Ecansya 500 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ecansya 150 mg filmomhulde tabletten
Ecansya 300 mg filmomhulde tabletten
Ecansya 500 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ecansya 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg capecitabine.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 7 mg lactose.
Ecansya 300 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg capecitabine.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg lactose.
Ecansya 500 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg capecitabine.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Ecansya 150 mg filmomhulde tabletten
De tabletten zijn licht perzikkleurige, langwerpige, biconvexe tabletten van 11,4 mm lang en 5,3 mm
breed, aan de ene kant gemerkt met `150' en zonder opdruk aan de andere kant.
Ecansya 300 mg filmomhulde tabletten
De tabletten zijn witte tot vaalwitte, langwerpige, biconvexe tabletten van 14,6 mm lang en 6,7 mm
breed, aan de ene kant gemerkt met "300" en zonder opdruk aan de andere kant.
Ecansya 500 mg filmomhulde tabletten
De tabletten zijn perzikkleurige, langwerpige, biconvexe tabletten van 15,9 mm lang en 8,4 mm breed,
aan de ene kant gemerkt met "500" en zonder opdruk aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Ecansya is geïndiceerd:
- als adjuvante behandeling bij patiënten die geopereerd zijn aan stadium III (stadium Dukes' C)
colonkanker (zie rubriek 5.1).
- bij de behandeling van gemetastaseerd colorectaalkanker (zie rubriek 5.1).
bij de eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker in combinatie met een op platinum
gebaseerd regime (zie rubriek 5.1).
- in combinatie met docetaxel (zie rubriek 5.1) bij de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na het falen van cytotoxische chemotherapie. Een
anthracyclinederivaat moet deel hebben uitgemaakt van de voorgaande therapie.
- als monotherapie bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
borstkanker bij wie taxanen en een anthracyclinederivaat bevattende chemotherapie hebben
gefaald of bij wie een verdere therapie met anthracyclinederivaten niet is aangewezen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Capecitabine mag alleen worden voorgeschreven door een gekwalificeerde arts met ervaring in het
gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. Het wordt geadviseerd om alle patiënten tijdens de
eerste cyclus van de behandeling zorgvuldig te controleren.
De behandeling dient te worden gestopt als de aandoening progressief blijkt te zijn of als ondraaglijke
toxiciteit wordt waargenomen. Berekening van standaard en gereduceerde doseringen volgens
lichaamsoppervlak voor het starten van Ecansya met 1250 mg/m2 en 1000 mg/m2 staan weergegeven
in respectievelijk tabel 1 en 2.
Dosering
Aanbevolen dosering (zie rubriek 5.1):
Monotherapie
Colon- colorectaal- en borstkanker
Voor monotherapie is de aanbevolen aanvangsdosis capecitabine voor de adjuvante behandeling van
colonkanker, voor de behandeling van gemetastaseerd colorectaal kanker of voor lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker tweemaal daags 1250 mg/m2 ('s morgens en 's avonds; overeenkomend
met een totale dagelijkse dosis van 2500 mg/m2) gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode
van 7 dagen. Adjuvante behandeling bij patiënten met stadium III colonkanker wordt aanbevolen voor
totaal 6 maanden.
Combinatietherapie
Colon, colorectaal- en maagkanker
In combinatietherapie dient de aanbevolen aanvangsdosis van capecitabine gereduceerd te worden tot
800-1000 mg/m2 indien tweemaal daags toegediend gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode
van 7 dagen, of tot 625 mg/m2 tweemaal daags indien continu toegediend (zie rubriek 5.1). Voor de
combinatie met irinotecan is de aanbevolen aanvangsdosis 800 mg/m2 indien tweemaal daags
toegediend gedurende 14 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen gecombineerd met
irinotecan 200 mg/m2 op dag 1. De inclusie van bevacizumab in een combinatieregime heeft geen
effect op de aanvangsdosis van capecitabine. Premedicatie om een adequate hydratatie te handhaven
en om het braken tegen te gaan, zoals vermeld in de samenvatting van de productkenmerken van
cisplatine, dient gestart te worden vóór toediening van cisplatine bij patiënten die behandeld worden
met de combinatie van capecitabine en cisplatine.
Premedicatie met anti-emetica zoals beschreven in de samenvatting van productkenmerken van
oxaliplatine wordt aanbevolen voor patiënten die de capecitabine plus oxaliplatine combinatie krijgen.
Adjuvante behandeling van patiënten met stadium III colon kanker wordt aanbevolen voor een duur
van 6 maanden.
Borstkanker
Wanneer capecitabine wordt gecombineerd met docetaxel, is de aanbevolen aanvangsdosis
capecitabine voor de behandeling van borstkanker 1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen
gevolgd door een rustperiode van 7 dagen en de dosis docetaxel 75 mg/m2 middels een intraveneus
infuus over 1 uur elke drie weken. In overeenstemming met de samenvatting van de
productkenmerken van docetaxel dient premedicatie met een oraal corticosteroïd zoals dexamethason
Berekening van de Ecansya dosis
Tabel 1 Berekening van standaard en gereduceerde dosis volgens lichaamsoppervlakte voor een
capecitabine aanvangsdosering van 1250 mg/m2
Dosis 1250 mg/m2 (tweemaal daags)
Volledige
Aantal 150 mg tabletten,
Gereduceerde
Gereduceerde
dosis
300 mg tabletten en/of 500 mg
dosis (75%)
dosis (50%)
tabletten per toediening (iedere
toediening wordt `s ochtends
en 's avonds gegeven)
950 mg/m2
625 mg/m2
1250 mg/m2
Lichaams-
Dosis per
Dosis per
Dosis per
oppervlak
toediening
150 mg 300 mg
500 mg
toediening
toediening
(m2)
(mg)
(mg)
(mg)
1,26
1500
- - 3
1150
800
1,27 ­ 1,38
1650
1
- 3
1300
800
1,39 ­ 1,52
1800
- 1
3
1450
950
1,53 ­ 1,66
2000
- - 4
1500
1000
1,67 ­ 1,78
2150
1
- 4
1650
1000
1,79 ­ 1,92
2300
- 1
4
1800
1150
1,93 ­ 2,06
2500
- - 5
1950
1300
2,07 ­ 2,18
2650
1
- 5
2000
1300
2,19
2800
- 1
5
2150
1450
Tabel 2 Berekening van standaard en gereduceerde dosis volgens lichaamsoppervlakte voor
capecitabine aanvangsdosering van 1000 mg/m2
Dosis 1000 mg/m2 (tweemaal daags)
Volledige
Aantal 150 mg tabletten,
Gereduceerde
Gereduceerde
dosis
300 mg tabletten en/of 500 mg
dosis (75%)
dosis (50%)
tabletten per toediening (iedere
toediening wordt `s ochtends
750 mg/m2
500 mg/m2
1000 mg/m2
en 's avonds gegeven)
Lichaams-
Dosis per
Dosis per
Dosis per
oppervlak
toediening
150 mg
300 mg
500 mg
toediening
toediening
(m2)
(mg)
(mg)
(mg)
1,26
1150
1
- 2
800
600
1,27 ­ 1,38
1300
- 1
2
1000
600
1,39 ­ 1,52
1450
1
1
2
1100
750
1,53 ­ 1,66
1600
- 2
2
1200
800
1,67 ­ 1,78
1750
1
2
2
1300
800
1,79 ­ 1,92
1800
- 1
3
1400
900
1,93 ­ 2,06
2000
- - 4
1500
1000
2,07 ­ 2,18
2150
1
- 4
1600
1050
2,19
2300
- 1
4
1750
1100
Dosisaanpassingen tijdens behandeling
Algemeen
Toxiciteit veroorzaakt door de toediening van capecitabine kan in de hand worden gehouden door
symptoom behandeling en/of door aanpassing van de dosis capecitabine (onderbreken van de
Tabel 3 Dosisverlagingsschema voor capecitabine (3-wekelijkse cyclus of doorlopende behandeling)
Dosisaanpassing voor
Toxiciteitsgraden*
Doseringswijzigingen in een
de volgende cyclus/dosis
behandelingscyclus
(% van de aanvangsdosis)
Graad 1
Dosis handhaven
Dosis handhaven
Graad 2
-1e waarneming
Onderbreek behandeling tot verbetering tot
100 %
-2e waarneming
graad 0-1
75 %
-3e waarneming
50 %
-4e waarneming
De behandeling definitief staken
Niet van toepassing
Graad 3
-1e waarneming
Onderbreek behandeling tot verbetering tot
75 %
-2e waarneming
graad 0-1
50 %
-3e waarneming
De behandeling definitief staken
Niet van toepassing
Graad 4
-1e waarneming
De behandeling definitief staken
50 %
of
Als het naar het oordeel van de arts in het
belang van de patiënt is de behandeling
voort te zetten, onderbreek behandeling tot
verbetering tot graad 0-1
- 2e waarneming
De behandeling definitief staken
Niet van toepassing
* Volgens de 'National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group' (NCIC CTG) Common
Toxicity Criteria (versie 1) of de 'Common Terminology Criteria for Adverse Events' (CTCAE) van
het 'Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versie 4.0'. Zie rubriek 4.4
voor het "hand-voet" syndroom en hyperbilirubinemie.
Hematologie
Patiënten met een uitgangsneutrofielenaantal van minder dan 1,5 x 109/l en/of trombocytenaantallen
van minder dan 100 x 109/l mogen niet met capecitabine behandeld worden. Indien ongeplande
laboratoriumbepalingen tijdens de behandeling aantonen dat het neutrofielenaantal tot beneden 1,0 x
109/l daalt of indien het aantal bloedplaatjes daalt tot beneden 75 x 109/l dient de behandeling met
capecitabine onderbroken te worden.
Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine gebruikt wordt als 3-wekelijkse cyclus in
combinatie met andere middelen
Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine gebruikt wordt als 3-wekelijkse cyclus in
combinatie met andere middelen moeten worden uitgevoerd volgens bovenstaande tabel 3 voor
capecitabine en volgens de samenvatting van productkenmerken van het andere geneesmiddel(en).
Tijdens een behandelingscyclus dient bij toxiciteiten die door de behandelende arts als niet gerelateerd
aan capecitabine worden beschouwd de behandeling met capecitabine te worden voortgezet en dient
de dosering van het andere geneesmiddel te worden aangepast volgens de van toepassing zijnde
voorschrijfinformatie.
Indien de andere geneesmiddelen definitief gestopt moeten worden, kan de capecitabine behandeling
hervat worden indien de vereisten voor het herstarten van capecitabine bereikt zijn.
Deze aanbeveling is van toepassing op alle indicaties en voor alle speciale populaties.
Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine doorlopend gebruikt wordt in combinatie met
andere geneesmiddelen
Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine doorlopend gebruikt wordt in combinatie met
andere geneesmiddelen moeten worden uitgevoerd volgens bovenstaande tabel 3 voor capecitabine en
volgens de samenvatting van productkenmerken van het andere geneesmiddel(en).
Dosisaanpassingen voor bepaalde populaties
Verminderde leverfunctie
Er zijn onvoldoende veiligheids- en effectiviteitgegevens beschikbaar bij patiënten met een
verminderde leverfunctie om een doseringsaanpassing te kunnen aangeven. Er is geen informatie
beschikbaar over verminderde leverfunctie ten gevolge van cirrose of hepatitis.
Verminderde nierfunctie
Capecitabine is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring
minder dan 30 ml/min [Cockcroft en Gault] bij aanvang van de behandeling). De incidentie van graad
3 of 4 bijwerkingen is, vergeleken met de populatie in totaal, toegenomen bij patiënten met een matig
verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-50 ml/min bij aanvang van de behandeling). Een
verlaging tot 75 % voor een aanvangsdosering van 1250 mg/m2 wordt aanbevolen bij patiënten met
een matig verminderde nierfunctie bij aanvang van de behandeling. Bij patiënten met een matig
verminderde nierfunctie bij aanvang van de behandeling is voor een aanvangsdosering van
1000 mg/m2 geen dosisreductie vereist. Bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie
(creatinineklaring 51-80 ml/min bij aanvang van de behandeling) wordt geen aanpassing van de
aanvangsdosering aanbevolen. Het wordt aanbevolen om een patiënt, bij wie een graad 2, 3 of 4
bijwerking tijdens de behandeling ontstaat, zorgvuldig te volgen en direct de behandeling te
onderbreken, om vervolgens de dosering aan te passen als boven in tabel 3 omschreven. Indien de
berekende creatinineklaring tijdens de behandeling daalt tot een waarde onder 30 ml/min dient de
behandeling met Ecansya te worden gestopt. Deze aanbevelingen voor doseringsaanpassing gelden
zowel voor monotherapie als voor het gecombineerd gebruik (zie ook de passage over 'Ouderen'
hieronder).
Ouderen
Tijdens monotherapie met capecitabine is aanpassing van de aanvangsdosis is niet nodig. Echter, in
vergelijking met jongere patiënten kwamen bij patiënten van 60 jaar en ouder graad 3 of 4
bijwerkingen die aan de behandeling gerelateerd waren vaker voor. Indien capecitabine gebruikt werd
in combinatie met andere geneesmiddelen, kregen oudere patiënten ( 65 jaar) meer graad 3- en graad
4- bijwerkingen, inclusief bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling, in vergelijking tot
jongere patiënten. Zorgvuldige controle van patiënten van 60 jaar en ouder is raadzaam.
-
In combinatie met docetaxel: een toegenomen incidentie aan de behandeling gerelateerde graad
3- of 4-bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen werd
waargenomen bij patiënten van 60 jaar en ouder (zie rubriek 5.1). Bij patiënten van 60 jaar en
Pediatrische patiënten:
Er is geen relevant gebruik van capecitabine bij de pediatrische populatie voor de indicaties colon-,
colorectaal-, maag- en borstkanker.
Wijze van toediening
Ecansya-tabletten moeten in zijn geheel met water binnen 30 minuten na een maaltijd worden
ingenomen. Ecansya-tabletten mogen niet worden gemalen of gesneden.
4.3
Contra-indicaties
- Een voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinebehandeling,
- Overgevoeligheid voor capecitabine of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
voor fluorouracil,
- Een bekende totale dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiëntie (zie rubriek 4.4),
- Tijdens zwangerschap en borstvoeding,
- Bij patiënten met ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie,
- Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie,
- Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min),
- Recente of gelijktijdige behandeling met brivudine (zie rubriek 4.4 en 4.5 voor
geneesmiddelinteracties),
- Als voor een van de geneesmiddelen in het combinatieregime een contra-indicatie bestaat, dient
dit geneesmiddel niet te worden gebruikt.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Dosisbeperkende toxiciteiten
Dosisbeperkende toxiciteiten omvatten diarree, abdominale pijn, misselijkheid, stomatitis en hand-
voet-syndroom (hand-voet-huidreactie, palmoplantaire erythrodysesthesie). De meeste bijwerkingen
zijn reversibel en vereisen geen permanent stoppen van de behandeling, ofschoon het nodig kan zijn
doses niet te geven of de dosering te verlagen.
Diarree
Patiënten met ernstige diarree dienen zorgvuldig gevolgd te worden en bij dehydratie dienen vocht en
elektrolyten te worden toegediend. Standaard antidiarreebehandelingen (bijv. loperamide) kunnen
worden gebruikt. NCIC CTC graad 2 diarree wordt gedefinieerd als een toename met 4 tot 6 maal
ontlasting per dag of ontlasting `s nachts, graad 3 diarree als een toename met 7 tot 9 maal ontlasting
per dag of als incontinentie en malabsorptie. Graad 4 diarree als een toename met 10 maal ontlasting
per dag of als macroscopisch bloederige diarree optreedt of als de noodzaak voor parenterale
ondersteuning bestaat. Verlaging van de dosering dient waar nodig te worden toegepast (zie rubriek
4.2).
Dehydratie
Dehydratie dient te worden voorkomen of bij het begin te worden verholpen. Patiënten met anorexia,
asthenie, misselijkheid, braken of diarree kunnen gemakkelijk gedehydrateerd raken. Dehydratie kan
acuut nierfalen veroorzaken, met name bij patiënten met een reeds bestaande verstoorde nierfunctie of
wanneer capecitabine samen met bekende nefrotoxische middelen gegeven wordt. Acuut nierfalen
secundair aan dehydratie kan mogelijk fataal zijn. Als graad 2 (of hoger) dehydratie optreedt, dient de
behandeling met capecitabine onmiddellijk te worden onderbroken en de dehydratie te worden
verholpen. De behandeling dient niet te worden hervat totdat de patiënt is gerehydrateerd en alle
dehydratie veroorzakende factoren zijn verholpen of onder controle zijn. Toegepaste
doseringswijzigingen dienen waar nodig te worden aangepast aan de dehydratie veroorzakende
bijwerking (zie rubriek 4.2).
Cardiotoxiciteit
Cardiotoxiciteit, waaronder myocardinfarct, angina, ritmestoornissen, cardiogene shock, plotseling
overlijden en electrocardiografische veranderingen (waaronder zeer zeldzame gevallen van QT-
verlenging), is in verband gebracht met een behandeling met fluoropyrimidine. Deze bijwerkingen
kunnen meer voorkomen bij patiënten met coronaire hartziekten in de anamnese. Hartaritmieën
(waaronder ventrikelfibrilleren, torsade de pointes en bradycardie), angina pectoris en myocardinfarct,
hartfalen en cardiomyopathie zijn gemeld bij patiënten die capecitabine kregen. Voorzichtigheid moet
