Hulio 40 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen..
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat een enkele dosis van 20 mg adalimumab.
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt in Chinese
hamster ovariumcellen.
Hulpstof met bekend effect
Elke voorgevulde spuit bevat 19,1 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie)
Heldere of licht opalescente, kleurloze tot licht geelbruine oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Hulio is in combinatie met methotrexaat geïndiceerd voor de behandeling van actieve polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, bij patiënten vanaf de leeftijd van 2 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen. Hulio kan als monotherapie worden
gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met
methotrexaat ongewenst is (voor de werkzaamheid van monotherapie zie rubriek 5.1). Het gebruik van
adalimumab is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 2 jaar.
Enthesitis-gerelateerde artritis
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van actieve enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf
6 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele
therapie niet verdragen (zie rubriek 5.1).
Juveniele plaquepsoriasis
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige chronische plaquepsoriasis bij kinderen en
adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of niet geschikt zijn voor,
topicale therapie en lichttherapieën
2
Juveniele ziekte van Crohn
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immunomodulator, of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele uveïtis
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van juveniele chronische niet-infectieuze uveitis anterior bij
patiënten vanaf twee jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling
of deze niet verdragen, of voor wie conventionele behandeling niet geschikt is.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De Hulio-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische
specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Hulio is
geïndiceerd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor aanvang
van de behandeling met Hulio (zie rubriek 4.4). Aan patiënten die behandeld worden met Hulio dient
een speciale Hulio veiligheidsinformatiekaart voor patiënten (patiëntenkaart) gegeven te worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Hulio injecteren als hun arts
beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Hulio moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv.
corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
Dosering
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf de leeftijd van 2 jaar
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf 2
jaar is gebaseerd op het lichaamsgewicht (tabel 1). Hulio wordt eenmaal per twee weken toegediend
via subcutane injectie.
Tabel 1. Hulio-dosis voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Patiëntgewicht
10 kg tot < 30 kg
≥ 30 kg
Doseringsschema
20 mg eenmaal per twee weken
40 mg eenmaal per twee weken
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt
wordt. Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen
respons ervaart binnen deze periode.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij patiënten jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
3
Enthesitis-gerelateerde artritis
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis met een leeftijd van
6 jaar of ouder is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 2). Hulio wordt eenmaal per twee weken
toegediend via subcutane injectie.
Tabel 2.
Hulio-dosis voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis
Patiëntgewicht
15 kg tot < 30 kg
≥ 30 kg
Doseringsschema
20 mg eenmaal per twee weken
40 mg eenmaal per twee weken
Het gebruik van
adalimumab
is niet onderzocht bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis
jonger dan 6 jaar.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele plaquepsoriasis
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met plaquepsoriasis van 4 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 3). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 3. Hulio-dosis voor kinderen met plaquepsoriasis
Patiëntgewicht
15 kg tot < 30 kg
≥ 30 kg
Doseringsschema
Aanvangsdosis van 20 mg, gevolgd door 20 mg eenmaal per
twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis
Aanvangsdosis van 40 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per
twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons
ervaart binnen 16 weken.
Als herbehandeling met Hulio geïndiceerd is, dient bovenstaande aanbeveling over de dosering en de
behandelingsduur gevolgd te worden.
De veiligheid van adalimumab bij kinderen met plaquepsoriasis is beoordeeld gedurende gemiddeld
13 maanden.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele ziekte van Crohn
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met de ziekte van Crohn van 6 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 4). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
4
Tabel 4. Hulio-dosis voor kinderen met de ziekte van Crohn
Patiënt-
gewicht
< 40 kg
Inductiedosering
•
40 mg in week 0 en 20 mg in week 2
Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan de
volgende dosering worden gebruikt, waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan zijn
wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
•
80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
•
80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan de
volgende dosering worden gebruikt, waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan zijn
wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
•
160 mg in week 0 en 80 mg in week 2
Onderhoudsdosering
vanaf week 4
20 mg eenmaal per
twee weken
≥ 40 kg
40 mg eenmaal per
twee weken
Patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering:
•
< 40 kg: 20 mg eenmaal per week
•
≥ 40 kg: 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele uveïtis
De aanbevolen dosis Hulio voor kinderen met uveïtis vanaf 2 jaar is gebaseerd op het lichaamsgewicht
(tabel 5). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Voor juveniele uveïtis is er geen ervaring met de behandeling van Hulio zonder gelijktijdig gebruik
van methotrexaat.
Tabel 5. Hulio dosis voor kinderen met uveïtis
Patiëntgewicht
< 30 kg
≥ 30 kg
Doseringsschema
20 mg eenmaal per twee weken in combinatie
met methotrexaat
40 mg eenmaal per twee weken in combinatie
met methotrexaat
Bij initiatie van de Hulio-behandeling kan één week voor aanvang van de onderhoudsbehandeling een
oplaaddosis van 40 mg worden toegediend voor patiënten < 30 kg, of 80 mg voor patiënten > 30 kg.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van een oplaaddosis Hulio bij kinderen
jonger dan 6 jaar (zie rubriek 5.2).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 2 jaar met deze indicatie.
5
De verhouding tussen voordelen en risico’s van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Adalimumab is niet onderzocht in deze patiëntenpopulaties. Er kan geen aanbeveling voor dosering
worden gegeven.
Wijze van toediening
Hulio wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de
bijsluiter.
Hulio is in andere sterkten en toedieningsvormen beschikbaar.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie
rubriek 4.4).
Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde
longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten. Patiënten moeten daarom
zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de
behandeling met adalimumab. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan duren, dienen de
controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Hulio mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij patiënten die
zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op
tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose, dienen
het risico en de voordelen van behandeling met Hulio te worden afgewogen alvorens de therapie te
initiëren (zie
Andere opportunistische infecties).
Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met adalimumab, dienen
zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.
Toediening van Hulio dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of
sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot
de infectie onder controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen
wanneer zij het gebruik van adalimumab overwegen bij patiënten met een geschiedenis van
recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties
kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
6
Ernstige infecties
Bij patiënten die werden behandeld met adalimumab zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder
sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere
opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie,
pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop
geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose
Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.
Vóór initiatie van de behandeling met Hulio moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel
actieve als inactieve (“latente”) tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere
blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met
immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname
van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden
aangegeven in de Hulio patiëntenherinneringskaart. De voorschrijvers worden herinnerd aan de
risico’s van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral bij ernstig zieke en immuno-
incompetente patiënten.
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Hulio-behandeling niet worden geïnitieerd
(zie rubriek 4.3).
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling zorgvuldig te worden
afgewogen tegen de risico’s ervan.
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de
tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Hulio
gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.
Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het
begin van de behandeling met Hulio bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor
tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose
in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest
onder patiënten die met adalimumab werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren
behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met
adalimumab.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Hulio
tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld aanhoudend
hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).
Andere opportunistische infecties
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten
die werden behandeld met adalimumab. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF-
7
antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate
behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten,
hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard
gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van
Hulio dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden gesteld en
toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een arts met
expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist
zoals adalimumab en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief).
Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met
de behandeling met adalimumab begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie
worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B
aanbevolen.
Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met Hulio nodig hebben dienen zorgvuldig te
worden gemonitord op tekenen en symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende
de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis
B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B-
virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient
Hulio te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende
behandeling te worden gestart.
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder adalimumab zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het
ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor
demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en
optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van adalimumab wordt
overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen
van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Hulio dient overwogen te
worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen
intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze
intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor de start van de
Hulio-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende
centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.
Allergische reacties
Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met
adalimumab op. Niet-ernstige allergische reacties op adalimumab traden tijdens klinische onderzoeken
soms op. Na het toedienen van adalimumab zijn meldingen van ernstige allergische reacties,
waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking
optreedt, dient de toediening van Hulio onmiddellijk te worden gestaakt en dient een gepaste
behandeling te worden geïnitieerd.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met adalimumab
waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde
8
immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen,
monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben
gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam. In
postmarketingverband zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde
artritis patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen,
leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet
worden uitgesloten.
Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn in postmarketingverband gemeld bij kinderen,
adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van
de behandeling bij een leeftijd ≤ 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen
betrof lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten,
waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie.
Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden
met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.
Er zijn zeldzame postmarketinggevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief
ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens
adalimumab-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire
darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico
van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en adalimumab moet zorgvuldig worden
overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die
worden behandeld met Hulio kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten
geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met adalimumab werd voortgezet nadat er
zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Extra voorzichtigheid is geboden bij de overweging om
deze patiënten met adalimumab te behandelen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva
zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
tijdens de behandeling met Hulio te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom
huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcel-carcinoom bij patiënten die werden
behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab,
werd geëvalueerd bij patiënten met matig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de
longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten. Alle
patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet voorzichtigheid betracht
worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met
een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de
ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een
verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis
ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of
coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met
9
regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale
richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF-
antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv.
trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met adalimumab. Patiënten die adalimumab
gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en
symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken,
bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van Hulio dient overwogen te worden bij patiënten
met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza
trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde
artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de
secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met
adalimumab alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde
vaccinatierichtlijnen.
Patiënten die adalimumab gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met
uitzondering van levende vaccins. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die
in utero
aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 5
maanden na de laatste adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen
en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van
verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met adalimumab behandelde patiënten. Bij
het gebruik van adalimumab bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid
geboden. Adalimumab is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De
behandeling met Hulio moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen
van congestief hartfalen optreden.
Auto-immuunprocessen
De behandeling met Hulio kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed van
langdurige behandeling met adalimumab op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is
onbekend. Als een patiënt na behandeling met Hulio symptomen ontwikkelt die wijzen op een
lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Hulio niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een
andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD’s (bijv. anakinra en
abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen
10
risico op infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie
rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld
worden met adalimumab. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van
adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl
hij of zij nog adalimumab gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte
acties dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die
adalimumab gebruiken en artroplastiek ondergaan.
Dunne darmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de
aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling
noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat adalimumab vernauwingen niet verergert of
veroorzaakt.
Ouderen
De frequentie van ernstige infecties tijdens adalimumab-behandeling was hoger bij patiënten ouder
dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst.
Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling
van ouderen.
Pediatrische patiënten
Zie Vaccinaties hierboven.
Hulpstoffen met bekend effect
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken/toegediend te krijgen.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,4 ml, dat wil zeggen dat
het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Adalimumab is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en arthritis psoriatica die adalimumab als monotherapie gebruikten en bij
patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer
adalimumab samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening
van adalimumab zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een
verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van adalimumab en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).
De combinatie van adalimumab en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).
11
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te overwegen een betrouwbare anticonceptiemethode te
gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden
na de laatste Hulio-behandeling voort te zetten.
Zwangerschap
Prospectief verzamelde gegevens van een groot aantal (ongeveer 2.100) aan adalimumab blootgestelde
zwangerschappen die leidden tot een levende geboorte met bekende uitkomsten, waaronder meer dan
1.500 die in het eerste trimester waren blootgesteld, wijzen niet op een toename van het aantal
misvormingen bij de pasgeborene.
In een prospectief cohortregister waren 257 vrouwen geïncludeerd met reumatoïde artritis (RA) of de
ziekte van Crohn (CD) die ten minste tijdens het eerste trimester met adalimumab waren behandeld, en
120 vrouwen met RA of CD die niet met adalimumab waren behandeld. Het primaire eindpunt was de
prevalentie van ernstige geboorteafwijkingen. Het percentage zwangerschappen dat eindigde met de
geboorte van minstens één levend geboren kind met een ernstige geboorteafwijking was 6/69 (8,7%)
bij de met adalimumab behandelde vrouwen met RA en 5/74 (6,8%) bij de onbehandelde vrouwen met
RA (niet-gecorrigeerde OR 1,31; 95% CI 0,38-4,52) en 16/152 (10,5%) bij de met adalimumab
behandelde vrouwen met CD en 3/32 (9,4%) bij de onbehandelde vrouwen met CD (niet-
gecorrigeerde OR 1,14; 95% CI 0,31-4,16). De gecorrigeerde OR (rekening houdend met verschillen
in baselinekarakteristieken) was 1,10 (95% CI 0,45-2,73) met RA en CD gecombineerd. Er waren
geen duidelijke verschillen tussen de met adalimumab behandelde vrouwen en de onbehandelde
vrouwen voor de secundaire eindpunten spontane abortussen, geringe geboorteafwijkingen,
vroeggeboortes, lengte van de baby bij de geboorte en ernstige of opportunistische infecties. Er
werden geen doodgeboortes of maligniteiten gemeld. De interpretatie van de gegevens kan zijn
beïnvloed door methodologische beperkingen van de studie, waaronder de geringe steekproefgrootte
en niet-gerandomiseerde opzet.
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit
voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar
over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNF, kan toediening van het middel tijdens de
zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Adalimumab mag
alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als daar een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun
zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een
verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die
in utero
aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 5
maanden na de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit de gepubliceerde literatuur wijzen erop dat adalimumab in zeer lage
concentraties in de moedermelk wordt uitgescheiden: de concentratie adalimumab in moedermelk is
0,1% tot 1% van de serumconcentratie van de moeder. Oraal toegediende immunoglobuline G-
eiwitten ondergaan intestinale proteolyse en hebben een beperkte biologische beschikbaarheid. Er
worden geen effecten verwacht voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen.
Adalimumab kan dan ook tijdens borstvoeding worden gebruikt.
12
Vruchtbaarheid
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de
vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adalimumab kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen. Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van
adalimumab (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Adalimumab is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste
gecontroleerde en open-label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort
bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis
(spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), arthritis
psoriatica, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis suppurativa en uveïtis. In de
belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089 patiënten adalimumab en 3.801 patiënten een
placebo of active-comparator tijdens de gecontroleerde periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het
dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten
die adalimumab gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.
De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste
luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling),
hoofdpijn en skeletspierpijn.
Voor adalimumab zijn meldingen van ernstige bijwerkingen gedaan. TNF-antagonisten zoals
adalimumab hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het
lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden. Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder
sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder
leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook gemeld bij gebruik van adalimumab.
Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze
omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere
demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens-
Johnson-syndroom.
Pediatrische patiënten
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij
volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op
postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie in tabel 6 hieronder:
zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd
waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de
‘Systeem/orgaanklasse’-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8
gevonden kan worden.
13
Tabel 6
Bijwerkingen
Frequentie
zeer vaak
Bijwerking
luchtweginfecties (waaronder lagere en
hogere luchtweginfecties, pneumonie,
sinusitis, faryngitis, nasofaryngitis en virale
herpes pneumonie)
systemische infecties (waaronder sepsis,
candidiasis en influenza),
intestinale infecties (waaronder virale
gastro-enteritis),
huid- en onderhuidinfecties (waaronder
paronychia, cellulitis, impetigo, fasciitis
necroticans en herpes zoster),
oorontstekingen,
orale infecties (waaronder herpes simplex,
orale herpes en tandinfecties),
genitale infecties (waaronder vulvovaginale
schimmelinfectie),
urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),
schimmelinfecties,
gewrichtsinfecties
neurologische infecties (waaronder virale
meningitis),
opportunistische infecties en tuberculose
(waaronder coccidioïdomycose,
histoplasmose en MAC-infectie
(Mycobacterium avium complex)),
bacteriële infecties,
ooginfecties,
diverticulitis
1)
huidkanker met uitzondering van melanoom
(waaronder basaalcelcarcinoom en
epitheelcelcarcinoom),
benigne neoplasma
lymfoom**,
solide tumoren (waaronder borstkanker,
longkanker en schildklierkanker),
melanoom**
leukemie
1)
hepatosplenisch T-cel lymfoom
1)
Merkelcel-carcinoom (neuro-endocrien
carcinoom van de huid)
1)
,
Kaposi-sarcoom
leukopenie (waaronder neutropenie en
agranulocytose),
anemie
14
Systeem-/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen*
vaak
soms
Neoplasmata, benigne, maligne vaak
en niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en poliepen)*
soms
zelden
niet bekend
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen*
zeer vaak
Systeem-/orgaanklasse
Frequentie
vaak
soms
zelden
Bijwerking
leukocytose,
trombocytopenie
idiopathische trombocytopenische purpura
pancytopenie
hypersensitiviteit,
allergieën (waaronder hooikoorts)
sarcoïdose
1)
,
vasculitis
anafylaxie
1)
verhoogde lipiden
hypokaliëmie,
verhoogd urinezuur,
afwijkend bloednatrium,
hypocalciëmie,
hyperglykemie,
hypofosfatemie,
dehydratie
Immuunsysteemaandoeningen* vaak
soms
zelden
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
zeer vaak
vaak
Psychische stoornissen
vaak
stemmingswisselingen (waaronder
depressie), angst,
slapeloosheid
hoofdpijn
paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),
migraine,
zenuwwortelcompressie
cerebrovasculair accident
1)
,
tremor,
neuropathie
multipele sclerose,
demyeliniserende aandoeningen (bijv.
optische neuritis, Guillain-Barré-
syndroom)
1)
visusstoornis,
conjunctivitis,
blefaritis,
zwelling van het oog
dubbelzien
15
Zenuwstelselaandoeningen*
zeer vaak
vaak
soms
zelden
Oogaandoeningen
vaak
soms
Systeem-/orgaanklasse
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Frequentie
vaak
soms
vaak
soms
Bijwerking
draaiduizeligheid
doofheid,
tinnitus
tachycardie
myocardinfarct
1)
,
aritmieën,
congestief hartfalen
hartstilstand
hypertensie,
blozen,
hematoom
aneurysma aortae,
bloedvatafsluiting,
tromboflebitis
astma,
dyspneu,
hoesten
longembolie
1)
,
interstitiële longaandoening,
COPD (chronic obstructive pulmonary
disease), pneumonitis,
pleurale effusie
1)
pulmonale fibrose
1)
buikpijn,
misselijkheid en braken
maag-darmbloeding,
dyspepsie,
refluxoesofagitis,
siccasyndroom
pancreatitis,
slikklachten,
zwelling van het gezicht
intestinale perforatie
1)
verhoogde leverenzymen
cholecystitis en cholelithiase,
hepatische steatose,
verhoogd bilirubine
Hartaandoeningen*
zelden
Bloedvataandoeningen
vaak
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen*
vaak
soms
zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
zelden
Lever- en galaandoeningen*
zeer vaak
soms
16
Systeem-/orgaanklasse
Frequentie
zelden
Bijwerking
hepatitis
reactivatie van hepatitis B
1)
auto-immuun hepatitis
1)
leverfalen
1)
uitslag (waaronder schilferende uitslag)
verergering of het ontstaan van psoriasis
(inclusief psoriasis pustulosa
palmoplantaris)
1)
, urticaria,
blauwe plekken (waaronder purpura),
dermatitis (waaronder eczeem),
breken van de nagels,
overmatig zweten,
alopecia
1)
,
pruritus
nachtzweten,
littekens
erythema multiforme
1)
,
Stevens-Johnson-syndroom
1)
,
angio-oedeem
1)
,
cutane vasculitis
1)
lichenoïde huidreactie
1)
verergering van symptomen van
dermatomyositis
1)
skeletspierpijn
spierspasmen (waaronder verhoging van de
hoeveelheid creatininefosfokinase in het
bloed)
rabdomyolyse,
systemische lupus erythematodes
lupusachtig syndroom
1)
nierfunctiestoornissen,
hematurie
nycturie
erectiestoornissen
reacties op de injectieplaats (waaronder
erytheem op de injectieplaats)
pijn op de borst,
oedeem,
niet bekend
Huid- en
onderhuidaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
zelden
niet bekend
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
zelden
Nier- en
urinewegaandoeningen
vaak
soms
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen*
soms
zeer vaak
vaak
17
Systeem-/orgaanklasse
Frequentie
koorts
1)
soms
ontsteking
Bijwerking
Onderzoeken*
vaak
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
niet bekend
vaak
stollings- en bloedingsstoornissen
(waaronder verlengde geactiveerde partiële
tromboplastinetijd),
positieve test op autoantilichamen
(waaronder antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA), verhoogd
lactaatdehydrogenase in het bloed
gewichtstoename
2
vertraagd herstel
* nadere informatie is elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden
** inclusief aanvullende open-label onderzoeken
1)
inclusief spontane meldingen
2)
De gemiddelde gewichtsverandering vanaf baseline voor adalimumab varieerde van 0,3 kg tot 1,0 kg
voor de verschillende indicaties voor volwassenen ten opzichte van (minus) -0,4 kg tot 0,4 kg voor
placebo gedurende een behandelperiode van 4-6 maanden. Er werd ook een gewichtstoename van 5-
6 kg waargenomen in langlopende verlengingsonderzoeken met een gemiddelde blootstelling van
ongeveer 1-2 jaar zonder controlegroep, met name bij patiënten met ziekte van Crohn en colitis
ulcerosa. Het mechanisme achter dit effect is onduidelijk, maar zou verband kunnen houden met het
ontstekingsremmende effect van adalimumab.
Uveïtis
Het veiligheidsprofiel voor patiënten met uveïtis die eenmaal per twee weken met adalimumab werden
behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de
met adalimumab behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding,
pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het
incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met adalimumab behandelde patiënten en
1,46 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden
hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis. De meeste patiënten bleven
op adalimumab na het verdwijnen van de infectie.
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open-label onderzoeken met adalimumab bij volwassenen en kinderen zijn
ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose
(inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a.
18
gedissemineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose,
pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op
in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente
ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van
655,6 patiëntjaren tijdens onderzoeken met adalimumab bij patiënten met juveniele idiopathische
artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast
zijn er geen maligniteiten waargenomen bij 192 pediatrische patiënten met een blootstelling van 498,1
patiëntjaren tijdens onderzoeken met adalimumab bij kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met chronische plaquepsoriasis. Er
zijn geen maligniteiten waargenomen bij 60 pediatrische patiënten met een blootstelling van 58,4
patiëntjaren, tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met uveïtis.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke adalimumab-onderzoeken bij volwassenen die ten
minste 12 weken duurden bij patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis, spondylitis
ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, arthritis psoriatica,
psoriasis, hidradenitis suppurativa, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden
maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie
(95% betrouwbaarheidsinterval) van 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met adalimumab
behandelde patiënten
versus
een incidentie van 6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444
controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 4,0 maanden voor adalimumab en 3,8 maanden
voor de controlepatiënten). De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom
huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000 patiëntjaren bij de met adalimumab behandelde
patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen,
bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per
1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij
de controlepatiënten. De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2;
2,7) per 1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000
patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde
open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin 6.427
patiënten waren opgenomen en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal
maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per 1.000
patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,6
per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.
Tijdens postmarketingervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met
reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk
ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
Autoantilichamen
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis-onderzoek I-V werden serummonsters van
de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met
adalimumab behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde
patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden,
positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met adalimumab behandelde patiënten in alle
reumatoïde artritis- en arthritis psoriatica-onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op
19
recent opgetreden lupusachtig syndroom. De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de
behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale
zenuwstelsel optraden.
Lever- en galaandoeningen
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met reumatoïde
artritis en artritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken,
kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met
adalimumab en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis
in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 6,1% van
de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm.
De meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik van methotrexaat. In het fase
3 klinische onderzoek met adalimumab kwamen geen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij
patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met de ziekte van
Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT-
verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 0,9 % van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en
bij 0,9% van de patiënten in de controle-arm.
In het fase 3 onderzoek met adalimumab werden bij patiënten met Juveniele ziekte van Crohn de
werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht
aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie.
Hierbij kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van de patiënten van wie er
4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met plaquepsoriasis
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x
ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,8% van de
patiënten in de controle-arm.
Er kwamen geen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met adalimumab bij
pediatrische patiënten met plaquepsoriasis.
In gecontroleerde onderzoeken kregen volwassen patiënten met uveïtis adalimumab (initiële doses van
80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1) tot 80 weken met een
mediane blootstelling van 166,5 dagen en 105,0 dagen in respectievelijk patiënten die werden
behandeld met adalimumab en patiënten in de controle-arm. ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN
kwamen hierbij voor bij 2,4% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 2,4%
van de patiënten in de controle-arm.
Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij
en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de
voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals
minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder
auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.
Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine
Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne
en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van adalimumab en
azathioprine/6-mercaptopurine in vergelijking met alleen adalimumab.
20
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste
geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer
overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-α)
remmers. ATC-code: L04AB04
Hulio is een biosimilar. Gedetailleerd informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de
interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF,
waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor
leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC
50
van 0,1-0,2 nM).
Farmacodynamische effecten
Na behandeling met adalimumab werd er een snelle daling ten opzichte van het uitgangsniveau
vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief
proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR:
erythrocyte sedimentation rate)
en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van
matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat
leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van adalimumab. Met
adalimumab behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische
tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en hidradenitis suppurativa na
behandeling met adalimumab. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal
cellen dat ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een
significante afname van de expressie van TNF-α. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies
hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Volwassenen met reumatoïde artritis
Adalimumab is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar
reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van adalimumab werden beoordeeld in vijf
21
gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken. Sommige patiënten werden tot
maximaal 120 maanden behandeld.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd
die
18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien
intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de
methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken
eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg adalimumab of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
die
18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was. Doses van 20 of 40 mg adalimumab werden gedurende 26 weken eenmaal per week, of
eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo
werd gedurende dezelfde periode eenmaal per week gegeven. Er waren geen andere antireumatische
middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
geëvalueerd die
18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot
25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek
waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De
tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg adalimumab. De derde groep kreeg
eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van
de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een open-label extensiefase waarin 40 mg
adalimumab/MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van
18 jaar
met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische
middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de
behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat,
leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden
gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab of placebo gedurende een periode
van 24 weken.
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie
evalueerde de doelmatigheid van adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat
combinatie therapie, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat
monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij
reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden 497
patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg adalimumab eenmaal per twee
weken werd toegediend tot 10 jaar.
Het primaire eindpunt in RA onderzoek I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV
was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire
eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons
vertoonde. RA onderzoek III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van
de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek). RA
onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.
ACR-respons
Het percentage met adalimumab behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in
RA onderzoek I, II en III onderling consistent. Tabel 7 vermeldt de resultaten voor de dosering van 40
mg, eenmaal per twee weken.
22
Tabel 7
ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken
(percentage patiënten)
Respons
RA onderzoek I
a
**
Placebo/ Adalimumab
b
/
MTX
c
MTX
c
n=60
n=63
RA onderzoek II
a
**
Placebo
n=110
RA onderzoek III
a
**
ACR 20
6 maanden
13,3%
65,1%
19,1%
46,0%
29,5%
63,3%
12 maanden
n.v.t
n.v.t
n.v.t
n.v.t
24,0%
58,9%
ACR 50
6 maanden
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39.1%
12 maanden
n.v.t
n.v.t
n.v.t
n.v.t
9,5%
41.5%
ACR 70
6 maanden
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
12 maanden
n.v.t
n.v.t
n.v.t
n.v.t
4,5%
23,2%
a
RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken
b
40 mg adalimumab, eenmaal per twee weken toegediend
c
MTX = methotrexaat
**p < 0,01, adalimumab
versus
placebo
In RA onderzoek I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal
pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn,
'disability index' (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in
vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken
gehandhaafd.
In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die
ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten
die gerandomiseerd waren naar adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten
(75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en 41
patiënten (36%) hadden een ACR-respons van 70. 81 van de 207 patiënten zetten de behandeling met
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 64 patiënten
(79,0%) een ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van 50; en 43
patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met adalimumab plus
standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus
standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoek I-IV behaalden met adalimumab behandelde patiënten reeds een tot twee weken na
het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met
placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïef waren,
leidde de combinatie therapie van adalimumab met methotrexaat tot een sneller en significant hogere
ACR-respons dan met methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52 en de
respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 8).
Adalimumab
b
Placebo/ Adalimumab
b
/
n=113
MTX
c
MTX
c
n=200
n=207
23
Tabel 8:
Respons
ACR-respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
MTX
n=257
Adalimumab
n=274
Adalimumab
/MTX
n=268
p-waarde
a
p-waarde
b
p-waarde
c
0,043
0,140
0,317
0,162
0,656
0,864
ACR 20
Week 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
Week 104
56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
ACR 50
Week 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001
< 0,001
Week 104
42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001
< 0,001
ACR 70
Week 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001
< 0,001
Week 104
28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001
< 0,001
a
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
b
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
c
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
In de open-label extensie van RA onderzoek V, bleven de ACR-responsen gehandhaafd wanneer zij
tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken
gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten
(74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met adalimumab/methotrexaat
combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten
behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met adalimumab
monotherapie. De combinatietherapie adalimumab/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur
aan de methotrexaat (p < 0,001) en adalimumab monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van
lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matige tot ernstige reumatoïde
artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van
de 342 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar adalimumab monotherapie of
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden
171 patiënten 10 jaar behandeling met adalimumab. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten
(63,7%) klinische remissie gemeld na 10 jaar.
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met adalimumab behandelde patiënten een gemiddelde duur van
reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch
bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de
componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).
Adalimumab/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden
dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 9).
In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele
schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die
aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab, werden na 8 jaar
radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade,
gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de
207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab,
werden na 10 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 40 geen progressie van
24
structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van
baseline.
Tabel 9:
Gemiddelde radiografische verandering over 12 maanden in RA onderzoek III
Placebo/MTX
a
Adalimumab/MTX
Placebo/MTX-
40 mg eenmaal per Adalimumab/MTX (95%
twee weken
betrouwbaarheidsinterval
b
)
2,7
0,1
2,6 (1,4, 3,8)
p-
waarde
Totale Sharp
< 0,001
c
score
Erosie score
1,6
0,0
1,6 (0,9, 2,2)
< 0,001
JSN
d
score
1,0
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
0,002
a
methotrexaat
b
95% betrouwbaarheidsinterval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en
adalimumab.
c
gebaseerd op rank analyse
d
gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als
verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 10).
Tabel 10:
Gemiddelde radiografische veranderingen in week 52 in RA onderzoek V
MTX
n=257
(95%
betrouwbaar-
heidsinterval)
Adalimumab
n=274
(95%
betrouwbaar-
heidsinterval)
Adalimumab
/MTX
n=268
(95%
betrouwbaar-
heidsinterval)
1,3 (0,5-2,1)
p-
p-
waarde
waarde
a
b
p-
waarde
c
Totale
5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
< 0,001 0,0020 < 0,001
Sharp
Score
Erosie
3,7 (2,7-4,7)
1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082 < 0,001
score
JSN
2,0 (1,2-2,8)
1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
score
a
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-
Whitney-U-test.
b
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-
Whitney-U-test.
c
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering
vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score ≤ 0,5) significant hoger met
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met
methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en adalimumab monotherapie
(50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de
aangepaste Total Sharp score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat
monotherapie, adalimumab monotherapie en de adalimumab/methotrexaat combinatietherapie
respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische
progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.
25
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld
met behulp van de ‘disability index’ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier
oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd
primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle adalimumab-doses/schema’s in alle vier de
onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-‘disability index’
vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde
vastgesteld op Week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle
adalimumab-doses/schema’s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met
statistisch significante ‘physical component summary’ (PCS)-scores, evenals statistisch significante
‘pain and vitality domain’-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een
statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de
‘functional assessment of chronic illness therapy’ (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de
vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoek I, III, IV).
In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie
bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open-
label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36
maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de
SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor adalimumab/methotrexaat combinatietherapie
versus
methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52, die behouden werd tot week
104. Van de 250 patiënten die de open-label extensiestudie voltooiden, bleven de verbeteringen in
fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.
Plaquepsoriasis bij volwassenen
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden in gerandomiseerde, dubbelblinde
onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaquepsoriasis (≥ 10% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) en PASI ≥ 12 of ≥ 10) die in aanmerking kwamen voor systemische
therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoek I en II
waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie. De veiligheid en werkzaamheid van
adalimumab werden ook bestudeerd in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek
(Psoriasisonderzoek III) bij volwassen patiënten met matige tot ernstige chronische plaquepsoriasis
met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking kwamen voor systemische therapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken
behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI-
score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en
kregen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds
≥PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in
behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg
adalimumab eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen
was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de PGA-score varieerde bij
aanvang van het onderzoek van “matig” (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot “ernstig”
(41%) tot “zeer ernstig” (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus
methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende 16
weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan week
12, met een maximale dosis van 25 mg, ofwel een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen gegevens
beschikbaar van vergelijking van adalimumab met MTX na meer dan 16 weken behandeling.
26
Patiënten die MTX kregen en een ≥PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12 kregen geen
verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde
PASI-score 19,7 en de PGA-score varieerde van “licht” (<1%) tot “matig” (48%) tot “ernstig” (46%)
tot “zeer ernstig” (6%).
Alle patiënten die hadden deelgenomen aan fase 2 en fase 3 psoriasisonderzoeken kwamen in
aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin adalimumab gedurende
nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoek I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een
PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 11 en 12).
Tabel 11:
Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Adalimumab 40 mg eenmaal
per twee weken
N=814
n (%)
26 (6,5)
578 (70,9)
b
PASI 75
a
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)
b
PGA: Schoon/minimaal
17 (4,3)
506 (62,2)
b
a
Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden
afgerond
b
p < 0,001, adalimumab versus placebo
Placebo
N=398
n (%)
Tabel 12:
Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
N=53
n (%)
10 (18,9)
PASI 75
PASI 100
1 (1,9)
PGA: schoon/minimaal
6 (11,3)
a
p < 0,001 adalimumab versus placebo
b
p < 0,001 adalimumab versus methotrexaat
c
p < 0,01 adalimumab versus placebo
d
p < 0,05 adalimumab versus methotrexaat
MTX
N=110
n (%)
39 (35,5)
8 (7,3)
33 (30,0)
Adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken
N=108
n (%)
86 (79,6)
a, b
18 (16,7)
c, d
79 (73,1)
a, b
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw
gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in
week 33 adalimumab bleven krijgen (p < 0,001) “verlies van adequate respons” (PASI-score na
week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een < PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van
het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de
patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die
vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55%
(36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken
met adalimumab behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van adalimumab in het
open-label extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij
deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling
(totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege
bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd
als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze
patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal
van 160 weken).
27
In totaal namen 347 stabiele responders deel aan een open-label extensieonderzoek waarin de
behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden
de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer
(verslechtering naar PGA “matig” of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten
ervaarde rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die
opnieuw werden behandeld een respons van PGA “schoon” of “minimaal” na 16 weken van
herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking
(69,1% [123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk die geen terugkeer van
symptomen hadden ervaren tijdens de onderbreking). Het geobserveerde veiligheidsprofiel gedurende
herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.
In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology
Life Quality
Index)
ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoek I en II) en
MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische
samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50%
een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg,
behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.
Psoriasisonderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus
placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaquepsoriasis en hand- en/of
voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg
eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. In
week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen
een PGA van “schoon” of “bijna schoon” voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die
placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [P = 0,014]).
Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus
placebo bij
217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis
van 80 mg adalimumab, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de
aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open-label behandeling met
adalimumab voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasisonderzoek bevatte de
Modified Nail
Psoriasis Severity Index
(mNAPSI), de
Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis
(PGA-
F) en de
Nail Psoriasis Severity Index
(NAPSI) (zie tabel 13). Behandeling met adalimumab toonde
een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA≥10% (60% van de patiënten) en BSA <10% en ≥5% (40% van de
patiënten)).
28
Tabel 13:
Eindpunt
Resultaten psoriasisonderzoek IV t.a.v. werkzaamheid in week 16, 26 en 52
Week 16
Placebogecontroleerd
Placebo Adalimumab
N=108
40 mg
eenmaal per
2 weken
N=109
2,9
26,0
a
2,9
29,7
a
Week 26
Placebogecontroleerd
Placebo Adalimumab
N=108
40 mg
eenmaal per
2 weken
N=109
3,4
46,6
a
6,9
48,9
a
Week 52
Open-label
Adalimumab
40 mg eenmaal per 2
weken
N=80
65,0
61,3
≥ mNAPSI 75 (%)
PGA-F
Schoon/minimaal en
≥2-gradaties
verbetering (%)
Veranderingspercen
-7,8
-44,2
a
tage in totale
vingernagel NAPSI
(%)
a
p < 0,001, adalimumab
versus
placebo
-11,5
-56,2
a
-72,2
Patiënten die met adalimumab waren behandeld vertoonden statistisch significante verbeteringen in
week 26 in vergelijking met placebo in de DLQI.
Ziekte van Crohn bij volwassenen
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met
matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (‘Crohn’s Disease Activity Index’ (CDAI) ≥ 220 en ≤ 450)
in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses
aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van
de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken,
CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299 TNF-
antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in week 0 en
week 2, 160 mg adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2, en
40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer
hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg
adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire non-
responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder
geëvalueerd.
Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM). In
CD onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4
werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo
met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI
≥ 70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in
week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden
weergegeven in tabel 14.
29
Tabel 14:
Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
CD onderzoek I: Infliximab- naïeve
CD onderzoek II: Infliximab-
patiënten
ervaren patiënten
Placebo Adalimumab Adalimumab
Placebo
Adalimumab
80/40 mg
N=74
160/80 mg
N=166
160/80 mg
N = 75
N=76
N=159
Week 4
Klinische remissie
Klinische respons
(CR-100)
12%
24%
24%
37%
36%
*
49%
**
7%
25%
21%
*
38%
**
Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab
versus
placebo
*
p < 0,001
**
p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg
inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd
geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was
48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en
responspercentages worden weergegeven in tabel 15. Klinische remissieresultaten bleven relatief
constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
Een statistisch significante daling van ziektegerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.
Tabel 15:
Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Placebo
40 mg
adalimumab
eenmaal per twee
weken
N=172
40%*
52%*
19% (11/58)**
N=172
36%*
41%*
29% (17/58)*
40 mg
adalimumab
eenmaal per week
N=157
47%*
52%*
15% (11/74)**
N=157
41%*
48%*
20% (15/74)**
Week 26
Klinische remissie
Klinische respons (CR-100)
patiënten met steroïdvrije
remissie voor >=90 dagen
a
Week 56
Klinische remissie
Klinische respons (CR-100)
patiënten met steroïdvrije
remissie voor >=90 dagen
a
N=170
17%
27%
3% (2/66)
N=170
12%
17%
5% (3/66)
* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab
versus
placebo
** p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab
versus
placebo
a
Van degenen die op baseline corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de
onderhoudsdosering adalimumab een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op
de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog
geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met
30
week 12. Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie
rubriek 4.2).
117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoek II en III
werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie
werd gehandhaafd bij respectievelijk 88 en 189 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden
bij respectievelijk 102 en 233 patiënten.
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt
in de totale score van de ziektespecifieke ‘inflammatory
bowel disease questionnaire’
(IBDQ) bij
patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met
placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de
adalimumab-behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Uveïtis bij volwassenen
De veiligheid en de werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij volwassen patiënten met
niet-infectieuze uveïtis intermediair, uveïtis posterior en panuveïtis, in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UV I en II), met uitsluiting van patiënten met
geïsoleerde uveïtis anterior. Patiënten kregen placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Gelijktijdige vaste
doses van één niet-biologisch immunosuppressivum werden toegestaan.
In studie UV I werden 217 patiënten geëvalueerd met actieve uveïtis ondanks behandeling met
corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 60 mg/dag). Alle patiënten kregen
gedurende 2 weken een gestandaardiseerde dosis prednison van 60 mg/dag bij de aanvang van de
studie gevolgd door een verplicht afbouwschema, met volledige stopzetting van de corticosteroïden in
week 15.
In studie UV II werden 226 patiënten geëvalueerd met inactieve uveïtis die een chronische
behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 35 mg/dag) nodig hadden
op baseline om hun ziekte onder controle te houden. Vervolgens volgden de patiënten een verplicht
afbouwschema met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 19.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies ´tijd tot falen van de behandeling´.
Falen van de behandeling werd gedefinieerd door een multi-component resultaat gebaseerd op
inflammatoire chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies, anterior kamer (AC) cel
grade, glasvocht haze (VH) grade en best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
Patiënten die de studies UV I en UV II voltooid hadden, kwamen in aanmerking voor deelname aan
een ongecontroleerd aanvullend langetermijnonderzoek met een oorspronkelijk geplande duur van 78
weken. Patiënten mochten doorgaan met de studiemedicatie na week 78 totdat adalimumab voor hen
beschikbaar was.
Klinische respons
Resultaten van beide onderzoeken toonden een statistisch significante vermindering van het risico op
falen van de behandeling bij patiënten behandeld met adalimumab ten opzichte van patiënten die
placebo kregen (zie tabel 16). Beide studies toonden een vroeg en aanhoudend effect van adalimumab
aan op het percentage falen van de behandeling in vergelijking met placebo (zie figuur 1).
31
Tabel 16:
Tijd tot falen van de behandeling in onderzoek UV I en UV II
N
Falen
Mediane tijd tot
HR
a
CI 95%
P-
a
N (%)
falen (maanden)
voor HR
waarde
b
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV I
Primaire analyse (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
--
--
--
Adalimumab
110
60 (54,5)
5,6
0,50 0,36, 0,70 < 0,001
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 2 in studie UV II
Primaire analyse (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
--
--
--
c
Adalimumab
115
45 (39,1)
NE
0,57 0,39, 0,84 0,004
N.B.: falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I), of op of na week 2 (studie UV II) werd
geteld als een gebeurtenis. Drop-outs om redenen anders dan falen op de behandeling werden
geschrapt op het moment van uitvallen.
a
HR van adalimumab versus placebo uit proportionele risicoregressie met behandeling als factor.
b
2-zijdige
P-waarde
uit de log-rank test.
c
NE = niet te schatten. Een gebeurtenis trad op bij minder dan de helft van de
at-risk
patiënten.
Figuur 1: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot het falen van de
behandeling op of na week 6 (studie UV I) of week 2 (studie UV II)
Analyse behandeling
Percentage falen van behandeling
(%)
Studie UV I
Percentage falen van behandeling (%)
Behandeling
Tijd (maanden)
Placebo
Adalimumab
Studie UV II
Behandeling
Tijd (maanden)
Placebo
32
Adalimumab
N.B.: P# = Placebo (aantal gebeurtenissen/aantal met risico); A# = Adalimumab (aantal
gebeurtenissen/aantal met risico).
In studie UV I werden statistisch significante verschillen ten gunste van adalimumab in vergelijking
met placebo waargenomen voor elk onderdeel van falen van de behandeling. In studie UV II werden
statistisch significante verschillen alleen waargenomen voor gezichtsscherpte, maar waren de andere
onderdelen getalsmatig in het voordeel van adalimumab.
Van de 424 proefpersonen die aan de ongecontroleerde langetermijnextensie van de studies UV I en
UV II deelnamen, kwamen 60 proefpersonen niet in aanmerking (bijvoorbeeld door afwijkingen of
door complicaties secundair aan diabetische retinopathie, door een staaroperatie of vitrectomie); zij
werden uitgesloten van de primaire effectiviteitsanalyse. Van de 364 resterende patiënten bereikten
269 (74%) evalueerbare patiënten 78 weken open-label adalimumab behandeling. Op basis van de
waargenomen gegevens waren 216 (80,3%) patiënten in een latente fase (geen actieve
ontstekingslaesies, anterior kamer (AC) cel grade ≤ 0,5+, glasvocht haze (VH) grade ≤ 0,5+) met een
gelijktijdig toegediende dosis steroïd ≤ 7,5 mg per dag; bij 178 (66,2%) proefpersonen was de ziekte
zonder steroïden latent. De beste gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) was bij 88,6% van de ogen
verbeterd of gehandhaafd (< 5 letters achteruitgang) in week 78. De gegevens na week 78 waren in het
algemeen consistent met deze resultaten, maar het aantal deelnemende proefpersonen nam na deze tijd
af. Van de patiënten die met de studie stopten, stopte 18% wegens bijwerkingen en 8% wegens
onvoldoende respons op behandeling met adalimumab.
Kwaliteit van leven
In beide klinische studies werden door de patiënt gemelde resultaten met betrekking tot
gezichtsvermogen-gerelateerd functioneren gemeten op basis van de NEI VFQ-25. Adalimumab was
getalsmatig in het voordeel voor het merendeel van de subscores, met statistisch significante
gemiddelde verschillen voor algeheel gezichtsvermogen, pijn in het oog, dichtbij zien, geestelijke
gezondheid en totaalscore in studie UV I en voor algeheel gezichtsvermogen en de geestelijke
gezondheid in studie UV II. Gezichtsvermogen-gerelateerde effecten waren niet getalsmatig in het
voordeel van adalimumab met betrekking tot kleurwaarneming in studie UV I en met betrekking tot
kleurwaarneming, perifeer zicht en dichtbij zien in studie UV II.
Immunogeniciteit
Vorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een
verminderde werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid
van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Omdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de
antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.
Pediatrische patiënten
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in twee onderzoeken (pJIA I en
II) bij kinderen met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele idiopathische
artritis met een polyarticulair verloop, met een variëteit aan JIA aanvangstypes (meestal reumafactor
negatief of positief, polyartritis en uitgebreide oligoartritis).
pJIA I
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden vastgesteld in een gerandomiseerd,
dubbelblind parallellegroeponderzoek in meerdere centra waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met
polyarticulaire JIA deelnamen. In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee
33
groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld. Patiënten in het niet-MTX
deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was ten minste twee weken voor toediening van de
onderzoeksmedicatie gediscontinueerd. De doseringen niet-steroïde anti-inflammatoire middelen
(NSAID’s) en/of prednison (≤ 0,2 mg /kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen, bleven
gelijk. In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m
2
tot maximaal 40 mg adalimumab. De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en
maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 17.
Tabel 17
Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab
Leeftijdsgroep
4 tot en met 7 jaar
8 tot en met 12 jaar
13 tot en met 17 jaar
Aantal patiënten in de
uitgangssituatie n (%)
31 (18,1)
71 (41,5)
69 (40,4)
Minimale, mediane en
maximale dosering
10, 20 en 25 mg
20, 25 en 40 mg
25, 40 en 40 mg
Patiënten met een ACR Pedi 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de
dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende nog 32 weken of tot opvlamming van de ziekte
eenmaal per twee weken ofwel adalimumab 24 mg/m
2
tot maximaal 40 mg ofwel placebo. Criteria
voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ≥ 30% ten opzichte van de
uitgangssituatie van ≥ 3 van de 6 ACR Pedi kerncriteria, ≥ 2 actieve gewrichten, en verbetering van
> 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria. Na 32 weken of bij opvlamming van de ziekte, kwamen
patiënten in aanmerking om te worden opgenomen in de open-label extensiefase.
Tabel 18
ACR Pedi 30 respons in het JIA onderzoek
Groep
Periode
OL-LI 16 weken
ACR Pedi 30 respons
(n/N)
Dubbelblind 32 weken
Opvlammingen van de
ziekte aan het einde
van de 32 weken
a
(n/N)
Mediane tijd tot
opvlamming van de
ziekte
a
ACR
MTX
94,1% (80/85)
Resultaten v.w.b. werkzaamheid
Adalimumab/MTX Placebo/MTX
(N = 38)
(N = 37)
36,8% (14/38)
>32 weken
64,9% (24/37)
b
20 weken
Zonder MTX
74,4% (64/86)
Adalimumab
(N = 30)
43,3% (13/30)
>32 weken
Placebo
(N = 28)
71,4%
(20/28)
c
14 weken
Pedi 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde
patiënten
b
p = 0,015
c
p = 0,031
Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144) bleven de ACR Pedi 30/50/70/90
responsen tot een periode van zes jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die
adalimumab kregen gedurende het gehele onderzoek. In totaal werden 19 deelnemers, waarvan 11 uit
de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 4 tot en met 12 jaar waren en 8 uit de leeftijdsgroep die in
de uitgangssituatie 13 tot en met 17 jaar waren, 6 jaar of langer behandeld.
34
In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling
met de combinatie van adalimumab en MTX in vergelijking met alleen adalimumab. Op basis van
deze resultaten wordt aanbevolen om adalimumab in combinatie met MTX te gebruiken en als
monotherapie bij patiënten voor wie MTX-gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).
pJIA II
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een open-label, multicenter
onderzoek bij 32 kinderen (in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht
van minder dan 15 kg) met matig tot ernstig actieve polyarticulaire JIA. De patiënten kregen 24 mg/m
2
lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van 20 mg om de week als enkele dosis via
subcutane injectie gedurende ten minste 24 weken. Tijdens het onderzoek gebruikten de meeste
kinderen gelijktijdig MTX; het gebruik van corticosteroïden of NSAID’s werd minder gerapporteerd.
In week 12 en week 24 was de ACR Pedi 30 respons respectievelijk 93,5% en 90,0%, gebruikmakend
van de benadering van waargenomen data. De verhouding kinderen met ACR Pedi 50/70/90 in week
12 en week 24 was respectievelijk 90,3%/61,3%/38,7% en 83,3%/73,3%/36,7%. Onder degenen die
een respons hadden (ACR Pedi 30) in week 24 (n=27 van de 30 patiënten), werd de ACR Pedi 30
respons behouden gedurende tot 60 weken tijdens de OLE fase bij patiënten die adalimumab kregen
gedurende deze periode. In totaal werden 20 kinderen behandeld gedurende 60 weken of langer.
Enthesitis-gerelateerde artritis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 46 pediatrische patiënten (6 tot en met 17 jaar oud) met
matige enthesitis-gerelateerde artritis. De patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken
eenmaal per 2 weken óf 24 mg/m
2
lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van
40 mg óf placebo te ontvangen. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label (OL)
periode van maximaal 192 extra weken waarin patiënten subcutaan 24 mg/m
2
BSA adalimumab tot
een maximum van 40 mg eenmaal per 2 weken ontvingen. Het primaire eindpunt was het percentage
verandering vanaf baseline tot week 12 in het aantal actieve gewrichten met artritis (zwelling niet te
wijten aan misvorming of gewrichten met verlies van beweging met pijn en/of gevoeligheid), die werd
bereikt met een gemiddelde procentuele daling van -62,6% (mediane percentage verandering -88,9%)
in patiënten in de adalimumab-groep ten opzichte van -11,6% (mediane percentage verandering -
50.0%) in patiënten in de placebogroep. Gedurende de OL periode werd tot en met week 156 van het
onderzoek de verbetering in het aantal actieve gewrichten met artritis behouden voor 26 van de 31
(84%) patiënten in de adalimumab-groep die nog deel uitmaakten van de studie. Hoewel niet
statistisch significant, vertoonde de meerderheid van de patiënten klinische verbetering in secundaire
eindpunten zoals aantal plaatsen met enthesitis, aantal pijnlijke gewrichten (TJC), aantal gezwollen
gewrichten (SJC), ACR Pedi 50-respons en ACR Pedi 70-respons.
Juveniele plaquepsoriasis
De werkzaamheid van adalimumab werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind
gecontroleerd onderzoek bij 114 pediatrische patiënten vanaf 4 jaar met ernstige chronische
plaquepsoriasis (gedefinieerd als Physicians’s Global Assessment (PGA) ≥ 4 of > 20% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) of > 10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) met erg dikke laesies of
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 20 of ≥ 10 met klinisch relevant aangedaan gezicht,
aangedane genitaliën of aangedane handen/voeten), die onvoldoende onder controle waren gebracht
met topicale therapie en heliotherapie of lichttherapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken (tot 40 mg), 0,4 mg/kg adalimumab
eenmaal per twee weken (tot 20 mg) of eenmaal per week 0,1–0,4 mg/kg methotrexaat (tot 25 mg). Op
week 16 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 0,8 mg/kg eenmaal per
35
twee weken een positieve werkzaamheidsrepons (bijv. PASI 75) dan patiënten gerandomiseerd naar
0,4 mg/kg eenmaal per twee weken of MTX.
Tabel 19:
Juveniele plaquepsoriasis - Resultaten werkzaamheid na 16 weken
MTX
a
N=37
PASI 75
b
12 (32,4%)
PGA: Schoon/minimaal
c
15 (40,5%)
a
MTX = methotrexaat
b
p=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c
p=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
Adalimumab 0,8 mg/kg eenmaal
per twee weken
N=38
22 (57,9%)
23 (60,5%)
Bij patiënten die een PASI 75 of PGA van “schoon” of “minimaal” hadden bereikt, werd de
behandeling gestaakt tot maximaal 36 weken en zij werden gemonitord op verlies van controle op de
ziekte (bijv. verergering van PGA met minimaal 2 gradaties).
Patiënten werden vervolgens opnieuw
behandeld met
0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken gedurende 16 additionele weken. De
waargenomen responspercentages tijdens herbehandeling waren vergelijkbaar met die tijdens de
voorafgaande dubbelblinde periode: PASI 75 respons van 78,9% (15 van de 19 patiënten) en PGA
“schoon” of “minimaal” van 52,6% (10 van de 19 patiënten).
In de open-labelperiode van het onderzoek werden de PASI 75 en PGA “schoon” of “minimaal”
responsen gehandhaafd gedurende maximaal 52 extra weken zonder nieuwe veiligheidsbevindingen.
Juveniele ziekte van Crohn
Adalimumab is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat
was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en voortgezette behandeling met
doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg of ≥ 40 kg) te beoordelen bij 192 kinderen in
de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar met matige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als
Paediatric Crohn's Disease Activity Index
(PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende
respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een
corticosteroïde en/of een immunomodulator). Patiënten konden ook eerder respons hebben verloren op
of intolerant zijn geworden voor infliximab.
Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun
lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2 voor patiënten ≥ 40 kg en
respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.
In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1
gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in
tabel 20.
Tabel 20:
Onderhoudsdoseringsschema
Patiëntgewicht
Lage dosering
< 40 kg
10 mg eenmaal per 2 weken
≥ 40 kg
20 mg eenmaal per 2 weken
Werkzaamheidsresultaten
Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als
PCDAI-score
10.
Standaarddosering
20 mg eenmaal per 2 weken
40 mg eenmaal per 2 weken
36
Percentages klinische remissie en klinische respons (gedefinieerd als reductie in PCDAI-score van ten
minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 21. Percentages van
discontinuering van corticosteroïden of immunomodulatoren zijn weergegeven in tabel 22.
Tabel 21:
Onderzoek juveniele ziekte van Crohn - PCDAI klinische remissie en respons
P-waarde*
Standaarddosering
Lage dosering
40/20 mg eenmaal per 20/10 mg eenmaal per 2
2 weken
weken
N = 93
N = 95
0,075
0,073
0,100
0,038
Week 26
Klinische remissie
38,7%
28,4%
Klinische respons
59,1%
48,4%
Week 52
Klinische remissie
33,3%
23,2%
Klinische respons
41,9%
28,4%
* p-waarde voor vergelijking standaarddosering
versus
lage dosering.
Tabel 22:
Onderzoek juveniele ziekte van Crohn - Discontinuering van corticosteroïden of
immunomodulatoren en fistelremissie
Standaarddosering
Lage dosering P-waarde
1
40/20 mg eenmaal 20/10 mg eenmaal
per 2 weken
per 2 weken
Discontinuering corticosteroïden
N= 33
N=38
Week 26
84,8%
65,8%
0,066
Week 52
69,7%
60,5%
0,420
2
Discontinuering van immunomodulatoren
N=60
N=57
Week 52
30,0%
29,8%
0,983
3
Fistelremissie
N=15
N=21
Week 26
46,7%
38,1%
0,608
Week 52
40,0%
23,8%
0,303
1
p-waarde voor vergelijking standaarddosering
versus
lage dosering
2
immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 na besluit
van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium
3
gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2 opeenvolgende
bezoeken na baseline draineerden
In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass
Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.
In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in kwaliteit van
leven parameters vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).
Honderd patiënten (n=100) uit het onderzoek bij juveniele patiënten met de ziekte van Crohn namen
deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef 74,0%
(37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50) van de
patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.
Juveniele uveïtis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, gecontroleerd onderzoek bij 90 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met
actieve JIA-geassocieerde niet-infectieuze uveitis anterior die ongevoelig waren voor ten minste 12
weken behandeling met methotrexaat. Patiënten kregen ofwel placebo of 20 mg adalimumab
(indien < 30 kg) of 40 mg adalimumab (indien ≥ 30 kg) om de twee weken in combinatie met hun
baselinedosis methotrexaat.
37
Het primaire eindpunt was ‘tijd tot falen van de behandeling’. De criteria voor falen van de
behandeling waren verergering of aanhoudend uitblijven van verbetering van de oogontsteking,
gedeeltelijke verbetering met optreden van aanhoudende oculaire comorbiditeiten of verergering van
oculaire comorbiditeiten, niet-toegestaan gebruik van gelijktijdige medicatie, en langdurige
opschorting van de behandeling.
Klinische respons
Adalimumab vertraagde de tijd tot falen van de behandeling significant in vergelijking met placebo
(zie figuur 2, P < 0,0001 op basis van log-rank test). De mediane tijd tot falen van de behandeling was
24,1 weken voor met placebo behandelde proefpersonen, terwijl de mediane tijd tot falen van de
behandeling voor met adalimumab behandelde proefpersonen niet kon worden bepaald omdat de
behandeling bij minder dan de helft van deze proefpersonen faalde. Adalimumab toonde een
significante vermindering van het risico op falen van de behandeling van 75% ten opzichte van
placebo, zoals blijkt uit de hazard ratio (HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]).
Figuur 2: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot falen van de behandeling
in de studie naar pediatrische uveïtis
WAARSCHIJNLIJKHEID VAN FALEN VAN BEHANDELING
TIJD (WEKEN)
Behandeling
Placebo
NB: P = Placebo (aantal met risico); H = Adalimumab (aantal met risico).
Adalimumab
38
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Na subcutane toediening van 24 mg/m
2
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) in de leeftijd van 4 tot en met
17 jaar was de gemiddelde steady-state dalconcentratie (waarden gemeten van week 20 tot week 48)
van adalimumab in serum 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV) voor adalimumab zonder gelijktijdig gebruik
van methotrexaat en 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.
Bij patiënten met polyarticulaire JIA in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg die 24 mg/m
2
adalimumab kregen, waren de gemiddelde
steady-state dalconcentraties van adalimumab 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV) bij adalimumab zonder
gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) voor gebruik in combinatie met
methotrexaat.
Na subcutane toediening van 24 mg/m
2
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met
enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar waren de gemiddelde steady-state
dalconcentraties (waarden gemeten op week 24) van adalimumab in serum 8,8 ± 6,6 μg/ml bij
adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 11,8 ± 4,3 µg/ml voor gebruik in
combinatie met methotrexaat.
Na subcutane toediening van 0,8 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische
patiënten met chronische plaquepsoriasis was de gemiddelde ± SD steady-state dalconcentratie van
adalimumab ongeveer 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).
Bij pediatrische patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label adalimumab
inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk van of het
lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van hun
lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per twee
weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken) onderhoudsbehandelingsgroep.
De gemiddelde (± SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in week 4 waren 15,7 ± 6,6
g/ml
voor patiënten
40 kg (160/80 mg) en 10,6 ± 6,1
g/ml
voor patiënten < 40 kg (80/40 mg).
Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (± SD)
adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de groep met standaarddosering 9,5 ± 5,6
g/ml
en voor
de groep met lage dosering 3,5 ± 2,2
g/ml.
De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende
52 weken gehandhaafd bij patiënten die voortgezette behandeling met adalimumab eenmaal per twee
weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee weken naar
een wekelijkse dosering waren de gemiddelde (± SD) serumconcentraties van adalimumab in week 52
15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, wekelijks) en 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, wekelijks).
De blootstelling aan adalimumab bij juveniele uveïtis patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele
ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Er zijn geen klinische blootstellingsgegevens
beschikbaar betreffende het gebruik van de oplaaddosis bij kinderen jonger dan 6 jaar. De voorspelde
blootstellingen duiden erop dat in de afwezigheid van methotrexaat een oplaaddosis kan leiden tot een
initiële toename in de systemische blootstelling.
Relatie tussen blootstelling en respons bij pediatrische patiënten
Op basis van gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten met JIA (pJIA en ERA) is een relatie
tussen blootstelling en respons vastgesteld tussen plasmaconcentraties en ACR Pedi 50-respons. De
schijnbare plasmaconcentratie van adalimumab die de helft van de maximale waarschijnlijkheid van
een ACR Pedi 50-respons (EC50) geeft, was 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml).
39
Relaties tussen blootstelling en respons voor de adalimumabconcentratie en effectiviteit bij
pediatrische patiënten met ernstige chronische plaquepsoriasis werden vastgesteld voor PASI 75
respectievelijk PGA schoon of minimaal. PASI 75 en PGA schoon of minimaal namen toe bij
toenemende adalimumabconcentraties, beide met een vergelijkbare schijnbare EC50 van ongeveer
4,5 μg/ml (95% CI 0,4-47,6 en 1,9-10,5 respectievelijk).
Volwassenen
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van
adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele
subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%. Na een enkele intraveneuze dosis
van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk. Na doseringen van 0,5 mg/kg
(~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (V
ss
) varieerde van 5 tot
6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg ongeveer twee weken. De adalimumab-
concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van
31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk ongeveer
5
g/ml
(zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9
g/ml
(met gelijktijdig methotrexaat). De
dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening
van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de
dosering toe.
Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μg/ml
gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 40 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 5,5
g/ml
gedurende de inductieperiode. Bij een oplaaddosis van 160 mg adalimumab in
week 0 gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum
bereikt van ongeveer 12
g/ml
gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state
dalconcentraties van ongeveer 7
g/ml
werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn
die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Bij volwassen patiënten met uveïtis resulteerde een oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0,
gevolgd door 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken vanaf week 1, in een gemiddelde steady-
state concentratie van ongeveer 8 tot 10 μg/ml.
Populatie-farmacokinetische en farmacokinetische/farmacodynamische modellering en simulatie
voorspelden een vergelijkbare blootstelling aan en effectiviteit van adalimumab bij patiënten die
behandeld werden met 80 mg eenmaal per twee weken in vergelijking met 40 mg eenmaal per week
(inclusief volwassen patiënten met RA, HS, UC, CD of PsO, adolescente patiënten met HS en
pediatrische patiënten ≥ 40 kg met CD en UC).
Eliminatie
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend
te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend
lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect
te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet
gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA’s.
Lever- of nierinsufficiëntie
Adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
40
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de
toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale
ontwikkeling bij cynomolgus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen
aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch
carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale
toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een
antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van
neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mononatriumglutamaat
Sorbitol (E420)
Methionine
Polysorbaat 80
Zoutzuur (voor pH-instelling)
Water voor injecties.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden
gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2C – 8C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de
buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Een enkele Hulio voorgevulde spuit mag bewaard worden bij een temperatuur tot maximaal 25°C
gedurende maximaal 14 dagen. De voorgevulde spuit moet worden beschermd tegen licht en worden
afgevoerd als deze niet binnen de periode van 14 dagen wordt gebruikt.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Hulio 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit met een automatische naaldbeschermer
voor eenmalig gebruik. De spuit is gemaakt van cyclo olefine polymeer plastic met een stop
(chloorbutyl rubber) en een naald (roestvrij staal) met een naalddop (butyl/dieen mengsel van
polymeer en polypropyleen).
Verpakkingen van:
• 1 voorgevulde spuit (met 2 alcoholdoekjes)
• 2 voorgevulde spuiten (met 2 alcoholdoekjes)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
41
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/009
EU/1/18/1319/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 september 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
42
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt in Chinese
hamster ovariumcellen.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 38,2 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie)
Heldere of enigszins opalescente, kleurloze tot licht bruingele oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Hulio is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, bij patiënten vanaf de leeftijd van 2 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen. Hulio kan als monotherapie worden
gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met
methotrexaat ongewenst is (voor de werkzaamheid van monotherapie zie rubriek 5.1). Het gebruik van
adalimumab is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 2 jaar.
Enthesitis-gerelateerde artritis
Hulio is bestemd voor de behandeling van actieve enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf
6 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele
therapie niet verdragen (zie rubriek 5.1).
Juveniele plaque psoriasis
Hulio is bestemd voor de behandeling van ernstige chronische plaquepsoriasis bij kinderen en
adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of niet geschikt zijn voor,
topicale therapie en lichttherapieën.
43
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige hidradenitis suppurativa
(acne inversa) bij adolescenten vanaf 12 jaar met een ontoereikende respons op een conventionele
systemische HS-behandeling (zie rubriek 5.1 en 5.2)
Juveniele ziekte van Crohn
Hulio is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immunomodulator, of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele colitis ulcerosa
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
corticosteroïden en/of 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele uveïtis
Hulio is bestemd voor de behandeling van juveniele chronische niet-infectieuze uveitis anterior bij
patiënten vanaf twee jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling
of deze niet verdragen, of voor wie conventionele behandeling niet geschikt is.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De Hulio-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische
specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Hulio is
bestemd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor aanvang
van de behandeling met Hulio (zie rubriek 4.4). Aan patiënten die behandeld worden met Hulio dient
de patiëntenherinneringskaart gegeven te worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Hulio injecteren als hun arts
beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Hulio moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv.
corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
Dosering
Pediatrische patiënten
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf de leeftijd van 2 jaar
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de
leeftijd vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 1). Hulio wordt eenmaal per twee weken
toegediend via subcutane injectie.
44
Tabel 1:
Hulio-dosis voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Patiëntgewicht
10 kg tot < 30 kg
≥ 30 kg
Doseringsschema
20 mg eenmaal per twee weken
40 mg eenmaal per twee weken
Beschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons
ervaart binnen deze periode.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij patiënten jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Enthesitis-gerelateerde artritis
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis met een leeftijd van
6 jaar of ouder is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 2). Hulio wordt eenmaal per twee weken
toegediend via subcutane injectie.
Tabel 2:
Hulio-dosis voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis
Patiëntgewicht
15 kg tot < 30 kg
≥ 30 kg
Doseringsschema
20 mg eenmaal per twee weken
40 mg eenmaal per twee weken
Het gebruik van adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis jonger
dan 6 jaar.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele plaquepsoriasis
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met plaquepsoriasis van 4 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 3). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 3:
Hulio-dosis voor kinderen met plaquepsoriasis
Patiëntgewicht
15 kg tot < 30 kg
Doseringsschema
Aanvangsdosis van 20 mg, gevolgd door
20 mg eenmaal per twee weken vanaf
één week na de aanvangsdosis
Aanvangsdosis van 40 mg, gevolgd door
40 mg eenmaal per twee weken vanaf één
week na de aanvangsdosis
≥ 30 kg
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons
ervaart binnen 16 weken.
Als herbehandeling met Hulio geïndiceerd is, dient bovenstaande aanbeveling over de dosering en de
behandelingsduur gevolgd te worden.
45
De veiligheid van adalimumab bij kinderen met plaquepsoriasis is beoordeeld gedurende gemiddeld
13 maanden.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten (vanaf 12 jaar, met een gewicht van minstens 30 kg)
Er zijn geen klinische studies met adalimumab in adolescente patiënten met HS gedaan.
De dosering van adalimumab bij deze patiënten is bepaald met farmacokinetische modellen en
simulatie (zie rubriek 5.2).
De aanbevolen dosis Hulio is 80 mg in week 0 gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf
week 1 via subcutane injectie.
Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Hulio 40 mg eenmaal per twee weken, kan
verhoging van de dosering naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken worden
overwogen.
Behandelingen met antibiotica kunnen indien nodig tijdens de behandeling met Hulio worden
voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Hulio dagelijks een lokaal
antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling wordt onderbroken, kan er indien nodig opnieuw worden gestart met Hulio.
De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie de gegevens voor volwassenen in rubriek 5.1).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 12 jaar met deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele ziekte van Crohn
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met de ziekte van Crohn van 6 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 4). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 4:
Patiënt-
gewicht
< 40 kg
Hulio-dosis voor kinderen met de ziekte van Crohn
Inductiedosering
•
40 mg in week 0 en 20 mg in week 2
Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan de
volgende dosering worden gebruikt, waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan
zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
•
80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
46
Onderhoudsdosering
vanaf week 4
20 mg eenmaal per
twee weken
≥ 40 kg
•
80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan de
volgende dosering worden gebruikt, waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan
zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
•
160 mg in week 0 en 80 mg in week 2
40 mg eenmaal per
twee weken
Patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering:
•
< 40 kg: 20 mg eenmaal per week
•
≥ 40 kg: 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden overwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele colitis ulcerosa
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten van 6 tot en met 17 jaar met colitis ulcerosa is gebaseerd op
het lichaamsgewicht (tabel 5). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 5.
Hulio-dosis voor pediatrische patiënten met colitis ulcerosa
Onderhoudsdosering
vanaf week 4*
< 40 kg
• 80 mg in week 0 (gegeven als twee injecties met
40 mg eenmaal per
40 mg op één dag) en 40 mg in week 2 (gegeven als twee weken
één injectie met 40 mg)
≥ 40 kg
• 160 mg in week 0 (gegeven als vier injecties met
80 mg eenmaal per
40 mg op één dag of twee injecties met 40 mg per dag twee weken
op twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in week 2
(gegeven als twee injecties met 40 mg op één dag)
*
Pediatrische patiënten die 18 jaar worden tijdens behandeling met Hulio dienen door te gaan met de
hun voorgeschreven onderhoudsdosis.
Patiëntgewicht Inductiedosering
Voortzetting van de behandeling na 8 weken dient zorgvuldig te worden overwogen bij patiënten die
geen tekenen van een respons vertonen binnen deze tijdsperiode.
Er is geen relevante toepassing van Hulio bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele uveïtis
De aanbevolen dosis Hulio voor kinderen met uveïtis vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht
(tabel 6). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Voor juveniele uveïtis is er geen ervaring met de behandeling van Hulio zonder gelijktijdig gebruik
van methotrexaat.
47
Tabel 6:
Hulio-dosis voor kinderen met uveïtis
Patiëntgewicht
< 30 kg
≥ 30 kg
Doseringsschema
20 mg eenmaal per twee weken
in combinatie met methotrexaat
40 mg eenmaal per twee weken in
combinatie met methotrexaat
Bij initiatie van de Hulio-behandeling kan één week voor aanvang van de onderhoudsbehandeling een
oplaaddosis van 40 mg worden toegediend voor patiënten < 30 kg of 80 mg voor patiënten ≥ 30 kg. Er
zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van een oplaaddosis Hulio bij kinderen
jonger dan 6 jaar (zie rubriek 5.2).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
De verhouding tussen voordelen en risico’s van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Adalimumab is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kan geen aanbeveling voor dosering
worden gegeven.
Wijze van toediening
Hulio wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de
bijsluiter.
Om een volledige dosis van 40 mg toe te dienen, zijn voor patiënten ook een pen met 40 mg en een
voorgevulde spuit met 40 mg beschikbaar
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie
rubriek 4.4).
Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Traceerbaarheid
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het
partijnummer van het toegediende product duidelijk geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde
longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten.
48
Patiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor,
tijdens en na de behandeling met adalimumab. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan
duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Hulio mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij patiënten die
zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op
tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose, dienen
het risico en de voordelen van behandeling met Hulio te worden afgewogen alvorens de therapie te
initiëren (zie
Andere opportunistische infecties).
Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Hulio, dienen zorgvuldig te
worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van
Hulio dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en
een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder
controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik
van adalimumab overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met
onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het
gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Ernstige infecties
Bij patiënten die werden behandeld met adalimumab zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder
sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere
opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie,
pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop
geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose
Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.
Vóór initiatie van de behandeling met Hulio moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel
actieve als inactieve (“latente”) tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere
blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met
immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname
van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden
aangegeven in de patiëntenherinneringskaart. De voorschrijvers worden herinnerd aan de risico’s van
vals-negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral bij ernstig zieke en immuno-
incompetente patiënten.
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Hulio-behandeling niet worden geïnitieerd
(zie rubriek 4.3).
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Hulio zorgvuldig te
worden afgewogen tegen de risico’s ervan.
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de
tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Hulio
gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.
49
Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het
begin van de behandeling met Hulio bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor
tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose
in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest
onder patiënten die met adalimumab werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren
behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met
adalimumab.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Hulio
tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld aanhoudend
hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).
Andere opportunistische infecties
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten
die werden behandeld met adalimumab. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF-
antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate
behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten,
hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard
gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van
Hulio dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden gesteld en
toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een arts met
expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist
zoals adalimumab en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief).
Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met
de behandeling met adalimumab begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie
worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B
aanbevolen.
Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met adalimumab nodig hebben dienen zorgvuldig te
worden gemonitord op tekenen en symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende
de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis
B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B-
virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient
Hulio te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende
behandeling te worden gestart.
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder adalimumab, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het
ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor
demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en
optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van adalimumab wordt
overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen
van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Hulio dient overwogen te
worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen
50
intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze
intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor de start van de
Hulio-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende
centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.
Allergische reacties
Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met
adalimumab op. Niet-ernstige allergische reacties op adalimumab traden tijdens klinische onderzoeken
soms op. Na het toedienen van adalimumab zijn meldingen van ernstige allergische reacties,
waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking
optreedt, dient de toediening van Hulio onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste
behandeling te worden geïnitieerd.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met adalimumab
waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde
immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen,
monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben
gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam.
Postmarketing zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een TNF-
antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde artritis
patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen,
leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet
worden uitgesloten.
Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn postmarketing gemeld bij kinderen, adolescenten en
jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van de behandeling
bij een leeftijd ≤ 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen betrof
lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten,
waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie.
Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden
met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.
Er zijn zeldzame postmarketinggevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief
ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens
adalimumab-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire
darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico
van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en adalimumab moet zorgvuldig worden
overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die
worden behandeld met Hulio kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten
geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met adalimumab werd voortgezet nadat er
zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Extra voorzichtigheid is geboden bij de overweging om
deze patiënten met adalimumab te behandelen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva
zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
51
tijdens de behandeling met Hulio te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom
huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcelcarcinoom bij patiënten die werden
behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab,
werd geëvalueerd bij patiënten met matig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de
longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten. Alle
patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet voorzichtigheid betracht
worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD-patiënten, evenals aan patiënten met
een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de
ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een
verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis
ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of
coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met
regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale
richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF-
antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv.
trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met adalimumab. Patiënten die Hulio
gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en
symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken,
bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van adalimumab dient overwogen te worden bij
patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza
trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde
artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de
secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met
adalimumab alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde
vaccinatierichtlijnen.
Patiënten die adalimumab gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met
uitzondering van levende vaccins. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die
in utero
aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende
5 maanden na de laatste adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen
en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van
verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met adalimumab behandelde patiënten. Bij
het gebruik van adalimumab bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid
geboden. Adalimumab is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De
behandeling met Hulio moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen
van congestief hartfalen optreden.
52
Auto-immuunprocessen
De behandeling met Hulio kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed van
langdurige behandeling met adalimumab op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is
onbekend. Als een patiënt na behandeling met Hulio symptomen ontwikkelt die wijzen op een
lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Hulio niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een
andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD’s (bijv. anakinra en
abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen
risico van infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie
rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld
worden met adalimumab. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van
adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl
hij of zij nog Hulio gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties
dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die
adalimumab gebruiken en artroplastiek ondergaan.
Dunne darmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de
aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling
noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat adalimumab vernauwingen niet verergert of
veroorzaakt.
Ouderen
De frequentie van ernstige infecties tijdens adalimumab-behandeling was hoger bij patiënten ouder
dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst.
Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling
van ouderen.
Pediatrische patiënten
Zie Vaccinaties hierboven.
Hulpstoffen met bekend effect
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie mogen dit
geneesmiddel niet innemen/toegediend krijgen.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,8 ml, dat wil zeggen dat
het in wezen ‘natriumvrij’ is.
53
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Adalimumab is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en arthritis psoriatica die adalimumab als monotherapie gebruikten en bij
patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer
adalimumab samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening
van adalimumab zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een
verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van Hulio en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige toediening
van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).
De combinatie van Hulio en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige toediening
van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te overwegen een betrouwbare anticonceptiemethode te
gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden
na de laatste Hulio-behandeling voort te zetten.
Zwangerschap
Prospectief verzamelde gegevens van een groot aantal (ongeveer 2.100) aan adalimumab blootgestelde
zwangerschappen die leidden tot een levende geboorte met bekende uitkomsten, waaronder meer dan
1.500 die in het eerste trimester waren blootgesteld, wijzen niet op een toename van het aantal
misvormingen bij de pasgeborene.
In een prospectief cohortregister waren 257 vrouwen geïncludeerd met reumatoïde artritis (RA) of de
ziekte van Crohn (CD) die ten minste tijdens het eerste trimester met adalimumab waren behandeld, en
120 vrouwen met RA of CD die niet met adalimumab waren behandeld. Het primaire eindpunt was de
prevalentie van ernstige geboorteafwijkingen. Het percentage zwangerschappen dat eindigde met de
geboorte van minstens één levend geboren kind met een ernstige geboorteafwijking was 6/69 (8,7%)
bij de met adalimumab behandelde vrouwen met RA en 5/74 (6,8%) bij de onbehandelde vrouwen met
RA (niet-gecorrigeerde OR 1,31; 95% CI 0,38-4,52) en 16/152 (10,5%) bij de met adalimumab
behandelde vrouwen met CD en 3/32 (9,4%) bij de onbehandelde vrouwen met CD (niet-
gecorrigeerde OR 1,14; 95% CI 0,31-4,16). De gecorrigeerde OR (rekening houdend met verschillen
in baselinekarakteristieken) was 1,10 (95% CI 0,45-2,73) met RA en CD gecombineerd. Er waren
geen duidelijke verschillen tussen de met adalimumab behandelde vrouwen en de onbehandelde
vrouwen voor de secundaire eindpunten spontane abortussen, geringe geboorteafwijkingen,
vroeggeboortes, lengte van de baby bij de geboorte en ernstige of opportunistische infecties. Er
werden geen doodgeboortes of maligniteiten gemeld. De interpretatie van de gegevens kan zijn
beïnvloed door methodologische beperkingen van de studie, waaronder de geringe steekproefgrootte
en niet-gerandomiseerde opzet.
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit
voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar
over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNF, kan toediening van het middel tijdens de
zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Adalimumab mag
alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als daar een duidelijke noodzaak toe bestaat.
54
Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun
zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een
verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die
in utero
aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen voor 5 maanden na
de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit de gepubliceerde literatuur wijzen erop dat adalimumab in zeer lage
concentraties in de moedermelk wordt uitgescheiden: de concentratie adalimumab in moedermelk is
0,1% tot 1% van de serumconcentratie van de moeder. Oraal toegediende immunoglobuline G-
eiwitten ondergaan intestinale proteolyse en hebben een beperkte biologische beschikbaarheid. Er
worden geen effecten verwacht voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen.
Adalimumab kan dan ook tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de
vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Hulio kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van Hulio (zie
rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Adalimumab is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste
gecontroleerde en open-label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort
bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis
(spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), arthritis
psoriatica, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis suppurativa en uveïtis. In de
belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089 patiënten adalimumab en 3.801 patiënten een
placebo of active-comparator tijdens de gecontroleerde periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het
dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten
die adalimumab gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.
De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste
luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling),
hoofdpijn en skeletspierpijn.
Voor adalimumab zijn meldingen van ernstige bijwerkingen gedaan. TNF-antagonisten zoals
adalimumab hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het
lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden.
Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-
reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook
gemeld bij gebruik van adalimumab.
Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze
omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere
55
demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens-
Johnson-syndroom.
Pediatrische patiënten
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij
volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op
postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie in tabel 7 hieronder:
zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd
waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de
‘Systeem/orgaanklasse’-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8
gevonden kan worden.
Tabel 7:
Bijwerkingen
Frequentie
zeer vaak
Bijwerking
luchtweginfecties (waaronder lagere en
hogere luchtweginfecties, pneumonie,
sinusitis, faryngitis, nasofaryngitis en virale
herpes pneumonie)
systemische infecties (waaronder sepsis,
candidiasis en influenza),
intestinale infecties (waaronder virale gastro-
enteritis),
huid- en onderhuidinfecties (waaronder
paronychia, cellulitis, impetigo, fasciitis
necroticans en herpes zoster),
oorontstekingen,
orale infecties (waaronder herpes simplex,
orale herpes en tandinfecties),
genitale infecties (waaronder vulvovaginale
schimmelinfectie),
urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),
schimmelinfecties,
gewrichtsinfecties
neurologische infecties (waaronder virale
meningitis),
opportunistische infecties en tuberculose
(waaronder coccidioïdomycose,
histoplasmose en MAC-infectie
(Mycobacterium avium complex)),
bacteriële infecties,
ooginfecties,
diverticulitis
1)
huidkanker met uitzondering van melanoom
(waaronder basaalcelcarcinoom en
epitheelcelcarcinoom),
benigne neoplasma
56
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen*
vaak
soms
Neoplasmata, benigne, maligne
en niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)*
vaak
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
soms
Bijwerking
lymfoom**,
solide tumoren (waaronder borstkanker,
longkanker en schildklierkanker),
melanoom**
leukemie
1)
hepatosplenisch T-cel lymfoom
1)
Merkelcelcarcinoom (neuro-endocrien
carcinoom van de huid)
1)
,
Kaposi-sarcoom
leukopenie (waaronder neutropenie en
agranulocytose),
anemie
leukocytose,
trombocytopenie
idiopathische trombocytopenische purpura
pancytopenie
hypersensitiviteit,
allergieën (waaronder hooikoorts)
sarcoïdose
1)
,
vasculitis
anafylaxie
1)
verhoogde lipiden
hypokaliëmie,
verhoogd urinezuur,
afwijkend bloednatrium,
hypocalciëmie,
hyperglykemie,
hypofosfatemie,
dehydratie
stemmingswisselingen (waaronder depressie),
angst,
slapeloosheid
hoofdpijn
paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),
migraine,
zenuwwortelcompressie
cerebrovasculair accident
1)
,
tremor,
neuropathie
57
zelden
niet bekend
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen*
zeer vaak
vaak
soms
zelden
Immuunsysteemaandoeningen*
vaak
soms
zelden
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
zeer vaak
vaak
Psychische stoornissen
vaak
Zenuwstelselaandoeningen*
zeer vaak
vaak
soms
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
zelden
Bijwerking
multipele sclerose,
demyeliniserende aandoeningen (bijv.
optische neuritis, Guillain-Barré-syndroom)
1)
visusstoornis,
conjunctivitis,
blefaritis,
zwelling van het oog
dubbelzien
draaiduizeligheid
doofheid,
tinnitus
tachycardie
myocardinfarct
1)
,
aritmieën,
congestief hartfalen
hartstilstand
hypertensie,
blozen,
hematoom
aneurysma aortae,
bloedvatafsluiting,
tromboflebitis
astma,
dyspneu,
hoesten
longembolie
1)
,
interstitiële longaandoening,
COPD (chronic obstructive pulmonary
disease), pneumonitis,
pleurale effusie
1)
pulmonale fibrose
1)
buikpijn,
misselijkheid en braken
maag-darmbloeding,
dyspepsie,
refluxoesofagitis,
siccasyndroom
pancreatitis,
slikklachten,
zwelling van het gezicht
58
Oogaandoeningen
vaak
soms
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen*
vaak
soms
vaak
soms
zelden
Bloedvataandoeningen
vaak
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen*
vaak
soms
zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
Systeem/orgaanklasse
Lever- en galaandoeningen*
Frequentie
zelden
zeer vaak
soms
Bijwerking
intestinale perforatie
1)
verhoogde leverenzymen
cholecystitis en cholelithiase,
hepatische steatose,
verhoogd bilirubine
hepatitis,
reactivatie van hepatitis B
1)
,
auto-immuun hepatitis
1)
leverfalen
1)
uitslag (waaronder schilferende uitslag)
verergering of het ontstaan van psoriasis
(inclusief psoriasis pustulosa
palmoplantaris)
1)
, urticaria,
blauwe plekken (waaronder purpura),
dermatitis (waaronder eczeem),
breken van de nagels,
overmatig zweten,
alopecia
1)
,
pruritus
nachtzweten,
litteken
erythema multiforme
1)
,
Stevens-Johnson-syndroom
1)
,
angio-oedeem
1)
,
cutane vasculitis
1),
lichenoïde huidreactie
1)
verergering van symptomen van
dermatomyositis
1)
skeletspierpijn
spierspasmen (waaronder verhoging van de
hoeveelheid creatininefosfokinase in het
bloed)
rabdomyolyse,
systemische lupus erythematodes
lupusachtig syndroom
1)
nierfunctiestoornissen,
hematurie
nycturie
erectiestoornissen
zelden
niet bekend
Huid- en
onderhuidaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
zelden
niet bekend
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
zelden
Nier- en urinewegaandoeningen
vaak
soms
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
soms
59
Systeem/orgaanklasse
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen*
Frequentie
zeer vaak
vaak
Bijwerking
reacties op de injectieplaats (waaronder
erytheem op de injectieplaats)
pijn op de borst,
oedeem,
koorts
1)
ontsteking
stollings- en bloedingsstoornissen (waaronder
verlengde geactiveerde partiële
tromboplastinetijd),
positieve test op autoantilichamen (waaronder
antilichamen tegen dubbelstrengs DNA),
verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed
gewichtstoename
2
vertraagd herstel
soms
Onderzoeken*
vaak
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
niet bekend
vaak
* nadere informatie is elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden
** inclusief aanvullende open-label onderzoeken
1)
inclusief spontane meldingen
2)
De gemiddelde gewichtsverandering vanaf baseline voor adalimumab varieerde van 0,3 kg tot 1,0 kg
voor de verschillende indicaties voor volwassenen ten opzichte van (minus) -0,4 kg tot 0,4 kg voor
placebo gedurende een behandelperiode van 4-6 maanden. Er werd ook een gewichtstoename van 5-
6 kg waargenomen in langlopende verlengingsonderzoeken met een gemiddelde blootstelling van
ongeveer 1-2 jaar zonder controlegroep, met name bij patiënten met ziekte van Crohn en colitis
ulcerosa. Het mechanisme achter dit effect is onduidelijk, maar zou verband kunnen houden met het
ontstekingsremmende effect van adalimumab.
Hidradenitis suppurativa
Het veiligheidsprofiel voor HS-patiënten die eenmaal per week met adalimumab werden behandeld,
kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Uveïtis
Het veiligheidsprofiel voor patiënten met uveïtis die eenmaal per twee weken met adalimumab werden
behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de
met adalimumab behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding,
pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het
incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met adalimumab behandelde patiënten en
1,46 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden
hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis. De meeste patiënten bleven
op adalimumab na het verdwijnen van de infectie.
60
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open-label onderzoeken met adalimumab bij volwassenen en kinderen zijn
ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose
(inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a.
gedissemineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose,
pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op
in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente
ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van
655,6 patiëntjaren tijdens onderzoeken met adalimumab bij patiënten met juveniele idiopathische
artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast
zijn er geen maligniteiten waargenomen bij 192 kinderen met een blootstelling van 498,1 patiëntjaren
tijdens onderzoeken met adalimumab in kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen maligniteiten
waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren tijdens een
onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met chronische plaquepsoriasis. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 93 pediatrische patiënten met een blootstelling van 65,3 patiëntjaren
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met colitis ulcerosa. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 60 pediatrische patiënten met een blootstelling van 58,4 patiëntjaren,
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met uveïtis.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke adalimumab onderzoeken bij volwassenen die ten
minste 12 weken duurden bij patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis, spondylitis
ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, arthritis psoriatica,
psoriasis, hidradenitis suppurativa, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden
maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie
(95% betrouwbaarheidsinterval) van 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met adalimumab
behandelde patiënten versus een incidentie van 6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444
controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 4,0 maanden voor adalimumab en 3,8 maanden
voor de controlepatiënten). De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom
huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000 patiëntjaren bij de met adalimumab behandelde
patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen,
bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per
1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij
de controlepatiënten. De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2;
2,7) per 1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per
1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde
open-label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin
6.427 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen
aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per
1.000 patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt
ongeveer 9,6 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.
Tijdens postmarketingervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met
reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk
ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
61
Autoantilichamen
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van
de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met
adalimumab behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde
patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden,
positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met adalimumab behandelde patiënten in alle
reumatoïde artritis en arthritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op
recent opgetreden lupusachtig syndroom. De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de
behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale
zenuwstelsel optraden.
Lever- en galaandoeningen
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met reumatoïde
artritis en arthritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken,
kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met
adalimumab en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis
in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 6,1% van
de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm.
De meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik van methotrexaat. In het fase
3 klinische -onderzoek met adalimumab kwamen geen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij
patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met de ziekte van
Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT-
verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 0,9% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en
bij 0,9% van de patiënten in de controle-arm.
In het fase 3 onderzoek met adalimumab werden bij patiënten met Juveniele ziekte van Crohn de
werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht
aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie.
Hierbij kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van de patiënten van wie er
4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met plaquepsoriasis
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x
ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,8% van de
patiënten in de controle-arm.
Er kwamen geen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met adalimumab bij
pediatrische patiënten met plaquepsoriasis.
In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met hidradenitis suppurativa adalimumab (toegediend
in initiële doses van 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2, gevolgd door wekelijkse doses van 40 mg
vanaf week 4) waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 16 weken. ALAT-verhogingen van ≥ 3
x ULN kwamen voor bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 0,6%
van de patiënten in de controle-arm.
In gecontroleerde onderzoeken kregen volwassen patiënten met uveïtis adalimumab (initiële doses van
80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1) tot 80 weken met een
mediane blootstelling van 166,5 dagen en 105,0 dagen in respectievelijk patiënten die werden
behandeld met adalimumab en patiënten in de controle-arm. ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN
62
kwamen hierbij voor bij 2,4% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 2,4%
van de patiënten in de controle-arm.
In het gecontroleerde fase 3-onderzoek van adalimumab bij patiënten met juveniele colitis ulcerosa
(N = 93) waarin de werkzaamheid en veiligheid werden beoordeeld van een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken (N = 31) en een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week (N = 32), volgend op een voor lichaamsgewicht
gecorrigeerde inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2 (N = 63), of een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in
week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 (N = 30), kwamen ALT-
verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 1,1% (1/93) van de patiënten.
Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij
en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de
voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals
minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder
auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.
Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine
Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne
en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van adalimumab en
azathioprine/6-mercaptopurine in vergelijking met alleen adalimumab.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste
geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer
overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-α)
remmers. ATC-code: L04AB04
Hulio is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de
interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF,
waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor
leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC
50
van 0,1-0,2 nM).
63
Farmacodynamische effecten
Na behandeling met adalimumab werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau
vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief
proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR:
erythrocyte sedimentation rate)
en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van
matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat
leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van adalimumab. Met
adalimumab behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische
tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en hidradenitis suppurativa na
behandeling met adalimumab. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal
cellen dat ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een
significante afname van de expressie van TNFα. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies
hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Volwassenen met reumatoïde artritis
Adalimumab is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar
reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van adalimumab werden beoordeeld in vijf
gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken. Sommige patiënten werden tot
maximaal 120 maanden behandeld.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd
die
18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien
intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de
methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken
eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg adalimumab of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
die
18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was. Doses van 20 of 40 mg adalimumab werden gedurende 26 weken eenmaal per week, of
eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo
werd gedurende dezelfde periode eenmaal per week gegeven. Er waren geen andere antireumatische
middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
geëvalueerd die
18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot
25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek
waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De
tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg adalimumab. De derde groep kreeg
eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van
de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een open-label extensiefase waarin 40 mg
adalimumab /MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van
18 jaar
met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische
middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de
behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat,
leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden
gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab of placebo gedurende een periode
van 24 weken.
64
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie
evalueerde de doelmatigheid van adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat
combinatie therapie, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat
monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij
reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden
497 patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg adalimumab eenmaal per
twee weken werd toegediend tot 10 jaar.
Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV
was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire
eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons
vertoonde. RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging
van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek). RA
onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.
ACR-respons
Het percentage met adalimumab behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in
RA onderzoeken I, II en III onderling consistent. Tabel 8 vermeldt de resultaten voor de dosering van
eenmaal per twee weken 40 mg.
Tabel 8:
Response
ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)
RA onderzoek I
a
**
Placebo/
MTX
c
n = 60
13,3%
N.v.t
6,7%
N.v.t
Adalimumab
b
/
MTX
c
n = 63
65,1%
N.v.t
52,4%
N.v.t
RA onderzoek II
a
**
Placebo
n = 110
19,1%
N.v.t
8,2%
N.v.t
Adalimumab
b
n = 113
46,0%
N.v.t
22,1%
N.v.t
RA onderzoek III
a
**
Placebo/
MTX
c
n = 200
29,5%
24,0%
9,5%
9,5%
Adalimumab
b
/ MTX
c
n = 207
63,3%
58.9%
39,1%
41,5%
ACR 20
6 maanden
12 maanden
ACR 50
ACR 70
6 maanden
12 maanden
6 maanden
12 maanden
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
N.v.t
N.v.t
N.v.t
N.v.t
4,5%
23,2%
a
RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en
52 weken
b
40 mg
adalimumab,
eenmaal per twee weken toegediend
c
MTX = methotrexaat
**p < 0,01, adalimumab versus placebo
In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria
(aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en
pijn, 'disability index' (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in
vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken
gehandhaafd.
In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die
ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten
die gerandomiseerd werden naar adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten
(75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en
65
41 patiënten (36%) hadden een ACR-respons van 70. 81 van de 207 patiënten zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden
64 patiënten (79,0%) een ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van
50; en 43 patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met adalimumab plus
standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus
standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoeken I-IV behaalden met adalimumab behandelde patiënten reeds een tot twee weken
na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met
placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren,
leidde de combinatie therapie van adalimumab met methotrexaat tot een sneller en significant hogere
ACR-respons dan met methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52 en de
respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 9).
Tabel 9:
Respons
ACR-respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
MTX
n = 257
Adalimumab
n = 274
Adalimumab /MTX
n = 268
p-
p-
p-
a
b
waarde waarde waarde
c
ACR 20
Week 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
Week 104
56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
ACR 50
Week 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001 < 0,001
0,317
Week 104
42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001 < 0.001
0,162
ACR 70
Week 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001 < 0,001
0,656
Week 104
28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001 < 0,001
0,864
a
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
b
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
c
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
In de open-label extensie van RA onderzoek V, bleven de ACR-responsen gehandhaafd wanneer zij
tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd werden naar adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken
gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten
(74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met adalimumab /methotrexaat
combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten
behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met adalimumab
monotherapie. De combinatietherapie adalimumab /methotrexaat was klinisch en statistisch superieur
aan methotrexaat (p < 0,001) en adalimumab monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van
lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matige tot ernstige reumatoïde
artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van
de 342 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar adalimumab monotherapie of
adalimumab /methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden
171 patiënten 10 jaar behandeling met adalimumab. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten
(63,7%) klinische remissie gemeld na 10 jaar.
66
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met adalimumab behandelde patiënten een gemiddelde duur van
reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch
bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp-score (TSS) en de
componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN). Adalimumab
/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan
patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 10).
In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele
schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die
aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab, werden na 8 jaar
radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade,
gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de
207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab,
werden na 10 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 40 geen progressie van
structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van
baseline.
Tabel 10:
Gemiddelde radiografische verandering over 12 maanden in RA onderzoek III
Placebo/
MTX
a
Adalimumab
/MTX
40 mg eenmaal
per twee weken
0,1
0,0
0,1
Placebo/MTX- adalimumab
/MTX (95%
betrouwbaarheidsinterval
b
)
p-waarde
Totale Sharp score
2,7
2,6 (1,4, 3,8)
< 0,001
c
Erosie score
1,6
1,6 (0,9, 2,2)
< 0,001
d
score
JSN
1,0
0,9 (0,3, 1,4)
0,002
a
methotrexaat
b
95% betrouwbaarheidsinterval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en
adalimumab.
c
Gebaseerd op rank-analyse
d
gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als
verandering in de aangepaste Totale Sharp-score (zie tabel 11).
67
Tabel 11:
Gemiddelde radiografische veranderingen in week 52 in RA onderzoek V
MTX
Adalimumab
Adalimumab
n = 257
n = 274
/MTX
p-
p-
p-
a
b
(95%
(95%
n = 268
waarde waarde waarde
c
betrouwbaarheids- betrouwbaarheids-
(95%
interval)
interval)
betrouwbaarheids-
interval)
5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001 0,0020
< 0,001
< 0,001
0,151
Totale
Sharp
score
Erosie 3,7 (2,7-4,7)
1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082
score
JSN
2,0 (1,2-2,8)
1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
score
a
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
b
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
c
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering
vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp-score ≤ 0,5) significant hoger met adalimumab
/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat
monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en adalimumab monotherapie (50,7%,
p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de
aangepaste Totale Sharp-score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat
monotherapie, adalimumab monotherapie en de adalimumab /methotrexaat combinatietherapie
respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische
progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld
met behulp van de ‘disability index’ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier
oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd
primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle adalimumab-doses/schema’s in alle vier de
onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-‘disability index’
vanaf uitgangsniveau tot maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde
vastgesteld op week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle adalimumab
-doses/schema’s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch
significante ‘physical component summary’ (PCS)-scores, evenals statistisch significante ‘pain and
vitality domain’-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een statistisch
significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de ‘functional
assessment of chronic illness therapy’ (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de
vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).
In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie
bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open-
label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156
(36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de
SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor adalimumab /methotrexaat combinatietherapie versus
68
methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52, die behouden werd tot
week 104. Van de 250 patiënten die de open-label extensiestudie voltooiden, bleven de verbeteringen
in fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.
Plaquepsoriasis bij volwassenen
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden in gerandomiseerde, dubbelblinde
onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaquepsoriasis (≥ 10% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) en PASI ≥ 12 of ≥ 10) die in aanmerking kwamen voor systemische
therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoek I en II
waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie. De veiligheid en werkzaamheid van
adalimumab werden ook bestudeerd in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek
(Psoriasisonderzoek III) bij volwassen patiënten met matige tot ernstige chronische plaquepsoriasis
met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking kwamen voor systemische therapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken
behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI-
score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en
kregen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds
≥ PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in
behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg
adalimumab eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen
was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de PGA-score varieerde bij
aanvang van het onderzoek van “matig” (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot “ernstig”
(41%) tot “zeer ernstig” (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende
16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan
week 12, met een maximale dosis van 25 mg, ofwel een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen
gegevens beschikbaar van vergelijking van adalimumab met MTX na meer dan 16 weken
behandeling. Patiënten die MTX kregen en een ≥ PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12
kregen geen verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de
gemiddelde PASI-score 19,7 en de PGA-score varieerde van “licht” (< 1%) tot “matig” (48%) tot
“ernstig” (46%) tot “zeer ernstig” (6%).
Alle patiënten die hadden deelgenomen aan fase 2 en fase 3 psoriasisonderzoeken kwamen in
aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin adalimumab gedurende
nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoek I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een
PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabel 12 en 13).
69
Tabel 12:
Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
N = 398
n (%)
Adalimumab 40 mg eenmaal
per twee weken
N = 814
n (%)
a
≥ PASI 75
26 (6,5)
578 (70,9)
b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)
b
PGA: Schoon/minimaal
17 (4,3)
506 (62,2)
b
a
Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden
afgerond
b
p < 0,001, adalimumab versus placebo
Tabel 13:
Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
N = 53
n (%)
≥ PASI 75
10 (18,9)
PASI 100
1 (1,9)
PGA: Schoon/minimaal
6 (11,3)
a
p < 0,001 adalimumab versus placebo
b
p < 0,001 adalimumab versus methotrexaat
c
p < 0,01 adalimumab versus placebo
d
p < 0,05 adalimumab versus methotrexaat
MTX
N = 110
n (%)
39 (35,5)
8 (7,3)
33 (30,0)
Adalimumab 40 mg
eenmaal per
twee weken
N = 108
n (%)
86 (79,6)
a, b
18 (16,7)
c, d
79 (73,1)
a, b
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw
gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in
week 33 adalimumab bleven krijgen (p < 0,001) “verlies van adequate respons” (PASI-score na
week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een < PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van
het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de
patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die
vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55%
(36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken
met adalimumab behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van adalimumab in het
open-label extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij
deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling
(totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege
bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd
als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze
patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal
van 160 weken).
In totaal namen 347 stabiele responders deel aan een open-label extensieonderzoek waarin de
behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden
de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer
(verslechtering naar PGA “matig” of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten
ervoer rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die
opnieuw werden behandeld een respons van PGA “schoon” of “minimaal” na 16 weken van
herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking
(69,1% [123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk geen terugkeer van
symptomen hadden ervaren tijdens de onderbreking). Het geobserveerde veiligheidsprofiel gedurende
herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.
70
In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology
Life Quality
Index)
ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoek I en II) en
MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische
samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI-respons van minder dan 50%
een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg,
behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.
Psoriasisonderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus
placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaquepsoriasis en hand- en/of
voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg
eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. Op
week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen
een PGA van “schoon” of “bijna schoon” voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die
placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [P = 0,014]).
Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus placebo bij
217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis
van 80 mg adalimumab, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de
aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open-label behandeling met
adalimumab voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasis onderzoek bevatte de
Modified Nail
Psoriasis Severity Index
(mNAPSI), de
Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis
(PGA-
F) en de
Nail Psoriasis Severity Index
(NAPSI) (zie tabel 14). Behandeling met adalimumab toonde
een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA ≥ 10% (60% van de patiënten) en BSA < 10% en ≥ 5% (40% van de
patiënten)).
Tabel 14:
Eindpunt
Resultaten psoriasisonderzoek IV t.a.v. werkzaamheid in week 16, 26 en 52
Week 16
Placebogecontroleerd
Placebo Adalimumab
N = 108
40 mg
eenmaal per
2 weken
N = 109
2,9
26,0
a
2,9
29,7
a
-44,2
a
Week 26
Placebogecontroleerd
Placebo Adalimumab
N = 108
40 mg
eenmaal per
2 weken
N = 109
3,4
46,6
a
6,9
48,9
a
-11,5
-56,2
a
Week 52
Open-label
Adalimumab
40 mg
eenmaal per
2 weken
N = 80
65,0
61,3
-72,2
≥ mNAPSI 75 (%)
PGA-F Schoon/minimaal
en ≥ 2-gradaties verbetering
(%)
Veranderingspercentage in
-7,8
totale vingernagel NAPSI
(%)
a
p < 0,001, adalimumab
vs.
placebo
Patiënten die met adalimumab waren behandeld vertoonden statistisch significante verbeteringen in
week 26 in vergelijking met placebo in de DLQI.
Hidradenitis suppurativa bij volwassenen
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en in een open-label extensieonderzoek bij
volwassen patiënten met matige tot ernstige hidradenitis suppurativa (HS) die intolerant waren voor,
een contra-indicatie hadden voor of een ontoereikende respons hadden op een ten minste 3 maanden
71
durende onderzoeksbehandeling met systemische antibiotica. De patiënten in HS-I- en HS-II hadden
Hurley stadium II of III met ten minste 3 abcessen of inflammatoire noduli.
In het HS-I (PIONEER I)-onderzoek werden 307 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en van week 4 tot week 11 eenmaal per week 40 mg. Gelijktijdig gebruik van
antibiotica was tijdens het onderzoek niet toegestaan. Na 12 weken behandeling werden de patiënten
die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A, opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode
B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken
adalimumab 40 mg of placebo van week 12 tot week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de
placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eenmaal per week 40 mg adalimumab.
In het HS-II (PIONEER II)-onderzoek werden 326 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en van week 4 tot week 11 eenmaal per week 40 mg. 19,3% van de patiënten zette
tijdens het onderzoek de behandeling met de baseline orale antibiotica voort. Na 12 weken
behandeling werden de patiënten die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A opnieuw
gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week
adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken adalimumab 40 mg of van week 12 tot week 35
placebo). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B
eveneens placebo.
Patiënten die aan de HS-I- en HS-II-onderzoeken deelnamen, kwamen in aanmerking voor deelname
aan een open-label extensieonderzoek waarin iedere week 40 mg adalimumab werd toegediend. De
gemiddelde blootstelling in de totale adalimumab-populatie was 762 dagen. In alle 3 de studies
gebruikten de patiënten dagelijks een lokaal antiseptisch middel.
Klinische respons
Er werd een afname van de inflammatoire laesies en preventie van een verslechtering van de abcessen
en drainerende fistels vastgesteld met behulp van de
Hidradenitis Suppurativa Clinical Response
(HiSCR; minimaal 50% afname in het totale aantal abcessen en inflammatoire noduli en geen stijging
in aantal abcessen en aantal drainerende fistels ten opzichte van baseline). Er werd met een numerieke
beoordelingsschaal een afname van de HS-gerelateerde huidpijn beoordeeld bij patiënten die waren
geïncludeerd in de studie met een aanvankelijke baselinescore van 3 of hoger op een 11-puntsschaal.
