Erbitux 5 mg/ml vial
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing voor infusie bevat 5 mg cetuximab.
Elke injectieflacon met 20 ml bevat 100 mg cetuximab.
Elke injectieflacon met 100 ml bevat 500 mg cetuximab.
Cetuximab is een chimerisch monoklonaal IgG
1
antilichaam vervaardigd in een zoogdiercellijn
(Sp2/0) door middel van recombinante DNA-technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Erbitux is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker met
epidermale groeifactor receptor (EGFR)-expressie en het wildtype RAS-gen
•
in combinatie met chemotherapie op basis van irinotecan,
•
als eerstelijnsbehandeling in combinatie met FOLFOX,
•
als monotherapie bij patiënten bij wie behandeling op basis van oxaliplatine en irinotecan heeft
gefaald en die irinotecan niet verdragen.
Zie rubriek 5.1 voor details.
Erbitux is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-
halsgebied
•
in combinatie met bestralingstherapie bij een lokaal gevorderde ziekte,
•
in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie bij een recidiverende en/of
gemetastaseerde ziekte.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Erbitux moet worden toegediend onder de supervisie van een arts die ervaring heeft met het gebruik
van anti-neoplastische geneesmiddelen. De patiënt dient aandachtig gecontroleerd te worden tijdens de
infusie en tot ten minste 1 uur na de beëindiging van de infusie. Beschikbaarheid van
reanimatieapparatuur moet verzekerd zijn.
Dosering
Voorafgaand aan de eerste behandeling moeten patiënten ten minste 1 uur vóór de toediening van
cetuximab premedicatie met een antihistamine en een corticosteroïd ontvangen. Deze premedicatie
wordt aangeraden voorafgaand aan alle volgende infusies.
2
Voor alle indicaties wordt Erbitux eenmaal per week toegediend. De initiële dosis is 400 mg
cetuximab per m² lichaamsoppervlak. Alle volgende wekelijkse doseringen zijn elk 250 mg cetuximab
per m².
Colorectale kanker
Bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker wordt cetuximab in combinatie met
chemotherapie of als monotherapie gebruikt (zie rubriek 5.1). Bewijs van de wildtype RAS-status
(KRAS en NRAS) is vereist voordat behandeling met Erbitux wordt aangevangen. De mutatiestatus
moet door een laboratorium, dat ervaring heeft met deze bepaling, worden bepaald met gevalideerde
testmethoden voor de detectie van KRAS- (exons 2, 3 en 4) en NRAS- (exons 2, 3 en 4) mutaties (zie
rubriek 4.4 en 5.1).
Voor de dosering of de aanbevolen dosisaanpassingen van gelijktijdig gebruikte chemotherapeutische
middelen, zie de productinformatie van deze geneesmiddelen. Deze geneesmiddelen mogen niet
eerder dan 1 uur na het einde van de infusie van cetuximab worden toegediend.
Het wordt aangeraden de behandeling met cetuximab voort te zetten tot er progressie van de
onderliggende ziekte optreedt.
Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied
Bij patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied wordt cetuximab
gelijktijdig met bestralingstherapie gegeven. Het wordt aanbevolen om de behandeling met cetuximab
één week voor aanvang van de bestralingstherapie te starten en de behandeling met cetuximab voort te
zetten tot het einde van de periode met bestralingstherapie.
Bij patiënten met recidiverend en/of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied
wordt cetuximab gebruikt in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie, gevolgd door
cetuximab als onderhoudstherapie, totdat ziekteprogressie optreedt (zie rubriek 5.1). Chemotherapie
mag niet eerder dan 1 uur na het einde van de infusie van cetuximab worden toegediend.
Speciale populaties
Tot op heden zijn alleen patiënten met een voldoende nier- en leverfunctie onderzocht (zie rubriek 4.4).
Cetuximab is niet onderzocht bij patiënten met bestaande hematologische aandoeningen (zie
rubriek 4.4).
Er is geen dosisaanpassing vereist bij ouderen, maar de ervaring met patiënten van 75 jaar en ouder is
beperkt.
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van cetuximab bij pediatrische patiënten voor de toegekende indicaties.
Wijze van toediening
Erbitux 5 mg/ml wordt intraveneus toegediend met een infusiepomp, druppelinfuus of injectiepomp
(voor de gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6).
De initiële dosis dient langzaam te worden toegediend en de infusiesnelheid mag 5 mg/min niet
overschrijden (zie rubriek 4.4). De aanbevolen infusietijd is 120 minuten. Voor de volgende
wekelijkse doses is de aanbevolen infusietijd 60 minuten. De infusiesnelheid mag 10 mg/min niet
overschrijden.
3
4.3
Contra-indicaties
Erbitux is gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende ernstige (graad 3 of 4)
overgevoeligheidsreacties op cetuximab.
De combinatie van Erbitux met oxaliplatinebevattende chemotherapie is gecontra-indiceerd voor
patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC,
metastatic colorectal cancer)
met RAS-
mutatie of bij wie de RAS-status van mCRC onbekend is (zie ook rubriek 4.4).
Voor aanvang van de combinatiebehandeling moet rekening gehouden worden met de contra-
indicaties van gelijktijdig gebruikte chemotherapeutische middelen of bestralingstherapie.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Infusiegerelateerde reacties, waaronder anafylactische reacties
Ernstige infusiegerelateerde reacties, waaronder anafylactische reacties, kunnen vaak optreden, in
sommige gevallen met dodelijke afloop. Het optreden van een ernstige infusiegerelateerde reactie
vereist een onmiddellijke en permanente beëindiging van de behandeling met cetuximab en kan een
spoedbehandeling noodzakelijk maken. Sommige van deze reacties kunnen van
anafylactische/anafylactoïde aard zijn of een cytokineafgiftesyndroom (CRS,
cytokine release
syndrome)
representeren. De symptomen kunnen tijdens de eerste infusie en tot enkele uren daarna, of
tijdens volgende infusies optreden. Het wordt aangeraden patiënten voor de mogelijkheid van deze late
reactie te waarschuwen en hen te instrueren contact op te nemen met hun arts als zich symptomen of
klachten van een infusiegerelateerde reactie voordoen. Mogelijke symptomen kunnen zijn:
bronchospasmen, urticaria, verhoogde of verlaagde bloeddruk, bewustzijnsverlies of shock. In
zeldzame gevallen zijn angina pectoris, myocardinfarct of hartstilstand waargenomen.
Anafylactische reacties kunnen al na de eerste minuten van de eerste infusie optreden, bijvoorbeeld
doordat eerder gevormde IgE-antistoffen kruisreageren met cetuximab. Deze reacties gaan doorgaans
gepaard met bronchospasme en urticaria. Zij kunnen ondanks het gebruik van premedicatie optreden.
Het risico op anafylactische reacties is sterk verhoogd bij patiënten met een voorgeschiedenis van
allergie voor rood vlees of tekenbeten of positieve testuitslagen voor IgE-antistoffen tegen cetuximab
(alfa-1-3-galactose). Bij deze patiënten mag cetuximab alleen worden toegediend na een zorgvuldige
afweging van de voordelen tegen de risico’s, waarbij andere behandelingen dienen te worden
overwogen, en alleen onder nauwlettend toezicht van goed getraind personeel en met
reanimatieapparatuur direct bij de hand.
De eerste dosis dient langzaam te worden toegediend en de snelheid mag 5 mg/min niet overschrijden,
terwijl alle vitale functies gedurende minimaal twee uur nauwlettend dienen te worden bewaakt.
Indien tijdens de eerste infusie binnen de eerste 15 minuten een infusiegerelateerde reactie optreedt,
dient de infusie te worden gestopt. Voordat een volgende infusie wordt gegeven, dienen de voordelen
zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risico’s, waarbij moet worden overwogen of de patiënt
eerder gevormde IgE-antistoffen zou kunnen hebben.
Als er later tijdens de infusie of bij een volgende infusie een infusiegerelateerde reactie optreedt, is
verder behandelingsbeleid afhankelijk van de ernst van de reactie:
a) Graad 1:
b) Graad 2:
langzame infusie onder nauwlettend toezicht voortzetten
langzame infusie voortzetten en onmiddellijk behandeling van symptomen
starten
onmiddellijk de infusie stoppen, symptomen krachtig behandelen en verder
gebruik van cetuximab contra-indiceren
c) Graad 3 en 4:
4
Een cytokineafgiftesyndroom (CRS) treedt meestal binnen één uur na de infusie op en gaat minder
vaak gepaard met bronchospasme en urticaria. CRS is meestal het ernstigst wanneer het in verband
met de eerste infusie optreedt.
Lichte of matige infusiegerelateerde reacties komen zeer vaak voor met symptomen zoals koorts,
koude rillingen, duizeligheid of dyspneu die in direct tijdsverband met vooral de eerste cetuximab-
infusie kunnen optreden. Als de patiënt een lichte of matige infusiegerelateerde reactie ervaart, kan de
infusiesnelheid verlaagd worden. Het wordt aanbevolen om deze lagere infusiesnelheid aan te houden
bij alle volgende infusies.
Nauwgezette monitoring van patiënten is vereist, vooral tijdens de eerste toediening. Speciale
aandacht wordt aangeraden voor patiënten met verminderde prestatiestatus en reeds bestaande cardio-
pulmonaire aandoeningen.
Ademhalingsstelselaandoeningen
Er zijn gevallen van interstitiële longziekte (ILZ), waaronder fatale gevallen, gemeld, waarbij de
meeste patiënten tot de Japanse bevolkingsgroep behoorden.
Verstorende of bijdragende factoren, zoals gelijktijdige chemotherapie, waarvan bekend is dat ze
verband houden met ILZ, en reeds bestaande pulmonaire aandoeningen kwamen bij fatale gevallen
vaak voor. Zulke patiënten dienen nauwlettend te worden gemonitord. In geval van symptomen (zoals
dyspneu, hoesten, koorts) of radiografische bevindingen die duiden op ILZ, dient direct diagnostisch
onderzoek te worden verricht.
Indien interstitiële longziekte wordt gediagnosticeerd, moet het gebruik van cetuximab worden
gestaakt en de patiënt op passende wijze worden behandeld.
Huidreacties
De belangrijkste bijwerkingen van cetuximab zijn huidreacties die ernstig kunnen worden, vooral in
combinatie met chemotherapie. Het risico op secundaire infecties (voornamelijk bacteriële) is
verhoogd en er zijn gevallen van
staphylococcal scalded skin syndrome,
necrotiserende fasciitis en
sepsis gemeld, waarvan sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.8).
Huidreacties komen zeer vaak voor, en het onderbreken of staken van de behandeling kan vereist zijn.
Volgens richtlijnen voor de klinische praktijk dient profylactisch gebruik van orale tetracyclines
(6 - 8 weken) en topisch aanbrengen van een 1%-hydrocortisoncrème met vochtinbrenger te worden
overwogen. Matig sterke tot sterke topische corticosteroïden of orale tetracyclines zijn gebruikt voor
de behandeling van huidreacties.
Als een patiënt een onverdraagbare of ernstige huidreactie (≥ graad 3;
Common Terminology Criteria
for Adverse Events, CTCAE)
ervaart, moet de behandeling met cetuximab onderbroken worden. De
behandeling mag alleen dan worden hervat, als de reactie is afgenomen tot graad 2.
Als de ernstige huidreactie zich voor het eerst voordoet, kan de behandeling zonder
doseringsverandering worden hervat.
Indien ernstige huidreacties voor de tweede en derde keer optreden, moet de behandeling met
cetuximab opnieuw onderbroken worden. De behandeling mag dan alleen worden hervat met een
lagere dosis (200 mg/m² na de tweede keer en 150 mg/m² na de derde keer), als de reactie is
afgenomen tot graad 2.
Als zich ernstige huidreacties voor de vierde keer voordoen of niet afnemen tot graad 2 tijdens de
onderbreking van de behandeling, is permanente beëindiging van de behandeling met cetuximab
vereist.
5
Elektrolytenstoornissen
Progressief afnemende serummagnesiumspiegels treden vaak op en kunnen tot ernstige
hypomagnesiëmie leiden. Hypomagnesiëmie is reversibel na het stoppen met cetuximab. Daarnaast
kan hypokaliëmie ontstaan als gevolg van diarree. Hypocalciëmie kan ook optreden; met name in
combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie kan de incidentie van ernstige hypocalciëmie
verhoogd zijn.
Het wordt aanbevolen om de elektrolytenspiegels in het serum te bepalen vóór aanvang van en
regelmatig tijdens de behandeling met cetuximab. Indien nodig wordt aanvulling van elektrolyten
aanbevolen.
Neutropenie en gerelateerde complicaties door infecties
Patiënten die cetuximab in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie ontvangen, hebben
een verhoogd risico op ernstige neutropenie die kan leiden tot latere complicaties door infecties zoals
febriele neutropenie, pneumonie of sepsis. Zorgvuldige controle wordt aanbevolen voor deze patiënten,
in het bijzonder voor patiënten met last van huidlaesies, mucositis of diarree die het optreden van
infecties kunnen begunstigen (zie rubriek 4.8).
Hart- en vaataandoeningen
Er is een verhoogde frequentie van ernstige en soms fatale cardiovasculaire voorvallen en van na de
eerste behandeling optredende overlijdensgevallen waargenomen bij de behandeling van niet-
kleincellige longkanker, plaveiselcelcarcinoom in hoofd en hals en colorectaal carcinoom. In enkele
onderzoeken is een verband waargenomen met een leeftijd ≥ 65 jaar of prestatiestatus. Wanneer
cetuximab wordt voorgeschreven, dient rekening te worden gehouden met de cardiovasculaire status
en de prestatiestatus van de patiënt en gelijktijdige toediening van cardiotoxische verbindingen zoals
fluoropyrimidines.
Oogaandoeningen
Patiënten die klachten en verschijnselen vertonen die wijzen op keratitis, zoals acute of verergerende
oogontsteking, tranende ogen, gevoeligheid voor licht, wazig zicht, oogpijn en/of rode ogen, moeten
direct worden doorverwezen naar een oftalmoloog.
Als een diagnose van ulceratieve keratitis is bevestigd, dient de behandeling met cetuximab te worden
onderbroken of gestaakt. Als de diagnose keratitis wordt gesteld, dienen de voordelen en risico's van
het voortzetten van de behandeling zorgvuldig te worden afgewogen.
Voorzichtigheid is geboden wanneer cetuximab wordt gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis
van keratitis, ulceratieve keratitis of ernstig droge ogen. Het gebruik van contactlenzen is ook een
risicofactor voor keratitis en ulceratie.
Patiënten met colorectale tumoren met RAS-mutaties
Cetuximab mag niet worden gebruikt bij de behandeling van patiënten met colorectale kanker die
tumoren met RAS-mutaties of tumoren met onbekende RAS-status hebben. De resultaten van
klinische onderzoeken laten een negatieve balans zien van de voordelen en de risico's in tumoren met
RAS-mutaties. In het bijzonder werden bij deze patiënten negatieve effecten gezien op de
progressievrije overleving (PFS,
progression-free survivial)
en de totale overlevingstijd (OS,
overall
survival time)
bij gebruik als aanvullende behandeling bij FOLFOX4 (zie rubriek 5.1).
Vergelijkbare bevindingen zijn gemeld bij gebruik van cetuximab als aanvullende behandeling bij
XELOX in combinatie met bevacizumab (CAIRO2). In dit onderzoek werden echter ook geen
positieve effecten aangetoond op de PFS of OS bij patiënten met tumoren met het wildtype KRAS-gen.
