Eylea 40 mg/mlpre-filled syr.
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml oplossing voor injectie bevat 40 mg aflibercept*.
Eén voorgevulde spuit bevat een extraheerbaar volume van ten minste 0,09 ml, equivalent aan ten
minste 3,6 mg aflibercept. Dit levert een bruikbare hoeveelheid op voor het afgeven van een enkele
dosis van 0,05 ml die 2 mg aflibercept bevat.
*
Fusie-eiwit bestaande uit delen van extracellulaire domeinen van de humane VEGF (vasculaire
endotheliale groeifactor)-receptoren 1 en 2 gefuseerd met het Fc-gedeelte van humaan IgG1,
geproduceerd in Chinese-hamsterovarium (CHO)-K1-cellen met behulp van recombinant DNA-
technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie)
De oplossing is een heldere, kleurloos-tot-lichtgele en iso-osmotische oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Eylea is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van
•
neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD) (zie rubriek 5.1),
•
visusverslechtering als gevolg van macula-oedeem secundair aan retinale veneuze occlusie
(retinale veneuze takocclusie (Branch
Retinal Venous Occlusion,
BRVO) of retinale veneuze
stamocclusie (Central
Retinal Venous Occlusion,
CRVO)) (zie rubriek 5.1),
•
visusverslechtering als gevolg van diabetisch macula-oedeem (DME) (zie rubriek 5.1),
•
visusverslechtering als gevolg van myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV) (zie
rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Eylea is uitsluitend bestemd voor intravitreale injectie.
Eylea mag uitsluitend worden toegediend door een bevoegde arts die ervaring heeft met het toedienen
van intravitreale injecties.
Dosering
Natte LMD
De aanbevolen dosis voor Eylea is 2 mg aflibercept, equivalent aan 0,05 ml.
Behandeling met Eylea wordt geïnitieerd met één injectie per maand voor drie opeenvolgende doses.
Het behandelingsinterval wordt dan verlengd tot twee maanden.
2
Op basis van het oordeel van de arts betreffende visuele en/of anatomische resultaten, kan het
behandelingsinterval worden gehandhaafd op twee maanden of verder worden verlengd volgens een
treat-and-extend-doseringsregime,
waarbij injectie-intervallen in 2- of 4-wekelijkse stappen vergroot
worden om stabiele visuele en/of anatomische resultaten te behouden.
Als de visuele en/of anatomische uitkomsten verslechteren, moet het behandelingsinterval
dienovereenkomstig verkort worden.
Tussen de injecties is geen controle nodig. Op basis van het oordeel van de arts kunnen de
controlebezoeken frequenter zijn dan de injectiebezoeken.
Behandelingsintervallen langer dan vier maanden of korter dan 4 weken tussen injecties zijn niet
onderzocht (zie rubriek 5.1).
Macula-oedeem secundair aan RVO (BRVO of CRVO)
De aanbevolen dosis voor Eylea is 2 mg aflibercept, equivalent aan 0,05 ml.
Na de initiële injectie wordt maandelijks behandeld. Het interval tussen twee doses mag niet korter
zijn dan één maand.
Indien de visuele en anatomische uitkomsten aangeven dat de patiënt geen baat heeft bij het
voortzetten van de behandeling, moet de behandeling met Eylea worden gestaakt.
Maandelijkse behandeling wordt voortgezet tot een maximale gezichtsscherpte is bereikt en/of er geen
tekenen zijn van ziekteactiviteit. Er kunnen drie of meer opeenvolgende maandelijkse injecties nodig
zijn.
De behandeling kan daarna worden voortgezet met een
treat-and-extend-regime
met gradueel
toenemende behandelingsintervallen om stabiele visuele en/of anatomische uitkomsten te behouden.
Er zijn echter onvoldoende gegevens om conclusies te trekken over de lengte van deze intervallen. Als
de visuele en/of anatomische uitkomsten verslechteren, moet het behandelingsinterval
dienovereenkomstig worden verkort.
Het controle- en behandelschema moet bepaald worden door de behandelend arts, op basis van de
individuele reactie van de patiënt.
Monitoring van ziekteactiviteit kan klinische beoordeling, het testen van de functionaliteit of het
gebruik van beeldvormende technieken (bijv. optische coherentietomografie of fluoresceïne
angiografie) inhouden.
Diabetisch macula-oedeem
De aanbevolen dosis voor Eylea is 2 mg aflibercept, equivalent aan 0,05 ml.
Behandeling met Eylea wordt geïnitieerd met één injectie per maand voor vijf opeenvolgende doses,
gevolgd door één injectie elke twee maanden. Tussen de injecties is geen controle nodig.
Na de eerste 12 maanden van de behandeling met Eylea en op basis van het oordeel van de arts
betreffende visuele en/of anatomische resultaten, kan het behandelingsinterval worden verlengd met
bijvoorbeeld een
treat-and-extend-doseringsregime,
waarbij de behandelingsintervallen doorgaans
worden verlengd met stappen van twee weken om stabiele visuele en/of anatomische resultaten te
behouden. Er zijn beperkte gegevens voor behandelingsintervallen langer dan 4 maanden. Als de
visuele en/of anatomische uitkomsten verslechteren, moet het behandelingsinterval
dienovereenkomstig verkort worden.
Het schema voor controles moet daarom vastgesteld worden door de behandelend arts en kan
frequenter zijn dan het schema voor de injecties.
Als de visuele en anatomische resultaten aangeven dat de patiënt geen baat heeft bij het voortzetten
van de behandeling, moet de behandeling met Eylea worden gestaakt.
3
Behandelingsintervallen korter dan 4 weken tussen injecties zijn niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
Myope choroïdale neovascularisatie
De aanbevolen dosis voor Eylea is een enkelvoudige intravitreale injectie van 2 mg aflibercept,
equivalent aan 0,05 ml.
Er kunnen extra doses worden toegediend indien de resultaten van visueel en/of anatomisch onderzoek
aangeven dat de ziekte blijft voortduren. Recidieven dienen als nieuwe manifestatie van de ziekte te
worden behandeld.
Het schema voor controles moet worden vastgesteld door de behandelend arts.
Het interval tussen twee doses mag niet korter zijn dan één maand.
Speciale populaties
Patiënten met een lever- en/of nierfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke onderzoeken met Eylea uitgevoerd bij patiënten met een lever- en/of
nierfunctiestoornis.
De beschikbare gegevens wijzen er niet op dat de dosis Eylea voor deze patiënten moet worden
aangepast (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Er zijn geen speciale zaken waarmee rekening moet worden gehouden. Er is beperkte ervaring bij
patiënten ouder dan 75 jaar met DME.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea zijn niet vastgesteld bij kinderen en adolescenten. Er is
geen relevante toepassing van Eylea bij pediatrische patiënten voor de indicaties natte LMD, CRVO,
BRVO, DME en myope CNV.
Wijze van toediening
Intravitreale injecties moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de medische standaarden en
toepasselijke richtlijnen door een bevoegde arts die ervaring heeft met het toedienen van intravitreale
injecties. In het algemeen moet worden gezorgd voor adequate anesthesie en asepsis, inclusief topicaal
breedspectrum ontsmettingsmiddel (d.w.z. povidonjodium aangebracht op de perioculaire huid, het
ooglid en het oogoppervlak). Chirurgische handdesinfectie, steriele handschoenen, een steriele doek en
een steriel ooglidspeculum (of equivalent) worden aanbevolen.
De injectienaald dient 3,5-4,0 mm posterior aan de limbus in het corpus vitreum te worden ingebracht,
terwijl de horizontale meridiaan wordt vermeden en gericht wordt op het centrum van de oogbol. Het
injectievolume van 0,05 ml wordt dan toegediend; voor volgende injecties dient een andere positie op
de sclera worden gekozen.
Onmiddellijk na de intravitreale injectie moeten patiënten worden gecontroleerd op verhoging van de
intraoculaire druk. Een gepaste controle kan bestaan uit een controle op perfusie van de discus nervi
optici of tonometrie. Indien nodig moeten steriele instrumenten voor paracentese beschikbaar zijn.
Na de intravitreale injectie moeten patiënten de instructie krijgen alle symptomen die op endoftalmitis
kunnen wijzen (b.v. oogpijn, roodheid van het oog, fotofobie, wazig zien), onmiddellijk te melden.
Elke voorgevulde spuit mag alleen worden gebruikt voor de behandeling van maar één oog. Extractie
van meerdere doses uit één voorgevulde spuit kan het risico op besmetting en daaropvolgende infectie
vergroten.
4
De voorgevulde spuit bevat meer dan de aanbevolen dosering van 2 mg aflibercept (equivalent aan
0,05 ml oplossing voor injectie). Het extraheerbaar volume van de spuit is de hoeveelheid die kan
worden verkregen uit de spuit en mag niet in zijn geheel worden gebruikt. Voor de Eylea voorgevulde
spuit is het extraheerbaar volume ten minste 0,09 ml.
Het teveel aan volume moet worden
verwijderd voorafgaand aan het injecteren van de aanbevolen dosis
(zie rubriek 6.6).
Het injecteren van het gehele volume van de voorgevulde spuit kan leiden tot overdosering. Druk de
zuiger langzaam in totdat
de basis van de ronde top van de zuiger (niet de bovenkant van de ronde
top) zich op één lijn bevindt met de zwarte doseringslijn op de spuit
(equivalent aan 0,05 ml,
d.w.z. 2 mg aflibercept) om de luchtbellen samen met het teveel aan geneesmiddel te verwijderen (zie
rubriek 4.9 en 6.6).
Na injectie moet al het ongebruikte geneesmiddel worden afgevoerd.
Voor instructies over het omgaan met het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve of vermoede oculaire of perioculaire infectie.
Actieve ernstige intraoculaire ontsteking.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Reacties gerelateerd aan intravitreale injecties
Intravitreale injecties, inclusief die met Eylea, zijn in verband gebracht met endoftalmitis, intraoculaire
ontstekingen, rhegmatogeneuze retinaloslating, retinascheur en iatrogeen traumatisch cataract (zie
rubriek 4.8). Bij het toedienen van Eylea moeten altijd de juiste aseptische injectietechnieken worden
toegepast. Bovendien moeten patiënten worden gemonitord gedurende de week na de injectie om een
vroege behandeling mogelijk te maken indien een infectie optreedt. Patiënten moeten de instructie
krijgen alle symptomen die op endoftalmitis kunnen wijzen of alle bijwerkingen die hierboven zijn
genoemd onmiddellijk te melden.
De voorgevulde spuit bevat meer dan de aanbevolen dosis van 2 mg aflibercept (equivalent aan
0,05 ml). Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór de toediening (zie rubriek 4.2 en 6.6).
Toenamen van de intraoculaire druk zijn waargenomen binnen 60 minuten na een intravitreale injectie,
inclusief die met Eylea (zie rubriek 4.8). Er moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen
bij patiënten met slecht gereguleerd glaucoom (injecteer Eylea niet bij een intraoculaire druk
≥
30 mmHg). In alle gevallen moet daarom zowel de intraoculaire druk als de perfusie van de discus
nervi optici worden gecontroleerd en passend worden behandeld.
Immunogeniciteit
Aangezien dit een therapeutisch eiwit betreft, is er een potentieel voor immunogeniciteit met Eylea
(zie rubriek 4.8). Patiënten moeten geïnstrueerd worden alle verschijnselen en symptomen van
intraoculaire ontsteking, zoals pijn, fotofobie of roodheid, te melden omdat dit een klinisch teken kan
zijn dat aan overgevoeligheid kan worden toegeschreven.
Systemische effecten
5
Systemische ongewenste effecten, inclusief niet-oculaire bloedingen en arteriële trombotische
voorvallen zijn gemeld na intravitreale injectie van VEGF-remmers en er is een theoretisch risico dat
deze gerelateerd zijn aan VEGF-remming. Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid bij de
behandeling van patiënten met CRVO, BRVO, DME of myope CNV met een voorgeschiedenis van
beroerte, transiënte ischemische aanvallen of myocardinfarct in de voorafgaande 6 maanden.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van dergelijke patiënten.
Overige
Zoals bij andere intravitreale anti-VEGF-behandelingen voor LMD, CRVO, BRVO, DME en myope
CNV geldt ook bij dit middel het volgende:
•
De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdige toediening van Eylea aan beide ogen zijn niet
systematisch onderzocht (zie rubriek 5.1). Als bilaterale behandeling tegelijkertijd wordt
uitgevoerd, zou dit kunnen leiden tot een verhoogde systemische blootstelling, wat het risico op
systemische bijwerkingen zou kunnen verhogen.
•
Gelijktijdig gebruik van andere anti-VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor)
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van Eylea met andere anti-VEGF
geneesmiddelen (systemisch of oculair).
•
Risicofactoren die in verband worden gebracht met de ontwikkeling van een scheur in het
retinapigmentepitheel (RPE-blad) na anti-VEGF-behandeling voor natte LMD, zijn onder
andere loslating van het RPE-blad met een grote afmeting en/of hoge intensiteit. Wanneer een
behandeling met Eylea wordt gestart, moet bij patiënten met deze risicofactoren voor het
ontwikkelen van scheuren in het RPE-blad voorzichtigheid worden betracht.
•
De behandeling mag niet worden gegeven aan patiënten met regmatogene retinaloslating of
maculagaten van stadium 3 of 4.
•
In geval van een retinascheur moet de dosis worden onthouden en moet de behandeling pas
worden voortgezet als de scheur afdoende is hersteld.
•
De dosis moet worden onthouden en de behandeling moet niet eerder worden voortgezet dan bij
de volgende geplande behandelingsafspraak in geval van:
een vermindering in de best-corrected
visual acuity (BCVA) van ≥30
letters
vergeleken met de laatste beoordeling van de gezichtsscherpte;
een subretinale bloeding waarbij het centrum van de fovea is betrokken, of als de
omvang van de bloeding ≥50% van het totale laesiegebied
betreft;
•
In het geval van een uitgevoerde of geplande intraoculaire operatie mag de dosis niet worden
gegeven in de 28 dagen voor of na de operatie.
•
Eylea mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel
zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6).
•
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste intravitreale injectie met
aflibercept (zie rubriek 4.6).
•
Er is beperkte ervaring met de behandeling van patiënten met ischemische CRVO en BRVO.
Bij patiënten met klinische tekenen van irreversibel ischemisch visueel functieverlies, wordt de
behandeling niet aangeraden.
Patiëntengroepen met beperkte gegevens
Er is slechts beperkte ervaring met de behandeling van patiënten met DME als gevolg van diabetes
type
I of van diabetespatiënten met een HbA1c hoger dan 12% of met proliferatieve diabetische
retinopathie.
Eylea is niet onderzocht bij patiënten met actieve systemische infecties of bij patiënten met
gelijktijdige oogaandoeningen, zoals loslating van de retina of maculagat. Er is ook geen ervaring met
de behandeling met Eylea bij diabetespatiënten met hypertensie die niet onder controle is gebracht. De
arts dient rekening te houden met dit gebrek aan informatie bij het behandelen van dergelijke
patiënten.
6
Bij myope CNV is er geen ervaring met Eylea bij de behandeling van niet-Aziatische patiënten,
patiënten die eerder zijn behandeld voor myope CNV en patiënten met extrafoveale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Bijkomend gebruik van fotodynamische therapie (PDT) met verteporfine en Eylea is niet onderzocht,
derhalve is er geen veiligheidsprofiel vastgesteld.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste intravitreale injectie met aflibercept (zie
rubriek 4.4).
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van aflibercept bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is embryofoetale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Hoewel de systemische blootstelling na oculaire toediening zeer laag is, mag Eylea niet worden
gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke
risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of aflibercept in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor kinderen die
borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten.
Eylea mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Er moet worden
besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat niet moet worden behandeld met Eylea,
waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw
in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Resultaten van dieronderzoeken met hoge systemische blootstelling geven aan dat aflibercept de
vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke dieren kan schaden (zie rubriek 5.3). Dergelijke
effecten worden niet verwacht na oculaire toediening met zeer lage systemische blootstelling.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Injectie met Eylea heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen vanwege mogelijke tijdelijke visusstoornissen geassocieerd met de intravitreale injectie of
het oogonderzoek. Patiënten mogen niet autorijden en geen machines gebruiken voordat hun
gezichtsfunctie voldoende is hersteld.
7
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheidspopulatie in de acht fase III-onderzoeken bestond in totaal uit 3.102 patiënten. Hiervan
werden 2.501 patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 2 mg.
Ernstige oculaire bijwerkingen in het tijdens het onderzoek behandelde oog gerelateerd aan de
injectieprocedure zijn opgetreden bij minder dan 1 op 1.900 intravitreale injecties met Eylea en
bestonden uit blindheid, endoftalmitis, loslating van de retina, traumatisch cataract, cataract,
glasvochtbloeding, glasvochtloslating en verhoogde intraoculaire druk (zie rubriek 4.4).
De meest frequent waargenomen bijwerkingen (bij ten minste
5% van de met Eylea behandelde
patiënten) waren conjunctivabloeding (25%), retinabloeding (11%), scherpzien gereduceerd (11%),
oogpijn (10%), cataract
(8%),
verhoogde intraoculaire druk (8%), glasvochtloslating (7%) en
glasvochttroebeling (7%).
Tabel met bijwerkingen
De hieronder beschreven veiligheidsgegevens omvatten alle bijwerkingen van de acht fase III-
onderzoeken in de indicaties natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope CNV, waarvan het
redelijkerwijs mogelijk is dat er een causale relatie bestaat met de injectieprocedure of het
geneesmiddel.
De bijwerkingen zijn weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie met de volgende conventie:
zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100),
zelden
(≥1/10.000, <1/1.000).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
8
Tabel 1:
Alle tijdens de behandeling opgetreden bijwerkingen die bij patiënten in fase III-
onderzoeken (gepoolde gegevens van de fase III-onderzoeken voor de indicaties natte LMD,
CRVO, BRVO, DME en myope CNV) of postmarketing zijn gemeld
Systeem/
orgaanklasse
Immuunsysteem-
aandoeningen
Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Overgevoelig-
heid***
Endoftalmitis**,
Retinaloslating,
Retinascheur,
Iritis,
Uveïtis,
Iridocyclitis,
Lenticulaire
troebeling,
Cornea-epitheel
defect,
Injectieplaats-
irritatie,
Abnormaal
gevoel in het oog,
Ooglidirritatie,
Verschijnselen
van ontsteking in
de voorste
oogkamer,
Corneaoedeem
Zelden
Scherpzien
gereduceerd,
Retinabloe-
ding,
Conjunctiva-
bloeding,
Oogpijn
Scheur in het RPE-blad*,
Loslating van RPE-blad,
Degeneratie retina,
Glasvochtbloeding,
Cataract,
Corticaal cataract,
Nucleair cataract,
Subcapsulair cataract,
Cornea-erosie,
Abrasie van de cornea,
Verhoogde intraoculaire
druk,
Wazig zien,
Glasvochttroebelingen,
Glasvochtloslating,
Injectieplaatspijn,
Het gevoel een vreemd
voorwerp in de ogen te
hebben,
Traanproductie verhoogd,
Ooglidoedeem,
Injectieplaatsbloeding,
Keratitis punctata,
Conjunctiva hyperemie,
Oculaire hyperemie
Blindheid,
Traumatisc
h cataract,
Vitritis,
Hypopyon
Aandoeningen waarvan bekend is dat ze het gevolg zijn van natte LMD. Alleen waargenomen in de
onderzoeken met natte LMD.
** Cultuur-positieve en cultuur-negatieve endoftalmitis
*** Postmarketing zijn gevallen van overgevoeligheid gemeld inclusief huiduitslag, pruritus, urticaria en enkele
individuele gevallen van ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties
*
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In de fase III-onderzoeken voor natte LMD werd een toename in incidentie van conjunctivale
bloedingen waargenomen bij patiënten die anti-trombotische middelen ontvangen. Deze verhoogde
incidentie was vergelijkbaar tussen patiënten die behandeld werden met ranibizumab en Eylea.
Arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE’s) zijn bijwerkingen die mogelijk zijn gerelateerd aan
systemische VEGF-remming. Er bestaat een theoretisch risico dat arteriële trombo-embolische
voorvallen, inclusief beroerte en myocardinfarct, optreden na intravitreaal gebruik van VEGF-
remmers.
In klinische onderzoeken met Eylea werd een lage incidentie van arteriële trombo-embolische
voorvallen bij patiënten met LMD, DME, RVO en myope CNV waargenomen. Bij alle indicaties werd
geen opmerkelijk verschil gevonden tussen de groepen die behandeld waren met aflibercept en de
respectieve vergelijkingsgroepen.
Zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat er met Eylea een kans op immunogeniciteit.
9
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tijdens klinische onderzoeken werden doses van maximaal 4 mg in maandelijkse intervallen gebruikt
en traden geïsoleerde gevallen van overdosering met 8 mg op.
Door overdosering met een vergroot injectievolume kan de intraoculaire druk toenemen. Daarom moet
in geval van overdosis de intraoculaire druk worden gecontroleerd en moet een passende behandeling
worden gestart indien de behandelend arts dit nodig acht (zie rubriek 6.6).
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: oftalmologica / antineovascularisatiemiddelen,
ATC-code: S01LA05
Aflibercept is een recombinant fusie-eiwit bestaande uit delen van extracellulaire domeinen van
humane VEGF-receptor 1 en 2 gefuseerd met het Fc-gedeelte van humane IgG1.
Aflibercept wordt geproduceerd in Chinese-hamsterovarium (CHO)-K1-cellen met behulp van
recombinante DNA-technologie.
Aflibercept werkt als oplosbare lokreceptor die VEGF-A en PlGF met een hogere affiniteit dan hun
natuurlijke receptoren bindt, en daardoor de binding en activering van deze verwante VEGF-
receptoren kan verhinderen.
Werkingsmechanisme
Vasculaire endotheliale groeifactor-A (VEGF-A) en placentale groeifactor (PlGF) zijn leden van de
VEGF-familie van angiogene factoren die kunnen fungeren als krachtige mitogene en chemotactische
factoren en vasculaire permeabiliteitsfactoren voor endotheelcellen. VEGF werkt via twee
receptortyrosinekinasen, VEGFR-1 en VEGFR-2, aanwezig op het oppervlak van endotheelcellen.
PlGF bindt alleen aan VEGFR-1, dat ook aanwezig is op het oppervlak van leukocyten. Een
overmatige activering van deze receptoren door VEGF-A kan leiden tot pathologische
neovascularisatie en overmatige vasculaire permeabiliteit. PlGF kan in deze processen samenwerken
met VEGF-A en het is ook bekend dat PlGF leukocyteninfiltratie en vaatontsteking bevordert.
Farmacodynamische effecten
Natte LMD
Natte LMD wordt gekenmerkt door pathologische choroïdale neovascularisatie (CNV). Lekkage van
bloed en vloeistof door CNV kan retinaverdikking of -oedeem en/of sub-/intraretinale bloeding
veroorzaken, wat verlies van de gezichtsscherpte tot gevolg heeft.
Bij patiënten die met Eylea werden behandeld (één injectie per maand gedurende drie opeenvolgende
maanden, gevolgd door één injectie per twee maanden), nam de centrale retinadikte (CRT) af kort na
het begin van de behandeling en nam de gemiddelde afmeting van de CNV-laesie af. Dit kwam
overeen met de resultaten die werden gezien bij ranibizumab maandelijks 0,5 mg.
10
In het VIEW1-onderzoek werden met optische coherentietomografie (OCT) gemiddelde afnamen van
de CRT waargenomen (-130 en -129 micron op week 52 voor respectievelijk de onderzoeksgroep die
Eylea 2 mg elke twee maanden kreeg en de onderzoeksgroep die ranibizumab 0,5 mg elke maand
kreeg). Ook werden op week 52 in het VIEW2-onderzoek met OCT gemiddelde afnamen van de CRT
waargenomen (-149 en -139 micron voor respectievelijk de onderzoeksgroep die Eylea 2 mg elke twee
maanden kreeg en de onderzoeksgroep die ranibizumab 0,5 mg elke maand kreeg).De afname van de
CNV-afmeting en de afname van de CRT bleven over het algemeen behouden in het tweede jaar van
de onderzoeken.
De ALTAIR-studie werd uitgevoerd bij Japanse patiënten met behandelingsnaïeve natte LMD en liet
vergelijkbare resultaten zien met de VIEW studies; er werden 3 initiële maandelijkse Eylea 2 mg-
injecties gegeven, gevolgd door één injectie na nog eens 2 maanden, waarna een
treat-and-extend-
regime werd gehanteerd met variabele behandelingsintervallen (2-wekelijkse of 4-wekelijkse
aanpassingen) tot een maximum interval van 16 weken volgens vooraf gespecificeerde criteria. Op
week 52 waren met OCT gemiddelde dalingen van de CRT van -134,4 en -126,1 micron
waargenomen voor respectievelijk de 2-wekelijkse aanpassingsgroep en de 4-wekelijkse
aanpassingsgroep. Het percentage patiënten bij wie met OCT geen vocht werd waargenomen op
week
52 was 68,3% en 69,1% in
respectievelijk de 2-wekelijkse en 4-wekelijkse aanpassingsgroepen.
De afname van CRT werd over het algemeen gehandhaafd in beide behandelingsgroepen in het tweede
jaar van de ALTAIR-studie.
De ARIES-studie werd ontworpen om de non-inferioriteit te onderzoeken van een Eylea 2 mg
treat-
and-extend-doseringsregime
onmiddellijk gestart na toediening van 3 initiële maandelijkse injecties en
een additionele injectie na 2 maanden vergeleken met een
treat-and-extend-doseringsregime
gestart na
een jaar behandeling. Voor patiënten die ten minste eenmaal tijdens de looptijd van de studie een meer
frequente dosering nodig hadden dan Q8 bleef de CRT hoger, maar de gemiddelde afname van de
CRT vanaf baseline tot week 104 bedroeg -160,4 micron, vergelijkbaar met de patiënten die werden
behandeld op Q8 of minder frequente intervallen.
Macula-oedeem secundair aan CRVO en BRVO
Bij CRVO en BRVO treedt retinale ischemie op. Dit veroorzaakt afgifte van VEGF, wat op zijn beurt
de ‘tight junctions’ destabiliseert en de proliferatie van endotheelcellen bevordert. Op regulatie van
VEGF wordt in verband gebracht met de afbraak van de bloed-retinabarrière, een verhoogde
vasculaire permeabiliteit, retina-oedeem en neovascularisatie complicaties.
Bij patiënten die met zes opeenvolgende maandelijkse injecties Eylea 2 mg werden behandeld werd er
een consistente, snelle en robuuste morfologische respons waargenomen (gemeten als verbetering in
gemiddelde CRT). In week 24 was de afname van CRT statistisch superieur versus controle voor alle
drie de onderzoeken (COPERNICUS in CRVO: -457 versus -145 micron; GALILEO in CRVO: -449
versus -169 micron; VIBRANT in BRVO: -280 versus -128 micron).
Deze afname in CRT vanaf baseline werd behouden tot het einde van elk onderzoek, week 100 bij
COPERNICUS, week 76 bij GALILEO en week 52 bij VIBRANT.
Diabetisch macula-oedeem
Diabetisch macula-oedeem is een gevolg van diabetische retinopathie en wordt gekenmerkt door
verhoogde vaatpermeabiliteit en schade aan de retinacapillairen, wat kan leiden tot verminderde
gezichtsscherpte.
Bij patiënten die werden behandeld met Eylea, van wie de meesten waren geclassificeerd als patiënten
met diabetes type II, werd een snelle en robuuste respons in de morfologie gezien (CRT, DRSS
niveau).
In de VIVID
DME
- en VISTA
DME
-onderzoeken werd een statistisch significant grotere gemiddelde
afname in CRT vanaf baseline tot week 52 waargenomen bij patiënten die behandeld waren met Eylea
11
in vergelijking met de laser controlegroep, respectievelijk -192,4 en -183,1 micron voor de Eylea 2Q8-
groepen en -66,2 en -73,3 micron voor de controlegroepen. Op week 100 bleef de daling gehandhaafd
met -195,8 en -191,1 micron voor de Eylea 2Q8-groepen en -85,7 micron en -83,9 micron voor de
controlegroepen, in respectievelijk het VIVID
DME
-onderzoek en het VISTA
DME
-onderzoek.
Op een vooraf vastgestelde wijze werd een verbetering in de DRSS met
≥
2 stappen beoordeeld in de
VIVID
DME
- en VISTA
DME
-onderzoeken. De DRSS-score
was gradeerbaar voor 73,7% van de patiënten
in het VIVID
DME
-onderzoek en
98,3% van de patiënten in
het VISTA
DME
-onderzoek. Op week 52
hadden
27,7% en 29,1% van de Eylea
2Q8-groepen
en 7,5% en 14,3% van de controlegroepen een
verbetering in de DRSS met
≥
2 stappen. Op week 100 bedroegen de respectievelijke percentages
32,6% en 37,1% van de Eylea
2Q8-groepen
en 8,2% en 15,6% van de controlegroepen.
De VIOLET-studie vergeleek drie verschillende doseringsregimes van Eylea 2 mg voor de
behandeling van DME na een behandelingsduur van ten minste één jaar op vaste intervallen, waarbij
de behandeling werd gestart met 5 opeenvolgende maandelijkse doses gevolgd door een dosis elke 2
maanden. Op week 52 en week 100 van de studie, d.w.z. het tweede en derde jaar van de behandeling,
waren de gemiddelde veranderingen in CRT klinisch vergelijkbaar voor
treat-and-extend
(2T&E),
pro
re nata
(2PRN) en 2Q8. Deze bedroegen respectievelijk -2,1, 2,2 en -18,8 micron op week 52 en 2,3,
-13,9 en -15,5 micron op week 100.
Myope choroïdale neovascularisatie
Myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV) is een vaak voorkomende oorzaak van verlies van
gezichtsvermogen bij volwassenen met pathologische myopie. Het ontstaat als een
wondgenezingsmechanisme als gevolg van rupturen van de membraan van Bruch en vormt de grootste
bedreiging voor het gezichtsvermogen bij pathologische myopie.
Bij patiënten die in het MYRROR-onderzoek werden behandeld met Eylea (één injectie bij de start
van de therapie, met aanvullende injecties indien de ziekte bleef aanhouden of terugkeerde), nam de
CRT snel na de start van de behandeling af ten gunste van Eylea op week 24 (-79 micron en -4 micron
voor respectievelijk de Eylea 2 mg behandelgroep en de controlegroep), wat gehandhaafd bleef tot en
met week 48.
Daarnaast nam ook de gemiddelde afmeting van CNV-laesies af.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Natte LMD
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea werden beoordeeld in twee gerandomiseerde,
multicentrische, dubbelblinde onderzoeken met een actieve controlegroep bij patiënten met natte LMD
(VIEW1 en VIEW2) met een totaal van 2.412 patiënten, die behandeld werden en evalueerbaar waren
op werkzaamheid (1.817 met Eylea). De leeftijd van de patiënten varieerde van 49 jaar tot 99 jaar met
een gemiddelde van 76 jaar. In deze klinische onderzoeken
was ongeveer 89% van de patiënten
(1.616/1.817) die gerandomiseerd waren naar behandeling met Eylea 65 jaar of ouder, en ongeveer
63%
(1.139/1.817)
was 75 jaar of ouder. In elk onderzoek werden patiënten willekeurig
(gerandomiseerd) in een verhouding van 1:1:1:1 toegewezen aan 1 van de volgende
4 doseringsregimes:
1) Eylea 2 mg toegediend elke 8 weken na 3 maandelijkse opstartdoses (Eylea 2Q8);
2) Eylea 2 mg toegediend elke 4 weken (Eylea 2Q4);
3) Eylea 0,5 mg toegediend elke 4 weken (Eylea 0,5Q4); en
4) ranibizumab 0,5 mg toegediend elke 4 weken (ranibizumab 0,5Q4).
In het tweede jaar van de onderzoeken kregen de patiënten nog steeds de initiële door randomisatie
toegewezen dosering, maar volgens een doseringsschema dat werd aangepast op basis van de
beoordeling van visuele en anatomische resultaten en met een in het protocol gedefinieerd
maximumdoseringsinterval van 12 weken.
12
In beide onderzoeken was het primaire werkzaamheidseindpunt het aandeel van de patiënten in de
‘per-protocolset’ dat het gezichtsvermogen behield, dat wil zeggen het verlies van minder dan
15 letters aan gezichtsscherpte op week 52 vanaf baseline.
In het VIEW1-onderzoek behield op week
52 95,1% van de patiënten in de Eylea 2Q8-groep
het
gezichtsvermogen
vergeleken met 94,4% van de patiënten in de ranibizumab 0,5Q4-groep.
In het VIEW2-onderzoek behield op week
52 95,6% van de patiënten in de Eylea 2Q8-groep
het
gezichtsvermogen vergeleken
met 94,4% van de patiënten in de ranibizumab 0,5Q4-groep.
In beide
onderzoeken bleek Eylea niet slechter te zijn en klinisch equivalent met de ranibizumab 0,5Q4-groep.
Gedetailleerde resultaten uit de gecombineerde analyse van beide onderzoeken worden weergegeven
in tabel 2 en figuur 1 hieronder.
Tabel 2:
werkzaamheidsresultaten op week 52 (primaire analyse) en week 96; gecombineerde
gegevens uit de VIEW1- en VIEW2-onderzoeken
B)
Eylea 2Q8
E)
(Eylea 2 mg elke 8 weken
na 3 maandelijkse
opstartdoses)
(N = 607)
Week 52
Week 96
7,6
11,2
4,2
95,33%
B)
0,9%
(-1,7; 3,5)
F)
8,40
-0,32
(-1,87; 1,23)
30,97%
-1,5%
(-6,8; 3,8)
92,42%
0,8%
(-2,3; 3,8)
F)
7,62
-0,25
(-1,98; 1,49)
33,44%
1,8%
(-3,5; 7,1)
32,44%
31,60%
8,74
7,89
94,42%
B)
Ranibizumab 0,5Q4
(ranibizumab 0,5 mg
elke 4 weken)
(N = 595)
Week 52
12,3
Week 96
16,5
4,7
91,60%
Werkzaamheidsresultaat
Gemiddeld aantal injecties vanaf baseline
Gemiddeld aantal injecties van week 52
tot 96
Percentage patiënten met
<
15 letters
verlies vanaf baseline (PPS
A
)
Verschil
C)
(95%-BI)
D)
Gemiddelde verandering in BCVA zoals
gemeten door ETDRS
A)
-letterscore ten
opzichte van baseline
Verschil in LS
A)
-gemiddelde verandering
(ETDRS-letters)
C)
(95%-BI)
D)
Percentage patiënten met
≥
15 letters
winst vanaf baseline
Verschil
C)
(95%-BI)
D)
A)
B)
C)
D)
E)
F)
BCVA:
Best Corrected Visual Acuity
(best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS:
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LS:
Least square means
(kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met ANCOVA
PPS: Per Protocol Set
Full Analysis Set
(FAS, oftewel de volledige steekproef),
Last Observation Carried Forward
(LOCF, d.w.z.
voor ontbrekende gegevens zijn de gegevens van de laatste waarneming gebruikt) voor alle analyses behalve
voor het percentage patiënten dat de gezichtsscherpte op week 52 had behouden, hiervoor is de PPS gebruikt.
Het verschil is de waarde van de Eyleagroep min de waarde van de ranibizumabgroep. Een positieve waarde
geeft aan dat de waarde van Eylea hoger is.
Betrouwbaarheidsinterval (BI) berekend via normale benadering
Na het begin van de behandeling met drie maandelijkse doses
Een betrouwbaarheidsinterval dat volledig boven -10%
ligt,
indiceert non-inferioriteit van Eylea ten opzichte
van ranibizumab
13
Figuur 1.
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte van baseline tot week 96 voor de
gecombineerde gegevens van het View1- en View2-onderzoek
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte
(letters)
Weken
EYLEA 2 mg Q8 weken
Ranibizumab 0,5 mg Q4 weken
In een analyse van gecombineerde gegevens van VIEW1 en VIEW2 liet Eylea klinisch belangrijke
veranderingen ten opzichte van baseline zien in het vooraf gespecificeerde secundaire
werkzaamheidseindpunt, de
National Eye Institute Visual Function Questionnaire
(NEI VFQ-25)
zonder klinisch betekenisvolle verschillen met ranibizumab. De grootte van deze veranderingen was
vergelijkbaar met de grootte die werd waargenomen in gepubliceerde onderzoeken, wat
correspondeerde met een winst van 15 letters in best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
In het tweede jaar van de onderzoeken bleef de werkzaamheid in het algemeen gehandhaafd tot aan de
laatste beoordeling op week 96, en 2-4%
van de patiënten had alle injecties op maandbasis nodig, en
een derde van de patiënten had ten minste één injectie met een behandelingsinterval van slechts één
maand nodig.
Afnamen in het gemiddelde CNV-gebied waren duidelijk in alle dosisgroepen in beide onderzoeken.
De werkzaamheidsresultaten in alle evalueerbare subgroepen (bijv. leeftijd, geslacht, ras,
gezichtsscherpte in baseline, type laesie, afmeting van de laesie) in elk onderzoek en in de
gecombineerde analyse waren consistent met de resultaten in de totale populaties.
ALTAIR was een 96 weken durend multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek bij
247 Japanse patiënten met behandelingsnaïeve natte LMD, opgezet om de werkzaamheid en veiligheid
van Eylea te beoordelen na toepassing van twee verschillende aanpassingsintervallen (2-wekelijks of
4-wekelijks) van een
treat-and-extend-doseringsregime.
Alle patiënten kregen 3 maanden lang een maandelijkse dosis van Eylea 2 mg, gevolgd door één
injectie na nog eens een interval van twee maanden. Op week 16 werden de patiënten 1:1
gerandomiseerd verdeeld in twee behandelingsgroepen: 1) Eylea
treat-and-extend
met 2-wekelijkse
aanpassingen en 2) Eylea
treat-and-extend
met 4-wekelijkse aanpassingen. Tot verlenging of
verkorting van het behandelingsinterval werd besloten op basis van visuele en/of anatomische criteria
gedefinieerd in een protocol, met een maximaal behandelingsinterval van 16 weken voor beide
groepen.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was de gemiddelde verandering in BCVA vanaf baseline tot en
met week 52. De secundaire werkzaamheidseindpunten waren het percentage patiënten dat niet
≥15
letters verloor en het percentage patiënten met een winst van ten minste 15 letters in BCVA vanaf
baseline tot en met week 52.
14
Op week 52 bereikten de patiënten in de
treat-and-extend-arm
met 2-wekelijkse aanpassingen een
gemiddelde toename van 9,0 letters vanaf baseline in vergelijking met 8,4 letters voor diegenen in de
4-wekelijkse
aanpassingsgroep [LS gemiddeld verschil in letters (95%
BI ): -0,4 (-3,8; 3,0),
ANCOVA]. Het percentage patiënten dat niet
≥15
letters verloor was in beide behandelingsgroepen
vergelijkbaar (96,7% in de 2-wekelijkse en 95,9% in de 4-wekelijkse
aanpassingsgroepen). Het
percentage patiënten dat in week 52 een winst had van
≥15 letters was 32,5% in de 2-wekelijkse
aanpassingsgroep
en 30,9% in de 4-wekelijkse
aanpassingsgroep. Het percentage patiënten dat hun
behandelingsinterval verlengde tot 12 weken of langer
was 42,3% in de 2-wekelijkse
aanpassingsgroep en 49,6% in de 4-wekelijkse
aanpassingsgroep. Bovendien werden in de 4-
wekelijkse aanpassingsgroep bij
40,7% van de patiënten
de intervallen tot 16 weken verlengd. Bij het
laatste bezoek tot week 52, hadden 56,8%
en 57,8% van de patiënten in
respectievelijk de 2-
wekelijkse en 4-wekelijkse aanpassingsgroepen hun volgende injectie gepland op een interval van
12 weken of langer.
In het tweede jaar van de studie bleef de werkzaamheid in het algemeen gehandhaafd tot en met de
laatste beoordeling in week 96, met een gemiddelde winst vanaf de baseline van 7,6 letters voor de 2-
wekelijkse aanpassingsgroep en 6,1 letters voor de 4-wekelijkse aanpassingsgroep. Het percentage
patiënten dat hun behandelingsinterval verlengde tot 12 weken of langer was 56,9%
in de 2-wekelijkse
aanpassingsgroep en 60,2%
in de 4-wekelijkse
aanpassingsgroep. Bij het laatste bezoek voorafgaand
aan week 96, hadden 64,9%
en
61,2%
van de patiënten in
respectievelijk de 2-wekelijkse en 4-
wekelijkse aanpassingsgroepen hun volgende injectie gepland op een interval van 12 weken of langer.
Tijdens het tweede behandelingsjaar ontvingen patiënten in zowel de 2-wekelijkse als 4-wekelijkse
aanpassingsgroepen respectievelijk gemiddeld 3,6 en 3,7 injecties. Gedurende de behandelingsperiode
van 2 jaar ontvingen patiënten gemiddeld 10,4 injecties.
Oculaire en systemische veiligheidsprofielen waren vergelijkbaar met de veiligheid waargenomen in
de hoofdstudies VIEW 1 en VIEW 2.
ARIES was een 104 weken durend, multicenter, gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd
onderzoek bij 269 patiënten met behandelingsnaïeve natte LMD, ontworpen om de non-inferioriteit in
werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van een
treat-and-extend-doseringsregime
gestart na
toediening van 3 initiële maandelijkse injecties gevolgd door een verlenging naar een 2-maandelijks
behandelingsinterval vergeleken met een
treat-and-extend-doseringsregime
gestart na het eerste jaar
van de behandeling.
De ARIES-studie onderzocht ook het percentage
patiënten dat meer frequente behandeling nodig had
dan elke 8 weken op basis van het besluit van de onderzoeker. Van de 269 patiënten ontvingen
62 patiënten minstens één keer tijdens de looptijd van de studie een meer frequente dosering. Deze
patiënten bleven in de studie, en ontvingen behandeling volgens het beste klinische oordeel van de
onderzoeker maar niet frequenter dan elke 4 weken. Hun behandelingsintervallen konden daarna weer
worden verlengd. Het gemiddelde behandelingsinterval na de beslissing om vaker te behandelen was
6,1 weken. De BCVA op week 104 was lager bij patiënten die ten minste één keer tijdens de looptijd
van de studie een intensievere behandeling nodig hadden vergeleken met patiënten die dat niet nodig
hadden en de gemiddelde verandering in BCVA van baseline tot het einde van de studie was
+2,3 ± 15,6 letters. Onder de patiënten die meer frequent behandeld werden,
behield 85,5%
het
gezichtsvermogen, d.w.z. verloor minder dan 15
letters, en bij 19,4% was er een toename van
15 letters of meer. Het veiligheidsprofiel van de patiënten die meer frequent behandeld werden dan
elke 8 weken was vergelijkbaar met de veiligheidsdata uit VIEW 1 en VIEW 2.
Macula-oedeem secundair aan CRVO
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea werden beoordeeld in twee gerandomiseerde,
multicentrische, dubbelblinde, shamgecontroleerde onderzoeken met patiënten met macula-oedeem
secundair aan centrale retinale veneuze occlusie (CRVO) (COPERNICUS en GALILEO) met een
totaal van 358 patiënten die behandeld werden en evalueerbaar waren op werkzaamheid (217 met
Eylea). De leeftijd van de patiënten varieerde van 22 tot 89 jaar met een gemiddelde van 64 jaar. In de
CRVO-onderzoeken
was ongeveer 52% (112/217) van de patiënten,
die gerandomiseerd waren naar
behandeling met Eylea,
65 jaar of ouder, en ongeveer 18% (38/217) was 75
jaar of ouder. In beide
15
onderzoeken werden patiënten willekeurig (gerandomiseerd) in een verhouding van 3:2 toegewezen
aan ofwel 2 mg Eylea toegediend elke 4 weken (2Q4) ofwel aan de controlegroep, die elke 4 weken
sham-injecties kreeg met een totaal van 6 injecties.
Na 6 opeenvolgende maandelijkse injecties kregen patiënten alleen behandeling als zij aan vooraf
gespecificeerde herbehandelingscriteria voldeden, behalve de patiënten in de controlegroep in het
GALILEO-onderzoek, die sham-injecties bleven krijgen (‘control to control’) tot week 52. Vanaf dit
tijdstip werden alle patiënten behandeld indien zij aan vooraf gespecificeerde criteria voldeden.
In beide onderzoeken was het primaire werkzaamheidseindpunt het aandeel van de patiënten dat ten
minste 15 letters in BCVA won op week 24 in vergelijking tot baseline. Een secundaire
werkzaamheidsvariabele was de verandering in gezichtsscherpte op week 24 in vergelijking tot
baseline.
Het verschil tussen de behandelgroepen was statistisch significant met hogere waarden voor Eylea in
beide onderzoeken. De maximale verbetering in gezichtsscherpte werd bereikt op maand 3 met een
daaropvolgende stabilisatie van de gezichtsscherpte en CRT tot maand 6. Het statistisch significante
verschil werd gehandhaafd tot en met week 52.
Gedetailleerde resultaten uit de analyse van beide onderzoeken worden weergegeven in tabel 3 en
figuur 2 hieronder.
16
Tabel 3:
Werkzaamheidsresultaten op week 24, week 52 en week 76/100 (Full
Analysis Set
met LOCF
C)
) in de COPERNICUS- en GALILEO-onderzoeken
COPERNICUS
24 weken
Eylea
2 mg Q4
(N = 114)
Controle-
groep
Werkzaamheidsresultaten
GALILEO
100 weken
Eylea
F)
Controle-
2 mg
groep
E,F)
(N = 114) (N = 73)
49,1%
26,7%
(13,1; 40,3)
p = 0,0003
23,3%
52 weken
Eylea
2 mg
(N = 114)
55%
25,9%
(11,8; 40,1)
p = 0,0006
Controle-
groep
E
)
24 weken
Eylea
2 mg Q4
(N = 103)
60%
38,3%
(24,4; 52,1)
p
<
0,0001
52 weken
Eylea
Controle-
groep
2 mg
(N = 103) (N = 68)
60%
27,9%
(13,0; 42,7)
p = 0,0004
32%
76 weken
Eylea
G)
Controle-
2 mg
groep
G)
(N = 103) (N = 68)
57,3%
28,0%
(13,3; 42,6)
p = 0,0004
29,4%
Controle-
groep
(N = 73)
12%
(N = 73)
30%
(N = 68)
22%
Percentage patiënten met
≥
15 letters winst ten opzichte van
baseline
Gewogen verschil
A,B,E)
(95%-BI)
p-waarde
Gemiddelde verandering in
BCVA
C)
zoals gemeten door
ETDRS
C)
-letterscore ten opzichte
van baseline (SD)
Verschil in LS-
gemiddelde
A,C,D,E)
(95%-BI)
p-waarde
A)
B)
56%
44,8%
(33,0; 56,6)
p
<
0,0001
17,3
(12,8)
21,7
(17,4; 26,0)
p
<
0,0001
-4,0
(18,0)
16,2
(17,4)
3,8
(17,1)
13,0
(17,7)
1,5
(17,7)
18,0
(12,2)
3,3
(14,1)
16,9
(14,8)
3,8
(18,1)
13,7
(17,8)
6,2
(17,7)
12,7
(7,7; 17,7)
p
<
0,0001
11,8
(6,7; 17,0)
p
<
0,0001
14,7
(10,8; 18,7)
p
<
0,0001
13,2
(8,2; 18,2)
p
<
0,0001
7,6
(2,1; 13,1)
p = 0,0070
C)
D)
E)
F)
G)
Verschil is Eylea 2 mg Q4 weken min controlegroep
Verschil en betrouwbaarheidsinterval (BI) zijn berekend met de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test, aangepast voor regio (Amerika vs. de rest van de wereld voor
COPERNICUS en Europa vs. Azië/gebied rond Grote Oceaan voor GALILEO) en BCVA-categorie op baseline (> 20/200 en
≤
20/200)
BCVA:
Best Corrected Visual Acuity
(best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS:
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF:
Last Observation Carried Forward
(voor ontbrekende gegevens zijn de gegevens van de laatste waarneming gebruikt)
SD: Standaarddeviatie
LS:
Least square means
(kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met ANCOVA
Het verschil in LS-gemiddelde en het betrouwbaarheidsinterval zijn gebaseerd op een ANCOVA-model met de factoren behandelgroep, regio (Amerika vs. de rest van de wereld
voor COPERNICUS en Europa vs. Azië/het gebied rond de Grote Oceaan voor GALILEO) en BCVA-categorie op baseline (> 20/200 en
≤
20/200)
In het COPERNICUS-onderzoek konden de patiënten uit de controlegroep indien nodig Eylea krijgen, elke 4 weken vanaf week 24 tot week 52; patiënten hadden elke 4 weken een
bezoek.
In het COPERNICUS-onderzoek kregen zowel de controlegroep als de Eylea 2 mg-patiënten indien nodig Eylea 2 mg, elke 4 weken te beginnen op week 52 tot week 96; patiënten
hadden elk kwartaal een verplicht bezoek, maar konden, indien dit nodig was, elke 4 weken zijn gezien.
In het GALILEO-onderzoek kregen zowel de controlegroep als de Eylea 2 mg-patiënten indien nodig Eylea 2 mg, elke 8 weken te beginnen op week 52 tot week 68; patiënten
hadden elke 8 weken een verplicht bezoek.
17
Figuur 2:
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte van baseline tot week 76/100 per behandel-
groep voor de COPERNICUS- en GALILEO-onderzoeken (Full
Analysis Set)
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte
(letters)
Vaste maandelijkse
dosering
PRN met maandelijkse
controle-intervallen
PRN met verlengde
controle-intervallen
Weken
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte
(letters)
Vaste maandelijkse
dosering
PRN met maandelijkse
controle-intervallen
PRN met verlengde
controle-intervallen
Weken
Controlegroep
Geeft de overstap aan van de controlegroep naar PRN-behandeling met EYLEA 2 mg
Bij GALILEO had
86,4% (n=89) van de Eylea-groep
en 79,4%
(n=54) van de sham-groep
geperfundeerd CRVO op baseline. Op week
24 was dit 91,8% (n=89) in de Eylea-groep
en 85,5%
(n=47) in de sham-groep. Deze verhoudingen bleven gehandhaafd op week
76 met 84,3% (n=75) in de
Eylea-groep
en 84,0% (n=42) in de sham-groep.
In COPERNICUS had
67,5% (n=77) van de Eylea-groep en 68,5% (n=50) van de sham-groep
geperfundeerd CRVO op baseline. Op week 24 was dit
87,4%
(n=90) in de Eylea-groep en 58,6%
(n=34) in de sham-groep. Deze verhoudingen bleven gehandhaafd op week 100 met 76,8%
(n=76)
in
18
de Eylea-groep en 78%
(n=39)
in de sham-groep. De patiënten in de sham-groep kwamen in
aanmerking voor het krijgen van Eylea vanaf week 24.
Het gunstige effect van de behandeling met Eylea op de visuele functie was vergelijkbaar in de
baseline subgroepen van geperfundeerde en niet-geperfundeerde patiënten. Behandelingseffecten in
andere evalueerbare subgroepen (bijv. leeftijd, geslacht, ras, gezichtsscherpte op baseline, CRVO-
duur) in elk onderzoek waren over het algemeen consistent met de resultaten in de totale populaties.
