Je bent hier:

Ilaris 150 mg

Lees de ervaringen met Ilaris 150 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ilaris 150 mg poeder voor oplossing voor injectie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén injectieflacon bevat 150 mg canakinumab*.

Na bereiding bevat iedere ml oplossing 150 mg canakinumab.

* humaan monoklonaal antilichaam geproduceerd in muizenmyeloma Sp2/0 cellen door middel van

recombinant-DNA-technologie

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oplossing voor injectie.

Het poeder is wit.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Periodieke koortssyndromen

Ilaris is geïndiceerd voor de behandeling van de volgende auto-inflammatoire periodieke

koortssyndromen bij volwassenen, jongeren en kinderen van 2 jaar en ouder:

Cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen

Ilaris is geïndiceerd voor de behandeling van cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen

(CAPS), waaronder:



Muckle-Wells syndroom (MWS),



“Neonatal-onset multisystem inflammatory disease” (NOMID) / “chronic infantile neurological

cutaneous articular syndrome” (CINCA),



Ernstige vormen van “familial cold autoinflammatory syndrome” (FCAS) / familiaire koude

urticaria (FCU) die meer tekenen en symptomen vertonen dan de door kou geïnduceerde

urticariële huiduitslag.

Tumor necrosis factor-receptor-geassocieerd periodiek syndroom (TRAPS)

Ilaris is geïndiceerd voor de behandeling van tumor necrosis factor (TNF)-receptor-geassocieerd

periodiek syndroom (TRAPS).

Hyperimmunoglobulinemie-D-syndroom (HIDS)/mevalonaat-kinase-deficiëntie (MKD)

Ilaris is geïndiceerd voor de behandeling van hyperimmunoglobulinemie-D-syndroom

(HIDS)/mevalonaat-kinase-deficiëntie (MKD).

Familiaire mediterrane koorts (FMF)

Ilaris is geïndiceerd voor de behandeling van familiaire mediterrane koorts (FMF). Ilaris dient zo

nodig in combinatie met colchicine te worden gegeven.

Ilaris is ook geïndiceerd voor de behandeling van:

Ziekte van Still

Ilaris is geïndiceerd voor de behandeling van actieve ziekte van Still, waaronder de ziekte van Still op

volwassen leeftijd (adult-onset

Still’s disease,

AOSD) en systemische juveniele idiopathische artritis

(SJIA), bij patiënten van 2 jaar en ouder die een ontoereikende respons hadden op voorgaande

behandeling met

non-steroidal anti-inflammatory drugs

(NSAID’s) en systemische corticosteroïden.

Ilaris kan als monotherapie worden gegeven of in combinatie met methotrexaat.

Jichtartritis

Ilaris is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van volwassen patiënten met frequente

aanvallen van jichtartritis (ten minste 3 aanvallen in de voorgaande 12 maanden) bij wie non-steroidal

anti-inflammatory drugs (NSAID’s) en colchicine gecontra-indiceerd zijn, niet worden verdragen of

geen adequate respons geven, en bij wie herhaalde kuren met corticosteroïden niet geschikt zijn (zie

rubriek 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Voor CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF en de ziekte van Still moet behandeling gestart worden door

en onder toezicht staan van een gespecialiseerde arts, die ervaring heeft met de diagnose en de

behandeling van de betreffende indicatie.

Voor jichtartritis dient de arts ervaring te hebben met het gebruik van biologische geneesmiddelen en

moet Ilaris worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.

Dosering

CAPS: Volwassenen, jongeren en kinderen van 2 jaar en ouder

De aanbevolen startdosis van canakinumab voor CAPS-patiënten is:

Volwassenen, jongeren en kinderen in de leeftijd van ≥ 4 jaar:



150 mg voor patiënten met een lichaamsgewicht > 40 kg



2 mg/kg voor patiënten met een lichaamsgewicht ≥ 15 kg en ≤ 40 kg



4 mg/kg voor patiënten met een lichaamsgewicht ≥ 7,5 kg en < 15 kg

Kinderen in de leeftijd van 2 tot < 4 jaar:



4 mg/kg voor patiënten met een lichaamsgewicht ≥ 7,5 kg

Deze dosis wordt iedere acht weken toegediend als een enkelvoudige dosering via subcutane injectie.

Indien bij patiënten met een startdosis van 150 mg of 2 mg/kg geen voldoende klinische respons

(verdwijnen van huiduitslag en andere gegeneraliseerde ontstekingssymptomen) is bereikt 7 dagen na

de start van de behandeling, kan een tweede dosis canakinumab van 150 mg of 2 mg/kg overwogen

worden. Als er vervolgens een volledige respons op de behandeling bereikt is, dient het

geïntensiveerde doseringsregime van 300 mg of 4 mg/kg iedere 8 weken te worden aangehouden.

Indien 7 dagen na deze verhoogde dosis geen voldoende respons is bereikt, kan een derde dosis

canakinumab van 300 mg of 4 mg/kg worden overwogen. Als er vervolgens een volledige respons op

de behandeling is bereikt, dient het aanhouden van het geïntensiveerde doseringsregime van 600 mg of

8 mg/kg iedere 8 weken te worden overwogen, gebaseerd op de individuele klinische beoordeling.

Indien bij patiënten met een startdosis van 4 mg/kg geen voldoende klinische respons is bereikt

7 dagen na de start van de behandeling, kan een tweede dosis

canakinumab

van 4 mg/kg worden

overwogen. Als er vervolgens een volledige respons op de behandeling bereikt is, dient het aanhouden

van het geïntensiveerde doseringsregime van 8 mg/kg iedere 8 weken te worden overwogen,

gebaseerd op de individuele klinische beoordeling.

De klinische ervaring met doseringsintervallen van minder dan 4 weken of met doses van meer dan

600 mg of 8 mg/kg is beperkt.

CAPS bij volwassenen en kinderen



4 jaar



15 kg

150 mg of 2 mg/kg

CAPS bij kinderen 2-< 4 jaar of

kinderen



4 jaar



7,5 kg en < 15 kg

4 mg/kg

Voldoende klinische

respons na 7 dagen?

Voldoende klinische

respons na 7 dagen?

Nee

Onderhouds-

dosering:

150 mg of

2 mg/kg iedere

8 weken

Aanvullende dosis

van 150 mg

of 2 mg/kg kan

worden

overwogen

Onderhouds-

dosering van

4 mg/kg iedere

8 weken

Aanvullende

dosis van

4 mg/kg kan

worden

overwogen

Voldoende klinische respons na 7 dagen?

Nee

Onderhoudsdosering:

300 mg of 4 mg/kg

iedere 8 weken

Aanvullende dosis van

300 mg of 4 mg/kg kan

worden overwogen

Indien volledige

respons op de

behandeling na

7 dagen,

onderhoudsdosering:

8 mg/kg iedere

8 weken

Indien volledige respons op

de behandeling na 7 dagen,

onderhoudsdosering:

600 mg of 8 mg/kg iedere

8 weken

TRAPS, HIDS/MKD en FMF: Volwassenen, jongeren en kinderen van 2 jaar en ouder

De aanbevolen startdosis van canakinumab voor patiënten met TRAPS, HIDS/MKD en FMF is:



150 mg voor patiënten met een lichaamsgewicht > 40 kg



2 mg/kg voor patiënten met een lichaamsgewicht ≥ 7,5 kg en ≤ 40 kg

Deze dosis wordt iedere 4 weken toegediend als een enkelvoudige dosering via subcutane injectie.

Indien 7 dagen na de start van de behandeling geen voldoende klinische respons is bereikt, kan een

tweede dosis canakinumab van 150 mg of 2 mg/kg worden overwogen. Als er vervolgens een

volledige respons op de behandeling is bereikt, dient het geïntensiveerde doseringsregime van 300 mg

(of 4 mg/kg voor patiënten met een gewicht ≤ 40 kg) iedere 4 weken te worden aangehouden.

Voortzetting van de behandeling met canakinumab bij patiënten zonder klinische verbetering dient

door de behandelend arts opnieuw te worden overwogen.

TRAPS, HIDS/MKD en FMF patiënten

met lichaamsgewicht > 40 kg

150 mg

TRAPS, HIDS/MKD en FMF patiënten

met lichaamsgewicht



7,5 kg en ≤ 40 kg

2 mg/kg

Voldoende klinische

respons na 7 dagen?

Nee

Voldoende klinische

respons na 7 dagen?

Nee

Onderhouds-

dosering: 150 mg

iedere 4 weken

Aanvullende dosis

van 150 mg kan

worden overwogen

Onderhouds-

dosering 2 mg/kg

iedere 4 weken

Aanvullende dosis

van 2 mg/kg kan

worden overwogen

Indien volledige respons op de

behandeling, onderhoudsdosering:

300 mg iedere 4 weken

Indien volledige respons op de

behandeling, onderhoudsdosering::

4 mg/kg iedere 4 weken

Ziekte van Still (SJIA en AOSD)

De aanbevolen dosis van canakinumab voor patiënten met de ziekte van Still met een lichaamsgewicht

≥ 7,5 kg is 4 mg/kg (tot maximaal 300 mg) iedere vier weken toegediend via subcutane injectie.

Voortgezette behandeling met canakinumab bij patiënten zonder klinische verbetering moet worden

heroverwogen door de behandelend arts.

Jichtartritis

Behandeling van hyperurikemie met geschikte urinezuurverlagende therapie (ULT) dient te worden

gestart of geoptimaliseerd. Canakinumab dient te worden gebruikt ten tijde van een aanval van

jichtartritis.

De aanbevolen dosis canakinumab voor volwassen patiënten met jichtartritis is 150 mg subcutaan

toegediend als een enkelvoudige dosis tijdens een aanval. Voor een maximaal effect dient

canakinumab zo snel mogelijk na de start van de aanval van jichtartritis te worden toegediend.

Patiënten die niet reageren op de eerste behandeling dienen niet te worden herbehandeld met

canakinumab. Bij patiënten die reageren en herbehandeling nodig hebben, dient er een tussentijd van

ten minste 12 weken te zijn voordat een nieuwe dosis canakinumab toegediend mag worden (zie

rubriek 5.2).