6
Speciale populaties
Tot op heden zijn alleen patiënten met een voldoende nier- en leverfunctie onderzocht (serum
creatinine ≤ 1,5 maal, transaminasen ≤ 5 maal en bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde).
Cetuximab is niet onderzocht bij patiënten met één of meer van de volgende laboratoriumparameters:
•
hemoglobine < 9 g/dl
•
leukocyten < 3.000/mm³
•
absoluut aantal neutrofielen < 1.500/mm³
•
bloedplaatjes < 100.000/mm³
Er is beperkte ervaring met het gebruik van cetuximab in combinatie met bestralingstherapie bij
colorectale kanker.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van cetuximab bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar is niet vastgesteld. Er
zijn geen nieuwe signalen met betrekking tot de veiligheid waargenomen bij pediatrische patiënten,
zoals gemeld op basis van een fase-I onderzoek.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie kan de incidentie van ernstige leukopenie of
ernstige neutropenie verhoogd zijn, wat dus kan leiden tot een hoger percentage complicaties door
infecties, zoals febriele neutropenie, pneumonie en sepsis, vergeleken met alleen op platina gebaseerde
chemotherapie (zie rubriek 4.4).
In combinatie met fluoropyrimidines kunnen zowel cardiale ischemie, waaronder myocardinfarct en
congestief hartfalen, als het hand-voetsyndroom (palmoplantaire erytrodysesthesie) vaker optreden
dan met fluoropyrimidines.
In combinatie met capecitabine en oxaliplatine (XELOX) kan de incidentie van ernstige diarree
verhoogd zijn.
Een formeel interactieonderzoek toonde aan dat de farmacokinetische eigenschappen van cetuximab
onveranderd blijven na de gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis irinotecan (350 mg/m²
lichaamsoppervlak). De farmacokinetische eigenschappen van irinotecan waren eveneens onveranderd
na gelijktijdige toediening van cetuximab.
Er zijn geen andere officiële interactieonderzoeken met cetuximab uitgevoerd bij mensen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
EGFR is betrokken bij de ontwikkeling van de foetus. Beperkte waarnemingen bij dieren wijzen op
passage van cetuximab door de placenta en het is gebleken dat ook andere IgG
1
antilichamen de
placentaire barrière kunnen passeren. Uit gegevens van onderzoek bij dieren is geen teratogeniciteit
gebleken. Afhankelijk van de dosis werd echter een verhoogde incidentie van abortus waargenomen
(zie rubriek 5.3). Er zijn niet voldoende gegevens van zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding
geven beschikbaar.
Het wordt ten zeerste aangeraden dat Erbitux alleen wordt toegediend tijdens de zwangerschap of aan
alle vrouwen die geen betrouwbare anticonceptie toepassen als de mogelijke voordelen voor de
moeder het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigen.
7
Borstvoeding
Het wordt aangeraden dat vrouwen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Erbitux en
gedurende 2 maanden na de laatste dosis, omdat niet bekend is of cetuximab wordt uitgescheiden in de
moedermelk.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van cetuximab op de vruchtbaarheid bij de mens. Binnen het
formele dieronderzoek zijn de effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid niet
geëvalueerd (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Indien patiënten behandelingsgerelateerde symptomen ervaren die hun
concentratie en reactievermogen beïnvloeden, wordt aangeraden dat zij niet autorijden of geen
machines bedienen totdat het effect afneemt.
4.8
Bijwerkingen
De belangrijkste bijwerkingen van cetuximab zijn huidreacties, die bij meer dan 80% van de patiënten
optreden, hypomagnesiëmie die bij meer dan 10% van de patiënten optreedt en infusiegerelateerde
reacties, die met lichte tot matige symptomen bij meer dan 10% van de patiënten en met ernstige
symptomen bij meer dan 1% van de patiënten optreden.
Voor de hieronder gebruikte frequentieterminologie gelden de volgende definities:
Zeer vaak (≥ 1/10)
Vaak (≥ 1/100, < 1/10)
Soms (≥ 1/1.000, < 1/100)
Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Zeer zelden (< 1/10.000)
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Een asterisk (*) geeft aan dat onder de tabel aanvullende informatie over de betreffende bijwerking
wordt gegeven.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.4).
Dehydratie, in het bijzonder als gevolg van diarree of mucositis;
hypocalciëmie (zie rubriek 4.4); anorexia, die kan leiden tot
gewichtsverlies.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Frequentie niet bekend:
Oogaandoeningen
Vaak:
Soms:
Conjunctivitis.
Blefaritis; keratitis.
Hoofdpijn.
Aseptische meningitis.
8
Bloedvataandoeningen
Soms:
Diepe veneuze trombose.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Longembolie; interstitiële longziekte die fataal kan zijn (zie
rubriek 4.4).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AP).
Diarree; misselijkheid; braken.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Zeer zelden:
Frequentie niet bekend:
Huidreacties*.
Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale necrolyse.
Superinfecties van huidlaesies*.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Lichte of matige infusiegerelateerde reacties (zie rubriek 4.4);
mucositis, in sommige gevallen ernstig. Mucositis kan leiden tot
epistaxis.
Ernstige infusiegerelateerde reacties, in sommige gevallen met
dodelijke afloop (zie rubriek 4.4); vermoeidheid.
Vaak:
Aanvullende informatie
In het algemeen zijn er geen klinisch relevante verschillen tussen de geslachten waargenomen.
Huidreacties
Huidreacties kunnen zich ontwikkelen bij meer dan 80% van de patiënten en komen voornamelijk
voor als acné-achtige uitslag en/of, minder frequent, als pruritus, droge huid, desquamatie,
hypertrichosis of nagelaandoeningen (bv. paronychia). Ongeveer 15% van de huidreacties is ernstig,
met inbegrip van enkele gevallen van huidnecrose. Het grootste gedeelte van de huidreacties ontstaat
in de eerste drie weken van de behandeling. Doorgaans verdwijnen ze vanzelf, zonder verdere
gevolgen, na verloop van tijd na het onderbreken van de behandeling als de aanbevolen
dosisaanpassingen gevolgd worden (zie rubriek 4.4).
Huidlaesies veroorzaakt door cetuximab kunnen patiënten vatbaar maken voor superinfecties (bv. met
S. aureus),
die kunnen leiden tot verdere complicaties, bv. cellulitis, erysipelas of – mogelijk met
dodelijke afloop – een
staphylococcal scalded skin syndrome,
necrotiserende fasciitis of sepsis.
Gecombineerde behandeling
Wanneer cetuximab in combinatie met chemotherapeutische middelen wordt gebruikt, dient ook de
productinformatie van die middelen te worden geraadpleegd.
In combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie kan de incidentie van ernstige leukopenie of
ernstige neutropenie verhoogd zijn, wat dus kan leiden tot een hoger percentage complicaties door
9
infecties, zoals febriele neutropenie, pneumonie en sepsis, vergeleken met alleen op platina gebaseerde
chemotherapie (zie rubriek 4.4).
In combinatie met fluoropyrimidines kunnen zowel cardiale ischemie, waaronder myocardinfarct en
congestief hartfalen, als het hand-voetsyndroom (palmoplantaire erytrodysesthesie) vaker optreden
dan met fluoropyrimidines.
De bijkomende bijwerkingen tijdens combinatie met lokale bestralingstherapie van het hoofd-
halsgebied waren typisch die van bestralingstherapie (zoals mucositis, stralingsdermatitis, dysfagie of
leukopenie, vooral in de vorm van lymfocytopenie). In een gerandomiseerd gecontroleerd klinisch
onderzoek met 424 patiënten waren de gemelde frequenties van ernstige acute stralingsdermatitis en
mucositis alsmede late bestralingsgerelateerde bijwerkingen enigszins hoger bij patiënten die
bestralingstherapie in combinatie met cetuximab kregen dan bij degenen die alleen bestralingstherapie
kregen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is tot op heden beperkte ervaring met enkelvoudige doses hoger dan 400 mg/m² lichaamsoppervlak
of met wekelijks toegediende doses hoger dan 250 mg/m² lichaamsoppervlak. In klinische
onderzoeken met tweewekelijks toegediende doses tot maximaal 700 mg/m² lichaamsoppervlak was
het veiligheidsprofiel consistent met het in rubriek 4.8 beschreven profiel.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-neoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-
code: L01FE01
Werkingsmechanisme
Cetuximab is een chimerisch monoklonaal IgG
1
antilichaam, specifiek gericht tegen de epidermale
groeifactor receptor (EGFR).
EGFR-signaaltransductieroutes zijn betrokken bij de controle van overleving van de cel, progressie
van de levenscyclus van de cel, angiogenese, celmigratie en cellulaire invasie/metastasering.
Cetuximab bindt aan de EGFR met een affiniteit die ongeveer 5 tot 10 keer hoger is dan die van de
endogene liganden. Cetuximab blokkeert de binding van endogene EGFR-liganden wat zorgt voor
remming van de werking van de receptor. Het leidt verder tot internalisatie van de EGFR, wat kan
leiden tot de downregulatie van de EGFR. Cetuximab richt ook cytotoxische immuun effectorcellen
naar de tumorcellen met EGFR-expressie (antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit,
ADCC).
Cetuximab bindt niet aan andere receptoren behorend bij de HER-familie.
Het eiwitproduct van het RAS-proto-oncogen (rat sarcoma) is een centrale downstream
signaaltransducer van EGFR. In tumoren draagt activering van RAS door EGFR bij aan een door
10
EGFR gemedieerde verhoogde proliferatie, celoverleving en de productie van pro-angiogenetische
factoren.
RAS is één van de vaakst geactiveerde families van oncogenen in humane tumoren. Mutaties van
RAS-genen in bepaalde hotspots op exons 2, 3 en 4 leiden tot constitutieve activering van RAS-
eiwitten, onafhankelijk van EGFR-signaaltransductie.
Farmacodynamische effecten
In zowel
in vitro
als
in vivo
analyses remt cetuximab de proliferatie en wekt apoptose van de humane
tumorcellen met EGFR-expressie op.
In vitro
remt cetuximab de productie van angiogenetische
factoren door tumorcellen en blokkeert endotheliale celmigratie.
In vivo
remt cetuximab de expressie
van angiogenetische factoren door tumorcellen en veroorzaakt het een vermindering in de neo-
vascularisatie van de tumor en metastasering.
Immunogeniciteit
De ontwikkeling van humane anti-chimerische antilichamen (HACA) is een klasse effect van
monoklonale chimerische antilichamen. De huidige gegevens over de ontwikkeling van HACA’s zijn
beperkt. Over het algemeen werden meetbare HACA-titers vastgesteld in 3,4% van de onderzochte
patiënten, met een incidentie van 0% tot 9,6% bij de streefindicatie-onderzoeken. Er zijn tot op heden
geen toereikende gegevens bekend over het neutraliserende effect van HACA’s op cetuximab. Het
verschijnen van HACA is niet gecorreleerd met het optreden van overgevoeligheidsreacties of andere
bijwerkingen van cetuximab.
Colorectale kanker
Een diagnostische analyse (EGFR pharmDx) is gebruikt voor de immunohistochemische bepaling van
de EGFR-expressie in tumormateriaal. Een tumor werd als EGFR-expressief beschouwd indien één
gekleurde cel geïdentificeerd kon worden. Ongeveer 75% van de patiënten met gemetastaseerde
colorectale kanker die gescreend werden voor klinische onderzoeken hadden een tumor met EGFR-
expressie en werden daarom geschikt geacht voor de behandeling met cetuximab. De werkzaamheid
en veiligheid van cetuximab zijn niet gedocumenteerd bij patiënten met tumoren waarbij EGFR niet
werd waargenomen.
Onderzoeksgegevens tonen aan dat patiënten met metastaserende colorectale kanker en activerende
mutaties in het RAS-gen een zeer kleine kans hebben op voordeel van behandeling met cetuximab of
met een combinatie van cetuximab en chemotherapie en als aanvulling op FOLFOX4 werd een
significant negatief effect op de progressievrije overlevingstijd (PFS) aangetoond.
Behandelschema’s met cetuximab als monotherapie of in combinatie met chemotherapie werden
onderzocht in 5 gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken en in diverse ondersteunende
onderzoeken. In de 5 gerandomiseerde onderzoeken werden in totaal 3734 patiënten met
gemetastaseerde colorectale kanker met detecteerbare EGFR-expressie en een ECOG-score van ≤ 2
onderzocht. De meeste van de onderzochte patiënten hadden een ECOG-score van ≤ 1. In alle
onderzoeken werd cetuximab toegediend zoals beschreven in rubriek 4.2.
De KRAS-exon 2-status werd in 4 van de gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken erkend als
voorspellende factor voor behandeling met cetuximab (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047,
CA225006 en CA225025). De mutatiestatus van het KRAS-gen was beschikbaar voor 2072 patiënten.
Verdere
post hoc
analyses werden uitgevoerd voor de onderzoeken EMR 62 202-013 en
EMR 62 202-047, waarin ook mutaties op andere RAS-genen (NRAS en KRAS) dan KRAS-exon 2
zijn vastgesteld. Alleen in onderzoek EMR 62 202-007 was geen
post hoc
analyse mogelijk.
Daarnaast werd cetuximab onderzocht in combinatie met chemotherapie in een door de onderzoeker
geïnitieerd, gerandomiseerd, gecontroleerd fase-III onderzoek (COIN,
COntinuous chemotherapy plus
cetuximab or INtermittent chemotherapy,
oftewel continue chemotherapie plus cetuximab of
11
periodieke chemotherapie). In dit onderzoek was EGFR-expressie geen inclusiecriterium.
Tumormonsters van ongeveer 81% van de patiënten werden retrospectief geanalyseerd op KRAS-
expressie.
In FIRE-3, een door de onderzoeker gesponsord klinisch fase-III onderzoek, werd de behandeling met
FOLFIRI in combinatie met ofwel cetuximab ofwel bevacizumab als eerstelijnsbehandeling van
patiënten met mCRC met het wildtype KRAS-exon 2 vergeleken. Verdere
post hoc
analyses van
mutaties op andere RAS-genen dan KRAS-exon 2 zijn geëvalueerd.