betracht worden bij patiënten met een significante hartziekte, aritmieën en angina pectoris in de
anamnese (zie rubriek 4.8).
Hypo- en hypercalciëmie
Hypo- en hypercalciëmie is gemeld tijdens de behandeling met capecitabine. Er moet voorzichtigheid
betracht worden bij patiënten met reeds bestaande hypo- en hypercalciëmie (zie rubriek 4.8).
Ziekte van het centrale of perifere zenuwstelsel
Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met een ziekte van het centrale of perifere
zenuwstelsel, bijv. hersenmetastasen of neuropathie (zie rubriek 4.8).
Diabetes mellitus of een verstoring van de elektrolytenhuishouding
Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met diabetes mellitus of een verstoring van de
elektrolytenhuishouding, omdat verergering kan optreden tijdens de behandeling met capecitabine.
Antistolling met coumarinederivaten
In een geneesmiddelinteractie-onderzoek met een enkelvoudige dosis warfarine was er een significante
toename in de gemiddelde AUC (+ 57 %) van S-warfarine. Deze resultaten wijzen op een interactie,
mogelijk te wijten aan een remming van het cytochroom P450 2C9 iso-enzymsysteem door
capecitabine. Bij patiënten die co-medicatie krijgen met capecitabine en een oraal coumarinederivaat
antistollingsmiddel dient de reactie op het anticoagulans (INR of prothrombinetijd) nauwgezet
gecontroleerd te worden en de dosering van het anticoagulans dient dienovereenkomstig te worden
aangepast (zie rubriek 4.5).
Brivudine
Brivudine mag niet gelijktijdig toegediend worden met capecitabine. Fatale gevallen zijn gemeld als
Verminderde leverfunctie
Bij gebrek aan veiligheids- en effectiviteitgegevens bij patiënten met een verminderde leverfunctie
dient het capecitabinegebruik nauwlettend gevolgd te worden bij patiënten met een lichte tot matige
disfunctie van de lever ongeacht de aan- of afwezigheid van levermetastasen. De toediening van
capecitabine dient onderbroken te worden als aan de behandeling gerelateerde verhogingen van
bilirubine van meer dan 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde of aan de behandeling
gerelateerde verhogingen van hepatische aminotransferasen (ALT, AST) van meer dan 2,5 x de
bovengrens van de normaalwaarde optreden. De behandeling met capecitabine monotherapie kan
worden hervat wanneer bilirubine daalt tot 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde of hepatische
aminotransferase daalt tot 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde.
Verminderde nierfunctie
De incidentie van graad 3- of 4-bijwerkingen is, vergeleken met de populatie in totaal, toegenomen bij
patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-50 ml/min) (zie rubriek 4.2 en
4.3).
Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiëntie
DPD-activiteit is snelheidsbeperkend in het katabolisme van 5-fluorouracil (zie rubriek 5.2). Patiënten
met DPD-deficiëntie hebben een verhoogd risico op fluoropyrimidinegerelateerde toxiciteit,
waaronder bijvoorbeeld stomatitis, diarree, slijmvliesontsteking, neutropenie en neurotoxiciteit.
DPD-deficiëntiegerelateerde toxiciteit treedt meestal op gedurende de eerste cyclus van de
behandeling of na een verhoging van de dosis.
Totale DPD-deficiëntie
Totale DPD-deficiëntie komt zelden voor (0,01-0,5% van de Kaukasische populatie). Patiënten met
totale DPD-deficiëntie hebben een groot risico op levensbedreigende of fatale toxiciteit en mogen niet
worden behandeld met Ecansya (zie rubriek 4.3).
Gedeeltelijke DPD-deficiëntie
Gedeeltelijke DPD-deficiëntie treft naar schatting 3-9% van de Kaukasische populatie. Patiënten met
gedeeltelijke DPD-deficiëntie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel levensbedreigende
toxiciteit. Een verlaagde aanvangsdosis moet worden overwogen om deze toxiciteit te beperken.
DPD-deficiëntie moet als parameter worden meegewogen in combinatie met andere routinemetingen
voor dosisverlaging. Een verlaging van de aanvangsdosis kan de werkzaamheid van de behandeling
beïnvloeden. In afwezigheid van ernstige toxiciteit kunnen vervolgdoses worden verhoogd onder
nauwlettende controle.
Testen op DPD-deficiëntie
Het wordt aanbevolen om vóór aanvang van de behandeling met Ecansya op fenotype en/of genotype
te testen, ondanks onzekerheden over de optimale testmethodologie vóór de behandeling. Geldende
klinische richtlijnen dienen in beschouwing te worden genomen.
Genotypische karakterisering van DPD-deficiëntie
Met testen op zeldzame mutaties van het DPYD-gen voorafgaand aan de behandeling kunnen
patiënten met DPD-deficiëntie worden geïdentificeerd.
De vier DPYD-varianten c.1905+1G>A [ook bekend als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13],
c.2846A>T en c.1236G>A/HapB3 kunnen totale afwezigheid of verlaging van de
DPD-enzymactiviteit veroorzaken. Andere zeldzame varianten kunnen ook in verband worden
Van bepaalde homozygote en compound (samengestelde) heterozygote mutaties in het
DPYD-genlocus (bijvoorbeeld combinaties van de vier varianten met ten minste één allel van
c.1905+1G>A of c.1679T>G) is bekend dat zij totale of bijna totale afwezigheid van
DPD-enzymactiviteit veroorzaken.
Patiënten met bepaalde heterozygote DPYD-varianten (waaronder c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T en c.1236G>A/HapB3-varianten) hebben een verhoogd risico op ernstige toxiciteit
wanneer zij worden behandeld met fluoropyrimidines.
De frequentie van het heterozygote c.1905+1G>A-genotype in het DPYD-gen bij Kaukasische
patiënten is ongeveer 1%, 1,1% voor c.2846A>T, 2,6-6,3% voor c.1236G>A/HapB3-varianten en 0,07
tot 0,1% voor c.1679T>G.
Gegevens over de frequentie van de vier DPYD-varianten in andere dan de Kaukasische populatie zijn
beperkt. Momenteel worden de vier DPYD-varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T en
c.1236G>A/HapB3) beschouwd als vrijwel afwezig in populaties van Afrikaanse (Afro-Amerikaanse)
of Aziatische origine.
Fenotypische karakterisering van DPD-deficiëntie
Voor fenotypische karakterisering van DPD-deficiëntie wordt aanbevolen de pretherapeutische
bloedconcentraties van het endogene DPD-substraat uracil (U) in plasma te meten.
Verhoogde uracilconcentraties vóór de behandeling worden in verband gebracht met een verhoogd
risico op toxiciteit. Ondanks onzekerheden over de uracildrempels die totale en gedeeltelijke
DPD-deficiëntie definiëren, moet een uracilconcentratie in het bloed 16 ng/ml en < 150 ng/ml
worden beschouwd als kenmerkend voor gedeeltelijke DPD-deficiëntie en geassocieerd met een
verhoogd risico op fluoropyrimidinetoxiciteit. Een uracilconcentratie in het bloed 150 ng/ml moet
worden beschouwd als kenmerkend voor totale DPD-deficiëntie en geassocieerd met een risico op
levensbedreigende of fatale fluoropyrimidinetoxiciteit.
Oogheelkundige complicaties
Patiënten moeten zorgvuldig gecontroleerd worden met betrekking tot oogheelkundige complicaties,
zoals hoornvliesontsteking en hoornvliesafwijkingen, met name als zij al een voorgeschiedenis hebben
van oogaandoeningen. Indien klinisch relevant dient behandeling van oogaandoeningen gestart te
worden.
Ernstige huidreacties
Ecansya kan ernstige huidreacties veroorzaken zoals het stevens-johnsonsyndroom en toxische
epidermale necrolyse. Behandeling met Ecansya moet definitief worden gestaakt bij patiënten die een
ernstige huidreactie krijgen tijdens de behandeling.
Aangezien dit geneesmiddel lactose bevat als hulpstof, dienen patiënten met zeldzame erfelijke
aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Ecansya-tabletten mogen niet gemalen of gesneden worden. Bijwerkingen kunnen voorkomen in het
geval van blootstelling van patiënt of verzorger aan gemalen of gesneden Ecansya-tabletten (zie
rubriek 4.8).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Interactie met andere geneesmiddelen
Cytochroom P-450 2C9-substraten
Anders dan bij warfarine, zijn er geen formele geneesmiddelinteractie-onderzoeken tussen
capecitabine en andere CYP2C9-substraten uitgevoerd. Voorzichtigheid is geboden wanneer
capecitabine tegelijkertijd wordt toegediend met 2C9-substraten (bijvoorbeeld fenytoïne). Zie ook de
interacties met coumarinederivaten-anticoagulantia hieronder en rubriek 4.4.
Coumarinederivaten-anticoagulantia
Bij patiënten die capecitabine samen met coumarinederivaten-anticoagulantia zoals warfarine en
fenprocoumon gebruikten, zijn veranderde stollingsparameters en/of bloeding gemeld. Deze
verschijnselen traden op binnen enkele dagen tot enkele maanden na het begin van de
capecitabinetherapie en in sommige gevallen binnen één maand na het stoppen van de
capecitabinetherapie.
In een klinisch farmacokinetisch interacties-onderzoek nam, na een enkelvoudige dosis van 20 mg
warfarine, door de behandeling met capecitabine, de AUC van S-warfarine met 57% toe met een 91%
toename in de INR-waarde. Omdat het metabolisme van R-warfarine niet was beïnvloed, wijzen deze
resultaten erop dat capecitabine het iso-enzym 2C9 onderdrukt maar geen invloed heeft op de iso-
enzymen 1A2 en 3A4. Patiënten die capecitabine samen met coumarinederivaten-anticoagulantia
gebruiken dienen regelmatig gecontroleerd te worden op veranderingen in de stollingsparameters (PT
of INR) en de dosis van het anticoagulans dient dienovereenkomstig te worden aangepast.
Fenytoïne
Tijdens het gecombineerd gebruik van capecitabine en fenytoïne zijn verhoogde plasmaconcentraties
van fenytoïne gemeld die in enkele gevallen tot symptomen van fenytoïne-intoxicatie hebben geleid.
Patiënten die tegelijkertijd fenytoïne en capecitabine gebruiken dienen regelmatig gecontroleerd te
worden op verhoogde plasmaconcentraties van fenytoïne.
Folinezuur/foliumzuur
Een combinatie-onderzoek met capecitabine en folinezuur wees erop dat folinezuur geen belangrijk
effect heeft op de farmacokinetiek van capecitabine en de metabolieten ervan. Folinezuur heeft echter
een effect op de farmacodynamiek van capecitabine en de toxiciteit kan mogelijk versterkt worden
door folinezuur: de maximaal getolereerde dosis (MTD) van alleen capecitabine bij toepassing van het
intermitterend schema, is 3000 mg/m2 per dag, terwijl dit slechts 2000 mg/m2 per dag is wanneer
capecitabine in combinatie met folinezuur (tweemaal daags 30 mg oraal) werd gegeven. De
toegenomen toxiciteit kan relevant zijn wanneer men overgaat van 5-FU/LV naar een
capecitabineregime. Dit kan ook relevant zijn voor foliumzuursuppletie naar aanleiding van
folaatdeficiëntie, door de overeenkomst tussen folinezuur en foliumzuur.
Antacida
Het effect van een antacidum met aluminium- en magnesiumhydroxide op de farmacokinetiek van
capecitabine werd onderzocht. Er was een kleine toename van de plasmaconcentratie van capecitabine
en één metaboliet (5'-DFCR); er was geen effect op de 3 belangrijkste metabolieten (5'-DFUR, 5-FU
en FBAL).
Allopurinol
Interacties met allopurinol zijn waargenomen met betrekking tot 5-FU met mogelijk afgenomen
werkzaamheid van 5-FU. Comedicatie van allopurinol en capecitabine dient vermeden te worden.
Radiotherapie
De maximaal getolereerde dosis van capecitabine als intermitterende monotherapie is 3000 mg/m2 per
dag, terwijl gecombineerd met radiotherapie bij rectaalkanker de maximaal getolereerde dosis
2000 mg/m2 per dag is, ingenomen volgens een continu doseringsschema of dagelijks van maandag tot
en met vrijdag gedurende een radiotherapiekuur van 6 weken.
Oxaliplatine
Er zijn geen klinisch significante verschillen opgetreden in de blootstelling aan capecitabine of de
metabolieten daarvan, in de vrije hoeveelheid platina of totale hoeveelheid platina wanneer
capecitabine toegediend werd in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met oxaliplatine en
bevacizumab.
Bevacizumab
Er was geen klinisch significant effect van bevacizumab op de farmacokinetische parameters van
capecitabine of de metabolieten daarvan in de aanwezigheid van oxaliplatine.
Voedselinteractie:
In alle klinische onderzoeken werden de patiënten geïnstrueerd capecitabine binnen 30 minuten na een
maaltijd in te nemen. Omdat de huidige veiligheids- en effectiviteitgegevens zijn gebaseerd op de
toediening samen met voedsel, wordt het aanbevolen capecitabine samen met voedsel in te nemen.
Toediening samen met voedsel vermindert de snelheid van absorptie van capecitabine (zie rubriek
5.2).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden /Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden moet aangeraden worden zwangerschap te vermijden tijdens de
behandeling met capecitabine. Als vrouwen zwanger worden tijdens de behandeling met capecitabine,
moet duidelijk worden gewezen op de mogelijke schade voor de foetus. Een effectieve
anticonceptiemethode moet worden gebruikt tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de
laatste dosis capecitabine.
Gebaseerd op de genetische toxiciteitsresultaten moeten mannelijke patiënten met vrouwelijke
partners die zwanger kunnen worden een effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende de
behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis capecitabine.
Zwangerschap
Er zijn geen onderzoeken gedaan met zwangere vrouwen die behandeld werden met capecitabine. Er
moet echter aangenomen worden dat capecitabine foetale schade zou kunnen aanrichten wanneer het
aan zwangere vrouwen wordt toegediend. Bij voortplantingstoxiciteitsonderzoeken bij dieren
veroorzaakte de toediening van capecitabine embryoletaliteit en teratogeniciteit. Deze bevindingen
zijn te verwachten effecten van fluoropyrimidinederivaten. Capecitabine is gecontra-indiceerd tijdens
de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is onbekend of capecitabine bij de mens overgaat in de moedermelk. Er zijn geen studies
uitgevoerd om het effect van capecitabine op de melkproductie of de aanwezigheid daarvan in humane
moedermelk te onderzoeken. Bij zogende muizen werden aanzienlijke hoeveelheden capecitabine en
de metabolieten in de melk aangetroffen. Aangezien het potentiële gevaar voor het zogende kind
onbekend is, moet borstvoeding worden onderbroken gedurende de behandeling met capecitabine en
gedurende 2 weken na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ecansya heeft een kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Capecitabine kan duizeligheid, vermoeidheid en misselijkheid veroorzaken.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het totale veiligheidsprofiel van capecitabine is gebaseerd op gegevens van meer dan 3000 patiënten
behandeld met capecitabine monotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende
chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. De veiligheidsprofielen van capecitabine
monotherapie bij de gemetastaseerde borstkanker, gemetastaseerde colorectaalkanker en adjuvant
colonkanker populaties zijn vergelijkbaar. Zie rubriek 5.1 voor details over de voornaamste
onderzoeken, inclusief opzet van de studie en belangrijkste resultaten met betrekking tot
werkzaamheid.
De meest voorkomende en/of klinisch relevante, aan de behandeling gerelateerde, bijwerkingen waren
gastro-intestinale aandoeningen (vooral diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis), en het
hand-voet-syndroom (palmoplantaire erythrodysesthesie), vermoeidheid, asthenie, anorexia,
cardiotoxiciteit, toegenomen nierdysfunctie bij patiënten met bestaande verminderde nierfunctie en
trombose/emboliën.
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die volgens de onderzoekers mogelijk, waarschijnlijk of enigszins gerelateerd zijn aan
de toediening van capecitabine zijn weergegeven in tabel 4 voor capecitabine monotherapie en in tabel
5 voor capecitabine toegediend in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes bij
meerdere indicaties. De volgende aanduidingen worden gebruikt om de bijwerkingen naar frequentie
te rangschikken: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, < 1/10), soms (1/1000, < 1/100), zelden
(1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Capecitabine monotherapie
In tabel 4 staan bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabine monotherapie
gebaseerd op een gecombineerde analyse van veiligheidsgegevens uit 3 belangrijke klinische
onderzoeken () waarin meer dan 1900 patiënten zijn geïncludeerd (M66001, SO14695 en SO14796).
Bijwerkingen zijn aan de van toepassing zijnde frequentiegroep toegevoegd in overeenstemming met
de totale incidentie volgens de gecombineerde analyse.
Tabel 4 Samenvatting van gerelateerde bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten behandeld met
capecitabine monotherapie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden/Zeer zelden