In gecombineerde data-analyse van GALILEO en COPERNICUS liet Eylea klinisch relevante
veranderingen vanaf baseline zien in het vooraf gespecifieerde secundaire eindpunt voor de
werkzaamheid National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). De omvang van
deze veranderingen was vergelijkbaar met die gezien is in gepubliceerde onderzoeken, die
correspondeerde met een winst van 15 letters in best gecorrigeerde gezichtsscherpte (Best Corrected
Visual Acuity; BCVA).
Macula-oedeem secundair aan BRVO
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea werden beoordeeld in een gerandomiseerd, multicentrisch,
dubbelblind onderzoek met een actieve controlegroep, met patiënten met macula-oedeem secundair
aan BRVO (VIBRANT) waaronder ook Hemi-Retinal Vein Occlusion. Een totaal van 181 patiënten
werd behandeld en was evalueerbaar op werkzaamheid (91 met Eylea). De leeftijd van de patiënten
varieerde van 42 tot 94 jaar met een gemiddelde van 65 jaar. In het BRVO-onderzoek was ongeveer
58% (53/91) van de patiënten die gerandomiseerd waren naar behandeling
met Eylea 65 jaar of ouder,
en ongeveer
23% (21/91) was
75 jaar of ouder. In het onderzoek werden patiënten willekeurig
(gerandomiseerd) in een verhouding van 1:1 toegewezen aan ofwel 2 mg Eylea toegediend elke
8 weken na 6 initiële maandelijkse injecties ofwel laser fotocoagulatie toegediend op baseline (laser
controlegroep). Patiënten in de laser controlegroep konden additionele laser fotocoagulatie (‘rescue
laser treatment’
genoemd) ontvangen vanaf week 12 met een minimaal interval van 12 weken. Op
basis van vooraf gespecificeerde criteria konden patiënten in de lasergroep
rescue treatment
met Eylea
2 mg vanaf week 24 ontvangen, die elke 4 weken gedurende 3 maanden toegediend werd, gevolgd
door elke 8 weken.
In het VIBRANT-onderzoek was het primaire werkzaamheidseindpunt het aandeel van de patiënten
dat ten minste 15 letters in BCVA won op week 24 in vergelijking tot baseline en de Eylea-groep was
superieur ten opzichte van de laser controle.
Een secundair werkzaamheidseindpunt was de verandering in gezichtsscherpte op week 24 in
vergelijking tot baseline, die statistisch significant in het voordeel van Eylea was in het VIBRANT-
onderzoek. Het verloop van verbetering in gezichtsscherpte was snel en de piek in verbetering werd
bereikt na 3 maanden met stabilisatie van het effect tot maand 12.
In de lasergroep ontvingen 67 patiënten
rescue treatment
met Eylea vanaf week 24 (actieve
controlegroep/ Eylea 2 mg-groep), wat resulteerde in een verbeterde gezichtsscherpte met ongeveer
5 letters van week 24 tot 52.
Gedetailleerde resultaten uit de analyse van het VIBRANT-onderzoek worden weergegeven in tabel 4
en figuur 3 hieronder.
19
Tabel 4:
Werkzaamheidsresultaten op week 24 en week 52 (Full
Analysis Set
met LOCF) in het
VIBRANT-onderzoek
VIBRANT
24 weken
Eylea
2 mg Q4
(N = 91)
Actieve
Controle
(laser)
(N = 90)
26,7%
52 weken
Eylea
2 mg Q8
(N = 91)
D)
Actieve
Controle
(laser)/ Eylea
2 mg
E)
(N = 90)
41,1%
Werkzaamheidsresultaten
Percentage patiënten met
≥
15 letters
winst ten opzichte van baseline
(%)
Gewogen verschil
A,B
(%)
(95%-BI)
p-waarde
Gemiddelde verandering in BCVA
zoals gemeten door ETDRS-
letterscore ten opzichte van baseline
(SD)
Verschil in LS-gemiddelde
A,C
(95%-BI)
p-waarde
A)
B)
52,7%
26,6%
(13,0;
40,1)
p=0,0003
17,0
(11,9)
10,5
(7,1;
14,0)
p<0,0001
57,1%
16,2%
(2,0; 30,5)
p=0,0296
6,9
(12,9)
17,1
(13,1)
12,2
(11,9)
5,2
(1,7; 8,7)
p=0,0035
F)
C)
D)
E)
F)
Verschil is Eylea 2 mg Q4 weken min laser controlegroep
Verschil en
95%-BI
zijn berekend gebruikmakend van het Mantel-Haenszel-wegingsschema, aangepast
voor regio (Noord Amerika vs. Japan) en BCVA-categorie op baseline (> 20/200 en
≤
20/200)
Verschil in LS-gemiddelde
en 95%-BI
gebaseerd op een ANCOVA-model met behandelgroep, BCVA-
categorie op baseline (> 20/200 en
≤
20/200) en regio (Noord Amerika vs. Japan) als vaste effecten, en
BCVA op baseline als covariaat.
Vanaf week 24 werd het behandelingsinterval in de Eylea behandelgroep verlengd voor alle patiënten van
4 weken naar 8 weken tot en met week 48.
Vanaf week 24 konden patiënten in de lasergroep
rescue treatment
met Eylea ontvangen, indien er ten
minste één voorgespecificeerd aanmerkingscriterium voor hen van toepassing was. In totaal ontvingen 67
patiënten in deze groep Eylea
rescue treatment.
Het vaste regime voor Eylea
rescue
was driemaal Eylea
2 mg elke 4 weken, gevolgd door injecties elke 8 weken.
Nominale p-waarde
20
Figuur 3:
Gemiddelde verandering in BCVA zoals gemeten met ETDRS letterscore van baseline tot
week 52 in het VIBRANT-onderzoek
Gemiddelde verandering in
gezichtsscherpte
(letters)
Weken
Laser Controlegroep
Op baseline was het aandeel geperfundeerde patiënten in de Eylea- en lasergroepen respectievelijk
60% en 68%. Op
24 weken waren
deze aandelen respectievelijk 80% en 67%. In de Eylea-groep
werd
het aandeel geperfundeerde patiënten gehandhaafd tot en met week 52. In de lasergroep, waar
patiënten in aanmerking kwamen voor
rescue treatment
met Eylea vanaf week 24, nam het aandeel
geperfundeerde patiënten
toe tot 78% op week
52.
Diabetisch macula-oedeem
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea zijn beoordeeld in twee gerandomiseerde, multicentrische,
dubbelgemaskeerde, actief-gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met DME (VIVID
DME
en
VISTA
DME
). In totaal werden 862 patiënten behandeld en geëvalueerd voor de werkzaamheid, 576 met
Eylea. De leeftijd van de patiënten varieerde van 23 tot 87 jaar, met een gemiddelde van 63 jaar. In de
DME-onderzoeken was ongeveer
47% (268/576) van
de patiënten die gerandomiseerd waren naar
behandeling met Eylea 65
jaar of ouder, en ongeveer 9% (52/576) was 75
jaar of ouder. De meeste
patiënten uit beide onderzoeken hadden diabetes type II.
In beide onderzoeken waren de patiënten willekeurig toegewezen, in een verhouding van 1:1:1, aan
1 van 3 doseringsschema's:
1) Eylea, 2 mg eenmaal per 8 weken toegediend na 5 initiële maandelijkse injecties (Eylea 2Q8);
2) Eylea, 2 mg eenmaal per 4 weken toegediend (Eylea 2Q4); en
3) maculaire laser-fotocoagulatie (actieve controle).
Vanaf week 24 kwamen patiënten die voldeden aan een vooraf gespecificeerde grenswaarde van
verlies van gezichtsvermogen in aanmerking voor een aanvullende behandeling: patiënten in de Eylea-
groepen konden laserbehandeling krijgen en patiënten in de controlegroep konden Eylea krijgen.
In beide onderzoeken was het primaire werkzaamheidseindpunt de gemiddelde verandering in BCVA
op week 52 ten opzichte van baseline en zowel de Eylea 2Q8-groep als de Eylea 2Q4-groep vertoonde
statistische significantie en waren superieur aan de controlegroep. Dit voordeel bleef tot en met
week 100 gehandhaafd.
Gedetailleerde resultaten van de analyse van het VIVID
DME
- en VISTA
DME
-onderzoek zijn
weergegeven in tabel 5 en figuur 4 hieronder.
21
Tabel 5:
Werkzaamheidsres
ultaten
Werkzaamheidsresultaten op week 52 en week 100 (Full
Analysis Set
met LOCF) in de VIVID
DME
- en VISTA
DME
-onderzoeken
VIVID
DME
52 weken
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 135)
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Actieve
controle
(laser)
(N = 132)
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 135)
100 weken
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Actieve
controle
(laser)
(N = 132)
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 151)
52 weken
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
Actieve
controle
(laser)
(N = 154)
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 151)
VISTA
DME
100 weken
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
Actieve
controle
(laser)
(N = 154)
Gemiddelde
verandering in
BCVA zoals
gemeten door
ETDRS
E
-letterscore
ten opzichte van
baseline
Verschil in LS
gemiddelde
B,C,E
(97,5%
BI)
Percentage
patiënten met
≥
15 letters winst ten
opzichte van
baseline
Gecorrigeerd
verschil
D,C,E
(97,5%
BI)
A
B
10,7
10,5
1,2
9,4
11,4
0,7
10,7
12,5
0,2
11,1
11,5
0,9
9,1
(6,4; 11,8)
9,3
(6,5; 12,0)
8,2
(5,2; 11,3)
10,7
(7,6; 13,8)
10,45
(7,7; 13,2)
12,19
(9,4; 15,04)
10,1
(7,0; 13,3)
10,6
(7,1; 14,2)
33%
32%
9%
31,1%
38,2%
12,1%
31%
42%
8%
33,1%
38,3%
13,0%
24%
(13,5; 34,9)
23%
(12,6; 33,9)
19,0%
(8,0; 29,9)
26,1%
(14,8; 37,5)
23%
(13,5; 33,1)
34%
(24,1; 44,4)
20,1%
(9,6; 30,6)
25,8%
(15,1; 36,6)
C
D
E
Na start van de behandeling met 5 maandelijkse injecties
Gemiddelde en BI van LS op basis van een ANCOVA-model met BCVA-baselinemeting als covariaat en een factor voor de behandelgroep. Daarnaast werd de regio
(Europa/Australië vs. Japan) opgenomen als factor voor VIVID
DME
, en een voorgeschiedenis van MI en/of CVA als een factor voor VISTA
DME
Het verschil is de Eylea-groep minus de actieve controlegroep (lasergroep)
Verschil met betrouwbaarheidsinterval (BI) en statistische toets is berekend met gebruik van een Mantel-Haenszel weegschema, gecorrigeerd voor de regio (Europa/Australië vs.
Japan) voor VIVID
DME
en voor een medische voorgeschiedenis van MI of CVA voor VISTA
DME
BCVA:
Best Corrected Visual Acuity
(best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS:
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF:
Last Observation Carried Forward
22
LS:
Least square means
(kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met ANCOVA
BI: Betrouwbaarheidsinterval
23
Figuur 4:
Gemiddelde verandering in BCVA zoals gemeten door ETDRS-letterscore van baseline
tot week 100 in het VIVID
DME
- en VISTA
DME
-onderzoek
Gemiddelde verandering in gezcihtsscherpte
(letters)
Weken
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte
(letters)
Weken
EYLEA 2 mg Q8 weken
EYLEA 2 mg Q8 weken
EYLEA 2 mg Q4 weken
EYLEA 2 mg Q4 weken
Actieve controle (laser)
Actieve controle (laser)
De behandeleffecten in evalueerbare subgroepen (bijv. leeftijd, geslacht, ras, HbA1c bij baseline,
visusscherpte bij baseline, eerdere anti-VEGF-behandeling) waren in elk onderzoek en in de
gecombineerde analyse over het algemeen consistent met de resultaten voor de totale populaties.
In het VIVID
DME
- en het VISTA
DME
-onderzoek hadden respectievelijk 36
(9%) en 197
(43%)
patiënten
eerder een anti-VEGF-behandeling gekregen, met een wash-outperiode van 3 maanden of langer. De
behandeleffecten in de subgroep met patiënten die eerder waren behandeld met een VEGF-remmer
waren ongeveer gelijk aan de behandeleffecten die werden gezien bij patiënten die niet eerder met een
VEGF-remmer waren behandeld.
Patiënten met bilaterale ziekte kwamen in aanmerking voor een anti-VEGF-behandeling voor hun
andere oog, indien de arts dit als noodzakelijk beoordeelde. In het VISTA
DME
-onderzoek kregen
217 (70,7%)
Eylea-patiënten
bilaterale Eylea-injecties tot week 100; in het VIVID
DME
-onderzoek
kregen 97 (35,8%)
Eylea-patiënten
een andere anti-VEGF-behandeling voor hun andere oog.
Een onafhankelijk vergelijkend onderzoek (DRCR.net Protocol T) gebruikte een doseringsregime dat
gebaseerd was op precisie-OCT en gezichtsherbehandelingscriteria. Dit behandelingsregime
resulteerde in de aflibercept behandelgroep (n=224) op week 52 in gemiddeld 9,2 injecties per patiënt,
wat vergelijkbaar is met het aantal toegediende doses Eylea in de 2Q8 -groep in VIVID
DME
en
24
VISTA
DME
, terwijl in het algemeen de werkzaamheid van de aflibercept behandelgroep in Protocol T
vergelijkbaar was met de Eylea 2Q8 - groep in VIVID
DME
en VISTA
DME
.In Protocol T werd een
gemiddelde letterwinst van 13,3 behaald
met 42% van de
patiënten die tenminste 15 letters winst in
gezichtsscherpte hadden ten opzichte van baseline. Oculaire en systemische veiligheidsprofielen
(inclusief ATE’s) waren vergelijkbaar met VIVID
DME
en VISTA
DME
.
VIOLET, een 100 weken durend, multicenter, gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd
onderzoek bij patiënten met DME vergeleek drie verschillende doseringsregimes van Eylea 2 mg ter
behandeling van DME na een behandelingsduur van ten minste één jaar op vaste intervallen, waarbij
de behandeling werd gestart met 5 opeenvolgende maandelijkse doses gevolgd door een dosis elke 2
maanden. Het onderzoek evalueerde de non-inferioriteit van Eylea 2 mg gedoseerd volgens een
treat-
and-extend
regime (2T&E waarbij injectie-intervallen op een minimum van 8 weken werden
gehouden en geleidelijk werden verlengd op basis van klinische en anatomische uitkomsten) en Eylea
2 mg gedoseerd naar behoefte (2PRN waarbij patiënten iedere 4 weken werden gecontroleerd en een
injectie kregen wanneer nodig gebaseerd op klinische en anatomische uitkomsten), vergeleken met
Eylea 2 mg toegediend iedere 8 weken (2Q8) voor het tweede en derde jaar van de behandeling.
Het primaire werkzaamheidseindpunt (verandering in BCVA vanaf baseline tot week 52) was 0,5 ±
6,7 letters in de 2T&E groep en 1,7 ± 6,8 letters in de 2PRN-groep vergeleken met 0,4 ± 6,7 letters in
de 2Q8-groep, waarbij statistische non-inferioriteit werd bereikt
(p<0,0001
voor beide vergelijkingen;
NI-marge 4 letters). De veranderingen in BCVA vanaf baseline tot week 100 waren consistent met de
resultaten van week 52: -0,1 ± 9,1 letters in de 2T&E-groep en 1,8 ± 9,0 letters in de 2PRN-groep
vergeleken met 0,4 ± 6,7 letters in de 2Q8-groep. Het gemiddelde aantal injecties gedurende 100
weken was 12,3, 10,0 en 11,5 voor respectievelijk 2Q8fix, 2T&E en 2PRN.
De oculaire en systemische veiligheidsprofielen in alle drie de behandelgroepen waren vergelijkbaar
met de profielen zoals gezien in de centrale studies VIVID en VISTA.
In de 2T&E-groep bepaalde de onderzoeker de stappen voor de verlenging en verkorting van de
injectie-intervallen; stappen van 2 weken werden aanbevolen in de studie.
Myope choroïdale neovascularisatie
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, multicenter,
dubbelgemaskeerd, shamgecontroleerd onderzoek bij niet eerder behandelde, Aziatische patiënten met
myope CNV. Een totaal van 121 patiënten werd behandeld en was evalueerbaar voor werkzaamheid
(90 met Eylea). De leeftijd van de patiënten varieerde van 27 tot 83 jaar, met een gemiddelde van
58 jaar. In het myope CNV-onderzoek
was ongeveer 36% (33/91) van de patiënten die waren
gerandomiseerd
naar behandeling met Eylea 65 jaar of ouder, en ongeveer 10% (9/91) was 75 jaar of
ouder.
Patiënten werden willekeurig, in een verhouding 3:1, ingedeeld om ofwel 2 mg Eylea intravitreaal,
ofwel sham-injecties te krijgen. De injecties werden bij de start van het onderzoek toegediend, met
maandelijks aanvullende injecties indien de ziekte bleef aanhouden of terugkeerde, tot week 24,
wanneer het primaire eindpunt werd beoordeeld.
Op week 24 kwamen patiënten die aanvankelijk waren ingedeeld om sham-injecties te krijgen in
aanmerking om de eerste dosis Eylea te ontvangen. Hierna bleven de patiënten uit beide groepen in
aanmerking komen voor aanvullende injecties indien de ziekte bleef aanhouden of terugkeerde.
Het verschil tussen de behandelgroepen was statistisch significant ten gunste van Eylea voor het
primaire eindpunt (verandering in BCVA) en voor het bevestigende secundaire eindpunt voor de
werkzaamheid (percentage patiënten dat ten minste 15 letters in BCVA won) op week 24, ten opzichte
van baseline. De verschillen bleven voor beide eindpunten tot en met week 48 aanwezig.
Gedetailleerde resultaten van de analyse van het MYRROR-onderzoek zijn weergegeven in tabel 6 en
figuur 5 hieronder.
25
Tabel 6:
Werkzaamheidsresultaten op week 24 (primaire analyse) en week 48 in het MYRROR-
onderzoek (Full Analysis Set met LOCF
A)
)
MYRROR
Werkzaamheidsresultaat
24 weken
Eylea
Sham
2 mg
(N = 31)
(N = 90)
12,1
(8,3)
14,1
(10,8;
17,4)
38,9%
29,2%
(14,4;
44,0)
9,7%
-2,0
(9,7)
48 weken
Eylea
Sham/
2 mg
Eylea 2 mg
(N = 90)
(N = 31)
13,5
(8,8)
9,5
(5,4;
13,7)
50,0%
21,0%
(1,9;
40,1)
29,0%
3,9
(14,3)
Gemiddelde verandering in BCVA
B)
zoals
gemeten door ETDRS letter score ten
opzichte van baseline (SD)
B
)
Verschil in LS-gemiddelde
C,D,E)
(95%
BI)
Percentage patiënten met
≥
15 letters
winst ten opzichte van baseline
Gewogen verschil
D,F)
(95%
BI)
A)
B)
C)
D)
E)
F)
LOCF:
Last Observation Carried Forward,
d.w.z. voor ontbrekende gegevens zijn de gegevens van de
laatste waarneming gebruikt
BCVA:
Best Corrected Visual Acuity
(best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS:
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
SD: standaarddeviatie
LS-gemiddelde: Least square means (kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met het
ANCOVA-model
BI: betrouwbaarheidsinterval
Verschil in LS-gemiddelde
en 95%
BI zijn gebaseerd op een ANCOVA-model met behandelgroep en
land (land-toewijzingen) als vaste effecten en de BCVA bij baseline als covariant.
Verschil en 95%
BI zijn berekend met gebruik van de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test, aangepast
voor landen (land-toewijzingen)
Figuur 5:
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte van baseline tot week 48 per behandelgroep
voor het MYRROR-onderzoek (Full Analysis Set, LOCF)
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte
(letters)
Weken
Controlegroep
26
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Eylea in alle subgroepen van pediatrische patiënten
met natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope CNV (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eylea wordt rechtstreeks in het glasvocht toegediend om lokale effecten in het oog uit te oefenen.
Absorptie / Distributie
Aflibercept wordt na intravitreale toediening langzaam uit het oog opgenomen in de systemische
circulatie en wordt daar hoofdzakelijk aangetroffen als inactief, stabiel complex met VEGF. Alleen
‘vrij aflibercept’ kan echter endogeen VEGF binden.
In een farmacokinetisch subonderzoek met frequente monsterafname bij 6 patiënten met neovasculaire
natte LMD waren de maximale plasmaconcentraties van vrij aflibercept (systemische C
max
) laag, met
een gemiddelde van ongeveer 0,02 microgram/ml (spreiding 0 tot 0,054) binnen 1 tot 3 dagen na een
intravitreale injectie van 2 mg. Deze waren twee weken na dosering bij bijna alle patiënten niet-
aantoonbaar. Aflibercept wordt niet opgehoopt in het plasma wanneer dit elke 4 weken intravitreaal
wordt toegediend.
In diermodellen ligt de gemiddelde maximale plasmaconcentratie van vrij aflibercept ongeveer 50 tot
500 keer lager dan de afliberceptconcentratie die nodig is om de biologische activiteit van systemische
VEGF met 50% te remmen. Hierbij werden bloeddrukveranderingen waargenomen nadat de
concentraties vrij aflibercept in de circulatie ongeveer 10 microgram/ml bereikten. Deze keerden terug
naar baseline toen de concentraties daalden tot onder ongeveer 1 microgram/ml. Na intravitreale
toediening van 2 mg aan patiënten is de gemiddelde maximale plasmaconcentratie van vrij aflibercept
naar schatting meer dan 100 maal lager dan de concentratie aflibercept die nodig is om systemische
VEGF halfmaximaal te binden (2,91 microgram/ml) in een onderzoek bij gezonde vrijwilligers.
Daarom zijn systemische farmacodynamische effecten, zoals bloeddrukveranderingen, niet
waarschijnlijk.
In farmacokinetische subonderzoeken bij patiënten met CRVO, BRVO, DME of myope CNV was de
gemiddelde C
max
van vrij aflibercept in plasma vergelijkbaar met waarden in het bereik van 0,03 tot
0,05 microgram/ml en individuele waarden die niet hoger waren dan 0,14 microgram/ml. Vervolgens
namen de plasmaconcentraties van vrij aflibercept in plasma af tot waarden onder of dichtbij de
onderste limiet van kwantificering, doorgaans binnen een week; bij alle patiënten werden niet waar te
nemen concentraties bereikt vóór de volgende toediening na 4 weken.
Eliminatie
Aangezien Eylea een op eiwit gebaseerd therapeutisch middel is, zijn er geen
metabolismeonderzoeken uitgevoerd.
Vrij aflibercept bindt VEGF en vormt daarmee een stabiel, inert complex. Net als bij andere grote
eiwitten wordt zowel vrij als gebonden aflibercept naar verwachting door proteolytisch katabolisme
geklaard.
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen speciale onderzoeken met Eylea uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
De farmacokinetische analyse van patiënten in het VIEW2-onderzoek,
van wie 40% een
nierfunctiestoornis had (24% licht, 15% matig en 1% ernstig), bracht geen verschillen aan het licht
met betrekking tot de plasmaconcentraties van het werkzame geneesmiddel na intravitreale toediening
elke 4 of 8 weken.
27
Vergelijkbare resultaten werden waargenomen bij patiënten met CRVO in het GALILEO-onderzoek,
bij patiënten met DME in het VIVID
DME
-onderzoek en bij patiënten met myope CNV in het
MYRROR-onderzoek.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Effecten bij niet-klinische onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering werden uitsluitend
waargenomen na systemische blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het
maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld na intravitreale toediening bij de beoogde
klinische dosering, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.
Erosies en ulceraties van het respiratoir epitheel van de neusschelpen bij apen die met intravitreaal
aflibercept werden behandeld, werden waargenomen bij systemische blootstelling die hoger lag dan
het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld. De systemische blootstelling op basis van
de C
max
en AUC (area
under the curve)
voor vrij aflibercept lag respectievelijk ongeveer 200 en
700 maal hoger vergeleken met overeenkomstige waarden die werden waargenomen bij mensen na
een intravitreale dosering van 2 mg. Op het
No Observed Adverse Effect Level
(NOAEL, de grootste
hoeveelheid waarbij geen bijwerking werd waargenomen) van 0,5 mg/oog bij apen lag de systemische
blootstelling respectievelijk 42 en 56 maal hoger op basis van de C
max
en AUC.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd naar het mutagene of carcinogene vermogen van aflibercept.
In onderzoeken naar embryofoetale ontwikkeling bij zwangere konijnen werd een effect van
aflibercept op de intra-uteriene ontwikkeling aangetoond bij intraveneuze toediening (3 tot 60 mg/kg)
en bij subcutane toediening (0,1 tot 1 mg/kg). Het NOAEL voor de moeder lag respectievelijk bij de
dosis van 3 mg/kg of 1 mg/kg. Een NOAEL voor de foetus werd niet vastgesteld. Bij de dosis van
0,1 mg/kg lag de systemische blootstelling op basis van de C
max
en cumulatieve AUC voor vrij
aflibercept respectievelijk ongeveer 17 en 10 maal hoger vergeleken met overeenkomstige waarden
die werden waargenomen bij mensen na een intravitreale dosering van 2 mg.
Effecten op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke dieren werden beoordeeld als onderdeel
van een 6 maanden durend onderzoek bij apen met intraveneuze toediening van aflibercept bij doses
tussen 3 en 30 mg/kg. Bij alle doseringen werden het uitblijven van of een onregelmatige menstruatie
in verband met veranderingen in de concentraties vrouwelijke voortplantingshormonen, en
veranderingen in de spermamorfologie en -motiliteit waargenomen. Op basis van de C
max
en AUC
voor vrij aflibercept waargenomen bij de intraveneuze dosis van 3 mg/kg lag de systemische
blootstelling respectievelijk ongeveer 4.900 maal en 1.500 maal hoger dan de blootstelling die bij
mensen werd waargenomen na een intravitreale dosis van 2 mg. Alle veranderingen waren
omkeerbaar.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 20 (E 432)
Natriumdiwaterstoffosfaat, monohydraat (voor pH-aanpassing)
Dinatriumwaterstoffosfaat, heptahydraat (voor pH-aanpassing)
Natriumchloride
Sucrose
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
28
6.3
2 jaar
6.4
Houdbaarheid
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De ongeopende blisterverpakking mag gedurende maximaal 24 uur buiten de koelkast beneden 25°C
worden bewaard. Ga na opening van de blisterverpakking aseptisch te werk.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Oplossing in voorgevulde spuit (type-I-glas) gemarkeerd met een zwarte doseringslijn, met een
zuigerstop (elastomeerrubber) en een Luer-lock-adapter met een tipdop (elastomeerrubber). Elke
voorgevulde spuit bevat een extraheerbaar volume van ten minste 0,09 ml. Verpakkingsgrootte van
1 voorgevulde spuit.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik in één oog.
Open de steriele blisterverpakking met de voorgevulde spuit niet buiten de schone toedieningsruimte.
De voorgevulde spuit bevat meer dan de aanbevolen dosis van 2 mg aflibercept (equivalent aan
0,05 ml). Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór de toediening.
Voor toediening dient de oplossing visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en/of verkleuringen of
enige afwijkingen in uiterlijk. Het geneesmiddel dient te worden afgevoerd als dit wordt geobserveerd.
Voor de intravitreale injectie moet een injectienaald van 30 G x ½ inch worden gebruikt.
Gebruiksaanwijzing van de voorgevulde spuit:
1.
Wanneer u klaar bent om Eylea toe te dienen, opent u de doos en verwijdert u de
gesteriliseerde blisterverpakking. Open voorzichtig de blisterverpakking en zorg er daarbij
voor dat de inhoud steriel blijft. Houd de spuit in de steriele tray totdat u klaar bent om deze
in elkaar te zetten.
Ga aseptisch te werk terwijl u de spuit uit de gesteriliseerde blisterverpakking haalt.
Voor het verwijderen van de spuitdop houdt u de
spuit in de ene hand terwijl u de spuitdop met de
duim en wijsvinger van de andere hand beetpakt.
N.B.: U moet de spuitdop draaien (niet eraf
trekken).
2.
3.
DRAAIEN
4.
Trek, om de steriliteit van het middel niet in gevaar te brengen, de zuiger niet terug.
29
5.
Ga aseptisch te werk terwijl u de injectienaald
stevig op de Luer-locktip van de spuit draait.
6.
Controleer, terwijl u de spuit met de naald
omhoog houdt, of er luchtbelletjes in de spuit
zitten. Indien er belletjes in zitten, tikt u
voorzichtig met uw vinger tegen de spuit totdat de
belletjes naar boven gaan.
7.
Verwijder alle luchtbelletjes en
het teveel aan geneesmiddel door de zuiger langzaam in te
drukken totdat de basis van de ronde top van de zuiger (niet de bovenkant van de ronde
top) zich op één lijn bevindt met de zwarte doseringslijn op de spuit
(equivalent aan
0,05 ml, d.w.z. 2 mg aflibercept).
N.B.:
De juiste positionering van de zuiger is zeer belangrijk, omdat incorrecte positionering
van de zuiger kan leiden tot het toedienen van meer of minder dan de aanbevolen dosis.
Oplossing na verwijderen
van luchtbelletjes en
teveel aan geneesmiddel
Ronde top zuiger
Luchtbel
Oplossing
Basis
van
ronde
top
zuiger
Doseri
ngslijn
Basis
van
ronde
top
zuiger
Doseri
ngslijn
8.
Injecteer terwijl u de zuiger voorzichtig en met constante druk indrukt. Oefen geen extra druk
uit wanneer de zuiger de bodem van de spuit heeft bereikt.
Als er wat waarneembaar
residu van de oplossing in de spuit achterblijft, dien dit dan niet toe.
De voorgevulde spuit is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Extractie van meerdere doses uit
één voorgevulde spuit kan het risico op besmetting en daaropvolgende infectie vergroten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd
overeenkomstig lokale voorschriften.
30
9.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/797/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 november 2012
Datum van laatste verlenging: 13 juli 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
31
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml oplossing voor injectie bevat 40 mg aflibercept*.
Eén injectieflacon bevat een extraheerbaar volume van ten minste 0,1 ml, equivalent aan ten minste
4 mg aflibercept. Dit levert een bruikbare hoeveelheid op voor het afgeven van een enkele dosis van
0,05 ml die 2 mg aflibercept bevat.
*
Fusie-eiwit bestaande uit delen van extracellulaire domeinen van de humane VEGF (vasculaire
endotheliale groeifactor)-receptoren 1 en 2 gefuseerd met het Fc-gedeelte van humaan IgG1,
geproduceerd in Chinese-hamsterovarium (CHO)-K1-cellen met behulp van recombinant DNA-
technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie)
De oplossing is een heldere, kleurloos-tot-lichtgele en iso-osmotische oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Eylea is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van
•
neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD) (zie rubriek 5.1),
•
visusverslechtering als gevolg van macula-oedeem secundair aan retinale veneuze occlusie
(retinale veneuze takocclusie (Branch
Retinal Venous Occlusion,
BRVO) of retinale veneuze
stamocclusie (Central
Retinal Venous Occlusion,
CRVO)) (zie rubriek 5.1),
•
visusverslechtering als gevolg van diabetisch macula-oedeem (DME) (zie rubriek 5.1),
•
visusverslechtering als gevolg van myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV) (zie
rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Eylea is uitsluitend bestemd voor intravitreale injectie.
Eylea mag uitsluitend worden toegediend door een bevoegde arts die ervaring heeft met het toedienen
van intravitreale injecties.
Dosering
Natte LMD
De aanbevolen dosis voor Eylea is 2 mg aflibercept, equivalent aan 0,05 ml.
Behandeling met Eylea wordt geïnitieerd met één injectie per maand voor drie opeenvolgende doses.
Het behandelingsinterval wordt dan verlengd tot twee maanden.
32
Op basis van het oordeel van de arts betreffende visuele en/of anatomische resultaten, kan het
behandelingsinterval worden gehandhaafd op twee maanden of verder worden verlengd volgens een
treat-and-extend-doseringsregime,
waarbij injectie-intervallen in 2- of 4-wekelijkse stappen vergroot
worden om stabiele visuele en/of anatomische resultaten te behouden.
Als de visuele en/of anatomische uitkomsten verslechteren, moet het behandelingsinterval
dienovereenkomstig verkort worden.
Tussen de injecties is geen controle nodig. Op basis van het oordeel van de arts kunnen de
controlebezoeken frequenter zijn dan de injectiebezoeken.
Behandelingsintervallen langer dan vier maanden of korter dan 4 weken tussen injecties zijn niet
onderzocht (zie rubriek 5.1).
Macula-oedeem secundair aan RVO (BRVO of CRVO)
De aanbevolen dosis voor Eylea is 2 mg aflibercept, equivalent aan 0,05 ml.
Na de initiële injectie wordt maandelijks behandeld. Het interval tussen twee doses mag niet korter
zijn dan één maand.
Indien de visuele en anatomische uitkomsten aangeven dat de patiënt geen baat heeft bij het
voortzetten van de behandeling, moet de behandeling met Eylea worden gestaakt.
Maandelijkse behandeling wordt voortgezet tot een maximale gezichtsscherpte is bereikt en/of er geen
tekenen zijn van ziekteactiviteit. Er kunnen drie of meer opeenvolgende maandelijkse injecties nodig
zijn.
De behandeling kan daarna worden voortgezet met een treat-and-extend-regime met gradueel
toenemende behandelingsintervallen om stabiele visuele en/of anatomische uitkomsten te behouden.
Er zijn echter onvoldoende gegevens om conclusies te trekken over de lengte van deze intervallen. Als
de visuele en/of anatomische uitkomsten verslechteren, moet het behandelingsinterval
dienovereenkomstig worden verkort.
Het controle- en behandelschema moet bepaald worden door de behandelend arts, op basis van de
individuele reactie van de patiënt.
Monitoring van ziekteactiviteit kan klinische beoordeling, het testen van de functionaliteit of het
gebruik van beeldvormende technieken (bijv. optische coherentietomografie of fluoresceïne
angiografie) inhouden.
Diabetisch macula-oedeem
De aanbevolen dosis voor Eylea is 2 mg aflibercept, equivalent aan 0,05 ml.
Behandeling met Eylea wordt geïnitieerd met één injectie per maand voor vijf opeenvolgende doses,
gevolgd door één injectie elke twee maanden. Tussen de injecties is geen controle nodig.
Na de eerste 12 maanden van de behandeling met Eylea en op basis van het oordeel van de arts
betreffende visuele en/of anatomische resultaten, kan het behandelingsinterval worden verlengd met
bijvoorbeeld een
treat-and-extend-doseringsregime,
waarbij de behandelingsintervallen doorgaans
worden verlengd met stappen van twee weken om stabiele visuele en/of anatomische resultaten te
behouden. Er zijn beperkte gegevens voor behandelingsintervallen langer dan 4 maanden. Als de
visuele en/of anatomische uitkomsten verslechteren, moet het behandelingsinterval
dienovereenkomstig verkort worden.
Het schema voor controles moet daarom vastgesteld worden door de behandelend arts en kan
frequenter zijn dan het schema voor de injecties.
Als de visuele en anatomische resultaten aangeven dat de patiënt geen baat heeft bij het voortzetten
van de behandeling, moet de behandeling met Eylea worden gestaakt.
33
Behandelingsintervallen korter dan 4 weken tussen injecties zijn niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
Myope choroïdale neovascularisatie
De aanbevolen dosis voor Eylea is een enkelvoudige intravitreale injectie van 2 mg aflibercept,
equivalent aan 0,05 ml.
Er kunnen extra doses worden toegediend indien de resultaten van visueel en/of anatomisch onderzoek
aangeven dat de ziekte blijft voortduren. Recidieven dienen als nieuwe manifestatie van de ziekte te
worden behandeld.
Het schema voor controles moet worden vastgesteld door de behandelend arts.
Het interval tussen twee doses mag niet korter zijn dan één maand.
Speciale populaties
Patiënten met een lever- en/of nierfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke onderzoeken met Eylea uitgevoerd bij patiënten met een lever- en/of
nierfunctiestoornis.
De beschikbare gegevens wijzen er niet op dat de dosis Eylea voor deze patiënten moet worden
aangepast (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Er zijn geen speciale zaken waarmee rekening moet worden gehouden. Er is beperkte ervaring bij
patiënten ouder dan 75 jaar met DME.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea zijn niet vastgesteld bij kinderen en adolescenten. Er is
geen relevante toepassing van Eylea bij pediatrische patiënten voor de indicaties natte LMD, CRVO,
BRVO, DME en myope CNV.
Wijze van toediening
Intravitreale injecties moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de medische standaarden en
toepasselijke richtlijnen door een bevoegde arts die ervaring heeft met het toedienen van intravitreale
injecties. In het algemeen moet worden gezorgd voor adequate anesthesie en asepsis, inclusief topicaal
breedspectrum ontsmettingsmiddel (d.w.z. povidonjodium aangebracht op de perioculaire huid, het
ooglid en het oogoppervlak). Chirurgische handdesinfectie, steriele handschoenen, een steriele doek en
een steriel ooglidspeculum (of equivalent) worden aanbevolen.
De injectienaald dient 3,5-4,0 mm posterior aan de limbus in het corpus vitreum te worden ingebracht,
terwijl de horizontale meridiaan wordt vermeden en gericht wordt op het centrum van de oogbol. Het
injectievolume van 0,05 ml wordt dan toegediend; voor volgende injecties dient een andere positie op
de sclera worden gekozen.
Onmiddellijk na de intravitreale injectie moeten patiënten worden gecontroleerd op verhoging van de
intraoculaire druk. Een gepaste controle kan bestaan uit een controle op perfusie van de discus nervi
optici of tonometrie. Indien nodig moeten steriele instrumenten voor paracentese beschikbaar zijn.
Na de intravitreale injectie moeten patiënten de instructie krijgen alle symptomen die op endoftalmitis
kunnen wijzen (b.v. oogpijn, roodheid van het oog, fotofobie, wazig zien), onmiddellijk te melden.
Elke injectieflacon mag alleen worden gebruikt voor de behandeling van maar één oog. Extractie van
meerdere doses uit één injectieflacon kan het risico op besmetting en daaropvolgende infectie
vergroten.
34
De injectieflacon bevat meer dan de aanbevolen dosering van 2 mg aflibercept (equivalent aan 0,05 ml
oplossing voor injectie). Het extraheerbaar volume van de injectieflacon is de hoeveelheid die uit de
injectieflacon kan worden opgetrokken en mag niet in zijn geheel worden gebruikt. Voor de Eylea
injectieflacon is het extraheerbaar volume ten minste 0,1 ml.
Het teveel aan volume moet worden
verwijderd voorafgaand aan het injecteren van de aanbevolen dosis
(zie rubriek 6.6).
Het injecteren van het gehele volume van de injectieflacon kan leiden tot overdosering. Druk de zuiger
langzaam in zodat de platte rand van de zuiger zich op één lijn bevindt met de lijn die 0,05 ml op de
spuit aangeeft (equivalent aan 0,05 ml, d.w.z. 2 mg aflibercept) om de luchtbellen samen met het
teveel aan geneesmiddel te verwijderen (zie rubriek 4.9 en 6.6).
Na injectie moet al het ongebruikte geneesmiddel worden afgevoerd.
Voor instructies over het omgaan met het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve of vermoede oculaire of perioculaire infectie.
Actieve ernstige intraoculaire ontsteking.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Reacties gerelateerd aan intravitreale injecties
Intravitreale injecties, inclusief die met Eylea, zijn in verband gebracht met endoftalmitis, intraoculaire
ontstekingen, rhegmatogeneuze retinaloslating, retinascheur en iatrogeen traumatisch cataract (zie
rubriek 4.8). Bij het toedienen van Eylea moeten altijd de juiste aseptische injectietechnieken worden
toegepast. Bovendien moeten patiënten worden gemonitord gedurende de week na de injectie om een
vroege behandeling mogelijk te maken indien een infectie optreedt. Patiënten moeten de instructie
krijgen alle symptomen die op endoftalmitis kunnen wijzen of alle bijwerkingen die hierboven zijn
genoemd onmiddellijk te melden.
De injectieflacon bevat meer dan de aanbevolen dosis van 2 mg aflibercept (equivalent aan 0,05 ml).
Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór de toediening (zie rubriek 4.2 en 6.6).
Toenamen van de intraoculaire druk zijn waargenomen binnen 60 minuten na een intravitreale injectie,
inclusief die met Eylea (zie rubriek 4.8). Er moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen
bij patiënten met slecht gereguleerd glaucoom (injecteer Eylea niet bij een intraoculaire druk
≥
30 mmHg). In alle gevallen moet daarom zowel de intraoculaire druk als de perfusie van de discus
nervi optici worden gecontroleerd en passend worden behandeld.
Immunogeniciteit
Aangezien dit een therapeutisch eiwit betreft, is er een potentieel voor immunogeniciteit met Eylea
(zie rubriek 4.8). Patiënten moeten geïnstrueerd worden alle verschijnselen en symptomen van
intraoculaire ontsteking, zoals pijn, fotofobie of roodheid, te melden omdat dit een klinisch teken kan
zijn dat aan overgevoeligheid kan worden toegeschreven.
Systemische effecten
Systemische ongewenste effecten, inclusief niet-oculaire bloedingen en arteriële trombotische
voorvallen zijn gemeld na intravitreale injectie van VEGF-remmers en er is een theoretisch risico dat
35
deze gerelateerd zijn aan VEGF-remming. Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid bij de
behandeling van patiënten met CRVO, BRVO, DME of myope CNV met een voorgeschiedenis van
beroerte, transiënte ischemische aanvallen of myocardinfarct in de voorafgaande 6 maanden.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van dergelijke patiënten.
Overige
Zoals bij andere intravitreale anti-VEGF-behandelingen voor LMD, CRVO, BRVO, DME en myope
CNV geldt ook bij dit middel het volgende:
•
De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdige toediening van Eylea aan beide ogen zijn niet
systematisch onderzocht (zie rubriek 5.1). Als bilaterale behandeling tegelijkertijd wordt
uitgevoerd, zou dit kunnen leiden tot een verhoogde systemische blootstelling, wat het risico op
systemische bijwerkingen zou kunnen verhogen.
•
Gelijktijdig gebruik van andere anti-VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor)
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van Eylea met andere anti-VEGF
geneesmiddelen (systemisch of oculair).
•
Risicofactoren die in verband worden gebracht met de ontwikkeling van een scheur in het
retinapigmentepitheel (RPE-blad) na anti-VEGF-behandeling voor natte LMD, zijn onder
andere loslating van het RPE-blad met een grote afmeting en/of hoge intensiteit. Wanneer een
behandeling met Eylea wordt gestart, moet bij patiënten met deze risicofactoren voor het
ontwikkelen van scheuren in het RPE-blad voorzichtigheid worden betracht.
•
De behandeling mag niet worden gegeven aan patiënten met regmatogene retinaloslating of
maculagaten van stadium 3 of 4.
•
In geval van een retinascheur moet de dosis worden onthouden en moet de behandeling pas
worden voortgezet als de scheur afdoende is hersteld.
•
De dosis moet worden onthouden en de behandeling moet niet eerder worden voortgezet dan bij
de volgende geplande behandelingsafspraak in geval van:
een vermindering in de best-corrected
visual acuity (BCVA) van ≥30
letters
vergeleken met de laatste beoordeling van de gezichtsscherpte;
een subretinale bloeding waarbij het centrum van de fovea is betrokken, of als
de omvang
van de bloeding ≥50% van het
totale laesiegebied betreft;
•
In het geval van een uitgevoerde of geplande intraoculaire operatie mag de dosis niet worden
gegeven in de 28 dagen voor of na de operatie.
•
Eylea mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel
zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6).
•
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste intravitreale injectie met
aflibercept (zie rubriek 4.6).
•
Er is beperkte ervaring met de behandeling van patiënten met ischemische CRVO en BRVO.
Bij patiënten met klinische tekenen van irreversibel ischemisch visueel functieverlies, wordt de
behandeling niet aangeraden.
Patiëntengroepen met beperkte gegevens
Er is slechts beperkte ervaring met de behandeling van patiënten met DME als gevolg van diabetes
type
I of van diabetespatiënten met een HbA1c hoger dan 12% of met proliferatieve diabetische
retinopathie.
Eylea is niet onderzocht bij patiënten met actieve systemische infecties of bij patiënten met
gelijktijdige oogaandoeningen, zoals loslating van de retina of maculagat. Er is ook geen ervaring met
de behandeling met Eylea bij diabetespatiënten met hypertensie die niet onder controle is gebracht. De
arts dient rekening te houden met dit gebrek aan informatie bij het behandelen van dergelijke
patiënten.
Bij myope CNV is er geen ervaring met Eylea bij de behandeling van niet-Aziatische patiënten,
patiënten die eerder zijn behandeld voor myope CNV en patiënten met extrafoveale laesies.
36
Informatie over hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Bijkomend gebruik van fotodynamische therapie (PDT) met verteporfine en Eylea is niet onderzocht,
derhalve is er geen veiligheidsprofiel vastgesteld.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste intravitreale injectie met aflibercept (zie
rubriek 4.4).
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van aflibercept bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is embryofoetale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Hoewel de systemische blootstelling na oculaire toediening zeer laag is, mag Eylea niet worden
gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke
risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of aflibercept in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor kinderen die
borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten.
Eylea mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Er moet worden
besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat niet moet worden behandeld met Eylea,
waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw
in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Resultaten van dieronderzoeken met hoge systemische blootstelling geven aan dat aflibercept de
vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke dieren kan schaden (zie rubriek 5.3). Dergelijke
effecten worden niet verwacht na oculaire toediening met zeer lage systemische blootstelling.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Injectie met Eylea heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen vanwege mogelijke tijdelijke visusstoornissen geassocieerd met de intravitreale injectie of
het oogonderzoek. Patiënten mogen niet autorijden en geen machines gebruiken voordat hun
gezichtsfunctie voldoende is hersteld.
37
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheidspopulatie in de acht fase III-onderzoeken bestond in totaal uit 3.102 patiënten. Hiervan
werden 2.501 patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 2 mg.
Ernstige oculaire bijwerkingen in het tijdens het onderzoek behandelde oog gerelateerd aan de
injectieprocedure zijn opgetreden bij minder dan 1 op 1.900 intravitreale injecties met Eylea en
bestonden uit blindheid, endoftalmitis, loslating van de retina, traumatisch cataract, cataract,
glasvochtbloeding, glasvochtloslating en verhoogde intraoculaire druk (zie rubriek 4.4).
De meest frequent waargenomen bijwerkingen (bij ten minste
5% van de met Eylea behandelde
patiënten) waren conjunctivabloeding (25%), retinabloeding (11%), scherpzien gereduceerd (11%),
oogpijn (10%), cataract
(8%),
verhoogde intraoculaire druk (8%), glasvochtloslating (7%) en
glasvochttroebeling (7%).
Tabel met bijwerkingen
De hieronder beschreven veiligheidsgegevens omvatten alle bijwerkingen van de acht fase III-
onderzoeken in de indicaties natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope CNV, waarvan het
redelijkerwijs mogelijk is dat er een causale relatie bestaat met de injectieprocedure of het
geneesmiddel.
De bijwerkingen zijn weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie met de volgende conventie:
zeer vaak
(≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
38
Tabel 1:
Alle tijdens de behandeling opgetreden bijwerkingen die bij patiënten in fase III-
onderzoeken (gepoolde gegevens van de fase III-onderzoeken voor de indicaties natte LMD,
CRVO, BRVO, DME en myope CNV) of postmarketing zijn gemeld
Systeem/
orgaanklasse
Immuunsysteem-
aandoeningen
Oogaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Overgevoelig-
heid***
Endoftalmitis**,
Retinaloslating,
Retinascheur,
Iritis,
Uveïtis,
Iridocyclitis,
Lenticulaire
troebeling,
Cornea-epitheel
defect,
Injectieplaats-
irritatie,
Abnormaal gevoel
in het oog,
Ooglidirritatie,
Verschijnselen van
ontsteking in de
voorste oogkamer,
Corneaoedeem
Zelden
Scherpzien
gereduceerd,
Retinabloe-
ding,
Conjunctiva-
bloeding,
Oogpijn
Scheur in het RPE-blad*,
Loslating van RPE-blad,
Degeneratie retina,
Glasvochtbloeding,
Cataract,
Corticaal cataract,
Nucleair cataract,
Subcapsulair cataract,
Cornea-erosie,
Abrasie van de cornea,
Verhoogde intraoculaire
druk,
Wazig zien,
Glasvochttroebelingen,
Glasvochtloslating,
Injectieplaatspijn,
Het gevoel een vreemd
voorwerp in de ogen te
hebben,
Traanproductie verhoogd,
Ooglidoedeem,
Injectieplaatsbloeding,
Keratitis punctata,
Conjunctiva-hyperemie,
Oculaire hyperemie
Blindheid,
Traumatisch
cataract,
Vitritis,
Hypopyon
*
**
***
Aandoeningen waarvan bekend is dat ze het gevolg zijn van natte LMD. Alleen waargenomen in de
onderzoeken met natte LMD.
Cultuur-positieve en cultuur-negatieve endoftalmitis
Postmarketing zijn gevallen van overgevoeligheid gemeld inclusief huiduitslag, pruritus, urticaria en
enkele individuele gevallen van ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In de fase III-onderzoeken voor natte LMD werd een toename in incidentie van conjunctivale
bloedingen waargenomen bij patiënten die anti-trombotische middelen ontvangen. Deze verhoogde
incidentie was vergelijkbaar tussen patiënten die behandeld werden met ranibizumab en Eylea.
Arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE’s) zijn bijwerkingen die mogelijk zijn gerelateerd aan
systemische VEGF-remming. Er bestaat een theoretisch risico dat arteriële trombo-embolische
voorvallen, inclusief beroerte en myocardinfarct, optreden na intravitreaal gebruik van VEGF-
remmers.
In klinische onderzoeken met Eylea werd een lage incidentie van arteriële trombo-embolische
voorvallen bij patiënten met LMD, DME, RVO en myope CNV waargenomen. Bij alle indicaties werd
geen opmerkelijk verschil gevonden tussen de groepen die behandeld waren met aflibercept en de
respectieve vergelijkingsgroepen.
Zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat er met Eylea een kans op immunogeniciteit.
39
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tijdens klinische onderzoeken werden doses van maximaal 4 mg in maandelijkse intervallen gebruikt
en traden geïsoleerde gevallen van overdosering met 8 mg op.
Door overdosering met een vergroot injectievolume kan de intraoculaire druk toenemen. Daarom moet
in geval van overdosis de intraoculaire druk worden gecontroleerd en moet een passende behandeling
worden gestart indien de behandelend arts dit nodig acht (zie rubriek 6.6).
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: oftalmologica / antineovascularisatiemiddelen,
ATC-code: S01LA05
Aflibercept is een recombinant fusie-eiwit bestaande uit delen van extracellulaire domeinen van
humane VEGF-receptor 1 en 2 gefuseerd met het Fc-gedeelte van humane IgG1.
Aflibercept wordt geproduceerd in Chinese-hamsterovarium (CHO)-K1-cellen met behulp van
recombinante DNA-technologie.
Aflibercept werkt als oplosbare lokreceptor die VEGF-A en PlGF met een hogere affiniteit dan hun
natuurlijke receptoren bindt, en daardoor de binding en activering van deze verwante VEGF-
receptoren kan verhinderen.
