Esmya 5 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Esmya 5 mg tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 5 mg ulipristalacetaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte tot gebroken witte ronde tablet van 7 mm, aan beide kanten bolrond met aan één kant ES5
gegraveerd.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Ulipristalacetaat is geïndiceerd voor intermitterende behandeling van matige tot ernstige symptomen
van uterusmyomen bij volwassen premenopausale vrouwen en bij wie embolisatie en/of chirurgische
behandelingsmogelijkheden niet geschikt zijn of gehaald hebben.

4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Esmya moet worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring op het
gebied van het vaststellen en behandelen van vleesbomen.
Dosering
De behandeling bestaat uit eenmaal daags één tablet van 5 mg (gedurende behandelcycli van steeds
maximaal 3 maanden). Tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
De behandeling mag uitsluitend worden gestart nadat er menstruatie is opgetreden:
- De eerste behandelcyclus moet worden gestart tijdens de eerste week van de menstruatie
- Nieuwe behandelingen mogen op zijn vroegst worden gestart tijdens de eerste week van de tweede
menstruatie na het voltooien van de vorige behandelcyclus.
De behandelend arts moet de patiënt uitleg geven over de benodigde behandelvrije intervallen.
Herhaalde intermitterende behandeling is onderzocht tot en met 4 intermitterende behandelcycli.
Als de patiënt een dosis is vergeten, moet de ulipristalacetaat zo snel mogelijk alsnog worden
ingenomen. Als de vergeten dosis langer dan 12 uur geleden ingenomen had moeten worden, moet de
vergeten dosis worden overgeslagen en moet de patiënt verdergaan met het gebruikelijke
innameschema.
Speciale patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie. Er is
geen specifiek onderzoek gedaan naar het gebruik van ulipristalacetaat bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie. Het gebruik van ulipristalacetaat wordt daarom afgeraden voor deze patiënten tenzij
de patiënt nauwlettend wordt gecontroleerd (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van ulipristalacetaat bij pediatrische patiënten. De veiligheid en
werkzaamheid van ulipristalacetaat is alleen vastgesteld bij vrouwen van 18 jaar en ouder.
Oraal gebruik. De tabletten dienen met water doorgeslikt te worden.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Zwangerschap en borstvoeding.
Genitale bloeding met onbekende oorzaak of met een andere oorzaak dan vleesbomen in de
baarmoeder.
Baarmoeder-, baarmoederhals-, ovarium- of borstkanker.
Onderliggende leveraandoening.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Ulipristalacetaat mag uitsluitend na een zorgvuldige diagnose worden voorgeschreven. Zwangerschap
moet worden uitgesloten voordat met de behandeling wordt gestart. Indien zwangerschap wordt
vermoed voorafgaand aan de start van een nieuwe behandelcyclus, moet er een zwangerschapstest
worden uitgevoerd.
Anticonceptie
Gelijktijdig gebruik van orale anticonceptie op basis van alleen progestagenen, een spiraaltje dat
progestagenen afgeeft of een orale combinatiepil wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Hoewel bij
de meerderheid van de vrouwen die een therapeutische dosis ulipristalacetaat gebruiken geen ovulatie
plaatsvindt, wordt een niet-hormonale anticonceptiemethode aanbevolen tijdens de behandeling met
ulipristalacetaat.
Veranderingen in het endometrium
Ulipristalacetaat heeft een specifieke farmacodynamische werking op het endometrium:
Er kunnen veranderingen in de histologie van het endometrium optreden bij patiënten die behandeld
worden met ulipristalacetaat. Deze veranderingen blijken reversibel nadat de behandeling is gestaakt.
Deze veranderingen in de histologie worden aangeduid als progesteronreceptormodulator-
geassocieerde veranderingen in het endometrium (Progesterone Receptor Modulator Associated
Endometrial Changes, PAEC) en moeten niet worden verward met hyperplasie van het endometrium
(zie rubriek 4.8 en 5.1).
Daarnaast kan een reversibele verdikking van het endometrium voorkomen tijdens de behandeling.
In het geval van herhaalde intermitterende behandelingen, wordt periodiek onderzoek van het
endometrium aanbevolen. Dit bestaat uit een jaarlijkse echografie, uit te voeren na terugkeer van de
menstruatie tijdens een behandelvrije periode.
Indien er verdikking van het endometrium wordt opgemerkt die aanhoudt na de terugkeer van de
menstruatie tijdens de behandelvrije periodes of langer dan 3 maanden na het einde van de
behandeling, en/of een afwijkend bloedingspatroon wordt opgemerkt (zie de onderstaande paragraaf
'bloedingspatroon'), moet er onderzoek worden uitgevoerd waaronder een endometriumbiopsie om
andere onderliggende oorzaken uit te sluiten, waaronder maligniteiten in het endometrium.
In geval van hyperplasie (zonder atypie) wordt aanbevolen om volgens de gebruikelijke klinische
praktijk onderzoek te doen (bijv. een 'follow-up'-controle na 3 maanden). In geval van atypische
hyperplasie dient onderzoek en behandeling te worden uitgevoerd volgens de gebruikelijke klinische
praktijk.
De behandelcycli mogen elk niet langer duren dan 3 maanden, omdat het risico op een negatieve
invloed op het endometrium bij langer gebruik zonder onderbreking onbekend is.


Bloedingspatroon
10 dagen van de behandeling meestal leidt tot een significante vermindering in menstrueel
bloedverlies of amenorroe. Indien de overmatige bloedingen aanhouden, dan dient de patiënt contact
op te nemen met de behandelend arts. De menstruatie keert over het algemeen terug binnen 4 weken
na het beëindigen van elke behandelcyclus.
Indien er bij herhaalde intermitterende behandeling na de initiële vermindering in bloedverlies of
amenorroe een veranderd aanhoudend of onverwachts bloedingspatroon optreedt (zoals
intermenstruele bloedingen) moet er endometriumonderzoek worden uitgevoerd waaronder een
endometriumbiopsie om andere onderliggende oorzaken uit te sluiten, waaronder maligniteiten in het
endometrium.
Herhaalde intermitterende behandeling is onderzocht tot en met 4 intermitterende behandelcycli.
Nierinsufficiëntie
Er wordt niet verwacht dat de eliminatie van ulipristalacetaat significant wijzigt door
nierinsufficiëntie. Er is geen specifiek onderzoek gedaan naar het gebruik van ulipristalacetaat bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Het gebruik van ulipristalacetaat wordt daarom afgeraden
voor deze patiënten tenzij de patiënt nauwlettend wordt gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
Leverschade
Tijdens de post-marketingervaring zijn er gevallen gemeld van leverschade en leverfalen, waarbij in
sommige gevallen een levertransplantatie nodig was (zie rubriek 4.3).
Voor aanvang van de behandeling moeten er leverfunctietesten worden uitgevoerd. Er mag niet met de
behandeling worden gestart indien de transaminasen (alanine-aminotransferase (ALAT) of
aspartaataminotransferase (ASAT)) hoger zijn dan 2 x ULN (afzonderlijk of in combinatie met een
bilirubine van > 2 x ULN).
Tijdens de behandeling moeten er eenmaal per maand leverfunctietesten worden uitgevoerd gedurende
de eerste 2 behandelcycli. Bij daaropvolgende behandelcycli moet de leverfunctie vóór elke nieuwe
behandelcyclus eenmaal worden getest en wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
Als een patiënt tijdens de behandeling tekenen of symptomen vertoont die kunnen duiden op
leverschade (vermoeidheid, asthenie, misselijkheid, braken, pijn rechts in de bovenbuik, anorexie,
geelzucht), moet de behandeling worden gestaakt en moet de patiënt onmiddellijk worden onderzocht.
Daarbij moeten er leverfunctietesten worden uitgevoerd.
Patiënten die een transaminasespiegel (ALAT of ASAT) > driemaal de bovengrens van de
normaalwaarde ontwikkelen tijdens de behandeling, moeten de behandeling staken en moeten
zorgvuldig worden gecontroleerd.
Verder moeten er 2-4 weken na het staken van de behandeling leverfunctietesten worden uitgevoerd.
Gelijktijdige behandelingen
Gelijktijdige toediening van matige (bijv. erytromycine, grapefruitsap, verapamil) tot sterke (bijv.
ketoconazol, ritonavir, nefazodon, itraconazol, telitromycine, claritromycine) CYP3A4-remmers en
ulipristalacetaat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van ulipristalacetaat en sterke CYP3A4-remmers (zoals rifampicine, rifabutine,
carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fosfenytoïne, fenobarbital, primidon, sint-janskruid,
efavirenz, nevirapine, langdurig gebruik van ritonavir) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).