Alle graden

Alle graden

Ernstig en/of
(Vastgesteld tijdens

levensbedreigend
de

(graad 3-4) of als
postmarketingfase)

medisch relevant

beschouwd
Infecties en
- Virale herpes
Sepsis,
parasitaire
infecties,
Urineweginfectie,
aandoeningen
Nasofaryngitis,
Cellulitis, Tonsillitis,
Infecties aan de
Faryngitis, Orale
onderste
candidiasis,
luchtwegen
Influenza, Gastro-
enteritis,
Schimmelinfectie,
Infectie, Abces aan
tand of kies
Neoplasmata,
- - Lipoom
benigne, maligne
en niet-
gespecificeerd
Bloed- en
- Neutropenie,
Febriele neutropenie,
lymfestelselaando
Anemie
Pancytopenie,
eningen
Granulocytopenie,
Thrombocytopenie,
Leukopenie,
Haemolytische
anemie,
Internationale
Genormaliseerde
Ratio (INR)
verhoogd/
Protrombinetijd
verlengd
Immuunsysteem-
- - Overgevoeligheid
Angio-oedeem
aandoeningen
(zelden)
Voedings- en
Anorexia
Dehydratie,
Diabetes,
stofwisselingsstoo
Gewichtsafname
Hypokaliëmie,
rnissen
Eetstoornis,
Ondervoeding,
Hypertriglyceridemie
Psychische
- Slapeloosheid,
Verwardheid, Paniek
stoornissen
Depressie
aanvallen,
Depressieve
stemming, Verlaagd
libido
Zenuwstelselaand
- Hoofdpijn,
Afasie, Verminderd
Zeer zelden:
oeningen
Lethargie,
geheugen, Ataxie,
Toxische leuko-
Duizeligheid,
Syncope,
encefalopathie
Paresthesie,
Evenwichtsstoornis,
Dysgeusie
Sensorische stoornis,
Perifere neuropathie
Oogaandoeningen
- Toename
Verminderde
Zelden: Stenose van
traanvocht,
gezichtsscherpte,
de traanbuis,
Conjunctivitis,
Diplopie
Hoornvliesaandoeni
Oogirritatie
ngen, Keratitis,
Keratitis punctata
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden/Zeer zelden

Alle graden

Alle graden

Ernstig en/of
(Vastgesteld tijdens

levensbedreigend
de

(graad 3-4) of als
postmarketingfase)

medisch relevant

beschouwd
Evenwichtsorgaan
- - Vertigo, Oorpijn
- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen -
- Onstabiele angina,
Zelden: Ventrikel-
Angina pectoris,
fibrilleren, QT-
Myocardiale
verlenging, Torsade
ischemie/infarct,
de pointes,
Atrium fibrilleren,
Bradycardie,
Aritmie, Tachycardie, Vasospasme
Sinus tachycardie,
Palpitaties
Bloedvataandoeni
- Tromboflebitis
Diepveneuze
ngen
trombose,
Hypertensie,
Petèchiae,
Hypotensie,
Opvliegers, Perifere
koudheid
Ademhalingsstelse -
Dyspnoe,
Pulmonaire embolie,
l-, borstkas- en
Epistaxis, Hoest,
Pneumothorax,
mediastinumaand
Rinorroe
Hemoptyse, Astma,
oeningen
Inspanningsdyspnoe
Maagdarmstelsel-
Diarree, Braken, Gastro-intestinale Darmverstopping,
aandoeningen
Misselijkheid,
bloedingen,
Ascites, Enteritis,
Stomatitis,
Obstipatie, Pijn
Gastritis, Dysfagie,
Buikpijn
in de bovenbuik,
Pijn in de onderbuik,
Dyspepsie,
Oesofagitis,
Flatulentie,
Onaangenaam gevoel
Droge mond
in de buik,
Gastrooesofageale
reflux aandoening,
Colitis, Bloed in
ontlasting
Lever- en
- Hyperbilirubine
Geelzucht
Zelden: Leverfalen,
galaandoeningen
mie, Afwijkingen
Cholestatische
van
hepatitis
leverfunctietesten
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden/Zeer zelden

Alle graden

Alle graden

Ernstig en/of
(Vastgesteld tijdens

levensbedreigend
de

(graad 3-4) of als
postmarketingfase)

medisch relevant

beschouwd
Huid- en
Palmoplantaire
Huiduitslag,
Blaren, Huidzweren,
Zelden: Cutane
onderhuidaandoen erythrodysesthe
Alopecia,
Huiduitslag,
lupus erythematosus,
ingen
sie syndroom**
Erytheem, Droge Urticaria,
Zeer zelden:
huid, Pruritus,
Fotosensitiviteitsreact
Ernstige huidreacties
Hyperpigmentati
ie, Palmair erytheem,
waaronder stevens-
e van de huid,
Gezwollen gezicht,
johnsonsyndroom en
Maculeuze
Purpura, 'Radiation
toxische epidermale
uitslag,
Recall' syndroom
necrolyse (zie
Schilfering van
rubriek 4.4)
de huid
Dermatitis,
Pigmentatiestoor
nis,
Nagelaandoening
Skeletspierstelsel-
- Pijn in de
Gezwollen
en
ledematen,
gewrichten, Pijn in de
bindweefselaando
Rugpijn,
botten,
eningen
Artralgie
Aangezichtspijn,
Spierstijfheid,
Spierzwakte
Nier- en
- - Hydronefrose, Urine
urinewegaandoeni
incontinentie,
ngen
Hematurie, Nocturie,
Verhoogde
creatininebloedspiege
l
Voortplantingsstel
- - Vaginale bloedingen
sel- en
borstaandoeninge
n
Algemene
Vermoeidheid,
Pyrexie, Perifeer
Oedeem, Rillingen,
aandoeningen en
Asthenie
oedeem, Malaise, Influenza-achtige
toedieningsplaats-
Pijn op de borst
ziekteverschijnselen,
stoornissen
Koortsrillingen,
Verhoogde
lichaamstemperatuur
** Gebaseerd op ervaring opgedaan tijdens de postmarketingfase kan aanhoudend of ernstig
palmoplantaire erythrodysesthesiesyndroom uiteindelijk leiden tot het verlies van de vingerafdrukken
(zie rubriek 4.4)
Capecitabine in combinatietherapie:
In tabel 5 staan bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabine in combinatie met
verschillende chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. Deze zijn gebaseerd op
veiligheidsgegevens van meer dan 3000 patiënten. Bijwerkingen zijn aan de van toepassing zijnde
frequentiegroep (Zeer vaak of Vaak) toegevoegd in overeenstemming met de hoogste incidentie die in
een van de belangrijkste klinische onderzoeken werd gezien en zijn alleen toegevoegd als ze gezien
werden naast de bijwerkingen die gezien werden bij capecitabine monotherapie of die met een hogere
frequentie voorkwamen in vergelijking tot capecitabine monotherapie (zie tabel 4). Bijwerkingen die
"Soms" gemeld zijn voor capecitabine in combinatietherapie zijn vergelijkbaar met bijwerkingen die
gemeld zijn bij capecitabine monotherapie of die gemeld zijn bij monotherapie met het
Sommige van de bijwerkingen zijn reacties die vaak gezien worden met het combinatiegeneesmiddel
(bijv. perifere sensorische neuropathie met docetaxel of oxaliplatine, hypertensie met bevacizumab);
desalniettemin kan een exacerbatie door behandeling met capecitabine niet worden uitgesloten.
Tabel 5 Samenvatting van de gerelateerde bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten die behandeld
zijn met capecitabine in combinatietherapie
naast de bijwerkingen die gemeld zijn bij
capecitabine monotherapie of die met een
hogere frequentie voorkwamen in vergelijking
met capecitabine monotherapie
Lichaamsstelsel
Zeer Vaak
Vaak
Zelden/Zeer zelden
(Vastgesteld