Werkingsmechanisme
Vasculaire endotheliale groeifactor-A (VEGF-A) en placentale groeifactor (PlGF) zijn leden van de
VEGF-familie van angiogene factoren die kunnen fungeren als krachtige mitogene en chemotactische
factoren en vasculaire permeabiliteitsfactoren voor endotheelcellen. VEGF werkt via twee
receptortyrosinekinasen, VEGFR-1 en VEGFR-2, aanwezig op het oppervlak van endotheelcellen.
PlGF bindt alleen aan VEGFR-1, dat ook aanwezig is op het oppervlak van leukocyten. Een
overmatige activering van deze receptoren door VEGF-A kan leiden tot pathologische
neovascularisatie en overmatige vasculaire permeabiliteit. PlGF kan in deze processen samenwerken
met VEGF-A en het is ook bekend dat PlGF leukocyteninfiltratie en vaatontsteking bevordert.
Farmacodynamische effecten
Natte LMD
Natte LMD wordt gekenmerkt door pathologische choroïdale neovascularisatie (CNV). Lekkage van
bloed en vloeistof door CNV kan retinaverdikking of -oedeem en/of sub-/intraretinale bloeding
veroorzaken, wat verlies van de gezichtsscherpte tot gevolg heeft.
Bij patiënten die met Eylea werden behandeld (één injectie per maand gedurende drie opeenvolgende
maanden, gevolgd door één injectie per twee maanden), nam de centrale retinadikte (CRT) af kort na
het begin van de behandeling en nam de gemiddelde afmeting van de CNV-laesie af. Dit kwam
overeen met de resultaten die werden gezien bij ranibizumab maandelijks 0,5 mg.
40
In het VIEW1-onderzoek werden met optische coherentietomografie (OCT) gemiddelde afnamen van
de CRT waargenomen (-130 en -129 micron op week 52 voor respectievelijk de onderzoeksgroep die
Eylea 2 mg elke twee maanden kreeg en de onderzoeksgroep die ranibizumab 0,5 mg elke maand
kreeg). Ook werden op week 52 in het VIEW2-onderzoek met OCT gemiddelde afnamen van de CRT
waargenomen (-149 en -139 micron voor respectievelijk de onderzoeksgroep die Eylea 2 mg elke twee
maanden kreeg en de onderzoeksgroep die ranibizumab 0,5 mg elke maand kreeg).
De afname van de CNV-afmeting en de afname van de CRT bleven over het algemeen behouden in
het tweede jaar van de onderzoeken.
De ALTAIR-studie werd uitgevoerd bij Japanse patiënten met behandelingsnaïeve natte LMD en liet
vergelijkbare resultaten zien met de VIEW studies; er werden 3 initiële maandelijkse Eylea 2 mg-
injecties gegeven, gevolgd door één injectie na nog eens 2 maanden, waarna een
treat-and-extend-
regime werd gehanteerd met variabele behandelingsintervallen (2-wekelijkse of 4-wekelijkse
aanpassingen) tot een maximum interval van 16 weken volgens vooraf gespecificeerde criteria. Op
week 52 waren met OCT gemiddelde dalingen van de CRT van -134,4 en -126,1 micron
waargenomen voor respectievelijk de 2-wekelijkse aanpassingsgroep en de 4-wekelijkse
aanpassingsgroep. Het percentage patiënten bij wie met OCT geen vocht werd waargenomen op
week 52 was 68,3%
en 69,1% in respectievelijk
de 2-wekelijkse en 4-wekelijkse aanpassingsgroepen.
De afname van CRT werd over het algemeen gehandhaafd in beide behandelingsgroepen in het tweede
jaar van de ALTAIR-studie.
De ARIES-studie werd ontworpen om de non-inferioriteit te onderzoeken van een Eylea 2 mg
treat-
and-extend-doseringsregime
onmiddellijk gestart na toediening van 3 initiële maandelijkse injecties en
een additionele injectie na 2 maanden vergeleken met een
treat-and-extend-doseringsregime
gestart na
een jaar behandeling. Voor patiënten die ten minste eenmaal tijdens de looptijd van de studie een meer
frequente dosering nodig hadden dan Q8 bleef de CRT hoger, maar de gemiddelde afname van de
CRT vanaf baseline tot week 104 bedroeg -160,4 micron, vergelijkbaar met de patiënten die werden
behandeld op Q8 of minder frequente intervallen.
Macula-oedeem secundair aan CRVO en BRVO
Bij CRVO en BRVO treedt retinale ischemie op. Dit veroorzaakt afgifte van VEGF, wat op zijn beurt
de ‘tight junctions’ destabiliseert en de proliferatie van endotheelcellen bevordert. Op regulatie van
VEGF wordt in verband gebracht met de afbraak van de bloed-retinabarrière, een verhoogde
vasculaire permeabiliteit, retina-oedeem en neovascularisatie complicaties.
Bij patiënten die met zes opeenvolgende maandelijkse injecties Eylea 2 mg werden behandeld werd er
een consistente, snelle en robuuste morfologische respons waargenomen (gemeten als verbetering in
gemiddelde CRT). In week 24 was de afname van CRT statistisch superieur versus controle voor alle
drie de onderzoeken (COPERNICUS in CRVO: -457 versus -145 micron; GALILEO in CRVO: -449
versus -169 micron; VIBRANT in BRVO: -280 versus -128 micron).
Deze afname in CRT vanaf baseline werd behouden tot het einde van elk onderzoek, week 100 bij
COPERNICUS, week 76 bij GALILEO en week 52 bij VIBRANT.
Diabetisch macula-oedeem
Diabetisch macula-oedeem is een gevolg van diabetische retinopathie en wordt gekenmerkt door
verhoogde vaatpermeabiliteit en schade aan de retinacapillairen, wat kan leiden tot verminderde
gezichtsscherpte.
Bij patiënten die werden behandeld met Eylea, van wie de meesten waren geclassificeerd als patiënten
met diabetes type II, werd een snelle en robuuste respons in de morfologie gezien (CRT, DRSS
niveau).
In de VIVID
DME
- en VISTA
DME
-onderzoeken werd een statistisch significant grotere gemiddelde
afname in CRT vanaf baseline tot week 52 waargenomen bij patiënten die behandeld waren met Eylea
41
in vergelijking met de laser controlegroep, respectievelijk -192,4 en -183,1 micron voor de Eylea 2Q8-
groepen en -66,2 en -73,3 micron voor de controlegroepen. Op week 100 bleef de daling gehandhaafd
met -195,8 en -191,1 micron voor de Eylea 2Q8-groepen en -85,7 micron en -83,9 micron voor de
controlegroepen, in respectievelijk het VIVID
DME
-onderzoek en het VISTA
DME
-onderzoek.
Op een vooraf vastgestelde wijze werd een verbetering in de DRSS met
≥
2 stappen beoordeeld in de
VIVID
DME
- en VISTA
DME
-onderzoeken. De DRSS-score
was gradeerbaar voor 73,7% van de patiënten
in het VIVID
DME
-onderzoek en
98,3% van de patiënten in
het VISTA
DME
-onderzoek. Op week 52
hadden
27,7% en 29,1% van de Eylea
2Q8-groepen
en 7,5% en 14,3% van de controlegroepen een
verbetering in de DRSS met
≥
2 stappen. Op week 100 bedroegen de respectievelijke percentages
32,6% en 37,1% van de Eylea
2Q8-groepen
en 8,2% en 15,6% van de controlegroepen.
De VIOLET-studie vergeleek drie verschillende doseringsregimes van Eylea 2 mg voor de
behandeling van DME na een behandelingsduur van ten minste één jaar op vaste intervallen, waarbij
de behandeling werd gestart met 5 opeenvolgende maandelijkse doses gevolgd door een dosis elke 2
maanden. Op week 52 en week 100 van de studie, d.w.z. het tweede en derde jaar van de behandeling,
waren de gemiddelde veranderingen in CRT klinisch vergelijkbaar voor
treat-and-extend
(2T&E),
pro
re nata
(2PRN) en 2Q8. Deze bedroegen respectievelijk -2,1, 2,2 en -18,8 micron op week 52 en 2,3,
-13,9 en -15,5 micron op week 100.
Myope choroïdale neovascularisatie
Myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV) is een vaak voorkomende oorzaak van verlies van
gezichtsvermogen bij volwassenen met pathologische myopie. Het ontstaat als een
wondgenezingsmechanisme als gevolg van rupturen van de membraan van Bruch en vormt de grootste
bedreiging voor het gezichtsvermogen bij pathologische myopie.
Bij patiënten die in het MYRROR-onderzoek werden behandeld met Eylea (één injectie bij de start
van de therapie, met aanvullende injecties indien de ziekte bleef aanhouden of terugkeerde), nam de
CRT snel na de start van de behandeling af ten gunste van Eylea op week 24 (-79 micron en -4 micron
voor respectievelijk de Eylea 2 mg behandelgroep en de controlegroep), wat gehandhaafd bleef tot en
met week 48.
Daarnaast nam ook de gemiddelde afmeting van CNV-laesies af.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Natte LMD
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea werden beoordeeld in twee gerandomiseerde,
multicentrische, dubbelblinde onderzoeken met een actieve controlegroep bij patiënten met natte LMD
(VIEW1 en VIEW2) met een totaal van 2.412 patiënten, die behandeld werden en evalueerbaar waren
op werkzaamheid (1.817 met Eylea). De leeftijd van de patiënten varieerde van 49 jaar tot 99 jaar met
een gemiddelde van 76 jaar. In deze klinische onderzoeken was ongeveer 89% van de patiënten
(1.616/1.817) die gerandomiseerd waren naar behandeling met Eylea 65 jaar of ouder, en ongeveer
63%
(1.139/1.817)
was 75 jaar of ouder. In elk onderzoek werden patiënten willekeurig
(gerandomiseerd) in een verhouding van 1:1:1:1 toegewezen aan 1 van de volgende
4 doseringsregimes:
1) Eylea 2 mg toegediend elke 8 weken na 3 maandelijkse opstartdoses (Eylea 2Q8);
2) Eylea 2 mg toegediend elke 4 weken (Eylea 2Q4);
3) Eylea 0,5 mg toegediend elke 4 weken (Eylea 0,5Q4); en
4) ranibizumab 0,5 mg toegediend elke 4 weken (ranibizumab 0,5Q4).
In het tweede jaar van de onderzoeken kregen de patiënten nog steeds de initiële door randomisatie
toegewezen dosering, maar volgens een doseringsschema dat werd aangepast op basis van de
beoordeling van visuele en anatomische resultaten en met een in het protocol gedefinieerd
maximumdoseringsinterval van 12 weken.
42
In beide onderzoeken was het primaire werkzaamheidseindpunt het aandeel van de patiënten in de
‘per-protocolset’ dat het gezichtsvermogen behield, dat wil zeggen het verlies van minder dan
15 letters aan gezichtsscherpte op week 52 vanaf baseline.
In het VIEW1-onderzoek behield op week
52 95,1% van de patiënten in de Eylea 2Q8-groep
het
gezichtsvermogen
vergeleken met 94,4% van de patiënten in de ranibizumab 0,5Q4-groep.
In het VIEW2-onderzoek behield op week
52 95,6% van de patiënten in de Eylea 2Q8-groep
het
gezichtsvermogen vergeleken
met 94,4% van de patiënten in de ranibizumab 0,5Q4-groep.
In beide
onderzoeken bleek Eylea niet slechter te zijn en klinisch equivalent met de ranibizumab 0,5Q4-groep.
Gedetailleerde resultaten uit de gecombineerde analyse van beide onderzoeken worden weergegeven
in tabel 2 en figuur 1 hieronder.
Tabel 2:
werkzaamheidsresultaten op week 52 (primaire analyse) en week 96; gecombineerde
gegevens uit de VIEW1- en VIEW2-onderzoeken
B)
Eylea 2Q8
E)
(Eylea 2 mg elke 8 weken
na 3 maandelijkse
opstartdoses)
(N = 607)
Week 52
Week 96
7,6
11,2
4,2
95,33%
B)
0,9%
(-1,7; 3,5)
F)
8,40
92,42%
0,8%
(-2,3; 3,8)
F)
7,62
8,74
7,89
94,42%
B)
Ranibizumab 0,5Q4
(ranibizumab 0,5 mg
elke 4 weken)
(N = 595)
Week 52
12,3
Week 96
16,5
4,7
91,60%
Werkzaamheidsresultaat
Gemiddeld aantal injecties vanaf baseline
Gemiddeld aantal injecties van week 52
tot 96
Percentage patiënten met
<
15 letters
verlies vanaf baseline (PPS
A
)
Verschil
C)
(95%-BI)
D)
Gemiddelde verandering in BCVA zoals
gemeten door ETDRS
A)
-letterscore ten
opzichte van baseline
Verschil in LS
A)
-gemiddelde verandering
(ETDRS-letters)
C)
(95%-BI)
D)
Percentage patiënten met
≥
15 letters
winst vanaf baseline
Verschil
C)
(95%-BI)
D)
A)
-0,32
-0,25
(-1,87; 1,23) (-1,98; 1,49)
30,97%
-1,5%
(-6,8; 3,8)
33,44%
1,8%
(-3,5; 7,1)
32,44%
31,60%
B)
C)
D)
E)
F)
BCVA:
Best Corrected Visual Acuity
(best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS:
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LS:
Least square means
(kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met ANCOVA
PPS: Per Protocol Set
Full Analysis Set
(FAS, oftewel de volledige steekproef),
Last Observation Carried Forward
(LOCF, d.w.z.
voor ontbrekende gegevens zijn de gegevens van de laatste waarneming gebruikt) voor alle analyses behalve
voor het percentage patiënten dat de gezichtsscherpte op week 52 had behouden, hiervoor is de PPS gebruikt.
Het verschil is de waarde van de Eyleagroep min de waarde van de ranibizumabgroep. Een positieve waarde
geeft aan dat de waarde van Eylea hoger is.
Betrouwbaarheidsinterval (BI) berekend via normale benadering
Na het begin van de behandeling met drie maandelijkse doses
Een betrouwbaarheidsinterval dat volledig boven -10%
ligt,
indiceert non-inferioriteit van Eylea ten opzichte
van ranibizumab
43
Figuur 1.
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte van baseline tot week 96 voor de
gecombineerde gegevens van het View1- en View2-onderzoek
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte
(letters)
Weken
EYLEA 2 mg Q8 weken
Ranibizumab 0,5 mg Q4 weken
In een analyse van gecombineerde gegevens van VIEW1 en VIEW2 liet Eylea klinisch belangrijke
veranderingen ten opzichte van baseline zien in het vooraf gespecificeerde secundaire
werkzaamheidseindpunt, de
National Eye Institute Visual Function Questionnaire
(NEI VFQ-25)
zonder klinisch betekenisvolle verschillen met ranibizumab. De grootte van deze veranderingen was
vergelijkbaar met de grootte die werd waargenomen in gepubliceerde onderzoeken, wat
correspondeerde met een winst van 15 letters in best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
In het tweede jaar van de onderzoeken bleef de werkzaamheid in het algemeen gehandhaafd tot aan de
laatste beoordeling op week 96, en 2-4%
van de patiënten had alle injecties op maandbasis nodig, en
een derde van de patiënten had ten minste één injectie met een behandelingsinterval van slechts één
maand nodig.
Afnamen in het gemiddelde CNV-gebied waren duidelijk in alle dosisgroepen in beide onderzoeken.
De werkzaamheidsresultaten in alle evalueerbare subgroepen (bijv. leeftijd, geslacht, ras,
gezichtsscherpte in baseline, type laesie, afmeting van de laesie) in elk onderzoek en in de
gecombineerde analyse waren consistent met de resultaten in de totale populaties.
ALTAIR was een 96 weken durend multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek bij 247
Japanse patiënten met behandelingsnaïeve natte LMD, opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van
Eylea te beoordelen na toepassing van twee verschillende aanpassingsintervallen (2-wekelijks of 4-
wekelijks) van een
treat-and-extend-doseringsregime.
Alle patiënten kregen 3 maanden lang een maandelijkse dosis van Eylea 2 mg, gevolgd door één
injectie na nog eens een interval van twee maanden. Op week 16 werden de patiënten 1:1
gerandomiseerd verdeeld in twee behandelingsgroepen: 1) Eylea
treat-and-extend
met 2-wekelijkse
aanpassingen en 2) Eylea
treat-and-extend
met 4-wekelijkse aanpassingen. Tot verlenging of
verkorting van het behandelingsinterval werd besloten op basis van visuele en/of anatomische criteria
gedefinieerd in een protocol, met een maximaal behandelingsinterval van 16 weken voor beide
groepen.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was de gemiddelde verandering in BCVA vanaf baseline tot en
met week 52. De secundaire werkzaamheidseindpunten waren het percentage patiënten
dat niet ≥15
letters verloor en het percentage patiënten met een winst van ten minste 15 letters in BCVA vanaf
baseline tot en met week 52.
44
Op week 52 bereikten de patiënten in de
treat-and-extend-arm
met 2-wekelijkse aanpassingen een
gemiddelde toename van 9,0 letters vanaf baseline in vergelijking met 8,4 letters voor diegenen in de
4-wekelijkse
aanpassingsgroep [LS gemiddeld verschil in letters (95%
BI ): -0,4 (-3,8; 3,0),
ANCOVA]. Het percentage
patiënten dat niet ≥15
letters verloor was in beide behandelingsgroepen
vergelijkbaar (96,7% in de 2-wekelijkse en 95,9% in de 4-wekelijkse
aanpassingsgroepen). Het
percentage patiënten dat in week 52 een winst had van
≥15 letters was 32,5% in de 2-wekelijkse
aanpassingsgroep
en 30,9% in de 4-wekelijkse
aanpassingsgroep. Het percentage patiënten dat hun
behandelingsinterval verlengde tot 12 weken of langer
was 42,3% in de 2-wekelijkse
aanpassingsgroep en 49,6% in de 4-wekelijkse
aanpassingsgroep. Bovendien werden in de 4-
wekelijkse aanpassingsgroep bij
40,7% van de patiënten
de intervallen tot 16 weken verlengd. Bij het
laatste bezoek tot week 52, hadden 56,7%
en 57,8% van de patiënten
in respectievelijk de 2-
wekelijkse en 4-wekelijkse aanpassingsgroepen hun volgende injectie gepland op een interval van 12
weken of langer.
In het tweede jaar van de studie bleef de werkzaamheid in het algemeen gehandhaafd tot en met de
laatste beoordeling in week 96, met een gemiddelde winst vanaf de baseline van 7,6 letters voor de 2-
wekelijkse aanpassingsgroep en 6,1 letters voor de 4-wekelijkse aanpassingsgroep. Het percentage
patiënten dat hun behandelingsinterval verlengde tot 12 weken of langer was 56,9%
in de 2-wekelijkse
aanpassingsgroep en 60,2%
in de 4-wekelijkse
aanpassingsgroep. Bij het laatste bezoek voorafgaand
aan week 96, hadden 64,9%
en
61,2%
van de patiënten in
respectievelijk de 2-wekelijkse en 4-
wekelijkse aanpassingsgroepen hun volgende injectie gepland op een interval van 12 weken of langer.
Tijdens het tweede behandelingsjaar ontvingen patiënten in zowel de 2-wekelijkse als 4-wekelijkse
aanpassingsgroepen respectievelijk gemiddeld 3,6 en 3,7 injecties. Gedurende de behandelingsperiode
van 2 jaar ontvingen patiënten gemiddeld 10,4 injecties.
Oculaire en systemische veiligheidsprofielen waren vergelijkbaar met de veiligheid waargenomen in
de hoofdstudies VIEW1 en VIEW2.
ARIES was een 104 weken durend, multicenter, gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd
onderzoek bij 269 patiënten met behandelingsnaïeve natte LMD, ontworpen om de non-inferioriteit in
werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van een
treat-and-extend-doseringsregime
gestart na
toediening van 3 initiële maandelijkse injecties gevolgd door een verlenging naar een 2-maandelijks
behandelingsinterval vergeleken met een
treat-and-extend-doseringsregime
gestart na het eerste jaar
van de behandeling.
De ARIES-studie onderzocht ook het percentage
patiënten dat meer frequente behandeling nodig had
dan elke 8 weken op basis van het besluit van de onderzoeker. Van de 269 patiënten ontvingen
62 patiënten minstens één keer tijdens de looptijd van de studie een meer frequente dosering. Deze
patiënten bleven in de studie, en ontvingen behandeling volgens het beste klinische oordeel van de
onderzoeker maar niet frequenter dan elke 4 weken. Hun behandelingsintervallen konden daarna weer
worden verlengd. Het gemiddelde behandelingsinterval na de beslissing om vaker te behandelen was
6,1 weken. De BCVA op week 104 was lager bij patiënten die ten minste één keer tijdens de looptijd
van de studie een intensievere behandeling nodig hadden vergeleken met patiënten die dat niet nodig
hadden en de gemiddelde verandering in BCVA van baseline tot het einde van de studie was
+2,3 ± 15,6 letters. Onder de patiënten die meer frequent behandeld werden,
behield 85,5%
het
gezichtsvermogen, d.w.z. verloor minder dan 15
letters, en bij 19,4% was er een toename van
15 letters of meer. Het veiligheidsprofiel van de patiënten die meer frequent behandeld werden dan
elke 8 weken was vergelijkbaar met de veiligheidsdata uit VIEW 1 en VIEW 2.
Macula-oedeem secundair aan CRVO
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea werden beoordeeld in twee gerandomiseerde,
multicentrische, dubbelblinde, shamgecontroleerde onderzoeken met patiënten met macula-oedeem
secundair aan centrale retinale veneuze occlusie (CRVO) (COPERNICUS en GALILEO) met een
totaal van 358 patiënten die behandeld werden en evalueerbaar waren op werkzaamheid (217 met
Eylea). De leeftijd van de patiënten varieerde van 22 tot 89 jaar met een gemiddelde van 64 jaar. In de
CRVO-onderzoeken
was ongeveer 52% (112/217) van de patiënten, die gerandomiseerd waren naar
behandeling
met Eylea, 65 jaar of ouder, en ongeveer 18% (38/217) was 75 jaar of ouder.
In beide
45
onderzoeken werden patiënten willekeurig (gerandomiseerd) in een verhouding van 3:2 toegewezen
aan ofwel 2 mg Eylea toegediend elke 4 weken (2Q4) ofwel aan de controlegroep, die elke 4 weken
sham-injecties kreeg met een totaal van 6 injecties.
Na 6 opeenvolgende maandelijkse injecties kregen patiënten alleen behandeling als zij aan vooraf
gespecificeerde herbehandelingscriteria voldeden, behalve de patiënten in de controlegroep in het
GALILEO-onderzoek, die sham-injecties bleven krijgen (‘control to control’) tot week 52. Vanaf dit
tijdstip werden alle patiënten behandeld indien zij aan vooraf gespecificeerde criteria voldeden.
In beide onderzoeken was het primaire werkzaamheidseindpunt het aandeel van de patiënten dat ten
minste 15 letters in BCVA won op week 24 in vergelijking tot baseline. Een secundaire
werkzaamheidsvariabele was de verandering in gezichtsscherpte op week 24 in vergelijking tot
baseline.
Het verschil tussen de behandelgroepen was statistisch significant met hogere waarden voor Eylea in
beide onderzoeken. De maximale verbetering in gezichtsscherpte werd bereikt op maand 3 met een
daaropvolgende stabilisatie van de gezichtsscherpte en CRT tot maand 6. Het statistisch significante
verschil werd gehandhaafd tot en met week 52.
Gedetailleerde resultaten uit de analyse van beide onderzoeken worden weergegeven in tabel 3 en
figuur 2 hieronder.
46
Tabel 3:
Werkzaamheidsresultaten op week 24, week 52 en week 76/100 (Full
Analysis Set
met LOCF
C)
) in de COPERNICUS- en GALILEO-onderzoeken
COPERNICUS
24 weken
Eylea
2 mg Q4
(N = 114)
Controle-
groep
Werkzaamheidsresultaten
GALILEO
100 weken
Eylea
F)
2 mg
(N = 114)
49,1%
26,7%
(13,1; 40,3)
p = 0,0003
52 weken
Eylea
2 mg
(N = 114)
55%
25,9%
(11,8; 40,1)
p = 0,0006
Controle-
groep
E
)
24 weken
E,F)
52 weken
Eylea
2 mg
(N = 103)
60%
27,9%
(13,0; 42,7)
p = 0,0004
76 weken
Eylea
G)
2 mg
(N = 103)
57,3%
28,0%
(13,3; 42,6)
p = 0,0004
Controle-
groep
(N = 73)
12%
(N = 73)
30%
(N = 73)
23,3%
Eylea
2 mg Q4
(N = 103)
60%
38,3%
(24,4; 52,1)
p
<
0,0001
Controle-
groep
Controle-
groep
Controle-
groep
G)
(N = 68)
22%
(N = 68)
32%
(N = 68)
29,4%
Percentage patiënten met >
15 letters winst ten opzichte van
baseline
Gewogen verschil
A,B,E)
(95%-BI)
p-waarde
Gemiddelde verandering in
BCVA
C)
zoals gemeten door
ETDRS
C)
-letterscore ten opzichte
van baseline (SD)
Verschil in LS-
gemiddelde
A,C,D,E)
(95%-BI)
p-waarde
A)
B)
56%
44,8%
(33,0; 56,6)
p
<
0,0001
17,3
(12,8)
21,7
(17,4; 26,0)
p
<
0,0001
-4,0
(18,0)
16,2
(17,4)
12,7
(7,7; 17,7)
p
<
0,0001
3,8
(17,1)
13,0
(17,7)
11,8
(6,7; 17,0)
p
<
0,0001
1,5
(17,7)
18,0
(12,2
14,7
(10,8; 18,7)
p
<
0,0001
3,3
(14,1)
16,9
(14,8)
13,2
(8,2; 18,2)
p
<
0,0001
3,8
(18,1)
13,7
(17,8)
7,6
(2,1; 13,1)
p = 0,0070
6,2
(17,7)
C)
D)
E)
F)
G)
Verschil is Eylea 2 mg Q4 weken min controlegroep
Verschil en betrouwbaarheidsinterval (BI) zijn berekend met de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test, aangepast voor regio (Amerika vs. de rest van de wereld voor
COPERNICUS en Europa vs. Azië/gebied rond Grote Oceaan voor GALILEO) en BCVA-categorie op baseline (> 20/200
en ≤
20/200)
BCVA:
Best Corrected Visual Acuity
(best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS:
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF:
Last Observation Carried Forward
(voor ontbrekende gegevens zijn de gegevens van de laatste waarneming gebruikt)
SD: Standaarddeviatie
LS:
Least square means
(kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met ANCOVA
Het verschil in LS-gemiddelde en het betrouwbaarheidsinterval zijn gebaseerd op een ANCOVA-model met de factoren behandelgroep, regio (Amerika vs. de rest van de wereld
voor COPERNICUS en Europa vs. Azië/het gebied rond de Grote Oceaan voor GALILEO) en BCVA-categorie op baseline (>
20/200 en ≤
20/200)
In het COPERNICUS-onderzoek konden de patiënten uit de controlegroep indien nodig Eylea krijgen, elke 4 weken vanaf week 24 tot week 52; patiënten hadden elke 4 weken een
bezoek.
In het COPERNICUS-onderzoek kregen zowel de controlegroep als de Eylea 2 mg-patiënten indien nodig Eylea 2 mg, elke 4 weken te beginnen op week 52 tot week 96; patiënten
hadden elk kwartaal een verplicht bezoek, maar konden, indien dit nodig was, elke 4 weken zijn gezien.
In het GALILEO-onderzoek kregen zowel de controlegroep als de Eylea 2 mg-patiënten indien nodig Eylea 2 mg, elke 8 weken te beginnen op week 52 tot week 68; patiënten
hadden elke 8 weken een verplicht bezoek.
47
Figuur 2:
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte van baseline tot week 76/100 per behandel-
groep voor de COPERNICUS- en GALILEO-onderzoeken (Full
Analysis Set)
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte
(letters)
Vaste maandelijkse
dosering
PRN met maandelijkse
controle-intervallen
PRN met verlengde
controle-intervallen
Weken
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte
(letters)
Vaste maandelijkse
dosering
PRN met maandelijkse
controle-intervallen
PRN met verlengde
controle-intervallen
Weken
Controlegroep
Geeft de overstap aan van de controlegroep naar PRN-behandeling met EYLEA 2 mg
Bij GALILEO had 86,4% (n=89) van de Eylea-groep en 79,4% (n=54) van de sham-groep
geperfundeerd CRVO op baseline. Op week
24 was dit 91,8% (n=89) in de Eylea-groep en 85,5%
(n=47) in de sham-groep. Deze verhoudingen bleven gehandhaafd op week
76 met 84,3% (n=75) in de
Eylea-groep
en 84,0% (n=42) in de sham-groep.
In COPERNICUS had 67,5% (n=77) van de Eylea-groep en 68,5% (n=50) van de sham-groep
geperfundeerd CRVO op baseline. Op week
24 was dit 87,4% (n=90) in de Eylea-groep en 58,6%
(n=34) in de sham-groep. Deze verhoudingen bleven gehandhaafd op week
100 met 76,8% (n=76) in
48
de Eylea-groep
en 78% (n=39) in de sham-groep.
De patiënten in de sham-groep kwamen in
aanmerking voor het krijgen van Eylea vanaf week 24.
Het gunstige effect van de behandeling met Eylea op de visuele functie was vergelijkbaar in de
baseline subgroepen van geperfundeerde en niet-geperfundeerde patiënten. Behandelingseffecten in
andere evalueerbare subgroepen (bijv. leeftijd, geslacht, ras, gezichtsscherpte op baseline, CRVO-
duur) in elk onderzoek waren over het algemeen consistent met de resultaten in de totale populaties.
In gecombineerde data-analyse van GALILEO en COPERNICUS liet Eylea klinisch relevante
veranderingen vanaf baseline zien in het vooraf gespecifieerde secundaire eindpunt voor de
werkzaamheid National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). De omvang van
deze veranderingen was vergelijkbaar met die gezien is in gepubliceerde onderzoeken, die
correspondeerde met een winst van 15 letters in best gecorrigeerde gezichtsscherpte (Best Corrected
Visual Acuity; BCVA).
Macula-oedeem secundair aan BRVO
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea werden beoordeeld in een gerandomiseerd, multicentrisch,
dubbelblind onderzoek met een actieve controlegroep, met patiënten met macula-oedeem secundair
aan BRVO (VIBRANT) waaronder ook Hemi-Retinal Vein Occlusion. Een totaal van 181 patiënten
werd behandeld en was evalueerbaar op werkzaamheid (91 met Eylea). De leeftijd van de patiënten
varieerde van 42 tot 94 jaar met een gemiddelde van 65 jaar. In het BRVO-onderzoek was ongeveer
58% (53/91) van de patiënten die gerandomiseerd waren naar behandeling
met Eylea 65 jaar of ouder,
en
ongeveer 23% (21/91) was 75 jaar of ouder.
In het onderzoek werden patiënten willekeurig
(gerandomiseerd) in een verhouding van 1:1 toegewezen aan ofwel 2 mg Eylea toegediend elke
8 weken na 6 initiële maandelijkse injecties ofwel laser fotocoagulatie toegediend op baseline (laser
controlegroep). Patiënten in de laser controlegroep konden additionele laser fotocoagulatie (‘rescue
laser treatment’
genoemd) ontvangen vanaf week 12 met een minimaal interval van 12 weken. Op
basis van vooraf gespecificeerde criteria konden patiënten in de lasergroep
rescue treatment
met Eylea
2 mg vanaf week 24 ontvangen, die elke 4 weken gedurende 3 maanden toegediend werd, gevolgd
door elke 8 weken.
In het VIBRANT-onderzoek was het primaire werkzaamheidseindpunt het aandeel van de patiënten
dat ten minste 15 letters in BCVA won op week 24 in vergelijking tot baseline en de Eylea-groep was
superieur ten opzichte van de laser controle.
Een secundair werkzaamheidseindpunt was de verandering in gezichtsscherpte op week 24 in
vergelijking tot baseline, die statistisch significant in het voordeel van Eylea was in het VIBRANT-
onderzoek. Het verloop van verbetering in gezichtsscherpte was snel en de piek in verbetering werd
bereikt na 3 maanden met stabilisatie van het effect tot maand 12.
In de lasergroep ontvingen 67 patiënten
rescue treatment
met Eylea vanaf week 24 (actieve
controlegroep/ Eylea 2 mg-groep), wat resulteerde in een verbeterde gezichtsscherpte met ongeveer
5 letters van week 24 tot 52.
Gedetailleerde resultaten uit de analyse van het VIBRANT-onderzoek worden weergegeven in tabel 4
en figuur 3 hieronder.
49
Tabel 4:
Werkzaamheidsresultaten op week 24 en week 52 (Full
Analysis Set
met LOCF) in het
VIBRANT-onderzoek
VIBRANT
24 weken
Eylea 2 mg
Q4
(N = 91)
Percentage patiënten met >
15 letters winst ten opzichte van
baseline
(%)
Gewogen verschil
A,B
(%)
(95%-BI)
p-waarde
Gemiddelde verandering in BCVA
zoals gemeten door ETDRS-
letterscore ten opzichte van
baseline (SD)
Verschil in LS-gemiddelde
A,C
(95%-BI)
p-waarde
A)
B)
Werkzaamheidsresultaten
52 weken
Eylea
2 mg Q8
(N = 91)
D)
Actieve
Controle
(laser)/ Eylea
2 mg
E)
(N = 90)
41,1%
Actieve
Controle
(laser)
(N = 90)
26,7%
52,7%
26,6%
(13,0; 40,1)
p=0,0003
17,0
(11,9)
10,5
(7,1; 14,0)
p<0,0001
57,1%
16,2%
(2,0; 30,5)
p=0,0296
6,9
(12,9)
17,1
(13,1)
5,2
(1,7; 8,7)
p=0,0035
F)
12,2
(11,9)
C)
D)
E)
F)
Verschil is Eylea 2 mg Q4 weken min laser controlegroep
Verschil en 95%-BI
zijn berekend gebruikmakend van het Mantel-Haenszel-wegingsschema, aangepast
voor regio (Noord Amerika vs. Japan) en BCVA-categorie op baseline (> 20/200 en
≤
20/200)
Verschil in LS-gemiddelde
en 95%-BI
gebaseerd op een ANCOVA-model met behandelgroep, BCVA-
categorie op baseline (>
20/200 en ≤
20/200) en regio (Noord Amerika vs. Japan) als vaste effecten, en
BCVA op baseline als covariaat.
Vanaf week 24 werd het behandelingsinterval in de Eylea behandelgroep verlengd voor alle patiënten van
4 weken naar 8 weken tot en met week 48.
Vanaf week 24 konden patiënten in de lasergroep
rescue treatment
met Eylea ontvangen, indien er ten
minste één voorgespecificeerd aanmerkingscriterium voor hen van toepassing was. In totaal ontvingen 67
patiënten in deze groep Eylea
rescue treatment.
Het vaste regime voor Eylea
rescue
was driemaal Eylea
2 mg elke 4 weken, gevolgd door injecties elke 8 weken.
Nominale p-waarde
50
Figuur 3:
Gemiddelde verandering in BCVA zoals gemeten met ETDRS letterscore van baseline tot
week 52 in het VIBRANT-onderzoek
Gemiddelde verandering in
gezichtsscherpte
(letters)
Weken
Laser Controlegroep
Op baseline was het aandeel geperfundeerde patiënten in de Eylea- en lasergroepen respectievelijk
60% en 68%. Op 24 weken waren deze aandelen respectievelijk 80% en 67%. In de Eylea-groep
werd
het aandeel geperfundeerde patiënten gehandhaafd tot en met week 52. In de lasergroep, waar
patiënten in aanmerking kwamen voor rescue treatment met Eylea vanaf week 24, nam het aandeel
geperfundeerde patiënten
toe tot 78% op week
52.
Diabetisch macula-oedeem
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea zijn beoordeeld in twee gerandomiseerde, multicentrische,
dubbelgemaskeerde, actief-gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met DME (VIVID
DME
en
VISTA
DME
). In totaal werden 862 patiënten behandeld en geëvalueerd voor de werkzaamheid, 576 met
Eylea. De leeftijd van de patiënten varieerde van 23 tot 87 jaar, met een gemiddelde van 63 jaar. In de
DME-onderzoeken
was ongeveer 47% (268/576) van
de patiënten die gerandomiseerd waren naar
behandeling met Eylea 65 jaar of ouder, en ongeveer 9% (52/576) was 75 jaar of ouder.
De meeste
patiënten uit beide onderzoeken hadden diabetes type II.
In beide onderzoeken waren de patiënten willekeurig toegewezen, in een verhouding van 1:1:1, aan
1 van 3 doseringsschema's:
1) Eylea, 2 mg eenmaal per 8 weken toegediend na 5 initiële maandelijkse injecties (Eylea 2Q8);
2) Eylea, 2 mg eenmaal per 4 weken toegediend (Eylea 2Q4); en
3) maculaire laser-fotocoagulatie (actieve controle).
Vanaf week 24 kwamen patiënten die voldeden aan een vooraf gespecificeerde grenswaarde van
verlies van gezichtsvermogen in aanmerking voor een aanvullende behandeling: patiënten in de Eylea-
groepen konden laserbehandeling krijgen en patiënten in de controlegroep konden Eylea krijgen.
In beide onderzoeken was het primaire werkzaamheidseindpunt de gemiddelde verandering in BCVA
op week 52 ten opzichte van baseline en zowel de Eylea 2Q8-groep als de Eylea 2Q4-groep vertoonde
statistische significantie en waren superieur aan de controlegroep. Dit voordeel bleef tot en met
week 100 gehandhaafd.
Gedetailleerde resultaten van de analyse van het VIVID
DME
- en VISTA
DME
-onderzoek zijn
weergegeven in tabel 5 en figuur 4 hieronder.
51
Tabel 5:
Werkzaamheidsresultaten op week 52 en week 100 (Full
Analysis Set
met LOCF) in de VIVID
DME
- en VISTA
DME
-onderzoeken
VIVID
DME
52 weken
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 135)
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Actieve
controle
(laser)
(N = 132)
1,2
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 135)
100 weken
Eylea
2 mg Q4
(N = 136)
Actieve
controle
(laser)
(N = 132)
0,7
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 151)
52 weken
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
Actieve
controle
(laser)
(N = 154)
0,2
Eylea
2 mg Q8
A
(N = 151)
Werkzaamheidsresultaten
VISTA
DME
100 weken
Eylea
2 mg Q4
(N = 154)
Actieve
controle
(laser)
(N = 154)
0,9
Gemiddelde verandering in
BCVA zoals gemeten door
ETDRS
E
-letterscore ten
opzichte van baseline
Verschil in LS
gemiddelde
B,C,E
(97,5%
BI)
Percentage patiënten met >
15 letters winst ten opzichte
van baseline
Gecorrigeerd
verschil
D,C,E
(97,5%
BI)
A
B
10,7
10,5
9,4
11,4
10,7
12,5
11,1
11,5
9,1
(6,4; 11,8)
33%
9,3
(6,5; 12,0)
32%
9%
8,2
(5,2; 11,3)
31,1%
19,0%
(8,0; 29,9)
10,7
(7,6; 13,8)
38,2%
26,1%
(14,8; 37,5)
12,1%
10,45
(7,7; 13,2)
31%
12,19
(9,4; 15,04)
42%
8%
10,1
(7,0; 13,3)
33,1%
20,1%
(9,6; 30,6)
10,6
(7,1; 14,2)
38,3%
25,8%
(15,1; 36,6)
13,0%
23%
24%
(13,5; 34,9) (12,6; 33,9)
34%
23%
(13,5; 33,1) (24,1; 44,4)
C
D
E
Na start van de behandeling met 5 maandelijkse injecties
Gemiddelde en BI van LS op basis van een ANCOVA-model met BCVA-baselinemeting als covariaat en een factor voor de behandelgroep. Daarnaast werd de regio
(Europa/Australië vs. Japan) opgenomen als factor voor VIVID
DME
, en een voorgeschiedenis van MI en/of CVA als een factor voor VISTA
DME
Het verschil is de Eylea-groep minus de actieve controlegroep (lasergroep)
Verschil met betrouwbaarheidsinterval (BI) en statistische toets is berekend met gebruik van een Mantel-Haenszel weegschema, gecorrigeerd voor de regio (Europa/Australië vs.
Japan) voor VIVID
DME
en voor een medische voorgeschiedenis van MI of CVA voor VISTA
DME
BCVA:
Best Corrected Visual Acuity
(best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS:
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF:
Last Observation Carried Forward
LS:
Least square means
(kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met ANCOVA
BI: Betrouwbaarheidsinterval
52
Figuur 4:
Gemiddelde verandering in BCVA zoals gemeten door ETDRS-letterscore van baseline
tot week 100 in het VIVID
DME
- en VISTA
DME
-onderzoek
Gemiddelde verandering in gezcihtsscherpte
Gemiddelde verandering in gezcihtsscherpte
(letters)
(letters)
Weken
Weken
Gemiddelde verandering in gezcihtsscherpte
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte
(letters)
(letters)
Weken
Weken
EYLEA 2 mg Q8 weken
EYLEA 2 mg Q8 weken
EYLEA 2 mg Q4 weken
EYLEA 2 mg Q4 weken
Actieve controle (laser)
Actieve controle (laser)
De behandeleffecten in evalueerbare subgroepen (bijv. leeftijd, geslacht, ras, HbA1c bij baseline,
visusscherpte bij baseline, eerdere anti-VEGF-behandeling) waren in elk onderzoek en in de
gecombineerde analyse over het algemeen consistent met de resultaten voor de totale populaties.
In het VIVID
DME
- en het VISTA
DME
-onderzoek hadden respectievelijk 36
(9%) en 197
(43%)
patiënten
eerder een anti-VEGF-behandeling gekregen, met een wash-outperiode van 3 maanden of langer. De
behandeleffecten in de subgroep met patiënten die eerder waren behandeld met een VEGF-remmer
waren ongeveer gelijk aan de behandeleffecten die werden gezien bij patiënten die niet eerder met een
VEGF-remmer waren behandeld.
Patiënten met bilaterale ziekte kwamen in aanmerking voor een anti-VEGF-behandeling voor hun
andere oog, indien de arts dit als noodzakelijk beoordeelde. In het VISTA
DME
-onderzoek kregen
217 (70,7%)
Eylea-patiënten
bilaterale Eylea-injecties tot week 100; in het VIVID
DME
-onderzoek
kregen 97 (35,8%)
Eylea-patiënten
een andere anti-VEGF-behandeling voor hun andere oog.
Een onafhankelijk vergelijkend onderzoek (DRCR.net Protocol T) gebruikte een doseringsregime dat
gebaseerd was op precisie-OCT en gezichtsherbehandelingscriteria. Dit behandelingsregime
53
resulteerde in de aflibercept behandelgroep (n=224) op week 52 in gemiddeld 9,2 injecties per patiënt,
wat vergelijkbaar is met het aantal toegediende doses Eylea in de 2Q8 -groep in VIVID
DME
en
VISTA
DME
, terwijl in het algemeen de werkzaamheid van de aflibercept behandelgroep in Protocol T
vergelijkbaar was met de Eylea 2Q8 - groep in VIVID
DME
en VISTA
DME
. In Protocol T werd een
gemiddelde letterwinst
van 13,3 behaald met 42% van de patiënten die tenminste 15
letters winst in
gezichtsscherpte hadden ten opzichte van baseline. Oculaire en systemische veiligheidsprofielen
(inclusief ATE’s) waren vergelijkbaar met VIVID
DME
en VISTA
DME
.
VIOLET, een 100 weken durend, multicenter, gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd
onderzoek bij patiënten met DME vergeleek drie verschillende doseringsregimes van Eylea 2 mg ter
behandeling van DME na een behandelingsduur van ten minste één jaar op vaste intervallen, waarbij
de behandeling werd gestart met 5 opeenvolgende maandelijkse doses gevolgd door een dosis elke 2
maanden. Het onderzoek evalueerde de non-inferioriteit van Eylea 2 mg gedoseerd volgens een
treat-
and-extend
regime (2T&E waarbij injectie-intervallen op een minimum van 8 weken werden
gehouden en geleidelijk werden verlengd op basis van klinische en anatomische uitkomsten) en Eylea
2 mg gedoseerd naar behoefte (2PRN waarbij patiënten iedere 4 weken werden gecontroleerd en een
injectie kregen wanneer nodig gebaseerd op klinische en anatomische uitkomsten), vergeleken met
Eylea 2 mg toegediend iedere 8 weken (2Q8) voor het tweede en derde jaar van de behandeling.
Het primaire werkzaamheidseindpunt (verandering in BCVA vanaf baseline tot week 52) was 0,5 ±
6,7 letters in de 2T&E groep en 1,7 ± 6,8 letters in de 2PRN-groep vergeleken met 0,4 ± 6,7 letters in
de 2Q8-groep, waarbij statistische non-inferioriteit werd bereikt
(p<0,0001
voor beide vergelijkingen;
NI- marge 4 letters). De veranderingen in BCVA vanaf baseline tot week 100 waren consistent met de
resultaten van week 52: -0,1 ± 9,1 letters in de 2T&E-groep en 1,8 ± 9,0 letters in de 2PRN-groep
vergeleken met 0,4 ± 6,7 letters in de 2Q8-groep. Het gemiddelde aantal injecties gedurende 100
weken was 12,3, 10,0 en 11,5 voor respectievelijk 2Q8fix, 2T&E en 2PRN.
De oculaire en systemische veiligheidsprofielen in alle drie de behandelgroepen waren vergelijkbaar
met de profielen zoals gezien in de centrale studies VIVID en VISTA.
In de 2T&E-groep bepaalde de onderzoeker de stappen voor de verlenging en verkorting van de
injectie-intervallen; stappen van 2 weken werden aanbevolen in de studie.
Myope choroïdale neovascularisatie
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, multicenter,
dubbelgemaskeerd, shamgecontroleerd onderzoek bij niet eerder behandelde, Aziatische patiënten met
myope CNV. Een totaal van 121 patiënten werd behandeld en was evalueerbaar voor werkzaamheid
(90 met Eylea). De leeftijd van de patiënten varieerde van 27 tot 83 jaar, met een gemiddelde van
58 jaar. In het myope CNV-onderzoek
was ongeveer 36% (33/91) van de patiënten die waren
gerandomiseerd
naar behandeling met Eylea 65 jaar of ouder, en ongeveer 10% (9/91) was 75 jaar of
ouder.
Patiënten werden willekeurig, in een verhouding 3:1, ingedeeld om ofwel 2 mg Eylea intravitreaal,
ofwel sham-injecties te krijgen. De injecties werden bij de start van het onderzoek toegediend, met
maandelijks aanvullende injecties indien de ziekte bleef aanhouden of terugkeerde, tot week 24,
wanneer het primaire eindpunt werd beoordeeld.
Op week 24 kwamen patiënten die aanvankelijk waren ingedeeld om sham-injecties te krijgen in
aanmerking om de eerste dosis Eylea te ontvangen. Hierna bleven de patiënten uit beide groepen in
aanmerking komen voor aanvullende injecties indien de ziekte bleef aanhouden of terugkeerde.
Het verschil tussen de behandelgroepen was statistisch significant ten gunste van Eylea voor het
primaire eindpunt (verandering in BCVA) en voor het bevestigende secundaire eindpunt voor de
werkzaamheid (percentage patiënten dat ten minste 15 letters in BCVA won) op week 24, ten opzichte
van baseline. De verschillen bleven voor beide eindpunten tot en met week 48 aanwezig.
54
Gedetailleerde resultaten van de analyse van het MYRROR-onderzoek zijn weergegeven in tabel 6 en
figuur 5 hieronder.
Tabel 6:
Werkzaamheidsresultaten op week 24 (primaire analyse) en week 48 in het MYRROR-
onderzoek (Full Analysis Set met LOCF
A)
)
Werkzaamheidsresultaat
MYRROR
24 weken
Eylea 2 mg
Sham
(N = 90)
(N = 31)
Gemiddelde verandering in BCVA
B
)
zoals
gemeten door ETDRS letter score ten
opzichte van baseline (SD)
B
)
Verschil in LS-gemiddelde
C,D,E)
(95%
BI)
Percentage patiënten met > 15 letters winst
ten opzichte van baseline
Gewogen verschil
D,F)
(95%
BI)
A)
B)
48 weken
Eylea 2 mg
Sham/
(N = 90)
Eylea 2 mg
(N = 31)
13,5
(8,8)
9,5
(5,4; 13,7)
3,9
(14,3)
12,1
(8,3)
14,1
(10,8; 17,4)
38,9%
29,2%
(14,4; 44,0)
-2,0
(9,7)
9,7%
50,0%
21,0%
(1,9; 40,1)
29,0%
C)
D)
E)
F)
LOCF:
Last Observation Carried Forward,
d.w.z. voor ontbrekende gegevens zijn de gegevens van de
laatste waarneming gebruikt
BCVA:
Best Corrected Visual Acuity
(best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS:
Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
SD: standaarddeviatie
LS-gemiddelde: Least square means (kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met het
ANCOVA-model
BI: betrouwbaarheidsinterval
Verschil in LS-gemiddelde
en 95%
BI zijn gebaseerd op een ANCOVA-model met behandelgroep en
land (land-toewijzingen) als vaste effecten en de BCVA bij baseline als covariant.
Verschil en
95%
BI zijn berekend met gebruik van de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test, aangepast
voor landen (land-toewijzingen)
Figuur 5:
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte van baseline tot week 48 per behandelgroep
voor het MYRROR-onderzoek (Full Analysis Set, LOCF)
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte
(letters)
Weken
Controlegroep
55
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Eylea in alle subgroepen van pediatrische patiënten
met natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope CNV (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Eylea wordt rechtstreeks in het glasvocht toegediend om lokale effecten in het oog uit te oefenen.
Absorptie / Distributie
Aflibercept wordt na intravitreale toediening langzaam uit het oog opgenomen in de systemische
circulatie en wordt daar hoofdzakelijk aangetroffen als inactief, stabiel complex met VEGF. Alleen
‘vrij aflibercept’ kan echter endogeen VEGF binden.
In een farmacokinetisch subonderzoek met frequente monsterafname bij 6 patiënten met neovasculaire
natte LMD waren de maximale plasmaconcentraties van vrij aflibercept (systemische C
max
) laag, met
een gemiddelde van ongeveer 0,02 microgram/ml (spreiding 0 tot 0,054) binnen 1 tot 3 dagen na een
intravitreale injectie van 2 mg. Deze waren twee weken na dosering bij bijna alle patiënten niet-
aantoonbaar. Aflibercept wordt niet opgehoopt in het plasma wanneer dit elke 4 weken intravitreaal
wordt toegediend.
In diermodellen ligt de gemiddelde maximale plasmaconcentratie van vrij aflibercept ongeveer 50 tot
500 keer lager dan de afliberceptconcentratie die nodig is om de biologische activiteit van systemische
VEGF met 50% te remmen. Hierbij werden bloeddrukveranderingen waargenomen
nadat de
concentraties vrij aflibercept in de circulatie ongeveer 10 microgram/ml bereikten. Deze keerden terug
naar baseline toen de concentraties daalden tot onder ongeveer 1 microgram/ml. Na intravitreale
toediening van 2 mg aan patiënten is de gemiddelde maximale plasmaconcentratie van vrij aflibercept
naar schatting meer dan 100 maal lager dan de concentratie aflibercept die nodig is om systemische
VEGF halfmaximaal te binden (2,91 microgram/ml) in een onderzoek bij gezonde vrijwilligers.
Daarom zijn systemische farmacodynamische effecten, zoals bloeddrukveranderingen, niet
waarschijnlijk.
