Imatinib koanaa 80 mg/ml

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Koanaa 80 mg/ml orale oplossing

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml oplossing bevat imatinibmesilaat overeenkomend met 80 mg imatinib.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Eén ml oplossing bevat 0,2 mg natriumbenzoaat (E211) en 100 mg vloeibare maltitol (E965).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Orale oplossing.
Heldere, geel tot bruingeel gekleurde oplossing.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Imatinib Koanaa is geïndiceerd voor de behandeling van
·
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-
abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie
niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
·
volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-
alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis.
·
volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom
positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie.
·
volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie.
·
volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD)
geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen.
·
volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of
chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFR herschikking.
Het effect van imatinib op het resultaat van beenmergtransplantatie werd niet bepaald.
Imatinib Koanaa is geïndiceerd voor
·
de behandeling van volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/of
gemetastaseerde maligne gastrointestinale stromale tumoren (GIST).
·
de adjuvante behandeling van volwassen patiënten die een significant risico hebben op recidief
na resectie van Kit (CD117)-positieve GIST. Patiënten met een laag of zeer laag risico op
recidief dienen geen adjuvante behandeling te krijgen.
·
de behandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma
protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die
niet in aanmerking komen voor chirurgie.
2
hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving in CML, op
hematologische en cytogenetische responscijfers in Ph+ ALL, MDS/MPD, op hematologische
responscijfers in HES/CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met niet-
reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST en DFSP en op recidief-vrije overleving bij adjuvante GIST.
De ervaring met Imatinib bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met PDGFR-gen herschikkingen
is zeer beperkt (zie rubriek 5.1). Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
een verlengde overleving aantonen voor deze ziekten, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de
chronische fase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie dient zoals gebruikelijk te worden geïnitieerd door een arts die ervaring heeft in de
behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
De voorgeschreven dosis moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om
het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren. Doses van 400 mg of 600 mg moeten
eenmaal daags worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg moet worden toegediend
als 400 mg tweemaal daags, 's morgens en 's avonds.
Orale oplossing Orale oplossing
Dosering voor CML bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van imatinib is 400 mg/dag voor volwassen patiënten in de chronische fase
van CML. De chronische fase van CML wordt gedefinieerd als voldaan is aan alle volgende
criteria: blasten <15% in bloed en beenmerg, perifere bloedbasofielen <20%, bloedplaatjes >100 x
109/l.
De aanbevolen dosis van imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de acceleratiefase. De
acceleratiefase wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van één van de volgende criteria: blasten
15% maar <30% in bloed of beenmerg, blasten en promyelocyten samen 30% in bloed of beenmerg
(mits <30% blasten), perifere bloedbasofielen 20%, bloedplaatjes <100 x 109/l, onafhankelijk van de
behandeling.
De aanbevolen dosis van imatinibis 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis. De
blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten 30% in bloed of beenmerg of een extramedullaire
ziekte verschillend van hepatosplenomegalie.
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met imatinib voortgezet tot
progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na bereiken van een
complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
Er mag overwogen worden om de doses te verhogen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg bij patiënten
met de ziekte in chronische fase of van 600 mg tot een maximum van 800 mg (tweemaal daags een
dosis van 400 mg) bij patiënten in de acceleratiefase of in de blastaire crisis.
Deze dosisverhoging mag enkel gebeuren indien er geen ernstige bijwerkingen, niet-leukemie-
gerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij
progressie van de ziekte (op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische
respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een
cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder
bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een
toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
3
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m2). De dosis van
340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen in de chronische fase van CML en de gevorderde
CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven
worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over
twee toedieningen ­ één 's morgens en één 's avonds. De dosisaanbeveling is momenteel gebaseerd op
een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Er is geen ervaring in de behandeling
van kinderen jonger dan 2 jaar.
Dosisverhoging van 340 mg/m2 per dag tot 570 mg/m2 per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet
worden overschreden) kan worden overwogen bij kinderen indien er geen ernstige bijwerkingen of
ernstige niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, onder de
volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); indien men er niet in slaagt
een voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden;
indien men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van
12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons.
Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een
toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor Ph+ ALL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten met Ph+ ALL.
Hematologen die gespecialiseerd zijn in de behandeling van deze ziekte dienen toezicht te houden op
alle behandelingsfasen van de therapie.
Behandelingsschema: bestaande gegevens hebben de doeltreffendheid en veiligheid van imatinib
aangetoond, wanneer een dosis van 600 mg/dag werd toegediend in combinatie met chemotherapie in
de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met nieuw
gediagnosticeerd Ph+ ALL. De duur van de imatinib behandeling kan variëren met het gekozen
behandelingsprogramma, maar in het algemeen geven langere blootstellingen aan Imatinib betere
resultaten.
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL is imatinib monotherapie in een
dosering van 600 mg/dag veilig en doeltreffend en kan het worden gegeven totdat progressie van de
ziekte optreedt.
Dosering voor Ph+ ALL bij kinderen
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m2). De dosis van
340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan
600 mg).
Dosering voor MDS/MPD
De aanbevolen dosis van imatinib is 400 mg/dag voor volwassen patiënten met MDS/MPD.
Behandelingsduur: In het enige klinische onderzoek dat tot nu toe is uitgevoerd, werd de behandeling
met imatinib voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). Ten tijde van de analyse bedroeg de
behandelingsduur mediaan 47 maanden (24 dagen - 60 maanden).
Dosering voor HES/CEL
De aanbevolen dosis van imatinib is 100 mg/dag voor volwassen patiënten met HES/CEL.
Een dosisverhoging van 100 mg naar 400 mg mag voor deze patiënten worden overwogen in
afwezigheid van bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen.
De behandeling dient te worden voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.
Dosering voor GIST
De aanbevolen dosis van imatinib is 400 mg/dag voor volwassen patiënten met niet-reseceerbare en/of
4
Er bestaan beperkte gegevens over het effect van dosisverhogingen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg
bij patiënten die progressie van de ziekte vertonen bij de lagere dosis (zie rubriek 5.1).
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken bij GIST-patiënten, werd de behandeling met imatinib
voortgezet tot progressie van de ziekte. Op het moment van de analyse, was de mediane
behandelingsduur 7 maanden (7 dagen tot 13 maanden). Het effect van stopzetten van de behandeling
na het bereiken van een respons is niet onderzocht.
De aanbevolen imatinib -dosis is 400 mg/dag voor de adjuvante behandeling van volwassen patiënten
volgend op resectie van GIST. De optimale behandelingsduur is nog niet bepaald. De duur van de
behandeling in het klinisch onderzoek voor de onderbouwing van deze indicatie was 36 maanden (zie
rubriek 5.1).