In week 12 was het aantal met adalimumab behandelde patiënten dat HiSCR bereikte significant hoger
dan het aantal placebopatiënten dat HiSCR bereikte. In week 12 ervaarde een significant hoger aantal
patiënten in het HS-II-onderzoek een klinisch relevante afname van HS-gerelateerde huidpijn (zie
tabel 15). Patiënten die met adalimumab werden behandeld, hadden gedurende de eerste 12 weken van
de behandeling een significant lager risico op opvlamming van de ziekte.
72
Tabel 15:
Werkzaamheidsresultaten na 12 weken, HS-I- en HS-II-onderzoek
HS-I-onderzoek
Placebo
Adalimumab
40 mg eenmaal
per week
N = 154
N = 153
40 (26,0%)
64 (41,8%)
*
HS-II-onderzoek
Placebo
Adalimumab
40 mg eenmaal
per week
N = 163
N = 163
45 (27,6%)
96 (58,9%)
***
Hidradenitis
Suppurativa
Clinical Response
(HiSCR)
a
≥ 30% afname
N = 109
N = 122
N = 111
N = 105
van huidpijn
b
27 (24,8%)
34 (27,9%)
23 (20,7%)
48 (45,7%)
***
*p < 0,05, ***p < 0,001, adalimumab versus placebo
a
Onder alle gerandomiseerde patiënten.
b
Onder patiënten met een HS-gerelateerde huidpijnbeoordeling bij baseline van ≥ 3, gebaseerd op
numerieke beoordelingsschaal 0-10; 0 = geen huidpijn, 10 = ondragelijke pijn of ergst denkbare pijn.
Behandeling met eenmaal per week adalimumab 40 mg reduceerde significant het risico op een
verergering van abcessen en drainerende fistels. In de eerste 12 weken van onderzoek HS-I en HS-II
ervaarden ongeveer tweemaal zoveel patiënten in de placebogroep verergering van de abcessen
(respectievelijk 23,0% en 11,4%) en drainerende fistels (respectievelijk 30,0% en 13,9%) vergeleken
met de adalimumab-groep.
Er werden in week 12 ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo grotere verbeteringen
aangetoond in huidspecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door de
Dermatology Life Quality Index
(DLQI; HS-I- en HS-II-onderzoek), algehele patiënttevredenheid met
de medicatiebehandeling, zoals gemeten door de
Treatment Satisfaction Questionnaire
– medicatie
(TSQM; HS-I- en HS-II-onderzoek) en lichamelijke gezondheid, zoals gemeten door de
samenvattingsscore van de lichamelijke component van de SF-36 (HS-I-onderzoek).
Bij patiënten die in week 12 minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab
40 mg vertoonden, was op week 36 de HiSCR-score hoger bij patiënten die doorgingen met eenmaal
per week adalimumab dan bij patiënten bij wie de doseringsfrequentie was verlaagd naar eenmaal per
twee weken of bij wie de behandeling was gestaakt (zie tabel 16).
Tabel 16:
Deel van patiënten
a
die HiSCR
b
bereikten op week 24 en 36 nadat na adalimumab
op week 12 de wekelijkse behandeling opnieuw was toegewezen
Placebo
(behandeling
gestaakt)
N = 73
Week 24
a
Adalimumab 40 mg
eenmaal per
twee weken
N = 70
36 (51,4%)
Adalimumab 40 mg
eenmaal per week
N = 70
40 (57,1%)
24 (32,9%)
Week 36
22 (30,1%)
28 (40,0%)
39 (55,7%)
Patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab 40 mg na
12 weken behandeling.
b
Patiënten die voldeden aan protocolspecifieke criteria voor het verliezen van de respons of geen
verbetering moesten de onderzoeken verlaten en werden gerekend onder de non-responders.
Onder de patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op week 12 en met voortzetting van de
wekelijkse dosering van adalimumab, was het HiSCR-percentage in week 48 68,3% en in week 96
65,1%. Langere-termijnbehandeling met adalimumab 40 mg eenmaal per week gedurende 96 weken
resulteerde niet in nieuwe veiligheidsbevindingen.
73
Onder patiënten bij wie de adalimumab-behandeling op week 12 was gestaakt in onderzoek HS-I en
HS-II, was 12 weken na herintroductie van eenmaal per week adalimumab 40 mg het HiSCR-
percentage terug op het niveau vergelijkbaar met het niveau dat werd gezien voor het staken (56,0%).
Ziekte van Crohn bij volwassenen
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met
matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (‘Crohn’s Disease Activity Index’ (CDAI) ≥ 220 en ≤ 450)
in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses
aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van
de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken,
CD-onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299 TNF-
antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in week 0 en
week 2, 160 mg adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2, en
40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer
hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg
adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire non-
responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder
geëvalueerd.
Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM). In CD
onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4
werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo
met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI
≥ 70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in
week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden
weergegeven in tabel 17.
Tabel 17: Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
CD onderzoek I: Infliximab- naïeve
CD onderzoek II: Infliximab-
patiënten
ervaren patiënten
Placebo Adalimumab Adalimumab
Placebo
Adalimumab
N = 74
80/40 mg
160/80 mg
N = 166
160/80 mg
N = 75
N = 76
N = 159
12%
Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
*
p < 0,001
**
Week 4
Klinische
remissie
Klinische
respons (CR-
100)
p < 0,01
24%
37%
36%
*
49%
**
7%
25%
21%
*
38%
**
24%
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg
inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd
geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was
48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en
responspercentages worden weergegeven in tabel 18. Klinische remissieresultaten bleven relatief
constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
74
Een statistisch significante daling van ziektegerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.
Tabel 18 :
Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Placebo
40 mg
adalimumab
eenmaal per
twee weken
N = 172
40%*
52%*
19% (11/58)**
N = 172
36%*
41%*
29% (17/58)*
40 mg
adalimumab
eenmaal per
week
N = 157
47%*
52%*
15% (11/74)**
N = 157
41%*
48%*
20% (15/74)**
Week 26
Klinische remissie
Klinische respons (CR-100)
patiënten met steroïdvrije remissie
voor >=90 dagen
a
Week 56
Klinische remissie
Klinische respons (CR-100)
patiënten met steroïdvrije remissie
voor >=90 dagen
a
*
**
a
N = 170
17%
27%
3% (2/66)
N = 170
12%
17%
5% (3/66)
p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
Van degenen die op baseline corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de
onderhoudsdosering adalimumab een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op
de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog
geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met
week 12. Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie
rubriek 4.2).
117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoeken II en III
werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie
werd gehandhaafd bij respectievelijk 88 en 189 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden
bij respectievelijk 102 en 233 patiënten.
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt
in de totale score van de ziektespecifieke ‘inflammatory
bowel disease questionnaire’
(IBDQ) bij
patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met
placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de
adalimumab-behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Uveïtis bij volwassenen
De veiligheid en de werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij volwassen patiënten met
niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis, in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UV I en II), met uitsluiting van patiënten met
geïsoleerde uveitis anterior. Patiënten kregen placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Gelijktijdige vaste
doses van één niet-biologisch immunosuppressivum werden toegestaan.
In studie UV I werden 217 patiënten geëvalueerd met actieve uveïtis ondanks behandeling met
corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 60 mg/dag). Alle patiënten kregen
75
gedurende 2 weken een standaarddosis prednison van 60 mg/dag bij de aanvang van de studie gevolgd
door een verplicht afbouwschema, met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 15.
In studie UV II werden 226 patiënten geëvalueerd met inactieve uveïtis die een chronische
behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 35 mg/dag) nodig hadden
op baseline om hun ziekte onder controle te houden. Vervolgens volgden de patiënten een verplicht
afbouwschema met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 19.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies ´tijd tot falen van de behandeling´.
Falen van de behandeling werd gedefinieerd door een multi-component resultaat gebaseerd op
inflammatoire chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies, anterior kamer (AC) cel
grade, glasvocht haze (VH) grade en best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
Patiënten die studie UV I en UV II voltooid hadden, kwamen in aanmerking voor deelname aan een
ongecontroleerd aanvullend langetermijnsonderzoek met een oorspronkelijk geplande duur van 78
weken. Patiënten mochten doorgaan met de studiemedicatie na week 78 totdat adalimumab voor hen
beschikbaar was.
Klinische respons
Resultaten van beide onderzoeken toonden een statistisch significante vermindering van het risico op
falen van de behandeling bij patiënten behandeld met adalimumab ten opzichte van patiënten die
placebo kregen (zie tabel 19). Beide studies toonden een vroeg en aanhoudend effect van adalimumab
aan op het percentage falen van de behandeling in vergelijking met placebo (zie figuur 1).
Tabel 19:
Tijd tot falen van de behandeling in onderzoek UV I en UV II
n
Falen
Mediane tijd tot
HR
a
CI 95%
P
-waarde
b
n (%)
falen (maanden)
voor HR
a
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV I
Primaire analyse (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
--
--
--
Adalimumab
110
60 (54,5)
5,6
0,50 0,36, 0,70
< 0,001
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 2 in studie UV II
Primaire analyse (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
--
--
--
c
Adalimumab
115
45 (39,1)
NE
0,57 0,39, 0,84
0,004
N.B.: falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I), of op of na week 2 (studie UV II) werd
geteld als een gebeurtenis. Drop-outs om redenen anders dan falen op de behandeling werden
geschrapt op het moment van uitvallen.
a
HR van adalimumab versus placebo uit proportionele risicoregressie met behandeling als factor.
b
2-zijdige
P-waarde
uit de log-rank test.
c
NE = niet te schatten. Een gebeurtenis trad op bij minder dan de helft van de
at-risk
patiënten.
Analyse behandeling
76
Figuur 1: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot het falen van de
behandeling op of na week 6 (studie UV I) of week 2 (studie UV II)
Percentage falen van behandeling (%)
Studie UV I
Percentage falen van behandeling (%)
Behandeling
Tijd (maanden)
Placebo
Adalimumab
Studie UV II
Behandeling
Tijd (maanden)
Placebo
Adalimumab
N.B.: P# = Placebo (aantal gebeurtenissen/aantal met risico); A# = adalimumab (aantal
gebeurtenissen/aantal met risico).
In studie UV I werden statistisch significante verschillen ten gunste van adalimumab in vergelijking
met placebo waargenomen voor elk onderdeel van falen van de behandeling. In studie UV II werden
statistisch significante verschillen alleen waargenomen voor gezichtsscherpte, maar waren de andere
onderdelen getalsmatig in het voordeel van adalimumab.
Van de 424 proefpersonen die aan de ongecontroleerde langetermijnextensie van studie UV I en UV II
deelnamen, kwamen 60 proefpersonen niet in aanmerking (bijvoorbeeld door afwijkingen of door
complicaties secundair aan diabetische retinopathie, door een staaroperatie of vitrectomie); zij werden
uitgesloten van de primaire effectiviteitsanalyse. Van de 364 resterende patiënten bereikten 269 (74%)
evalueerbare patiënten 78 weken open-label adalimumab behandeling. Op basis van de waargenomen
gegevens waren 216 (80,3%) patiënten in een latente fase (geen actieve ontstekingslaesies, anterior
kamer (AC) cel grade ≤ 0,5+, glasvocht haze (VH) grade ≤ 0,5+) met een gelijktijdig toegediende
dosis steroïd ≤ 7,5 mg per dag; bij 178 (66,2%) proefpersonen was de ziekte zonder steroïden latent.
De beste gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) was bij 88,6% van de ogen verbeterd of
77
gehandhaafd (< 5 letters achteruitgang) in week 78. De gegevens na week 78 waren in het algemeen
consistent met deze resultaten, maar het aantal deelnemende proefpersonen nam na deze tijd af. Van
de patiënten die met de studie stopten, stopte 18% wegens bijwerkingen en 8% wegens onvoldoende
respons op behandeling met adalimumab.
Kwaliteit van leven
In beide klinische studies werden door de patiënt gemelde resultaten met betrekking tot
gezichtsvermogen-gerelateerd functioneren gemeten op basis van de NEI VFQ-25. Adalimumab was
getalsmatig in het voordeel voor het merendeel van de subscores, met statistisch significante
gemiddelde verschillen voor algeheel gezichtsvermogen, pijn in het oog, dichtbij zien, geestelijke
gezondheid en totaalscore in studie UV I en voor algeheel gezichtsvermogen en de geestelijke
gezondheid in studie UV II. Gezichtsvermogen-gerelateerde effecten waren niet getalsmatig in het
voordeel van adalimumab met betrekking tot kleurwaarneming in studie UV I en met betrekking tot
kleurwaarneming, perifeer zicht en dichtbij zien in studie UV II.
Immunogeniciteit
Anti-adalimumab-antilichamen kunnen zich ontwikkelen gedurende de behandeling met adalimumab.
Vorming van anti-adalimumab-antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een
verminderde werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid
van anti-adalimumab-antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Pediatrische patiënten
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in twee onderzoeken (pJIA I en
II) bij kinderen met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele idiopathische
artritis met een polyarticulair verloop, met een variëteit aan JIA aanvangstypes (meestal reumafactor
negatief of positief, polyartritis en uitgebreide oligoartritis).
pJIA I
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden vastgesteld in een gerandomiseerd,
dubbelblind parallellegroeponderzoek in meerdere centra waaraan 171 kinderen (4-17 jaar oud) met
polyarticulaire JIA deelnamen. In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee
groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld. Patiënten in het niet-
MTX-deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was ten minste twee weken voor toediening van de
onderzoeksmedicatie gediscontinueerd. De doseringen NSAID’s (niet-steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen) en/of prednison (≤ 0,2 mg /kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen
bleven gelijk. In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken
24 mg/m
2
tot maximaal 40 mg adalimumab. De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale,
mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 20.
Tabel 20:
Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen
dosering adalimumab
Aantal patiënten in de uitgangssituatie
n (%)
31 (18,1)
71 (41,5)
69 (40,4)
Minimale, mediane en
maximale dosering
10, 20 en 25 mg
20, 25 en 40 mg
25, 40 en 40 mg
Leeftijdsgroep
4 tot en met 7 jaar
8 tot en met 12 jaar
13 tot en met
17 jaar
78
Patiënten met een ACR Pedi 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de
dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende nog 32 weken of tot opvlamming van de ziekte
eenmaal per twee weken ofwel adalimumab 24 mg/m
2
tot maximaal 40 mg ofwel placebo. Criteria
voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ≥ 30% ten opzichte van de
uitgangssituatie van ≥ 3 van de 6 ACR Pedi kerncriteria, ≥ 2 actieve gewrichten, en verbetering van
> 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria. Na 32 weken of bij opvlamming van de ziekte, kwamen
patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.
Tabel 21:
ACR Pedi 30 respons in het JIA onderzoek
MTX
94,1% (80/85)
Zonder MTX
74,4% (64/86)
Placebo
(N = 28)
71,4% (20/28)
c
Groep
Periode
OL-LI 16 weken
ACR Pedi 30
respons (n/N)
Dubbelblind 32 weken
Resultaten v.w.b. werkzaamheid
Adalimumab / Placebo / MTX Adalimumab
MTX
(N = 37)
(N = 30)
(N = 38)
36,8% (14/38)
64,9% (24/37)
b
43,3% (13/30)
Opvlammingen van
de ziekte aan het
einde van de
32 weken
a
(n/N)
Mediane tijd tot
opvlamming van de
ziekte
a
>32 weken
20 weken
>32 weken
14 weken
ACR Pedi 30/50/70-responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde
patiënten
b
p = 0,015
c
p = 0,031
Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n = 144) bleven de ACR Pedi 30/50/70/90
responsen tot een periode van zes jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die
adalimumab kregen gedurende het gehele onderzoek. In totaal werden 19 deelnemers, waarvan 11 uit
de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 4 tot en met 12 jaar waren en 8 uit de leeftijdsgroep die in
de uitgangssituatie 13 tot en met 17 jaar waren, 6 jaar of langer behandeld.
In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling
met de combinatie van adalimumab en MTX in vergelijking met alleen adalimumab. Op basis van
deze resultaten wordt aanbevolen om adalimumab in combinatie met MTX te gebruiken en als
monotherapie bij patiënten voor wie MTX-gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).
pJIA II
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een open-label, multicenter
onderzoek bij 32 kinderen (in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht
van minder dan 15 kg) met matig tot ernstig actieve polyarticulaire JIA. De patiënten kregen 24 mg/m
2
lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van 20 mg om de week als enkele dosis via
subcutane injectie gedurende ten minste 24 weken. Tijdens het onderzoek gebruikten de meeste
kinderen gelijktijdig MTX; het gebruik van corticosteroïden of NSAID’s werd minder gerapporteerd.
In week 12 en week 24 was de ACR Pedi 30 respons respectievelijk 93,5% en 90,0%, gebruikmakend
van de benadering van waargenomen data. De verhouding kinderen met ACR Pedi 50/70/90 in
week 12 en week 24 was respectievelijk 90,3%/61,3%/38,7% en 83,3%/73,3%/36,7%. Onder degenen
die een respons hadden (ACR Pedi 30) in week 24 (n = 27 van de 30 patiënten), werd de ACR Pedi 30
79
respons behouden gedurende tot 60 weken tijdens de OLE fase bij patiënten die adalimumab kregen
gedurende deze periode. In totaal werden 20 kinderen behandeld gedurende 60 weken of langer.
Enthesitis-gerelateerde artritis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 46 pediatrische patiënten (6 tot en met 17 jaar oud) met
matige enthesitis-gerelateerde artritis. De patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken
eenmaal per 2 weken óf 24 mg/m
2
lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van
40 mg óf placebo te ontvangen. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label (OL)
periode van maximaal 192 extra weken waarin patiënten subcutaan 24 mg/m
2
BSA adalimumab tot
een maximum van 40 mg eenmaal per 2 weken ontvingen. Het primaire eindpunt was het percentage
verandering vanaf baseline tot week 12 in het aantal actieve gewrichten met artritis (zwelling niet te
wijten aan misvorming of gewrichten met verlies van beweging met pijn en/of gevoeligheid), die werd
bereikt met een gemiddelde procentuele daling van -62,6% (mediane percentage verandering -88,9%)
in patiënten in de adalimumab-groep ten opzichte van -11,6% (mediane percentage verandering -
50,0%) in patiënten in de placebogroep. Gedurende de OL periode werd tot en met week 156 van het
onderzoek de verbetering in het aantal actieve gewrichten met artritis behouden voor 26 van de 31
(84%) patiënten in de adalimumab-groep die nog deel uitmaakten van de studie. Hoewel niet
statistisch significant, vertoonde de meerderheid van de patiënten klinische verbetering in secundaire
eindpunten zoals aantal plaatsen met enthesitis, aantal pijnlijke gewrichten (TJC), aantal gezwollen
gewrichten (SJC), ACR Pedi 50-respons en ACR Pedi 70-respons.
Juveniele plaquepsoriasis
De werkzaamheid van adalimumab werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind
gecontroleerd onderzoek bij 114 pediatrische patiënten vanaf 4 jaar met ernstige chronische
plaquepsoriasis (gedefinieerd als
Physicians’s Global Assessment
(PGA) ≥ 4 of > 20% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) of > 10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) met erg dikke laesies of
Psoriasis Area and Severity Index
(PASI) ≥ 20 of ≥ 10 met klinisch relevant aangedaan gezicht,
aangedane genitaliën, of aangedane handen/voeten), die onvoldoende onder controle waren gebracht
met topicale therapie en heliotherapie of lichttherapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken (tot 40 mg), 0,4 mg/kg adalimumab
eenmaal per twee weken (tot 20 mg), of eenmaal per week 0,1 – 0,4 mg/kg methotrexaat (tot 25 mg).
Op week 16 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 0,8 mg/kg eenmaal
per twee weken een positieve werkzaamheidsrepons (bijv. PASI 75) dan patiënten gerandomiseerd
naar 0,4 mg/kg eenmaal per twee weken of MTX.
Tabel 22:
Juveniele plaquepsoriasis - Resultaten werkzaamheid na 16 weken
MTX
a
N = 37
PASI 75
b
12 (32,4%)
PGA: Schoon/minimaal
c
15 (40,5%)
a
MTX = methotrexaat
b
p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c
p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
Adalimumab 0,8 mg/kg
eenmaal per twee weken
N = 38
22 (57,9%)
23 (60,5%)
Bij patiënten die een PASI 75 of PGA van “schoon” of “minimaal” hadden bereikt, werd de
behandeling gestaakt tot maximaal 36 weken en zij werden gemonitord op verlies van controle op de
ziekte (bijv. verergering van PGA met minimaal 2 gradaties).
Patiënten werden vervolgens opnieuw
behandeld met
0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken gedurende 16 additionele weken. De
waargenomen responspercentages tijdens herbehandeling waren vergelijkbaar met die tijdens de
80
voorafgaande dubbelblinde periode: PASI 75 respons van 78,9% (15 van de 19 patiënten) en PGA
“schoon” of “minimaal” van 52,6% (10 van de 19 patiënten).
In de open-labelperiode van het onderzoek werden de PASI 75 en PGA “schoon” of “minimaal”
responsen gehandhaafd gedurende maximaal 52 extra weken zonder nieuwe veiligheidsbevindingen.
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten
Er zijn geen klinische studies met adalimumab bij adolescente patiënten met HS gedaan. De
werkzaamheid van adalimumab voor de behandeling van adolescente patiënten met HS is voorspeld
op basis van de aangetoonde werkzaamheid en de relatie tussen blootstelling en respons bij volwassen
HS-patiënten en de waarschijnlijkheid dat het ziekteverloop, de pathofysiologie en de effecten van het
geneesmiddel wezenlijk vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen bij dezelfde blootstelling.
Veiligheid van de aanbevolen dosis adalimumab in de adolescente HS-populatie is gebaseerd op het
cross-indicatie veiligheidsprofiel van adalimumab bij zowel volwassenen als kinderen bij
vergelijkbare of frequentere doseringen (zie rubriek 5.2).
Juveniele ziekte van Crohn
Adalimumab is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat
was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en voortgezette behandeling met
doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg of ≥ 40 kg) te beoordelen bij 192 kinderen in
de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, met matige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als
Paediatric Crohn's Disease Activity Index
(PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende
respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een
corticosteroïde en/of een immunomodulator). Patiënten konden ook eerder respons hebben verloren op
of intolerant zijn geworden voor infliximab.
Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun
lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2 voor patiënten ≥ 40 kg en
respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.
In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1
gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in
tabel 23.
Tabel 23:
Onderhoudsdoseringsschema
Gewicht patiënt
< 40 kg
≥ 40 kg
Werkzaamheidsresultaten
Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als
PCDAI-score
10.
Percentages klinische remissie en klinische respons (gedefinieerd als reductie in PCDAI-score van ten
minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 24. Percentages van
discontinuering van corticosteroïden of immunomodulatoren zijn weergegeven in tabel 25.
Lage dosering
Standaard dosering
10 mg eenmaal per 2 weken 20 mg eenmaal per 2 weken
20 mg eenmaal per 2 weken 40 mg eenmaal per 2 weken
81
Tabel 24:
Onderzoek juveniele ziekte van Crohn: PCDAI klinische remissie en respons
Standaard dosering
Lage dosering
40/20 mg eenmaal per 20/10 mg eenmaal per
2 weken
2 weken
N = 93
N = 95
p-waarde*
Week 26
Klinische remissie
38,7%
28,4%
Klinische respons
59,1%
48,4%
Week 52
Klinische remissie
33,3%
23,2%
Klinische respons
41,9%
28,4%
* p waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.
Tabel 25:
0,075
0,073
0,100
0,038
Onderzoek juveniele ziekte van Crohn: discontinuering van corticosteroïden of
immunomodulatoren en fistelremissie
Standaard
Lage dosering p-waarde
1
dosering
20/10 mg
40/20 mg
eenmaal per
eenmaal per
2 weken
2 weken
Discontinuering corticosteroïden
N = 33
N = 38
Week 26
84,8%
65,8%
0,066
Week 52
69,7%
60,5%
0,420
2
Discontinuering van immunomodulatoren
N = 60
N = 57
Week 52
30,0%
29,8%
0,983
3
Fistelremissie
N = 15
N = 21
Week 26
46,7%
38,1%
0,608
Week 52
40,0%
23,8%
0,303
1
p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering
2
Immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 na besluit
van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium
3
gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2
opeenvolgende bezoeken na baseline draineerden
In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass
Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.
In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in kwaliteit van
leven parameters vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).
Honderd patiënten (n = 100) uit het onderzoek bij juveniele patiënten met de ziekte van Crohn namen
deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef 74,0%
(37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50) van de
patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.
Juveniele colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek in meerdere centra bij 93 pediatrische patiënten van 5 tot en met17 jaar met
matige tot ernstige colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12 met endoscopische subscore van 2 tot
3 punten, bevestigd door centraal afgelezen endoscopie) die een ontoereikende respons hadden op
conventionele behandeling of deze niet verdroegen. Bij ongeveer 16% van de patiënten in het
82
onderzoek was een eerdere anti-TNF-behandeling niet geslaagd. Patiënten die op het moment van
inclusie corticosteroïden kregen mochten hun corticosteroïdenbehandeling afbouwen na week 4.
Tijdens de inductieperiode van het onderzoek werden 77 patiënten gerandomiseerd 3:2 naar een
dubbelblinde behandeling met adalimumab met een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal
160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 of een inductiedosering van
2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week
2. Beide groepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6. Na een aanpassing in de
opzet van het onderzoek kregen de overgebleven 16 patiënten die werden geïncludeerd in de
inductieperiode een open-labelbehandeling met adalimumab met de inductiedosering van 2,4 mg/kg
(maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2.
In week 8 werden 62 patiënten met een aangetoonde klinische respons volgens partiële Mayo-score
(Partial Mayo Score (PMS) gedefinieerd als een afname in PMS ≥ 2 punten en ≥ 30% ten opzichte van
de uitgangssituatie) gerandomiseerd naar gelijke groepen om een dubbelblinde
onderhoudsbehandeling met adalimumab te krijgen in een dosering van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg)
eenmaal per week, of een onderhoudsbehandeling van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee
weken. Voorafgaand aan een wijziging in de opzet van het onderzoek werden 12 extra patiënten met
een aangetoonde klinische respons volgens PMS gerandomiseerd naar placebo, maar deze werden niet
opgenomen in de bevestigende analyse van de werkzaamheid.
Opvlamming van ziekte werd gedefinieerd als een toename in PMS van ten minste 3 punten (voor
patiënten met een PMS van 0 tot 2 in week 8), ten minste 2 punten (voor patiënten met een PMS van 3
tot 4 in week 8) of ten minste 1 punt (voor patiënten met een PMS van 5 tot 6 in week 8).
Patiënten die voldeden aan de criteria voor opvlamming van ziekte in of na week 12, werden
gerandomiseerd naar een herinductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) of een dosis van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) en bleven daarna hun respectievelijke onderhoudsdosering ontvangen.
Werkzaamheidsresultaten
De co-primaire eindpunten van het onderzoek waren klinische remissie volgens PMS (gedefinieerd als
PMS ≤ 2 en afwezigheid van individuele subscore > 1) in week 8, en klinische remissie volgens FMS
(Full Mayo Score, volledige Mayo-score) (gedefinieerd als een Mayo-score ≤ 2 en afwezigheid van
individuele subscore > 1) in week 52 bij patiënten met een klinische respons volgens PMS in week 8.
Klinische remissiepercentages volgens PMS in week 8 voor patiënten in elk van de adalimumab
dubbelblinde inductiegroepen worden weergegeven in tabel 26.
Tabel 26: Klinische remissie volgens PMS na 8 weken
Adalimumab
a
Adalimumab
b, c
maximaal 160 mg in week 0 / maximaal 160 mg in week 0 en
placebo in week 1
week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie
13/30 (43,3%)
28/47 (59,6%)
a
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en
1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
b
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
c
Exclusief open-label inductiedosering van a
dalimumab
2,4 mg/kg (maximaal
160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4
en week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het
eindpunt
n
iet te hebben bereikt
83
In week 52 werden de klinische remissie bij responders in week 8 volgens FMS, klinische respons
volgens FMS (gedefinieerd als een afname in Mayo-score ≥ 3 punten en ≥ 30% ten opzichte van
uitgangssituatie) bij responders in week 8, mucosale genezing volgens FMS (gedefinieerd als een
Mayo-endoscopiescore ≤ 1) bij responders in week 8, klinische remissie volgens FMS bij patiënten in
remissie in week 8, en het aandeel van proefpersonen met een corticosteroïde-vrije remissie volgens
FMS bij responders in week 8, beoordeeld bij patiënten die adalimumab kregen in het dubbelblinde
maximum van 40 mg eenmaal per twee weken (0,6 mg/kg) en maximaal 40 mg eenmaal per week
(0,6 mg/kg) als onderhoudsdosering (tabel 27).
Tabel 27: Werkzaamheidsresultaten na 52 weken
Adalimumab
a
Adalimumab
b
maximaal 40 mg eenmaal Maximaal 40 mg eenmaal
per twee weken
per week
N = 31
N = 31
Klinische remissie bij PMS-
9/31 (29,0%)
14/31 (45,2%)
responders in week 8
Klinische respons bij PMS-
19/31 (61,3%)
21/31 (67,7%)
responders in week 8
Mucosale genezing bij
12/31 (38,7%)
16/31 (51,6%)
PMS-responders in week 8
Klinische remissie bij
patiënten met een PMS-
9/21 (42,9%)
10/22 (45,5%)
remissie in week 8
Corticosteroïde-vrije
remissie bij PMS-
4/13 (30,8%)
5/16 (31,3%)
c
responders in week 8
a
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
b
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
c
Bij patiënten die bij uitgangssituatie gelijktijdig corticosteroïden gebruikten
Opmerking: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden
gerandomiseerd om een herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden
beschouwd als non-responders voor de eindpunten van week 52
Extra verkennende werkzaamheidseindpunten zijn onder andere klinische respons volgens de
Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (gedefinieerd als een afname in
PUCAI ≥ 20 punten ten opzichte van uitgangssituatie) en klinische remissie volgens PUCAI
(gedefinieerd als PUCAI < 10) in week 8 en week 52 (tabel 28).
84
Tabel 28: Resultaten verkennende eindpunten volgens PUCAI
Week 8
Adalimumab
a
Adalimumab
b,c
maximaal 160 mg in week 0
maximaal 160 mg in
/ placebo in week 1
week 0 en week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie volgens
10/30 (33,3%)
22/47 (46,8%)
PUCAI
Klinische respons volgens
15/30 (50,0%)
32/47 (68,1%)
PUCAI
Week 52
d
Adalimumab
Adalimumab
e
maximaal 40 mg eenmaal
maximaal 40 mg
per twee weken
eenmaal per week
N = 31
N = 31
Klinische remissie volgens
14/31 (45,2%)
18/31 (58,1%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
Klinische respons volgens
18/31 (58,1%)
16/31 (51,6%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
a
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
b
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
c
Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in
week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
d
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
e
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en
week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht de eindpunten
n
iet te hebben bereikt
Opmerking 3:
p
atiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden
gerandomiseerd om een herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden
beschouwd als non-responders voor de eindpunten van week 52
Van de met adalimumab behandelde patiënten die herinductiebehandeling kregen tijdens de
onderhoudsperiode, bereikten 2/6 (33%) een klinische respons volgens FMS in week 52.
Kwaliteit van leven
Klinisch belangrijke verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn waargenomen in de
IMPACT III- en WPAI-scores (Work Productivity and Activity Impairment voor verzorgers) bij de
groepen die behandeld zijn met adalimumab.
Klinisch belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in
lengtegroeisnelheid zijn waargenomen in de groepen die werden behandeld met adalimumab. Klinisch
belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in BMI (Body Mass Index)
zijn waargenomen bij proefpersonen die de hoge onderhoudsdosering kregen van maximaal 40 mg
(0,6 mg/kg) eenmaal per week.
Juveniele uveïtis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, gecontroleerd onderzoek bij 90 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met
actieve JIA-geassocieerde niet-infectieuze uveitis anterior die ongevoelig waren voor ten minste
85
12 weken behandeling met methotrexaat. Patiënten kregen ofwel placebo of 20 mg adalimumab
(indien < 30 kg) of 40 mg adalimumab (indien ≥ 30 kg) om de twee weken in combinatie met hun
baselinedosis methotrexaat.
Het primaire eindpunt was ‘tijd tot falen van de behandeling’. De criteria voor falen van de
behandeling waren verergering of aanhoudend uitblijven van verbetering van de oogontsteking,
gedeeltelijke verbetering met optreden van aanhoudende oculaire comorbiditeiten of verergering van
oculaire comorbiditeiten, niet-toegestaan gebruik van gelijktijdige medicatie, en langdurige
opschorting van de behandeling.
Klinische respons
Adalimumab vertraagde de tijd tot falen van de behandeling significant in vergelijking met placebo
(zie figuur 2, p < 0,0001 op basis van log-rank test). De mediane tijd tot falen van de behandeling was
24,1 weken voor met placebo behandelde proefpersonen, terwijl de mediane tijd tot falen van de
behandeling voor met adalimumab behandelde proefpersonen niet kon worden bepaald omdat de
behandeling bij minder dan de helft van deze proefpersonen faalde. Adalimumab toonde een
significante vermindering van het risico op falen van de behandeling van 75% ten opzichte van
placebo, zoals blijkt uit de hazard ratio (HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]).
Figuur 2: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot falen van de behandeling
in de studie naar pediatrische uveïtis
WAARSCHIJNLIJKHEID VAN FALEN VAN BEHANDELING
TIJD (WEKEN)
Behandeling
Placebo
NB: P = Placebo (aantal met risico); H = adalimumab (aantal met risico).
Adalimumab
86
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Na subcutane toediening van 24 mg/m
2
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar was de
gemiddelde steady-state dalconcentratie (waarden gemeten van week 20 tot week 48) van adalimumab
in serum 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV) voor adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat
en 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.
Bij patiënten met polyarticulaire JIA in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg die 24 mg/m
2
adalimumab kregen, waren de gemiddelde
steady-state dalconcentraties van adalimumab 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV) bij adalimumab zonder
gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) voor gebruik in combinatie met
methotrexaat.
Na subcutane toediening van 24 mg/m
2
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met
enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar waren de gemiddelde steady-state
dalconcentraties (waarden gemeten op week 24) van adalimumab in serum 8,8 ± 6,6 μg/ml bij
adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 11,8 ± 4,3 µg/ml voor gebruik in
combinatie met methotrexaat.
Na subcutane toediening van 0,8 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische
patiënten met chronische plaquepsoriasis was de gemiddelde ± SD steady-state dalconcentratie
adalimumab ongeveer 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).
De blootstelling aan adalimumab bij adolescente HS-patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele
ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Het aanbevolen doseringsschema voor HS bij
adolescenten is eenmaal per twee weken 40 mg. Omdat de lichaamsgrootte invloed kan hebben op de
blootstelling aan adalimumab, kunnen adolescenten met een hoger lichaamsgewicht en onvoldoende
respons baat hebben bij de aanbevolen dosering voor volwassenen van eenmaal per week 40 mg.
Bij pediatrische patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label adalimumab
inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk van of het
lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van hun
lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per
twee weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken)
onderhoudsbehandelingsgroep. De gemiddelde (± SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in
week 4 waren 15,7 ± 6,6
g/ml
voor patiënten
40 kg (160/80 mg) en 10,6 ± 6,1
g/ml
voor patiënten
< 40 kg (80/40 mg).
Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (± SD)
adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de groep met standaarddosering 9,5 ± 5,6
g/ml
en voor
de groep met lage dosering 3,5 ± 2,2
g/ml.
De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende
52 weken gehandhaafd bij patiënten die voortgezette behandeling met adalimumab eenmaal per
twee weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee weken
naar een wekelijkse dosering waren de gemiddelde (± SD) serumconcentraties van adalimumab in
week 52 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, wekelijks) en 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, wekelijks).
De blootstelling aan adalimumab bij juveniele uveïtis patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele
ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Er zijn geen klinische blootstellingsgegevens
beschikbaar betreffende het gebruik van de oplaaddosis bij kinderen jonger dan 6 jaar. De voorspelde
87
blootstellingen duiden erop dat in de afwezigheid van methotrexaat een oplaaddosis kan leiden tot een
initiële toename in de systemische blootstelling.
Relatie tussen blootstelling en respons bij pediatrische patiënten
Op basis van gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten met JIA (pJIA en ERA) is een relatie
tussen blootstelling en respons vastgesteld tussen plasmaconcentraties en ACR Pedi 50-respons. De
schijnbare plasmaconcentratie van adalimumab die de helft van de maximale waarschijnlijkheid van
een ACR Pedi 50-respons (EC50) geeft, was 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml).
Relaties tussen blootstelling en respons voor de adalimumabconcentratie en effectiviteit bij
pediatrische patiënten met ernstige chronische plaquepsoriasis werden vastgesteld voor PASI 75
respectievelijk PGA schoon of minimaal. PASI 75 en PGA schoon of minimaal namen toe bij
toenemende adalimumabconcentraties, beide met een vergelijkbare schijnbare EC50 van ongeveer
4,5 μg/ml (95% CI 0,4-47,6 en 1,9-10,5 respectievelijk).
Volwassenen
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van
adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele
subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%. Na een enkele intraveneuze dosis
van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk. Na doseringen van 0,5 mg/kg
(~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (V
ss
) varieerde van 5 tot
6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken. De adalimumab-
concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van
31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa
5
g/ml
(zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9
g/ml
(met gelijktijdig methotrexaat). De
dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening
van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de
dosering toe.
Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μg/ml
gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Bij volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa werden bij een dosis van 160 mg adalimumab in
week 0, gevolgd door 80 mg in week 2 dalconcentraties adalimumab in serum bereikt van ongeveer 7
tot 8 μg/ml in week 2 en week 4. De gemiddelde steady-state dalconcentraties van week 12 tot en met
week 36 bedroegen ongeveer 8 tot 10 μg/ml bij een wekelijkse behandeling met 40 mg adalimumab.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 40 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 5,5
g/ml
gedurende de inductieperiode. Bij een oplaaddosis van 160 mg adalimumab in
week 0 gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum
bereikt van ongeveer 12
g/ml
gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state
dalconcentraties van ongeveer 7
g/ml
werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn
die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Na de subcutane toediening van een op lichaamsgewicht gebaseerde dosering van 0,6 mg/kg
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische patiënten met colitis ulcerosa was de
gemiddelde steady-state dalconcentratie van adalimumab in serum 5,01±3,28 µg/ml in week 52. Bij
patiënten die eenmaal per week 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) kregen, was de gemiddelde (±SD)
steady-state dalconcentratie van adalimumab in serum 15,7±5,60 μg/ml in week 52.
88
Bij volwassen patiënten met uveïtis resulteerde een oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0,
gevolgd door 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken vanaf week 1, in een gemiddelde steady-
state concentratie van ongeveer 8 tot 10 μg/ml.
Populatie-farmacokinetische en farmacokinetische/farmacodynamische modellering en simulatie
voorspelden een vergelijkbare blootstelling aan en effectiviteit van adalimumab bij patiënten die
behandeld werden met 80 mg eenmaal per twee weken in vergelijking met 40 mg eenmaal per week
(inclusief volwassen patiënten met RA, HS, UC, CD of PsO, adolescente patiënten met HS en
pediatrische patiënten ≥ 40 kg met CD en UC).
Eliminatie
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend
te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend
lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect
te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet
gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA’s.
Lever- of nierinsufficiëntie
Adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de
toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale
ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen
aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch
carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale
toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een
antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van
neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mononatriumglutamaat
Sorbitol (E420)
Methionine
Polysorbaat 80
Zoutzuur (voor pH-instelling)
Water voor injectie
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
2 jaar
Houdbaarheid
89
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C – 8C). Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de
buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in injectieflacon voor eenmalig gebruik (type I-glas), afgesloten
door een rubberen dop (met fluoropolymeer-gelamineerd butyl rubber), aluminium krimpfolie en een
aluminium flip-off-sluiting.
Elke enkele verpakking bevat 1 injectieflacon (0,8 ml steriele oplossing), 1 lege steriele injectiespuit, 1
steriele naald, 1 steriele injectieflacon-adapter.
Multiverpakking bevat 2 (2 verpakkingen met 1) injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/007
EU/1/18/1319/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 september 2018.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
90
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Elke voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Elke voorgevulde pen van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt in Chinese
hamster ovariumcellen.
Hulpstof met bekend effect:
Elke voorgevulde spuit of voorgevulde pen bevat 38,2 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie).
Heldere of enigszins opalescente, kleurloze tot licht bruin-gele oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Hulio is in combinatie met methotrexaat bestemd voor:
•
•
de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis
wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is
gebleken.
de behandeling van volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis
die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Hulio kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer
voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is.
Het is aangetoond dat adalimumab de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door
middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in
combinatie met methotrexaat.
91
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Hulio is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, bij patiënten vanaf de leeftijd van 2 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen. Hulio kan als monotherapie worden
gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met
methotrexaat ongewenst is (voor de werkzaamheid van monotherapie zie rubriek 5.1). Het gebruik van
adalimumab is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 2 jaar.
Enthesitis-gerelateerde artritis
Hulio is bestemd voor de behandeling van actieve enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf
6 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele
therapie niet verdragen (zie rubriek 5.1).
Axiale spondylartritis
Spondylitis ankylopoetica (AS)
Hulio is bestemd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen
die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie.
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS
Hulio is bestemd voor de behandeling van volwassenen met ernstige axiale spondylartritis zonder
röntgenologisch bewijs van AS, maar met objectieve tekenen van ontsteking door verhoogde CRP
en/of MRI, die een inadequate respons hebben gehad op, of die intolerant zijn voor, niet-steroïde anti-
inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s).
Arthritis psoriatica
Hulio is bestemd voor de behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassen
patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is
gebleken. Het is aangetoond dat adalimumab de mate van progressie van perifere gewrichtsschade
remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire
symmetrische subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat adalimumab het lichamelijk
functioneren verbetert.
Psoriasis
Hulio is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis bij
volwassen patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie.
Juveniele plaque-psoriasis
Hulio is bestemd voor de behandeling van ernstige chronische plaque-psoriasis bij kinderen en
adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of niet geschikt zijn voor,
topicale therapie en lichttherapieën.
Hidradenitis suppurativa (HS)
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige hidradenitis suppurativa
(acne inversa) bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar met ontoereikende respons op een
conventionele systemische HS-behandeling (zie rubriek 5.1 en 5.2).
92
De ziekte van Crohn
Hulio is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn, bij volwassen
patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd
en/of een immunosuppressivum, of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen
een contra-indicatie bestaat.
Juveniele ziekte van Crohn
Hulio is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immunomodulator, of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Colitis ulcerosa
Hulio is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij volwassen
patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie, waaronder
corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke behandelingen
niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele colitis ulcerosa
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
corticosteroïden en/of 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Uveïtis
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en
panuveïtis bij volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op corticosteroïden,
bij patiënten die minder corticosteroïden moeten gebruiken of voor wie een corticosteroïde
behandeling niet geschikt is.
Juveniele uveïtis
Hulio is bestemd voor de behandeling van juveniele chronische niet-infectieuze uveitis anterior bij
patiënten vanaf twee jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling
of deze niet verdragen, of voor wie conventionele behandeling niet geschikt is.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De Hulio-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische
specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Hulio is
bestemd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor aanvang
van de behandeling met Hulio (zie rubriek 4.4). Patiënten die behandeld worden met Hulio dient de
patiëntenherinneringskaart gegeven te worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Hulio injecteren als hun arts
beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Hulio moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv.
corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
93
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis Hulio voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab
eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie. Methotrexaat wordt
voortgezet tijdens de behandeling met Hulio.
Glucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of analgetica kunnen
gedurende de behandeling met Hulio worden gecontinueerd. Aangaande de combinatie met andere
antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubriek 4.4 en 5.1.
Bij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben op Hulio 40 mg
eenmaal per twee weken baat hebben bij een verhoging van de dosering adalimumab tot 40 mg per
week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt
bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het
geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Onderbreking van de toediening
Het kan nodig zijn de toediening te onderbreken, bijvoorbeeld voor een operatie of wanneer een
ernstige infectie optreedt.
Beschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met adalimumab na stopzetting voor
70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en een vergelijkbaar
veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.
Spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS en arthritis
psoriatica
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder
röntgenologisch bewijs van AS en voor patiënten met arthritis psoriatica is 40 mg adalimumab
eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt
bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het
geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.
Psoriasis
De aanbevolen dosering Hulio voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg,
subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de
aanvangsdosis.
Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie
zorgvuldig te worden heroverwogen.
Na 16 weken kunnen patiënten die onvoldoende reageren op Hulio 40 mg eenmaal per twee weken
baat hebben bij een verhoging van de dosering naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per
twee weken. Bij patiënten met onvoldoende respons dienen de voordelen en risico’s van voortgezette
wekelijkse 40 mg behandeling dan wel 80 mg eenmaal per twee weken zorgvuldig te worden
afgewogen nadat de dosering is verhoogd (zie rubriek 5.1). Als de respons voldoende is bij 40 mg
94
eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken, kan de dosering vervolgens weer naar 40 mg
eenmaal per twee weken verlaagd worden.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Hidradenitis suppurativa
Het aanbevolen Hulio-doseringsschema voor volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa (HS)
start met 160 mg op dag 1 (dosis kan worden toegediend als vier injecties van 40 mg op één dag of als
twee injecties van 40 mg per dag op twee achtereenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg twee weken
later op dag 15 (toegediend als twee injecties van 40 mg op één dag). Twee weken later (dag 29) wordt
de therapie voortgezet met een dosis van 40 mg per week of 80 mg eenmaal per twee weken
(toegediend als twee injecties van 40 mg op één dag). Behandelingen met antibiotica mogen indien
nodig tijdens de behandeling met Hulio worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de
behandeling met Hulio dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling moet worden onderbroken, kan er opnieuw worden gestart met 40 mg Hulio per
week of 80 mg eenmaal per twee weken (zie rubriek 5.1).
De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
De ziekte van Crohn
Het aanbevolen Hulio inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve
ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien er een snellere respons op
de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (toegediend als vier 40 mg injecties op één dag
of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg in week 2
(toegediend als twee 40 mg injecties op één dag) worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust
moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.
Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane
injectie. Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Hulio en tekenen en symptomen van de
ziekte terugkeren, Hulio opnieuw worden toegediend. Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na
meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.
Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd,
overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren op Hulio 40 mg eenmaal per twee weken,
kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering naar elke week Hulio 40 mg of 80 mg eenmaal
per twee weken.
Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette
onderhoudsbehandeling tot en met week 12. Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden
heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
95
Colitis ulcerosa
Het aanbevolen Hulio inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matige tot ernstige
colitis ulcerosa is 160 mg in week 0 (toegediend als vier 40 mg injecties op één dag of als twee 40 mg
injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in week 2 (toegediend als twee 40 mg
injecties op één dag). Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per
twee weken via subcutane injectie.
Gedurende de onderhoudsbehandeling kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd,
overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren op Hulio 40 mg eenmaal per twee weken,
kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering naar elke week 40 mg Hulio of 80 mg eenmaal
per twee weken.
Beschikbare gegevens tonen aan dat een klinische respons gewoonlijk binnen 2-8 weken behandeling
is bereikt. Behandeling met Hulio dient niet te worden voortgezet bij patiënten die binnen deze periode
geen respons ervaren.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Uveïtis
De aanbevolen dosering Hulio voor volwassen patiënten met uveïtis bestaat uit een aanvangsdosis van
80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Er is
beperkte ervaring met de start van behandeling met uitsluitend adalimumab. Behandeling met Hulio
kan gestart worden in combinatie met corticosteroïden en/of andere niet-biologische
immuunmodulerende middelen. Corticosteroïden die gelijktijdig worden gebruikt kunnen worden
afgebouwd overeenkomstig de klinische praktijk, te beginnen twee weken na aanvang van de
behandeling met Hulio.
De verhouding tussen voordelen en risico’s van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Speciale populaties
Ouderen
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Adalimumab is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kan geen doseringsadvies worden
gegeven.
96
Pediatrische patiënten
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf de leeftijd van 2 jaar
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische in de leeftijd
vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 1). Hulio wordt eenmaal per twee weken
toegediend via subcutane injectie.
Tabel 1:
Hulio-dosis voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Patiëntgewicht
10 kg tot < 30 kg
≥ 30 kg
Doseringsschema
20 mg eenmaal per twee weken
40 mg eenmaal per twee weken
Beschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons
ervaart binnen deze periode.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij patiënten jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Enthesitis-gerelateerde artritis
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis met een leeftijd van
6 jaar of ouder is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 2). Hulio wordt eenmaal per twee weken
toegediend via subcutane injectie.
Tabel 2:
Hulio-dosis voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis
Patiëntgewicht
15 kg tot < 30 kg
≥ 30 kg
Doseringsschema
20 mg eenmaal per twee weken
40 mg eenmaal per twee weken
Het gebruik van adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis jonger
dan 6 jaar.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Arthritis psoriatica en axiale spondylartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij pediatrische patiënten voor de indicaties
spondylitis ankylopoetica en arthritis psoriatica.
Juveniele plaque-psoriasis
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met plaque-psoriasis van 4 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 3). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
97
Tabel 3:
Hulio dosis voor kinderen met plaque-psoriasis
Patiëntgewicht
15 kg tot < 30 kg
Doseringsschema
Aanvangsdosis van 20 mg, gevolgd door
20 mg eenmaal per twee weken vanaf
één week na de aanvangsdosis
Aanvangsdosis van 40 mg, gevolgd door
40 mg eenmaal per twee weken vanaf één
week na de aanvangsdosis
≥ 30 kg
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons
ervaart binnen 16 weken.
Als herbehandeling met Hulio geïndiceerd is, dient bovenstaande aanbeveling over de dosering en de
behandelingsduur gevolgd te worden.
De veiligheid van adalimumab bij kinderen met plaque-psoriasis is beoordeeld gedurende gemiddeld
13 maanden.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten (vanaf 12 jaar, met een gewicht van minstens 30 kg)
Er zijn geen klinische studies met adalimumab in adolescente patiënten met HS gedaan. De dosering
van adalimumab bij deze patiënten is bepaald met farmacokinetische modellen en simulatie (zie
rubriek 5.2).
De aanbevolen dosis Hulio is 80 mg in week 0 gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf
week 1 via subcutane injectie.
Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Hulio 40 mg eenmaal per twee weken, kan
verhoging van de dosering naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken worden
overwogen.
Behandelingen met antibiotica kunnen indien nodig tijdens de behandeling met Hulio worden
voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Hulio dagelijks een lokaal
antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling wordt onderbroken, kan er indien nodig opnieuw worden gestart met Hulio.
De verhouding tussen voordelen en risico’s van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie de gegevens voor volwassenen in rubriek 5.1).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 12 jaar met deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
98
Juveniele ziekte van Crohn
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met de ziekte van Crohn van 6 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 4). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 4:
Patiënt-
gewicht
< 40 kg
Hulio-dosis voor kinderen met de ziekte van Crohn
Inductiedosering
•
40 mg in week 0 en 20 mg in week 2
Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan de
volgende dosering worden gebruikt, waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan
zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
•
80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
•
80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
Onderhoudsdosering
vanaf week 4
20 mg eenmaal per
twee weken
≥ 40 kg
Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan de
volgende dosering worden gebruikt, waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan
zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
•
160 mg in week 0 en 80 mg in week 2
Patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering:
•
< 40 kg: 20 mg eenmaal per week
•
≥ 40 kg: 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden overwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele colitis ulcerosa
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten van 6 tot en met 17 jaar met colitis ulcerosa is gebaseerd op
het lichaamsgewicht (tabel 5). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 5. Hulio-dosis voor pediatrische patiënten met colitis ulcerosa
Onderhoudsdosering
Patiëntgewicht
Inductiedosering
vanaf week 4*
< 40 kg
• 80 mg in week 0 (gegeven als twee injecties met
40 mg eenmaal per
40 mg op één dag) en 40 mg in week 2 (gegeven twee weken
als één injectie met 40 mg)
≥ 40 kg
• 160 mg in week 0 (gegeven als vier injecties met 80 mg eenmaal per
40 mg op één dag of twee injecties met 40 mg per twee weken
dag op twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in
week 2 (gegeven als twee injecties met 40 mg op
één dag)
*
Pediatrische
40 mg eenmaal per
twee weken
patiënten die 18 jaar worden tijdens behandeling met Hulio dienen door te gaan met de
hun voorgeschreven onderhoudsdosis.
99
Voortzetting van de behandeling na 8 weken dient zorgvuldig te worden overwogen bij patiënten die
geen tekenen van een respons vertonen binnen deze tijdsperiode.
Er is geen relevante toepassing van Hulio bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele uveïtis
De aanbevolen dosis Hulio voor kinderen met uveïtis vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht
(tabel 6). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Voor juveniele uveïtis is er geen ervaring met de behandeling van Hulio zonder gelijktijdig gebruik
van methotrexaat.
Tabel 6:
Hulio-dosis voor kinderen met uveïtis
Patiëntgewicht
< 30 kg
≥ 30 kg
Doseringsschema
20 mg eenmaal per twee weken
in combinatie met methotrexaat
40 mg eenmaal per twee weken in
combinatie met methotrexaat
Bij initiatie van de Hulio-behandeling kan één week voor aanvang van de onderhoudsbehandeling een
oplaaddosis van 40 mg worden toegediend voor patiënten < 30 kg of 80 mg voor patiënten ≥ 30 kg. Er
zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van een oplaaddosis Hulio bij kinderen
jonger dan 6 jaar (zie rubriek 5.2).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
De verhouding tussen voordelen en risico’s van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Wijze van toediening
Hulio wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de
bijsluiter.
Er is een 40 mg injectieflacon voor kinderen beschikbaar voor patiënten bij wie minder dan de
volledige dosis van 40 mg toegediend moet worden.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie
rubriek 4.4).
Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
100
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Traceerbaarheid
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het
partijnummer van het toegediende product duidelijk geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde
longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten.
Patiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor,
tijdens en na de behandeling met adalimumab. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan
duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Hulio mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij patiënten die
zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op
tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose, dienen
het risico en de voordelen van behandeling met Hulio te worden afgewogen alvorens de therapie te
initiëren (zie
Andere opportunistische infecties).
Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Hulio, dienen zorgvuldig te
worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van
Hulio dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en
een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder
controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik
van adalimumab overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met
onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het
gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Ernstige infecties
Bij patiënten die werden behandeld met adalimumab zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder
sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere
opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie,
pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop
geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose
Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.
Vóór initiatie van de behandeling met Hulio moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel
actieve als inactieve (“latente”) tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere
blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met
immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname
van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden
aangegeven in de patiëntenherinneringskaart. De voorschrijvers worden herinnerd aan de risico’s van
vals-negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral bij ernstig zieke en immuno-
incompetente patiënten.
101
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Hulio-behandeling niet worden geïnitieerd
(zie rubriek 4.3).
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Hulio zorgvuldig te
worden afgewogen tegen de risico’s ervan.
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de
tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Hulio
gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.
Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het
begin van de behandeling met Hulio bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor
tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose
in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest
onder patiënten die met adalimumab werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren
behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met
adalimumab.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Hulio
tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld aanhoudend
hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).
Andere opportunistische infecties
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten
die werden behandeld met adalimumab. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF-
antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate
behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten,
hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard
gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van
Hulio dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden gesteld en
toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een arts met
expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist
zoals adalimumab en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief).
Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met
de behandeling met adalimumab begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie
worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B
aanbevolen.
Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met Hulio nodig hebben dienen zorgvuldig te
worden gemonitord op tekenen en symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende
de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis
B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B-
virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient
Hulio te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende
behandeling te worden gestart.
102
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder adalimumab, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het
ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor
demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en
optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van adalimumab wordt
overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen
van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Hulio dient overwogen te
worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen
intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze
intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor aanvang van de
Hulio-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende
centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.
Allergische reacties
Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met
adalimumab op. Niet-ernstige allergische reacties op adalimumab traden tijdens klinische onderzoeken
soms op. Na het toedienen van adalimumab zijn meldingen van ernstige allergische reacties,
waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking
optreedt, dient de toediening van Hulio onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste
behandeling te worden geïnitieerd.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met adalimumab
waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde
immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen,
monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben
gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam. In
postmarketingverband zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde
artritis patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen,
leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet
worden uitgesloten.
Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn postmarketing gemeld bij kinderen, adolescenten en
jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van de behandeling
bij een leeftijd ≤ 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen betrof
lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten,
waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie.
Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden
met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.
Er zijn zeldzame postmarketinggevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief
ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens
adalimumab -gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire
darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico
103
van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en adalimumab moet zorgvuldig worden
overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die
worden behandeld met Hulio kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten
geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met adalimumab werd voortgezet nadat er
zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Extra voorzichtigheid is geboden bij de overweging om
deze patiënten met adalimumab te behandelen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva
zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
tijdens de behandeling met Hulio te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom
huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcelcarcinoom bij patiënten die werden
behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab,
werd geëvalueerd bij patiënten met matig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de
longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten. Alle
patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet voorzichtigheid betracht
worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD-patiënten, evenals aan patiënten met
een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de
ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een
verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis
ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of
coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met
regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale
richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF-
antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv.
trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met adalimumab. Patiënten die adalimumab
gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en
symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken,
bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van Hulio dient overwogen te worden bij patiënten
met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza
trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde
artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de
secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met
adalimumab alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde
vaccinatierichtlijnen.
Patiënten die adalimumab gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met
uitzondering van levende vaccins. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die
in utero
aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende
5 maanden na de laatste adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
104
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen
en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van
verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met adalimumab behandelde patiënten. Bij
het gebruik van adalimumab bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid
geboden. Adalimumab is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De
behandeling met Hulio moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen
van congestief hartfalen optreden.
Auto-immuunprocessen
De behandeling met Hulio kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed van
langdurige behandeling met adalimumab op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is
onbekend. Als een patiënt na behandeling met Hulio symptomen ontwikkelt die wijzen op een
lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Hulio niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een
andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD’s (bijv. anakinra en
abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen
risico van infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie
rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld
worden met adalimumab. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van
adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl
hij of zij nog adalimumab gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte
acties dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die
adalimumab gebruiken en artroplastiek ondergaan.
Dunne darmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de
aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling
noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat adalimumab vernauwingen niet verergert of
veroorzaakt.
Ouderen
De frequentie van ernstige infecties tijdens adalimumab -behandeling was hoger bij patiënten ouder
dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst.
Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling
van ouderen.
Pediatrische patiënten
Zie Vaccinaties hierboven.
105
Hulpstoffen met bekend effect
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie mogen dit
geneesmiddel niet innemen/toegediend krijgen.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,8 ml, dat wil zeggen dat
het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Adalimumab is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en arthritis psoriatica die adalimumab als monotherapie gebruikten en bij
patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer
adalimumab samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening
van adalimumab zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een
verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van adalimumab en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).
De combinatie van adalimumab en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 “Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD’s of TNF-antagonisten”).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te overwegen een betrouwbare anticonceptiemethode te
gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden
na de laatste Hulio-behandeling voort te zetten.
Zwangerschap
Prospectief verzamelde gegevens van een groot aantal (ongeveer 2.100) aan adalimumab blootgestelde
zwangerschappen die leidden tot een levende geboorte met bekende uitkomsten, waaronder meer dan
1.500 die in het eerste trimester waren blootgesteld, wijzen niet op een toename van het aantal
misvormingen bij de pasgeborene.
In een prospectief cohortregister waren 257 vrouwen geïncludeerd met reumatoïde artritis (RA) of de
ziekte van Crohn (CD) die ten minste tijdens het eerste trimester met adalimumab waren behandeld, en
120 vrouwen met RA of CD die niet met adalimumab waren behandeld. Het primaire eindpunt was de
prevalentie van ernstige geboorteafwijkingen. Het percentage zwangerschappen dat eindigde met de
geboorte van minstens één levend geboren kind met een ernstige geboorteafwijking was 6/69 (8,7%)
bij de met adalimumab behandelde vrouwen met RA en 5/74 (6,8%) bij de onbehandelde vrouwen met
RA (niet-gecorrigeerde OR 1,31; 95% CI 0,38-4,52) en 16/152 (10,5%) bij de met adalimumab
behandelde vrouwen met CD en 3/32 (9,4%) bij de onbehandelde vrouwen met CD (niet-
gecorrigeerde OR 1,14; 95% CI 0,31-4,16). De gecorrigeerde OR (rekening houdend met verschillen
in baselinekarakteristieken) was 1,10 (95% CI 0,45-2,73) met RA en CD gecombineerd. Er waren
geen duidelijke verschillen tussen de met adalimumab behandelde vrouwen en de onbehandelde
vrouwen voor de secundaire eindpunten spontane abortussen, geringe geboorteafwijkingen,
vroeggeboortes, lengte van de baby bij de geboorte en ernstige of opportunistische infecties. Er
werden geen doodgeboortes of maligniteiten gemeld. De interpretatie van de gegevens kan zijn
beïnvloed door methodologische beperkingen van de studie, waaronder de geringe steekproefgrootte
en niet-gerandomiseerde opzet.
106
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit
voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar
over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNF, kan toediening van het middel tijdens de
zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Adalimumab mag
alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als daar een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun
zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een
verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die
in utero
aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen voor 5 maanden na
de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit de gepubliceerde literatuur wijzen erop dat adalimumab in zeer lage
concentraties in de moedermelk wordt uitgescheiden: de concentratie adalimumab in moedermelk is
0,1% tot 1% van de serumconcentratie van de moeder. Oraal toegediende immunoglobuline G-
eiwitten ondergaan intestinale proteolyse en hebben een beperkte biologische beschikbaarheid. Er
worden geen effecten verwacht voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen.
Adalimumab kan dan ook tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de
vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Hulio kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van Hulio (zie
rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Adalimumab is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste
gecontroleerde en open-label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort
bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis
(spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), arthritis
psoriatica, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis suppurativa en uveïtis. In de
belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089 patiënten adalimumab en 3.801 patiënten een
placebo of active-comparator tijdens de gecontroleerde periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het
dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten
die adalimumab gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.
De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste
luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling),
hoofdpijn en skeletspierpijn.
107
Voor adalimumab zijn meldingen van ernstige bijwerkingen gedaan. TNF-antagonisten zoals
adalimumab hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het
lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden.
Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-
reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook
gemeld bij gebruik van adalimumab.
Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze
omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere
demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens-
Johnson-syndroom.
Pediatrische patiënten
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij
volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op
postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie in tabel 7 hieronder:
zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd
waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de
‘Systeem/orgaanklasse’-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8
gevonden kan worden.
Tabel 7:
Bijwerkingen
Frequentie
zeer vaak
Bijwerking
luchtweginfecties (waaronder lagere en
hogere luchtweginfecties, pneumonie,
sinusitis, faryngitis, nasofaryngitis en virale
herpes pneumonie)
systemische infecties (waaronder sepsis,
candidiasis en influenza),
intestinale infecties (waaronder virale gastro-
enteritis),
huid- en onderhuidinfecties (waaronder
paronychia, cellulitis, impetigo, fasciitis
necroticans en herpes zoster),
oorontstekingen,
orale infecties (waaronder herpes simplex,
orale herpes en tandinfecties),
genitale infecties (waaronder vulvovaginale
schimmelinfectie),
urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),
schimmelinfecties,
gewrichtsinfecties
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen*
vaak
108
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
soms
Bijwerking
neurologische infecties (waaronder virale
meningitis),
opportunistische infecties en tuberculose
(waaronder coccidioïdomycose,
histoplasmose en MAC-infectie
(Mycobacterium avium complex)),
bacteriële infecties,
ooginfecties,
diverticulitis
1)
huidkanker met uitzondering van melanoom
(waaronder basaalcelcarcinoom en
epitheelcelcarcinoom),
benigne neoplasma
lymfoom**,
solide tumoren (waaronder borstkanker,
longkanker en schildklierkanker),
melanoom**
leukemie
1)
hepatosplenisch T-cel lymfoom
1)
,
Merkelcelcarcinoom (neuro-endocrien
carcinoom van de huid)
1)
,
Kaposi-sarcoom
leukopenie (waaronder neutropenie en
agranulocytose),
anemie
leukocytose,
trombocytopenie
idiopathische trombocytopenische purpura
pancytopenie
hypersensitiviteit,
allergieën (waaronder hooikoorts)
sarcoïdose
1)
,
vasculitis
anafylaxie
1)
verhoogde lipiden
hypokaliëmie,
verhoogd urinezuur,
afwijkend bloednatrium,
hypocalciëmie,
hyperglykemie,
hypofosfatemie,
dehydratie
109
Neoplasmata, benigne, maligne
en niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)*
vaak
soms
zelden
niet bekend
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen*
zeer vaak
vaak
soms
zelden
Immuunsysteemaandoeningen*
vaak
soms
zelden
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
zeer vaak
vaak
Systeem/orgaanklasse
Psychische stoornissen
Frequentie
vaak
Bijwerking
stemmingswisselingen (waaronder depressie),
angst,
slapeloosheid
hoofdpijn
paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),
migraine,
zenuwwortelcompressie
cerebrovasculair accident
1)
,
tremor,
neuropathie
multipele sclerose,
demyeliniserende aandoeningen (bijv.
optische neuritis, Guillain-Barré-syndroom)
1)
visusstoornis,
conjunctivitis,
blefaritis,
zwelling van het oog
dubbelzien
draaiduizeligheid
doofheid,
tinnitus
tachycardie
myocardinfarct
1)
,
aritmieën,
congestief hartfalen
hartstilstand
hypertensie,
blozen,
hematoom
aneurysma aortae,
bloedvatafsluiting,
tromboflebitis
astma,
dyspneu,
hoesten
longembolie
1)
,
interstitiële longaandoening,
COPD (chronic obstructive pulmonary
disease), pneumonitis,
pleurale effusie
1)
110
Zenuwstelselaandoeningen*
zeer vaak
vaak
soms
zelden
Oogaandoeningen
vaak
soms
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen*
vaak
soms
vaak
soms
zelden
Bloedvataandoeningen
vaak
soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen*
vaak
soms
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
zelden
Bijwerking
pulmonale fibrose
1)
buikpijn,
misselijkheid en braken
maag-darmbloeding,
dyspepsie,
refluxoesofagitis,
siccasyndroom
pancreatitis,
slikklachten,
zwelling van het gezicht
intestinale perforatie
1)
verhoogde leverenzymen
cholecystitis en cholelithiase,
hepatische steatose,
verhoogd bilirubine
hepatitis,
reactivatie van hepatitis B
1)
,
auto-immuun hepatitis
1)
leverfalen
1)
uitslag (waaronder schilferende uitslag)
verergering of het ontstaan van psoriasis
(inclusief psoriasis pustulosa
palmoplantaris)
1)
, urticaria,
blauwe plekken (waaronder purpura),
dermatitis (waaronder eczeem),
breken van de nagels,
overmatig zweten,
alopecia
1)
,
pruritus
nachtzweten,
litteken
erythema multiforme
1)
,
Stevens-Johnson-syndroom
1)
,
angio-oedeem
1)
,
cutane vasculitis
1),
lichenoïde huidreactie
1)
verergering van symptomen van
dermatomyositis
1)
skeletspierpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
zelden
Lever- en galaandoeningen*
zeer vaak
soms
zelden
niet bekend
Huid- en
onderhuidaandoeningen
zeer vaak
vaak
soms
zelden
niet bekend
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
zeer vaak
111
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
vaak
Bijwerking
spierspasmen (waaronder verhoging van de
hoeveelheid creatininefosfokinase in het
bloed)
rabdomyolyse,
systemische lupus erythematodes
lupusachtig syndroom
1)
nierfunctiestoornissen,
hematurie
nycturie
erectiestoornissen
reacties op de injectieplaats (waaronder
erytheem op de injectieplaats)
pijn op de borst,
oedeem,
koorts
1)
ontsteking
stollings- en bloedingsstoornissen (waaronder
verlengde geactiveerde partiële
tromboplastinetijd),
positieve test op autoantilichamen (waaronder
antilichamen tegen dubbelstrengs DNA),
verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed
gewichtstoename
2
vertraagd herstel
soms
zelden
Nier- en urinewegaandoeningen
vaak
soms
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen*
soms
zeer vaak
vaak
soms
Onderzoeken*
vaak
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
* nadere informatie is elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden
** inclusief aanvullende open-label onderzoeken
1)
inclusief spontane meldingen
2)
De gemiddelde gewichtsverandering vanaf baseline voor adalimumab varieerde van 0,3 kg tot 1,0 kg
voor de verschillende indicaties voor volwassenen ten opzichte van (minus) -0,4 kg tot 0,4 kg voor
placebo gedurende een behandelperiode van 4-6 maanden. Er werd ook een gewichtstoename van 5-
6 kg waargenomen in langlopende verlengingsonderzoeken met een gemiddelde blootstelling van
ongeveer 1-2 jaar zonder controlegroep, met name bij patiënten met ziekte van Crohn en colitis
ulcerosa. Het mechanisme achter dit effect is onduidelijk, maar zou verband kunnen houden met het
ontstekingsremmende effect van adalimumab.
Hidradenitis suppurativa
Het veiligheidsprofiel voor HS-patiënten die eenmaal per week met adalimumab werden behandeld,
kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Uveïtis
Het veiligheidsprofiel voor patiënten met uveïtis die eenmaal per twee weken met adalimumab werden
behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
niet bekend
vaak
112
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de
met adalimumab behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding,
pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het
incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met adalimumab behandelde patiënten en
1,46 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden
hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis. De meeste patiënten bleven
op adalimumab na het verdwijnen van de infectie.
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open-label onderzoeken met adalimumab bij volwassenen en kinderen zijn
ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose
(inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a.
gedissemineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose,
pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op
in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente
ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van
655,6 patiëntjaren tijdens onderzoeken met adalimumab bij patiënten met juveniele idiopathische
artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast
zijn er geen maligniteiten waargenomen bij 192 kinderen met een blootstelling van 498,1 patiëntjaren
tijdens onderzoeken met adalimumab in kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen maligniteiten
waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren tijdens een
onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met chronische plaque-psoriasis. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 93 pediatrische patiënten met een blootstelling van 65,3 patiëntjaren
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met colitis ulcerosa. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 60 pediatrische patiënten met een blootstelling van 58,4 patiëntjaren
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met uveïtis.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke adalimumab onderzoeken bij volwassenen die ten
minste 12 weken duurden bij patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis, spondylitis
ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, arthritis psoriatica,
psoriasis, hidradenitis suppurativa, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden
maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie
(95% betrouwbaarheidsinterval) van 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met adalimumab
behandelde patiënten versus een incidentie van 6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444
controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 4,0 maanden voor adalimumab en 3,8 maanden
voor de controlepatiënten). De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom
huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000 patiëntjaren bij de met adalimumab behandelde
patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen,
bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per
1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij
de controlepatiënten. De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2;
113
2,7) per 1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per
1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde
open-label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin
6.427 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen
aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per
1.000 patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt
ongeveer 9,6 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.
Tijdens postmarketingervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met
reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk
ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
Autoantilichamen
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van
de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met
adalimumab behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde
patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden,
positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met adalimumab behandelde patiënten in alle
reumatoïde artritis en arthritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op
recent opgetreden lupusachtig syndroom. De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de
behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale
zenuwstelsel optraden.
Lever- en galaandoeningen
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met reumatoïde
artritis en arthritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken,
kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met
adalimumab en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis
in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 6,1% van
de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm.
De meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik van methotrexaat. In het fase
3 klinische-onderzoek met adalimumab kwamen geen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij
patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met de ziekte van
Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT-
verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 0,9% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en
bij 0,9% van de patiënten in de controle-arm.
In het fase 3 onderzoek met adalimumab werden bij patiënten met Juveniele ziekte van Crohn de
werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht
aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie.
Hierbij kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van de patiënten van wie er
4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.
114
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met plaque-psoriasis
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x
ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,8% van de
patiënten in de controle-arm.
Er kwamen geen ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met adalimumab bij
pediatrische patiënten met plaque-psoriasis.
In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met hidradenitis suppurativa adalimumab (toegediend
in initiële doses van 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2, gevolgd door wekelijkse doses van 40 mg
vanaf week 4) waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 16 weken. ALAT-verhogingen van ≥ 3
x ULN kwamen voor bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 0,6%
van de patiënten in de controle-arm.
In gecontroleerde onderzoeken kregen volwassen patiënten met uveïtis adalimumab (initiële doses van
80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1) tot 80 weken met een
mediane blootstelling van 166,5 dagen en 105,0 dagen in respectievelijk patiënten die werden
behandeld met adalimumab en patiënten in de controle-arm. ALAT-verhogingen van ≥ 3 x ULN
kwamen hierbij voor bij 2,4% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 2,4%
van de patiënten in de controle-arm.
In het gecontroleerde fase 3-onderzoek van adalimumab bij patiënten met juveniele colitis ulcerosa
(N = 93) waarin de werkzaamheid en veiligheid werden beoordeeld van een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken (N = 31) en een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week (N = 32), volgend op een voor lichaamsgewicht
gecorrigeerde inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2 (N = 63), of een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in
week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 (N = 30), kwamen ALT-
verhogingen van ≥ 3 x ULN voor bij 1,1% (1/93) van de patiënten.
Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij
en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de
voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals
minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder
auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.
Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine
Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne
en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van adalimumab en
azathioprine/6-mercaptopurine in vergelijking met alleen adalimumab.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste
geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer
overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
115
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-α)
remmers. ATC-code: L04AB04
Hulio is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de
interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF,
waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor
leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC
50
van 0,1-0,2 nM).
Farmacodynamische effecten
Na behandeling met adalimumab werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau
vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief
proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR:
erythrocyte sedimentation rate)
en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van
matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat
leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van adalimumab. Met
adalimumab behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische
tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en hidradenitis suppurativa na
behandeling met adalimumab. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal
cellen dat ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een
significante afname van de expressie van TNFα. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies
hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
Adalimumab is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar
reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van adalimumab werden beoordeeld in vijf
gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken. Sommige patiënten werden tot
maximaal 120 maanden behandeld.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd
die
18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien
intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de
methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken
eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg adalimumab of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
die
18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was. Doses van 20 of 40 mg adalimumab werden gedurende 26 weken eenmaal per week, of
eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo
116
werd gedurende dezelfde periode eenmaal per week gegeven. Er waren geen andere antireumatische
middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
geëvalueerd die
18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot
25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek
waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De
tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg adalimumab. De derde groep kreeg
eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van
de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg
adalimumab /MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van
18 jaar
met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische
middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de
behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat,
leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden
gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab of placebo gedurende een periode
van 24 weken.
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie
evalueerde de doelmatigheid van adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat
combinatie therapie, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat
monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij
reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden
497 patiënten opgenomen in een open–label extensiefase waarin 40 mg adalimumab eenmaal per
twee weken werd toegediend tot 10 jaar.
Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV
was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire
eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons
vertoonde. RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging
van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek).
RA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.
ACR-respons
Het percentage met adalimumab behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in
RA onderzoeken I, II en III onderling consistent. Tabel 8 vermeldt de resultaten voor de dosering van
eenmaal per twee weken 40 mg.
117
Tabel 8:
Response
ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)
RA onderzoek I
a
**
Placebo/
MTX
c
n = 60
13,3%
N.v.t
6,7%
N.v.t
Adalimumab
b
/
MTX
c
n = 63
65,1%
N.v.t
52,4%
N.v.t
RA onderzoek II
a
**
Placebo
n = 110
19,1%
N.v.t
8,2%
N.v.t
Adalimumab
b
n = 113
46,0%
N.v.t
22,1%
N.v.t
RA onderzoek III
a
**
Placebo/
MTX
c
n = 200
29,5%
24,0%
9,5%
9,5%
Adalimumab
b
/ MTX
c
n = 207
63,3%
58,9%
39,1%
41,5%
ACR 20
6 maanden
12 maanden
ACR 50
ACR 70
6 maanden
12 maanden
6 maanden
12 maanden
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
N.v.t
N.v.t
N.v.t
N.v.t
4,5%
23,2%
a
RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken
b
40 mg adalimumab, eenmaal per twee weken toegediend
c
MTX = methotrexaat
**p < 0,01, adalimumab versus placebo
In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria
(aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en
pijn, 'disability index' (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in
vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken
gehandhaafd.
In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die
ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten
die gerandomiseerd werden naar adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten
(75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en
41 patiënten (36%) hadden een ACR-respons van 70. 81 van de 207 patiënten zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden
64 patiënten (79,0%) een ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van
50; en 43 patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met adalimumab plus
standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus
standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoeken I-IV behaalden met adalimumab behandelde patiënten reeds een tot twee weken
na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met
placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren,
leidde de combinatie therapie van adalimumab met methotrexaat tot een sneller en significant hogere
ACR-respons dan met methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52 en de
respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 9).
118
Tabel 9:
Respons
ACR-respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
MTX
n = 257
Adalimumab
n = 274
Adalimumab /MTX
n = 268
p-
p-
p-
a
b
waarde waarde waarde
c
ACR 20
Week 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
Week 104
56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
ACR 50
Week 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001 < 0,001
0,317
Week 104
42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001 < 0,001
0,162
ACR 70
Week 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001 < 0,001
0,656
Week 104
28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001 < 0,001
0,864
a
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
b
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
c
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
In de open-label extensie van RA onderzoek V, bleven de ACR-responsen gehandhaafd wanneer zij
tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken
gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten
(74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met adalimumab /methotrexaat
combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten
behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met adalimumab
monotherapie. De combinatietherapie adalimumab/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur
aan methotrexaat (p < 0,001) en adalimumab monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van
lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matige tot ernstige reumatoïde
artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van
de 342 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar adalimumab monotherapie of
adalimumab /methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden
171 patiënten 10 jaar behandeling met adalimumab. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten
(63,7%) klinische remissie gemeld na 10 jaar.
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met adalimumab behandelde patiënten een gemiddelde duur van
reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch
bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp-score (TSS) en de
componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN). Adalimumab
/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan
patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 10).
In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele
schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die
aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab, werden na 8 jaar
radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade,
gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de
207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab,
werden na 10 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 40 geen progressie van
structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van
baseline.
119
Tabel 10:
Gemiddelde radiografische verandering over 12 maanden in RA onderzoek III
Placebo/
MTX
a
Adalimumab
/MTX
40 mg eenmaal
per twee weken
0,1
Placebo/MTX- Adalimumab
/MTX (95%
betrouwbaarheidsinterval
b
)
p-waarde
Totale Sharp-
2,7
2,6 (1,4, 3,8)
< 0,001
c
score
Erosie-score
1,6
0,0
1,6 (0,9, 2,2)
< 0,001
JSN
d
-score
1,0
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
0,002
a
methotrexaat
b
95% betrouwbaarheidsinterval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en
adalimumab.
c
Gebaseerd op rank analyse
d
gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als
verandering in de aangepaste Totale Sharp-score (zie tabel 11).
Tabel 11:
Gemiddelde radiografische veranderingen in week 52 in RA onderzoek V
Totale
Sharp-
score
Erosie- 3,7 (2,7-4,7)
1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082
< 0,001
score
JSN- 2,0 (1,2-2,8)
1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
score
a
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
b
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
c
p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering
vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp-score ≤ 0,5) significant hoger met adalimumab
/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat
monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en adalimumab monotherapie (50,7%,
p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de
aangepaste Totale Sharp score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat
monotherapie, adalimumab monotherapie en de adalimumab /methotrexaat combinatietherapie
respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische
progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.
MTX
Adalimumab
Adalimumab
n = 257
n = 274
/MTX
p-
p-
p-
a
b
(95%
(95%
n = 268
waarde waarde waarde
c
betrouwbaarheids- betrouwbaarheids-
(95%
interval)
interval)
betrouwbaarheids-
interval)
5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001 0,0020
< 0,001
120
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld
met behulp van de ‘disability index’ op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier
oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd
primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle adalimumab -doses/schema’s in alle vier de
onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-‘disability index’
vanaf uitgangsniveau tot maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde
vastgesteld op week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle
adalimumab-doses/schema’s in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met
statistisch significante ‘physical component summary’ (PCS)-scores, evenals statistisch significante
‘pain and vitality domain’-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een
statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de
‘functional assessment of chronic illness therapy’ (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de
vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).
In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie
bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open-
label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156
(36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de
SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor adalimumab /methotrexaat combinatietherapie versus
methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52, die behouden werd tot
week 104. Van de 250 patiënten die de open-label extensiestudie voltooiden, bleven de verbeteringen
in fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.
Axiale spondylartritis
Spondylitis ankylopoetica (AS)
Adalimumab, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met actieve
spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee
gerandomiseerde, 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de
gemiddelde basisscore van de activiteit van de ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity
Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen). Negenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig
behandeld met antireumatica die de ziekte beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden.
De blinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin de patiënten adalimumab 40 mg
eenmaal in de twee weken subcutaan kregen toegediend voor nog eens 28 weken. Personen (n = 215,
54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12, 16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan en werden verder behandeld als non-
responders in de dubbelblinde statistische analyses.
In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante
verbetering van de tekenen en symptomen van spondylitis ankylopoetica bij patiënten die adalimumab
werden behandeld in vergelijking tot placebo.
Een eerste significante reactie werd in week 2 waargenomen en hield gedurende 24 weken aan
(tabel 12).
121
Tabel 12:
Respons
Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd AS onderzoek – Onderzoek I
Vermindering van tekenen en symptomen
Placebo
N = 107
16%
21%
19%
3%
10%
11%
0%
5%
8%
Adalimumab
N = 208
42%***
58%***
51%***
16%***
38%***
35%***
7%**
23%***
24%***
ASAS
a
20
Week 2
Week 12
Week 24
ASAS 50
Week 2
Week 12
Week 24
ASAS 70
Week 2
Week 12
Week 24
BASDAI
b
50
Week 2
4%
20%***
Week 12
16%
45%***
Week 24
15%
42%***
***,** Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en
placebo in week 2, 12 en 24
a
Onderzoek naar Spondylitis Ankylopoetica (Assessments in Ankylosing Spondylitis)
b
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Met adalimumab behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in
week 24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire
(ASQoL).
Vergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten
met actieve spondylitis ankylopoetica.
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab zijn beoordeeld in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met axiale spondylartritis zonder
röntgenologisch bewijs van AS (nr-axSpA). In het nr-axSpA I-onderzoek werden patiënten met
actieve nr-axSpA onderzocht. Bij het nr-axSpA II-onderzoek werd de behandeling gestopt bij nr-
axSpA patiënten die tijdens de open-label behandeling met adalimumab remissie hadden bereikt.
Nr-axSpA I-onderzoek
In het nr-axSpA I-onderzoek werd adalimumab, 40 mg eenmaal per twee weken onderzocht bij
185 patiënten in een gerandomiseerd, 12 weken durend dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
bij patiënten met actieve nr-axSpA (gemiddelde baselinescore van ziekteactiviteit [Bath Ankylosing
Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,4 voor patiënten die met adalimumab werden
behandeld en 6,5 voor diegenen die met placebo werden behandeld) die een inadequate response
hadden op of intolerantie voor
1 NSAID’s of een contra-indicatie voor NSAID’s.
Drieëndertig (18%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met ziektemodificerende antireumatische
geneesmiddelen (DMARD’s) en 146 (79%) patiënten met NSAID’s bij baseline. De dubbelblinde
periode werd gevolgd door een open-label periode waarin patiënten tot 144 additionele weken
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan kregen. Resultaten van week 12 toonden een
122
statistisch significante verbetering van de tekenen en symptomen van actieve nr-axSpA bij patiënten
behandeld met adalimumab ten opzichte van placebo (tabel 13).
Tabel 13:
Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd nr-axSpA I-onderzoek
Adalimumab
Dubbelblind
Placebo
N = 91
Respons in week 12
N = 94
ASAS
a
40
15%
36%***
ASAS 20
31%
52%**
ASAS 5/6
6%
31%***
ASAS partiële remissie
5%
16%*
BASDAI
b
50
15%
35%**
ASDAS
c,d,e
-0,3
-1,0***
ASDAS inactieve ziekte
4%
24%***
hs-CRP
d,f,g
-0,3
-4,7***
h
MRI sacro-iliacale gewrichten
d,i
SPARCC
-0,6
-3,2**
d,j
SPARCC MRI wervelkolom
-0,2
-1,8**
a
Onderzoek door spondylartritis internationale gemeenschap (Assessment of Spondyloarthritis
International Society)
b
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
c
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d
gemiddelde verandering van baseline
e
n = 91 placebo en n = 87 adalimumab
f
high sensitivity C-Reactive Protein (mg/l)
g
n = 73 placebo en n = 70 adalimumab
h
Spondyloarthritis Research Consortium of Canada
i
n = 84 placebo en adalimumab
j
n = 82 placebo en n = 85 adalimumab ***, **, * Statistisch significant bij respectievelijk p < 0,001,
< 0,01, en < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en placebo.
De verbetering van tekenen en symptomen hield aan gedurende de open-label extensie van de
adalimumab-behandeling tot en met week 156.
Remmen van ontstekingen
In met adalimumab behandelde patiënten hield een significante verbetering aan van tekenen van
ontsteking, zoals gemeten door hs-CRP en MRI van zowel sacro-iliacale gewrichten als de
wervelkolom respectievelijk tot en met week 156 en week 104.
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysiek functioneren werden beoordeeld aan de hand
van de HAQ-S en de SF-36 vragenlijsten. Adalimumab toonde een statistisch significant grotere
verbetering in de HAQ-S totaalscore en de SF-36 fysieke componenten score (PCS) van baseline tot
week 12 vergeleken met placebo. Verbeteringen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en
fysiek functioneren bleven gehandhaafd gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met
week 156.
Nr-axSpA II-onderzoek
673 patiënten met actieve nr-axSpA (gemiddelde ziekteactiviteit bij baseline [BASDAI] was 7,0) die
een inadequate respons hadden op ≥ 2 NSAID’s, intolerant waren of met een contra-indicatie voor
NSAID’s, namen deel aan de open-label periode van het nr-axSpA II-onderzoek waarin ze gedurende
28 weken adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken kregen. Deze patiënten vertoonden ook
objectief bewijs van ontsteking in de sacro-iliacale gewrichten of de wervelkolom op MRI of een
verhoogd hs-CRP. Patiënten die tijdens de open-label periode aanhoudende remissie bereikten
123
gedurende minimaal 12 weken (N = 305) (ASDAS < 1,3 in week 16, 20, 24 en 28) werden vervolgens
gerandomiseerd naar ofwel voortgezette behandeling met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken
(N = 152) of placebo (N = 153) voor 40 additionele weken in een dubbelblinde, placebogecontroleerde
periode (totale onderzoeksduur 68 weken). Proefpersonen die tijdens de dubbelblinde periode een
opvlamming kregen, mochten ten minste 12 weken lang adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken
als rescue medicatie gebruiken.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het percentage patiënten zonder opvlamming in
week 68 van het onderzoek. Een opvlamming werd gedefinieerd als ASDAS ≥ 2,1 tijdens twee
opeenvolgende bezoeken met vier weken ertussen. Gedurende de dubbelblinde periode kreeg een
hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen geen opvlamming van de ziekte in
vergelijking met patiënten die placebo kregen (70,4% vs. 47,1%, p < 0,001) (Figuur 1).
Figuur 1:
WAARSCHIJNSCHIJNLIJKHEID VAN GEEN
OPVLAMMING
Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot
opvlamming in nr-axSpA onderzoek II
Behandeling
TIJD (WEKEN)
Placebo
Hulio
∆ Gecensureerd
NB: P = Placebo (aantal met risico (met opvlamming)); A = Adalimumab (aantal met risico (met
opvlamming)).
Van de 68 patiënten die een opvlamming kregen in de groep die stopte met de behandeling, voltooiden
65 patiënten een periode van 12 weken met adalimumab als rescue medicatie. Van hen bereikten
37 patiënten (56,9%) opnieuw remissie 12 weken nadat ze opnieuw begonnen waren met de open-
label behandeling (ASDAS < 1,3).
In week 68 vertoonden patiënten die onafgebroken met adalimumab behandeld waren een statistisch
significant grotere verbetering in de tekenen en symptomen van actieve nr-axSpA in vergelijking met
patiënten die waren gestopt met de behandeling gedurende de dubbelblinde periode van het onderzoek
(tabel 14).
124
Tabel 14:
Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerde periode van nr-axSpA II-
onderzoek
Placebo
Adalimumab
Dubbelblin
N = 153
N = 152
d Respons
ASAS
a,b
20
in week 68
47,1%
70,4%***
ASAS
a,b
40
45,8%
65,8%***
a
Partiële remissie
ASAS
26,8%
42,1**
ASDAS
c
Inactieve ziekte
33,3%
57,2%***
d
Partiële opvlamming
64,1%
40,8%***
a
Assessment of Spondyloartrhritis International Society
b
Baseline is gedefinieerd als open-label baseline wanneer patiënten actieve ziekte hebben.
c
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d
Partiële opvlamming is gedefinieerd als ASDAS ≥ 1,3 maar < 2,1 tijdens twee opeenvolgende
bezoeken.
***, ** Statistisch significant bij respectievelijk p < 0,001, < 0,01, voor alle vergelijkingen tussen
adalimumab en placebo.
Arthritis psoriatica
Adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig
actieve arthritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II. In
PsA onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een
onvoldoende respons op NSAID-therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat
gebruikten. In PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een
onvoldoende respons hadden op DMARD-therapie. Na beëindiging van beide onderzoeken werden
383 patiënten geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken
40 mg adalimumab werd toegediend.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van adalimumab bij patiënten met ankylosis
spondilitis-achtige arthritis psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.
Tabel 15:
ACR-respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij arthritis psoriatica
(percentage patiënten)
PsA onderzoek I
Placebo
Adalimumab
N = 162
N = 151
14%
15%
4%
6%
58%
***
57%
***
36%
***
39%
***
PsA onderzoek II
Placebo
Adalimumab
N = 49
N = 51
16%
Nvt
2%
Nvt
39%
*
Nvt
25%
***
Nvt
14%
*
Nvt
Respons
ACR 20
Week 12
Week 24
ACR 50
Week 12
Week 24
ACR 70
***
*
Nvt
Week 12
1%
20%
***
0%
Week 24
1%
23%
***
Nvt
p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en placebo
p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en placebo
Niet van toepassing
ACR-responses in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat
therapie. ACR-responses werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.
125
Radiologische veranderingen werden beoordeeld in de onderzoeken bij arthritis psoriatica.
Röntgenfoto’s van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24
gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten adalimumab of placebo kregen en in week 48
toen alle patiënten open-label adalimumab kregen. Er werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde
Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interfalangeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z.
niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).
Behandeling met adalimumab remde de progressie van perifere gewrichtsschade in vergelijking met
placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS
(gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met
0,0 ± 1,9 (p < 0,001) in de adalimumab-groep (in week 48).
Bij patiënten die behandeld werden met adalimumab en die geen radiografische progressie ten
opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (n = 102), had 84% in de periode tot en met
144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.
Bij met adalimumab behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in
lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v. HAQ en
Short Form Health Survey (SF 36). Het verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het
open-label extensieonderzoek tot en met week 136.
Psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden in gerandomiseerde, dubbelblinde
onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque-psoriasis (≥ 10% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) en
Psoriasis Area and severity Index(PASI)
≥ 12 of ≥ 10) die in aanmerking
kwamen voor systemische therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren geïncludeerd in
Psoriasisonderzoek I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie. De
veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden ook bestudeerd in een gerandomiseerd
dubbelblind onderzoek (Psoriasis onderzoek III) bij volwassen patiënten met matige tot ernstige
chronische plaque-psoriasis met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking kwamen
voor systemische therapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken
behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI-
score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en
kregen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds
≥ PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in
behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg
adalimumab eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen
was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de
Physician’s Global
Assessment
(PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van “matig” (53% van de
geïncludeerde proefpersonen) tot “ernstig” (41%) tot “zeer ernstig” (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende
16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan
week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen
gegevens beschikbaar van vergelijking van adalimumab met MTX na meer dan 16 weken
behandeling. Patiënten die MTX kregen en een ≥ PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12
kregen geen verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de
gemiddelde PASI-score 19,7 en de PGA-score varieerde van “licht” (<1%) tot “matig” (48%) tot
“ernstig” (46%) tot “zeer ernstig” (6%).
126
Alle patiënten die hadden deelgenomen aan fase 2 en fase 3 psoriasisonderzoeken kwamen in
aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin adalimumab gedurende
nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoek I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een
PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabel 16 en 17).
Tabel 16:
Psoriasisonderzoek I (REVEAL) - Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
N = 398
n (%)
Adalimumab 40 mg eenmaal
per twee weken
N = 814
n (%)
a
≥ PASI 75
26 (6,5)
578 (70,9)
b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)
b
PGA: Schoon/minimaal
17 (4,3)
506 (62,2)
b
a
Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte, werd bij de berekening naar het midden
afgerond
b
p < 0,001, adalimumab versus placebo
Tabel 17:
Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) - Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
N = 53
n (%)
≥ PASI 75
PASI 100
PGA: Schoon/minimaal
a
p
MTX
N = 110
n (%)
39 (35,5)
8 (7,3)
33 (30,0)
10 (18,9)
1 (1,9)
6 (11,3)
Adalimumab 40 mg
eenmaal per
twee weken
N = 108
n (%)
86 (79,6)
a, b
18 (16,7)
c, d
79 (73,1)
a, b
< 0,001 adalimumab versus placebo
b
p < 0,001 adalimumab versus methotrexaat
c
p < 0,01 adalimumab versus placebo
d
p < 0,05 adalimumab versus methotrexaat
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw
gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in
week 33 adalimumab bleven krijgen (p < 0,001) “verlies van adequate respons” (PASI-score na
week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een <PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van
het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de
patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die
vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55%
(36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken
met adalimumab behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van adalimumab in het
open-label extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij
deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling
(totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege
bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd
als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze
patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal
van 160 weken).
127
In totaal namen 347 stabiele responders deel aan een open-label extensieonderzoek waarin de
behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden
de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer
(verslechtering naar PGA “matig” of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten
ervoer rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die
opnieuw werden behandeld een respons van PGA “schoon” of “minimaal” na 16 weken van
herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking
(69,1% [123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk geen terugkeer van
symptomen hadden ervaren tijdens de onderbreking). Het geobserveerde veiligheidsprofiel gedurende
herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.
In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology
Life Quality
Index)
ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II)
en MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische
samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50%
een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg,
behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.
Psoriasis onderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus
placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis en hand- en/of
voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg
eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. Op
week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen
een PGA van “schoon” of “bijna schoon” voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die
placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [P = 0,014]).
Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus placebo bij
217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis
van 80 mg adalimumab, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de
aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open-label behandeling met
adalimumab voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasis onderzoek bevatte de
Modified Nail
Psoriasis Severity Index
(mNAPSI), de
Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis
(PGA-
F) en de
Nail Psoriasis Severity Index
(NAPSI) (zie tabel 18). Behandeling met adalimumab toonde
een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA≥10% (60% van de patiënten) en BSA < 10% en ≥ 5% (40% van de
patiënten)).
Tabel 18:
Eindpunt
Resultaten psoriasisonderzoek IV t.a.v. werkzaamheid in week 16, 26 en 52
Week 16
Placebogecontroleerd
Placebo Adalimumab
N = 108
40 mg
eenmaal per
2 weken
N = 109
2,9
26,0
a
2,9
29,7
a
-44,2
a
Week 26
Placebogecontroleerd
Placebo Adalimumab
N = 108
40 mg
eenmaal per
2 weken
N = 109
3,4
46,6
a
6,9
48,9
a
-11,5
-56,2
a
Week 52
Open-label
Adalimumab
40 mg
eenmaal per
2 weken
N = 80
65,0
61,3
-72,2
≥ mNAPSI 75 (%)
PGA-F Schoon/minimaal
en ≥2-gradaties verbetering
(%)
Veranderingspercentage in
-7,8
totale vingernagel NAPSI
(%)
a
p < 0,001, adalimumab
vs.
placebo
128
Patiënten die met adalimumab waren behandeld vertoonden statistisch significante verbeteringen in
week 26 in vergelijking met placebo in de DLQI.
Hidradenitis suppurativa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en in een open-label extensieonderzoek bij
volwassen patiënten met matige tot ernstige hidradenitis suppurativa (HS) die intolerant waren voor,
een contra-indicatie hadden voor of een ontoereikende respons hadden op een ten minste 3 maanden
durende onderzoeksbehandeling met systemische antibiotica. De patiënten in HS-I en HS-II hadden
Hurley stadium II of III met ten minste 3 abcessen of inflammatoire noduli.
In het HS-I (PIONEER I)-onderzoek werden 307 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en van week 4 tot week 11 eenmaal per week 40 mg. Gelijktijdig gebruik van
antibiotica was tijdens het onderzoek niet toegestaan. Na 12 weken behandeling werden de patiënten
die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A, opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode
B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken
adalimumab 40 mg of placebo van week 12 tot week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de
placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eenmaal per week 40 mg adalimumab.
In het HS-II (PIONEER II)-onderzoek werden 326 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en van week 4 tot week 11 eenmaal per week 40 mg. 19,3% van de patiënten zette
tijdens het onderzoek de behandeling met de baseline orale antibiotica voort. Na 12 weken
behandeling werden de patiënten die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A opnieuw
gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week
adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken adalimumab 40 mg of van week 12 tot week 35
placebo). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B
eveneens placebo.
Patiënten die aan de HS-I- en HS-II-onderzoeken deelnamen, kwamen in aanmerking voor deelname
aan een open-label extensieonderzoek waarin iedere week 40 mg adalimumab werd toegediend. De
gemiddelde blootstelling in de totale adalimumab-populatie was 762 dagen. In alle 3 de studies
gebruikten de patiënten dagelijks een lokaal antiseptisch middel.
Klinische respons
Er werd een afname van de inflammatoire laesies en preventie van een verslechtering van de abcessen
en drainerende fistels vastgesteld met behulp van de
Hidradenitis Suppurativa Clinical Response
(HiSCR; minimaal 50% afname in het totale aantal abcessen en inflammatoire noduli en geen stijging
in aantal abcessen en aantal drainerende fistels ten opzichte van baseline). Er werd met een numerieke
beoordelingsschaal een afname van de HS-gerelateerde huidpijn beoordeeld bij patiënten die waren
geïncludeerd in de studie met een aanvankelijke baselinescore van 3 of hoger op een 11-puntsschaal.
In week 12 was het aantal met adalimumab behandelde patiënten dat HiSCR bereikte significant hoger
dan het aantal placebopatiënten dat HiSCR bereikte. In week 12 ervaarde een significant hoger aantal
patiënten in het HS-II-onderzoek een klinisch relevante afname van HS-gerelateerde huidpijn (zie
tabel 19). Patiënten die met adalimumab werden behandeld, hadden gedurende de eerste 12 weken van
de behandeling een significant lager risico op opvlamming van de ziekte.
129
Tabel 19:
Werkzaamheidsresultaten na 12 weken, HS-I- en HS-II-onderzoek
HS-I-onderzoek
Placebo
Adalimumab
40 mg eenmaal
per week
N = 154
N = 153
40 (26,0%)
64 (41,8%)
*
HS-II-onderzoek
Placebo
Adalimumab
40 mg eenmaal
per week
N = 163
N = 163
45 (27,6%)
96 (58,9%)
***
Hidradenitis
Suppurativa
Clinical Response
(HiSCR)
a
≥ 30% afname
N = 109
N = 122
N = 111
N = 105
van huidpijn
b
27 (24,8%)
34 (27,9%)
23 (20,7%)
48 (45,7%)
***
*p
< 0,05, ***p < 0,001, adalimumab versus placebo
a
Onder alle gerandomiseerde patiënten.
b
Onder patiënten met een HS-gerelateerde huidpijnbeoordeling bij baseline van ≥ 3, gebaseerd op
numerieke beoordelingsschaal 0-10; 0 = geen huidpijn, 10 = ondragelijke pijn of ergst denkbare
pijn.
Behandeling met eenmaal per week adalimumab 40 mg reduceerde significant het risico op een
verergering van abcessen en drainerende fistels. In de eerste 12 weken van onderzoeken HS-I en HS-II
ervaarden ongeveer tweemaal zoveel patiënten in de placebogroep verergering van de abcessen
(respectievelijk 23,0% en 11,4%) en drainerende fistels (respectievelijk 30,0% en 13,9%) vergeleken
met de adalimumab -groep.
Er werden in week 12 ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo grotere verbeteringen
aangetoond in huidspecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door de
Dermatology Life Quality Index
(DLQI; HS-I- en HS-II-onderzoek), algehele patiënttevredenheid met
de medicatiebehandeling, zoals gemeten door de
Treatment Satisfaction Questionnaire
– medicatie
(TSQM; HS-I- en HS-II-onderzoek) en lichamelijke gezondheid, zoals gemeten door de
samenvattingsscore van de lichamelijke component van de SF-36 (HS-I-onderzoek).
Bij patiënten die in week 12 minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab
40 mg vertoonden, was op week 36 de HiSCR-score hoger bij patiënten die doorgingen met eenmaal
per week adalimumab dan bij patiënten bij wie de doseringsfrequentie was verlaagd naar eenmaal per
twee weken of bij wie de behandeling was gestaakt (zie tabel 20).
Tabel 20:
Deel van patiënten
a
die HiSCR
b
bereikten op week 24 en 36 nadat na adalimumab
op week 12 de wekelijkse behandeling opnieuw was toegewezen
Placebo
(behandeling
gestaakt)
N = 73
Week 24
a
Adalimumab
40 mg
eenmaal per
twee weken
N = 70
36 (51,4%)
Adalimumab
40 mg
eenmaal per
week
N = 70
40 (57,1%)
24 (32,9%)
b
Week 36
22 (30,1%)
28 (40,0%)
39 (55,7%)
Patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab 40 mg na
12 weken behandeling.
Patiënten die voldeden aan protocolspecifieke criteria voor het verliezen van de respons of geen
verbetering moesten de onderzoeken verlaten en werden gerekend onder de non-responders.
Onder de patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op week 12 en met voortzetting van de
wekelijkse dosering van adalimumab, was het HiSCR-percentage in week 48 68,3% en in week 96
65,1%. Langere-termijnbehandeling met adalimumab 40 mg eenmaal per week gedurende 96 weken
resulteerde niet in nieuwe veiligheidsbevindingen.
130
Onder patiënten bij wie de adalimumab -behandeling op week 12 was gestaakt in onderzoeken HS-I
en HS-II, was 12 weken na herintroductie van eenmaal per week adalimumab 40 mg het HiSCR-
percentage terug op het niveau vergelijkbaar met het niveau dat werd gezien voor het staken (56,0%).
De ziekte van Crohn
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met
matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (‘Crohn’s Disease Activity Index’ (CDAI) ≥ 220 en ≤ 450)
in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses
aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van
de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken,
CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299
TNF-antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in
week 0 en week 2, 160 mg adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in
week 2, en 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen
respons meer hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met
ofwel 160 mg adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire
non-responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder
geëvalueerd.
Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD-onderzoek III (CHARM). In
CD onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4
werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week, of placebo
met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI
≥ 70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in
week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden
weergegeven in tabel 21.
Tabel 21:
Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
CD onderzoek I: Infliximab-naïeve
patiënten
Placeb Adalimumab Adalimumab
o
80/40 mg
160/80 mg
N = 74
N = 75
N = 76
CD onderzoek II: Infliximab-
ervaren patiënten
Placebo
Adalimumab
N = 166
160/80 mg
N = 159
Week 4
Klinische
12%
24%
36%
*
7%
21%
*
remissie
Klinische respons
24%
37%
49%
**
25%
38%
**
(CR-100)
Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
*
p < 0,001
**
p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg
inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd
geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was
48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en
responspercentages worden weergegeven in tabel 22. Klinische remissieresultaten bleven relatief
constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
131
Een statistisch significante daling van ziektegerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.
Tabel 22:
Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Placebo
40 mg
adalimumab
eenmaal per
twee weken
N = 172
40%*
52%*
19% (11/58)**
40 mg
adalimumab
eenmaal per
week
N = 157
47%*
52%*
15% (11/74)**
Week 26
N = 170
Klinische remissie
17%
Klinische respons (CR-100)
27%
patiënten met steroïdvrije remissie
3% (2/66)
a
voor >=90 dagen
Week 56
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
12%
36%*
41%*
Klinische respons (CR-100)
17%
41%*
48%*
patiënten met steroïdvrije remissie
5% (3/66)
29% (17/58)*
20% (15/74)**
a
voor >=90 dagen
*
p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
**
p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
a
Van degenen die op baseline corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de
onderhoudsdosering adalimumab een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op
de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog
geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met
week 12. Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie
rubriek 4.2).
