestaande uit hospitalisatie voor hartfalen of cardiovasculaire sterfte. De
secundaire eindpunten waren een renaal samengesteld eindpunt en mortaliteit door alle oorzaken.
Ernstige cardiovasculaire bijwerkingen
Dapagliflozine 10 mg liet non-inferioriteit zien in vergelijking met placebo voor het samengestelde eindpunt
van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct of ischemische beroerte (eenzijdige p < 0,001).
Hartfalen of cardiovasculaire sterfte
Dapagliflozine 10 mg liet superioriteit zien in vergelijking met placebo in het voorkómen van het
samengestelde eindpunt van hospitalisatie voor hartfalen of cardiovasculaire sterfte (figuur 1). Het verschil
in behandeleffect was toe te schrijven aan hospitalisatie voor hartfalen. Er was geen verschil in
cardiovasculaire sterfte (figuur 2).
Het behandelvoordeel van dapagliflozine vergeleken met placebo werd waargenomen bij patiënten met en
zonder gediagnostiseerde cardiovasculaire ziekte, met en zonder hartfalen op baseline en was consistent in
alle belangrijke subgroepen, inclusief leeftijd, geslacht, nierfunctie (eGFR) en regio.
Figuur 1: Tijd tot eerste optreden van hospitalisatie voor hartfalen of cardiovasculaire sterfte
Patiënten at risk is het aantal patiënten dat risico loopt aan het begin van de periode.
HR=hazard ratio BI=betrouwbaarheidsinterval.
Resultaten voor de primaire en secundaire eindpunten zijn weergegeven in figuur 2. Superioriteit van
dapagliflozine in vergelijking met placebo is niet aangetoond voor MACE (p = 0,172). Het renaal
samengesteld eindpunt en mortaliteit door alle oorzaken werden daarom niet getest als onderdeel van de
bevestigende testprocedure.
Renaal samengesteld eindpunt gedefinieerd als: aanhoudende bevestigde 40% afname in eGFR tot eGFR <60 ml/min/1,73 m2 en/of
nierfalen (dialyse 90 dagen of niertransplantatie, aanhoudende bevestigde eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) en/of renale of
cardiovasculaire sterfte.
p-waarden zijn tweezijdig. p-waarden voor de secundaire eindpunten en voor individuele componenten zijn nominaal. Tijd tot eerste
voorval werd geanalyseerd in een Cox proportional hazards-model. Het aantal eerste voorvallen voor de individuele componenten is
de daadwerkelijke aantallen van eerste voorvallen voor elke component en dit aantal komt niet overeen met het aantal voorvallen in
het samengestelde eindpunt.
BI = betrouwbaarheidsinterval.
Nefropathie
Dapagliflozine verminderde de incidentie van voorvallen van het samengestelde eindpunt van bevestigde
aanhoudende eGFR-afname, nierfalen, renale of cardiovasculaire sterfte. Het verschil tussen de groepen was
het gevolg van afnames in voorvallen van de renale componenten: aanhoudende eGFR-afname, nierfalen en
renale sterfte (figuur 2).
De hazard ratio voor tijd tot nefropathie (aanhoudende eGFR-afname, nierfalen en renale sterfte) was
0,53 (95% BI 0,43; 0,66) voor dapagliflozine versus placebo.
Daarnaast verminderde dapagliflozine het ontstaan van aanhoudende albuminurie (hazard ratio
0,79 [95% BI 0,72; 0,87]) en leidde het tot grotere regressie van macroalbuminurie (hazard ratio 1,82
[95% BI 1,51; 2,20]) vergeleken met placebo.
Metformine
De prospectieve gerandomiseerde (UKPDS) studie heeft het langetermijnvoordeel van intensieve
bloedglucoseregulatie bij patiënten met type 2 diabetes aangetoond. Analyse van de resultaten van patiënten
met overgewicht behandeld met metformine na falen van alleen dieet toonde:
- een significante afname van het absolute risico op elke diabetesgerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 voorvallen/1000 patiëntjaren) vergeleken met dieet alleen (43,3
voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de gecombineerde sulfonylureum- en
insulinemonotherapiegroepen (40,1 voorvallen/1000 patiëntjaren), p=0,0034;
- een significante afname van het absolute risico op diabetesgerelateerde mortaliteit: metformine 7,5
voorvallen/1000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorvallen/1000 patiëntjaren, p=0,017;
- een significante afname van het absolute risico op overall sterfte: metformine 13,5 voorvallen/1000
patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,011), en vergeleken
met de gecombineerde sulfonylureum- en insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorvallen/1000
patiëntjaren (p=0,021);
een significante afname van het absolute risico op myocardinfarct: metformine 11 voorvallen/1000
patiëntjaren, alleen dieet 18 voorvallen/1000 patiëntjaren (p=0,01).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting van de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Ebymect in alle subgroepen van pediatrische patiënten met type 2
diabetes mellitus (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De Ebymect­combinatietabletten worden als bio-equivalent beschouwd aan het gelijktijdig gebruik van de
corresponderende doses dapagliflozine en metforminehydrochloride, ingenomen als individuele tabletten.