Dosering voor DFSP
De aanbevolen dosis van imatinib is 800 mg/dag voor volwassen patiënten met DFSP.
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen
Niet-hematologische bijwerkingen
Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door het gebruik van imatinib, moet de
behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Hierna kan de behandeling
hervat worden, zoals voorgeschreven afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking.
Indien verhogingen van bilirubine >3 x de 'institutional upper limit of normal (IULN)' of van
levertransaminasen >5 x IULN optreden, moet imatinib gestopt worden tot de bilirubinewaarden tot
een niveau <1,5 x IULN zijn teruggekeerd en de transaminasewaarden tot <2,5 x IULN. De
behandeling met imatinib mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis. Bij
volwassenen dient de dosis gereduceerd te worden van 400 tot 300 mg of van 600 tot 400 mg, of van
800 tot 600 mg, en bij kinderen van 340 tot 260 mg/m2/dag.
Hematologische bijwerkingen
Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en
trombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in onderstaande tabel.
Dosisaanpassingen in geval van neutropenie en trombocytopenie:
HES/CEL (startdosis ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop imatinib tot ANC 1,5 x 109/l en
100 mg)
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met imatinib
<50 x 109/l
met de voorgaande dosis (d.w.z. vóór
het
optreden van de ernstige bijwerking).
Chronische fase CML,
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop imatinib tot ANC 1,5 x 109/l
MDS/MPD en GIST
en/of
en bloedplaatjes 75 x 109/l.
(startdosis 400 mg)
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met imatinib
HES/CEL
<50 x 109/l
met de voorgaande dosis (d.w.z. vóór
(bij dosis 400 mg)
het optreden van de ernstige
bijwerking).
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
imatinib met een verminderde dosis van
300 mg.
5
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop imatinib tot ANC 1,5 x 109/l
bij kinderen
en/of
en bloedplaatjes 75 x 109/l.
(bij dosis van
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met Imatinib
340 mg/m2)
<50 x 109/l
met de voorgaande dosis (d.w.z. vóór
het optreden van de ernstige
bijwerking).
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
imatinib met een verminderde dosis van
Acceleratiefase CML en aANC <0,5 x 109/l
1.
26
O 0
n
dm
ergz/m2
oe .
k of de cytopenie verwant is
blastaire crisis en Ph+
en/of
met de leukemie (via mergaspiratie of
ALL (startdosis
bloedplaatjes
biopsie).
600 mg)
<10 x 109/l
2.
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder dan
de dosis van imatinib tot 400 mg.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop imatinib totdat
ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes
20 x 109/l, hervat daarna de
behandeling met 300 mg.
Acceleratiefase CML en aANC <0,5 x 109/l
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
blastaire crisis bij
en/of bloedplaatjes
met de leukemie (via merg-aspiratie of
kinderen (startdosis
<10 x 109/l
biopsie).
340 mg/m2)
2.
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder dan
de dosis van imatinib tot 260 mg/m2.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot
200 mg/m2.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop imatinib totdat
ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes
20 x 109/l, hervat daarna de
behandeling met 200 mg/m2.
DFSP
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop imatinib totdat ANC 1,5 x 109/l
(met een dosis van
en/of
en bloedplaatjes 75 x 109/l.
800 mg)
bloedplaatjes
2.
Hervat de imatinib behandeling met
<50 x 109/l
600 mg.
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
imatinib met een verlaagde dosis van
400 mg.
ANC = absolute neutrophil count
a optredend na tenminste 1 maand behandeling
Speciale patiëntgroepen
Gebruik bij kinderen: Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML en bij kinderen
jonger dan 1 jaar met Ph+ ALL (zie rubriek 5.1). De ervaring bij kinderen met MDS/MPD, DFSP,
GIST en HES/CEL is zeer beperkt.
6
Leverfunctiestoornis
Leverfunctie testen
Mild
Totaal bilirubine: = 1,5 ULN
AST: >ULN (kan normaal zijn of <ULN als totaal bilirubine
>ULN is)
Matig
Totaal bilirubine: >1,5­3,0 ULN
AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: >3­10 ULN
AST: elke waarde
ULN = gebruikelijke 'upper limit of normal'
AST = aspartaat aminotransferase
Nierinsufficiëntie: De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag dient als startdosis te worden
gegeven aan patiënten met nierfunctiestoornissen of aan patiënten die gedialyseerd worden.
Nochtans is bij deze patiënten voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien de
behandeling niet wordt verdragen. Indien de behandeling wordt verdragen, kan de dosis bij gebrek
aan werkzaamheid worden verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen: De farmacokinetiek van imatinib werd niet in het bijzonder bestudeerd bij ouderen. Er
werden geen significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij
volwassen patiënten in klinische onderzoeken, welke meer dan 20% patiënten omvatten van 65 jaar
en ouder. Er is geen specifieke dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
Wijze van toediening
Imatinib Koanaa orale oplossing is uitsluitend voor oraal gebruik.
Zie onderstaande tabel voor het onttrekken van de orale oplossing om de voorgeschreven dosis imatinib
80 mg/ml orale oplossing toe te dienen:
Dosis
Totale
Dosis
Totale
Dosis
Totale
Dosis
Totale
(mg)
hoeveelheid
(mg)
hoeveelheid
(mg)
hoeveelheid
(mg)
hoeveelheid
oplossing
oplossing
oplossing
oplossing
(ml)
(ml)
(ml)
(ml)
100 mg
1.25 ml
280 mg 3.5 ml
460 mg 5.75 ml
640 mg 8 ml
120 mg
1.5 ml
300 mg 3.75 ml
480 mg 6 ml
660 mg 8.25 ml
140 mg
1.75 ml
320 mg 4 ml
500 mg 6.25 ml
680 mg 8.5 ml
160 mg
2 ml
340 mg 4.25 ml
520 mg 6.5 ml
700 mg 8.75 ml
180 mg
2.25 ml
360 mg 4.5 ml
540 mg 6.75 ml
720 mg 9 ml
200 mg
2.5 ml
380 mg 4.75 ml
560 mg 7 ml
740 mg 9.25 ml
220 mg
2.75 ml
400 mg 5 ml
580 mg 7.25 ml
760 mg 9.5 ml
240 mg
3 ml
420 mg 5.25 ml
600 mg 7.5 ml
780 mg 9.75 ml
260 mg
3.25 ml
440 mg 5.5 ml
620 mg 7.75 ml
800 mg 10 ml
Voor kinderen moet de dosis worden afgerond naar de dichtstbijzijnde hoeveelheid in ml.