117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoeken II en III
werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie
werd gehandhaafd bij respectievelijk 88 en 189 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden
bij respectievelijk 102 en 233 patiënten.
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt
in de totale score van de ziektespecifieke ‘inflammatory
bowel disease questionnaire’
(IBDQ) bij
patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met
placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de
adalimumab-behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses adalimumab werden beoordeeld bij volwassen
patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo score 6 tot 12 met een endoscopie
subscore van 2 tot 3) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.
In onderzoek UC-I werden 390 patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten gerandomiseerd om
of in week 0 en in week 2 placebo te krijgen, of in week 0 160 mg adalimumab gevolgd door 80 mg in
week 2, of in week 0 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg in week 2. Na week 2 kregen de
patiënten in beide adalimumab-groepen 40 mg eenmaal per twee weken. Klinische remissie
(gedefinieerd als Mayo score ≤ 2 met geen subscore van > 1) werd bepaald in week 8.
132
In onderzoek UC-II kregen 248 patiënten 160 mg adalimumab in week 0, 80 mg in week 2 en daarna
40 mg eenmaal per twee weken en 246 patiënten kregen placebo. Klinische resultaten werden
beoordeeld op inductie van remissie in week 8 en voor handhaving van remissie in week 52.
Patiënten die met 160/80 mg adalimumab waren geïnduceerd, bereikten met statistisch significant
grotere percentages klinische remissie in week 8 dan met placebo in onderzoek UC-I (respectievelijk
18% vs. 9%, p = 0,031) en in onderzoek UC-II (respectievelijk 17% vs. 9%, p = 0,019). Van degenen
die in onderzoek UC-II met adalimumab waren behandeld en in week 8 in remissie waren, waren
21/41 (51%) in week 52 in remissie.
Resultaten van de totale UC-II onderzoekspopulatie zijn weergegeven in tabel 23.
Tabel 23:
Respons, remissie en mucosale genezing in onderzoek UC-II (percentage
patiënten)
Placebo
Week 52
Klinische respons
Klinische remissie
Mucosale genezing
Steroïde-vrije remissie voor ≥ 90 dagen
a
Week 8 en 52
Aanhoudende respons
N = 246
18%
9%
15%
6%
(N = 140)
12%
Adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken
N = 248
30%*
17%*
25%*
13% *
(N = 150)
24%**
Aanhoudende remissie
4%
8%*
Aanhoudende mucosale genezing
11%
19%*
Klinische remissie is Mayo-score ≤ 2 met geen subscore > 1;
Klinische respons is een daling ten opzichte van baseline in Mayo score ≥ 3punten en
≥ 30% plus een daling ≥1 in de rectale bloedingssubscore [RBS] of een absolute RBS van
0 of 1;
*
p < 0,05 voor Hulio
vs.
placebo paarsgewijze vergelijking van proporties
**
p < 0,001 voor Hulio
vs.
placebo paarsgewijze vergelijking van proporties
a
Van degenen die bij aanvang corticosteroïden kregen
Van de patiënten met een respons op week 8 had 47% een respons, was 29% in remissie, had 41%
mucosale genezing en was 20% in steroïdvrije remissie voor ≥ 90 dagen in week 52.
Ongeveer 40% van de patiënten in onderzoek UC-II had gefaald op voorafgaande anti-TNF
behandeling met infliximab. De werkzaamheid van adalimumab was bij deze patiënten verminderd
vergeleken met die bij patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten. Van de patiënten die hadden
gefaald op voorafgaande anti-TNF-behandeling, werd in week 52 bij 3% op placebo en bij 10% op
adalimumab remissie bereikt.
Patiënten uit de onderzoeken UC-I en UC-II hadden de mogelijkheid om naar een open-label
langetermijnextensieonderzoek (UC-III) over te stappen. Na 3 jaar behandeling met adalimumab bleef
75% (301/402) in klinische remissie op basis van partiële Mayo score.
Ziekenhuisopnames
In studie UC-I en UC-II werden gedurende 52 weken minder ziekenhuisopnames voor alle oorzaken
en ziekenhuisopnames gerelateerd aan UC waargenomen in de groep behandeld met adalimumab in
vergelijking met de placebo-arm. Het aantal ziekenhuisopnames voor alle oorzaken in de groep
behandeld met adalimumab was 0,18 per patiëntjaar versus 0,26 per patiëntjaar in de placebogroep en
133
de overeenkomstige cijfers voor UC-gerelateerde ziekenhuisopnames waren 0,12 per patiëntjaar
versus 0,22 per patiëntjaar.
Kwaliteit van leven
In studie UC-II resulteerde behandeling met adalimumab tot verbeteringen in de
Inflammatory Bowel
Disease Questionnaire
(IBDQ) score.
Uveïtis
De veiligheid en de werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij volwassen patiënten met
niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis, in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UV I en II), met uitzondering van patiënten met
geïsoleerde uveitis anterior. Patiënten kregen placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Gelijktijdige vaste
doses van één niet-biologisch immunosuppressivum werden toegestaan.
In studie UV I werden 217 patiënten geëvalueerd met actieve uveïtis ondanks behandeling met
corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 60 mg/dag). Alle patiënten kregen
gedurende 2 weken een standaarddosis prednison van 60 mg/dag bij de aanvang van de studie gevolgd
door een verplicht afbouwschema, met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 15.
In studie UV II werden 226 patiënten geëvalueerd met inactieve uveïtis die een chronische
behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 35 mg/dag) nodig hadden
op baseline om hun ziekte onder controle te houden. Vervolgens volgden de patiënten een verplicht
afbouwschema met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 19.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies ´tijd tot falen van de behandeling´.
Falen van de behandeling werd gedefinieerd door een multi-component resultaat gebaseerd op
inflammatoire chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies, anterior kamer (AC) cel
grade, glasvocht haze (VH) grade en best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
Patiënten die studies UV I en UV II voltooid hadden, kwamen in aanmerking voor deelname aan een
ongecontroleerd aanvullend langetermijnsonderzoek met een oorspronkelijk geplande duur van 78
weken. Patiënten mochten doorgaan met de studiemedicatie na week 78 totdat adalimumab voor hen
beschikbaar was.
Klinische respons
Resultaten van beide onderzoeken toonden een statistisch significante vermindering van het risico op
falen van de behandeling bij patiënten behandeld met adalimumab ten opzichte van patiënten die
placebo kregen (zie tabel 24). Beide studies toonden een vroeg en aanhoudend effect van adalimumab
aan op het percentage falen van de behandeling in vergelijking met placebo (zie figuur 2).
Tabel 24:
Tijd tot falen van de behandeling in onderzoek UV I en UV II
n
Falen
n (%)
CI 95%
P-
a
voor HR waarde
b
Analyse behandeling
Mediane tijd
HR
a
tot falen
(maanden)
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV I
Primaire analyse (ITT)
Placebo
Adalimumab
107
110
84 (78,5)
60 (54,5)
3,0
5,6
--
0,50
--
--
0,36, 0,70 < 0,001
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 2 in studie UV II
Primaire analyse (ITT)
134
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
--
--
--
Adalimumab
115
45 (39,1)
NE
c
0,57
0,39, 0,84 0,004
N.B.: falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I), of op of na week 2 (studie UV II) werd
geteld als een gebeurtenis. Drop-outs om redenen anders dan falen op de behandeling werden
geschrapt op het moment van uitvallen.
a
HR van adalimumab versus placebo uit proportionele risicoregressie met behandeling als
factor.
b
2-zijdige
P-waarde
uit de log-rank test.
c
NE = niet te schatten. Een gebeurtenis trad op bij minder dan de helft van de
at-risk
patiënten.
Figuur 2: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot het falen van de
behandeling op of na week 6 (studie UV I) of week 2 (studie UV II)
Percentage falen van behandeling (%)
Studie UV I
Percentage falen van behandeling (%)
Behandeling
Tijd (maanden)
Placebo
Adalimumab
Studie UV II
Behandeling
Tijd (maanden)
Placebo
Adalimumab
N.B.: P# = Placebo (aantal gebeurtenissen/aantal met risico); A# = adalimumab (aantal
gebeurtenissen/aantal met risico).
In studie UV I werden statistisch significante verschillen ten gunste van adalimumab in vergelijking
met placebo waargenomen voor elk onderdeel van falen van de behandeling. In studie UV II werden
statistisch significante verschillen alleen waargenomen voor gezichtsscherpte, maar waren de andere
onderdelen getalsmatig in het voordeel van adalimumab.
135
Van de 424 proefpersonen die aan de ongecontroleerde langetermijnextensie van studies UV I en UV
II deelnamen, kwamen 60 proefpersonen niet in aanmerking (bijvoorbeeld door afwijkingen of door
complicaties secundair aan diabetische retinopathie, door een staaroperatie of vitrectomie); zij werden
uitgesloten van de primaire effectiviteitsanalyse. Van de 364 resterende patiënten bereikten 269 (74%)
evalueerbare patiënten 78 weken open-label adalimumab behandeling. Op basis van de waargenomen
gegevens waren 216 (80,3%) patiënten in een latente fase (geen actieve ontstekingslaesies, anterior
kamer (AC) cel grade ≤ 0,5+, glasvocht haze (VH) grade ≤ 0,5+) met een gelijktijdig toegediende
dosis steroïd ≤ 7,5 mg per dag; bij 178 (66,2%) proefpersonen was de ziekte zonder steroïden latent.
De beste gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) was bij 88,6% van de ogen verbeterd of
gehandhaafd (< 5 letters achteruitgang) in week 78. De gegevens na week 78 waren in het algemeen
consistent met deze resultaten, maar het aantal deelnemende proefpersonen nam na deze tijd af. Van
de patiënten die met de studie stopten, stopte 18% wegens bijwerkingen en 8% wegens onvoldoende
respons op behandeling met adalimumab.
Kwaliteit van leven
In beide klinische studies werden door de patiënt gemelde resultaten met betrekking tot
gezichtsvermogen-gerelateerd functioneren gemeten op basis van de NEI VFQ-25. Adalimumab was
getalsmatig in het voordeel voor het merendeel van de subscores, met statistisch significante
gemiddelde verschillen voor algeheel gezichtsvermogen, pijn in het oog, dichtbij zien, geestelijke
gezondheid en totaalscore in studie UV I en voor algeheel gezichtsvermogen en de geestelijke
gezondheid in studie UV II. Gezichtsvermogen-gerelateerde effecten waren niet getalsmatig in het
voordeel van adalimumab met betrekking tot kleurwaarneming in studie UV I en met betrekking tot
kleurwaarneming, perifeer zicht en dichtbij zien in studie UV II.
Immunogeniciteit
Anti-adalimumab-antilichamen kunnen zich ontwikkelen gedurende de behandeling met adalimumab.
Vorming van anti-adalimumab-antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een
verminderde werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid
van anti-adalimumab-antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Pediatrische patiënten
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in twee onderzoeken (pJIA I en
II) bij kinderen met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele idiopathische
artritis met een polyarticulair verloop, met een variëteit aan JIA aanvangstypes (meestal reumafactor
negatief of positief, polyartritis en uitgebreide oligoartritis).
pJIA I
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden vastgesteld in een gerandomiseerd,
dubbelblind parallellegroeponderzoek in meerdere centra waaraan 171 kinderen (4-17 jaar oud) met
polyarticulaire JIA deelnamen. In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee
groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld. Patiënten in het niet-MTX
deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was ten minste twee weken voor toediening van de
onderzoeksmedicatie gediscontinueerd. De doseringen NSAID’s (niet steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen) en/of prednison (≤ 0,2 mg /kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen
bleven gelijk. In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken
24 mg/m
2
tot maximaal 40 mg adalimumab. De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale,
mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 25.
136
Tabel 25:
Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen
dosering adalimumab
Leeftijdsgroep
4 tot en met 7 jaar
8 tot en met 12 jaar
13 tot en met
17 jaar
Aantal patiënten in de uitgangssituatie n (%) Minimale, mediane en
maximale dosering
31 (18,1)
10, 20 en 25 mg
71 (41,5)
20, 25 en 40 mg
69 (40,4)
25, 40 en 40 mg
Patiënten met een ACR Pedi 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de
dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna nog gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte
eenmaal per twee weken ofwel adalimumab 24 mg/m
2
tot maximaal 40 mg ofwel placebo. Criteria
voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van ≥ 30% ten opzichte van de
uitgangssituatie van ≥ 3 van de 6 ACR Pedi kerncriteria, ≥ 2 actieve gewrichten, en verbetering van
> 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria. Na 32 weken of bij opvlamming van de ziekte, kwamen
patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.
Tabel 26:
ACR Pedi 30 respons in het JIA onderzoek
MTX
94,1% (80/85)
Zonder MTX
74,4% (64/86)
Placebo
(N = 28)
Groep
Periode
OL-LI 16 weken
ACR Pedi 30
respons (n/N)
Dubbelblind 32 weken
Resultaten v.w.b. werkzaamheid
Adalimumab
Placebo / MTX Adalimumab
/MTX
(N = 37)
(N = 30)
(N = 38)
Opvlammingen van 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)
b
43,3% (13/30)
71,4% (20/28)
c
de ziekte aan het
einde van de
32 weken
a
(n/N)
Mediane tijd tot
>32 weken
20 weken
>32 weken
14 weken
opvlamming van de
ziekte
a
ACR Pedi 30/50/70-responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde
patiënten
b
p = 0,015
c
p = 0,031
Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n = 144) bleven de ACR Pedi 30/50/70/90
responsen tot een periode van zes jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die
adalimumab kregen gedurende het gehele onderzoek. In totaal werden 19 deelnemers, waarvan 11 uit
de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 4 tot en met 12 jaar waren en 8 uit de leeftijdsgroep die in
de uitgangssituatie 13 tot en met 17 jaar waren, 6 jaar of langer behandeld.
In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling
met de combinatie van adalimumab en MTX in vergelijking met alleen adalimumab. Op basis van
deze resultaten wordt aanbevolen om adalimumab in combinatie met MTX te gebruiken en als
monotherapie bij patiënten voor wie MTX-gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).
pJIA II
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een open-label, multicenter
onderzoek bij 32 kinderen (in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht
137
van minder dan 15 kg) met matig tot ernstig actieve polyarticulaire JIA. De patiënten kregen 24 mg/m
2
lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van 20 mg eenmaal per twee weken als een
enkele dosis via subcutane injectie gedurende ten minste 24 weken. Tijdens het onderzoek gebruikten
de meeste kinderen gelijktijdig MTX; het gebruik van corticosteroïden of NSAID’s (niet-steroïde anti-
inflammatoire geneesmiddelen) werd minder gerapporteerd.
In week 12 en week 24 was de ACR Pedi 30 respons respectievelijk 93,5% en 90,0%, gebruikmakend
van de benadering van de waargenomen data. De verhouding kinderen met ACR Pedi 50/70/90 in
week 12 en week 24 was respectievelijk 90,3%/61,3%/38,7% en 83,3%/73,3%/36,7%. Onder degenen
die een respons hadden (ACR Pedi 30) in week 24 (n = 27 van de 30 patiënten), werd de ACR Pedi 30
respons behouden gedurende tot 60 weken tijdens de OLE fase bij patiënten die adalimumab kregen
gedurende deze periode. In totaal werden 20 kinderen behandeld gedurende 60 weken of langer.
Enthesitis-gerelateerde artritis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 46 pediatrische patiënten (6 tot en met 17 jaar oud) met
matige enthesitis-gerelateerde artritis. De patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken
eenmaal per 2 weken óf 24 mg/m
2
lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van
40 mg óf placebo te ontvangen. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label (OL)
periode van maximaal 192 extra weken waarin patiënten subcutaan 24 mg/m
2
BSA adalimumab tot
een maximum van 40 mg eenmaal per 2 weken ontvingen. Het primaire eindpunt was het percentage
verandering vanaf baseline tot week 12 in het aantal actieve gewrichten met artritis (zwelling niet te
wijten aan misvorming of gewrichten met verlies van beweging met pijn en/of gevoeligheid), die werd
bereikt met een gemiddelde procentuele daling van -62,6% (mediane percentage verandering -88,9%)
in patiënten in de adalimumab-groep ten opzichte van -11,6% (mediane percentage verandering -
50,0%) in patiënten in de placebogroep. Gedurende de OL periode werd tot en met week 156 van het
onderzoek de verbetering in het aantal actieve gewrichten met artritis behouden voor 26 van de 31
(84%) patiënten in de adalimumab-groep die nog deel uitmaakten van de studie. Hoewel niet
statistisch significant, vertoonde de meerderheid van de patiënten klinische verbetering in secundaire
eindpunten zoals aantal plaatsen met enthesitis, aantal pijnlijke gewrichten (TJC), aantal gezwollen
gewrichten (SJC), ACR Pedi 50-respons en ACR Pedi 70-respons.
Juveniele plaque-psoriasis
De werkzaamheid van adalimumab werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind
gecontroleerd onderzoek bij 114 pediatrische patiënten vanaf 4 jaar met ernstige chronische plaque-
psoriasis (gedefinieerd als PGA ≥ 4 of > 20% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) of > 10%
aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) met erg dikke laesies of PASI ≥ 20 of ≥ 10 met klinisch relevant
aangedaan gezicht, aangedane genitaliën, of aangedane handen/voeten), die onvoldoende onder
controle waren gebracht met topicale therapie en heliotherapie of lichttherapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken (tot 40 mg), 0,4 mg/kg adalimumab
eenmaal per twee weken (tot 20 mg), of eenmaal per week 0,1 – 0,4 mg/kg methotrexaat (tot 25 mg).
Op week 16 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 0,8 mg/kg eenmaal
per twee weken een positieve werkzaamheidsrepons (bijv. PASI 75) dan patiënten gerandomiseerd
naar 0,4 mg/kg eenmaal per twee weken of MTX.
138
Tabel 27:
Juveniele plaque-psoriasis - Resultaten werkzaamheid na 16 weken
MTX
a
N = 37
Adalimumab 0,8 mg/kg
eenmaal per twee weken
N = 38
22 (57,9%)
23 (60,5%)
PASI 75
b
12 (32,4%)
PGA: Schoon/minimaal
c
15 (40,5%)
a
MTX = methotrexaat
b
p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c
p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
Bij patiënten die een PASI 75 of PGA van “schoon” of “minimaal” hadden bereikt, werd de
behandeling gestaakt tot maximaal 36 weken en zij werden gemonitord op verlies van controle op de
ziekte (bijv. verergering van PGA met minimaal 2 gradaties).
Patiënten werden vervolgens opnieuw
behandeld met
0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken gedurende 16 additionele weken. De
waargenomen responspercentages tijdens herbehandeling waren vergelijkbaar met die tijdens de
voorafgaande dubbelblinde periode: PASI 75 respons van 78,9% (15 van de 19 patiënten) en PGA
“schoon” of “minimaal” van 52,6% (10 van de 19 patiënten).
In de open-labelperiode van het onderzoek werden de PASI 75 en PGA “schoon” of “minimaal”
responsen gehandhaafd gedurende maximaal 52 extra weken zonder nieuwe veiligheidsbevindingen.
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten
Er zijn geen klinische studies met adalimumab bij adolescente patiënten met HS gedaan. De
werkzaamheid van adalimumab voor de behandeling van adolescente patiënten met HS is voorspeld
op basis van de aangetoonde werkzaamheid en de relatie tussen blootstelling en respons bij volwassen
HS-patiënten en de waarschijnlijkheid dat het ziekteverloop, de pathofysiologie en de effecten van het
geneesmiddel wezenlijk vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen bij dezelfde blootstelling.
Veiligheid van de aanbevolen dosis adalimumab in de adolescente HS-populatie is gebaseerd op het
cross-indicatie veiligheidsprofiel van adalimumab bij zowel volwassenen als kinderen bij
vergelijkbare of frequentere doseringen (zie rubriek 5.2).
Juveniele ziekte van Crohn
Adalimumab is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat
was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en voortgezette behandeling met
doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg of ≥ 40 kg) te beoordelen bij 192 kinderen in
de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, met matige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als
Paediatric Crohn's Disease Activity Index
(PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende
respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een
corticosteroïde en/of een immunomodulator). Patiënten konden ook eerder respons hebben verloren op
of intolerant zijn geworden voor infliximab.
Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun
lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2 voor patiënten ≥ 40 kg en
respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.
In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1
gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in
tabel 28.
139
Tabel 28:
Onderhoudsdoseringsschema
Gewicht
patiënt
< 40 kg
≥ 40 kg
Lage dosering
10 mg eenmaal
per 2 weken
20 mg eenmaal
per 2 weken
Standaard
dosering
20 mg eenmaal
per 2 weken
40 mg eenmaal
per 2 weken
Werkzaamheidsresultaten
Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als PCDAI-
score
10.
Percentages klinische remissie en klinische respons (gedefinieerd als reductie in PCDAI score van ten
minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 29. Percentages van
discontinuering van corticosteroïden of immunomodulatoren zijn weergegeven in tabel 30.
Tabel 29:
Onderzoek juveniele ziekte van Crohn - PCDAI klinische remissie en respons
Standaard
dosering
40/20 mg
eenmaal per
2 weken
N = 93
Lage dosering p-waarde*
20/10 mg
eenmaal per
2 weken
N = 95
Week 26
Klinische remissie
38,7%
28,4%
0,075
Klinische respons
59,1%
48,4%
0,073
Week 52
Klinische remissie
33,3%
23,2%
0,100
Klinische respons
41,9%
28,4%
0,038
* p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.
140
Tabel 30:
Onderzoek juveniele ziekte van Crohn - discontinuering van corticosteroïden of
immunomodulatoren en fistelremissie
Standaard
Lage dosering p-waarde
1
dosering
20/10 mg
40/20 mg
eenmaal per
eenmaal per
2 weken
2 weken
Discontinuering corticosteroïden
N = 33
N = 38
Week 26
84,8%
65,8%
0,066
Week 52
69,7%
60,5%
0,420
2
Discontinuering van immunomodulatoren
N = 60
N = 57
Week 52
30,0%
29,8%
0,983
Fistelremissie
3
N = 15
N = 21
Week 26
46,7%
38,1%
0,608
Week 52
40,0%
23,8%
0,303
1
p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.
2
Immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 na
besluit van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium
3
gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2
opeenvolgende bezoeken na baseline draineerden
In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass
Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.
In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in kwaliteit van
leven parameters vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).
Honderd patiënten (n = 100) uit het onderzoek bij juveniele patiënten met de ziekte van Crohn namen
deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef 74,0%
(37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50) van de
patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.
Juveniele colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek in meerdere centra bij 93 pediatrische patiënten van 5 tot en met 17 jaar met
matige tot ernstige colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12 met endoscopische subscore van 2 tot
3 punten, bevestigd door centraal afgelezen endoscopie) die een ontoereikende respons hadden op
conventionele behandeling of deze niet verdroegen. Bij ongeveer 16% van de patiënten in het
onderzoek was een eerdere anti-TNF-behandeling niet geslaagd. Patiënten die op het moment van
inclusie corticosteroïden kregen konden hun corticosteroïdenbehandeling afbouwen na week 4.
Tijdens de inductieperiode van het onderzoek werden 77 patiënten gerandomiseerd 3:2 naar een
dubbelblinde behandeling met adalimumab met een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal
160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 of een inductiedosering van
2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in
week 2. Beide groepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6. Na een aanpassing
in de opzet van het onderzoek kregen de overgebleven 16 patiënten die werden geïncludeerd in de
inductieperiode een open-labelbehandeling met adalimumab met de inductiedosering van 2,4 mg/kg
(maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2.
In week 8 werden 62 patiënten met een aangetoonde klinische respons volgens partiële Mayo-score
(Partial Mayo Score (PMS) gedefinieerd als een afname in PMS ≥ 2 punten en ≥ 30% ten opzichte van
de uitgangssituatie) gerandomiseerd naar gelijke groepen om een dubbelblinde
onderhoudsbehandeling met adalimumab te krijgen in een dosering van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg)
141
eenmaal per week, of een onderhoudsbehandeling van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee
weken. Voorafgaand aan een wijziging in de opzet van het onderzoek werden 12 extra patiënten met
een aangetoonde klinische respons volgens PMS gerandomiseerd naar placebo, maar deze werden niet
opgenomen in de bevestigende analyse van de werkzaamheid.
Opvlamming van ziekte werd gedefinieerd als een toename in PMS van ten minste 3 punten (voor
patiënten met een PMS van 0 tot 2 in week 8), ten minste 2 punten (voor patiënten met een PMS van 3
tot 4 in week 8) of ten minste 1 punt (voor patiënten met een PMS van 5 tot 6 in week 8).
Patiënten die voldeden aan de criteria voor opvlamming van ziekte in of na week 12, werden
gerandomiseerd naar het ontvangen van een herinductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) of
een dosis van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) en bleven daarna hun respectievelijke onderhoudsdosering
ontvangen.
Werkzaamheidsresultaten
De co-primaire eindpunten van het onderzoek waren klinische remissie volgens PMS (gedefinieerd als
PMS ≤ 2 en afwezigheid van individuele subscore > 1) in week 8, en klinische remissie volgens FMS
(Full Mayo Score, volledige Mayo-score) (gedefinieerd als een Mayo-score ≤ 2 en afwezigheid van
individuele subscore > 1) in week 52 bij patiënten met een klinische respons volgens PMS in week 8.
Klinische remissiepercentages volgens PMS in week 8 voor patiënten in elk van de adalimumab
dubbelblinde inductiegroepen worden weergegeven in tabel 31.
Tabel 31: Klinische remissie volgens PMS na 8 weken
maximaal 160 mg in week 0 / maximaal 160 mg in week 0 en
placebo in week 1
week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie
13/30 (43,3%)
28/47 (59,6%)
a
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal
80 mg) in week 2
b
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in
week 2
c
Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en
week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het eindpunt niet te
hebben bereikt
In week 52 werden de klinische remissie bij responders in week 8 volgens FMS, klinische respons
volgens FMS (gedefinieerd als een afname in Mayo-score ≥ 3 punten en ≥ 30% ten opzichte van
uitgangssituatie) bij responders in week 8, mucosale genezing volgens FMS (gedefinieerd als een
Mayo-endoscopiescore ≤ 1) bij responders in week 8, klinische remissie volgens FMS bij patiënten in
remissie in week 8, en het aandeel van proefpersonen met een corticosteroïde-vrije remissie volgens
FMS bij responders in week 8, beoordeeld bij patiënten die adalimumab kregen in het dubbelblinde
maximum van 40 mg eenmaal per twee weken (0,6 mg/kg) en maximaal 40 mg eenmaal per week
(0,6 mg/kg) als onderhoudsdosering (tabel 32).
Adalimumab
a
Adalimumab
b
, c
142
Tabel 32: Werkzaamheidsresultaten na 52 weken
Adalimumab
a
Adalimumab
b
maximaal 40 mg eenmaal maximaal 40 mg eenmaal
per twee weken
per week
N = 31
N = 31
14/31 (45,2%)
Klinische remissie bij PMS-
9/31 (29,0%)
responders in week 8
Klinische respons bij PMS- 19/31 (61,3%)
21/31 (67,7%)
responders in week 8
Mucosale genezing bij
12/31 (38,7%)
16/31 (51,6%)
PMS-responders in week 8
Klinische remissie bij
patiënten met een PMS-
9/21 (42,9%)
10/22 (45,5%)
remissie in week 8
Corticosteroïde-vrije
remissie bij PMS-
4/13 (30,8%)
5/16 (31,3%)
c
responders in week 8
a
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
b
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
c
Bij patiënten die bij uitgangssituatie gelijktijdig corticosteroïden gebruikten
Opmerking: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden
gerandomiseerd om een herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden
beschouwd als non-responders voor de eindpunten van week 52
Extra verkennende werkzaamheidseindpunten zijn onder andere klinische respons volgens de
Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (gedefinieerd als een afname in
PUCAI ≥ 20 punten ten opzichte van uitgangssituatie) en klinische remissie volgens PUCAI
(gedefinieerd als PUCAI < 10) in week 8 en week 52 (tabel 33).
143
Tabel 33: Resultaten verkennende eindpunten volgens PUCAI
Week 8
Adalimumab
a
Adalimumab
b,c
maximaal 160 mg in week 0 maximaal 160 mg in
/ placebo in week 1
week 0 en week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie volgens
10/30 (33,3%)
22/47 (46,8%)
PUCAI
Klinische respons volgens
15/30 (50,0%)
32/47 (68,1%)
PUCAI
Week 52
Adalimumab
d
Adalimumab
e
maximaal 40 mg eenmaal
maximaal 40 mg
per twee weken
eenmaal per week
N = 31
N = 31
Klinische remissie volgens
14/31 (45,2%)
18/31 (58,1%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
Klinische respons volgens
18/31 (58,1%)
16/31 (51,6%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
a
Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
b
Adalimumab
2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
c
Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg), in
week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
d
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
e
Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en
week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het eindpunt
n
iet te hebben bereikt
Opmerking 3:
p
atiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden
gerandomiseerd om een herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden
beschouwd als non-responders voor de eindpunten van week 52
Van de met adalimumab behandelde patiënten die herinductiebehandeling kregen tijdens de
onderhoudsperiode, bereikten 2/6 (33%) een klinische respons volgens FMS in week 52.
Kwaliteit van leven
Klinisch belangrijke verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn waargenomen in de
IMPACT III- en WPAI-scores (Work Productivity and Activity Impairment voor verzorgers) bij de
groepen die behandeld zijn met adalimumab.
Klinisch belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in
lengtegroeisnelheid zijn waargenomen in de groepen die werden behandeld met adalimumab, en
klinisch belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in BMI (Body Mass
Index) zijn waargenomen bij proefpersonen die de hoge onderhoudsdosering kregen van maximaal
40 mg (0,6 mg/kg) eenmaal per week.
Juveniele uveïtis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, gecontroleerd onderzoek bij 90 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met
144
actieve JIA-geassocieerde niet-infectieuze uveitis anterior die ongevoelig waren voor ten minste
12 weken behandeling met methotrexaat. Patiënten kregen ofwel placebo of 20 mg adalimumab
(indien < 30 kg) of 40 mg adalimumab (indien ≥ 30 kg) om de twee weken in combinatie met hun
baselinedosis methotrexaat.
Het primaire eindpunt was ‘tijd tot falen van de behandeling’. De criteria voor falen van de
behandeling waren verergering of aanhoudend uitblijven van verbetering van de oogontsteking,
gedeeltelijke verbetering met optreden van aanhoudende oculaire comorbiditeiten of verergering van
oculaire comorbiditeiten, niet-toegestaan gebruik van gelijktijdige medicatie, en langdurige
opschorting van de behandeling.
Klinische respons
Adalimumab vertraagde de tijd tot falen van de behandeling significant in vergelijking met placebo
(zie figuur 3, p < 0,0001 op basis van log-rank test). De mediane tijd tot falen van de behandeling was
24,1 weken voor met placebo behandelde proefpersonen, terwijl de mediane tijd tot falen van de
behandeling voor met adalimumab behandelde proefpersonen niet kon worden bepaald omdat de
behandeling bij minder dan de helft van deze proefpersonen faalde. Adalimumab toonde een
significante vermindering van het risico op falen van de behandeling van 75% ten opzichte van
placebo, zoals blijkt uit de hazard ratio (HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]).
Figuur 3: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot falen van de behandeling
in de studie naar pediatrische uveïtis
WAARSCHIJNLIJKHEID VAN FALEN VAN BEHANDELING
TIJD (WEKEN)
Behandeling
Placebo
NB: P = Placebo (aantal met risico); H = adalimumab (aantal met risico).
Adalimumab
145
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van
adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele
subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%. Na een enkele intraveneuze dosis
van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk. Na doseringen van 0,5 mg/kg
(~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (V
ss
) varieerde van 5 tot
6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken. De adalimumab-
concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van
31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa
5
g/ml
(zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9
g/ml
(met gelijktijdig methotrexaat). De
dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening
van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de
dosering toe.
Na subcutane toediening van 24 mg/m
2
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar was de
gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab
in serum 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV) voor adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat
en 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.
Bij patiënten met polyarticulaire JIA in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg die 24 mg/m
2
adalimumab kregen, waren de gemiddelde
steady-state dalconcentraties van adalimumab 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV) bij adalimumab zonder
gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) bij gebruik in combinatie met
methotrexaat.
Na subcutane toediening van 24 mg/m
2
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met
enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar waren de gemiddelde steady-state
dalconcentraties (waarden gemeten op week 24) van adalimumab in serum 8,8 ± 6,6 μg/ml bij
adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 11,8 ± 4,3 µg/ml voor gebruik in
combinatie met methotrexaat.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken aan volwassen patiënten
met axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS was de gemiddelde (± SD) steady-
state dalconcentratie in week 68, 8,0 ± 4,6 µg/ml.
Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 μg/ml
gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Na subcutane toediening van 0,8 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische
patiënten met chronische plaque-psoriasis was de gemiddelde ± SD steady-state dalconcentratie
adalimumab ongeveer 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).
Bij volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa werden bij een dosis van 160 mg adalimumab in
week 0, gevolgd door 80 mg in week 2 dalconcentraties adalimumab in serum bereikt van ongeveer 7
tot 8 μg/ml in week 2 en week 4. De gemiddelde steady-state dalconcentraties van week 12 tot en met
week 36 bedroegen ongeveer 8 tot 10 μg/ml bij een wekelijkse behandeling met 40 mg adalimumab.
146
De blootstelling aan adalimumab bij adolescente HS-patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele
ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Het aanbevolen doseringsschema voor HS bij
adolescenten is eenmaal per twee weken 40 mg. Omdat de lichaamsgrootte invloed kan hebben op de
blootstelling aan adalimumab, kunnen adolescenten met een hoger lichaamsgewicht en onvoldoende
respons baat hebben bij de aanbevolen dosering voor volwassenen van eenmaal per week 40 mg.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 40 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 5,5
g/ml
gedurende de inductieperiode. Bij een oplaaddosis van 160 mg adalimumab in
week 0 gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum
bereikt van ongeveer 12
g/ml
gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state
dalconcentraties van ongeveer 7
g/ml
werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn
die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Bij pediatrische patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label adalimumab
inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk van of het
lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van hun
lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per
twee weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken)
onderhoudsbehandelingsgroep. De gemiddelde (± SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in
week 4 waren 15,7 ± 6,6
g/ml
voor patiënten
40 kg (160/80 mg) en 10,6 ± 6,1
g/ml
voor patiënten
< 40 kg (80/40 mg).
Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (± SD)
adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de groep met standaarddosering 9,5 ± 5,6
g/ml
en voor
de groep met lage dosering 3,5 ± 2,2
g/ml.
De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende
52 weken gehandhaafd bij patiënten die voortgezette behandeling met adalimumab eenmaal per
twee weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee weken
naar een wekelijkse dosering waren de gemiddelde (± SD) serumconcentraties van adalimumab in
week 52 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, wekelijks) en 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, wekelijks).
Bij patiënten met colitis ulcerosa worden bij de oplaaddosis van 160 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 12
g/ml
gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state dalconcentraties van
ongeveer 8
g/ml
werden waargenomen bij patiënten met colitis ulcerosa die eenmaal per twee weken
een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Na de subcutane toediening van een op lichaamsgewicht gebaseerde dosering van 0,6 mg/kg
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische patiënten met colitis ulcerosa was de
gemiddelde steady-state dalconcentratie van adalimumab in serum 5,01±3,28 µg/ml in week 52. Bij
patiënten die eenmaal per week 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) kregen, was de gemiddelde (±SD)
steady-state dalconcentratie van adalimumab in serum 15,7±5,60 μg/ml in week 52.
Bij volwassen patiënten met uveïtis resulteerde een oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0,
gevolgd door 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken vanaf week 1, in een gemiddelde steady-
state concentratie van ongeveer 8 tot 10 μg/ml.
De blootstelling aan adalimumab bij juveniele uveïtis patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele
ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Er zijn geen klinische blootstellingsgegevens
beschikbaar betreffende het gebruik van de oplaaddosis bij kinderen jonger dan 6 jaar. De voorspelde
blootstellingen duiden erop dat in de afwezigheid van methotrexaat een oplaaddosis kan leiden tot een
initiële toename in de systemische blootstelling.
147
Populatie-farmacokinetische en farmacokinetische/farmacodynamische modellering en simulatie
voorspelden een vergelijkbare blootstelling aan en effectiviteit van adalimumab bij patiënten die
behandeld werden met 80 mg eenmaal per twee weken in vergelijking met 40 mg eenmaal per week
(inclusief volwassen patiënten met RA, HS, UC, CD of PsO, adolescente patiënten met HS en
pediatrische patiënten ≥ 40 kg met CD en UC).
Relatie tussen blootstelling en respons bij pediatrische patiënten
Op basis van gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten met JIA (pJIA en ERA) is een relatie
tussen blootstelling en respons vastgesteld tussen plasmaconcentraties en ACR Pedi 50-respons. De
schijnbare plasmaconcentratie van adalimumab die de helft van de maximale waarschijnlijkheid van
een ACR Pedi 50-respons (EC50) geeft, was 3 μg/ml (95% CI: 1–6 μg/ml).
Relaties tussen blootstelling en respons voor de adalimumabconcentratie en effectiviteit bij
pediatrische patiënten met ernstige chronische plaque-psoriasis werden vastgesteld voor PASI 75
respectievelijk PGA schoon of minimaal. PASI 75 en PGA schoon of minimaal namen toe bij
toenemende adalimumabconcentraties, beide met een vergelijkbare schijnbare EC50 van ongeveer
4,5 μg/ml (95% CI 0,4-47,6 en 1,9-10,5 respectievelijk).
Eliminatie
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend
te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend
lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect
te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet
gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA’s.
Lever- of nierinsufficiëntie
Adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de
toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale
ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen
aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch
carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale
toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een
antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van
neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mononatriumglutamaat
Sorbitol (E420)
Methionine
Polysorbaat 80
Zoutzuur (voor pH-instelling)
Water voor injectie
148
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2C – 8C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit of voorgevulde
pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Een enkele Hulio voorgevulde spuit of voorgevulde pen mag bewaard worden bij een temperatuur tot
maximaal 25 °C gedurende maximaal 14 dagen. De voorgevulde spuit of voorgevulde pen moet
worden beschermd tegen licht en worden afgevoerd als deze niet binnen de periode van 14 dagen
wordt gebruikt.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik met een
automatische naaldbeschermer. De spuit is gemaakt van cyclo-olefinpolymeer plastic met een dop
(chloorbutyl rubber) en een naald (roestvrij staal) met een naalddop (butyl/dieen mengsel van
polymeer and polypropyleen).
Verpakkingen van:
•
1 voorgevulde spuit (met 2 alcoholdoekjes)
•
2 voorgevulde spuiten (met 2 alcoholdoekjes)
•
4 voorgevulde spuiten (met 4 alcoholdoekjes)
•
6 voorgevulde spuiten (met 6 alcoholdoekjes)
•
1 voorgevulde spuit
•
2 voorgevulde spuiten
•
4 voorgevulde spuiten
•
6 voorgevulde spuiten
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik bevat een
voorgevulde spuit. De spuit in de pen is gemaakt van cyclo olefin polymeer plastic met een dop
(chloorbutyl rubber) en een naald (roestvrij staal) met een naalddop (butyl/dieen mengsel van
polymeer and polypropyleen).
Verpakkingen van:
•
1 voorgevulde spuit (met 2 alcoholdoekjes)
•
2 voorgevulde spuiten (met 2 alcoholdoekjes)
•
4 voorgevulde spuiten (met 4 alcoholdoekjes)
•
6 voorgevulde spuiten (met 6 alcoholdoekjes)
•
1 voorgevulde spuit
•
2 voorgevulde spuiten
•
4 voorgevulde spuiten
•
6 voorgevulde spuiten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
149
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
EU/1/18/1319/001 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/002 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/003 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/0011
EU/1/18/1319/0012
EU/1/18/1319/0013
EU/1/18/1319/0014 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/0015
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
EU/1/18/1319/004 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/005 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/006 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/0016
EU/1/18/1319/0017
EU/1/18/1319/0018
EU/1/18/1319/0019 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/0020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 september 2018.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
150
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
151
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Kyowa Kirin Co., Ltd.
Takasaki Plant
100-1 Hagiwara-machi
Takasaki
Gunma
370-0013
Japan
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Ierland
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
152
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan het in de handel brengen van Hulio in elke lidstaat dient de houder van de
handelsvergunning (vergunninghouder) de inhoud en lay-out van het voorlichtingsprogramma, met
inbegrip van communicatiemedia, distributiemodaliteiten en eventuele andere aspecten van het
programma, overeen te komen met de nationale bevoegde instantie. Het educatieprogramma bestaat
uit een patiëntenherinneringskaart.
De patiëntenherinneringskaarten (volwassenen en kinderen)
bevatten de volgende essentiële
elementen:
•
•
•
•
•
ernstige infecties
tuberculose
kanker
problemen met het zenuwstelsel
vaccinaties
153
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
154
A. ETIKETTERING
155
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING – VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 20 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen:
mononatriumglutamaat,
sorbitol (E420), methionine, polysorbaat 80, zoutzuur en water
voor injecties. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit
2 voorgevulde spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik bij kinderen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING, INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
156
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/009 1 pack
EU/1/18/1319/010 2 pack
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Hulio 20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D BARCODE
2D barcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
157
UNIEK IDENTIFICATIE KENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
SN
NN
158
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ACHTERKANT VAN DE AFDICHTFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Viatris Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Raadpleeg de bijsluiter voor bewaarinstructies.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik bij kinderen.
159
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOORGEVULDE INJECTIESPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Hulio 20 mg injectievloeistof
adalimumab
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
160
TEKST VOOR HERINNERINGSSTICKERS (in de verpakking)
Hulio
Markeer uw agenda met de bijgeleverde stickers om u aan uw volgende dosis te herinneren.
161
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING- INJECTIEFLACON 1 STUKS VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: mononatriumglutamaat, sorbitol (E420), methionine, polysorbaat 80, zoutzuur en water
voor injectie.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 injectieflacon
1 steriele injectiespuit
1 steriele naald
1 steriele injectieflaconadapter
2 alcoholdoekjes
[Tekst op het systeemvak in de verpakking:]
Hulio
Injectieflacon
Injectiespuit
Naald
Injectieflaconadapter
Productfolder
Alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor subcutaan gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
162
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP.:
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/008
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
163
Hulio 40 mg/0,8 ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
164
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING- INJECTIEFLACON MULTIVERPAKKING (MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: mononatriumglutamaat, sorbitol (E420), methionine, polysorbaat 80, zoutzuur en water
voor injectie. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
Multiverpakking: 2 verpakkingen met elk 1 injectieflacon
Elke verpakking bevat:
1 injectieflacon
1 steriele injectiespuit
1 steriele naald
1 steriele injectieflaconadapter
2 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Elke verpakking is voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
165
8.
EXP.:
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/007 2 injectieflacons (2 verpakkingen met 1 stuks)
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Hulio 40 mg/0,8 ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
166
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
167
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENVERPAKKING- INJECTIEFLACON MULTI VERPAKKING (ZONDER BLUE
BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: mononatriumglutamaat, sorbitol (E420), methionine, polysorbaat 80, zoutzuur en water
voor injectie. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 injectieflacon
1 steriele injectiespuit
1 steriele naald
1 steriele injectieflaconadapter
2 alcoholdoekjes
Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart verkocht worden.
[Tekst op het systeemvak in de verpakking:]
Hulio
Injectieflacon
Injectiespuit
Naald
Injectieflaconadapter
Productfolder
Alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
168
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP.:
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/007
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
169
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Hulio 40 mg/0,8 ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Hulio 40 mg/0,8 ml injectie
adalimumab
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP.:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40 mg/0,8 ml
6.
OVERIGE
Viatris
170
TEKST VOOR HERINNERINGSTICKERS (in de verpakking)
Hulio
Markeer uw agenda met de bijgeleverde stickers om u aan uw volgende dosis te herinneren.
171
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING-VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: mononatriumglutamaat, sorbitol (E420), methionine, polysorbaat 80, zoutzuur en water
voor injectie. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit, 2 alcoholdoekjes
2 voorgevulde spuiten, 2 alcoholdoekjes
4 voorgevulde spuiten. 4 alcoholdoekjes
6 voorgevulde spuiten, 6 alcoholdoekjes
1 voorgevulde spuit
2 voorgevulde spuiten
4 voorgevulde spuiten
6 voorgevulde spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
172
8.
EXP.:
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/001 verpakking van 1 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/002 verpakking van 2 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/003 verpakking van 6 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/011 verpakking van 1
EU/1/18/1319/012 verpakking van 2
EU/1/18/1319/013 verpakking van 4
EU/1/18/1319/014 verpakking van 4 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/015 verpakking van 6
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
173
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Hulio 40 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
174
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ACHTERKANT VAN DE AFDICHTFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Viatris Limited
3.
EXP.:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Raadpleeg de bijsluiter voor bewaarinstructies.
Voor eenmalig gebruik.
175
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIESPUIT ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Hulio 40 mg injectie
adalimumab
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP.:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,8 ml
6.
OVERIGE
176
TEKST VOOR HERINNERINGSTICKERS (in de verpakking)
Hulio
Markeer uw agenda met de bijgeleverde stickers om u aan uw volgende dosis te herinneren.
177
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING-VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde pen van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: mononatriumglutamaat, sorbitol (E420), methionine, polysorbaat 80, zoutzuur en water
voor injectie. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde pen, 2 alcoholdoekjes
2 voorgevulde pennen, 2 alcoholdoekjes
4 voorgevulde pennen, 4 alcoholdoekjes
6 voorgevulde pennen, 6 alcoholdoekjes
1 voorgevulde pen
2 voorgevulde pennen
4 voorgevulde pennen
6 voorgevulde pennen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
178
8.
EXP.:
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/004 verpakking van 1 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/005 verpakking van 2 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/006 verpakking van 6 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/016 verpakking van 1
EU/1/18/1319/017 verpakking van 2
EU/1/18/1319/018 verpakking van 4
EU/1/18/1319/019 verpakking van 4 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/020 verpakking van 6
13.
Lot:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
179
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Hulio 40 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
180
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ACHTERKANT VAN DE AFDICHTFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Viatris Limited
3.
EXP.:
4.
Lot:
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Raadpleeg de bijsluiter voor bewaarinstructies.
Voor eenmalig gebruik.
181
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE PEN ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Hulio 40 mg injectie
adalimumab
Subcutaan gebruik
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP.:
4.
Lot:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,8 ml
6.
OVERIGE
Viatris
182
TEKST VOOR HERINNERINGSTICKERS (in de verpakking)
Hulio
Markeer uw agenda met de bijgeleverde stickers om u aan uw volgende dosis te herinneren.
183
B. BIJSLUITER
184
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Hulio 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
adalimumab
< Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.>
Lees goed de hele bijsluiter voordat u uw kind dit geneesmiddel geeft, want er staat belangrijke
informatie in voor hem/haar.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven, deze bevat belangrijke
veiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat uw kind Hulio gaat gebruiken
en tijdens de therapie met Hulio. Houd deze patiëntenherinneringskaart altijd bij u of uw kind
tot 4 maanden na de laatste injectie van Hulio bij uw kind.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven.
Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
-
Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts of apotheker van
uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt uw kind dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Instructie voor gebruik
1. Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Hulio bevat de werkzame stof adalimumab, een geneesmiddel dat werkt op het immuunsysteem
(afweersysteem) van uw lichaam.
Hulio is bedoeld voor het behandelen van de onderstaande ontstekingsziekten:
•
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
•
Enthesitis-gerelateerde artritis
•
Juveniele plaquepsoriasis
•
Juveniele ziekte van Crohn
•
Juveniele uveïtis
De werkzame stof in Hulio, adalimumab, is een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen
zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit.
Het doeleiwit van adalimumab is een ander eiwit genaamd tumornecrosefactor (TNF-), dat een rol
speelt bij het immuunsysteem (afweersysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de
bovengenoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNF-, zorgt Hulio voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten die meestal
voor het eerst tot uiting komt in de jeugd.
185
Hulio wordt gebruikt voor het behandelen van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij
patiënten vanaf 2 jaar. Het is mogelijk dat uw kind eerst andere antireumatische geneesmiddelen
krijgt, zoals methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zal uw kind Hulio
krijgen om de polyarticulaire juveniele idiopathische artritis te behandelen.
Uw arts zal besluiten of Hulio alleen of in combinatie met methotrexaat gebruikt moet worden.
Enthesitis gerelateerde artritis
Enthesitis gerelateerde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten en de aanhechtingsplaatsen
van pezen aan de botten.
Hulio wordt gebruikt voor het behandelen van enthesitis gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 6 jaar.
Het is mogelijk dat uw kind eerst andere antireumatische geneesmiddelen krijgt, zoals methotrexaat.
Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zal uw kind Hulio krijgen om de enthesitis
gerelateerde artritis te behandelen.
Juveniele plaque psoriasis
Plaque psoriasis is een huidaandoening met een ontstekingsreactie die rode, schilferige, korstige
plekken op de huid veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaque psoriasis kan ook
een effect hebben op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed
loskomen, wat pijnlijk kan zijn. Men denkt dat psoriasis wordt veroorzaakt door een probleem met het
immuunsysteem van het lichaam, dat leidt tot een verhoogde productie van huidcellen.
Hulio wordt gebruikt voor het behandelen van ernstige, langdurige plaque psoriasis bij kinderen en
jongeren in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar bij wie geneesmiddelen op de huid en UV-
lichttherapieën niet goed werkten of die hier niet voor in aanmerking kwamen.
Juveniele ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Hulio wordt gebruikt voor het behandelen van matige tot ernstige ziekte van Crohn bij kinderen en
jongeren van 6 tot en met 17 jaar.
Het is mogelijk dat uw kind eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als deze geneesmiddelen niet goed
genoeg werken, zal uw kind Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van de ziekte te
verminderen.
Juveniele uveïtis
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsaandoening van bepaalde delen van het oog.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen vanaf 2 jaar met chronische niet-infectieuze
uveïtis waarbij de voorkant van het oog door de ontsteking is aangetast.
Deze ontsteking kan leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van
vlekjes in het oog (zwarte puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld). Hulio werkt om deze
ontsteking te verminderen.
Het is mogelijk dat uw kind eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als deze geneesmiddelen niet goed
genoeg werken, zal uw kind Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van de ziekte te
verminderen.
Hulio wordt gebruikt voor behandeling van:
-
kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar met chronische niet-infectieuze
uveïtis,
waarbij de
186
voorzijde van het oog is ontstoken.
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?
-
-
-
Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Uw kind heeft een ernstige infectie, waaronder tuberculose (zie “Wanneer moet uw kind extra
voorzichtig zijn met dit middel?”). Het is belangrijk dat u het uw arts vertelt als uw kind
symptomen van een infectie vertoont, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
Uw kind lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt
als uw kind een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie “Wanneer moet uw kind extra
voorzichtig zijn met dit middel?”).
Wanneer moet uw kind extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker, voordat dit middel gebruikt wordt.
Allergische reacties
•
Als uw kind allergische reacties krijgt met symptomen als benauwdheid, piepende ademhaling,
duizeligheid, zwelling of uitslag, injecteer dan geen Hulio meer, maar neem direct contact op
met de arts van uw kind aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties levensbedreigend
kunnen zijn.
Infecties
•
•
Als uw kind een infectie heeft, zoals een langdurige infectie of een infectie op één plek in het
lichaam (bijvoorbeeld een beenzweer), neem dan altijd contact op met de arts van uw kind voor
de start van het gebruik van Hulio. Neem bij twijfel contact op met de arts van uw kind.
Door het gebruik van Hulio kan uw kind makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter
zijn wanneer hij/zij problemen met de longen heeft. Deze infecties kunnen ernstig zijn, onder
andere: tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels, parasieten of bacteriën, of
andere ongebruikelijke infecties veroorzakende organismen, en sepsis (bloedvergiftiging).
In zeldzame gevallen kunnen deze infecties levensbedreigend zijn. Het is daarom belangrijk om
de arts van uw kind symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te
geven. Mogelijk zal de arts van uw kind tijdelijke stopzetting van de behandeling met Hulio
aanbevelen.
Informeer uw arts als uw kind verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties (zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose) vaak voorkomen.
Informeer uw arts als uw kind infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere
aandoeningen die het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
Uw kind en zijn/haar dokter moeten extra letten op verschijnselen van een infectie terwijl uw
kind met Hulio behandeld wordt. Het is belangrijk om uw arts in te lichten als uw kind
verschijnselen van een infectie krijgt zoals koorts, wondjes, moeheid of gebitsproblemen.
•
•
•
•
Tuberculose (TB)
•
Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met adalimumab, zal de arts
van uw kind hem/haar onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat gestart wordt met
de Hulio behandeling. Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij de medische
geschiedenis van uw kind zal worden doorgenomen en gepaste screeningtests zullen worden
uitgevoerd (bijvoorbeeld een röntgenfoto van zijn/haar borst (thorax) en een tuberculinetest). De
187
•
•
•
wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd en de resultaten moeten op de
patiëntenherinneringskaart van uw kind worden aangegeven.
Het is heel belangrijk dat u uw arts vertelt of uw kind ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer
hij/zij in nauw contact is gekomen met iemand die tuberculose had. Als uw kind actieve
tuberculose heeft, gebruik Hulio dan niet.
Het kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt tijdens de behandeling met Hulio, zelfs wanneer
uw kind preventief is behandeld tegen tuberculose.
Wanneer uw kind tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose (hoesten
dat maar niet overgaat, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich
openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
Hepatitis B
•
Informeer de arts van uw als hij/zij drager is van het hepatitis B-virus (HBV), als hij/zij een
actieve HBV-infectie heeft of als u denkt dat hij/zij risico loopt op besmetting met HBV. De arts
dient uw kind op HBV te testen. Adalimumab kan reactivering van HBV-infectie veroorzaken
bij mensen die drager zijn van dit virus. In sommige zeldzame gevallen, vooral als uw kind
andere geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van
HBV-infectie levensbedreigend zijn.
Chirurgische of tandheelkundige ingrepen
•
Als uw kind chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij de arts van
uw kind aan dat hij/zij Hulio gebruikt. Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de
behandeling met Hulio aanbevelen.
Demyeliniserende aandoeningen
•
Als uw kind een demyeliniserende aandoening heeft of ontwikkelt (een ziekte die de isolerende
laag rondom de zenuwen aantast, zoals multipele sclerose) zal de arts van uw kind beslissen of
hij/zij Hulio kan (blijven) gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met de arts van uw kind als
uw kind symptomen krijgt als veranderingen in gezichtsvermogen, zwakte in de armen of benen
of gevoelloosheid of tinteling in een deel van het lichaam.
Vaccinatie
•
•
•
•
Bepaalde vaccinaties bevatten levende maar verzwakte vormen van bacteriën of virussen die
ziektes kunnen veroorzaken en deze mogen niet gegeven worden tijdens de Hulio-therapie.
Vraag de arts van uw kind om advies, voordat uw kind een vaccinatie krijgt.
Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle vaccinaties krijgen die ze volgens de
geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart
wordt met de Hulio-behandeling.
Wanneer uw kind met Hulio werd behandeld tijdens haar zwangerschap, kan de baby van uw
kind tot ongeveer vijf maanden na de laatste dosis die zij tijdens haar zwangerschap toegediend
heeft gekregen een verhoogd risico hebben om een infectie te krijgen. Het is belangrijk dat u de
artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg op de hoogte stelt
wanneer uw kind tijdens de zwangerschap Hulio heeft gebruikt, zodat zij kunnen beslissen
wanneer de baby van uw kind een vaccin zou moeten krijgen.
Hartfalen
•
Het is belangrijk dat u de arts van uw kind op de hoogte brengt als uw kind een ernstige
hartaandoening heeft of heeft gehad. Als uw kind lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld
met Hulio dan moet het verloop van zijn/haar hartfalen goed gecontroleerd worden door de arts.
Als uw kind nieuwe symptomen van hartfalen ontwikkelt of als bestaande symptomen
188
verergeren (zoals kortademigheid of gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen
met de arts van uw kind.
Koorts, blauwe plekken, bloedingen of bleek zien
•
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt om
infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Als u merkt dat uw
kind koorts heeft die niet overgaat, snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt of erg
bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met de arts van uw kind. De arts kan besluiten de
therapie te stoppen.
Kanker
•
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassen patiënten die adalimumab of andere TNF-α-blokkers gebruikten. Mensen met een
ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan
gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het lymfesysteem aantast) en
leukemie (kanker die de bloedcellen en het beenmerg aantast) te krijgen. Als uw kind Hulio
gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een andere vorm van
kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een specifiek en ernstig type lymfoom waargenomen
bij enkele patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze patiënten werden ook
behandeld met azathioprine of mercaptopurine. Informeer de arts van uw kind wanneer uw kind
azathioprine of mercaptopurine met Hulio gebruikt.
Gevallen van niet-melanoom huidkanker zijn voorgekomen bij patiënten die adalimumab
gebruiken. Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als
bestaande huidafwijkingen van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, gemeld bij patiënten met een specifiek soort
longziekte, chronische obstructieve longziekte (Chronic
Obstructive Pulmonary Disease,
COPD) die behandeld worden met een andere TNF-α-blokker. Als uw kind lijdt aan COPD, of
als uw kind veel rookt, dan moet u met de arts van uw bespreken of behandeling met een TNF-
α-blokker voor uw kind geschikt is.
•
•
Auto-immuunziekte
•
In zeldzame gevallen kan behandeling met adalimumab leiden tot een lupusachtig syndroom.
Neem contact op met uw arts als zich symptomen voordoen zoals aanhoudende onverklaarbare
huiduitslag, koorts, gewrichtspijn of vermoeidheid.
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt uw kind naast Hulio nog andere geneesmiddelen, heeft uw kind dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
aan de arts of apotheker van uw kind.
Uw kind mag Hulio niet samen met geneesmiddelen gebruiken die de werkzame stof anakinra of
abatacept bevatten. De combinatie van Hulio met anakinra of abatacept wordt niet aanbevolen
vanwege het mogelijke verhoogde risico op infecties, waaronder ernstige infecties en andere mogelijke
farmacologische interacties. Neem bij vragen contact op met de arts van uw kind.
Hulio kan worden gebruikt in combinatie met methotrexaat of bepaalde ziektemodificerende
antireumatische middelen (sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare
goudpreparaten), corticosteroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers
(NSAID’s).
189
Zwangerschap en borstvoeding
•
Uw kind dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap te
voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na haar laatste Hulio-
injectie.
•
Als uw kind zwanger is, denkt dat ze zwanger is of zwanger wil worden, neem dan contact
op met haar arts voordat ze dit geneesmiddel gebruikt.
•
Hulio mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
•
Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen bij
moeders die tijdens de zwangerschap adalimumab hadden gebruikt in vergelijking met moeders
met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
•
Hulio kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
•
Wanneer uw kind tijdens haar zwangerschap Hulio gebruikt, kan haar baby een verhoogd risico
hebben om een infectie te krijgen.
•
Het is belangrijk dat u de artsen van haar baby en ander medisch personeel op de hoogte stelt van
het gebruik van Hulio tijdens haar zwangerschap voordat de baby een vaccin krijgt toegediend.
Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek “Wanneer moet uw kind extra voorzichtig
zijn met dit middel?”.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hulio kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid van uw kind en het vermogen om te fietsen
of machines te bedienen. Het gevoel dat de kamer draait (vertigo) en stoornissen met het
gezichtsvermogen kunnen optreden nadat Hulio is gebruikt.
Hulio bevat natrium en sorbitol
Elke Hulio voorgevulde spuit bevat 19,1 mg sorbitol. Sorbitol is een bron van fructose. Als de arts van
uw kind u heeft meegedeeld dat uw kind bepaalde suikers niet verdraagt of als bij uw kind erfelijke
fructose-intolerantie (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een persoon fructose niet kan
afbreken), neem dan contact op met de arts van uw kind voordat u hem/haar dit middel geeft.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per voorgevulde spuit, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt uw kind dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts of apotheker van uw kind u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts van uw kind of uw apotheker. Uw
arts kan een andere sterkte van Hulio voorschrijven als uw kind een andere dosis nodig heeft.
Kinderen met juveniele idiopathische artritis
Kinderen en jongeren van 2 tot 17 jaar met een gewicht van 10 kg tot minder dan 30 kg:
De aanbevolen dosis Hulio is eenmaal per twee weken 20 mg.
Kinderen en jongeren van 2 tot 17 jaar met een gewicht van 30 kg of meer:
De aanbevolen dosis Hulio is eenmaal per twee weken 40 mg.
Kinderen en jongeren met enthesitis-gerelateerde artritis
Kinderen en jongeren van 6 tot 17 jaar met een gewicht van 15 kg tot minder dan 30 kg:
De aanbevolen dosis Hulio is eenmaal per twee weken 20 mg.
Kinderen en jongeren van 6 tot 17 jaar met een gewicht van 30 kg of meer:
De aanbevolen dosis Hulio is eenmaal per twee weken 40 mg.
190
Kinderen en jongeren met juveniele plaquepsoriasis
Kinderen en jongeren van 4 tot 17 jaar met een gewicht van 15 kg tot minder dan 30 kg:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 20 mg, gevolgd door 20 mg een week later.
Daarna is de gebruikelijke dosis eenmaal per twee weken 20 mg.
Kinderen en jongeren van 4 tot 17 jaar met een gewicht van 30 kg of meer:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 40 mg, gevolgd door 40 mg een week later. Daarna is
de gebruikelijke dosis eenmaal per twee weken 40 mg.
Kinderen en jongeren met juveniele ziekte van Crohn
Kinderen en jongeren van 6 tot 17 jaar met een gewicht tot minder dan 40 kg:
De gebruikelijke dosering is eerst 40 mg (als twee injecties van 20 mg op één dag), gevolgd door
20 mg twee weken later. Als een snellere respons nodig is, kan de arts van uw kind een startdosis van
80 mg voorschrijven (als vier injecties van 20 mg op één dag) gevolgd door 40 mg twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering eenmaal per twee weken 20 mg. Als de dosis niet goed
genoeg werkt, kan de ars van uw kind de dosering verhogen naar wekelijks 20 mg.
Kinderen en jongeren van 6 tot 17 jaar met een gewicht van 40 kg of meer:
De gebruikelijke dosering is eerst 80 mg (als vier injecties van 20 mg op één dag), gevolgd door
40 mg twee weken later. Als een snellere respons nodig is, kan de arts van uw kind een startdosis van
160 mg voorschrijven (als acht injecties van 20 mg op één dag of vier injecties van 20 mg per dag
gedurende twee opeenvolgende dagen) gevolgd door 80 mg (als vier injecties van 20 mg op één dag)
twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 40 mg eenmaal per twee weken. Als de dosis niet goed
genoeg werkt, kan de arts van uw kind de dosering verhogen naar wekelijks 40 mg, of eenmaal per
twee weken 80 mg.
Kinderen en jongeren met juveniele uveïtis
Kinderen en jongeren van 2 tot 17 jaar met een gewicht tot minder dan 30 kg:
De gebruikelijke dosis Hulio is eenmaal per twee weken 20 mg in combinatie met methotrexaat.
Uw arts van uw kind kan ook een startdosis van 40 mg voorschrijven (als twee injecties van 20 mg op
één dag) die één week voor de aanvang van de gebruikelijke, aanbevolen dosis kan worden
toegediend. Het wordt aanbevolen Hulio te gebruiken in combinatie met methotrexaat.
Kinderen en jongeren van 2 tot 17 jaar met een gewicht van 30 kg of meer:
De gebruikelijke dosis Hulio is eenmaal per twee weken 40 mg in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 80 mg voorschrijven, die één week voor de aanvang
van de gebruikelijke dosis van eenmaal per twee weken 40 mg kan worden toegediend. Het wordt
aanbevolen Hulio te gebruiken in combinatie met methotrexaat.
Hoe en waar dient u Hulio toe?
Hulio wordt toegediend via een injectie onder de huid (door subcutane injectie).
Gedetailleerde instructies over hoe u Hulio moet injecteren, vindt u in “Instructie voor gebruik”.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u per ongeluk Hulio vaker bij uw heeft geïnjecteerd dan zou moeten, neem dan meteen
contact op met de arts of apotheker van uw kind en vertel hem of haar dat uw kind te veel heeft
191
gebruikt. Houd altijd de buitenverpakking of het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u uw kind bent vergeten met Hulio te injecteren, zult u de injectie Hulio moeten geven zodra
u het zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten geven op de dag dat uw kind volgens het
originele schema ook de volgende injectie had moeten krijgen.
Als uw kind stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Hulio moet worden besproken met de arts van uw
kind. De symptomen van uw kind kunnen terugkeren wanneer gestopt wordt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of
apotheker van uw kind.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen echter ernstig zijn en
behandeling vereisen.
Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden na de laatste Hulio injectie.
Waarschuw meteen uw arts
wanneer uw kind last heeft van de volgende symptomen van een
allergische reactie of hartfalen:
•
Ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie;
•
Opgezwollen gezicht, handen of voeten;
•
Ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken;
•
Kortademigheid bij lichamelijke inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de
voeten.
Informeer uw arts zo snel mogelijk
wanneer uw kind één van de volgende verschijnselen vertoont:
•
Tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend
gevoel bij urineren, verzwakt of moe voelen, hoest;
•
Symptomen van zenuwaandoeningen zoals tintelingen, gevoelloosheid, dubbelzien of
verzwakte armen of benen;
•
Tekenen van huidkanker, zoals een bult of open zweer die niet geneest;
•
Tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.
De hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven
bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met adalimumab.
Zeer vaak
(kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen):
•
reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk);
•
infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, keelinfectie, longontsteking);
•
hoofdpijn;
•
buikpijn;
•
misselijkheid en braken;
•
huiduitslag;
•
pijn in de spieren, gewrichtsbanden, pezen en botten.
192
Vaak
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 10 mensen):
•
ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza);
•
darminfecties (waaronder gastro-enteritis);
•
huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos);
•
oorontstekingen;
•
mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip);
•
genitale infecties;
•
urineweginfectie;
•
schimmelinfecties;
•
gewrichtsinfecties;
•
goedaardige gezwellen;
•
huidkanker;
•
milde allergische reacties (waaronder hooikoorts);
•
uitdroging;
•
stemmingswisselingen (waaronder depressie);
•
angst;
•
moeite hebben met slapen;
•
gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid;
•
migraine;
•
zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen);
•
ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog;
•
draaiduizeligheid);
•
gevoel van snelle hartslag;
•
hoge bloeddruk;
•
blozen;
•
bloeduitstorting;
•
hoesten;
•
astma;
•
kortademigheid;
•
maag-darmbloeding;
•
dyspepsie (spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur);
•
oprispingen;
•
siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond);
•
blauwe plekken;
•
jeukende huiduitslag;
•
jeuk, ontsteking van de huid (waaronder eczeem);
•
breken van vingernagels en teennagels;
•
overmatig zweten;
•
haaruitval;
•
opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis (rode, schilferende huid);
•
spierspasmen;
•
bloed in de urine;
•
nierfunctiestoornissen;
•
pijn op de borst;
•
zwelling (oedeem);
•
koorts;
•
vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot;
•
vertraagd herstel.
Soms
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 100 mensen):
•
opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is);
193
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis);
ooginfecties;
bacteriële infecties;
diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm);
kanker;
lymfoom (kanker van het lymfesysteem);
melanoom;
aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd);
vasculitis (ontsteking van een bloedvat);
trillen of beven;
neuropathie (zenuwaandoening);
beroerte;
gehoorverlies, oorsuizen;
onregelmatige hartslag;
hartproblemen die kortademigheid of gezwollen enkels kunnen veroorzaken;
hartaanval;
een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, ontsteking en dichtslibben van een
ader, blokkade van een bloedvat;
longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking);
longembolie (afsluiting van een longslagader);
abnormale vochtophoping rond de longen;
ontsteking van de alvleesklier;
moeilijk slikken;
zwelling van het gezicht (gezichtsoedeem);
galblaasontsteking, galstenen;
leververvetting;
nachtzweten;
littekenvorming;
abnormale afbraak van spieren;
systemische lupus erythematodes (waaronder ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten en
andere orgaansystemen);
onderbrekingen van de slaap;
impotentie;
ontstekingen.
Zelden
(kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen):
•
leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
•
ernstige allergische reactie met shock;
•
multipele sclerose;
•
zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom dat spierzwakte,
abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan veroorzaken);
•
hartstilstand;
•
longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long);
•
darmperforatie;
•
hepatitis (ontsteking van de lever);
•
reactivatie van hepatitis B;
•
auto-immuun hepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam);
•
cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid);
•
Stevens-Johnson-syndroom (vroege symptomen zijn onder andere algeheel ongemak, koorts,
hoofdpijn en huiduitslag);
•
zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties;
•
ontstoken huiduitslag;
194
•
•
•
lupusachtig syndroom;
angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid);
lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag).
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
•
hepatosplenisch T-cellymfoom (zeldzame kanker);
•
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker);
•
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade;
•
leverfalen;
•
verergering van huiduitslag samen met spierzwakte;
•
gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de
veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
blisterverpakking/de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Alternatieve bewaring:
Wanneer nodig (bijvoorbeeld als u op reis bent), mag een enkele Hulio voorgevulde spuit bewaard
worden bij kamertemperatuur (tot maximaal 25°C) gedurende maximaal 14 dagen – zorg ervoor dat de
spuit beschermd wordt tegen licht. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring bij
kamertemperatuur,
moet de spuit binnen 14 dagen gebruikt worden of worden afgevoerd,
ook als
deze in de koelkast wordt teruggelegd.
Schrijf de datum waarop de spuit voor de eerste keer uit de koelkast wordt gehaald op en de datum
waarna de spuit moet worden afgevoerd.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
-
De andere stoffen in dit middel zijn
mononatriumglutamaat,
sorbitol, methionine,
polysorbaat 80, zoutzuur en water voor injectie (zie rubriek 2 - Hulio bevat natrium en sorbitol).
195
Hoe ziet Hulio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hulio 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit wordt geleverd als een steriele oplossing
van 20 mg adalimumab, opgelost in 0,4 ml heldere of enigszins doorschijnende, kleurloze tot licht
bruingele oplossing.
De Hulio voorgevulde spuit is gemaakt van kunststof, bevat een stop en een naald met een naalddop.
Elke verpakking bevat 1 of 2 voorgevulde spuiten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in
de handel gebracht.
Hulio is ook verkrijgbaar als injectieflacon voor gebruik bij kinderen, of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
Fabrikant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Ierland
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28116932
Deutschland
Mylan Healthcare GmbH
196
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465 2100
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα
BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210 9891 777
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Tel: + 34 900 102 712
France
Mylan Medical SAS
Tel: +33 1 56 64 10 70
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf.
Símí: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l
Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: + 357 22207700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 56
România
BGP Products SRL
Tel: + 40 372 579 000
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructie voor gebruik
197
Lees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op. U zult door de arts of
verpleegkundige van uw kind of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg geïnstrueerd
worden over het toedienen van de Hulio voorgevulde spuit. Raadpleeg de arts of verpleegkundige van
uw kind als u iets niet begrijpt.
Laat uw kind zich niet zelf injecteren voordat u zeker weet dat hij/zij snapt hoe de injectie moet
worden voorbereid en toegediend. Na een goede training in de injectietechniek kan de injectie zelf of
door een andere persoon worden toegediend, bijvoorbeeld door een familielid of verzorger.
Elke voorgevulde spuit is voor eenmalig gebruik en bevat één dosis van 20 mg adalimumab.
Meng de Hulio-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u te helpen herinneren op welke dag(en) u Hulio moet injecteren, kunt u notities maken op een
kalender of in een agenda.
Voordat u begint
Ga naar een rustige omgeving met een goed belicht, schoon en vlak werkoppervlak en zorg ervoor dat
u alle benodigdheden heeft om uzelf te injecteren of om geïnjecteerd te worden.
Benodigdheden:
•
1 voorgevulde spuit
•
1 alcoholdoekje (niet meegeleverd in Hulio verpakking)
•
1 naaldencontainer (niet meegeleverd in Hulio verpakking)
•
1 gaasje of watje (niet meegeleverd in Hulio verpakking)
Als u niet beschikt over alle benodigdheden, vraagt u uw verpleegkundige of apotheker of zij deze
kunnen leveren.
De voorgevulde spuit voorbereiden
De voorgevulde spuiten dienen in de koelkast te worden bewaard (tussen 2°C tot 8°C).
•
Haal minstens 30 minuten van tevoren de voorgevulde spuit uit de koelkast zodat de inhoud op
kamertemperatuur kan komen.
o
Gebruik GEEN warmtebronnen zoals magnetrons of heet water om de spuit op te warmen.
o
Plaats de spuit NIET terug in de koelkast nadat deze op kamertemperatuur is gekomen.
•
Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum die op de spuit is geprint.
o
Gebruik de spuit NIET als de uiterste houdbaarheidsdatum is verstreken.
•
Controleer de spuit om te zien of het geneesmiddel het vulstreepje (bijna) bereikt (misschien moet
u de spuit voorzichtig schudden om de vloeistof te kunnen zien), en om te zien of de vloeistof
helder, kleurloos en vrij van deeltjes is.
o
Gebruik de spuit NIET als het geneesmiddel het vulstreepje niet bereikt.
o
Gebruik de spuit NIET als de vloeistof troebel of verkleurd is, of als er deeltjes zichtbaar zijn.
Naalddop
Vulstreepje
Zuiger
198
Medicatie
Injectiestappen
Veiligheidsfunctie van naald
Volg elke keer dat u de voorgevulde spuit met Hulio gaat gebruiken de onderstaande stappen:
Stap 1 – Kies een injectieplaats en bereid deze voor
De voorgevulde spuit met Hulio is bedoeld voor subcutane
injectie. Injecteer in de buik of het bovenbeen.
U dient de injectieplaats steeds te wijzigen. Hierbij blijft u
altijd op een afstand van minstens 3 cm van de vorige
injectieplaats.
Als u in de buik gaat injecteren, kiest u een plaats op een
afstand van minstens 5 cm van de navel.
Buik of bovenbenen
•
•
•
•
Injecteer NIET in een gebied waar de huid zeer
doet, rood gekleurd is, blauwe plekken vertoont, of
hard is.
Injecteer NIET in littekens of striae.
Als uw kind psoriasis heeft, injecteert u NIET in
plekken waar de huid is opgezwollen, dik aanvoelt,
of rood, schilferig of beschadigd is.
Injecteer NIET door kleding heen. Rol kleding uit
de weg die in contact kan komen met de
injectieplaats.
Stap 2 – Was uw handen
Was uw handen met zeep en water.
Stap 3 – Bereid de injectieplaats voor
Veeg de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
•
Wacht totdat het zelf droogt, blaas het niet droog.
•
Raak deze plaats NIET meer aan voordat u de injectie toedient.
Stap 4 – Verwijder de naalddop
Verwijder de naalddop in een rechte beweging van de
spuit. Er kunnen enkele druppels vloeistof uit de naald
komen. Dit is normaal. Het is ook normaal om
luchtbellen te zien.
•
•
•
Verwijder de naalddop pas VLAK VOOR de injectie.
Draai of buig de naalddop NIET bij het verwijderen,
dit kan de naald beschadigen.
Raak de zuiger NIET aan en trek er NIET aan.
199
Plaats de dop NIET opnieuw op de naald en raak de
naald NIET aan met uw vingers. Zorg er tevens voor
dat de naald niets aanraakt.
•
Haal de luchtbellen NIET uit de spuit.
•
Gebruik de voorgevulde naald NIET als deze is
gevallen nadat u de dop ervan af heeft gehaald.
Stap 5 – Houd de injectieplaats vast en knijp erin
Knijp in de huid op de injectieplaats zodat de huid
omhoog komt en houd dit stevig vast.
•
Stap 6 – Steek de naald in de injectieplaats
Steek met een snelle, korte beweging de naald helemaal
in de huid in een hoek van 45 graden.
Kijk uit dat u de naald niet in uw vingers steekt terwijl u
de injectieplaats vasthoudt.
Stap 7 - Injecteer Hulio
Als de naald in de huid zit, laat dan de huid in uw hand
los.
Duw de zuiger langzaam helemaal in om de vloeistof
volledig te injecteren
tot de voorgevulde spuit leeg is.
Als de zuiger niet volledig wordt ingeduwd, zal het
veiligheidsmechanisme niet worden geactiveerd om
de naald te bedekken.
•
Beweeg, draai of buig de spuit NIET tijdens het
injecteren.
Stap 8 – Injectie is voltooid, verwijder de spuit
Haal de naald uit de injectieplaats in dezelfde hoek als u
hem heeft geplaatst en haal uw duim van de zuiger.
•
Elke voorgevulde spuit beschikt over een
veiligheidsmechanisme dat de naald zal intrekken en
bedekken nadat de zuiger wordt losgelaten. Als de naald
niet wordt ingetrokken, plaatst u de gebruikte spuit
voorzichtig in de naaldencontainer om letsel te
voorkomen.
Een kleine bloeding op de injectieplaats na de injectie is
normaal. Duw een gaasje of katoenen watje enkele
seconden lichtjes tegen de huid – Wrijf NIET over de
injectieplaats. Plaats een pleister op de injectieplaats,
indien nodig.
200
Step 9 – Voer de spuit en dop af
Gooi de gebruikte spuit en dop weg in een afvalbak voor scherpe voorwerpen.
Raadpleeg uw arts voor instructies voor het afvoeren van een gevulde afvalbak voor
scherpe voorwerpen.
•
•
•
•
•
Gebruik de spuit NIET opnieuw.
Plaats de dop NIET terug op de naald.
Plaats de naaldencontainer NIET in uw vuilnisbak.
Recycle uw naaldencontainer NIET.
Houd de voorgevulde spuit en de naaldencontainer ALTIJD buiten het zicht en
bereik van kinderen.
201
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Hulio 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
adalimumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u uw kind dit geneesmiddel geeft, want er
staat belangrijke informatie in voor hem/haar.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven, deze bevat belangrijke
veiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat uw kind Hulio krijgt en
tijdens de therapie met Hulio. Houd deze patiëntenherinneringskaart altijd bij u of bij uw kind
tot 4 maanden na de laatste injectie van Hulio bij uw kind.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven.
Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
-
Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt uw kind een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts of apotheker van
uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt uw kind dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
7. Instructie voor gebruik
1.
Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Hulio bevat de werkzame stof adalimumab, een geneesmiddel dat werkt op het immuunsysteem
(verdedigingssysteem) van uw lichaam.
Hulio is bedoeld voor het behandelen van de onderstaande ontstekingsziekten:
-
-
-
-
-
-
-
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen van 2 tot en met 17 jaar;
Enthesitis-gerelateerde artritis bij kinderen van 6 tot en met 17 jaar;
Ziekte van Crohn bij kinderen van 6 tot en met 17 jaar;
Plaquepsoriasis bij kinderen van 4 tot en met 17 jaar;
Hidradenitis suppurativa bij jongeren van 12 tot en met 17 jaar;
Juveniele colitis ulcerosa bij kinderen van 6 tot en met 17 jaar;
Chronische niet-infectieuze uveïtis die de voorkant van het oog aantast bij kinderen van 2 tot en
met 17 jaar.
De werkzame stof in Hulio, adalimumab, is een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen
zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit in het lichaam.
Het doeleiwit van adalimumab is een ander eiwit genaamd tumor necrose factor (TNFα), dat deel
uitmaakt van het immuunsysteem (verdedigingssysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de
bovengenoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNFα, zorgt Hulio voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
202
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis zijn ontstekingsziekten
van de gewrichten, die gewoonlijk voor het eerst tijdens de jeugd optreden.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij
kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar, en enthesitis-gerelateerde artritis bij kinderen en
jongeren van 6 tot en met 17 jaar. Het is mogelijk dat uw kind eerst andere anti-reumatische
geneesmiddelen krijgt, zoals methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken, zal uw
kind Hulio krijgen om zijn/haar polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of enthesitis-
gerelateerde artritis te behandelen.
Juveniele ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Crohn bij kinderen van 6 tot en met
17 jaar. Uw kind kan eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg
werken, zal uw kind Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van zijn/haar ziekte te
verminderen.
Juveniele plaquepsoriasis
Plaquepsoriasis is een huidaandoening met een ontstekingsreactie die rode, schilferige, korstige
plekken op de huid veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaquepsoriasis kan ook
een effect hebben op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed
loskomen, wat pijnlijk kan zijn. Men denkt dat psoriasis wordt veroorzaakt door een probleem met het
immuunsysteem van het lichaam dat leidt tot een verhoogde productie van huidcellen.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van ernstige plaquepsoriasis bij kinderen en jongeren in de
leeftijd van 4 tot en met 17 jaar bij wie geneesmiddelen op de huid en UV-lichttherapieën niet goed
werkten of die hier niet voor in aanmerking kwamen.
Hidradenitis suppurativa bij jongeren
Hidradenitis suppurativa (ook wel acne inversa genoemd) is een langdurige, vaak pijnlijke
huidaandoening met ontstekingen. De verschijnselen kunnen bestaan uit gevoelige noduli (knobbels)
en pijnlijke zwellingen (abcessen) waar pus uit kan komen. Er zijn bepaalde gebieden van de huid die
het vaakst aangetast worden, zoals onder de borsten, de oksels, de binnenkant van de dijen, de liezen
en de billen. Op de aangedane gebieden kunnen littekens ontstaan.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van hidradenitis suppurativa bij jongeren vanaf 12 jaar.
Hulio kan het aantal knobbels en zwellingen verminderen en ook de pijn die vaak met de aandoening
gepaard gaat. Het is mogelijk dat patiënten eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze
geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zal de patiënt Hulio krijgen.
Juveniele colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de dikke darm. Hulio wordt gebruikt voor het behandelen
van matige tot ernstige colitis ulcerosa bij kinderen van 6 tot en met 17 jaar. Het is mogelijk dat uw
kind eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zal uw
kind Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van de ziekte te verminderen.
203
Chronische niet-infectieuze uveïtis die de voorkant van het oog aantast
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsziekte van bepaalde delen van het oog. Deze ontsteking kan
leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van vlekjes in het oog (zwarte
puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld). Hulio werkt om deze ontsteking te verminderen.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar met
chronische niet-infectieuze uveïtis die een ontsteking hebben die de voorkant van het oog treft.
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?
-
-
Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
Uw kind heeft een ernstige infectie, waaronder tuberculose (zie ook “ Wanneer moet uw kind
extra
voorzichtig zijn met dit middel?”). Het is belangrijk dat u het uw arts vertelt als uw kind
verschijnselen van een infectie vertoont, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
Uw kind lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt
als uw kind een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook “Wanneer moet uw kind
extra
voorzichtig zijn met dit middel?”).
-
Wanneer moet uw kind extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met de arts of apotheker van uw kind, voordat uw kind dit middel gebruikt.
Allergische reactie
• Als uw kind allergische reacties met verschijnselen als benauwdheid, piepende ademhaling,
duizeligheid, zwelling of uitslag heeft, injecteer hem/haar dan geen Hulio meer, maar neem
direct contact op met de arts van uw kind aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties
levensbedreigend kunnen zijn.
Infecties
•
•
Als uw kind een infectie heeft, waaronder een langdurige infectie of een infectie op één plek
van het lichaam (bijv. een beenzweer), neem dan altijd contact op met de arts van uw kind voor
de start van het gebruik van Hulio. Neem bij twijfel contact op met de arts van uw kind.
Door het gebruik van Hulio kan uw kind makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter
zijn wanneer uw kind problemen heeft met de longen. Deze infecties kunnen ernstig zijn.
Voorbeelden van dergelijke infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen,
schimmels, parasieten of bacteriën of andere ongebruikelijke infectiebronnen en
bloedvergiftiging (sepsis). In zeldzame gevallen kunnen deze infecties levensbedreigend zijn.
Het is daarom belangrijk om de arts van uw kind symptomen als koorts, wondjes, moeheid en
gebitsproblemen door te geven. Mogelijk zal de arts van uw kind tijdelijke stopzetting van de
behandeling met Hulio aanbevelen.
Tuberculose
•
Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die behandeld zijn met
adalimumab, zal de arts van uw kind uw kind onderzoeken op verschijnselen en symptomen van
tuberculose voordat hij/zij wordt behandeld met Hulio.
Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij zijn/haar medische geschiedenis zal
204
worden doorgenomen en screening tests zullen worden uitgevoerd (bijvoorbeeld een
röntgenfoto van zijn/haar borst (thorax) en een tuberculine test). De wijze waarop deze tests zijn
uitgevoerd en de resultaten moeten op de patiëntenherinneringskaart van uw kind worden
aangegeven. Het is heel belangrijk dat u de arts van uw kind vertelt of uw kind ooit tuberculose
heeft gehad, of wanneer hij/zij in nauw contact is geweest met iemand die tuberculose had. Het
kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt tijdens de behandeling met Hulio, zelfs wanneer uw
kind preventief is behandeld tegen tuberculose. Wanneer uw kind tijdens of na deze therapie
verschijnselen ontwikkelt van tuberculose (hoesten dat maar niet overgaat, gewichtsverlies,
lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen de
arts van uw kind.
Infecties tijdens reizen of terugkerende infecties
•
•
Informeer de arts van uw kind als u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose vaker voorkomen.
Informeer de arts van uw kind als u infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere
aandoeningen die het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
Hepatitis B virus
•
Informeer de arts van uw kind als uw kind drager is van het hepatitis B-virus (HBV), als hij/zij
een actieve HBV-infectie heeft of als u denkt dat hij/zij risico loopt op besmetting met HBV. De
arts van uw kind zal uw kind op HBV testen. Adalimumab kan een HBV-infectie reactiveren bij
mensen die drager zijn van dit virus. In sommige zeldzame gevallen, vooral als uw kind andere
geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV-
infectie levensbedreigend zijn.
Chirurgische of tandheelkundige procedure
•
Als uw kind chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij de arts van
uw kind aan dat hij/zij Hulio gebruikt. Mogelijk zal de arts tijdelijke stopzetting van de
behandeling aanbevelen.
Demyeliniserende aandoening
•
Als uw kind een demyeliniserende aandoening (een aandoening die de isolerende laag rond de
zenuwen beïnvloedt) zoals multipele sclerose heeft of ontwikkelt, zal de arts van uw kind
beslissen of uw kind Hulio kan gebruiken of kan blijven gebruiken. Neem onmiddellijk contact
op met de arts van uw kind als uw kind verschijnselen krijgt zoals veranderingen in
gezichtsvermogen, zwakte in de armen of benen of gevoelloosheid of tinteling in een deel van
het lichaam.
Vaccinatie
•
•
•
•
Bepaalde vaccinaties bevatten levende maar verzwakte vormen van bacteriën of virussen die
ziektes kunnen veroorzaken en deze mogen niet gegeven worden tijdens de Hulio-therapie.
Vraag de arts van uw kind om advies, voordat uw kind een vaccinatie krijgt.
Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle vaccinaties krijgen die ze volgens de
geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart
wordt met de Hulio-behandeling.
Wanneer u met Hulio werd behandeld tijdens uw zwangerschap, kan uw baby tot ongeveer vijf
maanden na de laatste dosis die u tijdens uw zwangerschap toegediend heeft gekregen, een
verhoogd risico hebben om een infectie te krijgen. Het is belangrijk dat u de artsen van uw baby
en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg op de hoogte stelt wanneer u tijdens de
zwangerschap Hulio heeft gebruikt, zodat zij kunnen beslissen wanneer uw baby een vaccin zou
moeten krijgen.
205
Hartfalen
•
Het is belangrijk dat u de arts van uw kind op de hoogte brengt als uw kind een ernstige
hartaandoening heeft of heeft gehad. Als uw kind lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld
met Hulio dan moet het verloop van zijn/haar hartfalen goed gecontroleerd worden door de arts.
Als er nieuwe verschijnselen van hartfalen ontstaan of als bestaande verschijnselen verergeren
(zoals kortademigheid of gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met de arts
van uw kind.
Koorts, blauwe plekken, bloedingen of bleek zien
•
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt om
infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Als u merkt dat uw
kind koorts heeft die niet overgaat, snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg
bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met de arts van uw kind. De arts van uw kind kan
besluiten de therapie te stoppen.
Kanker
•
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassenen die adalimumab of andere TNFα-blokkers gebruikten. Mensen met een ernstige
vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan
gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het lymfesysteem aantast) en
leukemie (kankers die de bloedcellen en het beenmerg aantasten) te krijgen. Als uw kind Hulio
gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een andere vorm van
kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een specifiek en ernstig type lymfoom opgetreden bij
enkele patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze patiënten werden ook
behandeld met de geneesmiddelen azathioprine of mercaptopurine. Informeer de arts van uw
kind wanneer uw kind azathioprine of mercaptopurine met Hulio gebruikt.
Tevens zijn gevallen van niet-melanoom huidkanker waargenomen bij patiënten die
adalimumab gebruiken. Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of
als bestaande huidafwijkingen van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan de arts van uw kind.
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, gemeld bij patiënten met een specifiek soort
longziekte, chronische obstructieve longziekte (Chronic Obstructive Pulmonary Disease,
COPD) die behandeld worden met een andere TNF-α-blokker. Als uw kind lijdt aan COPD, of
als uw kind veel rookt, dan moet u met de arts van uw kind bespreken of behandeling met een
TNF-α-blokker voor uw kind geschikt is.
•
•
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt uw kind naast Hulio nog andere geneesmiddelen, heeft uw kind dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan aan de arts of apotheker van uw kind.
Uw kind mag Hulio niet gebruiken samen met geneesmiddelen die de werkzame stof anakinra of
abatacept bevatten. De combinatie van Hulio en anakinra of abatacept wordt niet aanbevolen vanwege
het mogelijk verhoogd risico op infecties, waaronder ernstige infecties en andere mogelijke
farmacologische interacties. Neem bij vragen contact op met de arts van uw kind.
Hulio kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde anti-reumatische middelen (zoals
sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden, of
in combinatie met corticosteroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers
(NSAID’s).
206
Zwangerschap en borstvoeding
•
•
•
•
•
•
•
Uw kind dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap
te voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na haar laatste
Hulio-injectie.
Als uw kind zwanger is, denkt dat ze zwanger is of zwanger wil worden, neem dan
contact op met haar arts voordat ze dit geneesmiddel gebruikt.
Hulio mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen
wanneer een moeder tijdens de zwangerschap adalimumab had gebruikt in vergelijking met
moeders met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
Hulio kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Wanneer uw kind tijdens haar zwangerschap Hulio gebruikt, kan haar baby een verhoogd
risico hebben om een infectie te krijgen.
Het is belangrijk dat u de artsen van haar baby en ander medisch personeel op de hoogte stelt
van haar gebruik van Hulio tijdens haar zwangerschap voordat haar baby een vaccin krijgt
toegediend. Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek “Wanneer moet uw kind
extra voorzichtig zijn met dit middel”.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hulio kan een gering effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om te fietsen of machines te
bedienen van uw kind. Het gevoel dat de kamer draait (vertigo) en stoornissen met het
gezichtsvermogen kunnen optreden nadat Hulio is gebruikt.
Hulio bevat natrium en sorbitol
Elke injectieflacon Hulio bevat 38,2 mg sorbitol. Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft
meegedeeld dat uw kind bepaalde suikers niet verdraagt of als bij uw kind erfelijke fructose-
intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een persoon fructose niet kan
afbreken), neem dan contact op met de arts van uw kind voordat uw kind dit middel toegediend krijgt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3. Hoe gebruikt uw kind dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts of apotheker van uw kind dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
Uw arts kan een andere sterkte van Hulio voorschrijven als uw kind een andere dosis Hulio nodig
heeft.
Kinderen en jongeren met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 10 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met enthesitis-gerelateerde artritis
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 15 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken
207
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken
Kinderen en jongeren met de ziekte van Crohn
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die tot 40 kg wegen
Het gebruikelijke doseringsschema begint met 40 mg, gevolgd door 20 mg twee weken later. Als een
snellere respons nodig is, kan de arts van uw kind een startdosis van 80 mg voorschrijven (als twee
40 mg injecties op één dag), gevolgd door 40 mg twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosis 20 mg eenmaal per twee weken. Als deze dosis niet voldoende
werkt, kan de arts van uw kind de doseringsfrequentie verhogen naar 20 mg per week.
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 40 kg of meer wegen:
Het gebruikelijke doseringsschema begint met 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd
door 40 mg twee weken later. Als een snellere respons nodig is, kan de arts van uw kind in eerste
instantie een startdosis van 160 mg voorschrijven (als vier 40 mg injecties op één dag of als twee
40 mg injecties per dag op twee opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg (als twee 40 mg injecties
op één dag) twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosis 40 mg eenmaal per twee weken. Als deze dosis niet voldoende
werkt, kan de arts van uw kind de dosering verhogen naar 40 mg per week of 80 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren met plaquepsoriasis
Kinderen en jongeren van 4 tot en met 17 jaar die 15 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 20 mg, gevolgd door 20 mg een week later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 4 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 40 mg, gevolgd door 40 mg een week later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 40 mg eenmaal per twee weken.
Jongeren met hidradenitis suppurativa (van 12 tot en met 17 jaar met een gewicht van 30 kg of meer)
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee weken, vanaf één week later. Als deze dosis niet voldoende werkt, kan
de arts van uw kind de dosering verhogen naar 40 mg per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen om dagelijks een antiseptisch middel te gebruiken op de aangedane gebieden
gedurende de behandeling met Hulio.
Kinderen en jongeren met colitis ulcerosa
Kinderen en jongeren vanaf 6 jaar die minder dan 40 kg wegen
De gebruikelijke dosering Hulio is 80 mg (als twee injecties met 40 mg op één dag) als aanvangsdosis,
gevolgd door 40 mg (als één injectie met 40 mg) twee weken later. Daarna is de gebruikelijke dosering
40 mg eenmaal per twee weken.
Patiënten die 18 jaar worden terwijl ze 40 mg eenmaal per twee weken gebruiken, dienen door te gaan
met de aan hen voorgeschreven dosering.
Kinderen en jongeren vanaf 6 jaar die meer dan 40 kg wegen
De gebruikelijke dosering Hulio is 160 mg (als vier injecties met 40 mg op één dag of twee injecties
met 40 mg per dag op twee opeenvolgende dagen) als aanvangsdosis, gevolgd door 80 mg (als twee
208
injecties met 40 mg op één dag) twee weken later. Daarna is de gebruikelijke dosering 80 mg eenmaal
per twee weken.
Patiënten die 18 jaar worden terwijl ze 80 mg eenmaal per twee weken gebruiken, dienen door te gaan
met de aan hen voorgeschreven dosering.
Kinderen en jongeren met chronische niet-infectieuze uveïtis
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die tot 30 kg wegen:
De gebruikelijke dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 40 mg voorschrijven, die één week voor aanvang van
de gebruikelijke aanbevolen dosis kan worden toegediend.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De gebruikelijke dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 80 mg voorschrijven, die één week voor aanvang van
de gebruikelijke dosis kan worden toegediend.
Voor patiënten die een volledige dosis van 40 mg Hulio krijgen voorgeschreven, zijn een voorgevulde
pen met 40 mg en een voorgevulde spuit verkrijgbaar bij de apotheek.
Hoe en waar dient u Hulio toe?
Hulio wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan).
Gedetailleerde instructies hoe Hulio toegediend moet worden, staan in “Instructie voor gebruik”.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u per ongeluk Hulio vaker heeft geïnjecteerd bij uw kind dan de arts u heeft verteld, neem
dan contact op met de arts of apotheker van uw kind en vertel hem of haar dat uw kind te veel heeft
gebruikt. Houd altijd de buitenverpakking van het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u uw kind bent vergeten te injecteren, zult u de volgende injectie Hulio moeten geven zodra
u het zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten geven op de dag dat uw kind volgens het
originele schema ook de volgende injectie had moeten krijgen.
Als uw kind stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Hulio moet worden besproken met de arts van uw
kind. De verschijnselen van uw kind kunnen terugkeren wanneer de behandeling wordt gestopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of
apotheker van uw kind.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen
echter ernstig zijn en meteen medische behandeling vereisen.
Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden na de laatste Hulio injectie.
209
Waarschuw onmiddellijk een arts wanneer uw kind last heeft van de volgende verschijnselen
van een allergische reactie of hartfalen:
• ernstige uitslag, netelroos;
• opgezwollen gezicht, handen of voeten;
• ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken;
• kortademigheid bij lichamelijke inspanning of het gaan liggen, of zwelling van de voeten
• bleek zien, duizeligheid, aanhoudende koorts, blauwe plekken of heel makkelijk bloeden.
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer uw kind één van de volgende verschijnselen
vertoont:
• verschijnselen en symptomen van infectie, zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes,
gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren, verzwakt of moe voelen of hoesten;
• verschijnselen van zenuwproblemen, zoals tintelingen, gevoelloosheid, dubbelzien of
verzwakte armen of benen;
• verschijnselen van huidkanker, zoals een bult of open zweer die niet geneest;
• verschijnselen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld, zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.
De tekenen en symptomen die hierboven worden genoemd kunnen wijzen op de onderstaande
bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van adalimumab:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
• reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk);
• infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, keelinfectie, longontsteking);
• abnormale bloeduitslagen;
• hoofdpijn;
• buikpijn;
• misselijkheid en braken;
• huiduitslag;
• pijn in de botten en spieren.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
• ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza);
• darminfecties (waaronder gastro-enteritis);
• huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos);
• oorontstekingen;
• mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip);
• genitale infecties;
• urineweginfectie;
• schimmelinfecties;
• gewrichtsinfecties;
• goedaardige gezwellen;
• huidkanker;
• milde allergische reacties (waaronder hooikoorts);
• uitdroging;
• stemmingswisselingen (waaronder depressie);
• angst;
• moeite hebben met slapen;
• gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid;
• migraine;
• zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen);
• gezichtsstoornissen;
• oogontsteking, ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog;
• draaiduizeligheid (vertigo);
• gevoel van snelle hartslag;
• hoge bloeddruk;
210
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
blozen;
bloeduitstorting;
hoesten;
astma;
kortademigheid;
maag-darmbloeding;
spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur;
oprispingen;
siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond);
blauwe plekken;
jeukende huiduitslag jeuk, ontsteking van de huid (waaronder eczeem);
breken van vingernagels en teennagels;
overmatig zweten;
haaruitval;
opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis (rode, schilferende huid);
spierspasmen;
bloed in de urine;
nierfunctiestoornissen;
pijn op de borst;
zwelling (oedeem);
koorts;
vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot;
vertraagd herstel.
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
•
opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is);
•
infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis);
•
ooginfecties;
•
bacteriële infecties;
•
diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm);
•
melanoom;
• lymfoom (kanker van het lymfesysteem)
• aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd);
• vasculitis (ontsteking van een bloedvat);
• tremor (trillen);
•
• neuropathie (zenuwaandoening);
• beroerte;
• gehoorverlies, oorsuizen;
• onregelmatige hartslag;
• longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking);
• longembolie (afsluiting van een longslagader);
• overmatig vocht rond de longen;
• ontsteking van de alvleesklier
• moeilijkheden met slikken;
• galblaasontsteking, galstenen;
• vettige lever (opbouw van vet in levercellen);
• nachtzweten;
• littekenvorming;
• abnormale afbraak van spieren;
• systemische lupus erythematodes (waaronder ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten
en andere orgaansystemen);
•
• onderbrekingen van de slaap;
211
•
•
impotentie;
ontstekingen.
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
• leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
• ernstige allergische reactie met shock;
• multipele sclerose;
• zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom, een aandoening
die spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan
veroorzaken);
• hartstilstand;
• longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long);
• darmperforatie (gat/scheur in de darm);
• hepatitis (ontsteking van de lever);
• reactivatie van hepatitis B;
• auto-immuunhepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam);
• cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid);
• Stevens-Johnson-syndroom;
• zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties;
• ontstoken huiduitslag;
• lupusachtig syndroom;
• angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid);
• lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag).
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
• hepatosplenisch T-cellymfoom (een zeldzame kanker in het bloed);
• Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker);
• Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade;
• leverfalen;
• verergering van huiduitslag samen met spierzwakte;
• gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
212
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
De andere stoffen in dit middel zijn mononatriumglutamaat, sorbitol, methionine, polysorbaat 80,
zoutzuur en water voor injectie (zie rubriek 2 – Hulio bevat natrium en sorbitol).
Hoe ziet Hulio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hulio 40 mg oplossing voor injectie (injectie) in injectieflacons wordt geleverd als een steriele
oplossing van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml heldere of enigszins doorschijnende, kleurloze tot
licht bruin-gele oplossing.
De Hulio injectieflacon is een glazen injectieflacon met een rubberen stop. Hulio wordt geleverd in
een verpakking met 1 of 2 dozen. Elke doos bevat 1 injectieflacon, 1 steriele injectiespuit, 1 steriele
naald, 1 steriele injectieflaconadapter en 2 alcoholdoekjes.
Hulio is ook verkrijgbaar als voorgevulde spuit of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
Fabrikant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Ierland
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
213
Česká republika
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28116932
Deutschland
Mylan Healthcare GmbH
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα
BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210 9891 777
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Tel: + 34 900 102 712
France
Mylan Medical SAS
Tel: +33 1 56 64 10 70
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf.
Símí: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l
Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: + 357 22207700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465 2100
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 56
România
BGP Products SRL
Tel: + 40 372 579 000
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}>.
Andere informatiebronnen:
214
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructie voor gebruik
Lees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op. U zult door de arts van uw kind, de
verpleegkundige of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg geïnstrueerd worden over het
klaarmaken van de injectie en het injecteren bij uw kind. Zij zullen u ook vertellen welke dosis is
voorgeschreven (volume).
Probeer niet zelf uw kind te injecteren voordat u zeker weet hoe u de injectie moet geven. Na een
goede training, kan de injectie door u zelf toegediend worden of door een andere persoon,
bijvoorbeeld door een familielid of een zorgverlener.
Elke injectieflacon bevat één dosis van 40 mg adalimumab.
Deze Hulio injectie mag niet met een ander geneesmiddel gemengd worden in dezelfde injectiespuit of
injectieflacon.
Om u te helpen herinneren op welke dag(en) van de week Hulio geïnjecteerd moet worden, kan het
nuttig zijn om hiervoor aantekeningen te maken op een kalender of in een agenda.
Wanneer de volgende stappen niet zoals beschreven worden uitgevoerd, kan dat tot contaminatie
leiden waardoor uw kind een infectie kan krijgen.
Voordat u begint
Zorg dat u precies weet welke hoeveelheid voorgeschreven is. Als u de hoeveelheid niet weet, STOP
DAN NU en neem contact op met de arts van uw kind.
Ga op een rustige plek zitten met een goed verlicht, schoon en vlak werkoppervlak en verzamel alle
materialen die u nodig heeft om de injectie te geven.
Wat heeft u nodig:
•
1 doos met de Hulio-injectieflacon voor gebruik bij kinderen.
•
1 naaldencontainer (niet in de Hulio-verpakking)
•
1 gaasje of watten (niet in de Hulio-verpakking)
Als u niet alle materialen heeft, neem dan contact op met uw verpleegkundige of apotheker.
Klaarmaken van de Hulio-injectie
Elke Hulio-injectieflacon doos bevat:
•
1 spuit (1)
•
1 injectieflacon adapter (2)
•
1 injectieflacon met Hulio-oplossing (3)
•
2 alcoholdoekjes (4)
•
1 naald (5)
Hulio-verpakkingen moeten bewaard worden in de koelkast (2 °C – 8 °C) totdat ze gebruikt worden.
215
•
•
•
Haal één doosje uit de koelkast ten minste 30 minuten voordat u het wilt gaan gebruiken,
zodat de inhoud op kamertemperatuur komt. Als er een tweede doos in de Hulio-verpakking
zit voor een volgende injectie, plaats deze dan direct terug in de koelkast.
o
GEBRUIK GEEN andere verwarmingsbronnen zoals een magnetron of heet water om
de injectieflacon op te warmen
o
LEG de injectieflacon NIET terug in de koelkast nadat het op kamertemperatuur is
gekomen.
Controleer de uiterste gebruiksdatum die op de injectieflacon staat.
o
GEBRUIK de injectieflacon NIET als de uiterste vervaldatum is verstreken.
Controleer of de oplossing in de injectieflacon helder en kleurloos is, en geen deeltjes bevat.
o
GEBRUIK de injectieflacon NIET als de oplossing troebel of verkleurd is of als het
deeltjes bevat.
Injectiestappen
Volg de onderstaande stappen nauwgezet elke keer als u Hulio injecteert:
Stap 1 – Kiezen en voorbereiden van de toedieningsplaats
Hulio is voor subcutane (onder de huid) injectie. Het moet
geïnjecteerd worden in de dij of de buik.
U moet elke keer een andere injectieplaats gebruiken, waarbij
de afstand tot de vorige injectieplaats ten minste 3 cm is.
Als u in de buik injecteert, moet u een plek kiezen die ten
minste 5 cm van de navel ligt.
•
•
•
•
INJECTEER NIET in huid die rood, hard, blauw of
gevoelig is.