In farmacokinetische subonderzoeken bij patiënten met CRVO, BRVO, DME of myope CNV was de
gemiddelde C
max
van vrij aflibercept in plasma vergelijkbaar met waarden in het bereik van 0,03 tot
0,05 microgram/ml en individuele waarden die niet hoger waren dan 0,14 microgram/ml. Vervolgens
namen de plasmaconcentraties van vrij aflibercept in plasma af tot waarden onder of dichtbij de
onderste limiet van kwantificering, doorgaans binnen een week; bij alle patiënten werden niet waar te
nemen concentraties bereikt vóór de volgende toediening na 4 weken.
Eliminatie
Aangezien Eylea een op eiwit gebaseerd therapeutisch middel is, zijn er geen
metabolismeonderzoeken uitgevoerd.
Vrij aflibercept bindt VEGF en vormt daarmee een stabiel, inert complex. Net als bij andere grote
eiwitten wordt zowel vrij als gebonden aflibercept naar verwachting door proteolytisch katabolisme
geklaard.
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen speciale onderzoeken met Eylea uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
De farmacokinetische analyse van patiënten in het VIEW2-onderzoek,
van wie 40% een
nierfunctiestoornis had (24% licht, 15% matig en 1% ernstig), bracht geen verschillen aan het licht
met betrekking tot de plasmaconcentraties van het werkzame geneesmiddel na intravitreale toediening
elke 4 of 8 weken.
56
Vergelijkbare resultaten werden waargenomen bij patiënten met CRVO in het GALILEO-onderzoek,
bij patiënten met DME in het VIVID
DME
-onderzoek en bij patiënten met myope CNV in het
MYRROR-onderzoek.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Effecten bij niet-klinische onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering werden uitsluitend
waargenomen na systemische blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het
maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld na intravitreale toediening bij de beoogde
klinische dosering, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.
Erosies en ulceraties van het respiratoir epitheel van de neusschelpen bij apen die met intravitreaal
aflibercept werden behandeld, werden waargenomen bij systemische blootstelling die hoger lag dan
het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld. De systemische blootstelling op basis van
de C
max
en AUC (area
under the curve)
voor vrij aflibercept lag respectievelijk ongeveer 200 en
700 maal hoger vergeleken met overeenkomstige waarden die werden waargenomen bij mensen na
een intravitreale dosering van 2 mg. Op het
No Observed Adverse Effect Level
(NOAEL, de grootste
hoeveelheid waarbij geen bijwerking werd waargenomen) van 0,5 mg/oog bij apen lag de systemische
blootstelling respectievelijk 42 en 56 maal hoger op basis van de C
max
en AUC.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd naar het mutagene of carcinogene vermogen van aflibercept.
In onderzoeken naar embryofoetale ontwikkeling bij zwangere konijnen werd een effect van
aflibercept op de intra-uteriene ontwikkeling aangetoond bij intraveneuze toediening (3 tot 60 mg/kg)
en bij subcutane toediening (0,1 tot 1 mg/kg). Het NOAEL voor de moeder lag respectievelijk bij de
dosis van 3 mg/kg of 1 mg/kg. Een NOAEL voor de foetus werd niet vastgesteld. Bij de dosis van
0,1 mg/kg lag de systemische blootstelling op basis van de C
max
en cumulatieve AUC voor vrij
aflibercept respectievelijk ongeveer 17 en 10 maal hoger vergeleken met overeenkomstige waarden
die werden waargenomen bij mensen na een intravitreale dosering van 2 mg.
Effecten op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke dieren werden beoordeeld als onderdeel
van een 6 maanden durend onderzoek bij apen met intraveneuze toediening van aflibercept bij doses
tussen 3 en 30 mg/kg. Bij alle doseringen werden het uitblijven van of een onregelmatige menstruatie
in verband met veranderingen in de concentraties vrouwelijke voortplantingshormonen, en
veranderingen in de spermamorfologie en -motiliteit waargenomen. Op basis van de C
max
en AUC
voor vrij aflibercept waargenomen bij de intraveneuze dosis van 3 mg/kg lag de systemische
blootstelling respectievelijk ongeveer 4.900 maal en 1.500 maal hoger dan de blootstelling die bij
mensen werd waargenomen na een intravitreale dosis van 2 mg. Alle veranderingen waren
omkeerbaar.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 20 (E 432)
Natriumdiwaterstoffosfaat, monohydraat (voor pH-aanpassing)
Dinatriumwaterstoffosfaat, heptahydraat (voor pH-aanpassing)
Natriumchloride
Sucrose
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
57
6.3
2 jaar
6.4
Houdbaarheid
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De ongeopende injectieflacon mag gedurende maximaal 24 uur buiten de koelkast beneden 25°C
worden bewaard. Ga na opening van de injectieflacon aseptisch te werk.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Oplossing in een injectieflacon (type-I-glas) met een stop (elastomeerrubber) en een 18 G filternaald.
Elke injectieflacon bevat een extraheerbaar volume van ten minste 0,1 ml. Verpakkingsgrootte van
1 injectieflacon + 1 filternaald.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik in één oog.
De injectieflacon bevat meer dan de aanbevolen dosis van 2 mg aflibercept (equivalent aan 0,05 ml).
Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór de toediening.
Voor toediening dient de oplossing visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en/of verkleuringen of
enige afwijkingen in uiterlijk. Het geneesmiddel dient te worden afgevoerd als dit wordt geobserveerd.
Filternaald:
BD Blunt Filter (Fill) stompe optreknaald (filternaald), niet gebruiken voor injectie in de huid
De BD Blunt Filter (Fill) stompe optreknaald niet autoclaveren.
De filternaald is niet-pyrogeen. Niet gebruiken als de individuele verpakking beschadigd is.
Gooi de BD Blunt Filter (Fill) stompe optreknaald na gebruik weg in een goedgekeurde
naaldencontainer.
Waarschuwing: hergebruik van de filternaald kan infectie of andere ziekten/letsel veroorzaken.
Voor de intravitreale injectie moet een injectienaald van 30 G x ½ inch worden gebruikt.
Gebruiksaanwijzing van injectieflacon:
1.
Verwijder de plastic dop en desinfecteer het
buitenste gedeelte van de rubber stop van de
injectieflacon.
58
2.
Bevestig de in de doos meegeleverde filternaald
van 18 G, 5 micron op een steriele spuit van 1 ml
met Luer-lock.
3.
Druk de filternaald door het midden van de stop van de injectieflacon totdat de naald
helemaal in de injectieflacon zit en de punt de bodem of de onderste rand van de
injectieflacon raakt.
Ga aseptisch te werk terwijl u alle inhoud uit de
injectieflacon met Eylea in de spuit opzuigt. Houd
de injectieflacon daarbij rechtop en een beetje
schuin om de volledige inhoud er gemakkelijker
uit te krijgen. Om introductie van lucht te
voorkomen moet u zich ervan verzekeren dat de
schuingeslepen zijde van de filternaald helemaal
ondergedompeld is in de vloeistof. Houd de
injectieflacon schuin tijdens het terugtrekken
zodat de schuingeslepen zijde van de naald
ondergedompeld blijft in de vloeistof.
4.
Schuine kant van de
naald wijst omlaag
Oplossing
5.
Zorg ervoor dat de zuiger voldoende is teruggetrokken bij het legen van de injectieflacon om
de filternaald volledig te kunnen legen.
Verwijder de filternaald en gooi deze op de daarvoor bestemde manier weg.
N.B.: de filternaald mag niet worden gebruikt voor intravitreale injecties.
6.
59
7.
Ga aseptisch te werk terwijl u een injectienaald
van 30 G x ½ inch stevig op de Luer-locktip van
de spuit draait.
8.
Controleer, terwijl u de spuit met de naald
omhoog houdt, of er luchtbelletjes in de spuit
zitten. Indien er belletjes in zitten, tikt u
voorzichtig met uw vinger tegen de spuit totdat de
belletjes naar boven gaan.
9.
Verwijder alle luchtbelletjes en een teveel aan geneesmiddel door de zuiger langzaam in te
drukken totdat de platte rand van de zuiger zich op één lijn bevindt met de doseringslijn op de
spuit die 0,05 ml aangeeft.
Oplossing na verwijderen van
luchtbelletjes en teveel aan
Doserings- geneesmiddel
lijn voor
Platte
0,05 ml
rand
van de
zuiger
10.
De injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Extractie van meerdere doses uit één
injectieflacon kan het risico op besmetting en daaropvolgende infectie vergroten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/797/002
60
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 november 2012
Datum van laatste verlenging: 13 juli 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
61
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
62
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike
Rensselaer, New York 12144
Verenigde Staten van Amerika
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlijn
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
63
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De vergunninghouder dient te garanderen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem,
opgenomen in module 1.8.1 van de handelsvergunning, aanwezig is en functioneert, zowel
voordat het geneesmiddel op de markt komt als wanneer het op de markt is.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder heeft ermee ingestemd om EU educatief materiaal voor Eylea beschikbaar te
stellen. Voorafgaand aan de lancering en tijdens de levenscyclus van het product zal de
vergunninghouder in elke lidstaat de definitieve educatieve materialen overeenkomen met de
bevoegde nationale registratieautoriteit.
De vergunninghouder ziet erop toe dat, na overleg en overeenstemming met de bevoegde nationale
registratieautoriteit in elke lidstaat waar Eylea op de markt wordt gebracht, oogklinieken waar Eylea
verwacht wordt te zullen worden gebruikt, in bezit worden gesteld van een bijgewerkt
informatiepakket voor artsen met de volgende onderdelen:
•
•
•
•
Artseninformatie
Video intravitreale injectieprocedure
Pictogram intravitrale injectieprocedure
Patiënteninformatiepakketten
De artseninformatie in het educatieve materiaal bevat de volgende belangrijke onderdelen:
•
Wie zou behandeld moeten worden met Eylea
•
Steriele technieken, inclusief perioculaire en oculaire desinfectie om het risico op infecties te
minimaliseren
•
Gebruik van povidonjood of equivalent ontsmettingsmiddel
•
Technieken voor de intravitreale injectie
•
Bevestiging dat de voorgevulde spuit en de injectieflacon uitsluitend voor eenmalig gebruik zijn
•
De noodzaak om het teveel aan volume in de spuit te verwijderen voordat Eylea geïnjecteerd
wordt om een overdosis te voorkomen
•
Patiëntenmonitoring na intravitreale injectie inclusief monitoring voor gezichtsscherpte en
toename van intraoculaire druk na injectie
•
Belangrijkste klachten en symptomen van aan intravitreale injectie gerelateerde bijwerkingen
inclusief endoftalmitis, intraoculaire ontsteking, verhoogde intraoculaire druk, scheuring RPE-
blad en cataract
•
Management van aan intravitrale injectie gerelateerde ongewenste effecten
•
Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken
en zwangere vrouwen mogen Eylea niet gebruiken
Het patiënteninformatiepakket van het educatieve materiaal bevat een patiënteninformatiegids en de
bijbehorende audioversie. De patiënteninformatiegids bevat de volgende belangrijkste elementen:
•
•
•
•
•
Patiëntenbijsluiter
Wie zou behandeld moeten worden met Eylea
Hoe moet u zich voorbereiden op behandeling met Eylea?
Wat zijn de stappen na behandeling met Eylea?
Belangrijkste klachten en symptomen van aan intravitreale injectie gerelateerde bijwerkingen,
inclusief endoftalmitis, intraoculaire ontsteking, verhoogde intraoculaire druk, scheuring RPE-
blad en cataract
•
Wanneer moet u met spoed aandacht vragen van uw arts?
64
•
Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken
en zwangere vrouwen mogen Eylea niet gebruiken.
65
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
66
A. ETIKETTERING
67
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
Voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
aflibercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
1 voorgevulde spuit bevat 3,6 mg aflibercept in 0,09 ml oplossing (40 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: E 432; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat;
natriumchloride; sucrose; water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit bevat 3,6 mg aflibercept in 0,09 ml oplossing (40 mg/ml).
Levert 1 enkele dosis van 2 mg/0,05 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Intravitreaal gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
De steriele blisterverpakking uitsluitend in een schone toedieningsruimte openen.
Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór het injecteren.
68
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/797/001
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
69
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
70
GEGEVENS DIE OP DE BLISTERVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie
aflibercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
1 voorgevulde spuit bevat 3,6 mg aflibercept in 0,09 ml oplossing (40 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit bevat 3,6 mg aflibercept in 0,09 ml oplossing (40 mg/ml).
Levert 1 enkele dosis van 2 mg/0,05 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Intravitreaal gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
De steriele blisterverpakking uitsluitend in een schone toedieningsruimte openen.
Het teveel aan volume dient verwijderd te worden vóór het injecteren.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
71
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/797/001
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
72
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET
Voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG
Eylea 40 mg/ml injectie
aflibercept
Intravitreaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Extraheerbaar volume 0,09 ml
6.
OVERIGE
73
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
Injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
aflibercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
1 injectieflacon bevat 4 mg aflibercept in 0,1 ml oplossing (40 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: E 432; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat;
natriumchloride; sucrose; water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 injectieflacon bevat 4 mg aflibercept in 0,1 ml oplossing (40 mg/ml).
18 G filternaald
Levert 1 enkele dosis van 2 mg/0,05 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Intravitreaal gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Het teveel aan volume dient verwijderd te worden vóór het injecteren.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
74
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/797/002
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
75
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET
Injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG
Eylea 40 mg/ml injectie
aflibercept
Intravitreaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Extraheerbaar volume 0,1 ml
6.
OVERIGE
76
B. BIJSLUITER
77
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
aflibercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt, want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Eylea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Eylea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Eylea is een oplossing die in het oog wordt geïnjecteerd voor de behandeling van oogaandoeningen bij
volwassenen genaamd
-
-
neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (natte LMD),
verminderd zicht door macula-oedeem als gevolg van retinale veneuze occlusie (retinale veneuze
takocclusie (Branch
Retinal Venous Occlusion,
BRVO) of retinale veneuze stamocclusie (Central
Retinal Venous Occlusion,
CRVO)),
verminderd zicht als gevolg van diabetisch macula-oedeem (DME),
verminderd zicht als gevolg van myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV).
-
-
Aflibercept, het werkzame bestanddeel in Eylea, blokkeert de werking van een groep factoren die
bekend staan als vasculaire endotheliale groeifactor-A (VEGF-A) en placentale groeifactor (PlGF).
Bij patiënten met natte LMD en myope CNV zijn deze factoren, wanneer zij in overmaat aanwezig
zijn, betrokken bij de abnormale vorming van nieuwe bloedvaatjes in het oog. Deze nieuwe
bloedvaatjes kunnen leiden tot lekkage van bloedbestanddelen in het oog en uiteindelijk tot schade aan
weefsels in het oog die verantwoordelijk zijn voor het gezichtsvermogen.
Bij patiënten met CRVO treedt een afsluiting op in het belangrijkste bloedvat dat bloed uit het netvlies
afvoert. De VEGF-concentraties zijn in reactie daarop verhoogd en veroorzaken lekkage van vloeistof
in het netvlies en daardoor zwelling van de gele vlek (macula; het deel van het netvlies dat zorgt voor
scherpzien). Deze zwelling wordt macula-oedeem genoemd. Wanneer de macula opzwelt met vocht,
wordt het centrum van het gezichtsveld wazig.
Bij patiënten met BRVO zijn één of meer vertakkingen van het hoofdbloedvat dat bloed wegvoert uit
het netvlies geblokkeerd. De VEGF-concentraties zijn in reactie daarop verhoogd en veroorzaken
lekkage van vloeistof in het netvlies en daardoor macula-oedeem.
Diabetisch macula-oedeem is een zwelling van het netvlies die optreedt bij patiënten met diabetes als
gevolg van het lekken van vocht uit bloedvaten in de macula. De macula is het gedeelte van het
netvlies waarmee u scherp ziet. Wanneer de macula opzwelt met vocht, wordt het centrum van het
gezichtsveld wazig.
78
Er is aangetoond dat Eylea de groei stopt van nieuwe abnormale bloedvaatjes in het oog, waaruit vaak
vloeistof of bloed lekt. Eylea kan helpen om het aan natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope
CNV gerelateerde verlies van het gezichtsvermogen te stabiliseren en, in veel gevallen, om het
gezichtsvermogen te verbeteren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een actieve infectie in of rondom het oog (oculaire of perioculaire infectie), of er wordt
vermoed dat u dit heeft.
-
U heeft een ernstige ontsteking aan het oog (dit merkt u door pijn of roodheid).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u Eylea toegediend krijgt:
-
-
-
-
als u glaucoom heeft.
als u al eerder last heeft gehad van lichtflitsen of zwevende zwarte vlekjes voor de ogen of als u
een plotselinge toename van het aantal of de omvang van de zwarte vlekjes ziet.
als er een operatie aan uw oog is uitgevoerd of gepland staat binnen de afgelopen of komende
vier weken.
als u een ernstige vorm van CRVO of BRVO heeft (ischemische CRVO of BRVO), wordt
behandeling met Eylea niet aanbevolen.
Bovendien is het belangrijk voor u om te weten dat:
-
de veiligheid en werkzaamheid van Eylea, wanneer het tegelijkertijd aan beide ogen wordt
toegediend, niet onderzocht zijn, en dat als het op deze manier gebruikt wordt dit kan leiden tot
een verhoogd risico op het ervaren van bijwerkingen.
injecties met Eylea bij sommige patiënten een verhoging van de oogdruk (intraoculaire druk)
kunnen veroorzaken binnen 60 minuten na de injectie. Uw arts zal dit na elke injectie
controleren.
wanneer u een infectie of ontsteking in het oog (endoftalmitis) of andere complicaties krijgt, u
last kunt hebben van pijn of groter ongemak aan het oog, verergerende roodheid van het oog,
wazig of verminderd zicht, en een verhoogde gevoeligheid voor licht. Het is belangrijk dat u zo
snel mogelijk alle verschijnselen door een arts laat onderzoeken en behandelen.
uw arts zal controleren of u andere risicofactoren heeft die de kans op scheuren of loslating van
één van de lagen achterin het oog (retinaloslating of -scheur, en scheur in of loslating van het
RPE-blad) vergroten. Als dit het geval is moet Eylea met voorzichtigheid worden gegeven.
Eylea niet tijdens de zwangerschap mag worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel
zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor het ongeboren kind.
vrouwen die zwanger kunnen worden, effectieve anticonceptie moeten gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste drie maanden na de laatste injectie met Eylea.
-
-
-
-
-
Het systemische gebruik van VEGF-remmers, stoffen die lijken op de stoffen die in Eylea zitten, is
mogelijk gerelateerd aan het risico op bloedpropjes die bloedvaten afsluiten (arteriële trombotische
voorvallen, ATE). Dit kan leiden tot een hartaanval of een beroerte. Er is een theoretisch risico op
dergelijke voorvallen na toediening van Eylea in het oog. Er is een beperkte hoeveelheid gegevens
over de veiligheid bij het behandelen van patiënten met CRVO, BRVO, DME en myope CNV die een
beroerte, een mini-beroerte (TIA) of een hartaanval hebben gehad in de laatste 6 maanden. Als een van
deze situaties op u van toepassing is, wordt Eylea met voorzichtigheid aan u gegeven.
79
Er is slechts beperkte ervaring met de behandeling van
- patiënten met DME als gevolg van diabetes type I.
- diabetespatiënten met gemiddeld zeer hoge bloedsuikerwaarden
(HbA1c hoger dan 12%).
- diabetespatiënten met een oogziekte die door diabetes wordt veroorzaakt en die proliferatieve
diabetische retinopathie wordt genoemd.
Er is geen ervaring met de behandeling van
- patiënten met acute infecties.
- patiënten met andere oogaandoeningen, zoals loslating van het netvlies of een gat in de macula.
- diabetespatiënten met een hoge bloeddruk die niet onder controle is gebracht.
- niet-Aziatische patiënten met myope CNV.
- patiënten die eerder zijn behandeld voor myope CNV.
- patiënten met schade buiten het centrale deel van de macula (extrafoveale laesies) voor myope
CNV.
Als een van deze situaties op u van toepassing is, zal uw arts rekening houden met dit gebrek aan
informatie wanneer hij/zij u met Eylea behandelt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Eylea bij kinderen en jongeren tot 18 jaar is niet wetenschappelijk onderzocht omdat
natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope CNV voornamelijk bij volwassenen voorkomen. Daarom
is de toepassing van dit middel in deze leeftijdsgroep niet relevant.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Eylea nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Zwangerschap en borstvoeding
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste drie maanden na de laatste injectie met Eylea.
-
Er is geen ervaring met het gebruik van Eylea bij zwangere vrouwen. Eylea mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke
risico voor het ongeboren kind.
Eylea wordt niet aanbevolen voor vrouwen die borstvoeding geven, want het is niet bekend of
Eylea in de moedermelk terechtkomt.
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat dit geneesmiddel bij u wordt toegediend.
Rijvaardigheid en het gebruik van machine
s
Na een injectie met Eylea kunt u last hebben van een tijdelijk verminderd gezichtsvermogen. Zolang
dit duurt, mag u niet autorijden en geen machines gebruiken.
Eylea bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, d.w.z. dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Eylea wordt onder aseptische (schone en steriele) omstandigheden in uw oog geïnjecteerd door een
arts die ervaring heeft met het geven van ooginjecties.
De aanbevolen dosering is 2 mg aflibercept (0,05 ml).
Eylea wordt met een injectie in uw oog toegediend (intravitreale injectie).
80
Vóór de injectie reinigt de arts uw oog zorgvuldig met een desinfecterend oogbad om infectie te
voorkomen. Uw arts geeft u ook een lokale verdoving om eventuele pijn door de injectie te
verminderen of te voorkomen.
Natte LMD
Patiënten met natte LMD worden behandeld met één injectie per maand voor drie opeenvolgende
doses, gevolgd door een injectie na nog eens twee maanden.
Uw arts zal dan beslissen of de periode tussen de injecties op twee maanden gehouden moet worden of
dat deze geleidelijk met stappen van 2- of 4-weken kan worden verlengd als uw toestand stabiel is
geweest.
Als uw toestand verslechtert, kan de periode tussen de injecties worden verkort.
Tenzij u problemen ondervindt of als uw arts u anders aanraadt is er geen reden om uw arts te
bezoeken tussen de injecties in.
Macula-oedeem als gevolg van RVO (BRVO of CRVO)
Uw arts zal het best passende behandelschema voor u bepalen. U zal uw behandeling beginnen met
een serie van maandelijkse Eylea-injecties.
De tijd tussen twee injecties mag niet korter zijn dan een maand.
Als u geen baat heeft bij het voortzetten van de behandeling kan uw arts besluiten om de behandeling
met Eylea te stoppen.
Uw behandeling zal voortduren met maandelijkse injecties totdat uw aandoening stabiel is. Drie of
meer maandelijkse injecties kunnen nodig zijn.
Uw arts zal uw reactie op de behandeling controleren en kan uw behandeling voortzetten door
langzamerhand de periode tussen de injecties te verlengen zodat uw aandoening stabiel blijft. Indien
uw aandoening weer begint te verslechteren bij een langere periode tussen de injecties, zal uw arts de
periode weer verkorten.
Op basis van uw reactie op de behandeling zal uw arts het schema voor controles en behandelingen
vaststellen.
Diabetisch macula-oedeem (DME)
Patiënten met DME worden behandeld met één injectie per maand voor de eerste vijf opeenvolgende
doses, en daarna met één injectie per twee maanden.
Tenzij u problemen ondervindt of als uw arts u anders aanraadt is er geen reden om uw arts te
bezoeken tussen de injecties in.
Na de eerste 12 maanden van de behandeling met Eylea kan de periode tussen de injecties worden
verlengd, op basis van onderzoek door uw arts. Uw arts zal beslissen over het schema van
vervolgonderzoeken.
Uw arts kan besluiten de behandeling met Eylea te stoppen als wordt bepaald dat u geen baat heeft bij
verdere behandeling.
81
Myope CNV
Patiënten met myope CNV worden behandeld met een enkelvoudige injectie. Daarna krijgt u alleen
meer injecties als onderzoek door uw arts uitwijst dat uw aandoening niet verbeterd is.
De tijd tussen twee injecties mag niet korter zijn dan een maand.
Als uw aandoening verdwijnt en dan weer terugkomt, kan uw arts de behandeling opnieuw starten.
Uw arts zal beslissen over het schema van vervolgonderzoeken.
Heeft u een dosis van dit middel gemist?
Maak een nieuwe afspraak voor een onderzoek en injectie.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Raadpleeg uw arts voordat u met de behandeling stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Er kunnen
allergische reacties
(overgevoeligheid) optreden.
Deze kunnen ernstig zijn en het kan
nodig zijn dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts.
Bij toediening van Eylea kunnen er bijwerkingen die de ogen aantasten optreden, die een gevolg zijn
van de injectieprocedure. Sommige van deze bijwerkingen kunnen
ernstig
zijn en het kan gaan om
blindheid,
een ernstige infectie of ontsteking in het oog
(endoftalmitis),
loslating, scheuren of
bloeden van de lichtgevoelige laag achterin het oog
(loslating of scheuren van het netvlies),
vertroebeling van de lens
(staar),
bloedingen in het oog
(glasvochtbloeding),
loslating van de
geleiachtige stof in het oog van het netvlies
(glasvochtloslating), en
verhoging van de druk in het
oog,
zie rubriek 2. Deze ernstige bijwerkingen die de ogen aantasten traden op bij minder dan 1 op de
1.900 injecties in klinische onderzoeken.
Als u plotseling minder goed gaat zien, of toenemende pijn en roodheid in uw oog heeft na uw injectie,
neem dan direct contact op met uw arts.
Lijst van bijwerkingen die werden gemeld
Hieronder volgt een lijst van de bijwerkingen waarvan is gemeld dat ze mogelijk gerelateerd zijn aan
de injectieprocedure of aan het geneesmiddel. U hoeft niet ongerust te worden, want mogelijk krijgt u
met geen van deze bijwerkingen te maken. Bespreek eventuele vermoede bijwerkingen altijd met uw
arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen
voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- verslechtering van het zicht
- bloeding aan de achterkant van het oog (retinabloeding)
- bloeddoorlopen ogen veroorzaakt door bloeding uit kleine bloedvaatjes in de buitenste lagen van
het oog
- oogpijn.
82
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen
voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
- loslating of scheuren van één van de lagen achterin het oog, waardoor lichtflitsen optreden met
bewegende vlekjes wat soms kan uitmonden in zichtverlies (scheur in*/loslating van het
pigmentepitheel van het netvlies, loslating van of scheur in het netvlies)
- degeneratie van het netvlies (waardoor verstoring van het zicht optreedt)
- bloeding in het oog (glasvochtbloeding)
- bepaalde vormen van vertroebeling van de lens (staar)
- beschadiging van de voorste laag van de oogbal (het hoornvlies)
- toename van de oogdruk
- bewegende vlekjes in het gezichtsveld (troebelingen)
- loslating van de geleiachtige stof in het oog van het netvlies (glasvochtloslating, waardoor
lichtflitsen optreden met bewegende vlekjes)
- het gevoel dat er iets in het oog zit
- verhoogde traanproductie
- zwelling van het ooglid
- bloeding op de injectieplaats
- roodheid van het oog.
* Aandoeningen waarvan bekend is dat ze gerelateerd zijn aan natte LMD; alleen waargenomen bij
patiënten met natte LMD.
Soms voorkomende bijwerkingen
(kunnen
voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
-
allergische reacties (overgevoeligheid)**
-
ernstige ontsteking of infectie in het oog (endoftalmitis)
-
ontsteking in de iris of andere delen van het oog (iritis, uveïtis, iridocyclitis, verschijnselen van
ontsteking in de voorste oogkamer)
-
abnormaal gevoel in het oog
-
ooglidirritatie
-
zwelling van de voorste laag van de oogbal (het hoornvlies).
**
Er zijn allergische reacties gemeld zoals huiduitslag, jeuk (pruritus), huiduitslag met hevige jeuk en
bultjes (netelroos, galbulten), en een paar gevallen van ernstige allergische
(anafylactische/anafylactoïde) reacties.
Zelden voorkomende bijwerkingen
(kunnen
voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 mensen):
-
blindheid
-
vertroebeling van de lens door verwonding (traumatisch cataract)
-
ontsteking van de geleiachtige stof in het oog (vitritis)
-
pus in het oog.
In de klinische onderzoeken kwamen bloedingen van kleine bloedvaten in de buitenste lagen van het
oog (conjunctivale hemorragie) vaker voor bij patiënten met natte LMD die werden behandeld met
bloedverdunners. Deze toename van het aantal gevallen was vergelijkbaar tussen patiënten die
behandeld werden met ranibizumab en Eylea.
Het systemische gebruik van VEGF-remmers, stoffen die lijken op de stoffen die in Eylea zitten, is
mogelijk gerelateerd aan het risico op bloedpropjes die bloedvaten afsluiten (arteriële trombotische
voorvallen), wat kan leiden tot een hartaanval of een beroerte. Er is een theoretisch risico op dergelijke
voorvallen na injectie van Eylea in het oog.
Zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat er met Eylea een kans op een immuunreactie (de vorming
van antistoffen).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
83
5.
•
•
•
•
•
•
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het etiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De ongeopende blisterverpakking mag gedurende maximaal 24 uur buiten de koelkast beneden
25°C worden bewaard.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is aflibercept. Eén voorgevulde spuit bevat een extraheerbaar
volume van ten minste 0,09 ml, dit is gelijk aan ten minste 3,6 mg aflibercept. Eén voorgevulde
spuit levert een dosis van 2 mg aflibercept in 0,05 ml.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: polysorbaat 20 (E 432), natriumdiwaterstoffosfaat
monohydraat (voor aanpassing van de pH), dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat (voor
aanpassing van de pH), natriumchloride, sucrose, water voor injectie.
Hoe ziet Eylea eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Eylea is een oplossing voor injectie (injectie) in een voorgevulde spuit. De oplossing is kleurloos tot
lichtgeel.
Verpakkingsgrootte van 1 voorgevulde spuit.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
Fabrikant
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlijn
Duitsland
84
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД
Тел.: +359-(0)2-424
72 80
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Ελλάδα
Bayer
Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ:
+30-210-618 75 00
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353-(0)1-216 3300
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48
38 58
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
Lietuva
UABBayer
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31–(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer Austria Ges. m. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351-21-416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Slovenská republika
Bayer, spol. s r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Bayer AG
Tel: +44-(0)118 206 3000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
85
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De voorgevulde spuit moet uitsluitend gebruikt worden
voor de behandeling van één oog.
Open de steriele blisterverpakking met de voorgevulde spuit niet buiten de schone toedieningsruimte.
De voorgevulde spuit bevat meer dan de aanbevolen dosering van 2 mg aflibercept (equivalent aan
0,05 ml oplossing voor injectie). Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór de toediening.
Voor toediening dient de oplossing visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en/of verkleuringen of
enige afwijkingen in uiterlijk. Het geneesmiddel dient te worden afgevoerd als dit wordt geobserveerd.
De ongeopende blisterverpakking mag gedurende maximaal 24 uur buiten de koelkast beneden 25°C
worden bewaard. Ga na opening van de blisterverpakking aseptisch te werk.
Voor de intravitreale injectie moet een injectienaald van 30 G x ½ inch worden gebruikt.
Gebruiksaanwijzing van de voorgevulde spuit:
1.
Wanneer u klaar bent om Eylea toe te dienen, opent u de doos en verwijdert u de
gesteriliseerde blisterverpakking. Open voorzichtig de blisterverpakking en zorg er daarbij
voor dat de inhoud steriel blijft. Houd de spuit in de steriele tray totdat u klaar bent om deze
in elkaar te zetten.
Ga aseptisch te werk terwijl u de spuit uit de gesteriliseerde blisterverpakking haalt.
Voor het verwijderen van de spuitdop houdt u de
spuit in de ene hand terwijl u de spuitdop met de
duim en wijsvinger van de andere hand beetpakt.
N.B.: U moet de spuitdop draaien (niet eraf
trekken).
2.
3.
DRAAIEN!
4.
5.
Trek, om de steriliteit van het middel niet in gevaar te brengen, de zuiger niet terug.
Ga aseptisch te werk terwijl u de injectienaald
stevig op de Luer-locktip van de spuit draait.
86
6.
Controleer, terwijl u de spuit met de naald
omhoog houdt, of er luchtbelletjes in de spuit
zitten. Indien er belletjes in zitten, tikt u
voorzichtig met uw vinger tegen de spuit totdat de
belletjes naar boven gaan.
7.
Verwijder alle luchtbelletjes en
het teveel aan geneesmiddel door de zuiger langzaam in te
drukken totdat de cilindrische basis van de ronde top van de zuiger (niet de bovenkant
van de ronde top) zich op één lijn bevindt met de zwarte doseringslijn op de spuit
(equivalent aan 0,05 ml d.w.z. 2 mg aflibercept).
N.B.:
De juiste positionering van de zuiger is zeer belangrijk, omdat incorrecte positionering
van de zuiger kan leiden tot het toedienen van meer of minder dan de aanbevolen dosis.
Oplossing na verwijderen
van luchtbelletjes en
teveel aan geneesmiddel
Ronde top zuiger
Luchtbel
Oplossing
Doseri
ngslijn
Basis
van
ronde
top
zuiger
Doser
ingslij
n
Basis
van
ronde
top
zuiger
8.
Injecteer terwijl u de zuiger voorzichtig en met constante druk indrukt. Oefen geen extra druk
uit wanneer de zuiger de bodem van de spuit heeft bereikt.
Als er wat waarneembaar
residu van de oplossing in de spuit achterblijft, dien dit dan niet toe.
De voorgevulde spuit is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Extractie van meerdere doses uit
één voorgevulde spuit kan het risico op besmetting en daaropvolgende infectie vergroten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd
overeenkomstig lokale voorschriften.
9.
87
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
aflibercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt, want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Eylea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Eylea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Eylea is een oplossing die in het oog wordt geïnjecteerd voor de behandeling van oogaandoeningen bij
volwassenen genaamd
-
-
neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (natte LMD),
verminderd zicht door macula-oedeem als gevolg van retinale veneuze occlusie (retinale veneuze
takocclusie (Branch
Retinal Venous Occlusion,
BRVO) of retinale veneuze stamocclusie (Central
Retinal Venous Occlusion,
CRVO)),
verminderd zicht als gevolg van diabetisch macula-oedeem (DME),
verminderd zicht als gevolg van myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV).
-
-
Aflibercept, het werkzame bestanddeel in Eylea, blokkeert de werking van een groep factoren die
bekend staan als vasculaire endotheliale groeifactor-A (VEGF-A) en placentale groeifactor (PlGF).
Bij patiënten met natte LMD en myope CNV zijn deze factoren, wanneer zij in overmaat aanwezig
zijn, betrokken bij de abnormale vorming van nieuwe bloedvaatjes in het oog. Deze nieuwe
bloedvaatjes kunnen leiden tot lekkage van bloedbestanddelen in het oog en uiteindelijk tot schade aan
weefsels in het oog die verantwoordelijk zijn voor het gezichtsvermogen.
Bij patiënten met CRVO treedt een afsluiting op in het belangrijkste bloedvat dat bloed uit het netvlies
afvoert. De VEGF-concentraties zijn in reactie daarop verhoogd en veroorzaken lekkage van vloeistof
in het netvlies en daardoor zwelling van de gele vlek (macula; het deel van het netvlies dat zorgt voor
scherpzien). Deze zwelling wordt macula-oedeem genoemd. Wanneer de macula opzwelt met vocht,
wordt het centrum van het gezichtsveld wazig.
Bij patiënten met BRVO zijn één of meer vertakkingen van het hoofdbloedvat dat bloed wegvoert uit
het netvlies geblokkeerd. De VEGF-concentraties zijn in reactie daarop verhoogd en veroorzaken
lekkage van vloeistof in het netvlies en daardoor macula-oedeem.
Diabetisch macula-oedeem is een zwelling van het netvlies die optreedt bij patiënten met diabetes als
gevolg van het lekken van vocht uit bloedvaten in de macula. De macula is het gedeelte van het
netvlies waarmee u scherp ziet. Wanneer de macula opzwelt met vocht, wordt het centrum van het
gezichtsveld wazig.
88
Er is aangetoond dat Eylea de groei stopt van nieuwe abnormale bloedvaatjes in het oog, waaruit vaak
vloeistof of bloed lekt. Eylea kan helpen om het aan natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope
CNV gerelateerde verlies van het gezichtsvermogen te stabiliseren en, in veel gevallen, om het
gezichtsvermogen te verbeteren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een actieve infectie in of rondom het oog (oculaire of perioculaire infectie), of er wordt
vermoed dat u dit heeft.
-
U heeft een ernstige ontsteking aan het oog (dit merkt u door pijn of roodheid).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u Eylea toegediend krijgt:
-
-
-
-
als u glaucoom heeft.
als u al eerder last heeft gehad van lichtflitsen of zwevende zwarte vlekjes voor de ogen of als u
een plotselinge toename van het aantal of de omvang van de zwarte vlekjes ziet.
als er een operatie aan uw oog is uitgevoerd of gepland staat binnen de afgelopen of komende
vier weken.
als u een ernstige vorm van CRVO of BRVO heeft (ischemische CRVO of BRVO), wordt
behandeling met Eylea niet aanbevolen.
Bovendien is het belangrijk voor u om te weten dat:
-
-
-
-
-
-
de veiligheid en werkzaamheid van Eylea, wanneer het tegelijkertijd aan beide ogen wordt
toegediend, niet onderzocht zijn, en dat als het op deze manier gebruikt wordt dit kan leiden tot
een verhoogd risico op het ervaren van bijwerkingen.
injecties met Eylea bij sommige patiënten een verhoging van de oogdruk (intraoculaire druk)
kunnen veroorzaken binnen 60 minuten na de injectie. Uw arts zal dit na elke injectie
controleren.
wanneer u een infectie of ontsteking in het oog (endoftalmitis) of andere complicaties krijgt, u
last kunt hebben van pijn of groter ongemak aan het oog, verergerende roodheid van het oog,
wazig of verminderd zicht, en een verhoogde gevoeligheid voor licht. Het is belangrijk dat u zo
snel mogelijk alle verschijnselen door een arts laat onderzoeken en behandelen.
uw arts zal controleren of u andere risicofactoren heeft die de kans op scheuren of loslating van
één van de lagen achterin het oog (retinaloslating of -scheur, en scheur in of loslating van het
RPE-blad) vergroten. Als dit het geval is moet Eylea met voorzichtigheid worden gegeven.
Eylea niet tijdens de zwangerschap mag worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel
zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor het ongeboren kind.
vrouwen die zwanger kunnen worden, effectieve anticonceptie moeten gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste drie maanden na de laatste injectie met Eylea.
Het systemische gebruik van VEGF-remmers, stoffen die lijken op de stoffen die in Eylea zitten, is
mogelijk gerelateerd aan het risico op bloedpropjes die bloedvaten afsluiten (arteriële trombotische
voorvallen, ATE). Dit kan leiden tot een hartaanval of een beroerte. Er is een theoretisch risico op
dergelijke voorvallen na toediening van Eylea in het oog. Er is een beperkte hoeveelheid gegevens
over de veiligheid bij het behandelen van patiënten met CRVO, BRVO, DME en myope CNV die een
beroerte, een mini-beroerte (TIA) of een hartaanval hebben gehad in de laatste 6 maanden. Als een van
deze situaties op u van toepassing is, wordt Eylea met voorzichtigheid aan u gegeven.
89
Er is slechts beperkte ervaring met de behandeling van
- patiënten met DME als gevolg van diabetes type I.
- diabetespatiënten met gemiddeld zeer hoge bloedsuikerwaarden
(HbA1c hoger dan 12%).
- diabetespatiënten met een oogziekte die door diabetes wordt veroorzaakt en die proliferatieve
diabetische retinopathie wordt genoemd.
Er is geen ervaring met de behandeling van
- patiënten met acute infecties.
- patiënten met andere oogaandoeningen, zoals loslating van het netvlies of een gat in de macula.
- diabetespatiënten met een hoge bloeddruk die niet onder controle is gebracht.
- niet-Aziatische patiënten met myope CNV.
- patiënten die eerder zijn behandeld voor myope CNV.
- patiënten met schade buiten het centrale deel van de macula (extrafoveale laesies) voor myope
CNV.
Als een van deze situaties op u van toepassing is, zal uw arts rekening houden met dit gebrek aan
informatie wanneer hij/zij u met Eylea behandelt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Eylea bij kinderen en jongeren tot 18 jaar is niet wetenschappelijk onderzocht omdat
natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope CNV voornamelijk bij volwassenen voorkomen. Daarom
is de toepassing van dit middel in deze leeftijdsgroep niet relevant.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Eylea nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Zwangerschap en borstvoeding
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste drie maanden na de laatste injectie met Eylea.
-
Er is geen ervaring met het gebruik van Eylea bij zwangere vrouwen. Eylea mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke
risico voor het ongeboren kind.
Eylea wordt niet aanbevolen voor vrouwen die borstvoeding geven, want het is niet bekend of
Eylea in de moedermelk terechtkomt.
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat dit geneesmiddel bij u wordt toegediend.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Na een injectie met Eylea kunt u last hebben van een tijdelijk verminderd gezichtsvermogen. Zolang
dit duurt, mag u niet autorijden en geen machines gebruiken.
Eylea bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, d.w.z. dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Eylea wordt onder aseptische (schone en steriele) omstandigheden in uw oog geïnjecteerd door een
arts die ervaring heeft met het geven van ooginjecties.
De aanbevolen dosering is 2 mg aflibercept (0,05 ml).
Eylea wordt met een injectie in uw oog toegediend (intravitreale injectie).
90
Vóór de injectie reinigt de arts uw oog zorgvuldig met een desinfecterend oogbad om infectie te
voorkomen. Uw arts geeft u ook een lokale verdoving om eventuele pijn door de injectie te
verminderen of te voorkomen.
Natte LMD
Patiënten met natte LMD worden behandeld met één injectie per maand voor drie opeenvolgende
doses, gevolgd door een injectie na nog eens twee maanden.
Uw arts zal dan beslissen of de periode tussen de injecties op twee maanden gehouden moet worden of
dat deze geleidelijk met stappen van 2- of 4-weken kan worden verlengd als uw toestand stabiel is
geweest.
Als uw toestand verslechtert, kan de periode tussen de injecties worden verkort.
Tenzij u problemen ondervindt of als uw arts u anders aanraadt is er geen reden om uw arts te
bezoeken tussen de injecties in.
Macula-oedeem als gevolg van RVO (BRVO of CRVO)
Uw arts zal het best passende behandelschema voor u bepalen. U zal uw behandeling beginnen met
een serie van maandelijkse Eylea-injecties.
De tijd tussen twee injecties mag niet korter zijn dan een maand.
Als u geen baat heeft bij het voortzetten van de behandeling kan uw arts besluiten om de behandeling
met Eylea te stoppen.
Uw behandeling zal voortduren met maandelijkse injecties totdat uw aandoening stabiel is. Drie of
meer maandelijkse injecties kunnen nodig zijn.
Uw arts zal uw reactie op de behandeling controleren en kan uw behandeling voortzetten door
langzamerhand de periode tussen de injecties te verlengen zodat uw aandoening stabiel blijft. Indien
uw aandoening weer begint te verslechteren bij een langere periode tussen de injecties, zal uw arts de
periode weer verkorten.
Op basis van uw reactie op de behandeling zal uw arts het schema voor controles en behandelingen
vaststellen.
Diabetisch macula-oedeem (DME)
Patiënten met DME worden behandeld met één injectie per maand voor de eerste vijf opeenvolgende
doses, en daarna met één injectie per twee maanden.
Tenzij u problemen ondervindt of als uw arts u anders aanraadt is er geen reden om uw arts te
bezoeken tussen de injecties in.
Na de eerste 12 maanden van de behandeling met Eylea kan de periode tussen de injecties worden
verlengd, op basis van onderzoek door uw arts. Uw arts zal beslissen over het schema van
vervolgonderzoeken.
Uw arts kan besluiten de behandeling met Eylea te stoppen als wordt bepaald dat u geen baat heeft bij
verdere behandeling.
91
Myope CNV
Patiënten met myope CNV worden behandeld met een enkelvoudige injectie. Daarna krijgt u alleen
meer injecties als onderzoek door uw arts uitwijst dat uw aandoening niet verbeterd is.
De tijd tussen twee injecties mag niet korter zijn dan een maand.
Als uw aandoening verdwijnt en dan weer terugkomt, kan uw arts de behandeling opnieuw starten.
Uw arts zal beslissen over het schema van vervolgonderzoeken.
Heeft u een dosis van dit middel gemist?
Maak een nieuwe afspraak voor een onderzoek en injectie.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Raadpleeg uw arts voordat u met de behandeling stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Er kunnen
allergische reacties
(overgevoeligheid) optreden.
Deze kunnen ernstig zijn en het kan
nodig zijn dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts.
Bij toediening van Eylea kunnen er bijwerkingen die de ogen aantasten optreden, die een gevolg zijn
van de injectieprocedure. Sommige van deze bijwerkingen kunnen
ernstig
zijn en het kan gaan om
blindheid,
een ernstige infectie of ontsteking in het oog
(endoftalmitis),
loslating, scheuren of
bloeden van de lichtgevoelige laag achterin het oog
(loslating of scheuren van het netvlies),
vertroebeling van de lens
(staar),
bloedingen in het oog
(glasvochtbloeding),
loslating van de
geleiachtige stof in het oog van het netvlies
(glasvochtloslating), en
verhoging van de druk in het
oog,
zie rubriek 2. Deze ernstige bijwerkingen die de ogen aantasten traden op bij minder dan 1 op de
1.900 injecties in klinische onderzoeken.
Als u plotseling minder goed gaat zien, of toenemende pijn en roodheid in uw oog heeft na uw
injectie,
neem dan direct contact op met uw arts.
Lijst van bijwerkingen die werden gemeld
Hieronder volgt een lijst van de bijwerkingen waarvan is gemeld dat ze mogelijk gerelateerd zijn aan
de injectieprocedure of aan het geneesmiddel. U hoeft niet ongerust te worden, want mogelijk krijgt u
met geen van deze bijwerkingen te maken. Bespreek eventuele vermoede bijwerkingen altijd met uw
arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen
voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- verslechtering van het zicht
- bloeding aan de achterkant van het oog (retinabloeding)
- bloeddoorlopen ogen veroorzaakt door bloeding uit kleine bloedvaatjes in de buitenste lagen van
het oog
- oogpijn.
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen
voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
- loslating of scheuren van één van de lagen achterin het oog, waardoor lichtflitsen optreden met
bewegende vlekjes wat soms kan uitmonden in zichtverlies (scheur in*/loslating van het
pigmentepitheel van het netvlies, loslating van of scheur in het netvlies)
92
degeneratie van het netvlies (waardoor verstoring van het zicht optreedt)
bloeding in het oog (glasvochtbloeding)
bepaalde vormen van vertroebeling van de lens (staar)
beschadiging van de voorste laag van de oogbal (het hoornvlies)
toename van de oogdruk
bewegende vlekjes in het gezichtsveld (troebelingen)
loslating van de geleiachtige stof in het oog van het netvlies (glasvochtloslating, waardoor
lichtflitsen optreden met bewegende vlekjes)
- het gevoel dat er iets in het oog zit
- verhoogde traanproductie
- zwelling van het ooglid
- bloeding op de injectieplaats
- roodheid van het oog.
* Aandoeningen waarvan bekend is dat ze gerelateerd zijn aan natte LMD; alleen waargenomen bij
patiënten met natte LMD.
Soms voorkomende bijwerkingen
(kunnen
voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
-
allergische reacties (overgevoeligheid)**
-
ernstige ontsteking of infectie in het oog (endoftalmitis)
-
ontsteking in de iris of andere delen van het oog (iritis, uveïtis, iridocyclitis, verschijnselen van
ontsteking in de voorste oogkamer)
-
abnormaal gevoel in het oog
- ooglidirritatie
- zwelling van de voorste laag van de oogbal (het hoornvlies).
**
Er zijn allergische reacties gemeld zoals huiduitslag, jeuk (pruritus), huiduitslag met hevige jeuk en
bultjes (netelroos, galbulten), en een paar gevallen van ernstige allergische
(anafylactische/anafylactoïde) reacties.
Zelden voorkomende bijwerkingen
(kunnen
voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 mensen):
-
blindheid
-
vertroebeling van de lens door verwonding (traumatisch cataract)
-
ontsteking van de geleiachtige stof in het oog (vitritis)
-
pus in het oog.
In de klinische onderzoeken kwamen bloedingen van kleine bloedvaten in de buitenste lagen van het
oog (conjunctivale hemorragie) vaker voor bij patiënten met natte LMD die werden behandeld met
bloedverdunners. Deze toename van het aantal gevallen was vergelijkbaar tussen patiënten die
behandeld werden met ranibizumab en Eylea.
Het systemische gebruik van VEGF-remmers, stoffen die lijken op de stoffen die in Eylea zitten, is
mogelijk gerelateerd aan het risico op bloedpropjes die bloedvaten afsluiten (arteriële trombotische
voorvallen), wat kan leiden tot een hartaanval of een beroerte. Er is een theoretisch risico op dergelijke
voorvallen na injectie van Eylea in het oog.
Zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat er met Eylea een kans op een immuunreactie (de vorming
van antistoffen).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
-
-
-
-
-
-
-
93
5.
•
•
•
•
•
•
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het etiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De ongeopende injectieflacon mag gedurende maximaal 24 uur buiten de koelkast beneden
25°C worden bewaard.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is aflibercept. Eén injectieflacon bevat een extraheerbaar
volume van ten minste 0,1 ml, dit is gelijk aan ten minste 4 mg aflibercept. Eén flacon levert
een dosis van 2 mg aflibercept in 0,05 ml.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: polysorbaat 20 (E 432), natriumdiwaterstoffosfaat
monohydraat (voor aanpassing van de pH), dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat (voor
aanpassing van de pH), natriumchloride, sucrose, water voor injectie.
Hoe ziet Eylea eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Eylea is een oplossing voor injectie (injectie) in een injectieflacon. De oplossing is kleurloos tot
lichtgeel.
Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon + 1 filternaald.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
Fabrikant
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Duitsland
94
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД
Тел.: +359-(0)2-424
72 80
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420-266 101 111
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45-45 235 000
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372-655 85 65
Ελλάδα
Bayer
Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ:
+30-210-618 75 00
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353-(0)1-216 3300
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354-540 80 00
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39-02-3978 1
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Τηλ: +357-22-48
38 58
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371-67 84 55 63
Lietuva
UAB Bayer
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel: +36-1-487 4100
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +356-21 44 62 05
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31–(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer Austria Ges. m. b. H.
Tel: +43-(0)1-711 460
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48-22-572 35 00
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351-21-416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Slovenská republika
Bayer, spol. s r.o.
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Sverige
Bayer AB
Tel: +46-(0)8-580 223 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Bayer AG
Tel: +44-(0)118 206 3000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
95
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De injectieflacon moet uitsluitend gebruikt worden
voor de behandeling van één oog.
De injectieflacon bevat meer dan de aanbevolen dosis van 2 mg aflibercept (equivalent aan 0,05 ml).
Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór de toediening.
Voor toediening dient de oplossing visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en/of verkleuringen of
enige afwijkingen in uiterlijk. Het geneesmiddel dient te worden afgevoerd als dit wordt geobserveerd.