De farmacokinetiek van tweemaal daags dapagliflozine 5 mg en eenmaal daags dapagliflozine 10 mg werd
vergeleken bij gezonde vrijwilligers. Tweemaal daagse toediening van 5 mg dapagliflozine leidde gedurende
een periode van 24 uur tot een vergelijkbare blootstelling (AUCss) als eenmaal daagse toediening van
dapagliflozine 10 mg. Zoals verwacht leidde tweemaal daagse toediening van dapagliflozine 5 mg tot lagere
piekplasmaconcentraties (Cmax) en hogere dal plasmaconcentraties (Cmin) dan eenmaal daagse toediening van
dapagliflozine 10 mg.
Interactie met voedsel
Toediening van dit geneesmiddel bij gezonde vrijwilligers na een vetrijke maaltijd, ten opzichte van
toediening op de nuchtere maag, leidde tot een vergelijkbare blootstelling aan zowel dapagliflozine als
metformine. De maaltijd leidde tot een vertraging van 1 tot 2 uur in de piekplasmaconcentraties en tot een
afname van de maximale plasmaconcentratie van 29% voor dapagliflozine en 17% voor metformine. Deze
veranderingen worden beschouwd als klinisch niet van betekenis.
Pediatrische patiënten
Er is geen onderzoek verricht naar de farmacokinetiek in de pediatrische populatie.
De volgende informatie is een weergave van de farmacokinetische eigenschappen van de individuele
werkzame bestanddelen van dit geneesmiddel.
Dapagliflozine
Absorptie
Dapagliflozine werd na orale toediening snel en goed geabsorbeerd. De maximale concentraties van
dapagliflozine in het plasma (Cmax) werden doorgaans binnen 2 uur na toediening op de nuchtere maag
bereikt. De geometrisch gemiddelde steady-state Cmax- en AUC-waarden van dapagliflozine na doses van
10 mg dapagliflozine eenmaal daags waren respectievelijk 158 ng/ml en 628 ng h/ml. De absolute orale
biologische beschikbaarheid van dapagliflozine na toediening van een dosis van 10 mg is 78%.
Distributie
Dapagliflozine is ongeveer voor 91% eiwitgebonden. De proteïnebinding veranderde niet bij verschillende
aandoeningen (bv. nier- of leverinsufficiëntie). Het gemiddelde steady-state distributievolume van
dapagliflozine was 118 liter.
Biotransformatie
Dapagliflozine wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij hoofdzakelijk dapagliflozine- 3-O-glucuronide,
een inactieve metaboliet, ontstaat. Dapagliflozine-3-O-glucuronide of andere metabolieten dragen niet bij
aan de glucoseverlagende effecten. De vorming van dapagliflozine- 3-O-glucuronide wordt gemedieerd door
UGT1A9, een enzym dat in de lever en nieren aanwezig is, en metabolisme gemedieerd door CYP was een
weinig belangrijke klaringsroute bij de mens.
Lineariteit
De blootstelling aan dapagliflozine nam evenredig toe met een toenemende dosis dapagliflozine in het bereik
van 0,1 tot 500 mg en de farmacokinetiek veranderde niet met de tijd na herhaalde dagelijkse toediening tot
aan 24 weken.
Speciale patiëntengroepen
Nierinsufficiëntie
In de steady-state (20 mg dapagliflozine eenmaal daags gedurende 7 dagen) hadden patiënten met diabetes
mellitus type 2 en lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie (zoals bepaald door de klaring van iohexol in
plasma) een gemiddelde systemische blootstelling aan dapagliflozine van respectievelijk 32%, 60% en 87%
hoger dan die van patiënten met diabetes mellitus type 2 en een normale nierfunctie. De steady-state glucose-
uitscheiding in de urine gedurende 24 uur was in hoge mate afhankelijk van de nierfunctie en er werd 85, 52,
18 en 11 g glucose per dag uitgescheiden door patiënten met diabetes mellitus type 2 en respectievelijk een
normale nierfunctie of milde, matige of ernstige nierinsufficiëntie. De uitwerking van hemodialyse op de
blootstelling aan dapagliflozine is onbekend.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B) waren de gemiddelde Cmax
en AUC van dapagliflozine respectievelijk tot 12% en 36% hoger ten opzichte van gezonde overeenkomende
controlepersonen. Deze verschillen werden als klinisch niet relevant beschouwd. Bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) waren de gemiddelde Cmax en AUC van dapagliflozine
respectievelijk 40% en 67% hoger dan bij gezonde overeenkomende controlepersonen.
Ouderen ( 65 jaar)
Er is geen klinisch betekenisvolle toename van de blootstelling uitsluitend op grond van leeftijd bij patiënten
tot en met 70 jaar. Echter, een verhoogde blootstelling wegens leeftijdsgerelateerde afname van de
nierfunctie kan worden verwacht. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om conclusies te trekken over
blootstelling bij patiënten > 70 jaar oud.
Geslacht
De gemiddelde AUCss van dapagliflozine bij vrouwen was naar schatting ongeveer 22% hoger dan bij
mannen.
Ras
Er waren geen klinisch relevante verschillen in systemische blootstelling tussen het blanke, zwarte of
Aziatische ras.
Lichaamsgewicht
Het bleek dat de blootstelling aan dapagliflozine afnam met toenemend gewicht. Patiënten met een laag
gewicht hebben dus mogelijk een iets hogere blootstelling en patiënten met een hoog gewicht een iets lagere
blootstelling. De verschillen in blootstelling werden echter niet als klinisch betekenisvol beschouwd.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek is niet onderzocht bij pediatrische patiënten.