INJECTEER NIET in littekens of zwangerschapsstrepen.
Als uw kind psoriasis heeft, INJECTEER NIET in
verheven, dikke, rode of schilferige plekken van de huid of
in huidbeschadigingen
INJECTEER NIET door kleding heen. Vouw kleding die
de injectie plaats bedekt weg.
Buik of dijen
Stap 2 – Was uw handen
Was uw handen zorgvuldig met water en zeep.
Klaarmaken van de Hulio dosis voor injectie
Stap 3 – Open een deel van de spuit en naald verpakking
Maak de verpakking van de spuit gedeeltelijk open aan de
kant waar de witte zuigerstang zit. Trek het heldere plastic net
ver genoeg om de witte zuigerstang zichtbaar te maken, maar
HAAL de spuit NIET uit de verpakking.
Maak de verpakking van de naald gedeeltelijk open aan de
kant waar de gele spuitverbindingsstuk zit. Trek het heldere
plastic net ver genoeg om gele verbindingsstuk zichtbaar te
maken, maar HAAL de naald NIET uit de verpakking.
216
Stap 4 – Verwijder de witte plastic dop van de injectieflacon en ontsmet de stop
Verwijder de witte plastic dop van de injectieflacon zodat de
stop van de injectieflacon zichtbaar is.
Gebruik één van de alcoholdoekjes om de stop schoon te
vegen en plaats de injectieflacon dan op een vlak
werkoppervlak.
•
RAAK de stop van de injectieflacon NIET meer aan nadat
deze met het alcoholdoekje is geveegd.
Stap 5 – Bevestig de injectieflacon adapter aan de injectieflacon.
Verwijder het deksel van de verpakking van de injectieflacon
adapter maar HAAL de adapter NIET uit de verpakking.
Bevestig de injectieflacon adapter, die nog in de heldere
verpakking zit, aan de stop van de injectieflacon door de
adapter over de injectieflacon te duwen totdat het op zijn
plaats klikt.
Als u er zeker van bent dat de adapter vast zit aan de
injectieflacon, haal de verpakking er dan af.
Plaats de verbonden injectieflacon en adapter zachtjes op een
vlakke werkplek. Let er op dat het niet omvalt.
Stap 6 – Trek de zuigstang tot de dosis + 0,1 ml
Houdt de spuit verpakking vast en trek LANGZAAM aan de witte
zuigerstang tot 0,1 ml hoger dan de voorgeschreven dosis (bijvoorbeeld, als
de voorgeschreven dosis 0,5 ml is, dan moet de witte zuigerstang tot 0,6 ml
worden getrokken). TREK de witte zuigerstand NIET volledig uit de spuit.
•
Als de witte zuigerstang uit de spuit is getrokken dan moet de spuit
weggegooid worden. Neem contact op met de Hulio leverancier voor een
vervanging. PROBEER NIET om de witte zuigerstang opnieuw in de
spuit te duwen.
Stap 7 - Bevestig de spuit aan de injectieflacon-adapter en duw de zuigerstang
Houdt de spuit vast op het deel met de schaalverdeling en verwijder het uit
de verpakking
•
HOUD de spuit NIET vast bij de witte zuigerstang.
Duw de punt van de spuit op de injectieflacon-adapter en draai deze met de
klok mee totdat het stevig vast zit.
•
DRAAI NIET te strak aan
217
Duw de zuigerstang helemaal naar beneden. Dit is van belang om de juiste
dosis te krijgen.
Stap 8 - Trek aan de zuigerstang om de dosis op te zuigen + 0,1 ml
Druk op de zuigerstang en draai de verbonden spuit en injectieflacon
ondersteboven.
Trek LANGZAAM aan de zuigerstang om de Hulio-oplossing in de spuit te
laten lopen. Trek de zuiger tot 0,1 ml hoger dan de voorgeschreven dosis
(bijvoorbeeld, als de voorgeschreven dosis 0,5 ml is, dan moet de witte
zuigerstang tot 0,6 ml worden getrokken).
Het volume voor de voorgeschreven dosis wordt in een latere stap ingesteld.
Als er luchtbellen zichtbaar zijn in de spuit, duw dan de zuigerstang
helemaal terug om de oplossing terug in de injectieflacon te duwen.
Herhaal deze stap weer om de oplossing weer in de spuit te trekken, door
LANGZAAM aan de zuigerstang te trekken.
Als u weer luchtbellen in de oplossing ziet, kunt u deze stap tot 3 keer
herhalen.
•
•
•
HOUD de spuit NIET bij de zuigerstang vast.
De spuit NIET SCHUDDEN.
Als de witte zuigerstang uit de spuit is getrokken dan moet de spuit
weggegooid worden. Neem contact op met de Hulio leverancier voor een
vervanging. PROBEER NIET om de witte zuigerstang opnieuw in de
spuit te duwen.
•
Stap 9 – Verwijder de spuit van de injectieflacon-adapter en bevestig de naald
Verwijder de injectieflacon adapter door deze van de spuit af te draaien.
•
•
RAAK de bovenkant van de spuit NIET aan.
HOUD de spuit NIET bij de witte zuigerstang vast.
218
Bevestig de naald op de spuit door het uiteinde van de spuit in de gele spuit
verbinding op de naald te steken. Draai de spuit tot dat de naald stevig
bevestigd is.
•
Op het moment dat de spuit stevig aan de naald vast zit, verwijder dan de
heldere naald verpakking.
Voorbereiden van de dosis
Stap 10 - Trek de roze naald beschermer naar beneden en verwijder de naalddop
Houd de spuit vast met de naald naar boven.
Trek de roze naald beschermer naar beneden en verwijder de naalddop door
deze recht naar boven te trekken. DRAAI NIET aan de naalddop.
•
•
RAAK de naald NIET aan.
PLAATS de naalddop NIET terug op de naald nadat deze is verwijderd.
Stap 11 – Controleer en stel de voorgeschreven dosis in
Houd de spuit op ooghoogte met de naald omhoog om duidelijk de hoeveelheid oplossing te zien.
Controleer nog een keer het voorschrift van de arts voor de juiste voorgeschreven hoeveelheid.
Druk de zuigerstang zachtjes in totdat de spuit de voorgeschreven hoeveelheid bevat. Een teveel aan
oplossing kan uit de naald komen terwijl de zuigerstang wordt ingedrukt. Zorg ervoor dat de
oplossing niet in uw ogen gespoten wordt.
Plaats de spuit rustig op een schoon, vlak oppervlak.
•
VEEG de naald of spuit NIET AF.
Injecteren van Hulio
Stap 12 – Bereid de injectieplaats voor
Veeg de huid van de gekozen injectieplaats schoon met een nieuw alcoholdoekje.
•
Laat de huid drogen, niet droog blazen.
•
RAAK dit deel van de huid NIET meer aan voor u gaat injecteren.
Stap 13 - Knijp de injectieplaats samen
Knijp voorzichtig de schoongemaakte huid samen en houd
stevig vast.
Steek de naald met een snelle, korte beweging helemaal in de
huid onder een hoek van 45 graden op de injectieplaats.
219
Stap 14 - Duw de zuigerstang om de oplossing te injecteren
Laat de samengeknepen huid los.
Druk op de witte zuigerstang om de Hulio-oplossing te
injecteren totdat de spuit leeg is.
Stap 15 - Einde van de injectie, verwijder de spuit, plaats de beschermer over de naald
Wanneer de spuit leeg is, verwijder de spuit en naald van de
huid.
Als u de injectie gegeven heeft en er ontstaat een lichte
bloeding op de injectieplaats, druk dan een gaasje of een
wattenbolletje op de plaats van de injectie gedurende een
paarseconden.
•
WRIJF NIET op de injectieplaats.
Plaats voorzichtig de roze naald beschermer over de naald en
druk deze op zijn plek. Plaats de spuit met de bedekte naald
op het werkoppervlak.
•
PLAATS de heldere naalddop NIET terug op de naald.
Weggooien van materialen
Stap 16 – Weggooien van spuit en naald
Elke injectieflacon, spuit, injectieflacon adapter en naald zijn uitsluitend voor eenmalig gebruik. Ze
mogen NOOIT opnieuw gebruikt worden
Plaats na gebruik de gebruikte spuit, naald, injectieflacon en injectieflacon adapter in een
naaldencontainer.
•
•
•
•
GOOI de naaldencontainer NIET in de vuilnisbak.
GEBRUIK de gebruikte naaldencontainer NIET opnieuw.
Houdt de naaldencontainer altijd buiten zicht en bereik van kinderen.
Gooi alle andere gebruikte spullen en lege verpakkingen in de vuilnisbak.
220
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
adalimumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven, deze bevat belangrijke
veiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat u Hulio krijgt en tijdens de
therapie met Hulio. Houd deze patiëntenherinneringskaart altijd bij u tot 4 maanden na de
laatste injectie met Hulio.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven.
Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
7. Instructie voor gebruik
1.
Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Hulio bevat de werkzame stof adalimumab, een geneesmiddel dat werkt op het immuunsysteem
(verdedigingssysteem) van uw lichaam.
Hulio is bedoeld voor het behandelen van onderstaande ontstekingsziekten:
•
Reumatoïde artritis
•
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
•
Enthesitis-gerelateerde artritis
•
Spondylitis ankylopoetica
•
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
•
Arthritis psoriatica
•
Psoriasis
•
Hidradenitis suppurativa
•
Ziekte van Crohn
•
Colitis ulcerosa
•
Niet-infectieuze uveïtis bij volwassenen en kinderen.
De werkzame stof in Hulio, adalimumab, is een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen
zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit in het lichaam.
Het doeleiwit van adalimumab is een ander eiwit genaamd tumor necrose factor (TNFα), dat deel
uitmaakt van het immuunsysteem (verdedigingssysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de
bovengenoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNFα, zorgt Hulio voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
221
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis bij volwassenen. Als u matige tot
ernstige reumatoïde artritis heeft, is het mogelijk dat u eerst andere antireumatische geneesmiddelen
krijgt, zoals methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken, zult u Hulio krijgen om
uw reumatoïde artritis te behandelen.
Hulio kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve
reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaatbehandeling.
Hulio kan de door de ziekte veroorzaakte schade aan het kraakbeen en de botten van de gewrichten
remmen en ervoor zorgen dat de lichamelijke functies verbeteren.
Meestal wordt Hulio gebruikt in combinatie met methotrexaat. Als uw arts vindt dat methotrexaat niet
gebruikt moet worden, kan Hulio alleen gegeven worden.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis zijn ontstekingsziekten
van de gewrichten, die gewoonlijk voor het eerst tijdens de jeugd optreden.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij
kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar, en enthesitis-gerelateerde artritis bij kinderen en
jongeren van 6 tot en met 17 jaar. Het is mogelijk dat u eerst andere antireumatische geneesmiddelen
krijgt, zoals methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken, zal u Hulio krijgen om
uw polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of enthesitis-gerelateerde artritis te behandelen.
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica zijn ontstekingsziekten van de wervelkolom.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis
zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica bij volwassenen. Als u spondylitis
ankylopoetica of axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken,
zult u Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van uw ziekte te verminderen.
Arthritis psoriatica
Arthritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten die in verband wordt gebracht met
psoriasis.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van arthritis psoriatica bij volwassenen. Hulio kan de door
de aandoening veroorzaakte schade aan het kraakbeen en de botten van de gewrichten remmen en
ervoor zorgen dat de lichamelijke functies verbeteren.
Plaque-psoriasis bij volwassenen en kinderen
Plaque-psoriasis is een huidaandoening met een ontstekingsreactie die rode, schilferige, korstige
plekken op de huid veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaque-psoriasis kan ook
een effect hebben op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed
loskomen, wat pijnlijk kan zijn. Men denkt dat psoriasis wordt veroorzaakt door een probleem met het
immuunsysteem van het lichaam, dat leidt tot een verhoogde productie van huidcellen.
222
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige plaque-psoriasis bij volwassenen.
Hulio wordt ook gebruikt voor de behandeling van ernstige plaque-psoriasis bij kinderen en jongeren
in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar bij wie geneesmiddelen op de huid en UV-lichttherapieën niet
goed werkten of die hier niet voor in aanmerking kwamen.
Hidradenitis suppurativa bij volwassenen en jongeren
Hidradenitis suppurativa (ook wel acne inversa genoemd) is een langdurige, vaak pijnlijke
huidaandoening met ontstekingen. De verschijnselen kunnen bestaan uit gevoelige noduli (knobbels)
en pijnlijke zwellingen (abcessen) waar pus uit kan komen. Er zijn bepaalde gebieden van de huid die
het vaakst aangetast worden, zoals onder de borsten, de oksels, de binnenkant van de dijen, de liezen
en de billen. Op de aangedane gebieden kunnen littekens ontstaan.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van hidradenitis suppurativa bij volwassenen en bij
jongeren vanaf 12 jaar. Hulio kan het aantal knobbels en zwellingen verminderen en ook de pijn die
vaak met de aandoening gepaard gaat. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt.
Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zult u Hulio krijgen.
De ziekte van Crohn bij volwassenen en kinderen
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Crohn bij volwassenen en bij kinderen
van 6 tot en met 17 jaar. Als u de ziekte van Crohn heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen.
Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Hulio krijgen om de verschijnselen en
symptomen van de ziekte van Crohn te verminderen.
Colitis ulcerosa bij volwassenen en kinderen
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de darm.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van colitis ulcerosa bij volwassenen en kinderen van 6 tot
en met 17 jaar. Als u colitis ulcerosa heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze
geneesmiddelen niet voldoende werken, zult u Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van
uw ziekte te verminderen.
Niet-infectieuze uveïtis bij volwassenen en kinderen
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsziekte van bepaalde delen van het oog. Deze ontsteking kan
leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van vlekjes in het oog (zwarte
puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld). Hulio werkt om deze ontsteking te verminderen.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van:
- volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die een ontsteking hebben aan de achterkant van het
oog.
- kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar met chronische niet-infectieuze uveïtis die een
ontsteking hebben die de voorkant van het oog treft.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft een ernstige infectie, waaronder tuberculose (zie ook “ Wanneer moet u extra
223
-
voorzichtig zijn met dit middel?”). Het is belangrijk dat u het uw arts vertelt als u
verschijnselen van een infectie vertoont, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
U lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u
een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook “Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?”).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker, voordat u dit middel gebruikt:
Allergische reactie
•
Als u allergische reacties met verschijnselen als benauwdheid, piepende ademhaling,
duizeligheid, zwelling of uitslag heeft, injecteer dan geen Hulio meer, maar neem direct contact
op met uw arts aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties levensbedreigend kunnen zijn.
Infecties
•
•
Als u een infectie heeft, waaronder een langdurige infectie of een infectie op één plek van het
lichaam (bijv. een beenzweer), neem dan altijd contact op met uw arts voor de start van het
gebruik van Hulio. Neem bij twijfel contact op met uw arts.
Door het gebruik van Hulio kunt u makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter zijn als
problemen heeft met de longen. Deze infecties kunnen ernstig zijn. Voorbeelden van dergelijke
infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels, parasieten of
bacteriën of andere ongebruikelijke infectiebronnen en bloedvergiftiging (sepsis). In zeldzame
gevallen kunnen deze infecties levensbedreigend zijn. Het is daarom belangrijk om uw arts
symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te geven. Mogelijk zal uw
arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Hulio aanbevelen.
Tuberculose
•
Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die behandeld zijn met
adalimumab, zal uw arts u onderzoeken op verschijnselen en symptomen van tuberculose
voordat u wordt behandeld met Hulio.
Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij uw medische geschiedenis zal
worden doorgenomen en screening tests zullen worden uitgevoerd (bijvoorbeeld een
röntgenfoto van uw borst en een tuberculine test). De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd en
de resultaten moeten op uw patiëntenherinneringskaart worden aangegeven. Het is heel
belangrijk dat u de arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in nauw contact
bent geweest met iemand die tuberculose had. Het kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt
tijdens de behandeling met Hulio, zelfs wanneer u preventief bent behandeld tegen tuberculose.
Wanneer u tijdens of na deze therapie verschijnselen ontwikkelt van tuberculose (hoesten dat
maar niet overgaat, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich
openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
Infecties tijdens reizen of terugkerende infecties
•
•
Informeer uw arts als u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose vaker voorkomen.
Informeer uw arts als u infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere aandoeningen die
het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
Hepatitis B virus
•
Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B-virus (HBV), als u een actieve HBV
infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op besmetting met HBV. Uw arts dient u op HBV
te testen. Adalimumab kan een HBV-infectie reactiveren bij mensen die drager zijn van dit
224
virus. In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het
immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV-infectie levensbedreigend zijn.
Leeftijd boven 65 jaar
•
Als u ouder dan 65 jaar bent, kunt u vatbaarder zijn voor infecties terwijl u Hulio gebruikt. U en
uw arts moeten extra letten op verschijnselen van een infectie terwijl u met Hulio behandeld
wordt. Het is belangrijk om uw arts in te lichten als u verschijnselen van een infectie krijgt zoals
koorts, wondjes, moeheid of gebitsproblemen.
Chirurgische of tandheelkundige procedure
•
Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u
Hulio gebruikt. Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Hulio
aanbevelen.
Demyeliniserende aandoening
•
Als u een demyeliniserende aandoening (een aandoening die de isolerende laag rond de
zenuwen beïnvloedt) zoals multipele sclerose heeft of ontwikkelt, zal uw arts beslissen of u
Hulio kan gebruiken of kan blijven gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
verschijnselen krijgt zoals veranderingen in gezichtsvermogen, zwakte in de armen of benen of
gevoelloosheid of tinteling in een deel van het lichaam.
Vaccinatie
•
•
•
•
Bepaalde vaccinaties bevatten levende maar verzwakte vormen van bacteriën of virussen die
ziektes kunnen veroorzaken en deze mogen niet gegeven worden tijdens de Hulio-therapie.
Vraag uw arts om advies, voordat u een vaccinatie krijgt.
Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle vaccinaties krijgen die ze volgens de
geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart
wordt met de Hulio-behandeling.
Wanneer u met Hulio werd behandeld tijdens uw zwangerschap, kan uw baby tot ongeveer vijf
maanden na de laatste dosis die u tijdens uw zwangerschap toegediend heeft gekregen een
verhoogd risico hebben om een infectie te krijgen. Het is belangrijk dat u de artsen van uw baby
en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg op de hoogte stelt wanneer u tijdens de
zwangerschap Hulio heeft gebruikt, zodat zij kunnen beslissen wanneer uw baby een vaccin
zou moeten krijgen.
Hartfalen
•
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of
heeft gehad. Als u lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld met Hulio dan moet het verloop
van uw hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts. Als er nieuwe verschijnselen van
hartfalen ontstaan of als bestaande verschijnselen verergeren (zoals kortademigheid of
gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Koorts, blauwe plekken, bloedingen of bleek zien
•
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt om
infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Als u merkt dat u
koorts heeft die niet overgaat, snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg
bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Uw arts kan besluiten de therapie te
stoppen.
225
Kanker
•
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassenen die adalimumab of andere TNFα-blokkers gebruikten. Mensen met een ernstige
vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan
gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het lymfesysteem aantast) en
leukemie (kankers die de bloedcellen en het beenmerg aantasten) te krijgen. Als u Hulio
gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een andere vorm van
kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een specifiek en ernstig type lymfoom opgetreden bij
enkele patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze patiënten werden ook
behandeld met de geneesmiddelen azathioprine of mercaptopurine. Informeer uw arts wanneer u
azathioprine of mercaptopurine met Hulio gebruikt.
Tevens zijn gevallen van niet-melanoom huidkanker waargenomen bij patiënten die
adalimumab gebruiken. Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of
als bestaande huidafwijkingen van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, gemeld bij patiënten met een specifiek soort
longziekte, chronische obstructieve longziekte (Chronic Obstructive Pulmonary Disease
(COPD)), die behandeld worden met een andere TNFα-blokker. Als u lijdt aan COPD, of als u
veel rookt, dan moet u met uw arts bespreken of behandeling met een TNFα-blokker voor u
geschikt is.
•
•
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
•
•
•
•
•
Geef Hulio niet aan kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en langdurige
niet-infectieuze uveïtis jonger dan 2 jaar.
Geef Hulio niet aan kinderen met enthesitis-gerelateerde artritis en de ziekte van Crohn jonger
dan 6 jaar.
Geef Hulio niet aan kinderen met plaque-psoriasis jonger dan 4 jaar.
Geef Hulio niet aan kinderen met hidradenitis suppurativa jonger dan 12 jaar.
Gebruik de 40 mg voorgevulde spuit niet als een andere dosis dan 40 mg wordt aanbevolen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Hulio nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan aan uw arts of apotheker.
U mag Hulio niet gebruiken samen met geneesmiddelen die de werkzame stof anakinra of abatacept
bevatten . De combinatie van Hulio en anakinra of abatacept wordt niet aanbevolen vanwege het
mogelijk verhoogd risico op infecties, waaronder ernstige infecties en andere mogelijke
farmacologische interacties. Neem bij vragen contact op met uw arts.
Hulio kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine,
hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden, of in combinatie
met corticosteroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s).
Zwangerschap en borstvoeding
•
•
•
•
U dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap te
voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na de laatste Hulio-
injectie.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Hulio mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen
wanneer een moeder tijdens de zwangerschap adalimumab had gebruikt in vergelijking met
226
•
•
•
moeders met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
Hulio kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Wanneer u tijdens uw zwangerschap Hulio gebruikt, kan uw kind een verhoogd risico hebben
om een infectie te krijgen.
Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de hoogte stelt
van uw gebruik van Hulio tijdens uw zwangerschap voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek “Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?”.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hulio kan een gering effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om te fietsen of machines te
bedienen. Het gevoel dat de kamer draait (vertigo) en stoornissen met het gezichtsvermogen kunnen
optreden nadat Hulio is gebruikt.
Hulio bevat natrium en sorbitol
Elke voorgevulde spuit Hulio bevat 38,2 mg sorbitol. Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u
heeft meegedeeld dat u (of uw kind) bepaalde suikers niet verdraagt of als bij u erfelijke fructose
intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een persoon fructose niet kan
afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat u (of uw kind) dit middel toegediend krijgt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per voorgevulde spuit, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts kan een andere sterkte van Hulio voorschrijven als u een andere dosis Hulio nodig heeft.
Volwassenen met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica of axiale
spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met deze aandoeningen is 40 mg adalimumab één keer in
de twee weken.
Bij reumatoïde artritis wordt methotrexaat voortgezet terwijl u Hulio gebruikt. Als uw arts besluit dat
methotrexaat niet passend is, kan Hulio alleen worden voorgeschreven.
Als u reumatoïde artritis heeft en geen methotrexaat krijgt tijdens uw Hulio-behandeling, kan uw arts
beslissen om eenmaal per week 40 mg adalimumab voor te schrijven of 80 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 10 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met enthesitis-gerelateerde artritis
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 15 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken.
227
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken.
Volwassenen met psoriasis
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met psoriasis bestaat uit een startdosis van 80 mg (als
twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de
startdosering. U zult moeten doorgaan met de Hulio-injecties zolang dat is aangegeven door uw arts.
Als deze dosis niet voldoende werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 40 mg per
week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met plaque-psoriasis
Kinderen en jongeren van 4 tot en met 17 jaar die 15 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 20 mg, gevolgd door 20 mg een week later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 4 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 40 mg, gevolgd door 40 mg een week later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 40 mg eenmaal per twee weken.
Volwassenen met hidradenitis suppurativa
Het gebruikelijke doseringsschema voor hidradenitis suppurativa is een startdosis van 160 mg (als vier
40 mg injecties op één dag of twee 40 mg injecties per dag op twee opeenvolgende dagen), gevolgd
door een dosis van 80 mg (als twee 40 mg injecties op dezelfde dag) twee weken later. Na nog
twee weken wordt de behandeling voortgezet met een dosering van 40 mg per week of 80 mg eenmaal
per twee weken, zoals voorgeschreven door uw arts.
Het wordt aanbevolen om dagelijks een antiseptisch middel te gebruiken op de aangedane gebieden.
Jongeren met hidradenitis suppurativa van 12 tot en met 17 jaar met een gewicht van 30 kg of meer
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 80 mg (twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee weken, vanaf één week later. Als deze dosis niet voldoende werkt, kan
de arts van uw kind deze verhogen naar 40 mg per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen dat uw kind dagelijks een antiseptisch middel gebruikt op de aangedane
gebieden.
Volwassenen met de ziekte van Crohn
Het gebruikelijke doseringsschema voor de ziekte van Crohn begint met 80 mg (als twee 40 mg
injecties op één dag), gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf twee weken daarna. Als een
sneller effect nodig is, kan uw arts u een startdosis van 160 mg (als vier 40 mg injecties op één dag of
twee 40 mg injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg (als twee 40 mg
injecties op één dag) twee weken later en daarna 40 mg eenmaal per twee weken voorschrijven. Als
deze dosis niet voldoende werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 40 mg per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met de ziekte van Crohn
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die tot 40 kg wegen
Het gebruikelijke doseringsschema begint met 40 mg, gevolgd door 20 mg twee weken later. Als een
snellere respons nodig is, kan uw arts een startdosis van 80 mg voorschrijven (als twee 40 mg injecties
op één dag), gevolgd door 40 mg twee weken later.
228
Vervolgens is de gebruikelijke dosis 20 mg eenmaal per twee weken. Als deze dosis niet voldoende
werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 20 mg per week.
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 40 kg of meer wegen:
Het gebruikelijke doseringsschema begint met 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd
door 40 mg twee weken later. Als een snellere respons nodig is, kan uw arts een startdosis van 160 mg
voorschrijven (als vier 40 mg injecties op één dag of als twee 40 mg injecties per dag op twee
opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag) twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosis 40 mg eenmaal per twee weken. Als deze dosis niet voldoende
werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 40 mg per week of 80 mg eenmaal per
twee weken.
Patiënten die een dosis van minder dan 40 mg nodig hebben, moeten de 40 mg injectieflacon van
Hulio gebruiken.
Volwassenen met colitis ulcerosa
De gebruikelijke dosering Hulio voor volwassenen met colitis ulcerosa begint met 160 mg (als vier
40 mg injecties op één dag of twee 40 mg injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen) gevolgd
door 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag) twee weken later en daarna 40 mg eenmaal per
twee weken. Als deze dosis niet voldoende werkt, kan uw arts deze doseringsfrequentie verhogen naar
40 mg per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met colitis ulcerosa
Kinderen en jongeren vanaf 6 jaar die minder dan 40 kg wegen
De gebruikelijke dosering Hulio is 80 mg (als twee injecties met 40 mg op één dag) als aanvangsdosis,
gevolgd door 40 mg (als één injectie met 40 mg) twee weken later. Daarna is de gebruikelijke dosering
40 mg eenmaal per twee weken.
Patiënten die 18 jaar worden terwijl ze 40 mg eenmaal per twee weken gebruiken, dienen door te gaan
met de aan hen voorgeschreven dosering.
Kinderen en jongeren vanaf 6 jaar die meer dan 40 kg wegen
De gebruikelijke dosering Hulio is 160 mg (als vier injecties met 40 mg op één dag of twee injecties
met 40 mg per dag op twee opeenvolgende dagen) als aanvangsdosis, gevolgd door 80 mg (als twee
injecties met 40 mg op één dag) twee weken later. Daarna is de gebruikelijke dosering 80 mg eenmaal
per twee weken.
Patiënten die 18 jaar worden terwijl ze 80 mg eenmaal per twee weken gebruiken, dienen door te gaan
met de aan hen voorgeschreven dosering.
Volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die de achterkant van het oog aantast
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met niet-infectieuze uveïtis is een aanvangsdosis van
80 mg (als twee injecties op één dag), gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na
de aanvangsdosis. U zult zo lang moeten doorgaan met de Hulio-injecties als uw arts heeft
aangegeven.
Bij niet-infectieuze uveïtis kan het gebruik van corticosteroïden of andere geneesmiddelen die het
immuunsysteem beïnvloeden voortgezet worden naast het gebruik van Hulio. Hulio kan ook alleen
worden gebruikt.
229
Kinderen en jongeren met chronische niet-infectieuze uveïtis
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die tot 30 kg wegen:
De gebruikelijke dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 40 mg voorschrijven, die één week voor aanvang van
de gebruikelijke aanbevolen dosis kan worden toegediend.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De gebruikelijke dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 80 mg voorschrijven, die één week voor aanvang van
de gebruikelijke dosis kan worden toegediend.
Patiënten die een lagere dosis dan 40 mg krijgen voorgeschreven, moeten Hulio 40 mg/0,8 ml
oplossing voor injectie in een injectieflacon (verkrijgbaar bij de apotheek) gebruiken.
Hoe en waar dient u Hulio toe?
Hulio wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan).
Gedetailleerde instructies hoe Hulio toegediend moet worden staan in “Instructie voor gebruik”
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u per ongeluk Hulio vaker heeft geïnjecteerd dan u zou moeten doen, neem dan contact op
met uw arts of apotheker en vertel hem of haar dat u te veel heeft gebruikt. Houd altijd de
buitenverpakking van het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u bent vergeten Hulio te injecteren, zult u de injectie Hulio moeten injecteren zodra u het
zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten injecteren op de dag dat u volgens het
originele schema ook de volgende injectie had moeten krijgen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Hulio moet worden besproken met uw arts. Uw
verschijnselen kunnen terugkeren wanneer de behandeling wordt gestopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen
echter ernstig zijn en meteen medische behandeling vereisen.
Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden na de laatste Hulio-injectie.
Waarschuw onmiddellijk een arts wanneer u last heeft van de volgende verschijnselen van een
allergische reactie of hartfalen:
• ernstige uitslag, netelroos;
• opgezwollen gezicht, handen of voeten;
• ademhalingsproblemen of problemen bij het slikken;
• kortademigheid bij lichamelijke inspanning of het gaan liggen, of zwelling van de voeten
• bleek zien, duizeligheid, aanhoudende koorts, blauwe plekken of makkelijk bloeden.
230
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
• verschijnselen en symptomen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes,
gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren, verzwakt of moe voelen of hoesten;
• verschijnselen van zenuw problemen zoals tintelingen, gevoelloosheid, dubbelzien of
verzwakte armen of benen;
• verschijnselen van huidkanker zoals een bult of open zweer die niet geneest;
• verschijnselen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.
De tekenen en symptomen die hierboven worden genoemd kunnen wijzen op de onderstaande
bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van adalimumab:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
• reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk);
• infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, keelinfectie, longontsteking);
• abnormale bloed uitslagen;
• hoofdpijn;
• buikpijn;
• misselijkheid en braken;
• huiduitslag
• pijn in de botten en spieren.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
• ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza);
• darminfecties (waaronder gastro-enteritis);
• huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos);
• oorontstekingen;
• mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip);
• genitale infecties;
• urineweginfectie;
• schimmelinfecties;
• gewrichtsinfecties;
• goedaardige gezwellen;
• huidkanker;
• milde allergische reacties (waaronder hooikoorts);
• uitdroging;
• stemmingswisselingen (waaronder depressie);
• angst;
• moeite hebben met slapen;
• gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid;
• migraine;
• zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen);
• gezichtsstoornissen;
• oogontsteking, ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog;
• draaiduizeligheid (vertigo);
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
gevoel van snelle hartslag;
hoge bloeddruk;
blozen;
bloeduitstorting;
hoesten;
astma;
kortademigheid;
maag-darmbloeding;
spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur;
oprispingen;
231
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond);
blauwe plekken;
jeukende huiduitslag
jeuk, ontsteking van de huid (waaronder eczeem);
breken van vingernagels en teennagels;
overmatig zweten;
haaruitval;
opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis (rode, schilferende huid);
spierspasmen;
bloed in de urine;
nierfunctiestoornissen;
pijn op de borst;
zwelling (oedeem);
koorts;
vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot;
vertraagd herstel.
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
•
opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is);
•
infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis);
•
ooginfecties;
•
bacteriële infecties;
•
diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm);
•
melanoom;
• lymfoom (kanker van het lymfesysteem)
• aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd);
• vasculitis (ontsteking van een bloedvat);
• tremor (trillen);
• neuropathie (zenuwaandoening);
• beroerte;
•
• gehoorverlies, oorsuizen;
• onregelmatige hartslag;
• longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking);
• longembolie (afsluiting van een longslagader);
• overmatig vocht rond de longen;
• ontsteking van de alvleesklier;
• moeilijkheden met slikken;
• galblaas ontsteking, galstenen;
• vettige lever (opbouw van vet in levercellen);
• nachtzweten;
• litteken vorming;
• abnormale afbraak van spieren;
• systemische lupus erythematodes (waaronder ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten
en andere orgaansystemen);
• onderbrekingen van de slaap;
• impotentie.
• ontstekingen
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
• leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
• ernstige allergische reactie met shock;
• multipele sclerose;
232
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom, een aandoening
die spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan
veroorzaken);
hartstilstand;
longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long);
darmperforatie (gat/scheur in de darm);
hepatitis (ontsteking van de lever);
reactivatie van hepatitis B;
auto-immuun hepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam);
cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid);
Stevens-Johnson-syndroom;
zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties;
ontstoken huiduitslag;
lupusachtig syndroom.
angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid);
lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag).
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
• hepatosplenisch T-cellymfoom (een zeldzame kanker in het bloed);
• Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker);
• Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade;
• leverfalen;
• verergering van huiduitslag samen met spierzwakte;
• gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
blisterverpakking/de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Alternatieve bewaring:
Wanneer nodig (bijvoorbeeld als u op reis bent), mag een enkele Hulio voorgevulde spuit bewaard
worden bij kamertemperatuur (tot maximaal 25 °C) gedurende maximaal 14 dagen – zorg ervoor dat
de spuit beschermd wordt tegen licht. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring bij
kamertemperatuur,
moet de spuit binnen 14 dagen gebruikt worden of worden afgevoerd,
ook als
deze in de koelkast wordt teruggelegd.
233
Schrijf de datum waarop de spuit voor de eerste keer uit de koelkast wordt gehaald en de datum
waarna de spuit moet worden afgevoerd op.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
- De andere stoffen in dit middel zijn mononatriumglutamaat, sorbitol, methionine, polysorbaat
80, zoutzuur en water voor injectie (zie rubriek 2 – Hulio bevat natrium en sorbitol).
Hoe ziet Hulio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit wordt geleverd als een steriele oplossing
van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml heldere of enigszins doorschijnende, kleurloze tot licht
bruin-gele oplossing.
De Hulio voorgevulde spuit bestaat uit een plastic spuit met een stop en een naald met een naalddop.
Elke verpakking bevat 1, 2, 4 of 6 voorgevulde spuiten met 2, 2, 4 of 6 alcoholdoekjes.
Elke verpakking bevat 1, 2, 4 of 6 voorgevulde spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Hulio is ook verkrijgbaar als injectieflacon voor gebruik bij kinderen of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
Fabrikant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Ierland
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Duitsland
234
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28116932
Deutschland
Mylan Healthcare GmbH
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα
BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210 9891 777
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Tel: + 34 900 102 712
France
Mylan Medical SAS
Tel: +33 1 56 64 10 70
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf.
Símí: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l
Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος
235
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465 2100
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 56
România
BGP Products SRL
Tel: + 40 372 579 000
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: + 357 22207700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}>.
Andere informatiebronnen:
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Instructie voor gebruik
Lees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op. U zult door uw arts,
verpleegkundige of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg geïnstrueerd worden over het
toedienen van de Hulio voorgevulde spuit. Vraag het uw arts of verpleegkundige als u iets niet
begrijpt.
Probeer niet zelf te injecteren voordat u zeker weet hoe u de injectie moet klaarmaken en toedienen.
Na een goede training, kan de injectie door u zelf toegediend worden of door een andere persoon,
bijvoorbeeld door een familielid of een zorgverlener.
Elke voorgevulde spuit is voor eenmalig gebruik en bevat één dosis van 40 mg adalimumab.
Meng de Hulio-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u te helpen herinneren op welke dag(en) van de week Hulio geïnjecteerd moet worden, kan het
nuttig zijn om hiervoor aantekeningen te maken op een kalender of in een agenda.
Voordat u begint
Ga op een rustige plek zitten met een goed verlicht, schoon en vlak werkoppervlak en verzamel alle
materialen die u nodig heeft om uzelf de injectie te geven of te krijgen.
Wat heeft u nodig:
•
1 voorgevulde spuit
•
1 alcoholdoekje (niet meegeleverd in de Hulio verpakking)
•
1 naaldencontainer (niet in de Hulio-verpakking)
•
1 gaasje of watten (niet in de Hulio-verpakking)
Als u niet alle materialen heeft, neem dan contact op met uw verpleegkundige of apotheker.
Klaarmaken van de voorgevulde spuit
De voorgevulde spuiten moeten bewaard worden in de koelkast (2 °C – 8 °C).
•
Haal één voorgevulde spuit uit de koelkast ten minste 30 minuten voordat u het wilt gaan
gebruiken, zodat de inhoud op kamertemperatuur komt.
o
GEBRUIK GEEN andere verwarmingsbronnen zoals een magnetron of heet water om
de spuit op te warmen
o
LEG de spuit NIET terug in de koelkast nadat het op kamertemperatuur is gekomen.
•
Controleer de uiterste gebruiksdatum die op de spuit staat.
236
•
o
GEBRUIK de spuit NIET als de uiterste vervaldatum is verstreken.
Controleer de spuit om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel op of nabij de markeerstreep
zit (u moet misschien zachtjes schudden om dit te zien), en de vloeistof helder en kleurloos is
en geen deeltjes bevat.
o
GEBRUIK de spuit NIET als de medicatie niet nabij de markeerstreep zit.
o
GEBRUIK de spuit NIET als de oplossing troebel of verkleurd is of als het deeltjes
bevat.
Naald dop
Markeerstreep
Zuigerstang
Medicatie
Injectiestappen
Naaldbeschermer
Volg de onderstaande stappen nauwgezet elke keer als u Hulio voorgevulde spuit injecteert:
Stap 1 – Kiezen en voorbereiden van de toedieningsplaats
Hulio voorgevulde spuit is voor subcutane (onder de
huid) injectie. Het moet geïnjecteerd worden in de dij
of de buik.
U moet elke keer een andere injectieplaats gebruiken,
waarbij de afstand tot de vorige injectieplaats ten
minste 3 cm is.
Als u in de buik injecteert, moet u een plek kiezen die
ten minste 5 cm van de navel ligt.
•
•
Buik of dijen
•
•
INJECTEER NIET in huid die rood, hard, blauw
of gevoelig is.
INJECTEER NIET in littekens of
zwangerschapsstrepen.
Als u psoriasis heeft, INJECTEER NIET in
verheven, dikke, rode of schilferige plekken van
de huid of in huidbeschadigingen
INJECTEER NIET door kleding heen. Vouw
kleding die de injectie plaats bedekt weg.
Stap 2 – Was uw handen
Was uw handen met water en zeep.
Stap 3 – Bereid de injectieplaats voor
Veeg de huid van de gekozen injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
•
Laat de huid uit zichzelf drogen, niet droog blazen.
•
RAAK dit deel van de huid NIET meer aan voor u gaat injecteren.
237
Stap 4 – Haal de dop van de naald
Trek de naaldbeschermer recht van de spuit af. Een paar
druppels vloeistof kunnen uit de naald komen, dit is
normaal. Het is ook normaal als u luchtbellen ziet.
•
VERWIJDER de naaldbeschermer NIET totdat u gaat
injecteren.
•
DRAAI OF BUIG de naaldbeschermer NIET, dit kan
de naald beschadigen.
•
RAAK op GEEN elk tijdstip de zuiger aan of trek
hem terug.
•
ZET de dop NIET terug of RAAK de naald NIET aan
met uw vingers of laat de naald niets aanraken.
•
VERWIJDER GEEN luchtbellen.
GEBRUIK de voorgevulde spuit NIET als hij na het
verwijderen van de dop van de naald gevallen is.
Stap 5 – Samenknijpen en vasthouden van de injectieplaats
Knijp voorzichtig op de injectieplaats zodat een
verhoging van het gebied ontstaat en houd dat gebied
stevig vast.
Stap 6 – Inbrengen van de naald op de plaats
Steek de naald met één snelle, vloeiende beweging onder
een hoek van 45 graden op de injectieplaats.
Wees voorzichtig tijdens het injecteren om te
voorkomen dat het niet in uw vingers injecteert terwijl u
de injectieplaats vast houdt.
Stap 7 – Injecteren van Hulio
Nadat de naald volledig is ingebracht, laat dan de plaats
die u samenknijpt los.
Druk langzaam de zuigerstang volledig naar beneden
totdat
alle medicatie is geïnjecteerd
en de spuit leeg is.
•
Als de zuigerstang niet helemaal ingedrukt wordt, zal
de naaldbeschermer niet achteraf geactiveerd worden
om de naald te bedekken.
•
BEWEEG OF DRAAI NIET aan de naald gedurende
injectie.
238
Stap 8 – Einde van de injectie, verwijder de spuit
Trek de spuit uit de injectieplaats onder dezelfde hoek als
het is ingebracht en haal uw duim van de zuigerstang.
Elke voorgevulde spuit heeft een naaldbeschermer, deze
zal zich terugtrekken en de naald bedekken nadat de
zuigerstang losgelaten wordt. Als de naald niet
teruggetrokken wordt, plaats dan voorzichtig de gebruikte
naald in een naaldencontainer om een verwonding te
voorkomen.
Als u de injectie gegeven heeft en er ontstaat een lichte
bloeding op de injectieplaats, druk dan een gaasje of een
wattenbolletje zachtjes tegen de huid gedurende een paar
seconden - WRIJF NIET over de injectieplaats. Indien
nodig kan de injectieplaats met een pleister bedekt
worden.
Stap 9 - Weggooien van spuit en dop
Gooi de gebruikte spuit en dop in een goedgekeurde naaldencontainer.
Overleg met uw zorgaanbieder voor instructies hoe de gevulde naaldencontainer
weggegooid moet worden.
•
GEBRUIK de spuit NIET opnieuw.
•
ZET de dop NIET terug op de naald.
•
GOOI de naaldencontainer NIET in de vuilnisbak.
•
GEBRUIK de gebruikte naaldencontainer NIET opnieuw.
•
Houdt de naaldencontainer altijd buiten zicht en bereik van kinderen.
239
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
adalimumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven, deze bevat belangrijke
veiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat u Hulio krijgt en tijdens de
therapie met Hulio. Houd deze patiëntenherinneringskaart altijd bij u tot 4 maanden na de
laatste injectie met Hulio.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
7. Instructie voor gebruik
1.
Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Hulio bevat de werkzame stof adalimumab, een geneesmiddel dat werkt op het immuunsysteem
(verdedigingssysteem) van uw lichaam.
Hulio is bedoeld voor het behandelen van onderstaande ontstekingsziekten:
•
Reumatoïde artritis
•
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
•
Enthesitis-gerelateerde artritis
•
Spondylitis ankylopoetica
•
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
•
Arthritis psoriatica
•
Psoriasis
•
Hidradenitis suppurativa
•
Ziekte van Crohn
•
Colitis ulcerosa
•
Niet-infectieuze uveïtis bij volwassenen en kinderen.
De werkzame stof in Hulio, adalimumab, is een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen
zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit in het lichaam.
Het doeleiwit van adalimumab is een ander eiwit genaamd tumor necrose factor (TNFα), dat een rol
speelt bij het immuunsysteem (afweersysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de
bovengenoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNFα, zorgt Hulio voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
240
Reumatoïde artritis
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis bij volwassenen. Als u matige tot
ernstige reumatoïde artritis heeft, is het mogelijk dat u eerst andere antireumatische geneesmiddelen
krijgt, zoals methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken, zult u Hulio krijgen om
uw reumatoïde artritis te behandelen.
Hulio kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve
reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaatbehandeling.
Hulio kan de door de ziekte veroorzaakte schade aan het kraakbeen en de botten van de gewrichten
remmen en ervoor zorgen dat de lichamelijke functies verbeteren.
Vaak wordt Hulio gebruikt in combinatie met methotrexaat. Als uw arts besluit dat methotrexaat niet
gebruikt moet worden, kan Hulio alleen gegeven worden.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis zijn ontstekingsziekten
van de gewrichten, die gewoonlijk voor het eerst tijdens de jeugd optreden.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij
kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar, en enthesitis-gerelateerde artritis bij kinderen en
jongeren van 6 tot en met 17 jaar. Het is mogelijk dat u eerst andere antireumatische geneesmiddelen
krijgt, zoals methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken, zal u Hulio krijgen om
uw polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of enthesitis-gerelateerde artritis te behandelen.
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica zijn ontstekingsziekten van de wervelkolom.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis
zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica bij volwassenen. Als u spondylitis
ankylopoetica of axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken, zult u
Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van uw ziekte te verminderen.
Arthritis psoriatica
Arthritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten die meestal in verband wordt gebracht
met psoriasis.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van arthritis psoriatica bij volwassenen. Hulio kan de door
de aandoening veroorzaakte schade aan het kraakbeen en de botten van de gewrichten remmen en
ervoor zorgen dat de lichamelijke functies verbeteren.
Plaque-psoriasis bij volwassenen en kinderen
Plaque-psoriasis is een ontstekingsziekte en huidaandoening die rode, schilferige, korstige plekken op
de huid veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaque-psoriasis kan ook een effect
hebben op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed loskomen, wat
pijnlijk kan zijn.
241
Men denkt dat psoriasis wordt veroorzaakt door een probleem met het immuunsysteem van het
lichaam, dat leidt tot een verhoogde productie van huidcellen.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige plaque-psoriasis bij volwassenen.
Hulio wordt ook gebruikt voor de behandeling van ernstige plaque-psoriasis bij kinderen en jongeren
in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar bij wie geneesmiddelen op de huid en UV-lichttherapieën niet
goed werkten of die hier niet voor in aanmerking kwamen.
Hidradenitis suppurativa bij volwassenen en jongeren
Hidradenitis suppurativa (ook wel acne inversa genoemd) is een langdurige en vaak pijnlijke
huidaandoening met ontstekingen. De verschijnselen kunnen bestaan uit gevoelige noduli (knobbels)
en pijnlijke zwellingen (abcessen) waar pus uit kan komen. Er zijn bepaalde gebieden van de huid die
het vaakst aangetast worden, zoals onder de borsten, de oksels, de binnenkant van de dijen, de liezen
en de billen. Op de aangedane gebieden kunnen littekens ontstaan.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van hidradenitis suppurativa bij volwassenen en bij
jongeren vanaf 12 jaar. Hulio kan het aantal knobbels en zwellingen verminderen en ook de pijn die
vaak met de aandoening gepaard gaat. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt.
Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zult u Hulio krijgen.
De ziekte van Crohn bij volwassenen en kinderen
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Crohn bij volwassenen en bij kinderen
van 6 tot en met 17 jaar. Als u de ziekte van Crohn heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen.
Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Hulio krijgen om de verschijnselen en
symptomen van de ziekte van Crohn te verminderen.
Colitis ulcerosa bij volwassenen en kinderen
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de darm.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van colitis ulcerosa bij volwassenen en bij kinderen van 6
tot en met 17 jaar. Als u colitis ulcerosa heeft zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze
geneesmiddelen niet voldoende werken, zult u Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van
uw ziekte te verminderen.
Niet-infectieuze uveïtis bij volwassenen en kinderen
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsziekte van bepaalde delen van het oog. Deze ontsteking kan
leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van vlekjes in het oog (zwarte
puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld). Hulio werkt om deze ontsteking te verminderen.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van:
- volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die een ontsteking hebben aan de achterkant van het
oog.
- kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar met chronische niet-infectieuze uveïtis die een
ontsteking hebben die de voorkant van het oog treft.
242
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
-
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft een ernstige infectie, waaronder tuberculose (zie ook “ Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?”). Het is belangrijk dat u het uw arts vertelt als u
verschijnselen van een infectie vertoont, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
U lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u
een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook “Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?”).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker, voordat u dit middel gebruikt:
Allergische reactie
•
Als u allergische reacties met verschijnselen als benauwdheid, piepende ademhaling,
duizeligheid, zwelling of uitslag heeft, injecteer dan geen Hulio meer, maar neem direct contact
op met uw arts aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties levensbedreigend kunnen zijn.
Infecties
•
•
Als u een infectie heeft, waaronder een langdurige infectie of een infectie op één plek van het
lichaam (bijv. een beenzweer), neem dan altijd contact op met uw arts voor de start van het
gebruik van Hulio. Neem bij twijfel contact op met uw arts.
Door het gebruik van Hulio kunt u makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter zijn
wanneer u problemen heeft met de longen is. Deze infecties kunnen ernstig zijn. Voorbeelden
van dergelijke infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels,
parasieten of bacteriën of andere ongebruikelijke infectiebronnen en bloedvergiftiging (sepsis).
In zeldzame gevallen kunnen deze infecties levensbedreigend zijn. Het is daarom belangrijk om
uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te geven. Mogelijk
zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Hulio aanbevelen.
Tuberculose
•
Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die behandeld zijn met
adalimumab, zal uw arts u onderzoeken op verschijnselen en symptomen van tuberculose
voordat u wordt behandeld met Hulio.
Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij uw medische geschiedenis zal
worden doorgenomen en screening tests zullen worden uitgevoerd (bijvoorbeeld een
röntgenfoto van uw borst en een tuberculine test). De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd en
de resultaten moeten op uw patiëntenherinneringskaart worden aangegeven. Het is heel
belangrijk dat u de arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in nauw contact
bent geweest met iemand die tuberculose had. Het kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt
tijdens de behandeling met Hulio, zelfs wanneer u preventief bent behandeld tegen tuberculose.
Wanneer u tijdens of na deze therapie verschijnselen ontwikkelt van tuberculose (hoesten dat
maar niet overgaat, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich
openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
Infecties tijdens reizen of terugkerende infecties
•
•
Informeer uw arts als u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose vaker voorkomen.
Informeer uw arts als u infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere aandoeningen die
243
het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
Hepatitis B virus
•
Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B-virus (HBV), als u een actieve HBV
infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op besmetting met HBV. Uw arts dient u op HBV
te testen. Adalimumab kan een HBV-infectie reactiveren bij mensen die drager zijn van dit
virus. In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het
immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV-infectie levensbedreigend zijn.
Leeftijd boven 65 jaar
•
Als u ouder dan 65 jaar bent, kunt u vatbaarder zijn voor infecties terwijl u Hulio gebruikt. U en
uw arts moeten extra letten op verschijnselen van een infectie terwijl u met Hulio behandeld
wordt. Het is belangrijk om uw arts in te lichten als u verschijnselen van een infectie krijgt zoals
koorts, wondjes, moeheid of gebitsproblemen.
Chirurgische of tandheelkundige procedure
•
Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u
Hulio gebruikt. Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Hulio
aanbevelen.
Demyeliniserende aandoening
•
Als u een demyeliniserende aandoening (een aandoening die de isolerende laag rond de
zenuwen beïnvloedt) zoals multipele sclerose heeft of ontwikkelt, zal uw arts beslissen of u
Hulio kan gebruiken of kan blijven gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
verschijnselen krijgt zoals veranderingen in gezichtsvermogen, zwakte in de armen of benen of
gevoelloosheid of tinteling in een deel van het lichaam.
Vaccinatie
•
•
•
•
Bepaalde vaccinaties bevatten levende maar verzwakte vormen van bacteriën of virussen die
ziektes kunnen veroorzaken en deze mogen niet gegeven worden tijdens de Hulio-therapie.
Vraag de arts van uw kind om advies, voordat uw kind een vaccinatie krijgt.
Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle vaccinaties krijgen die ze volgens de
geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart
wordt met de Hulio-behandeling.
Wanneer u met Hulio werd behandeld tijdens uw zwangerschap, kan uw baby tot ongeveer vijf
maanden na de laatste dosis die u tijdens uw zwangerschap toegediend heeft gekregen, een
verhoogd risico hebben om een infectie te krijgen. Het is belangrijk dat u de artsen van uw baby
en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg op de hoogte stelt wanneer u tijdens de
zwangerschap Hulio heeft gebruikt, zodat zij kunnen beslissen wanneer uw baby een vaccin zou
moeten krijgen.
Hartfalen
•
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of
heeft gehad. Als u lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld met Hulio dan moet het verloop
van uw hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts. Als er nieuwe verschijnselen van
hartfalen ontstaan of als bestaande verschijnselen verergeren (zoals kortademigheid of
gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
244
Koorts, blauwe plekken, bloedingenof bleek zien
•
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt om
infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Als u merkt dat u
koorts heeft die niet overgaat, snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg
bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Uw arts kan besluiten de therapie te
stoppen.
Kanker
•
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassenen die adalimumab of andere TNFα-blokkers gebruikten. Mensen met een ernstige
vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan
gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het lymfesysteem aantast) en
leukemie (kankers die de bloedcellen en het beenmerg aantasten) te krijgen. Als u Hulio
gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een andere vorm van
kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een specifiek en ernstig type lymfoom opgetreden bij
enkele patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze patiënten werden ook
behandeld met de geneesmiddelen azathioprine of mercaptopurine. Informeer uw arts wanneer u
azathioprine of mercaptopurine met Hulio gebruikt.
Tevens zijn gevallen van niet-melanoom huidkanker waargenomen bij patiënten die
adalimumab gebruiken. Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of
als bestaande huidafwijkingen van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, gemeld bij patiënten met een specifiek soort
longziekte, chronische obstructieve longziekte (Chronic Obstructive Pulmonary Disease
(COPD)), die behandeld worden met een andere TNFα-blokker. Als u lijdt aan COPD, of als u
veel rookt, dan moet u met uw arts bespreken of behandeling met een TNFα-blokker voor u
geschikt is.
•
•
Kinderen en jongeren
•
•
•
•
•
Geef Hulio niet aan kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en langdurige
niet-infectieuze uveïtis jonger dan 2 jaar.
Geef Hulio niet aan kinderen met enthesitis-gerelateerde artritis en de ziekte van Crohn jonger
dan 6 jaar.
Geef Hulio niet aan kinderen met plaque-psoriasis jonger dan 4 jaar.
Geef Hulio niet aan kinderen met hidradenitis suppurativa jonger dan 12 jaar.
Gebruik de 40 mg voorgevulde pen niet als een andere dosis dan 40 mg wordt aanbevolen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Hulio nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan aan uw arts of apotheker.
U mag Hulio niet gebruiken samen met geneesmiddelen die de werkzame stof anakinra of abatacept
bevatten. De combinatie van Hulio en anakinra en abatacept wordt niet aanbevolen vanwege het
mogelijk verhoogd risico op infecties, waaronder ernstige infecties en andere mogelijke
farmacologische interacties. Neem bij vragen contact op met uw arts.
Hulio kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde anti-reumatische middelen (zoals sulfasalazine,
hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden, of in combinatie
met corticosteroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s).
245
Zwangerschap en borstvoeding
•
•
•
•
•
•
•
U dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap te
voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na de laatste Hulio-
injectie.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Hulio mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen
wanneer een moeder tijdens de zwangerschap adalimumab had gebruikt in vergelijking met
moeders met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
Hulio kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Wanneer u tijdens uw zwangerschap Hulio gebruikt, kan uw kind een verhoogd risico hebben
om een infectie te krijgen.
Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de hoogte stelt
van uw gebruik van Hulio tijdens uw zwangerschap voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek “Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?”.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hulio kan een gering effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om te fietsen of machines te
bedienen. Het gevoel dat de kamer draait (vertigo) en stoornissen met het gezichtsvermogen kunnen
optreden nadat Hulio is gebruikt.
Hulio bevat natrium en sorbitol
Elke voorgevulde pen Hulio bevat 38,2 mg sorbitol. Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u
heeft meegedeeld dat u (of uw kind) bepaalde suikers niet verdraagt of als bij u erfelijke fructose
intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een persoon fructose niet kan
afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat u (of uw kind) dit middel toegediend krijgt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per voorgevulde pen, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts kan een andere sterkte van Hulio voorschrijven als u een andere dosis Hulio nodig heeft.
Volwassenen met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica of axiale
spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met deze aandoeningen is 40 mg adalimumab één keer in
de twee weken.
Bij reumatoïde artritis wordt methotrexaat voortgezet terwijl u Hulio gebruikt. Als uw arts besluit dat
methotrexaat niet passend is, kan Hulio alleen worden voorgeschreven.
Als u reumatoïde artritis heeft en geen methotrexaat krijgt tijdens uw Hulio-behandeling, kan uw arts
beslissen om eenmaal per week 40 mg adalimumab voor te schrijven of 80 mg eenmaal per
twee weken.
246
Kinderen en jongeren met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 10 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met enthesitis-gerelateerde artritis
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 15 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken.
Volwassenen met psoriasis
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met psoriasis bestaat uit een startdosis van 80 mg (als
twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de
startdosering. U zult moeten doorgaan met de Hulio-injecties zolang dat is aangegeven door uw arts.
Als deze dosis niet voldoende werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 40 mg per
week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met plaque-psoriasis
Kinderen en jongeren van 4 tot en met 17 jaar die 15 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 20 mg, gevolgd door 20 mg een week later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 4 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 40 mg, gevolgd door 40 mg een week later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 40 mg eenmaal per twee weken.
Volwassenen met hidradenitis suppurativa
Het gebruikelijke doseringsschema voor hidradenitis suppurativa is een startdosis van 160 mg (als vier
40 mg injecties op één dag of twee 40 mg injecties per dag op twee opeenvolgende dagen), gevolgd
door een dosis van 80 mg (als twee 40 mg injecties op dezelfde dag) twee weken later. Na nog
twee weken wordt de behandeling voortgezet met een dosering van 40 mg per week of 80 mg eenmaal
per twee weken, zoals voorgeschreven door uw arts.
Het wordt aanbevolen om dagelijks een antiseptisch middel te gebruiken op de aangedane gebieden.
Jongeren met hidradenitis suppurativa (vanaf 12 jaar, met een gewicht van 30 kg of meer)
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 80 mg (twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee weken, vanaf één week later. Als deze dosis niet voldoende werkt, kan
de arts van uw kind deze verhogen naar 40 mg per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen dat uw kind dagelijks een antiseptisch middel gebruikt op de aangedane
gebieden.
Volwassenen met de ziekte van Crohn
Het gebruikelijke doseringsschema voor de ziekte van Crohn begint met 80 mg (als twee 40 mg
injecties op één dag), gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf twee weken daarna. Als een
247
sneller effect nodig is, kan uw arts u een startdosis van 160 mg (als vier 40 mg injecties op één dag of
twee 40 mg injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg (als twee 40 mg
injecties op één dag) twee weken later en daarna 40 mg eenmaal per twee weken voorschrijven. Als
deze dosis niet voldoende werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 40 mg per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met de ziekte van Crohn
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die tot 40 kg wegen
Het gebruikelijke doseringsschema begint met 40 mg, gevolgd door 20 mg twee weken later. Als een
snellere respons nodig is, kan uw arts een startdosis van 80 mg voorschrijven (als twee 40 mg injecties
op één dag), gevolgd door 40 mg twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosis 20 mg eenmaal per twee weken. Als deze dosis niet voldoende
werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 20 mg per week.
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 40 kg of meer wegen:
Het gebruikelijke doseringsschema begint met 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd
door 40 mg twee weken later. Als een snellere respons nodig is, kan uw arts in eerste instantie een
startdosis van 160 mg voorschrijven (als vier 40 mg injecties op één dag of als twee 40 mg injecties
per dag op twee opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag)
twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosis 40 mg eenmaal per twee weken. Als deze dosis niet voldoende
werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 40 mg per week of 80 mg eenmaal per
twee weken.
Patiënten die een dosis van minder dan 40 mg nodig hebben, moeten de 40 mg injectieflacon van
Hulio gebruiken.
Volwassenen met colitis ulcerosa
De gebruikelijke dosering Hulio voor volwassenen met colitis ulcerosa begint met 160 mg (als vier
40 mg injecties op één dag of twee 40 mg injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen) gevolgd
door 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag) twee weken later en daarna 40 mg eenmaal per
twee weken. Als deze dosis niet voldoende werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar
40 mg per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met colitis ulcerosa
Kinderen en jongeren vanaf 6 jaar die minder dan 40 kg wegen
De gebruikelijke dosering Hulio is 80 mg (als twee injecties met 40 mg op één dag) als aanvangsdosis,
gevolgd door 40 mg (als één injectie met 40 mg) twee weken later. Daarna is de gebruikelijke dosering
40 mg eenmaal per twee weken.
Patiënten die 18 jaar worden terwijl ze 40 mg eenmaal per twee weken gebruiken, dienen door te gaan
met de aan hen voorgeschreven dosering.
Kinderen en jongeren vanaf 6 jaar die meer dan 40 kg wegen
De gebruikelijke dosering Hulio is 160 mg (als vier injecties met 40 mg op één dag of twee injecties
met 40 mg per dag op twee opeenvolgende dagen) als aanvangsdosis, gevolgd door 80 mg (als twee
injecties met 40 mg op één dag) twee weken later. Daarna is de gebruikelijke dosering 80 mg eenmaal
per twee weken.
Patiënten die 18 jaar worden terwijl ze 80 mg eenmaal per twee weken gebruiken, dienen door te gaan
met de aan hen voorgeschreven dosering.
248
Volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die de achterkant van het oog aantast
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met niet-infectieuze uveïtis is een aanvangsdosis van 80
mg (als twee injecties op één dag), gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de
aanvangsdosis. U zult zo lang moeten doorgaan met de Hulio-injecties als uw arts heeft aangegeven.
Bij niet-infectieuze uveïtis kan het gebruik van corticosteroïden of andere geneesmiddelen die het
immuunsysteem beïnvloeden voortgezet worden naast het gebruik van Hulio. Hulio kan ook alleen
worden gebruikt.
Kinderen en jongeren met chronische niet-infectieuze uveïtis
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die tot 30 kg wegen:
De gebruikelijke dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 40 mg voorschrijven, die één week voor aanvang van
de gebruikelijke aanbevolen dosis kan worden toegediend.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De gebruikelijke dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 80 mg voorschrijven, die één week voor aanvang van
de gebruikelijke dosis kan worden toegediend.
Patiënten die een lagere dosis dan 40 mg krijgen voorgeschreven, moeten Hulio 40 mg/0,8 ml
oplossing voor injectie in een injectieflacon (verkrijgbaar bij de apotheek) gebruiken.
Hoe en waar dient u Hulio toe?
Hulio wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan).
Gedetailleerde instructies hoe Hulio toegediend moet worden staan in “Instructie voor gebruik”.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u per ongeluk Hulio vaker heeft geïnjecteerd dan u zou moeten doen, neem dan contact op
met uw arts of apotheker en vertel hem of haar dat u teveel heeft gebruikt. Houd altijd de
buitenverpakking van het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u bent vergeten Hulio te injecteren, zult u de injectie Hulio moeten injecteren zodra u het
zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten injecteren op de dag dat u volgens het
originele schema ook de volgende injectie had moeten krijgen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Hulio moet worden besproken met uw arts. Uw
verschijnselen kunnen terugkeren wanneer de behandeling wordt gestopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen
echter ernstig zijn en meteen medische behandeling vereisen.
249
Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden na de laatste Hulio-injectie.
Waarschuw onmiddellijk een arts wanneer u last heeft van de volgende verschijnselen van een
allergische reactie of hartfalen:
• ernstige uitslag, netelroos;
• opgezwollen gezicht, handen of voeten;
• ademhalingsproblemen of problemen bij het slikken;
• kortademigheid bij lichamelijke inspanning of het gaan liggen, of zwelling van de voeten;
• bleek zien, duizeligheid, aanhoudende koorts, blauwe plekken of makkelijk bloeden.
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
• verschijnselen en symptomen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes,
gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren, verzwakt of moe voelen of hoesten;
• verschijnselen van zenuw problemen zoals tintelingen, gevoelloosheid, dubbelzien of
verzwakte armen of benen;
• verschijnselen van huidkanker zoals een bult of open zweer die niet geneest;
• verschijnselen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.
De tekenen en symptomen die hierboven worden genoemd kunnen wijzen op de onderstaande
bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van adalimumab:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
• reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk);
• infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, keelinfectie, longontsteking);
• abnormale bloed uitslagen;
• hoofdpijn;
• buikpijn;
• misselijkheid en braken;
• huiduitslag
• pijn in de botten en spieren.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
• ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza);
• darminfecties (waaronder gastro-enteritis);
• huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos);
• oorontstekingen;
• mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip);
• genitale infecties;
• urineweginfectie;
• schimmelinfecties;
• gewrichtsinfecties;
• goedaardige gezwellen;
• huidkanker;
• milde allergische reacties (waaronder hooikoorts);
• uitdroging;
• stemmingswisselingen (waaronder depressie);
• angst;
• moeite hebben met slapen;
• gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid;
• migraine;
• zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen);
• gezichtsstoornissen;
• oogontsteking, ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog;
• draaiduizeligheid (vertigo);
• gevoel van snelle hartslag;
250
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
hoge bloeddruk;
blozen;
bloeduitstorting;
hoesten;
astma;
kortademigheid;
maag-darmbloeding;
spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur;
oprispingen;
siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond);
blauwe plekken;
jeukende huiduitslag
jeuk, ontsteking van de huid (waaronder eczeem);
breken van vingernagels en teennagels;
overmatig zweten;
haaruitval;
opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis (rode, schilferende huid);
spierspasmen;
bloed in de urine;
nierfunctiestoornissen;
pijn op de borst;
zwelling (oedeem);
koorts;
vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot;
vertraagd herstel.
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
•
opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is);
•
infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis);
•
ooginfecties;
•
bacteriële infecties;
•
diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm);
•
melanoom;
• lymfoom (kanker van het lymfesysteem)
• aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd);
• vasculitis (ontsteking van een bloedvat);
• tremor (trillen);
• neuropathie (zenuwaandoening);
• beroerte;
• gehoorverlies, oorsuizen;
• onregelmatige hartslag;
• longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking);
• longembolie (afsluiting van een longslagader);
• overmatig vocht rond de longen;
• ontsteking van de alvleesklier
• moeilijkheden met slikken;
• galblaas ontsteking, galstenen;
• vettige lever (opbouw van vet in levercellen);
• nachtzweten;
• litteken vorming;
• abnormale afbraak van spieren;
• systemische lupus erythematodes (waaronder ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten
en andere orgaansystemen);
• onderbrekingen van de slaap;
251
•
•
impotentie.
ontstekingen
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
• leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
• ernstige allergische reactie met shock;
• multipele sclerose;
• zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom, een aandoening
die spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan
veroorzaken);
• hartstilstand;
• longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long);
• darmperforatie (gat/scheur in de darm);
• hepatitis (ontsteking van de lever);
• reactivatie van hepatitis B;
• auto-immuun hepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam);
• cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid);
• Stevens-Johnson-syndroom;
• zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties;
• ontstoken huiduitslag;
• lupusachtig syndroom;
• angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid);
• lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag).
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
• hepatosplenisch T-cellymfoom (een zeldzame kanker in het bloed);
• Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker);
• Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade;
• leverfalen;
• verergering van huiduitslag samen met spierzwakte;
• gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
blisterverpakking/de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
252
Alternatieve bewaring:
Wanneer nodig (bijvoorbeeld als u op reis bent), mag een enkele Hulio voorgevulde pen bewaard
worden bij kamertemperatuur (tot maximaal 25 °C) gedurende maximaal 14 dagen – zorg ervoor dat
de pen beschermd wordt tegen licht. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring bij
kamertemperatuur,
moet de pen binnen 14 dagen gebruikt worden of worden afgevoerd,
ook als
deze in de koelkast wordt teruggelegd.
Schrijf de datum waarop de pen voor de eerste keer uit de koelkast wordt gehaald en de datum waarna
de pen moet worden afgevoerd op.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
- De andere stoffen in dit middel zijn mononatriumglutamaat, sorbitol, methionine, polysorbaat
80, zoutzuur en water voor injectie (zie rubriek 2 – Hulio bevat natrium en sorbitol).
Hoe ziet Hulio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen wordt geleverd als een steriele oplossing
van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml heldere of enigszins doorschijnende, kleurloze tot licht
bruin-gele oplossing.
De Hulio voorgevulde pen is gemaakt van plastic met een stop en een naald met een naalddop. Elke
verpakking bevat 1,2, 4 of 6 voorgevulde pennen met 2, 2, 4 of 6 alcoholdoekjes.
Elke verpakking bevat 1, 2, 4 of 6 voorgevulde pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Hulio is ook verkrijgbaar als injectieflacon voor gebruik bij kinderen of als voorgevulde spuit.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
Fabrikant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Ierland
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Duitsland
253
Neem voor alle informatie met over dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28116932
Deutschland
Mylan Healthcare GmbH
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα
BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210 9891 777
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Tel: + 34 900 102 712
France
Mylan Medical SAS
Tel: +33 1 56 64 10 70
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465 2100
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 56
România
BGP Products SRL
Tel: + 40 372 579 000
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
254
Ísland
Icepharma hf.
Símí: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l
Tel: + 39 02 612 46921
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: + 357 22207700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}>.
Andere informatiebronnen:
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructie voor gebruik
Lees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op. U zult door uw arts, de
verpleegkundige of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg geïnstrueerd worden over het
toedienen van de Hulio voorgevulde pen. Vraag het uw arts of verpleegkundige als u iets niet begrijpt.
Probeer niet zelf te injecteren voordat u zeker weet hoe u de injectie moet klaarmaken en toedienen.
Na een goede training, kan de injectie door u zelf toegediend worden of door een andere persoon,
bijvoorbeeld door een familielid of een zorgverlener.
Elke voorgevulde pen is voor eenmalig gebruik en bevat één dosis van 40 mg adalimumab.
Meng de Hulio oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u te helpen herinneren op welke dag(en) van de week Hulio geïnjecteerd moet worden, kan het
nuttig zijn om hiervoor aantekeningen te maken op een kalender of in een agenda.
Voordat u begint
Ga op een rustige plek zitten met een goed verlicht, schoon en vlak werkoppervlak en verzamel alle
materialen die u nodig heeft om uzelf de injectie te geven of te krijgen.
Wat heeft u nodig:
•
1 voorgevulde pen
•
1 alcoholdoekje (niet in de Hulio verpakking)
•
1 naaldencontainer (niet in de Hulio verpakking)
•
1 gaasje of watten (niet in de Hulio verpakking)
Als u niet alle materialen heeft, neem dan contact op met uw verpleegkundige of apotheker.
255
Klaarmaken van de voorgevulde pen
De voorgevulde pennen moeten bewaard worden in de koelkast (2 °C – 8 °C).
•
Haal één voorgevulde pen uit de koelkast ten minste 30 minuten voordat u het wilt gaan
gebruiken, zodat de inhoud op kamertemperatuur komt.
o
GEBRUIK GEEN andere verwarmingsbronnen zoals een magnetron of heet water om
de pen op te warmen
o
LEG de pen NIET terug in de koelkast nadat het op kamertemperatuur is gekomen.
•
Controleer de uiterste gebruiksdatum die op de pen staat.
o
GEBRUIK de pen NIET als de uiterste vervaldatum is verstreken.
•
Controleer het venster om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel op of nabij de
markeerstreep zit (u moet misschien zachtjes schudden om dit te zien), en de vloeistof helder
en kleurloos is en geen deeltjes bevat.
o
GEBRUIK de pen NIET als de medicatie niet nabij de markeerstreep zit.
o
GEBRUIK de pen NIET als de oplossing troebel of verkleurd is of als het deeltjes
bevat.
Oranje Activator
(Naald binnen)
Geneesmiddel
Oranje Indicator
Naalddop
Injectiestappen
Venster
Markeerstreep
Volg de onderstaande stappen nauwgezet elke keer als u Hulio voorgevulde pen injecteert:
Stap 1 – Kiezen en voorbereiden van de toedieningsplaats
Hulio voorgevulde pen is voor subcutane (onder de huid)
injectie. Het moet geïnjecteerd worden in de dij of de buik.
U moet elke keer een andere injectieplaats gebruiken,
waarbij de afstand tot de vorige injectieplaats ten minste 3
cm is.
Als u in de buik injecteert, moet u een plek kiezen die ten
minste 5 cm van de navel ligt.
Buik of dijen
•
•
•
•
INJECTEER NIET in huid die rood, hard, blauw of
gevoelig is.
INJECTEER NIET in littekens of zwangerschapsstrepen.
Als u psoriasis heeft, INJECTEER NIET in verheven,
dikke, rode of schilferige plekken van de huid of in
huidbeschadigingen.
INJECTEER NIET door kleding heen. Vouw kleding die
de injectie plaats bedekt weg.
Stap 2 – Was uw handen
Was uw handen met water en zeep.
Stap 3 – Bereid de injectieplaats voor
Veeg de huid van de gekozen injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
256
•
Laat de huid uit zichzelf drogen, niet droog blazen.
•
RAAK dit deel van de huid NIET meer aan voor u gaat injecteren.
Stap 4 – Haal de dop van de pen
Trek de naalddop recht van de pen af. Een paar druppels
vloeistof kunnen uit de naald komen, dit is normaal. Het is
ook normaal als u luchtbellen ziet.
•
VERWIJDER de naalddop NIET totdat u gaat injecteren.
•
Trek de naalddop recht van de pen af, DRAAI NIET aan
de dop.
•
ZET de dop NIET terug of RAAK de naald NIET aan
met uw vingers en laat de naald niets aanraken.
•
RAAK de Oranje Activator NIET aan met uw vingers
(dit is waar de naald eruit komt).
•
GEBRUIK de pen NIET als hij op een hard oppervlak is
gevallen. Onderdelen in de pen kunnen gebroken zijn.
•
GEBRUIK de pen NIET als de naalddop ontbreekt of er
niet goed op vast zit.
Stap 5 – Samenknijpen en vasthouden van de injectieplaats
Knijp voorzichtig op de injectieplaats zodat een
verhoging van het gebied ontstaat en houd dat
gebied stevig vast.
Stap 6 – Het plaatsen van de pen
Plaats het Oranje Activator-uiteinde van de pen op
de plaats van de injectie.
Houd de pen onder een hoek van 90 ° op de
injectieplaats, zodat u het venster kunt zien.
Wees voorzichtig met het plaatsen van de pen om te
voorkomen dat u in uw vingers injecteert terwijl u
de injectieplaats vast houdt.
Stap 7 - Begin met de injectie
Stap 8 – Druk naar beneden tot de tweede “KLIK” en houd 10 seconden ingedrukt
Stap 7
Druk de romp van de pen stevig op de
Stap 8
Houd de romp van de pen continu tegen de
257
injectieplaats om de Oranje Activator te
activeren en te beginnen met de injectie.
Druk de pen continu naar beneden na het
horen van de eerste “KLIK”. Deze eerste
“KLIK” geeft het begin aan van het
injecteren.
In het venster beweegt de Oranje Indicator en
laat de voortgang van het injecteren zien.
•
BEWEEG OF DRAAI de pen NIET
gedurende het injecteren.
injectieplaats totdat één, of alle, van de volgende
processen plaatsvindt:
•
•
•
Er klinkt een tweede “KLIK”,
10 seconden zijn voorbij,
De Oranje Indicator is gestopt en blokkeert
volledig het venster.
Stap 9 - Einde van de injectie, verwijder de pen
Trek de pen recht uit de injectieplaats.
Als u de injectie gegeven heeft en er ontstaat een lichte
bloeding op de injectieplaats, druk dan een gaasje of
wattenbolletje zachtjes tegen de huid gedurende een paar
seconden - WRIJF NIET over de injectieplaats. Indien nodig
kan de injectieplaats met een pleister bedekt worden.
Stap 10 - Weggooien van pen en dop
Gooi de gebruikte pen en dop in een goedgekeurde naaldencontainer.
Overleg met uw zorgaanbieder voor instructies hoe de gevulde naaldencontainer weggegooid
moet worden.
•
•
•
•
•
GEBRUIK de pen NIET opnieuw.
ZET de dop NIET terug op de naald.
GOOI de naaldencontainer NIET in de vuilnisbak.
GEBRUIK de gebruikte naaldencontainer NIET opnieuw.
Houd de naaldencontainer altijd buiten zicht en bereik van kinderen.
258
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen..
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat een enkele dosis van 20 mg adalimumab.
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt in Chinese
hamster ovariumcellen.
Hulpstof met bekend effect
Elke voorgevulde spuit bevat 19,1 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie)
Heldere of licht opalescente, kleurloze tot licht geelbruine oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Hulio is in combinatie met methotrexaat geïndiceerd voor de behandeling van actieve polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, bij patiënten vanaf de leeftijd van 2 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen. Hulio kan als monotherapie worden
gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met
methotrexaat ongewenst is (voor de werkzaamheid van monotherapie zie rubriek 5.1). Het gebruik van
adalimumab is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 2 jaar.
Enthesitis-gerelateerde artritis
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van actieve enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf
6 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele
therapie niet verdragen (zie rubriek 5.1).
Juveniele plaquepsoriasis
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige chronische plaquepsoriasis bij kinderen en
adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of niet geschikt zijn voor,
topicale therapie en lichttherapieën
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immunomodulator, of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele uveïtis
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van juveniele chronische niet-infectieuze uveitis anterior bij
patiënten vanaf twee jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling
of deze niet verdragen, of voor wie conventionele behandeling niet geschikt is.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De Hulio-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische
specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Hulio is
geïndiceerd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor aanvang
van de behandeling met Hulio (zie rubriek 4.4). Aan patiënten die behandeld worden met Hulio dient
een speciale Hulio veiligheidsinformatiekaart voor patiënten (patiëntenkaart) gegeven te worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Hulio injecteren als hun arts
beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Hulio moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv.
corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
Dosering
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf de leeftijd van 2 jaar
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf 2
jaar is gebaseerd op het lichaamsgewicht (tabel 1). Hulio wordt eenmaal per twee weken toegediend
via subcutane injectie.
Tabel 1. Hulio-dosis voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
10 kg tot < 30 kg
20 mg eenmaal per twee weken
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt
wordt. Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen
respons ervaart binnen deze periode.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij patiënten jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis met een leeftijd van
6 jaar of ouder is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 2). Hulio wordt eenmaal per twee weken
toegediend via subcutane injectie.
Tabel 2.
Hulio-dosis voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
15 kg tot < 30 kg
20 mg eenmaal per twee weken
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken
Het gebruik van adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis
jonger dan 6 jaar.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele plaquepsoriasis
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met plaquepsoriasis van 4 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 3). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 3. Hulio-dosis voor kinderen met plaquepsoriasis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
15 kg tot < 30 kg
Aanvangsdosis van 20 mg, gevolgd door 20 mg eenmaal per
twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis
30 kg
Aanvangsdosis van 40 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per
twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons
ervaart binnen 16 weken.
Als herbehandeling met Hulio geïndiceerd is, dient bovenstaande aanbeveling over de dosering en de
behandelingsduur gevolgd te worden.
De veiligheid van adalimumab bij kinderen met plaquepsoriasis is beoordeeld gedurende gemiddeld
13 maanden.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele ziekte van Crohn
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met de ziekte van Crohn van 6 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 4). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Patiënt-
Inductiedosering
Onderhoudsdosering
gewicht
vanaf week 4
< 40 kg · 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2
20 mg eenmaal per
twee weken
Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan de
volgende dosering worden gebruikt, waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan zijn
wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
· 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
40 kg · 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
40 mg eenmaal per
twee weken
Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan de
volgende dosering worden gebruikt, waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan zijn
wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
· 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2
Patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering:
·
< 40 kg: 20 mg eenmaal per week
·
40 kg: 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele uveïtis
De aanbevolen dosis Hulio voor kinderen met uveïtis vanaf 2 jaar is gebaseerd op het lichaamsgewicht
(tabel 5). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Voor juveniele uveïtis is er geen ervaring met de behandeling van Hulio zonder gelijktijdig gebruik
van methotrexaat.
Tabel 5. Hulio dosis voor kinderen met uveïtis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
< 30 kg
20 mg eenmaal per twee weken in combinatie
met methotrexaat
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken in combinatie
met methotrexaat
Bij initiatie van de Hulio-behandeling kan één week voor aanvang van de onderhoudsbehandeling een
oplaaddosis van 40 mg worden toegediend voor patiënten < 30 kg, of 80 mg voor patiënten > 30 kg.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van een oplaaddosis Hulio bij kinderen
jonger dan 6 jaar (zie rubriek 5.2).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 2 jaar met deze indicatie.
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Adalimumab is niet onderzocht in deze patiëntenpopulaties. Er kan geen aanbeveling voor dosering
worden gegeven.
Wijze van toediening
Hulio wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de
bijsluiter.
Hulio is in andere sterkten en toedieningsvormen beschikbaar.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie
rubriek 4.4).
Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde
longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten. Patiënten moeten daarom
zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor, tijdens en na de
behandeling met adalimumab. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan duren, dienen de
controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Hulio mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij patiënten die
zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op
tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose, dienen
het risico en de voordelen van behandeling met Hulio te worden afgewogen alvorens de therapie te
initiëren (zie Andere opportunistische infecties).
Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met adalimumab, dienen
zorgvuldig te worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan.
Toediening van Hulio dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of
sepsis optreedt en een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot
de infectie onder controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen
wanneer zij het gebruik van adalimumab overwegen bij patiënten met een geschiedenis van
recidiverende infectie of met onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties
kunnen leiden, inclusief het gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Bij patiënten die werden behandeld met adalimumab zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder
sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere
opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie,
pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop
geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose
Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.
Vóór initiatie van de behandeling met Hulio moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel
actieve als inactieve ('latente') tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere
blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met
immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname
van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden
aangegeven in de Hulio patiëntenherinneringskaart. De voorschrijvers worden herinnerd aan de
risico's van vals negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral bij ernstig zieke en immuno-
incompetente patiënten.
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Hulio-behandeling niet worden geïnitieerd
(zie rubriek 4.3).
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling zorgvuldig te worden
afgewogen tegen de risico's ervan.
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de
tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Hulio
gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.
Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het
begin van de behandeling met Hulio bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor
tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose
in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest
onder patiënten die met adalimumab werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren
behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met
adalimumab.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Hulio
tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld aanhoudend
hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).
Andere opportunistische infecties
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten
die werden behandeld met adalimumab. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF-
behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten,
hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard
gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van
Hulio dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden gesteld en
toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een arts met
expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist
zoals adalimumab en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief).
Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met
de behandeling met adalimumab begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie
worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B
aanbevolen.
Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met Hulio nodig hebben dienen zorgvuldig te
worden gemonitord op tekenen en symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende
de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis
B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B-
virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient
Hulio te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende
behandeling te worden gestart.
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder adalimumab zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het
ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor
demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en
optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van adalimumab wordt
overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen
van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Hulio dient overwogen te
worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen
intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze
intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor de start van de
Hulio-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende
centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.
Allergische reacties
Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met
adalimumab op. Niet-ernstige allergische reacties op adalimumab traden tijdens klinische onderzoeken
soms op. Na het toedienen van adalimumab zijn meldingen van ernstige allergische reacties,
waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking
optreedt, dient de toediening van Hulio onmiddellijk te worden gestaakt en dient een gepaste
behandeling te worden geïnitieerd.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met adalimumab
waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde
monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben
gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam. In
postmarketingverband zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde
artritis patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen,
leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet
worden uitgesloten.
Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn in postmarketingverband gemeld bij kinderen,
adolescenten en jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van
de behandeling bij een leeftijd 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen
betrof lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten,
waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie.
Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden
met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.
Er zijn zeldzame postmarketinggevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief
ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens
adalimumab-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire
darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico
van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en adalimumab moet zorgvuldig worden
overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die
worden behandeld met Hulio kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten
geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met adalimumab werd voortgezet nadat er
zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Extra voorzichtigheid is geboden bij de overweging om
deze patiënten met adalimumab te behandelen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva
zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
tijdens de behandeling met Hulio te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom
huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcel-carcinoom bij patiënten die werden
behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab,
werd geëvalueerd bij patiënten met matig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de
longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten. Alle
patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet voorzichtigheid betracht
worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD patiënten, evenals aan patiënten met
een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de
ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een
verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis
ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of
coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met
richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF-
antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv.
trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met adalimumab. Patiënten die adalimumab
gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en
symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken,
bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van Hulio dient overwogen te worden bij patiënten
met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza
trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde
artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de
secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met
adalimumab alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde
vaccinatierichtlijnen.
Patiënten die adalimumab gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met
uitzondering van levende vaccins. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 5
maanden na de laatste adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen
en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van
verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met adalimumab behandelde patiënten. Bij
het gebruik van adalimumab bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid
geboden. Adalimumab is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De
behandeling met Hulio moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen
van congestief hartfalen optreden.
Auto-immuunprocessen
De behandeling met Hulio kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed van
langdurige behandeling met adalimumab op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is
onbekend. Als een patiënt na behandeling met Hulio symptomen ontwikkelt die wijzen op een
lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Hulio niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een
andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD's (bijv. anakinra en
abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen
rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld
worden met adalimumab. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van
adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl
hij of zij nog adalimumab gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte
acties dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die
adalimumab gebruiken en artroplastiek ondergaan.
Dunne darmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de
aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling
noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat adalimumab vernauwingen niet verergert of
veroorzaakt.
Ouderen
De frequentie van ernstige infecties tijdens adalimumab-behandeling was hoger bij patiënten ouder
dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst.
Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling
van ouderen.
Pediatrische patiënten
Zie Vaccinaties hierboven.
Hulpstoffen met bekend effect
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken/toegediend te krijgen.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,4 ml, dat wil zeggen dat
het in wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Adalimumab is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en arthritis psoriatica die adalimumab als monotherapie gebruikten en bij
patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer
adalimumab samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening
van adalimumab zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een
verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van adalimumab en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 'Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten').
De combinatie van adalimumab en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 'Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten').
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te overwegen een betrouwbare anticonceptiemethode te
gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden
na de laatste Hulio-behandeling voort te zetten.
Zwangerschap
Prospectief verzamelde gegevens van een groot aantal (ongeveer 2.100) aan adalimumab blootgestelde
zwangerschappen die leidden tot een levende geboorte met bekende uitkomsten, waaronder meer dan
1.500 die in het eerste trimester waren blootgesteld, wijzen niet op een toename van het aantal
misvormingen bij de pasgeborene.
In een prospectief cohortregister waren 257 vrouwen geïncludeerd met reumatoïde artritis (RA) of de
ziekte van Crohn (CD) die ten minste tijdens het eerste trimester met adalimumab waren behandeld, en
120 vrouwen met RA of CD die niet met adalimumab waren behandeld. Het primaire eindpunt was de
prevalentie van ernstige geboorteafwijkingen. Het percentage zwangerschappen dat eindigde met de
geboorte van minstens één levend geboren kind met een ernstige geboorteafwijking was 6/69 (8,7%)
bij de met adalimumab behandelde vrouwen met RA en 5/74 (6,8%) bij de onbehandelde vrouwen met
RA (niet-gecorrigeerde OR 1,31; 95% CI 0,38-4,52) en 16/152 (10,5%) bij de met adalimumab
behandelde vrouwen met CD en 3/32 (9,4%) bij de onbehandelde vrouwen met CD (niet-
gecorrigeerde OR 1,14; 95% CI 0,31-4,16). De gecorrigeerde OR (rekening houdend met verschillen
in baselinekarakteristieken) was 1,10 (95% CI 0,45-2,73) met RA en CD gecombineerd. Er waren
geen duidelijke verschillen tussen de met adalimumab behandelde vrouwen en de onbehandelde
vrouwen voor de secundaire eindpunten spontane abortussen, geringe geboorteafwijkingen,
vroeggeboortes, lengte van de baby bij de geboorte en ernstige of opportunistische infecties. Er
werden geen doodgeboortes of maligniteiten gemeld. De interpretatie van de gegevens kan zijn
beïnvloed door methodologische beperkingen van de studie, waaronder de geringe steekproefgrootte
en niet-gerandomiseerde opzet.
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit
voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar
over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNF, kan toediening van het middel tijdens de
zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Adalimumab mag
alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als daar een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun
zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een
verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende 5
maanden na de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit de gepubliceerde literatuur wijzen erop dat adalimumab in zeer lage
concentraties in de moedermelk wordt uitgescheiden: de concentratie adalimumab in moedermelk is
0,1% tot 1% van de serumconcentratie van de moeder. Oraal toegediende immunoglobuline G-
eiwitten ondergaan intestinale proteolyse en hebben een beperkte biologische beschikbaarheid. Er
worden geen effecten verwacht voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen.
Adalimumab kan dan ook tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de
vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adalimumab kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen. Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van
adalimumab (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Adalimumab is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste
gecontroleerde en open-label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort
bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis
(spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), arthritis
psoriatica, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis suppurativa en uveïtis. In de
belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089 patiënten adalimumab en 3.801 patiënten een
placebo of active-comparator tijdens de gecontroleerde periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het
dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten
die adalimumab gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.
De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste
luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling),
hoofdpijn en skeletspierpijn.
Voor adalimumab zijn meldingen van ernstige bijwerkingen gedaan. TNF-antagonisten zoals
adalimumab hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het
lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden. Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder
sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder
leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook gemeld bij gebruik van adalimumab.
Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze
omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere
demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens-
Johnson-syndroom.
Pediatrische patiënten
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij
volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op
postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie in tabel 6 hieronder:
zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000)
en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd
waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de
`Systeem/orgaanklasse'-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8
gevonden kan worden.
Bijwerkingen
Systeem-/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Infecties en parasitaire
zeer vaak
luchtweginfecties (waaronder lagere en
aandoeningen*
hogere luchtweginfecties, pneumonie,
sinusitis, faryngitis, nasofaryngitis en virale
herpes pneumonie)
vaak
systemische infecties (waaronder sepsis,
candidiasis en influenza),
intestinale infecties (waaronder virale
gastro-enteritis),
huid- en onderhuidinfecties (waaronder
paronychia, cellulitis, impetigo, fasciitis
necroticans en herpes zoster),
oorontstekingen,
orale infecties (waaronder herpes simplex,
orale herpes en tandinfecties),
genitale infecties (waaronder vulvovaginale
schimmelinfectie),
urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),
schimmelinfecties,
gewrichtsinfecties
soms
neurologische infecties (waaronder virale
meningitis),
opportunistische infecties en tuberculose
(waaronder coccidioïdomycose,
histoplasmose en MAC-infectie
(Mycobacterium avium complex)),
bacteriële infecties,
ooginfecties,
diverticulitis1)
Neoplasmata, benigne, maligne vaak
huidkanker met uitzondering van melanoom
en niet-gespecificeerd
(waaronder basaalcelcarcinoom en
(inclusief cysten en poliepen)*
epitheelcelcarcinoom),
benigne neoplasma
soms
lymfoom**,
solide tumoren (waaronder borstkanker,
longkanker en schildklierkanker),
melanoom**
zelden
leukemie1)
niet bekend
hepatosplenisch T-cel lymfoom1)
Merkelcel-carcinoom (neuro-endocrien
carcinoom van de huid) 1),
Kaposi-sarcoom
Bloed- en
zeer vaak
leukopenie (waaronder neutropenie en
lymfestelselaandoeningen*
agranulocytose),
anemie
Frequentie
Bijwerking
vaak
leukocytose,
trombocytopenie
soms
idiopathische trombocytopenische purpura
zelden
pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen* vaak
hypersensitiviteit,
allergieën (waaronder hooikoorts)
soms
sarcoïdose1),
vasculitis
zelden
anafylaxie1)
Voedings- en
zeer vaak
verhoogde lipiden
stofwisselingsstoornissen
vaak
hypokaliëmie,
verhoogd urinezuur,
afwijkend bloednatrium,
hypocalciëmie,
hyperglykemie,
hypofosfatemie,
dehydratie
Psychische stoornissen
vaak
stemmingswisselingen (waaronder
depressie), angst,
slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen*
zeer vaak
hoofdpijn
vaak
paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),
migraine,
zenuwwortelcompressie
soms
cerebrovasculair accident1),
tremor,
neuropathie
zelden
multipele sclerose,
demyeliniserende aandoeningen (bijv.
optische neuritis, Guillain-Barré-
syndroom)1)
Oogaandoeningen
vaak
visusstoornis,
conjunctivitis,
blefaritis,
zwelling van het oog
soms
dubbelzien
Frequentie
Bijwerking
Evenwichtsorgaan- en
vaak
draaiduizeligheid
ooraandoeningen
soms
doofheid,
tinnitus
Hartaandoeningen*
vaak
tachycardie
soms
myocardinfarct1),
aritmieën,
congestief hartfalen
zelden
hartstilstand
Bloedvataandoeningen
vaak
hypertensie,
blozen,
hematoom
soms
aneurysma aortae,
bloedvatafsluiting,
tromboflebitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- vaak
astma,
en mediastinumaandoeningen*
dyspneu,
hoesten
soms
longembolie1),
interstitiële longaandoening,
COPD (chronic obstructive pulmonary
disease), pneumonitis,
pleurale effusie1)
zelden
pulmonale fibrose1)
Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak
buikpijn,
misselijkheid en braken
vaak
maag-darmbloeding,
dyspepsie,
refluxoesofagitis,
siccasyndroom
soms
pancreatitis,
slikklachten,
zwelling van het gezicht
zelden
intestinale perforatie1)
Lever- en galaandoeningen*
zeer vaak
verhoogde leverenzymen
soms
cholecystitis en cholelithiase,
hepatische steatose,
verhoogd bilirubine
Frequentie
Bijwerking
zelden
hepatitis
reactivatie van hepatitis B1)
auto-immuun hepatitis1)
niet bekend
leverfalen1)
Huid- en
zeer vaak
uitslag (waaronder schilferende uitslag)
onderhuidaandoeningen
vaak
verergering of het ontstaan van psoriasis
(inclusief psoriasis pustulosa
palmoplantaris)1), urticaria,
blauwe plekken (waaronder purpura),
dermatitis (waaronder eczeem),
breken van de nagels,
overmatig zweten,
alopecia1),
pruritus
soms
nachtzweten,
littekens
zelden
erythema multiforme1),
Stevens-Johnson-syndroom1),
angio-oedeem1),
cutane vasculitis1)
lichenoïde huidreactie1)
niet bekend
verergering van symptomen van
dermatomyositis1)
Skeletspierstelsel- en
zeer vaak
skeletspierpijn
bindweefselaandoeningen
vaak
spierspasmen (waaronder verhoging van de
hoeveelheid creatininefosfokinase in het
bloed)
soms
rabdomyolyse,
systemische lupus erythematodes
zelden
lupusachtig syndroom1)
Nier- en
vaak
nierfunctiestoornissen,
urinewegaandoeningen
hematurie
soms
nycturie
Voortplantingsstelsel- en
soms
erectiestoornissen
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
zeer vaak
reacties op de injectieplaats (waaronder
toedieningsplaatsstoornissen*
erytheem op de injectieplaats)
vaak
pijn op de borst,
oedeem,
Frequentie
Bijwerking
koorts1)
soms
ontsteking
Onderzoeken*
vaak
stollings- en bloedingsstoornissen
(waaronder verlengde geactiveerde partiële
tromboplastinetijd),
positieve test op autoantilichamen
(waaronder antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA), verhoogd
lactaatdehydrogenase in het bloed
niet bekend
gewichtstoename2
Letsels, intoxicaties en
vaak
vertraagd herstel
verrichtingscomplicaties
* nadere informatie is elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden
** inclusief aanvullende open-label onderzoeken
1) inclusief spontane meldingen
2) De gemiddelde gewichtsverandering vanaf baseline voor adalimumab varieerde van 0,3 kg tot 1,0 kg
voor de verschillende indicaties voor volwassenen ten opzichte van (minus) -0,4 kg tot 0,4 kg voor
placebo gedurende een behandelperiode van 4-6 maanden. Er werd ook een gewichtstoename van 5-
6 kg waargenomen in langlopende verlengingsonderzoeken met een gemiddelde blootstelling van
ongeveer 1-2 jaar zonder controlegroep, met name bij patiënten met ziekte van Crohn en colitis
ulcerosa. Het mechanisme achter dit effect is onduidelijk, maar zou verband kunnen houden met het
ontstekingsremmende effect van adalimumab.
Uveïtis
Het veiligheidsprofiel voor patiënten met uveïtis die eenmaal per twee weken met adalimumab werden
behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de
met adalimumab behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding,
pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het
incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met adalimumab behandelde patiënten en
1,46 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden
hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis. De meeste patiënten bleven
op adalimumab na het verdwijnen van de infectie.
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open-label onderzoeken met adalimumab bij volwassenen en kinderen zijn
ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose
(inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a.
pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op
in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente
ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van
655,6 patiëntjaren tijdens onderzoeken met adalimumab bij patiënten met juveniele idiopathische
artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast
zijn er geen maligniteiten waargenomen bij 192 pediatrische patiënten met een blootstelling van 498,1
patiëntjaren tijdens onderzoeken met adalimumab bij kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met chronische plaquepsoriasis. Er
zijn geen maligniteiten waargenomen bij 60 pediatrische patiënten met een blootstelling van 58,4
patiëntjaren, tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met uveïtis.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke adalimumab-onderzoeken bij volwassenen die ten
minste 12 weken duurden bij patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis, spondylitis
ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, arthritis psoriatica,
psoriasis, hidradenitis suppurativa, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden
maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie
(95% betrouwbaarheidsinterval) van 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met adalimumab
behandelde patiënten versus een incidentie van 6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444
controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 4,0 maanden voor adalimumab en 3,8 maanden
voor de controlepatiënten). De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom
huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000 patiëntjaren bij de met adalimumab behandelde
patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen,
bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per
1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij
de controlepatiënten. De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2;
2,7) per 1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000
patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde
open label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin 6.427
patiënten waren opgenomen en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen aantal
maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per 1.000
patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt ongeveer 9,6
per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.
Tijdens postmarketingervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met
reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk
ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
Autoantilichamen
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis-onderzoek I-V werden serummonsters van
de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met
adalimumab behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde
patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden,
positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met adalimumab behandelde patiënten in alle
reumatoïde artritis- en arthritis psoriatica-onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op
behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale
zenuwstelsel optraden.
Lever- en galaandoeningen
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met reumatoïde
artritis en artritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken,
kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met
adalimumab en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis
in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 6,1% van
de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm.
De meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik van methotrexaat. In het fase
3 klinische onderzoek met adalimumab kwamen geen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij
patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met de ziekte van
Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT-
verhogingen van 3 x ULN voor bij 0,9 % van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en
bij 0,9% van de patiënten in de controle-arm.
In het fase 3 onderzoek met adalimumab werden bij patiënten met Juveniele ziekte van Crohn de
werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht
aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie.
Hierbij kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van de patiënten van wie er
4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met plaquepsoriasis
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen van 3 x
ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,8% van de
patiënten in de controle-arm.
Er kwamen geen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met adalimumab bij
pediatrische patiënten met plaquepsoriasis.
In gecontroleerde onderzoeken kregen volwassen patiënten met uveïtis adalimumab (initiële doses van
80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1) tot 80 weken met een
mediane blootstelling van 166,5 dagen en 105,0 dagen in respectievelijk patiënten die werden
behandeld met adalimumab en patiënten in de controle-arm. ALAT-verhogingen van 3 x ULN
kwamen hierbij voor bij 2,4% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 2,4%
van de patiënten in de controle-arm.
Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij
en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de
voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals
minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder
auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.
Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine
Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne
en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van adalimumab en
azathioprine/6-mercaptopurine in vergelijking met alleen adalimumab.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste
geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer
overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-)
remmers. ATC-code: L04AB04
Hulio is een biosimilar. Gedetailleerd informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de
interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF,
waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor
leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).
Farmacodynamische effecten
Na behandeling met adalimumab werd er een snelle daling ten opzichte van het uitgangsniveau
vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief
proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate)
en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van
matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat
leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van adalimumab. Met
adalimumab behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische
tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en hidradenitis suppurativa na
behandeling met adalimumab. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal
cellen dat ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een
significante afname van de expressie van TNF-. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies
hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Volwassenen met reumatoïde artritis
Adalimumab is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar
reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van adalimumab werden beoordeeld in vijf
maximaal 120 maanden behandeld.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd
die 18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien
intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de
methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken
eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg adalimumab of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
die 18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was. Doses van 20 of 40 mg adalimumab werden gedurende 26 weken eenmaal per week, of
eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo
werd gedurende dezelfde periode eenmaal per week gegeven. Er waren geen andere antireumatische
middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
geëvalueerd die 18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot
25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek
waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De
tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg adalimumab. De derde groep kreeg
eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van
de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een open-label extensiefase waarin 40 mg
adalimumab/MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van 18 jaar
met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische
middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de
behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat,
leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden
gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab of placebo gedurende een periode
van 24 weken.
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie
evalueerde de doelmatigheid van adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat
combinatie therapie, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat
monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij
reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden 497
patiënten opgenomen in een openlabel extensiefase waarin 40 mg adalimumab eenmaal per twee
weken werd toegediend tot 10 jaar.
Het primaire eindpunt in RA onderzoek I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV
was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire
eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons
vertoonde. RA onderzoek III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging van
de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek). RA
onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.
ACR-respons
Het percentage met adalimumab behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in
RA onderzoek I, II en III onderling consistent. Tabel 7 vermeldt de resultaten voor de dosering van 40
mg, eenmaal per twee weken.
Tabel 7
ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken
(percentage patiënten)
Respons
RA onderzoek Ia**
RA onderzoek IIa**
RA onderzoek IIIa**
Placebo/ Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo/ Adalimumabb/
MTXc
MTXc
n=110
n=113
MTXc
MTXc
n=60
n=63
n=200
n=207
ACR 20
6 maanden 13,3%
65,1%
19,1%
46,0%
29,5%
63,3%
12 maanden n.v.t
n.v.t
n.v.t
n.v.t
24,0%
58,9%
ACR 50
6 maanden
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39.1%
12 maanden n.v.t
n.v.t
n.v.t
n.v.t
9,5%
41.5%
ACR 70
6 maanden
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
12 maanden n.v.t
n.v.t
n.v.t
n.v.t
4,5%
23,2%
a RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken
b 40 mg adalimumab, eenmaal per twee weken toegediend
c MTX = methotrexaat
**p < 0,01, adalimumab versus placebo
In RA onderzoek I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria (aantal
pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en pijn,
'disability index' (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in
vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken
gehandhaafd.
In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die
ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten
die gerandomiseerd waren naar adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten
(75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en 41
patiënten (36%) hadden een ACR-respons van 70. 81 van de 207 patiënten zetten de behandeling met
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 64 patiënten
(79,0%) een ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van 50; en 43
patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met adalimumab plus
standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus
standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoek I-IV behaalden met adalimumab behandelde patiënten reeds een tot twee weken na
het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met
placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïef waren,
leidde de combinatie therapie van adalimumab met methotrexaat tot een sneller en significant hogere
ACR-respons dan met methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52 en de
respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 8).
Tabel 8: ACR-respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
Adalimumab
Respons
MTX
Adalimumab
n=257
n=274
/MTX
p-waardea p-waardeb p-waardec
n=268
ACR 20
Week 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
Week 104
56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
ACR 50
Week 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001
< 0,001
0,317
Week 104
42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001
< 0,001
0,162
ACR 70
Week 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001
< 0,001
0,656
Week 104
28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001
< 0,001
0,864
a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
In de open-label extensie van RA onderzoek V, bleven de ACR-responsen gehandhaafd wanneer zij
tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken
gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten
(74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met adalimumab/methotrexaat
combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten
behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met adalimumab
monotherapie. De combinatietherapie adalimumab/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur
aan de methotrexaat (p < 0,001) en adalimumab monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van
lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matige tot ernstige reumatoïde
artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van
de 342 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar adalimumab monotherapie of
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden
171 patiënten 10 jaar behandeling met adalimumab. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten
(63,7%) klinische remissie gemeld na 10 jaar.
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met adalimumab behandelde patiënten een gemiddelde duur van
reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch
bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (TSS) en de
componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN).
Adalimumab/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden
dan patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 9).
In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele
schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die
aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab, werden na 8 jaar
radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade,
gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de
207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab,
werden na 10 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 40 geen progressie van
baseline.
Tabel 9:
Gemiddelde radiografische verandering over 12 maanden in RA onderzoek III
Placebo/MTXa Adalimumab/MTX
Placebo/MTX-
p-
40 mg eenmaal per Adalimumab/MTX (95%
waarde
twee weken
betrouwbaarheidsintervalb)
Totale Sharp
2,7
0,1
2,6 (1,4, 3,8)
< 0,001c
score
Erosie score
1,6
0,0
1,6 (0,9, 2,2)
< 0,001
JSNd score
1,0
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
0,002
a
methotrexaat
b 95% betrouwbaarheidsinterval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en
adalimumab.
c gebaseerd op rank analyse
d gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als
verandering in de aangepaste Totale Sharp Score (zie tabel 10).