Astmapatiënten
Gebruik door vrouwen met ernstig astma en onvoldoende reactie op orale glucocorticoïden, wordt niet
aanbevolen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Vermogen van andere geneesmiddelen om invloed op ulipristalacetaat uit te oefenen:

Hormonale anticonceptie
progesteronreceptormodulator met hoofdzakelijk een remmend effect op de progesteronreceptor.
Omdat hormonale anticonceptie en progestagenen competitief aangrijpen op de progesteronreceptoren
is het waarschijnlijk dat het gebruik ervan de werkzaamheid van ulipristalacetaat vermindert. Daarom
wordt gelijktijdig gebruik van ulipristalacetaat en geneesmiddelen die progestagenen bevatten, niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 4.6).

CYP3A4-remmers
Na toediening van de matige CYP3A4-remmer erytromycinepropionaat (500 mg tweemaal daags
gedurende 9 dagen) aan gezonde vrouwelijke vrijwilligers, nam de Cmax en de AUC van
ulipristalacetaat toe met een factor van respectievelijk 1,2 en 2,9. De AUC van de actieve metaboliet
van ulipristalacetaat nam toe met een factor van 1,5 terwijl de Cmax van de actieve metaboliet afnam
(een verandering met een factor van 0,52).
Na toediening van de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol (400 mg eenmaal daags gedurende
7 dagen) aan gezonde vrouwelijke vrijwilligers, namen de Cmax en de AUC van ulipristalacetaat
respectievelijk toe met een factor 2 en 5,9. De AUC van de actieve metaboliet van ulipristalacetaat
nam toe met een factor van 2,4 terwijl de Cmax van de actieve metaboliet afnam (een verandering met
een factor van 0,53).
Er is geen dosisaanpassing nodig voor de toediening van ulipristalacetaat aan patiënten die gelijktijdig
lichte CYP3A4-remmers gebruiken. Gelijktijdige toediening van matige tot sterke CYP3A4-remmers
en ulipristalacetaat wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
CYP3A4-inducers
Toediening van de krachtige CYP3A4-inducer rifampicine (tweemaal daags 300 mg gedurende 9
dagen) aan gezonde vrouwelijke vrijwilligers verminderde merkbaar de Cmax en AUC van
ulipristalacetaat en diens actieve metaboliet met 90% of meer en verminderde de halfwaardetijd van
ulipristalacetaat met een factor van 2,2, vergelijkbaar met een 10-voudig verminderde blootstelling aan
ulipristalacetaat. Gelijktijdig gebruik van ulipristalacetaat en sterke CYP3A4-inducers (zoals
rifampicine, rifabutine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fosfenytoïne, fenobarbital,
primidon, sint-janskruid,
efavirenz, nevirapine, langdurig gebruik van ritonavir) wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die de pH van de maag beïnvloeden
Toediening van ulipristalacetaat (tablet van 10 mg) samen met de protonpompremmer esomeprazol
(dagelijks 20 mg gedurende 6 dagen) leidde tot een ongeveer 65% lagere gemiddelde Cmax, een
vertraagde tmax (van mediaan 0,75 uur tot 1,0 uur) en een 13% hogere gemiddelde AUC. Er wordt niet
verwacht dat het effect van geneesmiddelen die de maag-pH verhogen klinische relevantie heeft voor
de dagelijkse toediening van tabletten ulipristalacetaat.
Vermogen van
ulipristalacetaat om invloed op andere geneesmiddelen uit te oefenen:
Hormonale anticonceptie
Ulipristalacetaat kan de werking verstoren van hormonale anticonceptiegeneesmiddelen (orale
anticonceptie op basis van alleen progestagenen, spiraaltjes die progestagenen afgeven of orale
combinatiepillen) en progestagenen die om andere redenen worden toegediend. Daarom wordt
gelijktijdig gebruik van ulipristalacetaat en geneesmiddelen die progestagenen bevatten, niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 4.6). Geneesmiddelen die progestagenen bevatten, mogen niet worden
gebruikt binnen 12 dagen nadat de behandeling met ulipristalacetaat is gestaakt.
P-gp-substraten
In-vitrogegevens wijzen erop dat ulipristalacetaat tijdens de absorptie P-gp kan remmen bij klinisch
relevante concentraties in de wand van het maag-darmstelsel. De gelijktijdige toediening van
ulipristalacetaat en een P-gp-substraat is niet onderzocht en een interactie kan niet worden uitgesloten.
In-vivoresultaten tonen aan dat ulipristalacetaat (toegediend als een enkelvoudige tablet van 10 mg)
heeft op de farmacokinetiek van fexofenadine. Daarom wordt aanbevolen bij gelijktijdig gebruik van
ulipristalacetaat en P-gp-substraten (bijvoorbeeld dabigatran etexilaat, digoxine en fexofenadine) ten
minste 1,5 uur tussentijd aan te houden tussen de toedieningen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie voor vrouwen
Ulipristalacetaat verstoort waarschijnlijk de werking van orale anticonceptie op basis van alleen
progestagenen, spiraaltjes die progestagenen afgeven en combinatiepillen. Daarom wordt gelijktijdig
gebruik met ulipristalacetaat niet aanbevolen. Hoewel bij de meerderheid van de vrouwen die een
therapeutische dosis ulipristalacetaat gebruiken geen ovulatie plaatsvindt, wordt een niet-hormonale
anticonceptiemethode aanbevolen tijdens de behandeling met ulipristalacetaat (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Zwangerschap
Ulipristalacetaat is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van ulipristalacetaat bij zwangere
vrouwen.
Ofschoon geen teratogeen potentieel werd waargenomen, heeft dieronderzoek onvoldoende gegevens
opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Uit beschikbare toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat ulipristalacetaat in melk wordt
uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden). Ulipristalacetaat wordt in de moedermelk van
mensen uitgescheiden. Het effect op pasgeborenen/zuigelingen is niet onderzocht. Een mogelijk risico
voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Ulipristalacetaat is gecontra-indiceerd
tijdens borstvoeding (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Vruchtbaarheid
Bij de meerderheid van de vrouwen die een therapeutische dosis ulipristalacetaat gebruiken, vindt
geen ovulatie plaats. Er is echter niet onderzocht in hoeverre het gebruik van meerdere doses
ulipristalacetaat invloed heeft op de vruchtbaarheid.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ulipristalacetaat heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen omdat lichte duizeligheid is waargenomen na inname van ulipristalacetaat.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van ulipristalacetaat is tijdens klinische fase III-onderzoeken geëvalueerd bij
1.053 vrouwen met vleesbomen in de baarmoeder die behandeld werden met 5 mg of 10 mg
ulipristalacetaat. De meest voorkomende bevinding tijdens de klinische onderzoeken was amenorroe
(79,2%), wat werd beschouwd als een gewenst resultaat voor de patiënten (zie rubriek 4.4).
De meest voorkomende bijwerking waren opvliegers. Verreweg de meeste bijwerkingen waren licht of
matig van ernst (95,0%), leidden niet tot staking van het geneesmiddel (98,0%) en verdwenen vanzelf.
Van deze 1.053 vrouwen is de veiligheid van herhaalde intermitterende behandelcycli (elk beperkt tot
een duur van 3 maanden) geëvalueerd tijdens twee fase III-onderzoeken bij 551 vrouwen met
vleesbomen in de baarmoeder die werden behandeld met 5 of 10 mg ulipristalacetaat (waaronder 446
vrouwen die werden blootgesteld aan vier intermitterende behandelcycli van wie er 53 werden
blootgesteld aan acht intermitterende behandelcycli). Er werd een veiligheidsprofiel aangetoond dat
vergelijkbaar was met dat van een enkele behandelcyclus.