De ongeopende injectieflacon mag gedurende maximaal 24 uur buiten de koelkast beneden 25°C
worden bewaard. Ga na opening van de injectieflacon aseptisch te werk.
Voor de intravitreale injectie moet een injectienaald van 30 G x ½ inch worden gebruikt.
Gebruiksaanwijzing van injectieflacon:
1.
Verwijder de plastic dop en desinfecteer het
buitenste gedeelte van de rubber stop van de
injectieflacon.
2.
Bevestig de in de doos meegeleverde filternaald
van 18 G, 5 micron op een steriele spuit van
1 ml met Luer-lock.
3.
Druk de filternaald door het midden van de stop van de injectieflacon totdat de naald helemaal
in de injectieflacon zit en de punt de bodem of de onderste rand van de injectieflacon raakt.
96
4.
Ga aseptisch te werk terwijl u alle inhoud uit de injectieflacon met Eylea in de spuit opzuigt.
Houd de injectieflacon daarbij rechtop en een beetje schuin om de volledige inhoud er
gemakkelijker uit te krijgen. Om introductie van lucht te voorkomen moet u zich ervan
verzekeren dat de schuingeslepen zijde van de filternaald helemaal ondergedompeld is in de
vloeistof. Houd de injectieflacon schuin tijdens het terugtrekken zodat de schuingeslepen zijde
van de naald ondergedompeld blijft in de vloeistof.
Oplossing
Schuine kant van
de naald wijst
omlaag
5.
6.
7.
Zorg ervoor dat de zuiger voldoende is teruggetrokken bij het legen van de
injectieflacon om de filternaald volledig te kunnen legen.
Verwijder de filternaald en gooi deze op de daarvoor bestemde manier weg.
N.B.: de filternaald mag niet worden gebruikt voor intravitreale injecties.
Ga aseptisch te werk terwijl u een injectienaald van
30 G x ½ inch stevig op de Luer-locktip van de spuit
draait.
8.
Controleer, terwijl u de spuit met de naald omhoog
houdt, of er luchtbelletjes in de spuit zitten. Indien er
belletjes in zitten, tikt u voorzichtig met uw vinger
tegen de spuit totdat de belletjes naar boven gaan.
97
9.
Verwijder alle luchtbelletjes en een teveel aan geneesmiddel door de zuiger langzaam in te
drukken totdat de platte rand van de zuiger zich op één lijn bevindt met de doseringslijn op
de spuit die 0,05 ml aangeeft.
Doseringslijn
voor 0,05 ml
Oplossing na verwijderen van
luchtbelletjes en teveel aan
geneesmiddel
Platte
rand
van de
zuiger
10.
De injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Extractie van meerdere doses uit één
injectieflacon kan het risico op besmetting en daaropvolgende infectie vergroten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
98
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml oplossing voor injectie bevat 40 mg aflibercept*.
Eén voorgevulde spuit bevat een extraheerbaar volume van ten minste 0,09 ml, equivalent aan ten
minste 3,6 mg aflibercept. Dit levert een bruikbare hoeveelheid op voor het afgeven van een enkele
dosis van 0,05 ml die 2 mg aflibercept bevat.
* Fusie-eiwit bestaande uit delen van extracellulaire domeinen van de humane VEGF (vasculaire
endotheliale groeifactor)-receptoren 1 en 2 gefuseerd met het Fc-gedeelte van humaan IgG1,
geproduceerd in Chinese-hamsterovarium (CHO)-K1-cellen met behulp van recombinant DNA-
technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie)
De oplossing is een heldere, kleurloos-tot-lichtgele en iso-osmotische oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Eylea is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van
· neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD) (zie rubriek 5.1),
· visusverslechtering als gevolg van macula-oedeem secundair aan retinale veneuze occlusie
(retinale veneuze takocclusie (Branch Retinal Venous Occlusion, BRVO) of retinale veneuze
stamocclusie (Central Retinal Venous Occlusion, CRVO)) (zie rubriek 5.1),
· visusverslechtering als gevolg van diabetisch macula-oedeem (DME) (zie rubriek 5.1),
· visusverslechtering als gevolg van myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV) (zie
rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Eylea is uitsluitend bestemd voor intravitreale injectie.
Eylea mag uitsluitend worden toegediend door een bevoegde arts die ervaring heeft met het toedienen
van intravitreale injecties.
Dosering
Natte LMD
De aanbevolen dosis voor Eylea is 2 mg aflibercept, equivalent aan 0,05 ml.
Behandeling met Eylea wordt geïnitieerd met één injectie per maand voor drie opeenvolgende doses.
Het behandelingsinterval wordt dan verlengd tot twee maanden.
behandelingsinterval worden gehandhaafd op twee maanden of verder worden verlengd volgens een
treat-and-extend-doseringsregime, waarbij injectie-intervallen in 2- of 4-wekelijkse stappen vergroot
worden om stabiele visuele en/of anatomische resultaten te behouden.
Als de visuele en/of anatomische uitkomsten verslechteren, moet het behandelingsinterval
dienovereenkomstig verkort worden.
Tussen de injecties is geen controle nodig. Op basis van het oordeel van de arts kunnen de
controlebezoeken frequenter zijn dan de injectiebezoeken.
Behandelingsintervallen langer dan vier maanden of korter dan 4 weken tussen injecties zijn niet
onderzocht (zie rubriek 5.1).
Macula-oedeem secundair aan RVO (BRVO of CRVO)
De aanbevolen dosis voor Eylea is 2 mg aflibercept, equivalent aan 0,05 ml.
Na de initiële injectie wordt maandelijks behandeld. Het interval tussen twee doses mag niet korter
zijn dan één maand.
Indien de visuele en anatomische uitkomsten aangeven dat de patiënt geen baat heeft bij het
voortzetten van de behandeling, moet de behandeling met Eylea worden gestaakt.
Maandelijkse behandeling wordt voortgezet tot een maximale gezichtsscherpte is bereikt en/of er geen
tekenen zijn van ziekteactiviteit. Er kunnen drie of meer opeenvolgende maandelijkse injecties nodig
zijn.
De behandeling kan daarna worden voortgezet met een treat-and-extend-regime met gradueel
toenemende behandelingsintervallen om stabiele visuele en/of anatomische uitkomsten te behouden.
Er zijn echter onvoldoende gegevens om conclusies te trekken over de lengte van deze intervallen. Als
de visuele en/of anatomische uitkomsten verslechteren, moet het behandelingsinterval
dienovereenkomstig worden verkort.
Het controle- en behandelschema moet bepaald worden door de behandelend arts, op basis van de
individuele reactie van de patiënt.
Monitoring van ziekteactiviteit kan klinische beoordeling, het testen van de functionaliteit of het
gebruik van beeldvormende technieken (bijv. optische coherentietomografie of fluoresceïne
angiografie) inhouden.
Diabetisch macula-oedeem
De aanbevolen dosis voor Eylea is 2 mg aflibercept, equivalent aan 0,05 ml.
Behandeling met Eylea wordt geïnitieerd met één injectie per maand voor vijf opeenvolgende doses,
gevolgd door één injectie elke twee maanden. Tussen de injecties is geen controle nodig.
Na de eerste 12 maanden van de behandeling met Eylea en op basis van het oordeel van de arts
betreffende visuele en/of anatomische resultaten, kan het behandelingsinterval worden verlengd met
bijvoorbeeld een treat-and-extend-doseringsregime, waarbij de behandelingsintervallen doorgaans
worden verlengd met stappen van twee weken om stabiele visuele en/of anatomische resultaten te
behouden. Er zijn beperkte gegevens voor behandelingsintervallen langer dan 4 maanden. Als de
visuele en/of anatomische uitkomsten verslechteren, moet het behandelingsinterval
dienovereenkomstig verkort worden.
Het schema voor controles moet daarom vastgesteld worden door de behandelend arts en kan
frequenter zijn dan het schema voor de injecties.
Als de visuele en anatomische resultaten aangeven dat de patiënt geen baat heeft bij het voortzetten
van de behandeling, moet de behandeling met Eylea worden gestaakt.
Myope choroïdale neovascularisatie
De aanbevolen dosis voor Eylea is een enkelvoudige intravitreale injectie van 2 mg aflibercept,
equivalent aan 0,05 ml.
Er kunnen extra doses worden toegediend indien de resultaten van visueel en/of anatomisch onderzoek
aangeven dat de ziekte blijft voortduren. Recidieven dienen als nieuwe manifestatie van de ziekte te
worden behandeld.
Het schema voor controles moet worden vastgesteld door de behandelend arts.
Het interval tussen twee doses mag niet korter zijn dan één maand.
Speciale populaties
Patiënten met een lever- en/of nierfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke onderzoeken met Eylea uitgevoerd bij patiënten met een lever- en/of
nierfunctiestoornis.
De beschikbare gegevens wijzen er niet op dat de dosis Eylea voor deze patiënten moet worden
aangepast (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Er zijn geen speciale zaken waarmee rekening moet worden gehouden. Er is beperkte ervaring bij
patiënten ouder dan 75 jaar met DME.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea zijn niet vastgesteld bij kinderen en adolescenten. Er is
geen relevante toepassing van Eylea bij pediatrische patiënten voor de indicaties natte LMD, CRVO,
BRVO, DME en myope CNV.
Wijze van toediening
Intravitreale injecties moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de medische standaarden en
toepasselijke richtlijnen door een bevoegde arts die ervaring heeft met het toedienen van intravitreale
injecties. In het algemeen moet worden gezorgd voor adequate anesthesie en asepsis, inclusief topicaal
breedspectrum ontsmettingsmiddel (d.w.z. povidonjodium aangebracht op de perioculaire huid, het
ooglid en het oogoppervlak). Chirurgische handdesinfectie, steriele handschoenen, een steriele doek en
een steriel ooglidspeculum (of equivalent) worden aanbevolen.
De injectienaald dient 3,5-4,0 mm posterior aan de limbus in het corpus vitreum te worden ingebracht,
terwijl de horizontale meridiaan wordt vermeden en gericht wordt op het centrum van de oogbol. Het
injectievolume van 0,05 ml wordt dan toegediend; voor volgende injecties dient een andere positie op
de sclera worden gekozen.
Onmiddellijk na de intravitreale injectie moeten patiënten worden gecontroleerd op verhoging van de
intraoculaire druk. Een gepaste controle kan bestaan uit een controle op perfusie van de discus nervi
optici of tonometrie. Indien nodig moeten steriele instrumenten voor paracentese beschikbaar zijn.
Na de intravitreale injectie moeten patiënten de instructie krijgen alle symptomen die op endoftalmitis
kunnen wijzen (b.v. oogpijn, roodheid van het oog, fotofobie, wazig zien), onmiddellijk te melden.
Elke voorgevulde spuit mag alleen worden gebruikt voor de behandeling van maar één oog. Extractie
van meerdere doses uit één voorgevulde spuit kan het risico op besmetting en daaropvolgende infectie
vergroten.
0,05 ml oplossing voor injectie). Het extraheerbaar volume van de spuit is de hoeveelheid die kan
worden verkregen uit de spuit en mag niet in zijn geheel worden gebruikt. Voor de Eylea voorgevulde
spuit is het extraheerbaar volume ten minste 0,09 ml.
Het teveel aan volume moet worden
verwijderd voorafgaand aan het injecteren van de aanbevolen dosis (zie rubriek 6.6).
Het injecteren van het gehele volume van de voorgevulde spuit kan leiden tot overdosering. Druk de
zuiger langzaam in totdat
de basis van de ronde top van de zuiger (niet de bovenkant van de ronde
top) zich op één lijn bevindt met de zwarte doseringslijn op de spuit (equivalent aan 0,05 ml,
d.w.z. 2 mg aflibercept) om de luchtbellen samen met het teveel aan geneesmiddel te verwijderen (zie
rubriek 4.9 en 6.6).
Na injectie moet al het ongebruikte geneesmiddel worden afgevoerd.
Voor instructies over het omgaan met het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve of vermoede oculaire of perioculaire infectie.
Actieve ernstige intraoculaire ontsteking.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Reacties gerelateerd aan intravitreale injecties
Intravitreale injecties, inclusief die met Eylea, zijn in verband gebracht met endoftalmitis, intraoculaire
ontstekingen, rhegmatogeneuze retinaloslating, retinascheur en iatrogeen traumatisch cataract (zie
rubriek 4.8). Bij het toedienen van Eylea moeten altijd de juiste aseptische injectietechnieken worden
toegepast. Bovendien moeten patiënten worden gemonitord gedurende de week na de injectie om een
vroege behandeling mogelijk te maken indien een infectie optreedt. Patiënten moeten de instructie
krijgen alle symptomen die op endoftalmitis kunnen wijzen of alle bijwerkingen die hierboven zijn
genoemd onmiddellijk te melden.
De voorgevulde spuit bevat meer dan de aanbevolen dosis van 2 mg aflibercept (equivalent aan
0,05 ml). Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór de toediening (zie rubriek 4.2 en 6.6).
Toenamen van de intraoculaire druk zijn waargenomen binnen 60 minuten na een intravitreale injectie,
inclusief die met Eylea (zie rubriek 4.8). Er moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen
bij patiënten met slecht gereguleerd glaucoom (injecteer Eylea niet bij een intraoculaire druk
30 mmHg). In alle gevallen moet daarom zowel de intraoculaire druk als de perfusie van de discus
nervi optici worden gecontroleerd en passend worden behandeld.
Immunogeniciteit
Aangezien dit een therapeutisch eiwit betreft, is er een potentieel voor immunogeniciteit met Eylea
(zie rubriek 4.8). Patiënten moeten geïnstrueerd worden alle verschijnselen en symptomen van
intraoculaire ontsteking, zoals pijn, fotofobie of roodheid, te melden omdat dit een klinisch teken kan
zijn dat aan overgevoeligheid kan worden toegeschreven.
Systemische effecten
voorvallen zijn gemeld na intravitreale injectie van VEGF-remmers en er is een theoretisch risico dat
deze gerelateerd zijn aan VEGF-remming. Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid bij de
behandeling van patiënten met CRVO, BRVO, DME of myope CNV met een voorgeschiedenis van
beroerte, transiënte ischemische aanvallen of myocardinfarct in de voorafgaande 6 maanden.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van dergelijke patiënten.
Overige
Zoals bij andere intravitreale anti-VEGF-behandelingen voor LMD, CRVO, BRVO, DME en myope
CNV geldt ook bij dit middel het volgende:
· De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdige toediening van Eylea aan beide ogen zijn niet
systematisch onderzocht (zie rubriek 5.1). Als bilaterale behandeling tegelijkertijd wordt
uitgevoerd, zou dit kunnen leiden tot een verhoogde systemische blootstelling, wat het risico op
systemische bijwerkingen zou kunnen verhogen.
· Gelijktijdig gebruik van andere anti-VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor)
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van Eylea met andere anti-VEGF
geneesmiddelen (systemisch of oculair).
· Risicofactoren die in verband worden gebracht met de ontwikkeling van een scheur in het
retinapigmentepitheel (RPE-blad) na anti-VEGF-behandeling voor natte LMD, zijn onder
andere loslating van het RPE-blad met een grote afmeting en/of hoge intensiteit. Wanneer een
behandeling met Eylea wordt gestart, moet bij patiënten met deze risicofactoren voor het
ontwikkelen van scheuren in het RPE-blad voorzichtigheid worden betracht.
· De behandeling mag niet worden gegeven aan patiënten met regmatogene retinaloslating of
maculagaten van stadium 3 of 4.
· In geval van een retinascheur moet de dosis worden onthouden en moet de behandeling pas
worden voortgezet als de scheur afdoende is hersteld.
· De dosis moet worden onthouden en de behandeling moet niet eerder worden voortgezet dan bij
de volgende geplande behandelingsafspraak in geval van:
een vermindering in de best-corrected visual acuity (BCVA) van 30 letters
vergeleken met de laatste beoordeling van de gezichtsscherpte;
een subretinale bloeding waarbij het centrum van de fovea is betrokken, of als de
omvang van de bloeding 50% van het totale laesiegebied betreft;
· In het geval van een uitgevoerde of geplande intraoculaire operatie mag de dosis niet worden
gegeven in de 28 dagen voor of na de operatie.
· Eylea mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel
zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6).
· Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste intravitreale injectie met
aflibercept (zie rubriek 4.6).
· Er is beperkte ervaring met de behandeling van patiënten met ischemische CRVO en BRVO.
Bij patiënten met klinische tekenen van irreversibel ischemisch visueel functieverlies, wordt de
behandeling niet aangeraden.
Patiëntengroepen met beperkte gegevens
Er is slechts beperkte ervaring met de behandeling van patiënten met DME als gevolg van diabetes
type I of van diabetespatiënten met een HbA1c hoger dan 12% of met proliferatieve diabetische
retinopathie.
Eylea is niet onderzocht bij patiënten met actieve systemische infecties of bij patiënten met
gelijktijdige oogaandoeningen, zoals loslating van de retina of maculagat. Er is ook geen ervaring met
de behandeling met Eylea bij diabetespatiënten met hypertensie die niet onder controle is gebracht. De
arts dient rekening te houden met dit gebrek aan informatie bij het behandelen van dergelijke
patiënten.
patiënten die eerder zijn behandeld voor myope CNV en patiënten met extrafoveale laesies.
Informatie over hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Bijkomend gebruik van fotodynamische therapie (PDT) met verteporfine en Eylea is niet onderzocht,
derhalve is er geen veiligheidsprofiel vastgesteld.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste intravitreale injectie met aflibercept (zie
rubriek 4.4).
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van aflibercept bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is embryofoetale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Hoewel de systemische blootstelling na oculaire toediening zeer laag is, mag Eylea niet worden
gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke
risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of aflibercept in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor kinderen die
borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten.
Eylea mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Er moet worden
besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat niet moet worden behandeld met Eylea,
waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw
in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Resultaten van dieronderzoeken met hoge systemische blootstelling geven aan dat aflibercept de
vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke dieren kan schaden (zie rubriek 5.3). Dergelijke
effecten worden niet verwacht na oculaire toediening met zeer lage systemische blootstelling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Injectie met Eylea heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen vanwege mogelijke tijdelijke visusstoornissen geassocieerd met de intravitreale injectie of
het oogonderzoek. Patiënten mogen niet autorijden en geen machines gebruiken voordat hun
gezichtsfunctie voldoende is hersteld.
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheidspopulatie in de acht fase III-onderzoeken bestond in totaal uit 3.102 patiënten. Hiervan
werden 2.501 patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 2 mg.
Ernstige oculaire bijwerkingen in het tijdens het onderzoek behandelde oog gerelateerd aan de
injectieprocedure zijn opgetreden bij minder dan 1 op 1.900 intravitreale injecties met Eylea en
bestonden uit blindheid, endoftalmitis, loslating van de retina, traumatisch cataract, cataract,
glasvochtbloeding, glasvochtloslating en verhoogde intraoculaire druk (zie rubriek 4.4).
De meest frequent waargenomen bijwerkingen (bij ten minste 5% van de met Eylea behandelde
patiënten) waren conjunctivabloeding (25%), retinabloeding (11%), scherpzien gereduceerd (11%),
oogpijn (10%), cataract (8%), verhoogde intraoculaire druk (8%), glasvochtloslating (7%) en
glasvochttroebeling (7%).
Tabel met bijwerkingen
De hieronder beschreven veiligheidsgegevens omvatten alle bijwerkingen van de acht fase III-
onderzoeken in de indicaties natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope CNV, waarvan het
redelijkerwijs mogelijk is dat er een causale relatie bestaat met de injectieprocedure of het
geneesmiddel.
De bijwerkingen zijn weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie met de volgende conventie:
zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
onderzoeken (gepoolde gegevens van de fase III-onderzoeken voor de indicaties natte LMD,
CRVO, BRVO, DME en myope CNV) of postmarketing zijn gemeld
Systeem/
orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Immuunsysteem-
Overgevoelig-
aandoeningen
heid***
Oogaandoeningen Scherpzien
Scheur in het RPE-blad*, Endoftalmitis**,
Blindheid,
gereduceerd, Loslating van RPE-blad,
Retinaloslating,
Traumatisc
Retinabloe-
Degeneratie retina,
Retinascheur,
h cataract,
ding,
Glasvochtbloeding,
Iritis,
Vitritis,
Conjunctiva- Cataract,
Uveïtis,
Hypopyon
bloeding,
Corticaal cataract,
Iridocyclitis,
Oogpijn
Nucleair cataract,
Subcapsulair cataract,
Lenticulaire
Cornea-erosie,
troebeling,
Abrasie van de cornea,
Cornea-epitheel
Verhoogde intraoculaire
defect,
druk,
Injectieplaats-
Wazig zien,
irritatie,
Glasvochttroebelingen,
Abnormaal
Glasvochtloslating,
gevoel in het oog,
Injectieplaatspijn,
Ooglidirritatie,
Het gevoel een vreemd
Verschijnselen
voorwerp in de ogen te
van ontsteking in
hebben,
de voorste
Traanproductie verhoogd, oogkamer,
Ooglidoedeem,
Corneaoedeem
Injectieplaatsbloeding,
Keratitis punctata,
Conjunctiva hyperemie,
Oculaire hyperemie
*
Aandoeningen waarvan bekend is dat ze het gevolg zijn van natte LMD. Alleen waargenomen in de
onderzoeken met natte LMD.
** Cultuur-positieve en cultuur-negatieve endoftalmitis
*** Postmarketing zijn gevallen van overgevoeligheid gemeld inclusief huiduitslag, pruritus, urticaria en enkele
individuele gevallen van ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In de fase III-onderzoeken voor natte LMD werd een toename in incidentie van conjunctivale
bloedingen waargenomen bij patiënten die anti-trombotische middelen ontvangen. Deze verhoogde
incidentie was vergelijkbaar tussen patiënten die behandeld werden met ranibizumab en Eylea.
Arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE's) zijn bijwerkingen die mogelijk zijn gerelateerd aan
systemische VEGF-remming. Er bestaat een theoretisch risico dat arteriële trombo-embolische
voorvallen, inclusief beroerte en myocardinfarct, optreden na intravitreaal gebruik van VEGF-
remmers.
In klinische onderzoeken met Eylea werd een lage incidentie van arteriële trombo-embolische
voorvallen bij patiënten met LMD, DME, RVO en myope CNV waargenomen. Bij alle indicaties werd
geen opmerkelijk verschil gevonden tussen de groepen die behandeld waren met aflibercept en de
respectieve vergelijkingsgroepen.
Zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat er met Eylea een kans op immunogeniciteit.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Tijdens klinische onderzoeken werden doses van maximaal 4 mg in maandelijkse intervallen gebruikt
en traden geïsoleerde gevallen van overdosering met 8 mg op.
Door overdosering met een vergroot injectievolume kan de intraoculaire druk toenemen. Daarom moet
in geval van overdosis de intraoculaire druk worden gecontroleerd en moet een passende behandeling
worden gestart indien de behandelend arts dit nodig acht (zie rubriek 6.6).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: oftalmologica / antineovascularisatiemiddelen,
ATC-code: S01LA05
Aflibercept is een recombinant fusie-eiwit bestaande uit delen van extracellulaire domeinen van
humane VEGF-receptor 1 en 2 gefuseerd met het Fc-gedeelte van humane IgG1.
Aflibercept wordt geproduceerd in Chinese-hamsterovarium (CHO)-K1-cellen met behulp van
recombinante DNA-technologie.
Aflibercept werkt als oplosbare lokreceptor die VEGF-A en PlGF met een hogere affiniteit dan hun
natuurlijke receptoren bindt, en daardoor de binding en activering van deze verwante VEGF-
receptoren kan verhinderen.
Werkingsmechanisme
Vasculaire endotheliale groeifactor-A (VEGF-A) en placentale groeifactor (PlGF) zijn leden van de
VEGF-familie van angiogene factoren die kunnen fungeren als krachtige mitogene en chemotactische
factoren en vasculaire permeabiliteitsfactoren voor endotheelcellen. VEGF werkt via twee
receptortyrosinekinasen, VEGFR-1 en VEGFR-2, aanwezig op het oppervlak van endotheelcellen.
PlGF bindt alleen aan VEGFR-1, dat ook aanwezig is op het oppervlak van leukocyten. Een
overmatige activering van deze receptoren door VEGF-A kan leiden tot pathologische
neovascularisatie en overmatige vasculaire permeabiliteit. PlGF kan in deze processen samenwerken
met VEGF-A en het is ook bekend dat PlGF leukocyteninfiltratie en vaatontsteking bevordert.
Farmacodynamische effecten
Natte LMD
Natte LMD wordt gekenmerkt door pathologische choroïdale neovascularisatie (CNV). Lekkage van
bloed en vloeistof door CNV kan retinaverdikking of -oedeem en/of sub-/intraretinale bloeding
veroorzaken, wat verlies van de gezichtsscherpte tot gevolg heeft.
Bij patiënten die met Eylea werden behandeld (één injectie per maand gedurende drie opeenvolgende
maanden, gevolgd door één injectie per twee maanden), nam de centrale retinadikte (CRT) af kort na
het begin van de behandeling en nam de gemiddelde afmeting van de CNV-laesie af. Dit kwam
overeen met de resultaten die werden gezien bij ranibizumab maandelijks 0,5 mg.
de CRT waargenomen (-130 en -129 micron op week 52 voor respectievelijk de onderzoeksgroep die
Eylea 2 mg elke twee maanden kreeg en de onderzoeksgroep die ranibizumab 0,5 mg elke maand
kreeg). Ook werden op week 52 in het VIEW2-onderzoek met OCT gemiddelde afnamen van de CRT
waargenomen (-149 en -139 micron voor respectievelijk de onderzoeksgroep die Eylea 2 mg elke twee
maanden kreeg en de onderzoeksgroep die ranibizumab 0,5 mg elke maand kreeg).De afname van de
CNV-afmeting en de afname van de CRT bleven over het algemeen behouden in het tweede jaar van
de onderzoeken.
De ALTAIR-studie werd uitgevoerd bij Japanse patiënten met behandelingsnaïeve natte LMD en liet
vergelijkbare resultaten zien met de VIEW studies; er werden 3 initiële maandelijkse Eylea 2 mg-
injecties gegeven, gevolgd door één injectie na nog eens 2 maanden, waarna een treat-and-extend-
regime werd gehanteerd met variabele behandelingsintervallen (2-wekelijkse of 4-wekelijkse
aanpassingen) tot een maximum interval van 16 weken volgens vooraf gespecificeerde criteria. Op
week 52 waren met OCT gemiddelde dalingen van de CRT van -134,4 en -126,1 micron
waargenomen voor respectievelijk de 2-wekelijkse aanpassingsgroep en de 4-wekelijkse
aanpassingsgroep. Het percentage patiënten bij wie met OCT geen vocht werd waargenomen op
week 52 was 68,3% en 69,1% in respectievelijk de 2-wekelijkse en 4-wekelijkse aanpassingsgroepen.
De afname van CRT werd over het algemeen gehandhaafd in beide behandelingsgroepen in het tweede
jaar van de ALTAIR-studie.
De ARIES-studie werd ontworpen om de non-inferioriteit te onderzoeken van een Eylea 2 mg treat-
and-extend-doseringsregime onmiddellijk gestart na toediening van 3 initiële maandelijkse injecties en
een additionele injectie na 2 maanden vergeleken met een treat-and-extend-doseringsregime gestart na
een jaar behandeling. Voor patiënten die ten minste eenmaal tijdens de looptijd van de studie een meer
frequente dosering nodig hadden dan Q8 bleef de CRT hoger, maar de gemiddelde afname van de
CRT vanaf baseline tot week 104 bedroeg -160,4 micron, vergelijkbaar met de patiënten die werden
behandeld op Q8 of minder frequente intervallen.
Macula-oedeem secundair aan CRVO en BRVO
Bij CRVO en BRVO treedt retinale ischemie op. Dit veroorzaakt afgifte van VEGF, wat op zijn beurt
de `tight junctions' destabiliseert en de proliferatie van endotheelcellen bevordert. Op regulatie van
VEGF wordt in verband gebracht met de afbraak van de bloed-retinabarrière, een verhoogde
vasculaire permeabiliteit, retina-oedeem en neovascularisatie complicaties.
Bij patiënten die met zes opeenvolgende maandelijkse injecties Eylea 2 mg werden behandeld werd er
een consistente, snelle en robuuste morfologische respons waargenomen (gemeten als verbetering in
gemiddelde CRT). In week 24 was de afname van CRT statistisch superieur versus controle voor alle
drie de onderzoeken (COPERNICUS in CRVO: -457 versus -145 micron; GALILEO in CRVO: -449
versus -169 micron; VIBRANT in BRVO: -280 versus -128 micron).
Deze afname in CRT vanaf baseline werd behouden tot het einde van elk onderzoek, week 100 bij
COPERNICUS, week 76 bij GALILEO en week 52 bij VIBRANT.
Diabetisch macula-oedeem
Diabetisch macula-oedeem is een gevolg van diabetische retinopathie en wordt gekenmerkt door
verhoogde vaatpermeabiliteit en schade aan de retinacapillairen, wat kan leiden tot verminderde
gezichtsscherpte.
Bij patiënten die werden behandeld met Eylea, van wie de meesten waren geclassificeerd als patiënten
met diabetes type II, werd een snelle en robuuste respons in de morfologie gezien (CRT, DRSS
niveau).
In de VIVIDDME- en VISTADME-onderzoeken werd een statistisch significant grotere gemiddelde
afname in CRT vanaf baseline tot week 52 waargenomen bij patiënten die behandeld waren met Eylea
groepen en -66,2 en -73,3 micron voor de controlegroepen. Op week 100 bleef de daling gehandhaafd
met -195,8 en -191,1 micron voor de Eylea 2Q8-groepen en -85,7 micron en -83,9 micron voor de
controlegroepen, in respectievelijk het VIVIDDME-onderzoek en het VISTADME-onderzoek.
Op een vooraf vastgestelde wijze werd een verbetering in de DRSS met 2 stappen beoordeeld in de
VIVIDDME- en VISTADME-onderzoeken. De DRSS-score was gradeerbaar voor 73,7% van de patiënten
in het VIVIDDME-onderzoek en 98,3% van de patiënten in het VISTADME-onderzoek. Op week 52
hadden 27,7% en 29,1% van de Eylea 2Q8-groepen en 7,5% en 14,3% van de controlegroepen een
verbetering in de DRSS met 2 stappen. Op week 100 bedroegen de respectievelijke percentages
32,6% en 37,1% van de Eylea 2Q8-groepen en 8,2% en 15,6% van de controlegroepen.
De VIOLET-studie vergeleek drie verschillende doseringsregimes van Eylea 2 mg voor de
behandeling van DME na een behandelingsduur van ten minste één jaar op vaste intervallen, waarbij
de behandeling werd gestart met 5 opeenvolgende maandelijkse doses gevolgd door een dosis elke 2
maanden. Op week 52 en week 100 van de studie, d.w.z. het tweede en derde jaar van de behandeling,
waren de gemiddelde veranderingen in CRT klinisch vergelijkbaar voor treat-and-extend (2T&E), pro
re nata (2PRN) en 2Q8. Deze bedroegen respectievelijk -2,1, 2,2 en -18,8 micron op week 52 en 2,3,
-13,9 en -15,5 micron op week 100.
Myope choroïdale neovascularisatie
Myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV) is een vaak voorkomende oorzaak van verlies van
gezichtsvermogen bij volwassenen met pathologische myopie. Het ontstaat als een
wondgenezingsmechanisme als gevolg van rupturen van de membraan van Bruch en vormt de grootste
bedreiging voor het gezichtsvermogen bij pathologische myopie.
Bij patiënten die in het MYRROR-onderzoek werden behandeld met Eylea (één injectie bij de start
van de therapie, met aanvullende injecties indien de ziekte bleef aanhouden of terugkeerde), nam de
CRT snel na de start van de behandeling af ten gunste van Eylea op week 24 (-79 micron en -4 micron
voor respectievelijk de Eylea 2 mg behandelgroep en de controlegroep), wat gehandhaafd bleef tot en
met week 48.
Daarnaast nam ook de gemiddelde afmeting van CNV-laesies af.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Natte LMD
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea werden beoordeeld in twee gerandomiseerde,
multicentrische, dubbelblinde onderzoeken met een actieve controlegroep bij patiënten met natte LMD
(VIEW1 en VIEW2) met een totaal van 2.412 patiënten, die behandeld werden en evalueerbaar waren
op werkzaamheid (1.817 met Eylea). De leeftijd van de patiënten varieerde van 49 jaar tot 99 jaar met
een gemiddelde van 76 jaar. In deze klinische onderzoeken was ongeveer 89% van de patiënten
(1.616/1.817) die gerandomiseerd waren naar behandeling met Eylea 65 jaar of ouder, en ongeveer
63% (1.139/1.817) was 75 jaar of ouder. In elk onderzoek werden patiënten willekeurig
(gerandomiseerd) in een verhouding van 1:1:1:1 toegewezen aan 1 van de volgende
4 doseringsregimes:
1) Eylea 2 mg toegediend elke 8 weken na 3 maandelijkse opstartdoses (Eylea 2Q8);
2) Eylea 2 mg toegediend elke 4 weken (Eylea 2Q4);
3) Eylea 0,5 mg toegediend elke 4 weken (Eylea 0,5Q4); en
4) ranibizumab 0,5 mg toegediend elke 4 weken (ranibizumab 0,5Q4).
In het tweede jaar van de onderzoeken kregen de patiënten nog steeds de initiële door randomisatie
toegewezen dosering, maar volgens een doseringsschema dat werd aangepast op basis van de
beoordeling van visuele en anatomische resultaten en met een in het protocol gedefinieerd
maximumdoseringsinterval van 12 weken.
`per-protocolset' dat het gezichtsvermogen behield, dat wil zeggen het verlies van minder dan
15 letters aan gezichtsscherpte op week 52 vanaf baseline.
In het VIEW1-onderzoek behield op week 52 95,1% van de patiënten in de Eylea 2Q8-groep het
gezichtsvermogen vergeleken met 94,4% van de patiënten in de ranibizumab 0,5Q4-groep.
In het VIEW2-onderzoek behield op week 52 95,6% van de patiënten in de Eylea 2Q8-groep het
gezichtsvermogen vergeleken met 94,4% van de patiënten in de ranibizumab 0,5Q4-groep. In beide
onderzoeken bleek Eylea niet slechter te zijn en klinisch equivalent met de ranibizumab 0,5Q4-groep.
Gedetailleerde resultaten uit de gecombineerde analyse van beide onderzoeken worden weergegeven
in tabel 2 en figuur 1 hieronder.
Tabel 2: werkzaamheidsresultaten op week 52 (primaire analyse) en week 96; gecombineerde
gegevens uit de VIEW1- en VIEW2-onderzoekenB)
Eylea 2Q8 E)
(Eylea 2 mg elke 8 weken
Ranibizumab 0,5Q4
Werkzaamheidsresultaat
na 3 maandelijkse
(ranibizumab 0,5 mg
opstartdoses)
elke 4 weken)
(N = 607)
(N = 595)
Week 52
Week 96
Week 52
Week 96
Gemiddeld aantal injecties vanaf baseline
7,6
11,2
12,3
16,5
Gemiddeld aantal injecties van week 52
tot 96
4,2
4,7
Percentage patiënten met < 15 letters
verlies vanaf baseline (PPSA)
95,33%B)
92,42%
94,42% B)
91,60%
VerschilC)
0,9%
0,8%
(95%-BI)D)
(-1,7; 3,5)F) (-2,3; 3,8)F)
Gemiddelde verandering in BCVA zoals
gemeten door ETDRSA)-letterscore ten
8,40
7,62
8,74
7,89
opzichte van baseline
Verschil in LS A)-gemiddelde verandering
(ETDRS-letters)C)
-0,32
-0,25
(95%-BI)D)
(-1,87; 1,23) (-1,98; 1,49)
Percentage patiënten met 15 letters
winst vanaf baseline
30,97%
33,44%
32,44%
31,60%
VerschilC)
-1,5%
1,8%
(95%-BI)D)
(-6,8; 3,8)
(-3,5; 7,1)
A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LS: Least square means (kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met ANCOVA
PPS: Per Protocol Set
B) Full Analysis Set (FAS, oftewel de volledige steekproef), Last Observation Carried Forward (LOCF, d.w.z.
voor ontbrekende gegevens zijn de gegevens van de laatste waarneming gebruikt) voor alle analyses behalve
voor het percentage patiënten dat de gezichtsscherpte op week 52 had behouden, hiervoor is de PPS gebruikt.
C) Het verschil is de waarde van de Eyleagroep min de waarde van de ranibizumabgroep. Een positieve waarde
geeft aan dat de waarde van Eylea hoger is.
D) Betrouwbaarheidsinterval (BI) berekend via normale benadering
E) Na het begin van de behandeling met drie maandelijkse doses
F) Een betrouwbaarheidsinterval dat volledig boven -10% ligt, indiceert non-inferioriteit van Eylea ten opzichte
van ranibizumab
gecombineerde gegevens van het View1- en View2-onderzoek
r
p
t
e
e
z
i
c
h
t
s
s
c
he
n
g )
i
n
g i tters(le
a
n
d
er
er
v
de
i
d
d
el
em
G
Weken
EYLEA 2 mg Q8 weken
Ranibizumab 0,5 mg Q4 weken
In een analyse van gecombineerde gegevens van VIEW1 en VIEW2 liet Eylea klinisch belangrijke
veranderingen ten opzichte van baseline zien in het vooraf gespecificeerde secundaire
werkzaamheidseindpunt, de National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25)
zonder klinisch betekenisvolle verschillen met ranibizumab. De grootte van deze veranderingen was
vergelijkbaar met de grootte die werd waargenomen in gepubliceerde onderzoeken, wat
correspondeerde met een winst van 15 letters in best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
In het tweede jaar van de onderzoeken bleef de werkzaamheid in het algemeen gehandhaafd tot aan de
laatste beoordeling op week 96, en 2-4% van de patiënten had alle injecties op maandbasis nodig, en
een derde van de patiënten had ten minste één injectie met een behandelingsinterval van slechts één
maand nodig.
Afnamen in het gemiddelde CNV-gebied waren duidelijk in alle dosisgroepen in beide onderzoeken.
De werkzaamheidsresultaten in alle evalueerbare subgroepen (bijv. leeftijd, geslacht, ras,
gezichtsscherpte in baseline, type laesie, afmeting van de laesie) in elk onderzoek en in de
gecombineerde analyse waren consistent met de resultaten in de totale populaties.
ALTAIR was een 96 weken durend multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek bij
247 Japanse patiënten met behandelingsnaïeve natte LMD, opgezet om de werkzaamheid en veiligheid
van Eylea te beoordelen na toepassing van twee verschillende aanpassingsintervallen (2-wekelijks of
4-wekelijks) van een treat-and-extend-doseringsregime.
Alle patiënten kregen 3 maanden lang een maandelijkse dosis van Eylea 2 mg, gevolgd door één
injectie na nog eens een interval van twee maanden. Op week 16 werden de patiënten 1:1
gerandomiseerd verdeeld in twee behandelingsgroepen: 1) Eylea treat-and-extend met 2-wekelijkse
aanpassingen en 2) Eylea treat-and-extend met 4-wekelijkse aanpassingen. Tot verlenging of
verkorting van het behandelingsinterval werd besloten op basis van visuele en/of anatomische criteria
gedefinieerd in een protocol, met een maximaal behandelingsinterval van 16 weken voor beide
groepen.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was de gemiddelde verandering in BCVA vanaf baseline tot en
met week 52. De secundaire werkzaamheidseindpunten waren het percentage patiënten dat niet 15
letters verloor en het percentage patiënten met een winst van ten minste 15 letters in BCVA vanaf
baseline tot en met week 52.
gemiddelde toename van 9,0 letters vanaf baseline in vergelijking met 8,4 letters voor diegenen in de
4-wekelijkse aanpassingsgroep [LS gemiddeld verschil in letters (95% BI ): -0,4 (-3,8; 3,0),
ANCOVA]. Het percentage patiënten dat niet 15 letters verloor was in beide behandelingsgroepen
vergelijkbaar (96,7% in de 2-wekelijkse en 95,9% in de 4-wekelijkse aanpassingsgroepen). Het
percentage patiënten dat in week 52 een winst had van 15 letters was 32,5% in de 2-wekelijkse
aanpassingsgroep en 30,9% in de 4-wekelijkse aanpassingsgroep. Het percentage patiënten dat hun
behandelingsinterval verlengde tot 12 weken of langer was 42,3% in de 2-wekelijkse
aanpassingsgroep en 49,6% in de 4-wekelijkse aanpassingsgroep. Bovendien werden in de 4-
wekelijkse aanpassingsgroep bij 40,7% van de patiënten de intervallen tot 16 weken verlengd. Bij het
laatste bezoek tot week 52, hadden 56,8% en 57,8% van de patiënten in respectievelijk de 2-
wekelijkse en 4-wekelijkse aanpassingsgroepen hun volgende injectie gepland op een interval van
12 weken of langer.
In het tweede jaar van de studie bleef de werkzaamheid in het algemeen gehandhaafd tot en met de
laatste beoordeling in week 96, met een gemiddelde winst vanaf de baseline van 7,6 letters voor de 2-
wekelijkse aanpassingsgroep en 6,1 letters voor de 4-wekelijkse aanpassingsgroep. Het percentage
patiënten dat hun behandelingsinterval verlengde tot 12 weken of langer was 56,9% in de 2-wekelijkse
aanpassingsgroep en 60,2% in de 4-wekelijkse aanpassingsgroep. Bij het laatste bezoek voorafgaand
aan week 96, hadden 64,9% en 61,2% van de patiënten in respectievelijk de 2-wekelijkse en 4-
wekelijkse aanpassingsgroepen hun volgende injectie gepland op een interval van 12 weken of langer.
Tijdens het tweede behandelingsjaar ontvingen patiënten in zowel de 2-wekelijkse als 4-wekelijkse
aanpassingsgroepen respectievelijk gemiddeld 3,6 en 3,7 injecties. Gedurende de behandelingsperiode
van 2 jaar ontvingen patiënten gemiddeld 10,4 injecties.
Oculaire en systemische veiligheidsprofielen waren vergelijkbaar met de veiligheid waargenomen in
de hoofdstudies VIEW 1 en VIEW 2.
ARIES was een 104 weken durend, multicenter, gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd
onderzoek bij 269 patiënten met behandelingsnaïeve natte LMD, ontworpen om de non-inferioriteit in
werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van een treat-and-extend-doseringsregime gestart na
toediening van 3 initiële maandelijkse injecties gevolgd door een verlenging naar een 2-maandelijks
behandelingsinterval vergeleken met een treat-and-extend-doseringsregime gestart na het eerste jaar
van de behandeling.
De ARIES-studie onderzocht ook het percentage patiënten dat meer frequente behandeling nodig had
dan elke 8 weken op basis van het besluit van de onderzoeker. Van de 269 patiënten ontvingen
62 patiënten minstens één keer tijdens de looptijd van de studie een meer frequente dosering. Deze
patiënten bleven in de studie, en ontvingen behandeling volgens het beste klinische oordeel van de
onderzoeker maar niet frequenter dan elke 4 weken. Hun behandelingsintervallen konden daarna weer
worden verlengd. Het gemiddelde behandelingsinterval na de beslissing om vaker te behandelen was
6,1 weken. De BCVA op week 104 was lager bij patiënten die ten minste één keer tijdens de looptijd
van de studie een intensievere behandeling nodig hadden vergeleken met patiënten die dat niet nodig
hadden en de gemiddelde verandering in BCVA van baseline tot het einde van de studie was
+2,3 ± 15,6 letters. Onder de patiënten die meer frequent behandeld werden, behield 85,5% het
gezichtsvermogen, d.w.z. verloor minder dan 15 letters, en bij 19,4% was er een toename van
15 letters of meer. Het veiligheidsprofiel van de patiënten die meer frequent behandeld werden dan
elke 8 weken was vergelijkbaar met de veiligheidsdata uit VIEW 1 en VIEW 2.
Macula-oedeem secundair aan CRVO
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea werden beoordeeld in twee gerandomiseerde,
multicentrische, dubbelblinde, shamgecontroleerde onderzoeken met patiënten met macula-oedeem
secundair aan centrale retinale veneuze occlusie (CRVO) (COPERNICUS en GALILEO) met een
totaal van 358 patiënten die behandeld werden en evalueerbaar waren op werkzaamheid (217 met
Eylea). De leeftijd van de patiënten varieerde van 22 tot 89 jaar met een gemiddelde van 64 jaar. In de
CRVO-onderzoeken was ongeveer 52% (112/217) van de patiënten, die gerandomiseerd waren naar
behandeling met Eylea, 65 jaar of ouder, en ongeveer 18% (38/217) was 75 jaar of ouder. In beide
aan ofwel 2 mg Eylea toegediend elke 4 weken (2Q4) ofwel aan de controlegroep, die elke 4 weken
sham-injecties kreeg met een totaal van 6 injecties.
Na 6 opeenvolgende maandelijkse injecties kregen patiënten alleen behandeling als zij aan vooraf
gespecificeerde herbehandelingscriteria voldeden, behalve de patiënten in de controlegroep in het
GALILEO-onderzoek, die sham-injecties bleven krijgen (`control to control') tot week 52. Vanaf dit
tijdstip werden alle patiënten behandeld indien zij aan vooraf gespecificeerde criteria voldeden.
In beide onderzoeken was het primaire werkzaamheidseindpunt het aandeel van de patiënten dat ten
minste 15 letters in BCVA won op week 24 in vergelijking tot baseline. Een secundaire
werkzaamheidsvariabele was de verandering in gezichtsscherpte op week 24 in vergelijking tot
baseline.
Het verschil tussen de behandelgroepen was statistisch significant met hogere waarden voor Eylea in
beide onderzoeken. De maximale verbetering in gezichtsscherpte werd bereikt op maand 3 met een
daaropvolgende stabilisatie van de gezichtsscherpte en CRT tot maand 6. Het statistisch significante
verschil werd gehandhaafd tot en met week 52.
Gedetailleerde resultaten uit de analyse van beide onderzoeken worden weergegeven in tabel 3 en
figuur 2 hieronder.
Werkzaamheidsresultaten
COPERNICUS
GALILEO
24 weken
52 weken
100 weken
24 weken
52 weken
76 weken
Eylea
Controle-
Eylea
Controle-
Eylea F) Controle-
Eylea
Controle-
Eylea
Controle-
Eylea G) Controle-
2 mg Q4
groep
2 mg
groepE)
2 mg
groep E,F)
2 mg Q4
groep
2 mg
groep
2 mg
groep G)
(N = 114) (N = 73)
(N = 114) (N = 73) (N = 114) (N = 73)
(N = 103) (N = 68)
(N = 103) (N = 68)
(N = 103) (N = 68)
Percentage patiënten met
15 letters winst ten opzichte van
56%
12%
55%
30%
49,1%
23,3%
60%
22%
60%
32%
57,3%
29,4%
baseline
Gewogen verschilA,B,E)
44,8%
(95%-BI)
(33,0; 56,6)
25,9%
(11,8; 40,1)
26,7%
(13,1; 40,3)
38,3%
(24,4; 52,1)
27,9%
(13,0; 42,7)
28,0%
(13,3; 42,6)
p-waarde
p < 0,0001
p = 0,0006
p = 0,0003
p < 0,0001
p = 0,0004
p = 0,0004
Gemiddelde verandering in
BCVAC) zoals gemeten door
17,3
-4,0
16,2
3,8
13,0
1,5
18,0
3,3
16,9
3,8
13,7
6,2
ETDRSC)-letterscore ten opzichte
(12,8)
(18,0)
(17,4)
(17,1)
(17,7)
(17,7)
(12,2)
(14,1)
(14,8)
(18,1)
(17,8)
(17,7)
van baseline (SD)
Verschil in LS-
21,7
gemiddeldeA,C,D,E)
(17,4; 26,0)
12,7
(7,7; 17,7)
11,8
(6,7; 17,0)
14,7
(10,8; 18,7)
13,2
(8,2; 18,2)
7,6
(2,1; 13,1)
(95%-BI)
p-waarde
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0070
A) Verschil is Eylea 2 mg Q4 weken min controlegroep
B) Verschil en betrouwbaarheidsinterval (BI) zijn berekend met de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test, aangepast voor regio (Amerika vs. de rest van de wereld voor
COPERNICUS en Europa vs. Azië/gebied rond Grote Oceaan voor GALILEO) en BCVA-categorie op baseline (> 20/200 en 20/200)
C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward (voor ontbrekende gegevens zijn de gegevens van de laatste waarneming gebruikt)
SD: Standaarddeviatie
LS: Least square means (kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met ANCOVA
D) Het verschil in LS-gemiddelde en het betrouwbaarheidsinterval zijn gebaseerd op een ANCOVA-model met de factoren behandelgroep, regio (Amerika vs. de rest van de wereld
voor COPERNICUS en Europa vs. Azië/het gebied rond de Grote Oceaan voor GALILEO) en BCVA-categorie op baseline (> 20/200 en 20/200)
E) In het COPERNICUS-onderzoek konden de patiënten uit de controlegroep indien nodig Eylea krijgen, elke 4 weken vanaf week 24 tot week 52; patiënten hadden elke 4 weken een
bezoek.
F) In het COPERNICUS-onderzoek kregen zowel de controlegroep als de Eylea 2 mg-patiënten indien nodig Eylea 2 mg, elke 4 weken te beginnen op week 52 tot week 96; patiënten
hadden elk kwartaal een verplicht bezoek, maar konden, indien dit nodig was, elke 4 weken zijn gezien.
G) In het GALILEO-onderzoek kregen zowel de controlegroep als de Eylea 2 mg-patiënten indien nodig Eylea 2 mg, elke 8 weken te beginnen op week 52 tot week 68; patiënten
hadden elke 8 weken een verplicht bezoek.
groep voor de COPERNICUS- en GALILEO-onderzoeken (Full Analysis Set)
r
p
te
s
c
he
z
i
c
hts
n ge s)
Vaste maandelijkse
PRN met maandelijkse
PRN met verlengde
r
i
ng i ter
(
let
dosering
controle-intervallen
controle-intervallen
a
nde
ver
l
de
dde
e
mi
G
Weken
r
p
te
s
c
he
z
i
c
hts
PRN met verlengde
n ge
Vaste maandelijkse
PRN met maandelijkse
controle-intervallen
s)
i
ng i ter
dosering
controle-intervallen
d
er (let
an
ver
e
e
ld
i
dd
e
m
G
Weken
Controlegroep
Geeft de overstap aan van de controlegroep naar PRN-behandeling met EYLEA 2 mg
Bij GALILEO had 86,4% (n=89) van de Eylea-groep en 79,4% (n=54) van de sham-groep
geperfundeerd CRVO op baseline. Op week 24 was dit 91,8% (n=89) in de Eylea-groep en 85,5%
(n=47) in de sham-groep. Deze verhoudingen bleven gehandhaafd op week 76 met 84,3% (n=75) in de
Eylea-groep en 84,0% (n=42) in de sham-groep.
In COPERNICUS had 67,5% (n=77) van de Eylea-groep en 68,5% (n=50) van de sham-groep
geperfundeerd CRVO op baseline. Op week 24 was dit 87,4% (n=90) in de Eylea-groep en 58,6%
(n=34) in de sham-groep. Deze verhoudingen bleven gehandhaafd op week 100 met 76,8% (n=76) in
aanmerking voor het krijgen van Eylea vanaf week 24.