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD en FMF

De veiligheid en werkzaamheid van canakinumab bij patiënten met CAPS, TRAPS, HIDS/MKD en

FMF jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven

in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.

SJIA

De veiligheid en werkzaamheid van canakinumab bij SJIA-patiënten jonger dan 2 jaar zijn niet

vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Jichtartritis

Er is geen relevante toepassing van canakinumab bij pediatrische patiënten voor de indicatie

jichtartritis.

Ouderen

Er is geen dosisaanpassing vereist.

Leverfunctiestoornis

Canakinumab is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Er kan geen

doseringsadvies worden gegeven.

Nierfunctiestoornis

Er is geen aanpassing van de dosis nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Klinische ervaring

bij dergelijke patiënten is echter beperkt.

Wijze van toediening

Voor subcutaan gebruik.

Geschikte injectieplaatsen zijn: bovenbeen, buik, bovenarm of billen. Het wordt aangeraden om bij

iedere injectie een andere injectieplaats te kiezen om pijn te voorkomen. Vermijd beschadigde huid en

plekken die gekneusd zijn of plekken met huiduitslag. Vermijd injectie in littekenweefsel aangezien

dit tot een te lage blootstelling aan canakinumab zou kunnen leiden.

Elke injectieflacon is voor eenmalig gebruik door één patiënt, voor een enkele dosis.

Na de juiste training van de correcte injectietechniek mogen patiënten of hun verzorgers canakinumab

injecteren als de arts vaststelt dat het geschikt is en als medische nazorg wordt gegeven waar nodig

(zie rubriek 6.6).

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening zie rubriek 6.6.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Terugvinden herkomst

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het

batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.

Infecties

Canakinumab wordt in verband gebracht met een verhoogde incidentie van ernstige infecties. Daarom

dienen patiënten gedurende en na behandeling met canakinumab zorgvuldig gecontroleerd te worden

op tekenen en symptomen van infecties. Artsen moeten voorzichtigheid betrachten als ze canakinumab

toedienen aan patiënten met infecties, een voorgeschiedenis van recidiverende infecties of

onderliggende aandoeningen die hen vatbaar kunnen maken voor infecties.

Behandeling van CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF en de ziekte van Still (SJIA en AOSD)

Canakinumab dient niet te worden gestart of voortgezet bij patiënten tijdens een actieve infectie die

medische interventie vereist.

Behandeling van jichtartritis

Canakinumab dient niet te worden toegediend tijdens een actieve infectie.

Gelijktijdig gebruik van canakinumab met tumornecrosefactor (TNF)-remmers wordt niet aanbevolen,

omdat dit het risico op ernstige infecties kan verhogen (zie rubriek 4.5).

Enkele gevallen van ongebruikelijke of opportunistische infecties (waaronder aspergillose, atypische

mycobacteriële infecties, herpes zoster) zijn gemeld tijdens de behandeling met canakinumab. Het

oorzakelijke verband tussen canakinumab en deze gevallen kan niet worden uitgesloten.

Screening op tuberculose

Bij ongeveer 12% van de CAPS-patiënten bij wie in klinische studies een gezuiverd eiwitderivaat

(PPD)-huidtest gedaan is, leverden vervolgtesten tijdens behandeling met canakinumab een positief

testresultaat op zonder dat er klinisch bewijs was voor een latente of actieve tuberculose-infectie.

Het is onbekend of het gebruik van interleukine-1 (IL-1)-remmers, zoals canakinumab, het risico op

reactivering van tuberculose vergroot. Voor de start van de behandeling moeten alle patiënten

geëvalueerd worden op zowel een actieve als een latente tuberculose-infectie. Met name bij volwassen

patiënten dient deze evaluatie een gedetailleerde medische voorgeschiedenis te bevatten. De geschikte

screeningstesten (bijv. tuberculinehuidtest, interferon gamma release assay of een röntgenfoto van de

borstkas) dienen bij alle patiënten te worden uitgevoerd (lokale richtlijnen kunnen van toepassing

zijn). Patiënten moeten streng gecontroleerd worden op tekenen en symptomen van tuberculose

gedurende en na de behandeling met canakinumab. Alle patiënten moeten geïnstrueerd worden om

medisch advies te vragen, wanneer zich tekenen of symptomen voordoen die mogelijk op tuberculose

wijzen (bijv. aanhoudend hoesten, gewichtsverlies, lichte koorts) tijdens de behandeling met

canakinumab. In het geval van een conversie van een negatieve naar een positieve PPD-test dient, met

name bij patiënten met een hoog risico, een alternatieve manier van screening op een tuberculose-

infectie overwogen te worden.

Neutropenie en leukopenie

Neutropenie (absoluut aantal neutrofielen [ANC] < 1,5 x10

/l) en leukopenie zijn gezien bij

geneesmiddelen die IL-1 remmen, waaronder canakinumab. Behandeling met canakinumab mag niet

gestart worden bij patiënten met neutropenie of leukopenie. Het wordt aanbevolen om de aantallen

witte bloedcellen (WBC) inclusief de aantallen neutrofielen vast te stellen alvorens met de

behandeling te starten en nogmaals na 1 tot 2 maanden. Voor chronische of herhaalde behandelingen

wordt tevens aanbevolen om de aantallen WBC’s regelmatig te bepalen gedurende de behandeling.

Als een patiënt neutropenisch of leukopenisch wordt, moet het aantal WBC’s nauwkeurig

gecontroleerd worden en dient overwogen te worden om de behandeling te beëindigen.

Maligniteiten

Gevallen van maligniteiten zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met canakinumab. Het

risico op het ontwikkelen van maligniteiten met een anti-interleukine (IL)-1 behandeling is onbekend.

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties bij de behandeling met canakinumab zijn gemeld. De meerderheid van deze

gevallen was mild qua ernst. Tijdens de klinische ontwikkeling van canakinumab bij meer dan

2.600 patiënten werden geen anafylactoïde of anafylactische reacties gemeld die toe te schrijven waren

aan behandeling met canakinumab. Het risico op ernstige overgevoeligheidsreacties, dat niet

ongewoon is voor injecteerbare eiwitten, kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.3).

Leverfunctie

Er zijn voorbijgaande en asymptomatische gevallen van verhogingen van serumtransaminases of

bilirubine gemeld in klinische studies (zie rubriek 4.8).

Vaccinaties

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het risico op secundaire transmissie van een infectie door

levende (verzwakte) vaccins bij patiënten die canakinumab krijgen. Daarom dienen levende vaccins

niet samen met canakinumab gegeven te worden tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de

risico’s (zie rubriek 4.5).

Voor de start van de behandeling met canakinumab wordt aanbevolen dat volwassen en pediatrische

patiënten alle vaccinaties krijgen, zoals van toepassing, waaronder het pneumococcenvaccin en

geïnactiveerd influenzavaccin (zie rubriek 4.5).

Mutatie in het NLRP3 gen bij patiënten met CAPS

Klinische ervaring bij patiënten met CAPS zonder een bevestigde mutatie in het NLRP3 gen is

beperkt.

Macrofaagactivatiesyndroom bij patiënten met de ziekte van Still (SJIA en AOSD)

Macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een bekende, levensbedreigende aandoening die zich kan

ontwikkelen bij patiënten met reumatische aandoeningen, in het bijzonder bij de ziekte van Still.

Wanneer MAS optreedt of wordt vermoed, dient zo spoedig mogelijk het onderzoek en de

behandeling te worden gestart. Artsen dienen oplettend te zijn bij symptomen van infectie of

verergering van de ziekte van Still aangezien dit bekende veroorzakers zijn van MAS. Gebaseerd op

de ervaring uit klinische studies lijkt canakinumab niet de incidentie van MAS te verhogen bij

patiënten met de ziekte van Still, maar definitief uitsluitsel kan niet worden gegeven.

Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)

Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) is zelden gemeld bij

patiënten die met Ilaris werden behandeld, voornamelijk bij patiënten met systemische juveniele

idiopathische artritis (sJIA). Patiënten met DRESS moeten mogelijk in een ziekenhuis worden

opgenomen, omdat deze aandoening fataal kan zijn. Als er tekenen en symptomen van DRESS

optreden en er geen alternatieve etiologie kan worden vastgesteld, mag Ilaris niet opnieuw worden

toegediend en moet een andere behandeling worden overwogen.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interacties tussen canakinumab en andere geneesmiddelen zijn niet in formele studies onderzocht.

Een verhoogde incidentie van ernstige infecties is in verband gebracht met de toediening van een

andere IL-1-blokker in combinatie met TNF-remmers. Gebruik van canakinumab met TNF-remmers

wordt niet aanbevolen, omdat dit het risico op ernstige infecties kan verhogen.

De expressie van CYP450-enzymen in de lever kan onderdrukt worden door cytokinen, zoals

interleukine-1 bèta (IL-1 bèta), die chronische ontsteking stimuleren. De expressie van CYP450 kan

daarom omgekeerd worden als een potente cytokine-remmende behandeling, zoals canakinumab

geïntroduceerd wordt. Dit is klinisch relevant voor CYP450 substraten met een smalle therapeutische

index waar de dosering individueel wordt aangepast. Bij de start van canakinumab bij patiënten die

behandeld worden met dit type geneesmiddel dient een therapeutische controle van het effect of van

de concentratie van het werkzaam bestanddeel uitgevoerd te worden en de individuele dosering van

het geneesmiddel aangepast te worden zoals noodzakelijk.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van levende vaccinatie of de secundaire

transmissie van een infectie door levende vaccins op patiënten die canakinumab krijgen. Daarom

dienen levende vaccins niet samen met canakinumab gegeven te worden tenzij de voordelen duidelijk

opwegen tegen de risico’s. Mocht vaccinatie met levende vaccins geïndiceerd zijn na start van de

behandeling met canakinumab, dan wordt het aanbevolen om minstens 3 maanden na de laatste

canakinumab injectie en tot voor de volgende injectie te wachten (zie rubriek 4.4).