7
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er bestaat een kans op geneesmiddeleninteracties wanneer imatinibwordt toegediend samen met
andere geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Voorzichtigheid is geboden wanneer imatinib wordt inge
nomen samen met proteaseremmers, azoolantimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5),
CYP3A4- substraten met een beperkt therapeutisch bereik (bv. cyclosporine, pimozide, tacrolimus,
sirolimus,
ergotamine, di-ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, kinidine) of
warfarine en andere coumarine-derivaten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bv. dexamethason,
fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of Hypericum perforatum, ook bekend als sint-
janskruid), kan de blootstelling aan imatinib significant reduceren, met een mogelijke verhoging van het
risico op falen van de therapie. Daarom moet gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4 inductoren
en imatinib worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Hypothyreoïdie
Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben
ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen tijdens de behandeling met
imatinib (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij
deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Hepatotoxiciteit
Het metabolisme van imatinib is voornamelijk hepatisch, en slechts 13% van de excretie gebeurt via de
nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere
bloedtelling en de leverenzymen nauwkeurig te worden gevolgd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2). Notie
moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot een
hepatische stoornis kunnen leiden.
Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie werd een toename in ernstige
leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in situaties waar
imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat zij geassocieerd is met
leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Vochtophoping
Het vóórkomen van ernstige vochtophoping (pleura-effusie, oedeem, longoedeem, ascites,
oppervlakkig oedeem) is gerapporteerd bij ongeveer 2,5% van de nieuw gediagnosticeerde CML
patiënten die imatinib innamen. Daarom wordt het ten sterkste aanbevolen om de patiënten regelmatig
te wegen. Een onverwacht snelle gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te worden en indien
nodig moet men aangepaste ondersteunende zorg verlenen en therapeutische maatregelen nemen. In
klinische onderzoeken was er een verhoogde incidentie van deze gevallen bij oudere personen en bij
patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is voorzichtigheid geboden bij
patiënten met een hartdisfunctie.
Patiënten met een hartaandoening
Patiënten met een hartaandoening, met risicofactoren voor hartfalen of met een voorgeschiedenis van
nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patiënt met tekenen of symptomen die
overeenkomen met hart- of nierfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden.
Bij patiënten met het hypereosinofiel syndroom (HES) met occulte infiltratie van HES-cellen binnen
het myocard, werden geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie
geassocieerd met HES-celdegranulatie bij de initiatie van behandeling met imatinib. Men nam waar
8
Gastro-intestinale hemorragie
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST werden zowel gastro-
intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Gebaseerd op de
beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bv. tumorgrootte, tumorlokatie,
coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van
beide typen hemorragie zouden hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden
deel uitmaken van de aard en het klinisch verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken en ­
procedures voor de monitoring en de behandeling van hemorragieën bij alle patiënten te worden
gevolgd.
Bovendien is 'gastric antral vascular ectasia' (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak
van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en
andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met imatinib
overwogen worden.
Tumorlysissyndroom
Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch
significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van
imatinib (zie rubriek 4.8).
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale
afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met imatinib, dienen patiënten te worden getest op een HBV-infectie.
Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen te worden
geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een positieve
hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die positief
testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een behandeling met
imatinib noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en symptomen van een
actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na beëindiging van de
behandeling (zie rubriek 4.8).
Fototoxiciteit
Blootstelling aan direct zonlicht moet vermeden of tot een minimum beperkt worden, vanwege het
risico op fototoxiciteit geassocieerd met een behandeling met imatinib. Patiënten moeten worden
geïnstrueerd om maatregelen te nemen zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF).
Trombotische microangiopathie
Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers (TKI's) zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA),
waaronder individuele meldingen van gevallen voor imatinib (zie rubriek 4.8). In geval van
laboratoriumuitslagen of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die
9
De leverfunctie (transaminases, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig gecontroleerd te
worden bij patiënten die imatinib krijgen.
De imatinib plasma blootstelling blijkt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie hoger te zijn dan bij
patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa -zuur
glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met
nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven. Patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden verlaagd
wanneer deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Langetermijnbehandeling met imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante afname van de
nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en
moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met risicofactoren
voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt behandelplan
worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen.
Pediatrische patiënten
Er zijn gevallen van groeivertraging gemeld bij kinderen en jonge adolescenten die imatinib kregen. In
een observationele studie in de pediatrische CML-populatie, werd een statistisch significante daling
(maar van onbepaalde klinische relevantie) van de mediane score voor de standaarddeviatie van de
lengte gemeld na 12 en 24 maanden behandeling in twee kleine subgroepen, onafhankelijk van
puberteitsstatus of geslacht. Een nauwlettende opvolging van de groei van kinderen die met imatinib
worden behandeld, is aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen
· Dit geneesmiddel bevat maltitol. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
· Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml orale oplossing, dat wil
zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
· Dit geneesmiddel bevat 0,2 mg natriumbenzoaat (E211) in elke ml.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Werkzame stoffen die de plasma-concentraties van imatinib kunnen
verhogen:
Stoffen die de cytochroom P450 isoenzym CYP3A4 activiteit inhiberen (bv. proteaseremmers zoals
indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
azoolantimycotica met inbegrip van ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; bepaalde
macroliden zoals erytromycine, claritromycine en telitromycine), zouden het metabolisme kunnen
verlagen en de imatinib concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in de blootstelling
aan imatinib te zien bij gezonde proefpersonen (de gemiddelde Cmax en AUC van imatinib stegen met
10
Werkzame stoffen die de plasma-concentratie van imatinib kunnen
verlagen:
Stoffen die CYP3A4-activiteit induceren (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine,
fenobarbital, fosfenytoïne, primidon of Hypericum perforatum, ook bekend als sint-janskruid) kunnen
de blootstelling aan imatinib significant verminderen, met een mogelijke verhoging van het risico op
falen van de therapie. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine, 600 mg per dag, gevolgd
door een eenmalige dosis van 400 mg imatinib, gaf aanleiding tot een vermindering in Cmax en AUC(0-)
van tenminste 54% en 74% van de respectievelijke waarden zonder rifampicine behandeling.
Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen, die werden
behandeld met imatinib, terwijl ze enzyminducerende anti-epileptica, zoals carbamazepine,
oxcarbazepine en fenytoïne kregen. De plasma AUC van imatinib verminderde met 73% vergeleken
met patiënten die geen enzyminducerende anti-epileptica kregen. Gelijktijdig gebruik van rifampicine
of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden vermeden.

Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door imatinib
Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4 substraat) respectievelijk
2- en 3,5-maal, hetgeen wijst op een inhibitie van het CYP3A4 door imatinib. Daarom wordt
voorzichtigheid aangeraden bij gelijktijdige toediening van imatinib en CYP3A4 substraten met een
nauw therapeutisch venster (bv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, di -
ergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en kinidine). imatinib kan de
plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde werkzame stof(bv.
triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calciumkanaal blokkers, bepaalde HMG-CoA reductase
inhibitoren, nl. statines, enz.).
Omwille van bekende verhoogde risico's op bloeding samen met het gebruik van imatinib (bv.
hemorragie) zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparinederivaten met laag moleculair
gewicht moeten krijgen of standaard heparine in plaats van coumarine-derivaten zoals warfarine.
In vitro inhibeert imatinib het cytochroom P450 isoenzym CYP2D6-activiteit in concentraties
vergelijkbaar met degene die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib, tweemaal daags 400 mg, had
een inhiberend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, waarbij Cmax en AUC van
metoprolol waren toegenomen met ongeveer 23% (90% BI [1,16-1,30]). Dosisaanpassingen blijken niet
nodig te zijn wanneer imatinib tegelijkertijd wordt toegediend met CYP2D6 substraten. Voorzichtigheid
is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een nauw therapeutisch venster, zoals metoprolol. Bij
patiënten die met metoprolol worden behandeld dient klinische controle te worden overwogen.
In vitro inhibeert Imatinib paracetamol O-glucuronidering met een Ki waarde van 58,5 micromol/l. In
vivo is deze remming niet waargenomen na toediening van 400 mg imatinib en 1000 mg paracetamol.
Hogere doses imatinib en paracetamol zijn niet onderzocht.
Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer imatinib en hoge doses paracetamol gelijktijdig worden
gebruikt.
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma
blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer imatinib tegelijk wordt gegeven (zie rubriek 4.4).
Derhalve is voorzichtigheid geboden. Echter, het mechanisme van de waargenomen interactie is
voorlopig onbekend.
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen van imatinib en
chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddel-geneesmiddel interacties tussen imatinib en
chemotherapie zijn niet goed getypeerd. Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit,
myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met
L-asparaginase geassocieerd kan worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8).

11

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet aangeraden worden om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling
met imatinib.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn
post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van
vrouwen die imatinib genomen hadden. Uit dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. imatinib mag niet tijdens de
zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Indien het tijdens de zwangerschap gebruikt
zou worden, moet de patiënt ingelicht worden over het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over de distributie van imatinib in moedermelk. Studies bij
twee vrouwen die borstvoeding gaven, lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan
worden gedistribueerd in moedermelk.
De melk-plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en werd bepaald op 0,5 voor imatinib en
0,9 voor de metaboliet, hetgeen een grotere distributie van de
metaboliet in melk suggereert.
Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet en de maximale dagelijkse
melkinname door zuigelingen, is de verwachting dat de totale blootstelling laag is (~10% van een
therapeutische dosis).
Echter, aangezien de effecten van een blootstelling aan
een lage dosis imatinib van een zuigeling onbekend zijn, dienen vrouwen geen borstvoeding te geven
tijdens de behandeling en gedurende ten minste 15 dagen na het stoppen van de behandeling met
imatinib.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beï nvloed,
hoewel er effecten op voortplantingsparameters werden waargenomen (zie rubriek 5.3). Studies bij
patiënten die imatinib krijgen en het effect ervan op vruchtbaarheid en gametogenese zijn niet
uitgevoerd. Patiënten die zich zorgen maken over hun vruchtbaarheid tijdens een behandeling met
imatinib moeten hun arts raadplegen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib
bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid, troebel zien of slaperigheid. Daarom zou
voorzichtigheid moeten worden aangeraden wanneer een voertuig wordt bestuurd of een machine
wordt bediend.
12
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Patiënten in gevorderde stadia van kanker kunnen talrijke complicerende medische aandoeningen
hebben die het moeilijk maken de oorzaak van de bijwerking te bepalen. Dit komt door de variëteit
van symptomen die gerelateerd zijn aan de onderliggende ziekte, de progressie van de ziekte en de
gelijktijdige toediening van talrijke geneesmiddelen.
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het geneesmiddel door bijwerkingen die
gerelateerd waren aan het geneesmiddel gezien bij 2,4% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten,
4% van de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon therapie, 4% van de patiënten in
de acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5% van de patiënten in de blastaire crisis na falen
van interferon therapie. Bij GIST werd bij 4% van de patiënten het studiegeneesmiddel stopgezet ten
gevolge van bijwerkingen die gerelateerd waren aan het geneesmiddel.
De bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer
myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST, wat waarschijnlijk te wijten is aan de
onderliggende ziekte. In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST
vertoonden 7 (5%) patiënten CTC graad 3/4 gastro-intestinale bloedingen (3 patiënten), intra-tumorale
bloedingen (3 patiënten) of beide (1 patiënt). Gastro-intestinale situering van de tumor kan de bron
zijn geweest van de gastro-intestinale bloedingen (zie rubriek 4.4). Gastro-intestinale en tumorale
bloedingen kunnen ernstig zijn en soms fataal. De meest vaak gerapporteerde (10%) geneesmiddel-
gerelateerde bijwerkingen in beide gevallen waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn,
vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen en rash. Oppervlakkige oedemen werden in alle studies vaak
waargenomen en werden hoofdzakelijk beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de
onderste ledematen. Deze oedema waren echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met
diuretica of andere ondersteunende maatregelen of door de dosis van imatinib te verlagen.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd
voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van transaminaseverhoging en hyperbilirubinemie
waargenomen. Rekening houdend met de beperkte veiligheidsdatabank, zijn de bijwerkingen tot nu
toe gemeld bij kinderen in overeenstemming met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen
patiënten met Ph+ ALL. De veiligheidsdatabank voor kinderen met Ph+ ALL is erg beperkt. Toch zijn
er geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle
gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamenlijk worden beschreven als
'vochtretentie'. Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door een tijd elijke
onderbreking van imatinib en door diuretica en andere gepaste ondersteunende
verzorgingsmaatregelen. Echter, sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig of levensbedreigend
zijn. Enkele patiënten, met een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale effusie, congestief
hart- en nierfalen, stierven tijdens een blastaire crisis. Er waren geen speciale veiligheidsbevindingen in
de klinische onderzoeken bij kinderen.
Bijwerkingen
Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd
volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. Frequentiegroepen zijn gedefinieerd volgens
de volgende afspraak: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden
(1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend bij de
meest voorkomende.
Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1.