Alle graden

Alle graden
tijdens de
postmarketingfase)
Infecties en parasitaire
- Herpes zoster, Urineweg
aandoeningen
infectie, Orale
candidiasis, Bovenste
luchtweginfecties,
Rinitis, Influenza,
+Infecties. Orale herpes
Bloed- en
+Neutropenie,
Beenmerg depressie,
lymfestelselaandoeningen
+Leukopenie,
+Febriele neutropenie
+Anemie,
+Neutropenische
koorts,
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
- Overgevoeligheid
Voedings- en
Verminderde
Hypokaliëmie,
stofwisselingsstoornissen
eetlust
Hyponatriëmie,
Hypomagnesemie,
Hypocalcemie,
Hyperglykemie
Psychische stoornissen
- Slaapstoornis, Angst
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie,
Neurotoxiciteit, Tremor,
Dysesthesie,
Neuralgie,
Perifere
Overgevoeligheidsreactie,
neuropathie,
Hypoaesthesie
Perifere
sensorische
neuropathie,
Dysgeusie,
Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Toename
Visuele stoornissen,
traanvocht
Droge ogen, Oogpijn,
Verminderd zicht, Wazig
zien
Evenwichtsorgaan- en
- Tinnitus, Hypoacusis
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
- Atriumfibrilleren,
Cardiale ischemie/infarct
Bloedvataandoeningen
Oedeem in de
Opvliegers, Hypotensie,
onderste
Hypertensieve crisis,
ledematen,
Opvliegers, Flebitis
Hypertensie,
+Emboliën en
trombose
Zeer Vaak
Vaak
Zelden/Zeer zelden
(Vastgesteld