De resultaten van een onderzoek bij gezonde volwassen proefpersonen toonden aan dat een enkele

dosis van canakinumab 300 mg geen effect had op de inductie en persistentie van

antilichaamresponsen na vaccinatie met influenzavaccins of met meningokokkenvaccins gebaseerd op

geglycosyleerd eiwit.

De resultaten van een 56 weken durend open-label onderzoek bij CAPS-patiënten van 4 jaar en jonger

toonden aan dat alle patiënten die niet-levende, standaard jeugdvaccinaties hadden gekregen

beschermende antilichaamniveaus ontwikkelden.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken gedurende de behandeling met canakinumab en

tot en met 3 maanden na de laatste dosis.

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van canakinumab bij zwangere vrouwen.

Dierstudies duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot de

reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het risico voor de foetus/moeder is onbekend. Vrouwen die

zwanger zijn of die zwanger willen worden, dienen daarom alleen na een grondige baten-

risicobeoordeling behandeld te worden.

De resultaten van dieronderzoek duiden erop dat canakinumab de placenta passeert en in de foetus

aangetoond kan worden. Er zijn geen gegevens bij de mens beschikbaar, maar aangezien canakinumab

een immunoglobuline klasse G (IgG1) is, wordt transplacentaire overgang bij de mens verwacht. De

klinische gevolgen hiervan zijn onbekend. Toediening van levende vaccins aan pasgeborenen die

utero

zijn blootgesteld aan canakinumab, wordt echter niet aanbevolen gedurende 16 weken volgend

op de moeders laatste dosis canakinumab voor de geboorte. Vrouwen die tijdens de zwangerschap

canakinumab hebben gekregen, moeten de instructie krijgen om de arts van de baby in te lichten

voordat er vaccinaties worden gegeven aan hun pasgeborene.

Borstvoeding

Het is niet bekend of canakinumab in de moedermelk uitgescheiden wordt. Het besluit om

borstvoeding te geven tijdens de behandeling met canakinumab dient daarom alleen na een grondige

baten-risicobeoordeling genomen te worden.

Dierstudies hebben aangetoond dat een muizen-anti-muizen IL-1 bèta antilichaam geen ongewenste

effecten had op de ontwikkeling bij zogende muizenpuppies en dat het antilichaam aan hen

doorgegeven werd (zie rubriek 5.3).

Vruchtbaarheid

Formele studies naar het mogelijke effect van canakinumab op de vruchtbaarheid van de mens zijn

niet uitgevoerd. Canakinumab had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheidsparameters bij zijde-

apen (C.

jacchus).

Een muizen-anti-muizen IL-1 bèta antilichaam had geen ongewenste effecten op de

vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke muizen (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Ilaris heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Behandeling met Ilaris kan leiden tot duizeligheid/vertigo of asthenie (zie rubriek 4.8). Patiënten die

dergelijke klachten ondervinden tijdens de behandeling met Ilaris moeten wachten tot dit volledig

verdwenen is, alvorens te rijden of machines te bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen waren infecties voornamelijk van de bovenste luchtwegen. Er

werd geen effect op het soort of de frequentie van bijwerkingen waargenomen bij langdurige

behandeling.

Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met canakinumab (zie

rubrieken 4.3 en 4.4).

Opportunistische infecties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met canakinumab (zie

rubriek 4.4).

Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens MedDRA systeem/orgaanklassen. Binnen elke

systeem/orgaanklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentiecategorie met de meest

voorkomende eerst. De frequentiecategorieën worden gedefinieerd gebruikmakend van de volgende

afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000,

<1/1.000); zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden

bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1

Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm

MedDRA

Indicaties:

systeem/orgaan- CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, jichtartritis

klasse

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zeer vaak

Luchtweginfecties (waaronder pneumonie, bronchitis, influenza, virale infectie,

sinusitis, rhinitis, faryngitis, tonsillitis, nasofaryngitis,

bovensteluchtweginfectie)

Oorinfectie

Cellulitis

Gastro-enteritis

Urineweginfectie

Vaak

Vulvovaginale candidiasis

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak

Duizeligheid /vertigo

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

Bovenbuikpijn

Soms

Gastro-oesofageale refluxziekte

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer vaak

Reactie op plaats van injectie

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Zeer vaak

Arthralgie

Vaak

Pijn aan het skeletspierstelsel

Rugpijn

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Vermoeidheid/asthenie

Onderzoeken

Zeer vaak

Renale creatinineklaring verminderd

1,3

Proteïnurie

1,4

Leukopenie

1,5

Vaak

Neutropenie

Soms

Aantal bloedplaatjes verlaagd

Bij SJIA

Bij jichtartritis

Gebaseerd op geschatte creatinineklaring, meestal van voorbijgaande aard

Meestal zichtbaar als tijdelijke sporen tot 1+-positief bij dipstick test op urineproteïne

Zie verdere informatie hieronder

Ziekte van Still (SJIA en AOSD)

SJIA gepoolde analyse en AOSD

Een totaal van 445 SJIA-patiënten in de leeftijd van 2 tot < 20 jaar ontving canakinumab in klinische

studies, inclusief 321 patiënten in de leeftijd van 2 tot < 12 jaar, 88 patiënten in de leeftijd van 12

tot < 16 jaar en 36 patiënten in de leeftijd van 16 tot < 20 jaar. Een gepoolde veiligheidsanalyse van

alle SJIA patiënten liet zien dat in de subgroep van jongvolwassen SJIA-patiënten in de leeftijd van 16

tot < 20 jaar het veiligheidsprofiel van canakinumab overeenkwam met dat van SJIA-patiënten jonger

dan 16 jaar. Het veiligheidsprofiel van canakinumab met AOSD-patiënten is vergelijkbaar met wat

geobserveerd was met SJIA-patiënten in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde

studie (GDE01T) met 36 volwassen patiënten (in de leeftijd van 22 tot 70 jaar).

Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen

Langetermijngegevens en laboratoriumafwijkingen bij patiënten met CAPS

Gedurende klinische studies met canakinumab bij CAPS-patiënten namen de gemiddelde waarden

voor hemoglobine toe en namen de gemiddelde waarden voor witte bloedcellen, neutrofielen en

bloedplaatjes af.

Verhogingen van transaminases zijn zelden gezien bij CAPS-patiënten.

Asymptomatische en lichte verhogingen van serumbilirubine zijn gezien bij CAPS-patiënten die met

Ilaris behandeld werden zonder gelijktijdige verhogingen van transaminases.

In de langdurige, open-label onderzoeken met dosisverhoging werden gevallen van infecties (gastro-

enteritis, luchtweginfectie, bovensteluchtweginfectie), braken en duizeligheid vaker gemeld bij de

groep met een dosering van 600 mg of 8 mg/kg dan bij groepen met een andere dosering.

Laboratoriumafwijkingen bij patiënten met TRAPS, HIDS/MKD en FMF

Neutrofielen

Hoewel ≥ graad 2 dalingen in het aantal neutrofielen voorkwam bij 6,5% van de patiënten (vaak) en

graad 1 dalingen bij 9,5% van de patiënten voorkwam, zijn de dalingen meestal van voorbijgaande

aard en is met neutropenie-geassocieerde infectie niet als een bijwerking vastgesteld.

Bloedplaatjes

Hoewel dalingen in het bloedplaatjesaantal (≥ graad 2) voorkwam bij 0,6% van de patiënten, is

bloeding niet vastgesteld als een bijwerking. Lichte en voorbijgaande graad 1 dalingen in het aantal

bloedplaatjes kwam bij 15,9% van de patiënten voor zonder een verband met bijwerkingen van

bloedingen.

Laboratoriumafwijkingen bij patiënten met SJIA

Hematologie

In het totale SJIA-programma werden tijdelijk verlaagde aantallen witte bloedcellen (WBC)

≤ 0,8xLLN gemeld bij 33 patiënten (16,5%).

In het totale SJIA-programma werden bij 12 patiënten (6,0%) voorbijgaande dalingen in absoluut

aantal neutrofielen (ANC) tot minder dan 1 x10

/l gemeld.

In het totale SJIA-programma werden bij 19 patiënten (9,5%) voorbijgaande dalingen in het

bloedplaatjesaantal (<LLN) waargenomen.

ALAT/ASAT

In het totale SJIA-programma werden bij 19 patiënten (9,5%) een hoge ALAT en/of ASAT van > 3x

bovengrens van normaal (ULN) gemeld.

Laboratoriumafwijkingen bij patiënten met jichtartritis

Hematologie

Verlaagde aantallen witte bloedcellen (WBC) ≤0,8x de ondergrens van de normaalwaarde (LLN)

werden gemeld bij 6,7% van de patiënten behandeld met canakinumab vergeleken met 1,4%

behandeld met triamcinolonacetonide. Dalingen in het absoluut aantal neutrofielen (ANC) tot minder

dan 1 x10

/l werden gemeld bij 2% van de patiënten in de vergelijkende studies. Geïsoleerde gevallen

van ANC <0,5 x10

/l werden ook waargenomen (zie rubriek 4.4).

Lichte (<LLN en >75 x10

/l) en voorbijgaande dalingen in het bloedplaatjesaantal werden met een

hogere incidentie (12,7%) waargenomen met canakinumab in de actief-gecontroleerde klinische

studies vergeleken met de comparator (7,7%) bij patiënten met jichtartritis.

Urinezuur

Stijgingen in de urinezuurspiegel (0,7 mg/dl na 12 weken en 0,5 mg/dl na 24 weken) werden na

behandeling met canakinumab waargenomen in vergelijkende studies bij jichtartritis. In een andere

studie bij patiënten die begonnen met ULT werden geen stijgingen in urinezuur waargenomen.

Urinezuurstijgingen werden niet gevonden in klinische studies bij patiëntgroepen zonder jichtartritis

(zie rubriek 5.1).