13
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms:
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie1,
sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza,
urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis
Zelden:
Schimmelinfectie
Niet bekend:
Hepatitis B-reactivering*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden:
Tumorlysissyndroom
Niet bekend:
Tumorbloeding/tumornecrose*
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische shock*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Vaak:
Pancytopenie, febriele neutropenie
Soms:
Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,
lymfadenopathie
Zelden:
Hemolytische anemie, trombothische microangiopathie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Anorexie
Soms:
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde
eetlust, dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie,
hyperglykemie, hyponatriëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
Vaak:
Slapeloosheid
Soms:
Depressie, verminderd libido, angstgevoel
Zelden:
Toestand van verwarring
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn2
Vaak:
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie
Soms:
Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie,
geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor,
hersenbloeding
Zelden:
Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis
Niet bekend:
Cerebraal oedeem*
Oogaandoeningen
Vaak:
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,
conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale
bloeding, blefaritis, maculair oedeem
Zelden:
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Niet bekend:
Vitreale bloeding*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies
Hartaandoeningen
Soms:
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen3, longoedeem
Zelden:
Aritmieën, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina
pectoris, pericardiale effusie
Niet bekend:
Pericarditis*, harttamponade*
14
Bloedvataandoeningen4
Vaak:
Blozen, bloedingen
Soms:
Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer
koudegevoel, hypotensie, Raynaud-fenomeen
Niet bekend:
Trombose/embolie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspnoe, neusbloeding, hoest
Soms:
Pleurale effusie5, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking
Zelden:
Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding
Niet bekend:
Acuut respiratoir falen11*, interstitiële longaandoening*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn6
Vaak:
Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux,
constipatie, droge mond, gastritis
Soms:
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding7,
oprisping, melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis,
cheilitis, dysfagie, pancreatitis
Zelden:
Colitis, ileus, chronische darmontstekingen
Niet bekend:
Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*,
'gastric antral vascular ectasia' (GAVE)*
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht
Zelden:
Leverfalen8, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash
Vaak:
Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk
zweten, lichtovergevoeligheidsreactie
Soms:
Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe
plekken, verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis,
hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis,
folliculitis, petechieën, psoriasis, purpura, hyperpigmentatie van de
huid, bulleuze erupties
Zelden:
Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweet's syndroom),
verkleuring van de nagels, angioneurotisch oedeem, vesiculaire
rash, erythema multiforme, leukocytoclastische vasculitis, Stevens-
Johnson syndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze
pustulose (AGEP)
Niet bekend:
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*,
lichen planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze
rash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*,
pseudoporfyrie*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip
van myalgie9, artralgie, botpijn10
Vaak:
Zwelling van de gewrichten
Soms:
Stijfheid van gewrichten en spieren
Zelden:
Spierzwakte, artritis, rabdomyolyse/myopathie
Niet bekend:
Avasculaire necrose/heupnecrose*, groeivertraging bij kinderen*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie
Niet bekend:
Chronisch nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige
menstruatie, seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst,
scrotumoedeem
Zelden:
Hemorragische corpus luteum/hemorragische ovariumcyste
15
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vochtretentie en oedeem, moeheid
Vaak:
Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen
Soms:
Pijn op de borst, malaise
Onderzoeken
Zeer vaak:
Gewichtstoename
Vaak:
Gewichtsafname
Soms:
Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase,
verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische
fosfatase in bloed
Zelden:
Verhoogd bloedamylase
*
Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met Imatinib. Deze
omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de
'expanded access' programma's, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor
niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met
onduidelijke grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun
frequentie of om een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen.
1
Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten
met GIST.
2
Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3
Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorvallen met inbegrip van congestief hartfalen
waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met chronische CML.
4
Blozen werd het meest gemeld bij GIST-patiënten en bloedingen (hematoom, hemorragie)
werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en
CML-BC).
5
Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met
getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
6+7 Buikpijn en maagdarmbloedingen werden het meest waargenomen bij GIST-patiënten.
8
Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
9
Pijn van de skeletspieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de
behandeling werd postmarketing waargenomen.
10
Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij patiënten
met CML dan bij GIST-patiënten.
11
Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige
neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
Abnormale laboratoriumtesten
Hematologie
Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in alle studies
met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses 750 mg (fase I-studie). Echter, het vóórkomen
van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de frequentie van graad 3 of 4
neutropenie (ANC <1,0 x 109/l) en trombocytopenie (bloedplaatjes aantal <50 x 109/l) was tussen 4 en 6
keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (59­64% en 44­63% voor respectievelijk neutropenie en
trombocytopenie) in vergelijking met nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML (16,7%
neutropenie en 8,9% trombocytopenie). In nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden
graad 4 neutropenie (ANC <0,5 x 109/l) en trombocytopenie (bloedplaatjes aantal <10 x 109/l) gezien bij
respectievelijk 3,6% en <1% van de patiënten.
De mediane duur van de neutropenische en trombocytopenische episodes varieerde meestal
respectievelijk van 2 tot 3 weken en van 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen kunnen meestal verholpen
worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met Imatinib. Ze
kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen van de behandeling. De meest
frequent gerapporteerde toxiciteiten bij kinderen met CML waren graad 3 of 4 cytopenieën waaronder
neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden in het algemeen op binnen de eerste paar maanden
van de therapie.
16
gerapporteerd in respectievelijk 5,4% en 0,7% van de patiënten, en bij tenminste enkele van deze
patiënten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro-intestinale of intra-tumorale hemorragieën.
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen in respectievelijk 7,5% en 2,7% van de pati ënten en
graad 3 trombocytopenie in 0,7% van de patiënten. Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4
trombocytopenie. De afnames in witte bloedcel (WBC)- en neutrofieltellingen traden voornamelijk op
tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met nadien waarden die betrekkelijk stabiel bleven.
Biochemie
Ernstige stijging van transaminasen (<5%) of bilirubine (<1%) was waargenomen bij CML patiënten
en werd meestal verholpen door dosis-reductie of -onderbreking (de mediane duur voor deze episodes
was ongeveer een week). Bij minder dan 1% van de CML patiënten werd de behandeling permanent
gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden. Bij GIST-patiënten (studie B2222) werden 6,8%
graad 3 of 4 ALT (alanine aminotransferase) stijgingen en 4,8% graad 3 of 4 AST (aspartaat
aminotranserase) stijgingen waargenomen. De bilirubine stijging was lager dan 3%.
Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen; in sommige van deze
gevallen was dit fataal, waaronder één patiënt op hoge dosis paracetamol.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hepatitis B-reactivering
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl-
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulmi nante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis. Geïsoleerde gevallen
van Imatinib overdosering zijn gemeld, zowel spontaan als in de literatuur. In het geval van
overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte symptomatische behandeling
te worden gegeven. In het algemeen was de gemelde uitkomst van deze gevallen 'verbeterd' of
'hersteld'. Gebeurtenissen die gemeld zijn bij een afwijkend dosisbereik zijn als volgt:
Volwassen patiënten
1200 tot 1600 mg (duur varieert van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag,
erytheem, oedeem, zwelling, moeheid, spierkrampen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn,
hoofdpijn, verminderde eetlust.
1800 tot 3200 mg (maximaal 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, myalgie, verhoogde
creatinefosfokinase, verhoogde bilirubine, gastro-intestinale pijn.
6400 mg (eenmalige dosis): Eén geval dat gemeld is in de literatuur van één patiënt die misselijkheid,
braken, buikpijn, koorts, zwelling in het gezicht, verlaagde neutrofielenaantallen en toegenomen
transaminasen had.
8 tot 10 g (eenmalige dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.
Pediatrische patiënten
Eén drie jaar oude jongen die was blootgesteld aan een eenmalige dosis van 400 mg ervoer
symptomen als braken, diarree en anorexie, en een andere drie jaar oude jongen die was blootgesteld
aan een eenmalige dosis van 980 mg had een verlaagd aantal witte bloedcellen en diarree.
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
17
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers,
BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers, ATC-code: L01EA01
Werkingsmechanisme
Imatinib is een laagmoleculaire proteïne-tyrosinekinaseremmer die de activiteit van het Bcr-Abl
tyrosinekinase (TK) sterk remt, alsook verschillende receptor-TK's: Kit, de receptor voor
stamcelfactor (SCF) gecodeerd door het C-Kit proto-oncogen, de discoïdine-domeinreceptoren (DDR1
en DDR2), de kolonie-stimulerende­factor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes-afgeleide
groeifactor receptoren alfa en beta (PDGFR-alfa en PDGFR-beta). Imatinib kan ook cellulaire
processen remmen die gemedieerd worden door de activatie van deze receptorkinasen.
Farmacodynamische effecten
Imatinib is een proteïne-tyrosine kinase inhibitor die op krachtige wijze het Bcr-Abl tyrosine kinase
inhibeert zowel op in vitro, als op cellulair en in vivo niveau. De verbinding inhibeert op selectieve
wijze de proliferatie en induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als bij 'verse'
leukemische cellen van Philadelphia chromosoom positieve CML en acute lymfoblastische leukemie
(ALL) patiënten.
In vivo vertoont de verbinding als enkelvoudige stof anti-tumor activiteit in dierenmodellen, die Bcr-
Abl positieve tumorcellen gebruiken.
Imatinib is ook een krachtige inhibitor van receptor tyrosine kinases gericht op de platelet-derived
growth factor (PDGF), PDGF-R, en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en het inhibeert PDGF- en SCF-
gemedieerde cellulaire processen. In vitro inhibeert imatinib de proliferatie en induceert het apoptose
in gastro-intestinale stromale tumor (GIST) cellen, die een activerende kit mutatie tot uitdrukking
brengen. Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne-tyrosine kinases als een
gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van PDGF zijn betrokken bij
de pathogenese van MDS/MPD, HES/CEL en DFSP. Imatinib remt de signalering en proliferatie van
cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.
Klinische studies bij chronische myeloïde leukemie
De doeltreffendheid van Imatinib is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische
responscijfers en progressievrije overleving. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch
voordeel aantonen, zoals een verbetering van de symptomen verbonden met de ziekte of een verlengde
overleving, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
Drie uitgebreide, internationale, open-label, niet-gecontroleerde fase II-studies werden uitgevoerd bij
patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de gevorderde, blastaire of
acceleratiefase van de ziekte, andere Ph+ leukemieën of met CML in de chronische fase maar waarbij
voorafgaande interferon-alpha (IFN) therapie faalde. Eén uitgebreide, open-label, multicenter,
internationaal gerandomiseerd fase III-studie werd uitgevoerd bij patiënten met nieuw
gediagnosticeerde Ph+ CML. Bovendien werden kinderen behandeld in twee fase I-studies en één
fase II-studie.
Bij alle klinische studies waren 38­40% van de patiënten 60 jaar oud en 10­12% van de patiënten
waren 70 jaar oud.
Chronische fase, nieuw gediagnosticeerd: deze fase III-studie bij volwassen patiënten vergeleek de
behandeling met het mono-agens Imatinibmet een combinatie van interferon-alfa (IFN) en cytarabine
(Ara-C). Patiënten die gebrek aan respons vertoonden (gebrek aan complete hematologische respons
(CHR) bij 6 maanden, toegenomen WBC, geen belangrijke cytogenetische respons (MCyR) bij
24 maanden), verlies van respons (verlies van CHR of MCyR) of ernstige intolerantie voor de
18
behandeld met 400 mg/dag. In de IFN-arm werden de patiënten behandeld met een doeldosis van
5 MIU/m2/dag IFN subcutaan in combinatie met subcutaan Ara-C 20 mg/m2/dag gedurende
10 dagen/maand.
Een totaal van 1.106 patiënten werd gerandomiseerd, 553 in elke arm. De basislijn karakteristieken
waren in evenwicht tussen beide armen. De mediane leeftijd was 51 jaar (interval 18­70 jaar), met
21,9% van de patiënten 60 jaar. Er waren 59% mannen en 41% vrouwen; 89,9% caucasische en 4,7%
zwarte patiënten. Zeven jaar nadat de laatste patiënt was geïncludeerd, bedroeg de mediane duur van
de eerstelijnsbehandeling 82 en 8 maanden in respectievelijk de Imatinib en IFN-armen. De mediane
duur van de tweedelijnsbehandeling met Imatinibwas 64 maanden. In het algemeen was de gemiddelde
geleverde dagdosering bij patiënten die eerstelijn Imatinibkregen 406 ± 76 mg. Het primaire
werkzaamheidseindpunt van de studie is progressievrije overleving. Progressie werd gedefinieerd als
één van de volgende gevallen: progressie tot acceleratiefase of blastaire crisis, overlijden, verlies van
CHR of MCyR, of bij patiënten die geen CHR verkregen een toename in WBC ondanks gepaste
therapeutische behandeling. Belangrijke cytogenetische respons, hematologische respons, moleculaire
respons (evaluatie van minimale residuele ziekte), tijd tot acceleratiefase of blastaire crisis en
overleving zijn de belangrijkste secundaire eindpunten. De responsgegevens zijn weergegeven in
Tabel 2.