Cetuximab in combinatie met chemotherapie
•
EMR 62 202-013: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale
kanker die niet eerder waren behandeld voor gemetastaseerde ziekte vergeleek de combinatie
van cetuximab en irinotecan plus via infuus toegediend 5-fluoro-uracil/folinezuur (FOLFIRI)
(599 patiënten) met alleen dezelfde chemotherapie (599 patiënten). In de populatie patiënten
waarvan de KRAS-status kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten met
tumoren met het wildtype KRAS-gen 63%. Voor de beoordeling van de RAS-status werden
andere mutaties dan die op exon 2 van het KRAS-gen bepaald in alle tumormonsters die in de
populatie met KRAS-exon 2-wildtype konden worden beoordeeld (65%). De populatie met
RAS-mutaties bestaat uit patiënten met bekende KRAS-exon 2-mutaties alsmede extra
geïdentificeerde RAS-mutaties.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden
samengevat in de onderstaande tabel:
Variabele/statistisch
Populatie met RAS-wildtype
Cetuximab plus
FOLFIRI
FOLFIRI
(N=178)
(N=189)
Populatie met RAS-mutaties
Cetuximab plus
FOLFIRI
FOLFIRI
(N=246)
(N=214)
OS
maanden, mediaan
28,4
20,2
16,4
17,7
(95% CI)
(24,7; 31,6)
(17,0; 24,5)
(14,9; 18,4)
(15,4; 19,6)
Hazard Ratio (95% CI)
0,69 (0,54; 0,88)
1,05 (0,86; 1,28)
p-waarde
0,0024
0,6355
PFS
maanden, mediaan
11,4
8,4
7,4
7,5
(95% CI)
(10,0; 14,6)
(7,4; 9,4)
(6,4; 8,0)
(7,2; 8,5)
Hazard Ratio (95% CI)
0,56 (0,41; 0,76)
1,10 (0,85; 1,42)
p-waarde
0,0002
0,4696
ORR
%
66,3
38,6
31,7
36,0
(95% CI)
(58,8; 73,2)
(31,7; 46,0)
(25,9; 37,9)
(29,6; 42,8)
Odds Ratio (95% CI)
3,1145 (2,0279; 4,7835)
0,8478 (0,5767; 1,2462)
p-waarde
<0,0001
0,3970
CI =
confidence interval
(betrouwbaarheidsinterval), FOLFIRI = irinotecan plus via infuus toegediend 5-FU/FA,
ORR =
objective response rate
(patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), OS =
overall survival time
(totale overlevingstijd), PFS =
progression-free
survival (progressievrije overleving)
•
EMR 62 202-047: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale
kanker die niet eerder waren behandeld voor gemetastaseerde ziekte vergeleek de combinatie
van cetuximab en oxaliplatine plus continu via infuus toegediend 5-fluoro-uracil/folinezuur
(FOLFOX4) (169 patiënten) met alleen dezelfde chemotherapie (168 patiënten). In de populatie
patiënten waarvan de KRAS-status kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten
met tumoren met het wildtype KRAS-gen 57%. Voor de beoordeling van de RAS-status werden
andere mutaties dan die op exon 2 van het KRAS-gen bepaald in alle tumormonsters die in de
populatie met KRAS-exon 2-wildtype konden worden beoordeeld. De populatie met
RAS-mutaties bestaat uit patiënten met bekende KRAS-exon 2-mutaties alsmede extra
geïdentificeerde RAS-mutaties.
12
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden
samengevat in de onderstaande tabel:
Variabele/statistisch
Populatie met RAS-wildtype
Cetuximab plus
FOLFOX4
FOLFOX4
(N=38)
(N=49)
Populatie met RAS-mutaties
Cetuximab plus
FOLFOX4
FOLFOX4
(N=92)
(N=75)
OS
maanden, mediaan
19,8
17,8
13,5
17,8
(95% CI)
(16,6; 25,4)
(13,8; 23,9)
(12,1; 17,7)
(15,9; 23,6)
Hazard Ratio (95% CI)
0,94 (0,56; 1,56)
1,29 (0,91; 1,84)
p-waarde
0,8002
0,1573
PFS
maanden, mediaan
12,0
5,8
5,6
7,8
(95% CI)
(5,8; NS)
(4,7; 7,9)
(4,4; 7,5)
(6,7; 9,3)
Hazard Ratio (95% CI)
0,53 (0,27; 1,04)
1,54 (1,04; 2,29)
p-waarde
0,0615
0,0309
ORR
%
57,9
28,6
37,0
50,7
(95% CI)
(40,8; 73,7)
(16,6; 43,3)
(27,1; 47,7)
(38,9; 62,4)
Odds Ratio (95% CI)
3,3302 (1,375; 8,172)
0,580 (0,311; 1,080)
p-waarde
0,0084
0,0865
CI =
confidence interval
(betrouwbaarheidsinterval), FOLFOX4 = oxaliplatine plus continu via infuus toegediend 5-
FU/FA, ORR =
objective response rate
(patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), OS =
overall
survival time
(totale overlevingstijd), PFS =
progression-free survival
(progressievrije overleving), NS = niet te
schatten
In het bijzonder werd een negatief effect van aanvullend cetuximab waargenomen in de
populatie met RAS-mutaties.
•
COIN: Dit driearmige, gerandomiseerde open-labelonderzoek bij 2445 patiënten met
inoperabele gemetastaseerde of locoregionale colorectale kanker die niet eerder waren
behandeld voor gemetastaseerde ziekte, vergeleek oxaliplatine plus fluoropyrimidines (via
infuus toegediend 5-fluoro-uracil/folinezuur [OxMdG] of capecitabine [XELOX]) in combinatie
met cetuximab met alleen dezelfde chemotherapie. De derde onderzoeksarm gebruikte een
periodieke OxMdG- of XELOX-kuur zonder cetuximab. Gegevens voor de XELOX-kuur en de
derde onderzoeksarm worden niet beschreven.
Van ongeveer 81% van de patiënten werden tumormonsters retrospectief geanalyseerd op
KRAS-expressie. Bij 55% van deze monsters was het KRAS-gen van het wildtype. Van deze
groep kregen 362 patiënten cetuximab en oxaliplatine plus fluoropyrimidines (117 patiënten
OxMdG en 245 patiënten XELOX) en kregen 367 patiënten alleen oxaliplatine plus
fluoropyrimidines (127 patiënten OxMdG en 240 patiënten XELOX). Van de populatie met
KRAS-mutaties kregen 297 patiënten cetuximab en oxaliplatine plus fluoropyrimidines
(101 patiënten OxMdG en 196 patiënten XELOX) en kregen 268 patiënten alleen oxaliplatine
plus fluoropyrimidines (78 patiënten OxMdG en 190 patiënten XELOX).
13
De gegevens over de OxMdG-kuur met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek
voortkwamen, worden samengevat in de onderstaande tabel:
Populatie met KRAS-wildtype
Cetuximab
OxMdG
plus OxMdG
(N=117)
(N=127)
Populatie met KRAS-mutaties
Cetuximab
OxMdG
plus OxMdG
(N=101)
(N=78)
Variabele/statistisch
OS
maanden, mediaan
16,3
18,2
13,1
14,6
(95% CI)
(10,3; 32,2)
(9,8; 27,5)
(8,0; 23,9)
(9,5; 22,0)
Hazard Ratio (95% CI)
0,93 (0,72; 1,19)
0,99 (0,75; 1,30)
p-waarde
0,617
0,931
PFS
maanden, mediaan
9,0
9,2
6,8
8,5
(95% CI)
(5,8; 15,5)
(5,8; 12,7)
(5,0; 10,7)
(3,4; 10,8)
Hazard Ratio (95% CI)
0,77 (0,59; 1,01)
1,05 (0,77; 1,41)
p-waarde
0,056
0,78
Beste totale
responspercentage
%
68
59
47
51
(95% CI)
(58; 76)
(50; 68)
(37; 57)
(40; 63)
Odds Ratio (95% CI)
1,44 (0,85; 2,43)
0,83 (0,46; 1,49)
p-waarde
0,171
0,529
CI =
confidence interval
(betrouwbaarheidsinterval), OxMdG = oxaliplatine plus via infuus toegediend 5-FU/FA,
OS =
overall survival time
(totale overlevingstijd), PFS =
progression-free survival time
(progressievrije overleving)
In tijdgerelateerde eindpunten konden geen trends worden aangetoond die op klinisch voordeel
wijzen voor patiënten die cetuximab in combinatie met de XELOX-kuur kregen.
Er waren significante dosisverlagingen en vertragingen in toediening van capecitabine of
oxaliplatine, hoofdzakelijk ten gevolge van hogere incidentie van diarree in de onderzoeksarm
met cetuximab. Daarnaast kregen significant minder patiënten die met cetuximab werden
behandeld tweedelijnstherapie.
FIRE-3 (eerstelijnscombinatie van cetuximab met FOLFIRI): het FIRE-3-onderzoek was een
gerandomiseerd fase-III multicenteronderzoek waarin 5-FU, folinezuur en irinotecan (FOLFIRI)
gecombineerd met ofwel cetuximab ofwel bevacizumab rechtstreeks werden onderzocht bij
patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) met het wildtype KRAS-exon 2. De
RAS-status kon worden beoordeeld in tumormonsters van 407 patiënten met het wildtype
KRAS-exon 2. Zij maakten 69% van de totale populatie van patiënten met het wildtype
KRAS-exon 2 (592 patiënten) uit. Onder hen waren 342 patiënten met wildtype RAS-tumoren,
terwijl er RAS-mutaties werden vastgesteld bij 65 patiënten. De populatie met RAS-mutaties
bestaat uit deze 65 patiënten samen met 113 patiënten met tumoren met KRAS-exon 2-mutaties
die werden behandeld voordat deelname aan het onderzoek werd beperkt tot patiënten met
mCRC met het wildtype KRAS-exon 2.
14
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden
samengevat in de onderstaande tabel:
Variabele/statistisch
Populatie met RAS-wildtype
Cetuximab plus
Bevacizumab
FOLFIRI
plus FOLFIRI
(N=171)
(N=171)
Populatie met RAS-mutaties
Cetuximab plus
Bevacizumab
FOLFIRI
plus FOLFIRI
(N=92)
(N=86)
OS
maanden, mediaan
33,1
25,6
20,3
20,6
(95% CI)
(24,5; 39,4)
(22,7; 28,6)
(16,4; 23,4)
(17,0; 26,7)
Hazard Ratio (95% CI)
0,70 (0,53; 0,92)
1,09 (0,78; 1,52)
p-waarde
0,011
0,60
PFS
maanden, mediaan
10,4
10,2
7,5
10,1
(95% CI)
(9,5; 12,2)
(9,3; 11,5)
(6,1; 9,0)
(8,9; 12,2)
Hazard Ratio (95% CI)
0,93 (0,74; 1,17)
1,31 (0,96; 1,78)
p-waarde
0,54
0,085
ORR
%
65,5
59,6
38,0
51,2
(95% CI)
(57,9; 72,6)
(51,9; 67,1)
(28,1; 48,8)
(40,1; 62,1)
Odds Ratio (95% CI)
1,28 (0,83; 1,99)
0,59 (0,32; 1,06)
p-waarde
0,32
0,097
CI =
confidence interval
(betrouwbaarheidsinterval), FOLFIRI = irinotecan plus via infuus toegediend 5-FU/FA,
ORR =
objective response rate
(patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), OS =
overall survival time
(totale overlevingstijd), PFS =
progression-free
survival (progressievrije overleving)
In de populatie met wildtype KRAS van het onderzoek CALGB/SWOG 80405 (n=1137) werd
op basis van een tussentijdse analyse geen superioriteit aangetoond van cetuximab plus
chemotherapie ten opzichte van bevacizumab plus chemotherapie. Analyses op de populatie met
wildtype RAS zijn noodzakelijk om deze gegevens terdege te evalueren.
•
CA225006: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker
die een aanvankelijke combinatiebehandeling hadden ontvangen met oxaliplatine plus
fluoropyrimidine voor gemetastaseerde ziekte, vergeleek de combinatie van cetuximab en
irinotecan (648 patiënten) met alleen irinotecan (650 patiënten). Na ziekteprogressie werd bij
50% van de patiënten uit de arm die alleen met irinotecan werd behandeld, gestart met
behandeling met op EGFR gerichte middelen.
In de totale populatie waren de resultaten die werden gemeld voor cetuximab plus irinotecan
(648 patiënten) vs. alleen irinotecan (650 patiënten), ongeacht de KRAS-status, als volgt:
mediane totale overlevingstijd (OS) 10,71 vs. 9,99 maanden (HR 0,98), mediane progressievrije
overlevingstijd (PFS) 4,0 vs. 2,6 maanden (HR 0,69), en patiënten met complete respons of
gedeeltelijke respons (ORR) 16,4% vs. 4,2%.
Met betrekking tot de KRAS-status waren slechts van 23% van de patiënten tumormonsters
beschikbaar (300 van 1298). Van de op KRAS onderzochte populatie had 64% van de patiënten
(192) tumoren met het wildtype KRAS-gen en hadden 108 patiënten KRAS-mutaties. Op basis
van deze gegevens en omdat er geen onafhankelijke beoordeling van beeldgegevens is
uitgevoerd, moeten resultaten met betrekking tot de mutatiestatus als niet-interpreteerbaar
worden beschouwd.
•
EMR 62 202-007: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale
kanker bij wie behandeling voor gemetastaseerde ziekte op basis van irinotecan als laatste
behandeling vóór aanvang van het onderzoek is mislukt, vergeleek de combinatie van
cetuximab en irinotecan (218 patiënten) met cetuximab als monotherapie (111 patiënten).
De combinatie van cetuximab en irinotecan verkleinde de totale kans op ziekteprogressie
vergeleken met alleen cetuximab met 46% en verhoogde het objectieve responspercentage
significant. In het gerandomiseerd onderzoek was de verbetering van de totale overlevingstijd
niet statistisch significant verschillend; maar in de follow-up behandeling ontving bijna 50%
15
van de patiënten uit de arm met alleen cetuximab een combinatie van cetuximab en irinotecan
na ziekteprogressie, hetgeen de resultaten van de totale overlevingstijd kan hebben beïnvloed.
Cetuximab als monotherapie
•
CA225025: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker
die eerder een behandeling voor een gemetastaseerde ziekte hadden gehad op basis van
oxaliplatine, irinotecan en fluoropyrimidine, vergeleek de toevoeging van cetuximab als
monotherapie aan de best ondersteunende zorg (BSC:
best supportive care)
(287 patiënten) met
de best ondersteunende zorg (285 patiënten). In de populatie patiënten waarvan de KRAS-status
kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten met tumoren met het wildtype
KRAS-gen 58%.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden
samengevat in de onderstaande tabel:
Variabele/statistisch
Populatie met KRAS-wildtype
Cetuximab plus BSC
BSC
(N=117)
(N=113)
Populatie met KRAS-mutaties
Cetuximab plus BSC
BSC
(N=81)
(N=83)
OS
maanden, mediaan
9,5
4,8
4,5
4,6
(95% CI)
(7,7; 10,3)
(4,2; 5,5)
(3,8; 5,6)
(3,6; 5,5)
Hazard Ratio (95% CI)
0,552 (0,408; 0,748)
0,990 (0,705; 1,389)
p-waarde
<0,0001
0,9522
PFS
maanden, mediaan
3,7
1,9
1,8
1,8
(95% CI)
(3,1; 5,1)
(1,8; 2,0)
(1,7; 1,8)
(1,7; 1,8)
Hazard Ratio (95% CI)
0,401 (0,299; 0,536)
1,002 (0,732; 1,371)
p-waarde
<0,0001
0,9895
ORR
%
12,8
0
1,2
0
(95% CI)
(7,4; 20,3)
(-)
(0,0; 6,7)
(-)
p-waarde
<0,001
0,314
BSC =
best supportive care
(ondersteunende zorg), CI =
confidence interval
(betrouwbaarheidsinterval),
ORR =
objective response rate
(patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), OS =
overall survival time
(totale overlevingstijd), PFS =
progression-free survival
(progressievrije overleving)
Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied
Immunohistochemische bepaling van de EGFR-expressie werd niet uitgevoerd omdat meer dan 90%
van de patiënten met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied tumoren heeft met EGFR-
expressie.
Cetuximab in combinatie met bestralingstherapie bij een lokaal gevorderde ziekte
•
EMR 62 202-006: In dit gerandomiseerd onderzoek werd bij patiënten met lokaal gevorderd
plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied de combinatie van cetuximab en
bestralingstherapie (211 patiënten) met alleen bestralingstherapie (213 patiënten) vergeleken.
Cetuximab werd een week voor aanvang van de bestralingstherapie gestart en toegediend in
doses beschreven in rubriek 4.2 tot het einde van de periode met bestralingstherapie.