ALAT/ASAT

Gemiddelde en mediane stijgingen in alanineaminotransferase (ALAT) van respectievelijk 3,0 U/l en

2,0 U/l en in aspartaataminotransferase (ASAT) van respectievelijk 2,7 U/l en 2,0 U/l van de

uitgangssituatie tot het eind van de studie, werden waargenomen bij de groepen behandeld met

canakinumab vergeleken met de groep(en) behandeld met triamcinolonacetonide. De incidentie van

klinisch significante veranderingen (≥3x de bovengrens van de normaalwaarde) was hoger bij

patiënten behandeld met triamcinolonacetonide (2,5% voor zowel ASAT als ALAT) vergeleken met

patiënten behandeld met canakinumab (1,6% voor ALAT en 0,8% voor ASAT).

Triglyceriden

In actief-gecontroleerde jichtartritis-studies was er een gemiddelde stijging in triglyceriden van

33,5 mg/dl bij patiënten behandeld met canakinumab vergeleken met een geringe daling

van -3,1 mg/dl met triamcinolonacetonide. De incidentie van patiënten met triglyceridestijgingen >5x

de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) was 2,4% met canakinumab en 0,7% met

triamcinolonacetonide. De klinische betekenis van deze waarneming is niet bekend.

Langetermijngegevens uit observationeel onderzoek

Een totaal van 243 CAPS-patiënten (85 pediatrische patiënten in de leeftijd van ≥ 2 tot ≤ 17 jaar en

158 volwassen patiënten van ≥ 18 jaar) werden behandeld met canakinumab in de normale klinische

praktijk in een langetermijn registerstudie (gemiddelde duur van blootstelling aan canakinumab van

3,8 jaar). Het waargenomen veiligheidsprofiel van canakinumab na langetermijnbehandeling in deze

setting kwam overeen met wat waargenomen is in interventionele studies bij CAPS-patiënten.

Pediatrische patiënten

Er waren 80 pediatrische CAPS-patiënten (2-17 jaar) die canakinumab kregen in de interventionele

onderzoeken. Over het algemeen waren er geen klinisch relevante verschillen in het veiligheids- en

tolerantieprofiel van canakinumab bij pediatrische patiënten in vergelijking met de algemene CAPS-

populatie (bestaande uit volwassen en pediatrische patiënten, N=211), met inbegrip van de totale

frequentie en ernst van de infectieuze episoden. Bovensteluchtweginfecties waren de meest frequent

gemelde gevallen van infectie.

Daarnaast werden 6 pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar beoordeeld in een kleinschalig, open-label

klinisch onderzoek. Het veiligheidsprofiel van canakinumab bleek vergelijkbaar te zijn met dat bij

patiënten van 2 jaar en ouder.

Er waren 102 patiënten met TRAPS, HIDS/MKD en FMF (2-17 jaar) die canakinumab kregen in een

16 weken durende studie. Over het algemeen waren er geen klinisch relevante verschillen in het

veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van canakinumab bij pediatrische patiënten in vergelijking

met de algemene populatie.

Oudere patiënten

Er is geen significant verschil in het veiligheidsprofiel waargenomen bij patiënten in de leeftijd van

≥65 jaar.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Gerapporteerde gevallen van overdosering zijn beperkt. In vroege klinische studies kregen patiënten

en gezonde vrijwilligers doses tot 10 mg/kg intraveneus of subcutaan toegediend zonder aanwijzingen

voor acute toxiciteit.

In geval van een overdosering wordt het aanbevolen om de patiënt te monitoren op enige tekenen of

symptomen van bijwerkingen en om onmiddellijk met passende symptomatische behandeling te

beginnen.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, interleukineremmers, ATC-code: L04AC08.

Werkingsmechanisme

Canakinumab is een humaan monoklonaal anti-humaan interleukine-1 bèta (IL-1 bèta) antilichaam

van het IgG1/κ isotype. Canakinumab bindt met hoge affiniteit specifiek aan humaan IL-1 bèta en

neutraliseert de biologische activiteit van humaan IL-1 bèta door de interactie met IL-1 receptoren te

blokkeren en daardoor IL-1 bèta-geïnduceerde genactivatie en de productie van ontstekingsmediatoren

te voorkomen.

Farmacodynamische effecten

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD en FMF

In klinische studies laten patiënten met CAPS, TRAPS, HIDS/MKD en FMF, die een

ongecontroleerde overproductie van IL-1 bèta hebben, een snelle en aanhoudende respons op de

behandeling met canakinumab zien, bijvoorbeeld laboratoriumparameters zoals hoog C-reactief

proteïne (CRP) en serumamyloïd A (SAA), hoge aantallen neutrofielen en trombocyten, en

leukocytose normaliseerden snel.

Ziekte van Still (SJIA en AOSD)

De ziekte van Still op volwassen leeftijd en systemische juveniele idiopathische artritis zijn ernstige

auto-inflammatoire ziekten, gedreven door pro-inflammatoire cytokines van het aangeboren

immuunsysteem waarvan IL-1 bèta een belangrijke is.

Algemene kenmerken van SJIA en AOSD omvatten koorts, rash, hepatosplenomegalie,

lymfadenopathie, polyserositis en artritis. Behandeling met canakinumab resulteerde in een snelle en

aanhoudende verbetering van zowel de articulaire als de systemische kenmerken van SJIA met een

significante afname van het aantal ontstoken gewrichten, het snel verdwijnen van koorts en een

afname van de acute fase reactanten bij de meerderheid van de patiënten (zie Klinische werkzaamheid

en veiligheid).

Jichtartritis

Een aanval van jichtartritis wordt veroorzaakt door urinezuurkristallen

(mononatriumuraatmonohydraat) in het gewricht en het omliggende weefsel waardoor residerende

macrofagen geactiveerd worden tot de productie van IL-1 bèta via het “NALP3-inflammasoom”

complex. Activatie van macrofagen en gelijktijdige overproductie van IL-1 bèta leidt tot een acute

pijnlijke ontstekingsreactie. Andere activatoren van het natuurlijke immuunsysteem, zoals endogene

agonisten van toll-like receptoren, kunnen bijdragen aan de transcriptionele activatie van het IL-1 bèta

gen waardoor een aanval van jichtartritis wordt geïnitieerd. Volgend op behandeling met canakinumab

verdwijnen de inflammatoire markers CRP of SAA en verschijnselen van acute ontsteking (bijv. pijn,

zwelling, roodheid) in het aangedane gewricht snel.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

CAPS

De werkzaamheid en veiligheid van canakinumab zijn bij in totaal 211 volwassen en pediatrische

patiënten met een variërende mate van ernst van de ziekte en verschillende CAPS-fenotypen

(waaronder FCAS/FCU, MWS en NOMID/CINCA) aangetoond. Alleen patiënten met een bevestigde

NLRP3 mutatie waren geïncludeerd in de hoofdstudie.

In de fase I/II-studie had de behandeling met canakinumab een snel effect; de symptomen verdwenen

of verbeterden op klinisch significante wijze binnen één dag na dosering. Laboratoriumparameters

zoals een hoog CRP en SAA, hoge aantallen neutrofielen en bloedplaatjes normaliseerden snel binnen

enkele dagen na injectie met canakinumab.

De hoofdstudie bestond uit een 48 weken durende, drie delen omvattende multicenter studie,

bestaande uit een 8 weken durende open-label periode (Deel I), een 24 weken durende

gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onthoudingsperiode (Deel II), gevolgd door

een 16 weken durende open-label periode (Deel III). Het doel van de studie was om de werkzaamheid,

veiligheid en verdraagbaarheid van canakinumab (150 mg of 2 mg/kg iedere 8 weken) te beoordelen

bij patiënten met CAPS.



Deel I: Een volledige klinische respons en biomarkerrespons op canakinumab (gedefinieerd als

de samenstelling van de algemene beoordeling door de arts van de auto-inflammatoire ziekte en

huidziekte ≤ minimaal en CRP of SAA waarden < 10 mg/liter) was bij 97% van de patiënten

waargenomen en verscheen binnen 7 dagen na start van de behandeling. Er werden significante

verbeteringen bij de klinische beoordeling van de auto-inflammatoire ziekte-activiteit door de

arts gezien: algemene beoordeling van de auto-inflammatoire ziekte-activiteit, beoordeling van

de huidziekte (urticariële huiduitslag), artralgie, myalgie, hoofdpijn/migraine, conjunctivitis,

vermoeidheid/malaise, beoordeling van andere gerelateerde symptomen en de beoordeling van

de symptomen door de patiënt.

Deel II: In de onthoudingsperiode van de hoofdstudie was het primaire eindpunt gedefinieerd

als het deel van de patiënten met een terugval/opvlamming van de ziekte: geen (0%) van de

patiënten die gerandomiseerd waren naar canakinumab kreeg een opvlamming, vergeleken met

81% van de patiënten die gerandomiseerd waren naar de placebo.

Deel III: Patiënten die in Deel II behandeld waren met de placebo en die een opvlamming

hadden gekregen, kregen na toetreding in de open-label extensie met canakinumab opnieuw een

klinische en serologische respons en behielden deze.



Tabel 2

Samenvatting in tabelvorm van de werkzaamheid in de fase III-studie, cruciale

placebogecontroleerde onthoudingsperiode (Deel II)

Fase III-studie, cruciale placebogecontroleerde onthoudingsperiode (Deel II)

Canakinumab

Placebo

N=15

N=16

n(%)

waarde

Primair eindpunt (opflakkering)

Deel van de patiënten met opflakkering van de

ziekte in Deel II

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

Inflammatoire markers*

C-reactief proteïne, mg/l

1,10 (0,40)

Serumamyloïd A, mg/l

2,27 (-0,20)

* gemiddelde (mediane) verandering vanaf het begin van Deel II

19,93 (10,50)

71,09 (14,35)

< 0,001

0,002

Twee open-label, niet-gecontroleerde, langdurige fase III-onderzoeken werden uitgevoerd. Eén betrof

een onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van canakinumab bij patiënten

met CAPS. De totale duur van de behandeling varieerde van 6 maanden tot 2 jaar. Het andere was een

open-label onderzoek met canakinumab om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen bij Japanse

patiënten met CAPS gedurende 24 weken, met een verlengingsfase tot en met 48 weken. Het primaire

doel was om te beoordelen hoeveel patiënten geen terugval hadden gehad in week 24, onder wie de

patiënten bij wie de dosering was verhoogd.