Metformine
Absorptie
Na orale toediening is de metformineabsorptie verzadigbaar en onvolledig. Aangenomen wordt dat de
farmacokinetiek van de metformineabsorptie niet-lineair is. Bij de gebruikelijke doses en doseringsschema's
van metformine worden de steady-state plasmaconcentraties binnen 24 tot 48 uur bereikt, deze zijn over het
algemeen minder dan 1 g/ml. In gecontroleerde klinische studies kwamen de maximale plasmaconcentraties
van metformine (Cmax) niet boven 5 g/ml, zelfs niet bij de maximumdoses.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is te verwaarlozen. Metformine verdeelt zich in de erytrocyten. De piekconcentratie
in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment. De erytrocyten
vertegenwoordigen hoogstwaarschijnlijk een secundair distributiecompartiment. Het gemiddelde
verdelingsvolume ligt tussen 63 en 276 liter.
Biotransformatie
Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Bij de mens is geen enkele metaboliet
geïdentificeerd.
Eliminatie
De renale klaring van metformine is > 400 ml/min, dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd door
glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na orale toediening is de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd
ongeveer 6,5 uur.
Bijzondere populaties
Nierinsufficiëntie
Bij een gestoorde nierfunctie (gebaseerd op de gemeten creatinineklaring) is de halfwaardetijd van
metformine in plasma en bloed verlengd en is de renale klaring lager, evenredig met de verminderde
creatinineklaring, hetgeen leidt tot verhoogde metforminespiegels in het plasma.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gelijktijdige toediening van dapagliflozine en metformine
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering.
De volgende informatie is een weergave van de preklinische veiligheidsdata van de individuele werkzame
bestanddelen van Ebymect.
Dapagliflozine
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering,
genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en vruchtbaarheid. Tijdens 2 jaar durende carcinogeniciteitstudies
induceerde dapagliflozine geen tumoren bij muizen of ratten, ongeacht de dosis.
Toxiciteit voor de voortplanting en ontwikkeling
Directe toediening van dapagliflozine aan gezoogde jonge ratten en indirecte blootstelling in de laatste fase
van de dracht (tijdsperiodes die overeenstemmen met het tweede en derde trimester van de zwangerschap
qua ontwikkeling van de nieren bij de mens) en bij het zogen gaan elk gepaard met een hogere incidentie
en/of ernst van verwijdingen van het nierbekken en de niertubuli bij nakomelingen.
In een toxiciteitstudie bij jonge ratten, waarbij dapagliflozine rechtstreeks werd toegediend vanaf dag 21 na
de geboorte tot dag 90, werden verwijdingen van het nierbekken en de niertubuli gemeld bij alle
doseringsniveaus; de blootstellingen van de jongen aan de laagste geteste dosis waren 15 keer de maximaal
In een afzonderlijke studie naar pre- en postnatale ontwikkeling werd dapagliflozine toegediend aan
moederratten vanaf dag 6 van de dracht tot en met dag 21 na de geboorte met indirecte blootstelling van de
jongen in utero en tijdens het zogen. (Er werd een satellietstudie uitgevoerd om de blootstelling aan
dapagliflozine in de melk en bij de jongen te evalueren.) Er werd een hogere incidentie of ernst van
verwijdingen van het nierbekken waargenomen bij volwassen jongen van behandelde wijfjes, maar alleen bij
de hoogste bestudeerde dosis (de bijbehorende blootstellingen aan dapagliflozine van moeder en jongen
waren respectievelijk 1415 en 137 keer de menselijke waarden bij de maximaal aanbevolen dosis voor
mensen). De bijkomende toxiciteit voor de ontwikkeling was beperkt tot dosisgerelateerde afnames van het
lichaamsgewicht van de jongen en werd alleen waargenomen bij doses van 15 mg/kg/dag (de bijbehorende
blootstellingen van jongen waren 29 keer de menselijke waarden bij de maximaal aanbevolen dosis voor
mensen). De maternale toxiciteit kwam alleen tot uiting bij de hoogste bestudeerde dosis en was beperkt tot
afnames, van voorbijgaande aard, in lichaamsgewicht en voedselinname bij de toediening. Het No Observed
Adverse Effect Level (NOAEL) voor ontwikkelingstoxiciteit, de laagste bestudeerde dosis, hangt samen met
een maternale systemische blootstelling die ongeveer 19 keer zo hoog is als de menselijke waarde bij de
maximaal aanbevolen dosis voor mensen.
In aanvullende studies naar de ontwikkeling van het embryo/de foetus bij ratten en konijnen werd
dapagliflozine toegediend met tussenpozen, die samenvielen met de belangrijkste periodes van
orgaanvorming in elke soort. Bij konijnen werd bij geen enkele geteste dosis toxiciteit waargenomen, noch
voor de moeder noch voor de ontwikkeling; de hoogste bestudeerde dosis hangt samen met een systemische
blootstelling die ongeveer 1191 keer zo hoog is als bij de maximaal aanbevolen dosis voor mensen. Bij ratten
was dapagliflozine noch embryoletaal noch teratogeen bij blootstelling aan maximaal 1441 keer de maximaal
aanbevolen dosis voor mensen.
Metformine
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van
conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering,
genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie-, en ontwikkelingstoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Hydroxypropylcellulose (E463)
Microkristallijne cellulose (E460(i))
Magnesiumstearaat (E470b)
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Filmomhulling
Ebymect 5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
Poly(vinylalcohol) (E1203)
Macrogol (3350) (E1521)
Talk (E553b)
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide geel (E172)
IJzeroxide rood (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PCTFE/Alu blisterverpakking.