Alle graden

Alle graden
tijdens de
postmarketingfase)
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Keelpijn, Farynx
Hikken,
en mediastinumaandoeningen
dysesthesie
Faryngolaryngeale pijn,
Dysfonie
Maagdarmstelselaandoeningen Obstipatie,
Hoge gastro-intestinale
Dyspepsie
bloedingen,
Mondzweren, Gastritis,
Abdominale distensie,
Gastro-oesofagale
refluxaandoening, Orale
pijn, Slikstoornissen,
Rectale bloedingen, Pijn
in de onderbuik, Orale
dysesthesie, Orale
paresthesie, Orale
hypotasthesie,
Buikklachten
Lever- en galaandoeningen
- Abnormale leverfunctie
Huid- en
Alopecia,
Hyperhidrose,
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen Erythemateuze uitslag,
Urticaria, Nachtelijk
zweten
Skeletspierstelsel- en
Myalgie, Artralgie, Pijn in de kaak,
bindweefselaandoeningen
Pijn in de
Spierspasmen,
extremiteiten
Kaakkramp, Spierzwakte
Nier- en
- Hematurie, Proteïnurie,
Zelden: Acuut
urinewegaandoeningen
Afname van creatinine
nierfalen secundair
klaring door de nieren,
aan dehydratie
Dysurie
Algemene aandoeningen en
Pyrexie, Zwakte,
Slijmvliesontsteking, Pijn
toedieningsplaatsstoornissen
+Lethargie,
in de ledematen,
Temperatuur
Rillingen, Pijn op de
intolerantie
borst, Influenza-achtige
ziekteverschijnselen,
+Koorts, Infusie
gerelateerde reactie,
Reactie op de
injectieplaats, Pijn op de
infusieplaats, Pijn op de
injectieplaats
Letsels, intoxicaties en
- Kneuzingen
verrichtingscomplicaties
+ Voor iedere term was de frequentiebepaling gebaseerd op bijwerkingen van alle graden. Voor termen
aangeduid met een + was de frequentiebepaling gebaseerd op bijwerkingen met graad 3-4.
Bijwerkingen zijn vermeld volgens de hoogste incidentie gezien in een van de belangrijkste
combinatie-onderzoeken.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hand-voet-syndroom (HFS) (zie rubriek 4.4)
Bij een capecitabine dosering van 1250 mg/m2 tweemaal daags op dag 1 t/m dag 14 elke 3 weken
werd een frequentie van 53% tot 60% HFS van alle graden waargenomen bij onderzoeken met een
capecitabine monotherapie (deze onderzoeken omvatten adjuvante behandeling bij colonkanker,
behandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker en behandeling van borstkanker) en een frequentie
Een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken met gegevens van meer dan 4700 patiënten die
behandeld werden met capecitabine monotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende
chemotherapeutische regimes in meerdere indicaties (colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker)
toonde aan dat HFS (alle graden) plaats vond bij 2066 patiënten (43%) na een mediane tijd van 239
[95%-BI 201-288] dagen na start van de behandeling met capecitabine. In alle onderzoeken samen,
werden de volgende co-variabelen statistisch significant in verband gebracht met een verhoogd risico
op het krijgen van HFS: toenemende capecitabine startdosering (gram), afnemende cumulatieve
capecitabine dosering (0,1*kg), toenemende relatieve dosisintensiteit in de eerste zes weken,
toenemende duur van de onderzoeksbehandeling (weken), toenemende leeftijd (met periodieken van
10 jaar), vrouwelijke geslacht en een goede ECOG Performance Status bij aanvang (0 versus 1).
Diarree (zie rubriek 4.4)
Capecitabine kan diarree veroorzaken. Dit is ongeveer bij 50% van de patiënten gezien.
De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan 4700
patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle onderzoeken samen, de
volgende co-variabelen statistisch significant in verband werden gebracht met een verhoogd risico op
het krijgen van diarree: toenemende capecitabine startdosering (gram), toenemende duur van de
onderzoeksbehandeling (weken), toenemende leeftijd (met periodieken van 10 jaar) en vrouwelijk
geslacht. De volgende co-variabelen werden statistisch significant in verband gebracht met een
verlaagd risico op het krijgen van diarree: toenemende cumulatieve capecitabine dosering (0,1*kg) en
toenemende relatieve dosisintensiteit in de eerste zes weken.
Cardiotoxiciteit (zie rubriek 4.4):
Naast de bijwerkingen die in tabel 4 en 5 zijn beschreven, zijn de volgende bijwerkingen met een
incidentie van minder dan 0,1% geassocieerd met het gebruik van capecitabine als monotherapie,
gebaseerd op een gecombineerde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische
onderzoeken waarbij 949 patiënten waren geïncludeerd (2 fase III en 5 fase II klinische onderzoeken
bij gemetastaseerde colorectaalkanker en gemetastaseerde borstkanker): cardiomyopathie, hartfalen,
plotseling overlijden en ventriculaire extrasystolen.
Encefalopathie:
Naast de bijwerkingen die in tabel 4 en 5 zijn beschreven, en op basis van de bovengenoemde
gecombineerde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische onderzoeken, werd
encefalopathie ook geassocieerd met het gebruik van capecitabine monotherapie met een incidentie
van minder dan 0,1%.
Blootstelling aan gemalen en gesneden capecitabine-tabletten:
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in het geval van blootstelling aan gemalen of gesneden
capecitabine-tabletten: oogirritatie, gezwollen oog, huiduitslag, hoofdpijn, paresthesie, diarree,
misselijkheid, maagirritatie en braken.
Speciale populaties
Ouderen (zie rubriek 4.2)
Een analyse van de veiligheidsgegevens van patiënten van 60 jaar behandeld met capecitabine
monotherapie en een analyse van patiënten behandeld met capecitabine in combinatie met docetaxel
laat een toename van de incidentie zien van aan de behandeling gerelateerde graad 3- en 4-
bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen in vergelijking met patiënten
van < 60 jaar. Bij de combinatietherapie met capecitabine en docetaxel waren ook meer patiënten van
60 jaar die de behandeling vroegtijdig staakten door bijwerkingen vergeleken met patiënten van < 60
jaar.
Geslacht
De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan 4700
patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle onderzoeken samen het
vrouwelijk geslacht statistisch significant in verband werd gebracht met een verhoogd risico op het
krijgen van HFS en diarree en met een verlaagd risico op het krijgen van neutropenie.
Nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2)
Een analyse van de veiligheidsgegevens van patiënten behandeld met capecitabinemonotherapie
(colorectaalkanker) met een nierfunctiestoornis bij aanvang laat een toename van de incidentie zien
van aan de behandeling gerelateerde graad 3- en 4-bijwerkingen vergeleken met patiënten met een
normale nierfunctie (36% bij patiënten zonder nierfunctiestoornis n=268, versus 41% bij milde n=257
en 54% bij matige n=59, respectievelijk) (zie rubriek 5.2). Patiënten met een matige
nierfunctiestoornis laten een toename van dosisreductie zien (44%) versus 33% en 32% bij patiënten
zonder of met een milde nierfunctiestoornis en laten een toename van vroegtijdig staken van de
behandeling zien (21% staakte tijdens de eerste 2 cycli) versus 5% en 8% bij patiënten zonder of met
een milde nierfunctiestoornis.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
De verschijnselen van een acute overdosering omvatten misselijkheid, braken, diarree, mucositis,
gastro-intestinale irritatie en bloeding en beenmergdepressie.
Behandeling
De medische behandeling van overdosering dient de gebruikelijke therapeutische en ondersteunende
medische interventies te omvatten om de aanwezige klinische verschijnselen te corrigeren en om de
mogelijke complicaties ervan te voorkomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, anti-metabolieten, ATC-code:
L01BC06
Capecitabine is een niet-cytotoxisch fluoropyrimidinecarbamaat dat werkt als een oraal toegediende
precursor van het cytotoxische deel, 5-fluoro-uracil (5-FU). Capecitabine wordt via verschillende
enzymatische stappen geactiveerd (zie rubriek 5.2). Het enzym, betrokken bij de uiteindelijke
omzetting tot 5-FU, thymidine fosforylase (ThyPase), wordt in tumorweefsels aangetroffen maar ook
in normale weefsels, hoewel in lagere concentraties.
In humane kanker xenotransplantaatmodellen is een synergistisch effect aangetoond van capecitabine
in combinatie met docetaxel wat gerelateerd kan zijn aan de opregulatie van thymidine fosforylase
door docetaxel.
Colon- en colorectaalkanker
Monotherapie met capecitabine bij adjuvante colonkanker
Gegevens afkomstig van een multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinische studie bij
patiënten met stadium III (Dukes' C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine als
adjuvante behandeling bij patiënten met colonkanker (XACT Studie, M66001). Bij dit onderzoek
werden 1987 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (tweemaal daags
1250 mg/m2 gedurende twee weken gevolgd door een rustperiode van 1 week, gegeven in
driewekelijkse cycli gedurende 24 achtereenvolgende weken) of met 5-FU en leucovorine (Mayo
schema: 20 mg/m2 intraveneus leucovorine gevolgd door 425 mg/m2 intraveneuze bolus 5-FU op dag
1 tot 5, elke 28 dagen gedurende 24 achtereenvolgende weken). De ziekte-vrije overleving voor
capecitabine was op zijn minst equivalent aan die voor intraveneus 5-FU/LV binnen de per protocol
populatie (hazard ratio 0,92; 95 %-BI 0,80-1,06). Bij de gehele gerandomiseerde populatie vertoonden
testen op het verschil in ziekte-vrije en de algehele overleving voor capecitabine vs. 5-FU/LV hazard
ratio's van respectievelijk 0,88 (95 %-BI 0,77-1,01; p = 0,068) en 0,86 (95 %-BI 0,74-1,01;
p = 0,060). De mediane follow-up op het moment van analyse was 6,9 jaar. In een vooraf vastgestelde
multivariate Cox-analyse werd superioriteit van capecitabine aangetoond in vergelijking met 5-
FU/LV-bolus. De volgende factoren werden voorafgaand aan inclusie gespecificeerd in het statistisch
analyse plan: leeftijd, tijd tussen de operatie en randomisatie, geslacht, baseline CEA-spiegels, aantal
lymfeklieren en het land. In de geheel gerandomiseerde populatie werd aangetoond dat capecitabine
voor ziektevrije overleving superieur is ten opzichte van 5-FU/LV (hazard ratio 0,849; 95%-BI 0,739-
0,976; p=0,0212), evenals voor totale overleving (hazard ratio 0,828; 95%-BI 0,705-0,971; p=0,0203).
Combinatietherapie bij adjuvante colonkanker
Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase 3 klinisch onderzoek bij patiënten
met stadium III (Dukes' C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met
oxaliplatine (XELOX) voor de adjuvante behandeling van patiënten met colonkanker (NO16968
studie). In dit onderzoek, werden 944 patiënten gerandomiseerd naar 3-wekelijkse cycli gedurende 24
weken met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken, gevolgd door een 1-
wekelijkse rustperiode) in combinatie met oxaliplatine (130 mg/m2 intraveneuze infusie gedurende 2
uur op dag 1, iedere 3 weken); 942 patiënten werden gerandomiseerd naar bolus 5-FU en leucovorin.
In de primaire analyse voor DFS in de ITT-populatie, wees XELOX uit dat het significant superieur
was aan 5-FU/LV (HR=0,80, 95% BI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Het 3 jaarlijkse DFS percentage was
71% voor XELOX versus 67% voor 5-FU/LV. De analyse voor het secundaire eindpunt van RFS
bevestigt deze resultaten met een HR van 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) voor XELOX vs. 5-
FU/LV. XELOX liet een trend zien naar superieure OS met een HR van 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05];
p=0,1486 wat zich vertaalt in een 13% vermindering in risico op overlijden. Het 5-jaarlijkse OS-
percentage was 78% voor XELOX versus 74% voor 5-FU/LV. De werkzaamheidsdata zijn gebaseerd
op een mediane observatietijd van 59 maanden voor OS en 57 maanden voor DFS. Het percentage
patiënten dat zich terugtrok als gevolg van bijwerkingen was hoger in de XELOX-combinatietherapie
arm (21%) in vergelijking met de 5-FU/LV-monotherapie arm (9%) in de ITT-populatie.
Monotherapie met capecitabine bij gemetastaseerde colorectaalkanker
Gegevens, afkomstig uit twee identiek opgezette multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III
klinische onderzoeken (SO14695, SO14796), ondersteunen het gebruik van capecitabine voor de
eerste lijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaal kanker. Bij deze onderzoeken werden 603
patiënten at random behandeld met capecitabine (1250 mg/m2/ tweemaal daags gedurende twee weken
gevolgd door een rustperiode van 1 week en gegeven in driewekelijkse cycli). Zeshonderdenvier
Combinatietherapie bij eerstelijns behandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker
Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase III klinisch onderzoek (NO16966)
ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met
oxaliplatine en bevacizumab voor de eerstelijns behandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker.
Het onderzoek bestond uit twee delen: een initieel deel met 2 armen waarin 634 patiënten
gerandomiseerd werden naar twee verschillende behandelgroepen, inclusief XELOX of FOLFOX-4,
en een vervolg 2x2 factoriaal deel waarin 1401 patiënten gerandomiseerd waren naar vier
verschillende behandelgroepen, inclusief XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX
plus bevacizumab, en FOLFOX-4 plus bevacizumab. Zie tabel 6 voor behandelingsregimes.
Tabel 6 Behandelingsregimes in studie NO16966 (mCRC)
Start
Behandeling
dosering
Schema
FOLFOX-4
Oxaliplatine
85 mg/m2
Oxaliplatine
of
intraveneus
op dag 1,
FOLFOX-4
2 uur
iedere 2
+
Leucovorine
200 mg/m2
weken
Bevacizumab
intraveneus
Leucovorine
2 uur
op dag 1 en
5-
400 mg/m2
2, iedere 2
Fluorouracil
intraveneus
weken
bolus,
5-
gevolgd
fluorouracil
door
intraveneus
600 mg/ m2
bolus/infusie,
intraveneus
elk op dag 1
22 uur
en 2, iedere 2
weken
Placebo of
5 mg/kg
Dag 1,
Bevacizumab intraveneus
voorafgaand
30-90
aan
minuten
FOLFOX-4,
iedere
2 weken
XELOX
Oxaliplatine
130 mg/m2
Oxaliplatine
of
intraveneus
op dag 1,
XELOX+
2 uur
iedere 3
Behandeling
dosering
Schema
Bevacizumab Capecitabine
1000 mg/m2 weken
tweemaal
capecitabine
daags oraal
oraal
tweemaal
daags
gedurende 2
weken
(gevolgd
door 1 week
zonder
behandeling)
Placebo of
7,5 mg/kg
Dag 1,
Bevacizumab intraveneus
voorafgaand
30-90
aan XELOX,
minuten
iedere
3 weken
5-Fluorouracil:
intraveneuze bolus injectie onmiddellijk
na leucovorine
Er is non-inferioriteit voor de XELOX-bevattende armen in vergelijking met de FOLFOX-4-
bevattende armen aangetoond in termen van progressievrije overleving in de geschikte patiënten
populatie (zie tabel 7). De resultaten geven aan dat XELOX equivalent is aan FOLFOX-4 in termen
van totale overleving (zie tabel 7). Een vergelijking van XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4
plus bevacizumab was een vooraf gespecificeerde exploratieve analyse. In deze vergelijking van
behandelingssubgroepen was XELOX plus bevacizumab vergelijkbaar met FOLFOX-4 plus
bevacizumab in termen van progressie vrije overleving (hazard ratio 1,01; 97,5%-BI 0,84-1,22). De
mediane follow-up ten tijde van de primaire analyse in de intent-to-treat populatie was 1,5 jaar;
gegevens van analyses volgend op een additionele 1 jaar follow-up zijn ook beschreven in tabel 7.
Echter, de "on-treatment" PFS analyse bevestigde niet de algemene PFS en OS analyse: de hazard
ratio voor XELOX versus FOLFOX was 1,24 met 97, 5%-BI 1,07-1,44. Hoewel de gevoeligheids
analyses aantonen dat het verschil in regime 'behandelschema's en het moment van de tumor
beoordeling invloed hebben op de "on-treatment" PFS analyse, is een volledige verklaring voor dit
resultaat nog niet gevonden.
Tabel 7 Voornaamste effectiviteitresultaten voor de non-inferioriteitsanalyse van studie NO16966
PRIMAIRE ANALYSE
XELOX/XELOX+P/
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
XELOX+BV
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N=967; ITT**:
(EPP*: N = 937; ITT**: N=
N=1017)
1017)
HR
Populatie
Mediane tijd tot voorval (Dagen)
(97,5% BI)
Parameter: Progressievrije overleving
EPP
241
259
1,05 (0,94; 1,18)
ITT
244
259
1,04 (0,93; 1,16)
Parameter: Totale overleving
EPP
577
549
0,97 (0,84; 1,14)
ITT
581
553
0,96 (0,83; 1,12)
ADDITIONELE 1 JAAR OVERLEVING
HR
Populatie
Mediane tijd tot voorval (Dagen)
(97,5% BI)
Parameter: Progressievrije Overleving
XELOX/XELOX+P/
FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
XELOX+BV
FOLFOX-4+BV
(EPP*: N=967; ITT**:
(EPP*: N = 937; ITT**: N=
N=1017)
1017)
EPP
242
259
1,02 (0,92; 1,14)
ITT
244
259
1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Totale overleving
EPP
600
594
1,00 (0,88; 1,13)
ITT
602
596
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=geschikte patiëntenpopulatie; **ITT=intent-to-treat populatie.
In een gerandomiseerde gecontroleerd fase III-onderzoek (CAIRO) werd het effect van het gebruik
van capecitabine met een aanvangsdosis van 1000 mg/m2 gedurende 2 weken iedere 3 weken in
combinatie met irinotecan voor de eerstelijns behandeling van patiënten met gemetastaseerde
colorectaalkanker onderzocht. Achthonderdtwintig patiënten werden gerandomiseerd naar een
sequentiële behandeling (n=410) of combinatiebehandeling (n=410) te ontvangen. Sequentiële
behandeling bestond uit eerstelijns behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags
gedurende 14 dagen), tweedelijns irinotecan (350 mg/m2 op dag 1) en derdelijns combinatie van
capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) met oxaliplatine (130 mg/m2 op dag
1). Combinatietherapie bestond uit eerstelijns behandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal
daags gedurende 14 dagen) gecombineerd met irinotecan (250 mg/m2 op dag 1) (XELIRI) en
tweedelijns capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende 14 dagen) met oxaliplatine
(130 mg/m2 op dag 1). Alle behandelingscycli werden met intervallen van 3 weken toegediend. In de
eerstelijns behandeling was de mediane progressievrije overleving in de intent-to-treat populatie 5,8
maanden (95% BI-5,1-6,2 maanden) voor capecitabine monotherapie en 7,8 maanden (95 %-BI 7,0-
8,3 maanden; p=0,0002) voor XELIRI. Dit was echter geassocieerd met een verhoogde incidentie van
gastro-intestinale toxiciteit en neutropenie gedurende de eerstelijnsbehandeling met XELIRI (26% en
11% voor XELIRI en eerstelijns capecitabine, respectievelijk).
XELIRI is vergeleken met 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) in drie gerandomiseerde onderzoeken bij
patiënten met gemetastaseerd colorectaalkanker. De XELIRI-behandelingsregimes bestonden uit
capecitabine 1000 mg/m2 tweemaal daags op dagen 1 tot 14 in een drieweekse cyclus gecombineerd
met irinotecan 250 mg/m2 op dag 1. In het grootste onderzoek (BICC-C) werden patiënten
gerandomiseerd naar een behandeling met open label FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145)
of XELIRI (n=141) en vervolgens gerandomiseerd naar een dubbelblinde behandeling met celecoxib
of placebo. De mediane PFS was 7,6 maanden voor FOLFIRI, 5,9 maanden voor mIFL (p=0,004 voor
de vergelijking met FOLFIRI) en 5,8 maanden voor XELIRI (p=0,015). De mediane OS was
23,1 maanden voor FOLFIRI, 17,6 maanden voor mIFL (p=0,09) en 18,9 maanden voor XELIRI
(p=0,27). Patiënten behandeld met XELIRI ervoeren bovenmatige gastro-intestinale toxiciteit
vergeleken met FOLFIRI (diarree respectievelijk 48% en 14% voor XELIRI en FOLFIRI).
In het EORTC onderzoek werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met open-label
FOLFIRI (n=41) of XELIRI (n=44), gevolgd door een verdere randomisatie naar een dubbelblinde
behandeling met celecoxib of placebo. De mediane PFS- en OS-tijden waren korter voor XELIRI
vergeleken met FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 maanden en OS 14,8 versus 19,9 maanden). Daarnaast
werden overmatige percentages van diarree gerapporteerd bij patiënten die XELIRI ontvingen (41%
XELIRI, 5,1% FOLFIRI).
In het onderzoek gepubliceerd door Skof et al, werden patiënten gerandomiseerd naar behandeling met
FOLFIRI of XELIRI. Het algemene responspercentage was 49% in de XELIRI-arm en 48% in de
FOLFIRI-arm (p=0,76). Aan het einde van de behandeling had 37% van de patiënten in de XELIRI-
arm en 26% in de FOLFIRI-arm geen aantoonbare ziekte meer (p=0,56). Toxiciteit was vergelijkbaar
tussen de behandelingen, afgezien van neutropenie, wat vaker gerapporteerd werd bij patiënten die met
FOLFIRI behandeld werden.
Monatgnani et al gebruikte de resultaten van de bovenstaande 3 onderzoeken om een totale analyse te
Gegevens uit een gerandomiseerd klinisch onderzoek (Souglakos et al, 2012) die behandeling met
FOLFIRI + bevacizumab vergeleek met behandeling met XELIRI + bevacizumab, toonde geen
significante verschillen in PFS of OS tussen de behandelingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar
behandeling met FOLFIRI + bevacizumab (arm A, n=167) of XELIRI + bevacizumab (arm B, n=166).
Voor arm B, XELIRI-behandeling, werd 1000 mg/m2 capecitabine tweemaal daags gebruikt
gedurende 14 dagen + irinotecan 250 mg/m2 op dag 1. De mediane PFS was 10,0 en 8,9 maanden;
p=0,64, OS was 25,7 en 27,5 maanden; p=0,55 en het responspercentage was 45,5% en 39,8%; p=0,32
voor respectievelijk FOLFIRI + bevacizumab en XELIRI + bevacizumab. Patiënten die werden
behandeld met XELIRI + bevacizumab meldden significant vaker diarree, febriele neutropenie en
palmoplantaire erythrodysesthesie dan patiënten die met FOLFIRI + bevacizumab werden behandeld,
met een significante toename in uitstel van behandeling, dosisverlaging en beëindiging van de
behandeling.
Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase II-onderzoek (AIO KRK 0604)
ondersteunen het gebruik van capecitabine met een aanvangsdosis van 800 mg/m2 gedurende 2 weken
iedere 3 weken in combinatie met irinotecan en bevacizumab voor de eerstelijns behandeling van
patiënten met gemetastaseerd colorectaal kanker. Honderdtwintig patiënten werden gerandomiseerd
naar een gewijzigde XELIRI-behandeling met capecitabine (800 mg/m2 tweemaal daags gedurende
twee weken gevolgd door een 7-daagse rustperiode) irinotecan (200 mg/m2 als een 30 minuten
durende infusie op dag 1 iedere 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg als een 30 tot 90 minuten
durende infusie op dag 1 iedere 3 weken), 127 patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met
capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door een 7-daagse
rustperiode), oxaliplatine (130 mg/m2 als een twee uur durende infusie op dag 1 iedere 3 weken) en
bevacizumab (7,5 mg/kg als een 30 tot 90 minuten durende infusie op dag 1 iedere 3 weken). De
response op de behandeling na een gemiddelde follow-up van de onderzoekspopulatie van
26,2 maanden is hieronder weergegeven.
Tabel 8 Voornaamste effectiviteitresultaten voor de AIO KRK 0604-studie