Tabelweergave van bijwerkingen
de baarmoeder die een behandeling van 3 maanden ontvingen, werden de volgende bijwerkingen
gemeld. De bijwerkingen hieronder zijn ingedeeld op basis van hun frequentie en
systeem/orgaanklasse. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10),
soms (1/1000, <1/100) zelden (1/10.000, <1/1000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met
de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Bijwerkingen tijdens behandelcyclus 1
Systeem/orgaanklasse Zeer vaak Vaak
Soms
Zelden
Frequentie



niet bekend
Immuunsysteemaandoe

Overgevoeligheid
ningen
voor het
geneesmiddel*
Psychische stoornissen

Angst

Emotionele
stoornis
Zenuwstelselaandoenin
Hoofdpijn*
Duizeligheid

gen
Evenwichtsorgaan- en
Vertigo

ooraandoeningen
Ademhalingsstelsel-,

Neusbloeding
borstkas- en
mediastinumaandoenin
gen
Maagdarmstelselaando
Buikpijn
Droge mond
Dyspepsie
eningen
Misselijkheid
Obstipatie
Flatulentie

Lever- en


Leverfalen*
galaandoeningen
Huid- en
Acne
Alopecia**
Angio-oedeem
onderhuidaandoeninge
Droge huid
n
Hyperhidrose
Skeletspierstelsel- en
Pijn in spieren Rugpijn

bindweefselaandoening
en botten
en
Nier- en

Urine-

urinewegaandoeningen
incontinentie
Voortplantingsstelsel- Amenorroe Opvliegers*
Uteriene
Gerupteerde
en borstaandoeningen Verdikking Bekkenpijn
bloedingen*
ovariumcyste
van het
Ovariumcysten Metrorragie
Gezwollen
endometriu *
Genitale
borsten
m*
Gevoelige/pijnl afscheiding

ijke borsten
Onaangenaam
gevoel in de
borsten
Algemene
Vermoeidheid Oedeem

aandoeningen en
Asthenie
toedieningsplaatsstoorn
issen
Onderzoeken
Gewichtstoena Toename

me
bloedcholesterol
Toename
bloedtriglyceriden

Bij het vergelijken van herhaalde behandelcycli was het optreden van bijwerkingen in het algemeen
minder frequent bij volgende behandelcycli dan tijdens de eerste behandelcyclus. Bovendien kwam
elke bijwerking minder frequent voor of bleef deze in dezelfde frequentiecategorie (met uitzondering
van dyspepsie, wat bij behandelcyclus 3 in de categorie 'Soms' viel op basis van optreden bij 1
patiënt).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Leverfalen
Post-marketinggegevens vermelden gevallen van leverfalen. In een klein aantal van deze gevallen was
een levertransplantatie nodig. De frequentie van het optreden van leverfalen en de risicofactoren voor
de patiënt zijn niet bekend.

Verdikking van het endometrium
Bij 10-15% van de patiënten die ulipristalacetaat gebruikten, werd verdikking van het endometrium
(> 16 mm aan het einde van de behandeling, gemeten met echografie of MRI) waargenomen aan het
einde van de eerste behandelcyclus van 3 maanden. Bij volgende behandelcycli werd verdikking van
het endometrium minder frequent waargenomen (bij respectievelijk 4,9% en 3,5% van de patiënten
aan het einde van de tweede en vierde behandelcyclus). De verdikking van het endometrium bleek
reversibel nadat de behandeling was gestaakt en de menstruatie terugkeerde.
Daarnaast worden reversibele veranderingen in het endometrium aangeduid als PAEC, wat verschilt
van hyperplasie van het endometrium. Als de histologie moet worden bepaald van monsters van een
hysterectomie of een endometriumbiopsie, moet de patholoog worden geïnformeerd dat de patiënt
ulipristalacetaat heeft gebruikt (zie rubriek 4.4 en 5.1).

Opvliegers
Opvliegers werden gemeld door 8,1% van de patiënten, maar de frequentie ervan verschilde in de
diverse onderzoeken. In het vergelijkend onderzoek met actieve controle bedroeg de frequentie 24%
(waarvan 10,5% matig of ernstig) bij patiënten die met ulipristalacetaat werden behandeld en 60,4%
(waarvan 39,6% matig of ernstig) bij patiënten die met leuproreline werden behandeld. In het
placebogecontroleerde onderzoek, bedroeg de frequentie opvliegers 1,0% met ulipristalacetaat en 0%
met placebo. In de eerste behandelcyclus van 3 maanden van de twee langdurige klinische fase III-
onderzoeken was de frequentie respectievelijk 5,3% en 5,8% voor ulipristalacetaat.
Overgevoeligheid voor het geneesmiddel
Symptomen van overgevoeligheid voor het geneesmiddel, zoals gegeneraliseerd oedeem, pruritus,
huiduitslag, opzwellen van het gezicht of urticaria, werden gemeld bij 0,4% van de patiënten in fase
III-onderzoeken.

Hoofdpijn
Door 5,8% van de patiënten werd lichte of matige hoofdpijn gemeld.