Verpakkingsgrootten
14, 28, 56 en 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten in niet-geperforeerde
kalenderblisterverpakkingen van 14 tabletten.
60 filmomhulde tabletten in niet-geperforeerde blisterverpakkingen van 10 tabletten.
60x1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ebymect 5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
EU/1/15/1051/001 Ebymect 5 mg/850 mg 14 tabletten
EU/1/15/1051/002 Ebymect 5 mg/850 mg 28 tabletten
EU/1/15/1051/003 Ebymect 5 mg/850 mg 56 tabletten
EU/1/15/1051/004 Ebymect 5 mg/850 mg 60 tabletten
EU/1/15/1051/005 Ebymect 5 mg/850 mg 60 x 1 tablet (eenheidsdosis)
EU/1/15/1051/006 Ebymect 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletten
Ebymect 5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 november 2015
Datum van laatste verlenging: 25 augustus 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
dapagliflozine / metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat dapagliflozinepropaandiolmonohydraat overeenkomend met 5 mg dapagliflozine, en
850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
60x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1051/001 5 mg/850 mg 14 tabletten
EU/1/15/1051/002 5 mg/850 mg 28 tabletten
EU/1/15/1051/003 5 mg/850 mg 56 tabletten
EU/1/15/1051/004 5 mg/850 mg 60 tabletten
EU/1/15/1051/005 5 mg/850 mg 60 x 1 tablet (eenheidsverpakking)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ebymect 5 mg/850 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
dapagliflozine / metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat dapagliflozinepropaandiolmonohydraat overeenkomend met 5 mg dapagliflozine, en
850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ebymect 5 mg/850 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BINNEN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
dapagliflozine / metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat dapagliflozinepropaandiolmonohydraat overeenkomend met 5 mg dapagliflozine en
850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
98 filmomhulde tabletten. Niet voor individuele verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ebymect 5 mg/850 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKINGEN (GEPERFOREERD)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/850 mg tabletten
dapagliflozine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca AB
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
BLISTERVERPAKKINGEN (NIET-GEPERFOREERD) ­ blister met 10 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/850 mg tabletten
dapagliflozine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca AB
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
{Zon/Maan symbool}
KALENDERBLISTERVERPAKKINGEN (NIET-GEPERFOREERD) ­ blister met 14 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/850 mg tabletten
dapagliflozine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca AB
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Ma, Di, Wo, Do, Vr, Za, Zo
{Zon/Maan symbool}
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
dapagliflozine / metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat dapagliflozinepropaandiolmonohydraat overeenkomend met 5 mg dapagliflozine, en
1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
60x1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1051/007 5 mg/1000 mg 14 tabletten
EU/1/15/1051/008 5 mg/1000 mg 28 tabletten
EU/1/15/1051/009 5 mg/1000 mg 56 tabletten
EU/1/15/1051/010 5 mg/1000 mg 60 tabletten
EU/1/15/1051/011 5 mg/1000 mg 60 x 1 tablet (eenheidsdosis)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ebymect 5 mg/1000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
dapagliflozine / metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat dapagliflozinepropaandiolmonohydraat overeenkomend met 5 mg dapagliflozine, en
1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1051/012 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ebymect 5 mg/1000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BINNENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
dapagliflozine / metforminehydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat dapagliflozinepropaandiolmonohydraat overeenkomend met 5 mg dapagliflozine, en
1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
98 filmomhulde tabletten. Niet voor individuele verkoop.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN
VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1051/012 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ebymect 5 mg/1000 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
EENHEIDSDOSISBLISTERVERPAKKINGEN (GEPERFOREERD)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/1000 mg tabletten
dapagliflozine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca AB
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
BLISTERVERPAKKINGEN (NIET-GEPERFOREERD) ­ blister met 10 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/1000 mg tabletten
dapagliflozine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca AB
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
{Zon/Maan symbool}
KALENDERBLISTERVERPAKKINGEN (NIET-GEPERFOREERD) ­ blister met 14 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ebymect 5 mg/1000 mg tabletten
dapagliflozine/metformine HCl
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca AB
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Ma, Di, Wo, Do, Vr, Za, Zo
{Zon/Maan symbool}
Ebymect 5 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
Ebymect 5 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
dapagliflozine/metforminehydrochloride
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Ebymect en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Ebymect en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Ebymect bevat twee verschillende werkzame stoffen: dapagliflozine en metformine. Ze behoren allebei tot
de groep geneesmiddelen die orale anti-diabetica wordt genoemd. Dit zijn geneesmiddelen die u bij diabetes
via de mond inneemt.
Ebymect wordt bij volwassen patiënten (vanaf 18 jaar) gebruikt bij een bepaald soort diabetes die `diabetes
mellitus type 2' wordt genoemd. Als u type 2 diabetes heeft dan maakt uw alvleesklier (pancreas)
onvoldoende insuline aan, of is uw lichaam niet in staat om de insuline die het produceert op de juiste manier
te gebruiken. Hierdoor krijgt u teveel suiker (glucose) in uw bloed.
Dapagliflozine werkt door het te veel aan suiker in uw lichaam af te voeren via de urine en verlaagt de
hoeveelheid suiker in uw bloed. Het kan ook helpen bij het voorkómen van hartaandoeningen.
Metformine werkt voornamelijk door de suikerproductie in uw lever af te remmen.
Voor de behandeling van type 2 diabetes:
Dit geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met dieet en lichaamsbeweging.