XELOX +

Gewijzigde XELIRI +

Hazard ratio

bevacizumab

bevacizumab

95% BI

(ITT: N=127)

(ITT: N=120)

p-waarde

Progressievrije overleving na 6 maanden
ITT

76%

84%(

-

95%-BI

69 ­ 84%

77 ­ 90%

Mediane progressievrije overleving
ITT

10,4 maanden

12,1 maanden

0,93

95%-BI

9,0 ­ 12,0

10,8 ­ 13,2

0,82 ­ 1,07

p=0,30

Mediane totale overleving
ITT

24,4 maanden

25,5 maanden

0,90

95%-BI

19,3 ­ 30,7 maanden

21,0 ­ 31,0

0,68 ­ 1,19

p=0,45
Combinatietherapie bij tweedelijns-behandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker
Gegevens van een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase III klinische onderzoek (NO16967)
ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine voor de tweedelijns
behandeling van gemetastaseerde colorectaalkanker. In dit onderzoek zijn 627 patiënten met
gemetastaseerd colorectaalcarcinoom die eerder behandeld zijn met irinotecan in combinatie met een
fluoropyrimidine regime als eerstelijnsbehandeling gerandomiseerd naar behandeling met XELOX of
FOLFOX-4. Zie tabel 6 voor het doseringsschema van XELOX en FOLFOX-4 (zonder toevoeging
van placebo of bevacizumab). Het werd aangetoond dat XELOX (251 patiënten) non-inferieur was aan
Tabel 9
Voornaamste effectiviteitresultaten voor de non-inferioriteit analyse van Studie NO16967
PRIMAIRE ANALYSE
XELOX
FOLFOX-4
(PPP*: N=251; ITT**:
(PPP*: N = 252; ITT**: N=
N=313)
314)
HR
Populatie
Mediane Tijd tot voorval (Dagen)
(95% BI)
Parameter: Progressievrije overleving
PPP
154
168
1,03 (0,87; 1,24)
ITT
144
146
0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Totale overleving
PPP
388
401
1,07 (0,88; 1,31)
ITT
363
382
1,03 (0,87; 1,23)
ADDITIONELE 6 MAANDS FOLLOW UP
HR
Populatie
Mediane Tijd tot Voorval (Dagen)
(95% BI)
Parameter: Progressievrije overleving
PPP
154
166
1,04 (0,87; 1,24)
ITT
143
146
0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Totale overleving
PPP
393
402
1,05 (0,88; 1,27)
ITT
363
382
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=per-protocol populatie; **ITT=intent-to-treat populatie.
Gevorderde maagkanker:
Gegevens, afkomstig van een multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinisch onderzoek bij
patiënten met gevorderde maagkanker ondersteunen de toepassing van capecitabine als
eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker (ML17032). In dit onderzoek werden 160
patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1000 mg/m2 tweemaal daags gevolgd
door een rustperiode van 7 dagen) en cisplatine (80 mg/m2 als een infuus over 2 uur, elke drie weken).
Er werden in totaal 156 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met 5-FU (800 mg/m2 per dag, als
een continu infuus op dag 1 tot 5, iedere 3 weken) en cisplatine (80 mg/m2 als een infuus over 2 uur,
elke drie weken). Capecitabine in combinatie met cisplatine was niet minder dan 5-FU in combinatie
met cisplatine in termen van progressievrije overleving in de per-protocol analyse (hazard ratio 0,81;
95%-BI 0,63-1,04). De mediane progressievrije overleving was 5,6 maanden (capecitabine +
cisplatine) versus 5,0 maanden (5-FU + cisplatine). De hazard ratio voor overlevingsduur (totale
overleving) was gelijk aan de hazard ratio voor progressievrije overleving (hazard ratio 0,85; 95%-BI
0,64-1,13). De mediane overlevingsduur was 10,5 maanden (capecitabine + cisplatine) versus 9,3
maanden (5-FU + cisplatine).
Gegevens afkomstig van een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek waarbij capecitabine met
5-FU en oxaliplatine met cisplatine vergeleken worden bij patiënten met gevorderde maagkanker
ondersteunen het gebruik van capecitabine voor eerstelijns behandeling van gevorderde maagkanker
(REAL-2). In dit onderzoek zijn 1002 patiënten gerandomiseerd in een 2x2 factorial design naar een
van de volgende 4 armen:
- ECF: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), cisplatine (60 mg/m2
toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken) en 5-FU
- ECX: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), cisplatine (60 mg/m2
toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en capecitabine
(625 mg/m2 tweemaal daags aaneensluitend gegeven).
- EOF: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m2
toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en 5-FU
(200 mg/m2 dagelijks toegediend door middel van continue infusie via een centrale lijn).
- EOX: epirubicine (50 mg/m2 als bolus op dag 1 iedere 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m2
toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en capecitabine
(625 mg/m2 tweemaal daags aaneensluitend gegeven).
De primaire werkzaamheidanalyse in de per protocol populatie toonden gelijkwaardigheid aan in de
totale overleving voor capecitabine- vs 5-FU-gebaseerde kuren (hazard ratio 0,86; 95%-BI 0,8-0,99)
en voor oxaliplatine- vs cisplatine-gebaseerde kuren (hazard ratio 0,92; 95%-BI 0,80-1,1). De mediane
totale overleving was 10,9 maanden in en op capecitabine gebaseerd regime en 9,6 maanden in een op
5-FU gebaseerd regime. De mediane overleving was 10,0 maanden in een op cisplatine gebaseerd
regime en 10,4 maanden in een op oxaliplatine gebaseerd regime.
Capecitabine is ook gebruikt in combinatie met oxaliplatine voor de behandeling van gevorderde
maagkanker. Onderzoeken met capecitabine monotherapie duiden er op dat capecitabine activiteit
heeft bij gevorderde maagkanker.
Colon-, colorectaal- en gevorderde maagkanker: meta-analyse
Een meta-analyse van 6 klinische onderzoeken (studies SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) onderbouwen de vervanging van 5-FU door capecitabine in mono- en
combinatietherapie bij gastro-intestinale kanker. De gepoolde analyses omvatten 3097 patiënten
behandeld met capecitabine bevattende regimes en 3074 patiënten behandeld met 5-FU bevattende
regimes. De mediane totale overlevingstijd was 703 dagen (95%-BI 671-745) bij patiënten behandeld
met capecitabine bevattende regimes en 683 dagen (95%-BI 646-715) bij patiënten behandeld met 5-
FU bevattende regimes. De hazard ratio voor totale overleving was 0,94 (95%-BI 0,89-1,00,
p=0,0489) wat er op wijst dat capecitabine bevattende regimes niet inferieur zijn aan 5-FU bevattende
regimes.
Borstkanker
Combinatietherapie met capecitabine en docetaxel bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde
borstkanker
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinische onderzoek,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een anthracyclinederivaat. In dit onderzoek werden 255 patiënten
gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken
gevolgd door een rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over
1 uur, elke drie weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen
docetaxel (100 mg mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was
superieur in de capecitabine + docetaxel-combinatiearm (p = 0,0126). De mediane overleving was 442
dagen (capecitabine + docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was
de objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker)
41,6 % (capecitabine + docetaxel) versus 29,7 % (alleen docetaxel); p = 0,0058. Tijd tot progressie
was superieur in de capecitabine + docetaxel combinatiearm (p 0,0001). De mediane tijd tot
progressie was 186 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Monotherapie met capecitabine na falen van taxanen, anthracycline-bevattende chemotherapie en bij
wie een verdere anthracycline-therapie niet is aangewezen
Gegevens, afkomstig uit twee multicenter fase II klinische onderzoeken, ondersteunen de toepassing
van monotherapie met capecitabine bij patiënten na falen van taxanen en een anthracyclinederivaat
bevattende chemotherapie of bij wie verdere behandeling met een anthracyclinederivaat niet is
Alle indicaties
Een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan 4700 patiënten die
behandeld werden met capecitabine monotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende
chemotherapeutische regimes in diverse indicaties (colon-, colorectaal-, maag- en borstkanker) toonde
aan dat patiënten die behandeld werden met capecitabine en die hand-voet-syndroom (HFS) kregen,
een langere totale overleving hadden in vergelijking met patiënten die geen HFS kregen: mediane
totale overleving 1100 dagen (95%-BI 1007 1200) versus 691 dagen (95%-BI 638 754) met een
hazard ratio van 0,61 (95%-BI 0,56-0,66).
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat capecitabine bevat in alle subgroepen van
pediatrische patiënten met adenocarcinoom van colon en rectum, maag-adenocarcinoom en
borstcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van capecitabine is bestudeerd over een dosisbereik van 502-3514 mg/m2/dag.
De op dag 1 en 14 gemeten parameters van capecitabine, 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) en 5'-
deoxy-5-fluoro-uridine (5'-DFUR) waren gelijk.
De AUC van 5-FU was 30%-35% hoger op dag 14. Verlaging van de dosis capecitabine vermindert de
systemische blootstelling aan 5-FU meer dan op grond van de dosisverlaging verwacht zou worden
vanwege de niet-lineaire farmacokinetiek van de actieve metaboliet.
Absorptie
Na orale toediening wordt capecitabine snel en grotendeels geabsorbeerd, gevolgd door een extensieve
omzetting tot de metabolieten, 5'-DFCR en 5'-DFUR. Toediening met voedsel vermindert de snelheid
en de mate van capecitabine absorptie, maar heeft slechts een gering effect op de AUC van 5'-DFUR
en op de AUC van de resulterende metaboliet 5-FU. Bij de dosis van 1250 mg/m2 op dag 14 samen
met voedsel waren de piekplasmaconcentraties (Cmax in g/ml) voor capecitabine, 5'-DFCR, 5'-
DFUR, 5-FU en FBAL respectievelijk 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 en 5,46. De tijd om de
piekplasmaconcentraties te bereiken (Tmax in uren) was 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 en 3,34. De AUC0-oo ­
waarden in g·uur/ml waren 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 en 36,3.
Distributie
In vitro humane plasma-onderzoeken wezen uit dat capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR en 5-FU,
respectievelijk 54%, 10%, 62% en 10% eiwitgebonden zijn, voornamelijk aan albumine.
Biotransformatie
Capecitabine wordt eerst gemetaboliseerd door hepatisch carboxylesterase (5'-DFCR), wat vervolgens
omgezet wordt in 5'-DFUR door cytidine-deaminase, dat voornamelijk gevonden wordt in de lever en
in tumorweefsels. Verdere katalytische activatie van 5'-DFUR vindt dan plaats door thymidine
fosforylase (ThyPase). De enzymen, betrokken bij de katalytische activatie, worden in tumorweefsels
aangetroffen maar ook in normale weefsels, hoewel gewoonlijk op een lager niveau. De
opeenvolgende enzymatische biotransformatie van capecitabine tot 5-FU leidt tot hogere concentraties
in de tumorweefsels. In geval van colorectaal tumoren blijkt de vorming van 5-FU voor een groot deel
in de tumorale stromacellen gelokaliseerd te zijn. Na orale toediening van capecitabine aan patiënten
met colorectaal kanker, was de verhouding van de concentratie van 5-FU in de colorectaal tumoren ten
opzichte van die in de aangrenzende weefsels 3,2 (spreiding van 0,9 tot 8,0). De verhouding van de
5-FU-concentratie in de tumor ten opzichte van die in het plasma was 21,4 (spreiding van 3,9 tot 59,9;
5-FU wordt door het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) verder afgebroken tot het
minder toxische dihydro-5-fluoruracil (FUH2). Dihydropyrimidinase splitst de pyrimidine ring om 5-
fluoro-ureidopropionzuur (FUPA) te verkrijgen. Uiteindelijk, splitst -ureido-propionase FUPA tot -
fluoro--alanine (FBAL) dat in de urine wordt uitgescheiden. De activiteit van dihydropyrimidine-
dehydrogenase (DPD) is de snelheidsbeperkende factor. DPD-deficiëntie kan leiden tot toegenomen
toxiciteit van capecitabine (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t½ in uren) van capecitabine, 5'DFCR, 5'-DFUR, 5-FU en FBAL waren
respectievelijk 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 en 3,23. Capecitabine en de metabolieten worden voornamelijk
in de urine uitgescheiden; 95,5% van de toegediende dosis capecitabine wordt teruggevonden in de
urine. De uitscheiding via de feces is minimaal (2,6%). De voornaamste metaboliet in de urine is
FBAL, dat 57% van de toegediende dosis vertegenwoordigt. Ongeveer 3% van de toegediende dosis
wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Combinatietherapie
Fase I-onderzoeken, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van of docetaxel of
paclitaxel en vice versa werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de
farmacokinetiek van docetaxel of paclitaxel (Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel of paclitaxel
op de farmacokinetiek van 5'-DFUR.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Een populatie-farmacokinetiekanalyse werd uitgevoerd na capecitabinebehandeling van 505 patiënten
met colorectaal kanker met doses van 1250 mg/m2 tweemaal daags. Geslacht, aanwezigheid dan wel
afwezigheid van levermetastasen bij het begin van de behandeling, Karnofsky-index, totaal bilirubine,
serumalbumine, ASAT en ALAT hadden geen statistisch significant effect op de farmacokinetiek van
5'-DFUR, 5-FU en FBAL.
Verminderde leverfunctie ten gevolge van levermetastasen
Volgens een farmacokinetisch onderzoek bij kankerpatiënten met een licht tot matig verminderde
leverfunctie ten gevolge van levermetastasen, kan, vergeleken met patiënten zonder verminderde
leverfunctie, de biologische beschikbaarheid en de blootstelling aan 5-FU toenemen. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens over patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Verminderde nierfunctie
Op basis van een farmacokinetische studie bij kankerpatiënten met een licht tot ernstig verminderde
nierfunctie zijn er geen aanwijzingen voor een effect van de creatinineklaring op de farmacokinetiek
van het onveranderd geneesmiddel en 5-FU. Er werd vastgesteld dat de creatinineklaring de
systemische blootstelling aan 5'-DFUR (35% toename van de AUC als de creatinineklaring met 50%
vermindert) en aan FBAL (114% toename van de AUC als de creatinineklaring met 50% vermindert)
beïnvloedt. FBAL is een metaboliet zonder antiproliferatieve werking.
Ouderen
Op grond van de populatie-farmacokinetiekanalyse, die patiënten met een brede spreiding in leeftijd
(27 tot 86 jaar) en 234 (46%) patiënten van 65 jaar of ouder omvatte, heeft leeftijd geen invloed op de
farmacokinetiek van 5'-DFUR en 5-FU. De AUC van FBAL nam toe met de leeftijd (20% toename in
leeftijd leidde tot een 15% toename van de AUC van FBAL). Deze toename is waarschijnlijk te wijten
aan een verandering in de nierfunctie.
Etnische factoren
Na 14 dagen, 825 mg/m2 capecitabine tweemaal daags, oraal toegediend was bij de Japanse patiënten,
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses veroorzaakte dagelijkse orale toediening van
capecitabine aan cynomolgus apen en aan muizen toxische effecten op de gastro-intestinale, lymfoïde
en hemopoëtische systemen, typerend voor fluoropyrimidines. Deze toxiciteiten waren reversibel.
Huidtoxiciteit, gekenmerkt door degeneratieve/regressieve veranderingen, werd bij capecitabine
waargenomen. Er waren geen hepatische en CZS-toxiciteiten. Cardiovasculaire toxiciteit (bijv. PR- en
QT-intervalverlenging) was detecteerbaar bij cynomolgusapen na intraveneuze toediening
(100 mg/kg) maar niet na herhaalde orale dosering (1379 mg/m2 per dag).
Een tweejaars carcinogeniteitsonderzoek bij muizen leverde geen bewijs op voor carcinogene
eigenschappen van capecitabine.
Tijdens standaard fertiliteitonderzoeken werd verminderde fertiliteit waargenomen bij vrouwelijke
muizen die capecitabine toegediend kregen; dit effect was echter reversibel na een geneesmiddelvrije
periode. Bovendien traden in een onderzoek gedurende 13 weken atrofische en degeneratieve
veranderingen op in de voortplantingsorganen van mannelijke muizen; deze effecten waren echter
reversibel na een geneesmiddelvrije periode (zie rubriek 4.6).
In embryotoxiciteits- en teratogeniteitsonderzoeken met muizen werd een dosisgerelateerde toename
in foetale resorptie en teratogeniciteit waargenomen. Bij apen werden abortus en embryoletaliteit
waargenomen bij hoge doses, maar er was geen bewijs voor teratogeniciteit.
Capecitabine was in vitro niet mutageen bij bacteriën (Ames test) of zoogdiercellen (Chinese hamster
V79/HPRT genmutatietest). Net als andere nucleoside analogen (d.w.z. 5-FU), bleek capecitabine
echter clastogeen in humane lymfocyten (in vitro) en er was een positieve trend in micronucleustesten
van het beenmerg van muizen (in vivo).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactose
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumcroscarmellose
Hypromellose (E-5)
Magnesiumstearaat
Tabletomhulsel
-
Ecansya 150 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose (6cps)
Talk
Titaniumdioxide (E171)
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide geel (E172)
-
Ecansya 300 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose (6cps)
Talk
Titaandioxide (E171)
Ecansya 500 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose (6cps)
Talk
Titaandioxide (E171)
Ijzeroxide rood (E172)
Ijzeroxide geel (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakkingen
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium of PVC/PvdC/Aluminium blisterverpakking à 10 filmomhulde tabletten per
blisterverpakking, in verpakkingen van 30, 60 of 120 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Procedures voor het veilig werken met cytotoxische middelen moeten worden gevolgd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ecansya 150 mg filmomhulde tabletten
-
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen
30 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/001
60 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/002
120 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/003
-
PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakkingen
30 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/004
60 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/005
120 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/006
Ecansya 300 mg filmomhulde tabletten
-
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen
30 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/007
-
PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakkingen
30 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/010
60 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/011
120 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/012
Ecansya 500 mg filmomhulde tabletten
-
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen
30 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/013
60 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/014
120 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/015
-
PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakkingen
30 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/016
60 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/017
120 filmomhulde tabletten: EU/1/12/763/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 april 2012
Datum van laatste verlenging: 9 december 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pharmacare Premium Ltd.
HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000
Malta
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ecansya 150 mg filmomhulde tabletten
Capecitabine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg capecitabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens lactose.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakking
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen
EU/1/12/763/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/12/763/002 60 filmomhulde tabletten
EU/1/12/763/003 120 filmomhulde tabletten
PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakkingen
EU/1/12/763/004 30 filmomhulde tabletten
EU/1/12/763/005 60 filmomhulde tabletten
EU/1/12/763/006 120 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ecansya 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ecansya 150 mg filmomhulde tabletten
Meertalige blisterverpakkingen:
Ecansya 150 mg tabletten
Capecitabine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ecansya 300 mg filmomhulde tabletten
Capecitabine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg capecitabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens lactose.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakkingen
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen
EU/1/12/763/007 30 filmomhulde tabletten
EU/1/12/763/008 60 filmomhulde tabletten
EU/1/12/763/009 120 filmomhulde tabletten
PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakkingen
EU/1/12/763/010 30 filmomhulde tabletten
EU/1/12/763/011 60 filmomhulde tabletten
EU/1/12/763/012 120 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ecansya 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ecansya 300 mg filmomhulde tabletten
Meertalige blisterverpakkingen:
Ecansya 300 mg tabletten
Capecitabine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ecansya 500 mg filmomhulde tabletten
Capecitabine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg capecitabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens lactose.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakkingen
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Aluminium/aluminium blisterverpakkingen
EU/1/12/763/013 30 filmomhulde tabletten
EU/1/12/763/014 60 filmomhulde tabletten
EU/1/12/763/015 120 filmomhulde tabletten
PVC/PVdC/Aluminium blisterverpakkingen
EU/1/12/763/016 30 filmomhulde tabletten
EU/1/12/763/017 60 filmomhulde tabletten
EU/1/12/763/018 120 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ecansya 500 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ecansya 500 mg filmomhulde tabletten
Meertalige blisterverpakkingen:
Ecansya 500 mg tabletten
Capecitabine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Ecansya 150 mg filmomhulde tabletten
Ecansya 300 mg filmomhulde tabletten
Ecansya 500 mg filmomhulde tabletten
Capecitabine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Ecansya en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Ecansya en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Ecansya behoort tot de groep geneesmiddelen, bekend als 'cytostatische geneesmiddelen', die de
groei stoppen van kankercellen. Ecansya bevat capecitabine, wat op zichzelf geen cytostatisch
geneesmiddel is. Pas als het in het lichaam is opgenomen, wordt het omgezet in een actief
antikankermiddel (voornamelijk in het tumorweefsel).
Ecansya wordt gebruikt voor de behandeling van kanker van de dikke darm, de endeldarm, de maag of
van borstkanker.
Daarnaast wordt Ecansya gebruikt om het opnieuw ontstaan van kanker van de dikke darm te
voorkomen na operatieve verwijdering van de tumor.
Ecansya kan alleen gebruikt worden, of in combinatie met andere geneesmiddelen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Laat het uw arts daarom weten wanneer u weet dat u allergisch of overgevoelig bent
voor dit geneesmiddel.
- Als u eerder ernstige bijwerkingen gehad op een fluorpyrimidinebehandeling (een groep
antikankermiddelen zoals fluorouracil).
- Als u zwanger of geeft borstvoeding.
- Als u zeer lage aantallen witte bloedcellen of bloedplaatjes in het bloed (leukopenie,
neutropenie of trombocytopenie).
- Als u ernstige lever- of nierproblemen.
- Als u weet dat u geen activiteit van het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) (totale
DPD-deficiëntie) heeft.
- Als u momenteel behandeld of u bent in de laatste 4 weken behandeld met brivudine als
onderdeel van de behandeling van herpes zoster infectie (waterpokken of gordelroos).
als u weet dat u een gedeeltelijke deficiëntie (gebrek) heeft van de activiteit van het enzym
dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)
- als u een familielid heeft dat een gedeeltelijke of totale deficiëntie heeft van het enzym
dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)
- als u lever- of nierziekten heeft
- als u hartproblemen heeft of heeft gehad (bijvoorbeeld een onregelmatige hartslag of pijn op de
borst, kaak of rug door fysieke inspanning en door problemen met de bloedtoevoer naar het
hart)
- als u hersenziekten heeft (bijvoorbeeld kanker dat is uitgezaaid in de hersenen, of
zenuwbeschadiging (neuropathie))
- als uw calciumhuishouding verstoord is (geconstateerd in bloedtesten)
- als u suikerziekte heeft
- als u door ernstige misselijkheid en braken geen vocht of voedsel binnen kunt houden
- als u diarree heeft
- als u uitgedroogd bent of aan het uitdrogen bent
- als uw ionenhuishouding in uw bloed verstoord is (elektrolytendisbalans, geconstateerd in
testen)
- als u een voorgeschiedenis heeft van oogproblemen, omdat u dan mogelijk extra controle van
uw ogen nodig heeft
- als u een ernstige huidreactie heeft