16
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden
samengevat in de onderstaande tabel:
Variabele/statistisch
Bestralingstherapie plus cetuximab
(N=211)
Enkel bestralingstherapie
(N=213)
Locoregionale controle
maanden, mediaan (95% CI)
24,4
(15,7; 45,1)
14,9
(11,8; 19,9)
Hazard ratio (95% CI)
0,68 (0,52; 0,89)
p-waarde
0,005
OS
maanden, mediaan (95% CI)
49,0
(32,8; 69,5+)
29,3
(20,6; 41,4)
Hazard ratio (95% CI)
0,73 (0,56; 0,95)
p-waarde
0,018
mediane follow-up, maanden
60,0
60,1
OS % na 1 jaar (95% CI)
77,6 (71,4; 82,7)
73,8 (67,3; 79,2)
OS % na 2 jaar (95% CI)
62,2 (55,2; 68,4)
55,2 (48,2; 61,7)
OS % na 3 jaar (95% CI)
54,7 (47,7; 61,2)
45,2 (38,3; 51,9)
OS % na 5 jaar (95% CI)
45,6 (38,5; 52,4)
36,4 (29,7; 43,1)
CI =
confidence interval
(betrouwbaarheidsinterval), OS =
overall survival time
(totale overlevingstijd), een ‘+’
betekent dat de bovengrens niet bereikt is bij cut-off
Patiënten met een goede prognose op basis van tumorstadium, Karnofsky-score (KPS) en
leeftijd hadden een meer uitgesproken voordeel wanneer cetuximab werd toegevoegd aan
bestralingstherapie. Er kon geen klinisch voordeel worden aangetoond bij patiënten met KPS
≤ 80 die 65 jaar of ouder waren.
Het gebruik van cetuximab in combinatie met chemo-bestralingstherapie is tot nu toe niet adequaat
onderzocht. Daardoor is de verhouding tussen de voordelen en risico’s voor deze combinatie niet
vastgesteld.
Cetuximab in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie bij een recidiverende en/of
gemetastaseerde ziekte
•
EMR 62 202-002: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met recidiverend en/of
gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied die niet eerder voor deze ziekte
met chemotherapie waren behandeld, vergeleek de combinatie van cetuximab en cisplatine of
carboplatine plus via infuus toegediend 5-fluoro-uracil (222 patiënten) met alleen dezelfde
chemotherapie (220 patiënten). De behandeling in de arm met cetuximab bestond uit maximaal
6 kuren op platina gebaseerde chemotherapie in combinatie met cetuximab gevolgd door
cetuximab als onderhoudstherapie totdat ziekteprogressie optrad.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden
samengevat in de onderstaande tabel:
Variabele/statistisch
Cetuximab plus CTX
(N=222)
CTX
(N=220)
OS
maanden, mediaan (95% CI)
10,1 (8,6; 11,2)
7,4 (6,4; 8,3)
Hazard ratio (95% CI)
0,797 (0,644; 0,986)
p-waarde
0,0362
PFS
maanden, mediaan (95% CI)
5,6 (5,0; 6,0)
3,3 (2,9; 4,3)
Hazard ratio (95% CI)
0,538 (0,431; 0,672)
p-waarde
< 0,0001
ORR
% (95% CI)
35,6 (29,3; 42,3)
19,5 (14,5; 25,4)
p-waarde
0,0001
CI =
confidence interval
(betrouwbaarheidsinterval), CTX =
platinum-based chemotherapy
(op platina gebaseerde
chemotherapie), ORR =
objective response rate
(patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons),
OS =
overall survival time
(totale overlevingstijd), PFS =
progression-free survival
(progressievrije overleving)
17
Patiënten met een goede prognose op basis van tumorstadium, Karnofsky-score (KPS) en
leeftijd hadden een meer uitgesproken voordeel wanneer cetuximab werd toegevoegd aan op
platina gebaseerde chemotherapie. In tegenstelling tot de progressievrije overleving kon er geen
voordeel voor wat betreft de totale overlevingstijd worden aangetoond bij patiënten met KPS
≤ 80 die 65 jaar of ouder waren.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met cetuximab in alle subgroepen van pediatrische
patiënten bij de indicatie adenocarcinoom van colon en rectum en orofaryngeaal, laryngeaal of nasaal
epitheelcarcinoom (met uitzondering van nasofaryngeaal carcinoom of lymfo-epithelioom; zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van cetuximab werd onderzocht in klinische onderzoeken waarbij cetuximab als
monotherapie of in combinatie met gelijktijdige chemotherapie of bestralingstherapie gegeven werd.
Intraveneuze infusies van cetuximab vertoonden dosisafhankelijke farmacokinetiek bij wekelijkse
doses variërend van 5 tot 500 mg/m² lichaamsoppervlak.
Wanneer cetuximab toegediend werd met een initiële dosis van 400 mg/m² lichaamsoppervlak, was
het gemiddelde distributievolume ongeveer gelijk aan het vaatsysteem (2,9 l/m² variërend tussen de
1,5 en de 6,2 l/m²). De gemiddelde C
max
(± standaarddeviatie) was 185±55 microgram per ml. De
gemiddelde klaring was 0,022 l/uur per m² lichaamsoppervlak. Cetuximab heeft een lange eliminatie
halfwaardetijd met waarden die variëren tussen de 70 en de 100 uur bij de streefdosis.
Serumconcentraties van cetuximab bereikten stabiele spiegels na drie weken monotherapie met
cetuximab. De gemiddelde piek-concentraties van cetuximab waren 155,8 microgram per ml in
week 3 en 151,6 microgram per ml in week 8, terwijl de overeenkomende gemiddelde dal-
concentraties respectievelijk 41,3 en 55,4 microgram per ml waren. In een onderzoek waar cetuximab
in combinatie met irinotecan werd toegediend, waren de gemiddelde dalspiegels van cetuximab
50,0 microgram per ml in week 12 en 49,4 microgram per ml in week 36.
Er zijn verschillende routes beschreven die kunnen bijdragen aan het metabolisme van antilichamen.
Bij al deze routes is de biodegradatie van het antilichaam tot kleinere moleculen betrokken, dat wil
zeggen kleine peptiden of aminozuren.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Een geïntegreerde analyse van alle klinische onderzoeken toonde aan dat de farmacokinetische
eigenschappen van cetuximab niet beïnvloed worden door ras, leeftijd, geslacht, nier- of leverstatus.
Tot op heden zijn alleen patiënten met een voldoende nier- en leverfunctie onderzocht (serum
creatinine ≤ 1,5 maal, transaminasen ≤ 5 maal en bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde).
Pediatrische patiënten
In een fase-I onderzoek met pediatrische patiënten (1-18 jaar) met refractaire vaste tumoren werd
cetuximab toegediend in combinatie met irinotecan. De farmacokinetische resultaten waren
vergelijkbaar met die bij volwassenen.
18
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Dosisafhankelijke huidveranderingen, beginnend bij dosisniveaus die equivalent zijn aan die welke
aan mensen worden toegediend, waren de belangrijkste uitkomsten die werden waargenomen tijdens
toxiciteitsonderzoeken met Cynomolgusapen (een onderzoek naar de chronische toxiciteit na
herhaalde toediening en een onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling).
Bij een onderzoek naar de embryo-foetale toxiciteit bij Cynomolgusapen zijn geen tekenen van
teratogeniciteit waargenomen. Afhankelijk van de dosis werd echter een verhoogde incidentie van
abortus waargenomen.
Niet-klinische gegevens over genotoxiciteit en lokale tolerantie waaronder accidentele toediening via
toedieningswegen anders dan de bedoelde infusie duidden niet op een speciaal risico voor mensen.
Er zijn geen formele dieronderzoeken uitgevoerd om het carcinogeen potentieel van cetuximab vast te
stellen of het effect van cetuximab op mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid vast te stellen.
Er zijn geen toxiciteitsonderzoeken uitgevoerd bij gelijktijdige toediening van cetuximab en
chemotherapeutische middelen.
Er zijn tot op heden geen niet-klinische gegevens over het effect van cetuximab op wondheling
beschikbaar. Echter, in preklinische wondhelingsmodellen werd aangetoond dat EGFR-selectieve
tyrosinekinase-remmers wondheling vertragen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Glycine
Polysorbaat 80
Citroenzuurmonohydraat
Natriumhydroxide
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3
4 jaar.
Chemische en fysische stabiliteit van Erbitux 5 mg/ml na opening is aangetoond gedurende 48 uur bij
25°C, als de oplossing is bereid zoals beschreven in rubriek 6.6.
Erbitux bevat geen antimicrobiële conserveermiddelen of bacteriostatische stoffen. Uit
microbiologisch oogpunt dient dit product onmiddellijk na opening gebruikt te worden. Indien het niet
onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de opslagtijden en voorwaarden na opening voorafgaand aan het
gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zou normaal gezien niet meer dan 24 uur bij 2°C
tot 8°C zijn, tenzij de opening heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische
omstandigheden.
Houdbaarheid
19
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Voor de bewaarcondities na opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
20 ml of 100 ml oplossing in een injectieflacon (type I glas) met een stop (halobutylrubber) en een
verzegeling (aluminium/polypropyleen).
Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.
Niet alle genoemde injectieflacongrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Erbitux kan toegediend worden via een druppelinfuus, een infusiepomp of een injectiepomp. Er moet
een aparte infuuslijn gebruikt worden voor de infusie en de lijn moet na de infusie gespoeld worden
met steriele natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Erbitux 5 mg/ml is verenigbaar
•
met polyethyleen (PE), ethylvinylacetaat (EVA) of polyvinylchloride (PVC) zakken,
•
met polyethyleen (PE), polyurethaan (PUR), ethylvinylacetaat (EVA), thermoplastische
polyolefine (TPO) of polyvinylchloride (PVC) infusiesets,
•
met polypropyleen (PP) injectiespuiten voor een injectiepomp.
De nodige zorg is vereist bij het voorbereiden van de infusie om aseptisch handelen te garanderen.
Erbitux 5 mg/ml dient als volgt bereid te worden:
•
Toediening met infusiepomp of druppelinfuus (verdund met steriele 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride-oplossing): Neem een infusiezak met een geschikte maat met steriele 9 mg/ml
(0,9%) natriumchloride-oplossing. Bereken het benodigde volume Erbitux. Verwijder met een
geschikte steriele injectiespuit met een passende naald het juiste volume natriumchloride-
oplossing uit de infusiezak. Neem een geschikte steriele injectiespuit en bevestig een geschikte
naald. Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon. Breng Erbitux over in de
voorbereide infusiezak. Herhaal deze procedure totdat het berekende volume bereikt is. Sluit de
infuuslijn aan en vul het met de verdunde Erbitux alvorens de infusie te beginnen. Gebruik een
druppelinfuus of een infusiepomp voor de toediening. Stel de snelheid in zoals uitgelegd in
rubriek 4.2 en controleer deze.
Toediening met infusiepomp of druppelinfuus (onverdund): Bereken het benodigde volume
Erbitux. Neem een geschikte steriele injectiespuit (minimaal 50 ml) en bevestig een geschikte
naald. Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon. Breng Erbitux over in een
steriele, geëvacueerde container of zak. Herhaal deze procedure totdat het berekende volume
bereikt is. Sluit de infuuslijn aan en vul het met Erbitux alvorens de infusie te beginnen. Stel de
snelheid in zoals uitgelegd in rubriek 4.2 en controleer deze.
Toediening met een injectiepomp: Bereken het benodigde volume Erbitux. Neem een geschikte
steriele injectiespuit en bevestig een geschikte naald. Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op
uit de injectieflacon. Verwijder de naald en plaats de injectiespuit in de injectiepomp. Bevestig
de infuuslijn aan de injectiespuit, stel de snelheid in zoals uitgelegd in rubriek 4.2 en controleer
deze en begin de infusie nadat de lijn met Erbitux of een steriele 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride-oplossing is gevuld. Herhaal deze procedure indien nodig tot het berekende
volume toegediend is.
•
•
20
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/281/003
EU/1/04/281/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 juni 2004
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
21
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
22
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Straße 250
64293 Darmstadt
Duitsland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
Birkendorfer Str. 65
88397 Biberach
Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Straße 250
64293 Darmstadt
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
23
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
24
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
25
A. ETIKETTERING
26
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon met 20 ml bevat 100 mg cetuximab (5 mg/ml).
Elke injectieflacon met 100 ml bevat 500 mg cetuximab (5 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor
injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
1 injectieflacon met 100 mg/20 ml
1 injectieflacon met 500 mg/100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
27
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/281/003
EU/1/04/281/005
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
28
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET OP INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/20 ml
500 mg/100 ml
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast.
Merck Europe B.V.
1082 MA Amsterdam
Nederland
29
B. BIJSLUITER
30
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
−
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
−
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
−
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Erbitux en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Erbitux en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Erbitux?
Erbitux bevat cetuximab, een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die
specifiek andere unieke eiwitten, antigenen genaamd, herkennen en eraan binden. Cetuximab bindt
aan de epidermale groeifactor receptor (EGFR), een antigen aan het oppervlak van bepaalde
kankercellen. EGFR activeert eiwitten die “RAS” worden genoemd. RAS-eiwitten spelen een
belangrijke rol in de EGFR-route – een ingewikkelde opeenvolging van signalen die betrokken zijn bij
het ontstaan en de ontwikkeling van kanker. Als een gevolg van deze binding kan de kankercel niet
langer de berichten ontvangen die hij nodig heeft om te groeien, ontwikkelen en uit te zaaien.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Erbitux wordt gebruikt voor de behandeling van twee verschillende soorten kanker:
•
Uitgezaaide kanker van de dikke darm. Bij deze patiënten wordt Erbitux alleen of in combinatie
met andere geneesmiddelen tegen kanker gebruikt.
Een bepaald type kanker van het hoofd-halsgebied (plaveiselcelkanker). Bij deze patiënten
wordt Erbitux gebruikt in combinatie met bestralingstherapie of met andere geneesmiddelen
tegen kanker.
•
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
Gebruik Erbitux niet als u ooit een ernstige overgevoeligheidsreactie (allergische reactie) heeft gehad
op cetuximab.
Voordat u begint met de behandeling van uitgezaaide kanker van de dikke darm zal uw arts testen of
uw kankercellen de normale (wildtype) of de gemuteerde vorm van RAS hebben. Als uw kankercellen
de gemuteerde vorm van RAS hebben, mag u Erbitux niet toegediend krijgen in combinatie met
andere behandelingen tegen kanker die oxaliplatine bevatten.
31
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt, wanneer de volgende informatie niet
helemaal duidelijk is voor u.
Erbitux kan infusiegerelateerde bijwerkingen hebben. Zulke reacties kunnen allergisch van aard zijn.
Lees “Infusiegerelateerde bijwerkingen” in rubriek 4 voor meer details, omdat die ernstige gevolgen
kunnen hebben voor u, waaronder levensbedreigende aandoeningen. Deze bijwerkingen treden
doorgaans op tijdens de infusie, binnen 1 uur na afloop ervan, of soms ook later. Om vroege signalen
van deze bijwerkingen te herkennen, zal uw gesteldheid regelmatig gecontroleerd worden tijdens elke
infusie van Erbitux en gedurende ten minste 1 uur erna.
De kans dat u ernstige allergische reacties krijgt, is groter als u allergisch bent voor rood vlees of voor
tekenbeten, of als u positief testte voor bepaalde antistoffen (wat uit een onderzoek gebleken is). Uw
arts zal met u bespreken wat geschikte maatregelen zijn voor u.
Erbitux kan bijwerkingen van de huid veroorzaken. Uw arts zal met u bespreken of bij u preventieve
maatregelen (uit voorzorg) of vroege behandeling nodig zijn. Lees voor meer informatie ook de
paragraaf: “Bijwerkingen met betrekking tot de huid” in rubriek 4, aangezien sommige huidreacties
ernstige gevolgen voor u kunnen hebben, waaronder levensbedreigende aandoeningen.