Het gunstige effect van de behandeling met Eylea op de visuele functie was vergelijkbaar in de
baseline subgroepen van geperfundeerde en niet-geperfundeerde patiënten. Behandelingseffecten in
andere evalueerbare subgroepen (bijv. leeftijd, geslacht, ras, gezichtsscherpte op baseline, CRVO-
duur) in elk onderzoek waren over het algemeen consistent met de resultaten in de totale populaties.
In gecombineerde data-analyse van GALILEO en COPERNICUS liet Eylea klinisch relevante
veranderingen vanaf baseline zien in het vooraf gespecifieerde secundaire eindpunt voor de
werkzaamheid National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). De omvang van
deze veranderingen was vergelijkbaar met die gezien is in gepubliceerde onderzoeken, die
correspondeerde met een winst van 15 letters in best gecorrigeerde gezichtsscherpte (Best Corrected
Visual Acuity; BCVA).
Macula-oedeem secundair aan BRVO
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea werden beoordeeld in een gerandomiseerd, multicentrisch,
dubbelblind onderzoek met een actieve controlegroep, met patiënten met macula-oedeem secundair
aan BRVO (VIBRANT) waaronder ook Hemi-Retinal Vein Occlusion. Een totaal van 181 patiënten
werd behandeld en was evalueerbaar op werkzaamheid (91 met Eylea). De leeftijd van de patiënten
varieerde van 42 tot 94 jaar met een gemiddelde van 65 jaar. In het BRVO-onderzoek was ongeveer
58% (53/91) van de patiënten die gerandomiseerd waren naar behandeling met Eylea 65 jaar of ouder,
en ongeveer 23% (21/91) was 75 jaar of ouder. In het onderzoek werden patiënten willekeurig
(gerandomiseerd) in een verhouding van 1:1 toegewezen aan ofwel 2 mg Eylea toegediend elke
8 weken na 6 initiële maandelijkse injecties ofwel laser fotocoagulatie toegediend op baseline (laser
controlegroep). Patiënten in de laser controlegroep konden additionele laser fotocoagulatie (`rescue
laser treatment' genoemd) ontvangen vanaf week 12 met een minimaal interval van 12 weken. Op
basis van vooraf gespecificeerde criteria konden patiënten in de lasergroep rescue treatment met Eylea
2 mg vanaf week 24 ontvangen, die elke 4 weken gedurende 3 maanden toegediend werd, gevolgd
door elke 8 weken.
In het VIBRANT-onderzoek was het primaire werkzaamheidseindpunt het aandeel van de patiënten
dat ten minste 15 letters in BCVA won op week 24 in vergelijking tot baseline en de Eylea-groep was
superieur ten opzichte van de laser controle.
Een secundair werkzaamheidseindpunt was de verandering in gezichtsscherpte op week 24 in
vergelijking tot baseline, die statistisch significant in het voordeel van Eylea was in het VIBRANT-
onderzoek. Het verloop van verbetering in gezichtsscherpte was snel en de piek in verbetering werd
bereikt na 3 maanden met stabilisatie van het effect tot maand 12.
In de lasergroep ontvingen 67 patiënten rescue treatment met Eylea vanaf week 24 (actieve
controlegroep/ Eylea 2 mg-groep), wat resulteerde in een verbeterde gezichtsscherpte met ongeveer
5 letters van week 24 tot 52.
Gedetailleerde resultaten uit de analyse van het VIBRANT-onderzoek worden weergegeven in tabel 4
en figuur 3 hieronder.
VIBRANT-onderzoek
Werkzaamheidsresultaten
VIBRANT
24 weken
52 weken
Eylea
Actieve
Eylea
Actieve
2
mg Q4
Controle
2
mg Q8
Controle
(N = 91)
(laser)
(N = 91) D) (laser)/ Eylea
(N = 90)
2
mgE)
(N = 90)
Percentage patiënten met 15 letters
52,7%
26,7%
57,1%
41,1%
winst ten opzichte van baseline (%)
Gewogen verschilA,B (%)
26,6%
16,2%
(95%-BI)
(13,0;
(2,0; 30,5)
p-waarde
40,1)
p=0,0296
p=0,0003
Gemiddelde verandering in BCVA
17,0
6,9
17,1
12,2
zoals gemeten door ETDRS-
(12,9)
(13,1)
(11,9)
letterscore ten opzichte van baseline
(11,9)
(SD)
Verschil in LS-gemiddeldeA,C
10,5
5,2
(95%-BI)
(7,1;
(1,7; 8,7)
p-waarde
14,0)
p=0,0035F)
p<0,0001
A) Verschil is Eylea 2 mg Q4 weken min laser controlegroep
B) Verschil en 95%-BI zijn berekend gebruikmakend van het Mantel-Haenszel-wegingsschema, aangepast
voor regio (Noord Amerika vs. Japan) en BCVA-categorie op baseline (> 20/200 en 20/200)
C) Verschil in LS-gemiddelde en 95%-BI gebaseerd op een ANCOVA-model met behandelgroep, BCVA-
categorie op baseline (> 20/200 en 20/200) en regio (Noord Amerika vs. Japan) als vaste effecten, en
BCVA op baseline als covariaat.
D) Vanaf week 24 werd het behandelingsinterval in de Eylea behandelgroep verlengd voor alle patiënten van
4 weken naar 8 weken tot en met week 48.
E) Vanaf week 24 konden patiënten in de lasergroep rescue treatment met Eylea ontvangen, indien er ten
minste één voorgespecificeerd aanmerkingscriterium voor hen van toepassing was. In totaal ontvingen 67
patiënten in deze groep Eylea rescue treatment. Het vaste regime voor Eylea rescue was driemaal Eylea
2 mg elke 4 weken, gevolgd door injecties elke 8 weken.
F) Nominale p-waarde
week 52 in het VIBRANT-onderzoek
n
r
i
ng i
p
t
e
er s)
v
e
r
a
nde
t
s
sch ter
l
de ich (let
dde gez
e
mi
G
Weken
Laser Controlegroep
Op baseline was het aandeel geperfundeerde patiënten in de Eylea- en lasergroepen respectievelijk
60% en 68%. Op 24 weken waren deze aandelen respectievelijk 80% en 67%. In de Eylea-groep werd
het aandeel geperfundeerde patiënten gehandhaafd tot en met week 52. In de lasergroep, waar
patiënten in aanmerking kwamen voor rescue treatment met Eylea vanaf week 24, nam het aandeel
geperfundeerde patiënten toe tot 78% op week 52.
Diabetisch macula-oedeem
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea zijn beoordeeld in twee gerandomiseerde, multicentrische,
dubbelgemaskeerde, actief-gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met DME (VIVIDDME en
VISTADME). In totaal werden 862 patiënten behandeld en geëvalueerd voor de werkzaamheid, 576 met
Eylea. De leeftijd van de patiënten varieerde van 23 tot 87 jaar, met een gemiddelde van 63 jaar. In de
DME-onderzoeken was ongeveer 47% (268/576) van de patiënten die gerandomiseerd waren naar
behandeling met Eylea 65 jaar of ouder, en ongeveer 9% (52/576) was 75 jaar of ouder. De meeste
patiënten uit beide onderzoeken hadden diabetes type II.
In beide onderzoeken waren de patiënten willekeurig toegewezen, in een verhouding van 1:1:1, aan
1 van 3 doseringsschema's:
1) Eylea, 2 mg eenmaal per 8 weken toegediend na 5 initiële maandelijkse injecties (Eylea 2Q8);
2) Eylea, 2 mg eenmaal per 4 weken toegediend (Eylea 2Q4); en
3) maculaire laser-fotocoagulatie (actieve controle).
Vanaf week 24 kwamen patiënten die voldeden aan een vooraf gespecificeerde grenswaarde van
verlies van gezichtsvermogen in aanmerking voor een aanvullende behandeling: patiënten in de Eylea-
groepen konden laserbehandeling krijgen en patiënten in de controlegroep konden Eylea krijgen.
In beide onderzoeken was het primaire werkzaamheidseindpunt de gemiddelde verandering in BCVA
op week 52 ten opzichte van baseline en zowel de Eylea 2Q8-groep als de Eylea 2Q4-groep vertoonde
statistische significantie en waren superieur aan de controlegroep. Dit voordeel bleef tot en met
week 100 gehandhaafd.
Gedetailleerde resultaten van de analyse van het VIVIDDME- en VISTADME-onderzoek zijn
weergegeven in tabel 5 en figuur 4 hieronder.
Werkzaamheidsresultaten op week 52 en week 100 (Full Analysis Set met LOCF) in de VIVIDDME- en VISTADME-onderzoeken
VIVIDDME
VISTADME
Werkzaamheidsres
ultaten
52 weken
100 weken
52 weken
100 weken
Eylea
Eylea
Actieve
Eylea
Eylea
Actieve
Eylea
Eylea
Actieve
Eylea
Eylea
Actieve
2 mg Q8 A
2 mg Q4
controle 2 mg Q8 A
2 mg Q4
controle
2 mg Q8 A
2 mg Q4
controle 2 mg Q8 A
2 mg Q4
controle
(N = 135)
(N = 136)
(laser)
(N = 135)
(N = 136)
(laser)
(N = 151)
(N = 154)
(laser)
(N = 151)
(N = 154)
(laser)
(N = 132)
(N = 132)
(N = 154)
(N = 154)
Gemiddelde
verandering in
BCVA zoals
gemeten door
10,7
10,5
1,2
9,4
11,4
0,7
10,7
12,5
0,2
11,1
11,5
0,9
ETDRS E-letterscore
ten opzichte van
baseline
Verschil in LS
gemiddelde B,C,E
9,1
9,3
10,7
10,45
12,19
10,6
(97,5% BI)
(6,4; 11,8)
(6,5; 12,0)
8,2
(5,2; 11,3)
(7,6; 13,8)
(7,7; 13,2)
(9,4; 15,04)
10,1
(7,0; 13,3)
(7,1; 14,2)
Percentage
patiënten met
15 letters winst ten
33%
32%
9%
31,1%
38,2%
12,1%
31%
42%
8%
33,1%
38,3%
13,0%
opzichte van
baseline
Gecorrigeerd
verschil D,C,E
24%
23%
26,1%
34%
25,8%
(97,5% BI)
(13,5; 34,9)
(12,6; 33,9)
19,0%
(8,0; 29,9) (14,8; 37,5)
23%
(13,5; 33,1)
(24,1; 44,4)
20,1%
(9,6; 30,6) (15,1; 36,6)
A Na start van de behandeling met 5 maandelijkse injecties
B Gemiddelde en BI van LS op basis van een ANCOVA-model met BCVA-baselinemeting als covariaat en een factor voor de behandelgroep. Daarnaast werd de regio
(Europa/Australië vs. Japan) opgenomen als factor voor VIVIDDME, en een voorgeschiedenis van MI en/of CVA als een factor voor VISTADME
C Het verschil is de Eylea-groep minus de actieve controlegroep (lasergroep)
D Verschil met betrouwbaarheidsinterval (BI) en statistische toets is berekend met gebruik van een Mantel-Haenszel weegschema, gecorrigeerd voor de regio (Europa/Australië vs.
Japan) voor VIVIDDME en voor een medische voorgeschiedenis van MI of CVA voor VISTADME
E BCVA: Best Corrected Visual Acuity (best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward
BI: Betrouwbaarheidsinterval
Figuur 4:
Gemiddelde verandering in BCVA zoals gemeten door ETDRS-letterscore van baseline
tot week 100 in het VIVIDDME- en VISTADME-onderzoek
p
te
z
c
i
h
t
s
s
c
h
er
i
n
ge )
i
ng
er tters(le
a
nd
er
v
l
de
i
d
de
em
G
Weken
e
r
p
te
ch
e
z
i
c
h
t
ss
n
g
i
n
g i
(
l
e
t
t
e
r
s)
a
n
d
er
er
v
de
i
d
d
el
em
G
Weken
EYLEA 2
EYLEA m
2 g Q
mg 8 w
Q e
8 w keen
ke n
EYL
EEA
YL 2 m
EA g Q
2 4
mg we
Q4 ken
we ken
Actieve controle (laser)
Actieve controle (laser)
De behandeleffecten in evalueerbare subgroepen (bijv. leeftijd, geslacht, ras, HbA1c bij baseline,
visusscherpte bij baseline, eerdere anti-VEGF-behandeling) waren in elk onderzoek en in de
gecombineerde analyse over het algemeen consistent met de resultaten voor de totale populaties.
In het VIVIDDME- en het VISTADME-onderzoek hadden respectievelijk 36 (9%) en 197 (43%) patiënten
eerder een anti-VEGF-behandeling gekregen, met een wash-outperiode van 3 maanden of langer. De
behandeleffecten in de subgroep met patiënten die eerder waren behandeld met een VEGF-remmer
waren ongeveer gelijk aan de behandeleffecten die werden gezien bij patiënten die niet eerder met een
VEGF-remmer waren behandeld.
Patiënten met bilaterale ziekte kwamen in aanmerking voor een anti-VEGF-behandeling voor hun
andere oog, indien de arts dit als noodzakelijk beoordeelde. In het VISTADME-onderzoek kregen
217 (70,7%) Eylea-patiënten bilaterale Eylea-injecties tot week 100; in het VIVIDDME-onderzoek
kregen 97 (35,8%) Eylea-patiënten een andere anti-VEGF-behandeling voor hun andere oog.
Een onafhankelijk vergelijkend onderzoek (DRCR.net Protocol T) gebruikte een doseringsregime dat
gebaseerd was op precisie-OCT en gezichtsherbehandelingscriteria. Dit behandelingsregime
resulteerde in de aflibercept behandelgroep (n=224) op week 52 in gemiddeld 9,2 injecties per patiënt,
wat vergelijkbaar is met het aantal toegediende doses Eylea in de 2Q8 -groep in VIVIDDME en
vergelijkbaar was met de Eylea 2Q8 - groep in VIVIDDME en VISTADME.In Protocol T werd een
gemiddelde letterwinst van 13,3 behaald met 42% van de patiënten die tenminste 15 letters winst in
gezichtsscherpte hadden ten opzichte van baseline. Oculaire en systemische veiligheidsprofielen
(inclusief ATE's) waren vergelijkbaar met VIVIDDME en VISTADME.
VIOLET, een 100 weken durend, multicenter, gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd
onderzoek bij patiënten met DME vergeleek drie verschillende doseringsregimes van Eylea 2 mg ter
behandeling van DME na een behandelingsduur van ten minste één jaar op vaste intervallen, waarbij
de behandeling werd gestart met 5 opeenvolgende maandelijkse doses gevolgd door een dosis elke 2
maanden. Het onderzoek evalueerde de non-inferioriteit van Eylea 2 mg gedoseerd volgens een treat-
and-extend regime (2T&E waarbij injectie-intervallen op een minimum van 8 weken werden
gehouden en geleidelijk werden verlengd op basis van klinische en anatomische uitkomsten) en Eylea
2 mg gedoseerd naar behoefte (2PRN waarbij patiënten iedere 4 weken werden gecontroleerd en een
injectie kregen wanneer nodig gebaseerd op klinische en anatomische uitkomsten), vergeleken met
Eylea 2 mg toegediend iedere 8 weken (2Q8) voor het tweede en derde jaar van de behandeling.
Het primaire werkzaamheidseindpunt (verandering in BCVA vanaf baseline tot week 52) was 0,5 ±
6,7 letters in de 2T&E groep en 1,7 ± 6,8 letters in de 2PRN-groep vergeleken met 0,4 ± 6,7 letters in
de 2Q8-groep, waarbij statistische non-inferioriteit werd bereikt (p<0,0001 voor beide vergelijkingen;
NI-marge 4 letters). De veranderingen in BCVA vanaf baseline tot week 100 waren consistent met de
resultaten van week 52: -0,1 ± 9,1 letters in de 2T&E-groep en 1,8 ± 9,0 letters in de 2PRN-groep
vergeleken met 0,4 ± 6,7 letters in de 2Q8-groep. Het gemiddelde aantal injecties gedurende 100
weken was 12,3, 10,0 en 11,5 voor respectievelijk 2Q8fix, 2T&E en 2PRN.
De oculaire en systemische veiligheidsprofielen in alle drie de behandelgroepen waren vergelijkbaar
met de profielen zoals gezien in de centrale studies VIVID en VISTA.
In de 2T&E-groep bepaalde de onderzoeker de stappen voor de verlenging en verkorting van de
injectie-intervallen; stappen van 2 weken werden aanbevolen in de studie.
Myope choroïdale neovascularisatie
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, multicenter,
dubbelgemaskeerd, shamgecontroleerd onderzoek bij niet eerder behandelde, Aziatische patiënten met
myope CNV. Een totaal van 121 patiënten werd behandeld en was evalueerbaar voor werkzaamheid
(90 met Eylea). De leeftijd van de patiënten varieerde van 27 tot 83 jaar, met een gemiddelde van
58 jaar. In het myope CNV-onderzoek was ongeveer 36% (33/91) van de patiënten die waren
gerandomiseerd naar behandeling met Eylea 65 jaar of ouder, en ongeveer 10% (9/91) was 75 jaar of
ouder.
Patiënten werden willekeurig, in een verhouding 3:1, ingedeeld om ofwel 2 mg Eylea intravitreaal,
ofwel sham-injecties te krijgen. De injecties werden bij de start van het onderzoek toegediend, met
maandelijks aanvullende injecties indien de ziekte bleef aanhouden of terugkeerde, tot week 24,
wanneer het primaire eindpunt werd beoordeeld.
Op week 24 kwamen patiënten die aanvankelijk waren ingedeeld om sham-injecties te krijgen in
aanmerking om de eerste dosis Eylea te ontvangen. Hierna bleven de patiënten uit beide groepen in
aanmerking komen voor aanvullende injecties indien de ziekte bleef aanhouden of terugkeerde.
Het verschil tussen de behandelgroepen was statistisch significant ten gunste van Eylea voor het
primaire eindpunt (verandering in BCVA) en voor het bevestigende secundaire eindpunt voor de
werkzaamheid (percentage patiënten dat ten minste 15 letters in BCVA won) op week 24, ten opzichte
van baseline. De verschillen bleven voor beide eindpunten tot en met week 48 aanwezig.
Gedetailleerde resultaten van de analyse van het MYRROR-onderzoek zijn weergegeven in tabel 6 en
figuur 5 hieronder.
Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten op week 24 (primaire analyse) en week 48 in het MYRROR-
onderzoek (Full Analysis Set met LOCFA))
MYRROR
24 weken
48 weken
Werkzaamheidsresultaat
Eylea
Eylea
Sham/
2 mg
Sham
2 mg
Eylea 2 mg
(N = 90)
(N = 31)
(N = 90)
(N = 31)
Gemiddelde verandering in BCVAB) zoals
gemeten door ETDRS letter score ten
12,1
-2,0
13,5
3,9
opzichte van baseline (SD)B
)
(8,3)
(9,7)
(8,8)
(14,3)
Verschil in LS-gemiddeldeC,D,E)
14,1
9,5
(95% BI)
(10,8;
(5,4;
17,4)
13,7)
Percentage patiënten met 15 letters
winst ten opzichte van baseline
38,9%
9,7%
50,0%
29,0%
Gewogen verschilD,F)
29,2%
21,0%
(95% BI)
(14,4;
(1,9;
44,0)
40,1)
A) LOCF: Last Observation Carried Forward, d.w.z. voor ontbrekende gegevens zijn de gegevens van de
laatste waarneming gebruikt
B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
SD: standaarddeviatie
C) LS-gemiddelde: Least square means (kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met het
ANCOVA-model
D) BI: betrouwbaarheidsinterval
E) Verschil in LS-gemiddelde en 95% BI zijn gebaseerd op een ANCOVA-model met behandelgroep en
land (land-toewijzingen) als vaste effecten en de BCVA bij baseline als covariant.
F) Verschil en 95% BI zijn berekend met gebruik van de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test, aangepast
voor landen (land-toewijzingen)
Figuur 5:
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte van baseline tot week 48 per behandelgroep
voor het MYRROR-onderzoek (Full Analysis Set, LOCF)
pte
s
s
c
her
i
c
ht
n gez
s
)
i
ng i
(
l
etter
a
nder
er
de v
i
ddel
em
G
Weken
Controlegroep
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Eylea in alle subgroepen van pediatrische patiënten
met natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope CNV (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Eylea wordt rechtstreeks in het glasvocht toegediend om lokale effecten in het oog uit te oefenen.
Absorptie / Distributie
Aflibercept wordt na intravitreale toediening langzaam uit het oog opgenomen in de systemische
circulatie en wordt daar hoofdzakelijk aangetroffen als inactief, stabiel complex met VEGF. Alleen
`vrij aflibercept' kan echter endogeen VEGF binden.
In een farmacokinetisch subonderzoek met frequente monsterafname bij 6 patiënten met neovasculaire
natte LMD waren de maximale plasmaconcentraties van vrij aflibercept (systemische Cmax) laag, met
een gemiddelde van ongeveer 0,02 microgram/ml (spreiding 0 tot 0,054) binnen 1 tot 3 dagen na een
intravitreale injectie van 2 mg. Deze waren twee weken na dosering bij bijna alle patiënten niet-
aantoonbaar. Aflibercept wordt niet opgehoopt in het plasma wanneer dit elke 4 weken intravitreaal
wordt toegediend.
In diermodellen ligt de gemiddelde maximale plasmaconcentratie van vrij aflibercept ongeveer 50 tot
500 keer lager dan de afliberceptconcentratie die nodig is om de biologische activiteit van systemische
VEGF met 50% te remmen. Hierbij werden bloeddrukveranderingen waargenomen nadat de
concentraties vrij aflibercept in de circulatie ongeveer 10 microgram/ml bereikten. Deze keerden terug
naar baseline toen de concentraties daalden tot onder ongeveer 1 microgram/ml. Na intravitreale
toediening van 2 mg aan patiënten is de gemiddelde maximale plasmaconcentratie van vrij aflibercept
naar schatting meer dan 100 maal lager dan de concentratie aflibercept die nodig is om systemische
VEGF halfmaximaal te binden (2,91 microgram/ml) in een onderzoek bij gezonde vrijwilligers.
Daarom zijn systemische farmacodynamische effecten, zoals bloeddrukveranderingen, niet
waarschijnlijk.
In farmacokinetische subonderzoeken bij patiënten met CRVO, BRVO, DME of myope CNV was de
gemiddelde Cmax van vrij aflibercept in plasma vergelijkbaar met waarden in het bereik van 0,03 tot
0,05 microgram/ml en individuele waarden die niet hoger waren dan 0,14 microgram/ml. Vervolgens
namen de plasmaconcentraties van vrij aflibercept in plasma af tot waarden onder of dichtbij de
onderste limiet van kwantificering, doorgaans binnen een week; bij alle patiënten werden niet waar te
nemen concentraties bereikt vóór de volgende toediening na 4 weken.
Eliminatie
Aangezien Eylea een op eiwit gebaseerd therapeutisch middel is, zijn er geen
metabolismeonderzoeken uitgevoerd.
Vrij aflibercept bindt VEGF en vormt daarmee een stabiel, inert complex. Net als bij andere grote
eiwitten wordt zowel vrij als gebonden aflibercept naar verwachting door proteolytisch katabolisme
geklaard.
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen speciale onderzoeken met Eylea uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
De farmacokinetische analyse van patiënten in het VIEW2-onderzoek, van wie 40% een
nierfunctiestoornis had (24% licht, 15% matig en 1% ernstig), bracht geen verschillen aan het licht
met betrekking tot de plasmaconcentraties van het werkzame geneesmiddel na intravitreale toediening
elke 4 of 8 weken.
bij patiënten met DME in het VIVIDDME-onderzoek en bij patiënten met myope CNV in het
MYRROR-onderzoek.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Effecten bij niet-klinische onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering werden uitsluitend
waargenomen na systemische blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het
maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld na intravitreale toediening bij de beoogde
klinische dosering, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.
Erosies en ulceraties van het respiratoir epitheel van de neusschelpen bij apen die met intravitreaal
aflibercept werden behandeld, werden waargenomen bij systemische blootstelling die hoger lag dan
het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld. De systemische blootstelling op basis van
de Cmax en AUC (area under the curve) voor vrij aflibercept lag respectievelijk ongeveer 200 en
700 maal hoger vergeleken met overeenkomstige waarden die werden waargenomen bij mensen na
een intravitreale dosering van 2 mg. Op het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL, de grootste
hoeveelheid waarbij geen bijwerking werd waargenomen) van 0,5 mg/oog bij apen lag de systemische
blootstelling respectievelijk 42 en 56 maal hoger op basis van de Cmax en AUC.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd naar het mutagene of carcinogene vermogen van aflibercept.
In onderzoeken naar embryofoetale ontwikkeling bij zwangere konijnen werd een effect van
aflibercept op de intra-uteriene ontwikkeling aangetoond bij intraveneuze toediening (3 tot 60 mg/kg)
en bij subcutane toediening (0,1 tot 1 mg/kg). Het NOAEL voor de moeder lag respectievelijk bij de
dosis van 3 mg/kg of 1 mg/kg. Een NOAEL voor de foetus werd niet vastgesteld. Bij de dosis van
0,1 mg/kg lag de systemische blootstelling op basis van de Cmax en cumulatieve AUC voor vrij
aflibercept respectievelijk ongeveer 17 en 10 maal hoger vergeleken met overeenkomstige waarden
die werden waargenomen bij mensen na een intravitreale dosering van 2 mg.
Effecten op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke dieren werden beoordeeld als onderdeel
van een 6 maanden durend onderzoek bij apen met intraveneuze toediening van aflibercept bij doses
tussen 3 en 30 mg/kg. Bij alle doseringen werden het uitblijven van of een onregelmatige menstruatie
in verband met veranderingen in de concentraties vrouwelijke voortplantingshormonen, en
veranderingen in de spermamorfologie en -motiliteit waargenomen. Op basis van de Cmax en AUC
voor vrij aflibercept waargenomen bij de intraveneuze dosis van 3 mg/kg lag de systemische
blootstelling respectievelijk ongeveer 4.900 maal en 1.500 maal hoger dan de blootstelling die bij
mensen werd waargenomen na een intravitreale dosis van 2 mg. Alle veranderingen waren
omkeerbaar.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 20 (E 432)
Natriumdiwaterstoffosfaat, monohydraat (voor pH-aanpassing)
Dinatriumwaterstoffosfaat, heptahydraat (voor pH-aanpassing)
Natriumchloride
Sucrose
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De ongeopende blisterverpakking mag gedurende maximaal 24 uur buiten de koelkast beneden 25°C
worden bewaard. Ga na opening van de blisterverpakking aseptisch te werk.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Oplossing in voorgevulde spuit (type-I-glas) gemarkeerd met een zwarte doseringslijn, met een
zuigerstop (elastomeerrubber) en een Luer-lock-adapter met een tipdop (elastomeerrubber). Elke
voorgevulde spuit bevat een extraheerbaar volume van ten minste 0,09 ml. Verpakkingsgrootte van
1 voorgevulde spuit.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De voorgevulde spuit is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik in één oog.
Open de steriele blisterverpakking met de voorgevulde spuit niet buiten de schone toedieningsruimte.
De voorgevulde spuit bevat meer dan de aanbevolen dosis van 2 mg aflibercept (equivalent aan
0,05 ml). Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór de toediening.
Voor toediening dient de oplossing visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en/of verkleuringen of
enige afwijkingen in uiterlijk. Het geneesmiddel dient te worden afgevoerd als dit wordt geobserveerd.
Voor de intravitreale injectie moet een injectienaald van 30 G x ½ inch worden gebruikt.
Gebruiksaanwijzing van de voorgevulde spuit:
1. Wanneer u klaar bent om Eylea toe te dienen, opent u de doos en verwijdert u de
gesteriliseerde blisterverpakking. Open voorzichtig de blisterverpakking en zorg er daarbij
voor dat de inhoud steriel blijft. Houd de spuit in de steriele tray totdat u klaar bent om deze
in elkaar te zetten.
2. Ga aseptisch te werk terwijl u de spuit uit de gesteriliseerde blisterverpakking haalt.
3. Voor het verwijderen van de spuitdop houdt u de
spuit in de ene hand terwijl u de spuitdop met de
duim en wijsvinger van de andere hand beetpakt.
N.B.: U moet de spuitdop draaien (niet eraf
DRAAIEN
trekken).
4. Trek, om de steriliteit van het middel niet in gevaar te brengen, de zuiger niet terug.
5. Ga aseptisch te werk terwijl u de injectienaald
stevig op de Luer-locktip van de spuit draait.
6. Controleer, terwijl u de spuit met de naald
omhoog houdt, of er luchtbelletjes in de spuit
zitten. Indien er belletjes in zitten, tikt u
voorzichtig met uw vinger tegen de spuit totdat de
belletjes naar boven gaan.
7. Verwijder alle luchtbelletjes en
het teveel aan geneesmiddel door de zuiger langzaam in te
drukken totdat de basis van de ronde top van de zuiger (niet de bovenkant van de ronde
top) zich op één lijn bevindt met de zwarte doseringslijn op de spuit (equivalent aan
0,05 ml, d.w.z. 2 mg aflibercept).
N.B.: De juiste positionering van de zuiger is zeer belangrijk, omdat incorrecte positionering
van de zuiger kan leiden tot het toedienen van meer of minder dan de aanbevolen dosis.
Oplossing na verwijderen
van luchtbelletjes en
Ronde top zuiger
teveel aan geneesmiddel
Basis
Luchtbel
van
Doseri
ronde
Doseri
ngslijn
ngslijn
Oplossing
top
zuiger
Basis
van
ronde
top
zuiger
8. Injecteer terwijl u de zuiger voorzichtig en met constante druk indrukt. Oefen geen extra druk
uit wanneer de zuiger de bodem van de spuit heeft bereikt.
Als er wat waarneembaar
residu van de oplossing in de spuit achterblijft, dien dit dan niet toe.
9. De voorgevulde spuit is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Extractie van meerdere doses uit
één voorgevulde spuit kan het risico op besmetting en daaropvolgende infectie vergroten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd
overeenkomstig lokale voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/797/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 november 2012
Datum van laatste verlenging: 13 juli 2017
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
1 ml oplossing voor injectie bevat 40 mg aflibercept*.
Eén injectieflacon bevat een extraheerbaar volume van ten minste 0,1 ml, equivalent aan ten minste
4 mg aflibercept. Dit levert een bruikbare hoeveelheid op voor het afgeven van een enkele dosis van
0,05 ml die 2 mg aflibercept bevat.
* Fusie-eiwit bestaande uit delen van extracellulaire domeinen van de humane VEGF (vasculaire
endotheliale groeifactor)-receptoren 1 en 2 gefuseerd met het Fc-gedeelte van humaan IgG1,
geproduceerd in Chinese-hamsterovarium (CHO)-K1-cellen met behulp van recombinant DNA-
technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie)
De oplossing is een heldere, kleurloos-tot-lichtgele en iso-osmotische oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Eylea is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van
· neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD) (zie rubriek 5.1),
· visusverslechtering als gevolg van macula-oedeem secundair aan retinale veneuze occlusie
(retinale veneuze takocclusie (Branch Retinal Venous Occlusion, BRVO) of retinale veneuze
stamocclusie (Central Retinal Venous Occlusion, CRVO)) (zie rubriek 5.1),
· visusverslechtering als gevolg van diabetisch macula-oedeem (DME) (zie rubriek 5.1),
· visusverslechtering als gevolg van myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV) (zie
rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Eylea is uitsluitend bestemd voor intravitreale injectie.
Eylea mag uitsluitend worden toegediend door een bevoegde arts die ervaring heeft met het toedienen
van intravitreale injecties.
Dosering
Natte LMD
De aanbevolen dosis voor Eylea is 2 mg aflibercept, equivalent aan 0,05 ml.
Behandeling met Eylea wordt geïnitieerd met één injectie per maand voor drie opeenvolgende doses.
Het behandelingsinterval wordt dan verlengd tot twee maanden.
behandelingsinterval worden gehandhaafd op twee maanden of verder worden verlengd volgens een
treat-and-extend-doseringsregime, waarbij injectie-intervallen in 2- of 4-wekelijkse stappen vergroot
worden om stabiele visuele en/of anatomische resultaten te behouden.
Als de visuele en/of anatomische uitkomsten verslechteren, moet het behandelingsinterval
dienovereenkomstig verkort worden.
Tussen de injecties is geen controle nodig. Op basis van het oordeel van de arts kunnen de
controlebezoeken frequenter zijn dan de injectiebezoeken.
Behandelingsintervallen langer dan vier maanden of korter dan 4 weken tussen injecties zijn niet
onderzocht (zie rubriek 5.1).
Macula-oedeem secundair aan RVO (BRVO of CRVO)
De aanbevolen dosis voor Eylea is 2 mg aflibercept, equivalent aan 0,05 ml.
Na de initiële injectie wordt maandelijks behandeld. Het interval tussen twee doses mag niet korter
zijn dan één maand.
Indien de visuele en anatomische uitkomsten aangeven dat de patiënt geen baat heeft bij het
voortzetten van de behandeling, moet de behandeling met Eylea worden gestaakt.
Maandelijkse behandeling wordt voortgezet tot een maximale gezichtsscherpte is bereikt en/of er geen
tekenen zijn van ziekteactiviteit. Er kunnen drie of meer opeenvolgende maandelijkse injecties nodig
zijn.
De behandeling kan daarna worden voortgezet met een treat-and-extend-regime met gradueel
toenemende behandelingsintervallen om stabiele visuele en/of anatomische uitkomsten te behouden.
Er zijn echter onvoldoende gegevens om conclusies te trekken over de lengte van deze intervallen. Als
de visuele en/of anatomische uitkomsten verslechteren, moet het behandelingsinterval
dienovereenkomstig worden verkort.
Het controle- en behandelschema moet bepaald worden door de behandelend arts, op basis van de
individuele reactie van de patiënt.
Monitoring van ziekteactiviteit kan klinische beoordeling, het testen van de functionaliteit of het
gebruik van beeldvormende technieken (bijv. optische coherentietomografie of fluoresceïne
angiografie) inhouden.
Diabetisch macula-oedeem
De aanbevolen dosis voor Eylea is 2 mg aflibercept, equivalent aan 0,05 ml.
Behandeling met Eylea wordt geïnitieerd met één injectie per maand voor vijf opeenvolgende doses,
gevolgd door één injectie elke twee maanden. Tussen de injecties is geen controle nodig.
Na de eerste 12 maanden van de behandeling met Eylea en op basis van het oordeel van de arts
betreffende visuele en/of anatomische resultaten, kan het behandelingsinterval worden verlengd met
bijvoorbeeld een treat-and-extend-doseringsregime, waarbij de behandelingsintervallen doorgaans
worden verlengd met stappen van twee weken om stabiele visuele en/of anatomische resultaten te
behouden. Er zijn beperkte gegevens voor behandelingsintervallen langer dan 4 maanden. Als de
visuele en/of anatomische uitkomsten verslechteren, moet het behandelingsinterval
dienovereenkomstig verkort worden.
Het schema voor controles moet daarom vastgesteld worden door de behandelend arts en kan
frequenter zijn dan het schema voor de injecties.
Als de visuele en anatomische resultaten aangeven dat de patiënt geen baat heeft bij het voortzetten
van de behandeling, moet de behandeling met Eylea worden gestaakt.
Myope choroïdale neovascularisatie
De aanbevolen dosis voor Eylea is een enkelvoudige intravitreale injectie van 2 mg aflibercept,
equivalent aan 0,05 ml.
Er kunnen extra doses worden toegediend indien de resultaten van visueel en/of anatomisch onderzoek
aangeven dat de ziekte blijft voortduren. Recidieven dienen als nieuwe manifestatie van de ziekte te
worden behandeld.
Het schema voor controles moet worden vastgesteld door de behandelend arts.
Het interval tussen twee doses mag niet korter zijn dan één maand.
Speciale populaties
Patiënten met een lever- en/of nierfunctiestoornis
Er zijn geen specifieke onderzoeken met Eylea uitgevoerd bij patiënten met een lever- en/of
nierfunctiestoornis.
De beschikbare gegevens wijzen er niet op dat de dosis Eylea voor deze patiënten moet worden
aangepast (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Er zijn geen speciale zaken waarmee rekening moet worden gehouden. Er is beperkte ervaring bij
patiënten ouder dan 75 jaar met DME.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea zijn niet vastgesteld bij kinderen en adolescenten. Er is
geen relevante toepassing van Eylea bij pediatrische patiënten voor de indicaties natte LMD, CRVO,
BRVO, DME en myope CNV.
Wijze van toediening
Intravitreale injecties moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de medische standaarden en
toepasselijke richtlijnen door een bevoegde arts die ervaring heeft met het toedienen van intravitreale
injecties. In het algemeen moet worden gezorgd voor adequate anesthesie en asepsis, inclusief topicaal
breedspectrum ontsmettingsmiddel (d.w.z. povidonjodium aangebracht op de perioculaire huid, het
ooglid en het oogoppervlak). Chirurgische handdesinfectie, steriele handschoenen, een steriele doek en
een steriel ooglidspeculum (of equivalent) worden aanbevolen.
De injectienaald dient 3,5-4,0 mm posterior aan de limbus in het corpus vitreum te worden ingebracht,
terwijl de horizontale meridiaan wordt vermeden en gericht wordt op het centrum van de oogbol. Het
injectievolume van 0,05 ml wordt dan toegediend; voor volgende injecties dient een andere positie op
de sclera worden gekozen.
Onmiddellijk na de intravitreale injectie moeten patiënten worden gecontroleerd op verhoging van de
intraoculaire druk. Een gepaste controle kan bestaan uit een controle op perfusie van de discus nervi
optici of tonometrie. Indien nodig moeten steriele instrumenten voor paracentese beschikbaar zijn.
Na de intravitreale injectie moeten patiënten de instructie krijgen alle symptomen die op endoftalmitis
kunnen wijzen (b.v. oogpijn, roodheid van het oog, fotofobie, wazig zien), onmiddellijk te melden.
Elke injectieflacon mag alleen worden gebruikt voor de behandeling van maar één oog. Extractie van
meerdere doses uit één injectieflacon kan het risico op besmetting en daaropvolgende infectie
vergroten.
oplossing voor injectie). Het extraheerbaar volume van de injectieflacon is de hoeveelheid die uit de
injectieflacon kan worden opgetrokken en mag niet in zijn geheel worden gebruikt. Voor de Eylea
injectieflacon is het extraheerbaar volume ten minste 0,1 ml.
Het teveel aan volume moet worden
verwijderd voorafgaand aan het injecteren van de aanbevolen dosis (zie rubriek 6.6).
Het injecteren van het gehele volume van de injectieflacon kan leiden tot overdosering. Druk de zuiger
langzaam in zodat de platte rand van de zuiger zich op één lijn bevindt met de lijn die 0,05 ml op de
spuit aangeeft (equivalent aan 0,05 ml, d.w.z. 2 mg aflibercept) om de luchtbellen samen met het
teveel aan geneesmiddel te verwijderen (zie rubriek 4.9 en 6.6).
Na injectie moet al het ongebruikte geneesmiddel worden afgevoerd.
Voor instructies over het omgaan met het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve of vermoede oculaire of perioculaire infectie.
Actieve ernstige intraoculaire ontsteking.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Reacties gerelateerd aan intravitreale injecties
Intravitreale injecties, inclusief die met Eylea, zijn in verband gebracht met endoftalmitis, intraoculaire
ontstekingen, rhegmatogeneuze retinaloslating, retinascheur en iatrogeen traumatisch cataract (zie
rubriek 4.8). Bij het toedienen van Eylea moeten altijd de juiste aseptische injectietechnieken worden
toegepast. Bovendien moeten patiënten worden gemonitord gedurende de week na de injectie om een
vroege behandeling mogelijk te maken indien een infectie optreedt. Patiënten moeten de instructie
krijgen alle symptomen die op endoftalmitis kunnen wijzen of alle bijwerkingen die hierboven zijn
genoemd onmiddellijk te melden.
De injectieflacon bevat meer dan de aanbevolen dosis van 2 mg aflibercept (equivalent aan 0,05 ml).
Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór de toediening (zie rubriek 4.2 en 6.6).
Toenamen van de intraoculaire druk zijn waargenomen binnen 60 minuten na een intravitreale injectie,
inclusief die met Eylea (zie rubriek 4.8). Er moeten speciale voorzorgsmaatregelen worden genomen
bij patiënten met slecht gereguleerd glaucoom (injecteer Eylea niet bij een intraoculaire druk
30 mmHg). In alle gevallen moet daarom zowel de intraoculaire druk als de perfusie van de discus
nervi optici worden gecontroleerd en passend worden behandeld.
Immunogeniciteit
Aangezien dit een therapeutisch eiwit betreft, is er een potentieel voor immunogeniciteit met Eylea
(zie rubriek 4.8). Patiënten moeten geïnstrueerd worden alle verschijnselen en symptomen van
intraoculaire ontsteking, zoals pijn, fotofobie of roodheid, te melden omdat dit een klinisch teken kan
zijn dat aan overgevoeligheid kan worden toegeschreven.
Systemische effecten
Systemische ongewenste effecten, inclusief niet-oculaire bloedingen en arteriële trombotische
voorvallen zijn gemeld na intravitreale injectie van VEGF-remmers en er is een theoretisch risico dat
behandeling van patiënten met CRVO, BRVO, DME of myope CNV met een voorgeschiedenis van
beroerte, transiënte ischemische aanvallen of myocardinfarct in de voorafgaande 6 maanden.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van dergelijke patiënten.
Overige
Zoals bij andere intravitreale anti-VEGF-behandelingen voor LMD, CRVO, BRVO, DME en myope
CNV geldt ook bij dit middel het volgende:
· De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdige toediening van Eylea aan beide ogen zijn niet
systematisch onderzocht (zie rubriek 5.1). Als bilaterale behandeling tegelijkertijd wordt
uitgevoerd, zou dit kunnen leiden tot een verhoogde systemische blootstelling, wat het risico op
systemische bijwerkingen zou kunnen verhogen.
· Gelijktijdig gebruik van andere anti-VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor)
Er zijn geen gegevens beschikbaar over gelijktijdig gebruik van Eylea met andere anti-VEGF
geneesmiddelen (systemisch of oculair).
· Risicofactoren die in verband worden gebracht met de ontwikkeling van een scheur in het
retinapigmentepitheel (RPE-blad) na anti-VEGF-behandeling voor natte LMD, zijn onder
andere loslating van het RPE-blad met een grote afmeting en/of hoge intensiteit. Wanneer een
behandeling met Eylea wordt gestart, moet bij patiënten met deze risicofactoren voor het
ontwikkelen van scheuren in het RPE-blad voorzichtigheid worden betracht.
· De behandeling mag niet worden gegeven aan patiënten met regmatogene retinaloslating of
maculagaten van stadium 3 of 4.
· In geval van een retinascheur moet de dosis worden onthouden en moet de behandeling pas
worden voortgezet als de scheur afdoende is hersteld.
· De dosis moet worden onthouden en de behandeling moet niet eerder worden voortgezet dan bij
de volgende geplande behandelingsafspraak in geval van:
een vermindering in de best-corrected visual acuity (BCVA) van 30 letters
vergeleken met de laatste beoordeling van de gezichtsscherpte;
een subretinale bloeding waarbij het centrum van de fovea is betrokken, of als
de omvang van de bloeding 50% van het totale laesiegebied betreft;
· In het geval van een uitgevoerde of geplande intraoculaire operatie mag de dosis niet worden
gegeven in de 28 dagen voor of na de operatie.
· Eylea mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel
zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6).
· Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste intravitreale injectie met
aflibercept (zie rubriek 4.6).
· Er is beperkte ervaring met de behandeling van patiënten met ischemische CRVO en BRVO.
Bij patiënten met klinische tekenen van irreversibel ischemisch visueel functieverlies, wordt de
behandeling niet aangeraden.
Patiëntengroepen met beperkte gegevens
Er is slechts beperkte ervaring met de behandeling van patiënten met DME als gevolg van diabetes
type I of van diabetespatiënten met een HbA1c hoger dan 12% of met proliferatieve diabetische
retinopathie.
Eylea is niet onderzocht bij patiënten met actieve systemische infecties of bij patiënten met
gelijktijdige oogaandoeningen, zoals loslating van de retina of maculagat. Er is ook geen ervaring met
de behandeling met Eylea bij diabetespatiënten met hypertensie die niet onder controle is gebracht. De
arts dient rekening te houden met dit gebrek aan informatie bij het behandelen van dergelijke
patiënten.
Bij myope CNV is er geen ervaring met Eylea bij de behandeling van niet-Aziatische patiënten,
patiënten die eerder zijn behandeld voor myope CNV en patiënten met extrafoveale laesies.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
Bijkomend gebruik van fotodynamische therapie (PDT) met verteporfine en Eylea is niet onderzocht,
derhalve is er geen veiligheidsprofiel vastgesteld.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste intravitreale injectie met aflibercept (zie
rubriek 4.4).
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van aflibercept bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is embryofoetale toxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Hoewel de systemische blootstelling na oculaire toediening zeer laag is, mag Eylea niet worden
gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij het mogelijke voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke
risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of aflibercept in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor kinderen die
borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten.
Eylea mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Er moet worden
besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat niet moet worden behandeld met Eylea,
waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw
in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Resultaten van dieronderzoeken met hoge systemische blootstelling geven aan dat aflibercept de
vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke dieren kan schaden (zie rubriek 5.3). Dergelijke
effecten worden niet verwacht na oculaire toediening met zeer lage systemische blootstelling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Injectie met Eylea heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen vanwege mogelijke tijdelijke visusstoornissen geassocieerd met de intravitreale injectie of
het oogonderzoek. Patiënten mogen niet autorijden en geen machines gebruiken voordat hun
gezichtsfunctie voldoende is hersteld.
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheidspopulatie in de acht fase III-onderzoeken bestond in totaal uit 3.102 patiënten. Hiervan
werden 2.501 patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 2 mg.
Ernstige oculaire bijwerkingen in het tijdens het onderzoek behandelde oog gerelateerd aan de
injectieprocedure zijn opgetreden bij minder dan 1 op 1.900 intravitreale injecties met Eylea en
bestonden uit blindheid, endoftalmitis, loslating van de retina, traumatisch cataract, cataract,
glasvochtbloeding, glasvochtloslating en verhoogde intraoculaire druk (zie rubriek 4.4).
De meest frequent waargenomen bijwerkingen (bij ten minste 5% van de met Eylea behandelde
patiënten) waren conjunctivabloeding (25%), retinabloeding (11%), scherpzien gereduceerd (11%),
oogpijn (10%), cataract (8%), verhoogde intraoculaire druk (8%), glasvochtloslating (7%) en
glasvochttroebeling (7%).
Tabel met bijwerkingen
De hieronder beschreven veiligheidsgegevens omvatten alle bijwerkingen van de acht fase III-
onderzoeken in de indicaties natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope CNV, waarvan het
redelijkerwijs mogelijk is dat er een causale relatie bestaat met de injectieprocedure of het
geneesmiddel.
De bijwerkingen zijn weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie met de volgende conventie:
zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
onderzoeken (gepoolde gegevens van de fase III-onderzoeken voor de indicaties natte LMD,
CRVO, BRVO, DME en myope CNV) of postmarketing zijn gemeld
Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
orgaanklasse
Immuunsysteem-
Overgevoelig-
aandoeningen
heid***
Oogaandoeningen Scherpzien
Scheur in het RPE-blad*, Endoftalmitis**,
Blindheid,
gereduceerd, Loslating van RPE-blad,
Retinaloslating,
Traumatisch
Retinabloe-
Degeneratie retina,
Retinascheur,
cataract,
ding,
Glasvochtbloeding,
Iritis,
Vitritis,
Conjunctiva- Cataract,
Uveïtis,
Hypopyon
bloeding,
Corticaal cataract,
Iridocyclitis,
Oogpijn
Nucleair cataract,
Lenticulaire
Subcapsulair cataract,
troebeling,
Cornea-erosie,
Cornea-epitheel
Abrasie van de cornea,
defect,
Verhoogde intraoculaire
Injectieplaats-
druk,
irritatie,
Wazig zien,
Abnormaal gevoel
Glasvochttroebelingen,
in het oog,
Glasvochtloslating,
Ooglidirritatie,
Injectieplaatspijn,
Verschijnselen van
Het gevoel een vreemd
ontsteking in de
voorwerp in de ogen te
voorste oogkamer,
hebben,
Corneaoedeem
Traanproductie verhoogd,
Ooglidoedeem,
Injectieplaatsbloeding,
Keratitis punctata,
Conjunctiva-hyperemie,
Oculaire hyperemie
*
Aandoeningen waarvan bekend is dat ze het gevolg zijn van natte LMD. Alleen waargenomen in de
onderzoeken met natte LMD.
**
Cultuur-positieve en cultuur-negatieve endoftalmitis
*** Postmarketing zijn gevallen van overgevoeligheid gemeld inclusief huiduitslag, pruritus, urticaria en
enkele individuele gevallen van ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In de fase III-onderzoeken voor natte LMD werd een toename in incidentie van conjunctivale
bloedingen waargenomen bij patiënten die anti-trombotische middelen ontvangen. Deze verhoogde
incidentie was vergelijkbaar tussen patiënten die behandeld werden met ranibizumab en Eylea.
Arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE's) zijn bijwerkingen die mogelijk zijn gerelateerd aan
systemische VEGF-remming. Er bestaat een theoretisch risico dat arteriële trombo-embolische
voorvallen, inclusief beroerte en myocardinfarct, optreden na intravitreaal gebruik van VEGF-
remmers.
In klinische onderzoeken met Eylea werd een lage incidentie van arteriële trombo-embolische
voorvallen bij patiënten met LMD, DME, RVO en myope CNV waargenomen. Bij alle indicaties werd
geen opmerkelijk verschil gevonden tussen de groepen die behandeld waren met aflibercept en de
respectieve vergelijkingsgroepen.
Zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat er met Eylea een kans op immunogeniciteit.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Tijdens klinische onderzoeken werden doses van maximaal 4 mg in maandelijkse intervallen gebruikt
en traden geïsoleerde gevallen van overdosering met 8 mg op.
Door overdosering met een vergroot injectievolume kan de intraoculaire druk toenemen. Daarom moet
in geval van overdosis de intraoculaire druk worden gecontroleerd en moet een passende behandeling
worden gestart indien de behandelend arts dit nodig acht (zie rubriek 6.6).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: oftalmologica / antineovascularisatiemiddelen,
ATC-code: S01LA05
Aflibercept is een recombinant fusie-eiwit bestaande uit delen van extracellulaire domeinen van
humane VEGF-receptor 1 en 2 gefuseerd met het Fc-gedeelte van humane IgG1.
Aflibercept wordt geproduceerd in Chinese-hamsterovarium (CHO)-K1-cellen met behulp van
recombinante DNA-technologie.
Aflibercept werkt als oplosbare lokreceptor die VEGF-A en PlGF met een hogere affiniteit dan hun
natuurlijke receptoren bindt, en daardoor de binding en activering van deze verwante VEGF-
receptoren kan verhinderen.
Werkingsmechanisme
Vasculaire endotheliale groeifactor-A (VEGF-A) en placentale groeifactor (PlGF) zijn leden van de
VEGF-familie van angiogene factoren die kunnen fungeren als krachtige mitogene en chemotactische
factoren en vasculaire permeabiliteitsfactoren voor endotheelcellen. VEGF werkt via twee
receptortyrosinekinasen, VEGFR-1 en VEGFR-2, aanwezig op het oppervlak van endotheelcellen.