DPD-deficiëntie
DPD-deficiëntie is een genetische aandoening die meestal niet wordt geassocieerd met
gezondheidsproblemen behalve als u bepaalde medicijnen gebruikt. Wanneer u DPD-deficiëntie heeft
en Ecansya gebruikt, heeft u een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen (die in rubriek 4 `Mogelijke
bijwerkingen' staan). Het wordt aanbevolen om u voor het begin van de behandeling te laten testen op
DPD-deficiëntie. Als u geen activiteit van het enzym heeft, mag u Ecansya niet gebruiken. Als u een
verlaagde enzymactiviteit (gedeeltelijke deficiëntie) heeft, kan uw arts een verlaagde dosis
voorschrijven. Als u negatieve testresultaten voor DPD-deficiëntie heeft, kunnen nog steeds ernstige
en levensbedreigende bijwerkingen optreden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Ecansya is niet geïndiceerd voor kinderen en jongeren tot 18 jaar. Geef Ecansya niet aan kinderen en
jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Ecansya nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker voordat u met de behandeling begint. Dit is van buitengewoon belang, omdat het gebruiken
van meer dan één geneesmiddel tegelijk een versterkend of verzwakkend effect kan hebben op de
werking van de geneesmiddelen.
U mag brivudine (een anti-viraal geneesmiddel voor de behandeling van gordelroos of
waterpokken) niet gelijktijdig met capecitabine gebruiken (inclusief de rustperiode waarin
geen capecitabine-tabletten worden ingenomen).
Als u brivudine heeft genomen, moet u ten minste 4 weken wachten na het stoppen met
brivudine voordat u kunt beginnen met het innemen van capecitabine. Zie ook de rubriek
'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Ook moet u vooral voorzichtig zijn als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
geneesmiddelen tegen jicht (allopurinol),
- bloedverdunnende middelen (coumarine, warfarine),
- geneesmiddelen tegen toevallen of bevingen (fenytoïne),
- interferon alfa,
radiotherapie en bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van kanker
(foliumzuur, oxaliplatine, bevacizumab, cisplatine, irinotecan),
- geneesmiddelen die gebruikt worden om foliumzuurdeficiëntie te behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
U moet Ecansya binnen 30 minuten na de maaltijd innemen.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U mag geen Ecansya
gebruiken wanneer u zwanger bent of denkt te zijn of borstvoeding geeft.
U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van Ecansya en gedurende 2 weken na de laatste
dosis.
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u effectieve anticonceptie gebruiken gedurende
de behandeling met Ecansya en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.
Als u een man bent en uw vrouwelijke partner kan zwanger worden moet u effectieve anticonceptie
gebruiken gedurende de behandeling met Ecansya en gedurende 3 maanden na de laatste dosis..
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig voelt, misselijk bent of vermoeid bent na inname van Ecansya, kan dit mogelijk
invloed hebben op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
Ecansya bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Ecansya mag alleen worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met het gebruik van
geneesmiddelen voor de behandeling van kanker.
Uw arts zal een aan uw situatie aangepaste dosis en een aangepast behandelingsschema voorschrijven.
De dosering van Ecansya is gebaseerd op de grootte van uw lichaamsoppervlakte. Dit wordt berekend
aan de hand van uw lengte en gewicht. De gebruikelijke dosering voor volwassenen is 1250 mg/m2
lichaamsoppervlakte tweemaal daags ('s morgens en 's avonds).
Hieronder worden twee voorbeelden gegeven:
Een persoon met een gewicht van 64 kg en een lengte van 1,64 m heeft een lichaamsoppervlakte van
1,7 m2 en dient 4 tabletten van 500 mg en 1 tablet van 150 mg tweemaal per dag in te nemen.
Een persoon met een gewicht van 80 kg en een lengte van 1,80 m heeft een lichaamsoppervlakte van
2,00 m2 en dient 5 tabletten van 500 mg tweemaal per dag in te nemen.
Uw arts zal u vertellen welke dosering u dient te gebruiken, wanneer u deze dient in te nemen en
voor hoe lang u het middel dient te gebruiken.
Uw arts kan vragen bij elke dosis een combinatie van 150 mg, 300 mg en 500 mg tabletten in te
nemen.
-
Neem de tabletten in de
ochtend en de avond in zoals voorgeschreven door uw arts.
- Neem de tabletten
in hun geheel met water in binnen 30 minuten na het beëindigen van een
maaltijd (ontbijt en avondeten).
Plet of snijdt de tabletten niet. Als u Ecansya-tabletten niet
in zijn geheel kunt doorslikken, vertel dat dan aan uw arts of apotheker.
- Het is belangrijk dat u alle geneesmiddelen inneemt zoals door uw arts is voorgeschreven.
Ecansya tabletten worden gewoonlijk gedurende 14 dagen ingenomen gevolgd door een rustperiode
In combinatie met andere geneesmiddelen kan de gebruikelijke dosering voor volwassenen minder dan
1250 mg/m2 lichaamsoppervlak bedragen, en is het mogelijk dat u de tabletten dient in te nemen
volgens een ander tijdschema (bijvoorbeeld iedere dag, zonder rustperiode).
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem zo spoedig mogelijk contact op met uw arts op voordat u de volgende dosis neemt.
U kunt de volgende bijwerkingen krijgen wanneer u veel meer capecitabine gebruikt dan
voorgeschreven: misselijkheid, overgeven, diarree, ontsteking of zweren van de darmen of mond, pijn
in of bloedingen van de darmen of maag, of beenmergdepressie (afname in een bepaald type
bloedcellen). Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een van deze
bijwerkingen.
Bent u vergeten dit middel in te gebruiken?
Neem de vergeten dosis helemaal niet. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
In plaats daarvan moet u het normale doseringsschema volgen en uw arts raadplegen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het stoppen van de behandeling met capecitabine veroorzaakt geen bijwerkingen.
In geval u coumarine-antistollingsmiddelen gebruikt (die bijv. fenprocoumon bevatten), kan het
stoppen van de capecitabine-behandeling ervoor zorgen dat uw arts de dosis van uw
antistollingsmiddel moet aanpassen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
STOP onmiddellijk met het gebruik van Ecansya en neem contact op met uw arts op als één van de
volgende symptomen optreedt:
-