Tabel 10: Gemiddelde radiografische veranderingen in week 52 in RA onderzoek V
MTX
Adalimumab
Adalimumab
n=257
n=274
/MTX
p-
(95%
(95%
n=268
p-
waarde
p-
betrouwbaar- betrouwbaar-
(95%
waardea
b
waardec
heidsinterval) heidsinterval)
betrouwbaar-
heidsinterval)
Totale
5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001 0,0020 < 0,001
Sharp
Score
Erosie
3,7 (2,7-4,7)
1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082 < 0,001
score
JSN
2,0 (1,2-2,8)
1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
score
a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-
Whitney-U-test.
b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-
Whitney-U-test.
c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering
vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp Score 0,5) significant hoger met
adalimumab/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met
methotrexaat monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en adalimumab monotherapie
(50,7%, p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de
aangepaste Total Sharp score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat
monotherapie, adalimumab monotherapie en de adalimumab/methotrexaat combinatietherapie
respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische
progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld
met behulp van de `disability index' op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier
oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd
primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle adalimumab-doses/schema's in alle vier de
onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-`disability index'
vanaf uitgangsniveau tot Maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde
vastgesteld op Week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle
adalimumab-doses/schema's in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met
statistisch significante `physical component summary' (PCS)-scores, evenals statistisch significante
`pain and vitality domain'-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een
statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de
`functional assessment of chronic illness therapy' (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de
vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoek I, III, IV).
In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie
bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open-
label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156 (36
maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de
SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor adalimumab/methotrexaat combinatietherapie versus
methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52, die behouden werd tot week
104. Van de 250 patiënten die de open-label extensiestudie voltooiden, bleven de verbeteringen in
fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.
Plaquepsoriasis bij volwassenen
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden in gerandomiseerde, dubbelblinde
onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaquepsoriasis ( 10% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) en PASI 12 of 10) die in aanmerking kwamen voor systemische
therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoek I en II
waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie. De veiligheid en werkzaamheid van
adalimumab werden ook bestudeerd in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek
(Psoriasisonderzoek III) bij volwassen patiënten met matige tot ernstige chronische plaquepsoriasis
met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking kwamen voor systemische therapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken
behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI-
score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en
kregen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds
PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in
behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg
adalimumab eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen
was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de PGA-score varieerde bij
aanvang van het onderzoek van 'matig' (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot 'ernstig'
(41%) tot 'zeer ernstig' (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende 16
weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan week
12, met een maximale dosis van 25 mg, ofwel een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen gegevens
beschikbaar van vergelijking van adalimumab met MTX na meer dan 16 weken behandeling.
verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde
PASI-score 19,7 en de PGA-score varieerde van 'licht' (<1%) tot 'matig' (48%) tot 'ernstig' (46%)
tot 'zeer ernstig' (6%).
Alle patiënten die hadden deelgenomen aan fase 2 en fase 3 psoriasisonderzoeken kwamen in
aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin adalimumab gedurende
nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoek I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een
PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabellen 11 en 12).
Tabel 11: Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
Adalimumab 40 mg eenmaal
N=398
per twee weken
n (%)
N=814
n (%)
PASI 75a
26 (6,5)
578 (70,9)b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)b
PGA: Schoon/minimaal
17 (4,3)
506 (62,2)b
a Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden
afgerond
b p < 0,001, adalimumab versus placebo
Tabel 12: Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
MTX
Adalimumab 40 mg
N=53
N=110
eenmaal per twee weken
n (%)
n (%)
N=108
n (%)
PASI 75
10 (18,9)
39 (35,5)
86 (79,6) a, b
PASI 100
1 (1,9)
8 (7,3)
18 (16,7) c, d
PGA: schoon/minimaal
6 (11,3)
33 (30,0)
79 (73,1) a, b
a p < 0,001 adalimumab versus placebo
b p < 0,001 adalimumab versus methotrexaat
c p < 0,01 adalimumab versus placebo
d p < 0,05 adalimumab versus methotrexaat
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw
gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in
week 33 adalimumab bleven krijgen (p < 0,001) 'verlies van adequate respons' (PASI-score na
week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een < PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van
het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de
patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die
vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55%
(36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken
met adalimumab behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van adalimumab in het
open-label extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij
deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling
(totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege
bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd
als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze
patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal
van 160 weken).
behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden
de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer
(verslechtering naar PGA 'matig' of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten
ervaarde rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die
opnieuw werden behandeld een respons van PGA 'schoon' of 'minimaal' na 16 weken van
herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking
(69,1% [123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk die geen terugkeer van
symptomen hadden ervaren tijdens de onderbreking). Het geobserveerde veiligheidsprofiel gedurende
herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.
In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality
Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoek I en II) en
MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische
samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50%
een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg,
behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.
Psoriasisonderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus
placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaquepsoriasis en hand- en/of
voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg
eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. In
week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen
een PGA van 'schoon' of 'bijna schoon' voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die
placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [P = 0,014]).
Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus placebo bij
217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis
van 80 mg adalimumab, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de
aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open-label behandeling met
adalimumab voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasisonderzoek bevatte de Modified Nail
Psoriasis Severity Index (mNAPSI), de Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-
F) en de Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) (zie tabel 13). Behandeling met adalimumab toonde
een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA10% (60% van de patiënten) en BSA <10% en 5% (40% van de
patiënten)).
Eindpunt
Week 16
Week 26
Week 52
Placebogecontroleerd
Placebogecontroleerd
Open-label
Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab
Adalimumab
N=108
40 mg
N=108
40 mg
40 mg eenmaal per 2
eenmaal per
eenmaal per
weken
2 weken
2 weken
N=80
N=109
N=109
mNAPSI 75 (%)
2,9
26,0a
3,4
46,6a
65,0
PGA-F
2,9
29,7a
6,9
48,9a
61,3
Schoon/minimaal en
2-gradaties
verbetering (%)
Veranderingspercen
-7,8
-44,2 a
-11,5
-56,2a
-72,2
tage in totale
vingernagel NAPSI
(%)
a p < 0,001, adalimumab versus placebo
Patiënten die met adalimumab waren behandeld vertoonden statistisch significante verbeteringen in
week 26 in vergelijking met placebo in de DLQI.
Ziekte van Crohn bij volwassenen
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met
matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (`Crohn's Disease Activity Index' (CDAI) 220 en 450)
in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses
aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van
de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken,
CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299 TNF-
antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in week 0 en
week 2, 160 mg adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2, en
40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer
hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg
adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire non-
responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder
geëvalueerd.
Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM). In
CD onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4
werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo
met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI
70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in
week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden
weergegeven in tabel 14.
CD onderzoek I: Infliximab- naïeve
CD onderzoek II: Infliximab-
patiënten
ervaren patiënten
Placebo Adalimumab Adalimumab
Placebo
Adalimumab
N=74
80/40 mg
160/80 mg
N=166
160/80 mg
N = 75
N=76
N=159
Week 4
Klinische remissie
12%
24%
36%*
7%
21%*
Klinische respons
24%
37%
49%**
25%
38%**
(CR-100)
Al e p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
*
p < 0,001
**
p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg
inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd
geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was
48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en
responspercentages worden weergegeven in tabel 15. Klinische remissieresultaten bleven relatief
constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
Een statistisch significante daling van ziektegerelateerde ziekenhuisopnamen en operatieve ingrepen
werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.
Tabel 15: Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Placebo
40 mg
40 mg
adalimumab
adalimumab
eenmaal per twee eenmaal per week
weken
Week 26
N=170
N=172
N=157
Klinische remissie
17%
40%*
47%*
Klinische respons (CR-100)
27%
52%*
52%*
patiënten met steroïdvrije
3% (2/66)
19% (11/58)**
15% (11/74)**
remissie voor >=90 dagena
Week 56
N=170
N=172
N=157
Klinische remissie
12%
36%*
41%*
Klinische respons (CR-100)
17%
41%*
48%*
patiënten met steroïdvrije
5% (3/66)
29% (17/58)*
20% (15/74)**
remissie voor >=90 dagena
* p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
** p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
a
Van degenen die op baseline corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de
onderhoudsdosering adalimumab een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op
de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog
geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met
rubriek 4.2).
117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoek II en III
werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie
werd gehandhaafd bij respectievelijk 88 en 189 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden
bij respectievelijk 102 en 233 patiënten.
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt
in de totale score van de ziektespecifieke `inflammatory bowel disease questionnaire' (IBDQ) bij
patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met
placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de
adalimumab-behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Uveïtis bij volwassenen
De veiligheid en de werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij volwassen patiënten met
niet-infectieuze uveïtis intermediair, uveïtis posterior en panuveïtis, in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UV I en II), met uitsluiting van patiënten met
geïsoleerde uveïtis anterior. Patiënten kregen placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Gelijktijdige vaste
doses van één niet-biologisch immunosuppressivum werden toegestaan.
In studie UV I werden 217 patiënten geëvalueerd met actieve uveïtis ondanks behandeling met
corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 60 mg/dag). Alle patiënten kregen
gedurende 2 weken een gestandaardiseerde dosis prednison van 60 mg/dag bij de aanvang van de
studie gevolgd door een verplicht afbouwschema, met volledige stopzetting van de corticosteroïden in
week 15.
In studie UV II werden 226 patiënten geëvalueerd met inactieve uveïtis die een chronische
behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 35 mg/dag) nodig hadden
op baseline om hun ziekte onder controle te houden. Vervolgens volgden de patiënten een verplicht
afbouwschema met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 19.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies ´tijd tot falen van de behandeling´.
Falen van de behandeling werd gedefinieerd door een multi-component resultaat gebaseerd op
inflammatoire chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies, anterior kamer (AC) cel
grade, glasvocht haze (VH) grade en best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
Patiënten die de studies UV I en UV II voltooid hadden, kwamen in aanmerking voor deelname aan
een ongecontroleerd aanvullend langetermijnonderzoek met een oorspronkelijk geplande duur van 78
weken. Patiënten mochten doorgaan met de studiemedicatie na week 78 totdat adalimumab voor hen
beschikbaar was.
Klinische respons
Resultaten van beide onderzoeken toonden een statistisch significante vermindering van het risico op
falen van de behandeling bij patiënten behandeld met adalimumab ten opzichte van patiënten die
placebo kregen (zie tabel 16). Beide studies toonden een vroeg en aanhoudend effect van adalimumab
aan op het percentage falen van de behandeling in vergelijking met placebo (zie figuur 1).
Tabel 16:
Tijd tot falen van de behandeling in onderzoek UV I en UV II
Analyse behandeling N Falen Mediane tijd tot HRa CI 95% P-
N (%)
falen (maanden)
voor HRa waarde b
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV I
Primaire analyse (ITT)
Placebo
107
84 (78,5) 3,0
--
--
--
Adalimumab
110
60 (54,5) 5,6
0,50 0,36, 0,70 < 0,001
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 2 in studie UV II
Primaire analyse (ITT)
Placebo
111
61 (55,0) 8,3
--
--
--
Adalimumab
115
45 (39,1) NEc
0,57 0,39, 0,84 0,004
N.B.: falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I), of op of na week 2 (studie UV II) werd
geteld als een gebeurtenis. Drop-outs om redenen anders dan falen op de behandeling werden
geschrapt op het moment van uitvallen.
a
HR van adalimumab versus placebo uit proportionele risicoregressie met behandeling als factor.
b
2-zijdige P-waarde uit de log-rank test.
c
NE = niet te schatten. Een gebeurtenis trad op bij minder dan de helft van de at-risk patiënten.
Figuur 1: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot het falen van de
behandeling op of na week 6 (studie UV I) of week 2 (studie UV II)
d
e
l
i
n
g
b
e
h
an
e
n
van
f
al
P
e
r
c
e
n
t
age
(
%)
Tijd (maanden)
Studie UV I Behandeling
Placebo
Adalimumab
d
e
l
i
n
g
(
%)
b
e
h
an
e
n
van
f
al
P
e
r
c
e
n
t
age
Tijd (maanden)
Studie UV II Behandeling
Placebo
Adalimumab
gebeurtenissen/aantal met risico).
In studie UV I werden statistisch significante verschillen ten gunste van adalimumab in vergelijking
met placebo waargenomen voor elk onderdeel van falen van de behandeling. In studie UV II werden
statistisch significante verschillen alleen waargenomen voor gezichtsscherpte, maar waren de andere
onderdelen getalsmatig in het voordeel van adalimumab.
Van de 424 proefpersonen die aan de ongecontroleerde langetermijnextensie van de studies UV I en
UV II deelnamen, kwamen 60 proefpersonen niet in aanmerking (bijvoorbeeld door afwijkingen of
door complicaties secundair aan diabetische retinopathie, door een staaroperatie of vitrectomie); zij
werden uitgesloten van de primaire effectiviteitsanalyse. Van de 364 resterende patiënten bereikten
269 (74%) evalueerbare patiënten 78 weken open-label adalimumab behandeling. Op basis van de
waargenomen gegevens waren 216 (80,3%) patiënten in een latente fase (geen actieve
ontstekingslaesies, anterior kamer (AC) cel grade 0,5+, glasvocht haze (VH) grade 0,5+) met een
gelijktijdig toegediende dosis steroïd 7,5 mg per dag; bij 178 (66,2%) proefpersonen was de ziekte
zonder steroïden latent. De beste gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) was bij 88,6% van de ogen
verbeterd of gehandhaafd (< 5 letters achteruitgang) in week 78. De gegevens na week 78 waren in het
algemeen consistent met deze resultaten, maar het aantal deelnemende proefpersonen nam na deze tijd
af. Van de patiënten die met de studie stopten, stopte 18% wegens bijwerkingen en 8% wegens
onvoldoende respons op behandeling met adalimumab.
Kwaliteit van leven
In beide klinische studies werden door de patiënt gemelde resultaten met betrekking tot
gezichtsvermogen-gerelateerd functioneren gemeten op basis van de NEI VFQ-25. Adalimumab was
getalsmatig in het voordeel voor het merendeel van de subscores, met statistisch significante
gemiddelde verschillen voor algeheel gezichtsvermogen, pijn in het oog, dichtbij zien, geestelijke
gezondheid en totaalscore in studie UV I en voor algeheel gezichtsvermogen en de geestelijke
gezondheid in studie UV II. Gezichtsvermogen-gerelateerde effecten waren niet getalsmatig in het
voordeel van adalimumab met betrekking tot kleurwaarneming in studie UV I en met betrekking tot
kleurwaarneming, perifeer zicht en dichtbij zien in studie UV II.
Immunogeniciteit
Vorming van anti-adalimumab antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een
verminderde werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid
van anti-adalimumab antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Omdat immunogeniciteitsanalyses productspecifiek zijn, is een vergelijking van de
antilichaampercentages met die van andere producten niet van toepassing.
Pediatrische patiënten
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in twee onderzoeken (pJIA I en
II) bij kinderen met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele idiopathische
artritis met een polyarticulair verloop, met een variëteit aan JIA aanvangstypes (meestal reumafactor
negatief of positief, polyartritis en uitgebreide oligoartritis).
pJIA I
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden vastgesteld in een gerandomiseerd,
dubbelblind parallellegroeponderzoek in meerdere centra waaraan 171 kinderen (van 4-17 jaar) met
polyarticulaire JIA deelnamen. In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee
deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was ten minste twee weken voor toediening van de
onderzoeksmedicatie gediscontinueerd. De doseringen niet-steroïde anti-inflammatoire middelen
(NSAID's) en/of prednison ( 0,2 mg /kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen, bleven
gelijk. In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken 24 mg/m2
tot maximaal 40 mg adalimumab. De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale, mediane en
maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 17.
Tabel 17
Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen dosering adalimumab
Leeftijdsgroep
Aantal patiënten in de
Minimale, mediane en
uitgangssituatie n (%)
maximale dosering
4 tot en met 7 jaar
31 (18,1)
10, 20 en 25 mg
8 tot en met 12 jaar
71 (41,5)
20, 25 en 40 mg
13 tot en met 17 jaar
69 (40,4)
25, 40 en 40 mg
Patiënten met een ACR Pedi 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de
dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende nog 32 weken of tot opvlamming van de ziekte
eenmaal per twee weken ofwel adalimumab 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo. Criteria
voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van 30% ten opzichte van de
uitgangssituatie van 3 van de 6 ACR Pedi kerncriteria, 2 actieve gewrichten, en verbetering van
> 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria. Na 32 weken of bij opvlamming van de ziekte, kwamen
patiënten in aanmerking om te worden opgenomen in de open-label extensiefase.
Tabel 18
ACR Pedi 30 respons in het JIA onderzoek
Groep
MTX
Zonder MTX
Periode
OL-LI 16 weken
ACR Pedi 30 respons
94,1% (80/85)
74,4% (64/86)
(n/N)
Resultaten v.w.b. werkzaamheid
Dubbelblind 32 weken Adalimumab/MTX Placebo/MTX
Adalimumab Placebo
(N = 38)
(N = 37)
(N = 30)
(N = 28)
Opvlammingen van de 36,8% (14/38)
64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4%
ziekte aan het einde
(20/28)c
van de 32 wekena (n/N)
Mediane tijd tot
>32 weken
20 weken
>32 weken
14 weken
opvlamming van de
ziekte
aACR Pedi 30/50/70 responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde
patiënten
b p = 0,015
c p = 0,031
Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n=144) bleven de ACR Pedi 30/50/70/90
responsen tot een periode van zes jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die
adalimumab kregen gedurende het gehele onderzoek. In totaal werden 19 deelnemers, waarvan 11 uit
de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 4 tot en met 12 jaar waren en 8 uit de leeftijdsgroep die in
de uitgangssituatie 13 tot en met 17 jaar waren, 6 jaar of langer behandeld.
met de combinatie van adalimumab en MTX in vergelijking met alleen adalimumab. Op basis van
deze resultaten wordt aanbevolen om adalimumab in combinatie met MTX te gebruiken en als
monotherapie bij patiënten voor wie MTX-gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).
pJIA II
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een open-label, multicenter
onderzoek bij 32 kinderen (in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht
van minder dan 15 kg) met matig tot ernstig actieve polyarticulaire JIA. De patiënten kregen 24 mg/m2
lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van 20 mg om de week als enkele dosis via
subcutane injectie gedurende ten minste 24 weken. Tijdens het onderzoek gebruikten de meeste
kinderen gelijktijdig MTX; het gebruik van corticosteroïden of NSAID's werd minder gerapporteerd.
In week 12 en week 24 was de ACR Pedi 30 respons respectievelijk 93,5% en 90,0%, gebruikmakend
van de benadering van waargenomen data. De verhouding kinderen met ACR Pedi 50/70/90 in week
12 en week 24 was respectievelijk 90,3%/61,3%/38,7% en 83,3%/73,3%/36,7%. Onder degenen die
een respons hadden (ACR Pedi 30) in week 24 (n=27 van de 30 patiënten), werd de ACR Pedi 30
respons behouden gedurende tot 60 weken tijdens de OLE fase bij patiënten die adalimumab kregen
gedurende deze periode. In totaal werden 20 kinderen behandeld gedurende 60 weken of langer.
Enthesitis-gerelateerde artritis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 46 pediatrische patiënten (6 tot en met 17 jaar oud) met
matige enthesitis-gerelateerde artritis. De patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken
eenmaal per 2 weken óf 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van
40 mg óf placebo te ontvangen. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label (OL)
periode van maximaal 192 extra weken waarin patiënten subcutaan 24 mg/m2 BSA adalimumab tot
een maximum van 40 mg eenmaal per 2 weken ontvingen. Het primaire eindpunt was het percentage
verandering vanaf baseline tot week 12 in het aantal actieve gewrichten met artritis (zwelling niet te
wijten aan misvorming of gewrichten met verlies van beweging met pijn en/of gevoeligheid), die werd
bereikt met een gemiddelde procentuele daling van -62,6% (mediane percentage verandering -88,9%)
in patiënten in de adalimumab-groep ten opzichte van -11,6% (mediane percentage verandering -
50.0%) in patiënten in de placebogroep. Gedurende de OL periode werd tot en met week 156 van het
onderzoek de verbetering in het aantal actieve gewrichten met artritis behouden voor 26 van de 31
(84%) patiënten in de adalimumab-groep die nog deel uitmaakten van de studie. Hoewel niet
statistisch significant, vertoonde de meerderheid van de patiënten klinische verbetering in secundaire
eindpunten zoals aantal plaatsen met enthesitis, aantal pijnlijke gewrichten (TJC), aantal gezwollen
gewrichten (SJC), ACR Pedi 50-respons en ACR Pedi 70-respons.
Juveniele plaquepsoriasis
De werkzaamheid van adalimumab werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind
gecontroleerd onderzoek bij 114 pediatrische patiënten vanaf 4 jaar met ernstige chronische
plaquepsoriasis (gedefinieerd als Physicians's Global Assessment (PGA) 4 of > 20% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) of > 10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) met erg dikke laesies of
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 20 of 10 met klinisch relevant aangedaan gezicht,
aangedane genitaliën of aangedane handen/voeten), die onvoldoende onder controle waren gebracht
met topicale therapie en heliotherapie of lichttherapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken (tot 40 mg), 0,4 mg/kg adalimumab
eenmaal per twee weken (tot 20 mg) of eenmaal per week 0,10,4 mg/kg methotrexaat (tot 25 mg). Op
week 16 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 0,8 mg/kg eenmaal per
0,4 mg/kg eenmaal per twee weken of MTX.
Tabel 19:
Juveniele plaquepsoriasis - Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Adalimumab 0,8 mg/kg eenmaal
MTXa
N=37
per twee weken
N=38
PASI 75b
12 (32,4%)
22 (57,9%)
PGA: Schoon/minimaalc
15 (40,5%)
23 (60,5%)
a MTX = methotrexaat
b p=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c p=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
Bij patiënten die een PASI 75 of PGA van 'schoon' of 'minimaal' hadden bereikt, werd de
behandeling gestaakt tot maximaal 36 weken en zij werden gemonitord op verlies van controle op de
ziekte (bijv. verergering van PGA met minimaal 2 gradaties). Patiënten werden vervolgens opnieuw
behandeld met 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken gedurende 16 additionele weken. De
waargenomen responspercentages tijdens herbehandeling waren vergelijkbaar met die tijdens de
voorafgaande dubbelblinde periode: PASI 75 respons van 78,9% (15 van de 19 patiënten) en PGA
'schoon' of 'minimaal' van 52,6% (10 van de 19 patiënten).
In de open-labelperiode van het onderzoek werden de PASI 75 en PGA 'schoon' of 'minimaal'
responsen gehandhaafd gedurende maximaal 52 extra weken zonder nieuwe veiligheidsbevindingen.
Juveniele ziekte van Crohn
Adalimumab is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat
was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en voortgezette behandeling met
doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg of 40 kg) te beoordelen bij 192 kinderen in
de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar met matige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als
Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende
respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een
corticosteroïde en/of een immunomodulator). Patiënten konden ook eerder respons hebben verloren op
of intolerant zijn geworden voor infliximab.
Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun
lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2 voor patiënten 40 kg en
respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.
In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1
gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in
tabel 20.
Tabel 20: Onderhoudsdoseringsschema
Patiëntgewicht
Lage dosering
Standaarddosering
< 40 kg
10 mg eenmaal per 2 weken
20 mg eenmaal per 2 weken
40 kg
20 mg eenmaal per 2 weken
40 mg eenmaal per 2 weken
Werkzaamheidsresultaten
Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als
PCDAI-score 10.
minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 21. Percentages van
discontinuering van corticosteroïden of immunomodulatoren zijn weergegeven in tabel 22.
Tabel 21: Onderzoek juveniele ziekte van Crohn - PCDAI klinische remissie en respons
Standaarddosering
Lage dosering
P-waarde*
40/20 mg eenmaal per 20/10 mg eenmaal per 2
2 weken
weken
N = 93
N = 95
Week 26
Klinische remissie
38,7%
28,4%
0,075
Klinische respons
59,1%
48,4%
0,073
Week 52
Klinische remissie
33,3%
23,2%
0,100
Klinische respons
41,9%
28,4%
0,038
* p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.
Tabel 22: Onderzoek juveniele ziekte van Crohn - Discontinuering van corticosteroïden of
immunomodulatoren en fistelremissie
Standaarddosering Lage dosering P-waarde1
40/20 mg eenmaal 20/10 mg eenmaal
per 2 weken
per 2 weken
Discontinuering corticosteroïden
N= 33
N=38
Week 26
84,8%
65,8%
0,066
Week 52
69,7%
60,5%
0,420
Discontinuering van immunomodulatoren2
N=60
N=57
Week 52
30,0%
29,8%
0,983
Fistelremissie3
N=15
N=21
Week 26
46,7%
38,1%
0,608
Week 52
40,0%
23,8%
0,303
1 p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering
2 immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 na besluit
van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium
3 gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2 opeenvolgende
bezoeken na baseline draineerden
In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass
Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.
In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in kwaliteit van
leven parameters vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).
Honderd patiënten (n=100) uit het onderzoek bij juveniele patiënten met de ziekte van Crohn namen
deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef 74,0%
(37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50) van de
patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.
Juveniele uveïtis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, gecontroleerd onderzoek bij 90 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met
actieve JIA-geassocieerde niet-infectieuze uveitis anterior die ongevoelig waren voor ten minste 12
weken behandeling met methotrexaat. Patiënten kregen ofwel placebo of 20 mg adalimumab
(indien < 30 kg) of 40 mg adalimumab (indien 30 kg) om de twee weken in combinatie met hun
baselinedosis methotrexaat.
Het primaire eindpunt was `tijd tot falen van de behandeling'. De criteria voor falen van de
behandeling waren verergering of aanhoudend uitblijven van verbetering van de oogontsteking,
gedeeltelijke verbetering met optreden van aanhoudende oculaire comorbiditeiten of verergering van
oculaire comorbiditeiten, niet-toegestaan gebruik van gelijktijdige medicatie, en langdurige
opschorting van de behandeling.
Klinische respons
Adalimumab vertraagde de tijd tot falen van de behandeling significant in vergelijking met placebo
(zie figuur 2, P < 0,0001 op basis van log-rank test). De mediane tijd tot falen van de behandeling was
24,1 weken voor met placebo behandelde proefpersonen, terwijl de mediane tijd tot falen van de
behandeling voor met adalimumab behandelde proefpersonen niet kon worden bepaald omdat de
behandeling bij minder dan de helft van deze proefpersonen faalde. Adalimumab toonde een
significante vermindering van het risico op falen van de behandeling van 75% ten opzichte van
placebo, zoals blijkt uit de hazard ratio (HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]).
Figuur 2: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot falen van de behandeling
in de studie naar pediatrische uveïtis
G
E
L
I
N
D
N
A
B
E
H
N
A
V
L
E
N
F
A
N
A
V
E
I
D
H
L
I
JK
I
JN
H
S
C
R
A
WA
TIJD (WEKEN)
Behandeling
Placebo
Adalimumab
NB: P = Placebo (aantal met risico); H = Adalimumab (aantal met risico).
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) in de leeftijd van 4 tot en met
17 jaar was de gemiddelde steady-state dalconcentratie (waarden gemeten van week 20 tot week 48)
van adalimumab in serum 5,6 ± 5,6 g/ml (102% CV) voor adalimumab zonder gelijktijdig gebruik
van methotrexaat en 10,9 ± 5,2 g/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.
Bij patiënten met polyarticulaire JIA in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg die 24 mg/m2 adalimumab kregen, waren de gemiddelde
steady-state dalconcentraties van adalimumab 6,0 ± 6,1 g/ml (101% CV) bij adalimumab zonder
gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) voor gebruik in combinatie met
methotrexaat.
Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met
enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar waren de gemiddelde steady-state
dalconcentraties (waarden gemeten op week 24) van adalimumab in serum 8,8 ± 6,6 g/ml bij
adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 11,8 ± 4,3 µg/ml voor gebruik in
combinatie met methotrexaat.
Na subcutane toediening van 0,8 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische
patiënten met chronische plaquepsoriasis was de gemiddelde ± SD steady-state dalconcentratie van
adalimumab ongeveer 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).
Bij pediatrische patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label adalimumab
inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk van of het
lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van hun
lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per twee
weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken) onderhoudsbehandelingsgroep.
De gemiddelde (± SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in week 4 waren 15,7 ± 6,6 g/ml
voor patiënten 40 kg (160/80 mg) en 10,6 ± 6,1 g/ml voor patiënten < 40 kg (80/40 mg).
Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (± SD)
adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de groep met standaarddosering 9,5 ± 5,6 g/ml en voor
de groep met lage dosering 3,5 ± 2,2 g/ml. De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende
52 weken gehandhaafd bij patiënten die voortgezette behandeling met adalimumab eenmaal per twee
weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee weken naar
een wekelijkse dosering waren de gemiddelde (± SD) serumconcentraties van adalimumab in week 52
15,3 ± 11,4 g/ml (40/20 mg, wekelijks) en 6,7 ± 3,5 g/ml (20/10 mg, wekelijks).
De blootstelling aan adalimumab bij juveniele uveïtis patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele
ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Er zijn geen klinische blootstellingsgegevens
beschikbaar betreffende het gebruik van de oplaaddosis bij kinderen jonger dan 6 jaar. De voorspelde
blootstellingen duiden erop dat in de afwezigheid van methotrexaat een oplaaddosis kan leiden tot een
initiële toename in de systemische blootstelling.
Relatie tussen blootstelling en respons bij pediatrische patiënten
Op basis van gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten met JIA (pJIA en ERA) is een relatie
tussen blootstelling en respons vastgesteld tussen plasmaconcentraties en ACR Pedi 50-respons. De
schijnbare plasmaconcentratie van adalimumab die de helft van de maximale waarschijnlijkheid van
een ACR Pedi 50-respons (EC50) geeft, was 3 g/ml (95% CI: 1-6 g/ml).
pediatrische patiënten met ernstige chronische plaquepsoriasis werden vastgesteld voor PASI 75
respectievelijk PGA schoon of minimaal. PASI 75 en PGA schoon of minimaal namen toe bij
toenemende adalimumabconcentraties, beide met een vergelijkbare schijnbare EC50 van ongeveer
4,5 g/ml (95% CI 0,4-47,6 en 1,9-10,5 respectievelijk).
Volwassenen
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van
adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele
subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%. Na een enkele intraveneuze dosis
van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk. Na doseringen van 0,5 mg/kg
(~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot
6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg ongeveer twee weken. De adalimumab-
concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van
31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk ongeveer
5 g/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 g/ml (met gelijktijdig methotrexaat). De
dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening
van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de
dosering toe.
Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 g/ml
gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 40 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 5,5 g/ml gedurende de inductieperiode. Bij een oplaaddosis van 160 mg adalimumab in
week 0 gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum
bereikt van ongeveer 12 g/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state
dalconcentraties van ongeveer 7 g/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn
die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Bij volwassen patiënten met uveïtis resulteerde een oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0,
gevolgd door 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken vanaf week 1, in een gemiddelde steady-
state concentratie van ongeveer 8 tot 10 g/ml.
Populatie-farmacokinetische en farmacokinetische/farmacodynamische modellering en simulatie
voorspelden een vergelijkbare blootstelling aan en effectiviteit van adalimumab bij patiënten die
behandeld werden met 80 mg eenmaal per twee weken in vergelijking met 40 mg eenmaal per week
(inclusief volwassen patiënten met RA, HS, UC, CD of PsO, adolescente patiënten met HS en
pediatrische patiënten 40 kg met CD en UC).
Eliminatie
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend
te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend
lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect
te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet
gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA's.
Lever- of nierinsufficiëntie
Adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de
toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale
ontwikkeling bij cynomolgus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen
aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch
carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale
toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een
antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van
neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mononatriumglutamaat
Sorbitol (E420)
Methionine
Polysorbaat 80
Zoutzuur (voor pH-instelling)
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Gezien er geen verenigbaarheidsonderzoeken zijn uitgevoerd, mag dit geneesmiddel niet worden
gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C 8C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit in de
buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Een enkele Hulio voorgevulde spuit mag bewaard worden bij een temperatuur tot maximaal 25°C
gedurende maximaal 14 dagen. De voorgevulde spuit moet worden beschermd tegen licht en worden
afgevoerd als deze niet binnen de periode van 14 dagen wordt gebruikt.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Hulio 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit met een automatische naaldbeschermer
voor eenmalig gebruik. De spuit is gemaakt van cyclo olefine polymeer plastic met een stop
(chloorbutyl rubber) en een naald (roestvrij staal) met een naalddop (butyl/dieen mengsel van
polymeer en polypropyleen).
Verpakkingen van:
· 1 voorgevulde spuit (met 2 alcoholdoekjes)
· 2 voorgevulde spuiten (met 2 alcoholdoekjes)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/009
EU/1/18/1319/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 september 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt in Chinese
hamster ovariumcellen.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 38,2 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie)
Heldere of enigszins opalescente, kleurloze tot licht bruingele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Hulio is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, bij patiënten vanaf de leeftijd van 2 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen. Hulio kan als monotherapie worden
gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met
methotrexaat ongewenst is (voor de werkzaamheid van monotherapie zie rubriek 5.1). Het gebruik van
adalimumab is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 2 jaar.
Enthesitis-gerelateerde artritis
Hulio is bestemd voor de behandeling van actieve enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf
6 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele
therapie niet verdragen (zie rubriek 5.1).
Juveniele plaque psoriasis
Hulio is bestemd voor de behandeling van ernstige chronische plaquepsoriasis bij kinderen en
adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of niet geschikt zijn voor,
topicale therapie en lichttherapieën.
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige hidradenitis suppurativa
(acne inversa) bij adolescenten vanaf 12 jaar met een ontoereikende respons op een conventionele
systemische HS-behandeling (zie rubriek 5.1 en 5.2)
Juveniele ziekte van Crohn
Hulio is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immunomodulator, of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele colitis ulcerosa
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
corticosteroïden en/of 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele uveïtis
Hulio is bestemd voor de behandeling van juveniele chronische niet-infectieuze uveitis anterior bij
patiënten vanaf twee jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling
of deze niet verdragen, of voor wie conventionele behandeling niet geschikt is.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De Hulio-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische
specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Hulio is
bestemd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor aanvang
van de behandeling met Hulio (zie rubriek 4.4). Aan patiënten die behandeld worden met Hulio dient
de patiëntenherinneringskaart gegeven te worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Hulio injecteren als hun arts
beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Hulio moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv.
corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
Dosering
Pediatrische patiënten
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf de leeftijd van 2 jaar
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de
leeftijd vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 1). Hulio wordt eenmaal per twee weken
toegediend via subcutane injectie.
Hulio-dosis voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
10 kg tot < 30 kg
20 mg eenmaal per twee weken
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken
Beschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons
ervaart binnen deze periode.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij patiënten jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Enthesitis-gerelateerde artritis
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis met een leeftijd van
6 jaar of ouder is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 2). Hulio wordt eenmaal per twee weken
toegediend via subcutane injectie.
Tabel 2:
Hulio-dosis voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
15 kg tot < 30 kg
20 mg eenmaal per twee weken
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken
Het gebruik van adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis jonger
dan 6 jaar.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele plaquepsoriasis
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met plaquepsoriasis van 4 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 3). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 3:
Hulio-dosis voor kinderen met plaquepsoriasis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
15 kg tot < 30 kg
Aanvangsdosis van 20 mg, gevolgd door
20 mg eenmaal per twee weken vanaf
één week na de aanvangsdosis
30 kg
Aanvangsdosis van 40 mg, gevolgd door
40 mg eenmaal per twee weken vanaf één
week na de aanvangsdosis
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons
ervaart binnen 16 weken.
Als herbehandeling met Hulio geïndiceerd is, dient bovenstaande aanbeveling over de dosering en de
behandelingsduur gevolgd te worden.
13 maanden.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten (vanaf 12 jaar, met een gewicht van minstens 30 kg)
Er zijn geen klinische studies met adalimumab in adolescente patiënten met HS gedaan.
De dosering van adalimumab bij deze patiënten is bepaald met farmacokinetische modellen en
simulatie (zie rubriek 5.2).
De aanbevolen dosis Hulio is 80 mg in week 0 gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf
week 1 via subcutane injectie.
Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Hulio 40 mg eenmaal per twee weken, kan
verhoging van de dosering naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken worden
overwogen.
Behandelingen met antibiotica kunnen indien nodig tijdens de behandeling met Hulio worden
voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Hulio dagelijks een lokaal
antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling wordt onderbroken, kan er indien nodig opnieuw worden gestart met Hulio.
De verhouding tussen voordelen en risico's van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie de gegevens voor volwassenen in rubriek 5.1).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 12 jaar met deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele ziekte van Crohn
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met de ziekte van Crohn van 6 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 4). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 4:
Hulio-dosis voor kinderen met de ziekte van Crohn
Patiënt- Inductiedosering
Onderhoudsdosering
gewicht
vanaf week 4
< 40 kg
· 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2
20 mg eenmaal per
twee weken
Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan de
volgende dosering worden gebruikt, waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan
zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
· 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
· 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
40 mg eenmaal per
twee weken
Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan de
volgende dosering worden gebruikt, waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan
zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
· 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2
Patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering:
·
< 40 kg: 20 mg eenmaal per week
·
40 kg: 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden overwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele colitis ulcerosa
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten van 6 tot en met 17 jaar met colitis ulcerosa is gebaseerd op
het lichaamsgewicht (tabel 5). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 5.
Hulio-dosis voor pediatrische patiënten met colitis ulcerosa
Patiëntgewicht Inductiedosering
Onderhoudsdosering
vanaf week 4*
< 40 kg
· 80 mg in week 0 (gegeven als twee injecties met
40 mg eenmaal per
40 mg op één dag) en 40 mg in week 2 (gegeven als twee weken
één injectie met 40 mg)
40 kg
· 160 mg in week 0 (gegeven als vier injecties met
80 mg eenmaal per
40 mg op één dag of twee injecties met 40 mg per dag twee weken
op twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in week 2
(gegeven als twee injecties met 40 mg op één dag)
* Pediatrische patiënten die 18 jaar worden tijdens behandeling met Hulio dienen door te gaan met de
hun voorgeschreven onderhoudsdosis.
Voortzetting van de behandeling na 8 weken dient zorgvuldig te worden overwogen bij patiënten die
geen tekenen van een respons vertonen binnen deze tijdsperiode.
Er is geen relevante toepassing van Hulio bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele uveïtis
De aanbevolen dosis Hulio voor kinderen met uveïtis vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht
(tabel 6). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Voor juveniele uveïtis is er geen ervaring met de behandeling van Hulio zonder gelijktijdig gebruik
van methotrexaat.
Hulio-dosis voor kinderen met uveïtis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
< 30 kg
20 mg eenmaal per twee weken
in combinatie met methotrexaat
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken in
combinatie met methotrexaat
Bij initiatie van de Hulio-behandeling kan één week voor aanvang van de onderhoudsbehandeling een
oplaaddosis van 40 mg worden toegediend voor patiënten < 30 kg of 80 mg voor patiënten 30 kg. Er
zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van een oplaaddosis Hulio bij kinderen
jonger dan 6 jaar (zie rubriek 5.2).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
De verhouding tussen voordelen en risico's van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Adalimumab is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kan geen aanbeveling voor dosering
worden gegeven.
Wijze van toediening
Hulio wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de
bijsluiter.
Om een volledige dosis van 40 mg toe te dienen, zijn voor patiënten ook een pen met 40 mg en een
voorgevulde spuit met 40 mg beschikbaar
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie
rubriek 4.4).
Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Traceerbaarheid
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het
partijnummer van het toegediende product duidelijk geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde
longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten.
tijdens en na de behandeling met adalimumab. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan
duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Hulio mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij patiënten die
zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op
tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose, dienen
het risico en de voordelen van behandeling met Hulio te worden afgewogen alvorens de therapie te
initiëren (zie Andere opportunistische infecties).
Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Hulio, dienen zorgvuldig te
worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van
Hulio dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en
een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder
controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik
van adalimumab overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met
onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het
gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Ernstige infecties
Bij patiënten die werden behandeld met adalimumab zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder
sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere
opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie,
pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop
geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose
Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.
Vóór initiatie van de behandeling met Hulio moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel
actieve als inactieve ('latente') tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere
blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met
immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname
van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden
aangegeven in de patiëntenherinneringskaart. De voorschrijvers worden herinnerd aan de risico's van
vals-negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral bij ernstig zieke en immuno-
incompetente patiënten.
Als actieve tuberculose wordt gediagnosticeerd, mag de Hulio-behandeling niet worden geïnitieerd
(zie rubriek 4.3).
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Hulio zorgvuldig te
worden afgewogen tegen de risico's ervan.
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de
tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Hulio
gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.
begin van de behandeling met Hulio bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor
tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose
in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest
onder patiënten die met adalimumab werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren
behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met
adalimumab.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Hulio
tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld aanhoudend
hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).
Andere opportunistische infecties
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten
die werden behandeld met adalimumab. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF-
antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate
behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten,
hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard
gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van
Hulio dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden gesteld en
toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een arts met
expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist
zoals adalimumab en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief).
Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met
de behandeling met adalimumab begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie
worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B
aanbevolen.
Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met adalimumab nodig hebben dienen zorgvuldig te
worden gemonitord op tekenen en symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende
de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis
B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B-
virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient
Hulio te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende
behandeling te worden gestart.
Neurologische complicaties
TNF-antagonisten, waaronder adalimumab, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het
ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor
demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en
optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van adalimumab wordt
overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen
van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Hulio dient overwogen te
worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen
intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor de start van de
Hulio-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende
centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.
Allergische reacties
Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met
adalimumab op. Niet-ernstige allergische reacties op adalimumab traden tijdens klinische onderzoeken
soms op. Na het toedienen van adalimumab zijn meldingen van ernstige allergische reacties,
waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking
optreedt, dient de toediening van Hulio onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste
behandeling te worden geïnitieerd.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met adalimumab
waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde
immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen,
monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben
gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam.
Postmarketing zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een TNF-
antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde artritis
patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen,
leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet
worden uitgesloten.
Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn postmarketing gemeld bij kinderen, adolescenten en
jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van de behandeling
bij een leeftijd 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen betrof
lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten,
waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie.
Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden
met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.
Er zijn zeldzame postmarketinggevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief
ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens
adalimumab-gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire
darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico
van de combinatie van azathioprine of 6-mercaptopurine en adalimumab moet zorgvuldig worden
overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die
worden behandeld met Hulio kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten
geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met adalimumab werd voortgezet nadat er
zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Extra voorzichtigheid is geboden bij de overweging om
deze patiënten met adalimumab te behandelen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva
zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcelcarcinoom bij patiënten die werden
behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab,
werd geëvalueerd bij patiënten met matig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de
longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten. Alle
patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet voorzichtigheid betracht
worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD-patiënten, evenals aan patiënten met
een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de
ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een
verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis
ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of
coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met
regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale
richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF-
antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv.
trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met adalimumab. Patiënten die Hulio
gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en
symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken,
bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van adalimumab dient overwogen te worden bij
patiënten met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza
trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde
artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de
secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met
adalimumab alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde
vaccinatierichtlijnen.
Patiënten die adalimumab gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met
uitzondering van levende vaccins. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende
5 maanden na de laatste adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Congestief hartfalen
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen
en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van
verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met adalimumab behandelde patiënten. Bij
het gebruik van adalimumab bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid
geboden. Adalimumab is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De
behandeling met Hulio moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen
van congestief hartfalen optreden.
De behandeling met Hulio kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed van
langdurige behandeling met adalimumab op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is
onbekend. Als een patiënt na behandeling met Hulio symptomen ontwikkelt die wijzen op een
lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Hulio niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een
andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD's (bijv. anakinra en
abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen
risico van infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie
rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld
worden met adalimumab. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van
adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl
hij of zij nog Hulio gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte acties
dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die
adalimumab gebruiken en artroplastiek ondergaan.
Dunne darmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de
aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling
noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat adalimumab vernauwingen niet verergert of
veroorzaakt.
Ouderen
De frequentie van ernstige infecties tijdens adalimumab-behandeling was hoger bij patiënten ouder
dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst.
Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling
van ouderen.
Pediatrische patiënten
Zie Vaccinaties hierboven.
Hulpstoffen met bekend effect
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie mogen dit
geneesmiddel niet innemen/toegediend krijgen.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,8 ml, dat wil zeggen dat
het in wezen `natriumvrij' is.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Adalimumab is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en arthritis psoriatica die adalimumab als monotherapie gebruikten en bij
patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer
adalimumab samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening
van adalimumab zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een
verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van Hulio en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 'Gelijktijdige toediening
van biologische DMARD's of TNF-antagonisten').
De combinatie van Hulio en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 'Gelijktijdige toediening
van biologische DMARD's of TNF-antagonisten').
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te overwegen een betrouwbare anticonceptiemethode te
gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden
na de laatste Hulio-behandeling voort te zetten.
Zwangerschap
Prospectief verzamelde gegevens van een groot aantal (ongeveer 2.100) aan adalimumab blootgestelde
zwangerschappen die leidden tot een levende geboorte met bekende uitkomsten, waaronder meer dan
1.500 die in het eerste trimester waren blootgesteld, wijzen niet op een toename van het aantal
misvormingen bij de pasgeborene.
In een prospectief cohortregister waren 257 vrouwen geïncludeerd met reumatoïde artritis (RA) of de
ziekte van Crohn (CD) die ten minste tijdens het eerste trimester met adalimumab waren behandeld, en
120 vrouwen met RA of CD die niet met adalimumab waren behandeld. Het primaire eindpunt was de
prevalentie van ernstige geboorteafwijkingen. Het percentage zwangerschappen dat eindigde met de
geboorte van minstens één levend geboren kind met een ernstige geboorteafwijking was 6/69 (8,7%)
bij de met adalimumab behandelde vrouwen met RA en 5/74 (6,8%) bij de onbehandelde vrouwen met
RA (niet-gecorrigeerde OR 1,31; 95% CI 0,38-4,52) en 16/152 (10,5%) bij de met adalimumab
behandelde vrouwen met CD en 3/32 (9,4%) bij de onbehandelde vrouwen met CD (niet-
gecorrigeerde OR 1,14; 95% CI 0,31-4,16). De gecorrigeerde OR (rekening houdend met verschillen
in baselinekarakteristieken) was 1,10 (95% CI 0,45-2,73) met RA en CD gecombineerd. Er waren
geen duidelijke verschillen tussen de met adalimumab behandelde vrouwen en de onbehandelde
vrouwen voor de secundaire eindpunten spontane abortussen, geringe geboorteafwijkingen,
vroeggeboortes, lengte van de baby bij de geboorte en ernstige of opportunistische infecties. Er
werden geen doodgeboortes of maligniteiten gemeld. De interpretatie van de gegevens kan zijn
beïnvloed door methodologische beperkingen van de studie, waaronder de geringe steekproefgrootte
en niet-gerandomiseerde opzet.
Bij een onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit bij apen waren er geen aanwijzingen voor toxiciteit
voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar
over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNF, kan toediening van het middel tijdens de
zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Adalimumab mag
alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als daar een duidelijke noodzaak toe bestaat.
zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een
verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen voor 5 maanden na
de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit de gepubliceerde literatuur wijzen erop dat adalimumab in zeer lage
concentraties in de moedermelk wordt uitgescheiden: de concentratie adalimumab in moedermelk is
0,1% tot 1% van de serumconcentratie van de moeder. Oraal toegediende immunoglobuline G-
eiwitten ondergaan intestinale proteolyse en hebben een beperkte biologische beschikbaarheid. Er
worden geen effecten verwacht voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen.
Adalimumab kan dan ook tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de
vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Hulio kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van Hulio (zie
rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Adalimumab is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste
gecontroleerde en open-label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort
bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis
(spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), arthritis
psoriatica, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis suppurativa en uveïtis. In de
belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089 patiënten adalimumab en 3.801 patiënten een
placebo of active-comparator tijdens de gecontroleerde periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het
dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten
die adalimumab gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.
De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste
luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling),
hoofdpijn en skeletspierpijn.
Voor adalimumab zijn meldingen van ernstige bijwerkingen gedaan. TNF-antagonisten zoals
adalimumab hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het
lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden.
Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-
reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook
gemeld bij gebruik van adalimumab.
Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze
omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere
Johnson-syndroom.
Pediatrische patiënten
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij
volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op
postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie in tabel 7 hieronder:
zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000)
en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd
waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de
`Systeem/orgaanklasse'-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8
gevonden kan worden.
Tabel 7:
Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Infecties en parasitaire
zeer vaak
luchtweginfecties (waaronder lagere en
aandoeningen*
hogere luchtweginfecties, pneumonie,
sinusitis, faryngitis, nasofaryngitis en virale
herpes pneumonie)
vaak
systemische infecties (waaronder sepsis,
candidiasis en influenza),
intestinale infecties (waaronder virale gastro-
enteritis),
huid- en onderhuidinfecties (waaronder
paronychia, cellulitis, impetigo, fasciitis
necroticans en herpes zoster),
oorontstekingen,
orale infecties (waaronder herpes simplex,
orale herpes en tandinfecties),
genitale infecties (waaronder vulvovaginale
schimmelinfectie),
urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),
schimmelinfecties,
gewrichtsinfecties
soms
neurologische infecties (waaronder virale
meningitis),
opportunistische infecties en tuberculose
(waaronder coccidioïdomycose,
histoplasmose en MAC-infectie
(Mycobacterium avium complex)),
bacteriële infecties,
ooginfecties,
diverticulitis1)
Neoplasmata, benigne, maligne vaak
huidkanker met uitzondering van melanoom
en niet-gespecificeerd (inclusief
(waaronder basaalcelcarcinoom en
cysten en poliepen)*
epitheelcelcarcinoom),
benigne neoplasma
Frequentie
Bijwerking
soms
lymfoom**,
solide tumoren (waaronder borstkanker,
longkanker en schildklierkanker),
melanoom**
zelden
leukemie1)
niet bekend
hepatosplenisch T-cel lymfoom1)
Merkelcelcarcinoom (neuro-endocrien
carcinoom van de huid) 1),
Kaposi-sarcoom
Bloed- en
zeer vaak
leukopenie (waaronder neutropenie en
lymfestelselaandoeningen*
agranulocytose),
anemie
vaak
leukocytose,
trombocytopenie
soms
idiopathische trombocytopenische purpura
zelden
pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen* vaak
hypersensitiviteit,
allergieën (waaronder hooikoorts)
soms
sarcoïdose1),
vasculitis
zelden
anafylaxie1)
Voedings- en
zeer vaak
verhoogde lipiden
stofwisselingsstoornissen
vaak
hypokaliëmie,
verhoogd urinezuur,
afwijkend bloednatrium,
hypocalciëmie,
hyperglykemie,
hypofosfatemie,
dehydratie
Psychische stoornissen
vaak
stemmingswisselingen (waaronder depressie),
angst,
slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen*
zeer vaak
hoofdpijn
vaak
paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),
migraine,
zenuwwortelcompressie
soms
cerebrovasculair accident1),
tremor,
neuropathie
Frequentie
Bijwerking
zelden
multipele sclerose,
demyeliniserende aandoeningen (bijv.
optische neuritis, Guillain-Barré-syndroom)1)
Oogaandoeningen
vaak
visusstoornis,
conjunctivitis,
blefaritis,
zwelling van het oog
soms
dubbelzien
Evenwichtsorgaan- en
vaak
draaiduizeligheid
ooraandoeningen
soms
doofheid,
tinnitus
Hartaandoeningen*
vaak
tachycardie
soms
myocardinfarct1),
aritmieën,
congestief hartfalen
zelden
hartstilstand
Bloedvataandoeningen
vaak
hypertensie,
blozen,
hematoom
soms
aneurysma aortae,
bloedvatafsluiting,
tromboflebitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- vaak
astma,
en mediastinumaandoeningen*
dyspneu,
hoesten
soms
longembolie1),
interstitiële longaandoening,
COPD (chronic obstructive pulmonary
disease), pneumonitis,
pleurale effusie1)
zelden
pulmonale fibrose1)
Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak
buikpijn,
misselijkheid en braken
vaak
maag-darmbloeding,
dyspepsie,
refluxoesofagitis,
siccasyndroom
soms
pancreatitis,
slikklachten,
zwelling van het gezicht
Frequentie
Bijwerking
zelden
intestinale perforatie1)
Lever- en galaandoeningen*
zeer vaak
verhoogde leverenzymen
soms
cholecystitis en cholelithiase,
hepatische steatose,
verhoogd bilirubine
zelden
hepatitis,
reactivatie van hepatitis B1),
auto-immuun hepatitis1)
niet bekend
leverfalen1)
Huid- en
zeer vaak
uitslag (waaronder schilferende uitslag)
onderhuidaandoeningen
vaak
verergering of het ontstaan van psoriasis
(inclusief psoriasis pustulosa
palmoplantaris)1), urticaria,
blauwe plekken (waaronder purpura),
dermatitis (waaronder eczeem),
breken van de nagels,
overmatig zweten,
alopecia1),
pruritus
soms
nachtzweten,
litteken
zelden
erythema multiforme1),
Stevens-Johnson-syndroom1),
angio-oedeem1),
cutane vasculitis1),
lichenoïde huidreactie1)
niet bekend
verergering van symptomen van
dermatomyositis1)
Skeletspierstelsel- en
zeer vaak
skeletspierpijn
bindweefselaandoeningen
vaak
spierspasmen (waaronder verhoging van de
hoeveelheid creatininefosfokinase in het
bloed)
soms
rabdomyolyse,
systemische lupus erythematodes
zelden
lupusachtig syndroom1)
Nier- en urinewegaandoeningen vaak
nierfunctiestoornissen,
hematurie
soms
nycturie
Voortplantingsstelsel- en
soms
erectiestoornissen
borstaandoeningen
Frequentie
Bijwerking
Algemene aandoeningen en
zeer vaak
reacties op de injectieplaats (waaronder
toedieningsplaatsstoornissen*
erytheem op de injectieplaats)
vaak
pijn op de borst,
oedeem,
koorts1)
soms
ontsteking
Onderzoeken*
vaak
stollings- en bloedingsstoornissen (waaronder
verlengde geactiveerde partiële
tromboplastinetijd),
positieve test op autoantilichamen (waaronder
antilichamen tegen dubbelstrengs DNA),
verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed
niet bekend
gewichtstoename2
Letsels, intoxicaties en
vaak
vertraagd herstel
verrichtingscomplicaties
* nadere informatie is elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden
** inclusief aanvullende open-label onderzoeken
1) inclusief spontane meldingen
2) De gemiddelde gewichtsverandering vanaf baseline voor adalimumab varieerde van 0,3 kg tot 1,0 kg
voor de verschillende indicaties voor volwassenen ten opzichte van (minus) -0,4 kg tot 0,4 kg voor
placebo gedurende een behandelperiode van 4-6 maanden. Er werd ook een gewichtstoename van 5-
6 kg waargenomen in langlopende verlengingsonderzoeken met een gemiddelde blootstelling van
ongeveer 1-2 jaar zonder controlegroep, met name bij patiënten met ziekte van Crohn en colitis
ulcerosa. Het mechanisme achter dit effect is onduidelijk, maar zou verband kunnen houden met het
ontstekingsremmende effect van adalimumab.
Hidradenitis suppurativa
Het veiligheidsprofiel voor HS-patiënten die eenmaal per week met adalimumab werden behandeld,
kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Uveïtis
Het veiligheidsprofiel voor patiënten met uveïtis die eenmaal per twee weken met adalimumab werden
behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de
met adalimumab behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding,
pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het
incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met adalimumab behandelde patiënten en
1,46 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden
hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis. De meeste patiënten bleven
op adalimumab na het verdwijnen van de infectie.
patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open-label onderzoeken met adalimumab bij volwassenen en kinderen zijn
ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose
(inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a.
gedissemineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose,
pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op
in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente
ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van
655,6 patiëntjaren tijdens onderzoeken met adalimumab bij patiënten met juveniele idiopathische
artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast
zijn er geen maligniteiten waargenomen bij 192 kinderen met een blootstelling van 498,1 patiëntjaren
tijdens onderzoeken met adalimumab in kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen maligniteiten
waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren tijdens een
onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met chronische plaquepsoriasis. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 93 pediatrische patiënten met een blootstelling van 65,3 patiëntjaren
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met colitis ulcerosa. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 60 pediatrische patiënten met een blootstelling van 58,4 patiëntjaren,
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met uveïtis.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke adalimumab onderzoeken bij volwassenen die ten
minste 12 weken duurden bij patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis, spondylitis
ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, arthritis psoriatica,
psoriasis, hidradenitis suppurativa, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden
maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie
(95% betrouwbaarheidsinterval) van 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met adalimumab
behandelde patiënten versus een incidentie van 6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444
controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 4,0 maanden voor adalimumab en 3,8 maanden
voor de controlepatiënten). De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom
huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000 patiëntjaren bij de met adalimumab behandelde
patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen,
bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per
1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij
de controlepatiënten. De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2;
2,7) per 1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per
1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde
open-label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin
6.427 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen
aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per
1.000 patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt
ongeveer 9,6 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.
Tijdens postmarketingervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met
reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk
ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van
de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met
adalimumab behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde
patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden,
positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met adalimumab behandelde patiënten in alle
reumatoïde artritis en arthritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op
recent opgetreden lupusachtig syndroom. De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de
behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale
zenuwstelsel optraden.
Lever- en galaandoeningen
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met reumatoïde
artritis en arthritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken,
kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met
adalimumab en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis
in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 6,1% van
de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm.
De meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik van methotrexaat. In het fase
3 klinische -onderzoek met adalimumab kwamen geen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij
patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met de ziekte van
Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT-
verhogingen van 3 x ULN voor bij 0,9% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en
bij 0,9% van de patiënten in de controle-arm.
In het fase 3 onderzoek met adalimumab werden bij patiënten met Juveniele ziekte van Crohn de
werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht
aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie.
Hierbij kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van de patiënten van wie er
4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met plaquepsoriasis
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen van 3 x
ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,8% van de
patiënten in de controle-arm.
Er kwamen geen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met adalimumab bij
pediatrische patiënten met plaquepsoriasis.
In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met hidradenitis suppurativa adalimumab (toegediend
in initiële doses van 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2, gevolgd door wekelijkse doses van 40 mg
vanaf week 4) waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 16 weken. ALAT-verhogingen van 3
x ULN kwamen voor bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 0,6%
van de patiënten in de controle-arm.
In gecontroleerde onderzoeken kregen volwassen patiënten met uveïtis adalimumab (initiële doses van
80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1) tot 80 weken met een
mediane blootstelling van 166,5 dagen en 105,0 dagen in respectievelijk patiënten die werden
behandeld met adalimumab en patiënten in de controle-arm. ALAT-verhogingen van 3 x ULN
van de patiënten in de controle-arm.
In het gecontroleerde fase 3-onderzoek van adalimumab bij patiënten met juveniele colitis ulcerosa
(N = 93) waarin de werkzaamheid en veiligheid werden beoordeeld van een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken (N = 31) en een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week (N = 32), volgend op een voor lichaamsgewicht
gecorrigeerde inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2 (N = 63), of een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in
week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 (N = 30), kwamen ALT-
verhogingen van 3 x ULN voor bij 1,1% (1/93) van de patiënten.
Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij
en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de
voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals
minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder
auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.
Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine
Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne
en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van adalimumab en
azathioprine/6-mercaptopurine in vergelijking met alleen adalimumab.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste
geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer
overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-)
remmers. ATC-code: L04AB04
Hulio is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de
interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF,
waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor
leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).
Na behandeling met adalimumab werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau
vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief
proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate)
en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van
matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat
leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van adalimumab. Met
adalimumab behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische
tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en hidradenitis suppurativa na
behandeling met adalimumab. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal
cellen dat ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een
significante afname van de expressie van TNF. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies
hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Volwassenen met reumatoïde artritis
Adalimumab is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar
reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van adalimumab werden beoordeeld in vijf
gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken. Sommige patiënten werden tot
maximaal 120 maanden behandeld.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd
die 18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien
intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de
methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken
eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg adalimumab of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
die 18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was. Doses van 20 of 40 mg adalimumab werden gedurende 26 weken eenmaal per week, of
eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo
werd gedurende dezelfde periode eenmaal per week gegeven. Er waren geen andere antireumatische
middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
geëvalueerd die 18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot
25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek
waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De
tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg adalimumab. De derde groep kreeg
eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van
de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een open-label extensiefase waarin 40 mg
adalimumab /MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van 18 jaar
met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische
middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de
behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat,
leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden
gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab of placebo gedurende een periode
van 24 weken.
actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie
evalueerde de doelmatigheid van adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat
combinatie therapie, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat
monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij
reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden
497 patiënten opgenomen in een openlabel extensiefase waarin 40 mg adalimumab eenmaal per
twee weken werd toegediend tot 10 jaar.
Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV
was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire
eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons
vertoonde. RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging
van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek). RA
onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.
ACR-respons
Het percentage met adalimumab behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in
RA onderzoeken I, II en III onderling consistent. Tabel 8 vermeldt de resultaten voor de dosering van
eenmaal per twee weken 40 mg.
Tabel 8:
ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)
Response
RA onderzoek Ia**
RA onderzoek IIa**
RA onderzoek IIIa**
Placebo/ Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo/ Adalimumabb
MTXc
MTXc
n = 110
n = 113
MTXc
/ MTXc
n = 60
n = 63
n = 200
n = 207
ACR 20
6 maanden
13,3%
65,1%
19,1%
46,0%
29,5%
63,3%
12 maanden
N.v.t
N.v.t
N.v.t
N.v.t
24,0%
58.9%
ACR 50
6 maanden
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
12 maanden
N.v.t
N.v.t
N.v.t
N.v.t
9,5%
41,5%
ACR 70
6 maanden
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
12 maanden
N.v.t
N.v.t
N.v.t
N.v.t
4,5%
23,2%
a RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en
52 weken
b 40 mg adalimumab, eenmaal per twee weken toegediend
c MTX = methotrexaat
**p < 0,01, adalimumab versus placebo
In RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria
(aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en
pijn, 'disability index' (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in
vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken
gehandhaafd.
In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die
ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten
die gerandomiseerd werden naar adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten
(75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden
64 patiënten (79,0%) een ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van
50; en 43 patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met adalimumab plus
standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus
standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoeken I-IV behaalden met adalimumab behandelde patiënten reeds een tot twee weken
na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met
placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren,
leidde de combinatie therapie van adalimumab met methotrexaat tot een sneller en significant hogere
ACR-respons dan met methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52 en de
respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 9).
Tabel 9:
ACR-respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
Respons
MTX
Adalimumab Adalimumab /MTX p-
p-
p-
n = 257
n = 274
n = 268
waardea waardeb waardec
ACR 20
Week 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
Week 104
56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
ACR 50
Week 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001 < 0,001
0,317
Week 104
42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001 < 0.001
0,162
ACR 70
Week 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001 < 0,001
0,656
Week 104
28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001 < 0,001
0,864
a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
In de open-label extensie van RA onderzoek V, bleven de ACR-responsen gehandhaafd wanneer zij
tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd werden naar adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken
gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten
(74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met adalimumab /methotrexaat
combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten
behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met adalimumab
monotherapie. De combinatietherapie adalimumab /methotrexaat was klinisch en statistisch superieur
aan methotrexaat (p < 0,001) en adalimumab monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van
lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matige tot ernstige reumatoïde
artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van
de 342 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar adalimumab monotherapie of
adalimumab /methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden
171 patiënten 10 jaar behandeling met adalimumab. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten
(63,7%) klinische remissie gemeld na 10 jaar.
In RA onderzoek III, waarin de met adalimumab behandelde patiënten een gemiddelde duur van
reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch
bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp-score (TSS) en de
componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN). Adalimumab
/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan
patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 10).
In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele
schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die
aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab, werden na 8 jaar
radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade,
gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de
207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab,
werden na 10 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 40 geen progressie van
structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van
baseline.
Tabel 10:
Gemiddelde radiografische verandering over 12 maanden in RA onderzoek III
Placebo/
Adalimumab
Placebo/MTX- adalimumab
p-waarde
MTXa
/MTX
/MTX (95%
40 mg eenmaal
betrouwbaarheidsintervalb)
per twee weken
Totale Sharp score
2,7
0,1
2,6 (1,4, 3,8)
< 0,001c
Erosie score
1,6
0,0
1,6 (0,9, 2,2)
< 0,001
JSNd score
1,0
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
0,002
a methotrexaat
b 95% betrouwbaarheidsinterval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en
adalimumab.
c Gebaseerd op rank-analyse
d gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als
verandering in de aangepaste Totale Sharp-score (zie tabel 11).
Gemiddelde radiografische veranderingen in week 52 in RA onderzoek V
MTX
Adalimumab
Adalimumab
n = 257
n = 274
/MTX
p-
p-
p-
(95%
(95%
n = 268
waardea waardeb waardec
betrouwbaarheids- betrouwbaarheids-
(95%
interval)
interval)
betrouwbaarheids-
interval)
Totale 5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001 0,0020
< 0,001
Sharp
score
Erosie 3,7 (2,7-4,7)
1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082
< 0,001
score
JSN
2,0 (1,2-2,8)
1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
score
a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering
vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp-score 0,5) significant hoger met adalimumab
/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat
monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en adalimumab monotherapie (50,7%,
p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de
aangepaste Totale Sharp-score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat
monotherapie, adalimumab monotherapie en de adalimumab /methotrexaat combinatietherapie
respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische
progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld
met behulp van de `disability index' op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier
oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd
primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle adalimumab-doses/schema's in alle vier de
onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-`disability index'
vanaf uitgangsniveau tot maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde
vastgesteld op week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle adalimumab
-doses/schema's in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met statistisch
significante `physical component summary' (PCS)-scores, evenals statistisch significante `pain and
vitality domain'-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een statistisch
significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de `functional
assessment of chronic illness therapy' (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de
vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).
In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie
bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open-
label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156
(36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de
SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor adalimumab /methotrexaat combinatietherapie versus
week 104. Van de 250 patiënten die de open-label extensiestudie voltooiden, bleven de verbeteringen
in fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.
Plaquepsoriasis bij volwassenen
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden in gerandomiseerde, dubbelblinde
onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaquepsoriasis ( 10% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) en PASI 12 of 10) die in aanmerking kwamen voor systemische
therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren geïncludeerd in Psoriasisonderzoek I en II
waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie. De veiligheid en werkzaamheid van
adalimumab werden ook bestudeerd in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek
(Psoriasisonderzoek III) bij volwassen patiënten met matige tot ernstige chronische plaquepsoriasis
met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking kwamen voor systemische therapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken
behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI-
score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en
kregen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds
PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in
behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg
adalimumab eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen
was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de PGA-score varieerde bij
aanvang van het onderzoek van 'matig' (53% van de geïncludeerde proefpersonen) tot 'ernstig'
(41%) tot 'zeer ernstig' (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende
16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan
week 12, met een maximale dosis van 25 mg, ofwel een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen
gegevens beschikbaar van vergelijking van adalimumab met MTX na meer dan 16 weken
behandeling. Patiënten die MTX kregen en een PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12
kregen geen verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de
gemiddelde PASI-score 19,7 en de PGA-score varieerde van 'licht' (< 1%) tot 'matig' (48%) tot
'ernstig' (46%) tot 'zeer ernstig' (6%).
Alle patiënten die hadden deelgenomen aan fase 2 en fase 3 psoriasisonderzoeken kwamen in
aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin adalimumab gedurende
nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoek I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een
PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabel 12 en 13).
Psoriasisonderzoek I (REVEAL) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
Adalimumab 40 mg eenmaal
N = 398
per twee weken
n (%)
N = 814
n (%)
PASI 75a
26 (6,5)
578 (70,9)b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)b
PGA: Schoon/minimaal
17 (4,3)
506 (62,2)b
a Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte werd bij de berekening naar het midden
afgerond
b p < 0,001, adalimumab versus placebo
Tabel 13:
Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
MTX
Adalimumab 40 mg
N = 53
N = 110
eenmaal per
n (%)
n (%)
twee weken
N = 108
n (%)
PASI 75
10 (18,9)
39 (35,5)
86 (79,6) a, b
PASI 100
1 (1,9)
8 (7,3)
18 (16,7) c, d
PGA: Schoon/minimaal
6 (11,3)
33 (30,0)
79 (73,1) a, b
ap < 0,001 adalimumab versus placebo
bp < 0,001 adalimumab versus methotrexaat
cp < 0,01 adalimumab versus placebo
dp < 0,05 adalimumab versus methotrexaat
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw
gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in
week 33 adalimumab bleven krijgen (p < 0,001) 'verlies van adequate respons' (PASI-score na
week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een < PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van
het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de
patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die
vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55%
(36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken
met adalimumab behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van adalimumab in het
open-label extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij
deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling
(totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege
bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd
als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze
patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal
van 160 weken).
In totaal namen 347 stabiele responders deel aan een open-label extensieonderzoek waarin de
behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden
de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer
(verslechtering naar PGA 'matig' of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten
ervoer rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die
opnieuw werden behandeld een respons van PGA 'schoon' of 'minimaal' na 16 weken van
herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking
(69,1% [123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk geen terugkeer van
symptomen hadden ervaren tijdens de onderbreking). Het geobserveerde veiligheidsprofiel gedurende
herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.
Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoek I en II) en
MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische
samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI-respons van minder dan 50%
een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg,
behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.
Psoriasisonderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus
placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaquepsoriasis en hand- en/of
voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg
eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. Op
week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen
een PGA van 'schoon' of 'bijna schoon' voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die
placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [P = 0,014]).
Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus placebo bij
217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis
van 80 mg adalimumab, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de
aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open-label behandeling met
adalimumab voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasis onderzoek bevatte de Modified Nail
Psoriasis Severity Index (mNAPSI), de Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-
F) en de Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) (zie tabel 14). Behandeling met adalimumab toonde
een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA 10% (60% van de patiënten) en BSA < 10% en 5% (40% van de
patiënten)).
Tabel 14:
Resultaten psoriasisonderzoek IV t.a.v.
werkzaamheid in week 16, 26 en 52
Eindpunt
Week 16
Week 26
Week 52
Placebogecontroleerd
Placebogecontroleerd
Open-label
Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab
N = 108
40 mg
N = 108
40 mg
40 mg
eenmaal per
eenmaal per
eenmaal per
2 weken
2 weken
2 weken
N = 109
N = 109
N = 80
mNAPSI 75 (%)
2,9
26,0a
3,4
46,6a
65,0
PGA-F Schoon/minimaal
2,9
29,7a
6,9
48,9a
61,3
en 2-gradaties verbetering
(%)
Veranderingspercentage in
-7,8
-44,2 a
-11,5
-56,2a
-72,2
totale vingernagel NAPSI
(%)
a p < 0,001, adalimumab vs. placebo
Patiënten die met adalimumab waren behandeld vertoonden statistisch significante verbeteringen in
week 26 in vergelijking met placebo in de DLQI.
Hidradenitis suppurativa bij volwassenen
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en in een open-label extensieonderzoek bij
volwassen patiënten met matige tot ernstige hidradenitis suppurativa (HS) die intolerant waren voor,
een contra-indicatie hadden voor of een ontoereikende respons hadden op een ten minste 3 maanden
Hurley stadium II of III met ten minste 3 abcessen of inflammatoire noduli.
In het HS-I (PIONEER I)-onderzoek werden 307 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en van week 4 tot week 11 eenmaal per week 40 mg. Gelijktijdig gebruik van
antibiotica was tijdens het onderzoek niet toegestaan. Na 12 weken behandeling werden de patiënten
die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A, opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode
B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken
adalimumab 40 mg of placebo van week 12 tot week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de
placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eenmaal per week 40 mg adalimumab.
In het HS-II (PIONEER II)-onderzoek werden 326 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en van week 4 tot week 11 eenmaal per week 40 mg. 19,3% van de patiënten zette
tijdens het onderzoek de behandeling met de baseline orale antibiotica voort. Na 12 weken
behandeling werden de patiënten die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A opnieuw
gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week
adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken adalimumab 40 mg of van week 12 tot week 35
placebo). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B
eveneens placebo.
Patiënten die aan de HS-I- en HS-II-onderzoeken deelnamen, kwamen in aanmerking voor deelname
aan een open-label extensieonderzoek waarin iedere week 40 mg adalimumab werd toegediend. De
gemiddelde blootstelling in de totale adalimumab-populatie was 762 dagen. In alle 3 de studies
gebruikten de patiënten dagelijks een lokaal antiseptisch middel.
Klinische respons
Er werd een afname van de inflammatoire laesies en preventie van een verslechtering van de abcessen
en drainerende fistels vastgesteld met behulp van de Hidradenitis Suppurativa Clinical Response
(HiSCR; minimaal 50% afname in het totale aantal abcessen en inflammatoire noduli en geen stijging
in aantal abcessen en aantal drainerende fistels ten opzichte van baseline). Er werd met een numerieke
beoordelingsschaal een afname van de HS-gerelateerde huidpijn beoordeeld bij patiënten die waren
geïncludeerd in de studie met een aanvankelijke baselinescore van 3 of hoger op een 11-puntsschaal.
In week 12 was het aantal met adalimumab behandelde patiënten dat HiSCR bereikte significant hoger
dan het aantal placebopatiënten dat HiSCR bereikte. In week 12 ervaarde een significant hoger aantal
patiënten in het HS-II-onderzoek een klinisch relevante afname van HS-gerelateerde huidpijn (zie
tabel 15). Patiënten die met adalimumab werden behandeld, hadden gedurende de eerste 12 weken van
de behandeling een significant lager risico op opvlamming van de ziekte.
Werkzaamheidsresultaten na 12 weken, HS-I- en HS-II-onderzoek
HS-I-onderzoek
HS-II-onderzoek
Placebo
Adalimumab
Placebo
Adalimumab
40 mg eenmaal
40 mg eenmaal
per week
per week
Hidradenitis
N = 154
N = 153
N = 163
N = 163
Suppurativa
40 (26,0%)
64 (41,8%)*
45 (27,6%)
96 (58,9%)***
Clinical Response
(HiSCR)a
30% afname
N = 109
N = 122
N = 111
N = 105
van huidpijnb
27 (24,8%)
34 (27,9%)
23 (20,7%)
48 (45,7%)***
*p < 0,05, ***p < 0,001, adalimumab versus placebo
a Onder alle gerandomiseerde patiënten.
b Onder patiënten met een HS-gerelateerde huidpijnbeoordeling bij baseline van 3, gebaseerd op
numerieke beoordelingsschaal 0-10; 0 = geen huidpijn, 10 = ondragelijke pijn of ergst denkbare pijn.
Behandeling met eenmaal per week adalimumab 40 mg reduceerde significant het risico op een
verergering van abcessen en drainerende fistels. In de eerste 12 weken van onderzoek HS-I en HS-II
ervaarden ongeveer tweemaal zoveel patiënten in de placebogroep verergering van de abcessen
(respectievelijk 23,0% en 11,4%) en drainerende fistels (respectievelijk 30,0% en 13,9%) vergeleken
met de adalimumab-groep.
Er werden in week 12 ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo grotere verbeteringen
aangetoond in huidspecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door de
Dermatology Life Quality Index (DLQI; HS-I- en HS-II-onderzoek), algehele patiënttevredenheid met
de medicatiebehandeling, zoals gemeten door de Treatment Satisfaction Questionnaire medicatie
(TSQM; HS-I- en HS-II-onderzoek) en lichamelijke gezondheid, zoals gemeten door de
samenvattingsscore van de lichamelijke component van de SF-36 (HS-I-onderzoek).
Bij patiënten die in week 12 minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab
40 mg vertoonden, was op week 36 de HiSCR-score hoger bij patiënten die doorgingen met eenmaal
per week adalimumab dan bij patiënten bij wie de doseringsfrequentie was verlaagd naar eenmaal per
twee weken of bij wie de behandeling was gestaakt (zie tabel 16).
Tabel 16:
Deel van patiëntena die HiSCRb bereikten op week 24 en 36 nadat na adalimumab
op week 12 de wekelijkse behandeling opnieuw was toegewezen
Placebo
Adalimumab 40 mg
(behandeling
eenmaal per
Adalimumab 40 mg
gestaakt)
twee weken
eenmaal per week
N = 73
N = 70
N = 70
Week 24
24 (32,9%)
36 (51,4%)
40 (57,1%)
Week 36
22 (30,1%)
28 (40,0%)
39 (55,7%)
a Patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab 40 mg na
12 weken behandeling.
b Patiënten die voldeden aan protocolspecifieke criteria voor het verliezen van de respons of geen
verbetering moesten de onderzoeken verlaten en werden gerekend onder de non-responders.
Onder de patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op week 12 en met voortzetting van de
wekelijkse dosering van adalimumab, was het HiSCR-percentage in week 48 68,3% en in week 96
65,1%. Langere-termijnbehandeling met adalimumab 40 mg eenmaal per week gedurende 96 weken
resulteerde niet in nieuwe veiligheidsbevindingen.
HS-II, was 12 weken na herintroductie van eenmaal per week adalimumab 40 mg het HiSCR-
percentage terug op het niveau vergelijkbaar met het niveau dat werd gezien voor het staken (56,0%).
Ziekte van Crohn bij volwassenen
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met
matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (`Crohn's Disease Activity Index' (CDAI) 220 en 450)
in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses
aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van
de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken,
CD-onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299 TNF-
antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in week 0 en
week 2, 160 mg adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2, en
40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen respons meer
hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 160 mg
adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire non-
responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder
geëvalueerd.
Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD onderzoek III (CHARM). In CD
onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4
werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week of placebo
met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI
70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in
week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden
weergegeven in tabel 17.
Tabel 17: Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
CD onderzoek I: Infliximab- naïeve
CD onderzoek II: Infliximab-
patiënten
ervaren patiënten
Placebo Adalimumab Adalimumab
Placebo
Adalimumab
N = 74
80/40 mg
160/80 mg
N = 166
160/80 mg
N = 75
N = 76
N = 159
Week 4
Klinische
12%
24%
36%*
7%
21%*
remissie
Klinische
24%
37%
49%**
25%
38%**
respons (CR-
100)
Al e p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
* p < 0,001
** p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg
inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd
geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was
48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en
responspercentages worden weergegeven in tabel 18. Klinische remissieresultaten bleven relatief
constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.
Tabel 18 :
Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Placebo
40 mg
40 mg
adalimumab
adalimumab
eenmaal per
eenmaal per
twee weken
week
Week 26
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
17%
40%*
47%*
Klinische respons (CR-100)
27%
52%*
52%*
patiënten met steroïdvrije remissie
3% (2/66)
19% (11/58)** 15% (11/74)**
voor >=90 dagena
Week 56
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
12%
36%*
41%*
Klinische respons (CR-100)
17%
41%*
48%*
patiënten met steroïdvrije remissie
5% (3/66)
29% (17/58)*
20% (15/74)**
voor >=90 dagena
*
p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
**
p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
a
Van degenen die op baseline corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de
onderhoudsdosering adalimumab een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op
de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog
geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met
week 12. Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie
rubriek 4.2).
117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoeken II en III
werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie
werd gehandhaafd bij respectievelijk 88 en 189 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden
bij respectievelijk 102 en 233 patiënten.
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt
in de totale score van de ziektespecifieke `inflammatory bowel disease questionnaire' (IBDQ) bij
patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met
placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de
adalimumab-behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Uveïtis bij volwassenen
De veiligheid en de werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij volwassen patiënten met
niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis, in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UV I en II), met uitsluiting van patiënten met
geïsoleerde uveitis anterior. Patiënten kregen placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Gelijktijdige vaste
doses van één niet-biologisch immunosuppressivum werden toegestaan.
In studie UV I werden 217 patiënten geëvalueerd met actieve uveïtis ondanks behandeling met
corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 60 mg/dag). Alle patiënten kregen
door een verplicht afbouwschema, met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 15.
In studie UV II werden 226 patiënten geëvalueerd met inactieve uveïtis die een chronische
behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 35 mg/dag) nodig hadden
op baseline om hun ziekte onder controle te houden. Vervolgens volgden de patiënten een verplicht
afbouwschema met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 19.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies ´tijd tot falen van de behandeling´.
Falen van de behandeling werd gedefinieerd door een multi-component resultaat gebaseerd op
inflammatoire chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies, anterior kamer (AC) cel
grade, glasvocht haze (VH) grade en best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
Patiënten die studie UV I en UV II voltooid hadden, kwamen in aanmerking voor deelname aan een
ongecontroleerd aanvullend langetermijnsonderzoek met een oorspronkelijk geplande duur van 78
weken. Patiënten mochten doorgaan met de studiemedicatie na week 78 totdat adalimumab voor hen
beschikbaar was.
Klinische respons
Resultaten van beide onderzoeken toonden een statistisch significante vermindering van het risico op
falen van de behandeling bij patiënten behandeld met adalimumab ten opzichte van patiënten die
placebo kregen (zie tabel 19). Beide studies toonden een vroeg en aanhoudend effect van adalimumab
aan op het percentage falen van de behandeling in vergelijking met placebo (zie figuur 1).
Tabel 19:
Tijd tot falen van de behandeling in onderzoek UV I en UV II
Analyse behandeling
n
Falen
Mediane tijd tot HRa CI 95% P -waarde b
n (%)
falen (maanden)
voor HRa
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV I
Primaire analyse (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
--
--
--
Adalimumab
110
60 (54,5)
5,6
0,50 0,36, 0,70 < 0,001
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 2 in studie UV II
Primaire analyse (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
--
--
--
Adalimumab
115
45 (39,1)
NEc
0,57 0,39, 0,84
0,004
N.B.: falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I), of op of na week 2 (studie UV II) werd
geteld als een gebeurtenis. Drop-outs om redenen anders dan falen op de behandeling werden
geschrapt op het moment van uitvallen.
a HR van adalimumab versus placebo uit proportionele risicoregressie met behandeling als factor.
b 2-zijdige P-waarde uit de log-rank test.
c NE = niet te schatten. Een gebeurtenis trad op bij minder dan de helft van de at-risk patiënten.
Figuur 1: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot het falen van de
behandeling op of na week 6 (studie UV I) of week 2 (studie UV II)
d
e
l
i
n
g
(
%)
b
e
h
an
e
n
van
f
al
P
e
r
c
e
n
t
age
Tijd (maanden)
Studie UV I Behandeling
Placebo
Adalimumab
d
e
l
i
n
g
(
%)
b
e
h
an
e
n
van
f
al
P
e
r
c
e
n
t
age
Tijd (maanden)
Studie UV II Behandeling
Placebo
Adalimumab
N.B.: P# = Placebo (aantal gebeurtenissen/aantal met risico); A# = adalimumab (aantal
gebeurtenissen/aantal met risico).
In studie UV I werden statistisch significante verschillen ten gunste van adalimumab in vergelijking
met placebo waargenomen voor elk onderdeel van falen van de behandeling. In studie UV II werden
statistisch significante verschillen alleen waargenomen voor gezichtsscherpte, maar waren de andere
onderdelen getalsmatig in het voordeel van adalimumab.
Van de 424 proefpersonen die aan de ongecontroleerde langetermijnextensie van studie UV I en UV II
deelnamen, kwamen 60 proefpersonen niet in aanmerking (bijvoorbeeld door afwijkingen of door
complicaties secundair aan diabetische retinopathie, door een staaroperatie of vitrectomie); zij werden
uitgesloten van de primaire effectiviteitsanalyse. Van de 364 resterende patiënten bereikten 269 (74%)
evalueerbare patiënten 78 weken open-label adalimumab behandeling. Op basis van de waargenomen
gegevens waren 216 (80,3%) patiënten in een latente fase (geen actieve ontstekingslaesies, anterior
kamer (AC) cel grade 0,5+, glasvocht haze (VH) grade 0,5+) met een gelijktijdig toegediende
dosis steroïd 7,5 mg per dag; bij 178 (66,2%) proefpersonen was de ziekte zonder steroïden latent.
De beste gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) was bij 88,6% van de ogen verbeterd of
consistent met deze resultaten, maar het aantal deelnemende proefpersonen nam na deze tijd af. Van
de patiënten die met de studie stopten, stopte 18% wegens bijwerkingen en 8% wegens onvoldoende
respons op behandeling met adalimumab.
Kwaliteit van leven
In beide klinische studies werden door de patiënt gemelde resultaten met betrekking tot
gezichtsvermogen-gerelateerd functioneren gemeten op basis van de NEI VFQ-25. Adalimumab was
getalsmatig in het voordeel voor het merendeel van de subscores, met statistisch significante
gemiddelde verschillen voor algeheel gezichtsvermogen, pijn in het oog, dichtbij zien, geestelijke
gezondheid en totaalscore in studie UV I en voor algeheel gezichtsvermogen en de geestelijke
gezondheid in studie UV II. Gezichtsvermogen-gerelateerde effecten waren niet getalsmatig in het
voordeel van adalimumab met betrekking tot kleurwaarneming in studie UV I en met betrekking tot
kleurwaarneming, perifeer zicht en dichtbij zien in studie UV II.
Immunogeniciteit
Anti-adalimumab-antilichamen kunnen zich ontwikkelen gedurende de behandeling met adalimumab.
Vorming van anti-adalimumab-antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een
verminderde werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid
van anti-adalimumab-antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Pediatrische patiënten
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in twee onderzoeken (pJIA I en
II) bij kinderen met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele idiopathische
artritis met een polyarticulair verloop, met een variëteit aan JIA aanvangstypes (meestal reumafactor
negatief of positief, polyartritis en uitgebreide oligoartritis).
pJIA I
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden vastgesteld in een gerandomiseerd,
dubbelblind parallellegroeponderzoek in meerdere centra waaraan 171 kinderen (4-17 jaar oud) met
polyarticulaire JIA deelnamen. In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee
groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld. Patiënten in het niet-
MTX-deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was ten minste twee weken voor toediening van de
onderzoeksmedicatie gediscontinueerd. De doseringen NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen) en/of prednison ( 0,2 mg /kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen
bleven gelijk. In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken
24 mg/m2 tot maximaal 40 mg adalimumab. De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale,
mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 20.
Tabel 20:
Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen
dosering adalimumab
Leeftijdsgroep
Aantal patiënten in de uitgangssituatie
Minimale, mediane en
n (%)
maximale dosering
4 tot en met 7 jaar 31 (18,1)
10, 20 en 25 mg
8 tot en met 12 jaar 71 (41,5)
20, 25 en 40 mg
13 tot en met
69 (40,4)
25, 40 en 40 mg
17 jaar
dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna gedurende nog 32 weken of tot opvlamming van de ziekte
eenmaal per twee weken ofwel adalimumab 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo. Criteria
voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van 30% ten opzichte van de
uitgangssituatie van 3 van de 6 ACR Pedi kerncriteria, 2 actieve gewrichten, en verbetering van
> 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria. Na 32 weken of bij opvlamming van de ziekte, kwamen
patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.
Tabel 21:
ACR Pedi 30 respons in het JIA onderzoek
Groep
MTX
Zonder MTX
Periode
OL-LI 16 weken
ACR Pedi 30
94,1% (80/85)
74,4% (64/86)
respons (n/N)
Resultaten v.w.b. werkzaamheid
Dubbelblind 32 weken
Adalimumab / Placebo / MTX Adalimumab
Placebo
MTX
(N = 37)
(N = 30)
(N = 28)
(N = 38)
Opvlammingen van 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30)
71,4% (20/28)c
de ziekte aan het
einde van de
32 wekena (n/N)
Mediane tijd tot
>32 weken
20 weken
>32 weken
14 weken
opvlamming van de
ziekte
a ACR Pedi 30/50/70-responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde
patiënten
b p = 0,015
c p = 0,031
Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n = 144) bleven de ACR Pedi 30/50/70/90
responsen tot een periode van zes jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die
adalimumab kregen gedurende het gehele onderzoek. In totaal werden 19 deelnemers, waarvan 11 uit
de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 4 tot en met 12 jaar waren en 8 uit de leeftijdsgroep die in
de uitgangssituatie 13 tot en met 17 jaar waren, 6 jaar of langer behandeld.
In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling
met de combinatie van adalimumab en MTX in vergelijking met alleen adalimumab. Op basis van
deze resultaten wordt aanbevolen om adalimumab in combinatie met MTX te gebruiken en als
monotherapie bij patiënten voor wie MTX-gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).
pJIA II
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een open-label, multicenter
onderzoek bij 32 kinderen (in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht
van minder dan 15 kg) met matig tot ernstig actieve polyarticulaire JIA. De patiënten kregen 24 mg/m2
lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van 20 mg om de week als enkele dosis via
subcutane injectie gedurende ten minste 24 weken. Tijdens het onderzoek gebruikten de meeste
kinderen gelijktijdig MTX; het gebruik van corticosteroïden of NSAID's werd minder gerapporteerd.
In week 12 en week 24 was de ACR Pedi 30 respons respectievelijk 93,5% en 90,0%, gebruikmakend
van de benadering van waargenomen data. De verhouding kinderen met ACR Pedi 50/70/90 in
week 12 en week 24 was respectievelijk 90,3%/61,3%/38,7% en 83,3%/73,3%/36,7%. Onder degenen
die een respons hadden (ACR Pedi 30) in week 24 (n = 27 van de 30 patiënten), werd de ACR Pedi 30
gedurende deze periode. In totaal werden 20 kinderen behandeld gedurende 60 weken of langer.
Enthesitis-gerelateerde artritis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 46 pediatrische patiënten (6 tot en met 17 jaar oud) met
matige enthesitis-gerelateerde artritis. De patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken
eenmaal per 2 weken óf 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van
40 mg óf placebo te ontvangen. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label (OL)
periode van maximaal 192 extra weken waarin patiënten subcutaan 24 mg/m2 BSA adalimumab tot
een maximum van 40 mg eenmaal per 2 weken ontvingen. Het primaire eindpunt was het percentage
verandering vanaf baseline tot week 12 in het aantal actieve gewrichten met artritis (zwelling niet te
wijten aan misvorming of gewrichten met verlies van beweging met pijn en/of gevoeligheid), die werd
bereikt met een gemiddelde procentuele daling van -62,6% (mediane percentage verandering -88,9%)
in patiënten in de adalimumab-groep ten opzichte van -11,6% (mediane percentage verandering -
50,0%) in patiënten in de placebogroep. Gedurende de OL periode werd tot en met week 156 van het
onderzoek de verbetering in het aantal actieve gewrichten met artritis behouden voor 26 van de 31
(84%) patiënten in de adalimumab-groep die nog deel uitmaakten van de studie. Hoewel niet
statistisch significant, vertoonde de meerderheid van de patiënten klinische verbetering in secundaire
eindpunten zoals aantal plaatsen met enthesitis, aantal pijnlijke gewrichten (TJC), aantal gezwollen
gewrichten (SJC), ACR Pedi 50-respons en ACR Pedi 70-respons.
Juveniele plaquepsoriasis
De werkzaamheid van adalimumab werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind
gecontroleerd onderzoek bij 114 pediatrische patiënten vanaf 4 jaar met ernstige chronische
plaquepsoriasis (gedefinieerd als Physicians's Global Assessment (PGA) 4 of > 20% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) of > 10% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) met erg dikke laesies of
Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 20 of 10 met klinisch relevant aangedaan gezicht,
aangedane genitaliën, of aangedane handen/voeten), die onvoldoende onder controle waren gebracht
met topicale therapie en heliotherapie of lichttherapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken (tot 40 mg), 0,4 mg/kg adalimumab
eenmaal per twee weken (tot 20 mg), of eenmaal per week 0,1 0,4 mg/kg methotrexaat (tot 25 mg).
Op week 16 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 0,8 mg/kg eenmaal
per twee weken een positieve werkzaamheidsrepons (bijv. PASI 75) dan patiënten gerandomiseerd
naar 0,4 mg/kg eenmaal per twee weken of MTX.
Tabel 22:
Juveniele plaquepsoriasis - Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Adalimumab 0,8 mg/kg
MTXa
N = 37
eenmaal per twee weken
N = 38
PASI 75b
12 (32,4%)
22 (57,9%)
PGA: Schoon/minimaalc
15 (40,5%)
23 (60,5%)
a MTX = methotrexaat
b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
Bij patiënten die een PASI 75 of PGA van 'schoon' of 'minimaal' hadden bereikt, werd de
behandeling gestaakt tot maximaal 36 weken en zij werden gemonitord op verlies van controle op de
ziekte (bijv. verergering van PGA met minimaal 2 gradaties). Patiënten werden vervolgens opnieuw
behandeld met 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken gedurende 16 additionele weken. De
waargenomen responspercentages tijdens herbehandeling waren vergelijkbaar met die tijdens de
'schoon' of 'minimaal' van 52,6% (10 van de 19 patiënten).
In de open-labelperiode van het onderzoek werden de PASI 75 en PGA 'schoon' of 'minimaal'
responsen gehandhaafd gedurende maximaal 52 extra weken zonder nieuwe veiligheidsbevindingen.
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten
Er zijn geen klinische studies met adalimumab bij adolescente patiënten met HS gedaan. De
werkzaamheid van adalimumab voor de behandeling van adolescente patiënten met HS is voorspeld
op basis van de aangetoonde werkzaamheid en de relatie tussen blootstelling en respons bij volwassen
HS-patiënten en de waarschijnlijkheid dat het ziekteverloop, de pathofysiologie en de effecten van het
geneesmiddel wezenlijk vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen bij dezelfde blootstelling.
Veiligheid van de aanbevolen dosis adalimumab in de adolescente HS-populatie is gebaseerd op het
cross-indicatie veiligheidsprofiel van adalimumab bij zowel volwassenen als kinderen bij
vergelijkbare of frequentere doseringen (zie rubriek 5.2).
Juveniele ziekte van Crohn
Adalimumab is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat
was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en voortgezette behandeling met
doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg of 40 kg) te beoordelen bij 192 kinderen in
de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, met matige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als
Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende
respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een
corticosteroïde en/of een immunomodulator). Patiënten konden ook eerder respons hebben verloren op
of intolerant zijn geworden voor infliximab.
Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun
lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2 voor patiënten 40 kg en
respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.
In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1
gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in
tabel 23.
Tabel 23:
Onderhoudsdoseringsschema
Gewicht patiënt Lage dosering
Standaard dosering
< 40 kg
10 mg eenmaal per 2 weken 20 mg eenmaal per 2 weken
40 kg
20 mg eenmaal per 2 weken 40 mg eenmaal per 2 weken
Werkzaamheidsresultaten
Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als
PCDAI-score 10.
Percentages klinische remissie en klinische respons (gedefinieerd als reductie in PCDAI-score van ten
minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 24. Percentages van
discontinuering van corticosteroïden of immunomodulatoren zijn weergegeven in tabel 25.
Onderzoek juveniele ziekte van Crohn: PCDAI klinische remissie en respons
Standaard dosering
Lage dosering
p-waarde*
40/20 mg eenmaal per 20/10 mg eenmaal per
2 weken
2 weken
N = 93
N = 95
Week 26
Klinische remissie
38,7%
28,4%
0,075
Klinische respons
59,1%
48,4%
0,073
Week 52
Klinische remissie
33,3%
23,2%
0,100
Klinische respons
41,9%
28,4%
0,038
* p waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.
Tabel 25:
Onderzoek juveniele ziekte van Crohn: discontinuering van corticosteroïden of
immunomodulatoren en fistelremissie
Standaard
Lage dosering p-waarde1
dosering
20/10 mg
40/20 mg
eenmaal per
eenmaal per
2 weken
2 weken
Discontinuering corticosteroïden
N = 33
N = 38
Week 26
84,8%
65,8%
0,066
Week 52
69,7%
60,5%
0,420
Discontinuering van immunomodulatoren2
N = 60
N = 57
Week 52
30,0%
29,8%
0,983
Fistelremissie3
N = 15
N = 21
Week 26
46,7%
38,1%
0,608
Week 52
40,0%
23,8%
0,303
1 p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering
2 Immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 na besluit
van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium
3 gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2
opeenvolgende bezoeken na baseline draineerden
In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass
Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.
In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in kwaliteit van
leven parameters vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).
Honderd patiënten (n = 100) uit het onderzoek bij juveniele patiënten met de ziekte van Crohn namen
deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef 74,0%
(37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50) van de
patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.
Juveniele colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek in meerdere centra bij 93 pediatrische patiënten van 5 tot en met17 jaar met
matige tot ernstige colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12 met endoscopische subscore van 2 tot
3 punten, bevestigd door centraal afgelezen endoscopie) die een ontoereikende respons hadden op
conventionele behandeling of deze niet verdroegen. Bij ongeveer 16% van de patiënten in het
inclusie corticosteroïden kregen mochten hun corticosteroïdenbehandeling afbouwen na week 4.
Tijdens de inductieperiode van het onderzoek werden 77 patiënten gerandomiseerd 3:2 naar een
dubbelblinde behandeling met adalimumab met een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal
160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 of een inductiedosering van
2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week
2. Beide groepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6. Na een aanpassing in de
opzet van het onderzoek kregen de overgebleven 16 patiënten die werden geïncludeerd in de
inductieperiode een open-labelbehandeling met adalimumab met de inductiedosering van 2,4 mg/kg
(maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2.
In week 8 werden 62 patiënten met een aangetoonde klinische respons volgens partiële Mayo-score
(Partial Mayo Score (PMS) gedefinieerd als een afname in PMS 2 punten en 30% ten opzichte van
de uitgangssituatie) gerandomiseerd naar gelijke groepen om een dubbelblinde
onderhoudsbehandeling met adalimumab te krijgen in een dosering van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg)
eenmaal per week, of een onderhoudsbehandeling van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee
weken. Voorafgaand aan een wijziging in de opzet van het onderzoek werden 12 extra patiënten met
een aangetoonde klinische respons volgens PMS gerandomiseerd naar placebo, maar deze werden niet
opgenomen in de bevestigende analyse van de werkzaamheid.
Opvlamming van ziekte werd gedefinieerd als een toename in PMS van ten minste 3 punten (voor
patiënten met een PMS van 0 tot 2 in week 8), ten minste 2 punten (voor patiënten met een PMS van 3
tot 4 in week 8) of ten minste 1 punt (voor patiënten met een PMS van 5 tot 6 in week 8).
Patiënten die voldeden aan de criteria voor opvlamming van ziekte in of na week 12, werden
gerandomiseerd naar een herinductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) of een dosis van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) en bleven daarna hun respectievelijke onderhoudsdosering ontvangen.
Werkzaamheidsresultaten
De co-primaire eindpunten van het onderzoek waren klinische remissie volgens PMS (gedefinieerd als
PMS 2 en afwezigheid van individuele subscore > 1) in week 8, en klinische remissie volgens FMS
(Full Mayo Score, volledige Mayo-score) (gedefinieerd als een Mayo-score 2 en afwezigheid van
individuele subscore > 1) in week 52 bij patiënten met een klinische respons volgens PMS in week 8.
Klinische remissiepercentages volgens PMS in week 8 voor patiënten in elk van de adalimumab
dubbelblinde inductiegroepen worden weergegeven in tabel 26.
Tabel 26: Klinische remissie volgens PMS na 8 weken
Adalimumaba
Adalimumabb, c
maximaal 160 mg in week 0 / maximaal 160 mg in week 0 en
placebo in week 1
week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie
13/30 (43,3%)
28/47 (59,6%)
a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en
1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
c Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal
160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4
en week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het
eindpunt niet te hebben bereikt
volgens FMS (gedefinieerd als een afname in Mayo-score 3 punten en 30% ten opzichte van
uitgangssituatie) bij responders in week 8, mucosale genezing volgens FMS (gedefinieerd als een
Mayo-endoscopiescore 1) bij responders in week 8, klinische remissie volgens FMS bij patiënten in
remissie in week 8, en het aandeel van proefpersonen met een corticosteroïde-vrije remissie volgens
FMS bij responders in week 8, beoordeeld bij patiënten die adalimumab kregen in het dubbelblinde
maximum van 40 mg eenmaal per twee weken (0,6 mg/kg) en maximaal 40 mg eenmaal per week
(0,6 mg/kg) als onderhoudsdosering (tabel 27).
Tabel 27: Werkzaamheidsresultaten na 52 weken
Adalimumaba
Adalimumabb
maximaal 40 mg eenmaal Maximaal 40 mg eenmaal
per twee weken
per week
N = 31
N = 31
Klinische remissie bij PMS-
responders in week 8
9/31 (29,0%)
14/31 (45,2%)
Klinische respons bij PMS-
responders in week 8
19/31 (61,3%)
21/31 (67,7%)
Mucosale genezing bij
PMS-responders in week 8
12/31 (38,7%)
16/31 (51,6%)
Klinische remissie bij
patiënten met een PMS-
9/21 (42,9%)
10/22 (45,5%)
remissie in week 8
Corticosteroïde-vrije
remissie bij PMS-
4/13 (30,8%)
5/16 (31,3%)
responders in week 8c
a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
b Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
c Bij patiënten die bij uitgangssituatie gelijktijdig corticosteroïden gebruikten
Opmerking: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden
gerandomiseerd om een herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden
beschouwd als non-responders voor de eindpunten van week 52
Extra verkennende werkzaamheidseindpunten zijn onder andere klinische respons volgens de
Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (gedefinieerd als een afname in
PUCAI 20 punten ten opzichte van uitgangssituatie) en klinische remissie volgens PUCAI
(gedefinieerd als PUCAI < 10) in week 8 en week 52 (tabel 28).
Week 8
Adalimumaba
Adalimumabb,c
maximaal 160 mg in week 0
maximaal 160 mg in
/ placebo in week 1
week 0 en week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie volgens
10/30 (33,3%)
22/47 (46,8%)
PUCAI
Klinische respons volgens
15/30 (50,0%)
32/47 (68,1%)
PUCAI
Week 52
Adalimumabd
Adalimumabe
maximaal 40 mg eenmaal
maximaal 40 mg
per twee weken
eenmaal per week
N = 31
N = 31
Klinische remissie volgens
14/31 (45,2%)
18/31 (58,1%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
Klinische respons volgens
18/31 (58,1%)
16/31 (51,6%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
c Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in
week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en
week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht de eindpunten
niet te hebben bereikt
Opmerking 3: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden
gerandomiseerd om een herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden
beschouwd als non-responders voor de eindpunten van week 52
Van de met adalimumab behandelde patiënten die herinductiebehandeling kregen tijdens de
onderhoudsperiode, bereikten 2/6 (33%) een klinische respons volgens FMS in week 52.
Kwaliteit van leven
Klinisch belangrijke verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn waargenomen in de
IMPACT III- en WPAI-scores (Work Productivity and Activity Impairment voor verzorgers) bij de
groepen die behandeld zijn met adalimumab.
Klinisch belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in
lengtegroeisnelheid zijn waargenomen in de groepen die werden behandeld met adalimumab. Klinisch
belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in BMI (Body Mass Index)
zijn waargenomen bij proefpersonen die de hoge onderhoudsdosering kregen van maximaal 40 mg
(0,6 mg/kg) eenmaal per week.
Juveniele uveïtis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, gecontroleerd onderzoek bij 90 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met
actieve JIA-geassocieerde niet-infectieuze uveitis anterior die ongevoelig waren voor ten minste
12 weken behandeling met methotrexaat. Patiënten kregen ofwel placebo of 20 mg adalimumab
(indien < 30 kg) of 40 mg adalimumab (indien 30 kg) om de twee weken in combinatie met hun
baselinedosis methotrexaat.
Het primaire eindpunt was `tijd tot falen van de behandeling'. De criteria voor falen van de
behandeling waren verergering of aanhoudend uitblijven van verbetering van de oogontsteking,
gedeeltelijke verbetering met optreden van aanhoudende oculaire comorbiditeiten of verergering van
oculaire comorbiditeiten, niet-toegestaan gebruik van gelijktijdige medicatie, en langdurige
opschorting van de behandeling.
Klinische respons
Adalimumab vertraagde de tijd tot falen van de behandeling significant in vergelijking met placebo
(zie figuur 2, p < 0,0001 op basis van log-rank test). De mediane tijd tot falen van de behandeling was
24,1 weken voor met placebo behandelde proefpersonen, terwijl de mediane tijd tot falen van de
behandeling voor met adalimumab behandelde proefpersonen niet kon worden bepaald omdat de
behandeling bij minder dan de helft van deze proefpersonen faalde. Adalimumab toonde een
significante vermindering van het risico op falen van de behandeling van 75% ten opzichte van
placebo, zoals blijkt uit de hazard ratio (HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]).
Figuur 2: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot falen van de behandeling
in de studie naar pediatrische uveïtis
G
E
L
I
N
D
N
A
B
E
H
N
A
V
L
E
N
F
A
N
A
V
E
I
D
H
L
I
JK
I
JN
H
S
C
R
A
WA
TIJD (WEKEN)
Behandeling
Placebo
Adalimumab
NB: P = Placebo (aantal met risico); H = adalimumab (aantal met risico).