Als u hartproblemen heeft, zal uw arts met u bespreken of u Erbitux in combinatie met andere
geneesmiddelen tegen kanker kunt krijgen, vooral wanneer u 65 jaar of ouder bent.
Erbitux kan bijwerkingen veroorzaken die de ogen betreffen. Vertel het aan uw arts als u acute of
verergerende oogproblemen heeft, zoals wazig zien, pijn aan de ogen, rode ogen en/of zeer droge ogen,
of als u zulke problemen in het verleden heeft gehad, of als u contactlenzen draagt. Uw arts zal met u
bespreken of het nodig is dat u een specialist raadpleegt.
Als u Erbitux krijgt in combinatie met geneesmiddelen tegen kanker waaronder platina, is het
waarschijnlijker dat u een verminderd aantal witte bloedcellen kunt hebben. Daarom zal uw arts uw
bloed en algemene toestand op tekenen van infectie controleren (zie ook “Bijwerkingen in combinatie
met andere behandelingen tegen kanker” in rubriek 4).
Als u Erbitux in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker krijgt, waaronder
fluoropyrimidines, heeft u mogelijk een grotere kans dat u hartproblemen krijgt die levensbedreigend
kunnen zijn. Uw arts zal met u bespreken of u misschien bijzonder toezicht nodig heeft (zie ook:
“Bijwerkingen in combinatie met andere behandelingen tegen kanker” in rubriek 4).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Er is geen relevante toepassing van Erbitux bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Erbitux nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
Zwangerschap
Licht uw arts in indien u zwanger bent of als u geen betrouwbare anticonceptie gebruikt (overleg met
uw arts als u hier niet zeker van bent). Uw arts zal dan de risico’s en voordelen van het gebruik van
Erbitux in deze situaties met u bespreken.
32
Borstvoeding
Geef geen borstvoeding gedurende de periode dat u met Erbitux behandeld wordt of gedurende
2 maanden na de laatste dosis.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bestuur geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of gereedschap als u
behandelingsgerelateerde symptomen ervaart die uw concentratie en reactievermogen beïnvloeden.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker zal toezien op uw
behandeling met Erbitux. Tijdens elke infusie en gedurende ten minste 1 uur erna zal uw gesteldheid
regelmatig gecontroleerd worden op vroege signalen van een mogelijke infusiegerelateerde bijwerking.
Voorbehandeling
Vóór de eerste dosis zult u een anti-allergisch geneesmiddel ontvangen om het risico op een
allergische reactie te verkleinen. Uw arts zal beslissen of deze voorbehandeling ook nodig is voor de
volgende doses.
Dosering en toediening
Erbitux wordt over het algemeen één keer per week toegediend via infusie in een ader (druppelinfuus).
Uw arts zal de juiste dosis van Erbitux voor u berekenen omdat het afhankelijk is van uw
lichaamsoppervlak. De eerste dosis (400 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie
gedurende een periode van ongeveer 2 uur met een infusiesnelheid die niet hoger is dan 5 mg/min.
Elke volgende dosis (250 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie in ongeveer 1 uur
met een infusiesnelheid die niet hoger is dan 10 mg/min.
Gedetailleerde instructies voor uw arts en verplegend personeel over het klaarmaken van de Erbitux-
infusie zijn aan het eind van deze bijsluiter gevoegd (zie de “Instructies voor gebruik”).
Duur van de behandeling
Erbitux wordt over het algemeen één keer per week toegediend via infusie. De duur van de
behandeling is afhankelijk van uw ziekte en varieert van persoon tot persoon en uw arts zal daarom
met u bespreken hoe lang u Erbitux zult krijgen.
Combinatie met andere behandelingen tegen kanker
Als u Erbitux in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker krijgt, moeten deze
geneesmiddelen ten minste 1 uur na het eind van de Erbitux-infusie worden toegediend.
Als u Erbitux in combinatie met bestralingstherapie krijgt, wordt de behandeling met Erbitux meestal
een week voor aanvang van de bestralingstherapie gestart.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
33
De belangrijkste bijwerkingen van Erbitux zijn infusiegerelateerde bijwerkingen en bijwerkingen van
de huid:
Infusiegerelateerde bijwerkingen
Meer dan 10 op de 100 patiënten zullen waarschijnlijk infusiegerelateerde bijwerkingen ondervinden;
bij meer dan 1 op de 100 patiënten zijn deze bijwerkingen waarschijnlijk ernstig. Zulke reacties
kunnen allergisch van aard zijn. Zij treden doorgaans op tijdens de infusie, binnen 1 uur erna of soms
ook na deze periode.
Lichte of matige infusiegerelateerde bijwerkingen
zijn onder andere:
•
koorts
•
koude rillingen
•
duizeligheid
•
ademhalingsproblemen
Als deze symptomen zich voordoen, licht dan zo spoedig mogelijk uw arts in.
Uw arts kan
overwegen om de infusiesnelheid van Erbitux te verlagen om deze symptomen te beheersen.
Ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen
zijn onder andere:
•
ernstige ademhalingsproblemen die snel ontstaan
•
netelroos
•
flauwvallen
•
pijn op de borst (een symptoom van bijwerkingen van uw hart)
Als deze symptomen zich voordoen, spreek dan onmiddellijk met een arts.
Deze bijwerkingen
kunnen ernstige gevolgen hebben, waaronder in zeldzame gevallen levensbedreigende aandoeningen,
en vereisen onmiddellijke aandacht. De behandeling met Erbitux moet dan gestopt worden.
Bijwerkingen met betrekking tot de huid
Meer dan 80 op de 100 patiënten zullen waarschijnlijk bijwerkingen ondervinden die te maken hebben
met de huid. Bij ongeveer 15 op de 100 patiënten zullen deze huidreacties waarschijnlijk ernstig zijn.
De meeste van deze bijwerkingen ontwikkelen zich in de eerste drie weken van de behandeling.
Meestal verdwijnen ze na verloop van tijd na de behandeling met Erbitux.
Belangrijke bijwerkingen met betrekking tot de huid zijn onder andere:
•
acné-achtige huidveranderingen
•
jeuk
•
droge huid
•
schilferende huid
•
overmatige haargroei
•
nagelaandoeningen, bijvoorbeeld ontsteking van het nagelbed
Zeer zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 personen) kunnen patiënten blaren of
schilfers op de huid krijgen, wat kan wijzen op het ‘Stevens-Johnson syndroom’, een ernstige
huidreactie.
Als u deze symptomen krijgt, spreek dan onmiddellijk met een arts,
want deze
verschijnselen kunnen ernstige gevolgen hebben, waaronder levensbedreigende aandoeningen.
Als u andere uitgebreide huidveranderingen waarneemt, licht dan zo spoedig mogelijk uw arts
in,
omdat de dosis Erbitux of de tijd tussen de infusies mogelijk aangepast moet worden. Uw arts zal
bepalen of de behandeling gestopt moet worden als huidreacties zich blijven voordoen na meerdere
dosisverlagingen.
Als u opmerkt dat al aangedane gebieden op uw huid erger worden, spreek dan onmiddellijk
met een arts,
vooral als u ook algemene tekenen van infectie heeft, zoals koorts en vermoeidheid.
Deze tekenen kunnen wijzen op een huidinfectie, die ernstige gevolgen kan hebben, waaronder
levensbedreigende aandoeningen.
34
Bijwerkingen van de longen
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen) kunnen patiënten een ontsteking van de
longen krijgen (die interstitiële longziekte wordt genoemd), die ernstige gevolgen kan hebben,
waaronder levensbedreigende omstandigheden.
Als u symptomen opmerkt zoals het ontstaan of erger worden van ademhalingsproblemen, praat
daar dan onmiddellijk over met een arts,
vooral als u ook moet hoesten of koorts hebt. Uw arts zal
beslissen of de behandeling moet worden gestopt.
Overige bijwerkingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen)
•
ontsteking van het slijmvlies van de ingewanden, mond en neus (in sommige gevallen ernstig),
die bij sommige patiënten kan leiden tot een bloedneus
•
afname van de concentraties magnesium in het bloed
•
stijging van bepaalde leverenzymwaarden in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen)
•
hoofdpijn
•
vermoeidheid
•
irritatie en roodheid van de ogen (bindvliesontsteking)
•
diarree
•
uitdroging die het gevolg kan zijn van diarree of verminderde vochtopname
•
zich misselijk voelen
•
braken
•
verminderde eetlust, leidend tot gewichtsverlies
•
afname van de concentraties calcium in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen
(kan voorkomen bij maximaal 1op de 100 personen)
•
bloedproppen in de aders van de benen
•
bloedproppen in de longen
•
ontsteking van het ooglid of het voorste deel van het oog (hoornvliesontsteking)
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is
(kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald)
•
ontsteking van het vlies dat om de hersenen zit (aseptische meningitis)
Bijwerkingen in combinatie met andere behandelingen tegen kanker
Als u Erbitux in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker krijgt, kunnen sommige van de
bijwerkingen die u kunt ervaren ook gerelateerd zijn aan de combinatie of aan de andere
geneesmiddelen. Lees daarom ook de bijsluiter van de andere geneesmiddelen.
Als u Erbitux krijgt in combinatie met geneesmiddelen tegen kanker waaronder platina, is het
waarschijnlijker dat u een verminderd aantal witte bloedcellen kunt hebben. Dit kan leiden tot
complicaties door infecties waaronder levensbedreigende aandoeningen, vooral als u huidreacties,
ontstekingen van het slijmvlies van de ingewanden en mond of diarree ondervindt.
Spreek daarom
onmiddellijk met een arts, als u algemene tekenen van infectie, zoals koorts en vermoeidheid,
heeft.
Als u Erbitux krijgt in combinatie met een geneesmiddel tegen kanker dat fluoropyrimidines bevat, is
het waarschijnlijker dat u de volgende bijwerkingen van dit andere geneesmiddel ervaart:
•
pijn op de borst
•
hartaanval
•
hartfalen
35
•
roodheid en zwelling van de handpalmen of de voetzolen die ertoe kan leiden dat de huid gaat
vervellen (hand-voetsyndroom)
Als u Erbitux in combinatie met bestralingstherapie krijgt, kunnen sommige van de bijwerkingen die u
kunt ervaren ook gerelateerd zijn aan deze combinatietherapie, zoals:
•
ontstekingen van het slijmvlies van de ingewanden en mond
•
huidreacties die kenmerkend zijn voor bestralingstherapie
•
problemen met slikken
•
vermindering van het aantal witte bloedcellen
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Na opening is Erbitux bedoeld voor onmiddellijk gebruik.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
•
De werkzame stof in dit middel is cetuximab.
Elke ml van de oplossing voor infusie bevat 5 mg cetuximab.
Elke injectieflacon met 20 ml bevat 100 mg cetuximab.
Elke injectieflacon met 100 ml bevat 500 mg cetuximab.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, glycine, polysorbaat 80,
citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Erbitux eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie wordt geleverd in injectieflacons die elk 20 ml of 100 ml
bevatten.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.
Niet alle genoemde injectieflacongrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
36
Fabrikant
Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Straße 250
64293 Darmstadt
Duitsland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor medisch personeel of andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik
Erbitux kan toegediend worden via een druppelinfuus, een infusiepomp of een injectiepomp. Omdat
Erbitux alleen verenigbaar is met steriele natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie,
mag het niet gemengd worden met andere geneesmiddelen die intraveneus worden toegediend. Er
moet een aparte infuuslijn gebruikt worden voor de infusie en de lijn moet na de infusie gespoeld
worden met steriele natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.
Erbitux 5 mg/ml is verenigbaar
•
met polyethyleen (PE), ethylvinylacetaat (EVA) of polyvinylchloride (PVC) zakken,
•
met polyethyleen (PE), polyurethaan (PUR), ethylvinylacetaat (EVA), thermoplastische
polyolefine (TPO) of polyvinylchloride (PVC) infusiesets,
•
met polypropyleen (PP) injectiespuiten voor een injectiepomp.
Erbitux 5 mg/ml is tot 48 uur chemisch en fysisch stabiel bij 25°C, als de oplossing is bereid zoals
hieronder beschreven. Echter, aangezien het geen antimicrobiële conserveermiddelen of
bacteriostatische stoffen bevat is het bedoeld voor onmiddellijk gebruik. De nodige zorg is vereist bij
het voorbereiden van de infusie om aseptisch handelen te garanderen. Erbitux 5 mg/ml dient als volgt
bereid te worden:
•
Toediening met infusiepomp of druppelinfuus (verdund met steriele 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride-oplossing): Neem een infusiezak met een geschikte maat met steriele 9 mg/ml
(0,9%) natriumchloride-oplossing. Bereken het benodigde volume Erbitux. Verwijder met een
geschikte steriele injectiespuit met een passende naald het juiste volume natriumchloride-
oplossing uit de infusiezak. Neem een geschikte steriele injectiespuit en bevestig een geschikte
naald. Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon. Breng Erbitux over in de
voorbereide infusiezak. Herhaal deze procedure totdat het berekende volume bereikt is. Sluit de
infuuslijn aan en vul het met de verdunde Erbitux alvorens de infusie te beginnen. Gebruik een
druppelinfuus of een infusiepomp voor de toediening. De eerste dosis (400 mg/m²
lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie gedurende een periode van ongeveer 2 uur met
een infusiesnelheid die niet hoger is dan 5 mg/min. Elke volgende dosis (250 mg/m²
lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie in ongeveer 1 uur met een infusiesnelheid die
niet hoger is dan 10 mg/min.
Toediening met infusiepomp of druppelinfuus (onverdund): Bereken het benodigde volume
Erbitux. Neem een geschikte steriele injectiespuit (minimaal 50 ml) en bevestig een geschikte
37
•
naald. Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon. Breng Erbitux over in een
steriele, geëvacueerde container of zak. Herhaal deze procedure totdat het berekende volume
bereikt is. Sluit de infuuslijn aan en vul het met Erbitux alvorens de infusie te beginnen. De
eerste dosis (400 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie gedurende een
periode van ongeveer 2 uur met een infusiesnelheid die niet hoger is dan 5 mg/min. Elke
volgende dosis (250 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie in ongeveer 1 uur
met een infusiesnelheid die niet hoger is dan 10 mg/min.
•
Toediening met een injectiepomp: Bereken het benodigde volume Erbitux. Neem een geschikte
steriele injectiespuit en bevestig een geschikte naald. Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op
uit de injectieflacon. Verwijder de naald en plaats de injectiespuit in de injectiepomp. Bevestig
de infuuslijn aan de injectiespuit en begin de infusie nadat de lijn met Erbitux of een steriele
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing is gevuld. Herhaal deze procedure tot het berekende
volume toegediend is. De eerste dosis (400 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegediend via
infusie gedurende een periode van ongeveer 2 uur met een infusiesnelheid die niet hoger is dan
5 mg/min. Elke volgende dosis (250 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie in
ongeveer 1 uur met een infusiesnelheid die niet hoger is dan 10 mg/min.
38
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing voor infusie bevat 5 mg cetuximab.
Elke injectieflacon met 20 ml bevat 100 mg cetuximab.
Elke injectieflacon met 100 ml bevat 500 mg cetuximab.
Cetuximab is een chimerisch monoklonaal IgG1 antilichaam vervaardigd in een zoogdiercellijn
(Sp2/0) door middel van recombinante DNA-technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Erbitux is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker met
epidermale groeifactor receptor (EGFR)-expressie en het wildtype RAS-gen
·
in combinatie met chemotherapie op basis van irinotecan,
·
als eerstelijnsbehandeling in combinatie met FOLFOX,
·
als monotherapie bij patiënten bij wie behandeling op basis van oxaliplatine en irinotecan heeft
gefaald en die irinotecan niet verdragen.