Diarree: als u elke dag een toename van 4 of meer ontlastingen heeft in vergelijking tot uw
normale ontlasting of als u diarree `s nachts heeft.
-
Braken: als u in een periode van 24 uur meer dan één keer moet braken.
-
Misselijkheid: als u uw eetlust verliest en de hoeveelheid voedsel die u elke dag nuttigt veel
minder is dan normaal.
-
Stomatitis: als de mond en/of keel pijnlijk, rood of gezwollen is of als u zweren in de mond
en/of keel heeft.
-
Hand-voet huidreactie: als de handen en/of de voeten pijnlijk, gezwollen en rood of tintelend
zijn.
-
Koorts: als u een temperatuur heeft van 38C of hoger
-
Infectie: als u verschijnselen waarneemt van een infectie, veroorzaakt door bacteriën, virussen,
of andere organismen
-
Pijn op de borst: als u pijn heeft in het midden van uw borst, vooral als dit tijdens inspanning
optreedt.
-
Stevens-johnsonsyndroom: als u pijnlijke rode of paarse huiduitslag ervaart die zich verspreidt
en blaren en/of andere zweren zich ontwikkelen op de slijmvliezen (zoals mond en lippen),
vooral als u eerder last heeft gehad van lichtgevoeligheid, infecties van de luchtwegen (zoals
bronchitis) en/of koorts.
-
DPD-deficiëntie: als u een bekende DPD-deficiëntie heeft, heeft u een verhoogd risico op acute
vroeg-beginnende toxiciteit en ernstige, levensbedreigende, of dodelijke bijwerkingen
veroorzaakt door Ecansya (bijvoorbeeld stomatitis, slijmvliesontsteking, diarree, neutropenie en
-
Angio-oedeem: Roep meteen medische hulp in als u één of meer van de volgende symptomen
opmerkt - mogelijk hebt u dringend medische behandeling nodig: zwelling, voornamelijk van
gezicht, lippen, tong of keel, waardoor slikken of ademhalen moeilijk wordt, jeuk en
huiduitslag. Dit kan een teken zijn van angio-oedeem.
Als ze vroeg worden opgemerkt, verbeteren deze bijwerkingen gewoonlijk binnen 2 tot 3 dagen nadat
de behandeling is gestopt. Als de bijwerkingen blijven voortbestaan, neem dan onmiddellijk contact
op met uw arts. Uw arts kan u instrueren de behandeling opnieuw te beginnen met een lagere dosis.
Als ernstige stomatitis (zweren in uw mond en/of keel), slijmvliesontsteking, diarree, neutropenie
(verhoogd risico op infecties) of neurotoxiciteit optreedt tijdens de eerste cyclus van de behandeling,
kan er sprake zijn van DPD-deficiëntie (zie rubriek 2 `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit
middel?').
Een hand-voet-huidreactie kan leiden tot het verlies van de vingerafdrukken, wat gevolgen kan hebben
voor identificatie door middel van een vingerafdrukscan.
In aanvulling op het bovenstaande, als alleen Ecansya wordt gebruikt, zijn zeer vaak voorkomende
bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 10 gebruikers voorkomen:
-
buikpijn
- huiduitslag, droge of jeukende huid
- vermoeidheid
- verlies van eetlust (anorexie)
Deze bijwerkingen kunnen ernstig worden; het is daarom belangrijk om
altijd onmiddellijk contact
met uw arts op te nemen als bij u een bijwerking begint op te treden. Uw arts kan u instrueren de
dosering te verlagen en/of de behandeling met Ecansya tijdelijk te staken. Dit kan van belang zijn om
het voortduren of het ernstig worden van de bijwerking te voorkomen.
Andere bijwerkingen zijn:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen minder dan 1 op de 10 gebruikers) zijn:
-
daling van het aantal witte of rode bloedcellen (geconstateerd in testen)
- uitdroging, gewichtsverlies
- slapeloosheid (insomnie), depressie
- hoofdpijn, slaperigheid, duizeligheid, raar gevoel van de huid (gevoelloosheid of gevoel van
tinteling), smaakveranderingen
- irritatie aan het oog, verhoogd tranen van het oog, rode ogen (conjunctivitis)
- ontsteking van de aderen (tromboflebitis)
- kortademigheid, neusbloedingen, hoest, loopneus
- koortslip of andere herpesinfectie
- infectie van de longen of ademhalingsstelsel (zoals pneumonie of bronchitis)
- inwendige bloedingen, verstopping, pijn in de bovenbuik, spijsverteringsproblemen, te veel
darmgassen, droge mond
- huiduitslag, haarverlies (alopecia), rode huid, droge huid, jeuk (pruritus), verkleuring van de
huid, huidverlies, huidontsteking, nagelproblemen
- pijn in de gewrichten, of in de ledematen, borst of rug
- koorts, zwelling van de ledematen, ziek voelen
- leverfunctiestoornis (geconstateerd in testen) en verhoogd gehalte bilirubine in het bloed
(uitgescheiden door de lever)
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers) zijn:
-
infectie van het bloed, urineweginfectie, infectie van de huid, infecties in de neus en keel,
schimmelinfecties (waaronder die in de mond), griep, maagdarmontsteking, abces aan tand of
kies
- bulten onder de huid (lipoom)
afname in bloedcellen waaronder bloedplaatjes, verdund bloed (geconstateerd in testen)
- allergie
- suikerziekte (diabetes), afname van kaliumgehalte in het bloed, ondervoeding, verhoogde
triglyceriden in het bloed
- verwardheid, paniekaanvallen, depressieve gemoedstoestand, afgenomen libido
- problemen met praten, verminderd geheugen, verlies van bewegingscoördinatie, verstoring van
evenwicht, flauwvallen, zenuwbeschadiging (neuropathie) en problemen met gevoel
- wazig zien of dubbelzien
- duizeligheid, oorpijn
- onregelmatige hartslag en palpitaties (aritmieën), pijn op de borst en hartaanval (infarct)
- bloedpropjes in de diepe aderen, hoge of lage bloeddruk, opvliegers, koude ledematen, paarse
plekken op de huid
- bloedpropjes in de longaderen (pulmonaire embolie), ingeklapte long, ophoesten van bloed,
astma, kortademigheid na inspanning
- darmverstopping, vochtophoping in de buikholte, ontsteking van de dunne of dikke darm, de
maag, of de slokdarm, pijn in de onderbuik, onaangenaam gevoel in de buik, maagzuur (reactie
van de maag op voedsel), bloed in de ontlasting
- geelzucht (geel kleuren van de huid en ogen)
- huidzweren en blaren, reactie van de huid op zonlicht, rode palmen, zwelling of pijn van het
gezicht
- gezwollen gewrichten of stijfheid, pijn in de botten, spierzwakte of -stijfheid
- vochtophoping in de nieren, verhoogde frequentie van plassen tijdens de nacht, incontinentie,
bloed in de urine, verhoogd creatininegehalte in bloed (teken van nierfalen)
- ongebruikelijk bloeden vanuit de vagina
- zwelling (oedeem), koude rillingen
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers) zijn:
-
angio-oedeem (zwelling, voornamelijk van gezicht, lippen, tong of keel, jeuk en huiduitslag)
Sommige van deze bijwerkingen kunnen vaker voorkomen wanneer capecitabine wordt gebruikt in
combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van kanker. Andere bijwerkingen die in
deze situatie werden gezien zijn:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) zijn:
-
afname in natrium-, magnesium- of calciumgehalte in bloed, verhoogde bloedsuikers
- zenuwpijn
- rinkelen of zoemen in de oren (tinnitus; oorsuizen), gehoorverlies
- aderontsteking
- hikken, verandering van stem
- pijn of veranderd/abnormaal gevoel in de mond, pijn aan de kaak
- zweten, nachtelijk zweten
- spierkramp
- moeite met plassen, bloed of eiwit in de urine
- blauwe plekken of reactie op de injectieplaats (veroorzaakt door geneesmiddelen die
tegelijkertijd via een injectie worden gegeven)
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers) zijn:
-
vernauwde of geblokkeerde traanbuis (traanbuis stenose)
- leverfalen
- ontsteking die disfunctie of verstopping van galsecretie veroorzaakt (cholestatische hepatitis),
- specifieke veranderingen in het elektrocardiogram (QT-verlenging)
- bepaalde soorten van hartritmestoornissen (waaronder ventrikelfibrilleren, torsade de pointes
(een gevaarlijke ritmestoornis die indien niet herkend en verkeerd behandeld, fataal kan
aflopen) en trage hartslag )
- oogontsteking die oogpijn en mogelijk problemen met het zicht veroorzaakt
- ontsteking van de huid die rode schilferige plekken veroorzaakt door een aandoening van het
immuunsysteem
ernstige huidreactie zoals huiduitslag, zweren en blaren waaronder zweren van de mond, neus,
genitaliën, handen, voeten en ogen (rode en gezwollen ogen)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor Aluminium/aluminium blisterverpakkingen
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor PVC/PVdC-aluminium blisterverpakkingen
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is capecitabine. Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg, 300 mg
of 500 mg capecitabine.
- De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn:
De tabletkern
Lactose, natriumcroscarmellose, hypromellose (E-5), microkristallijne cellulose,
magnesiumstearaat.
Het omhulsel
Ecansya 150 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose (6cps), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), talk.
Ecansya 300 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose (6cps), titaandioxide (E171), talk.
Ecansya 500 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose (6cps), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), talk.
Zie rubriek 2 'Ecansya bevat lactose'.
Hoe ziet Ecansya eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ecansya 150 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn lichtperzikkleurige, langwerpige, biconvexe
tabletten van 11,4 mm lang en 5,3 mm breed, aan de ene kant gemerkt met "150" en zonder opdruk
aan de andere kant.
Ecansya 300 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn witte tot vaalwitte, langwerpige, biconvexe
tabletten van 14,6 mm lang en 6,7 mm breed, aan de ene kant gemerkt met "300" en zonder opdruk
Ecansya is verkrijgbaar in blisterverpakkingen (Aluminium-Aluminium of PVC/PVdC-Aluminium) à
30, 60 of 120 filmomhulde tabletten.
Niet alle vernoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikant
Pharmacare Premium Limited, HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000, Malta
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
QUALIA PHARMA S.A.
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 210 6256177
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 81
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 293 91 80
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Consilient Health Limited
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 (0)1 2057760
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.