PlGF bindt alleen aan VEGFR-1, dat ook aanwezig is op het oppervlak van leukocyten. Een
overmatige activering van deze receptoren door VEGF-A kan leiden tot pathologische
neovascularisatie en overmatige vasculaire permeabiliteit. PlGF kan in deze processen samenwerken
met VEGF-A en het is ook bekend dat PlGF leukocyteninfiltratie en vaatontsteking bevordert.
Farmacodynamische effecten
Natte LMD
Natte LMD wordt gekenmerkt door pathologische choroïdale neovascularisatie (CNV). Lekkage van
bloed en vloeistof door CNV kan retinaverdikking of -oedeem en/of sub-/intraretinale bloeding
veroorzaken, wat verlies van de gezichtsscherpte tot gevolg heeft.
Bij patiënten die met Eylea werden behandeld (één injectie per maand gedurende drie opeenvolgende
maanden, gevolgd door één injectie per twee maanden), nam de centrale retinadikte (CRT) af kort na
het begin van de behandeling en nam de gemiddelde afmeting van de CNV-laesie af. Dit kwam
overeen met de resultaten die werden gezien bij ranibizumab maandelijks 0,5 mg.
de CRT waargenomen (-130 en -129 micron op week 52 voor respectievelijk de onderzoeksgroep die
Eylea 2 mg elke twee maanden kreeg en de onderzoeksgroep die ranibizumab 0,5 mg elke maand
kreeg). Ook werden op week 52 in het VIEW2-onderzoek met OCT gemiddelde afnamen van de CRT
waargenomen (-149 en -139 micron voor respectievelijk de onderzoeksgroep die Eylea 2 mg elke twee
maanden kreeg en de onderzoeksgroep die ranibizumab 0,5 mg elke maand kreeg).
De afname van de CNV-afmeting en de afname van de CRT bleven over het algemeen behouden in
het tweede jaar van de onderzoeken.
De ALTAIR-studie werd uitgevoerd bij Japanse patiënten met behandelingsnaïeve natte LMD en liet
vergelijkbare resultaten zien met de VIEW studies; er werden 3 initiële maandelijkse Eylea 2 mg-
injecties gegeven, gevolgd door één injectie na nog eens 2 maanden, waarna een treat-and-extend-
regime werd gehanteerd met variabele behandelingsintervallen (2-wekelijkse of 4-wekelijkse
aanpassingen) tot een maximum interval van 16 weken volgens vooraf gespecificeerde criteria. Op
week 52 waren met OCT gemiddelde dalingen van de CRT van -134,4 en -126,1 micron
waargenomen voor respectievelijk de 2-wekelijkse aanpassingsgroep en de 4-wekelijkse
aanpassingsgroep. Het percentage patiënten bij wie met OCT geen vocht werd waargenomen op
week 52 was 68,3% en 69,1% in respectievelijk de 2-wekelijkse en 4-wekelijkse aanpassingsgroepen.
De afname van CRT werd over het algemeen gehandhaafd in beide behandelingsgroepen in het tweede
jaar van de ALTAIR-studie.
De ARIES-studie werd ontworpen om de non-inferioriteit te onderzoeken van een Eylea 2 mg treat-
and-extend-doseringsregime onmiddellijk gestart na toediening van 3 initiële maandelijkse injecties en
een additionele injectie na 2 maanden vergeleken met een treat-and-extend-doseringsregime gestart na
een jaar behandeling. Voor patiënten die ten minste eenmaal tijdens de looptijd van de studie een meer
frequente dosering nodig hadden dan Q8 bleef de CRT hoger, maar de gemiddelde afname van de
CRT vanaf baseline tot week 104 bedroeg -160,4 micron, vergelijkbaar met de patiënten die werden
behandeld op Q8 of minder frequente intervallen.
Macula-oedeem secundair aan CRVO en BRVO
Bij CRVO en BRVO treedt retinale ischemie op. Dit veroorzaakt afgifte van VEGF, wat op zijn beurt
de `tight junctions' destabiliseert en de proliferatie van endotheelcellen bevordert. Op regulatie van
VEGF wordt in verband gebracht met de afbraak van de bloed-retinabarrière, een verhoogde
vasculaire permeabiliteit, retina-oedeem en neovascularisatie complicaties.
Bij patiënten die met zes opeenvolgende maandelijkse injecties Eylea 2 mg werden behandeld werd er
een consistente, snelle en robuuste morfologische respons waargenomen (gemeten als verbetering in
gemiddelde CRT). In week 24 was de afname van CRT statistisch superieur versus controle voor alle
drie de onderzoeken (COPERNICUS in CRVO: -457 versus -145 micron; GALILEO in CRVO: -449
versus -169 micron; VIBRANT in BRVO: -280 versus -128 micron).
Deze afname in CRT vanaf baseline werd behouden tot het einde van elk onderzoek, week 100 bij
COPERNICUS, week 76 bij GALILEO en week 52 bij VIBRANT.
Diabetisch macula-oedeem
Diabetisch macula-oedeem is een gevolg van diabetische retinopathie en wordt gekenmerkt door
verhoogde vaatpermeabiliteit en schade aan de retinacapillairen, wat kan leiden tot verminderde
gezichtsscherpte.
Bij patiënten die werden behandeld met Eylea, van wie de meesten waren geclassificeerd als patiënten
met diabetes type II, werd een snelle en robuuste respons in de morfologie gezien (CRT, DRSS
niveau).
In de VIVIDDME- en VISTADME-onderzoeken werd een statistisch significant grotere gemiddelde
afname in CRT vanaf baseline tot week 52 waargenomen bij patiënten die behandeld waren met Eylea
groepen en -66,2 en -73,3 micron voor de controlegroepen. Op week 100 bleef de daling gehandhaafd
met -195,8 en -191,1 micron voor de Eylea 2Q8-groepen en -85,7 micron en -83,9 micron voor de
controlegroepen, in respectievelijk het VIVIDDME-onderzoek en het VISTADME-onderzoek.
Op een vooraf vastgestelde wijze werd een verbetering in de DRSS met 2 stappen beoordeeld in de
VIVIDDME- en VISTADME-onderzoeken. De DRSS-score was gradeerbaar voor 73,7% van de patiënten
in het VIVIDDME-onderzoek en 98,3% van de patiënten in het VISTADME-onderzoek. Op week 52
hadden 27,7% en 29,1% van de Eylea 2Q8-groepen en 7,5% en 14,3% van de controlegroepen een
verbetering in de DRSS met 2 stappen. Op week 100 bedroegen de respectievelijke percentages
32,6% en 37,1% van de Eylea 2Q8-groepen en 8,2% en 15,6% van de controlegroepen.
De VIOLET-studie vergeleek drie verschillende doseringsregimes van Eylea 2 mg voor de
behandeling van DME na een behandelingsduur van ten minste één jaar op vaste intervallen, waarbij
de behandeling werd gestart met 5 opeenvolgende maandelijkse doses gevolgd door een dosis elke 2
maanden. Op week 52 en week 100 van de studie, d.w.z. het tweede en derde jaar van de behandeling,
waren de gemiddelde veranderingen in CRT klinisch vergelijkbaar voor treat-and-extend (2T&E), pro
re nata (2PRN) en 2Q8. Deze bedroegen respectievelijk -2,1, 2,2 en -18,8 micron op week 52 en 2,3,
-13,9 en -15,5 micron op week 100.
Myope choroïdale neovascularisatie
Myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV) is een vaak voorkomende oorzaak van verlies van
gezichtsvermogen bij volwassenen met pathologische myopie. Het ontstaat als een
wondgenezingsmechanisme als gevolg van rupturen van de membraan van Bruch en vormt de grootste
bedreiging voor het gezichtsvermogen bij pathologische myopie.
Bij patiënten die in het MYRROR-onderzoek werden behandeld met Eylea (één injectie bij de start
van de therapie, met aanvullende injecties indien de ziekte bleef aanhouden of terugkeerde), nam de
CRT snel na de start van de behandeling af ten gunste van Eylea op week 24 (-79 micron en -4 micron
voor respectievelijk de Eylea 2 mg behandelgroep en de controlegroep), wat gehandhaafd bleef tot en
met week 48.
Daarnaast nam ook de gemiddelde afmeting van CNV-laesies af.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Natte LMD
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea werden beoordeeld in twee gerandomiseerde,
multicentrische, dubbelblinde onderzoeken met een actieve controlegroep bij patiënten met natte LMD
(VIEW1 en VIEW2) met een totaal van 2.412 patiënten, die behandeld werden en evalueerbaar waren
op werkzaamheid (1.817 met Eylea). De leeftijd van de patiënten varieerde van 49 jaar tot 99 jaar met
een gemiddelde van 76 jaar. In deze klinische onderzoeken was ongeveer 89% van de patiënten
(1.616/1.817) die gerandomiseerd waren naar behandeling met Eylea 65 jaar of ouder, en ongeveer
63% (1.139/1.817) was 75 jaar of ouder. In elk onderzoek werden patiënten willekeurig
(gerandomiseerd) in een verhouding van 1:1:1:1 toegewezen aan 1 van de volgende
4 doseringsregimes:
1) Eylea 2 mg toegediend elke 8 weken na 3 maandelijkse opstartdoses (Eylea 2Q8);
2) Eylea 2 mg toegediend elke 4 weken (Eylea 2Q4);
3) Eylea 0,5 mg toegediend elke 4 weken (Eylea 0,5Q4); en
4) ranibizumab 0,5 mg toegediend elke 4 weken (ranibizumab 0,5Q4).
In het tweede jaar van de onderzoeken kregen de patiënten nog steeds de initiële door randomisatie
toegewezen dosering, maar volgens een doseringsschema dat werd aangepast op basis van de
beoordeling van visuele en anatomische resultaten en met een in het protocol gedefinieerd
maximumdoseringsinterval van 12 weken.
`per-protocolset' dat het gezichtsvermogen behield, dat wil zeggen het verlies van minder dan
15 letters aan gezichtsscherpte op week 52 vanaf baseline.
In het VIEW1-onderzoek behield op week 52 95,1% van de patiënten in de Eylea 2Q8-groep het
gezichtsvermogen vergeleken met 94,4% van de patiënten in de ranibizumab 0,5Q4-groep.
In het VIEW2-onderzoek behield op week 52 95,6% van de patiënten in de Eylea 2Q8-groep het
gezichtsvermogen vergeleken met 94,4% van de patiënten in de ranibizumab 0,5Q4-groep. In beide
onderzoeken bleek Eylea niet slechter te zijn en klinisch equivalent met de ranibizumab 0,5Q4-groep.
Gedetailleerde resultaten uit de gecombineerde analyse van beide onderzoeken worden weergegeven
in tabel 2 en figuur 1 hieronder.
Tabel 2: werkzaamheidsresultaten op week 52 (primaire analyse) en week 96; gecombineerde
gegevens uit de VIEW1- en VIEW2-onderzoekenB)
Eylea 2Q8 E)
(Eylea 2 mg elke 8 weken
Ranibizumab 0,5Q4
Werkzaamheidsresultaat
na 3 maandelijkse
(ranibizumab 0,5 mg
opstartdoses)
elke 4 weken)
(N = 607)
(N = 595)
Week 52
Week 96
Week 52
Week 96
Gemiddeld aantal injecties vanaf baseline
7,6
11,2
12,3
16,5
Gemiddeld aantal injecties van week 52
tot 96
4,2
4,7
Percentage patiënten met < 15 letters
verlies vanaf baseline (PPSA)
95,33%B)
92,42%
94,42% B)
91,60%
VerschilC)
0,9%
0,8%
(95%-BI)D)
(-1,7; 3,5)F) (-2,3; 3,8)F)
Gemiddelde verandering in BCVA zoals
gemeten door ETDRSA)-letterscore ten
8,40
7,62
8,74
7,89
opzichte van baseline
Verschil in LS A)-gemiddelde verandering
(ETDRS-letters)C)
-0,32
-0,25
(95%-BI)D)
(-1,87; 1,23) (-1,98; 1,49)
Percentage patiënten met 15 letters
winst vanaf baseline
30,97%
33,44%
32,44%
31,60%
VerschilC)
-1,5%
1,8%
(95%-BI)D)
(-6,8; 3,8)
(-3,5; 7,1)
A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LS: Least square means (kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met ANCOVA
PPS: Per Protocol Set
B) Full Analysis Set (FAS, oftewel de volledige steekproef), Last Observation Carried Forward (LOCF, d.w.z.
voor ontbrekende gegevens zijn de gegevens van de laatste waarneming gebruikt) voor alle analyses behalve
voor het percentage patiënten dat de gezichtsscherpte op week 52 had behouden, hiervoor is de PPS gebruikt.
C) Het verschil is de waarde van de Eyleagroep min de waarde van de ranibizumabgroep. Een positieve waarde
geeft aan dat de waarde van Eylea hoger is.
D) Betrouwbaarheidsinterval (BI) berekend via normale benadering
E) Na het begin van de behandeling met drie maandelijkse doses
F) Een betrouwbaarheidsinterval dat volledig boven -10% ligt, indiceert non-inferioriteit van Eylea ten opzichte
van ranibizumab
gecombineerde gegevens van het View1- en View2-onderzoek
r
p
t
e
z
i
c
h
t
s
s
c
he
i
n
ge
i
ng
er tters)(le
a
nd
er
v
l
de
i
d
de
em
G
Weken
EYLEA 2 mg Q8 weken
Ranibizumab 0,5 mg Q4 weken
In een analyse van gecombineerde gegevens van VIEW1 en VIEW2 liet Eylea klinisch belangrijke
veranderingen ten opzichte van baseline zien in het vooraf gespecificeerde secundaire
werkzaamheidseindpunt, de National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25)
zonder klinisch betekenisvolle verschillen met ranibizumab. De grootte van deze veranderingen was
vergelijkbaar met de grootte die werd waargenomen in gepubliceerde onderzoeken, wat
correspondeerde met een winst van 15 letters in best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
In het tweede jaar van de onderzoeken bleef de werkzaamheid in het algemeen gehandhaafd tot aan de
laatste beoordeling op week 96, en 2-4% van de patiënten had alle injecties op maandbasis nodig, en
een derde van de patiënten had ten minste één injectie met een behandelingsinterval van slechts één
maand nodig.
Afnamen in het gemiddelde CNV-gebied waren duidelijk in alle dosisgroepen in beide onderzoeken.
De werkzaamheidsresultaten in alle evalueerbare subgroepen (bijv. leeftijd, geslacht, ras,
gezichtsscherpte in baseline, type laesie, afmeting van de laesie) in elk onderzoek en in de
gecombineerde analyse waren consistent met de resultaten in de totale populaties.
ALTAIR was een 96 weken durend multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek bij 247
Japanse patiënten met behandelingsnaïeve natte LMD, opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van
Eylea te beoordelen na toepassing van twee verschillende aanpassingsintervallen (2-wekelijks of 4-
wekelijks) van een treat-and-extend-doseringsregime.
Alle patiënten kregen 3 maanden lang een maandelijkse dosis van Eylea 2 mg, gevolgd door één
injectie na nog eens een interval van twee maanden. Op week 16 werden de patiënten 1:1
gerandomiseerd verdeeld in twee behandelingsgroepen: 1) Eylea treat-and-extend met 2-wekelijkse
aanpassingen en 2) Eylea treat-and-extend met 4-wekelijkse aanpassingen. Tot verlenging of
verkorting van het behandelingsinterval werd besloten op basis van visuele en/of anatomische criteria
gedefinieerd in een protocol, met een maximaal behandelingsinterval van 16 weken voor beide
groepen.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was de gemiddelde verandering in BCVA vanaf baseline tot en
met week 52. De secundaire werkzaamheidseindpunten waren het percentage patiënten dat niet 15
letters verloor en het percentage patiënten met een winst van ten minste 15 letters in BCVA vanaf
baseline tot en met week 52.
gemiddelde toename van 9,0 letters vanaf baseline in vergelijking met 8,4 letters voor diegenen in de
4-wekelijkse aanpassingsgroep [LS gemiddeld verschil in letters (95% BI ): -0,4 (-3,8; 3,0),
ANCOVA]. Het percentage patiënten dat niet 15 letters verloor was in beide behandelingsgroepen
vergelijkbaar (96,7% in de 2-wekelijkse en 95,9% in de 4-wekelijkse aanpassingsgroepen). Het
percentage patiënten dat in week 52 een winst had van 15 letters was 32,5% in de 2-wekelijkse
aanpassingsgroep en 30,9% in de 4-wekelijkse aanpassingsgroep. Het percentage patiënten dat hun
behandelingsinterval verlengde tot 12 weken of langer was 42,3% in de 2-wekelijkse
aanpassingsgroep en 49,6% in de 4-wekelijkse aanpassingsgroep. Bovendien werden in de 4-
wekelijkse aanpassingsgroep bij 40,7% van de patiënten de intervallen tot 16 weken verlengd. Bij het
laatste bezoek tot week 52, hadden 56,7% en 57,8% van de patiënten in respectievelijk de 2-
wekelijkse en 4-wekelijkse aanpassingsgroepen hun volgende injectie gepland op een interval van 12
weken of langer.
In het tweede jaar van de studie bleef de werkzaamheid in het algemeen gehandhaafd tot en met de
laatste beoordeling in week 96, met een gemiddelde winst vanaf de baseline van 7,6 letters voor de 2-
wekelijkse aanpassingsgroep en 6,1 letters voor de 4-wekelijkse aanpassingsgroep. Het percentage
patiënten dat hun behandelingsinterval verlengde tot 12 weken of langer was 56,9% in de 2-wekelijkse
aanpassingsgroep en 60,2% in de 4-wekelijkse aanpassingsgroep. Bij het laatste bezoek voorafgaand
aan week 96, hadden 64,9% en 61,2% van de patiënten in respectievelijk de 2-wekelijkse en 4-
wekelijkse aanpassingsgroepen hun volgende injectie gepland op een interval van 12 weken of langer.
Tijdens het tweede behandelingsjaar ontvingen patiënten in zowel de 2-wekelijkse als 4-wekelijkse
aanpassingsgroepen respectievelijk gemiddeld 3,6 en 3,7 injecties. Gedurende de behandelingsperiode
van 2 jaar ontvingen patiënten gemiddeld 10,4 injecties.
Oculaire en systemische veiligheidsprofielen waren vergelijkbaar met de veiligheid waargenomen in
de hoofdstudies VIEW1 en VIEW2.
ARIES was een 104 weken durend, multicenter, gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd
onderzoek bij 269 patiënten met behandelingsnaïeve natte LMD, ontworpen om de non-inferioriteit in
werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van een treat-and-extend-doseringsregime gestart na
toediening van 3 initiële maandelijkse injecties gevolgd door een verlenging naar een 2-maandelijks
behandelingsinterval vergeleken met een treat-and-extend-doseringsregime gestart na het eerste jaar
van de behandeling.
De ARIES-studie onderzocht ook het percentage patiënten dat meer frequente behandeling nodig had
dan elke 8 weken op basis van het besluit van de onderzoeker. Van de 269 patiënten ontvingen
62 patiënten minstens één keer tijdens de looptijd van de studie een meer frequente dosering. Deze
patiënten bleven in de studie, en ontvingen behandeling volgens het beste klinische oordeel van de
onderzoeker maar niet frequenter dan elke 4 weken. Hun behandelingsintervallen konden daarna weer
worden verlengd. Het gemiddelde behandelingsinterval na de beslissing om vaker te behandelen was
6,1 weken. De BCVA op week 104 was lager bij patiënten die ten minste één keer tijdens de looptijd
van de studie een intensievere behandeling nodig hadden vergeleken met patiënten die dat niet nodig
hadden en de gemiddelde verandering in BCVA van baseline tot het einde van de studie was
+2,3 ± 15,6 letters. Onder de patiënten die meer frequent behandeld werden, behield 85,5% het
gezichtsvermogen, d.w.z. verloor minder dan 15 letters, en bij 19,4% was er een toename van
15 letters of meer. Het veiligheidsprofiel van de patiënten die meer frequent behandeld werden dan
elke 8 weken was vergelijkbaar met de veiligheidsdata uit VIEW 1 en VIEW 2.
Macula-oedeem secundair aan CRVO
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea werden beoordeeld in twee gerandomiseerde,
multicentrische, dubbelblinde, shamgecontroleerde onderzoeken met patiënten met macula-oedeem
secundair aan centrale retinale veneuze occlusie (CRVO) (COPERNICUS en GALILEO) met een
totaal van 358 patiënten die behandeld werden en evalueerbaar waren op werkzaamheid (217 met
Eylea). De leeftijd van de patiënten varieerde van 22 tot 89 jaar met een gemiddelde van 64 jaar. In de
CRVO-onderzoeken was ongeveer 52% (112/217) van de patiënten, die gerandomiseerd waren naar
behandeling met Eylea, 65 jaar of ouder, en ongeveer 18% (38/217) was 75 jaar of ouder. In beide
aan ofwel 2 mg Eylea toegediend elke 4 weken (2Q4) ofwel aan de controlegroep, die elke 4 weken
sham-injecties kreeg met een totaal van 6 injecties.
Na 6 opeenvolgende maandelijkse injecties kregen patiënten alleen behandeling als zij aan vooraf
gespecificeerde herbehandelingscriteria voldeden, behalve de patiënten in de controlegroep in het
GALILEO-onderzoek, die sham-injecties bleven krijgen (`control to control') tot week 52. Vanaf dit
tijdstip werden alle patiënten behandeld indien zij aan vooraf gespecificeerde criteria voldeden.
In beide onderzoeken was het primaire werkzaamheidseindpunt het aandeel van de patiënten dat ten
minste 15 letters in BCVA won op week 24 in vergelijking tot baseline. Een secundaire
werkzaamheidsvariabele was de verandering in gezichtsscherpte op week 24 in vergelijking tot
baseline.
Het verschil tussen de behandelgroepen was statistisch significant met hogere waarden voor Eylea in
beide onderzoeken. De maximale verbetering in gezichtsscherpte werd bereikt op maand 3 met een
daaropvolgende stabilisatie van de gezichtsscherpte en CRT tot maand 6. Het statistisch significante
verschil werd gehandhaafd tot en met week 52.
Gedetailleerde resultaten uit de analyse van beide onderzoeken worden weergegeven in tabel 3 en
figuur 2 hieronder.
Werkzaamheidsresultaten
COPERNICUS
GALILEO
24 weken
52 weken
100 weken
24 weken
52 weken
76 weken
Eylea
Controle-
Eylea
Controle- Eylea F)
Controle-
Eylea
Controle-
Eylea
Controle-
Eylea G)
Controle-
2 mg Q4
groep
2 mg
groepE)
2 mg
groep E,F)
2 mg Q4
groep
2 mg
groep
2 mg
groep G)
(N = 114)
(N = 73) (N = 114) (N = 73) (N = 114) (N = 73) (N = 103) (N = 68) (N = 103) (N = 68) (N = 103)
(N = 68)
Percentage patiënten met >
15 letters winst ten opzichte van
56%
12%
55%
30%
49,1%
23,3%
60%
22%
60%
32%
57,3%
29,4%
baseline
Gewogen verschilA,B,E)
44,8%
(95%-BI)
(33,0; 56,6)
25,9%
(11,8; 40,1)
26,7%
(13,1; 40,3)
38,3%
(24,4; 52,1)
27,9%
(13,0; 42,7)
28,0%
(13,3; 42,6)
p-waarde
p < 0,0001
p = 0,0006
p = 0,0003
p < 0,0001
p = 0,0004
p = 0,0004
Gemiddelde verandering in
BCVAC) zoals gemeten door
17,3
-4,0
16,2
3,8
13,0
1,5
18,0
3,3
16,9
3,8
13,7
6,2
ETDRSC)-letterscore ten opzichte
(12,8)
(18,0)
(17,4)
(17,1)
(17,7)
(17,7)
(12,2
(14,1)
(14,8)
(18,1)
(17,8)
(17,7)
van baseline (SD)
Verschil in LS-
21,7
gemiddeldeA,C,D,E)
(17,4; 26,0)
12,7
(95%-BI)
(7,7; 17,7)
11,8
(6,7; 17,0)
14,7
(10,8; 18,7)
13,2
(8,2; 18,2)
7,6
(2,1; 13,1)
p-waarde
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,0001
p = 0,0070
A) Verschil is Eylea 2 mg Q4 weken min controlegroep
B) Verschil en betrouwbaarheidsinterval (BI) zijn berekend met de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test, aangepast voor regio (Amerika vs. de rest van de wereld voor
COPERNICUS en Europa vs. Azië/gebied rond Grote Oceaan voor GALILEO) en BCVA-categorie op baseline (> 20/200 en 20/200)
C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward (voor ontbrekende gegevens zijn de gegevens van de laatste waarneming gebruikt)
SD: Standaarddeviatie
LS: Least square means (kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met ANCOVA
D) Het verschil in LS-gemiddelde en het betrouwbaarheidsinterval zijn gebaseerd op een ANCOVA-model met de factoren behandelgroep, regio (Amerika vs. de rest van de wereld
voor COPERNICUS en Europa vs. Azië/het gebied rond de Grote Oceaan voor GALILEO) en BCVA-categorie op baseline (> 20/200 en 20/200)
E) In het COPERNICUS-onderzoek konden de patiënten uit de controlegroep indien nodig Eylea krijgen, elke 4 weken vanaf week 24 tot week 52; patiënten hadden elke 4 weken een
bezoek.
F) In het COPERNICUS-onderzoek kregen zowel de controlegroep als de Eylea 2 mg-patiënten indien nodig Eylea 2 mg, elke 4 weken te beginnen op week 52 tot week 96; patiënten
hadden elk kwartaal een verplicht bezoek, maar konden, indien dit nodig was, elke 4 weken zijn gezien.
G) In het GALILEO-onderzoek kregen zowel de controlegroep als de Eylea 2 mg-patiënten indien nodig Eylea 2 mg, elke 8 weken te beginnen op week 52 tot week 68; patiënten
hadden elke 8 weken een verplicht bezoek.
groep voor de COPERNICUS- en GALILEO-onderzoeken (Full Analysis Set)
r
p
te
s
c
he
z
i
c
hts
n ge s)
Vaste maandelijkse
PRN met maandelijkse
PRN met verlengde
r
i
ng i ter
(
let
dosering
controle-intervallen
controle-intervallen
v
e
r
a
nde
l
de
dde
e
mi
G
Weken
r
p
te
s
c
he
z
i
c
hts
PRN met verlengde
n ge
Vaste maandelijkse
PRN met maandelijkse
controle-intervallen
s)
t
er
dosering
controle-intervallen
r
i
ng i
(
let
v
e
r
a
nde
l
de
i
dde
e
m
G
Weken
Controlegroep
Geeft de overstap aan van de controlegroep naar PRN-behandeling met EYLEA 2 mg
Bij GALILEO had 86,4% (n=89) van de Eylea-groep en 79,4% (n=54) van de sham-groep
geperfundeerd CRVO op baseline. Op week 24 was dit 91,8% (n=89) in de Eylea-groep en 85,5%
(n=47) in de sham-groep. Deze verhoudingen bleven gehandhaafd op week 76 met 84,3% (n=75) in de
Eylea-groep en 84,0% (n=42) in de sham-groep.
In COPERNICUS had 67,5% (n=77) van de Eylea-groep en 68,5% (n=50) van de sham-groep
geperfundeerd CRVO op baseline. Op week 24 was dit 87,4% (n=90) in de Eylea-groep en 58,6%
(n=34) in de sham-groep. Deze verhoudingen bleven gehandhaafd op week 100 met 76,8% (n=76) in
aanmerking voor het krijgen van Eylea vanaf week 24.
Het gunstige effect van de behandeling met Eylea op de visuele functie was vergelijkbaar in de
baseline subgroepen van geperfundeerde en niet-geperfundeerde patiënten. Behandelingseffecten in
andere evalueerbare subgroepen (bijv. leeftijd, geslacht, ras, gezichtsscherpte op baseline, CRVO-
duur) in elk onderzoek waren over het algemeen consistent met de resultaten in de totale populaties.
In gecombineerde data-analyse van GALILEO en COPERNICUS liet Eylea klinisch relevante
veranderingen vanaf baseline zien in het vooraf gespecifieerde secundaire eindpunt voor de
werkzaamheid National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). De omvang van
deze veranderingen was vergelijkbaar met die gezien is in gepubliceerde onderzoeken, die
correspondeerde met een winst van 15 letters in best gecorrigeerde gezichtsscherpte (Best Corrected
Visual Acuity; BCVA).
Macula-oedeem secundair aan BRVO
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea werden beoordeeld in een gerandomiseerd, multicentrisch,
dubbelblind onderzoek met een actieve controlegroep, met patiënten met macula-oedeem secundair
aan BRVO (VIBRANT) waaronder ook Hemi-Retinal Vein Occlusion. Een totaal van 181 patiënten
werd behandeld en was evalueerbaar op werkzaamheid (91 met Eylea). De leeftijd van de patiënten
varieerde van 42 tot 94 jaar met een gemiddelde van 65 jaar. In het BRVO-onderzoek was ongeveer
58% (53/91) van de patiënten die gerandomiseerd waren naar behandeling met Eylea 65 jaar of ouder,
en ongeveer 23% (21/91) was 75 jaar of ouder. In het onderzoek werden patiënten willekeurig
(gerandomiseerd) in een verhouding van 1:1 toegewezen aan ofwel 2 mg Eylea toegediend elke
8 weken na 6 initiële maandelijkse injecties ofwel laser fotocoagulatie toegediend op baseline (laser
controlegroep). Patiënten in de laser controlegroep konden additionele laser fotocoagulatie (`rescue
laser treatment' genoemd) ontvangen vanaf week 12 met een minimaal interval van 12 weken. Op
basis van vooraf gespecificeerde criteria konden patiënten in de lasergroep rescue treatment met Eylea
2 mg vanaf week 24 ontvangen, die elke 4 weken gedurende 3 maanden toegediend werd, gevolgd
door elke 8 weken.
In het VIBRANT-onderzoek was het primaire werkzaamheidseindpunt het aandeel van de patiënten
dat ten minste 15 letters in BCVA won op week 24 in vergelijking tot baseline en de Eylea-groep was
superieur ten opzichte van de laser controle.
Een secundair werkzaamheidseindpunt was de verandering in gezichtsscherpte op week 24 in
vergelijking tot baseline, die statistisch significant in het voordeel van Eylea was in het VIBRANT-
onderzoek. Het verloop van verbetering in gezichtsscherpte was snel en de piek in verbetering werd
bereikt na 3 maanden met stabilisatie van het effect tot maand 12.
In de lasergroep ontvingen 67 patiënten rescue treatment met Eylea vanaf week 24 (actieve
controlegroep/ Eylea 2 mg-groep), wat resulteerde in een verbeterde gezichtsscherpte met ongeveer
5 letters van week 24 tot 52.
Gedetailleerde resultaten uit de analyse van het VIBRANT-onderzoek worden weergegeven in tabel 4
en figuur 3 hieronder.
VIBRANT-onderzoek
VIBRANT
Werkzaamheidsresultaten
24 weken
52 weken
Actieve
Eylea 2
mg
Actieve
Controle
Eylea
Controle
Q4
(laser)
2
mg Q8
(laser)/ Eylea
(N = 91)
2
mgE)
(N = 90)
(N = 91) D)
(N = 90)
Percentage patiënten met >
15 letters winst ten opzichte van
52,7%
26,7%
57,1%
41,1%
baseline (%)
Gewogen verschilA,B (%)
26,6%
16,2%
(95%-BI) (13,0; 40,1)
(2,0; 30,5)
p-waarde p=0,0003
p=0,0296
Gemiddelde verandering in BCVA
zoals gemeten door ETDRS-
17,0
6,9
17,1
12,2
letterscore ten opzichte van
(11,9)
(12,9)
(13,1)
(11,9)
baseline (SD)
Verschil in LS-gemiddeldeA,C
10,5
5,2
(95%-BI) (7,1; 14,0)
(1,7; 8,7)
p-waarde p<0,0001
p=0,0035F)
A) Verschil is Eylea 2 mg Q4 weken min laser controlegroep
B) Verschil en 95%-BI zijn berekend gebruikmakend van het Mantel-Haenszel-wegingsschema, aangepast
voor regio (Noord Amerika vs. Japan) en BCVA-categorie op baseline (> 20/200 en 20/200)
C) Verschil in LS-gemiddelde en 95%-BI gebaseerd op een ANCOVA-model met behandelgroep, BCVA-
categorie op baseline (> 20/200 en 20/200) en regio (Noord Amerika vs. Japan) als vaste effecten, en
BCVA op baseline als covariaat.
D) Vanaf week 24 werd het behandelingsinterval in de Eylea behandelgroep verlengd voor alle patiënten van
4 weken naar 8 weken tot en met week 48.
E) Vanaf week 24 konden patiënten in de lasergroep rescue treatment met Eylea ontvangen, indien er ten
minste één voorgespecificeerd aanmerkingscriterium voor hen van toepassing was. In totaal ontvingen 67
patiënten in deze groep Eylea rescue treatment. Het vaste regime voor Eylea rescue was driemaal Eylea
2 mg elke 4 weken, gevolgd door injecties elke 8 weken.
F) Nominale p-waarde
week 52 in het VIBRANT-onderzoek
n
r
i
ng i
p
t
e
er
v
e
r
a
nde
t
s
sch
l
de ich (letters)
dde gez
e
mi
G
Weken
Laser Controlegroep
Op baseline was het aandeel geperfundeerde patiënten in de Eylea- en lasergroepen respectievelijk
60% en 68%. Op 24 weken waren deze aandelen respectievelijk 80% en 67%. In de Eylea-groep werd
het aandeel geperfundeerde patiënten gehandhaafd tot en met week 52. In de lasergroep, waar
patiënten in aanmerking kwamen voor rescue treatment met Eylea vanaf week 24, nam het aandeel
geperfundeerde patiënten toe tot 78% op week 52.
Diabetisch macula-oedeem
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea zijn beoordeeld in twee gerandomiseerde, multicentrische,
dubbelgemaskeerde, actief-gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met DME (VIVIDDME en
VISTADME). In totaal werden 862 patiënten behandeld en geëvalueerd voor de werkzaamheid, 576 met
Eylea. De leeftijd van de patiënten varieerde van 23 tot 87 jaar, met een gemiddelde van 63 jaar. In de
DME-onderzoeken was ongeveer 47% (268/576) van de patiënten die gerandomiseerd waren naar
behandeling met Eylea 65 jaar of ouder, en ongeveer 9% (52/576) was 75 jaar of ouder. De meeste
patiënten uit beide onderzoeken hadden diabetes type II.
In beide onderzoeken waren de patiënten willekeurig toegewezen, in een verhouding van 1:1:1, aan
1 van 3 doseringsschema's:
1) Eylea, 2 mg eenmaal per 8 weken toegediend na 5 initiële maandelijkse injecties (Eylea 2Q8);
2) Eylea, 2 mg eenmaal per 4 weken toegediend (Eylea 2Q4); en
3) maculaire laser-fotocoagulatie (actieve controle).
Vanaf week 24 kwamen patiënten die voldeden aan een vooraf gespecificeerde grenswaarde van
verlies van gezichtsvermogen in aanmerking voor een aanvullende behandeling: patiënten in de Eylea-
groepen konden laserbehandeling krijgen en patiënten in de controlegroep konden Eylea krijgen.
In beide onderzoeken was het primaire werkzaamheidseindpunt de gemiddelde verandering in BCVA
op week 52 ten opzichte van baseline en zowel de Eylea 2Q8-groep als de Eylea 2Q4-groep vertoonde
statistische significantie en waren superieur aan de controlegroep. Dit voordeel bleef tot en met
week 100 gehandhaafd.
Gedetailleerde resultaten van de analyse van het VIVIDDME- en VISTADME-onderzoek zijn
weergegeven in tabel 5 en figuur 4 hieronder.
Werkzaamheidsresultaten op week 52 en week 100 (Full Analysis Set met LOCF) in de VIVIDDME- en VISTADME-onderzoeken
Werkzaamheidsresultaten
VIVIDDME
VISTADME
52 weken
100 weken
52 weken
100 weken
Eylea
Eylea
Actieve
Eylea
Eylea
Actieve
Eylea
Eylea
Actieve
Eylea
Eylea
Actieve
2 mg Q8 A
2 mg Q4
controle 2 mg Q8 A
2 mg Q4
controle 2 mg Q8 A
2 mg Q4
controle 2 mg Q8 A
2 mg Q4
controle
(N = 135)
(N = 136)
(laser)
(N = 135)
(N = 136)
(laser)
(N = 151)
(N = 154)
(laser)
(N = 151)
(N = 154)
(laser)
(N = 132)
(N = 132)
(N = 154)
(N = 154)
Gemiddelde verandering in
BCVA zoals gemeten door
10,7
10,5
1,2
9,4
11,4
0,7
10,7
12,5
0,2
11,1
11,5
0,9
ETDRS E-letterscore ten
opzichte van baseline
Verschil in LS
gemiddelde B,C,E
9,1
9,3
10,7
10,45
12,19
10,6
(97,5% BI)
(6,4; 11,8) (6,5; 12,0)
8,2
(5,2; 11,3) (7,6; 13,8)
(7,7; 13,2) (9,4; 15,04)
10,1
(7,0; 13,3) (7,1; 14,2)
Percentage patiënten met >
15 letters winst ten opzichte
33%
32%
9%
31,1%
38,2%
12,1%
31%
42%
8%
33,1%
38,3%
13,0%
van baseline
Gecorrigeerd
verschil D,C,E
24%
23%
26,1%
34%
25,8%
(97,5% BI)
(13,5; 34,9) (12,6; 33,9)
19,0%
(8,0; 29,9) (14,8; 37,5)
23%
(13,5; 33,1) (24,1; 44,4)
20,1%
(9,6; 30,6) (15,1; 36,6)
A Na start van de behandeling met 5 maandelijkse injecties
B Gemiddelde en BI van LS op basis van een ANCOVA-model met BCVA-baselinemeting als covariaat en een factor voor de behandelgroep. Daarnaast werd de regio
(Europa/Australië vs. Japan) opgenomen als factor voor VIVIDDME, en een voorgeschiedenis van MI en/of CVA als een factor voor VISTADME
C Het verschil is de Eylea-groep minus de actieve controlegroep (lasergroep)
D Verschil met betrouwbaarheidsinterval (BI) en statistische toets is berekend met gebruik van een Mantel-Haenszel weegschema, gecorrigeerd voor de regio (Europa/Australië vs.
Japan) voor VIVIDDME en voor een medische voorgeschiedenis van MI of CVA voor VISTADME
E BCVA: Best Corrected Visual Acuity (best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward
LS: Least square means (kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met ANCOVA
BI: Betrouwbaarheidsinterval
Figuur 4: Gemiddelde verandering in BCVA zoals gemeten door ETDRS-letterscore van baseline
tot week 100 in het VIVIDDME- en VISTADME-onderzoek
p
te
e
r
p
te
ch
e
z
c
i
h
t
s
s
c
h
er
z
c
i
h
t
ss
n
g ) in ge )
i
n
g i ing tterser tters(le(le
a
n
d
er
a
nder v
er
vde
l
de
i
d
d
el
i
d
de
em
G emG
Wek
W e
ek ne n
p
te
e
z
c
i
h
t
s
s
c
h
er
e
z
i
c
h
t
s
s
c
h
e
r
p
te
n
g ) n g)
i
n
g i tersing iters(let
a
n
d
er
(let
er ander
v er
de vde
i
d
d
el
i
d
d
el
em
G emG
Weken
Weken
EYLEA 2
EYLEA 2m
g Q
m
8 w
g Q e
8 w k
e e
k n
e n
EYL
EEA
YL 2 m
EA g Q
2 m 4 we
g Q4 ken
we
ken
Actieve controle (laser)
Actieve controle (laser)
De behandeleffecten in evalueerbare subgroepen (bijv. leeftijd, geslacht, ras, HbA1c bij baseline,
visusscherpte bij baseline, eerdere anti-VEGF-behandeling) waren in elk onderzoek en in de
gecombineerde analyse over het algemeen consistent met de resultaten voor de totale populaties.
In het VIVIDDME- en het VISTADME-onderzoek hadden respectievelijk 36 (9%) en 197 (43%) patiënten
eerder een anti-VEGF-behandeling gekregen, met een wash-outperiode van 3 maanden of langer. De
behandeleffecten in de subgroep met patiënten die eerder waren behandeld met een VEGF-remmer
waren ongeveer gelijk aan de behandeleffecten die werden gezien bij patiënten die niet eerder met een
VEGF-remmer waren behandeld.
Patiënten met bilaterale ziekte kwamen in aanmerking voor een anti-VEGF-behandeling voor hun
andere oog, indien de arts dit als noodzakelijk beoordeelde. In het VISTADME-onderzoek kregen
217 (70,7%) Eylea-patiënten bilaterale Eylea-injecties tot week 100; in het VIVIDDME-onderzoek
kregen 97 (35,8%) Eylea-patiënten een andere anti-VEGF-behandeling voor hun andere oog.
Een onafhankelijk vergelijkend onderzoek (DRCR.net Protocol T) gebruikte een doseringsregime dat
gebaseerd was op precisie-OCT en gezichtsherbehandelingscriteria. Dit behandelingsregime
wat vergelijkbaar is met het aantal toegediende doses Eylea in de 2Q8 -groep in VIVIDDME en
VISTADME, terwijl in het algemeen de werkzaamheid van de aflibercept behandelgroep in Protocol T
vergelijkbaar was met de Eylea 2Q8 - groep in VIVIDDME en VISTADME. In Protocol T werd een
gemiddelde letterwinst van 13,3 behaald met 42% van de patiënten die tenminste 15 letters winst in
gezichtsscherpte hadden ten opzichte van baseline. Oculaire en systemische veiligheidsprofielen
(inclusief ATE's) waren vergelijkbaar met VIVIDDME en VISTADME.
VIOLET, een 100 weken durend, multicenter, gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd
onderzoek bij patiënten met DME vergeleek drie verschillende doseringsregimes van Eylea 2 mg ter
behandeling van DME na een behandelingsduur van ten minste één jaar op vaste intervallen, waarbij
de behandeling werd gestart met 5 opeenvolgende maandelijkse doses gevolgd door een dosis elke 2
maanden. Het onderzoek evalueerde de non-inferioriteit van Eylea 2 mg gedoseerd volgens een treat-
and-extend regime (2T&E waarbij injectie-intervallen op een minimum van 8 weken werden
gehouden en geleidelijk werden verlengd op basis van klinische en anatomische uitkomsten) en Eylea
2 mg gedoseerd naar behoefte (2PRN waarbij patiënten iedere 4 weken werden gecontroleerd en een
injectie kregen wanneer nodig gebaseerd op klinische en anatomische uitkomsten), vergeleken met
Eylea 2 mg toegediend iedere 8 weken (2Q8) voor het tweede en derde jaar van de behandeling.
Het primaire werkzaamheidseindpunt (verandering in BCVA vanaf baseline tot week 52) was 0,5 ±
6,7 letters in de 2T&E groep en 1,7 ± 6,8 letters in de 2PRN-groep vergeleken met 0,4 ± 6,7 letters in
de 2Q8-groep, waarbij statistische non-inferioriteit werd bereikt (p<0,0001 voor beide vergelijkingen;
NI- marge 4 letters). De veranderingen in BCVA vanaf baseline tot week 100 waren consistent met de
resultaten van week 52: -0,1 ± 9,1 letters in de 2T&E-groep en 1,8 ± 9,0 letters in de 2PRN-groep
vergeleken met 0,4 ± 6,7 letters in de 2Q8-groep. Het gemiddelde aantal injecties gedurende 100
weken was 12,3, 10,0 en 11,5 voor respectievelijk 2Q8fix, 2T&E en 2PRN.
De oculaire en systemische veiligheidsprofielen in alle drie de behandelgroepen waren vergelijkbaar
met de profielen zoals gezien in de centrale studies VIVID en VISTA.
In de 2T&E-groep bepaalde de onderzoeker de stappen voor de verlenging en verkorting van de
injectie-intervallen; stappen van 2 weken werden aanbevolen in de studie.
Myope choroïdale neovascularisatie
De veiligheid en werkzaamheid van Eylea zijn beoordeeld in een gerandomiseerd, multicenter,
dubbelgemaskeerd, shamgecontroleerd onderzoek bij niet eerder behandelde, Aziatische patiënten met
myope CNV. Een totaal van 121 patiënten werd behandeld en was evalueerbaar voor werkzaamheid
(90 met Eylea). De leeftijd van de patiënten varieerde van 27 tot 83 jaar, met een gemiddelde van
58 jaar. In het myope CNV-onderzoek was ongeveer 36% (33/91) van de patiënten die waren
gerandomiseerd naar behandeling met Eylea 65 jaar of ouder, en ongeveer 10% (9/91) was 75 jaar of
ouder.
Patiënten werden willekeurig, in een verhouding 3:1, ingedeeld om ofwel 2 mg Eylea intravitreaal,
ofwel sham-injecties te krijgen. De injecties werden bij de start van het onderzoek toegediend, met
maandelijks aanvullende injecties indien de ziekte bleef aanhouden of terugkeerde, tot week 24,
wanneer het primaire eindpunt werd beoordeeld.
Op week 24 kwamen patiënten die aanvankelijk waren ingedeeld om sham-injecties te krijgen in
aanmerking om de eerste dosis Eylea te ontvangen. Hierna bleven de patiënten uit beide groepen in
aanmerking komen voor aanvullende injecties indien de ziekte bleef aanhouden of terugkeerde.
Het verschil tussen de behandelgroepen was statistisch significant ten gunste van Eylea voor het
primaire eindpunt (verandering in BCVA) en voor het bevestigende secundaire eindpunt voor de
werkzaamheid (percentage patiënten dat ten minste 15 letters in BCVA won) op week 24, ten opzichte
van baseline. De verschillen bleven voor beide eindpunten tot en met week 48 aanwezig.
Gedetailleerde resultaten van de analyse van het MYRROR-onderzoek zijn weergegeven in tabel 6 en
figuur 5 hieronder.
Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten op week 24 (primaire analyse) en week 48 in het MYRROR-
onderzoek (Full Analysis Set met LOCFA))
Werkzaamheidsresultaat
MYRROR
24 weken
48 weken
Eylea 2 mg
Sham
Eylea 2 mg
Sham/
(N = 90)
(N = 31)
(N = 90)
Eylea 2 mg
(N = 31)
Gemiddelde verandering in BCVAB
) zoals
gemeten door ETDRS letter score ten
12,1
-2,0
13,5
3,9
opzichte van baseline (SD)B
)
(8,3)
(9,7)
(8,8)
(14,3)
Verschil in LS-gemiddeldeC,D,E)
14,1
(95% BI)
(10,8; 17,4)
9,5
(5,4; 13,7)
Percentage patiënten met > 15 letters winst
ten opzichte van baseline
38,9%
9,7%
50,0%
29,0%
Gewogen verschilD,F)
29,2%
(95% BI)
(14,4; 44,0)
21,0%
(1,9; 40,1)
A) LOCF: Last Observation Carried Forward, d.w.z. voor ontbrekende gegevens zijn de gegevens van de
laatste waarneming gebruikt
B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (best gecorrigeerde gezichtsscherpte)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
SD: standaarddeviatie
C) LS-gemiddelde: Least square means (kleinstekwadratenschattingen van de gemiddelden) afgeleid met het
ANCOVA-model
D) BI: betrouwbaarheidsinterval
E) Verschil in LS-gemiddelde en 95% BI zijn gebaseerd op een ANCOVA-model met behandelgroep en
land (land-toewijzingen) als vaste effecten en de BCVA bij baseline als covariant.
F) Verschil en 95% BI zijn berekend met gebruik van de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-test, aangepast
voor landen (land-toewijzingen)
Figuur 5:
Gemiddelde verandering in gezichtsscherpte van baseline tot week 48 per behandelgroep
voor het MYRROR-onderzoek (Full Analysis Set, LOCF)
pte
s
s
c
her
i
c
ht
n gez
s
)
i
ng i
(l
e
t
ter
a
nder
er
de v
i
ddel
em
G
Weken
Controlegroep
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Eylea in alle subgroepen van pediatrische patiënten
met natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope CNV (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Eylea wordt rechtstreeks in het glasvocht toegediend om lokale effecten in het oog uit te oefenen.
Absorptie / Distributie
Aflibercept wordt na intravitreale toediening langzaam uit het oog opgenomen in de systemische
circulatie en wordt daar hoofdzakelijk aangetroffen als inactief, stabiel complex met VEGF. Alleen
`vrij aflibercept' kan echter endogeen VEGF binden.
In een farmacokinetisch subonderzoek met frequente monsterafname bij 6 patiënten met neovasculaire
natte LMD waren de maximale plasmaconcentraties van vrij aflibercept (systemische Cmax) laag, met
een gemiddelde van ongeveer 0,02 microgram/ml (spreiding 0 tot 0,054) binnen 1 tot 3 dagen na een
intravitreale injectie van 2 mg. Deze waren twee weken na dosering bij bijna alle patiënten niet-
aantoonbaar. Aflibercept wordt niet opgehoopt in het plasma wanneer dit elke 4 weken intravitreaal
wordt toegediend.
In diermodellen ligt de gemiddelde maximale plasmaconcentratie van vrij aflibercept ongeveer 50 tot
500 keer lager dan de afliberceptconcentratie die nodig is om de biologische activiteit van systemische
VEGF met 50% te remmen. Hierbij werden bloeddrukveranderingen waargenomen nadat de
concentraties vrij aflibercept in de circulatie ongeveer 10 microgram/ml bereikten. Deze keerden terug
naar baseline toen de concentraties daalden tot onder ongeveer 1 microgram/ml. Na intravitreale
toediening van 2 mg aan patiënten is de gemiddelde maximale plasmaconcentratie van vrij aflibercept
naar schatting meer dan 100 maal lager dan de concentratie aflibercept die nodig is om systemische
VEGF halfmaximaal te binden (2,91 microgram/ml) in een onderzoek bij gezonde vrijwilligers.
Daarom zijn systemische farmacodynamische effecten, zoals bloeddrukveranderingen, niet
waarschijnlijk.
In farmacokinetische subonderzoeken bij patiënten met CRVO, BRVO, DME of myope CNV was de
gemiddelde Cmax van vrij aflibercept in plasma vergelijkbaar met waarden in het bereik van 0,03 tot
0,05 microgram/ml en individuele waarden die niet hoger waren dan 0,14 microgram/ml. Vervolgens
namen de plasmaconcentraties van vrij aflibercept in plasma af tot waarden onder of dichtbij de
onderste limiet van kwantificering, doorgaans binnen een week; bij alle patiënten werden niet waar te
nemen concentraties bereikt vóór de volgende toediening na 4 weken.
Eliminatie
Aangezien Eylea een op eiwit gebaseerd therapeutisch middel is, zijn er geen
metabolismeonderzoeken uitgevoerd.
Vrij aflibercept bindt VEGF en vormt daarmee een stabiel, inert complex. Net als bij andere grote
eiwitten wordt zowel vrij als gebonden aflibercept naar verwachting door proteolytisch katabolisme
geklaard.
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen speciale onderzoeken met Eylea uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
De farmacokinetische analyse van patiënten in het VIEW2-onderzoek, van wie 40% een
nierfunctiestoornis had (24% licht, 15% matig en 1% ernstig), bracht geen verschillen aan het licht
met betrekking tot de plasmaconcentraties van het werkzame geneesmiddel na intravitreale toediening
elke 4 of 8 weken.
bij patiënten met DME in het VIVIDDME-onderzoek en bij patiënten met myope CNV in het
MYRROR-onderzoek.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Effecten bij niet-klinische onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering werden uitsluitend
waargenomen na systemische blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het
maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld na intravitreale toediening bij de beoogde
klinische dosering, zodat deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden.