Ovariumcysten
Bij 1,0% van de patiënten werden er tijdens en na de behandeling functionele ovariumcysten
waargenomen. Deze cysten verdwenen in de meeste gevallen binnen een aantal weken vanzelf.
Uteriene bloedingen
Patiënten met hevige menstruatiebloedingen door vleesbomen in de baarmoeder hebben kans op
overmatige bloedingen, waarvoor een operatie nodig is. Er zijn hiervan een aantal gevallen gemeld
tijdens de behandeling met ulipristalacetaat of binnen 2-3 maanden nadat de behandeling met
ulipristalacetaat was beëindigd.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
De ervaring met overdosering van ulipristalacetaat is beperkt.
Enkelvoudige doses tot 200 mg en dagelijkse doses van 50 mg gedurende 10 opeenvolgende dagen
werden aan een klein aantal proefpersonen toegediend, en hierbij werden geen ernstige of hevige
bijwerkingen gerapporteerd.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geslachtshormonen en modulatoren van het genitale stelsel,
progesteronreceptormodulatoren. ATC-code: G03XB02.
Ulipristalacetaat is een oraal-actieve synthetische selectieve progesteronreceptormodulator gekenmerkt
door een weefselspecifiek partieel progesteronantagonist-effect.
Werkingsmechanisme
Ulipristalacetaat heeft direct effect op het endometrium.
Ulipristalacetaat heeft direct effect op de grootte van vleesbomen doordat het de celproliferatie remt en
apoptose induceert.
Farmacodynamische effecten
Endometrium
Wanneer een dagelijkse toediening van een dosis van 5 mg is gestart tijdens een menstruatiecyclus, is
bij de meeste proefpersonen (inclusief patiënten met myomen) de eerste menstruatie zoals
gebruikelijk, maar de volgende menstruatie volgt pas nadat de behandeling is gestopt. Nadat de
behandeling met ulipristalacetaat is gestopt, keert de menstruatie in het algemeen binnen 4 weken
terug.
De directe werking op het endometrium leidt tot klasse-specifieke veranderingen in de histologie,
aangeduid als PAEC. Het histologische voorkomen is een inactief en zwak prolifererend epitheel dat
verband houdt met een asymmetrische groei van stroma en epitheel, wat resulteert in prominent
cystisch gedilateerde klieren met gemengde effecten van oestrogeen (mitotisch) en progestine
(afscheiding) op het epitheel. Een dergelijk patroon werd waargenomen bij ongeveer 60% van de
patiënten die gedurende 3 maanden werden behandeld met ulipristalacetaat. Deze veranderingen
bleken reversibel nadat de behandeling was gestaakt. Deze veranderingen moeten niet worden verward
met hyperplasie van het endometrium.
Bij ongeveer 5% van de patiënten in de vruchtbare leeftijd met hevige menstruatiebloedingen is het
endometrium dikker dan 16 mm. Bij ongeveer 10-15% van de patiënten die met ulipristalacetaat
worden behandeld, kan het endometrium verdikken (>16 mm) tijdens de eerste behandelcyclus van
3 maanden. In geval van herhaalde behandelcycli werd verdikking van het endometrium minder
frequent waargenomen (bij 4,9% van de patiënten na de tweede behandelcyclus en bij 3,5% na de
vierde behandelcyclus). Deze verdikking verdwijnt nadat de behandeling is gestaakt en de menstruatie
terugkeert. Als de verdikking van het endometrium aanhoudt nadat de menstruatie is teruggekeerd
tijdens de behandelvrije periodes of langer dan 3 maanden na het einde van de behandelcyclus, dan
andere onderliggende oorzaken uit te sluiten.
Hypofyse
Een dagelijkse dosis van 5 mg ulipristalacetaat remt de ovulatie bij de meerderheid van de patiënten.
Dit blijkt uit de progesteronspiegels, die rond 0,3 ng/ml blijven.
Een dagelijkse dosis van 5 mg ulipristalacetaat zorgt voor gedeeltelijke onderdrukking van de FSH-
spiegel, maar de serum-oestradiolspiegel in de midfolliculaire fase blijft bij de meerderheid van de
patiënten vergelijkbaar met de spiegel van patiënten die placebo ontvingen.
Ulipristalacetaat heeft geen invloed op de serumspiegels van TSH, ACTH of prolactine.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preoperatief gebruik:
De werkzaamheid van vaste, eenmaal daagse doses van 5 mg en 10 mg ulipristalacetaat werd
beoordeeld tijdens twee gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-onderzoeken met een duur van
13 weken waaraan patiënten deelnamen met zeer zware menstruatiebloedingen die samenhangen met
vleesbomen in de baarmoeder. Onderzoek 1 was een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek.
De patiënten die deelnamen aan dit onderzoek moesten bij aanvang van het onderzoek anemisch zijn
(Hb < 10,2 g/dl) en alle patiënten ontvingen naast het onderzoeksgeneesmiddel ook ijzertabletten van
80 mg Fe++. Onderzoek 2 bevatte het te vergelijken product: eenmaal per maand leuproreline 3,75 mg
toegediend door middel van een intramusculaire injectie. Onderzoek 2 had een dubbeldummy-opzet
zodat het onderzoek blind bleef. Bij beide onderzoeken werd het menstruele bloedverlies beoordeeld
met behulp van de Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC). Een PBAC >100 binnen de eerste
8 dagen van de menstruatie wordt beschouwd als overmatig menstrueel bloedverlies.
Tijdens onderzoek 1 werd een statistisch significant verschil waargenomen in de afname van
menstrueel bloedverlies in het voordeel van de patiënten die met ulipristalacetaat werden behandeld in
vergelijking met placebo (zie tabel 1), wat leidde tot een snellere en efficiëntere correctie van anemie
dan behandeling met alleen ijzer. Bij patiënten die met ulipristalacetaat werden behandeld, was de
afname in de omvang van de myomen eveneens groter. Dit werd vastgesteld door middel van MRI.
Bij onderzoek 2 was de afname van het menstruele bloedverlies vergelijkbaar bij patiënten die met
ulipristalacetaat werden behandeld en patiënten die met leuproreline, een gonadotropine-`releasing'-
hormoonagonist, werden behandeld. Bij de meeste patiënten die met ulipristalacetaat werden
behandeld, trad binnen de eerste week van de behandeling amenorroe op.
Bij patiënten die geen hysterectomie of myomectomie hadden ondergaan, werd aan het einde van de
behandelperiode (week 13) en na nogmaals 25 weken zonder behandeling de afmeting van de drie
grootste myomen beoordeeld door middel van echografie. De afname van de omvang van de myomen
hield in het algemeen aan tijdens deze nacontroleperiode bij patiënten die oorspronkelijk met
ulipristalacetaat werden behandeld, maar er werd teruggroei waargenomen bij patiënten die met
leuproreline waren behandeld.
in fase III-onderzoeken
Onderzoek 1
Onderzoek 2


Parameter
Placebo Ulipristal- Ulipristal- Leuproreline Ulipristal- Ulipristal-

acetaat
acetaat
3,75 mg/
acetaat
acetaat

5 mg/dag 10 mg/dag
maand
5 mg/dag 10 mg/dag
N=48
N=95
N=94
N=93
N=93
N=95
Menstruele
bloeding





Mediane PBAC bij




baseline
376
386
330
297
286
271



Mediane



verandering in
-59
-329
-326
-274
-268
-268
week 13
Patiënten met
amenorroe in
3
69
76
74
week 13
(6,3%)
(73,4%)1

(81,7%)2
(80,4%)
70 (75,3%) 85 (89,5%)
Patiënten waarbij
de menstruele
bloeding was
9
86
86
82
genormaliseerd
(18,8%)
(91,5%)1

(92,5%)1
(89,1%)
84 (90,3%) 93 (97,9%)
(PBAC < 75) in
week 13
Mediane
verandering in
myoomvolume
+3,0%
-21,2%3

-12,3%4
-53,5%
-35,6%
-42,1%
van baseline tot
week 13a
a Bij onderzoek 1 werd de verandering in totaal myoomvolume ten opzichte van baseline gemeten door middel van MRI. Bij
onderzoek 2 werd de verandering in het volume van de drie grootste myomen gemeten met behulp van echografie. De vet
weergegeven waarden in de gearceerde vlakken duiden op een significant verschil in de vergelijkingen tussen
ulipristalacetaat en het controlemiddel. Deze waren altijd in het voordeel van ulipristalacetaat.
P-waarden: 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.