Dit geneesmiddel wordt gebruikt als uw diabetes onvoldoende onder controle wordt gehouden met
andere geneesmiddelen.
Uw dokter kan u vertellen om alleen dit geneesmiddel in te nemen, of samen met andere
geneesmiddelen om uw diabetes te behandelen. Dit kan een ander geneesmiddel zijn dat u ook via de
mond inneemt en/of het kan een geneesmiddel zijn dat via een injectie wordt toegediend.
Als u al dapagliflozine en metformine gebruikt als afzonderlijke tabletten, dan kan uw arts u vertellen
om over te stappen op dit geneesmiddel. Om overdosering te voorkomen, moet u stoppen met het
gebruik van de dapagliflozine- en de metforminetabletten, als u Ebymect gebruikt.
Het is belangrijk dat u het advies van uw dokter, apotheker of verpleegkundige over dieet en
lichaamsbeweging blijft opvolgen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
U bent onlangs in een diabetisch coma geraakt.
U heeft ongereguleerde diabetes met bijvoorbeeld ernstige hyperglykemie (hoge bloedglucose),
misselijkheid, braken, diarree, snel gewichtsverlies, lactaatacidose (zie 'Risico op lactaatacidose'
hieronder) of ketoacidose. Ketoacidose is een toestand waarbij zogenaamde ketonlichamen zich in het
bloed opstapelen, wat een diabetisch precoma tot gevolg kan hebben. De symptomen omvatten
maagpijn, snelle en diepe ademhaling, slaperigheid of een ongewone fruitige geur van de adem.
U heeft een sterk verminderde nierfunctie.
U heeft aandoeningen die uw nierfunctie kunnen verslechteren, waaronder
- verlies van veel lichaamsvocht (dehydratie), bijvoorbeeld als gevolg van langdurige of ernstige
diarree, of u heeft meerdere keren achter elkaar overgegeven.
- een ernstige ontsteking.
- ernstige problemen met uw bloedsomloop (shock).
U heeft een ziekte die het krijgen van bloed naar uw organen kan bemoeilijken, bijvoorbeeld als u
- onvoldoende pompkracht van uw hart (hartfalen) heeft.
- moeilijkheden met ademhalen door een acute hart- of longziekte heeft.
- onlangs een hartaanval heeft gehad.
- ernstige problemen met uw bloedsomloop heeft (shock).
U heeft problemen met uw lever.
U drinkt grote hoeveelheden alcohol (iedere dag of alleen zo nu en dan) (zie ook de rubriek `Waarop
moet u letten met alcohol').
Neem dit geneesmiddel niet in als een van de hierboven beschreven situaties op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Risico op lactaatacidose
Ebymect kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken, met name als uw
nieren niet goed werken. Het risico op ontwikkeling van lactaatacidose is tevens verhoogd bij
ongereguleerde diabetes, ernstige infecties, langdurig vasten of alcoholgebruik, uitdroging (zie verdere
informatie hieronder), leverproblemen en medische aandoeningen waarbij een deel van het lichaam
onvoldoende zuurstof heeft (zoals acute ernstige hartziekten).
Als een van de bovenstaande condities op u van toepassing is, dient u contact op te nemen met uw arts voor
verder advies.
Stop tijdelijk met de inname van Ebymect bij een conditie die kan samenhangen met uitdroging
(aanzienlijk verlies van lichaamsvloeistoffen), zoals ernstig braken, diarree, koorts, blootstelling aan hitte of
als u minder vocht dan normaal drinkt. Neem contact op met uw arts voor verder advies.
Stop met de inname van Ebymect en neem onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde
ziekenhuis als u last krijgt van één of meer symptomen van lactaatacidose, aangezien deze toestand kan
leiden tot coma.
Symptomen van lactaatacidose omvatten:
-
overgeven
- buikpijn
- spierkrampen
- een algemeen gevoel van malaise met ernstige vermoeidheid
- moeite met ademhaling
- verminderde lichaamstemperatuur en hartslag
Lactaatacidose is een medische noodtoestand en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Ebymect gebruikt en tijdens de
behandeling:
Als u de volgende tekenen ervaart: snel gewichtsverlies, misselijkheid, overgeven, buikpijn, overmatig
dorstgevoel, snelle en diepe ademhaling, verwardheid, ongebruikelijke slaperigheid of vermoeidheid,
een zoete geur van uw adem, een zoete of metaalachtige smaak in uw mond of een andere geur van uw
urine of zweet. Raadpleeg onmiddellijk een arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Deze
symptomen kunnen een teken zijn van 'diabetische ketoacidose', een zeldzaam maar ernstig, soms
levensbedreigend, probleem dat u kunt krijgen als u diabetes heeft door verhoogde `keton'-waarden in
uw urine of bloed, die aantoonbaar zijn met testen. Het risico op het ontwikkelen van diabetische
ketoacidose wordt mogelijk verhoogd door gedurende langere tijd te vasten, overmatig alcoholgebruik,
uitdroging, abrupte verlagingen van uw insulinedosering, of een hogere behoefte aan insuline als gevolg
van een grote chirurgische ingreep of ernstige aandoening.
Als u `diabetes type 1' heeft, produceert uw lichaam geen insuline. Ebymect mag niet worden gebruikt
om deze aandoening te behandelen.