Tabel 2
Respons bij nieuw gediagnosticeerde CML Studie (84-maands gegevens)


IFN+Ara-C
(Beste respons waarden)
Imatinib
n=553
Hematologische respons
n=553
CHR rate n (%)
534 (96,6%)*
313 (56,6%)*
[95% BI]
[94,7%, 97,9%]
[52,4%, 60,8%]

Cytogenetische respons
Belangrijke respons n (%)
490 (88,6%)*
129 (23,3%)*
[95% BI]
[85,7%, 91,1%]
[19,9%, 27,1%]
Complete CyR n (%)
456 (82,5%)*
64 (11,6%)*
Partiële CyR n (%)
34 (6,1%)
65 (11,8%)

Moleculaire respons**
Belangrijke respons bij 12 maanden (%)
153/305=50,2%
8/83=9,6%
Belangrijke respons bij 24 maanden (%)
73/104=70,2%
3/12=25%
Belangrijke respons bij 84 maanden (%)
102/116=87,9%
3/4=75%
* p<0,001, Fischer's exact test
** moleculaire responspercentages zijn gebaseerd op de beschikbare monsters
Hematologische respons criteria (elke responses te bevestigen na
4 weken):
WBC <10 x 109/l, bloedplaatjes <450 x 109/l, myelocyt+metamyelocyt <5% in bloed, geen blasten
en promyelocyten in bloed, basofielen <20%, geen extramedullaire verwikkelingen
Cytogenetische respons criteria: compleet (0% Ph+ metafasen), partieel (1­35%), gering (36­65%)
of minimaal (66­95%). Een belangrijke respons (0­35%) combineert zowel de complete als
de partiële respons.
Belangrijke moleculaire respons criteria: in het perifeer bloed reductie van 3 logaritmen in de
hoeveelheid van Bcr-Abl transcripten (gemeten door 'real-time quantitative reverse transcriptase
PCR assay') versus een gestandaardiseerde uitgangswaarde
Complete hematologische respons, belangrijke cytogenetische respons en complete cytogenetische
respons op eerstelijnsbehandeling werden geschat met behulp van de Kaplan-Meier benadering,
waarbij non-responses waren geschrapt ten tijde van het laatste onderzoek. Met gebruikmaking van
deze benadering, verbeterden de geschatte cumulatieve responscijfers voor de
eerstelijnsbehandeling met Imatinibvan 12 maanden behandeling tot 84 maanden behandeling als
volgt: CHR van 96,4% tot 98,4% en CCyR van 69,5% tot 87,2%.
19
betroffen progressie tot de acceleratiefase/blastaire crisis, 31 (5,6%) verlies van MCyR, 15 (2,7%)
verlies van CHR of toename in WBC en 10 (1,8%) gevallen van overlijden die niet aan CML
waren gerelateerd. Daarentegen waren er 165 (29,8%) voorvallen in de IFN+Ara-C arm, waarvan
130 optraden tijdens eerstelijnsbehandeling met IFN+Ara-C.
Het geschatte aantal patiënten dat vrij is van progressie tot de acceleratiefase of de blastaire crisis bij
84 maanden is significant hoger in de Imatinib-arm in vergelijking met de IFN-arm (92,5% versus
85,1%, p<0,001). Het jaarlijkse aantal progressies tot de acceleratiefase of blastaire crisis verminderde
met de tijdsduur dat men in behandeling was en was minder dan 1% in het vierde en het vijfde jaar.
De geschatte progressievrije overleving bij 84 maanden was 81,2% in de Imatinib -arm en 60,6% in
de controle-arm (p<0,001). De jaarlijkse progressie van welk type ook voor Imatinib nam eveneens af
in de loop van de tijd.
Een totaal van 71 (12,8%) respectievelijk 85 (15,4%) patiënten overleden in de Imatinib en IFN+Ara -C
groepen. Bij 84 maanden is de geschatte overleving 86,4% (83, 90) vs. 83,3% (80, 87) in de
gerandomiseerde Imatinib respectievelijk de IFN+Ara-C groepen (p=0,073, log-rank test). Dit `tijd tot
gebeurtenis' eindpunt is sterk beïnvloed door de hoge crossover van IFN+Ara-C naar Imatinib. Het
effect van de Imatinib behandeling op de overleving in de chronische fase van nieuw gediagnosticeerde
CML is verder onderzocht in een retrospectieve analyse van de bovenvermelde Imatinib gegevens met
de primaire gegevens van een andere fase III-studie met IFN+Ara-C (n=325) in een identiek
behandelschema. In deze retrospectieve analyse was de superioriteit van Imatinibover IFN+Ara-C in de
algehele overleving aangetoond (p<0,001); binnen 42 maanden waren 47 (8,5%) Imatinib patiënten en
63 (19,4%) IFN+Ara-C patiënten overleden.
De gradatie van cytogenetische respons en moleculaire respons had een duidelijk effect op de
langetermijn uitkomsten bij patiënten op Imatinib. Terwijl een geschatte hoeveelheid van 96%
(93%) van de patiënten met CCyR (PCyR) na 12 maanden vrij was van progressie tot de
acceleratiefase/blastaire crisis bij 84 maanden, was slechts 81% van de patiënten zonder MCyR na
12 maanden vrij van progressie naar CML in een gevorderd stadium bij 84 maanden (p<0,001
algeheel, p=0,25 tussen CCyR en PCyR). Voor patiënten met reductie in Bcr-Abl transcripten van
tenminste 3 logarithmen op 12 maanden, was de kans op het vrij blijven van progressie tot
acceleratiefase/blastaire crisis 99% bij 84 maanden. Soortgelijke bevindingen werden gevonden op
basis van een 18 maands landmark analyse.
In deze studie waren dosisverhogingen toegestaan van 400 mg per dag naar 600 mg per dag, en
vervolgens van 600 mg per dag naar 800 mg per dag. Na 42 maanden follow-up ondervonden
11 patiënten een bevestigd verlies (binnen 4 weken) van hun cytogenetische respons. Van deze
11 patiënten kregen 4 patiënten een dosisverhoging tot 800 mg per dag, 2 van hen herwonnen een
cytogenetisch respons (1 partiële en 1 complete, de laatste bereikte ook een moleculaire respons),
terwijl van de 7 patiënten die geen dosisverhoging kregen, slechts één een complete cytogenetische
respons herwon. Het percentage van sommige bijwerkingen was hoger bij de 40 patiënten bij wie de
dosis was verhoogd tot 800 mg per dag in vergelijking met de patiëntenpopulatie vóór de verhoging
van de dosis (n=551). De vaker voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinale hemorragieën,
conjunctivitis en verhoging van transaminasen of bilirubine. Andere bijwerkingen werden gemeld met
lagere of gelijke frequentie.