In de voor deze twee onderzoeken samengevoegde analyse m.b.t. de werkzaamheid, bereikte 65,6%

van de patiënten die niet eerder met canakinumab waren behandeld een volledige respons bij 150 mg

of 2 mg/kg, terwijl 85,2% van de patiënten een volledige respons bereikte bij elke dosering. Van de

patiënten die behandeld werden met 600 mg of 8 mg/kg (of nog meer), bereikte 43,8% een volledige

respons. Patiënten van 2 tot < 4 jaar bereikten minder vaak een volledige respons (57,1%) dan oudere

pediatrische en volwassen patiënten. Van de patiënten die een volledige respons bereikten, behield

89,3% deze respons zonder terugval.

Ervaringen van individuele patiënten die een complete respons bereikten na doseringsverhoging tot

600 mg (8 mg/kg) iedere 8 weken, duiden erop dat een hogere dosering werkzaam kan zijn bij

patiënten die geen complete respons bereiken of die geen complete respons behouden bij de

aanbevolen doseringen (150 mg of 2 mg/kg bij patiënten ≥ 15 kg en ≤ 40 kg). Een verhoogde dosis

werd vaker toegediend aan patiënten van 2 tot < 4 jaar en aan patiënten met symptomen van

NOMID/CINCA in vergelijking tot FCAS of MWS.

Een 6 jaar durende observationele registerstudie werd uitgevoerd om gegevens te genereren over de

veiligheid en effectiviteit van behandeling met canakinumab op lange termijn bij pediatrische en

volwassen CAPS-patiënten in de normale klinische praktijk. 243 CAPS-patiënten werden opgenomen

in de studie (waaronder 85 patiënten onder de 18 jaar). Ziekte-activiteit werd beoordeeld als afwezig

of licht/matig bij meer dan 90% van de patiënten op alle studietijdstippen na baseline, en mediane

serologische inflammatiemarkers (CRP en SAA) waren normaal (< 10 mg/liter) op alle

studietijdstippen na baseline. Hoewel een dosisaanpassing nodig was bij ongeveer 22% van de

patiënten die canakinumab kregen, werd de behandeling met canakinumab gestaakt vanwege een

gebrek aan therapeutisch effect bij slechts een klein percentage van de patiënten (1,2%).

Pediatrische patiënten

De interventionele CAPS-studies met canakinumab bevatten een totaal van 80 pediatrische patiënten

met een leeftijdsrange van 2 tot 17 jaar (ongeveer de helft van hen werd op basis van mg/kg

behandeld). In het algemeen waren er geen klinisch relevante verschillen in het werkzaamheids-,

veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van canakinumab bij pediatrische patiënten in vergelijking tot

de algemene CAPS-populatie. De meerderheid van de pediatrische patiënten bereikte verbetering in de

klinische symptomen en objectieve inflammatiemarkers (bijv. SAA en CRP).

Een 56 weken durend open-label onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid, veiligheid en

verdraagbaarheid van canakinumab bij pediatrische CAPS-patiënten in de leeftijd van ≤ 4 jaar te

bepalen. Zeventien patiënten (onder wie 6 patiënten jonger dan 2 jaar) die op gewicht gebaseerde

startdoses van 2-8 mg/kg kregen toegediend, werden beoordeeld. Het onderzoek beoordeelde ook het

effect van canakinumab op de ontwikkeling van antilichamen tegen standaard jeugdvaccins. Er

werden geen verschillen waargenomen in de veiligheid of werkzaamheid bij patiënten jonger dan

2 jaar vergeleken met patiënten van 2 jaar en ouder. Alle patiënten die niet-levende, standaard

jeugdvaccinaties hadden gekregen (N=7) ontwikkelden beschermende antilichaamniveaus.

TRAPS, HIDS/MKD en FMF

De werkzaamheid en veiligheid van canakinumab bij de behandeling van TRAPS, HIDS/MKD en

FMF werden aangetoond in één 4 delen omvattende, fase III-hoofdstudie (N2301) bestaande uit

drie afzonderlijke cohorten voor de ziekten.

Deel I: In ieder ziektecohort begonnen patiënten van 2 jaar en ouder met een 12 weken durende

screeningperiode. Tijdens deze periode werden zij beoordeeld op het begin van een

opflakkering van de ziekte.

Deel II: Patiënten met beginnende opflakkering werden gerandomiseerd naar een 16 weken

durende, dubbelblinde en placebogecontroleerde behandelperiode waarin zij iedere 4 weken

subcutaan (s.c.) 150 mg canakinumab (2 mg/kg voor patiënten met een lichaamsgewicht

≤ 40 kg) of placebo kregen. Patiënten in de leeftijd > 28 dagen maar < 2 jaar mochten in de

studie direct deelnemen in een open behandelingsarm van Deel II als niet-gerandomiseerde

patiënten (en werden uitgesloten van de primaire werkzaamheidsanalyse).

Deel III: Patiënten die 16 weken werden behandeld en geclassificeerd werden als responders,

werden opnieuw gerandomiseerd naar een 24 weken durende, dubbelblinde onthoudingsperiode

waarin zij iedere 8 weken s.c. canakinumab 150 mg (2 mg/kg voor patiënten ≤ 40 kg) of

placebo kregen.

Deel IV: Alle patiënten die in Deel III behandeld waren met canakinumab kwamen in

aanmerking om deel te nemen aan een 72 weken durende, open-label verlengingsperiode van de

behandeling.

In totaal werden 185 patiënten van 28 dagen en ouder geïncludeerd en in totaal werden 181 patiënten

van 2 jaar en ouder gerandomiseerd in Deel II van het onderzoek.

Het primaire werkzaamheidseindpunt van de gerandomiseerde behandelingsperiode (Deel II) was het

deel van de responders binnen elk cohort bij wie de tekenen van opflakkering van de ziekte waren

verdwenen op dag 15 en die geen nieuwe opflakkering kregen gedurende de rest van de 16 weken

durende behandelingsperiode (gedefinieerd als complete respons). Verdwijnen van de tekenen van

opflakkering van de ziekte was gedefinieerd als een score < 2 (“minimale ziekte of geen ziekte”) bij de

algemene beoordeling door de arts van de ziekteactiviteit (Physician’s

Global Assessment (PGA) of

Disease Activity)

en CRP binnen het normale bereik (≤ 10 mg/l) of daling ≥ 70% vanaf baseline. Een

nieuwe opflakkering was gedefinieerd als een PGA-score ≥ 2 (“lichte, matige of ernstige ziekte”) en

CRP ≥ 30 mg/l. Secundaire eindpunten, alle gebaseerd op week 16 resultaten (eind van Deel II),

omvatten het deel van de patiënten die een PGA-score < 2 behaalden, het deel van de patiënten met

serologische remissie (gedefinieerd als CRP ≤ 10 mg/l) en het deel van de patiënten met een

genormaliseerde SAA-spiegel (gedefinieerd als SAA ≤ 10 mg/l).

Voor het primaire werkzaamheidseindpunt was canakinumab beter dan placebo voor alle drie de

ziektecohorten. Betere werkzaamheid van canakinumab vergeleken met placebo werd ook aangetoond

voor de secundaire eindpunten van PGA < 2 en CRP ≤ 10 mg/l in alle drie de cohorten. Een groter

deel van de patiënten had op week 16 een genormaliseerde SAA (≤ 10 mg/l) bij behandeling met

canakinumab vergeleken met placebo in alle drie de cohorten, met een statistisch significant verschil

bij TRAPS-patiënten (zie hieronder Tabel 3 met onderzoeksresultaten).

Tabel 3

Samenvatting van de werkzaamheid in fase III-hoofdstudie, gerandomiseerde,

placebogecontroleerde behandelingsperiode (Deel II) in tabelvorm

Fase III-hoofdstudie, gerandomiseerde, placebogecontroleerde behandelingsperiode (Deel II)

Canakinumab

Placebo

n/N (%)

p-waarde

Primair eindpunt (opflakkering ziekte) –

Deel van de patiënten bij wie de tekenen van opflakkering

van de ziekte waren verdwenen op dag 15 en die geen nieuwe opflakkering kregen gedurende de rest

van de 16 weken durende behandelingsperiode

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Secundaire eindpunten (ziekte- en inflammatoire markers)

Physician Global Assessment

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reactief proteïne ≤ 10 mg/l

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Serumamyloïd A ≤ 10 mg/l

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n=aantal responders; N=aantal evalueerbare patiënten

* Geeft statistische significantie aan (eenzijdig) bij een niveau van 0,025 gebaseerd op de Fisher exact

test

** Geeft statistische significantie aan (eenzijdig) bij een niveau van 0,025 gebaseerd op het logistisch

regressiemodel met respectievelijk behandelingsgroep en baseline PGA, CRP of SAA, als verklarende

variabelen voor ieder cohort

Optitreren

In Deel II van het onderzoek kregen patiënten behandeld met

canakinumab

met aanhoudende

ziekteactiviteit binnen de eerste maand een aanvullende dosis van 150 mg (of 2 mg/kg voor patiënten

≤ 40 kg). Deze aanvullende dosis kon al vanaf 7 dagen na de eerste behandelingsdosis worden

gegeven. Alle patiënten die opgetitreerd waren, bleven op de verhoogde dosis van 300 mg (of 4 mg/kg

voor patiënten ≤ 40 kg) iedere 4 weken.

Een verkennende analyse van het primaire eindpunt toonde aan dat, bij patiënten die een inadequate

respons hadden na de eerste dosis, optitreren binnen de eerste maand naar een dosis van 300 mg (of

4 mg/kg) iedere 4 weken de controle van opflakkering verder verbeterde, de ziekteactiviteit

verminderde en de CRP- en SAA-spiegels normaliseerde.