Als u zeer veel suiker in uw bloed heeft, hierdoor kunt u te veel vocht verliezen (dehydratie). Mogelijke
verschijnselen van dehydratie kunt u vinden bovenaan rubriek 4. Als u deze verschijnselen heeft, vertel
dit dan aan uw arts voordat u begint met het gebruik van dit geneesmiddel.
Als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen (anti-hypertensiva) en u in het verleden
een te lage bloeddruk heeft gehad (hypotensie). Meer informatie kunt u vinden onder `Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?'.
Als u vaak urineweginfecties krijgt. Dit geneesmiddel kan soms ontstekingen aan de urinewegen
veroorzaken en uw arts zal u dan mogelijk vaker willen controleren. Uw arts kan besluiten om uw
behandeling tijdelijk aan te passen als u een ernstige infectie krijgt.
Als een van de hierboven beschreven situaties van toepassing is op u, of weet u dit niet zeker, bespreek dit
dan met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een combinatie van de symptomen pijn,
gevoeligheid, roodheid, of zwelling van de geslachtsorganen of het gebied tussen de geslachtsdelen en de
anus, met koorts of een algeheel gevoel van onwelzijn. Deze symptomen kunnen wijzen op een zeldzame
maar ernstige of zelfs levensbedreigende infectie, genaamd necrotiserende fasciitis van het perineum of
fournier-gangreen, dat het weefsel onder de huid beschadigt. Fournier-gangreen dient onmiddellijk te worden
behandeld.
Chirurgie
Als u een grote operatie moet ondergaan, moet u stoppen met inname van Ebymect tijdens en gedurende een
periode na de ingreep. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met
Ebymect moet hervatten.
Nierfunctie
Uw nieren dienen gecontroleerd te worden voordat uw behandeling met Eymect begint. Tijdens behandeling
met dit geneesmiddel zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per jaar controleren of vaker als u oudere bent en/of
als u een verslechterde nierfunctie heeft.
Voetverzorging
Het is belangrijk dat u uw voeten regelmatig controleert en dat u zich houdt aan het advies over
voetverzorging dat u van uw arts, apotheker of verpleegkundige heeft gekregen.
Glucose in urine
Door de manier waarop dit geneesmiddel werkt, zal uw urine positief testen op glucose terwijl u dit
geneesmiddel gebruikt.
Ouderen ( 65 jaar en ouder)
Als u ouder bent, is er mogelijk een verhoogd risico dat uw nieren minder goed functioneren en dat u
hiervoor behandeld wordt met andere geneesmiddelen (zie ook `Nierfunctie' hierboven en `Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?' hieronder).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als het noodzakelijk is dat u een joodhoudend contrastmiddel in het bloed krijgt ingespoten, bijvoorbeeld
voor een röntgenfoto of een scan, moet u voor of op het moment van de injectie stoppen met Ebymect. Uw
arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met Ebymect moet hervatten.
Gebruikt u naast Ebymect nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Dan heeft U mogelijk
vaker bloedglucose- en nierfunctietesten nodig, of uw arts moet mogelijk uw Ebymect dosis aanpassen. Het
is met name belangrijk om het volgende te melden:
als u geneesmiddelen gebruikt die de urineaanmaak verhogen (diuretica). Uw arts kan u vertellen dat u
moet stoppen met Ebymect. Mogelijke verschijnselen van te veel vochtverlies uit uw lichaam kunt u
vinden bovenaan rubriek 4.
als u andere geneesmiddelen gebruikt die de hoeveelheid suiker in uw bloed verlagen zoals insuline of
een sulfonylureum. Mogelijk wil uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen verlagen, om te
voorkomen dat de hoeveelheid suiker in uw bloed te laag wordt (hypoglykemie).
als u cimetidine gebruikt, dit is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van
maagproblemen.
als u een luchtwegverwijder (bèta-2-agonist) gebruikt, deze worden gebruikt bij de behandeling van
astma.
als u corticosteroïden gebruikt (om ontstekingen te behandelen bij ziektes zoals astma en artritis) die
worden toegediend via de mond, als een injectie of via inhalatie.
als u geneesmiddelen gebruikt om pijn en ontstekingen te behandelen (NSAID en COX-2 remmers,
zoals ibuprofen en celecoxib).
als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen (ACE-remmers en
angiotensine-II-receptor antagonisten).
Waarop moet u letten met alcohol?
Vermijd overmatige inname van alcohol als u Ebymect gebruikt, aangezien dit het risico op lactaatacidose
kan verhogen (zie rubriek `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact
op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Als u zwanger wordt dan moet u stoppen
met het gebruik van dit geneesmiddel omdat het niet wordt aanbevolen tijdens het tweede en derde trimester
(de laatste 6 maanden) van de zwangerschap. Neem contact op met uw arts om te bespreken wat de beste
manier is om uw bloedsuiker onder controle te houden terwijl u zwanger bent.
Als u borstvoeding geeft of als u van plan bent dat te gaan doen, neem dan contact op met uw arts voordat u
begint met het gebruik van dit geneesmiddel. U mag dit geneesmiddel niet gebruiken in de periode dat u
borstvoeding geeft. Metformine komt bij de mens in kleine hoeveelheden in de moedermelk terecht. Het is
niet bekend of dapagliflozine bij mensen in de moedermelk terecht komt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel heeft geen of een te verwaarlozen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen. Gelijktijdig gebruik van dit geneesmiddel en andere geneesmiddelen die de
hoeveelheid suiker in uw bloed verlagen, zoals insuline of een sulfonylureum, kan leiden tot een te lage
bloedsuiker (hypoglykemie). Dit kan verschijnselen veroorzaken zoals zwakte, duizeligheid, meer zweten,
snelle hartslag, een verstoord zicht of moeilijkheden met concentreren die van invloed kunnen zijn op het
rijvermogen en het vermogen om machines te bedienen. Neem geen deel aan het verkeer en gebruik geen
gereedschap of machines als u deze verschijnselen voelt opkomen.