Zie rubriek 5.1 voor details.
Erbitux is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-
halsgebied
·
in combinatie met bestralingstherapie bij een lokaal gevorderde ziekte,
·
in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie bij een recidiverende en/of
gemetastaseerde ziekte.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Erbitux moet worden toegediend onder de supervisie van een arts die ervaring heeft met het gebruik
van anti-neoplastische geneesmiddelen. De patiënt dient aandachtig gecontroleerd te worden tijdens de
infusie en tot ten minste 1 uur na de beëindiging van de infusie. Beschikbaarheid van
reanimatieapparatuur moet verzekerd zijn.
Dosering
Voorafgaand aan de eerste behandeling moeten patiënten ten minste 1 uur vóór de toediening van
cetuximab premedicatie met een antihistamine en een corticosteroïd ontvangen. Deze premedicatie
wordt aangeraden voorafgaand aan alle volgende infusies.
langzame infusie onder nauwlettend toezicht voortzetten
b) Graad 2:
langzame infusie voortzetten en onmiddellijk behandeling van symptomen
starten
c) Graad 3 en 4:
onmiddellijk de infusie stoppen, symptomen krachtig behandelen en verder
gebruik van cetuximab contra-indiceren
hemoglobine < 9 g/dl
·
leukocyten < 3.000/mm³
·
absoluut aantal neutrofielen < 1.500/mm³
·
bloedplaatjes < 100.000/mm³
Er is beperkte ervaring met het gebruik van cetuximab in combinatie met bestralingstherapie bij
colorectale kanker.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van cetuximab bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar is niet vastgesteld. Er
zijn geen nieuwe signalen met betrekking tot de veiligheid waargenomen bij pediatrische patiënten,
zoals gemeld op basis van een fase-I onderzoek.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie kan de incidentie van ernstige leukopenie of
ernstige neutropenie verhoogd zijn, wat dus kan leiden tot een hoger percentage complicaties door
infecties, zoals febriele neutropenie, pneumonie en sepsis, vergeleken met alleen op platina gebaseerde
chemotherapie (zie rubriek 4.4).
In combinatie met fluoropyrimidines kunnen zowel cardiale ischemie, waaronder myocardinfarct en
congestief hartfalen, als het hand-voetsyndroom (palmoplantaire erytrodysesthesie) vaker optreden
dan met fluoropyrimidines.
In combinatie met capecitabine en oxaliplatine (XELOX) kan de incidentie van ernstige diarree
verhoogd zijn.
Een formeel interactieonderzoek toonde aan dat de farmacokinetische eigenschappen van cetuximab
onveranderd blijven na de gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis irinotecan (350 mg/m²
lichaamsoppervlak). De farmacokinetische eigenschappen van irinotecan waren eveneens onveranderd
na gelijktijdige toediening van cetuximab.
Er zijn geen andere officiële interactieonderzoeken met cetuximab uitgevoerd bij mensen.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
EGFR is betrokken bij de ontwikkeling van de foetus. Beperkte waarnemingen bij dieren wijzen op
passage van cetuximab door de placenta en het is gebleken dat ook andere IgG1 antilichamen de
placentaire barrière kunnen passeren. Uit gegevens van onderzoek bij dieren is geen teratogeniciteit
gebleken. Afhankelijk van de dosis werd echter een verhoogde incidentie van abortus waargenomen
(zie rubriek 5.3). Er zijn niet voldoende gegevens van zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding
geven beschikbaar.
Het wordt ten zeerste aangeraden dat Erbitux alleen wordt toegediend tijdens de zwangerschap of aan
alle vrouwen die geen betrouwbare anticonceptie toepassen als de mogelijke voordelen voor de
moeder het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigen.
Hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.4).
Vaak:
Dehydratie, in het bijzonder als gevolg van diarree of mucositis;
hypocalciëmie (zie rubriek 4.4); anorexia, die kan leiden tot
gewichtsverlies.
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Hoofdpijn.
Frequentie niet bekend:
Aseptische meningitis.
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis.
Soms:
Blefaritis; keratitis.
Diepe veneuze trombose.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
Longembolie; interstitiële longziekte die fataal kan zijn (zie
rubriek 4.4).
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Diarree; misselijkheid; braken.
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak:
Stijging van leverenzymwaarden (ASAT, ALAT, AP).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Huidreacties*.
Zeer zelden:
Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale necrolyse.
Frequentie niet bekend:
Superinfecties van huidlaesies*.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Lichte of matige infusiegerelateerde reacties (zie rubriek 4.4);
mucositis, in sommige gevallen ernstig. Mucositis kan leiden tot
epistaxis.
Vaak:
Ernstige infusiegerelateerde reacties, in sommige gevallen met
dodelijke afloop (zie rubriek 4.4); vermoeidheid.
Aanvullende informatie
In het algemeen zijn er geen klinisch relevante verschillen tussen de geslachten waargenomen.
Huidreacties
Huidreacties kunnen zich ontwikkelen bij meer dan 80% van de patiënten en komen voornamelijk
voor als acné-achtige uitslag en/of, minder frequent, als pruritus, droge huid, desquamatie,
hypertrichosis of nagelaandoeningen (bv. paronychia). Ongeveer 15% van de huidreacties is ernstig,
met inbegrip van enkele gevallen van huidnecrose. Het grootste gedeelte van de huidreacties ontstaat
in de eerste drie weken van de behandeling. Doorgaans verdwijnen ze vanzelf, zonder verdere
gevolgen, na verloop van tijd na het onderbreken van de behandeling als de aanbevolen
dosisaanpassingen gevolgd worden (zie rubriek 4.4).
Huidlaesies veroorzaakt door cetuximab kunnen patiënten vatbaar maken voor superinfecties (bv. met
S. aureus), die kunnen leiden tot verdere complicaties, bv. cellulitis, erysipelas of mogelijk met
dodelijke afloop een staphylococcal scalded skin syndrome, necrotiserende fasciitis of sepsis.
Gecombineerde behandeling
Wanneer cetuximab in combinatie met chemotherapeutische middelen wordt gebruikt, dient ook de
productinformatie van die middelen te worden geraadpleegd.
In combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie kan de incidentie van ernstige leukopenie of
ernstige neutropenie verhoogd zijn, wat dus kan leiden tot een hoger percentage complicaties door
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-neoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-
code: L01FE01
Werkingsmechanisme
Cetuximab is een chimerisch monoklonaal IgG1 antilichaam, specifiek gericht tegen de epidermale
groeifactor receptor (EGFR).
EGFR-signaaltransductieroutes zijn betrokken bij de controle van overleving van de cel, progressie
van de levenscyclus van de cel, angiogenese, celmigratie en cellulaire invasie/metastasering.
Cetuximab bindt aan de EGFR met een affiniteit die ongeveer 5 tot 10 keer hoger is dan die van de
endogene liganden. Cetuximab blokkeert de binding van endogene EGFR-liganden wat zorgt voor
remming van de werking van de receptor. Het leidt verder tot internalisatie van de EGFR, wat kan
leiden tot de downregulatie van de EGFR. Cetuximab richt ook cytotoxische immuun effectorcellen
naar de tumorcellen met EGFR-expressie (antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit,
ADCC).
Cetuximab bindt niet aan andere receptoren behorend bij de HER-familie.
Het eiwitproduct van het RAS-proto-oncogen (rat sarcoma) is een centrale downstream
signaaltransducer van EGFR. In tumoren draagt activering van RAS door EGFR bij aan een door
EMR 62 202-013: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale
kanker die niet eerder waren behandeld voor gemetastaseerde ziekte vergeleek de combinatie
van cetuximab en irinotecan plus via infuus toegediend 5-fluoro-uracil/folinezuur (FOLFIRI)
(599 patiënten) met alleen dezelfde chemotherapie (599 patiënten). In de populatie patiënten
waarvan de KRAS-status kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten met
tumoren met het wildtype KRAS-gen 63%. Voor de beoordeling van de RAS-status werden
andere mutaties dan die op exon 2 van het KRAS-gen bepaald in alle tumormonsters die in de
populatie met KRAS-exon 2-wildtype konden worden beoordeeld (65%). De populatie met
RAS-mutaties bestaat uit patiënten met bekende KRAS-exon 2-mutaties alsmede extra
geïdentificeerde RAS-mutaties.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden
samengevat in de onderstaande tabel:
Populatie met RAS-wildtype
Populatie met RAS-mutaties
Variabele/statistisch
Cetuximab plus
FOLFIRI
Cetuximab plus
FOLFIRI
FOLFIRI
FOLFIRI
(N=178)
(N=189)
(N=246)
(N=214)
OS
maanden, mediaan
28,4
20,2
16,4
17,7
(95% CI)
(24,7; 31,6)
(17,0; 24,5)
(14,9; 18,4)
(15,4; 19,6)
Hazard Ratio (95% CI)
0,69 (0,54; 0,88)
1,05 (0,86; 1,28)
p-waarde
0,0024
0,6355
PFS
maanden, mediaan
11,4
8,4
7,4
7,5
(95% CI)
(10,0; 14,6)
(7,4; 9,4)
(6,4; 8,0)
(7,2; 8,5)
Hazard Ratio (95% CI)
0,56 (0,41; 0,76)
1,10 (0,85; 1,42)
p-waarde
0,0002
0,4696
ORR
%
66,3
38,6
31,7
36,0
(95% CI)
(58,8; 73,2)
(31,7; 46,0)
(25,9; 37,9)
(29,6; 42,8)
Odds Ratio (95% CI)
3,1145 (2,0279; 4,7835)
0,8478 (0,5767; 1,2462)
p-waarde
<0,0001
0,3970
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), FOLFIRI = irinotecan plus via infuus toegediend 5-FU/FA,
ORR = objective response rate (patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), OS = overall survival time
(totale overlevingstijd), PFS = progression-free survival (progressievrije overleving)
·
EMR 62 202-047: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale
kanker die niet eerder waren behandeld voor gemetastaseerde ziekte vergeleek de combinatie
van cetuximab en oxaliplatine plus continu via infuus toegediend 5-fluoro-uracil/folinezuur
(FOLFOX4) (169 patiënten) met alleen dezelfde chemotherapie (168 patiënten). In de populatie
patiënten waarvan de KRAS-status kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten
met tumoren met het wildtype KRAS-gen 57%. Voor de beoordeling van de RAS-status werden
andere mutaties dan die op exon 2 van het KRAS-gen bepaald in alle tumormonsters die in de
populatie met KRAS-exon 2-wildtype konden worden beoordeeld. De populatie met
RAS-mutaties bestaat uit patiënten met bekende KRAS-exon 2-mutaties alsmede extra
geïdentificeerde RAS-mutaties.
Populatie met RAS-wildtype
Populatie met RAS-mutaties
Variabele/statistisch
Cetuximab plus
FOLFOX4
Cetuximab plus
FOLFOX4
FOLFOX4
FOLFOX4
(N=38)
(N=49)
(N=92)
(N=75)
OS
maanden, mediaan
19,8
17,8
13,5
17,8
(95% CI)
(16,6; 25,4)
(13,8; 23,9)
(12,1; 17,7)
(15,9; 23,6)
Hazard Ratio (95% CI)
0,94 (0,56; 1,56)
1,29 (0,91; 1,84)
p-waarde
0,8002
0,1573
PFS
maanden, mediaan
12,0
5,8
5,6
7,8
(95% CI)
(5,8; NS)
(4,7; 7,9)
(4,4; 7,5)
(6,7; 9,3)
Hazard Ratio (95% CI)
0,53 (0,27; 1,04)
1,54 (1,04; 2,29)
p-waarde
0,0615
0,0309
ORR
%
57,9
28,6
37,0
50,7
(95% CI)
(40,8; 73,7)
(16,6; 43,3)
(27,1; 47,7)
(38,9; 62,4)
Odds Ratio (95% CI)
3,3302 (1,375; 8,172)
0,580 (0,311; 1,080)
p-waarde
0,0084
0,0865
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), FOLFOX4 = oxaliplatine plus continu via infuus toegediend 5-
FU/FA, ORR = objective response rate (patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), OS = overall
survival time (totale overlevingstijd), PFS = progression-free survival (progressievrije overleving), NS = niet te
schatten
In het bijzonder werd een negatief effect van aanvullend cetuximab waargenomen in de
populatie met RAS-mutaties.
·
COIN: Dit driearmige, gerandomiseerde open-labelonderzoek bij 2445 patiënten met
inoperabele gemetastaseerde of locoregionale colorectale kanker die niet eerder waren
behandeld voor gemetastaseerde ziekte, vergeleek oxaliplatine plus fluoropyrimidines (via
infuus toegediend 5-fluoro-uracil/folinezuur [OxMdG] of capecitabine [XELOX]) in combinatie
met cetuximab met alleen dezelfde chemotherapie. De derde onderzoeksarm gebruikte een
periodieke OxMdG- of XELOX-kuur zonder cetuximab. Gegevens voor de XELOX-kuur en de
derde onderzoeksarm worden niet beschreven.
Van ongeveer 81% van de patiënten werden tumormonsters retrospectief geanalyseerd op
KRAS-expressie. Bij 55% van deze monsters was het KRAS-gen van het wildtype. Van deze
groep kregen 362 patiënten cetuximab en oxaliplatine plus fluoropyrimidines (117 patiënten
OxMdG en 245 patiënten XELOX) en kregen 367 patiënten alleen oxaliplatine plus
fluoropyrimidines (127 patiënten OxMdG en 240 patiënten XELOX). Van de populatie met
KRAS-mutaties kregen 297 patiënten cetuximab en oxaliplatine plus fluoropyrimidines
(101 patiënten OxMdG en 196 patiënten XELOX) en kregen 268 patiënten alleen oxaliplatine
plus fluoropyrimidines (78 patiënten OxMdG en 190 patiënten XELOX).
Populatie met KRAS-wildtype
Populatie met KRAS-mutaties
Variabele/statistisch
Cetuximab
OxMdG
Cetuximab
OxMdG
plus OxMdG
plus OxMdG
(N=117)
(N=127)
(N=101)
(N=78)
OS
maanden, mediaan
16,3
18,2
13,1
14,6
(95% CI)
(10,3; 32,2)
(9,8; 27,5)
(8,0; 23,9)
(9,5; 22,0)
Hazard Ratio (95% CI)
0,93 (0,72; 1,19)
0,99 (0,75; 1,30)
p-waarde
0,617
0,931
PFS
maanden, mediaan
9,0
9,2
6,8
8,5
(95% CI)
(5,8; 15,5)
(5,8; 12,7)
(5,0; 10,7)
(3,4; 10,8)
Hazard Ratio (95% CI)
0,77 (0,59; 1,01)
1,05 (0,77; 1,41)
p-waarde
0,056
0,78
Beste totale
responspercentage
%
68
59
47
51
(95% CI)
(58; 76)
(50; 68)
(37; 57)
(40; 63)
Odds Ratio (95% CI)
1,44 (0,85; 2,43)
0,83 (0,46; 1,49)
p-waarde
0,171
0,529
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), OxMdG = oxaliplatine plus via infuus toegediend 5-FU/FA,
OS = overall survival time (totale overlevingstijd), PFS = progression-free survival time (progressievrije overleving)
In tijdgerelateerde eindpunten konden geen trends worden aangetoond die op klinisch voordeel
wijzen voor patiënten die cetuximab in combinatie met de XELOX-kuur kregen.