Pediatrische patiënten

Twee niet-gerandomiseerde HIDS/MKD-patiënten in de leeftijd > 28 dagen maar < 2 jaar werden in

de studie geïncludeerd en kregen canakinumab. Bij één patiënt verdwenen de tekenen van

opflakkering van de ziekte op dag 15 na één dosis canakinumab 2 mg/kg te hebben gekregen, maar de

behandeling werd onderbroken na de eerste dosis vanwege ernstige bijwerkingen (pancytopenie en

leverfalen). Bij inclusie in het onderzoek had deze patiënt een geschiedenis van immune

trombocytopenische purpura en een actieve medische aandoening van abnormale leverfunctie. De

tweede patiënt kreeg een startdosis canakinumab 2 mg/kg en een aanvullende dosis van 2 mg/kg in

week 3 en werd in week 5 opgetitreerd naar een dosis van 4 mg/kg iedere 4 weken toegediend tot aan

het eind van Deel II van het onderzoek. Het verdwijnen van de tekenen van opflakkering van de ziekte

werd bereikt na 5 weken en de patiënt kreeg geen nieuwe opflakkering tot aan het eind van Deel II van

het onderzoek (week 16).

Ziekte van Still (SJIA en AOSD)

SJIA

De werkzaamheid van canakinumab bij de behandeling van actieve SJIA werd bepaald in twee fase III

hoofdstudies (G2305 en G2301). De geïncludeerde patiënten waren 2 tot < 20 jaar oud (gemiddelde

leeftijd van 8,5 jaar en gemiddelde ziekteduur van 3,5 jaar bij aanvang) en hadden actieve ziekte

gedefinieerd als ≥ 2 gewrichten met actieve artritis, koorts en verhoogd CRP.

Studie G2305

Studie G2305 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 4 weken durende

studie om de kortetermijnwerkzaamheid van canakinumab te bepalen bij 84 patiënten gerandomiseerd

naar een eenmalige dosis van 4 mg/kg (tot maximaal 300 mg) canakinumab of naar placebo. Het

primaire doel was het deel van de patiënten dat op dag 15 een minimale verbetering van 30% bereikte

in het pediatrische American College of Rheumatology (ACR) responscriterium, aangepast om de

afwezigheid van koorts te includeren. Behandeling met canakinumab verbeterde alle pediatrische

ACR-respons-scores in vergelijking met placebo op dag 15 en dag 29 (Tabel 4).

Tabel 4

Pediatrische ACR-respons en ziektestatus op dag 15 en dag 29

Dag 15

Dag 29

Canakinumab

Placebo

Canakinumab

Placebo

N=43

N=41

N=43

N=41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

79%

ACR70

61%

67%

ACR90

42%

47%

ACR100

33%

Inactieve ziekte

33%

30%

Het verschil van behandeling was voor alle ACR-scores significant (p ≤ 0,0001)

De resultaten van de elementen van de aangepaste pediatrische ACR, die systemische en artritische

elementen omvatten, waren in overeenstemming met de totale resultaten van de ACR-respons. Op

dag 15 was de mediane verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in het aantal gewrichten met

actieve artritis en in beperkt bewegingsbereik respectievelijk -67% en -73% voor canakinumab (N=43)

vergeleken met een mediane verandering van 0% en 0% voor placebo (N=41). De gemiddelde

verandering in patiënt pijnscore (0-100 mm visuele analoge schaal) op dag 15 was -50,0 mm voor

canakinumab (N=43) vergeleken met +4,5 mm voor placebo (N=25). De gemiddelde verandering in

pijnscore bij de patiënten behandeld met canakinumab was in overeenstemming op dag 29.

Studie G2301

Studie G2301 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onthoudingsstudie naar

preventie van opvlamming met canakinumab. De studie bestond uit twee delen met twee

onafhankelijke primaire eindpunten (succesvolle dosisverlaging van steroïden en tijd tot opvlamming).

In Deel I (open-label) werden 177 patiënten geïncludeerd, die iedere 4 weken 4 mg/kg (tot maximaal

300 mg) canakinumab kregen toegediend tot maximaal 32 weken. Patiënten in Deel II (dubbel-blind)

kregen iedere 4 weken of canakinumab 4 mg/kg of placebo totdat 37 gevallen van opvlamming

hadden plaatsgevonden.

Dosisverlaging van corticosteroïden:

Van de in totaal 128 patiënten die corticosteroïden gebruikten bij aanvang van Deel I, werd bij

92 patiënten geprobeerd de corticosteroïddosis te verlagen. Van de 92 patiënten die dosisverlaging

geprobeerd hebben, waren 57 patiënten (62%) in staat hun corticosteroïddosis succesvol te verlagen en

42 (46%) zijn succesvol gestopt met corticosteroïden.

Tijd tot opvlamming:

Patiënten die canakinumab gebruikten in Deel II, hadden een 64% verlaagd risico op een opvlamming

in vergelijking met de placebogroep (hazard ratio van 0,36; 95% BI: 0,17 tot 0,75; p=0,0032). Van de

100 patiënten die deelnamen aan Deel II, toegewezen aan placebo dan wel aan canakinumab, hadden

63 patiënten geen opvlamming gedurende de observatieperiode (tot maximaal 80 weken).

Gezondheidgerelateerde en kwaliteit van leven resultaten uit studies G2305 en G2301

Behandeling met canakinumab resulteerde in klinisch relevante verbeteringen in het fysieke

functioneren en de kwaliteit van leven van patiënten. In studie G2305 was de verbetering in het

kleinste kwadraten gemiddelde van de Childhood Health Assessment Questionnaire 0,69 voor

canakinumab vs. placebo. Dit betekent 3,6 maal het minimale klinisch belangrijke verschil van 0,19

(p=0,0002). De mediane verbetering van de uitgangssituatie tot het eind van Deel I van studie G2301

was 0,88 (79%). In studie G2305 werden statistisch significante verbeteringen in de Child Health

Questionnaire-PF50 scores gemeld voor canakinumab vs. placebo (fysiek p=0,0012; psychosociaal

welzijn p=0,0017).

Samengevoegde analyse m.b.t. de werkzaamheid

Resultaten van de eerste 12 weken van de canakinumabbehandeling van studies G2305, G2301 en de

extensiestudie zijn samengevoegd om het behoud van de werkzaamheid te bepalen. Deze resultaten

laten vergelijkbare verbeteringen zien na 12 weken ten opzichte van de uitgangssituatie in de

aangepaste pediatrische ACR-responsen en de verschillende onderdelen hiervan in vergelijking met

die waargenomen in de placebogecontroleerde studie (G2305). Op week 12 waren de aangepaste

pediatrische ACR30-, 50-, 70-, 90- en 100-responsen respectievelijk: 70%, 69%, 61%, 49% en 30%,

en had 28% van de patiënten inactieve ziekte (N=178).

Bewijs uit de klinische studies, hoewel beperkt, suggereert dat patiënten die geen respons hebben op

tocilizumab of anakinra mogelijk wel een respons krijgen op canakinumab.

Studie G2301E1

De in studies G2305 en G2301 waargenomen werkzaamheid werd behouden in de open-label,

langetermijnextensiestudie G2301E1. Van de 270 SJIA patiënten in de studie ontvingen 147 patiënten

behandeling met canakinumab in studies G2305 or G2301 (Cohort I) en waren er 123 patiënten die

geen canakinumab kregen (Cohort II). Patiënten in Cohort I werden behandeld voor een mediane duur

van 3,2 jaar (tot 5,2 jaar) en patiënten in Cohort II werden behandeld voor een mediane duur van

1,8 jaar (tot 2,8 jaar). Alle patiënten ontvingen canakinumab 4 mg/kg (tot maximaal 300 mg) iedere

4 weken in de extensiestudie. In beide cohorten mochten patiënten die een goede respons vertoonden

(retrospectief gedefinieerd als een aangepaste pediatrische ACR ≥ 90) en niet tegelijk corticosteroïden

nodig hadden hun dosis canakinumab verlagen naar 2 mg/kg iedere 4 weken (62/270: 23%).

Studie G2306

Studie G2306 was een open-label onderzoek om het behoud van de respons van canakinumab te

beoordelen bij een dosisverlaging (2 mg/kg iedere 4 weken) of een verlengd doseringsinterval

(4 mg/kg iedere 8 weken) bij SJIA-patiënten die iedere 4 weken canakinumab 4 mg/kg kregen.

Vijfenzeventig patiënten in de leeftijd van 2 tot 22 jaar bij wie de ziekte gedurende ten minste

6 opeenvolgende maanden inactief was (klinische remissie) op monotherapie met canakinumab,

waaronder patiënten die deze inactieve ziektestatus behielden met het staken van gelijktijdig gebruik

van een corticosteroïd en/of methotrexaat gedurende ten minste 4 weken, werden gerandomiseerd naar

canakinumab 2 mg/kg iedere 4 weken (N=38) of canakinumab 4 mg/kg iedere 8 weken (N=37). Na

24 weken was 71% (27/38) van de patiënten die een verlaagde dosis kreeg (2 mg/kg iedere 4 weken)

en 84% (31/37) van de patiënten die behandeld werden volgens het verlengde doseringsinterval

(4 mg/kg iedere 8 weken), in staat om een inactieve ziektestatus te behouden gedurende 6 maanden.

Bij patiënten met een klinische remissie bij wie de dosis nogmaals werd verlaagd (1 mg/kg iedere

4 weken) of bij wie het doseringsinterval nogmaals werd verlengd (4 mg/kg iedere 12 weken) was

respectievelijk 93% (26/28) en 91% (30/33) van de patiënten in staat om een inactieve ziektestatus te

behouden gedurende 6 maanden. Patiënten die gedurende 6 extra maanden een inactieve ziektestatus

behielden op de laagste dosering mochten stoppen met canakinumab. In totaal was 33% (25/75) van de

patiënten die gerandomiseerd waren naar een dosisverlaging of een verlengd doseringsinterval in staat

om te stoppen met de behandeling met canakinumab en een inactieve ziektestatus te behouden

gedurende 6 maanden. Het percentage bijwerkingen in beide behandelingsarmen was vergelijkbaar

aan het percentage dat gezien werd bij patiënten behandeld met canakinumab 4 mg/kg iedere 4 weken.