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar was de
gemiddelde steady-state dalconcentratie (waarden gemeten van week 20 tot week 48) van adalimumab
in serum 5,6 ± 5,6 g/ml (102% CV) voor adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat
en 10,9 ± 5,2 g/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.
Bij patiënten met polyarticulaire JIA in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg die 24 mg/m2 adalimumab kregen, waren de gemiddelde
steady-state dalconcentraties van adalimumab 6,0 ± 6,1 g/ml (101% CV) bij adalimumab zonder
gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) voor gebruik in combinatie met
methotrexaat.
Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met
enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar waren de gemiddelde steady-state
dalconcentraties (waarden gemeten op week 24) van adalimumab in serum 8,8 ± 6,6 g/ml bij
adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 11,8 ± 4,3 µg/ml voor gebruik in
combinatie met methotrexaat.
Na subcutane toediening van 0,8 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische
patiënten met chronische plaquepsoriasis was de gemiddelde ± SD steady-state dalconcentratie
adalimumab ongeveer 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).
De blootstelling aan adalimumab bij adolescente HS-patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele
ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Het aanbevolen doseringsschema voor HS bij
adolescenten is eenmaal per twee weken 40 mg. Omdat de lichaamsgrootte invloed kan hebben op de
blootstelling aan adalimumab, kunnen adolescenten met een hoger lichaamsgewicht en onvoldoende
respons baat hebben bij de aanbevolen dosering voor volwassenen van eenmaal per week 40 mg.
Bij pediatrische patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label adalimumab
inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk van of het
lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van hun
lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per
twee weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken)
onderhoudsbehandelingsgroep. De gemiddelde (± SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in
week 4 waren 15,7 ± 6,6 g/ml voor patiënten 40 kg (160/80 mg) en 10,6 ± 6,1 g/ml voor patiënten
< 40 kg (80/40 mg).
Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (± SD)
adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de groep met standaarddosering 9,5 ± 5,6 g/ml en voor
de groep met lage dosering 3,5 ± 2,2 g/ml. De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende
52 weken gehandhaafd bij patiënten die voortgezette behandeling met adalimumab eenmaal per
twee weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee weken
naar een wekelijkse dosering waren de gemiddelde (± SD) serumconcentraties van adalimumab in
week 52 15,3 ± 11,4 g/ml (40/20 mg, wekelijks) en 6,7 ± 3,5 g/ml (20/10 mg, wekelijks).
De blootstelling aan adalimumab bij juveniele uveïtis patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele
ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Er zijn geen klinische blootstellingsgegevens
beschikbaar betreffende het gebruik van de oplaaddosis bij kinderen jonger dan 6 jaar. De voorspelde
initiële toename in de systemische blootstelling.
Relatie tussen blootstelling en respons bij pediatrische patiënten
Op basis van gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten met JIA (pJIA en ERA) is een relatie
tussen blootstelling en respons vastgesteld tussen plasmaconcentraties en ACR Pedi 50-respons. De
schijnbare plasmaconcentratie van adalimumab die de helft van de maximale waarschijnlijkheid van
een ACR Pedi 50-respons (EC50) geeft, was 3 g/ml (95% CI: 1-6 g/ml).
Relaties tussen blootstelling en respons voor de adalimumabconcentratie en effectiviteit bij
pediatrische patiënten met ernstige chronische plaquepsoriasis werden vastgesteld voor PASI 75
respectievelijk PGA schoon of minimaal. PASI 75 en PGA schoon of minimaal namen toe bij
toenemende adalimumabconcentraties, beide met een vergelijkbare schijnbare EC50 van ongeveer
4,5 g/ml (95% CI 0,4-47,6 en 1,9-10,5 respectievelijk).
Volwassenen
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van
adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele
subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%. Na een enkele intraveneuze dosis
van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk. Na doseringen van 0,5 mg/kg
(~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot
6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken. De adalimumab-
concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van
31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa
5 g/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 g/ml (met gelijktijdig methotrexaat). De
dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening
van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de
dosering toe.
Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 g/ml
gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Bij volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa werden bij een dosis van 160 mg adalimumab in
week 0, gevolgd door 80 mg in week 2 dalconcentraties adalimumab in serum bereikt van ongeveer 7
tot 8 g/ml in week 2 en week 4. De gemiddelde steady-state dalconcentraties van week 12 tot en met
week 36 bedroegen ongeveer 8 tot 10 g/ml bij een wekelijkse behandeling met 40 mg adalimumab.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 40 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 5,5 g/ml gedurende de inductieperiode. Bij een oplaaddosis van 160 mg adalimumab in
week 0 gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum
bereikt van ongeveer 12 g/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state
dalconcentraties van ongeveer 7 g/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn
die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Na de subcutane toediening van een op lichaamsgewicht gebaseerde dosering van 0,6 mg/kg
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische patiënten met colitis ulcerosa was de
gemiddelde steady-state dalconcentratie van adalimumab in serum 5,01±3,28 µg/ml in week 52. Bij
patiënten die eenmaal per week 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) kregen, was de gemiddelde (±SD)
steady-state dalconcentratie van adalimumab in serum 15,7±5,60 g/ml in week 52.
gevolgd door 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken vanaf week 1, in een gemiddelde steady-
state concentratie van ongeveer 8 tot 10 g/ml.
Populatie-farmacokinetische en farmacokinetische/farmacodynamische modellering en simulatie
voorspelden een vergelijkbare blootstelling aan en effectiviteit van adalimumab bij patiënten die
behandeld werden met 80 mg eenmaal per twee weken in vergelijking met 40 mg eenmaal per week
(inclusief volwassen patiënten met RA, HS, UC, CD of PsO, adolescente patiënten met HS en
pediatrische patiënten 40 kg met CD en UC).
Eliminatie
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend
te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend
lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect
te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet
gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA's.
Lever- of nierinsufficiëntie
Adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de
toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale
ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen
aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch
carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale
toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een
antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van
neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mononatriumglutamaat
Sorbitol (E420)
Methionine
Polysorbaat 80
Zoutzuur (voor pH-instelling)
Water voor injectie
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C 8C). Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de
buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in injectieflacon voor eenmalig gebruik (type I-glas), afgesloten
door een rubberen dop (met fluoropolymeer-gelamineerd butyl rubber), aluminium krimpfolie en een
aluminium flip-off-sluiting.
Elke enkele verpakking bevat 1 injectieflacon (0,8 ml steriele oplossing), 1 lege steriele injectiespuit, 1
steriele naald, 1 steriele injectieflacon-adapter.
Multiverpakking bevat 2 (2 verpakkingen met 1) injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/007
EU/1/18/1319/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 september 2018.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Elke voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab.
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Elke voorgevulde pen van 0,8 ml bevat een enkele dosis van 40 mg adalimumab
Adalimumab is een recombinant humaan monoklonaal antilichaam dat geproduceerd wordt in Chinese
hamster ovariumcellen.
Hulpstof met bekend effect:
Elke voorgevulde spuit of voorgevulde pen bevat 38,2 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie (injectie).
Heldere of enigszins opalescente, kleurloze tot licht bruin-gele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Hulio is in combinatie met methotrexaat bestemd voor:
· de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis
wanneer de respons op antireumatische geneesmiddelen, waaronder methotrexaat, ontoereikend is
gebleken.
· de behandeling van volwassen patiënten met ernstige, actieve en progressieve reumatoïde artritis
die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Hulio kan gegeven worden als monotherapie in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer
voortgezette behandeling met methotrexaat ongewenst is.
Het is aangetoond dat adalimumab de progressie van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door
middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer het gegeven wordt in
combinatie met methotrexaat.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Hulio is in combinatie met methotrexaat bestemd voor de behandeling van actieve polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, bij patiënten vanaf de leeftijd van 2 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op één of meerdere antireumatische middelen. Hulio kan als monotherapie worden
gebruikt in geval van intolerantie voor methotrexaat of wanneer voortgezette behandeling met
methotrexaat ongewenst is (voor de werkzaamheid van monotherapie zie rubriek 5.1). Het gebruik van
adalimumab is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 2 jaar.
Enthesitis-gerelateerde artritis
Hulio is bestemd voor de behandeling van actieve enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf
6 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele
therapie niet verdragen (zie rubriek 5.1).
Axiale spondylartritis
Spondylitis ankylopoetica (AS)
Hulio is bestemd voor de behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen
die onvoldoende gereageerd hebben op conventionele therapie.
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS
Hulio is bestemd voor de behandeling van volwassenen met ernstige axiale spondylartritis zonder
röntgenologisch bewijs van AS, maar met objectieve tekenen van ontsteking door verhoogde CRP
en/of MRI, die een inadequate respons hebben gehad op, of die intolerant zijn voor, niet-steroïde anti-
inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's).
Arthritis psoriatica
Hulio is bestemd voor de behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassen
patiënten wanneer de respons op eerdere therapie met antireumatische geneesmiddelen ontoereikend is
gebleken. Het is aangetoond dat adalimumab de mate van progressie van perifere gewrichtsschade
remt zoals gemeten door middel van röntgenonderzoek bij patiënten met het polyarticulaire
symmetrische subtype van de aandoening (zie rubriek 5.1) en dat adalimumab het lichamelijk
functioneren verbetert.
Psoriasis
Hulio is bestemd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis bij
volwassen patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie.
Juveniele plaque-psoriasis
Hulio is bestemd voor de behandeling van ernstige chronische plaque-psoriasis bij kinderen en
adolescenten vanaf 4 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op, of niet geschikt zijn voor,
topicale therapie en lichttherapieën.
Hidradenitis suppurativa (HS)
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van actieve matige tot ernstige hidradenitis suppurativa
(acne inversa) bij volwassenen en adolescenten vanaf 12 jaar met ontoereikende respons op een
conventionele systemische HS-behandeling (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Hulio is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn, bij volwassen
patiënten die niet gereageerd hebben op een volledige en adequate behandeling met een corticosteroïd
en/of een immunosuppressivum, of die dergelijke behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen
een contra-indicatie bestaat.
Juveniele ziekte van Crohn
Hulio is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
primaire voedingstherapie en een corticosteroïde en/of een immunomodulator, of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Colitis ulcerosa
Hulio is bestemd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij volwassen
patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele therapie, waaronder
corticosteroïden en 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke behandelingen
niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Juveniele colitis ulcerosa
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa bij kinderen
(vanaf 6 jaar) die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling waaronder
corticosteroïden en/of 6-mercaptopurine (6-MP) of azathioprine (AZA), of die dergelijke
behandelingen niet verdragen of bij wie hiertegen een contra-indicatie bestaat.
Uveïtis
Hulio is geïndiceerd voor de behandeling van niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en
panuveïtis bij volwassen patiënten die een ontoereikende respons hebben gehad op corticosteroïden,
bij patiënten die minder corticosteroïden moeten gebruiken of voor wie een corticosteroïde
behandeling niet geschikt is.
Juveniele uveïtis
Hulio is bestemd voor de behandeling van juveniele chronische niet-infectieuze uveitis anterior bij
patiënten vanaf twee jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op conventionele behandeling
of deze niet verdragen, of voor wie conventionele behandeling niet geschikt is.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De Hulio-behandeling dient te worden geïnitieerd en plaats te vinden onder toezicht van medische
specialisten met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van de aandoeningen waarvoor Hulio is
bestemd. Oogartsen wordt geadviseerd om te overleggen met een geschikte specialist voor aanvang
van de behandeling met Hulio (zie rubriek 4.4). Patiënten die behandeld worden met Hulio dient de
patiëntenherinneringskaart gegeven te worden.
Na de injectietechniek goed te hebben geoefend, kunnen patiënten zelf Hulio injecteren als hun arts
beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.
Gedurende de behandeling met Hulio moeten andere gelijktijdige behandelingen (bijv.
corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen) worden geoptimaliseerd.
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosis Hulio voor volwassen patiënten met reumatoïde artritis is 40 mg adalimumab
eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie. Methotrexaat wordt
voortgezet tijdens de behandeling met Hulio.
Glucocorticoïden, salicylaten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of analgetica kunnen
gedurende de behandeling met Hulio worden gecontinueerd. Aangaande de combinatie met andere
antireumatische geneesmiddelen anders dan methotrexaat zie rubriek 4.4 en 5.1.
Bij gebruik als monotherapie, kunnen patiënten die een afname in hun respons hebben op Hulio 40 mg
eenmaal per twee weken baat hebben bij een verhoging van de dosering adalimumab tot 40 mg per
week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt
bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het
geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Onderbreking van de toediening
Het kan nodig zijn de toediening te onderbreken, bijvoorbeeld voor een operatie of wanneer een
ernstige infectie optreedt.
Beschikbare gegevens suggereren dat het opnieuw starten met adalimumab na stopzetting voor
70 dagen of langer, resulteerde in een even grote klinische respons en een vergelijkbaar
veiligheidsprofiel als voor de onderbreking.
Spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS en arthritis
psoriatica
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met spondylitis ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder
röntgenologisch bewijs van AS en voor patiënten met arthritis psoriatica is 40 mg adalimumab
eenmaal per twee weken toegediend als een enkele dosis via subcutane injectie.
Beschikbare data geven aan dat de klinische respons normaal binnen 12 weken behandeling wordt
bereikt. Het vervolgen van de therapie in patiënten die in deze periode nog niet reageren op het
geneesmiddel, dient heroverwogen te worden.
Psoriasis
De aanbevolen dosering Hulio voor volwassen patiënten bestaat uit een aanvangsdosis van 80 mg,
subcutaan toegediend, gevolgd door 40 mg subcutaan eenmaal per twee weken vanaf één week na de
aanvangsdosis.
Als een patiënt na 16 weken behandeling niet gereageerd heeft, dient voortzetting van de therapie
zorgvuldig te worden heroverwogen.
Na 16 weken kunnen patiënten die onvoldoende reageren op Hulio 40 mg eenmaal per twee weken
baat hebben bij een verhoging van de dosering naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per
twee weken. Bij patiënten met onvoldoende respons dienen de voordelen en risico's van voortgezette
wekelijkse 40 mg behandeling dan wel 80 mg eenmaal per twee weken zorgvuldig te worden
afgewogen nadat de dosering is verhoogd (zie rubriek 5.1). Als de respons voldoende is bij 40 mg
eenmaal per twee weken verlaagd worden.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Hidradenitis suppurativa
Het aanbevolen Hulio-doseringsschema voor volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa (HS)
start met 160 mg op dag 1 (dosis kan worden toegediend als vier injecties van 40 mg op één dag of als
twee injecties van 40 mg per dag op twee achtereenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg twee weken
later op dag 15 (toegediend als twee injecties van 40 mg op één dag). Twee weken later (dag 29) wordt
de therapie voortgezet met een dosis van 40 mg per week of 80 mg eenmaal per twee weken
(toegediend als twee injecties van 40 mg op één dag). Behandelingen met antibiotica mogen indien
nodig tijdens de behandeling met Hulio worden voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de
behandeling met Hulio dagelijks een lokaal antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling moet worden onderbroken, kan er opnieuw worden gestart met 40 mg Hulio per
week of 80 mg eenmaal per twee weken (zie rubriek 5.1).
De verhouding tussen voordelen en risico's van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
De ziekte van Crohn
Het aanbevolen Hulio inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve
ziekte van Crohn is 80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg in week 2. Indien er een snellere respons op
de therapie nodig is, kan het schema 160 mg in week 0 (toegediend als vier 40 mg injecties op één dag
of als twee injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg in week 2
(toegediend als twee 40 mg injecties op één dag) worden gebruikt, waarbij men zich ervan bewust
moet zijn dat het risico van bijwerkingen hoger is gedurende de inductie.
Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per twee weken via subcutane
injectie. Eventueel mag, indien een patiënt gestopt is met Hulio en tekenen en symptomen van de
ziekte terugkeren, Hulio opnieuw worden toegediend. Er is weinig ervaring met opnieuw toedienen na
meer dan 8 weken sinds de vorige dosis.
Gedurende de onderhoudsbehandeling, kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd,
overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren op Hulio 40 mg eenmaal per twee weken,
kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering naar elke week Hulio 40 mg of 80 mg eenmaal
per twee weken.
Sommige patiënten die geen respons hebben in week 4 kunnen baat hebben bij voortgezette
onderhoudsbehandeling tot en met week 12. Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden
heroverwogen bij een patiënt die geen respons ervaart binnen deze periode.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Het aanbevolen Hulio inductiedoseringsschema voor volwassen patiënten met matige tot ernstige
colitis ulcerosa is 160 mg in week 0 (toegediend als vier 40 mg injecties op één dag of als twee 40 mg
injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in week 2 (toegediend als twee 40 mg
injecties op één dag). Na de inductiebehandeling is de aanbevolen dosering 40 mg eenmaal per
twee weken via subcutane injectie.
Gedurende de onderhoudsbehandeling kunnen corticosteroïden geleidelijk worden afgebouwd,
overeenkomstig klinische richtlijnen.
Sommige patiënten die een verminderde respons ervaren op Hulio 40 mg eenmaal per twee weken,
kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering naar elke week 40 mg Hulio of 80 mg eenmaal
per twee weken.
Beschikbare gegevens tonen aan dat een klinische respons gewoonlijk binnen 2-8 weken behandeling
is bereikt. Behandeling met Hulio dient niet te worden voortgezet bij patiënten die binnen deze periode
geen respons ervaren.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Uveïtis
De aanbevolen dosering Hulio voor volwassen patiënten met uveïtis bestaat uit een aanvangsdosis van
80 mg, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Er is
beperkte ervaring met de start van behandeling met uitsluitend adalimumab. Behandeling met Hulio
kan gestart worden in combinatie met corticosteroïden en/of andere niet-biologische
immuunmodulerende middelen. Corticosteroïden die gelijktijdig worden gebruikt kunnen worden
afgebouwd overeenkomstig de klinische praktijk, te beginnen twee weken na aanvang van de
behandeling met Hulio.
De verhouding tussen voordelen en risico's van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Speciale populaties
Ouderen
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Nier- en/of leverfunctiestoornis
Adalimumab is niet onderzocht in deze patiëntenpopulatie. Er kan geen doseringsadvies worden
gegeven.
Juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis vanaf de leeftijd van 2 jaar
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische in de leeftijd
vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 1). Hulio wordt eenmaal per twee weken
toegediend via subcutane injectie.
Tabel 1:
Hulio-dosis voor patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
10 kg tot < 30 kg
20 mg eenmaal per twee weken
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken
Beschikbare data geven aan dat klinische respons meestal binnen 12 weken behandeling bereikt wordt.
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons
ervaart binnen deze periode.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij patiënten jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Enthesitis-gerelateerde artritis
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis met een leeftijd van
6 jaar of ouder is gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 2). Hulio wordt eenmaal per twee weken
toegediend via subcutane injectie.
Tabel 2:
Hulio-dosis voor patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
15 kg tot < 30 kg
20 mg eenmaal per twee weken
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken
Het gebruik van adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis jonger
dan 6 jaar.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Arthritis psoriatica en axiale spondylartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij pediatrische patiënten voor de indicaties
spondylitis ankylopoetica en arthritis psoriatica.
Juveniele plaque-psoriasis
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met plaque-psoriasis van 4 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 3). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Hulio dosis voor kinderen met plaque-psoriasis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
15 kg tot < 30 kg
Aanvangsdosis van 20 mg, gevolgd door
20 mg eenmaal per twee weken vanaf
één week na de aanvangsdosis
30 kg
Aanvangsdosis van 40 mg, gevolgd door
40 mg eenmaal per twee weken vanaf één
week na de aanvangsdosis
Voortgezette behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen bij een patiënt die geen respons
ervaart binnen 16 weken.
Als herbehandeling met Hulio geïndiceerd is, dient bovenstaande aanbeveling over de dosering en de
behandelingsduur gevolgd te worden.
De veiligheid van adalimumab bij kinderen met plaque-psoriasis is beoordeeld gedurende gemiddeld
13 maanden.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 4 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten (vanaf 12 jaar, met een gewicht van minstens 30 kg)
Er zijn geen klinische studies met adalimumab in adolescente patiënten met HS gedaan. De dosering
van adalimumab bij deze patiënten is bepaald met farmacokinetische modellen en simulatie (zie
rubriek 5.2).
De aanbevolen dosis Hulio is 80 mg in week 0 gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf
week 1 via subcutane injectie.
Bij adolescente patiënten die onvoldoende reageren op Hulio 40 mg eenmaal per twee weken, kan
verhoging van de dosering naar 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken worden
overwogen.
Behandelingen met antibiotica kunnen indien nodig tijdens de behandeling met Hulio worden
voortgezet. Patiënten wordt aangeraden tijdens de behandeling met Hulio dagelijks een lokaal
antiseptisch middel voor hun HS-laesies te gebruiken.
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden heroverwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Als de behandeling wordt onderbroken, kan er indien nodig opnieuw worden gestart met Hulio.
De verhouding tussen voordelen en risico's van aanhoudende langetermijnbehandeling moet
regelmatig geëvalueerd worden (zie de gegevens voor volwassenen in rubriek 5.1).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 12 jaar met deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten met de ziekte van Crohn van 6 tot en met 17 jaar oud is
gebaseerd op lichaamsgewicht (tabel 4). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 4:
Hulio-dosis voor kinderen met de ziekte van Crohn
Patiënt- Inductiedosering
Onderhoudsdosering
gewicht
vanaf week 4
< 40 kg
· 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2
20 mg eenmaal per
twee weken
Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan de
volgende dosering worden gebruikt, waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan
zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
· 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
40 kg
· 80 mg in week 0 en 40 mg in week 2
40 mg eenmaal per
twee weken
Indien een snellere respons op de therapie nodig is, kan de
volgende dosering worden gebruikt, waarbij men zich ervan
bewust moet zijn dat het risico op bijwerkingen hoger kan
zijn wanneer de hogere inductiedosering wordt gebruikt:
· 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2
Patiënten die onvoldoende respons ervaren, kunnen baat hebben bij een verhoging van de dosering:
·
< 40 kg: 20 mg eenmaal per week
·
40 kg: 40 mg eenmaal per week of 80 mg eenmaal per twee weken
Voortzetting van de behandeling dient zorgvuldig te worden overwogen wanneer een patiënt in
week 12 nog geen respons vertoont.
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele colitis ulcerosa
De aanbevolen dosis Hulio voor patiënten van 6 tot en met 17 jaar met colitis ulcerosa is gebaseerd op
het lichaamsgewicht (tabel 5). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Tabel 5. Hulio-dosis voor pediatrische patiënten met colitis ulcerosa
Patiëntgewicht
Inductiedosering
Onderhoudsdosering
vanaf week 4*
< 40 kg
· 80 mg in week 0 (gegeven als twee injecties met 40 mg eenmaal per
40 mg op één dag) en 40 mg in week 2 (gegeven twee weken
als één injectie met 40 mg)
40 kg
· 160 mg in week 0 (gegeven als vier injecties met 80 mg eenmaal per
40 mg op één dag of twee injecties met 40 mg per twee weken
dag op twee opeenvolgende dagen) en 80 mg in
week 2 (gegeven als twee injecties met 40 mg op
één dag)
*Pediatrische patiënten die 18 jaar worden tijdens behandeling met Hulio dienen door te gaan met de
hun voorgeschreven onderhoudsdosis.
geen tekenen van een respons vertonen binnen deze tijdsperiode.
Er is geen relevante toepassing van Hulio bij kinderen jonger dan 6 jaar voor deze indicatie.
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Juveniele uveïtis
De aanbevolen dosis Hulio voor kinderen met uveïtis vanaf 2 jaar is gebaseerd op lichaamsgewicht
(tabel 6). Hulio wordt toegediend via subcutane injectie.
Voor juveniele uveïtis is er geen ervaring met de behandeling van Hulio zonder gelijktijdig gebruik
van methotrexaat.
Tabel 6:
Hulio-dosis voor kinderen met uveïtis
Patiëntgewicht
Doseringsschema
< 30 kg
20 mg eenmaal per twee weken
in combinatie met methotrexaat
30 kg
40 mg eenmaal per twee weken in
combinatie met methotrexaat
Bij initiatie van de Hulio-behandeling kan één week voor aanvang van de onderhoudsbehandeling een
oplaaddosis van 40 mg worden toegediend voor patiënten < 30 kg of 80 mg voor patiënten 30 kg. Er
zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van een oplaaddosis Hulio bij kinderen
jonger dan 6 jaar (zie rubriek 5.2).
Er is geen relevante toepassing van adalimumab bij kinderen jonger dan 2 jaar voor deze indicatie.
De verhouding tussen voordelen en risico's van voortgezette langetermijnbehandeling moet jaarlijks
geëvalueerd worden (zie rubriek 5.1).
Hulio kan in andere sterkten en/of toedieningsvormen beschikbaar zijn, afhankelijk van de individuele
behandelingsbehoeften.
Wijze van toediening
Hulio wordt toegediend via subcutane injectie. Een volledige gebruiksaanwijzing is te vinden in de
bijsluiter.
Er is een 40 mg injectieflacon voor kinderen beschikbaar voor patiënten bij wie minder dan de
volledige dosis van 40 mg toegediend moet worden.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Actieve tuberculose of andere ernstige infecties zoals sepsis en andere opportunistische infecties (zie
rubriek 4.4).
Matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III/IV) (zie rubriek 4.4).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Traceerbaarheid
Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het
partijnummer van het toegediende product duidelijk geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten die TNF-antagonisten gebruiken zijn vatbaarder voor ernstige infecties. Een verminderde
longfunctie kan het risico op het ontwikkelen van infecties vergroten.
Patiënten moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties, waaronder tuberculose, voor,
tijdens en na de behandeling met adalimumab. Omdat de eliminatie van adalimumab 4 maanden kan
duren, dienen de controles gedurende deze periode door te gaan.
De behandeling met Hulio mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties, tot deze infecties onder controle zijn gebracht. Bij patiënten die
zijn blootgesteld aan tuberculose en patiënten die hebben gereisd in gebieden met een hoog risico op
tuberculose of endemische mycosen, zoals histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose, dienen
het risico en de voordelen van behandeling met Hulio te worden afgewogen alvorens de therapie te
initiëren (zie Andere opportunistische infecties).
Patiënten, bij wie een nieuwe infectie optreedt tijdens de behandeling met Hulio, dienen zorgvuldig te
worden gecontroleerd en dienen een volledige diagnostische evaluatie te ondergaan. Toediening van
Hulio dient te worden stopgezet als er bij een patiënt een nieuwe ernstige infectie of sepsis optreedt en
een geschikte antimicrobiële of antischimmeltherapie dient te worden geïnitieerd tot de infectie onder
controle is gebracht. Artsen dienen de nodige voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij het gebruik
van adalimumab overwegen bij patiënten met een geschiedenis van recidiverende infectie of met
onderliggende aandoeningen die tot een predispositie voor infecties kunnen leiden, inclusief het
gebruik van gelijktijdig toegediende immunosuppressiva.
Ernstige infecties
Bij patiënten die werden behandeld met adalimumab zijn ernstige infecties gerapporteerd, waaronder
sepsis, veroorzaakt door bacteriële, mycobacteriële, invasieve schimmel-, parasitaire, virale of andere
opportunistische infecties, zoals listeriose, legionellose en pneumocystose.
Andere ernstige infecties die zijn waargenomen in klinisch onderzoek zijn onder andere pneumonie,
pyelonefritis, septische artritis en septikemie. Ziekenhuisopname of gevallen met fatale afloop
geassocieerd met infecties zijn gemeld.
Tuberculose
Zowel reactivering als het ontstaan van tuberculose is gemeld bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Meldingen betroffen gevallen van pulmonale en extrapulmonale (d.w.z. gedissemineerde) tuberculose.
Vóór initiatie van de behandeling met Hulio moeten alle patiënten worden geëvalueerd op zowel
actieve als inactieve ('latente') tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische
beoordeling te omvatten van de patiëntgeschiedenis betreffende tuberculose of mogelijke eerdere
blootstelling aan mensen met actieve tuberculose en vroegere en/of huidige behandeling met
immunosuppressiva. Er moeten gepaste screeningtests (d.w.z. tuberculine huidtest en röntgenopname
van de borst) worden uitgevoerd bij alle patiënten (plaatselijke richtlijnen kunnen van toepassing zijn).
Het is aanbevolen dat de wijze waarop deze testen zijn uitgevoerd en de resultaten ervan worden
aangegeven in de patiëntenherinneringskaart. De voorschrijvers worden herinnerd aan de risico's van
vals-negatieve uitkomsten van tuberculine huidtesten, vooral bij ernstig zieke en immuno-
incompetente patiënten.
(zie rubriek 4.3).
In alle hieronder beschreven situaties dienen de voordelen van behandeling met Hulio zorgvuldig te
worden afgewogen tegen de risico's ervan.
Als latente tuberculose vermoed wordt, dient een arts met expertise op het gebied van de
tuberculosebehandeling te worden geconsulteerd.
Als latente tuberculose wordt gediagnosticeerd, moet vóór het begin van de behandeling met Hulio
gestart worden met antituberculeuze behandeling volgens de plaatselijke richtlijnen.
Het gebruik van antituberculeuze profylaxe behandeling dient ook te worden overwogen vóór het
begin van de behandeling met Hulio bij patiënten met meerdere of significante risicofactoren voor
tuberculose ondanks een negatieve tuberculosetest en bij patiënten met latente of actieve tuberculose
in de voorgeschiedenis, bij wie niet met zekerheid is vast te stellen dat ze adequaat zijn behandeld.
Ondanks tuberculose profylaxe behandeling, zijn er gevallen van gereactiveerde tuberculose geweest
onder patiënten die met adalimumab werden behandeld. Bij sommige patiënten die met succes waren
behandeld voor actieve tuberculose, trad tuberculose opnieuw op tijdens behandeling met
adalimumab.
Patiënten dienen het advies te krijgen een arts te raadplegen als tijdens of na de behandeling met Hulio
tekenen/symptomen optreden die wijzen op een tuberculose-infectie (bijvoorbeeld aanhoudend
hoesten, emaciatie/gewichtsverlies, lichte koorts, lusteloosheid).
Andere opportunistische infecties
Opportunistische infecties, waaronder invasieve schimmelinfecties, zijn waargenomen bij patiënten
die werden behandeld met adalimumab. Deze infecties zijn niet altijd herkend bij patiënten die TNF-
antagonisten gebruikten en dit heeft geresulteerd in vertragingen bij het instellen van de adequate
behandeling, met in sommige gevallen een fatale afloop.
Patiënten die tekenen en symptomen ontwikkelen zoals koorts, malaise, gewichtsverlies, zweten,
hoesten, dyspnoe en/of pulmonaire infiltraten of andere ernstige systemische ziekte al dan niet gepaard
gaand met shock, dienen verdacht te worden van een invasieve schimmelinfectie en de toediening van
Hulio dient onmiddellijk te worden gestaakt. Bij deze patiënten dient de diagnose te worden gesteld en
toediening van een empirische antischimmeltherapie te worden gestart in overleg met een arts met
expertise op het gebied van de zorg voor patiënten met invasieve schimmelinfecties.
Hepatitis B reactivering
Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist
zoals adalimumab en die chronisch drager zijn van dit virus (d.w.z. oppervlakte-antigeen positief).
Sommige gevallen waren fataal. Patiënten dienen getest te worden op hepatitis B-infectie voordat met
de behandeling met adalimumab begonnen wordt. Voor patiënten die positief voor hepatitis B-infectie
worden getest, wordt consultatie met een arts met ervaring met de behandeling van hepatitis B
aanbevolen.
Dragers van het hepatitis B-virus die behandeling met Hulio nodig hebben dienen zorgvuldig te
worden gemonitord op tekenen en symptomen van actieve infectie met het hepatitis B-virus gedurende
de behandeling en gedurende verschillende maanden na beëindiging van de behandeling. Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over het behandelen van patiënten die drager zijn van het hepatitis
B-virus met antivirale therapie in combinatie met behandeling met TNF-antagonisten om hepatitis B-
virus reactivering te voorkomen. Bij patiënten bij wie reactivering van hepatitis B optreedt, dient
Hulio te worden gestopt en dient effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende
behandeling te worden gestart.
TNF-antagonisten, waaronder adalimumab, zijn in zeldzame gevallen in verband gebracht met het
ontstaan van of de verergering van klinische symptomen en/of röntgenografische aanwijzingen voor
demyeliniserende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel, waaronder multipele sclerose en
optische neuritis, en perifere demyeliniserende aandoeningen, waaronder Guillain-Barré-syndroom.
Voorschrijvers dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer het gebruik van adalimumab wordt
overwogen bij patiënten met reeds bestaande of recent opgetreden demyeliniserende aandoeningen
van het centrale of perifere zenuwstelsel; stopzetten van het gebruik van Hulio dient overwogen te
worden indien een van deze aandoeningen zich ontwikkelt. Er is een bekende associatie tussen
intermediaire uveïtis en centrale demyeliniserende aandoeningen. In patiënten met niet-infectieuze
intermediaire uveïtis moet een neurologische beoordeling worden uitgevoerd voor aanvang van de
Hulio-behandeling en regelmatig tijdens de behandeling om reeds bestaande of zich ontwikkelende
centrale demyeliniserende aandoeningen vast te stellen.
Allergische reacties
Tijdens klinische onderzoeken traden zelden ernstige allergische reacties geassocieerd met
adalimumab op. Niet-ernstige allergische reacties op adalimumab traden tijdens klinische onderzoeken
soms op. Na het toedienen van adalimumab zijn meldingen van ernstige allergische reacties,
waaronder anafylaxie, ontvangen. Als er een anafylactische reactie of andere ernstige bijwerking
optreedt, dient de toediening van Hulio onmiddellijk te worden gestaakt en dient de gepaste
behandeling te worden geïnitieerd.
Immunosuppressie
Bij een onderzoek met 64 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met adalimumab
waren er geen aanwijzingen voor onderdrukking van vertraagde hypersensitiviteit, verlaagde
immunoglobulinewaarden of gewijzigde tellingen voor effector-T-, B-, en NK-cellen,
monocyten/macrofagen en neutrofielen.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van maligniteiten waaronder lymfomen waargenomen in de patiënten die TNF-antagonisten hebben
gekregen vergeleken met de controlepatiënten. Echter, het voorkomen hiervan was zeldzaam. In
postmarketingverband zijn gevallen van leukemie gemeld bij patiënten die behandeld waren met een
TNF-antagonist. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie voor reumatoïde
artritis patiënten met langdurige, zeer actieve, ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert. Met de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen,
leukemie en andere maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met TNF-antagonisten niet
worden uitgesloten.
Maligniteiten, waarvan sommige fataal, zijn postmarketing gemeld bij kinderen, adolescenten en
jongvolwassenen (tot 22 jaar) die werden behandeld met TNF-antagonisten (start van de behandeling
bij een leeftijd 18 jaar), waaronder adalimumab. Ongeveer de helft van de gevallen betrof
lymfomen. De andere gemelde gevallen betroffen een variëteit van verschillende maligniteiten,
waaronder zeldzame maligniteiten die gewoonlijk in verband worden gebracht met immunosuppressie.
Een risico op het ontwikkelen van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die behandeld worden
met TNF-antagonisten kan niet worden uitgesloten.
Er zijn zeldzame postmarketinggevallen vastgesteld van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab. Dit zeldzame type T-cellymfoom heeft een zeer agressief
ziekteverloop en is gewoonlijk fataal. Enkele van deze hepatosplenische T-cellymfomen tijdens
adalimumab -gebruik, deden zich voor bij jonge volwassen patiënten die voor inflammatoire
darmziekte gelijktijdig behandeld werden met azathioprine of 6-mercaptopurine. Het mogelijke risico
overwogen. Het risico van het ontwikkelen van hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten die
worden behandeld met Hulio kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.8).
Er hebben geen onderzoeken plaatsgevonden waarbij patiënten met een achtergrond van maligniteiten
geïncludeerd werden of patiënten bij wie de behandeling met adalimumab werd voortgezet nadat er
zich bij hen een maligniteit had ontwikkeld. Extra voorzichtigheid is geboden bij de overweging om
deze patiënten met adalimumab te behandelen (zie rubriek 4.8).
Alle patiënten, maar in het bijzonder patiënten die in het verleden uitgebreid met immunosuppressiva
zijn behandeld en psoriasispatiënten die in het verleden met PUVA behandeld zijn, dienen vóór en
tijdens de behandeling met Hulio te worden onderzocht op de aanwezigheid van niet-melanoom
huidkanker. Er zijn ook meldingen van melanoom en Merkelcelcarcinoom bij patiënten die werden
behandeld met TNF-antagonisten waaronder adalimumab (zie rubriek 4.8).
In een oriënterend klinisch onderzoek waarin het gebruik van een andere TNF-antagonist, infliximab,
werd geëvalueerd bij patiënten met matig tot ernstig COPD werden meer maligniteiten, meestal in de
longen of hoofd en nek, gemeld bij patiënten die infliximab gebruikten dan bij controlepatiënten. Alle
patiënten hadden een voorgeschiedenis van zwaar roken. Daarom moet voorzichtigheid betracht
worden bij het voorschrijven van TNF-antagonisten aan COPD-patiënten, evenals aan patiënten met
een verhoogd risico op een maligniteit door zwaar roken.
Op basis van de huidige gegevens is het niet bekend of behandeling met adalimumab het risico op de
ontwikkeling van dysplasie of colonkanker beïnvloedt. Alle patiënten met colitis ulcerosa die een
verhoogd risico hebben op dysplasie of coloncarcinoom (bijvoorbeeld patiënten met langdurige colitis
ulcerosa of primaire scleroserende cholangitis) of die een voorgeschiedenis hebben van dysplasie of
coloncarcinoom, dienen voorafgaand aan de behandeling en gedurende hun ziekteverloop met
regelmaat te worden onderzocht op dysplasie. Deze controle dient overeenkomstig de lokale
richtlijnen te bestaan uit o.a. colonoscopie en biopten.
Hematologische reacties
Pancytopenie inclusief aplastische anemie is in zeldzame gevallen gemeld bij gebruik van TNF-
antagonisten. Hematologische bijwerkingen, waaronder medisch significante cytopenie (bijv.
trombocytopenie, leukopenie) zijn gemeld in samenhang met adalimumab. Patiënten die adalimumab
gebruiken dienen geadviseerd te worden onmiddellijk medisch advies te vragen indien zij tekenen en
symptomen ontwikkelen die duiden op bloeddyscrasie (bijv. aanhoudende koorts, blauwe plekken,
bloedingen, bleekheid). Stopzetten van het gebruik van Hulio dient overwogen te worden bij patiënten
met bewezen significante hematologische afwijkingen.
Vaccinaties
Vergelijkbare antilichaamreacties op de standaard 23-valent pneumokokkenvaccinatie en de influenza
trivalent virusvaccinatie zijn waargenomen in een studie met 226 volwassen personen met reumatoïde
artritis die behandeld werden met adalimumab of placebo. Er zijn geen gegevens bekend over de
secundaire overdracht van een infectie door levende vaccins bij patiënten die adalimumab gebruiken.
Het wordt aanbevolen om kinderen, indien mogelijk, vóór het starten met de behandeling met
adalimumab alle vaccinaties toe te dienen in overeenstemming met de van toepassing zijnde
vaccinatierichtlijnen.
Patiënten die adalimumab gebruiken kunnen gelijktijdig vaccinaties toegediend krijgen, met
uitzondering van levende vaccins. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen gedurende
5 maanden na de laatste adalimumabinjectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
In een klinisch onderzoek met een andere TNF-antagonist zijn verslechtering van congestief hartfalen
en verhoogde mortaliteit als gevolg van congestief hartfalen waargenomen. Gevallen van
verslechtering van congestief hartfalen zijn ook gemeld bij met adalimumab behandelde patiënten. Bij
het gebruik van adalimumab bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I/II) is voorzichtigheid
geboden. Adalimumab is gecontra-indiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (zie rubriek 4.3). De
behandeling met Hulio moet worden gestaakt bij patiënten bij wie nieuwe of verergerende symptomen
van congestief hartfalen optreden.
Auto-immuunprocessen
De behandeling met Hulio kan leiden tot de vorming van auto-immuunantilichamen. De invloed van
langdurige behandeling met adalimumab op de ontwikkeling van auto-immuun aandoeningen is
onbekend. Als een patiënt na behandeling met Hulio symptomen ontwikkelt die wijzen op een
lupusachtig syndroom en als deze patiënt positief bevonden wordt voor antilichamen tegen
dubbelstrengs DNA, mag de behandeling met Hulio niet langer gegeven worden (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten
In klinische onderzoeken zijn ernstige infecties gemeld na gelijktijdig gebruik van anakinra en een
andere TNF-antagonist, etanercept, zonder toegevoegd voordeel vergeleken met etanercept alleen.
Gezien de aard van de bijwerkingen die gevonden zijn met de combinatie van etanercept en anakinra,
kan de combinatie van anakinra met andere TNF-antagonisten in vergelijkbare toxiciteiten resulteren.
Daarom wordt de combinatie van adalimumab en anakinra niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van adalimumab met andere biologische DMARD's (bijv. anakinra en
abatacept) of andere TNF-antagonisten wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijk toegenomen
risico van infecties, waaronder ernstige infecties en andere potentiële farmacologische interacties (zie
rubriek 4.5).
Chirurgische ingrepen
Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid van chirurgische procedures bij patiënten die behandeld
worden met adalimumab. Er dient rekening gehouden te worden met de lange halfwaardetijd van
adalimumab als een chirurgische ingreep gepland wordt. Een patiënt die een operatie ondergaat terwijl
hij of zij nog adalimumab gebruikt moet zorgvuldig worden gecontroleerd op infecties en geschikte
acties dienen ondernomen te worden. Er is gelimiteerde ervaring met de veiligheid bij patiënten die
adalimumab gebruiken en artroplastiek ondergaan.
Dunne darmobstructie
Gebrek aan respons op behandeling voor de ziekte van Crohn kan een indicatie zijn voor de
aanwezigheid van een gefixeerde fibrotische vernauwing, waarvoor chirurgische behandeling
noodzakelijk is. Beschikbare gegevens wijzen erop dat adalimumab vernauwingen niet verergert of
veroorzaakt.
Ouderen
De frequentie van ernstige infecties tijdens adalimumab -behandeling was hoger bij patiënten ouder
dan 65 jaar (3,7%) dan bij patiënten jonger dan 65 jaar (1,5%). Enkele hadden een fatale uitkomst.
Bijzondere aandacht voor het risico op infecties dient in acht genomen te worden bij de behandeling
van ouderen.
Pediatrische patiënten
Zie Vaccinaties hierboven.
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat sorbitol (E420). Patiënten met erfelijke fructose-intolerantie mogen dit
geneesmiddel niet innemen/toegediend krijgen.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 0,8 ml, dat wil zeggen dat
het in wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Adalimumab is onderzocht bij patiënten met reumatoïde artritis, polyarticulaire juveniele
idiopathische artritis en arthritis psoriatica die adalimumab als monotherapie gebruikten en bij
patiënten die gelijktijdig methotrexaat gebruikten. De aanmaak van antilichamen was lager wanneer
adalimumab samen met methotrexaat werd gegeven in vergelijking met de monotherapie. Toediening
van adalimumab zonder methotrexaat resulteerde in een verhoogde aanmaak van antilichamen, een
verhoogde klaring en verminderde werkzaamheid van adalimumab (zie rubriek 5.1).
De combinatie van adalimumab en anakinra wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 'Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten').
De combinatie van adalimumab en abatacept wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 'Gelijktijdige
toediening van biologische DMARD's of TNF-antagonisten').
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te overwegen een betrouwbare anticonceptiemethode te
gebruiken om zwangerschap te voorkomen en het gebruik daarvan gedurende ten minste vijf maanden
na de laatste Hulio-behandeling voort te zetten.
Zwangerschap
Prospectief verzamelde gegevens van een groot aantal (ongeveer 2.100) aan adalimumab blootgestelde
zwangerschappen die leidden tot een levende geboorte met bekende uitkomsten, waaronder meer dan
1.500 die in het eerste trimester waren blootgesteld, wijzen niet op een toename van het aantal
misvormingen bij de pasgeborene.
In een prospectief cohortregister waren 257 vrouwen geïncludeerd met reumatoïde artritis (RA) of de
ziekte van Crohn (CD) die ten minste tijdens het eerste trimester met adalimumab waren behandeld, en
120 vrouwen met RA of CD die niet met adalimumab waren behandeld. Het primaire eindpunt was de
prevalentie van ernstige geboorteafwijkingen. Het percentage zwangerschappen dat eindigde met de
geboorte van minstens één levend geboren kind met een ernstige geboorteafwijking was 6/69 (8,7%)
bij de met adalimumab behandelde vrouwen met RA en 5/74 (6,8%) bij de onbehandelde vrouwen met
RA (niet-gecorrigeerde OR 1,31; 95% CI 0,38-4,52) en 16/152 (10,5%) bij de met adalimumab
behandelde vrouwen met CD en 3/32 (9,4%) bij de onbehandelde vrouwen met CD (niet-
gecorrigeerde OR 1,14; 95% CI 0,31-4,16). De gecorrigeerde OR (rekening houdend met verschillen
in baselinekarakteristieken) was 1,10 (95% CI 0,45-2,73) met RA en CD gecombineerd. Er waren
geen duidelijke verschillen tussen de met adalimumab behandelde vrouwen en de onbehandelde
vrouwen voor de secundaire eindpunten spontane abortussen, geringe geboorteafwijkingen,
vroeggeboortes, lengte van de baby bij de geboorte en ernstige of opportunistische infecties. Er
werden geen doodgeboortes of maligniteiten gemeld. De interpretatie van de gegevens kan zijn
beïnvloed door methodologische beperkingen van de studie, waaronder de geringe steekproefgrootte
en niet-gerandomiseerde opzet.
voor de moeder, embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar
over de postnatale toxiciteit van adalimumab (zie rubriek 5.3).
Doordat adalimumab remmend werkt op TNF, kan toediening van het middel tijdens de
zwangerschap invloed hebben op de normale immuunresponsen bij de pasgeborene. Adalimumab mag
alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als daar een duidelijke noodzaak toe bestaat.
Adalimumab kan de placenta passeren naar het serum van kinderen van vrouwen die tijdens hun
zwangerschap met adalimumab worden behandeld. Als gevolg hiervan kunnen deze kinderen een
verhoogd risico op infectie hebben. Toediening van levende vaccins (bijvoorbeeld BCG-vaccin) aan
zuigelingen die in utero aan adalimumab zijn blootgesteld, wordt niet aanbevolen voor 5 maanden na
de laatste injectie van de moeder tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Beperkte gegevens uit de gepubliceerde literatuur wijzen erop dat adalimumab in zeer lage
concentraties in de moedermelk wordt uitgescheiden: de concentratie adalimumab in moedermelk is
0,1% tot 1% van de serumconcentratie van de moeder. Oraal toegediende immunoglobuline G-
eiwitten ondergaan intestinale proteolyse en hebben een beperkte biologische beschikbaarheid. Er
worden geen effecten verwacht voor met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen.
Adalimumab kan dan ook tijdens borstvoeding worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen preklinische gegevens beschikbaar met betrekking tot de invloed van adalimumab op de
vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Hulio kan een klein effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Vertigo en verslechtering van het gezichtsvermogen kunnen optreden na toediening van Hulio (zie
rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Adalimumab is tot 60 maanden of langer onderzocht bij 9.506 patiënten in de belangrijkste
gecontroleerde en open-label onderzoeken. Bij deze onderzoeken waren patiënten betrokken met kort
bestaande en langer bestaande reumatoïde artritis, met juveniele idiopathische artritis (polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis) en met axiale spondylartritis
(spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS), arthritis
psoriatica, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, hidradenitis suppurativa en uveïtis. In de
belangrijkste gecontroleerde onderzoeken kregen 6.089 patiënten adalimumab en 3.801 patiënten een
placebo of active-comparator tijdens de gecontroleerde periode.
Het deel van de patiënten dat de behandeling staakte omwille van bijwerkingen tijdens het
dubbelblinde gecontroleerde deel van de belangrijkste onderzoeken bedroeg 5,9% voor de patiënten
die adalimumab gebruikten en 5,4% voor met controle behandelde patiënten.
De meest gemelde bijwerkingen zijn infecties (zoals nasofaryngitis, infectie van de bovenste
luchtwegen en sinusitis), reacties op de injectieplaats (erytheem, jeuk, bloeding, pijn of zwelling),
hoofdpijn en skeletspierpijn.
adalimumab hebben een effect op het immuunsysteem en het gebruik ervan kan de afweer van het
lichaam tegen infecties en kanker beïnvloeden.
Fatale en levensbedreigende infecties (waaronder sepsis, opportunistische infecties en TB), HBV-
reactivatie en verscheidene maligniteiten (waaronder leukemie, lymfomen en HSTCL) zijn ook
gemeld bij gebruik van adalimumab.
Ook zijn meldingen gedaan van ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties. Deze
omvatten zeldzame gevallen van pancytopenie, aplastische anemie, centrale en perifere
demyeliniserende aandoeningen en meldingen van lupus, lupus-gerelateerde aandoeningen en Stevens-
Johnson-syndroom.
Pediatrische patiënten
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen qua frequentie en type vergelijkbaar met de bij
volwassen patiënten waargenomen bijwerkingen.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De vermelde lijst met bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische studies en op
postmarketingervaring en is weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie in tabel 7 hieronder:
zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000)
en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De hoogste frequentie die werd
waargenomen bij de verschillende indicaties is opgenomen. Een asterisk (*) in de
`Systeem/orgaanklasse'-kolom betekent dat aanvullende informatie elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8
gevonden kan worden.
Tabel 7:
Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Infecties en parasitaire
zeer vaak
luchtweginfecties (waaronder lagere en
aandoeningen*
hogere luchtweginfecties, pneumonie,
sinusitis, faryngitis, nasofaryngitis en virale
herpes pneumonie)
vaak
systemische infecties (waaronder sepsis,
candidiasis en influenza),
intestinale infecties (waaronder virale gastro-
enteritis),
huid- en onderhuidinfecties (waaronder
paronychia, cellulitis, impetigo, fasciitis
necroticans en herpes zoster),
oorontstekingen,
orale infecties (waaronder herpes simplex,
orale herpes en tandinfecties),
genitale infecties (waaronder vulvovaginale
schimmelinfectie),
urineweginfecties (waaronder pyelonefritis),
schimmelinfecties,
gewrichtsinfecties
Frequentie
Bijwerking
soms
neurologische infecties (waaronder virale
meningitis),
opportunistische infecties en tuberculose
(waaronder coccidioïdomycose,
histoplasmose en MAC-infectie
(Mycobacterium avium complex)),
bacteriële infecties,
ooginfecties,
diverticulitis1)
Neoplasmata, benigne, maligne vaak
huidkanker met uitzondering van melanoom
en niet-gespecificeerd (inclusief
(waaronder basaalcelcarcinoom en
cysten en poliepen)*
epitheelcelcarcinoom),
benigne neoplasma
soms
lymfoom**,
solide tumoren (waaronder borstkanker,
longkanker en schildklierkanker),
melanoom**
zelden
leukemie1)
niet bekend
hepatosplenisch T-cel lymfoom1),
Merkelcelcarcinoom (neuro-endocrien
carcinoom van de huid) 1),
Kaposi-sarcoom
Bloed- en
zeer vaak
leukopenie (waaronder neutropenie en
lymfestelselaandoeningen*
agranulocytose),
anemie
vaak
leukocytose,
trombocytopenie
soms
idiopathische trombocytopenische purpura
zelden
pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen* vaak
hypersensitiviteit,
allergieën (waaronder hooikoorts)
soms
sarcoïdose1),
vasculitis
zelden
anafylaxie1)
Voedings- en
zeer vaak
verhoogde lipiden
stofwisselingsstoornissen
vaak
hypokaliëmie,
verhoogd urinezuur,
afwijkend bloednatrium,
hypocalciëmie,
hyperglykemie,
hypofosfatemie,
dehydratie
Frequentie
Bijwerking
Psychische stoornissen
vaak
stemmingswisselingen (waaronder depressie),
angst,
slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen*
zeer vaak
hoofdpijn
vaak
paresthesieën (waaronder hypo-esthesie),
migraine,
zenuwwortelcompressie
soms
cerebrovasculair accident1),
tremor,
neuropathie
zelden
multipele sclerose,
demyeliniserende aandoeningen (bijv.
optische neuritis, Guillain-Barré-syndroom)1)
Oogaandoeningen
vaak
visusstoornis,
conjunctivitis,
blefaritis,
zwelling van het oog
soms
dubbelzien
Evenwichtsorgaan- en
vaak
draaiduizeligheid
ooraandoeningen
soms
doofheid,
tinnitus
Hartaandoeningen*
vaak
tachycardie
soms
myocardinfarct1),
aritmieën,
congestief hartfalen
zelden
hartstilstand
Bloedvataandoeningen
vaak
hypertensie,
blozen,
hematoom
soms
aneurysma aortae,
bloedvatafsluiting,
tromboflebitis
Ademhalingsstelsel-, borstkas- vaak
astma,
en mediastinumaandoeningen*
dyspneu,
hoesten
soms
longembolie1),
interstitiële longaandoening,
COPD (chronic obstructive pulmonary
disease), pneumonitis,
pleurale effusie1)
Frequentie
Bijwerking
zelden
pulmonale fibrose1)
Maagdarmstelselaandoeningen zeer vaak
buikpijn,
misselijkheid en braken
vaak
maag-darmbloeding,
dyspepsie,
refluxoesofagitis,
siccasyndroom
soms
pancreatitis,
slikklachten,
zwelling van het gezicht
zelden
intestinale perforatie1)
Lever- en galaandoeningen*
zeer vaak
verhoogde leverenzymen
soms
cholecystitis en cholelithiase,
hepatische steatose,
verhoogd bilirubine
zelden
hepatitis,
reactivatie van hepatitis B1),
auto-immuun hepatitis1)
niet bekend
leverfalen1)
Huid- en
zeer vaak
uitslag (waaronder schilferende uitslag)
onderhuidaandoeningen
vaak
verergering of het ontstaan van psoriasis
(inclusief psoriasis pustulosa
palmoplantaris)1), urticaria,
blauwe plekken (waaronder purpura),
dermatitis (waaronder eczeem),
breken van de nagels,
overmatig zweten,
alopecia1),
pruritus
soms
nachtzweten,
litteken
zelden
erythema multiforme1),
Stevens-Johnson-syndroom1),
angio-oedeem1),
cutane vasculitis1),
lichenoïde huidreactie1)
niet bekend
verergering van symptomen van
dermatomyositis1)
Skeletspierstelsel- en
zeer vaak
skeletspierpijn
bindweefselaandoeningen
Frequentie
Bijwerking
vaak
spierspasmen (waaronder verhoging van de
hoeveelheid creatininefosfokinase in het
bloed)
soms
rabdomyolyse,
systemische lupus erythematodes
zelden
lupusachtig syndroom1)
Nier- en urinewegaandoeningen vaak
nierfunctiestoornissen,
hematurie
soms
nycturie
Voortplantingsstelsel- en
soms
erectiestoornissen
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
zeer vaak
reacties op de injectieplaats (waaronder
toedieningsplaatsstoornissen*
erytheem op de injectieplaats)
vaak
pijn op de borst,
oedeem,
koorts1)
soms
ontsteking
Onderzoeken*
vaak
stollings- en bloedingsstoornissen (waaronder
verlengde geactiveerde partiële
tromboplastinetijd),
positieve test op autoantilichamen (waaronder
antilichamen tegen dubbelstrengs DNA),
verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed
niet bekend
gewichtstoename2
Letsels, intoxicaties en
vaak
vertraagd herstel
verrichtingscomplicaties
* nadere informatie is elders in rubriek 4.3, 4.4 en 4.8 te vinden
** inclusief aanvullende open-label onderzoeken
1) inclusief spontane meldingen
2) De gemiddelde gewichtsverandering vanaf baseline voor adalimumab varieerde van 0,3 kg tot 1,0 kg
voor de verschillende indicaties voor volwassenen ten opzichte van (minus) -0,4 kg tot 0,4 kg voor
placebo gedurende een behandelperiode van 4-6 maanden. Er werd ook een gewichtstoename van 5-
6 kg waargenomen in langlopende verlengingsonderzoeken met een gemiddelde blootstelling van
ongeveer 1-2 jaar zonder controlegroep, met name bij patiënten met ziekte van Crohn en colitis
ulcerosa. Het mechanisme achter dit effect is onduidelijk, maar zou verband kunnen houden met het
ontstekingsremmende effect van adalimumab.
Hidradenitis suppurativa
Het veiligheidsprofiel voor HS-patiënten die eenmaal per week met adalimumab werden behandeld,
kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Uveïtis
Het veiligheidsprofiel voor patiënten met uveïtis die eenmaal per twee weken met adalimumab werden
behandeld, kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van adalimumab.
Reacties op de injectieplaats
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen traden bij 12,9% van de
met adalimumab behandelde patiënten reacties op de injectieplaats op (erytheem en/of jeuk, bloeding,
pijn of zwelling), in vergelijking met 7,2% van de patiënten die placebo of actieve-control kregen.
Reacties op de injectieplaats noodzaakten doorgaans niet tot staken van het geneesmiddel.
Infecties
In de belangrijkste gecontroleerde onderzoeken bij volwassenen en kinderen bedroeg het
incidentiecijfer voor infectie 1,51 per patiëntjaar bij de met adalimumab behandelde patiënten en
1,46 per patiëntjaar bij de met placebo en actieve-control behandelde patiënten. De infecties bestonden
hoofdzakelijk uit nasofaryngitis, bovenste luchtweginfecties en sinusitis. De meeste patiënten bleven
op adalimumab na het verdwijnen van de infectie.
De incidentie van ernstige infecties bedroeg 0,04 per patiëntjaar bij met adalimumab behandelde
patiënten en 0,03 per patiëntjaar bij met placebo en actieve-control behandelde patiënten.
In gecontroleerde en open-label onderzoeken met adalimumab bij volwassenen en kinderen zijn
ernstige infecties (waaronder fatale infecties, die zelden voorkwamen) gemeld, waaronder tuberculose
(inclusief miliair en extrapulmonale locaties) en invasieve opportunistische infecties (o.a.
gedissemineerde of extrapulmonaire histoplasmose, blastomycose, coccidioïdomycose,
pneumocystose, candidiasis, aspergillose en listeriose). De meeste gevallen van tuberculose traden op
in de eerste acht maanden na het starten van de therapie en kan duiden op een recidief van een latente
ziekte.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Er zijn geen maligniteiten waargenomen bij 249 pediatrische patiënten met een blootstelling van
655,6 patiëntjaren tijdens onderzoeken met adalimumab bij patiënten met juveniele idiopathische
artritis (polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis). Daarnaast
zijn er geen maligniteiten waargenomen bij 192 kinderen met een blootstelling van 498,1 patiëntjaren
tijdens onderzoeken met adalimumab in kinderen met de ziekte van Crohn. Er zijn geen maligniteiten
waargenomen bij 77 pediatrische patiënten met een blootstelling van 80,0 patiëntjaren tijdens een
onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met chronische plaque-psoriasis. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 93 pediatrische patiënten met een blootstelling van 65,3 patiëntjaren
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met colitis ulcerosa. Er zijn geen
maligniteiten waargenomen bij 60 pediatrische patiënten met een blootstelling van 58,4 patiëntjaren
tijdens een onderzoek met adalimumab bij pediatrische patiënten met uveïtis.
Tijdens de gecontroleerde gedeelten van belangrijke adalimumab onderzoeken bij volwassenen die ten
minste 12 weken duurden bij patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis, spondylitis
ankylopoetica, axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS, arthritis psoriatica,
psoriasis, hidradenitis suppurativa, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en uveïtis werden
maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidkanker, geobserveerd met een incidentie
(95% betrouwbaarheidsinterval) van 6,8 (4,4; 10,5) per 1.000 patiëntjaren bij 5.291 met adalimumab
behandelde patiënten versus een incidentie van 6,3 (3,4; 11,8) per 1.000 patiëntjaren bij 3.444
controlepatiënten (gemiddelde behandelingsduur was 4,0 maanden voor adalimumab en 3,8 maanden
voor de controlepatiënten). De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van niet-melanoom
huidcarcinomen was 8,8 (6,0; 13,0) per 1.000 patiëntjaren bij de met adalimumab behandelde
patiënten en 3,2 (1,3; 7,6) per 1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten. Van deze huidcarcinomen,
bedroeg de incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van plaveiselcelcarcinoom 2,7 (1,4; 5,4) per
1.000 patiëntjaren bij met adalimumab behandelde patiënten en 0,6 (0,1; 4,5) per 1.000 patiëntjaren bij
de controlepatiënten. De incidentie (95% betrouwbaarheidsinterval) van lymfomen bedroeg 0,7 (0,2;
1.000 patiëntjaren bij de controlepatiënten.
Bij het combineren van de gecontroleerde gedeelten van deze onderzoeken en de lopende en afgeronde
open-label extensieonderzoeken met een gemiddelde duur van ongeveer 3,3 jaar waarin
6.427 patiënten geïncludeerd waren en meer dan 26.439 patiëntjaren van therapie, is het waargenomen
aantal maligniteiten, anders dan lymfomen en niet-melanoom huidcarcinomen ongeveer 8,5 per
1.000 patiëntjaren. De geobserveerde incidentie van niet-melanoom huidcarcinomen bedraagt
ongeveer 9,6 per 1.000 patiëntjaren en voor lymfomen ongeveer 1,3 per 1.000 patiëntjaren.
Tijdens postmarketingervaringen van januari 2003 tot december 2010, voornamelijk bij patiënten met
reumatoïde artritis, was de incidentie van maligniteiten ongeveer 2,7 per 1.000 patiëntbehandeljaren.
De gerapporteerde incidenties van niet-melanoom huidcarcinomen en lymfomen waren respectievelijk
ongeveer 0,2 en 0,3 per 1.000 patiëntbehandeljaren (zie rubriek 4.4).
Zeldzame postmarketinggevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met adalimumab (zie rubriek 4.4).
Autoantilichamen
Op verschillende tijdstippen tijdens de reumatoïde artritis onderzoeken I-V werden serummonsters van
de patiënten getest op autoantilichamen. In deze onderzoeken werden voor 11,9% van de met
adalimumab behandelde patiënten en 8,1% van de met placebo en actieve-control behandelde
patiënten die aan het begin van het onderzoek negatieve antinucleaire-antilichaamtiters hadden,
positieve titers gemeld in week 24. Twee van de 3.441 met adalimumab behandelde patiënten in alle
reumatoïde artritis en arthritis psoriatica onderzoeken vertoonden klinische symptomen die wezen op
recent opgetreden lupusachtig syndroom. De patiënten vertoonden verbetering na het staken van de
behandeling. Er waren geen patiënten bij wie lupus nefritis of symptomen van het centrale
zenuwstelsel optraden.
Lever- en galaandoeningen
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met reumatoïde
artritis en arthritis psoriatica met een controleperiode met een duur variërend van 4 tot 104 weken,
kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 3,7% van de patiënten die werden behandeld met
adalimumab en bij 1,6% van de patiënten in de controle-arm.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar en enthesitis-gerelateerde artritis
in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 6,1% van
de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,3% van de patiënten in de controle-arm.
De meeste ALAT-verhogingen kwamen voor tijdens gelijktijdig gebruik van methotrexaat. In het fase
3 klinische-onderzoek met adalimumab kwamen geen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij
patiënten met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis in de leeftijd van 2 tot 4 jaar.
In de gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken met adalimumab bij patiënten met de ziekte van
Crohn en colitis ulcerosa waarbij de controleperiode varieerde van 4 tot 52 weken, kwamen ALAT-
verhogingen van 3 x ULN voor bij 0,9% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en
bij 0,9% van de patiënten in de controle-arm.
In het fase 3 onderzoek met adalimumab werden bij patiënten met Juveniele ziekte van Crohn de
werkzaamheid en veiligheid tot 52 weken behandeling beoordeeld van twee op lichaamsgewicht
aangepaste onderhoudsdoseringregimes na een op lichaamsgewicht aangepaste inductietherapie.
Hierbij kwamen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor bij 2,6% (5/192) van de patiënten van wie er
4 in de uitgangssituatie gelijktijdig immunosuppressiva toegediend kregen.
waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 24 weken, kwamen ALAT-verhogingen van 3 x
ULN voor bij 1,8% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 1,8% van de
patiënten in de controle-arm.
Er kwamen geen ALAT-verhogingen van 3 x ULN voor in het fase 3 onderzoek met adalimumab bij
pediatrische patiënten met plaque-psoriasis.
In gecontroleerde onderzoeken kregen patiënten met hidradenitis suppurativa adalimumab (toegediend
in initiële doses van 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2, gevolgd door wekelijkse doses van 40 mg
vanaf week 4) waarbij de controleperiode varieerde van 12 tot 16 weken. ALAT-verhogingen van 3
x ULN kwamen voor bij 0,3% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 0,6%
van de patiënten in de controle-arm.
In gecontroleerde onderzoeken kregen volwassen patiënten met uveïtis adalimumab (initiële doses van
80 mg in week 0, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf week 1) tot 80 weken met een
mediane blootstelling van 166,5 dagen en 105,0 dagen in respectievelijk patiënten die werden
behandeld met adalimumab en patiënten in de controle-arm. ALAT-verhogingen van 3 x ULN
kwamen hierbij voor bij 2,4% van de patiënten die werden behandeld met adalimumab en bij 2,4%
van de patiënten in de controle-arm.
In het gecontroleerde fase 3-onderzoek van adalimumab bij patiënten met juveniele colitis ulcerosa
(N = 93) waarin de werkzaamheid en veiligheid werden beoordeeld van een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken (N = 31) en een onderhoudsdosering van
0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week (N = 32), volgend op een voor lichaamsgewicht
gecorrigeerde inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2 (N = 63), of een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in
week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 (N = 30), kwamen ALT-
verhogingen van 3 x ULN voor bij 1,1% (1/93) van de patiënten.
Bij de klinische onderzoeken van alle indicaties waren patiënten met een verhoogd ALAT klachtenvrij
en in de meeste gevallen waren de verhogingen voorbijgaand van aard en verdwenen gedurende de
voortzetting van de behandeling. Er zijn echter ook postmarketingmeldingen van leverfalen, evenals
minder ernstige leveraandoeningen die kunnen voorafgaan aan leverfalen, zoals hepatitis waaronder
auto-immuun hepatitis bij patiënten die adalimumab kregen.
Gelijktijdige behandeling met azathioprine/6-mercaptopurine
Tijdens onderzoeken bij volwassenen met de ziekte van Crohn werden hogere incidenties van maligne
en ernstige infectiegerelateerde bijwerkingen gezien bij de combinatie van adalimumab en
azathioprine/6-mercaptopurine in vergelijking met alleen adalimumab.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen tijdens klinische onderzoeken. De hoogste
geëvalueerde dosering bestond uit verschillende intraveneuze doses van 10 mg/kg, hetgeen ongeveer
overeenkomt met 15 maal de aanbevolen dosis.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa (TNF-)
remmers. ATC-code: L04AB04
Hulio is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Werkingsmechanisme
Adalimumab bindt specifiek aan TNF en neutraliseert de biologische werking van TNF door de
interactie van TNF met de p55- en p75-TNF-receptoren op het oppervlak van cellen te blokkeren.
Adalimumab moduleert ook de biologische respons die wordt geïnduceerd of gereguleerd door TNF,
waaronder wijzigingen in de concentraties van adhesiemoleculen die verantwoordelijk zijn voor
leukocytenmigratie (ELAM-1, VCAM-1 en ICAM-1 met een IC50 van 0,1-0,2 nM).
Farmacodynamische effecten
Na behandeling met adalimumab werd er een snelle daling ten opzichte van uitgangsniveau
vastgesteld van de concentraties van de bij ontsteking optredende acutefase-eiwitten (C-reactief
proteïne (CRP)) en de sedimentatiesnelheid van de erytrocyten (ESR: erythrocyte sedimentation rate)
en serumcytokinen (IL-6) bij patiënten met reumatoïde artritis. De serumwaarden van
matrixmetalloproteïnases (MMP-1 en MMP-3), die voor de remodellering van het weefsel zorgen wat
leidt tot kraakbeendestructie, waren eveneens verlaagd na toediening van adalimumab. Met
adalimumab behandelde patiënten vertonen gewoonlijk een verbetering van de hematologische
tekenen van chronische ontsteking.
Een snelle afname van de CRP-spiegels werd ook waargenomen bij patiënten met polyarticulaire
juveniele idiopathische artritis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en hidradenitis suppurativa na
behandeling met adalimumab. Bij patiënten met de ziekte van Crohn werd een afname van het aantal
cellen dat ontstekingsmarkers in de dikke darm tot expressie brengt waargenomen, waaronder een
significante afname van de expressie van TNF. Endoscopische onderzoeken van darmslijmvlies
hebben mucosale genezing aangetoond bij patiënten die met adalimumab worden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Reumatoïde artritis
Adalimumab is geëvalueerd bij meer dan 3.000 patiënten in alle klinische onderzoeken naar
reumatoïde artritis. De werkzaamheid en veiligheid van adalimumab werden beoordeeld in vijf
gerandomiseerde, dubbelblinde en goedgecontroleerde onderzoeken. Sommige patiënten werden tot
maximaal 120 maanden behandeld.
In RA onderzoek I werden 271 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis geëvalueerd
die 18 jaar oud waren, bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was en bij wie methotrexaat in wekelijkse doseringen van 12,5 tot 25 mg (10 mg indien
intolerant voor methotrexaat) onvoldoende werkzaamheid vertoonde en bij wie de
methotrexaatdosering constant bleef op eenmaal per week 10 tot 25 mg. Er werd gedurende 24 weken
eenmaal per twee weken een dosis van 20, 40 of 80 mg adalimumab of placebo gegeven.
In RA onderzoek II werden 544 patiënten geëvalueerd met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
die 18 jaar oud waren en bij wie ten minste één behandeling met antireumatische middelen niet
geslaagd was. Doses van 20 of 40 mg adalimumab werden gedurende 26 weken eenmaal per week, of
eenmaal per twee weken, met de andere weken placebo, toegediend door subcutane injectie; placebo
middelen toegelaten.
In RA onderzoek III werden 619 patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis
geëvalueerd die 18 jaar oud waren en die een ineffectieve respons hadden op doseringen van 12,5 tot
25 mg methotrexaat of intolerant waren voor eenmaal per week 10 mg methotrexaat. In dit onderzoek
waren er drie groepen. De eerste kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week placebo-injecties. De
tweede kreeg gedurende 52 weken eenmaal per week 20 mg adalimumab. De derde groep kreeg
eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab en de andere weken placebo-injecties. Na voltooiing van
de eerste 52 weken werden 457 patiënten opgenomen in een openlabel extensiefase waarin 40 mg
adalimumab /MTX eenmaal per twee weken werd toegediend tot maximaal 10 jaar.
In RA onderzoek IV werd in de eerste plaats de veiligheid geëvalueerd bij 636 patiënten van 18 jaar
met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis. De patiënten konden ofwel nog geen antireumatische
middelen gebruikt hebben, ofwel op hun bestaande rheumaticum blijven op voorwaarde dat de
behandeling gedurende minimaal 28 dagen stabiel bleef. Deze behandelingen omvatten methotrexaat,
leflonumide, hydroxychloroquine, sulfasalazine en/of goudzouten. De patiënten werden
gerandomiseerd tussen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab of placebo gedurende een periode
van 24 weken.
RA onderzoek V evalueerde 799 methotrexaat-naïeve volwassen patiënten met matig tot ernstig
actieve kort bestaande reumatoïde artritis (gemiddelde ziekteduur minder dan 9 maanden). Deze studie
evalueerde de doelmatigheid van adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken/methotrexaat
combinatie therapie, adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken monotherapie en methotrexaat
monotherapie bij vermindering van de tekenen en symptomen en progressie van gewrichtsschade bij
reumatoïde artritis gedurende 104 weken. Na voltooiing van de eerste 104 weken werden
497 patiënten opgenomen in een openlabel extensiefase waarin 40 mg adalimumab eenmaal per
twee weken werd toegediend tot 10 jaar.
Het primaire eindpunt in RA onderzoeken I, II en III en het secundaire eindpunt in RA onderzoek IV
was het percentage patiënten dat in week 24 of 26 een ACR 20-respons vertoonde. Het primaire
eindpunt in RA onderzoek V was het percentage patiënten dat in week 52 een ACR 50-respons
vertoonde. RA onderzoeken III en V hadden als verdere primaire eindpunten op 52 weken vertraging
van de progressie van de aandoening (als bepaald d.m.v. de resultaten van röntgenonderzoek).
RA onderzoek III had tevens als primair eindpunt de wijzigingen in de kwaliteit van leven.
ACR-respons
Het percentage met adalimumab behandelde patiënten met een ACR-respons 20, 50 en 70 was in
RA onderzoeken I, II en III onderling consistent. Tabel 8 vermeldt de resultaten voor de dosering van
eenmaal per twee weken 40 mg.
ACR-responsen bij placebogecontroleerde onderzoeken (percentage patiënten)
Response
RA onderzoek Ia**
RA onderzoek IIa**
RA onderzoek IIIa**
Placebo/ Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo/ Adalimumabb
MTXc
MTXc
n = 110
n = 113
MTXc
/ MTXc
n = 60
n = 63
n = 200
n = 207
ACR 20
6 maanden
13,3%
65,1%
19,1%
46,0%
29,5%
63,3%
12 maanden
N.v.t
N.v.t
N.v.t
N.v.t
24,0%
58,9%
ACR 50
6 maanden
6,7%
52,4%
8,2%
22,1%
9,5%
39,1%
12 maanden
N.v.t
N.v.t
N.v.t
N.v.t
9,5%
41,5%
ACR 70
6 maanden
3,3%
23,8%
1,8%
12,4%
2,5%
20,8%
12 maanden
N.v.t
N.v.t
N.v.t
N.v.t
4,5%
23,2%
a RA onderzoek I op 24 weken, RA onderzoek II op 26 weken en RA onderzoek III op 24 en 52 weken
b 40 mg adalimumab, eenmaal per twee weken toegediend
c MTX = methotrexaat
**p < 0,01, adalimumab versus placebo
I
n RA onderzoeken I-IV vertoonden alle afzonderlijke componenten van de ACR-responscriteria
(aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, beoordeling door arts en patiënt van de ziekteactiviteit en
pijn, 'disability index' (HAQ)-scores en CRP (mg/dl)-waarden) een verbetering in week 24 of 26 in
vergelijking met placebo. In RA onderzoek III bleven deze verbeteringen gedurende 52 weken
gehandhaafd.
In de open-label extensie van het RA onderzoek III bleven de responsen bij de meeste patiënten die
ACR-responders waren gehandhaafd wanneer zij tot 10 jaar werden gevolgd. 114 van de 207 patiënten
die gerandomiseerd werden naar adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 5 jaar. Hiervan hadden 86 patiënten
(75,4%) een ACR-respons van 20; 72 patiënten (63,2%) hadden een ACR-respons van 50; en
41 patiënten (36%) hadden een ACR-respons van 70. 81 van de 207 patiënten zetten de behandeling
met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken voort gedurende 10 jaar. Hiervan hadden
64 patiënten (79,0%) een ACR-respons van 20; 56 patiënten (69,1%) hadden een ACR-respons van
50; en 43 patiënten (53,1%) hadden een ACR-respons van 70.
In RA onderzoek IV was de ACR 20-respons van patiënten behandeld met adalimumab plus
standaardbehandeling statistisch significant beter dan die van patiënten behandeld met placebo plus
standaardbehandeling (p < 0,001).
In RA onderzoeken I-IV behaalden met adalimumab behandelde patiënten reeds een tot twee weken
na het begin van de behandeling statistisch significante ACR 20- en 50-responsen in vergelijking met
placebo.
In RA onderzoek V bij kort bestaande reumatoïde artritis patiënten die methotrexaat-naïeve waren,
leidde de combinatie therapie van adalimumab met methotrexaat tot een sneller en significant hogere
ACR-respons dan met methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52 en de
respons bleef behouden in week 104 (zie tabel 9).
ACR-respons in RA onderzoek V (percentage patiënten)
Respons
MTX
Adalimumab Adalimumab /MTX p-
p-
p-
n = 257
n = 274
n = 268
waardea waardeb waardec
ACR 20
Week 52
62,6%
54,4%
72,8%
0,013
< 0,001
0,043
Week 104
56,0%
49,3%
69,4%
0,002
< 0,001
0,140
ACR 50
Week 52
45,9%
41,2%
61,6%
< 0,001 < 0,001
0,317
Week 104
42,8%
36,9%
59,0%
< 0,001 < 0,001
0,162
ACR 70
Week 52
27,2%
25,9%
45,5%
< 0,001 < 0,001
0,656
Week 104
28,4%
28,1%
46,6%
< 0,001 < 0,001
0,864
a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
In de open-label extensie van RA onderzoek V, bleven de ACR-responsen gehandhaafd wanneer zij
tot 10 jaar werden gevolgd. Van de 542 patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken gingen 170 patiënten door met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken
gedurende 10 jaar. Hiervan hadden 154 patiënten (90,6%) een ACR-respons van 20; 127 patiënten
(74,7%) hadden een ACR-respons van 50; en 102 patiënten (60,0%) hadden een ACR-respons van 70.
In week 52 behaalde 42,9% van de patiënten die behandeld werden met adalimumab /methotrexaat
combinatietherapie klinische remissie (DAS28 (CRP) < 2,6) vergeleken met 20,6% van de patiënten
behandeld met methotrexaat monotherapie en 23,4% van de patiënten behandeld met adalimumab
monotherapie. De combinatietherapie adalimumab/methotrexaat was klinisch en statistisch superieur
aan methotrexaat (p < 0,001) en adalimumab monotherapie (p < 0,001) wat betreft het behalen van
lagere ziektestatus bij patiënten met een recent gediagnosticeerde matige tot ernstige reumatoïde
artritis. De responsen voor de twee monotherapie onderzoeken waren vergelijkbaar (p = 0,447). Van
de 342 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar adalimumab monotherapie of
adalimumab /methotrexaat combinatietherapie en in de open-label extensiestudie kwamen, voltooiden
171 patiënten 10 jaar behandeling met adalimumab. Van deze patiënten werd bij 109 patiënten
(63,7%) klinische remissie gemeld na 10 jaar.
Radiografische respons
In RA onderzoek III, waarin de met adalimumab behandelde patiënten een gemiddelde duur van
reumatoïde artritis hadden van ongeveer 11 jaar, werd structurele gewrichtsschade radiografisch
bepaald en uitgedrukt als een verandering in de aangepaste Totale Sharp-score (TSS) en de
componenten daarvan, de erosiescore en gewrichtsruimte-vernauwingsscore (JSN). Adalimumab
/methotrexaat patiënten vertoonden minder radiografische progressie na 6 en 12 maanden dan
patiënten die alleen methotrexaat kregen (zie tabel 10).
In de open-label extensie van RA onderzoek III werd de remming van de progressie van structurele
schade in een subgroep van patiënten gedurende 8 en 10 jaar gehandhaafd. 81 van de 207 patiënten die
aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab, werden na 8 jaar
radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 48 geen progressie van structurele schade,
gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van baseline. 79 van de
207 patiënten die aanvankelijk eenmaal per twee weken werden behandeld met 40 mg adalimumab,
werden na 10 jaar radiografisch geëvalueerd. Van deze patiënten vertoonden 40 geen progressie van
structurele schade, gedefinieerd als een verandering van de mTSS van 0,5 of minder ten opzichte van
baseline.
Gemiddelde radiografische verandering over 12 maanden in RA onderzoek III
Placebo/
Adalimumab
Placebo/MTX- Adalimumab
p-waarde
MTXa
/MTX
/MTX (95%
40 mg eenmaal
betrouwbaarheidsintervalb)
per twee weken
Totale Sharp-
2,7
0,1
2,6 (1,4, 3,8)
< 0,001c
score
Erosie-score
1,6
0,0
1,6 (0,9, 2,2)
< 0,001
JSNd-score
1,0
0,1
0,9 (0,3, 1,4)
0,002
a methotrexaat
b 95% betrouwbaarheidsinterval voor de verschillen in verandering-scores tussen methotrexaat en
adalimumab.
c Gebaseerd op rank analyse
d gewrichtsruimte-vernauwingsscore
In RA onderzoek V werd structurele gewrichtsschade radiografisch bepaald en uitgedrukt als
verandering in de aangepaste Totale Sharp-score (zie tabel 11).
Tabel 11: Gemiddelde radiografische veranderingen in week 52 in RA onderzoek V
MTX
Adalimumab
Adalimumab
n = 257
n = 274
/MTX
p-
p-
p-
(95%
(95%
n = 268
waardea waardeb waardec
betrouwbaarheids- betrouwbaarheids-
(95%
interval)
interval)
betrouwbaarheids-
interval)
Totale 5,7 (4,2-7,3)
3,0 (1,7-4,3)
1,3 (0,5-2,1)
< 0,001 0,0020
< 0,001
Sharp-
score
Erosie- 3,7 (2,7-4,7)
1,7 (1,0-2,4)
0,8 (0,4-1,2)
< 0,001 0,0082
< 0,001
score
JSN-
2,0 (1,2-2,8)
1,3 (0,5-2,1)
0,5 (0-1,0)
< 0,001 0,0037
0,151
score
a p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van methotrexaat monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruikt gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
b p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en adalimumab/
methotrexaat combinatietherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
c p-waarde van de paarsgewijze vergelijking van adalimumab monotherapie en methotrexaat
monotherapie waarbij gebruik gemaakt is van de Mann-Whitney-U-test.
Na 52 weken en 104 weken behandeling was het percentage patiënten zonder progressie (verandering
vanaf uitgangsniveau in de aangepaste Totale Sharp-score 0,5) significant hoger met adalimumab
/methotrexaat combinatietherapie (63,8% en 61,2% respectievelijk) in vergelijking met methotrexaat
monotherapie (37,4% en 33,5% respectievelijk, p < 0,001) en adalimumab monotherapie (50,7%,
p < 0,002 en 44,5%, p < 0,001 respectievelijk).
In de open-label extensie van RA onderzoek V, was na jaar 10 de gemiddelde verandering in de
aangepaste Totale Sharp score bij oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten met methotrexaat
monotherapie, adalimumab monotherapie en de adalimumab /methotrexaat combinatietherapie
respectievelijk 10,8, 9,2 en 3,9. Het bijbehorende percentage patiënten zonder radiografische
progressie was respectievelijk 31,3%, 23,7% en 36,7%.
De kwaliteit van leven met betrekking tot de gezondheid en fysiek functioneren werden beoordeeld
met behulp van de `disability index' op het Health Assessment Questionnaire (HAQ) in de vier
oorspronkelijke adequate en goedgecontroleerde onderzoeken en deze vormde een vooraf vastgelegd
primair eindpunt op week 52 in RA onderzoek III. Alle adalimumab -doses/schema's in alle vier de
onderzoeken vertoonden statistisch significant grotere verbeteringen in de HAQ-`disability index'
vanaf uitgangsniveau tot maand 6 vergeleken met placebo en in RA onderzoek III werd hetzelfde
vastgesteld op week 52. De resultaten van de Short Form Health Survey (SF 36) voor alle
adalimumab-doses/schema's in alle vier de onderzoeken ondersteunen deze bevindingen, met
statistisch significante `physical component summary' (PCS)-scores, evenals statistisch significante
`pain and vitality domain'-scores voor de dosering van eenmaal per twee weken 40 mg. Er werd een
statistisch significante afname vastgesteld van vermoeidheid als gemeten door middel van de
`functional assessment of chronic illness therapy' (FACIT)-scores in alle drie onderzoeken waarin de
vermoeidheid werd beoordeeld (RA onderzoeken I, III, IV).
In RA onderzoek III bleef de verbetering bij de meeste patiënten die verbetering in fysieke functie
bereikten en hun behandeling voortzetten gehandhaafd gedurende 520 weken (120 maanden) open-
label behandeling. De verbetering van de kwaliteit van leven werd gemeten tot week 156
(36 maanden) en de verbetering werd gehandhaafd gedurende die periode.
In RA onderzoek V toonde de verbetering in de HAQ disability index en het fysieke gedeelte van de
SF 36 een grotere verbetering (p < 0,001) voor adalimumab /methotrexaat combinatietherapie versus
methotrexaat monotherapie en adalimumab monotherapie in week 52, die behouden werd tot
week 104. Van de 250 patiënten die de open-label extensiestudie voltooiden, bleven de verbeteringen
in fysieke functie gehandhaafd gedurende 10 jaar behandeling.
Axiale spondylartritis
Spondylitis ankylopoetica (AS)
Adalimumab, 40 mg eenmaal per twee weken werd onderzocht bij 393 patiënten met actieve
spondylitis ankylopoetica die onvoldoende reageerden op conventionele therapie, in twee
gerandomiseerde, 24 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (de
gemiddelde basisscore van de activiteit van de ziekte [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity
Index (BASDAI)] was 6,3 in alle groepen). Negenenzeventig (20,1%) patiënten werden gelijktijdig
behandeld met antireumatica die de ziekte beïnvloeden, en 37 (9,4%) patiënten met glucocorticoïden.
De blinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin de patiënten adalimumab 40 mg
eenmaal in de twee weken subcutaan kregen toegediend voor nog eens 28 weken. Personen (n = 215,
54,7%) die ASAS 20 niet binnen 12, 16 of 20 weken bereikten, kregen kortdurend open-label
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan en werden verder behandeld als non-
responders in de dubbelblinde statistische analyses.
In het grotere AS onderzoek I met 315 patiënten, toonden de resultaten statistisch significante
verbetering van de tekenen en symptomen van spondylitis ankylopoetica bij patiënten die adalimumab
werden behandeld in vergelijking tot placebo.
Een eerste significante reactie werd in week 2 waargenomen en hield gedurende 24 weken aan
(tabel 12).
Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd AS onderzoek Onderzoek I
Vermindering van tekenen en symptomen
Respons
Placebo
Adalimumab
N = 107
N = 208
ASASa 20
Week 2
16%
42%***
Week 12
21%
58%***
Week 24
19%
51%***
ASAS 50
Week 2
3%
16%***
Week 12
10%
38%***
Week 24
11%
35%***
ASAS 70
Week 2
0%
7%**
Week 12
5%
23%***
Week 24
8%
24%***
BASDAIb 50
Week 2
4%
20%***
Week 12
16%
45%***
Week 24
15%
42%***
***,** Statistisch significant bij p < 0,001, < 0,01 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en
placebo in week 2, 12 en 24
a Onderzoek naar Spondylitis Ankylopoetica (Assessments in Ankylosing Spondylitis)
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Met adalimumab behandelde patiënten hadden een significante verbetering in week 12 die tot in
week 24 aanhield in zowel de SF36 als de Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire
(ASQoL).
Vergelijkbare trends (niet alle statistisch significant) werden waargenomen in het kleinere
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde AS onderzoek II bij 82 volwassen patiënten
met actieve spondylitis ankylopoetica.
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab zijn beoordeeld in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met axiale spondylartritis zonder
röntgenologisch bewijs van AS (nr-axSpA). In het nr-axSpA I-onderzoek werden patiënten met
actieve nr-axSpA onderzocht. Bij het nr-axSpA II-onderzoek werd de behandeling gestopt bij nr-
axSpA patiënten die tijdens de open-label behandeling met adalimumab remissie hadden bereikt.
Nr-axSpA I-onderzoek
In het nr-axSpA I-onderzoek werd adalimumab, 40 mg eenmaal per twee weken onderzocht bij
185 patiënten in een gerandomiseerd, 12 weken durend dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
bij patiënten met actieve nr-axSpA (gemiddelde baselinescore van ziekteactiviteit [Bath Ankylosing
Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6,4 voor patiënten die met adalimumab werden
behandeld en 6,5 voor diegenen die met placebo werden behandeld) die een inadequate response
hadden op of intolerantie voor 1 NSAID's of een contra-indicatie voor NSAID's.
Drieëndertig (18%) patiënten werden gelijktijdig behandeld met ziektemodificerende antireumatische
geneesmiddelen (DMARD's) en 146 (79%) patiënten met NSAID's bij baseline. De dubbelblinde
periode werd gevolgd door een open-label periode waarin patiënten tot 144 additionele weken
adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken subcutaan kregen. Resultaten van week 12 toonden een
behandeld met adalimumab ten opzichte van placebo (tabel 13).
Tabel 13:
Effectiviteitsrespons in placebogecontroleerd nr-axSpA I-onderzoek
Dubbelblind
Placebo
Adalimumab
Respons in week 12
N = 94
N = 91
ASASa 40
15%
36%***
ASAS 20
31%
52%**
ASAS 5/6
6%
31%***
ASAS partiële remissie
5%
16%*
BASDAIb 50
15%
35%**
ASDAS c,d,e
-0,3
-1,0***
ASDAS inactieve ziekte
4%
24%***
hs-CRP d,f,g
-0,3
-4,7***
SPARCCh MRI sacro-iliacale gewrichten d,i
-0,6
-3,2**
SPARCC MRI wervelkolom d,j
-0,2
-1,8**
a Onderzoek door spondylartritis internationale gemeenschap (Assessment of Spondyloarthritis
International Society)
b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d gemiddelde verandering van baseline
e n = 91 placebo en n = 87 adalimumab
f high sensitivity C-Reactive Protein (mg/l)
g n = 73 placebo en n = 70 adalimumab
h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada
i n = 84 placebo en adalimumab
j n = 82 placebo en n = 85 adalimumab ***, **, * Statistisch significant bij respectievelijk p < 0,001,
< 0,01, en < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en placebo.
De verbetering van tekenen en symptomen hield aan gedurende de open-label extensie van de
adalimumab-behandeling tot en met week 156.
Remmen van ontstekingen
In met adalimumab behandelde patiënten hield een significante verbetering aan van tekenen van
ontsteking, zoals gemeten door hs-CRP en MRI van zowel sacro-iliacale gewrichten als de
wervelkolom respectievelijk tot en met week 156 en week 104.
Kwaliteit van leven en fysiek functioneren
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysiek functioneren werden beoordeeld aan de hand
van de HAQ-S en de SF-36 vragenlijsten. Adalimumab toonde een statistisch significant grotere
verbetering in de HAQ-S totaalscore en de SF-36 fysieke componenten score (PCS) van baseline tot
week 12 vergeleken met placebo. Verbeteringen in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en
fysiek functioneren bleven gehandhaafd gedurende het open-label extensieonderzoek tot en met
week 156.
Nr-axSpA II-onderzoek
673 patiënten met actieve nr-axSpA (gemiddelde ziekteactiviteit bij baseline [BASDAI] was 7,0) die
een inadequate respons hadden op 2 NSAID's, intolerant waren of met een contra-indicatie voor
NSAID's, namen deel aan de open-label periode van het nr-axSpA II-onderzoek waarin ze gedurende
28 weken adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken kregen. Deze patiënten vertoonden ook
objectief bewijs van ontsteking in de sacro-iliacale gewrichten of de wervelkolom op MRI of een
verhoogd hs-CRP. Patiënten die tijdens de open-label periode aanhoudende remissie bereikten
gedurende minimaal 12 weken (N = 305) (ASDAS < 1,3 in week 16, 20, 24 en 28) werden vervolgens
gerandomiseerd naar ofwel voortgezette behandeling met adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken
(N = 152) of placebo (N = 153) voor 40 additionele weken in een dubbelblinde, placebogecontroleerde
periode (totale onderzoeksduur 68 weken). Proefpersonen die tijdens de dubbelblinde periode een
opvlamming kregen, mochten ten minste 12 weken lang adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken
als rescue medicatie gebruiken.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het percentage patiënten zonder opvlamming in
week 68 van het onderzoek. Een opvlamming werd gedefinieerd als ASDAS 2,1 tijdens twee
opeenvolgende bezoeken met vier weken ertussen. Gedurende de dubbelblinde periode kreeg een
hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen geen opvlamming van de ziekte in
vergelijking met patiënten die placebo kregen (70,4% vs. 47,1%, p < 0,001) (Figuur 1).
Figuur 1:
Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot
opvlamming in nr-axSpA onderzoek II
E
E
N
G
N
A
V
E
I
D
H GIN
L
I
JK MM
I
JN LA
H
S
C PVO
I
JN
H
S
C
R
A
WA
TIJD (WEKEN)
Behandeling
Placebo
Hulio Gecensureerd
NB: P = Placebo (aantal met risico (met opvlamming)); A = Adalimumab (aantal met risico (met
opvlamming)).
Van de 68 patiënten die een opvlamming kregen in de groep die stopte met de behandeling, voltooiden
65 patiënten een periode van 12 weken met adalimumab als rescue medicatie. Van hen bereikten
37 patiënten (56,9%) opnieuw remissie 12 weken nadat ze opnieuw begonnen waren met de open-
label behandeling (ASDAS < 1,3).
In week 68 vertoonden patiënten die onafgebroken met adalimumab behandeld waren een statistisch
significant grotere verbetering in de tekenen en symptomen van actieve nr-axSpA in vergelijking met
patiënten die waren gestopt met de behandeling gedurende de dubbelblinde periode van het onderzoek
(tabel 14).
Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerde periode van nr-axSpA II-
onderzoek
Dubbelblin
Placebo
Adalimumab
d Respons
N = 153
N = 152
in
A
w
S
e
A
eS
ka,
b
6
8
20
47,1%
70,4%***
ASASa,b 40
45,8%
65,8%***
ASASa Partiële remissie
26,8%
42,1**
ASDASc Inactieve ziekte
33,3%
57,2%***
Partiële opvlammingd
64,1%
40,8%***
a Assessment of Spondyloartrhritis International Society
b Baseline is gedefinieerd als open-label baseline wanneer patiënten actieve ziekte hebben.
c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
d Partiële opvlamming is gedefinieerd als ASDAS 1,3 maar < 2,1 tijdens twee opeenvolgende
bezoeken.
***, ** Statistisch significant bij respectievelijk p < 0,001, < 0,01, voor alle vergelijkingen tussen
adalimumab en placebo.
Arthritis psoriatica
Adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken, werd onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig
actieve arthritis psoriatica in twee placebogecontroleerde onderzoeken, PsA onderzoeken I en II. In
PsA onderzoek I werden gedurende 24 weken 313 volwassen patiënten behandeld die een
onvoldoende respons op NSAID-therapie hadden en van welke groep ongeveer 50% methotrexaat
gebruikten. In PsA onderzoek II, met een duur van 12 weken, werden 100 patiënten behandeld die een
onvoldoende respons hadden op DMARD-therapie. Na beëindiging van beide onderzoeken werden
383 patiënten geïncludeerd in een open-label extensieonderzoek waarin eenmaal per twee weken
40 mg adalimumab werd toegediend.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van adalimumab bij patiënten met ankylosis
spondilitis-achtige arthritis psoriatica door het geringe aantal patiënten dat onderzocht is.
Tabel 15:
ACR-respons in placebogecontroleerde onderzoeken bij arthritis psoriatica
(percentage patiënten)
PsA onderzoek I
PsA onderzoek II
Respons
Placebo
Adalimumab
Placebo
Adalimumab
N = 162
N = 151
N = 49
N = 51
ACR 20
Week 12
14%
58%***
16%
39%*
Week 24
15%
57%***
Nvt
Nvt
ACR 50
Week 12
4%
36%***
2%
25%***
Week 24
6%
39%***
Nvt
Nvt
ACR 70
Week 12
1%
20%***
0%
14% *
Week 24
1%
23%***
Nvt
Nvt
***
p < 0,001 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en placebo
*
p < 0,05 voor alle vergelijkingen tussen adalimumab en placebo
Nvt
Niet van toepassing
ACR-responses in PsA onderzoek I waren vergelijkbaar, met en zonder gelijktijdige methotrexaat
therapie. ACR-responses werden behouden in het open-label extensieonderzoek tot 136 weken.
Röntgenfoto's van handen, polsen en voeten werden gemaakt in de uitgangssituatie en in week 24
gedurende de dubbelblinde periode toen de patiënten adalimumab of placebo kregen en in week 48
toen alle patiënten open-label adalimumab kregen. Er werd gebruik gemaakt van een gemodificeerde
Total Sharp Score (mTSS), waarbij de distale interfalangeale gewrichten werden meegenomen (d.w.z.
niet precies dezelfde als de TSS die gebruikt wordt voor reumatoïde artritis).
Behandeling met adalimumab remde de progressie van perifere gewrichtsschade in vergelijking met
placebobehandeling, gemeten als verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de mTSS
(gemiddelde ± standaarddeviatie) 0,8 ± 2,5 in de placebogroep (in week 24) in vergelijking met
0,0 ± 1,9 (p < 0,001) in de adalimumab-groep (in week 48).
Bij patiënten die behandeld werden met adalimumab en die geen radiografische progressie ten
opzichte van de uitgangssituatie hadden in week 48 (n = 102), had 84% in de periode tot en met
144 weken behandeling nog steeds geen radiografische progressie.
Bij met adalimumab behandelde patiënten werd in week 24 statistisch significante verbetering in
lichamelijk functioneren geconstateerd in vergelijking met placebo zoals beoordeeld d.m.v. HAQ en
Short Form Health Survey (SF 36). Het verbeterde lichamelijk functioneren hield aan gedurende het
open-label extensieonderzoek tot en met week 136.
Psoriasis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden in gerandomiseerde, dubbelblinde
onderzoeken bestudeerd bij volwassen patiënten met chronische plaque-psoriasis ( 10% aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA) en Psoriasis Area and severity Index(PASI) 12 of 10) die in aanmerking
kwamen voor systemische therapie of lichttherapie. 73% van de patiënten die waren geïncludeerd in
Psoriasisonderzoek I en II waren eerder behandeld met systemische therapie of lichttherapie. De
veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden ook bestudeerd in een gerandomiseerd
dubbelblind onderzoek (Psoriasis onderzoek III) bij volwassen patiënten met matige tot ernstige
chronische plaque-psoriasis met gelijktijdige hand- en/of voetpsoriasis die in aanmerking kwamen
voor systemische therapie.
In Psoriasisonderzoek I (REVEAL) werden 1.212 patiënten onderzocht binnen drie behandelperioden.
In behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosering. Na 16 weken
behandeling gingen patiënten die ten minste een PASI 75 respons hadden bereikt (verbetering PASI-
score van ten minste 75% ten opzichte van aanvang van het onderzoek), behandelperiode B in en
kregen eenmaal per twee weken 40 mg adalimumab (open-label). Patiënten die in week 33 nog steeds
PASI 75 respons hadden en die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar actieve behandeling in
behandelperiode A, werden opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode C naar ofwel 40 mg
adalimumab eenmaal per twee weken ofwel placebo voor nog eens 19 weken. In alle behandelgroepen
was bij aanvang van het onderzoek de gemiddelde PASI-score 18,9 en de Physician's Global
Assessment (PGA) score varieerde bij aanvang van het onderzoek van 'matig' (53% van de
geïncludeerde proefpersonen) tot 'ernstig' (41%) tot 'zeer ernstig' (6%).
In Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) werden de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab
versus methotrexaat (MTX) en placebo vergeleken bij 271 patiënten. Patiënten kregen gedurende
16 weken ofwel placebo, een aanvangsdosis van 7,5 mg MTX en daarna dosisverhogingen tot aan
week 12, met een maximale dosis van 25 mg ofwel een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis). Er zijn geen
gegevens beschikbaar van vergelijking van adalimumab met MTX na meer dan 16 weken
behandeling. Patiënten die MTX kregen en een PASI 50 respons bereikt hadden in week 8 en/of 12
kregen geen verdere dosisverhogingen. In alle behandelgroepen was bij aanvang van het onderzoek de
gemiddelde PASI-score 19,7 en de PGA-score varieerde van 'licht' (<1%) tot 'matig' (48%) tot
'ernstig' (46%) tot 'zeer ernstig' (6%).
aanmerking om deel te nemen aan een open-label extensieonderzoek, waarin adalimumab gedurende
nog minimaal 108 additionele weken werd gegeven.
Een primair eindpunt in Psoriasisonderzoek I en II was het percentage patiënten dat in week 16 een
PASI 75 respons ten opzichte van aanvang van het onderzoek had bereikt (zie tabel 16 en 17).
Tabel 16:
Psoriasisonderzoek I (REVEAL) - Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
Adalimumab 40 mg eenmaal
N = 398
per twee weken
n (%)
N = 814
n (%)
PASI 75a
26 (6,5)
578 (70,9)b
PASI 100
3 (0,8)
163 (20,0)b
PGA: Schoon/minimaal
17 (4,3)
506 (62,2)b
a Het percentage patiënten dat PASI 75 respons bereikte, werd bij de berekening naar het midden
afgerond
b p < 0,001, adalimumab versus placebo
Tabel 17:
Psoriasisonderzoek II (CHAMPION) - Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Placebo
MTX
Adalimumab 40 mg
N = 53
N = 110
eenmaal per
n (%)
n (%)
twee weken
N = 108
n (%)
PASI 75
10 (18,9)
39 (35,5)
86 (79,6) a, b
PASI 100
1 (1,9)
8 (7,3)
18 (16,7) c, d
PGA: Schoon/minimaal
6 (11,3)
33 (30,0)
79 (73,1) a, b
a p < 0,001 adalimumab versus placebo
b p < 0,001 adalimumab versus methotrexaat
c p < 0,01 adalimumab versus placebo
d p < 0,05 adalimumab versus methotrexaat
In Psoriasisonderzoek I vertoonde 28% van de PASI 75 responders die in week 33 opnieuw
gerandomiseerd werden naar placebo in vergelijking met 5% van de PASI 75 responders die in
week 33 adalimumab bleven krijgen (p < 0,001) 'verlies van adequate respons' (PASI-score na
week 33 en in of voor week 52 die resulteerde in een <PASI 50 respons ten opzichte van aanvang van
het onderzoek met minimaal 6 punten toename in PASI-score in vergelijking met week 33). Van de
patiënten die adequate respons verloren nadat ze opnieuw gerandomiseerd waren naar placebo en die
vervolgens geïncludeerd werden in de open-label extensiestudie, behaalde 38% (25/66) en 55%
(36/66) opnieuw PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken van hervatte behandeling.
In totaal 233 PASI 75 responders in week 16 en week 33 werden gedurende 52 weken onafgebroken
met adalimumab behandeld in Psoriasisonderzoek I en vervolgden het gebruik van adalimumab in het
open-label extensieonderzoek. PASI 75 en PGA schoon of minimaal responspercentages waren bij
deze patiënten 74,7% respectievelijk 59,0% na een additionele 108 weken open-label behandeling
(totaal van 160 weken). In een analyse waarin alle patiënten die stopten met het onderzoek vanwege
bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid, of bij wie de dosering werd verhoogd, werden beschouwd
als non-responders, waren de responspercentages van PASI 75 en PGA schoon of minimaal bij deze
patiënten 69,6% respectievelijk 55,7% na een additionele 108 weken open-label behandeling (totaal
van 160 weken).
behandeling werd onderbroken en vervolgens opnieuw werd gestart. Tijdens de onderbreking keerden
de symptomen van psoriasis in de loop van de tijd terug met een mediane tijd tot terugkeer
(verslechtering naar PGA 'matig' of slechter) van ongeveer 5 maanden. Geen van deze patiënten
ervoer rebound gedurende de onderbreking. In totaal had 76,5% (218/285) van de patiënten die
opnieuw werden behandeld een respons van PGA 'schoon' of 'minimaal' na 16 weken van
herbehandeling, ongeacht of zij terugkeer van symptomen hadden ervaren gedurende de onderbreking
(69,1% [123/178] en 88,8% [95/107] voor patiënten die wel respectievelijk geen terugkeer van
symptomen hadden ervaren tijdens de onderbreking). Het geobserveerde veiligheidsprofiel gedurende
herbehandeling was vergelijkbaar met dat van vóór de onderbreking.
In week 16 werden significante verbeteringen aangetoond in de DLQI (Dermatology Life Quality
Index) ten opzichte van aanvang van het onderzoek in vergelijking met placebo (Onderzoeken I en II)
en MTX (Onderzoek II). In Onderzoek I waren de verbeteringen in de lichamelijke en psychische
samenvattingsscores van de SF-36 ook significant in vergelijking met placebo.
In een open-label extensiestudie voor patiënten die vanwege een PASI respons van minder dan 50%
een dosisverhoging hadden gehad van 40 mg eenmaal per twee weken naar eenmaal per week 40 mg,
behaalde 26,4% (92/349) en 37,8% (132/349) een PASI 75 respons na respectievelijk 12 en 24 weken.
Psoriasis onderzoek III (REACH) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus
placebo bij 72 patiënten met matige tot ernstige chronische plaque-psoriasis en hand- en/of
voetpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis van 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg
eenmaal per twee weken (vanaf één week na de aanvangsdosis) of placebo gedurende 16 weken. Op
week 16 bereikte een statistisch significant hoger percentage van de patiënten die adalimumab kregen
een PGA van 'schoon' of 'bijna schoon' voor handen en/of voeten in vergelijking met patiënten die
placebo ontvingen (respectievelijk 30,6% versus 4,3% [P = 0,014]).