Erosies en ulceraties van het respiratoir epitheel van de neusschelpen bij apen die met intravitreaal
aflibercept werden behandeld, werden waargenomen bij systemische blootstelling die hoger lag dan
het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld. De systemische blootstelling op basis van
de Cmax en AUC (area under the curve) voor vrij aflibercept lag respectievelijk ongeveer 200 en
700 maal hoger vergeleken met overeenkomstige waarden die werden waargenomen bij mensen na
een intravitreale dosering van 2 mg. Op het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL, de grootste
hoeveelheid waarbij geen bijwerking werd waargenomen) van 0,5 mg/oog bij apen lag de systemische
blootstelling respectievelijk 42 en 56 maal hoger op basis van de Cmax en AUC.
Er werden geen onderzoeken uitgevoerd naar het mutagene of carcinogene vermogen van aflibercept.
In onderzoeken naar embryofoetale ontwikkeling bij zwangere konijnen werd een effect van
aflibercept op de intra-uteriene ontwikkeling aangetoond bij intraveneuze toediening (3 tot 60 mg/kg)
en bij subcutane toediening (0,1 tot 1 mg/kg). Het NOAEL voor de moeder lag respectievelijk bij de
dosis van 3 mg/kg of 1 mg/kg. Een NOAEL voor de foetus werd niet vastgesteld. Bij de dosis van
0,1 mg/kg lag de systemische blootstelling op basis van de Cmax en cumulatieve AUC voor vrij
aflibercept respectievelijk ongeveer 17 en 10 maal hoger vergeleken met overeenkomstige waarden
die werden waargenomen bij mensen na een intravitreale dosering van 2 mg.
Effecten op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke dieren werden beoordeeld als onderdeel
van een 6 maanden durend onderzoek bij apen met intraveneuze toediening van aflibercept bij doses
tussen 3 en 30 mg/kg. Bij alle doseringen werden het uitblijven van of een onregelmatige menstruatie
in verband met veranderingen in de concentraties vrouwelijke voortplantingshormonen, en
veranderingen in de spermamorfologie en -motiliteit waargenomen. Op basis van de Cmax en AUC
voor vrij aflibercept waargenomen bij de intraveneuze dosis van 3 mg/kg lag de systemische
blootstelling respectievelijk ongeveer 4.900 maal en 1.500 maal hoger dan de blootstelling die bij
mensen werd waargenomen na een intravitreale dosis van 2 mg. Alle veranderingen waren
omkeerbaar.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 20 (E 432)
Natriumdiwaterstoffosfaat, monohydraat (voor pH-aanpassing)
Dinatriumwaterstoffosfaat, heptahydraat (voor pH-aanpassing)
Natriumchloride
Sucrose
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De ongeopende injectieflacon mag gedurende maximaal 24 uur buiten de koelkast beneden 25°C
worden bewaard. Ga na opening van de injectieflacon aseptisch te werk.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Oplossing in een injectieflacon (type-I-glas) met een stop (elastomeerrubber) en een 18 G filternaald.
Elke injectieflacon bevat een extraheerbaar volume van ten minste 0,1 ml. Verpakkingsgrootte van
1 injectieflacon + 1 filternaald.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik in één oog.
De injectieflacon bevat meer dan de aanbevolen dosis van 2 mg aflibercept (equivalent aan 0,05 ml).
Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór de toediening.
Voor toediening dient de oplossing visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en/of verkleuringen of
enige afwijkingen in uiterlijk. Het geneesmiddel dient te worden afgevoerd als dit wordt geobserveerd.
Filternaald:
BD Blunt Filter (Fill) stompe optreknaald (filternaald), niet gebruiken voor injectie in de huid
De BD Blunt Filter (Fill) stompe optreknaald niet autoclaveren.
De filternaald is niet-pyrogeen. Niet gebruiken als de individuele verpakking beschadigd is.
Gooi de BD Blunt Filter (Fill) stompe optreknaald na gebruik weg in een goedgekeurde
naaldencontainer.
Waarschuwing: hergebruik van de filternaald kan infectie of andere ziekten/letsel veroorzaken.
Voor de intravitreale injectie moet een injectienaald van 30 G x ½ inch worden gebruikt.
Gebruiksaanwijzing van injectieflacon:
1. Verwijder de plastic dop en desinfecteer het
buitenste gedeelte van de rubber stop van de
injectieflacon.
van 18 G, 5 micron op een steriele spuit van 1 ml
met Luer-lock.
3. Druk de filternaald door het midden van de stop van de injectieflacon totdat de naald
helemaal in de injectieflacon zit en de punt de bodem of de onderste rand van de
injectieflacon raakt.
4. Ga aseptisch te werk terwijl u alle inhoud uit de
injectieflacon met Eylea in de spuit opzuigt. Houd
de injectieflacon daarbij rechtop en een beetje
schuin om de volledige inhoud er gemakkelijker
uit te krijgen. Om introductie van lucht te
voorkomen moet u zich ervan verzekeren dat de
schuingeslepen zijde van de filternaald helemaal
ondergedompeld is in de vloeistof. Houd de
injectieflacon schuin tijdens het terugtrekken
zodat de schuingeslepen zijde van de naald
ondergedompeld blijft in de vloeistof.
Schuine kant van de
naald wijst omlaag
Oplossing
5. Zorg ervoor dat de zuiger voldoende is teruggetrokken bij het legen van de injectieflacon om
de filternaald volledig te kunnen legen.
6. Verwijder de filternaald en gooi deze op de daarvoor bestemde manier weg.
N.B.: de filternaald mag niet worden gebruikt voor intravitreale injecties.
7. Ga aseptisch te werk terwijl u een injectienaald
van 30 G x ½ inch stevig op de Luer-locktip van
de spuit draait.
8. Controleer, terwijl u de spuit met de naald
omhoog houdt, of er luchtbelletjes in de spuit
zitten. Indien er belletjes in zitten, tikt u
voorzichtig met uw vinger tegen de spuit totdat de
belletjes naar boven gaan.
9. Verwijder alle luchtbelletjes en een teveel aan geneesmiddel door de zuiger langzaam in te
drukken totdat de platte rand van de zuiger zich op één lijn bevindt met de doseringslijn op de
spuit die 0,05 ml aangeeft.
Oplossing na verwijderen van
luchtbelletjes en teveel aan
Doserings- geneesmiddel
lijn voor
0,05 ml
Platte
rand
van de
zuiger
10. De injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Extractie van meerdere doses uit één
injectieflacon kan het risico op besmetting en daaropvolgende infectie vergroten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/797/002
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 november 2012
Datum van laatste verlenging: 13 juli 2017
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A. FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
81 Columbia Turnpike
Rensselaer, New York 12144
Verenigde Staten van Amerika
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlijn
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
Geneesmiddelenbewakingssysteem
De vergunninghouder dient te garanderen dat het geneesmiddelenbewakingssysteem,
opgenomen in module 1.8.1 van de handelsvergunning, aanwezig is en functioneert, zowel
voordat het geneesmiddel op de markt komt als wanneer het op de markt is.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder heeft ermee ingestemd om EU educatief materiaal voor Eylea beschikbaar te
stellen. Voorafgaand aan de lancering en tijdens de levenscyclus van het product zal de
vergunninghouder in elke lidstaat de definitieve educatieve materialen overeenkomen met de
bevoegde nationale registratieautoriteit.
De vergunninghouder ziet erop toe dat, na overleg en overeenstemming met de bevoegde nationale
registratieautoriteit in elke lidstaat waar Eylea op de markt wordt gebracht, oogklinieken waar Eylea
verwacht wordt te zullen worden gebruikt, in bezit worden gesteld van een bijgewerkt
informatiepakket voor artsen met de volgende onderdelen:
· Artseninformatie
· Video intravitreale injectieprocedure
· Pictogram intravitrale injectieprocedure
· Patiënteninformatiepakketten
De artseninformatie in het educatieve materiaal bevat de volgende belangrijke onderdelen:
· Wie zou behandeld moeten worden met Eylea
· Steriele technieken, inclusief perioculaire en oculaire desinfectie om het risico op infecties te
minimaliseren
· Gebruik van povidonjood of equivalent ontsmettingsmiddel
· Technieken voor de intravitreale injectie
· Bevestiging dat de voorgevulde spuit en de injectieflacon uitsluitend voor eenmalig gebruik zijn
· De noodzaak om het teveel aan volume in de spuit te verwijderen voordat Eylea geïnjecteerd
wordt om een overdosis te voorkomen
· Patiëntenmonitoring na intravitreale injectie inclusief monitoring voor gezichtsscherpte en
toename van intraoculaire druk na injectie
· Belangrijkste klachten en symptomen van aan intravitreale injectie gerelateerde bijwerkingen
inclusief endoftalmitis, intraoculaire ontsteking, verhoogde intraoculaire druk, scheuring RPE-
blad en cataract
· Management van aan intravitrale injectie gerelateerde ongewenste effecten
· Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie gebruiken
en zwangere vrouwen mogen Eylea niet gebruiken
Het patiënteninformatiepakket van het educatieve materiaal bevat een patiënteninformatiegids en de
bijbehorende audioversie. De patiënteninformatiegids bevat de volgende belangrijkste elementen:
· Patiëntenbijsluiter
· Wie zou behandeld moeten worden met Eylea
· Hoe moet u zich voorbereiden op behandeling met Eylea?
· Wat zijn de stappen na behandeling met Eylea?
· Belangrijkste klachten en symptomen van aan intravitreale injectie gerelateerde bijwerkingen,
inclusief endoftalmitis, intraoculaire ontsteking, verhoogde intraoculaire druk, scheuring RPE-
blad en cataract
· Wanneer moet u met spoed aandacht vragen van uw arts?
en zwangere vrouwen mogen Eylea niet gebruiken.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
DOOS
Voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
aflibercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
1 voorgevulde spuit bevat 3,6 mg aflibercept in 0,09 ml oplossing (40 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: E 432; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat;
natriumchloride; sucrose; water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit bevat 3,6 mg aflibercept in 0,09 ml oplossing (40 mg/ml).
Levert 1 enkele dosis van 2 mg/0,05 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Intravitreaal gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
De steriele blisterverpakking uitsluitend in een schone toedieningsruimte openen.
Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór het injecteren.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/797/001
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie
aflibercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
1 voorgevulde spuit bevat 3,6 mg aflibercept in 0,09 ml oplossing (40 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 voorgevulde spuit bevat 3,6 mg aflibercept in 0,09 ml oplossing (40 mg/ml).
Levert 1 enkele dosis van 2 mg/0,05 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Intravitreaal gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
De steriele blisterverpakking uitsluitend in een schone toedieningsruimte openen.
Het teveel aan volume dient verwijderd te worden vóór het injecteren.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/797/001
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
WORDEN VERMELD
ETIKET
Voorgevulde spuit
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG
Eylea 40 mg/ml injectie
aflibercept
Intravitreaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Extraheerbaar volume 0,09 ml
6.
OVERIGE
DOOS
Injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
aflibercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
1 injectieflacon bevat 4 mg aflibercept in 0,1 ml oplossing (40 mg/ml).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: E 432; natriumdiwaterstoffosfaat monohydraat; dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat;
natriumchloride; sucrose; water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 injectieflacon bevat 4 mg aflibercept in 0,1 ml oplossing (40 mg/ml).
18 G filternaald
Levert 1 enkele dosis van 2 mg/0,05 ml.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Intravitreaal gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Het teveel aan volume dient verwijderd te worden vóór het injecteren.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/797/002
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
ETIKET
Injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG
Eylea 40 mg/ml injectie
aflibercept
Intravitreaal gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Extraheerbaar volume 0,1 ml
6.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
aflibercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt, want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Eylea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Eylea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Eylea is een oplossing die in het oog wordt geïnjecteerd voor de behandeling van oogaandoeningen bij
volwassenen genaamd
- neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (natte LMD),
- verminderd zicht door macula-oedeem als gevolg van retinale veneuze occlusie (retinale veneuze
takocclusie (Branch Retinal Venous Occlusion, BRVO) of retinale veneuze stamocclusie (Central
Retinal Venous Occlusion, CRVO)),
- verminderd zicht als gevolg van diabetisch macula-oedeem (DME),
- verminderd zicht als gevolg van myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV).
Aflibercept, het werkzame bestanddeel in Eylea, blokkeert de werking van een groep factoren die
bekend staan als vasculaire endotheliale groeifactor-A (VEGF-A) en placentale groeifactor (PlGF).
Bij patiënten met natte LMD en myope CNV zijn deze factoren, wanneer zij in overmaat aanwezig
zijn, betrokken bij de abnormale vorming van nieuwe bloedvaatjes in het oog. Deze nieuwe
bloedvaatjes kunnen leiden tot lekkage van bloedbestanddelen in het oog en uiteindelijk tot schade aan
weefsels in het oog die verantwoordelijk zijn voor het gezichtsvermogen.
Bij patiënten met CRVO treedt een afsluiting op in het belangrijkste bloedvat dat bloed uit het netvlies
afvoert. De VEGF-concentraties zijn in reactie daarop verhoogd en veroorzaken lekkage van vloeistof
in het netvlies en daardoor zwelling van de gele vlek (macula; het deel van het netvlies dat zorgt voor
scherpzien). Deze zwelling wordt macula-oedeem genoemd. Wanneer de macula opzwelt met vocht,
wordt het centrum van het gezichtsveld wazig.
Bij patiënten met BRVO zijn één of meer vertakkingen van het hoofdbloedvat dat bloed wegvoert uit
het netvlies geblokkeerd. De VEGF-concentraties zijn in reactie daarop verhoogd en veroorzaken
lekkage van vloeistof in het netvlies en daardoor macula-oedeem.
Diabetisch macula-oedeem is een zwelling van het netvlies die optreedt bij patiënten met diabetes als
gevolg van het lekken van vocht uit bloedvaten in de macula. De macula is het gedeelte van het
netvlies waarmee u scherp ziet. Wanneer de macula opzwelt met vocht, wordt het centrum van het
gezichtsveld wazig.
vloeistof of bloed lekt. Eylea kan helpen om het aan natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope
CNV gerelateerde verlies van het gezichtsvermogen te stabiliseren en, in veel gevallen, om het
gezichtsvermogen te verbeteren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een actieve infectie in of rondom het oog (oculaire of perioculaire infectie), of er wordt
vermoed dat u dit heeft.
-
U heeft een ernstige ontsteking aan het oog (dit merkt u door pijn of roodheid).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u Eylea toegediend krijgt:
-
als u glaucoom heeft.
-
als u al eerder last heeft gehad van lichtflitsen of zwevende zwarte vlekjes voor de ogen of als u
een plotselinge toename van het aantal of de omvang van de zwarte vlekjes ziet.
-
als er een operatie aan uw oog is uitgevoerd of gepland staat binnen de afgelopen of komende
vier weken.
-
als u een ernstige vorm van CRVO of BRVO heeft (ischemische CRVO of BRVO), wordt
behandeling met Eylea niet aanbevolen.
Bovendien is het belangrijk voor u om te weten dat:
-
de veiligheid en werkzaamheid van Eylea, wanneer het tegelijkertijd aan beide ogen wordt
toegediend, niet onderzocht zijn, en dat als het op deze manier gebruikt wordt dit kan leiden tot
een verhoogd risico op het ervaren van bijwerkingen.
-
injecties met Eylea bij sommige patiënten een verhoging van de oogdruk (intraoculaire druk)
kunnen veroorzaken binnen 60 minuten na de injectie. Uw arts zal dit na elke injectie
controleren.
-
wanneer u een infectie of ontsteking in het oog (endoftalmitis) of andere complicaties krijgt, u
last kunt hebben van pijn of groter ongemak aan het oog, verergerende roodheid van het oog,
wazig of verminderd zicht, en een verhoogde gevoeligheid voor licht. Het is belangrijk dat u zo
snel mogelijk alle verschijnselen door een arts laat onderzoeken en behandelen.
-
uw arts zal controleren of u andere risicofactoren heeft die de kans op scheuren of loslating van
één van de lagen achterin het oog (retinaloslating of -scheur, en scheur in of loslating van het
RPE-blad) vergroten. Als dit het geval is moet Eylea met voorzichtigheid worden gegeven.
-
Eylea niet tijdens de zwangerschap mag worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel
zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor het ongeboren kind.
-
vrouwen die zwanger kunnen worden, effectieve anticonceptie moeten gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste drie maanden na de laatste injectie met Eylea.
Het systemische gebruik van VEGF-remmers, stoffen die lijken op de stoffen die in Eylea zitten, is
mogelijk gerelateerd aan het risico op bloedpropjes die bloedvaten afsluiten (arteriële trombotische
voorvallen, ATE). Dit kan leiden tot een hartaanval of een beroerte. Er is een theoretisch risico op
dergelijke voorvallen na toediening van Eylea in het oog. Er is een beperkte hoeveelheid gegevens
over de veiligheid bij het behandelen van patiënten met CRVO, BRVO, DME en myope CNV die een
beroerte, een mini-beroerte (TIA) of een hartaanval hebben gehad in de laatste 6 maanden. Als een van
deze situaties op u van toepassing is, wordt Eylea met voorzichtigheid aan u gegeven.
- patiënten met DME als gevolg van diabetes type I.
- diabetespatiënten met gemiddeld zeer hoge bloedsuikerwaarden (HbA1c hoger dan 12%).
- diabetespatiënten met een oogziekte die door diabetes wordt veroorzaakt en die proliferatieve
diabetische retinopathie wordt genoemd.
Er is geen ervaring met de behandeling van
- patiënten met acute infecties.
- patiënten met andere oogaandoeningen, zoals loslating van het netvlies of een gat in de macula.
- diabetespatiënten met een hoge bloeddruk die niet onder controle is gebracht.
- niet-Aziatische patiënten met myope CNV.
- patiënten die eerder zijn behandeld voor myope CNV.
- patiënten met schade buiten het centrale deel van de macula (extrafoveale laesies) voor myope
CNV.
Als een van deze situaties op u van toepassing is, zal uw arts rekening houden met dit gebrek aan
informatie wanneer hij/zij u met Eylea behandelt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Eylea bij kinderen en jongeren tot 18 jaar is niet wetenschappelijk onderzocht omdat
natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope CNV voornamelijk bij volwassenen voorkomen. Daarom
is de toepassing van dit middel in deze leeftijdsgroep niet relevant.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Eylea nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Zwangerschap en borstvoeding
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste drie maanden na de laatste injectie met Eylea.
-
Er is geen ervaring met het gebruik van Eylea bij zwangere vrouwen. Eylea mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke
risico voor het ongeboren kind.
-
Eylea wordt niet aanbevolen voor vrouwen die borstvoeding geven, want het is niet bekend of
Eylea in de moedermelk terechtkomt.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat dit geneesmiddel bij u wordt toegediend.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Na een injectie met Eylea kunt u last hebben van een tijdelijk verminderd gezichtsvermogen. Zolang
dit duurt, mag u niet autorijden en geen machines gebruiken.
Eylea bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, d.w.z. dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Eylea wordt onder aseptische (schone en steriele) omstandigheden in uw oog geïnjecteerd door een
arts die ervaring heeft met het geven van ooginjecties.
De aanbevolen dosering is 2 mg aflibercept (0,05 ml).
Eylea wordt met een injectie in uw oog toegediend (intravitreale injectie).
voorkomen. Uw arts geeft u ook een lokale verdoving om eventuele pijn door de injectie te
verminderen of te voorkomen.
Natte LMD
Patiënten met natte LMD worden behandeld met één injectie per maand voor drie opeenvolgende
doses, gevolgd door een injectie na nog eens twee maanden.
Uw arts zal dan beslissen of de periode tussen de injecties op twee maanden gehouden moet worden of
dat deze geleidelijk met stappen van 2- of 4-weken kan worden verlengd als uw toestand stabiel is
geweest.
Als uw toestand verslechtert, kan de periode tussen de injecties worden verkort.
Tenzij u problemen ondervindt of als uw arts u anders aanraadt is er geen reden om uw arts te
bezoeken tussen de injecties in.
Macula-oedeem als gevolg van RVO (BRVO of CRVO)
Uw arts zal het best passende behandelschema voor u bepalen. U zal uw behandeling beginnen met
een serie van maandelijkse Eylea-injecties.
De tijd tussen twee injecties mag niet korter zijn dan een maand.
Als u geen baat heeft bij het voortzetten van de behandeling kan uw arts besluiten om de behandeling
met Eylea te stoppen.
Uw behandeling zal voortduren met maandelijkse injecties totdat uw aandoening stabiel is. Drie of
meer maandelijkse injecties kunnen nodig zijn.
Uw arts zal uw reactie op de behandeling controleren en kan uw behandeling voortzetten door
langzamerhand de periode tussen de injecties te verlengen zodat uw aandoening stabiel blijft. Indien
uw aandoening weer begint te verslechteren bij een langere periode tussen de injecties, zal uw arts de
periode weer verkorten.
Op basis van uw reactie op de behandeling zal uw arts het schema voor controles en behandelingen
vaststellen.
Diabetisch macula-oedeem (DME)
Patiënten met DME worden behandeld met één injectie per maand voor de eerste vijf opeenvolgende
doses, en daarna met één injectie per twee maanden.
Tenzij u problemen ondervindt of als uw arts u anders aanraadt is er geen reden om uw arts te
bezoeken tussen de injecties in.
Na de eerste 12 maanden van de behandeling met Eylea kan de periode tussen de injecties worden
verlengd, op basis van onderzoek door uw arts. Uw arts zal beslissen over het schema van
vervolgonderzoeken.
Uw arts kan besluiten de behandeling met Eylea te stoppen als wordt bepaald dat u geen baat heeft bij
verdere behandeling.
Patiënten met myope CNV worden behandeld met een enkelvoudige injectie. Daarna krijgt u alleen
meer injecties als onderzoek door uw arts uitwijst dat uw aandoening niet verbeterd is.
De tijd tussen twee injecties mag niet korter zijn dan een maand.
Als uw aandoening verdwijnt en dan weer terugkomt, kan uw arts de behandeling opnieuw starten.
Uw arts zal beslissen over het schema van vervolgonderzoeken.
Heeft u een dosis van dit middel gemist?
Maak een nieuwe afspraak voor een onderzoek en injectie.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Raadpleeg uw arts voordat u met de behandeling stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Er kunnen
allergische reacties (overgevoeligheid) optreden.
Deze kunnen ernstig zijn en het kan
nodig zijn dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts.
Bij toediening van Eylea kunnen er bijwerkingen die de ogen aantasten optreden, die een gevolg zijn
van de injectieprocedure. Sommige van deze bijwerkingen kunnen
ernstig zijn en het kan gaan om
blindheid,
een
ernstige infectie of
ontsteking in het oog (endoftalmitis),
loslating, scheuren of
bloeden van de lichtgevoelige laag achterin het oog (loslating of scheuren van het netvlies),
vertroebeling van de lens (staar),
bloedingen in het oog (glasvochtbloeding),
loslating van de
geleiachtige stof in het oog van het netvlies (glasvochtloslating), en
verhoging van de druk in het
oog, zie rubriek 2. Deze ernstige bijwerkingen die de ogen aantasten traden op bij minder dan 1 op de
1.900 injecties in klinische onderzoeken.
Als u plotseling minder goed gaat zien, of toenemende pijn en roodheid in uw oog heeft na uw injectie,
neem dan direct contact op met uw arts.
Lijst van bijwerkingen die werden gemeld
Hieronder volgt een lijst van de bijwerkingen waarvan is gemeld dat ze mogelijk gerelateerd zijn aan
de injectieprocedure of aan het geneesmiddel. U hoeft niet ongerust te worden, want mogelijk krijgt u
met geen van deze bijwerkingen te maken. Bespreek eventuele vermoede bijwerkingen altijd met uw
arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- verslechtering van het zicht
- bloeding aan de achterkant van het oog (retinabloeding)
- bloeddoorlopen ogen veroorzaakt door bloeding uit kleine bloedvaatjes in de buitenste lagen van
het oog
- oogpijn.
- loslating of scheuren van één van de lagen achterin het oog, waardoor lichtflitsen optreden met
bewegende vlekjes wat soms kan uitmonden in zichtverlies (scheur in*/loslating van het
pigmentepitheel van het netvlies, loslating van of scheur in het netvlies)
- degeneratie van het netvlies (waardoor verstoring van het zicht optreedt)
- bloeding in het oog (glasvochtbloeding)
- bepaalde vormen van vertroebeling van de lens (staar)
- beschadiging van de voorste laag van de oogbal (het hoornvlies)
- toename van de oogdruk
- bewegende vlekjes in het gezichtsveld (troebelingen)
- loslating van de geleiachtige stof in het oog van het netvlies (glasvochtloslating, waardoor
lichtflitsen optreden met bewegende vlekjes)
- het gevoel dat er iets in het oog zit
- verhoogde traanproductie
- zwelling van het ooglid
- bloeding op de injectieplaats
- roodheid van het oog.
* Aandoeningen waarvan bekend is dat ze gerelateerd zijn aan natte LMD; alleen waargenomen bij
patiënten met natte LMD.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
- allergische reacties (overgevoeligheid)**
- ernstige ontsteking of infectie in het oog (endoftalmitis)
- ontsteking in de iris of andere delen van het oog (iritis, uveïtis, iridocyclitis, verschijnselen van
ontsteking in de voorste oogkamer)
- abnormaal gevoel in het oog
- ooglidirritatie
- zwelling van de voorste laag van de oogbal (het hoornvlies).
** Er zijn allergische reacties gemeld zoals huiduitslag, jeuk (pruritus), huiduitslag met hevige jeuk en
bultjes (netelroos, galbulten), en een paar gevallen van ernstige allergische
(anafylactische/anafylactoïde) reacties.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 mensen):
- blindheid
- vertroebeling van de lens door verwonding (traumatisch cataract)
- ontsteking van de geleiachtige stof in het oog (vitritis)
- pus in het oog.
In de klinische onderzoeken kwamen bloedingen van kleine bloedvaten in de buitenste lagen van het
oog (conjunctivale hemorragie) vaker voor bij patiënten met natte LMD die werden behandeld met
bloedverdunners. Deze toename van het aantal gevallen was vergelijkbaar tussen patiënten die
behandeld werden met ranibizumab en Eylea.
Het systemische gebruik van VEGF-remmers, stoffen die lijken op de stoffen die in Eylea zitten, is
mogelijk gerelateerd aan het risico op bloedpropjes die bloedvaten afsluiten (arteriële trombotische
voorvallen), wat kan leiden tot een hartaanval of een beroerte. Er is een theoretisch risico op dergelijke
voorvallen na injectie van Eylea in het oog.
Zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat er met Eylea een kans op een immuunreactie (de vorming
van antistoffen).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het etiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
·
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
·
De ongeopende blisterverpakking mag gedurende maximaal 24 uur buiten de koelkast beneden
25°C worden bewaard.
·
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
·
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is aflibercept. Eén voorgevulde spuit bevat een extraheerbaar
volume van ten minste 0,09 ml, dit is gelijk aan ten minste 3,6 mg aflibercept. Eén voorgevulde
spuit levert een dosis van 2 mg aflibercept in 0,05 ml.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: polysorbaat 20 (E 432), natriumdiwaterstoffosfaat
monohydraat (voor aanpassing van de pH), dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat (voor
aanpassing van de pH), natriumchloride, sucrose, water voor injectie.
Hoe ziet Eylea eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Eylea is een oplossing voor injectie (injectie) in een voorgevulde spuit. De oplossing is kleurloos tot
lichtgeel.
Verpakkingsgrootte van 1 voorgevulde spuit.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
Fabrikant
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlijn
Duitsland
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UABBayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
.: +359-(0)2-424 72 80
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420-266 101 111
Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45-45 235 000
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Tel: +31(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372-655 85 65
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges. m. b. H.
: +30-210-618 75 00
Tel: +43-(0)1-711 460
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48-22-572 35 00
France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353-(0)1-216 3300
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer, spol. s r.o.
Sími: +354-540 80 00
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39-02-3978 1
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
: +357-22-48 38 58
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371-67 84 55 63
Tel: +44-(0)118 206 3000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
De voorgevulde spuit moet uitsluitend gebruikt worden
voor de behandeling van één oog.
Open de steriele blisterverpakking met de voorgevulde spuit niet buiten de schone toedieningsruimte.
De voorgevulde spuit bevat meer dan de aanbevolen dosering van 2 mg aflibercept (equivalent aan
0,05 ml oplossing voor injectie). Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór de toediening.
Voor toediening dient de oplossing visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en/of verkleuringen of
enige afwijkingen in uiterlijk. Het geneesmiddel dient te worden afgevoerd als dit wordt geobserveerd.
De ongeopende blisterverpakking mag gedurende maximaal 24 uur buiten de koelkast beneden 25°C
worden bewaard. Ga na opening van de blisterverpakking aseptisch te werk.
Voor de intravitreale injectie moet een injectienaald van 30 G x ½ inch worden gebruikt.
Gebruiksaanwijzing van de voorgevulde spuit:
1. Wanneer u klaar bent om Eylea toe te dienen, opent u de doos en verwijdert u de
gesteriliseerde blisterverpakking. Open voorzichtig de blisterverpakking en zorg er daarbij
voor dat de inhoud steriel blijft. Houd de spuit in de steriele tray totdat u klaar bent om deze
in elkaar te zetten.
2. Ga aseptisch te werk terwijl u de spuit uit de gesteriliseerde blisterverpakking haalt.
3. Voor het verwijderen van de spuitdop houdt u de
spuit in de ene hand terwijl u de spuitdop met de
duim en wijsvinger van de andere hand beetpakt.
N.B.: U moet de spuitdop draaien (niet eraf
DRAAIEN!
trekken).
4. Trek, om de steriliteit van het middel niet in gevaar te brengen, de zuiger niet terug.
5. Ga aseptisch te werk terwijl u de injectienaald
stevig op de Luer-locktip van de spuit draait.
6. Controleer, terwijl u de spuit met de naald
omhoog houdt, of er luchtbelletjes in de spuit
zitten. Indien er belletjes in zitten, tikt u
voorzichtig met uw vinger tegen de spuit totdat de
belletjes naar boven gaan.
7. Verwijder alle luchtbelletjes en
het teveel aan geneesmiddel door de zuiger langzaam in te
drukken totdat de cilindrische basis van de ronde top van de zuiger (niet de bovenkant
van de ronde top) zich op één lijn bevindt met de zwarte doseringslijn op de spuit
(equivalent aan 0,05 ml d.w.z. 2 mg aflibercept).
N.B.: De juiste positionering van de zuiger is zeer belangrijk, omdat incorrecte positionering
van de zuiger kan leiden tot het toedienen van meer of minder dan de aanbevolen dosis.
Oplossing na verwijderen
van luchtbelletjes en
Ronde top zuiger
teveel aan geneesmiddel
Basis
Luchtbel
van
ronde
Doser
Doseri
ingslij
Oplossing
top
ngslijn
zuiger
n
Basis
van
ronde
top
zuiger
8. Injecteer terwijl u de zuiger voorzichtig en met constante druk indrukt. Oefen geen extra druk
uit wanneer de zuiger de bodem van de spuit heeft bereikt.
Als er wat waarneembaar
residu van de oplossing in de spuit achterblijft, dien dit dan niet toe.
9. De voorgevulde spuit is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Extractie van meerdere doses uit
één voorgevulde spuit kan het risico op besmetting en daaropvolgende infectie vergroten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd
overeenkomstig lokale voorschriften.
Eylea 40 mg/ml oplossing voor injectie in een injectieflacon
aflibercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt, want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Eylea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Eylea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Eylea is een oplossing die in het oog wordt geïnjecteerd voor de behandeling van oogaandoeningen bij
volwassenen genaamd
- neovasculaire (natte) leeftijdsgebonden maculadegeneratie (natte LMD),
- verminderd zicht door macula-oedeem als gevolg van retinale veneuze occlusie (retinale veneuze
takocclusie (Branch Retinal Venous Occlusion, BRVO) of retinale veneuze stamocclusie (Central
Retinal Venous Occlusion, CRVO)),
- verminderd zicht als gevolg van diabetisch macula-oedeem (DME),
- verminderd zicht als gevolg van myope choroïdale neovascularisatie (myope CNV).
Aflibercept, het werkzame bestanddeel in Eylea, blokkeert de werking van een groep factoren die
bekend staan als vasculaire endotheliale groeifactor-A (VEGF-A) en placentale groeifactor (PlGF).
Bij patiënten met natte LMD en myope CNV zijn deze factoren, wanneer zij in overmaat aanwezig
zijn, betrokken bij de abnormale vorming van nieuwe bloedvaatjes in het oog. Deze nieuwe
bloedvaatjes kunnen leiden tot lekkage van bloedbestanddelen in het oog en uiteindelijk tot schade aan
weefsels in het oog die verantwoordelijk zijn voor het gezichtsvermogen.
Bij patiënten met CRVO treedt een afsluiting op in het belangrijkste bloedvat dat bloed uit het netvlies
afvoert. De VEGF-concentraties zijn in reactie daarop verhoogd en veroorzaken lekkage van vloeistof
in het netvlies en daardoor zwelling van de gele vlek (macula; het deel van het netvlies dat zorgt voor
scherpzien). Deze zwelling wordt macula-oedeem genoemd. Wanneer de macula opzwelt met vocht,
wordt het centrum van het gezichtsveld wazig.
Bij patiënten met BRVO zijn één of meer vertakkingen van het hoofdbloedvat dat bloed wegvoert uit
het netvlies geblokkeerd. De VEGF-concentraties zijn in reactie daarop verhoogd en veroorzaken
lekkage van vloeistof in het netvlies en daardoor macula-oedeem.
Diabetisch macula-oedeem is een zwelling van het netvlies die optreedt bij patiënten met diabetes als
gevolg van het lekken van vocht uit bloedvaten in de macula. De macula is het gedeelte van het
netvlies waarmee u scherp ziet. Wanneer de macula opzwelt met vocht, wordt het centrum van het
gezichtsveld wazig.
vloeistof of bloed lekt. Eylea kan helpen om het aan natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope
CNV gerelateerde verlies van het gezichtsvermogen te stabiliseren en, in veel gevallen, om het
gezichtsvermogen te verbeteren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een actieve infectie in of rondom het oog (oculaire of perioculaire infectie), of er wordt
vermoed dat u dit heeft.
-
U heeft een ernstige ontsteking aan het oog (dit merkt u door pijn of roodheid).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u Eylea toegediend krijgt:
-
als u glaucoom heeft.
-
als u al eerder last heeft gehad van lichtflitsen of zwevende zwarte vlekjes voor de ogen of als u
een plotselinge toename van het aantal of de omvang van de zwarte vlekjes ziet.
-
als er een operatie aan uw oog is uitgevoerd of gepland staat binnen de afgelopen of komende
vier weken.
-
als u een ernstige vorm van CRVO of BRVO heeft (ischemische CRVO of BRVO), wordt
behandeling met Eylea niet aanbevolen.
Bovendien is het belangrijk voor u om te weten dat:
-
de veiligheid en werkzaamheid van Eylea, wanneer het tegelijkertijd aan beide ogen wordt
toegediend, niet onderzocht zijn, en dat als het op deze manier gebruikt wordt dit kan leiden tot
een verhoogd risico op het ervaren van bijwerkingen.
-
injecties met Eylea bij sommige patiënten een verhoging van de oogdruk (intraoculaire druk)
kunnen veroorzaken binnen 60 minuten na de injectie. Uw arts zal dit na elke injectie
controleren.
-
wanneer u een infectie of ontsteking in het oog (endoftalmitis) of andere complicaties krijgt, u
last kunt hebben van pijn of groter ongemak aan het oog, verergerende roodheid van het oog,
wazig of verminderd zicht, en een verhoogde gevoeligheid voor licht. Het is belangrijk dat u zo
snel mogelijk alle verschijnselen door een arts laat onderzoeken en behandelen.
-
uw arts zal controleren of u andere risicofactoren heeft die de kans op scheuren of loslating van
één van de lagen achterin het oog (retinaloslating of -scheur, en scheur in of loslating van het
RPE-blad) vergroten. Als dit het geval is moet Eylea met voorzichtigheid worden gegeven.
-
Eylea niet tijdens de zwangerschap mag worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel
zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor het ongeboren kind.
-
vrouwen die zwanger kunnen worden, effectieve anticonceptie moeten gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste drie maanden na de laatste injectie met Eylea.
Het systemische gebruik van VEGF-remmers, stoffen die lijken op de stoffen die in Eylea zitten, is
mogelijk gerelateerd aan het risico op bloedpropjes die bloedvaten afsluiten (arteriële trombotische
voorvallen, ATE). Dit kan leiden tot een hartaanval of een beroerte. Er is een theoretisch risico op
dergelijke voorvallen na toediening van Eylea in het oog. Er is een beperkte hoeveelheid gegevens
over de veiligheid bij het behandelen van patiënten met CRVO, BRVO, DME en myope CNV die een
beroerte, een mini-beroerte (TIA) of een hartaanval hebben gehad in de laatste 6 maanden. Als een van
deze situaties op u van toepassing is, wordt Eylea met voorzichtigheid aan u gegeven.
- patiënten met DME als gevolg van diabetes type I.
- diabetespatiënten met gemiddeld zeer hoge bloedsuikerwaarden (HbA1c hoger dan 12%).
- diabetespatiënten met een oogziekte die door diabetes wordt veroorzaakt en die proliferatieve
diabetische retinopathie wordt genoemd.
Er is geen ervaring met de behandeling van
- patiënten met acute infecties.
- patiënten met andere oogaandoeningen, zoals loslating van het netvlies of een gat in de macula.
- diabetespatiënten met een hoge bloeddruk die niet onder controle is gebracht.
- niet-Aziatische patiënten met myope CNV.
- patiënten die eerder zijn behandeld voor myope CNV.
- patiënten met schade buiten het centrale deel van de macula (extrafoveale laesies) voor myope
CNV.
Als een van deze situaties op u van toepassing is, zal uw arts rekening houden met dit gebrek aan
informatie wanneer hij/zij u met Eylea behandelt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Eylea bij kinderen en jongeren tot 18 jaar is niet wetenschappelijk onderzocht omdat
natte LMD, CRVO, BRVO, DME en myope CNV voornamelijk bij volwassenen voorkomen. Daarom
is de toepassing van dit middel in deze leeftijdsgroep niet relevant.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Eylea nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts.
Zwangerschap en borstvoeding
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende ten minste drie maanden na de laatste injectie met Eylea.
-
Er is geen ervaring met het gebruik van Eylea bij zwangere vrouwen. Eylea mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke
risico voor het ongeboren kind.
-
Eylea wordt niet aanbevolen voor vrouwen die borstvoeding geven, want het is niet bekend of
Eylea in de moedermelk terechtkomt.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat dit geneesmiddel bij u wordt toegediend.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Na een injectie met Eylea kunt u last hebben van een tijdelijk verminderd gezichtsvermogen. Zolang
dit duurt, mag u niet autorijden en geen machines gebruiken.
Eylea bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, d.w.z. dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Eylea wordt onder aseptische (schone en steriele) omstandigheden in uw oog geïnjecteerd door een
arts die ervaring heeft met het geven van ooginjecties.
De aanbevolen dosering is 2 mg aflibercept (0,05 ml).
Eylea wordt met een injectie in uw oog toegediend (intravitreale injectie).
voorkomen. Uw arts geeft u ook een lokale verdoving om eventuele pijn door de injectie te
verminderen of te voorkomen.
Natte LMD
Patiënten met natte LMD worden behandeld met één injectie per maand voor drie opeenvolgende
doses, gevolgd door een injectie na nog eens twee maanden.
Uw arts zal dan beslissen of de periode tussen de injecties op twee maanden gehouden moet worden of
dat deze geleidelijk met stappen van 2- of 4-weken kan worden verlengd als uw toestand stabiel is
geweest.
Als uw toestand verslechtert, kan de periode tussen de injecties worden verkort.
Tenzij u problemen ondervindt of als uw arts u anders aanraadt is er geen reden om uw arts te
bezoeken tussen de injecties in.
Macula-oedeem als gevolg van RVO (BRVO of CRVO)
Uw arts zal het best passende behandelschema voor u bepalen. U zal uw behandeling beginnen met
een serie van maandelijkse Eylea-injecties.
De tijd tussen twee injecties mag niet korter zijn dan een maand.
Als u geen baat heeft bij het voortzetten van de behandeling kan uw arts besluiten om de behandeling
met Eylea te stoppen.
Uw behandeling zal voortduren met maandelijkse injecties totdat uw aandoening stabiel is. Drie of
meer maandelijkse injecties kunnen nodig zijn.
Uw arts zal uw reactie op de behandeling controleren en kan uw behandeling voortzetten door
langzamerhand de periode tussen de injecties te verlengen zodat uw aandoening stabiel blijft. Indien
uw aandoening weer begint te verslechteren bij een langere periode tussen de injecties, zal uw arts de
periode weer verkorten.
Op basis van uw reactie op de behandeling zal uw arts het schema voor controles en behandelingen
vaststellen.
Diabetisch macula-oedeem (DME)
Patiënten met DME worden behandeld met één injectie per maand voor de eerste vijf opeenvolgende
doses, en daarna met één injectie per twee maanden.
Tenzij u problemen ondervindt of als uw arts u anders aanraadt is er geen reden om uw arts te
bezoeken tussen de injecties in.
Na de eerste 12 maanden van de behandeling met Eylea kan de periode tussen de injecties worden
verlengd, op basis van onderzoek door uw arts. Uw arts zal beslissen over het schema van
vervolgonderzoeken.
Uw arts kan besluiten de behandeling met Eylea te stoppen als wordt bepaald dat u geen baat heeft bij
verdere behandeling.
Patiënten met myope CNV worden behandeld met een enkelvoudige injectie. Daarna krijgt u alleen
meer injecties als onderzoek door uw arts uitwijst dat uw aandoening niet verbeterd is.
De tijd tussen twee injecties mag niet korter zijn dan een maand.
Als uw aandoening verdwijnt en dan weer terugkomt, kan uw arts de behandeling opnieuw starten.
Uw arts zal beslissen over het schema van vervolgonderzoeken.
Heeft u een dosis van dit middel gemist?
Maak een nieuwe afspraak voor een onderzoek en injectie.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Raadpleeg uw arts voordat u met de behandeling stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Er kunnen
allergische reacties (overgevoeligheid) optreden.
Deze kunnen ernstig zijn en het kan
nodig zijn dat u onmiddellijk contact opneemt met uw arts.
Bij toediening van Eylea kunnen er bijwerkingen die de ogen aantasten optreden, die een gevolg zijn
van de injectieprocedure. Sommige van deze bijwerkingen kunnen
ernstig zijn en het kan gaan om
blindheid,
een
ernstige infectie of
ontsteking in het oog (endoftalmitis),
loslating, scheuren of
bloeden van de lichtgevoelige laag achterin het oog (loslating of scheuren van het netvlies),
vertroebeling van de lens (staar),
bloedingen in het oog (glasvochtbloeding),
loslating van de
geleiachtige stof in het oog van het netvlies (glasvochtloslating), en
verhoging van de druk in het
oog, zie rubriek 2. Deze ernstige bijwerkingen die de ogen aantasten traden op bij minder dan 1 op de
1.900 injecties in klinische onderzoeken.
Als u plotseling minder goed gaat zien, of toenemende pijn en roodheid in uw oog heeft na uw
injectie,
neem dan direct contact op met uw arts.
Lijst van bijwerkingen die werden gemeld
Hieronder volgt een lijst van de bijwerkingen waarvan is gemeld dat ze mogelijk gerelateerd zijn aan
de injectieprocedure of aan het geneesmiddel. U hoeft niet ongerust te worden, want mogelijk krijgt u
met geen van deze bijwerkingen te maken. Bespreek eventuele vermoede bijwerkingen altijd met uw
arts.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
- verslechtering van het zicht
- bloeding aan de achterkant van het oog (retinabloeding)
- bloeddoorlopen ogen veroorzaakt door bloeding uit kleine bloedvaatjes in de buitenste lagen van
het oog
- oogpijn.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
- loslating of scheuren van één van de lagen achterin het oog, waardoor lichtflitsen optreden met
bewegende vlekjes wat soms kan uitmonden in zichtverlies (scheur in*/loslating van het
pigmentepitheel van het netvlies, loslating van of scheur in het netvlies)
- bloeding in het oog (glasvochtbloeding)
- bepaalde vormen van vertroebeling van de lens (staar)
- beschadiging van de voorste laag van de oogbal (het hoornvlies)
- toename van de oogdruk
- bewegende vlekjes in het gezichtsveld (troebelingen)
- loslating van de geleiachtige stof in het oog van het netvlies (glasvochtloslating, waardoor
lichtflitsen optreden met bewegende vlekjes)
- het gevoel dat er iets in het oog zit
- verhoogde traanproductie
- zwelling van het ooglid
- bloeding op de injectieplaats
- roodheid van het oog.
* Aandoeningen waarvan bekend is dat ze gerelateerd zijn aan natte LMD; alleen waargenomen bij
patiënten met natte LMD.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
- allergische reacties (overgevoeligheid)**
- ernstige ontsteking of infectie in het oog (endoftalmitis)
- ontsteking in de iris of andere delen van het oog (iritis, uveïtis, iridocyclitis, verschijnselen van
ontsteking in de voorste oogkamer)
- abnormaal gevoel in het oog
- ooglidirritatie
- zwelling van de voorste laag van de oogbal (het hoornvlies).
** Er zijn allergische reacties gemeld zoals huiduitslag, jeuk (pruritus), huiduitslag met hevige jeuk en
bultjes (netelroos, galbulten), en een paar gevallen van ernstige allergische
(anafylactische/anafylactoïde) reacties.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1000 mensen):
- blindheid
- vertroebeling van de lens door verwonding (traumatisch cataract)
- ontsteking van de geleiachtige stof in het oog (vitritis)
- pus in het oog.
In de klinische onderzoeken kwamen bloedingen van kleine bloedvaten in de buitenste lagen van het
oog (conjunctivale hemorragie) vaker voor bij patiënten met natte LMD die werden behandeld met
bloedverdunners. Deze toename van het aantal gevallen was vergelijkbaar tussen patiënten die
behandeld werden met ranibizumab en Eylea.
Het systemische gebruik van VEGF-remmers, stoffen die lijken op de stoffen die in Eylea zitten, is
mogelijk gerelateerd aan het risico op bloedpropjes die bloedvaten afsluiten (arteriële trombotische
voorvallen), wat kan leiden tot een hartaanval of een beroerte. Er is een theoretisch risico op dergelijke
voorvallen na injectie van Eylea in het oog.
Zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat er met Eylea een kans op een immuunreactie (de vorming
van antistoffen).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het etiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
·
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
·
De ongeopende injectieflacon mag gedurende maximaal 24 uur buiten de koelkast beneden
25°C worden bewaard.
·
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
·
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is aflibercept. Eén injectieflacon bevat een extraheerbaar
volume van ten minste 0,1 ml, dit is gelijk aan ten minste 4 mg aflibercept. Eén flacon levert
een dosis van 2 mg aflibercept in 0,05 ml.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: polysorbaat 20 (E 432), natriumdiwaterstoffosfaat
monohydraat (voor aanpassing van de pH), dinatriumwaterstoffosfaat heptahydraat (voor
aanpassing van de pH), natriumchloride, sucrose, water voor injectie.
Hoe ziet Eylea eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Eylea is een oplossing voor injectie (injectie) in een injectieflacon. De oplossing is kleurloos tot
lichtgeel.
Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon + 1 filternaald.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
Fabrikant
Bayer AG
Müllerstraße 178
13353 Berlin
Duitsland
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel: +370-5-233 68 68
Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
.: +359-(0)2-424 72 80
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420-266 101 111
Tel: +36-1-487 4100
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45-45 235 000
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Tel: +31(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372-655 85 65
Tlf: +47-23 13 05 00
Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges. m. b. H.
: +30-210-618 75 00
Tel: +43-(0)1-711 460
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48-22-572 35 00
France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Tel: +40-(0)21-528 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353-(0)1-216 3300
Tel: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer, spol. s r.o.
Sími: +354-540 80 00
Tel: +421-(0)2-59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39-02-3978 1
Puh/Tel: +358-(0)20-78521
Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
: +357-22-48 38 58
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371-67 84 55 63
Tel: +44-(0)118 206 3000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
<--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De injectieflacon moet uitsluitend gebruikt worden
voor de behandeling van één oog.
De injectieflacon bevat meer dan de aanbevolen dosis van 2 mg aflibercept (equivalent aan 0,05 ml).
Het teveel aan volume moet worden verwijderd vóór de toediening.
Voor toediening dient de oplossing visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en/of verkleuringen of
enige afwijkingen in uiterlijk. Het geneesmiddel dient te worden afgevoerd als dit wordt geobserveerd.
De ongeopende injectieflacon mag gedurende maximaal 24 uur buiten de koelkast beneden 25°C
worden bewaard. Ga na opening van de injectieflacon aseptisch te werk.
Voor de intravitreale injectie moet een injectienaald van 30 G x ½ inch worden gebruikt.
Gebruiksaanwijzing van injectieflacon:
1.
Verwijder de plastic dop en desinfecteer het
buitenste gedeelte van de rubber stop van de
injectieflacon.
2.
Bevestig de in de doos meegeleverde filternaald
van 18 G, 5 micron op een steriele spuit van
1 ml met Luer-lock.
3.
Druk de filternaald door het midden van de stop van de injectieflacon totdat de naald helemaal
in de injectieflacon zit en de punt de bodem of de onderste rand van de injectieflacon raakt.
4.
Ga aseptisch te werk terwijl u alle inhoud uit de injectieflacon met Eylea in de spuit opzuigt.
Houd de injectieflacon daarbij rechtop en een beetje schuin om de volledige inhoud er
gemakkelijker uit te krijgen. Om introductie van lucht te voorkomen moet u zich ervan
verzekeren dat de schuingeslepen zijde van de filternaald helemaal ondergedompeld is in de
vloeistof. Houd de injectieflacon schuin tijdens het terugtrekken zodat de schuingeslepen zijde
van de naald ondergedompeld blijft in de vloeistof.
Schuine kant van
de naald wijst
omlaag
Oplossing
5.
Zorg ervoor dat de zuiger voldoende is teruggetrokken bij het legen van de
injectieflacon om de filternaald volledig te kunnen legen.
6.
Verwijder de filternaald en gooi deze op de daarvoor bestemde manier weg.
N.B.: de filternaald mag niet worden gebruikt voor intravitreale injecties.
7.
Ga aseptisch te werk terwijl u een injectienaald van
30 G x ½ inch stevig op de Luer-locktip van de spuit
draait.
8.
Controleer, terwijl u de spuit met de naald omhoog
houdt, of er luchtbelletjes in de spuit zitten. Indien er
belletjes in zitten, tikt u voorzichtig met uw vinger
tegen de spuit totdat de belletjes naar boven gaan.
Verwijder alle luchtbelletjes en een teveel aan geneesmiddel door de zuiger langzaam in te
drukken totdat de platte rand van de zuiger zich op één lijn bevindt met de doseringslijn op
de spuit die 0,05 ml aangeeft.
Oplossing na verwijderen van
Doseringslijn
luchtbelletjes en teveel aan
voor 0,05 ml
geneesmiddel
Platte
rand
van de
zuiger
10. De injectieflacon is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Extractie van meerdere doses uit één
injectieflacon kan het risico op besmetting en daaropvolgende infectie vergroten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