Ebymect bevat natriumgehalte
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De hoeveelheid van dit geneesmiddel die u moet innemen, hangt af van uw aandoening en de dosering
metformine en/of losse tabletten dapagliflozine en metformine die u al gebruikt. Uw arts zal u precies
vertellen welke sterkte van dit geneesmiddel u moet gebruiken.
De aanbevolen dosering is twee keer per dag een tablet.
Hoe neemt u dit geneesmiddel in?
Slik de tablet in zijn geheel door met een half glas water.
Neem uw tablet tijdens een maaltijd. Dit verkleint het risico op bijwerkingen in de maag.
Neem uw tablet tweemaal per dag, een 's ochtends (ontbijt) en een 's avonds (avondeten).
Uw arts kan dit geneesmiddel samen met andere geneesmiddelen geven om de hoeveelheid suiker in uw
bloed te verlagen. Dit kunnen geneesmiddelen zijn die u via de mond inneemt of die per injectie worden
gegeven, zoals insuline of een GLP1-receptoragonist. Vergeet niet om deze andere geneesmiddelen ook te
gebruiken zoals uw arts dat heeft verteld. Hiermee bereikt u de beste resultaten voor uw gezondheid.
Dieet en lichaamsbeweging
Om uw diabetes onder controle te houden, moet u doorgaan met uw dieet en lichaamsbeweging, zelfs als u
dit geneesmiddel gebruikt. Het is dus belangrijk dat u het advies over dieet en lichaamsbeweging blijft
volgen, zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft verteld. Het is met name belangrijk dat u, als
u een afvaldieet voor diabetici volgt, hiermee doorgaat terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Ebymect-tabletten inneemt dan u moet, dan kunt u lactaatacidose krijgen. De verschijnselen
hiervan zijn: overgeven of het gevoel dat u moet overgeven, maagpijn, spierkrampen, ernstige vermoeidheid
of moeilijkheden met ademhalen. Als u dit overkomt, moet u mogelijk direct in het ziekenhuis worden
behandeld aangezien lactaatacidose kan leiden tot coma. Stop meteen met het innemen van dit geneesmiddel
en neem direct contact op met uw arts of ga direct naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis (zie rubriek 2). Neem
de verpakking van het geneesmiddel mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis mist, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Als u er niet aan denkt tot het tijd is voor uw
volgende dosis, sla de gemiste dosis dan over en ga verder met uw normale schema. Neem geen dubbele
dosis van dit geneesmiddel om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van dit geneesmiddel zonder dit eerst te bespreken met uw arts. Uw bloedsuiker
kan stijgen zonder dit geneesmiddel.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.

Lactaatacidose, dit komt zeer zelden voor (bij maximaal 1 op de 10 000 patiënten)
Ebymect kan de zeer zeldzame, maar ernstige bijwerking lactaatacidose veroorzaken (zie rubriek `Wanneer
moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?'). Als dit gebeurt, moet u
direct stoppen met het gebruik van
Ebymect en onmiddellijk contact opnemen met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, aangezien
lactaatacidose tot coma kan leiden.
Neem onmiddellijk contact op met een arts of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis wanneer u een
van de volgende bijwerkingen bemerkt:

Diabetische ketoacidose, dit komt zelden voor (bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten)
Dit zijn de tekenen van diabetische ketoacidose (zie ook rubriek 2 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken
of moet u er extra voorzichtig mee zijn?'):
- verhoogde `keton'-waarden in uw urine of bloed
- snel gewichtsverlies
- misselijkheid of overgeven
- buikpijn
- overmatig dorstgevoel
- snelle en diepe ademhaling
- verwardheid
- ongebruikelijke slaperigheid of vermoeidheid
- een zoete geur van uw adem, een zoete of metaalachtige smaak in uw mond of een andere geur
van uw urine of zweet.
Dit kan voorkomen ongeacht uw bloedglucose niveau. Uw arts kan besluiten dat u tijdelijk of permanent
moet stoppen met uw behandeling met Ebymect.

Necrotiserende fasciitis van het perineum of fournier-gangreen, een ernstige infectie van weke delen
van de geslachtsorganen of het gebied tussen de geslachtsdelen en de anus, wat zeer zelden voorkomt.
Stop met het gebruik van Ebymect en ga zo snel mogelijk naar een arts als u een van de volgende
ernstige of mogelijk ernstige bijwerkingen bemerkt:

Te veel vochtverlies uit uw lichaam (dehydratie), dit komt soms voor (bij maximaal 1 op de 100
patiënten).
De verschijnselen van dehydratie zijn:
-
erg droge of plakkerige mond, veel dorst
- zeer slaperig of moe voelen
- geen of zeer weinig urineproductie
- snelle hartslag.

Urineweginfectie, dit komt vaak voor (bij maximaal 1 op de 10 patiënten)
De verschijnselen van een ernstige urineweginfectie zijn:
-
koorts en/of rillingen
- branderig gevoel bij het plassen (urineren)
- pijn in uw rug of zij.