Er waren significante dosisverlagingen en vertragingen in toediening van capecitabine of
oxaliplatine, hoofdzakelijk ten gevolge van hogere incidentie van diarree in de onderzoeksarm
met cetuximab. Daarnaast kregen significant minder patiënten die met cetuximab werden
behandeld tweedelijnstherapie.
FIRE-3 (eerstelijnscombinatie van cetuximab met FOLFIRI): het FIRE-3-onderzoek was een
gerandomiseerd fase-III multicenteronderzoek waarin 5-FU, folinezuur en irinotecan (FOLFIRI)
gecombineerd met ofwel cetuximab ofwel bevacizumab rechtstreeks werden onderzocht bij
patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) met het wildtype KRAS-exon 2. De
RAS-status kon worden beoordeeld in tumormonsters van 407 patiënten met het wildtype
KRAS-exon 2. Zij maakten 69% van de totale populatie van patiënten met het wildtype
KRAS-exon 2 (592 patiënten) uit. Onder hen waren 342 patiënten met wildtype RAS-tumoren,
terwijl er RAS-mutaties werden vastgesteld bij 65 patiënten. De populatie met RAS-mutaties
bestaat uit deze 65 patiënten samen met 113 patiënten met tumoren met KRAS-exon 2-mutaties
die werden behandeld voordat deelname aan het onderzoek werd beperkt tot patiënten met
mCRC met het wildtype KRAS-exon 2.
Populatie met RAS-wildtype
Populatie met RAS-mutaties
Variabele/statistisch
Cetuximab plus
Bevacizumab
Cetuximab plus
Bevacizumab
FOLFIRI
plus FOLFIRI
FOLFIRI
plus FOLFIRI
(N=171)
(N=171)
(N=92)
(N=86)
OS
maanden, mediaan
33,1
25,6
20,3
20,6
(95% CI)
(24,5; 39,4)
(22,7; 28,6)
(16,4; 23,4)
(17,0; 26,7)
Hazard Ratio (95% CI)
0,70 (0,53; 0,92)
1,09 (0,78; 1,52)
p-waarde
0,011
0,60
PFS
maanden, mediaan
10,4
10,2
7,5
10,1
(95% CI)
(9,5; 12,2)
(9,3; 11,5)
(6,1; 9,0)
(8,9; 12,2)
Hazard Ratio (95% CI)
0,93 (0,74; 1,17)
1,31 (0,96; 1,78)
p-waarde
0,54
0,085
ORR
%
65,5
59,6
38,0
51,2
(95% CI)
(57,9; 72,6)
(51,9; 67,1)
(28,1; 48,8)
(40,1; 62,1)
Odds Ratio (95% CI)
1,28 (0,83; 1,99)
0,59 (0,32; 1,06)
p-waarde
0,32
0,097
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), FOLFIRI = irinotecan plus via infuus toegediend 5-FU/FA,
ORR = objective response rate (patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), OS = overall survival time
(totale overlevingstijd), PFS = progression-free survival (progressievrije overleving)
In de populatie met wildtype KRAS van het onderzoek CALGB/SWOG 80405 (n=1137) werd
op basis van een tussentijdse analyse geen superioriteit aangetoond van cetuximab plus
chemotherapie ten opzichte van bevacizumab plus chemotherapie. Analyses op de populatie met
wildtype RAS zijn noodzakelijk om deze gegevens terdege te evalueren.
·
CA225006: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker
die een aanvankelijke combinatiebehandeling hadden ontvangen met oxaliplatine plus
fluoropyrimidine voor gemetastaseerde ziekte, vergeleek de combinatie van cetuximab en
irinotecan (648 patiënten) met alleen irinotecan (650 patiënten). Na ziekteprogressie werd bij
50% van de patiënten uit de arm die alleen met irinotecan werd behandeld, gestart met
behandeling met op EGFR gerichte middelen.
In de totale populatie waren de resultaten die werden gemeld voor cetuximab plus irinotecan
(648 patiënten) vs. alleen irinotecan (650 patiënten), ongeacht de KRAS-status, als volgt:
mediane totale overlevingstijd (OS) 10,71 vs. 9,99 maanden (HR 0,98), mediane progressievrije
overlevingstijd (PFS) 4,0 vs. 2,6 maanden (HR 0,69), en patiënten met complete respons of
gedeeltelijke respons (ORR) 16,4% vs. 4,2%.
Met betrekking tot de KRAS-status waren slechts van 23% van de patiënten tumormonsters
beschikbaar (300 van 1298). Van de op KRAS onderzochte populatie had 64% van de patiënten
(192) tumoren met het wildtype KRAS-gen en hadden 108 patiënten KRAS-mutaties. Op basis
van deze gegevens en omdat er geen onafhankelijke beoordeling van beeldgegevens is
uitgevoerd, moeten resultaten met betrekking tot de mutatiestatus als niet-interpreteerbaar
worden beschouwd.
·
EMR 62 202-007: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale
kanker bij wie behandeling voor gemetastaseerde ziekte op basis van irinotecan als laatste
behandeling vóór aanvang van het onderzoek is mislukt, vergeleek de combinatie van
cetuximab en irinotecan (218 patiënten) met cetuximab als monotherapie (111 patiënten).
De combinatie van cetuximab en irinotecan verkleinde de totale kans op ziekteprogressie
vergeleken met alleen cetuximab met 46% en verhoogde het objectieve responspercentage
significant. In het gerandomiseerd onderzoek was de verbetering van de totale overlevingstijd
niet statistisch significant verschillend; maar in de follow-up behandeling ontving bijna 50%
Cetuximab als monotherapie
·
CA225025: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker
die eerder een behandeling voor een gemetastaseerde ziekte hadden gehad op basis van
oxaliplatine, irinotecan en fluoropyrimidine, vergeleek de toevoeging van cetuximab als
monotherapie aan de best ondersteunende zorg (BSC: best supportive care) (287 patiënten) met
de best ondersteunende zorg (285 patiënten). In de populatie patiënten waarvan de KRAS-status
kon worden beoordeeld, bedroeg het percentage patiënten met tumoren met het wildtype
KRAS-gen 58%.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden
samengevat in de onderstaande tabel:
Populatie met KRAS-wildtype
Populatie met KRAS-mutaties
Variabele/statistisch
Cetuximab plus BSC
BSC
Cetuximab plus BSC
BSC
(N=117)
(N=113)
(N=81)
(N=83)
OS
maanden, mediaan
9,5
4,8
4,5
4,6
(95% CI)
(7,7; 10,3)
(4,2; 5,5)
(3,8; 5,6)
(3,6; 5,5)
Hazard Ratio (95% CI)
0,552 (0,408; 0,748)
0,990 (0,705; 1,389)
p-waarde
<0,0001
0,9522
PFS
maanden, mediaan
3,7
1,9
1,8
1,8
(95% CI)
(3,1; 5,1)
(1,8; 2,0)
(1,7; 1,8)
(1,7; 1,8)
Hazard Ratio (95% CI)
0,401 (0,299; 0,536)
1,002 (0,732; 1,371)
p-waarde
<0,0001
0,9895
ORR
%
12,8
0
1,2
0
(95% CI)
(7,4; 20,3)
(-)
(0,0; 6,7)
(-)
p-waarde
<0,001
0,314
BSC = best supportive care (ondersteunende zorg), CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval),
ORR = objective response rate (patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons), OS = overall survival time
(totale overlevingstijd), PFS = progression-free survival (progressievrije overleving)
Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied
Immunohistochemische bepaling van de EGFR-expressie werd niet uitgevoerd omdat meer dan 90%
van de patiënten met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied tumoren heeft met EGFR-
expressie.
Cetuximab in combinatie met bestralingstherapie bij een lokaal gevorderde ziekte
·
EMR 62 202-006: In dit gerandomiseerd onderzoek werd bij patiënten met lokaal gevorderd
plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied de combinatie van cetuximab en
bestralingstherapie (211 patiënten) met alleen bestralingstherapie (213 patiënten) vergeleken.
Cetuximab werd een week voor aanvang van de bestralingstherapie gestart en toegediend in
doses beschreven in rubriek 4.2 tot het einde van de periode met bestralingstherapie.
Variabele/statistisch
Bestralingstherapie plus cetuximab
Enkel bestralingstherapie
(N=211)
(N=213)
Locoregionale controle
maanden, mediaan (95% CI)
24,4
(15,7; 45,1)
14,9
(11,8; 19,9)
Hazard ratio (95% CI)
0,68 (0,52; 0,89)
p-waarde
0,005
OS
maanden, mediaan (95% CI)
49,0
(32,8; 69,5+)
29,3
(20,6; 41,4)
Hazard ratio (95% CI)
0,73 (0,56; 0,95)
p-waarde
0,018
mediane follow-up, maanden
60,0
60,1
OS % na 1 jaar (95% CI)
77,6 (71,4; 82,7)
73,8 (67,3; 79,2)
OS % na 2 jaar (95% CI)
62,2 (55,2; 68,4)
55,2 (48,2; 61,7)
OS % na 3 jaar (95% CI)
54,7 (47,7; 61,2)
45,2 (38,3; 51,9)
OS % na 5 jaar (95% CI)
45,6 (38,5; 52,4)
36,4 (29,7; 43,1)
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), OS = overall survival time (totale overlevingstijd), een `+'
betekent dat de bovengrens niet bereikt is bij cut-off
Patiënten met een goede prognose op basis van tumorstadium, Karnofsky-score (KPS) en
leeftijd hadden een meer uitgesproken voordeel wanneer cetuximab werd toegevoegd aan
bestralingstherapie. Er kon geen klinisch voordeel worden aangetoond bij patiënten met KPS
80 die 65 jaar of ouder waren.
Het gebruik van cetuximab in combinatie met chemo-bestralingstherapie is tot nu toe niet adequaat
onderzocht. Daardoor is de verhouding tussen de voordelen en risico's voor deze combinatie niet
vastgesteld.
Cetuximab in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie bij een recidiverende en/of
gemetastaseerde ziekte
·
EMR 62 202-002: Dit gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met recidiverend en/of
gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied die niet eerder voor deze ziekte
met chemotherapie waren behandeld, vergeleek de combinatie van cetuximab en cisplatine of
carboplatine plus via infuus toegediend 5-fluoro-uracil (222 patiënten) met alleen dezelfde
chemotherapie (220 patiënten). De behandeling in de arm met cetuximab bestond uit maximaal
6 kuren op platina gebaseerde chemotherapie in combinatie met cetuximab gevolgd door
cetuximab als onderhoudstherapie totdat ziekteprogressie optrad.
De gegevens met betrekking tot de werkzaamheid die uit dit onderzoek voortkwamen, worden
samengevat in de onderstaande tabel:
Variabele/statistisch
Cetuximab plus CTX
CTX
(N=222)
(N=220)
OS
maanden, mediaan (95% CI)
10,1 (8,6; 11,2)
7,4 (6,4; 8,3)
Hazard ratio (95% CI)
0,797 (0,644; 0,986)
p-waarde
0,0362
PFS
maanden, mediaan (95% CI)
5,6 (5,0; 6,0)
3,3 (2,9; 4,3)
Hazard ratio (95% CI)
0,538 (0,431; 0,672)
p-waarde
< 0,0001
ORR
% (95% CI)
35,6 (29,3; 42,3)
19,5 (14,5; 25,4)
p-waarde
0,0001
CI = confidence interval (betrouwbaarheidsinterval), CTX = platinum-based chemotherapy (op platina gebaseerde
chemotherapie), ORR = objective response rate (patiënten met complete respons of gedeeltelijke respons),
OS = overall survival time (totale overlevingstijd), PFS = progression-free survival (progressievrije overleving)
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met cetuximab in alle subgroepen van pediatrische
patiënten bij de indicatie adenocarcinoom van colon en rectum en orofaryngeaal, laryngeaal of nasaal
epitheelcarcinoom (met uitzondering van nasofaryngeaal carcinoom of lymfo-epithelioom; zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van cetuximab werd onderzocht in klinische onderzoeken waarbij cetuximab als
monotherapie of in combinatie met gelijktijdige chemotherapie of bestralingstherapie gegeven werd.
Intraveneuze infusies van cetuximab vertoonden dosisafhankelijke farmacokinetiek bij wekelijkse
doses variërend van 5 tot 500 mg/m² lichaamsoppervlak.
Wanneer cetuximab toegediend werd met een initiële dosis van 400 mg/m² lichaamsoppervlak, was
het gemiddelde distributievolume ongeveer gelijk aan het vaatsysteem (2,9 l/m² variërend tussen de
1,5 en de 6,2 l/m²). De gemiddelde Cmax (± standaarddeviatie) was 185±55 microgram per ml. De
gemiddelde klaring was 0,022 l/uur per m² lichaamsoppervlak. Cetuximab heeft een lange eliminatie
halfwaardetijd met waarden die variëren tussen de 70 en de 100 uur bij de streefdosis.
Serumconcentraties van cetuximab bereikten stabiele spiegels na drie weken monotherapie met
cetuximab. De gemiddelde piek-concentraties van cetuximab waren 155,8 microgram per ml in
week 3 en 151,6 microgram per ml in week 8, terwijl de overeenkomende gemiddelde dal-
concentraties respectievelijk 41,3 en 55,4 microgram per ml waren. In een onderzoek waar cetuximab
in combinatie met irinotecan werd toegediend, waren de gemiddelde dalspiegels van cetuximab
50,0 microgram per ml in week 12 en 49,4 microgram per ml in week 36.
Er zijn verschillende routes beschreven die kunnen bijdragen aan het metabolisme van antilichamen.
Bij al deze routes is de biodegradatie van het antilichaam tot kleinere moleculen betrokken, dat wil
zeggen kleine peptiden of aminozuren.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Een geïntegreerde analyse van alle klinische onderzoeken toonde aan dat de farmacokinetische
eigenschappen van cetuximab niet beïnvloed worden door ras, leeftijd, geslacht, nier- of leverstatus.
Tot op heden zijn alleen patiënten met een voldoende nier- en leverfunctie onderzocht (serum
creatinine 1,5 maal, transaminasen 5 maal en bilirubine 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde).
Pediatrische patiënten
In een fase-I onderzoek met pediatrische patiënten (1-18 jaar) met refractaire vaste tumoren werd
cetuximab toegediend in combinatie met irinotecan. De farmacokinetische resultaten waren
vergelijkbaar met die bij volwassenen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Glycine
Polysorbaat 80
Citroenzuurmonohydraat
Natriumhydroxide
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar.
Chemische en fysische stabiliteit van Erbitux 5 mg/ml na opening is aangetoond gedurende 48 uur bij
25°C, als de oplossing is bereid zoals beschreven in rubriek 6.6.
Erbitux bevat geen antimicrobiële conserveermiddelen of bacteriostatische stoffen. Uit
microbiologisch oogpunt dient dit product onmiddellijk na opening gebruikt te worden. Indien het niet
onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de opslagtijden en voorwaarden na opening voorafgaand aan het
gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zou normaal gezien niet meer dan 24 uur bij 2°C
tot 8°C zijn, tenzij de opening heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische
omstandigheden.
met polyethyleen (PE), ethylvinylacetaat (EVA) of polyvinylchloride (PVC) zakken,
·
met polyethyleen (PE), polyurethaan (PUR), ethylvinylacetaat (EVA), thermoplastische
polyolefine (TPO) of polyvinylchloride (PVC) infusiesets,
·
met polypropyleen (PP) injectiespuiten voor een injectiepomp.
De nodige zorg is vereist bij het voorbereiden van de infusie om aseptisch handelen te garanderen.