Herhaald intermitterend gebruik:
De werkzaamheid van herhaalde behandelcycli met vaste doses ulipristalacetaat 5 mg of 10 mg
eenmaal daags werd beoordeeld tijdens twee fase III-onderzoeken waarbij patiënten met hevige
menstruatiebloedingen (die in verband worden gebracht met vleesbomen in de baarmoeder) maximaal
4 intermitterende behandelcycli van 3 maanden ontvingen. Onderzoek 3 was een open-label onderzoek
naar ulipristalacetaat 10 mg, waarbij elke behandelcyclus van 3 maanden werd gevolgd door 10 dagen
dubbelblinde behandeling met progestine of placebo. Onderzoek 4 was een gerandomiseerd,
dubbelblind klinisch onderzoek naar ulipristalacetaat 5 of 10 mg.
In onderzoek 3 en 4 werd de werkzaamheid aangetoond van het reguleren van de symptomen van
vleesbomen in de baarmoeder (bijv. uteriene bloedingen) en het verminderen van de grootte van de
vleesboom na 2 en 4 behandelcycli.
In onderzoek 3 werd de werkzaamheid van de behandeling aangetoond bij > 18 maanden herhaalde
intermitterende behandelcycli (4 cycli van 10 mg eenmaal daags), 89,7% van de patiënten bereikte
amenorroe tegen het einde van behandelcyclus 4.
In onderzoek 4 bereikten 61,9% en 72,7% van de patiënten amenorroe tegen het einde van
behandelcyclus 1 en 2 gecombineerd (respectievelijk doses van 5 mg en 10 mg, p=0,032); 48,7% en
60,5% bereikten amenorroe tegen het einde van alle vier de behandelcycli gecombineerd
(respectievelijk doses van 5 mg en 10 mg, p=0,027). Aan het einde van behandelcyclus 4 bereikten
een dosis van 10 mg amenorroe (p=0,290).
Tabel 2: Resultaten van primaire en geselecteerde secundaire werkzaamheidsbeoordelingen bij
langetermijn-fase III-onderzoeken
Parameter
Na behandelcyclus 2
Na behandelcyclus 4
(twee maal 3 maanden behandeling)
(vier maal 3 maanden behandeling)

Onderzoek
Onderzoek 4
Onderzoek
Onderzoek 4
3a
3
Patiënten die
10 mg/dag 5 mg/dag 10 mg/dag 10 mg/dag 5 mg/dag 10 mg/dag
starten met
N=132
N=213
N=207
N=107
N=178
N=176
behandelcyclu
s 2 of 4
Patiënten met
N=131
N=205
N=197
N=107
N=227
N=220
amenorroeb
116
152
162
96
158
164
(88,5%)
(74,1%)
(82,2%)
(89,7%)
(69,6%)
(74,5%)
Patiënten met
N.v.t
N=199
N=191
N.v.t.
N=202
N=192
gereguleerde
175
168
148
144
bloedingenb,c,d
(87,9%)
(88,0%)
(73,3%)
(75,0%)
Mediane
-63,2%
-54,1%
-58,0%
-72,1%
-71,8%
-72,7%
verandering in
myoomvolum
e t.o.v.
baseline
a Beoordeling van behandelcyclus 2 komt overeen met behandelcyclus 2 plus één menstruatiebloeding.
b Patiënten met ontbrekende waarden werden uitgesloten van de analyse.
c N en % zijn inclusief teruggetrokken patiënten.
d Gereguleerde bloeding werd gedefinieerd als het ontbreken van episodes met hevige bloedingen en een maximum van 8
dagen bloeding (exclusief dagen met spotting) gedurende de laatste 2 maanden van een behandelcyclus.
In alle fase III-onderzoeken, waaronder die met herhaalde intermitterende behandelingen, werden er in
totaal 7 gevallen van hyperplasie waargenomen uit 789 patiënten met geschikte biopten (0,89%). Bij
een overgrote meerderheid daarvan keerde het endometrium terug naar een normale toestand na de
terugkeer van de menstruatie tijdens de behandelvrije periode. De incidentie van hyperplasie nam niet
toe bij herhaalde behandelcycli, dit omvatte gegevens van 340 vrouwen die maximaal 4 cycli met 5 of
10 mg ulipristalacetaat hebben ontvangen en beperkte gegevens van 43 vrouwen die maximaal 8 cycli
met 10 mg ulipristalacetaat hebben ontvangen. De waargenomen frequentie is vergelijkbaar met de
controlegroepen en de prevalentie in de literatuur voor symptomatische premenopauzale vrouwen in
deze leeftijdsgroep (gemiddeld 40 jaar).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met Esmya in alle subgroepen van pediatrische patiënten met leiomyoom in
de baarmoeder (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).


5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 5 of 10 mg wordt ulipristalacetaat snel
geabsorbeerd, waarbij ongeveer 1 uur na de inname een Cmax van respectievelijk 23,5 ± 14,2 ng/ml en
50,0 ± 34,4 ng/ml wordt bereikt; de AUC0- is respectievelijk 61,3 ± 31,7 ng.u/ml en
134,0 ± 83,8 ng.u/ml. Ulipristalacetaat wordt snel getransformeerd tot een farmacologisch actieve
metaboliet met een Cmax van respectievelijk 9,0 ± 4,4 ng/ml en 20,6 ± 10,9 ng/ml die ook ongeveer
1 uur na de inname optreedt en een AUC0- van respectievelijk 26,0 ± 12,0 ng.u/ml en
63,6 ± 30,1 ng.u/ml.
lagere gemiddelde Cmax, een vertraagde tmax (van mediaan 0,75 uur tot 3 uur) en een 25% hogere
gemiddelde AUC0- in vergelijking met inname in nuchtere toestand. Er werden vergelijkbare
resultaten verkregen voor de actieve, enkelvoudig N-gedemethyleerde metaboliet. Er wordt niet
verwacht dat dit kinetische effect van voedsel klinische relevantie heeft voor de dagelijkse toediening
van tabletten ulipristalacetaat.
Distributie
Ulipristalacetaat is in sterke mate (>98%) aan plasma-eiwitten gebonden, waaronder albumine, alfa-l-
zure glycoproteïne, high-densitylipoproteïne (HDL) en low-densitylipoproteïne (LDL).
Ulipristalacetaat en diens actieve enkelvoudige N-gedemethyleerde metaboliet worden uitgescheiden
in de moedermelk met een AUCt melk/plasmaverhouding van 0,74 ± 0,32 voor ulipristalacetaat.
Biotransformatie/Eliminatie
Ulipristalacetaat wordt snel geconverteerd tot de enkelvoudige N-gedemethyleerde metaboliet en
vervolgens tot de tweevoudige N-gedemethyleerde metaboliet. In-vitrogegevens wijzen erop dat dit
voornamelijk via de cytochroom P450 3A4 isoform (CYP3A4) loopt. De belangrijkste
uitscheidingsweg is via de feces en minder dan 10% wordt uitgescheiden in de urine. De terminale
halfwaardetijd van ulipristalacetaat in het plasma wordt na een enkelvoudige dosis van 5 of 10 mg op
ongeveer 38 uur geschat, met een gemiddelde orale klaring (CL/F) van circa 100 l/u.
In-vitrogegevens wijzen erop dat ulipristalacetaat en de actieve metaboliet CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 en 3A4 niet remmen en CYP1A2 niet induceren bij klinisch relevante concentraties.
Daardoor is het onwaarschijnlijk dat ulipristalacetaat de klaring verandert van geneesmiddelen die
door deze enzymen worden gemetaboliseerd.
In-vitrogegevens wijzen erop dat ulipristalacetaat en diens actieve metaboliet geen P-gp (ABCB1)-
substraten zijn.
Speciale patiëntgroepen
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken met ulipristalacetaat uitgevoerd bij vrouwen met een
verminderde nier- of leverfunctie. Vanwege het CYP-gemedieerde metabolisme wordt verwacht dat
leverinsufficiëntie de uitscheiding van ulipristalacetaat verandert, wat leidt tot een verhoogde
blootstelling. Esmya is gecontra-indiceerd bij patiënten met leveraandoeningen (zie rubriek 4.3 en
4.4).