Hoewel dit niet vaak voorkomt moet u het uw arts direct vertellen als u bloed in de urine ziet.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts wanneer u een van de volgende bijwerkingen bemerkt:

Een lage bloedsuiker (hypoglykemie), dit komt zeer vaak voor (bij meer dan 1 op de 10 patiënten)
wanneer u dit geneesmiddel samen gebruikt met een sulfonylureum of andere geneesmiddelen die de
hoeveelheid suiker in uw bloed verlagen, zoals insuline.
De verschijnselen van een lage bloedsuiker zijn:
-
trillen, zweten, hevige angstgevoelens, snelle hartslag
- honger, hoofdpijn, veranderingen in gezichtsvermogen
verandering van de gemoedstoestand of verward gevoel
Uw arts zal u vertellen hoe u een lage bloedsuiker moet behandelen en wat u moet doen als u een van deze
verschijnselen krijgt. Als u symptomen heeft van een laag bloedsuikergehalte, eet dan druivensuikertabletten,
een tussendoortje met veel suiker of drink fruitsap. Controleer, indien mogelijk, uw bloedsuikergehalte en
neem rust.
Andere bijwerkingen:
Zeer vaak
misselijkheid, overgeven
diarree of buikpijn
verlies van eetlust
Vaak
genitale infectie (spruw) van uw penis of vagina (te merken aan irritatie, jeuk, ongebruikelijke
afscheiding of geur)
rugpijn
ongemak bij het plassen (urineren), meer plassen dan gebruikelijk of vaker moeten plassen
veranderingen in de hoeveelheid cholesterol of vet in uw bloed (aangetoond door tests)
toename van de hoeveelheid rode bloedcellen in uw bloed (aangetoond door tests)
afname van creatinine-uitscheiding door de nier (aangetoond door tests) aan het begin van de
behandeling
smaakveranderingen
duizeligheid
huiduitslag
Soms
schimmelinfectie
dorst
obstipatie
's nachts wakker worden om te plassen
droge mond
gewichtsafname
toename van creatinine (aangetoond door laboratoriumbloedtests) aan het begin van de behandeling
toename van ureum (aangetoond door laboratoriumtests van het bloed)
Zeer zelden
verminderde hoeveelheid vitamine B12 in het bloed
afwijkende leverfunctietesten, ontsteking van de lever (hepatitis)
roodheid van de huid (uitslag), jeuk of een jeukende uitslag (galbulten)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt
ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
blisterverpakking of op de doos na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stoffen in dit middel zijn dapagliflozine en metforminehydrochloride.
Elke Ebymect 5 mg/850 mg filmomhulde tablet (tablet) bevat dapagliflozinepropaandiolmonohydraat,
overeenkomend met 5 mg dapagliflozine, en 850 mg metforminehydrochloride.
Elke Ebymect 5 mg/1000 mg filmomhulde tablet (tablet) bevat dapagliflozinepropaandiolmonohydraat,
overeenkomend met 5 mg dapagliflozine, en 1000 mg metforminehydrochloride.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
- Tabletkern: hydroxypropylcellulose (E463), microkristallijne cellulose (E460(i)), magnesiumstearaat
(E470b), natriumzetmeelglycolaat (type A).
- Filmomhulling: poly(vinylalcohol) (E1203), macrogol (3350) (E1521), talk (E553b), titaandioxide
(E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172) (enkel Ebymect 5 mg/850 mg).
Hoe ziet Ebymect eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ebymect 5 mg/850 mg zijn ovale (9,5 mm x 20 mm), bruine filmomhulde tabletten. Ze zijn gemarkeerd
met '5/850' op de ene zijde en '1067' op de andere zijde.
Ebymect 5 mg/1000 mg zijn ovale (10,5 mm x 21,5 mm), gele filmomhulde tabletten. Ze zijn
gemarkeerd met '5/1000' op de ene zijde en '1069' op de andere zijde.
Ebymect 5 mg/850 mg filmomhulde tabletten en Ebymect 5 mg/1000 mg filmomhulde tabletten zijn
beschikbaar in polyvinylchloride/PCTFE/Alu blisterverpakkingen. De verpakkingsgrootten zijn 14, 28, 56 en
196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten in niet-geperforeerde kalenderblisterverpakkingenvan 14
tabletten, 60 filmomhulde tabletten in niet-geperforeerde blisterverpakkingen van 10 tabletten en 60x1
filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen.
Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in uw land in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Fabrikant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: + 370 5 2660 550

Luxembourg/Luxemburg


AstraZeneca S.A./N.V.
Te.: + 359 (2) 44 55 000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: + 356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 40 809034100
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: + 372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00
Hrvatska
Österreich
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +43 1 711 31 0

Polska
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
: +30 2 106871500
Tel.: +48 22 245 73 00
España
Portugal
Esteve Pharmaceuticals, S.A.
BIAL-Portela & Cª., S.A.
Tel: +34 93 446 60 00
Tel.: +351 22 986 61 00
Laboratorio Tau, S. A.
Tel: +34 91 301 91 00
France
România
AstraZeneca
AstraZeneca Pharma SRL
Tél: +33 1 41 29 40 00
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353 1609 7100
Tel: + 386 1 51 35 600
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: + 354 535 7000
Tel: + 421 2 5737 7777
Italia
Suomi/Finland
AstraZeneca S.p.A.
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 00704500
Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: + 371 6737 71 00
Tel: +44 1582 836 836
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)