AOSD

De werkzaamheid van canakinumab 4 mg/kg (tot maximaal 300 mg) toegediend iedere 4 weken aan

AOSD patiënten in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 36 patiënten

(22 tot 70 jaar oud) en was vergelijkbaar met wat waargenomen is bij SJIA-patiënten. In studie

GDE01T vertoonde een groter deel van de patiënten (12/18, 66,7%) in de canakinumabgroep dan in de

placebogroep (7/17, 41,2%) een verbetering ten opzichte van baseline in ‘Disease Activity Score’ 28

‘Erythrocyte Sedimentation Rate’ (DAS28-ESR) van > 1,2 in week 12, welke geen statistische

significantie bereikte (odds ratio 2,86, behandelingsverschil [%] 25,49 [95% BI: 9,43, 55,80]). In

week 4 hadden 7 van de 18 patiënten (38,9%) behandeld met canakinumab al DAS28-ESR remissie

bereikt versus 2 van de 17 patiënten (11,8%) met placebo. Deze gegevens zijn consistent met de

resultaten van een gepoolde werkzaamheidsanalyse van 418 SJIA patiënten waaruit bleek dat de

werkzaamheid van canakinumab in een subset van patiënten met SJIA in de leeftijd van 16 tot

< 20 jaar (n=34) consistent was met de waargenomen werkzaamheid bij patiënten jonger dan 16 jaar

(n=384).

Jichtartritis

De werkzaamheid van canakinumab bij de behandeling van acute aanvallen van jichtartritis is

aangetoond in twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, actief-gecontroleerde studies bij

patiënten met frequente jichtartritis (≥ 3 aanvallen in de voorgaande 12 maanden) die niet in staat zijn

NSAID’s of colchicine te gebruiken (vanwege contra-indicatie, intolerantie of onvoldoende

werkzaamheid). De onderzoeken bestonden uit 12 weken gevolgd door een 12 weken durende

dubbelblinde extensie. In totaal werden 225 patiënten behandeld met 150 mg canakinumab subcutaan

en 229 patiënten werden behandeld met 40 mg triamcinolonacetonide (TA) intramusculair bij de start

van de studie en daarna bij het ervaren van een nieuwe aanval. Het gemiddelde aantal aanvallen van

jichtartritis in de voorgaande 12 maanden was 6,5. Meer dan 85% van de patiënten had comorbiditeit,

waaronder hypertensie (60%), diabetes (15%), ischemische hartziekte (12%) en stadium ≥ 3

chronische nierziekte (25%). Voor ongeveer een derde van de geïncludeerde patiënten (76 [33,8%] in

de canakinumabgroep en 84 [36,7%] in de triamcinolonacetonide-groep) was beschreven dat zij niet in

staat zijn (intolerantie, contra-indicatie of onvoldoende respons) om NSAID’s en colchicine te

gebruiken. Gelijktijdige behandeling met ULT werd door 42% van de patiënten bij aanvang gemeld.

De co-primaire eindpunten waren: (i) jichtartritis pijnintensiteit (visueel analoge schaal, VAS) bij

72 uur na doseren en (ii) tijd tot de eerste nieuwe aanval van jichtartritis.

Voor de totale studiepopulatie was de pijnintensiteit statistisch significant lager voor 150 mg

canakinumab vergeleken met triamcinolonacetonide na 72 uur. Canakinumab verlaagde ook het risico

op volgende aanvallen (zie Tabel 5).

Werkzaamheidsresultaten bij een subgroep van patiënten, die niet in staat zijn NSAID’s en colchicine

te gebruiken en die ULT kregen, bij wie ULT heeft gefaald of die een contra-indicatie voor ULT

hadden (N=101), waren consistent met de totale studiepopulatie met een significant verschil in

pijnintensiteit na 72 uur (-10,2 mm, p=0,0208) en in het verlagen van het risico op volgende aanvallen

(Hazard ratio 0,39, p=0,0047 na 24 weken) vergeleken met triamcinolonacetonide.

Werkzaamheidsresultaten voor een meer stringente subgroep beperkt tot de huidige gebruikers van

ULT (N=62) zijn weergegeven in Tabel 5. Behandeling met canakinumab gaf een afname van pijn en

verlaagde het risico op volgende aanvallen bij patiënten die ULT gebruiken en niet in staat zijn

NSAID’s en colchicine te gebruiken, alhoewel het waargenomen behandelingsverschil vergeleken met

triamcinolonacetonide minder uitgesproken was dan bij de totale studiepopulatie.

Tabel 5

Werkzaamheid in de totale studiepopulatie en in een subgroep van patiënten die

momenteel ULT gebruiken en niet in staat zijn om NSAID’s en colchicine te

gebruiken

Totale studiepopulatie;

N=454

Niet in staat om NSAID’s en

colchicine te gebruiken; op

ULT

N=62

Behandeling van aanvallen van jichtartritis gemeten door pijnintensiteit (VAS) na 72 uur

Kleinste kwadraten gemiddelde

-10,7

-3,8

geschatte verschil met

triamcinolonacetonide

(-15,4, -6,0)

(-16,7, 9,1)

p-waarde, eenzijdig

p < 0,0001*

p=0,2798

Verlaging risico op volgende aanvallen van jichtartritis gemeten door tijd tot eerste nieuwe

aanval (24 weken)

Hazard ratio tot triamcinolonacetonide

0,44

0,71

(0,32, 0,60)

(0,29, 1,77)

p-waarde, eenzijdig

p < 0,0001*

p=0,2337

* Aanduiding significante p-waarde < 0,025

Veiligheidsresultaten toonden een verhoogde incidentie van bijwerkingen aan voor canakinumab

vergeleken met triamcinolonacetonide, met 66% vs. 53% van de patiënten die een bijwerking heeft

gemeld en 20% vs. 10% van de patiënten die een bijwerking met betrekking tot infectie heeft gemeld

gedurende 24 weken.

Oudere patiënten

In het algemeen was het werkzaamheids-, veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van canakinumab

bij oudere patiënten in de leeftijd van ≥65 jaar vergelijkbaar met dat bij patiënten in de leeftijd van

<65 jaar.

Patiënten met urinezuurverlagende therapie (ULT)

In klinische onderzoeken is canakinumab veilig toegediend met ULT. In de totale studiepopulatie

hadden patiënten met ULT een minder uitgesproken behandelingsverschil voor zowel de afname van

pijn als de verlaging van het risico op volgende aanvallen van jichtartritis vergeleken met patiënten

zonder ULT.

Werkzaamheidseindpunt

Immunogeniciteit

Antilichamen tegen canakinumab werden waargenomen bij ongeveer 1,5%, 3% en 2% van de

patiënten die met canakinumab werden behandeld voor respectievelijk CAPS, SJIA en jichtartritis. Er

werden geen neutraliserende antilichamen gedetecteerd. Er werd geen duidelijke correlatie

waargenomen tussen ontwikkeling van antilichamen en klinische respons of bijwerkingen.

Er werden geen antilichamen tegen canakinumab waargenomen bij patiënten met TRAPS,

HIDS/MKD en FMF behandeld met doses van 150 mg en 300 mg gedurende 16 weken behandeling.

Pediatrische patiënten

De houder van de handelsvergunning heeft vier pediatrische implementatieplannen afgerond voor

canakinumab (respectievelijk voor CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD en TRAPS). Deze

productinformatie is gewijzigd om de resultaten van deze studies met canakinumab bij pediatrische

patiënten op te nemen.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met canakinumab in alle subgroepen van pediatrische

patiënten met jichtartritis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2

CAPS

Absorptie

De piekserumconcentratie van canakinumab (C

max

) werd bij volwassen CAPS-patiënten ongeveer

7 dagen na een enkelvoudige subcutane toediening van 150 mg bereikt. De gemiddelde terminale

halfwaardetijd was 26 dagen. Gemiddelde waarden voor C

max

en AUC

inf

waren 15,9 µg/ml en

708 µg*d/ml na een enkele subcutane dosis van 150 mg bij een typische volwassen CAPS-patiënt

(70 kg). De absolute biologische beschikbaarheid van subcutaan toegediende canakinumab werd

geschat op 66%. Blootstellingsparameters (zoals AUC en C

max

) namen dosisgerelateerd toe over het

dosisbereik van 0,30 tot 10,0 mg/kg gegeven als een intraveneuze infusie of van 150 tot 600 mg als

een subcutane injectie. De voorspelde steady-state blootstellingswaarden (C

min,ss

, C

max,ss

, AUC

,ss,8w

) na

subcutane toediening van 150 mg (of respectievelijk 2 mg/kg) iedere 8 weken waren licht verhoogd bij

de gewichtscategorie 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) in vergelijking tot de

gewichtscategorieën < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml 566 µg*d/ml) en > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml,

545 µg*d/ml). De verwachte accumulatieratio na 6 maanden was 1,3-voudig bij subcutane toediening

van 150 mg canakinumab iedere 8 weken.

Distributie

Canakinumab bindt aan serum IL-1 bèta. Het distributievolume (V

) van canakinumab varieerde

overeenkomstig het lichaamsgewicht en werd geschat op 6,2 liter bij een CAPS-patiënt met een

lichaamsgewicht van 70 kg.

Eliminatie

De schijnbare klaring (CL/F) van canakinumab neemt toe met het lichaamsgewicht. Deze werd

geschat op 0,17 l/d bij een CAPS-patiënt met een lichaamsgewicht van 70 kg en 0,11 l/d bij een SJIA-

patiënt met een lichaamsgewicht van 33 kg. Na correctie voor verschillen in lichaamsgewicht, werden

er geen klinisch significante verschillen waargenomen in de farmacokinetische eigenschappen van

canakinumab tussen CAPS- en SJIA-patiënten.