5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit.
De meeste bevindingen in algemene toxiciteitsonderzoeken hielden verband met het
werkingsmechanisme van ulipristalacetaat als modulator van progesteronreceptoren (en bij hogere
concentraties op glucocorticoïdreceptoren), waarbij antiprogesteronwerkzaamheid werd gezien bij
blootstellingen die met de therapeutische spiegel overeenkomen. Tijdens een 39 weken durend
onderzoek bij cynomolgus-apen werden bij lage doseringen histologische veranderingen
waargenomen die leken op PAEC.
Op grond van het werkingsmechanisme heeft ulipristalacetaat een embryoletale werking bij ratten,
konijnen (in herhaalde doses van meer dan 1 mg/kg), cavias en apen. Het is niet bekend of
ulipristalacetaat voor een menselijk embryo veilig is. In doses die laag genoeg waren om bij de
dierspecies de zwangerschap in stand te houden, werd geen teratogeen potentieel waargenomen.


bereik vielen als de dosering bij mensen blijkt geen bewijs van verminderde vruchtbaarheid bij de
behandelde dieren of de jongen van behandelde vrouwtjesdieren.
Uit carcinogeniteitsonderzoeken (bij ratten en muizen) bleek ulipristalacetaat niet carcinogeen te zijn.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose
Mannitol
Croscarmellosenatrium
Talk
Magnesiumstearaat

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De doordrukstrips in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doordrukstrip van Al/PVC/PE/PVDC of van Al/PVC/PVDC.
Verpakking met 28, 30 en 84 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21.
1103 Boedapest
Hongarije
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/750/001
EU/1/12/750/002
EU/1/12/750/003
EU/1/12/750/004
EU/1/12/750/005
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 februari 2012
Datum van laatste verlenging: 14 november 2016
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
dd/mm/yyyy

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Cenexi
17, Rue de Pontoise
FR-95520 Osny
Frankrijk
Gedeon Richter Plc,
1103 Budapest
Gyömri út 19-21
Hongarije
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Voordat het geneesmiddel op de markt wordt gebracht in de lidstaten zullen de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen (MAH) en de nationale bevoegde autoriteiten de inhoud en
vorm van het voorlichtingsmateriaal overeenkomen.
met Esmya behandelde patiënten en patiënten die met Esmya worden behandeld, onderzoeken, op het
moment van het op de markt brengen en daarna, beschikken over het voorlichtingsmateriaal.
Het voorlichtingsmateriaal dient te bestaan uit:
· Voorlichtingsmateriaal voor voorschrijvers (gynaecologen) dat het volgende bevat:
o Begeleidende brief
o Samenvatting van de productkenmerken
o Gids voor artsen die Esmya voorschrijven
· Voorlichtingsmateriaal voor pathologen dat het volgende bevat:
o Gids voor pathologen
o USB-stick of cd-rom met afbeeldingen van digitale monsters (digitale bibliotheek met
afbeeldingen in een hoge resolutie)
o Samenvatting van de productkenmerken
· Voorlichtingsmateriaal voor patiënten dat het volgende bevat
o Patiëntenkaart
Het voorlichtingsmateriaal dient de volgende belangrijke elementen te bevatten:
Gids voor artsen met betrekking tot het vooschrijven:
· behandelende artsen dienen samen met de patiënt met behulp van evidence-based
geneeskunde de risico's en voordelen van alle beschikbare behandelingen te evalueren, zodat
patiënten een weloverwogen beslissing kunnen nemen.
· tijdens ervaringen na het in de handel brengen zijn gevallen van leverfalen gemeld. In een
klein aantal van deze gevallen was levertransplantatie noodzakelijk. De frequentie van
leverfalen en risicofactoren voor patiënten zijn onbekend.
· voor aanvang van de behandeling en vóór elke nieuwe behandelcyclus moeten baseline
leverfunctietesten worden uitgevoerd.
· patiënten met een alanine-aminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT)
> 2 x ULN (afzonderlijk of in combinatie met een bilirubine > 2 x ULN) mogen niet worden
behandeld.
· tijdens de eerste twee behandelcycli moet er eenmaal per maand een leverfunctietest worden
uitgevoerd, daarna wanneer dit klinisch geïndiceerd is.
· de behandeling moet worden gestaakt indien de patiënt een ALAT of ASAT > 3 x ULN
ontwikkelt.
· indien een patiënt tekenen of symptomen vertoont die kunnen duiden op leverschade, moet de
behandeling worden gestaakt en moet de patiënt onmiddellijk worden onderzocht. Daarbij
moeten leverfunctietesten worden uitgevoerd.
· verder moeten er binnen 2-4 weken na het staken van de behandeling leverfunctietesten
worden uitgevoerd.
· gedetailleerde aanbevelingen voor het reguleren van verdikking van het endometrium.
· herinnering aan het effect van ulipristalacetaat op het endometrium.
· de noodzaak om de patholoog te informeren dat de patiënt met Esmya is behandeld indien
biopten of operatief genomen monsters ter analyse worden ingestuurd.
· de indicatie.
· de dosering: eenmaal daags een tablet van 5 mg gedurende behandelcycli van elk maximaal 3
maanden. De behandelingen mogen uitsluitend worden gestart wanneer er menstruatie heeft
plaatsgevonden: de eerste behandeling moet worden gestart tijdens de eerste week van de
menstruatie, de volgende behandelingen mogen op zijn vroegst worden gestart tijdens de
eerste week van de tweede menstruatie na het voltooien van de vorige behandelcyclus. De
behandelend arts moet de patiënt de noodzaak voor de behandelvrije intervallen uitleggen.
· de contra-indicaties: zwangerschap en borstvoeding, genitale bloeding met onbekende
oorzaak of met een andere oorzaak dan vleesbomen in de baarmoeder, baarmoeder-,
baarmoederhals-, ovarium- of borstkanker en ook onderliggende leveraandoeningen.
· geen veiligheidsgegevens over het endometrium beschikbaar voor doorlopende behandeling
langer dan 3 maanden.
aanhoudt nadat de behandeling is beëindigd en of de menstruatie is teruggekeerd om andere
onderliggende condities uit te sluiten.
· de aanbeveling om het endometrium periodiek te controleren in geval van herhaalde
intermitterende behandeling. Dit bestaat uit een jaarlijkse echografie, uit te voeren na de
terugkeer van de menstruatie tijdens een behandelvrije periode. Indien verdikking van het
endometrium wordt opgemerkt die aanhoudt na de terugkeer van de menstruaties tijdens
behandelvrije perioden of langer dan 3 maanden na het einde van de behandelcycli, en/of een
afwijkend bloedingspatroon wordt opgemerkt, moet er onderzoek worden uitgevoerd
waaronder een endometriumbiopsie om andere onderliggende oorzaken (waaronder
maligniteiten in het endometrium) uit te sluiten.
Voorlichtingsmateriaal voor pathologen
· de belangrijkste effecten van Esmya op progesteronreceptormodulator-geassocieerde
veranderingen in het endometrium (PAEC) en de verschillen met ongehinderd oestrogeen.
· de differentiële diagnose van PAEC, ongehinderd oestrogeen en hyperplasie van het
endometrium.
Waarschuwingskaart voor de patiënt
· informeer de patiënten over het risico op leverschade bij gebruik van Esmya. Leg uit dat in
een klein aantal gevallen levertransplantatie noodzakelijk was.
· informeert de patiënt over de noodzaak om zijn/haar arts te waarschuwen over eventuele
leverproblemen die hij/zij zou kunnen hebben.
· waarschuwt de patiënt om Esmya niet te gebruiken in geval van leverproblemen.
· informeert de patiënt over de noodzaak om de leverfunctie te controleren voor aanvang van
elke behandelcyclus, maandelijks tijdens de behandeling en binnen enkele weken na het
einde van de behandeling.
· informeert de patiënt over de symptomen en tekenen van mogelijke leverschade, zodat hij/zij
weet in welke situaties hij/zij moet stoppen met de behandeling en snel contact moet
opnemen met een arts.











BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER












A. ETIKETTERING

BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Esmya 5 mg tabletten
Ulipristalacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg ulipristalacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN


4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten
30 tabletten
84 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Via de mond innemen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De doordrukstrips in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21.
1103 Boedapest
Hongarije
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/750/001 28 tabletten
EU/1/12/750/002 84 tabletten
EU/1/12/750/003 30 tabletten
EU/1/12/750/004 28 tabletten
EU/1/12/750/005 84 tabletten
13. BATCHNUMMER

Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK


16. INFORMATIE IN BRAILLE
Esmya
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Esmya 5 mg tabletten
Ulipristalacetaat

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Gedeon Richter
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
4.
PARTIJNUMMER

Partij
5.
OVERIGE



WAARSCHUWINGSKAART VOOR DE PATIËNT

WANNEER MAG U DIT MIDDEL NIET GEBRUIKEN OF MOET U ER EXTRA
VOORZICHTIG MEE ZIJN?
Esmya kan bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Een van de mogelijke
bijwerkingen is ernstige schade aan uw lever. Er zijn gevallen van leverschade gemeld bij vrouwen
die Esmya innemen. Dat heeft in een klein aantal gevallen tot een levertransplantatie geleid.
Op deze kaart vindt u informatie over de bloedtesten die tijdens de hele behandeling moeten worden
uitgevoerd. Ook wordt er uitgelegd wat u moet doen als u bijwerkingen krijgt die met uw lever te
maken hebben.
Gebruik Esmya niet als u leverproblemen heeft.
Vertel het uw arts als u weet dat u problemen met uw lever heeft of als u niet zeker weet of uw lever
goed werkt.
WAT MOET U VOOR, TIJDENS EN NA UW BEHANDELING DOEN?

Regelmatig bloedtesten laten uitvoeren
Voor u begint met elke behandelcyclus, moeten er bloedtesten worden uitgevoerd zodat kan worden
gecontroleerd hoe goed uw lever werkt. Op basis van de uitslag van deze testen besluit de arts of de
behandeling met Esmya geschikt is voor u.
Tijdens de behandeling met Esmya voert uw arts regelmatig bloedtesten uit om uw leverfunctie te
controleren. Deze testen moeten elke maand gebeuren, en ook een paar weken nadat u een
behandelcyclus heeft afgemaakt (zie het overzicht hieronder). Uit deze bloedtesten kan de arts
opmaken hoe goed uw lever werkt. Deze testen zijn noodzakelijk bij het volgen van uw behandeling.
IN DE TABEL HIERONDER ZIET U WANNEER U BLOEDTESTEN HEEFT:

DATUM
1e TEST (vóór het begin van de behandeling)

Begin van de behandeling

2e TEST (4 weken na het begin van de behandeling)

3e TEST (8 weken na het begin van de behandeling)

4e TEST (12 weken na het begin van de behandeling)

5e TEST (2-4 weken na het einde van de behandeling

met Esmya)
TEKENEN EN VERSCHIJNSELEN VAN MOGELIJKE LEVERPROBLEMEN
Stop met de behandeling en neem onmiddellijk contact op met een arts als u een of meerdere van de
volgende tekenen of verschijnselen opmerkt:
· vermoeidheid, ernstige moeheid
· gele huid/ogen
· pijn rechtsboven in de buik
· jeuk
· misselijkheid
· overgeven
De arts moet uw lever onmiddellijk onderzoeken en besluiten of u kunt doorgaan met de
behandeling.
B. BIJSLUITER
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Esmya 5 mg tabletten
Ulipristalacetaat

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Zie rubriek 4.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Esmya en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Esmya en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Esmya bevat het werkzame bestanddeel ulipristalacetaat. Dit middel wordt gebruikt voor de
behandeling van matige tot ernstige verschijnselen bij vleesbomen (myomen) (in de baarmoeder
(uterus). Een vleesboom is een goedaardig gezwel in de baarmoeder.
Esmya wordt gebruikt bij volwassen vrouwen (ouder dan 18 jaar) voordat zij de menopauze bereiken.
Bij sommige vrouwen kunnen vleesbomen in de baarmoeder zorgen voor hevige bloedingen tijdens de
ongesteldheid, bekkenpijn (ongemak onder in de buik) en druk op andere organen.
Dit middel verandert de activiteit van progesteron, een hormoon dat van nature in het lichaam
voorkomt. Dit middel wordt gebruikt voor langdurige behandeling van de vleesbomen om de grootte
ervan te verkleinen, de bloedingen te stoppen of te verminderen en het aantal rode bloedcellen te laten
toenemen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

De meeste vrouwen worden tijdens de behandeling en een aantal weken daarna niet ongesteld.