Erbitux 5 mg/ml dient als volgt bereid te worden:
·
Toediening met infusiepomp of druppelinfuus (verdund met steriele 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride-oplossing): Neem een infusiezak met een geschikte maat met steriele 9 mg/ml
(0,9%) natriumchloride-oplossing. Bereken het benodigde volume Erbitux. Verwijder met een
geschikte steriele injectiespuit met een passende naald het juiste volume natriumchloride-
oplossing uit de infusiezak. Neem een geschikte steriele injectiespuit en bevestig een geschikte
naald. Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon. Breng Erbitux over in de
voorbereide infusiezak. Herhaal deze procedure totdat het berekende volume bereikt is. Sluit de
infuuslijn aan en vul het met de verdunde Erbitux alvorens de infusie te beginnen. Gebruik een
druppelinfuus of een infusiepomp voor de toediening. Stel de snelheid in zoals uitgelegd in
rubriek 4.2 en controleer deze.
·
Toediening met infusiepomp of druppelinfuus (onverdund): Bereken het benodigde volume
Erbitux. Neem een geschikte steriele injectiespuit (minimaal 50 ml) en bevestig een geschikte
naald. Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon. Breng Erbitux over in een
steriele, geëvacueerde container of zak. Herhaal deze procedure totdat het berekende volume
bereikt is. Sluit de infuuslijn aan en vul het met Erbitux alvorens de infusie te beginnen. Stel de
snelheid in zoals uitgelegd in rubriek 4.2 en controleer deze.
·
Toediening met een injectiepomp: Bereken het benodigde volume Erbitux. Neem een geschikte
steriele injectiespuit en bevestig een geschikte naald. Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op
uit de injectieflacon. Verwijder de naald en plaats de injectiespuit in de injectiepomp. Bevestig
de infuuslijn aan de injectiespuit, stel de snelheid in zoals uitgelegd in rubriek 4.2 en controleer
deze en begin de infusie nadat de lijn met Erbitux of een steriele 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride-oplossing is gevuld. Herhaal deze procedure indien nodig tot het berekende
volume toegediend is.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/281/003
EU/1/04/281/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 juni 2004
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2009
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Straße 250
64293 Darmstadt
Duitsland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
Birkendorfer Str. 65
88397 Biberach
Duitsland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Straße 250
64293 Darmstadt
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon met 20 ml bevat 100 mg cetuximab (5 mg/ml).
Elke injectieflacon met 100 ml bevat 500 mg cetuximab (5 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Natriumchloride, glycine, polysorbaat 80, citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor
injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
1 injectieflacon met 100 mg/20 ml
1 injectieflacon met 500 mg/100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/281/003
EU/1/04/281/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab
Intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/20 ml
500 mg/100 ml
6.
OVERIGE
Bewaren in de koelkast.
Merck Europe B.V.
1082 MA Amsterdam
Nederland
B. BIJSLUITER
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie
Cetuximab
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Erbitux en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Erbitux en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Erbitux?
Erbitux bevat cetuximab, een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen zijn eiwitten die
specifiek andere unieke eiwitten, antigenen genaamd, herkennen en eraan binden. Cetuximab bindt
aan de epidermale groeifactor receptor (EGFR), een antigen aan het oppervlak van bepaalde
kankercellen. EGFR activeert eiwitten die 'RAS' worden genoemd. RAS-eiwitten spelen een
belangrijke rol in de EGFR-route een ingewikkelde opeenvolging van signalen die betrokken zijn bij
het ontstaan en de ontwikkeling van kanker. Als een gevolg van deze binding kan de kankercel niet
langer de berichten ontvangen die hij nodig heeft om te groeien, ontwikkelen en uit te zaaien.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Erbitux wordt gebruikt voor de behandeling van twee verschillende soorten kanker:
·
Uitgezaaide kanker van de dikke darm. Bij deze patiënten wordt Erbitux alleen of in combinatie
met andere geneesmiddelen tegen kanker gebruikt.
·
Een bepaald type kanker van het hoofd-halsgebied (plaveiselcelkanker). Bij deze patiënten
wordt Erbitux gebruikt in combinatie met bestralingstherapie of met andere geneesmiddelen
tegen kanker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
Gebruik Erbitux niet als u ooit een ernstige overgevoeligheidsreactie (allergische reactie) heeft gehad
op cetuximab.
Voordat u begint met de behandeling van uitgezaaide kanker van de dikke darm zal uw arts testen of
uw kankercellen de normale (wildtype) of de gemuteerde vorm van RAS hebben. Als uw kankercellen
de gemuteerde vorm van RAS hebben, mag u Erbitux niet toegediend krijgen in combinatie met
andere behandelingen tegen kanker die oxaliplatine bevatten.
Hoe gebruikt u dit middel?
Een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker zal toezien op uw
behandeling met Erbitux. Tijdens elke infusie en gedurende ten minste 1 uur erna zal uw gesteldheid
regelmatig gecontroleerd worden op vroege signalen van een mogelijke infusiegerelateerde bijwerking.
Voorbehandeling
Vóór de eerste dosis zult u een anti-allergisch geneesmiddel ontvangen om het risico op een
allergische reactie te verkleinen. Uw arts zal beslissen of deze voorbehandeling ook nodig is voor de
volgende doses.
Dosering en toediening
Erbitux wordt over het algemeen één keer per week toegediend via infusie in een ader (druppelinfuus).
Uw arts zal de juiste dosis van Erbitux voor u berekenen omdat het afhankelijk is van uw
lichaamsoppervlak. De eerste dosis (400 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie
gedurende een periode van ongeveer 2 uur met een infusiesnelheid die niet hoger is dan 5 mg/min.
Elke volgende dosis (250 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie in ongeveer 1 uur
met een infusiesnelheid die niet hoger is dan 10 mg/min.
Gedetailleerde instructies voor uw arts en verplegend personeel over het klaarmaken van de Erbitux-
infusie zijn aan het eind van deze bijsluiter gevoegd (zie de 'Instructies voor gebruik').
Duur van de behandeling
Erbitux wordt over het algemeen één keer per week toegediend via infusie. De duur van de
behandeling is afhankelijk van uw ziekte en varieert van persoon tot persoon en uw arts zal daarom
met u bespreken hoe lang u Erbitux zult krijgen.
Combinatie met andere behandelingen tegen kanker
Als u Erbitux in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker krijgt, moeten deze
geneesmiddelen ten minste 1 uur na het eind van de Erbitux-infusie worden toegediend.
Als u Erbitux in combinatie met bestralingstherapie krijgt, wordt de behandeling met Erbitux meestal
een week voor aanvang van de bestralingstherapie gestart.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
koorts
·
koude rillingen
·
duizeligheid
·
ademhalingsproblemen
Als deze symptomen zich voordoen, licht dan zo spoedig mogelijk uw arts in. Uw arts kan
overwegen om de infusiesnelheid van Erbitux te verlagen om deze symptomen te beheersen.
Ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen zijn onder andere:
·
ernstige ademhalingsproblemen die snel ontstaan
·
netelroos
·
flauwvallen
·
pijn op de borst (een symptoom van bijwerkingen van uw hart)
Als deze symptomen zich voordoen, spreek dan onmiddellijk met een arts. Deze bijwerkingen
kunnen ernstige gevolgen hebben, waaronder in zeldzame gevallen levensbedreigende aandoeningen,
en vereisen onmiddellijke aandacht. De behandeling met Erbitux moet dan gestopt worden.
Bijwerkingen met betrekking tot de huid
Meer dan 80 op de 100 patiënten zullen waarschijnlijk bijwerkingen ondervinden die te maken hebben
met de huid. Bij ongeveer 15 op de 100 patiënten zullen deze huidreacties waarschijnlijk ernstig zijn.
De meeste van deze bijwerkingen ontwikkelen zich in de eerste drie weken van de behandeling.
Meestal verdwijnen ze na verloop van tijd na de behandeling met Erbitux.
Belangrijke bijwerkingen met betrekking tot de huid zijn onder andere:
·
acné-achtige huidveranderingen
·
jeuk
·
droge huid
·
schilferende huid
·
overmatige haargroei
·
nagelaandoeningen, bijvoorbeeld ontsteking van het nagelbed
Zeer zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 personen) kunnen patiënten blaren of
schilfers op de huid krijgen, wat kan wijzen op het `Stevens-Johnson syndroom', een ernstige
huidreactie
. Als u deze symptomen krijgt, spreek dan onmiddellijk met een arts, want deze
verschijnselen kunnen ernstige gevolgen hebben, waaronder levensbedreigende aandoeningen.
Als u andere uitgebreide huidveranderingen waarneemt, licht dan zo spoedig mogelijk uw arts
in, omdat de dosis Erbitux of de tijd tussen de infusies mogelijk aangepast moet worden. Uw arts zal
bepalen of de behandeling gestopt moet worden als huidreacties zich blijven voordoen na meerdere
dosisverlagingen.
Als u opmerkt dat al aangedane gebieden op uw huid erger worden, spreek dan onmiddellijk
met een arts, vooral als u ook algemene tekenen van infectie heeft, zoals koorts en vermoeidheid.
Deze tekenen kunnen wijzen op een huidinfectie, die ernstige gevolgen kan hebben, waaronder
levensbedreigende aandoeningen.
ontsteking van het slijmvlies van de ingewanden, mond en neus (in sommige gevallen ernstig),
die bij sommige patiënten kan leiden tot een bloedneus
·
afname van de concentraties magnesium in het bloed
·
stijging van bepaalde leverenzymwaarden in het bloed
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen)
·
hoofdpijn
·
vermoeidheid
·
irritatie en roodheid van de ogen (bindvliesontsteking)
·
diarree
·
uitdroging die het gevolg kan zijn van diarree of verminderde vochtopname
·
zich misselijk voelen
·
braken
·
verminderde eetlust, leidend tot gewichtsverlies
·
afname van de concentraties calcium in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (kan voorkomen bij maximaal 1op de 100 personen)
·
bloedproppen in de aders van de benen
·
bloedproppen in de longen
·
ontsteking van het ooglid of het voorste deel van het oog (hoornvliesontsteking)
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is (kan met de beschikbare gegevens niet worden
bepaald)
·
ontsteking van het vlies dat om de hersenen zit (aseptische meningitis)
Bijwerkingen in combinatie met andere behandelingen tegen kanker
Als u Erbitux in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker krijgt, kunnen sommige van de
bijwerkingen die u kunt ervaren ook gerelateerd zijn aan de combinatie of aan de andere
geneesmiddelen. Lees daarom ook de bijsluiter van de andere geneesmiddelen.
Als u Erbitux krijgt in combinatie met geneesmiddelen tegen kanker waaronder platina, is het
waarschijnlijker dat u een verminderd aantal witte bloedcellen kunt hebben. Dit kan leiden tot
complicaties door infecties waaronder levensbedreigende aandoeningen, vooral als u huidreacties,
ontstekingen van het slijmvlies van de ingewanden en mond of diarree ondervindt.
Spreek daarom
onmiddellijk met een arts, als u algemene tekenen van infectie, zoals koorts en vermoeidheid,
heeft.
Als u Erbitux krijgt in combinatie met een geneesmiddel tegen kanker dat fluoropyrimidines bevat, is
het waarschijnlijker dat u de volgende bijwerkingen van dit andere geneesmiddel ervaart:
·
pijn op de borst
·
hartaanval
·
hartfalen
roodheid en zwelling van de handpalmen of de voetzolen die ertoe kan leiden dat de huid gaat
vervellen (hand-voetsyndroom)
Als u Erbitux in combinatie met bestralingstherapie krijgt, kunnen sommige van de bijwerkingen die u
kunt ervaren ook gerelateerd zijn aan deze combinatietherapie, zoals:
·
ontstekingen van het slijmvlies van de ingewanden en mond
·
huidreacties die kenmerkend zijn voor bestralingstherapie
·
problemen met slikken
·
vermindering van het aantal witte bloedcellen
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Na opening is Erbitux bedoeld voor onmiddellijk gebruik.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is cetuximab.
Elke ml van de oplossing voor infusie bevat 5 mg cetuximab.
Elke injectieflacon met 20 ml bevat 100 mg cetuximab.
Elke injectieflacon met 100 ml bevat 500 mg cetuximab.
·
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, glycine, polysorbaat 80,
citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor injecties.
Hoe ziet Erbitux eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Erbitux 5 mg/ml oplossing voor infusie wordt geleverd in injectieflacons die elk 20 ml of 100 ml
bevatten.
Elke verpakking bevat 1 injectieflacon.
Niet alle genoemde injectieflacongrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
met polyethyleen (PE), ethylvinylacetaat (EVA) of polyvinylchloride (PVC) zakken,
·
met polyethyleen (PE), polyurethaan (PUR), ethylvinylacetaat (EVA), thermoplastische
polyolefine (TPO) of polyvinylchloride (PVC) infusiesets,
·
met polypropyleen (PP) injectiespuiten voor een injectiepomp.
Erbitux 5 mg/ml is tot 48 uur chemisch en fysisch stabiel bij 25°C, als de oplossing is bereid zoals
hieronder beschreven. Echter, aangezien het geen antimicrobiële conserveermiddelen of
bacteriostatische stoffen bevat is het bedoeld voor onmiddellijk gebruik. De nodige zorg is vereist bij
het voorbereiden van de infusie om aseptisch handelen te garanderen. Erbitux 5 mg/ml dient als volgt
bereid te worden:
·
Toediening met infusiepomp of druppelinfuus (verdund met steriele 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride-oplossing): Neem een infusiezak met een geschikte maat met steriele 9 mg/ml
(0,9%) natriumchloride-oplossing. Bereken het benodigde volume Erbitux. Verwijder met een
geschikte steriele injectiespuit met een passende naald het juiste volume natriumchloride-
oplossing uit de infusiezak. Neem een geschikte steriele injectiespuit en bevestig een geschikte
naald. Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op uit de injectieflacon. Breng Erbitux over in de
voorbereide infusiezak. Herhaal deze procedure totdat het berekende volume bereikt is. Sluit de
infuuslijn aan en vul het met de verdunde Erbitux alvorens de infusie te beginnen. Gebruik een
druppelinfuus of een infusiepomp voor de toediening. De eerste dosis (400 mg/m²
lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie gedurende een periode van ongeveer 2 uur met
een infusiesnelheid die niet hoger is dan 5 mg/min. Elke volgende dosis (250 mg/m²
lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie in ongeveer 1 uur met een infusiesnelheid die
niet hoger is dan 10 mg/min.
·
Toediening met infusiepomp of druppelinfuus (onverdund): Bereken het benodigde volume
Erbitux. Neem een geschikte steriele injectiespuit (minimaal 50 ml) en bevestig een geschikte
·
Toediening met een injectiepomp: Bereken het benodigde volume Erbitux. Neem een geschikte
steriele injectiespuit en bevestig een geschikte naald. Trek de vereiste hoeveelheid Erbitux op
uit de injectieflacon. Verwijder de naald en plaats de injectiespuit in de injectiepomp. Bevestig
de infuuslijn aan de injectiespuit en begin de infusie nadat de lijn met Erbitux of een steriele
9 mg/ml (0,9%) natriumchloride-oplossing is gevuld. Herhaal deze procedure tot het berekende
volume toegediend is. De eerste dosis (400 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegediend via
infusie gedurende een periode van ongeveer 2 uur met een infusiesnelheid die niet hoger is dan
5 mg/min. Elke volgende dosis (250 mg/m² lichaamsoppervlak) wordt toegediend via infusie in
ongeveer 1 uur met een infusiesnelheid die niet hoger is dan 10 mg/min.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