Er was geen aanwijzing voor een versnelde klaring of tijdsafhankelijke verandering in de

farmacokinetische eigenschappen van canakinumab na herhaalde toediening. Er werden geen

geslachts- of leeftijdsgerelateerde farmacokinetische verschillen gezien na correctie voor

lichaamsgewicht.

Farmacokinetische eigenschappen

TRAPS, HIDS/MKD en FMF

De biologische beschikbaarheid bij patiënten met TRAPS, HIDS/MKD en FMF is niet onafhankelijk

bepaald. De schijnbare klaring (CL/F) bij patiënten met TRAPS, HIDS/MKD en FMF met een

lichaamsgewicht van 55 kg (0,14 l/d) was vergelijkbaar met CAPS-patiënten met een lichaamsgewicht

van 70 kg (0,17 l/d). Het schijnbare distributievolume (V/F) was 4,96 l bij een lichaamsgewicht van

55 kg.

Na herhaalde toediening van 150 mg iedere 4 weken, werd de minimale concentratie na 16 weken

min

) geschat op 15,4 ± 6.6

g/ml.

De geschatte steady-state AUC

tau

was 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Ziekte van Still (SJIA en AOSD)

De biologische beschikbaarheid bij patiënten met SJIA is niet onafhankelijk bepaald. De schijnbare

klaring per kg lichaamsgewicht (CL/F per kg) was vergelijkbaar tussen patiënten met SJIA en CAPS

(0,004 l/d per kg). Het schijnbare distributievolume per kg (V/F per kg) was 0,14 l/kg. Een geringe

hoeveelheid farmacokinetiekgegevens bij patiënten met AOSD suggereren vergelijkbare

farmacokinetiek van canakinumab in vergelijking met patiënten met SJIA en andere

patiëntenpopulaties.

Na herhaalde toediening van 4 mg/kg gedurende 4 weken was de accumulatieratio van canakinumab

1,6-voudig bij SJIA patiënten. Steady-state werd na 110 dagen bereikt. De totaal voorspelde

gemiddelden (±SD) voor C

min,ss

, C

max,ss

, en AUC

,ss4w

waren respectievelijk 14,7±8,8 µg/ml,

36,5 ± 14,9 µg/ml en 696,1 ± 326,5 µg*d/ml.

De AUC

ss4w

in iedere leeftijdsgroep was 692, 615, 707 en 742 µg*d/ml voor respectievelijk 2-3, 4-5,

6-11 en 12-19 jaar oud. Wanneer gestratificeerd werd naar gewicht, werd een lagere (30-40%)

mediaanwaarde voor blootstelling voor C

min,ss

(11,4 versus 19 µg/ml) en AUC

(594 versus

880 µg*d/ml) voor de lagere lichaamsgewichtscategorie (≤ 40 kg) versus de hogere

lichaamsgewichtscategorie (> 40 kg) waargenomen.

Gebaseerd op de populatiefarmacokinetische modelling analyse was de farmacokinetiek van

canakinumab bij jongvolwassen SJIA-patiënten in de leeftijd van 16 tot 20 jaar vergelijkbaar met die

bij patiënten jonger dan 16 jaar. De voorspelde steady-state blootstellingswaarden bij een dosis van

4 mg/kg (maximaal 300 mg) bij patiënten ouder dan 20 jaar waren vergelijkbaar met die bij

SJIA-patiënten jonger dan 20 jaar.

Jichtartritis-patiënten

De biologische beschikbaarheid bij patiënten met jichtartritis is niet onafhankelijk bepaald. De

schijnbare klaring per kg lichaamsgewicht (CL/F per kg) was vergelijkbaar tussen patiënten met

jichtartritis en met CAPS (0,004 l/d/kg). De gemiddelde blootstelling bij een typische jichtartritis-

patiënt (93 kg) na een enkele subcutane dosis van 150 mg (C

max

: 10,8 µg/ml en AUC

inf

: 495 µg*d/ml)

was lager dan bij een typische CAPS-patiënt van 70 kg (15,9 µg/ml en 708 µg*d/ml). Dit is consistent

met de waargenomen toename in CL/F met het lichaamsgewicht.

De verwachte accumulatieratio was 1,1-voudig na subcutane toediening van 150 mg canakinumab

iedere 12 weken.

Pediatrische patiënten

Piekconcentraties van canakinumab traden op tussen 2 en 7 dagen (T

max

) na enkelvoudige subcutane

toediening van 150 mg of 2 mg/kg canakinumab bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 4 jaar en

ouder. De terminale halfwaardetijd varieerde van 22,9 tot 25,7 dagen; dit was vergelijkbaar met de

farmacokinetische eigenschappen zoals gezien bij volwassenen. Gebaseerd op de

populatiefarmacokinetische modelling analyse was de farmacokinetiek van canakinumab bij kinderen

van 2 tot < 4 jaar vergelijkbaar met die bij patiënten van 4 jaar en ouder. De subcutane

absorptiesnelheid werd geschat te dalen met de leeftijd en bleek het snelst te zijn bij de jongste

patiënten. Dienovereenkomstig was de T

max

korter (3,6 dagen) in jongere SJIA-patiënten (2-3 jaar)

vergeleken met oudere SJIA-patiënten (12-19 jaar; T

max

6 dagen). De biologische beschikbaarheid

(AUC

) werd niet beïnvloed.

Een aanvullende farmacokinetiekanalyse toonde aan dat de farmacokinetiek van canakinumab bij

6 pediatrische CAPS-patiënten jonger dan 2 jaar vergelijkbaar was met de farmacokinetiek bij

pediatrische patiënten van 2-4 jaar oud. Gebaseerd op de populatiefarmacokinetische modelling

analyse waren de verwachte blootstellingen na een dosis van 2 mg/kg vergelijkbaar tussen de

pediatrische leeftijdsgroepen met CAPS, maar waren deze ongeveer 40% lager bij pediatrische

patiënten met een zeer laag lichaamsgewicht (bijv. 10 kg) dan bij volwassen patiënten (150 mg dosis).

Dit is in overeenstemming met de waargenomen hogere blootstelling bij de hogere

lichaamsgewichtgroepen bij patiënten met CAPS.

Bij TRAPS, HIDS/MKD en FMF waren blootstellingsparameters (dalconcentraties) vergelijkbaar

tussen de verschillende leeftijdsgroepen van 2 tot < 20 jaar na subcutane toediening van canakinumab

2 mg/kg iedere 4 weken.

Farmacokinetische eigenschappen zijn gelijk bij pediatrische patiënten met CAPS, TRAPS,

HIDS/MKD, FMF en SJIA.

Oudere patiënten

Er werd geen verandering in farmacokinetische parameters waargenomen gebaseerd op klaring of het

distributievolume tussen oudere patiënten en volwassen patiënten in de leeftijd <65 jaar.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig

uit conventioneel onderzoek op het gebied van kruisreactiviteit, toxiciteit bij herhaalde dosering,

immunotoxiciteit, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Er zijn geen formele carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd met canakinumab.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Sucrose

Histidine

Histidine hydrochloride monohydraat

Polysorbaat 80

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere

geneesmiddelen gemengd worden.

6.3

3 jaar.

Na bereiding dient het product vanuit microbiologisch oogpunt onmiddellijk gebruikt te worden.

Indien het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de

omstandigheden voorafgaande aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze

zullen normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2°C - 8°C zijn.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Poeder voor oplossing voor injectie in een injectieflacon (type I glas) met een stop (gecoat

chlorobutylrubber) en een flip-off kapje (aluminium).

Verpakkingen bevatten 1 injectieflacon of multiverpakkingen bevatten 4 (4x1) injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Ilaris 150 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt geleverd in een injectieflacon voor eenmalig,

individueel gebruik.

Instructies voor bereiding

Bereid, gebruikmakend van aseptische techniek, elke injectieflacon van canakinumab op

kamertemperatuur (gewoonlijk 15°C tot 25°C) door langzaam 1 ml water voor injecties te injecteren

met een 1 ml spuit en een 18 G x 2 inch (50 mm) naald. Zwenk de injectieflacon ongeveer 1 minuut

langzaam onder een hoek van ongeveer 45° en laat het ongeveer 5 minuten staan. Draai dan de

injectieflacon tien keer voorzichtig op zijn kop en terug. Vermijd, indien mogelijk, de rubberen stop

met uw vingers aan te raken. Laat het ongeveer 15 minuten bij kamertemperatuur staan om een

heldere tot bijna doorschijnende oplossing te verkrijgen. Niet schudden. Niet gebruiken als er deeltjes

in de oplossing aanwezig zijn.

Tik op de zijkant van de injectieflacon om achtergebleven vloeistof van de stop te verwijderen. De

oplossing dient vrij van zichtbare deeltjes te zijn en helder tot bijna doorschijnend te zijn. De

oplossing dient kleurloos te zijn of kan een lichte bruinachtig-gele tint hebben. Als de oplossing een

duidelijke bruine verkleuring vertoont, dient deze niet gebruikt te worden. Als de oplossing niet

onmiddellijk na bereiding gebruikt wordt, dan dient deze bij 2°C tot 8°C bewaard te worden en binnen

24 uur gebruikt te worden.

Instructies voor toediening

Zuig voorzichtig het benodigde volume op afhankelijk van de toe te dienen dosis (0,1 ml tot 1 ml) en

injecteer het subcutaan met een 27 G x 0,5 inch (13 mm) naald.

Vernietiging

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Ierland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/564/001-002

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 oktober 2009

Datum van laatste verlenging: 06 juni 2019

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ilaris 150 mg/ml oplossing voor injectie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén injectieflacon bevat 150 mg canakinumab*.

Iedere ml oplossing bevat 150 mg canakinumab.

* humaan monoklonaal antilichaam geproduceerd in muizenmyeloma Sp2/0 cellen door middel van

recombinant-DNA-technologie

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor injectie (injectie).

De oplossing is helder tot opalescent en kleurloos tot enigszins bruingeel.