Psoriasisonderzoek IV vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van adalimumab versus placebo bij
217 volwassen patiënten met matige tot ernstige nagelpsoriasis. Patiënten kregen een aanvangsdosis
van 80 mg adalimumab, gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken (vanaf één week na de
aanvangsdosis) of placebo gedurende 26 weken, gevolgd door open-label behandeling met
adalimumab voor 26 additionele weken. Het nagelpsoriasis onderzoek bevatte de Modified Nail
Psoriasis Severity Index (mNAPSI), de Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-
F) en de Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) (zie tabel 18). Behandeling met adalimumab toonde
een voordeel aan bij patiënten met nagelpsoriasis met verschillende mate van aangedaan
lichaamsoppervlak (BSA10% (60% van de patiënten) en BSA < 10% en 5% (40% van de
patiënten)).
Tabel 18:
Resultaten psoriasisonderzoek IV t.a.v. werkzaamheid in week 16, 26 en 52
Eindpunt
Week 16
Week 26
Week 52
Placebogecontroleerd
Placebogecontroleerd
Open-label
Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab
N = 108
40 mg
N = 108
40 mg
40 mg
eenmaal per
eenmaal per
eenmaal per
2 weken
2 weken
2 weken
N = 109
N = 109
N = 80
mNAPSI 75 (%)
2,9
26,0a
3,4
46,6a
65,0
PGA-F Schoon/minimaal
2,9
29,7a
6,9
48,9a
61,3
en 2-gradaties verbetering
(%)
Veranderingspercentage in
-7,8
-44,2 a
-11,5
-56,2a
-72,2
totale vingernagel NAPSI
(%)
a p < 0,001, adalimumab vs. placebo
week 26 in vergelijking met placebo in de DLQI.
Hidradenitis suppurativa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken en in een open-label extensieonderzoek bij
volwassen patiënten met matige tot ernstige hidradenitis suppurativa (HS) die intolerant waren voor,
een contra-indicatie hadden voor of een ontoereikende respons hadden op een ten minste 3 maanden
durende onderzoeksbehandeling met systemische antibiotica. De patiënten in HS-I en HS-II hadden
Hurley stadium II of III met ten minste 3 abcessen of inflammatoire noduli.
In het HS-I (PIONEER I)-onderzoek werden 307 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en van week 4 tot week 11 eenmaal per week 40 mg. Gelijktijdig gebruik van
antibiotica was tijdens het onderzoek niet toegestaan. Na 12 weken behandeling werden de patiënten
die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A, opnieuw gerandomiseerd in behandelperiode
B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken
adalimumab 40 mg of placebo van week 12 tot week 35). Patiënten die in behandelperiode A in de
placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B eenmaal per week 40 mg adalimumab.
In het HS-II (PIONEER II)-onderzoek werden 326 patiënten geëvalueerd in 2 behandelperiodes. In
behandelperiode A kregen patiënten placebo of adalimumab in een startdosis van 160 mg in week 0,
80 mg in week 2 en van week 4 tot week 11 eenmaal per week 40 mg. 19,3% van de patiënten zette
tijdens het onderzoek de behandeling met de baseline orale antibiotica voort. Na 12 weken
behandeling werden de patiënten die adalimumab hadden gekregen in behandelperiode A opnieuw
gerandomiseerd in behandelperiode B naar 1 van de 3 behandelgroepen (eenmaal per week
adalimumab 40 mg, eenmaal per twee weken adalimumab 40 mg of van week 12 tot week 35
placebo). Patiënten die in behandelperiode A in de placebogroep zaten, kregen in behandelperiode B
eveneens placebo.
Patiënten die aan de HS-I- en HS-II-onderzoeken deelnamen, kwamen in aanmerking voor deelname
aan een open-label extensieonderzoek waarin iedere week 40 mg adalimumab werd toegediend. De
gemiddelde blootstelling in de totale adalimumab-populatie was 762 dagen. In alle 3 de studies
gebruikten de patiënten dagelijks een lokaal antiseptisch middel.
Klinische respons
Er werd een afname van de inflammatoire laesies en preventie van een verslechtering van de abcessen
en drainerende fistels vastgesteld met behulp van de Hidradenitis Suppurativa Clinical Response
(HiSCR; minimaal 50% afname in het totale aantal abcessen en inflammatoire noduli en geen stijging
in aantal abcessen en aantal drainerende fistels ten opzichte van baseline). Er werd met een numerieke
beoordelingsschaal een afname van de HS-gerelateerde huidpijn beoordeeld bij patiënten die waren
geïncludeerd in de studie met een aanvankelijke baselinescore van 3 of hoger op een 11-puntsschaal.
In week 12 was het aantal met adalimumab behandelde patiënten dat HiSCR bereikte significant hoger
dan het aantal placebopatiënten dat HiSCR bereikte. In week 12 ervaarde een significant hoger aantal
patiënten in het HS-II-onderzoek een klinisch relevante afname van HS-gerelateerde huidpijn (zie
tabel 19). Patiënten die met adalimumab werden behandeld, hadden gedurende de eerste 12 weken van
de behandeling een significant lager risico op opvlamming van de ziekte.
Werkzaamheidsresultaten na 12 weken, HS-I- en HS-II-onderzoek
HS-I-onderzoek
HS-II-onderzoek
Placebo
Adalimumab
Placebo
Adalimumab
40 mg eenmaal
40 mg eenmaal
per week
per week
Hidradenitis
N = 154
N = 153
N = 163
N = 163
Suppurativa
40 (26,0%)
64 (41,8%)*
45 (27,6%)
96 (58,9%)***
Clinical Response
(HiSCR)a
30% afname
N = 109
N = 122
N = 111
N = 105
van huidpijnb
27 (24,8%)
34 (27,9%)
23 (20,7%)
48 (45,7%)***
*p < 0,05, ***p < 0,001, adalimumab versus placebo
a Onder alle gerandomiseerde patiënten.
b Onder patiënten met een HS-gerelateerde huidpijnbeoordeling bij baseline van 3, gebaseerd op
numerieke beoordelingsschaal 0-10; 0 = geen huidpijn, 10 = ondragelijke pijn of ergst denkbare
pijn.
Behandeling met eenmaal per week adalimumab 40 mg reduceerde significant het risico op een
verergering van abcessen en drainerende fistels. In de eerste 12 weken van onderzoeken HS-I en HS-II
ervaarden ongeveer tweemaal zoveel patiënten in de placebogroep verergering van de abcessen
(respectievelijk 23,0% en 11,4%) en drainerende fistels (respectievelijk 30,0% en 13,9%) vergeleken
met de adalimumab -groep.
Er werden in week 12 ten opzichte van baseline in vergelijking met placebo grotere verbeteringen
aangetoond in huidspecifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten door de
Dermatology Life Quality Index (DLQI; HS-I- en HS-II-onderzoek), algehele patiënttevredenheid met
de medicatiebehandeling, zoals gemeten door de Treatment Satisfaction Questionnaire medicatie
(TSQM; HS-I- en HS-II-onderzoek) en lichamelijke gezondheid, zoals gemeten door de
samenvattingsscore van de lichamelijke component van de SF-36 (HS-I-onderzoek).
Bij patiënten die in week 12 minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab
40 mg vertoonden, was op week 36 de HiSCR-score hoger bij patiënten die doorgingen met eenmaal
per week adalimumab dan bij patiënten bij wie de doseringsfrequentie was verlaagd naar eenmaal per
twee weken of bij wie de behandeling was gestaakt (zie tabel 20).
Tabel 20:
Deel van patiëntena die HiSCRb bereikten op week 24 en 36 nadat na adalimumab
op week 12 de wekelijkse behandeling opnieuw was toegewezen
Adalimumab
Adalimumab
Placebo
40 mg
40 mg
(behandeling
eenmaal per
eenmaal per
gestaakt)
twee weken
week
N = 73
N = 70
N = 70
Week 24
24 (32,9%)
36 (51,4%)
40 (57,1%)
Week 36
22 (30,1%)
28 (40,0%)
39 (55,7%)
a
Patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op eenmaal per week adalimumab 40 mg na
12 weken behandeling.
b Patiënten die voldeden aan protocolspecifieke criteria voor het verliezen van de respons of geen
verbetering moesten de onderzoeken verlaten en werden gerekend onder de non-responders.
Onder de patiënten met minimaal een gedeeltelijke respons op week 12 en met voortzetting van de
wekelijkse dosering van adalimumab, was het HiSCR-percentage in week 48 68,3% en in week 96
65,1%. Langere-termijnbehandeling met adalimumab 40 mg eenmaal per week gedurende 96 weken
resulteerde niet in nieuwe veiligheidsbevindingen.
en HS-II, was 12 weken na herintroductie van eenmaal per week adalimumab 40 mg het HiSCR-
percentage terug op het niveau vergelijkbaar met het niveau dat werd gezien voor het staken (56,0%).
De ziekte van Crohn
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij meer dan 1.500 patiënten met
matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (`Crohn's Disease Activity Index' (CDAI) 220 en 450)
in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Gelijktijdige vaste doses
aminosalicylaten, corticosteroïden en/of immuunmodulerende middelen waren toegestaan en 80% van
de patiënten bleef ten minste één van deze geneesmiddelen krijgen.
Inductie van klinische remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) werd geëvalueerd in twee onderzoeken,
CD onderzoek I (CLASSIC I) en CD onderzoek II (GAIN). In CD onderzoek I werden 299
TNF-antagonist naïeve patiënten gerandomiseerd naar één van vier behandelgroepen; placebo in
week 0 en week 2, 160 mg adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2, 80 mg in week 0 en 40 mg in
week 2, en 40 mg in week 0 en 20 mg in week 2. In CD onderzoek II werden 325 patiënten die geen
respons meer hadden op of intolerant waren voor infliximab gerandomiseerd naar behandeling met
ofwel 160 mg adalimumab in week 0 en 80 mg in week 2 ofwel placebo in weken 0 en 2. De primaire
non-responders werden uitgesloten van de onderzoeken en daarom werden deze patiënten niet verder
geëvalueerd.
Handhaving van klinische remissie werd geëvalueerd in CD-onderzoek III (CHARM). In
CD onderzoek III ontvingen 854 patiënten 80 mg open-label in week 0 en 40 mg in week 2. In week 4
werden patiënten gerandomiseerd naar 40 mg eenmaal per twee weken, 40 mg per week, of placebo
met een totale studieduur van 56 weken. Patiënten met een klinische respons (verlaging van CDAI
70) in week 4 werden gestratificeerd en apart geanalyseerd van degenen zonder klinische respons in
week 4. Geleidelijk afbouwen van corticosteroïden was toegestaan na week 8.
CD onderzoek I en CD onderzoek II inductie van remissie en responspercentages worden
weergegeven in tabel 21.
Tabel 21:
Inductie van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
CD
onderzoek I: Infliximab-naïeve
CD
onderzoek II: Infliximab-
patiënten
ervaren patiënten
Placeb Adalimumab Adalimumab
Placebo
Adalimumab
o
80/40 mg
160/80 mg
N = 166
160/80 mg
N = 74
N = 75
N = 76
N = 159
Week 4
Klinische
12%
24%
36%*
7%
21%*
remissie
Klinische respons
24%
37%
49%**
25%
38%**
(CR-100)
Alle p-waarden zijn paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
*
p < 0,001
** p < 0,01
Vergelijkbare remissiepercentages werden waargenomen voor het 160/80 mg en het 80/40 mg
inductieschema in week 8 en bijwerkingen werden vaker waargenomen in de 160/80 mg groep.
In CD onderzoek III, had 58% (499/854) van de patiënten een klinische respons in week 4 en werd
geanalyseerd in de primaire analyse. Van degenen die in week 4 een klinische respons hadden, was
48% eerder blootgesteld aan andere TNF-antagonisten. Handhaving van remissie en
responspercentages worden weergegeven in tabel 22. Klinische remissieresultaten bleven relatief
constant onafhankelijk van eerdere blootstelling aan TNF-antagonisten.
werd waargenomen bij adalimumab in vergelijking met placebo in week 56.
Tabel 22:
Handhaving van klinische remissie en respons (percentage patiënten)
Placebo
40 mg
40 mg
adalimumab
adalimumab
eenmaal per
eenmaal per
twee weken
week
Week 26
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
17%
40%*
47%*
Klinische respons (CR-100)
27%
52%*
52%*
patiënten met steroïdvrije remissie
3% (2/66)
19% (11/58)** 15% (11/74)**
voor >=90 dagena
Week 56
N = 170
N = 172
N = 157
Klinische remissie
12%
36%*
41%*
Klinische respons (CR-100)
17%
41%*
48%*
patiënten met steroïdvrije remissie
5% (3/66)
29% (17/58)*
20% (15/74)**
voor >=90 dagena
*
p < 0,001 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
**
p < 0,02 voor paarsgewijze vergelijkingen van percentages voor adalimumab versus placebo
a
Van degenen die op baseline corticosteroïden kregen
Onder patiënten die geen respons hadden in week 4, had 43% van de patiënten op de
onderhoudsdosering adalimumab een respons in week 12 in vergelijking met 30% van de patiënten op
de onderhoudsdosering placebo. Deze resultaten wijzen erop dat sommige patiënten die in week 4 nog
geen respons hebben gehad baat kunnen hebben bij voortgezette onderhoudsbehandeling tot en met
week 12. Behandeling voortgezet tot na 12 weken resulteerde niet in significant meer responsen (zie
rubriek 4.2).
117 van de 276 patiënten uit CD onderzoek I en 272 van de 777 patiënten uit CD onderzoeken II en III
werden gevolgd gedurende minimaal 3 jaar open-label adalimumab-behandeling. Klinische remissie
werd gehandhaafd bij respectievelijk 88 en 189 patiënten. Klinische respons (CR-100) werd behouden
bij respectievelijk 102 en 233 patiënten.
Kwaliteit van leven
In CD onderzoek I en CD onderzoek II werd in week 4 een statistisch significante verbetering bereikt
in de totale score van de ziektespecifieke `inflammatory bowel disease questionnaire' (IBDQ) bij
patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 80/40 mg en 160/80 mg in vergelijking met
placebo. Deze verbetering werd ook in week 26 en week 56 van CD onderzoek III gezien bij de
adalimumab-behandelingsgroepen in vergelijking met de placebogroep.
Colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses adalimumab werden beoordeeld bij volwassen
patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (Mayo score 6 tot 12 met een endoscopie
subscore van 2 tot 3) in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken.
In onderzoek UC-I werden 390 patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten gerandomiseerd om
of in week 0 en in week 2 placebo te krijgen, of in week 0 160 mg adalimumab gevolgd door 80 mg in
week 2, of in week 0 80 mg adalimumab gevolgd door 40 mg in week 2. Na week 2 kregen de
patiënten in beide adalimumab-groepen 40 mg eenmaal per twee weken. Klinische remissie
(gedefinieerd als Mayo score 2 met geen subscore van > 1) werd bepaald in week 8.
40 mg eenmaal per twee weken en 246 patiënten kregen placebo. Klinische resultaten werden
beoordeeld op inductie van remissie in week 8 en voor handhaving van remissie in week 52.
Patiënten die met 160/80 mg adalimumab waren geïnduceerd, bereikten met statistisch significant
grotere percentages klinische remissie in week 8 dan met placebo in onderzoek UC-I (respectievelijk
18% vs. 9%, p = 0,031) en in onderzoek UC-II (respectievelijk 17% vs. 9%, p = 0,019). Van degenen
die in onderzoek UC-II met adalimumab waren behandeld en in week 8 in remissie waren, waren
21/41 (51%) in week 52 in remissie.
Resultaten van de totale UC-II onderzoekspopulatie zijn weergegeven in tabel 23.
Tabel 23:
Respons, remissie en mucosale genezing in onderzoek UC-II (percentage
patiënten)
Placebo
Adalimumab 40 mg
eenmaal per twee weken
Week 52
N = 246
N = 248
Klinische respons
18%
30%*
Klinische remissie
9%
17%*
Mucosale genezing
15%
25%*
Steroïde-vrije remissie voor 90 dagen a
6%
13% *
(N = 140)
(N = 150)
Week 8 en 52
Aanhoudende respons
12%
24%**
Aanhoudende remissie
4%
8%*
Aanhoudende mucosale genezing
11%
19%*
Klinische remissie is Mayo-score 2 met geen subscore > 1;
Klinische respons is een daling ten opzichte van baseline in Mayo score 3punten en
30% plus een daling 1 in de rectale bloedingssubscore [RBS] of een absolute RBS van
0 of 1;
*p < 0,05 voor Hulio vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties
**p < 0,001 voor Hulio vs. placebo paarsgewijze vergelijking van proporties
a Van degenen die bij aanvang corticosteroïden kregen
Van de patiënten met een respons op week 8 had 47% een respons, was 29% in remissie, had 41%
mucosale genezing en was 20% in steroïdvrije remissie voor 90 dagen in week 52.
Ongeveer 40% van de patiënten in onderzoek UC-II had gefaald op voorafgaande anti-TNF
behandeling met infliximab. De werkzaamheid van adalimumab was bij deze patiënten verminderd
vergeleken met die bij patiënten die naïef waren voor TNF-antagonisten. Van de patiënten die hadden
gefaald op voorafgaande anti-TNF-behandeling, werd in week 52 bij 3% op placebo en bij 10% op
adalimumab remissie bereikt.
Patiënten uit de onderzoeken UC-I en UC-II hadden de mogelijkheid om naar een open-label
langetermijnextensieonderzoek (UC-III) over te stappen. Na 3 jaar behandeling met adalimumab bleef
75% (301/402) in klinische remissie op basis van partiële Mayo score.
Ziekenhuisopnames
In studie UC-I en UC-II werden gedurende 52 weken minder ziekenhuisopnames voor alle oorzaken
en ziekenhuisopnames gerelateerd aan UC waargenomen in de groep behandeld met adalimumab in
vergelijking met de placebo-arm. Het aantal ziekenhuisopnames voor alle oorzaken in de groep
behandeld met adalimumab was 0,18 per patiëntjaar versus 0,26 per patiëntjaar in de placebogroep en
versus 0,22 per patiëntjaar.
Kwaliteit van leven
In studie UC-II resulteerde behandeling met adalimumab tot verbeteringen in de Inflammatory Bowel
Disease Questionnaire (IBDQ) score.
Uveïtis
De veiligheid en de werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld bij volwassen patiënten met
niet-infectieuze uveitis intermediair, uveitis posterior en panuveïtis, in twee gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UV I en II), met uitzondering van patiënten met
geïsoleerde uveitis anterior. Patiënten kregen placebo of adalimumab in een aanvangsdosis van 80 mg,
gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de aanvangsdosis. Gelijktijdige vaste
doses van één niet-biologisch immunosuppressivum werden toegestaan.
In studie UV I werden 217 patiënten geëvalueerd met actieve uveïtis ondanks behandeling met
corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 60 mg/dag). Alle patiënten kregen
gedurende 2 weken een standaarddosis prednison van 60 mg/dag bij de aanvang van de studie gevolgd
door een verplicht afbouwschema, met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 15.
In studie UV II werden 226 patiënten geëvalueerd met inactieve uveïtis die een chronische
behandeling met corticosteroïden (orale prednison met een dosis van 10 tot 35 mg/dag) nodig hadden
op baseline om hun ziekte onder controle te houden. Vervolgens volgden de patiënten een verplicht
afbouwschema met volledige stopzetting van de corticosteroïden in week 19.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide studies ´tijd tot falen van de behandeling´.
Falen van de behandeling werd gedefinieerd door een multi-component resultaat gebaseerd op
inflammatoire chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies, anterior kamer (AC) cel
grade, glasvocht haze (VH) grade en best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA).
Patiënten die studies UV I en UV II voltooid hadden, kwamen in aanmerking voor deelname aan een
ongecontroleerd aanvullend langetermijnsonderzoek met een oorspronkelijk geplande duur van 78
weken. Patiënten mochten doorgaan met de studiemedicatie na week 78 totdat adalimumab voor hen
beschikbaar was.
Klinische respons
Resultaten van beide onderzoeken toonden een statistisch significante vermindering van het risico op
falen van de behandeling bij patiënten behandeld met adalimumab ten opzichte van patiënten die
placebo kregen (zie tabel 24). Beide studies toonden een vroeg en aanhoudend effect van adalimumab
aan op het percentage falen van de behandeling in vergelijking met placebo (zie figuur 2).
Tabel 24:
Tijd tot falen van de behandeling in onderzoek UV I en UV II
Analyse behandeling
n
Falen
Mediane tijd
HRa
CI 95%
P-
n (%)
tot falen
voor HRa waarde b
(maanden)
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 6 in studie UV I
Primaire analyse (ITT)
Placebo
107
84 (78,5)
3,0
--
--
--
Adalimumab
110
60 (54,5)
5,6
0,50
0,36, 0,70 < 0,001
Tijd tot het falen van de behandeling op of na week 2 in studie UV II
Primaire analyse (ITT)
Placebo
111
61 (55,0)
8,3
--
--
--
Adalimumab
115
45 (39,1)
NEc
0,57
0,39, 0,84 0,004
N.B.: falen van de behandeling op of na week 6 (studie UV I), of op of na week 2 (studie UV II) werd
geteld als een gebeurtenis. Drop-outs om redenen anders dan falen op de behandeling werden
geschrapt op het moment van uitvallen.
a
HR van adalimumab versus placebo uit proportionele risicoregressie met behandeling als
factor.
b
2-zijdige P-waarde uit de log-rank test.
c
NE = niet te schatten. Een gebeurtenis trad op bij minder dan de helft van de at-risk patiënten.
Figuur 2: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot het falen van de
behandeling op of na week 6 (studie UV I) of week 2 (studie UV II)
d
e
l
i
n
g
(
%)
b
e
h
an
e
n
van
f
al
P
e
r
c
e
n
t
age
Tijd (maanden)
Studie UV I Behandeling
Placebo
Adalimumab
d
e
l
i
n
g
(
%)
b
e
h
an
e
n
van
f
al
P
e
r
c
e
n
t
age
Tijd (maanden)
Studie UV II Behandeling
Placebo
Adalimumab
N.B.: P# = Placebo (aantal gebeurtenissen/aantal met risico); A# = adalimumab (aantal
gebeurtenissen/aantal met risico).
In studie UV I werden statistisch significante verschillen ten gunste van adalimumab in vergelijking
met placebo waargenomen voor elk onderdeel van falen van de behandeling. In studie UV II werden
statistisch significante verschillen alleen waargenomen voor gezichtsscherpte, maar waren de andere
onderdelen getalsmatig in het voordeel van adalimumab.
II deelnamen, kwamen 60 proefpersonen niet in aanmerking (bijvoorbeeld door afwijkingen of door
complicaties secundair aan diabetische retinopathie, door een staaroperatie of vitrectomie); zij werden
uitgesloten van de primaire effectiviteitsanalyse. Van de 364 resterende patiënten bereikten 269 (74%)
evalueerbare patiënten 78 weken open-label adalimumab behandeling. Op basis van de waargenomen
gegevens waren 216 (80,3%) patiënten in een latente fase (geen actieve ontstekingslaesies, anterior
kamer (AC) cel grade 0,5+, glasvocht haze (VH) grade 0,5+) met een gelijktijdig toegediende
dosis steroïd 7,5 mg per dag; bij 178 (66,2%) proefpersonen was de ziekte zonder steroïden latent.
De beste gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) was bij 88,6% van de ogen verbeterd of
gehandhaafd (< 5 letters achteruitgang) in week 78. De gegevens na week 78 waren in het algemeen
consistent met deze resultaten, maar het aantal deelnemende proefpersonen nam na deze tijd af. Van
de patiënten die met de studie stopten, stopte 18% wegens bijwerkingen en 8% wegens onvoldoende
respons op behandeling met adalimumab.
Kwaliteit van leven
In beide klinische studies werden door de patiënt gemelde resultaten met betrekking tot
gezichtsvermogen-gerelateerd functioneren gemeten op basis van de NEI VFQ-25. Adalimumab was
getalsmatig in het voordeel voor het merendeel van de subscores, met statistisch significante
gemiddelde verschillen voor algeheel gezichtsvermogen, pijn in het oog, dichtbij zien, geestelijke
gezondheid en totaalscore in studie UV I en voor algeheel gezichtsvermogen en de geestelijke
gezondheid in studie UV II. Gezichtsvermogen-gerelateerde effecten waren niet getalsmatig in het
voordeel van adalimumab met betrekking tot kleurwaarneming in studie UV I en met betrekking tot
kleurwaarneming, perifeer zicht en dichtbij zien in studie UV II.
Immunogeniciteit
Anti-adalimumab-antilichamen kunnen zich ontwikkelen gedurende de behandeling met adalimumab.
Vorming van anti-adalimumab-antilichamen is geassocieerd met een verhoogde klaring en een
verminderde werkzaamheid van adalimumab. Er is geen duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid
van anti-adalimumab-antilichamen en het optreden van bijwerkingen.
Pediatrische patiënten
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (pJIA)
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in twee onderzoeken (pJIA I en
II) bij kinderen met actieve polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of juveniele idiopathische
artritis met een polyarticulair verloop, met een variëteit aan JIA aanvangstypes (meestal reumafactor
negatief of positief, polyartritis en uitgebreide oligoartritis).
pJIA I
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden vastgesteld in een gerandomiseerd,
dubbelblind parallellegroeponderzoek in meerdere centra waaraan 171 kinderen (4-17 jaar oud) met
polyarticulaire JIA deelnamen. In de open-label inleidingsfase (OL LI) werden patiënten in twee
groepen verdeeld, MTX (methotrexaat)-behandeld of niet-MTX-behandeld. Patiënten in het niet-MTX
deel waren ofwel naïef voor MTX, of MTX was ten minste twee weken voor toediening van de
onderzoeksmedicatie gediscontinueerd. De doseringen NSAID's (niet steroïde anti-inflammatoire
geneesmiddelen) en/of prednison ( 0,2 mg /kg/dag of maximaal 10 mg/dag) die patiënten kregen
bleven gelijk. In de OL LI fase kregen alle patiënten gedurende 16 weken eenmaal per twee weken
24 mg/m2 tot maximaal 40 mg adalimumab. De verdeling van patiënten naar leeftijd en minimale,
mediane en maximale dosering tijdens de OL LI fase worden weergegeven in tabel 25.
Verdeling van patiënten naar leeftijd en tijdens de OL LI fase ontvangen
dosering adalimumab
Leeftijdsgroep
Aantal patiënten in de uitgangssituatie n (%) Minimale, mediane en
maximale dosering
4 tot en met 7 jaar 31 (18,1)
10, 20 en 25 mg
8 tot en met 12 jaar 71 (41,5)
20, 25 en 40 mg
13 tot en met
69 (40,4)
25, 40 en 40 mg
17 jaar
Patiënten met een ACR Pedi 30 respons in week 16 kwamen in aanmerking voor randomisatie in de
dubbelblinde (DB) fase en kregen daarna nog gedurende 32 weken of tot opvlamming van de ziekte
eenmaal per twee weken ofwel adalimumab 24 mg/m2 tot maximaal 40 mg ofwel placebo. Criteria
voor opvlamming van de ziekte waren gedefinieerd als verslechtering van 30% ten opzichte van de
uitgangssituatie van 3 van de 6 ACR Pedi kerncriteria, 2 actieve gewrichten, en verbetering van
> 30% van niet meer dan 1 van de 6 criteria. Na 32 weken of bij opvlamming van de ziekte, kwamen
patiënten in aanmerking om te worden geïncludeerd in de open-label extensiefase.
Tabel 26:
ACR Pedi 30 respons in het JIA onderzoek
Groep
MTX
Zonder MTX
Periode
OL-LI 16 weken
ACR Pedi 30
94,1% (80/85)
74,4% (64/86)
respons (n/N)
Resultaten v.w.b. werkzaamheid
Dubbelblind 32 weken
Adalimumab
Placebo / MTX Adalimumab
Placebo
/MTX
(N = 37)
(N = 30)
(N = 28)
(N = 38)
Opvlammingen van 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30)
71,4% (20/28)c
de ziekte aan het
einde van de
32 wekena (n/N)
Mediane tijd tot
>32 weken
20 weken
>32 weken
14 weken
opvlamming van de
ziekte
a ACR Pedi 30/50/70-responsen waren in week 48 significant hoger dan bij met placebo behandelde
patiënten
b p = 0,015
c p = 0,031
Onder degenen die een respons hadden in week 16 (n = 144) bleven de ACR Pedi 30/50/70/90
responsen tot een periode van zes jaar behouden in de open-label extensiefase bij patiënten die
adalimumab kregen gedurende het gehele onderzoek. In totaal werden 19 deelnemers, waarvan 11 uit
de leeftijdsgroep die in de uitgangssituatie 4 tot en met 12 jaar waren en 8 uit de leeftijdsgroep die in
de uitgangssituatie 13 tot en met 17 jaar waren, 6 jaar of langer behandeld.
In het algemeen was de respons beter en ontwikkelden minder patiënten antilichamen bij behandeling
met de combinatie van adalimumab en MTX in vergelijking met alleen adalimumab. Op basis van
deze resultaten wordt aanbevolen om adalimumab in combinatie met MTX te gebruiken en als
monotherapie bij patiënten voor wie MTX-gebruik ongewenst is (zie rubriek 4.2).
pJIA II
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een open-label, multicenter
onderzoek bij 32 kinderen (in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een lichaamsgewicht
lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van 20 mg eenmaal per twee weken als een
enkele dosis via subcutane injectie gedurende ten minste 24 weken. Tijdens het onderzoek gebruikten
de meeste kinderen gelijktijdig MTX; het gebruik van corticosteroïden of NSAID's (niet-steroïde anti-
inflammatoire geneesmiddelen) werd minder gerapporteerd.
In week 12 en week 24 was de ACR Pedi 30 respons respectievelijk 93,5% en 90,0%, gebruikmakend
van de benadering van de waargenomen data. De verhouding kinderen met ACR Pedi 50/70/90 in
week 12 en week 24 was respectievelijk 90,3%/61,3%/38,7% en 83,3%/73,3%/36,7%. Onder degenen
die een respons hadden (ACR Pedi 30) in week 24 (n = 27 van de 30 patiënten), werd de ACR Pedi 30
respons behouden gedurende tot 60 weken tijdens de OLE fase bij patiënten die adalimumab kregen
gedurende deze periode. In totaal werden 20 kinderen behandeld gedurende 60 weken of langer.
Enthesitis-gerelateerde artritis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 46 pediatrische patiënten (6 tot en met 17 jaar oud) met
matige enthesitis-gerelateerde artritis. De patiënten werden gerandomiseerd om gedurende 12 weken
eenmaal per 2 weken óf 24 mg/m2 lichaamsoppervlakte (BSA) adalimumab tot een maximum van
40 mg óf placebo te ontvangen. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label (OL)
periode van maximaal 192 extra weken waarin patiënten subcutaan 24 mg/m2 BSA adalimumab tot
een maximum van 40 mg eenmaal per 2 weken ontvingen. Het primaire eindpunt was het percentage
verandering vanaf baseline tot week 12 in het aantal actieve gewrichten met artritis (zwelling niet te
wijten aan misvorming of gewrichten met verlies van beweging met pijn en/of gevoeligheid), die werd
bereikt met een gemiddelde procentuele daling van -62,6% (mediane percentage verandering -88,9%)
in patiënten in de adalimumab-groep ten opzichte van -11,6% (mediane percentage verandering -
50,0%) in patiënten in de placebogroep. Gedurende de OL periode werd tot en met week 156 van het
onderzoek de verbetering in het aantal actieve gewrichten met artritis behouden voor 26 van de 31
(84%) patiënten in de adalimumab-groep die nog deel uitmaakten van de studie. Hoewel niet
statistisch significant, vertoonde de meerderheid van de patiënten klinische verbetering in secundaire
eindpunten zoals aantal plaatsen met enthesitis, aantal pijnlijke gewrichten (TJC), aantal gezwollen
gewrichten (SJC), ACR Pedi 50-respons en ACR Pedi 70-respons.
Juveniele plaque-psoriasis
De werkzaamheid van adalimumab werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind
gecontroleerd onderzoek bij 114 pediatrische patiënten vanaf 4 jaar met ernstige chronische plaque-
psoriasis (gedefinieerd als PGA 4 of > 20% aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) of > 10%
aangedaan lichaamsoppervlak (BSA) met erg dikke laesies of PASI 20 of 10 met klinisch relevant
aangedaan gezicht, aangedane genitaliën, of aangedane handen/voeten), die onvoldoende onder
controle waren gebracht met topicale therapie en heliotherapie of lichttherapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken (tot 40 mg), 0,4 mg/kg adalimumab
eenmaal per twee weken (tot 20 mg), of eenmaal per week 0,1 0,4 mg/kg methotrexaat (tot 25 mg).
Op week 16 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar adalimumab 0,8 mg/kg eenmaal
per twee weken een positieve werkzaamheidsrepons (bijv. PASI 75) dan patiënten gerandomiseerd
naar 0,4 mg/kg eenmaal per twee weken of MTX.
Juveniele plaque-psoriasis - Resultaten werkzaamheid na 16 weken
Adalimumab 0,8 mg/kg
MTXa
N = 37
eenmaal per twee weken
N = 38
PASI 75b
12 (32,4%)
22 (57,9%)
PGA: Schoon/minimaalc
15 (40,5%)
23 (60,5%)
a MTX = methotrexaat
b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX
Bij patiënten die een PASI 75 of PGA van 'schoon' of 'minimaal' hadden bereikt, werd de
behandeling gestaakt tot maximaal 36 weken en zij werden gemonitord op verlies van controle op de
ziekte (bijv. verergering van PGA met minimaal 2 gradaties). Patiënten werden vervolgens opnieuw
behandeld met 0,8 mg/kg adalimumab eenmaal per twee weken gedurende 16 additionele weken. De
waargenomen responspercentages tijdens herbehandeling waren vergelijkbaar met die tijdens de
voorafgaande dubbelblinde periode: PASI 75 respons van 78,9% (15 van de 19 patiënten) en PGA
'schoon' of 'minimaal' van 52,6% (10 van de 19 patiënten).
In de open-labelperiode van het onderzoek werden de PASI 75 en PGA 'schoon' of 'minimaal'
responsen gehandhaafd gedurende maximaal 52 extra weken zonder nieuwe veiligheidsbevindingen.
Hidradenitis suppurativa bij adolescenten
Er zijn geen klinische studies met adalimumab bij adolescente patiënten met HS gedaan. De
werkzaamheid van adalimumab voor de behandeling van adolescente patiënten met HS is voorspeld
op basis van de aangetoonde werkzaamheid en de relatie tussen blootstelling en respons bij volwassen
HS-patiënten en de waarschijnlijkheid dat het ziekteverloop, de pathofysiologie en de effecten van het
geneesmiddel wezenlijk vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen bij dezelfde blootstelling.
Veiligheid van de aanbevolen dosis adalimumab in de adolescente HS-populatie is gebaseerd op het
cross-indicatie veiligheidsprofiel van adalimumab bij zowel volwassenen als kinderen bij
vergelijkbare of frequentere doseringen (zie rubriek 5.2).
Juveniele ziekte van Crohn
Adalimumab is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek dat
was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van inductie en voortgezette behandeling met
doseringen afhankelijk van het lichaamsgewicht (< 40 kg of 40 kg) te beoordelen bij 192 kinderen in
de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar, met matige tot ernstige ziekte van Crohn gedefinieerd als
Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) score > 30. Patiënten dienden een ontoereikende
respons te hebben gehad op conventionele behandeling voor de ziekte van Crohn (waaronder een
corticosteroïde en/of een immunomodulator). Patiënten konden ook eerder respons hebben verloren op
of intolerant zijn geworden voor infliximab.
Alle patiënten kregen open-label inductiebehandeling met een dosering gebaseerd op hun
lichaamsgewicht bij baseline: 160 mg in week 0 en 80 mg in week 2 voor patiënten 40 kg en
respectievelijk 80 mg en 40 mg voor patiënten < 40 kg.
In week 4 werden patiënten op basis van het lichaamsgewicht dat zij op dat moment hadden 1:1
gerandomiseerd naar ofwel het lage ofwel het standaard onderhoudsdoseringsschema zoals te zien in
tabel 28.
Onderhoudsdoseringsschema
Gewicht Lage dosering Standaard
patiënt
dosering
< 40 kg
10 mg eenmaal 20 mg eenmaal
per 2 weken
per 2 weken
40 kg
20 mg eenmaal 40 mg eenmaal
per 2 weken
per 2 weken
Werkzaamheidsresultaten
Het primaire eindpunt van het onderzoek was klinische remissie in week 26, gedefinieerd als PCDAI-
score 10.
Percentages klinische remissie en klinische respons (gedefinieerd als reductie in PCDAI score van ten
minste 15 punten ten opzichte van baseline) zijn weergegeven in tabel 29. Percentages van
discontinuering van corticosteroïden of immunomodulatoren zijn weergegeven in tabel 30.
Tabel 29: Onderzoek juveniele ziekte van Crohn - PCDAI klinische remissie en respons
Standaard
Lage dosering p-waarde*
dosering
20/10 mg
40/20 mg
eenmaal per
eenmaal per
2 weken
2 weken
N = 95
N = 93
Week 26
Klinische remissie
38,7%
28,4%
0,075
Klinische respons
59,1%
48,4%
0,073
Week 52
Klinische remissie
33,3%
23,2%
0,100
Klinische respons
41,9%
28,4%
0,038
* p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.
Onderzoek juveniele ziekte van Crohn - discontinuering van corticosteroïden of
immunomodulatoren en fistelremissie
Standaard
Lage dosering p-waarde1
dosering
20/10 mg
40/20 mg
eenmaal per
eenmaal per
2 weken
2 weken
Discontinuering corticosteroïden
N = 33
N = 38
Week 26
84,8%
65,8%
0,066
Week 52
69,7%
60,5%
0,420
Discontinuering van immunomodulatoren2
N = 60
N = 57
Week 52
30,0%
29,8%
0,983
Fistelremissie3
N = 15
N = 21
Week 26
46,7%
38,1%
0,608
Week 52
40,0%
23,8%
0,303
1 p-waarde voor vergelijking standaarddosering versus lage dosering.
2 Immunosuppressieve behandeling kon alleen worden gediscontinueerd op of na week 26 na
besluit van de onderzoeker wanneer de patiënt voldeed aan het klinische responscriterium
3 gedefinieerd als het sluiten van alle fistels die vanaf baseline gedurende ten minste 2
opeenvolgende bezoeken na baseline draineerden
In beide behandelgroepen werden statistisch significante toenames (verbeteringen) in Body Mass
Index en groeisnelheid vanaf baseline tot week 26 en week 52 waargenomen.
In beide behandelgroepen werden ook statistisch en klinisch significante verbeteringen in kwaliteit van
leven parameters vanaf baseline waargenomen (waaronder IMPACT III).
Honderd patiënten (n = 100) uit het onderzoek bij juveniele patiënten met de ziekte van Crohn namen
deel aan een open-label langetermijnextensiestudie. Na 5 jaar adalimumabtherapie bleef 74,0%
(37/50) van de 50 patiënten die nog in de studie zaten in klinische remissie en 92,0% (46/50) van de
patiënten hielden een klinische respons per PCDAI.
Juveniele colitis ulcerosa
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind onderzoek in meerdere centra bij 93 pediatrische patiënten van 5 tot en met 17 jaar met
matige tot ernstige colitis ulcerosa (Mayo-score 6 tot 12 met endoscopische subscore van 2 tot
3 punten, bevestigd door centraal afgelezen endoscopie) die een ontoereikende respons hadden op
conventionele behandeling of deze niet verdroegen. Bij ongeveer 16% van de patiënten in het
onderzoek was een eerdere anti-TNF-behandeling niet geslaagd. Patiënten die op het moment van
inclusie corticosteroïden kregen konden hun corticosteroïdenbehandeling afbouwen na week 4.
Tijdens de inductieperiode van het onderzoek werden 77 patiënten gerandomiseerd 3:2 naar een
dubbelblinde behandeling met adalimumab met een inductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal
160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2 of een inductiedosering van
2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in
week 2. Beide groepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6. Na een aanpassing
in de opzet van het onderzoek kregen de overgebleven 16 patiënten die werden geïncludeerd in de
inductieperiode een open-labelbehandeling met adalimumab met de inductiedosering van 2,4 mg/kg
(maximaal 160 mg) in week 0 en week 1 en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2.
In week 8 werden 62 patiënten met een aangetoonde klinische respons volgens partiële Mayo-score
(Partial Mayo Score (PMS) gedefinieerd als een afname in PMS 2 punten en 30% ten opzichte van
de uitgangssituatie) gerandomiseerd naar gelijke groepen om een dubbelblinde
onderhoudsbehandeling met adalimumab te krijgen in een dosering van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg)
weken. Voorafgaand aan een wijziging in de opzet van het onderzoek werden 12 extra patiënten met
een aangetoonde klinische respons volgens PMS gerandomiseerd naar placebo, maar deze werden niet
opgenomen in de bevestigende analyse van de werkzaamheid.
Opvlamming van ziekte werd gedefinieerd als een toename in PMS van ten minste 3 punten (voor
patiënten met een PMS van 0 tot 2 in week 8), ten minste 2 punten (voor patiënten met een PMS van 3
tot 4 in week 8) of ten minste 1 punt (voor patiënten met een PMS van 5 tot 6 in week 8).
Patiënten die voldeden aan de criteria voor opvlamming van ziekte in of na week 12, werden
gerandomiseerd naar het ontvangen van een herinductiedosering van 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) of
een dosis van 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) en bleven daarna hun respectievelijke onderhoudsdosering
ontvangen.
Werkzaamheidsresultaten
De co-primaire eindpunten van het onderzoek waren klinische remissie volgens PMS (gedefinieerd als
PMS 2 en afwezigheid van individuele subscore > 1) in week 8, en klinische remissie volgens FMS
(Full Mayo Score, volledige Mayo-score) (gedefinieerd als een Mayo-score 2 en afwezigheid van
individuele subscore > 1) in week 52 bij patiënten met een klinische respons volgens PMS in week 8.
Klinische remissiepercentages volgens PMS in week 8 voor patiënten in elk van de adalimumab
dubbelblinde inductiegroepen worden weergegeven in tabel 31.
Tabel 31: Klinische remissie volgens PMS na 8 weken
Adalimumaba
Adalimumabb, c
maximaal 160 mg in week 0 / maximaal 160 mg in week 0 en
placebo in week 1
week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie
13/30 (43,3%)
28/47 (59,6%)
a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal
80 mg) in week 2
b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in
week 2
c Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en
week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het eindpunt niet te
hebben bereikt
In week 52 werden de klinische remissie bij responders in week 8 volgens FMS, klinische respons
volgens FMS (gedefinieerd als een afname in Mayo-score 3 punten en 30% ten opzichte van
uitgangssituatie) bij responders in week 8, mucosale genezing volgens FMS (gedefinieerd als een
Mayo-endoscopiescore 1) bij responders in week 8, klinische remissie volgens FMS bij patiënten in
remissie in week 8, en het aandeel van proefpersonen met een corticosteroïde-vrije remissie volgens
FMS bij responders in week 8, beoordeeld bij patiënten die adalimumab kregen in het dubbelblinde
maximum van 40 mg eenmaal per twee weken (0,6 mg/kg) en maximaal 40 mg eenmaal per week
(0,6 mg/kg) als onderhoudsdosering (tabel 32).
Adalimumaba
Adalimumabb
maximaal 40 mg eenmaal maximaal 40 mg eenmaal
per twee weken
per week
N = 31
N = 31
Klinische remissie bij PMS-
responders in week 8
9/31 (29,0%)
14/31 (45,2%)
Klinische respons bij PMS-
responders in week 8
19/31 (61,3%)
21/31 (67,7%)
Mucosale genezing bij
PMS-responders in week 8 12/31 (38,7%)
16/31 (51,6%)
Klinische remissie bij
patiënten met een PMS-
9/21 (42,9%)
10/22 (45,5%)
remissie in week 8
Corticosteroïde-vrije
remissie bij PMS-
4/13 (30,8%)
5/16 (31,3%)
responders in week 8c
a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
b Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
c Bij patiënten die bij uitgangssituatie gelijktijdig corticosteroïden gebruikten
Opmerking: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden
gerandomiseerd om een herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden
beschouwd als non-responders voor de eindpunten van week 52
Extra verkennende werkzaamheidseindpunten zijn onder andere klinische respons volgens de
Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (gedefinieerd als een afname in
PUCAI 20 punten ten opzichte van uitgangssituatie) en klinische remissie volgens PUCAI
(gedefinieerd als PUCAI < 10) in week 8 en week 52 (tabel 33).
Week 8
Adalimumaba
Adalimumabb,c
maximaal 160 mg in week 0 maximaal 160 mg in
/ placebo in week 1
week 0 en week 1
N = 30
N = 47
Klinische remissie volgens
10/30 (33,3%)
22/47 (46,8%)
PUCAI
Klinische respons volgens
15/30 (50,0%)
32/47 (68,1%)
PUCAI
Week 52
Adalimumabd
Adalimumabe
maximaal 40 mg eenmaal
maximaal 40 mg
per twee weken
eenmaal per week
N = 31
N = 31
Klinische remissie volgens
14/31 (45,2%)
18/31 (58,1%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
Klinische respons volgens
18/31 (58,1%)
16/31 (51,6%)
PUCAI bij PMS-responders in
week 8
a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0, placebo in week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg) in week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg
(maximaal 80 mg) in week 2
c Exclusief open-label inductiedosering van adalimumab 2,4 mg/kg (maximaal 160 mg), in
week 0 en week 1, en 1,2 mg/kg (maximaal 80 mg) in week 2
d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken
e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per week
Opmerking 1: beide inductiegroepen kregen 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) in week 4 en
week 6
Opmerking 2: patiënten met ontbrekende waarden in week 8 werden geacht het eindpunt
niet te hebben bereikt
Opmerking 3: patiënten met ontbrekende waarden in week 52 of die werden
gerandomiseerd om een herinductie- of onderhoudsbehandeling te krijgen werden
beschouwd als non-responders voor de eindpunten van week 52
Van de met adalimumab behandelde patiënten die herinductiebehandeling kregen tijdens de
onderhoudsperiode, bereikten 2/6 (33%) een klinische respons volgens FMS in week 52.
Kwaliteit van leven
Klinisch belangrijke verbeteringen ten opzichte van de uitgangssituatie zijn waargenomen in de
IMPACT III- en WPAI-scores (Work Productivity and Activity Impairment voor verzorgers) bij de
groepen die behandeld zijn met adalimumab.
Klinisch belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in
lengtegroeisnelheid zijn waargenomen in de groepen die werden behandeld met adalimumab, en
klinisch belangrijke toenames (verbetering) ten opzichte van de uitgangssituatie in BMI (Body Mass
Index) zijn waargenomen bij proefpersonen die de hoge onderhoudsdosering kregen van maximaal
40 mg (0,6 mg/kg) eenmaal per week.
Juveniele uveïtis
De veiligheid en werkzaamheid van adalimumab werden beoordeeld in een gerandomiseerd,
dubbelblind, gecontroleerd onderzoek bij 90 pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar met
actieve JIA-geassocieerde niet-infectieuze uveitis anterior die ongevoelig waren voor ten minste
12 weken behandeling met methotrexaat. Patiënten kregen ofwel placebo of 20 mg adalimumab
(indien < 30 kg) of 40 mg adalimumab (indien 30 kg) om de twee weken in combinatie met hun
baselinedosis methotrexaat.
Het primaire eindpunt was `tijd tot falen van de behandeling'. De criteria voor falen van de
behandeling waren verergering of aanhoudend uitblijven van verbetering van de oogontsteking,
gedeeltelijke verbetering met optreden van aanhoudende oculaire comorbiditeiten of verergering van
oculaire comorbiditeiten, niet-toegestaan gebruik van gelijktijdige medicatie, en langdurige
opschorting van de behandeling.
Klinische respons
Adalimumab vertraagde de tijd tot falen van de behandeling significant in vergelijking met placebo
(zie figuur 3, p < 0,0001 op basis van log-rank test). De mediane tijd tot falen van de behandeling was
24,1 weken voor met placebo behandelde proefpersonen, terwijl de mediane tijd tot falen van de
behandeling voor met adalimumab behandelde proefpersonen niet kon worden bepaald omdat de
behandeling bij minder dan de helft van deze proefpersonen faalde. Adalimumab toonde een
significante vermindering van het risico op falen van de behandeling van 75% ten opzichte van
placebo, zoals blijkt uit de hazard ratio (HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]).
Figuur 3: Kaplan-Meier-curves tonen een samenvatting van de tijd tot falen van de behandeling
in de studie naar pediatrische uveïtis
G
E
L
I
N
D
N
A
B
E
H
N
A
V
L
E
N
F
A
N
A
V
E
I
D
H
L
I
JK
I
JN
H
S
C
R
A
WA
TIJD (WEKEN)
Behandeling
Placebo
Adalimumab
NB: P = Placebo (aantal met risico); H = adalimumab (aantal met risico).
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en distributie
Na subcutane toediening van een enkele dosis van 40 mg verliep de resorptie en distributie van
adalimumab langzaam, en werden piekconcentraties in serum ongeveer 5 dagen na toediening bereikt.
De gemiddelde geschatte absolute biologische beschikbaarheid van adalimumab na een enkele
subcutane dosis van 40 mg in deze drie onderzoeken bedroeg 64%. Na een enkele intraveneuze dosis
van 0,25 tot 10 mg/kg waren de concentraties dosisafhankelijk. Na doseringen van 0,5 mg/kg
(~40 mg), varieerde de klaring van 11 tot 15 ml/uur, het verdelingsvolume (Vss) varieerde van 5 tot
6 liter en de gemiddelde terminale halfwaardetijd bedroeg circa twee weken. De adalimumab-
concentraties in het synoviavocht van verschillende patiënten met reumatoïde artritis varieerden van
31 tot 96% van die in serum.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis (RA) waren de gemiddelde steady-state dalconcentraties respectievelijk circa
5 g/ml (zonder gelijktijdig methotrexaat) en 8 tot 9 g/ml (met gelijktijdig methotrexaat). De
dalwaarden voor adalimumab in serum in een steady-state-toestand namen na subcutane toediening
van 20, 40 en 80 mg eenmaal per twee weken en eenmaal per week bij benadering evenredig met de
dosering toe.
Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met
polyarticulaire juveniele idiopathische artritis (JIA) in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar was de
gemiddelde steady-state (waarden gemeten van week 20 tot week 48) dalconcentratie van adalimumab
in serum 5,6 ± 5,6 g/ml (102% CV) voor adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat
en 10,9 ± 5,2 g/ml (47,7% CV) voor gebruik in combinatie met methotrexaat.
Bij patiënten met polyarticulaire JIA in de leeftijd van 2 tot 4 jaar of 4 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg die 24 mg/m2 adalimumab kregen, waren de gemiddelde
steady-state dalconcentraties van adalimumab 6,0 ± 6,1 g/ml (101% CV) bij adalimumab zonder
gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) bij gebruik in combinatie met
methotrexaat.
Na subcutane toediening van 24 mg/m2 (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan patiënten met
enthesitis-gerelateerde artritis in de leeftijd van 6 tot en met 17 jaar waren de gemiddelde steady-state
dalconcentraties (waarden gemeten op week 24) van adalimumab in serum 8,8 ± 6,6 g/ml bij
adalimumab zonder gelijktijdig gebruik van methotrexaat en 11,8 ± 4,3 µg/ml voor gebruik in
combinatie met methotrexaat.
Na subcutane toediening van 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken aan volwassen patiënten
met axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van AS was de gemiddelde (± SD) steady-
state dalconcentratie in week 68, 8,0 ± 4,6 µg/ml.
Bij volwassen patiënten met psoriasis was de gemiddelde steady-state dalconcentratie 5 g/ml
gedurende behandeling met monotherapie adalimumab 40 mg eenmaal per twee weken.
Na subcutane toediening van 0,8 mg/kg (maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische
patiënten met chronische plaque-psoriasis was de gemiddelde ± SD steady-state dalconcentratie
adalimumab ongeveer 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).
Bij volwassen patiënten met hidradenitis suppurativa werden bij een dosis van 160 mg adalimumab in
week 0, gevolgd door 80 mg in week 2 dalconcentraties adalimumab in serum bereikt van ongeveer 7
tot 8 g/ml in week 2 en week 4. De gemiddelde steady-state dalconcentraties van week 12 tot en met
week 36 bedroegen ongeveer 8 tot 10 g/ml bij een wekelijkse behandeling met 40 mg adalimumab.
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele
ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Het aanbevolen doseringsschema voor HS bij
adolescenten is eenmaal per twee weken 40 mg. Omdat de lichaamsgrootte invloed kan hebben op de
blootstelling aan adalimumab, kunnen adolescenten met een hoger lichaamsgewicht en onvoldoende
respons baat hebben bij de aanbevolen dosering voor volwassenen van eenmaal per week 40 mg.
Bij patiënten met de ziekte van Crohn worden bij de oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 40 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 5,5 g/ml gedurende de inductieperiode. Bij een oplaaddosis van 160 mg adalimumab in
week 0 gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 worden dalconcentraties van adalimumab in serum
bereikt van ongeveer 12 g/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state
dalconcentraties van ongeveer 7 g/ml werden waargenomen bij patiënten met de ziekte van Crohn
die eenmaal per twee weken een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Bij pediatrische patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn was de open-label adalimumab
inductiedosering respectievelijk 160/80 mg of 80/40 mg in week 0 en week 2, afhankelijk van of het
lichaamsgewicht meer of minder dan 40 kg was. In week 4 werden patiënten op basis van hun
lichaamsgewicht 1:1 gerandomiseerd naar ofwel de standaarddosering (40/20 mg eenmaal per
twee weken) ofwel de lage dosering (20/10 mg eenmaal per twee weken)
onderhoudsbehandelingsgroep. De gemiddelde (± SD) serum adalimumab dalconcentraties bereikt in
week 4 waren 15,7 ± 6,6 g/ml voor patiënten 40 kg (160/80 mg) en 10,6 ± 6,1 g/ml voor patiënten
< 40 kg (80/40 mg).
Bij patiënten die hun gerandomiseerde behandeling voortzetten, was de gemiddelde (± SD)
adalimumab dalconcentratie in week 52 voor de groep met standaarddosering 9,5 ± 5,6 g/ml en voor
de groep met lage dosering 3,5 ± 2,2 g/ml. De gemiddelde dalconcentraties werden gedurende
52 weken gehandhaafd bij patiënten die voortgezette behandeling met adalimumab eenmaal per
twee weken kregen. Bij patiënten voor wie de dosering werd verhoogd van eenmaal per twee weken
naar een wekelijkse dosering waren de gemiddelde (± SD) serumconcentraties van adalimumab in
week 52 15,3 ± 11,4 g/ml (40/20 mg, wekelijks) en 6,7 ± 3,5 g/ml (20/10 mg, wekelijks).
Bij patiënten met colitis ulcerosa worden bij de oplaaddosis van 160 mg adalimumab in week 0
gevolgd door 80 mg adalimumab in week 2 dalconcentraties van adalimumab in serum bereikt van
ongeveer 12 g/ml gedurende de inductieperiode. Gemiddelde steady-state dalconcentraties van
ongeveer 8 g/ml werden waargenomen bij patiënten met colitis ulcerosa die eenmaal per twee weken
een onderhoudsdosering van 40 mg adalimumab kregen.
Na de subcutane toediening van een op lichaamsgewicht gebaseerde dosering van 0,6 mg/kg
(maximaal 40 mg) eenmaal per twee weken aan pediatrische patiënten met colitis ulcerosa was de
gemiddelde steady-state dalconcentratie van adalimumab in serum 5,01±3,28 µg/ml in week 52. Bij
patiënten die eenmaal per week 0,6 mg/kg (maximaal 40 mg) kregen, was de gemiddelde (±SD)
steady-state dalconcentratie van adalimumab in serum 15,7±5,60 g/ml in week 52.
Bij volwassen patiënten met uveïtis resulteerde een oplaaddosis van 80 mg adalimumab in week 0,
gevolgd door 40 mg adalimumab eenmaal per twee weken vanaf week 1, in een gemiddelde steady-
state concentratie van ongeveer 8 tot 10 g/ml.
De blootstelling aan adalimumab bij juveniele uveïtis patiënten werd voorspeld door gebruik te maken
van farmacokinetische populatiemodellen en simulatie die was gebaseerd op farmacokinetiek voor
andere indicaties bij juveniele patiënten (juveniele psoriasis, juveniele idiopathische artritis, juveniele
ziekte van Crohn en enthesitis-gerelateerde artritis). Er zijn geen klinische blootstellingsgegevens
beschikbaar betreffende het gebruik van de oplaaddosis bij kinderen jonger dan 6 jaar. De voorspelde
blootstellingen duiden erop dat in de afwezigheid van methotrexaat een oplaaddosis kan leiden tot een
initiële toename in de systemische blootstelling.
voorspelden een vergelijkbare blootstelling aan en effectiviteit van adalimumab bij patiënten die
behandeld werden met 80 mg eenmaal per twee weken in vergelijking met 40 mg eenmaal per week
(inclusief volwassen patiënten met RA, HS, UC, CD of PsO, adolescente patiënten met HS en
pediatrische patiënten 40 kg met CD en UC).
Relatie tussen blootstelling en respons bij pediatrische patiënten
Op basis van gegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten met JIA (pJIA en ERA) is een relatie
tussen blootstelling en respons vastgesteld tussen plasmaconcentraties en ACR Pedi 50-respons. De
schijnbare plasmaconcentratie van adalimumab die de helft van de maximale waarschijnlijkheid van
een ACR Pedi 50-respons (EC50) geeft, was 3 g/ml (95% CI: 16 g/ml).
Relaties tussen blootstelling en respons voor de adalimumabconcentratie en effectiviteit bij
pediatrische patiënten met ernstige chronische plaque-psoriasis werden vastgesteld voor PASI 75
respectievelijk PGA schoon of minimaal. PASI 75 en PGA schoon of minimaal namen toe bij
toenemende adalimumabconcentraties, beide met een vergelijkbare schijnbare EC50 van ongeveer
4,5 g/ml (95% CI 0,4-47,6 en 1,9-10,5 respectievelijk).
Eliminatie
Populatie-farmacokinetische analyses met gegevens van meer dan 1.300 RA patiënten gaven een trend
te zien in de richting van verhoogde schijnbare klaring van adalimumab bij toenemend
lichaamsgewicht. Na correctie voor gewichtsverschillen, leken geslacht en leeftijd een minimaal effect
te hebben op de adalimumab-klaring. Er zijn lagere serumconcentraties vrij adalimumab (niet
gebonden aan anti-adalimumab antilichamen, AAA) waargenomen bij patiënten met meetbare AAA's.
Lever- of nierinsufficiëntie
Adalimumab is niet onderzocht bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens tonen geen speciale risico's aan voor mensen, uitgaande van onderzoek van de
toxiciteit bij enkele dosering, de toxiciteit bij herhaalde dosering en de genotoxiciteit.
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit voor de embryofoetale ontwikkeling/perinatale
ontwikkeling bij Cynomologus-apen met 0, 30 en 100 mg/kg (9-17 apen/groep), waarbij geen
aanwijzing werd gevonden voor schade aan de foetussen als gevolg van adalimumab. Er werden noch
carcinogeniciteitsonderzoeken, noch een standaardbeoordeling van de vruchtbaarheid en de postnatale
toxiciteit uitgevoerd met adalimumab, omwille van het ontbreken van gepaste modellen voor een
antilichaam met beperkte kruisreactiviteit met knaagdier-TNF en vanwege de vorming van
neutraliserende antilichamen bij knaagdieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mononatriumglutamaat
Sorbitol (E420)
Methionine
Polysorbaat 80
Zoutzuur (voor pH-instelling)
Water voor injectie
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C 8C). Niet in de vriezer bewaren. De voorgevulde spuit of voorgevulde
pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Een enkele Hulio voorgevulde spuit of voorgevulde pen mag bewaard worden bij een temperatuur tot
maximaal 25 °C gedurende maximaal 14 dagen. De voorgevulde spuit of voorgevulde pen moet
worden beschermd tegen licht en worden afgevoerd als deze niet binnen de periode van 14 dagen
wordt gebruikt.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik met een
automatische naaldbeschermer. De spuit is gemaakt van cyclo-olefinpolymeer plastic met een dop
(chloorbutyl rubber) en een naald (roestvrij staal) met een naalddop (butyl/dieen mengsel van
polymeer and polypropyleen).
Verpakkingen van:
·
1 voorgevulde spuit (met 2 alcoholdoekjes)
·
2 voorgevulde spuiten (met 2 alcoholdoekjes)
·
4 voorgevulde spuiten (met 4 alcoholdoekjes)
·
6 voorgevulde spuiten (met 6 alcoholdoekjes)
·
1 voorgevulde spuit
·
2 voorgevulde spuiten
·
4 voorgevulde spuiten
·
6 voorgevulde spuiten
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen voor eenmalig gebruik bevat een
voorgevulde spuit. De spuit in de pen is gemaakt van cyclo olefin polymeer plastic met een dop
(chloorbutyl rubber) en een naald (roestvrij staal) met een naalddop (butyl/dieen mengsel van
polymeer and polypropyleen).
Verpakkingen van:
·
1 voorgevulde spuit (met 2 alcoholdoekjes)
·
2 voorgevulde spuiten (met 2 alcoholdoekjes)
·
4 voorgevulde spuiten (met 4 alcoholdoekjes)
·
6 voorgevulde spuiten (met 6 alcoholdoekjes)
·
1 voorgevulde spuit
·
2 voorgevulde spuiten
·
4 voorgevulde spuiten
·
6 voorgevulde spuiten
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
EU/1/18/1319/001 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/002 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/003 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/0011
EU/1/18/1319/0012
EU/1/18/1319/0013
EU/1/18/1319/0014 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/0015
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
EU/1/18/1319/004 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/005 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/006 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/0016
EU/1/18/1319/0017
EU/1/18/1319/0018
EU/1/18/1319/0019 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/0020
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 september 2018.
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Kyowa Kirin Co., Ltd.
Takasaki Plant
100-1 Hagiwara-machi
Takasaki
Gunma
370-0013
Japan
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Ierland
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan het in de handel brengen van Hulio in elke lidstaat dient de houder van de
handelsvergunning (vergunninghouder) de inhoud en lay-out van het voorlichtingsprogramma, met
inbegrip van communicatiemedia, distributiemodaliteiten en eventuele andere aspecten van het
programma, overeen te komen met de nationale bevoegde instantie. Het educatieprogramma bestaat
uit een patiëntenherinneringskaart.
De patiëntenherinneringskaarten (volwassenen en kinderen) bevatten de volgende essentiële
elementen:
· ernstige infecties
· tuberculose
· kanker
· problemen met het zenuwstelsel
· vaccinaties
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
BUITENVERPAKKING VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit van 0,4 ml bevat 20 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mononatriumglutamaat, sorbitol (E420), methionine, polysorbaat 80, zoutzuur en water
voor injecties. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit
2 voorgevulde spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik bij kinderen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/009 1 pack
EU/1/18/1319/010 2 pack
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Hulio 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D BARCODE
2D barcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIE KENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
NN
WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ACHTERKANT VAN DE AFDICHTFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Viatris Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Raadpleeg de bijsluiter voor bewaarinstructies.
Voor eenmalig gebruik.
Voor gebruik bij kinderen.
WORDEN VERMELD
ETIKET VOORGEVULDE INJECTIESPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Hulio 20 mg injectievloeistof
adalimumab
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,4 ml
6.
OVERIGE
Hulio
Markeer uw agenda met de bijgeleverde stickers om u aan uw volgende dosis te herinneren.
BUITENVERPAKKING- INJECTIEFLACON 1 STUKS VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: mononatriumglutamaat, sorbitol (E420), methionine, polysorbaat 80, zoutzuur en water
voor injectie.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 injectieflacon
1 steriele injectiespuit
1 steriele naald
1 steriele injectieflaconadapter
2 alcoholdoekjes
[Tekst op het systeemvak in de verpakking:]
Hulio
Injectieflacon
Injectiespuit
Naald
Injectieflaconadapter
Productfolder
Alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor subcutaan gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/008
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BUITENVERPAKKING- INJECTIEFLACON MULTIVERPAKKING (MET BLUE BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: mononatriumglutamaat, sorbitol (E420), methionine, polysorbaat 80, zoutzuur en water
voor injectie. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
Multiverpakking: 2 verpakkingen met elk 1 injectieflacon
Elke verpakking bevat:
1 injectieflacon
1 steriele injectiespuit
1 steriele naald
1 steriele injectieflaconadapter
2 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Elke verpakking is voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/007 2 injectieflacons (2 verpakkingen met 1 stuks)
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Hulio 40 mg/0,8 ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BINNENVERPAKKING- INJECTIEFLACON MULTI VERPAKKING (ZONDER BLUE
BOX)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: mononatriumglutamaat, sorbitol (E420), methionine, polysorbaat 80, zoutzuur en water
voor injectie. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 injectieflacon
1 steriele injectiespuit
1 steriele naald
1 steriele injectieflaconadapter
2 alcoholdoekjes
Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart verkocht worden.
[Tekst op het systeemvak in de verpakking:]
Hulio
Injectieflacon
Injectiespuit
Naald
Injectieflaconadapter
Productfolder
Alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/007
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Hulio 40 mg/0,8 ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Hulio 40 mg/0,8 ml injectie
adalimumab
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
40 mg/0,8 ml
6.
OVERIGE
Viatris
Hulio
Markeer uw agenda met de bijgeleverde stickers om u aan uw volgende dosis te herinneren.
BUITENVERPAKKING-VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde spuit van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: mononatriumglutamaat, sorbitol (E420), methionine, polysorbaat 80, zoutzuur en water
voor injectie. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde spuit, 2 alcoholdoekjes
2 voorgevulde spuiten, 2 alcoholdoekjes
4 voorgevulde spuiten. 4 alcoholdoekjes
6 voorgevulde spuiten, 6 alcoholdoekjes
1 voorgevulde spuit
2 voorgevulde spuiten
4 voorgevulde spuiten
6 voorgevulde spuiten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/001 verpakking van 1 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/002 verpakking van 2 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/003 verpakking van 6 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/011 verpakking van 1
EU/1/18/1319/012 verpakking van 2
EU/1/18/1319/013 verpakking van 4
EU/1/18/1319/014 verpakking van 4 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/015 verpakking van 6
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Hulio 40 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ACHTERKANT VAN DE AFDICHTFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Viatris Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Raadpleeg de bijsluiter voor bewaarinstructies.
Voor eenmalig gebruik.
WORDEN VERMELD
INJECTIESPUIT ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Hulio 40 mg injectie
adalimumab
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,8 ml
6.
OVERIGE
Hulio
Markeer uw agenda met de bijgeleverde stickers om u aan uw volgende dosis te herinneren.
BUITENVERPAKKING-VOORGEVULDE PEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
adalimumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén voorgevulde pen van 0,8 ml bevat 40 mg adalimumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: mononatriumglutamaat, sorbitol (E420), methionine, polysorbaat 80, zoutzuur en water
voor injectie. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 voorgevulde pen, 2 alcoholdoekjes
2 voorgevulde pennen, 2 alcoholdoekjes
4 voorgevulde pennen, 4 alcoholdoekjes
6 voorgevulde pennen, 6 alcoholdoekjes
1 voorgevulde pen
2 voorgevulde pennen
4 voorgevulde pennen
6 voorgevulde pennen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
De pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1319/004 verpakking van 1 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/005 verpakking van 2 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/006 verpakking van 6 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/016 verpakking van 1
EU/1/18/1319/017 verpakking van 2
EU/1/18/1319/018 verpakking van 4
EU/1/18/1319/019 verpakking van 4 (met alcoholdoekjes)
EU/1/18/1319/020 verpakking van 6
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
Hulio 40 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
TEKST OP DE ACHTERKANT VAN DE AFDICHTFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
adalimumab
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Viatris Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Raadpleeg de bijsluiter voor bewaarinstructies.
Voor eenmalig gebruik.
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE PEN ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Hulio 40 mg injectie
adalimumab
Subcutaan gebruik
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,8 ml
6.
OVERIGE
Viatris
Hulio
Markeer uw agenda met de bijgeleverde stickers om u aan uw volgende dosis te herinneren.
B. BIJSLUITER
Hulio 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
adalimumab
<
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.>
Lees goed de hele bijsluiter voordat u uw kind dit geneesmiddel geeft, want er staat belangrijke
informatie in voor hem/haar.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven, deze bevat belangrijke
veiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat uw kind Hulio gaat gebruiken
en tijdens de therapie met Hulio. Houd deze patiëntenherinneringskaart altijd bij u of uw kind
tot 4 maanden na de laatste injectie van Hulio bij uw kind.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven.
Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
-
Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts of apotheker van
uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt uw kind dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Instructie voor gebruik
1. Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Hulio bevat de werkzame stof adalimumab, een geneesmiddel dat werkt op het immuunsysteem
(afweersysteem) van uw lichaam.
Hulio is bedoeld voor het behandelen van de onderstaande ontstekingsziekten:
· Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
· Enthesitis-gerelateerde artritis
· Juveniele plaquepsoriasis
· Juveniele ziekte van Crohn
· Juveniele uveïtis
De werkzame stof in Hulio, adalimumab, is een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen
zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit.
Het doeleiwit van adalimumab is een ander eiwit genaamd tumornecrosefactor (TNF-), dat een rol
speelt bij het immuunsysteem (afweersysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de
bovengenoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNF-, zorgt Hulio voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten die meestal
voor het eerst tot uiting komt in de jeugd.
patiënten vanaf 2 jaar. Het is mogelijk dat uw kind eerst andere antireumatische geneesmiddelen
krijgt, zoals methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zal uw kind Hulio
krijgen om de polyarticulaire juveniele idiopathische artritis te behandelen.
Uw arts zal besluiten of Hulio alleen of in combinatie met methotrexaat gebruikt moet worden.
Enthesitis gerelateerde artritis
Enthesitis gerelateerde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten en de aanhechtingsplaatsen
van pezen aan de botten.
Hulio wordt gebruikt voor het behandelen van enthesitis gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 6 jaar.
Het is mogelijk dat uw kind eerst andere antireumatische geneesmiddelen krijgt, zoals methotrexaat.
Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zal uw kind Hulio krijgen om de enthesitis
gerelateerde artritis te behandelen.
Juveniele plaque psoriasis
Plaque psoriasis is een huidaandoening met een ontstekingsreactie die rode, schilferige, korstige
plekken op de huid veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaque psoriasis kan ook
een effect hebben op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed
loskomen, wat pijnlijk kan zijn. Men denkt dat psoriasis wordt veroorzaakt door een probleem met het
immuunsysteem van het lichaam, dat leidt tot een verhoogde productie van huidcellen.
Hulio wordt gebruikt voor het behandelen van ernstige, langdurige plaque psoriasis bij kinderen en
jongeren in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar bij wie geneesmiddelen op de huid en UV-
lichttherapieën niet goed werkten of die hier niet voor in aanmerking kwamen.
Juveniele ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Hulio wordt gebruikt voor het behandelen van matige tot ernstige ziekte van Crohn bij kinderen en
jongeren van 6 tot en met 17 jaar.
Het is mogelijk dat uw kind eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als deze geneesmiddelen niet goed
genoeg werken, zal uw kind Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van de ziekte te
verminderen.
Juveniele uveïtis
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsaandoening van bepaalde delen van het oog.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen vanaf 2 jaar met chronische niet-infectieuze
uveïtis waarbij de voorkant van het oog door de ontsteking is aangetast.
Deze ontsteking kan leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van
vlekjes in het oog (zwarte puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld). Hulio werkt om deze
ontsteking te verminderen.
Het is mogelijk dat uw kind eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als deze geneesmiddelen niet goed
genoeg werken, zal uw kind Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van de ziekte te
verminderen.
Hulio wordt gebruikt voor behandeling van:
-
kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar met chronische niet-infectieuze uveïtis, waarbij de
2. Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?
-
Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
Uw kind heeft een ernstige infectie, waaronder tuberculose (zie 'Wanneer moet uw kind extra
voorzichtig zijn met dit middel?'). Het is belangrijk dat u het uw arts vertelt als uw kind
symptomen van een infectie vertoont, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
-
Uw kind lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt
als uw kind een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie 'Wanneer moet uw kind extra
voorzichtig zijn met dit middel?').
Wanneer moet uw kind extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker, voordat dit middel gebruikt wordt.
Allergische reacties
·
Als uw kind allergische reacties krijgt met symptomen als benauwdheid, piepende ademhaling,
duizeligheid, zwelling of uitslag, injecteer dan geen Hulio meer, maar neem direct contact op
met de arts van uw kind aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties levensbedreigend
kunnen zijn.
Infecties
·
Als uw kind een infectie heeft, zoals een langdurige infectie of een infectie op één plek in het
lichaam (bijvoorbeeld een beenzweer), neem dan altijd contact op met de arts van uw kind voor
de start van het gebruik van Hulio. Neem bij twijfel contact op met de arts van uw kind.
·
Door het gebruik van Hulio kan uw kind makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter
zijn wanneer hij/zij problemen met de longen heeft. Deze infecties kunnen ernstig zijn, onder
andere: tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels, parasieten of bacteriën, of
andere ongebruikelijke infecties veroorzakende organismen, en sepsis (bloedvergiftiging).
·
In zeldzame gevallen kunnen deze infecties levensbedreigend zijn. Het is daarom belangrijk om
de arts van uw kind symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te
geven. Mogelijk zal de arts van uw kind tijdelijke stopzetting van de behandeling met Hulio
aanbevelen.
·
Informeer uw arts als uw kind verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties (zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose) vaak voorkomen.
·
Informeer uw arts als uw kind infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere
aandoeningen die het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
·
Uw kind en zijn/haar dokter moeten extra letten op verschijnselen van een infectie terwijl uw
kind met Hulio behandeld wordt. Het is belangrijk om uw arts in te lichten als uw kind
verschijnselen van een infectie krijgt zoals koorts, wondjes, moeheid of gebitsproblemen.
Tuberculose (TB)
·
Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij behandeling met adalimumab, zal de arts
van uw kind hem/haar onderzoeken op symptomen van tuberculose voordat gestart wordt met
de Hulio behandeling. Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij de medische
geschiedenis van uw kind zal worden doorgenomen en gepaste screeningtests zullen worden
uitgevoerd (bijvoorbeeld een röntgenfoto van zijn/haar borst (thorax) en een tuberculinetest). De
patiëntenherinneringskaart van uw kind worden aangegeven.
·
Het is heel belangrijk dat u uw arts vertelt of uw kind ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer
hij/zij in nauw contact is gekomen met iemand die tuberculose had. Als uw kind actieve
tuberculose heeft, gebruik Hulio dan niet.
·
Het kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt tijdens de behandeling met Hulio, zelfs wanneer
uw kind preventief is behandeld tegen tuberculose.
·
Wanneer uw kind tijdens of na deze therapie symptomen ontwikkelt van tuberculose (hoesten
dat maar niet overgaat, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich
openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
Hepatitis B
·
Informeer de arts van uw als hij/zij drager is van het hepatitis B-virus (HBV), als hij/zij een
actieve HBV-infectie heeft of als u denkt dat hij/zij risico loopt op besmetting met HBV. De arts
dient uw kind op HBV te testen. Adalimumab kan reactivering van HBV-infectie veroorzaken
bij mensen die drager zijn van dit virus. In sommige zeldzame gevallen, vooral als uw kind
andere geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van
HBV-infectie levensbedreigend zijn.
Chirurgische of tandheelkundige ingrepen
·
Als uw kind chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij de arts van
uw kind aan dat hij/zij Hulio gebruikt. Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de
behandeling met Hulio aanbevelen.
Demyeliniserende aandoeningen
·
Als uw kind een demyeliniserende aandoening heeft of ontwikkelt (een ziekte die de isolerende
laag rondom de zenuwen aantast, zoals multipele sclerose) zal de arts van uw kind beslissen of
hij/zij Hulio kan (blijven) gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met de arts van uw kind als
uw kind symptomen krijgt als veranderingen in gezichtsvermogen, zwakte in de armen of benen
of gevoelloosheid of tinteling in een deel van het lichaam.
Vaccinatie
·
Bepaalde vaccinaties bevatten levende maar verzwakte vormen van bacteriën of virussen die
ziektes kunnen veroorzaken en deze mogen niet gegeven worden tijdens de Hulio-therapie.
·
Vraag de arts van uw kind om advies, voordat uw kind een vaccinatie krijgt.
·
Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle vaccinaties krijgen die ze volgens de
geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart
wordt met de Hulio-behandeling.
·
Wanneer uw kind met Hulio werd behandeld tijdens haar zwangerschap, kan de baby van uw
kind tot ongeveer vijf maanden na de laatste dosis die zij tijdens haar zwangerschap toegediend
heeft gekregen een verhoogd risico hebben om een infectie te krijgen. Het is belangrijk dat u de
artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg op de hoogte stelt
wanneer uw kind tijdens de zwangerschap Hulio heeft gebruikt, zodat zij kunnen beslissen
wanneer de baby van uw kind een vaccin zou moeten krijgen.
Hartfalen
·
Het is belangrijk dat u de arts van uw kind op de hoogte brengt als uw kind een ernstige
hartaandoening heeft of heeft gehad. Als uw kind lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld
met Hulio dan moet het verloop van zijn/haar hartfalen goed gecontroleerd worden door de arts.
Als uw kind nieuwe symptomen van hartfalen ontwikkelt of als bestaande symptomen
met de arts van uw kind.
Koorts, blauwe plekken, bloedingen of bleek zien
·
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt om
infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Als u merkt dat uw
kind koorts heeft die niet overgaat, snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt of erg
bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met de arts van uw kind. De arts kan besluiten de
therapie te stoppen.
Kanker
·
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassen patiënten die adalimumab of andere TNF--blokkers gebruikten. Mensen met een
ernstige vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan
gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het lymfesysteem aantast) en
leukemie (kanker die de bloedcellen en het beenmerg aantast) te krijgen. Als uw kind Hulio
gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een andere vorm van
kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een specifiek en ernstig type lymfoom waargenomen
bij enkele patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze patiënten werden ook
behandeld met azathioprine of mercaptopurine. Informeer de arts van uw kind wanneer uw kind
azathioprine of mercaptopurine met Hulio gebruikt.
·
Gevallen van niet-melanoom huidkanker zijn voorgekomen bij patiënten die adalimumab
gebruiken. Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of als
bestaande huidafwijkingen van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
·
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, gemeld bij patiënten met een specifiek soort
longziekte, chronische obstructieve longziekte (Chronic Obstructive Pulmonary Disease,
COPD) die behandeld worden met een andere TNF--blokker. Als uw kind lijdt aan COPD, of
als uw kind veel rookt, dan moet u met de arts van uw bespreken of behandeling met een TNF-
-blokker voor uw kind geschikt is.
Auto-immuunziekte
·
In zeldzame gevallen kan behandeling met adalimumab leiden tot een lupusachtig syndroom.
Neem contact op met uw arts als zich symptomen voordoen zoals aanhoudende onverklaarbare
huiduitslag, koorts, gewrichtspijn of vermoeidheid.
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt uw kind naast Hulio nog andere geneesmiddelen, heeft uw kind dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
aan de arts of apotheker van uw kind.
Uw kind mag Hulio niet samen met geneesmiddelen gebruiken die de werkzame stof anakinra of
abatacept bevatten. De combinatie van Hulio met anakinra of abatacept wordt niet aanbevolen
vanwege het mogelijke verhoogde risico op infecties, waaronder ernstige infecties en andere mogelijke
farmacologische interacties. Neem bij vragen contact op met de arts van uw kind.
Hulio kan worden gebruikt in combinatie met methotrexaat of bepaalde ziektemodificerende
antireumatische middelen (sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare
goudpreparaten), corticosteroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers
(NSAID's).
· Uw kind dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap te
voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na haar laatste Hulio-
injectie.
· Als uw kind zwanger is, denkt dat ze zwanger is of zwanger wil worden, neem dan contact
op met haar arts voordat ze dit geneesmiddel gebruikt.
· Hulio mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
· Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen bij
moeders die tijdens de zwangerschap adalimumab
hadden gebruikt in vergelijking met moeders
met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
· Hulio kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
· Wanneer uw kind tijdens haar zwangerschap Hulio gebruikt, kan haar baby een verhoogd risico
hebben om een infectie te krijgen.
· Het is belangrijk dat u de artsen van haar baby en ander medisch personeel op de hoogte stelt van
het gebruik van Hulio tijdens haar zwangerschap voordat de baby een vaccin krijgt toegediend.
Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek 'Wanneer moet uw kind extra voorzichtig
zijn met dit middel?'.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hulio kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid van uw kind en het vermogen om te fietsen
of machines te bedienen. Het gevoel dat de kamer draait (vertigo) en stoornissen met het
gezichtsvermogen kunnen optreden nadat Hulio is gebruikt.
Hulio bevat natrium en sorbitol
Elke Hulio voorgevulde spuit bevat 19,1 mg sorbitol. Sorbitol is een bron van fructose. Als de arts van
uw kind u heeft meegedeeld dat uw kind bepaalde suikers niet verdraagt of als bij uw kind erfelijke
fructose-intolerantie (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een persoon fructose niet kan
afbreken), neem dan contact op met de arts van uw kind voordat u hem/haar dit middel geeft.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per voorgevulde spuit, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt uw kind dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts of apotheker van uw kind u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts van uw kind of uw apotheker. Uw
arts kan een andere sterkte van Hulio voorschrijven als uw kind een andere dosis nodig heeft.
Kinderen met juveniele idiopathische artritis
Kinderen en jongeren van 2 tot 17 jaar met een gewicht van 10 kg tot minder dan 30 kg:
De aanbevolen dosis Hulio is eenmaal per twee weken 20 mg.
Kinderen en jongeren van 2 tot 17 jaar met een gewicht van 30 kg of meer:
De aanbevolen dosis Hulio is eenmaal per twee weken 40 mg.
Kinderen en jongeren met enthesitis-gerelateerde artritis
Kinderen en jongeren van 6 tot 17 jaar met een gewicht van 15 kg tot minder dan 30 kg:
De aanbevolen dosis Hulio is eenmaal per twee weken 20 mg.
Kinderen en jongeren van 6 tot 17 jaar met een gewicht van 30 kg of meer:
De aanbevolen dosis Hulio is eenmaal per twee weken 40 mg.
Kinderen en jongeren van 4 tot 17 jaar met een gewicht van 15 kg tot minder dan 30 kg:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 20 mg, gevolgd door 20 mg een week later.
Daarna is de gebruikelijke dosis eenmaal per twee weken 20 mg.
Kinderen en jongeren van 4 tot 17 jaar met een gewicht van 30 kg of meer:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 40 mg, gevolgd door 40 mg een week later. Daarna is
de gebruikelijke dosis eenmaal per twee weken 40 mg.
Kinderen en jongeren met juveniele ziekte van Crohn
Kinderen en jongeren van 6 tot 17 jaar met een gewicht tot minder dan 40 kg:
De gebruikelijke dosering is eerst 40 mg (als twee injecties van 20 mg op één dag), gevolgd door
20 mg twee weken later. Als een snellere respons nodig is, kan de arts van uw kind een startdosis van
80 mg voorschrijven (als vier injecties van 20 mg op één dag) gevolgd door 40 mg twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering eenmaal per twee weken 20 mg. Als de dosis niet goed
genoeg werkt, kan de ars van uw kind de dosering verhogen naar wekelijks 20 mg.
Kinderen en jongeren van 6 tot 17 jaar met een gewicht van 40 kg of meer:
De gebruikelijke dosering is eerst 80 mg (als vier injecties van 20 mg op één dag), gevolgd door
40 mg twee weken later. Als een snellere respons nodig is, kan de arts van uw kind een startdosis van
160 mg voorschrijven (als acht injecties van 20 mg op één dag of vier injecties van 20 mg per dag
gedurende twee opeenvolgende dagen) gevolgd door 80 mg (als vier injecties van 20 mg op één dag)
twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 40 mg eenmaal per twee weken. Als de dosis niet goed
genoeg werkt, kan de arts van uw kind de dosering verhogen naar wekelijks 40 mg, of eenmaal per
twee weken 80 mg.
Kinderen en jongeren met juveniele uveïtis
Kinderen en jongeren van 2 tot 17 jaar met een gewicht tot minder dan 30 kg:
De gebruikelijke dosis Hulio is eenmaal per twee weken 20 mg in combinatie met methotrexaat.
Uw arts van uw kind kan ook een startdosis van 40 mg voorschrijven (als twee injecties van 20 mg op
één dag) die één week voor de aanvang van de gebruikelijke, aanbevolen dosis kan worden
toegediend. Het wordt aanbevolen Hulio te gebruiken in combinatie met methotrexaat.
Kinderen en jongeren van 2 tot 17 jaar met een gewicht van 30 kg of meer:
De gebruikelijke dosis Hulio is eenmaal per twee weken 40 mg in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 80 mg voorschrijven, die één week voor de aanvang
van de gebruikelijke dosis van eenmaal per twee weken 40 mg kan worden toegediend. Het wordt
aanbevolen Hulio te gebruiken in combinatie met methotrexaat.
Hoe en waar dient u Hulio toe?
Hulio wordt toegediend via een injectie onder de huid (door subcutane injectie).
Gedetailleerde instructies over hoe u Hulio moet injecteren, vindt u in 'Instructie voor gebruik'.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u per ongeluk Hulio vaker bij uw heeft geïnjecteerd dan zou moeten, neem dan meteen
contact op met de arts of apotheker van uw kind en vertel hem of haar dat uw kind te veel heeft
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u uw kind bent vergeten met Hulio te injecteren, zult u de injectie Hulio moeten geven zodra
u het zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten geven op de dag dat uw kind volgens het
originele schema ook de volgende injectie had moeten krijgen.
Als uw kind stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Hulio moet worden besproken met de arts van uw
kind. De symptomen van uw kind kunnen terugkeren wanneer gestopt wordt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of
apotheker van uw kind.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen echter ernstig zijn en
behandeling vereisen.
Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden na de laatste Hulio injectie.
Waarschuw meteen uw arts wanneer uw kind last heeft van de volgende symptomen van een
allergische reactie of hartfalen:
·
Ernstige uitslag, netelroos of andere tekenen van een allergische reactie;
·
Opgezwollen gezicht, handen of voeten;
·
Ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken;
·
Kortademigheid bij lichamelijke inspanning of na het gaan liggen, of het opzwellen van de
voeten.
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer uw kind één van de volgende verschijnselen vertoont:
·
Tekenen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes, gebitsproblemen of brandend
gevoel bij urineren, verzwakt of moe voelen, hoest;
·
Symptomen van zenuwaandoeningen zoals tintelingen, gevoelloosheid, dubbelzien of
verzwakte armen of benen;
·
Tekenen van huidkanker, zoals een bult of open zweer die niet geneest;
·
Tekenen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.
De hierboven beschreven symptomen kunnen aanwijzingen zijn voor de hieronder aangegeven
bijwerkingen die geobserveerd zijn na behandeling met adalimumab.
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 van de 10 mensen):
· reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk);
· infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, keelinfectie, longontsteking);
· hoofdpijn;
· buikpijn;
· misselijkheid en braken;
· huiduitslag;
· pijn in de spieren, gewrichtsbanden, pezen en botten.
·
ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza);
·
darminfecties (waaronder gastro-enteritis);
·
huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos);
·
oorontstekingen;
·
mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip);
·
genitale infecties;
·
urineweginfectie;
·
schimmelinfecties;
·
gewrichtsinfecties;
·
goedaardige gezwellen;
·
huidkanker;
·
milde allergische reacties (waaronder hooikoorts);
·
uitdroging;
·
stemmingswisselingen (waaronder depressie);
·
angst;
·
moeite hebben met slapen;
·
gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid;
·
migraine;
·
zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen);
·
ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog;
·
draaiduizeligheid);
·
gevoel van snelle hartslag;
·
hoge bloeddruk;
·
blozen;
·
bloeduitstorting;
·
hoesten;
·
astma;
·
kortademigheid;
·
maag-darmbloeding;
·
dyspepsie (spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur);
·
oprispingen;
·
siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond);
·
blauwe plekken;
·
jeukende huiduitslag;
·
jeuk, ontsteking van de huid (waaronder eczeem);
·
breken van vingernagels en teennagels;
·
overmatig zweten;
·
haaruitval;
·
opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis (rode, schilferende huid);
·
spierspasmen;
·
bloed in de urine;
·
nierfunctiestoornissen;
·
pijn op de borst;
·
zwelling (oedeem);
·
koorts;
·
vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot;
·
vertraagd herstel.
Soms (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 100 mensen):
·
opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is);
infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis);
·
ooginfecties;
·
bacteriële infecties;
·
diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm);
·
kanker;
·
lymfoom (kanker van het lymfesysteem);
·
melanoom;
·
aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd);
·
vasculitis (ontsteking van een bloedvat);
·
trillen of beven;
·
neuropathie (zenuwaandoening);
·
beroerte;
·
gehoorverlies, oorsuizen;
·
onregelmatige hartslag;
·
hartproblemen die kortademigheid of gezwollen enkels kunnen veroorzaken;
·
hartaanval;
·
een uitstulping in de wand van een belangrijke slagader, ontsteking en dichtslibben van een
ader, blokkade van een bloedvat;
·
longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking);
·
longembolie (afsluiting van een longslagader);
·
abnormale vochtophoping rond de longen;
·
ontsteking van de alvleesklier;
·
moeilijk slikken;
·
zwelling van het gezicht (gezichtsoedeem);
·
galblaasontsteking, galstenen;
·
leververvetting;
·
nachtzweten;
·
littekenvorming;
·
abnormale afbraak van spieren;
·
systemische lupus erythematodes (waaronder ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten en
andere orgaansystemen);
·
onderbrekingen van de slaap;
·
impotentie;
·
ontstekingen.
Zelden (kan voorkomen bij maximaal 1 van de 1.000 mensen):
·
leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
·
ernstige allergische reactie met shock;
·
multipele sclerose;
·
zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom dat spierzwakte,
abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan veroorzaken);
·
hartstilstand;
·
longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long);
·
darmperforatie;
·
hepatitis (ontsteking van de lever);
·
reactivatie van hepatitis B;
·
auto-immuun hepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam);
·
cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid);
·
Stevens-Johnson-syndroom (vroege symptomen zijn onder andere algeheel ongemak, koorts,
hoofdpijn en huiduitslag);
·
zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties;
·
ontstoken huiduitslag;
lupusachtig syndroom;
·
angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid);
·
lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
·
hepatosplenisch T-cellymfoom (zeldzame kanker);
·
Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker);
·
Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade;
·
leverfalen;
·
verergering van huiduitslag samen met spierzwakte;
·
gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de
veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
blisterverpakking/de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Alternatieve bewaring:
Wanneer nodig (bijvoorbeeld als u op reis bent), mag een enkele Hulio voorgevulde spuit bewaard
worden bij kamertemperatuur (tot maximaal 25°C) gedurende maximaal 14 dagen zorg ervoor dat de
spuit beschermd wordt tegen licht. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring bij
kamertemperatuur,
moet de spuit binnen 14 dagen gebruikt worden of worden afgevoerd, ook als
deze in de koelkast wordt teruggelegd.
Schrijf de datum waarop de spuit voor de eerste keer uit de koelkast wordt gehaald op en de datum
waarna de spuit moet worden afgevoerd.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
-
De andere stoffen in dit middel zijn mononatriumglutamaat, sorbitol, methionine,
polysorbaat 80, zoutzuur en water voor injectie (zie rubriek 2 - Hulio bevat natrium en sorbitol).
Hulio 20 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit wordt geleverd als een steriele oplossing
van 20 mg adalimumab, opgelost in 0,4 ml heldere of enigszins doorschijnende, kleurloze tot licht
bruingele oplossing.
De Hulio voorgevulde spuit is gemaakt van kunststof, bevat een stop en een naald met een naalddop.
Elke verpakking bevat 1 of 2 voorgevulde spuiten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in
de handel gebracht.
Hulio is ook verkrijgbaar als injectieflacon voor gebruik bij kinderen, of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
Fabrikant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Ierland
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf: +45 28116932
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: + 372 6363 052
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
.: +30 210 9891 777
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00
France
Portugal
Mylan Medical SAS
Mylan, Lda.
Tel: +33 1 56 64 10 70
Tel: + 351 21 412 72 56
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: + 40 372 579 000
Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Slovenská
republika
Icepharma hf.
Mylan s.r.o.
Símí: +354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Mylan Italia S.r.l
Viatris Oy
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Mylan AB
: + 357 22207700
Tel: + 46 855 522 750
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Tel: +353 18711600
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructie voor gebruik
verpleegkundige van uw kind of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg geïnstrueerd
worden over het toedienen van de Hulio voorgevulde spuit. Raadpleeg de arts of verpleegkundige van
uw kind als u iets niet begrijpt.
Laat uw kind zich niet zelf injecteren voordat u zeker weet dat hij/zij snapt hoe de injectie moet
worden voorbereid en toegediend. Na een goede training in de injectietechniek kan de injectie zelf of
door een andere persoon worden toegediend, bijvoorbeeld door een familielid of verzorger.
Elke voorgevulde spuit is voor eenmalig gebruik en bevat één dosis van 20 mg adalimumab.
Meng de Hulio-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u te helpen herinneren op welke dag(en) u Hulio moet injecteren, kunt u notities maken op een
kalender of in een agenda.
Voordat u begint
Ga naar een rustige omgeving met een goed belicht, schoon en vlak werkoppervlak en zorg ervoor dat
u alle benodigdheden heeft om uzelf te injecteren of om geïnjecteerd te worden.
Benodigdheden:
· 1 voorgevulde spuit
· 1 alcoholdoekje (niet meegeleverd in Hulio verpakking)
· 1 naaldencontainer (niet meegeleverd in Hulio verpakking)
· 1 gaasje of watje (niet meegeleverd in Hulio verpakking)
Als u niet beschikt over alle benodigdheden, vraagt u uw verpleegkundige of apotheker of zij deze
kunnen leveren.
De voorgevulde spuit voorbereiden
De voorgevulde spuiten dienen in de koelkast te worden bewaard (tussen 2°C tot 8°C).
· Haal minstens 30 minuten van tevoren de voorgevulde spuit uit de koelkast zodat de inhoud op
kamertemperatuur kan komen.
o Gebruik GEEN warmtebronnen zoals magnetrons of heet water om de spuit op te warmen.
o Plaats de spuit NIET terug in de koelkast nadat deze op kamertemperatuur is gekomen.
· Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum die op de spuit is geprint.
o Gebruik de spuit NIET als de uiterste houdbaarheidsdatum is verstreken.
· Controleer de spuit om te zien of het geneesmiddel het vulstreepje (bijna) bereikt (misschien moet
u de spuit voorzichtig schudden om de vloeistof te kunnen zien), en om te zien of de vloeistof
helder, kleurloos en vrij van deeltjes is.
o Gebruik de spuit NIET als het geneesmiddel het vulstreepje niet bereikt.
o Gebruik de spuit NIET als de vloeistof troebel of verkleurd is, of als er deeltjes zichtbaar zijn.
Naalddop
Vulstreepje
Zuiger
Medicatie
Veiligheidsfunctie van naald
Injectiestappen
Volg elke keer dat u de voorgevulde spuit met Hulio gaat gebruiken de onderstaande stappen:
Stap 1 Kies een injectieplaats en bereid deze voor
De voorgevulde spuit met Hulio is bedoeld voor subcutane
injectie. Injecteer in de buik of het bovenbeen.
U dient de injectieplaats steeds te wijzigen. Hierbij blijft u
altijd op een afstand van minstens 3 cm van de vorige
injectieplaats.
Als u in de buik gaat injecteren, kiest u een plaats op een
afstand van minstens 5 cm van de navel.
· Injecteer NIET in een gebied waar de huid zeer
Buik of bovenbenen
doet, rood gekleurd is, blauwe plekken vertoont, of
hard is.
· Injecteer NIET in littekens of striae.
· Als uw kind psoriasis heeft, injecteert u NIET in
plekken waar de huid is opgezwollen, dik aanvoelt,
of rood, schilferig of beschadigd is.
· Injecteer
NIET door kleding heen. Rol kleding uit
de weg die in contact kan komen met de
injectieplaats.
Stap 2 Was uw handen
Was uw handen met zeep en water.
Stap 3 Bereid de injectieplaats voor
Veeg de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
· Wacht totdat het zelf droogt, blaas het niet droog.
· Raak deze plaats NIET meer aan voordat u de injectie toedient.
Stap 4 Verwijder de naalddop
Verwijder de naalddop in een rechte beweging van de
spuit. Er kunnen enkele druppels vloeistof uit de naald
komen. Dit is normaal. Het is ook normaal om
luchtbellen te zien.
· Verwijder de naalddop pas VLAK VOOR de injectie.
· Draai of buig de naalddop NIET bij het verwijderen,
dit kan de naald beschadigen.
· Raak de zuiger NIET aan en trek er NIET aan.
· Plaats de dop NIET opnieuw op de naald en raak de
naald NIET aan met uw vingers. Zorg er tevens voor
dat de naald niets aanraakt.
· Haal de luchtbellen NIET uit de spuit.
· Gebruik de voorgevulde naald NIET als deze is
gevallen nadat u de dop ervan af heeft gehaald.
Stap 5 Houd de injectieplaats vast en knijp erin
Knijp in de huid op de injectieplaats zodat de huid
omhoog komt en houd dit stevig vast.
Stap 6 Steek de naald in de injectieplaats
Steek met een snelle, korte beweging de naald helemaal
in de huid in een hoek van 45 graden.
Kijk uit dat u de naald niet in uw vingers steekt terwijl u
de injectieplaats vasthoudt.
Stap 7 - Injecteer Hulio
Als de naald in de huid zit, laat dan de huid in uw hand
los.
Duw de zuiger langzaam helemaal in om de vloeistof
volledig te injecteren tot de voorgevulde spuit leeg is.
· Als de zuiger niet volledig wordt ingeduwd, zal het
veiligheidsmechanisme niet worden geactiveerd om
de naald te bedekken.
· Beweeg, draai of buig de spuit NIET tijdens het
injecteren.
Stap 8 Injectie is voltooid, verwijder de spuit
Haal de naald uit de injectieplaats in dezelfde hoek als u
hem heeft geplaatst en haal uw duim van de zuiger.
Elke voorgevulde spuit beschikt over een
veiligheidsmechanisme dat de naald zal intrekken en
bedekken nadat de zuiger wordt losgelaten. Als de naald
niet wordt ingetrokken, plaatst u de gebruikte spuit
voorzichtig in de naaldencontainer om letsel te
voorkomen.
Een kleine bloeding op de injectieplaats na de injectie is
normaal. Duw een gaasje of katoenen watje enkele
seconden lichtjes tegen de huid Wrijf NIET over de
injectieplaats. Plaats een pleister op de injectieplaats,
indien nodig.
Step 9 Voer de spuit en dop af
Gooi de gebruikte spuit en dop weg in een afvalbak voor scherpe voorwerpen.
Raadpleeg uw arts voor instructies voor het afvoeren van een gevulde afvalbak voor
scherpe voorwerpen.
· Gebruik de spuit NIET opnieuw.
· Plaats de dop NIET terug op de naald.
· Plaats de naaldencontainer NIET in uw vuilnisbak.
· Recycle uw naaldencontainer NIET.
· Houd de voorgevulde spuit en de naaldencontainer
ALTIJD
buiten het zicht en
bereik van kinderen.
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Hulio 40 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
adalimumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u uw kind dit geneesmiddel geeft, want er
staat belangrijke informatie in voor hem/haar.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven, deze bevat belangrijke
veiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat uw kind Hulio krijgt en
tijdens de therapie met Hulio. Houd deze patiëntenherinneringskaart altijd bij u of bij uw kind
tot 4 maanden na de laatste injectie van Hulio bij uw kind.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven.
Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
-
Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt uw kind een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts of apotheker van
uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt uw kind dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
7. Instructie voor gebruik
1.
Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Hulio bevat de werkzame stof adalimumab, een geneesmiddel dat werkt op het immuunsysteem
(verdedigingssysteem) van uw lichaam.
Hulio is bedoeld voor het behandelen van de onderstaande ontstekingsziekten:
-
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij kinderen van 2 tot en met 17 jaar;
-
Enthesitis-gerelateerde artritis bij kinderen van 6 tot en met 17 jaar;
-
Ziekte van Crohn bij kinderen van 6 tot en met 17 jaar;
-
Plaquepsoriasis bij kinderen van 4 tot en met 17 jaar;
-
Hidradenitis suppurativa bij jongeren van 12 tot en met 17 jaar;
-
Juveniele colitis ulcerosa bij kinderen van 6 tot en met 17 jaar;
-
Chronische niet-infectieuze uveïtis die de voorkant van het oog aantast bij kinderen van 2 tot en
met 17 jaar.
De werkzame stof in Hulio, adalimumab, is een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen
zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit in het lichaam.
Het doeleiwit van adalimumab is een ander eiwit genaamd tumor necrose factor (TNF), dat deel
uitmaakt van het immuunsysteem (verdedigingssysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de
bovengenoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNF, zorgt Hulio voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis zijn ontstekingsziekten
van de gewrichten, die gewoonlijk voor het eerst tijdens de jeugd optreden.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij
kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar, en enthesitis-gerelateerde artritis bij kinderen en
jongeren van 6 tot en met 17 jaar. Het is mogelijk dat uw kind eerst andere anti-reumatische
geneesmiddelen krijgt, zoals methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken, zal uw
kind Hulio krijgen om zijn/haar polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of enthesitis-
gerelateerde artritis te behandelen.
Juveniele ziekte van Crohn
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Crohn bij kinderen van 6 tot en met
17 jaar. Uw kind kan eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg
werken, zal uw kind Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van zijn/haar ziekte te
verminderen.
Juveniele plaquepsoriasis
Plaquepsoriasis is een huidaandoening met een ontstekingsreactie die rode, schilferige, korstige
plekken op de huid veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaquepsoriasis kan ook
een effect hebben op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed
loskomen, wat pijnlijk kan zijn. Men denkt dat psoriasis wordt veroorzaakt door een probleem met het
immuunsysteem van het lichaam dat leidt tot een verhoogde productie van huidcellen.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van ernstige plaquepsoriasis bij kinderen en jongeren in de
leeftijd van 4 tot en met 17 jaar bij wie geneesmiddelen op de huid en UV-lichttherapieën niet goed
werkten of die hier niet voor in aanmerking kwamen.
Hidradenitis suppurativa bij jongeren
Hidradenitis suppurativa (ook wel acne inversa genoemd) is een langdurige, vaak pijnlijke
huidaandoening met ontstekingen. De verschijnselen kunnen bestaan uit gevoelige noduli (knobbels)
en pijnlijke zwellingen (abcessen) waar pus uit kan komen. Er zijn bepaalde gebieden van de huid die
het vaakst aangetast worden, zoals onder de borsten, de oksels, de binnenkant van de dijen, de liezen
en de billen. Op de aangedane gebieden kunnen littekens ontstaan.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van hidradenitis suppurativa bij jongeren vanaf 12 jaar.
Hulio kan het aantal knobbels en zwellingen verminderen en ook de pijn die vaak met de aandoening
gepaard gaat. Het is mogelijk dat patiënten eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze
geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zal de patiënt Hulio krijgen.
Juveniele colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de dikke darm. Hulio wordt gebruikt voor het behandelen
van matige tot ernstige colitis ulcerosa bij kinderen van 6 tot en met 17 jaar. Het is mogelijk dat uw
kind eerst andere geneesmiddelen krijgt. Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zal uw
kind Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van de ziekte te verminderen.
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsziekte van bepaalde delen van het oog. Deze ontsteking kan
leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van vlekjes in het oog (zwarte
puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld). Hulio werkt om deze ontsteking te verminderen.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar met
chronische niet-infectieuze uveïtis die een ontsteking hebben die de voorkant van het oog treft.
2.
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken of moet uw kind er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag uw kind dit middel niet gebruiken?
-
Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
-
Uw kind heeft een ernstige infectie, waaronder tuberculose (zie ook ' Wanneer moet uw kind
extra
voorzichtig zijn met dit middel?'). Het is belangrijk dat u het uw arts vertelt als uw kind
verschijnselen van een infectie vertoont, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
-
Uw kind lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt
als uw kind een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook 'Wanneer moet uw kind
extra
voorzichtig zijn met dit middel?').
Wanneer moet uw kind extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met de arts of apotheker van uw kind, voordat uw kind dit middel gebruikt.
Allergische reactie
· Als uw kind allergische reacties met verschijnselen als benauwdheid, piepende ademhaling,
duizeligheid, zwelling of uitslag heeft, injecteer hem/haar dan geen Hulio meer, maar neem
direct contact op met de arts van uw kind aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties
levensbedreigend kunnen zijn.
Infecties
·
Als uw kind een infectie heeft, waaronder een langdurige infectie of een infectie op één plek
van het lichaam (bijv. een beenzweer), neem dan altijd contact op met de arts van uw kind voor
de start van het gebruik van Hulio. Neem bij twijfel contact op met de arts van uw kind.
·
Door het gebruik van Hulio kan uw kind makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter
zijn wanneer uw kind problemen heeft met de longen. Deze infecties kunnen ernstig zijn.