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een onderliggende leveraandoening.
-
U bent zwanger of geeft borstvoeding.
-
U heeft vaginale bloedingen die niet worden veroorzaakt door vleesbomen in de baarmoeder.
-
U heeft baarmoederkanker, baarmoederhalskanker, eierstokkanker of borstkanker.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
-
Voordat u dit middel gaat gebruiken, worden er bloedtesten gedaan om te onderzoeken hoe
goed uw lever werkt. Na deze testen besluit uw arts of dit middel geschikt is voor u. Deze testen
worden tijdens de eerste 2 behandelperioden maandelijks herhaald. Bij daaropvolgende
als u een of meerdere van de onderstaande verschijnselen krijgt. Daarnaast moet er 2-4 weken
na het einde van uw behandeling een extra controle van uw lever worden uitgevoerd.
Als u tijdens de behandeling verschijnselen krijgt die te maken hebben met de lever, zoals
misselijkheid of overgeven, vermoeidheid, ernstige moeheid, geelzucht (een gele kleur van de
ogen of huid), donkere urine, jeuk of pijn boven in de buik, moet u stoppen met de behandeling
en onmiddellijk contact opnemen met een arts. Die zal de werking van uw lever controleren en
besluiten of u kunt doorgaan met de behandeling.
-
Als u nu hormonale anticonceptie (zoals de pil) gebruikt (zie `Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen'), moet u tijdens het gebruik van dit middel een andere, betrouwbare
anticonceptiemethode (bijvoorbeeld condooms) gebruiken.
-
Als u een lever- of nierziekte heeft, moet u dit aan uw arts of apotheker vertellen voordat u dit
middel gaat gebruiken.
-
Als u ernstige astma heeft, is dit middel mogelijk niet geschikt voor u. Bespreek dit met uw arts.
Meestal zorgt het gebruik van dit middel ervoor dat u binnen de eerste 10 dagen al significant minder
bloed verliest tijdens uw ongesteldheid. Soms blijft de ongesteldheid zelfs helemaal weg. Blijft u toch
heel erg bloeden? Neem dan contact op met uw arts.
Als u gestopt bent met dit middel wordt u meestal binnen 4 weken weer ongesteld. Door het gebruik
van dit middel, kan uw baarmoederslijmvlies dikker worden of veranderen. Deze veranderingen gaan
vanzelf weer over als u dit middel niet meer gebruikt en u weer ongesteld bent.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit middel mag niet worden gebruikt als u jonger bent dan 18 jaar. De veiligheid en werkzaamheid
van dit middel is namelijk niet vastgesteld voor deze leeftijdsgroep.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast dit middel nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Vertel het uw arts of apotheker als u een of meerdere van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt,
omdat deze geneesmiddelen en Esmya elkaars werking kunnen veranderen:
- bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van het hart (bijvoorbeeld digoxine).
- bepaalde geneesmiddelen die beroertes en bloedstolsels voorkomen (bijvoorbeeld dabigatran
etexilaat).
- bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt om epilepsie te behandelen (bijvoorbeeld
fenytoïne, fosfenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, oxcarbazepine, primidon).
- bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt om hiv-infecties te behandelen (bijvoorbeeld
ritonavir, efavirenz, nevirapine).
- geneesmiddelen die worden gebruikt om bepaalde bacteriële infecties te behandelen (bijvoorbeeld
rifampicine, telitromycine, claritromycine, erytromycine, rifabutine).
- bepaalde geneesmiddelen om schimmelinfecties te behandelen (bijvoorbeeld ketoconazol
(behalve shampoo), itraconazol).
- kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum) die worden gebruikt tegen
depressies en angst.
- bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt om depressies te behandelen (bijvoorbeeld
nefazodon).
- bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen (bijvoorbeeld
verapamil).
Waarschijnlijk maakt dit middel bepaalde hormonale anticonceptiemiddelen minder betrouwbaar.
Bovendien zorgen hormonale anticonceptiemiddelen en progestagenen (bijvoorbeeld norethisteron of
levonorgestrel) ervoor dat dit middel misschien minder goed werkt. Tijdens behandeling met Esmya,
barrièremethode (zoals condooms) tijdens de behandeling met Esmya.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Drink geen grapefruitsap tijdens de behandeling met Esmya.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik dit middel niet als u zwanger bent. Het gebruik van dit middel tijdens de zwangerschap heeft
mogelijk invloed op de zwangerschap (het is niet bekend of de baby schade ondervindt door dit middel
of dat dit middel miskramen kan veroorzaken). Stop onmiddellijk met het gebruik van dit middel als u
zwanger bent geraakt en neem contact op met uw arts of apotheker.
Waarschijnlijk maakt dit middel bepaalde hormonale anticonceptiemiddelen minder betrouwbaar (zie
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?).
Dit middel komt in de moedermelk. Geef daarom geen borstvoeding terwijl u dit middel gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit middel kan lichte duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Rijd niet en
gebruik geen machines als u hier last van heeft .
3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet van 5 mg per dag, tijdens een behandelperiode van maximaal
3 maanden. Als aan u meerdere behandelperioden van 3 maanden met dit middel zijn voorgeschreven,
moet u met elke behandelperiode op zijn vroegst beginnen tijdens de tweede menstruatiecyclus nadat
de vorige behandelperiode is afgerond.
Begin altijd met het gebruik van dit middel binnen de eerste week van uw ongesteldheid.
Slik de tablet door met water. U mag dit middel met voedsel of tussen de maaltijden innemen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Er is weinig bekend over de gevolgen van het innemen van meerdere doses van dit middel. Er zijn
geen meldingen ontvangen van ernstige schadelijke bijwerkingen nadat in één keer meerdere doses
van dit middel waren ingenomen. Toch moet u uw arts of apotheker om advies vragen als u te veel van
dit middel heeft ingenomen.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u minder dan 12 uur geleden een dosis bent vergeten, neem deze dan zo snel mogelijk alsnog in.
Als het echter langer dan 12 uur geleden is, sla dan de vergeten tablet over en neem slechts één tablet
in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Dit middel moet tijdens behandelperioden van maximaal 3 maanden dagelijks worden gebruikt. Stop
tijdens een behandelperiode niet met het innemen van de tabletten zonder contact op te nemen met uw
arts. Zelfs als u zich beter voelt, kunnen de verschijnselen later weer terugkeren.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.

Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Stop het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk contact op met een arts als u een of meerdere
van de volgende verschijnselen ondervindt:
-
opzwellen van het gezicht, de tong of keel; moeite met slikken; netelroos en moeite met
ademhalen. Dit zijn mogelijke verschijnselen van angio-oedeem (frequentie niet bekend).
-
misselijkheid of overgeven, ernstige vermoeidheid, geelzucht (een gele kleur van de ogen of
huid), donkere urine, jeuk of pijn boven in de buik. Deze verschijnselen kunnen duiden op
leverschade (frequentie niet bekend), wat in een klein aantal gevallen heeft geleid tot een
levertransplantatie. Zie ook rubriek 2 Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- verminderde ongesteldheid of ontbreken van ongesteldheid (amenorroe)
- verdikking van het baarmoederslijmvlies (het endometrium).

Vaak voorkomende bijwerkingen (bij maximaal 1 op de 10 mensen):
- hoofdpijn
- draaiduizeligheid (vertigo)
- maagpijn, misselijkheid
- acne
- pijn in spieren en botten
- met vloeistof gevulde blaasjes in de eierstokken (ovariumcysten), gevoelige/pijnlijke borsten, pijn
in de onderbuik of het bekken,
- opvliegers
- vermoeidheid
- gewichtstoename.

Soms voorkomende bijwerkingen (bij maximaal 1 op de 100 mensen):
- allergie voor het geneesmiddel
- angst
- stemmingswisselingen
- duizeligheid
- droge mond, verstopping (constipatie)
- haaruitval, droge huid, meer zweten
- rugpijn
- urineverlies
- bloedingen uit de baarmoeder, vaginale afscheiding, abnormale vaginale bloedingen,
onaangenaam gevoel in de borsten
- zwelling door vochtophoping (oedeem)
- extreme vermoeidheid (asthenie)
- toename in bloedcholesterol aangetoond met bloedonderzoeken, toename in bloedvetten
(triglyceriden) aangetoond met bloedonderzoeken.

Zelden voorkomende bijwerkingen (bij maximaal 1 op de 1.000 mensen):
-
neusbloedingen
-
spijsverteringsklachten (indigestie), opgeblazen gevoel
-
breken van met vloeistof gevulde blaasjes in de eierstokken (ruptuur van ovariumcysten)
-
gezwollen borsten.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op de doordrukstrip na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
De doordrukstrip in het doosje bewaren ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is ulipristalacetaat. Eén tablet bevat 5 mg ulipristalacetaat.
- De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, mannitol,
croscarmellosenatrium, talk en magnesiumstearaat.

Hoe ziet Esmya eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Witte tot gebroken witte ronde tablet van 7 mm, aan beide kanten bolrond met aan één kant ES5
gegraveerd.
Esmya is verkrijgbaar in Al/PVC/PE/PVDC doordrukstrips in een doosje met 28, 30 en 84 tabletten of
van Al/PVC/PVDC doordrukstrips in een doosje met 28 en 84 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21.
1103 Boedapest
Hongarije

Fabrikant
Cenexi
17 rue de Pontoise
F-95520 Osny
Frankrijk
Gedeon Richter Plc.
Gyömri út 19-21.
1103 Boedapest
Hongarije

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).