Voorbeelden van dergelijke infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen,
schimmels, parasieten of bacteriën of andere ongebruikelijke infectiebronnen en
bloedvergiftiging (sepsis). In zeldzame gevallen kunnen deze infecties levensbedreigend zijn.
Het is daarom belangrijk om de arts van uw kind symptomen als koorts, wondjes, moeheid en
gebitsproblemen door te geven. Mogelijk zal de arts van uw kind tijdelijke stopzetting van de
behandeling met Hulio aanbevelen.
Tuberculose
·
Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die behandeld zijn met
adalimumab, zal de arts van uw kind uw kind onderzoeken op verschijnselen en symptomen van
tuberculose voordat hij/zij wordt behandeld met Hulio.
Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij zijn/haar medische geschiedenis zal
röntgenfoto van zijn/haar borst (thorax) en een tuberculine test). De wijze waarop deze tests zijn
uitgevoerd en de resultaten moeten op de patiëntenherinneringskaart van uw kind worden
aangegeven. Het is heel belangrijk dat u de arts van uw kind vertelt of uw kind ooit tuberculose
heeft gehad, of wanneer hij/zij in nauw contact is geweest met iemand die tuberculose had. Het
kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt tijdens de behandeling met Hulio, zelfs wanneer uw
kind preventief is behandeld tegen tuberculose. Wanneer uw kind tijdens of na deze therapie
verschijnselen ontwikkelt van tuberculose (hoesten dat maar niet overgaat, gewichtsverlies,
lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich openbaart, waarschuw dan meteen de
arts van uw kind.
Infecties tijdens reizen of terugkerende infecties
·
Informeer de arts van uw kind als u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose vaker voorkomen.
·
Informeer de arts van uw kind als u infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere
aandoeningen die het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
Hepatitis B virus
·
Informeer de arts van uw kind als uw kind drager is van het hepatitis B-virus (HBV), als hij/zij
een actieve HBV-infectie heeft of als u denkt dat hij/zij risico loopt op besmetting met HBV. De
arts van uw kind zal uw kind op HBV testen. Adalimumab kan een HBV-infectie reactiveren bij
mensen die drager zijn van dit virus. In sommige zeldzame gevallen, vooral als uw kind andere
geneesmiddelen gebruikt die het immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV-
infectie levensbedreigend zijn.
Chirurgische of tandheelkundige procedure
·
Als uw kind chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij de arts van
uw kind aan dat hij/zij Hulio gebruikt. Mogelijk zal de arts tijdelijke stopzetting van de
behandeling aanbevelen.
Demyeliniserende aandoening
·
Als uw kind een demyeliniserende aandoening (een aandoening die de isolerende laag rond de
zenuwen beïnvloedt) zoals multipele sclerose heeft of ontwikkelt, zal de arts van uw kind
beslissen of uw kind Hulio kan gebruiken of kan blijven gebruiken. Neem onmiddellijk contact
op met de arts van uw kind als uw kind verschijnselen krijgt zoals veranderingen in
gezichtsvermogen, zwakte in de armen of benen of gevoelloosheid of tinteling in een deel van
het lichaam.
Vaccinatie
·
Bepaalde vaccinaties bevatten levende maar verzwakte vormen van bacteriën of virussen die
ziektes kunnen veroorzaken en deze mogen niet gegeven worden tijdens de Hulio-therapie.
·
Vraag de arts van uw kind om advies, voordat uw kind een vaccinatie krijgt.
·
Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle vaccinaties krijgen die ze volgens de
geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart
wordt met de Hulio-behandeling.
·
Wanneer u met Hulio werd behandeld tijdens uw zwangerschap, kan uw baby tot ongeveer vijf
maanden na de laatste dosis die u tijdens uw zwangerschap toegediend heeft gekregen, een
verhoogd risico hebben om een infectie te krijgen. Het is belangrijk dat u de artsen van uw baby
en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg op de hoogte stelt wanneer u tijdens de
zwangerschap Hulio heeft gebruikt, zodat zij kunnen beslissen wanneer uw baby een vaccin zou
moeten krijgen.
·
Het is belangrijk dat u de arts van uw kind op de hoogte brengt als uw kind een ernstige
hartaandoening heeft of heeft gehad. Als uw kind lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld
met Hulio dan moet het verloop van zijn/haar hartfalen goed gecontroleerd worden door de arts.
Als er nieuwe verschijnselen van hartfalen ontstaan of als bestaande verschijnselen verergeren
(zoals kortademigheid of gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met de arts
van uw kind.
Koorts, blauwe plekken, bloedingen of bleek zien
·
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt om
infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Als u merkt dat uw
kind koorts heeft die niet overgaat, snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg
bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met de arts van uw kind. De arts van uw kind kan
besluiten de therapie te stoppen.
Kanker
·
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassenen die adalimumab of andere TNF-blokkers gebruikten. Mensen met een ernstige
vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan
gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het lymfesysteem aantast) en
leukemie (kankers die de bloedcellen en het beenmerg aantasten) te krijgen. Als uw kind Hulio
gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een andere vorm van
kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een specifiek en ernstig type lymfoom opgetreden bij
enkele patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze patiënten werden ook
behandeld met de geneesmiddelen azathioprine of mercaptopurine. Informeer de arts van uw
kind wanneer uw kind azathioprine of mercaptopurine met Hulio gebruikt.
·
Tevens zijn gevallen van niet-melanoom huidkanker waargenomen bij patiënten die
adalimumab gebruiken. Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of
als bestaande huidafwijkingen van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan de arts van uw kind.
·
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, gemeld bij patiënten met een specifiek soort
longziekte, chronische obstructieve longziekte (Chronic Obstructive Pulmonary Disease,
COPD) die behandeld worden met een andere TNF--blokker. Als uw kind lijdt aan COPD, of
als uw kind veel rookt, dan moet u met de arts van uw kind bespreken of behandeling met een
TNF--blokker voor uw kind geschikt is.
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt uw kind naast Hulio nog andere geneesmiddelen, heeft uw kind dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan aan de arts of apotheker van uw kind.
Uw kind mag Hulio niet gebruiken samen met geneesmiddelen die de werkzame stof anakinra of
abatacept bevatten. De combinatie van Hulio en anakinra of abatacept wordt niet aanbevolen vanwege
het mogelijk verhoogd risico op infecties, waaronder ernstige infecties en andere mogelijke
farmacologische interacties. Neem bij vragen contact op met de arts van uw kind.
Hulio kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde anti-reumatische middelen (zoals
sulfasalazine, hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden, of
in combinatie met corticosteroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers
(NSAID's).
· Uw kind dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap
te voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na haar laatste
Hulio-injectie.
· Als uw kind zwanger is, denkt dat ze zwanger is of zwanger wil worden, neem dan
contact op met haar arts voordat ze dit geneesmiddel gebruikt.
· Hulio mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
· Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen
wanneer een moeder tijdens de zwangerschap adalimumab had gebruikt in vergelijking met
moeders met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
· Hulio kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
· Wanneer uw kind tijdens haar zwangerschap Hulio gebruikt, kan haar baby een verhoogd
risico hebben om een infectie te krijgen.
· Het is belangrijk dat u de artsen van haar baby en ander medisch personeel op de hoogte stelt
van haar gebruik van Hulio tijdens haar zwangerschap voordat haar baby een vaccin krijgt
toegediend. Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek 'Wanneer moet uw kind
extra voorzichtig zijn met dit middel'.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hulio kan een gering effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om te fietsen of machines te
bedienen van uw kind. Het gevoel dat de kamer draait (vertigo) en stoornissen met het
gezichtsvermogen kunnen optreden nadat Hulio is gebruikt.
Hulio bevat natrium en sorbitol
Elke injectieflacon Hulio bevat 38,2 mg sorbitol. Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft
meegedeeld dat uw kind bepaalde suikers niet verdraagt of als bij uw kind erfelijke fructose-
intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een persoon fructose niet kan
afbreken), neem dan contact op met de arts van uw kind voordat uw kind dit middel toegediend krijgt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3. Hoe gebruikt uw kind dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts of apotheker van uw kind dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind.
Uw arts kan een andere sterkte van Hulio voorschrijven als uw kind een andere dosis Hulio nodig
heeft.
Kinderen en jongeren met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 10 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met enthesitis-gerelateerde artritis
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 15 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken
De aanbevolen dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken
Kinderen en jongeren met de ziekte van Crohn
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die tot 40 kg wegen
Het gebruikelijke doseringsschema begint met 40 mg, gevolgd door 20 mg twee weken later. Als een
snellere respons nodig is, kan de arts van uw kind een startdosis van 80 mg voorschrijven (als twee
40 mg injecties op één dag), gevolgd door 40 mg twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosis 20 mg eenmaal per twee weken. Als deze dosis niet voldoende
werkt, kan de arts van uw kind de doseringsfrequentie verhogen naar 20 mg per week.
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 40 kg of meer wegen:
Het gebruikelijke doseringsschema begint met 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd
door 40 mg twee weken later. Als een snellere respons nodig is, kan de arts van uw kind in eerste
instantie een startdosis van 160 mg voorschrijven (als vier 40 mg injecties op één dag of als twee
40 mg injecties per dag op twee opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg (als twee 40 mg injecties
op één dag) twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosis 40 mg eenmaal per twee weken. Als deze dosis niet voldoende
werkt, kan de arts van uw kind de dosering verhogen naar 40 mg per week of 80 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren met plaquepsoriasis
Kinderen en jongeren van 4 tot en met 17 jaar die 15 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 20 mg, gevolgd door 20 mg een week later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 4 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 40 mg, gevolgd door 40 mg een week later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 40 mg eenmaal per twee weken.
Jongeren met hidradenitis suppurativa (van 12 tot en met 17 jaar met een gewicht van 30 kg of meer)
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee weken, vanaf één week later. Als deze dosis niet voldoende werkt, kan
de arts van uw kind de dosering verhogen naar 40 mg per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen om dagelijks een antiseptisch middel te gebruiken op de aangedane gebieden
gedurende de behandeling met Hulio.
Kinderen en jongeren met colitis ulcerosa
Kinderen en jongeren vanaf 6 jaar die minder dan 40 kg wegen
De gebruikelijke dosering Hulio is 80 mg (als twee injecties met 40 mg op één dag) als aanvangsdosis,
gevolgd door 40 mg (als één injectie met 40 mg) twee weken later. Daarna is de gebruikelijke dosering
40 mg eenmaal per twee weken.
Patiënten die 18 jaar worden terwijl ze 40 mg eenmaal per twee weken gebruiken, dienen door te gaan
met de aan hen voorgeschreven dosering.
Kinderen en jongeren vanaf 6 jaar die meer dan 40 kg wegen
De gebruikelijke dosering Hulio is 160 mg (als vier injecties met 40 mg op één dag of twee injecties
met 40 mg per dag op twee opeenvolgende dagen) als aanvangsdosis, gevolgd door 80 mg (als twee
per twee weken.
Patiënten die 18 jaar worden terwijl ze 80 mg eenmaal per twee weken gebruiken, dienen door te gaan
met de aan hen voorgeschreven dosering.
Kinderen en jongeren met chronische niet-infectieuze uveïtis
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die tot 30 kg wegen:
De gebruikelijke dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 40 mg voorschrijven, die één week voor aanvang van
de gebruikelijke aanbevolen dosis kan worden toegediend.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De gebruikelijke dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 80 mg voorschrijven, die één week voor aanvang van
de gebruikelijke dosis kan worden toegediend.
Voor patiënten die een volledige dosis van 40 mg Hulio krijgen voorgeschreven, zijn een voorgevulde
pen met 40 mg en een voorgevulde spuit verkrijgbaar bij de apotheek.
Hoe en waar dient u Hulio toe?
Hulio wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan).
Gedetailleerde instructies hoe Hulio toegediend moet worden, staan in 'Instructie voor gebruik'.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u per ongeluk Hulio vaker heeft geïnjecteerd bij uw kind dan de arts u heeft verteld, neem
dan contact op met de arts of apotheker van uw kind en vertel hem of haar dat uw kind te veel heeft
gebruikt. Houd altijd de buitenverpakking van het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u uw kind bent vergeten te injecteren, zult u de volgende injectie Hulio moeten geven zodra
u het zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten geven op de dag dat uw kind volgens het
originele schema ook de volgende injectie had moeten krijgen.
Als uw kind stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Hulio moet worden besproken met de arts van uw
kind. De verschijnselen van uw kind kunnen terugkeren wanneer de behandeling wordt gestopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts of
apotheker van uw kind.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen
echter ernstig zijn en meteen medische behandeling vereisen.
Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden na de laatste Hulio injectie.
van een allergische reactie of hartfalen:
· ernstige uitslag, netelroos;
· opgezwollen gezicht, handen of voeten;
· ademhalingsproblemen en problemen bij het slikken;
· kortademigheid bij lichamelijke inspanning of het gaan liggen, of zwelling van de voeten
· bleek zien, duizeligheid, aanhoudende koorts, blauwe plekken of heel makkelijk bloeden.
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer uw kind één van de volgende verschijnselen
vertoont:
· verschijnselen en symptomen van infectie, zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes,
gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren, verzwakt of moe voelen of hoesten;
· verschijnselen van zenuwproblemen, zoals tintelingen, gevoelloosheid, dubbelzien of
verzwakte armen of benen;
· verschijnselen van huidkanker, zoals een bult of open zweer die niet geneest;
· verschijnselen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld, zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.
De tekenen en symptomen die hierboven worden genoemd kunnen wijzen op de onderstaande
bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van adalimumab:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
· reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk);
· infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, keelinfectie, longontsteking);
· abnormale bloeduitslagen;
· hoofdpijn;
· buikpijn;
· misselijkheid en braken;
· huiduitslag;
· pijn in de botten en spieren.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
· ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza);
· darminfecties (waaronder gastro-enteritis);
· huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos);
· oorontstekingen;
· mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip);
· genitale infecties;
· urineweginfectie;
· schimmelinfecties;
· gewrichtsinfecties;
· goedaardige gezwellen;
· huidkanker;
· milde allergische reacties (waaronder hooikoorts);
· uitdroging;
· stemmingswisselingen (waaronder depressie);
· angst;
· moeite hebben met slapen;
· gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid;
· migraine;
· zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen);
· gezichtsstoornissen;
· oogontsteking, ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog;
· draaiduizeligheid (vertigo);
· gevoel van snelle hartslag;
· hoge bloeddruk;
· bloeduitstorting;
· hoesten;
· astma;
· kortademigheid;
· maag-darmbloeding;
· spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur;
· oprispingen;
· siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond);
· blauwe plekken;
· jeukende huiduitslag jeuk, ontsteking van de huid (waaronder eczeem);
· breken van vingernagels en teennagels;
· overmatig zweten;
· haaruitval;
· opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis (rode, schilferende huid);
· spierspasmen;
· bloed in de urine;
· nierfunctiestoornissen;
· pijn op de borst;
· zwelling (oedeem);
· koorts;
· vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot;
· vertraagd herstel.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
· opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is);
· infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis);
· ooginfecties;
· bacteriële infecties;
· diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm);
· melanoom;
· lymfoom (kanker van het lymfesysteem)
· aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd);
· vasculitis (ontsteking van een bloedvat);
· tremor (trillen);
·
· neuropathie (zenuwaandoening);
· beroerte;
· gehoorverlies, oorsuizen;
· onregelmatige hartslag;
· longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking);
· longembolie (afsluiting van een longslagader);
· overmatig vocht rond de longen;
· ontsteking van de alvleesklier
· moeilijkheden met slikken;
· galblaasontsteking, galstenen;
· vettige lever (opbouw van vet in levercellen);
· nachtzweten;
· littekenvorming;
· abnormale afbraak van spieren;
· systemische lupus erythematodes (waaronder ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten
en andere orgaansystemen);
·
· onderbrekingen van de slaap;
ontstekingen.
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
· leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
· ernstige allergische reactie met shock;
· multipele sclerose;
· zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom, een aandoening
die spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan
veroorzaken);
· hartstilstand;
· longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long);
· darmperforatie (gat/scheur in de darm);
· hepatitis (ontsteking van de lever);
· reactivatie van hepatitis B;
· auto-immuunhepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam);
· cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid);
· Stevens-Johnson-syndroom;
· zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties;
· ontstoken huiduitslag;
· lupusachtig syndroom;
· angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid);
· lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag).
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
· hepatosplenisch T-cellymfoom (een zeldzame kanker in het bloed);
· Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker);
· Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade;
· leverfalen;
· verergering van huiduitslag samen met spierzwakte;
· gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
De andere stoffen in dit middel zijn mononatriumglutamaat, sorbitol, methionine, polysorbaat 80,
zoutzuur en water voor injectie (zie rubriek 2 Hulio bevat natrium en sorbitol).
Hoe ziet Hulio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hulio 40 mg oplossing voor injectie (injectie) in injectieflacons wordt geleverd als een steriele
oplossing van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml heldere of enigszins doorschijnende, kleurloze tot
licht bruin-gele oplossing.
De Hulio injectieflacon is een glazen injectieflacon met een rubberen stop. Hulio wordt geleverd in
een verpakking met 1 of 2 dozen. Elke doos bevat 1 injectieflacon, 1 steriele injectiespuit, 1 steriele
naald, 1 steriele injectieflaconadapter en 2 alcoholdoekjes.
Hulio is ook verkrijgbaar als voorgevulde spuit of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
Fabrikant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Ierland
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf: +45 28116932
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: + 372 6363 052
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
.: +30 210 9891 777
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00
France
Portugal
Mylan Medical SAS
Mylan, Lda.
Tel: +33 1 56 64 10 70
Tel: + 351 21 412 72 56
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: + 40 372 579 000
Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Slovenská
republika
Icepharma hf.
Mylan s.r.o.
Símí: +354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Mylan Italia S.r.l
Viatris Oy
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Mylan AB
: + 357 22207700
Tel: + 46 855 522 750
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Tel: +353 18711600
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}>.
Andere informatiebronnen:
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructie voor gebruik
Lees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op. U zult door de arts van uw kind, de
verpleegkundige of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg geïnstrueerd worden over het
klaarmaken van de injectie en het injecteren bij uw kind. Zij zullen u ook vertellen welke dosis is
voorgeschreven (volume).
Probeer niet zelf uw kind te injecteren voordat u zeker weet hoe u de injectie moet geven. Na een
goede training, kan de injectie door u zelf toegediend worden of door een andere persoon,
bijvoorbeeld door een familielid of een zorgverlener.
Elke injectieflacon bevat één dosis van 40 mg adalimumab.
Deze Hulio injectie mag niet met een ander geneesmiddel gemengd worden in dezelfde injectiespuit of
injectieflacon.
Om u te helpen herinneren op welke dag(en) van de week Hulio geïnjecteerd moet worden, kan het
nuttig zijn om hiervoor aantekeningen te maken op een kalender of in een agenda.
Wanneer de volgende stappen niet zoals beschreven worden uitgevoerd, kan dat tot contaminatie
leiden waardoor uw kind een infectie kan krijgen.
Voordat u begint
Zorg dat u precies weet welke hoeveelheid voorgeschreven is. Als u de hoeveelheid niet weet, STOP
DAN NU en neem contact op met de arts van uw kind.
Ga op een rustige plek zitten met een goed verlicht, schoon en vlak werkoppervlak en verzamel alle
materialen die u nodig heeft om de injectie te geven.
Wat heeft u nodig:
· 1 doos met de Hulio-injectieflacon voor gebruik bij kinderen.
· 1 naaldencontainer (niet in de Hulio-verpakking)
· 1 gaasje of watten (niet in de Hulio-verpakking)
Als u niet alle materialen heeft, neem dan contact op met uw verpleegkundige of apotheker.
Klaarmaken van de Hulio-injectie
Elke Hulio-injectieflacon doos bevat:
· 1 spuit (1)
· 1 injectieflacon adapter (2)
· 1 injectieflacon met Hulio-oplossing (3)
· 2 alcoholdoekjes (4)
· 1 naald (5)
Hulio-verpakkingen moeten bewaard worden in de koelkast (2 °C 8 °C) totdat ze gebruikt worden.
· Haal één doosje uit de koelkast ten minste 30 minuten voordat u het wilt gaan gebruiken,
zodat de inhoud op kamertemperatuur komt. Als er een tweede doos in de Hulio-verpakking
zit voor een volgende injectie, plaats deze dan direct terug in de koelkast.
o GEBRUIK GEEN andere verwarmingsbronnen zoals een magnetron of heet water om
de injectieflacon op te warmen
o LEG de injectieflacon NIET terug in de koelkast nadat het op kamertemperatuur is
gekomen.
· Controleer de uiterste gebruiksdatum die op de injectieflacon staat.
o GEBRUIK de injectieflacon NIET als de uiterste vervaldatum is verstreken.
· Controleer of de oplossing in de injectieflacon helder en kleurloos is, en geen deeltjes bevat.
o GEBRUIK de injectieflacon NIET als de oplossing troebel of verkleurd is of als het
deeltjes bevat.
Injectiestappen
Volg de onderstaande stappen nauwgezet elke keer als u Hulio injecteert:
Stap 1 Kiezen en voorbereiden van de toedieningsplaats
Hulio is voor subcutane (onder de huid) injectie. Het moet
geïnjecteerd worden in de dij of de buik.
U moet elke keer een andere injectieplaats gebruiken, waarbij
de afstand tot de vorige injectieplaats ten minste 3 cm is.
Als u in de buik injecteert, moet u een plek kiezen die ten
minste 5 cm van de navel ligt.
· INJECTEER NIET in huid die rood, hard, blauw of
gevoelig is.
· INJECTEER NIET in littekens of zwangerschapsstrepen.
· Als uw kind psoriasis heeft, INJECTEER NIET in
Buik of dijen
verheven, dikke, rode of schilferige plekken van de huid of
in huidbeschadigingen
· INJECTEER NIET door kleding heen. Vouw kleding die
de injectie plaats bedekt weg.
Stap 2 Was uw handen
Was uw handen zorgvuldig met water en zeep.
Klaarmaken van de Hulio dosis voor injectie
Stap 3 Open een deel van de spuit en naald verpakking
Maak de verpakking van de spuit gedeeltelijk open aan de
kant waar de witte zuigerstang zit. Trek het heldere plastic net
ver genoeg om de witte zuigerstang zichtbaar te maken, maar
HAAL de spuit NIET uit de verpakking.
Maak de verpakking van de naald gedeeltelijk open aan de
kant waar de gele spuitverbindingsstuk zit. Trek het heldere
plastic net ver genoeg om gele verbindingsstuk zichtbaar te
maken, maar HAAL de naald NIET uit de verpakking.
Stap 4 Verwijder de witte plastic dop van de injectieflacon en ontsmet de stop
Verwijder de witte plastic dop van de injectieflacon zodat de
stop van de injectieflacon zichtbaar is.
Gebruik één van de alcoholdoekjes om de stop schoon te
vegen en plaats de injectieflacon dan op een vlak
werkoppervlak.
· RAAK de stop van de injectieflacon NIET meer aan nadat
deze met het alcoholdoekje is geveegd.
Stap 5 Bevestig de injectieflacon adapter aan de injectieflacon.
Verwijder het deksel van de verpakking van de injectieflacon
adapter maar HAAL de adapter NIET uit de verpakking.
Bevestig de injectieflacon adapter, die nog in de heldere
verpakking zit, aan de stop van de injectieflacon door de
adapter over de injectieflacon te duwen totdat het op zijn
plaats klikt.
Als u er zeker van bent dat de adapter vast zit aan de
injectieflacon, haal de verpakking er dan af.
Plaats de verbonden injectieflacon en adapter zachtjes op een
vlakke werkplek. Let er op dat het niet omvalt.
Stap 6 Trek de zuigstang tot de dosis + 0,1 ml
Houdt de spuit verpakking vast en trek LANGZAAM aan de witte
zuigerstang tot 0,1 ml hoger dan de voorgeschreven dosis (bijvoorbeeld, als
de voorgeschreven dosis 0,5 ml is, dan moet de witte zuigerstang tot 0,6 ml
worden getrokken). TREK de witte zuigerstand NIET volledig uit de spuit.
· Als de witte zuigerstang uit de spuit is getrokken dan moet de spuit
weggegooid worden. Neem contact op met de Hulio leverancier voor een
vervanging. PROBEER NIET om de witte zuigerstang opnieuw in de
spuit te duwen.
Stap 7 - Bevestig de spuit aan de injectieflacon-adapter en duw de zuigerstang
Houdt de spuit vast op het deel met de schaalverdeling en verwijder het uit
de verpakking
· HOUD de spuit NIET vast bij de witte zuigerstang.
Duw de punt van de spuit op de injectieflacon-adapter en draai deze met de
klok mee totdat het stevig vast zit.
· DRAAI NIET te strak aan
Duw de zuigerstang helemaal naar beneden. Dit is van belang om de juiste
dosis te krijgen.
Stap 8 - Trek aan de zuigerstang om de dosis op te zuigen + 0,1 ml
Druk op de zuigerstang en draai de verbonden spuit en injectieflacon
ondersteboven.
Trek LANGZAAM aan de zuigerstang om de Hulio-oplossing in de spuit te
laten lopen. Trek de zuiger tot 0,1 ml hoger dan de voorgeschreven dosis
(bijvoorbeeld, als de voorgeschreven dosis 0,5 ml is, dan moet de witte
zuigerstang tot 0,6 ml worden getrokken).
Het volume voor de voorgeschreven dosis wordt in een latere stap ingesteld.
Als er luchtbellen zichtbaar zijn in de spuit, duw dan de zuigerstang
helemaal terug om de oplossing terug in de injectieflacon te duwen.
Herhaal deze stap weer om de oplossing weer in de spuit te trekken, door
LANGZAAM aan de zuigerstang te trekken.
Als u weer luchtbellen in de oplossing ziet, kunt u deze stap tot 3 keer
herhalen.
· HOUD de spuit NIET bij de zuigerstang vast.
· De spuit NIET SCHUDDEN.
· Als de witte zuigerstang uit de spuit is getrokken dan moet de spuit
weggegooid worden. Neem contact op met de Hulio leverancier voor een
vervanging. PROBEER NIET om de witte zuigerstang opnieuw in de
spuit te duwen.
·
Stap 9 Verwijder de spuit van de injectieflacon-adapter en bevestig de naald
Verwijder de injectieflacon adapter door deze van de spuit af te draaien.
· RAAK de bovenkant van de spuit NIET aan.
· HOUD de spuit NIET bij de witte zuigerstang vast.
Bevestig de naald op de spuit door het uiteinde van de spuit in de gele spuit
verbinding op de naald te steken. Draai de spuit tot dat de naald stevig
bevestigd is.
· Op het moment dat de spuit stevig aan de naald vast zit, verwijder dan de
heldere naald verpakking.
Voorbereiden van de dosis
Stap 10 - Trek de roze naald beschermer naar beneden en verwijder de naalddop
Houd de spuit vast met de naald naar boven.
Trek de roze naald beschermer naar beneden en verwijder de naalddop door
deze recht naar boven te trekken. DRAAI NIET aan de naalddop.
· RAAK de naald NIET aan.
· PLAATS de naalddop NIET terug op de naald nadat deze is verwijderd.
Stap 11 Controleer en stel de voorgeschreven dosis in
Houd de spuit op ooghoogte met de naald omhoog om duidelijk de hoeveelheid oplossing te zien.
Controleer nog een keer het voorschrift van de arts voor de juiste voorgeschreven hoeveelheid.
Druk de zuigerstang zachtjes in totdat de spuit de voorgeschreven hoeveelheid bevat. Een teveel aan
oplossing kan uit de naald komen terwijl de zuigerstang wordt ingedrukt. Zorg ervoor dat de
oplossing niet in uw ogen gespoten wordt.
Plaats de spuit rustig op een schoon, vlak oppervlak.
· VEEG de naald of spuit NIET AF.
Injecteren van Hulio
Stap 12 Bereid de injectieplaats voor
Veeg de huid van de gekozen injectieplaats schoon met een nieuw alcoholdoekje.
· Laat de huid drogen, niet droog blazen.
· RAAK dit deel van de huid NIET meer aan voor u gaat injecteren.
Stap 13 - Knijp de injectieplaats samen
Knijp voorzichtig de schoongemaakte huid samen en houd
stevig vast.
Steek de naald met een snelle, korte beweging helemaal in de
huid onder een hoek van 45 graden op de injectieplaats.
Stap 14 - Duw de zuigerstang om de oplossing te injecteren
Laat de samengeknepen huid los.
Druk op de witte zuigerstang om de Hulio-oplossing te
injecteren totdat de spuit leeg is.
Stap 15 - Einde van de injectie, verwijder de spuit, plaats de beschermer over de naald
Wanneer de spuit leeg is, verwijder de spuit en naald van de
huid.
Als u de injectie gegeven heeft en er ontstaat een lichte
bloeding op de injectieplaats, druk dan een gaasje of een
wattenbolletje op de plaats van de injectie gedurende een
paarseconden.
· WRIJF NIET op de injectieplaats.
Plaats voorzichtig de roze naald beschermer over de naald en
druk deze op zijn plek. Plaats de spuit met de bedekte naald
op het werkoppervlak.
· PLAATS de heldere naalddop NIET terug op de naald.
Weggooien van materialen
Stap 16 Weggooien van spuit en naald
Elke injectieflacon, spuit, injectieflacon adapter en naald zijn uitsluitend voor eenmalig gebruik. Ze
mogen NOOIT opnieuw gebruikt worden
Plaats na gebruik de gebruikte spuit, naald, injectieflacon en injectieflacon adapter in een
naaldencontainer.
· GOOI de naaldencontainer NIET in de vuilnisbak.
· GEBRUIK de gebruikte naaldencontainer NIET opnieuw.
· Houdt de naaldencontainer altijd buiten zicht en bereik van kinderen.
· Gooi alle andere gebruikte spullen en lege verpakkingen in de vuilnisbak.
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
adalimumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven, deze bevat belangrijke
veiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat u Hulio krijgt en tijdens de
therapie met Hulio. Houd deze patiëntenherinneringskaart altijd bij u tot 4 maanden na de
laatste injectie met Hulio.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven.
Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
7. Instructie voor gebruik
1.
Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Hulio bevat de werkzame stof adalimumab, een geneesmiddel dat werkt op het immuunsysteem
(verdedigingssysteem) van uw lichaam.
Hulio is bedoeld voor het behandelen van onderstaande ontstekingsziekten:
·
Reumatoïde artritis
·
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
·
Enthesitis-gerelateerde artritis
·
Spondylitis ankylopoetica
·
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
·
Arthritis psoriatica
·
Psoriasis
·
Hidradenitis suppurativa
·
Ziekte van Crohn
·
Colitis ulcerosa
·
Niet-infectieuze uveïtis bij volwassenen en kinderen.
De werkzame stof in Hulio, adalimumab, is een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen
zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit in het lichaam.
Het doeleiwit van adalimumab is een ander eiwit genaamd tumor necrose factor (TNF), dat deel
uitmaakt van het immuunsysteem (verdedigingssysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de
bovengenoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNF, zorgt Hulio voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis bij volwassenen. Als u matige tot
ernstige reumatoïde artritis heeft, is het mogelijk dat u eerst andere antireumatische geneesmiddelen
krijgt, zoals methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken, zult u Hulio krijgen om
uw reumatoïde artritis te behandelen.
Hulio kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve
reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaatbehandeling.
Hulio kan de door de ziekte veroorzaakte schade aan het kraakbeen en de botten van de gewrichten
remmen en ervoor zorgen dat de lichamelijke functies verbeteren.
Meestal wordt Hulio gebruikt in combinatie met methotrexaat. Als uw arts vindt dat methotrexaat niet
gebruikt moet worden, kan Hulio alleen gegeven worden.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis zijn ontstekingsziekten
van de gewrichten, die gewoonlijk voor het eerst tijdens de jeugd optreden.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij
kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar, en enthesitis-gerelateerde artritis bij kinderen en
jongeren van 6 tot en met 17 jaar. Het is mogelijk dat u eerst andere antireumatische geneesmiddelen
krijgt, zoals methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken, zal u Hulio krijgen om
uw polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of enthesitis-gerelateerde artritis te behandelen.
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica zijn ontstekingsziekten van de wervelkolom.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis
zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica bij volwassenen. Als u spondylitis
ankylopoetica of axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken,
zult u Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van uw ziekte te verminderen.
Arthritis psoriatica
Arthritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten die in verband wordt gebracht met
psoriasis.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van arthritis psoriatica bij volwassenen. Hulio kan de door
de aandoening veroorzaakte schade aan het kraakbeen en de botten van de gewrichten remmen en
ervoor zorgen dat de lichamelijke functies verbeteren.
Plaque-psoriasis bij volwassenen en kinderen
Plaque-psoriasis is een huidaandoening met een ontstekingsreactie die rode, schilferige, korstige
plekken op de huid veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaque-psoriasis kan ook
een effect hebben op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed
loskomen, wat pijnlijk kan zijn. Men denkt dat psoriasis wordt veroorzaakt door een probleem met het
immuunsysteem van het lichaam, dat leidt tot een verhoogde productie van huidcellen.
Hulio wordt ook gebruikt voor de behandeling van ernstige plaque-psoriasis bij kinderen en jongeren
in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar bij wie geneesmiddelen op de huid en UV-lichttherapieën niet
goed werkten of die hier niet voor in aanmerking kwamen.
Hidradenitis suppurativa bij volwassenen en jongeren
Hidradenitis suppurativa (ook wel acne inversa genoemd) is een langdurige, vaak pijnlijke
huidaandoening met ontstekingen. De verschijnselen kunnen bestaan uit gevoelige noduli (knobbels)
en pijnlijke zwellingen (abcessen) waar pus uit kan komen. Er zijn bepaalde gebieden van de huid die
het vaakst aangetast worden, zoals onder de borsten, de oksels, de binnenkant van de dijen, de liezen
en de billen. Op de aangedane gebieden kunnen littekens ontstaan.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van hidradenitis suppurativa bij volwassenen en bij
jongeren vanaf 12 jaar. Hulio kan het aantal knobbels en zwellingen verminderen en ook de pijn die
vaak met de aandoening gepaard gaat. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt.
Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zult u Hulio krijgen.
De ziekte van Crohn bij volwassenen en kinderen
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Crohn bij volwassenen en bij kinderen
van 6 tot en met 17 jaar. Als u de ziekte van Crohn heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen.
Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Hulio krijgen om de verschijnselen en
symptomen van de ziekte van Crohn te verminderen.
Colitis ulcerosa bij volwassenen en kinderen
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de darm.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van colitis ulcerosa bij volwassenen en kinderen van 6 tot
en met 17 jaar. Als u colitis ulcerosa heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze
geneesmiddelen niet voldoende werken, zult u Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van
uw ziekte te verminderen.
Niet-infectieuze uveïtis bij volwassenen en kinderen
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsziekte van bepaalde delen van het oog. Deze ontsteking kan
leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van vlekjes in het oog (zwarte
puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld). Hulio werkt om deze ontsteking te verminderen.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van:
- volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die een ontsteking hebben aan de achterkant van het
oog.
- kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar met chronische niet-infectieuze uveïtis die een
ontsteking hebben die de voorkant van het oog treft.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft een ernstige infectie, waaronder tuberculose (zie ook ' Wanneer moet u extra
verschijnselen van een infectie vertoont, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
- U lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u
een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook 'Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?').
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker, voordat u dit middel gebruikt:
Allergische reactie
·
Als u allergische reacties met verschijnselen als benauwdheid, piepende ademhaling,
duizeligheid, zwelling of uitslag heeft, injecteer dan geen Hulio meer, maar neem direct contact
op met uw arts aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties levensbedreigend kunnen zijn.
Infecties
·
Als u een infectie heeft, waaronder een langdurige infectie of een infectie op één plek van het
lichaam (bijv. een beenzweer), neem dan altijd contact op met uw arts voor de start van het
gebruik van Hulio. Neem bij twijfel contact op met uw arts.
·
Door het gebruik van Hulio kunt u makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter zijn als
problemen heeft met de longen. Deze infecties kunnen ernstig zijn. Voorbeelden van dergelijke
infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels, parasieten of
bacteriën of andere ongebruikelijke infectiebronnen en bloedvergiftiging (sepsis). In zeldzame
gevallen kunnen deze infecties levensbedreigend zijn. Het is daarom belangrijk om uw arts
symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te geven. Mogelijk zal uw
arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Hulio aanbevelen.
Tuberculose
·
Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die behandeld zijn met
adalimumab, zal uw arts u onderzoeken op verschijnselen en symptomen van tuberculose
voordat u wordt behandeld met Hulio.
Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij uw medische geschiedenis zal
worden doorgenomen en screening tests zullen worden uitgevoerd (bijvoorbeeld een
röntgenfoto van uw borst en een tuberculine test). De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd en
de resultaten moeten op uw patiëntenherinneringskaart worden aangegeven. Het is heel
belangrijk dat u de arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in nauw contact
bent geweest met iemand die tuberculose had. Het kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt
tijdens de behandeling met Hulio, zelfs wanneer u preventief bent behandeld tegen tuberculose.
Wanneer u tijdens of na deze therapie verschijnselen ontwikkelt van tuberculose (hoesten dat
maar niet overgaat, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich
openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
Infecties tijdens reizen of terugkerende infecties
·
Informeer uw arts als u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose vaker voorkomen.
·
Informeer uw arts als u infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere aandoeningen die
het risico op infecties zouden kunnen verhogen.
Hepatitis B virus
·
Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B-virus (HBV), als u een actieve HBV
infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op besmetting met HBV. Uw arts dient u op HBV
te testen. Adalimumab kan een HBV-infectie reactiveren bij mensen die drager zijn van dit
immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV-infectie levensbedreigend zijn.
Leeftijd boven 65 jaar
·
Als u ouder dan 65 jaar bent, kunt u vatbaarder zijn voor infecties terwijl u Hulio gebruikt. U en
uw arts moeten extra letten op verschijnselen van een infectie terwijl u met Hulio behandeld
wordt. Het is belangrijk om uw arts in te lichten als u verschijnselen van een infectie krijgt zoals
koorts, wondjes, moeheid of gebitsproblemen.
Chirurgische of tandheelkundige procedure
·
Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u
Hulio gebruikt. Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Hulio
aanbevelen.
Demyeliniserende aandoening
·
Als u een demyeliniserende aandoening (een aandoening die de isolerende laag rond de
zenuwen beïnvloedt) zoals multipele sclerose heeft of ontwikkelt, zal uw arts beslissen of u
Hulio kan gebruiken of kan blijven gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
verschijnselen krijgt zoals veranderingen in gezichtsvermogen, zwakte in de armen of benen of
gevoelloosheid of tinteling in een deel van het lichaam.
Vaccinatie
·
Bepaalde vaccinaties bevatten levende maar verzwakte vormen van bacteriën of virussen die
ziektes kunnen veroorzaken en deze mogen niet gegeven worden tijdens de Hulio-therapie.
·
Vraag uw arts om advies, voordat u een vaccinatie krijgt.
·
Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle vaccinaties krijgen die ze volgens de
geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart
wordt met de Hulio-behandeling.
·
Wanneer u met Hulio werd behandeld tijdens uw zwangerschap, kan uw baby tot ongeveer vijf
maanden na de laatste dosis die u tijdens uw zwangerschap toegediend heeft gekregen een
verhoogd risico hebben om een infectie te krijgen. Het is belangrijk dat u de artsen van uw baby
en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg op de hoogte stelt wanneer u tijdens de
zwangerschap Hulio heeft gebruikt, zodat zij kunnen beslissen wanneer uw baby een vaccin
zou moeten krijgen.
Hartfalen
·
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of
heeft gehad. Als u lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld met Hulio dan moet het verloop
van uw hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts. Als er nieuwe verschijnselen van
hartfalen ontstaan of als bestaande verschijnselen verergeren (zoals kortademigheid of
gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Koorts, blauwe plekken, bloedingen of bleek zien
·
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt om
infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Als u merkt dat u
koorts heeft die niet overgaat, snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg
bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Uw arts kan besluiten de therapie te
stoppen.
·
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassenen die adalimumab of andere TNF-blokkers gebruikten. Mensen met een ernstige
vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan
gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het lymfesysteem aantast) en
leukemie (kankers die de bloedcellen en het beenmerg aantasten) te krijgen. Als u Hulio
gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een andere vorm van
kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een specifiek en ernstig type lymfoom opgetreden bij
enkele patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze patiënten werden ook
behandeld met de geneesmiddelen azathioprine of mercaptopurine. Informeer uw arts wanneer u
azathioprine of mercaptopurine met Hulio gebruikt.
·
Tevens zijn gevallen van niet-melanoom huidkanker waargenomen bij patiënten die
adalimumab gebruiken. Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of
als bestaande huidafwijkingen van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
·
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, gemeld bij patiënten met een specifiek soort
longziekte, chronische obstructieve longziekte (Chronic Obstructive Pulmonary Disease
(COPD)), die behandeld worden met een andere TNF-blokker. Als u lijdt aan COPD, of als u
veel rookt, dan moet u met uw arts bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u
geschikt is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
·
Geef Hulio niet aan kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en langdurige
niet-infectieuze uveïtis jonger dan 2 jaar.
·
Geef Hulio niet aan kinderen met enthesitis-gerelateerde artritis en de ziekte van Crohn jonger
dan 6 jaar.
·
Geef Hulio niet aan kinderen met plaque-psoriasis jonger dan 4 jaar.
·
Geef Hulio niet aan kinderen met hidradenitis suppurativa jonger dan 12 jaar.
·
Gebruik de 40 mg voorgevulde spuit niet als een andere dosis dan 40 mg wordt aanbevolen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Hulio nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan aan uw arts of apotheker.
U mag Hulio niet gebruiken samen met geneesmiddelen die de werkzame stof anakinra of abatacept
bevatten . De combinatie van Hulio en anakinra of abatacept wordt niet aanbevolen vanwege het
mogelijk verhoogd risico op infecties, waaronder ernstige infecties en andere mogelijke
farmacologische interacties. Neem bij vragen contact op met uw arts.
Hulio kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde antireumatische middelen (zoals sulfasalazine,
hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden, of in combinatie
met corticosteroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's).
Zwangerschap en borstvoeding
· U dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap te
voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na de laatste Hulio-
injectie.
· Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
· Hulio mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
· Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen
wanneer een moeder tijdens de zwangerschap adalimumab had gebruikt in vergelijking met
· Hulio kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
· Wanneer u tijdens uw zwangerschap Hulio gebruikt, kan uw kind een verhoogd risico hebben
om een infectie te krijgen.
· Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de hoogte stelt
van uw gebruik van Hulio tijdens uw zwangerschap voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek 'Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?'.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hulio kan een gering effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om te fietsen of machines te
bedienen. Het gevoel dat de kamer draait (vertigo) en stoornissen met het gezichtsvermogen kunnen
optreden nadat Hulio is gebruikt.
Hulio bevat natrium en sorbitol
Elke voorgevulde spuit Hulio bevat 38,2 mg sorbitol. Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u
heeft meegedeeld dat u (of uw kind) bepaalde suikers niet verdraagt of als bij u erfelijke fructose
intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een persoon fructose niet kan
afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat u (of uw kind) dit middel toegediend krijgt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per voorgevulde spuit, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts kan een andere sterkte van Hulio voorschrijven als u een andere dosis Hulio nodig heeft.
Volwassenen met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica of axiale
spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met deze aandoeningen is 40 mg adalimumab één keer in
de twee weken.
Bij reumatoïde artritis wordt methotrexaat voortgezet terwijl u Hulio gebruikt. Als uw arts besluit dat
methotrexaat niet passend is, kan Hulio alleen worden voorgeschreven.
Als u reumatoïde artritis heeft en geen methotrexaat krijgt tijdens uw Hulio-behandeling, kan uw arts
beslissen om eenmaal per week 40 mg adalimumab voor te schrijven of 80 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 10 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met enthesitis-gerelateerde artritis
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 15 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken.
De aanbevolen dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken.
Volwassenen met psoriasis
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met psoriasis bestaat uit een startdosis van 80 mg (als
twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de
startdosering. U zult moeten doorgaan met de Hulio-injecties zolang dat is aangegeven door uw arts.
Als deze dosis niet voldoende werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 40 mg per
week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met plaque-psoriasis
Kinderen en jongeren van 4 tot en met 17 jaar die 15 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 20 mg, gevolgd door 20 mg een week later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 4 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 40 mg, gevolgd door 40 mg een week later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 40 mg eenmaal per twee weken.
Volwassenen met hidradenitis suppurativa
Het gebruikelijke doseringsschema voor hidradenitis suppurativa is een startdosis van 160 mg (als vier
40 mg injecties op één dag of twee 40 mg injecties per dag op twee opeenvolgende dagen), gevolgd
door een dosis van 80 mg (als twee 40 mg injecties op dezelfde dag) twee weken later. Na nog
twee weken wordt de behandeling voortgezet met een dosering van 40 mg per week of 80 mg eenmaal
per twee weken, zoals voorgeschreven door uw arts.
Het wordt aanbevolen om dagelijks een antiseptisch middel te gebruiken op de aangedane gebieden.
Jongeren met hidradenitis suppurativa van 12 tot en met 17 jaar met een gewicht van 30 kg of meer
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 80 mg (twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee weken, vanaf één week later. Als deze dosis niet voldoende werkt, kan
de arts van uw kind deze verhogen naar 40 mg per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen dat uw kind dagelijks een antiseptisch middel gebruikt op de aangedane
gebieden.
Volwassenen met de ziekte van Crohn
Het gebruikelijke doseringsschema voor de ziekte van Crohn begint met 80 mg (als twee 40 mg
injecties op één dag), gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf twee weken daarna. Als een
sneller effect nodig is, kan uw arts u een startdosis van 160 mg (als vier 40 mg injecties op één dag of
twee 40 mg injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg (als twee 40 mg
injecties op één dag) twee weken later en daarna 40 mg eenmaal per twee weken voorschrijven. Als
deze dosis niet voldoende werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 40 mg per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met de ziekte van Crohn
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die tot 40 kg wegen
Het gebruikelijke doseringsschema begint met 40 mg, gevolgd door 20 mg twee weken later. Als een
snellere respons nodig is, kan uw arts een startdosis van 80 mg voorschrijven (als twee 40 mg injecties
op één dag), gevolgd door 40 mg twee weken later.
werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 20 mg per week.
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 40 kg of meer wegen:
Het gebruikelijke doseringsschema begint met 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd
door 40 mg twee weken later. Als een snellere respons nodig is, kan uw arts een startdosis van 160 mg
voorschrijven (als vier 40 mg injecties op één dag of als twee 40 mg injecties per dag op twee
opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag) twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosis 40 mg eenmaal per twee weken. Als deze dosis niet voldoende
werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 40 mg per week of 80 mg eenmaal per
twee weken.
Patiënten die een dosis van minder dan 40 mg nodig hebben, moeten de 40 mg injectieflacon van
Hulio gebruiken.
Volwassenen met colitis ulcerosa
De gebruikelijke dosering Hulio voor volwassenen met colitis ulcerosa begint met 160 mg (als vier
40 mg injecties op één dag of twee 40 mg injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen) gevolgd
door 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag) twee weken later en daarna 40 mg eenmaal per
twee weken. Als deze dosis niet voldoende werkt, kan uw arts deze doseringsfrequentie verhogen naar
40 mg per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met colitis ulcerosa
Kinderen en jongeren vanaf 6 jaar die minder dan 40 kg wegen
De gebruikelijke dosering Hulio is 80 mg (als twee injecties met 40 mg op één dag) als aanvangsdosis,
gevolgd door 40 mg (als één injectie met 40 mg) twee weken later. Daarna is de gebruikelijke dosering
40 mg eenmaal per twee weken.
Patiënten die 18 jaar worden terwijl ze 40 mg eenmaal per twee weken gebruiken, dienen door te gaan
met de aan hen voorgeschreven dosering.
Kinderen en jongeren vanaf 6 jaar die meer dan 40 kg wegen
De gebruikelijke dosering Hulio is 160 mg (als vier injecties met 40 mg op één dag of twee injecties
met 40 mg per dag op twee opeenvolgende dagen) als aanvangsdosis, gevolgd door 80 mg (als twee
injecties met 40 mg op één dag) twee weken later. Daarna is de gebruikelijke dosering 80 mg eenmaal
per twee weken.
Patiënten die 18 jaar worden terwijl ze 80 mg eenmaal per twee weken gebruiken, dienen door te gaan
met de aan hen voorgeschreven dosering.
Volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die de achterkant van het oog aantast
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met niet-infectieuze uveïtis is een aanvangsdosis van
80 mg (als twee injecties op één dag), gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na
de aanvangsdosis. U zult zo lang moeten doorgaan met de Hulio-injecties als uw arts heeft
aangegeven.
Bij niet-infectieuze uveïtis kan het gebruik van corticosteroïden of andere geneesmiddelen die het
immuunsysteem beïnvloeden voortgezet worden naast het gebruik van Hulio. Hulio kan ook alleen
worden gebruikt.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die tot 30 kg wegen:
De gebruikelijke dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 40 mg voorschrijven, die één week voor aanvang van
de gebruikelijke aanbevolen dosis kan worden toegediend.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De gebruikelijke dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 80 mg voorschrijven, die één week voor aanvang van
de gebruikelijke dosis kan worden toegediend.
Patiënten die een lagere dosis dan 40 mg krijgen voorgeschreven, moeten Hulio 40 mg/0,8 ml
oplossing voor injectie in een injectieflacon (verkrijgbaar bij de apotheek) gebruiken.
Hoe en waar dient u Hulio toe?
Hulio wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan).
Gedetailleerde instructies hoe Hulio toegediend moet worden staan in 'Instructie voor gebruik'
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u per ongeluk Hulio vaker heeft geïnjecteerd dan u zou moeten doen, neem dan contact op
met uw arts of apotheker en vertel hem of haar dat u te veel heeft gebruikt. Houd altijd de
buitenverpakking van het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u bent vergeten Hulio te injecteren, zult u de injectie Hulio moeten injecteren zodra u het
zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten injecteren op de dag dat u volgens het
originele schema ook de volgende injectie had moeten krijgen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Hulio moet worden besproken met uw arts. Uw
verschijnselen kunnen terugkeren wanneer de behandeling wordt gestopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen
echter ernstig zijn en meteen medische behandeling vereisen.
Bijwerkingen kunnen optreden tot ten minste 4 maanden na de laatste Hulio-injectie.
Waarschuw onmiddellijk een arts wanneer u last heeft van de volgende verschijnselen van een
allergische reactie of hartfalen:
· ernstige uitslag, netelroos;
· opgezwollen gezicht, handen of voeten;
· ademhalingsproblemen of problemen bij het slikken;
· kortademigheid bij lichamelijke inspanning of het gaan liggen, of zwelling van de voeten
· bleek zien, duizeligheid, aanhoudende koorts, blauwe plekken of makkelijk bloeden.
· verschijnselen en symptomen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes,
gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren, verzwakt of moe voelen of hoesten;
· verschijnselen van zenuw problemen zoals tintelingen, gevoelloosheid, dubbelzien of
verzwakte armen of benen;
· verschijnselen van huidkanker zoals een bult of open zweer die niet geneest;
· verschijnselen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.
De tekenen en symptomen die hierboven worden genoemd kunnen wijzen op de onderstaande
bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van adalimumab:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
· reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk);
· infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, keelinfectie, longontsteking);
· abnormale bloed uitslagen;
· hoofdpijn;
· buikpijn;
· misselijkheid en braken;
· huiduitslag
· pijn in de botten en spieren.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
· ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza);
· darminfecties (waaronder gastro-enteritis);
· huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos);
· oorontstekingen;
· mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip);
· genitale infecties;
· urineweginfectie;
· schimmelinfecties;
· gewrichtsinfecties;
· goedaardige gezwellen;
· huidkanker;
· milde allergische reacties (waaronder hooikoorts);
· uitdroging;
· stemmingswisselingen (waaronder depressie);
· angst;
· moeite hebben met slapen;
· gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid;
· migraine;
· zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen);
· gezichtsstoornissen;
· oogontsteking, ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog;
· draaiduizeligheid (vertigo);
· gevoel van snelle hartslag;
· hoge bloeddruk;
· blozen;
· bloeduitstorting;
· hoesten;
· astma;
· kortademigheid;
· maag-darmbloeding;
· spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur;
· oprispingen;
· blauwe plekken;
· jeukende huiduitslag
· jeuk, ontsteking van de huid (waaronder eczeem);
· breken van vingernagels en teennagels;
· overmatig zweten;
· haaruitval;
· opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis (rode, schilferende huid);
· spierspasmen;
· bloed in de urine;
· nierfunctiestoornissen;
· pijn op de borst;
· zwelling (oedeem);
· koorts;
· vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot;
· vertraagd herstel.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
· opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is);
· infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis);
· ooginfecties;
· bacteriële infecties;
· diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm);
· melanoom;
· lymfoom (kanker van het lymfesysteem)
· aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd);
· vasculitis (ontsteking van een bloedvat);
· tremor (trillen);
· neuropathie (zenuwaandoening);
· beroerte;
·
· gehoorverlies, oorsuizen;
· onregelmatige hartslag;
· longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking);
· longembolie (afsluiting van een longslagader);
· overmatig vocht rond de longen;
· ontsteking van de alvleesklier;
· moeilijkheden met slikken;
· galblaas ontsteking, galstenen;
· vettige lever (opbouw van vet in levercellen);
· nachtzweten;
· litteken vorming;
· abnormale afbraak van spieren;
· systemische lupus erythematodes (waaronder ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten
en andere orgaansystemen);
· onderbrekingen van de slaap;
· impotentie.
· ontstekingen
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
· leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
· ernstige allergische reactie met shock;
· multipele sclerose;
die spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan
veroorzaken);
· hartstilstand;
· longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long);
· darmperforatie (gat/scheur in de darm);
· hepatitis (ontsteking van de lever);
· reactivatie van hepatitis B;
· auto-immuun hepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam);
· cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid);
· Stevens-Johnson-syndroom;
· zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties;
· ontstoken huiduitslag;
· lupusachtig syndroom.
· angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid);
· lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag).
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
· hepatosplenisch T-cellymfoom (een zeldzame kanker in het bloed);
· Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker);
· Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade;
· leverfalen;
· verergering van huiduitslag samen met spierzwakte;
· gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
blisterverpakking/de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuit in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Alternatieve bewaring:
Wanneer nodig (bijvoorbeeld als u op reis bent), mag een enkele Hulio voorgevulde spuit bewaard
worden bij kamertemperatuur (tot maximaal 25 °C) gedurende maximaal 14 dagen zorg ervoor dat
de spuit beschermd wordt tegen licht. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring bij
kamertemperatuur,
moet de spuit binnen 14 dagen gebruikt worden of worden afgevoerd, ook als
deze in de koelkast wordt teruggelegd.
waarna de spuit moet worden afgevoerd op.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
- De andere stoffen in dit middel zijn mononatriumglutamaat, sorbitol, methionine, polysorbaat
80, zoutzuur en water voor injectie (zie rubriek 2 Hulio bevat natrium en sorbitol).
Hoe ziet Hulio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit wordt geleverd als een steriele oplossing
van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml heldere of enigszins doorschijnende, kleurloze tot licht
bruin-gele oplossing.
De Hulio voorgevulde spuit bestaat uit een plastic spuit met een stop en een naald met een naalddop.
Elke verpakking bevat 1, 2, 4 of 6 voorgevulde spuiten met 2, 2, 4 of 6 alcoholdoekjes.
Elke verpakking bevat 1, 2, 4 of 6 voorgevulde spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Hulio is ook verkrijgbaar als injectieflacon voor gebruik bij kinderen of als voorgevulde pen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
Fabrikant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Ierland
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Duitsland
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf: +45 28116932
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: + 372 6363 052
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
.: +30 210 9891 777
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00
France
Portugal
Mylan Medical SAS
Mylan, Lda.
Tel: +33 1 56 64 10 70
Tel: + 351 21 412 72 56
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: + 40 372 579 000
Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Slovenská
republika
Icepharma hf.
Mylan s.r.o.
Símí: +354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Mylan Italia S.r.l
Viatris Oy
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Mylan AB
: + 357 22207700
Tel: + 46 855 522 750
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Tel: +353 18711600
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}>.
Andere informatiebronnen:
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Instructie voor gebruik
Lees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op. U zult door uw arts,
verpleegkundige of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg geïnstrueerd worden over het
toedienen van de Hulio voorgevulde spuit. Vraag het uw arts of verpleegkundige als u iets niet
begrijpt.
Probeer niet zelf te injecteren voordat u zeker weet hoe u de injectie moet klaarmaken en toedienen.
Na een goede training, kan de injectie door u zelf toegediend worden of door een andere persoon,
bijvoorbeeld door een familielid of een zorgverlener.
Elke voorgevulde spuit is voor eenmalig gebruik en bevat één dosis van 40 mg adalimumab.
Meng de Hulio-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u te helpen herinneren op welke dag(en) van de week Hulio geïnjecteerd moet worden, kan het
nuttig zijn om hiervoor aantekeningen te maken op een kalender of in een agenda.
Voordat u begint
Ga op een rustige plek zitten met een goed verlicht, schoon en vlak werkoppervlak en verzamel alle
materialen die u nodig heeft om uzelf de injectie te geven of te krijgen.
Wat heeft u nodig:
· 1 voorgevulde spuit
· 1 alcoholdoekje (niet meegeleverd in de Hulio verpakking)
· 1 naaldencontainer (niet in de Hulio-verpakking)
· 1 gaasje of watten (niet in de Hulio-verpakking)
Als u niet alle materialen heeft, neem dan contact op met uw verpleegkundige of apotheker.
Klaarmaken van de voorgevulde spuit
De voorgevulde spuiten moeten bewaard worden in de koelkast (2 °C 8 °C).
· Haal één voorgevulde spuit uit de koelkast ten minste 30 minuten voordat u het wilt gaan
gebruiken, zodat de inhoud op kamertemperatuur komt.
o GEBRUIK GEEN andere verwarmingsbronnen zoals een magnetron of heet water om
de spuit op te warmen
o LEG de spuit NIET terug in de koelkast nadat het op kamertemperatuur is gekomen.
· Controleer de uiterste gebruiksdatum die op de spuit staat.
o GEBRUIK de spuit NIET als de uiterste vervaldatum is verstreken.
· Controleer de spuit om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel op of nabij de markeerstreep
zit (u moet misschien zachtjes schudden om dit te zien), en de vloeistof helder en kleurloos is
en geen deeltjes bevat.
o GEBRUIK de spuit NIET als de medicatie niet nabij de markeerstreep zit.
o GEBRUIK de spuit NIET als de oplossing troebel of verkleurd is of als het deeltjes
bevat.
Naald dop
Markeerstreep
Zuigerstang
Medicatie
Naaldbeschermer
Injectiestappen
Volg de onderstaande stappen nauwgezet elke keer als u Hulio voorgevulde spuit injecteert:
Stap 1 Kiezen en voorbereiden van de toedieningsplaats
Hulio voorgevulde spuit is voor subcutane (onder de
huid) injectie. Het moet geïnjecteerd worden in de dij
of de buik.
U moet elke keer een andere injectieplaats gebruiken,
waarbij de afstand tot de vorige injectieplaats ten
minste 3 cm is.
Als u in de buik injecteert, moet u een plek kiezen die
ten minste 5 cm van de navel ligt.
· INJECTEER NIET in huid die rood, hard, blauw
of gevoelig is.
· INJECTEER NIET in littekens of
Buik of dijen
zwangerschapsstrepen.
· Als u psoriasis heeft, INJECTEER NIET in
verheven, dikke, rode of schilferige plekken van
de huid of in huidbeschadigingen
· INJECTEER NIET door kleding heen. Vouw
kleding die de injectie plaats bedekt weg.
Stap 2 Was uw handen
Was uw handen met water en zeep.
Stap 3 Bereid de injectieplaats voor
Veeg de huid van de gekozen injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
· Laat de huid uit zichzelf drogen, niet droog blazen.
· RAAK dit deel van de huid NIET meer aan voor u gaat injecteren.
Stap 4 Haal de dop van de naald
Trek de naaldbeschermer recht van de spuit af. Een paar
druppels vloeistof kunnen uit de naald komen, dit is
normaal. Het is ook normaal als u luchtbellen ziet.
· VERWIJDER de naaldbeschermer NIET totdat u gaat
injecteren.
· DRAAI OF BUIG de naaldbeschermer NIET, dit kan
de naald beschadigen.
· RAAK op GEEN elk tijdstip de zuiger aan of trek
hem terug.
· ZET de dop NIET terug of RAAK de naald NIET aan
met uw vingers of laat de naald niets aanraken.
· VERWIJDER GEEN luchtbellen.
GEBRUIK de voorgevulde spuit NIET als hij na het
verwijderen van de dop van de naald gevallen is.
Stap 5 Samenknijpen en vasthouden van de injectieplaats
Knijp voorzichtig op de injectieplaats zodat een
verhoging van het gebied ontstaat en houd dat gebied
stevig vast.
Stap 6 Inbrengen van de naald op de plaats
Steek de naald met één snelle, vloeiende beweging onder
een hoek van 45 graden op de injectieplaats.
Wees voorzichtig tijdens het injecteren om te
voorkomen dat het niet in uw vingers injecteert terwijl u
de injectieplaats vast houdt.
Stap 7 Injecteren van Hulio
Nadat de naald volledig is ingebracht, laat dan de plaats
die u samenknijpt los.
Druk langzaam de zuigerstang volledig naar beneden
totdat
alle medicatie is geïnjecteerd en de spuit leeg is.
· Als de zuigerstang niet helemaal ingedrukt wordt, zal
de naaldbeschermer niet achteraf geactiveerd worden
om de naald te bedekken.
· BEWEEG OF DRAAI NIET aan de naald gedurende
injectie.
Stap 8 Einde van de injectie, verwijder de spuit
Trek de spuit uit de injectieplaats onder dezelfde hoek als
het is ingebracht en haal uw duim van de zuigerstang.
Elke voorgevulde spuit heeft een naaldbeschermer, deze
zal zich terugtrekken en de naald bedekken nadat de
zuigerstang losgelaten wordt. Als de naald niet
teruggetrokken wordt, plaats dan voorzichtig de gebruikte
naald in een naaldencontainer om een verwonding te
voorkomen.
Als u de injectie gegeven heeft en er ontstaat een lichte
bloeding op de injectieplaats, druk dan een gaasje of een
wattenbolletje zachtjes tegen de huid gedurende een paar
seconden - WRIJF NIET over de injectieplaats. Indien
nodig kan de injectieplaats met een pleister bedekt
worden.
Stap 9 - Weggooien van spuit en dop
Gooi de gebruikte spuit en dop in een goedgekeurde naaldencontainer.
Overleg met uw zorgaanbieder voor instructies hoe de gevulde naaldencontainer
weggegooid moet worden.
· GEBRUIK de spuit NIET opnieuw.
· ZET de dop NIET terug op de naald.
· GOOI de naaldencontainer NIET in de vuilnisbak.
· GEBRUIK de gebruikte naaldencontainer NIET opnieuw.
· Houdt de naaldencontainer altijd buiten zicht en bereik van kinderen.
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
adalimumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Uw arts zal u ook een patiëntenherinneringskaart geven, deze bevat belangrijke
veiligheidsinformatie waar u zich bewust van moet zijn voordat u Hulio krijgt en tijdens de
therapie met Hulio. Houd deze patiëntenherinneringskaart altijd bij u tot 4 maanden na de
laatste injectie met Hulio.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
7. Instructie voor gebruik
1.
Wat is Hulio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Hulio bevat de werkzame stof adalimumab, een geneesmiddel dat werkt op het immuunsysteem
(verdedigingssysteem) van uw lichaam.
Hulio is bedoeld voor het behandelen van onderstaande ontstekingsziekten:
·
Reumatoïde artritis
·
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis
·
Enthesitis-gerelateerde artritis
·
Spondylitis ankylopoetica
·
Axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
·
Arthritis psoriatica
·
Psoriasis
·
Hidradenitis suppurativa
·
Ziekte van Crohn
·
Colitis ulcerosa
·
Niet-infectieuze uveïtis bij volwassenen en kinderen.
De werkzame stof in Hulio, adalimumab, is een monoklonaal antilichaam. Monoklonale antilichamen
zijn eiwitten die zich binden aan een specifiek doeleiwit in het lichaam.
Het doeleiwit van adalimumab is een ander eiwit genaamd tumor necrose factor (TNF), dat een rol
speelt bij het immuunsysteem (afweersysteem) en dat in verhoogde mate aanwezig is bij de
bovengenoemde ontstekingsziekten. Door te binden aan TNF, zorgt Hulio voor een afname van het
ontstekingsproces in genoemde ziekten.
Reumatoïde artritis is een ontstekingsziekte van de gewrichten.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis bij volwassenen. Als u matige tot
ernstige reumatoïde artritis heeft, is het mogelijk dat u eerst andere antireumatische geneesmiddelen
krijgt, zoals methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken, zult u Hulio krijgen om
uw reumatoïde artritis te behandelen.
Hulio kan ook worden voorgeschreven voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve
reumatoïde artritis zonder voorgaande methotrexaatbehandeling.
Hulio kan de door de ziekte veroorzaakte schade aan het kraakbeen en de botten van de gewrichten
remmen en ervoor zorgen dat de lichamelijke functies verbeteren.
Vaak wordt Hulio gebruikt in combinatie met methotrexaat. Als uw arts besluit dat methotrexaat niet
gebruikt moet worden, kan Hulio alleen gegeven worden.
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis
Polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en enthesitis-gerelateerde artritis zijn ontstekingsziekten
van de gewrichten, die gewoonlijk voor het eerst tijdens de jeugd optreden.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis bij
kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar, en enthesitis-gerelateerde artritis bij kinderen en
jongeren van 6 tot en met 17 jaar. Het is mogelijk dat u eerst andere antireumatische geneesmiddelen
krijgt, zoals methotrexaat. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken, zal u Hulio krijgen om
uw polyarticulaire juveniele idiopathische artritis of enthesitis-gerelateerde artritis te behandelen.
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica
Spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis
ankylopoetica zijn ontstekingsziekten van de wervelkolom.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van spondylitis ankylopoetica en axiale spondylartritis
zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica bij volwassenen. Als u spondylitis
ankylopoetica of axiale spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
heeft, krijgt u eerst andere geneesmiddelen. Als deze geneesmiddelen niet voldoende werken, zult u
Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van uw ziekte te verminderen.
Arthritis psoriatica
Arthritis psoriatica is een ontstekingsziekte van de gewrichten die meestal in verband wordt gebracht
met psoriasis.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van arthritis psoriatica bij volwassenen. Hulio kan de door
de aandoening veroorzaakte schade aan het kraakbeen en de botten van de gewrichten remmen en
ervoor zorgen dat de lichamelijke functies verbeteren.
Plaque-psoriasis bij volwassenen en kinderen
Plaque-psoriasis is een ontstekingsziekte en huidaandoening die rode, schilferige, korstige plekken op
de huid veroorzaakt, die bedekt zijn met zilverachtige schubben. Plaque-psoriasis kan ook een effect
hebben op de nagels, waardoor deze afbrokkelen, dik worden en van het nagelbed loskomen, wat
pijnlijk kan zijn.
lichaam, dat leidt tot een verhoogde productie van huidcellen.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige plaque-psoriasis bij volwassenen.
Hulio wordt ook gebruikt voor de behandeling van ernstige plaque-psoriasis bij kinderen en jongeren
in de leeftijd van 4 tot en met 17 jaar bij wie geneesmiddelen op de huid en UV-lichttherapieën niet
goed werkten of die hier niet voor in aanmerking kwamen.
Hidradenitis suppurativa bij volwassenen en jongeren
Hidradenitis suppurativa (ook wel acne inversa genoemd) is een langdurige en vaak pijnlijke
huidaandoening met ontstekingen. De verschijnselen kunnen bestaan uit gevoelige noduli (knobbels)
en pijnlijke zwellingen (abcessen) waar pus uit kan komen. Er zijn bepaalde gebieden van de huid die
het vaakst aangetast worden, zoals onder de borsten, de oksels, de binnenkant van de dijen, de liezen
en de billen. Op de aangedane gebieden kunnen littekens ontstaan.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van hidradenitis suppurativa bij volwassenen en bij
jongeren vanaf 12 jaar. Hulio kan het aantal knobbels en zwellingen verminderen en ook de pijn die
vaak met de aandoening gepaard gaat. Het is mogelijk dat u eerst andere geneesmiddelen krijgt.
Als deze geneesmiddelen niet goed genoeg werken, zult u Hulio krijgen.
De ziekte van Crohn bij volwassenen en kinderen
De ziekte van Crohn is een ontstekingsziekte van het spijsverteringskanaal.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Crohn bij volwassenen en bij kinderen
van 6 tot en met 17 jaar. Als u de ziekte van Crohn heeft, zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen.
Als u niet goed genoeg reageert op deze geneesmiddelen, zult u Hulio krijgen om de verschijnselen en
symptomen van de ziekte van Crohn te verminderen.
Colitis ulcerosa bij volwassenen en kinderen
Colitis ulcerosa is een ontstekingsziekte van de darm.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van colitis ulcerosa bij volwassenen en bij kinderen van 6
tot en met 17 jaar. Als u colitis ulcerosa heeft zult u eerst andere geneesmiddelen krijgen. Als deze
geneesmiddelen niet voldoende werken, zult u Hulio krijgen om de verschijnselen en symptomen van
uw ziekte te verminderen.
Niet-infectieuze uveïtis bij volwassenen en kinderen
Niet-infectieuze uveïtis is een ontstekingsziekte van bepaalde delen van het oog. Deze ontsteking kan
leiden tot een afname van het gezichtsvermogen en/of de aanwezigheid van vlekjes in het oog (zwarte
puntjes of slierten die bewegen in het gezichtsveld). Hulio werkt om deze ontsteking te verminderen.
Hulio wordt gebruikt voor de behandeling van:
- volwassenen met niet-infectieuze uveïtis die een ontsteking hebben aan de achterkant van het
oog.
- kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar met chronische niet-infectieuze uveïtis die een
ontsteking hebben die de voorkant van het oog treft.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft een ernstige infectie, waaronder tuberculose (zie ook ' Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?'). Het is belangrijk dat u het uw arts vertelt als u
verschijnselen van een infectie vertoont, zoals koorts, wondjes, moeheid, gebitsproblemen.
- U lijdt aan matig tot ernstig hartfalen. Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u
een ernstige hartaandoening heeft of heeft gehad (zie ook 'Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?').
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker, voordat u dit middel gebruikt:
Allergische reactie
·
Als u allergische reacties met verschijnselen als benauwdheid, piepende ademhaling,
duizeligheid, zwelling of uitslag heeft, injecteer dan geen Hulio meer, maar neem direct contact
op met uw arts aangezien, in zeldzame gevallen, deze reacties levensbedreigend kunnen zijn.
Infecties
·
Als u een infectie heeft, waaronder een langdurige infectie of een infectie op één plek van het
lichaam (bijv. een beenzweer), neem dan altijd contact op met uw arts voor de start van het
gebruik van Hulio. Neem bij twijfel contact op met uw arts.
·
Door het gebruik van Hulio kunt u makkelijker infecties oplopen. Dit risico kan groter zijn
wanneer u problemen heeft met de longen is. Deze infecties kunnen ernstig zijn. Voorbeelden
van dergelijke infecties zijn tuberculose, infecties veroorzaakt door virussen, schimmels,
parasieten of bacteriën of andere ongebruikelijke infectiebronnen en bloedvergiftiging (sepsis).
In zeldzame gevallen kunnen deze infecties levensbedreigend zijn. Het is daarom belangrijk om
uw arts symptomen als koorts, wondjes, moeheid en gebitsproblemen door te geven. Mogelijk
zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Hulio aanbevelen.
Tuberculose
·
Aangezien er gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die behandeld zijn met
adalimumab, zal uw arts u onderzoeken op verschijnselen en symptomen van tuberculose
voordat u wordt behandeld met Hulio.
Dit zal een grondige medische evaluatie omvatten, waarbij uw medische geschiedenis zal
worden doorgenomen en screening tests zullen worden uitgevoerd (bijvoorbeeld een
röntgenfoto van uw borst en een tuberculine test). De wijze waarop deze tests zijn uitgevoerd en
de resultaten moeten op uw patiëntenherinneringskaart worden aangegeven. Het is heel
belangrijk dat u de arts vertelt of u ooit tuberculose heeft gehad, of wanneer u in nauw contact
bent geweest met iemand die tuberculose had. Het kan zijn dat tuberculose zich ontwikkelt
tijdens de behandeling met Hulio, zelfs wanneer u preventief bent behandeld tegen tuberculose.
Wanneer u tijdens of na deze therapie verschijnselen ontwikkelt van tuberculose (hoesten dat
maar niet overgaat, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts), of een andere infectie zich
openbaart, waarschuw dan meteen uw arts.
Infecties tijdens reizen of terugkerende infecties
·
Informeer uw arts als u verblijft of reist in gebieden waar schimmelinfecties zoals
histoplasmose, coccidioïdomycose of blastomycose vaker voorkomen.
·
Informeer uw arts als u infecties heeft gehad die steeds terugkomen, of andere aandoeningen die
Hepatitis B virus
·
Informeer uw arts als u drager bent van het hepatitis B-virus (HBV), als u een actieve HBV
infectie heeft of als u denkt dat u risico loopt op besmetting met HBV. Uw arts dient u op HBV
te testen. Adalimumab kan een HBV-infectie reactiveren bij mensen die drager zijn van dit
virus. In sommige zeldzame gevallen, vooral als u andere geneesmiddelen gebruikt die het
immuunsysteem onderdrukken, kan reactivering van HBV-infectie levensbedreigend zijn.
Leeftijd boven 65 jaar
·
Als u ouder dan 65 jaar bent, kunt u vatbaarder zijn voor infecties terwijl u Hulio gebruikt. U en
uw arts moeten extra letten op verschijnselen van een infectie terwijl u met Hulio behandeld
wordt. Het is belangrijk om uw arts in te lichten als u verschijnselen van een infectie krijgt zoals
koorts, wondjes, moeheid of gebitsproblemen.
Chirurgische of tandheelkundige procedure
·
Als u chirurgische of tandheelkundige ingrepen moet ondergaan, geef dan bij uw arts aan dat u
Hulio gebruikt. Mogelijk zal uw arts tijdelijke stopzetting van de behandeling met Hulio
aanbevelen.
Demyeliniserende aandoening
·
Als u een demyeliniserende aandoening (een aandoening die de isolerende laag rond de
zenuwen beïnvloedt) zoals multipele sclerose heeft of ontwikkelt, zal uw arts beslissen of u
Hulio kan gebruiken of kan blijven gebruiken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
verschijnselen krijgt zoals veranderingen in gezichtsvermogen, zwakte in de armen of benen of
gevoelloosheid of tinteling in een deel van het lichaam.
Vaccinatie
·
Bepaalde vaccinaties bevatten levende maar verzwakte vormen van bacteriën of virussen die
ziektes kunnen veroorzaken en deze mogen niet gegeven worden tijdens de Hulio-therapie.
·
Vraag de arts van uw kind om advies, voordat uw kind een vaccinatie krijgt.
·
Het wordt aanbevolen dat kinderen, indien mogelijk, alle vaccinaties krijgen die ze volgens de
geldende richtlijnen met betrekking tot vaccinaties zouden moeten krijgen, voordat gestart
wordt met de Hulio-behandeling.
·
Wanneer u met Hulio werd behandeld tijdens uw zwangerschap, kan uw baby tot ongeveer vijf
maanden na de laatste dosis die u tijdens uw zwangerschap toegediend heeft gekregen, een
verhoogd risico hebben om een infectie te krijgen. Het is belangrijk dat u de artsen van uw baby
en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg op de hoogte stelt wanneer u tijdens de
zwangerschap Hulio heeft gebruikt, zodat zij kunnen beslissen wanneer uw baby een vaccin zou
moeten krijgen.
Hartfalen
·
Het is belangrijk dat u uw arts op de hoogte brengt als u een ernstige hartaandoening heeft of
heeft gehad. Als u lijdt aan licht hartfalen en wordt behandeld met Hulio dan moet het verloop
van uw hartfalen goed gecontroleerd worden door uw arts. Als er nieuwe verschijnselen van
hartfalen ontstaan of als bestaande verschijnselen verergeren (zoals kortademigheid of
gezwollen voeten) moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
·
Bij sommige patiënten kan het gebeuren dat het lichaam onvoldoende bloedcellen aanmaakt om
infecties te bestrijden of helpen om een bloeding snel tot staan te brengen. Als u merkt dat u
koorts heeft die niet overgaat, snel blauwe plekken krijgt of zeer gemakkelijk bloedt en erg
bleek ziet, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Uw arts kan besluiten de therapie te
stoppen.
Kanker
·
Er is een aantal zeldzame gevallen geweest van bepaalde soorten kanker bij kinderen en
volwassenen die adalimumab of andere TNF-blokkers gebruikten. Mensen met een ernstige
vorm van reumatoïde artritis die de ziekte al langere tijd hebben zouden een hoger dan
gemiddeld risico kunnen lopen om een lymfoom (kanker die het lymfesysteem aantast) en
leukemie (kankers die de bloedcellen en het beenmerg aantasten) te krijgen. Als u Hulio
gebruikt, kan het risico op het krijgen van een lymfoom, leukemie of een andere vorm van
kanker toenemen. In zeldzame gevallen is een specifiek en ernstig type lymfoom opgetreden bij
enkele patiënten die adalimumab gebruikten. Sommige van deze patiënten werden ook
behandeld met de geneesmiddelen azathioprine of mercaptopurine. Informeer uw arts wanneer u
azathioprine of mercaptopurine met Hulio gebruikt.
·
Tevens zijn gevallen van niet-melanoom huidkanker waargenomen bij patiënten die
adalimumab gebruiken. Als nieuwe huidafwijkingen verschijnen tijdens of na de behandeling of
als bestaande huidafwijkingen van uiterlijk veranderen, vertel dit dan aan uw arts.
·
Er zijn gevallen van kanker, anders dan lymfoom, gemeld bij patiënten met een specifiek soort
longziekte, chronische obstructieve longziekte (Chronic Obstructive Pulmonary Disease
(COPD)), die behandeld worden met een andere TNF-blokker. Als u lijdt aan COPD, of als u
veel rookt, dan moet u met uw arts bespreken of behandeling met een TNF-blokker voor u
geschikt is.
Kinderen en jongeren
·
Geef Hulio niet aan kinderen met polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en langdurige
niet-infectieuze uveïtis jonger dan 2 jaar.
·
Geef Hulio niet aan kinderen met enthesitis-gerelateerde artritis en de ziekte van Crohn jonger
dan 6 jaar.
·
Geef Hulio niet aan kinderen met plaque-psoriasis jonger dan 4 jaar.
·
Geef Hulio niet aan kinderen met hidradenitis suppurativa jonger dan 12 jaar.
·
Gebruik de 40 mg voorgevulde pen niet als een andere dosis dan 40 mg wordt aanbevolen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Hulio nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan aan uw arts of apotheker.
U mag Hulio niet gebruiken samen met geneesmiddelen die de werkzame stof anakinra of abatacept
bevatten. De combinatie van Hulio en anakinra en abatacept wordt niet aanbevolen vanwege het
mogelijk verhoogd risico op infecties, waaronder ernstige infecties en andere mogelijke
farmacologische interacties. Neem bij vragen contact op met uw arts.
Hulio kan in combinatie met methotrexaat of bepaalde anti-reumatische middelen (zoals sulfasalazine,
hydroxychloroquine, leflunomide en injecteerbare goudpreparaten) gebruikt worden, of in combinatie
met corticosteroïden of pijnstillers, inclusief niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's).
· U dient het gebruik van een goed voorbehoedsmiddel te overwegen om zwangerschap te
voorkomen en het gebruik ervan voort te zetten tot minimaal 5 maanden na de laatste Hulio-
injectie.
· Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
· Hulio mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dat noodzakelijk is.
· Volgens een studie bij zwangere vrouwen was er geen hoger risico op geboorteafwijkingen
wanneer een moeder tijdens de zwangerschap adalimumab had gebruikt in vergelijking met
moeders met dezelfde ziekte die geen adalimumab hadden gebruikt.
· Hulio kan tijdens borstvoeding worden gebruikt.
· Wanneer u tijdens uw zwangerschap Hulio gebruikt, kan uw kind een verhoogd risico hebben
om een infectie te krijgen.
· Het is belangrijk dat u de artsen van uw kind en ander medisch personeel op de hoogte stelt
van uw gebruik van Hulio tijdens uw zwangerschap voordat uw baby een vaccin krijgt
toegediend. Voor meer informatie over vaccinaties, zie de rubriek 'Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?'.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hulio kan een gering effect hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om te fietsen of machines te
bedienen. Het gevoel dat de kamer draait (vertigo) en stoornissen met het gezichtsvermogen kunnen
optreden nadat Hulio is gebruikt.
Hulio bevat natrium en sorbitol
Elke voorgevulde pen Hulio bevat 38,2 mg sorbitol. Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u
heeft meegedeeld dat u (of uw kind) bepaalde suikers niet verdraagt of als bij u erfelijke fructose
intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een persoon fructose niet kan
afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat u (of uw kind) dit middel toegediend krijgt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per voorgevulde pen, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts kan een andere sterkte van Hulio voorschrijven als u een andere dosis Hulio nodig heeft.
Volwassenen met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica of axiale
spondylartritis zonder röntgenologisch bewijs van spondylitis ankylopoetica
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met deze aandoeningen is 40 mg adalimumab één keer in
de twee weken.
Bij reumatoïde artritis wordt methotrexaat voortgezet terwijl u Hulio gebruikt. Als uw arts besluit dat
methotrexaat niet passend is, kan Hulio alleen worden voorgeschreven.
Als u reumatoïde artritis heeft en geen methotrexaat krijgt tijdens uw Hulio-behandeling, kan uw arts
beslissen om eenmaal per week 40 mg adalimumab voor te schrijven of 80 mg eenmaal per
twee weken.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 10 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met enthesitis-gerelateerde artritis
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 15 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken.
Volwassenen met psoriasis
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met psoriasis bestaat uit een startdosis van 80 mg (als
twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de
startdosering. U zult moeten doorgaan met de Hulio-injecties zolang dat is aangegeven door uw arts.
Als deze dosis niet voldoende werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 40 mg per
week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met plaque-psoriasis
Kinderen en jongeren van 4 tot en met 17 jaar die 15 kg tot 30 kg wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 20 mg, gevolgd door 20 mg een week later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 20 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren van 4 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 40 mg, gevolgd door 40 mg een week later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosering 40 mg eenmaal per twee weken.
Volwassenen met hidradenitis suppurativa
Het gebruikelijke doseringsschema voor hidradenitis suppurativa is een startdosis van 160 mg (als vier
40 mg injecties op één dag of twee 40 mg injecties per dag op twee opeenvolgende dagen), gevolgd
door een dosis van 80 mg (als twee 40 mg injecties op dezelfde dag) twee weken later. Na nog
twee weken wordt de behandeling voortgezet met een dosering van 40 mg per week of 80 mg eenmaal
per twee weken, zoals voorgeschreven door uw arts.
Het wordt aanbevolen om dagelijks een antiseptisch middel te gebruiken op de aangedane gebieden.
Jongeren met hidradenitis suppurativa (vanaf 12 jaar, met een gewicht van 30 kg of meer)
De aanbevolen dosis Hulio is een startdosis van 80 mg (twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd
door 40 mg eenmaal per twee weken, vanaf één week later. Als deze dosis niet voldoende werkt, kan
de arts van uw kind deze verhogen naar 40 mg per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Het wordt aanbevolen dat uw kind dagelijks een antiseptisch middel gebruikt op de aangedane
gebieden.
Volwassenen met de ziekte van Crohn
Het gebruikelijke doseringsschema voor de ziekte van Crohn begint met 80 mg (als twee 40 mg
injecties op één dag), gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf twee weken daarna. Als een
twee 40 mg injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg (als twee 40 mg
injecties op één dag) twee weken later en daarna 40 mg eenmaal per twee weken voorschrijven. Als
deze dosis niet voldoende werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 40 mg per week of
80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met de ziekte van Crohn
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die tot 40 kg wegen
Het gebruikelijke doseringsschema begint met 40 mg, gevolgd door 20 mg twee weken later. Als een
snellere respons nodig is, kan uw arts een startdosis van 80 mg voorschrijven (als twee 40 mg injecties
op één dag), gevolgd door 40 mg twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosis 20 mg eenmaal per twee weken. Als deze dosis niet voldoende
werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 20 mg per week.
Kinderen en jongeren van 6 tot en met 17 jaar die 40 kg of meer wegen:
Het gebruikelijke doseringsschema begint met 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag), gevolgd
door 40 mg twee weken later. Als een snellere respons nodig is, kan uw arts in eerste instantie een
startdosis van 160 mg voorschrijven (als vier 40 mg injecties op één dag of als twee 40 mg injecties
per dag op twee opeenvolgende dagen), gevolgd door 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag)
twee weken later.
Vervolgens is de gebruikelijke dosis 40 mg eenmaal per twee weken. Als deze dosis niet voldoende
werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar 40 mg per week of 80 mg eenmaal per
twee weken.
Patiënten die een dosis van minder dan 40 mg nodig hebben, moeten de 40 mg injectieflacon van
Hulio gebruiken.
Volwassenen met colitis ulcerosa
De gebruikelijke dosering Hulio voor volwassenen met colitis ulcerosa begint met 160 mg (als vier
40 mg injecties op één dag of twee 40 mg injecties per dag voor twee opeenvolgende dagen) gevolgd
door 80 mg (als twee 40 mg injecties op één dag) twee weken later en daarna 40 mg eenmaal per
twee weken. Als deze dosis niet voldoende werkt, kan uw arts de doseringsfrequentie verhogen naar
40 mg per week of 80 mg eenmaal per twee weken.
Kinderen en jongeren met colitis ulcerosa
Kinderen en jongeren vanaf 6 jaar die minder dan 40 kg wegen
De gebruikelijke dosering Hulio is 80 mg (als twee injecties met 40 mg op één dag) als aanvangsdosis,
gevolgd door 40 mg (als één injectie met 40 mg) twee weken later. Daarna is de gebruikelijke dosering
40 mg eenmaal per twee weken.
Patiënten die 18 jaar worden terwijl ze 40 mg eenmaal per twee weken gebruiken, dienen door te gaan
met de aan hen voorgeschreven dosering.
Kinderen en jongeren vanaf 6 jaar die meer dan 40 kg wegen
De gebruikelijke dosering Hulio is 160 mg (als vier injecties met 40 mg op één dag of twee injecties
met 40 mg per dag op twee opeenvolgende dagen) als aanvangsdosis, gevolgd door 80 mg (als twee
injecties met 40 mg op één dag) twee weken later. Daarna is de gebruikelijke dosering 80 mg eenmaal
per twee weken.
Patiënten die 18 jaar worden terwijl ze 80 mg eenmaal per twee weken gebruiken, dienen door te gaan
met de aan hen voorgeschreven dosering.
De gebruikelijke dosering voor volwassenen met niet-infectieuze uveïtis is een aanvangsdosis van 80
mg (als twee injecties op één dag), gevolgd door 40 mg eenmaal per twee weken vanaf één week na de
aanvangsdosis. U zult zo lang moeten doorgaan met de Hulio-injecties als uw arts heeft aangegeven.
Bij niet-infectieuze uveïtis kan het gebruik van corticosteroïden of andere geneesmiddelen die het
immuunsysteem beïnvloeden voortgezet worden naast het gebruik van Hulio. Hulio kan ook alleen
worden gebruikt.
Kinderen en jongeren met chronische niet-infectieuze uveïtis
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die tot 30 kg wegen:
De gebruikelijke dosis Hulio is 20 mg eenmaal per twee weken in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 40 mg voorschrijven, die één week voor aanvang van
de gebruikelijke aanbevolen dosis kan worden toegediend.
Kinderen en jongeren van 2 tot en met 17 jaar die 30 kg of meer wegen:
De gebruikelijke dosis Hulio is 40 mg eenmaal per twee weken in combinatie met methotrexaat.
De arts van uw kind kan ook een startdosis van 80 mg voorschrijven, die één week voor aanvang van
de gebruikelijke dosis kan worden toegediend.
Patiënten die een lagere dosis dan 40 mg krijgen voorgeschreven, moeten Hulio 40 mg/0,8 ml
oplossing voor injectie in een injectieflacon (verkrijgbaar bij de apotheek) gebruiken.
Hoe en waar dient u Hulio toe?
Hulio wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan).
Gedetailleerde instructies hoe Hulio toegediend moet worden staan in 'Instructie voor gebruik'.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u per ongeluk Hulio vaker heeft geïnjecteerd dan u zou moeten doen, neem dan contact op
met uw arts of apotheker en vertel hem of haar dat u teveel heeft gebruikt. Houd altijd de
buitenverpakking van het geneesmiddel bij de hand, ook al is deze leeg.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u bent vergeten Hulio te injecteren, zult u de injectie Hulio moeten injecteren zodra u het
zich weer herinnert. De volgende injectie zult u moeten injecteren op de dag dat u volgens het
originele schema ook de volgende injectie had moeten krijgen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De beslissing om te stoppen met het gebruik van Hulio moet worden besproken met uw arts. Uw
verschijnselen kunnen terugkeren wanneer de behandeling wordt gestopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn mild tot gematigd. Sommige bijwerkingen kunnen
echter ernstig zijn en meteen medische behandeling vereisen.
Waarschuw onmiddellijk een arts wanneer u last heeft van de volgende verschijnselen van een
allergische reactie of hartfalen:
· ernstige uitslag, netelroos;
· opgezwollen gezicht, handen of voeten;
· ademhalingsproblemen of problemen bij het slikken;
· kortademigheid bij lichamelijke inspanning of het gaan liggen, of zwelling van de voeten;
· bleek zien, duizeligheid, aanhoudende koorts, blauwe plekken of makkelijk bloeden.
Informeer uw arts zo snel mogelijk wanneer u één van de volgende verschijnselen vertoont:
· verschijnselen en symptomen van infectie zoals koorts, zich ziek voelen, wondjes,
gebitsproblemen of brandend gevoel bij urineren, verzwakt of moe voelen of hoesten;
· verschijnselen van zenuw problemen zoals tintelingen, gevoelloosheid, dubbelzien of
verzwakte armen of benen;
· verschijnselen van huidkanker zoals een bult of open zweer die niet geneest;
· verschijnselen en symptomen die zouden kunnen wijzen op een afwijkend bloedbeeld zoals
aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen en bleekheid.
De tekenen en symptomen die hierboven worden genoemd kunnen wijzen op de onderstaande
bijwerkingen die zijn waargenomen na gebruik van adalimumab:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
· reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, roodheid of jeuk);
· infecties van de ademhalingswegen (waaronder verkoudheid, loopneus, ontsteking van de
neusbijholten, keelinfectie, longontsteking);
· abnormale bloed uitslagen;
· hoofdpijn;
· buikpijn;
· misselijkheid en braken;
· huiduitslag
· pijn in de botten en spieren.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
· ernstige infecties (waaronder bloedvergiftiging en influenza);
· darminfecties (waaronder gastro-enteritis);
· huidinfecties (waaronder cellulitis en gordelroos);
· oorontstekingen;
· mondinfecties (waaronder gebitsinfecties en koortslip);
· genitale infecties;
· urineweginfectie;
· schimmelinfecties;
· gewrichtsinfecties;
· goedaardige gezwellen;
· huidkanker;
· milde allergische reacties (waaronder hooikoorts);
· uitdroging;
· stemmingswisselingen (waaronder depressie);
· angst;
· moeite hebben met slapen;
· gevoelsstoornissen zoals tintelingen, prikkelingen of verdoofdheid;
· migraine;
· zenuwwortelcompressie (waaronder lage rugpijn en pijn in de benen);
· gezichtsstoornissen;
· oogontsteking, ontsteking van het ooglid en zwelling van het oog;
· draaiduizeligheid (vertigo);
· gevoel van snelle hartslag;
· blozen;
· bloeduitstorting;
· hoesten;
· astma;
· kortademigheid;
· maag-darmbloeding;
· spijsverteringsmoeilijkheden, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur;
· oprispingen;
· siccasyndroom (waaronder droge ogen en droge mond);
· blauwe plekken;
· jeukende huiduitslag
· jeuk, ontsteking van de huid (waaronder eczeem);
· breken van vingernagels en teennagels;
· overmatig zweten;
· haaruitval;
· opnieuw voorkomen of verslechteren van psoriasis (rode, schilferende huid);
· spierspasmen;
· bloed in de urine;
· nierfunctiestoornissen;
· pijn op de borst;
· zwelling (oedeem);
· koorts;
· vermindering van het aantal bloedplaatjes wat het risico op bloedingen of blauwe plekken
vergroot;
· vertraagd herstel.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
· opportunistische infecties (waaronder tuberculose en andere infecties die voorkomen wanneer
de weerstand tegen ziekte verlaagd is);
· infecties van het zenuwstelsel (waaronder virale meningitis);
· ooginfecties;
· bacteriële infecties;
· diverticulitis (ontsteking en infectie van de dikke darm);
· melanoom;
· lymfoom (kanker van het lymfesysteem)
· aandoeningen aan het afweersysteem die de longen, huid en lymfeklieren aan kunnen tasten
(meestal uit zich dit als een ontstekingsziekte, ook wel sarcoïdose genoemd);
· vasculitis (ontsteking van een bloedvat);
· tremor (trillen);
· neuropathie (zenuwaandoening);
· beroerte;
· gehoorverlies, oorsuizen;
· onregelmatige hartslag;
· longziekten die kortademigheid veroorzaken (waaronder ontsteking);
· longembolie (afsluiting van een longslagader);
· overmatig vocht rond de longen;
· ontsteking van de alvleesklier
· moeilijkheden met slikken;
· galblaas ontsteking, galstenen;
· vettige lever (opbouw van vet in levercellen);
· nachtzweten;
· litteken vorming;
· abnormale afbraak van spieren;
· systemische lupus erythematodes (waaronder ontstekingen van huid, hart, longen, gewrichten
en andere orgaansystemen);
· onderbrekingen van de slaap;
· ontstekingen
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
· leukemie (kanker die het bloed en beenmerg aantast)
· ernstige allergische reactie met shock;
· multipele sclerose;
· zenuwstoornissen (zoals oogzenuwontsteking en Guillain-Barré-syndroom, een aandoening
die spierzwakte, abnormaal gevoel, tintelingen in de armen en het bovenlichaam kan
veroorzaken);
· hartstilstand;
· longfibrose (vorming van littekenweefsel in de long);
· darmperforatie (gat/scheur in de darm);
· hepatitis (ontsteking van de lever);
· reactivatie van hepatitis B;
· auto-immuun hepatitis (ontsteking van de lever die wordt veroorzaakt door het eigen
immuunsysteem van het lichaam);
· cutane vasculitis (ontsteking van bloedvaten in de huid);
· Stevens-Johnson-syndroom;
· zwelling van het gezicht gecombineerd met allergische reacties;
· ontstoken huiduitslag;
· lupusachtig syndroom;
· angio-oedeem (plaatselijke zwelling van de huid);
· lichenoïde huidreactie (jeukende, rood-paarse huiduitslag).
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
· hepatosplenisch T-cellymfoom (een zeldzame kanker in het bloed);
· Merkelcelcarcinoom (een type huidkanker);
· Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van kanker die verband houdt met infectie met humaan
herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal zichtbaar in de vorm van paarse huidschade;
· leverfalen;
· verergering van huiduitslag samen met spierzwakte;
· gewichtstoename (bij de meeste patiënten was sprake van een kleine gewichtstoename).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket/de
blisterverpakking/de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Wanneer nodig (bijvoorbeeld als u op reis bent), mag een enkele Hulio voorgevulde pen bewaard
worden bij kamertemperatuur (tot maximaal 25 °C) gedurende maximaal 14 dagen zorg ervoor dat
de pen beschermd wordt tegen licht. Eenmaal uit de koelkast gehaald voor bewaring bij
kamertemperatuur,
moet de pen binnen 14 dagen gebruikt worden of worden afgevoerd, ook als
deze in de koelkast wordt teruggelegd.
Schrijf de datum waarop de pen voor de eerste keer uit de koelkast wordt gehaald en de datum waarna
de pen moet worden afgevoerd op.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is adalimumab.
- De andere stoffen in dit middel zijn mononatriumglutamaat, sorbitol, methionine, polysorbaat
80, zoutzuur en water voor injectie (zie rubriek 2 Hulio bevat natrium en sorbitol).
Hoe ziet Hulio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hulio 40 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen wordt geleverd als een steriele oplossing
van 40 mg adalimumab opgelost in 0,8 ml heldere of enigszins doorschijnende, kleurloze tot licht
bruin-gele oplossing.
De Hulio voorgevulde pen is gemaakt van plastic met een stop en een naald met een naalddop. Elke
verpakking bevat 1,2, 4 of 6 voorgevulde pennen met 2, 2, 4 of 6 alcoholdoekjes.
Elke verpakking bevat 1, 2, 4 of 6 voorgevulde pennen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Hulio is ook verkrijgbaar als injectieflacon voor gebruik bij kinderen of als voorgevulde spuit.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Ierland
Fabrikant
McDermott laboratories T/A Mylan Dublin Biologics
Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road
Dublin 17
Ierland
Mylan Germany GmbH
Benzstraße 1
61352 Bad Homburg v. d. Höhe
Duitsland
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf: +45 28116932
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare B.V.
Tel: +49 (0) 800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: + 372 6363 052
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
.: +30 210 9891 777
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00
France
Portugal
Mylan Medical SAS
Mylan, Lda.
Tel: +33 1 56 64 10 70
Tel: + 351 21 412 72 56
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: + 40 372 579 000
Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská
republika
Icepharma hf.
Mylan s.r.o.
Símí: +354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Mylan Italia S.r.l
Viatris Oy
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Mylan AB
: + 357 22207700
Tel: + 46 855 522 750
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Tel: +353 18711600
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}>.
Andere informatiebronnen:
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Instructie voor gebruik
Lees de instructies nauwkeurig door en volg ze stap voor stap op. U zult door uw arts, de
verpleegkundige of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg geïnstrueerd worden over het
toedienen van de Hulio voorgevulde pen. Vraag het uw arts of verpleegkundige als u iets niet begrijpt.
Probeer niet zelf te injecteren voordat u zeker weet hoe u de injectie moet klaarmaken en toedienen.
Na een goede training, kan de injectie door u zelf toegediend worden of door een andere persoon,
bijvoorbeeld door een familielid of een zorgverlener.
Elke voorgevulde pen is voor eenmalig gebruik en bevat één dosis van 40 mg adalimumab.
Meng de Hulio oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u te helpen herinneren op welke dag(en) van de week Hulio geïnjecteerd moet worden, kan het
nuttig zijn om hiervoor aantekeningen te maken op een kalender of in een agenda.
Voordat u begint
Ga op een rustige plek zitten met een goed verlicht, schoon en vlak werkoppervlak en verzamel alle
materialen die u nodig heeft om uzelf de injectie te geven of te krijgen.
Wat heeft u nodig:
· 1 voorgevulde pen
· 1 alcoholdoekje (niet in de Hulio verpakking)
· 1 naaldencontainer (niet in de Hulio verpakking)
· 1 gaasje of watten (niet in de Hulio verpakking)
Als u niet alle materialen heeft, neem dan contact op met uw verpleegkundige of apotheker.
Klaarmaken van de voorgevulde pen
De voorgevulde pennen moeten bewaard worden in de koelkast (2 °C 8 °C).
· Haal één voorgevulde pen uit de koelkast ten minste 30 minuten voordat u het wilt gaan
gebruiken, zodat de inhoud op kamertemperatuur komt.
o GEBRUIK GEEN andere verwarmingsbronnen zoals een magnetron of heet water om
de pen op te warmen
o LEG de pen NIET terug in de koelkast nadat het op kamertemperatuur is gekomen.
· Controleer de uiterste gebruiksdatum die op de pen staat.
o GEBRUIK de pen NIET als de uiterste vervaldatum is verstreken.
· Controleer het venster om er zeker van te zijn dat het geneesmiddel op of nabij de
markeerstreep zit (u moet misschien zachtjes schudden om dit te zien), en de vloeistof helder
en kleurloos is en geen deeltjes bevat.
o GEBRUIK de pen NIET als de medicatie niet nabij de markeerstreep zit.
o GEBRUIK de pen NIET als de oplossing troebel of verkleurd is of als het deeltjes
bevat.
Oranje Activator
(Naald binnen)
Geneesmiddel Oranje Indicator
Naalddop
Venster Markeerstreep
Injectiestappen
Volg de onderstaande stappen nauwgezet elke keer als u Hulio voorgevulde pen injecteert:
Stap 1 Kiezen en voorbereiden van de toedieningsplaats
Hulio voorgevulde pen is voor subcutane (onder de huid)
injectie. Het moet geïnjecteerd worden in de dij of de buik.
U moet elke keer een andere injectieplaats gebruiken,
waarbij de afstand tot de vorige injectieplaats ten minste 3
cm is.
Als u in de buik injecteert, moet u een plek kiezen die ten
minste 5 cm van de navel ligt.
· INJECTEER NIET in huid die rood, hard, blauw of
Buik of dijen
gevoelig is.
· INJECTEER NIET in littekens of zwangerschapsstrepen.
· Als u psoriasis heeft, INJECTEER NIET in verheven,
dikke, rode of schilferige plekken van de huid of in
huidbeschadigingen.
· INJECTEER NIET door kleding heen. Vouw kleding die
de injectie plaats bedekt weg.
Stap 2 Was uw handen
Was uw handen met water en zeep.
Stap 3 Bereid de injectieplaats voor
Veeg de huid van de gekozen injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
· Laat de huid uit zichzelf drogen, niet droog blazen.
· RAAK dit deel van de huid NIET meer aan voor u gaat injecteren.
Stap 4 Haal de dop van de pen
Trek de naalddop recht van de pen af. Een paar druppels
vloeistof kunnen uit de naald komen, dit is normaal. Het is
ook normaal als u luchtbellen ziet.
· VERWIJDER de naalddop NIET totdat u gaat injecteren.
· Trek de naalddop recht van de pen af, DRAAI NIET aan
de dop.
· ZET de dop NIET terug of RAAK de naald NIET aan
met uw vingers en laat de naald niets aanraken.
· RAAK de Oranje Activator NIET aan met uw vingers
(dit is waar de naald eruit komt).
· GEBRUIK de pen NIET als hij op een hard oppervlak is
gevallen. Onderdelen in de pen kunnen gebroken zijn.
· GEBRUIK de pen NIET als de naalddop ontbreekt of er
niet goed op vast zit.
Stap 5 Samenknijpen en vasthouden van de injectieplaats
Knijp voorzichtig op de injectieplaats zodat een
verhoging van het gebied ontstaat en houd dat
gebied stevig vast.
Stap 6 Het plaatsen van de pen
Plaats het Oranje Activator-uiteinde van de pen op
de plaats van de injectie.
Houd de pen onder een hoek van 90 ° op de
injectieplaats, zodat u het venster kunt zien.
Wees voorzichtig met het plaatsen van de pen om te
voorkomen dat u in uw vingers injecteert terwijl u
de injectieplaats vast houdt.
Stap 7 - Begin met de injectie
Stap 8 Druk naar beneden tot de tweede 'KLIK' en houd 10 seconden ingedrukt
Stap 7
Stap 8
Druk de romp van de pen stevig op de
Houd de romp van de pen continu tegen de
injectieplaats om de Oranje Activator te
injectieplaats totdat één, of alle, van de volgende
activeren en te beginnen met de injectie.
processen plaatsvindt:
Druk de pen continu naar beneden na het
· Er klinkt een tweede 'KLIK',
horen van de eerste 'KLIK'. Deze eerste
· 10 seconden zijn voorbij,
'KLIK' geeft het begin aan van het
· De Oranje Indicator is gestopt en blokkeert
injecteren.
volledig het venster.
In het venster beweegt de Oranje Indicator en
laat de voortgang van het injecteren zien.
· BEWEEG OF DRAAI de pen NIET
gedurende het injecteren.
Stap 9 - Einde van de injectie, verwijder de pen
Trek de pen recht uit de injectieplaats.
Als u de injectie gegeven heeft en er ontstaat een lichte
bloeding op de injectieplaats, druk dan een gaasje of
wattenbolletje zachtjes tegen de huid gedurende een paar
seconden - WRIJF NIET over de injectieplaats. Indien nodig
kan de injectieplaats met een pleister bedekt worden.
Stap 10 - Weggooien van pen en dop
Gooi de gebruikte pen en dop in een goedgekeurde naaldencontainer.
Overleg met uw zorgaanbieder voor instructies hoe de gevulde naaldencontainer weggegooid
moet worden.
· GEBRUIK de pen NIET opnieuw.
· ZET de dop NIET terug op de naald.
· GOOI de naaldencontainer NIET in de vuilnisbak.
· GEBRUIK de gebruikte naaldencontainer NIET opnieuw.
· Houd de naaldencontainer altijd buiten zicht en bereik van kinderen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