Chronische fase, Interferon-falen: 532 volwassen patiënten werden behandeld met een startdosis van
400 mg. De patiënten werden onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: hematologisch falen (29%),
cytogenetisch falen (35%), of intolerantie t.o.v. interferon (36%). De patiënten hadden gedurende een
voorafgaande mediane periode van 14 maanden IFN therapie gekregen met doses 25 x 106 IU per
week en waren allen in de late chronische fase beland, met een mediane tijd vanaf de diagnose van
32 maanden. De primaire werkzaamheidsvariabele van de studie was de mate van een belangrijke
cytogenetische respons (complete plus partiële respons, 0 tot 35% Ph+ metafases in het beenmerg).

20
In deze studie bereikte 65% van de patiënten een belangrijke cytogenetische respons die compleet was
bij 53% (43% bevestigd) van de patiënten (Tabel 3). Een complete hematologische respons werd
bereikt bij 95% van de patiënten.
Acceleratiefase: 235 volwassen patiënten met de ziekte in de acceleratiefase werden in de studie
opgenomen. De eerste 77 patiënten startten met 400 mg, het protocol werd vervolgens gewijzigd om
hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 158 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt hetzij als
een complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie (dit is klaring van blasten van het
merg en het bloed, maar zonder volledig perifeer bloedherstel zoals bij complete respons), of als een
terugkeer naar de chronische fase van CML. Een bevestigde hematologische respons werd bereikt bij
71,5% van de patiënten (Tabel 3). Belangrijk te melden was dat ook 27,7% van de patiënten een
belangrijke cytogenetische respons bereikte, die compleet was bij 20,4% (16% bevestigd) van de
patiënten. Voor patiënten behandeld met 600 mg is de huidige schatting van de mediane progressie-
vrije-overleving en algemene overleving respectievelijk 22,9 en 42,5 maanden.
Myeloïde blastaire crisis: 260 patiënten met myeloïde blast crisis werden in de studie opgenomen.
95 (37%) van hen had eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel de
acceleratiefase of de blastaire crisis (' voorbehandelde patiënten') terwijl 165 (63%) van hen deze
therapie niet had gekregen ('onbehandelde patiënten'). De eerste 37 patiënten startten met 400 mg, het
protocol werd daarna gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven 223 patiënten
startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt als een
complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie, of als een terugkeer naar de
chronische fase van CML met gebruik van dezelfde criteria als voor de studie in de acceleratiefase. Bij
deze studie bereikte 31% van de patiënten een hematologische respons (36% van de onbehandelde
patiënten en 22% van de voorbehandelde patiënten). De mate van respons was eveneens groter bij de
patiënten behandeld met 600 mg (33%) dan bij de patiënten behandeld met 400 mg (16%, p=0,0220).
De huidige schatting van de mediane overleving van eerder onbehandelde en behandelde patiënten is
respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
Lymfoïde blastaire crisis: een beperkt aantal patiënten werd in fase I-studies ingesloten (n=10). Het
aantal met een hematologische respons met een tijdsduur van 2­3 maanden was 70%.
Tabel 3
Respons bij CML studies bij volwassenen

Studie 0110
Studie 0109
Studie 0102
37-maands
40,5-maands
38-maands
gegevens
gegevens
gegevens
Chronische fase,
Acceleratiefase
Myeloïde blastaire
IFN falen
(n=235)
crisis
(n=532)
(n=260)
% van de patiënten (BI95%)
Hematologische respons1
95% (92,3­96,3)
71% (65,3­77,2)
31% (25,2­36,8)
Complete hematologische
95%
42%
8%
respons (CHR)

Geen bewijzen van leukemie
Niet van toepassing
12%
5%
(NEL)

Terugkeer naar chronische
Niet van toepassing
17%
18%
fase (RTC)
Belangrijke cytogenetische
65% (61,2­69,5)
28% (22,0­33,9)
15% (11,2­20,4)
respons2

Complete
53%
20%
7%
(Bevestigd3) [95%BI]
(43%) [38,6­47,2]
(16%) [11,3­21,0]
(2%) [0,6­4,4]
Partiële
12%
7%
8%
21
<5% in bloed, geen blasten en promyelocyten in bloed, basofielen <20%, geen
extramedullaire verwikkelingen] en in studies 0102 en 0109 [ANC 1,5 x 109/l, bloedplaatjes
100 x 109/l, geen bloed blasten, BM blasten <5% en geen extramedullaire ziekte]
NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes 20 x 109/l (enkel 0102
en 0109)
RTC <15% blasten BM en PB, <30% blasten+promyelocyten in BM en PB, <20% basofielen in
PB, geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever (enkel voor 0102 en 0109).
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed
2 Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0% Ph+
metafases), partiële (1­35%)
3 Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie
uitgevoerd tenminste 1 maand na het initiële beenmergonderzoek.
Pediatrische patiënten: Een totaal van 26 patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel chronische fase CML
(n=11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemieën (n=15) werd ingesloten in een dosis-
oplopende fase I-onderzoek. Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde patiënten, aangezien
46% voorafgaande BMT had ondergaan en 73% een voorafgaande multi-agens chemotherapie. De
patiënten werden behandeld met Imatinib doses van 260 mg/m2/dag (n=5), 340 mg/m2/dag (n=9),
440 mg/m2/dag (n=7) en 570 mg/m2/dag (n=5). Van de 9 patiënten met chronische fase CML voor wie
cytogenetische gegevens beschikbaar waren, verkregen er respectievelijk 4 (44%) en 3 (33%) een
complete en partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77%.
In totaal 51 kinderen met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de chronische fase
werden geïncludeerd in een open-label, multicentra, eenarmig fase II-onderzoek. Patiënten werden
behandeld met Imatinib 340 mg/m2/dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van dosisbeperkende
toxiciteit. Imatinibbehandeling induceert een snelle respons bij nieuw gediagnosticeerde kinderen met
CML met een CHR van 78% na 8 weken therapie. De hoge CHR ging gepaard met de ontwikkeling
van een complete cytogenetische respons (CCyR) van 65%, wat vergelijkbaar is met de resultaten
zoals gezien bij volwassenen. Bovendien werd een partiële cytogenetische respons (PCyR) gezien bij
16% voor een MCyR van 81%. De meerderheid van de patiënten die een CCyR bereikten ontwikkelde
de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een mediane tijd tot respons van 5,6 maanden, gebaseerd op de
Kaplan-Meier schatting.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met Imatinib in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia
chromosoom (bcr-abl translocatie)-positieve chronische myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische studies bij Ph+ ALL
Nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL: Imatinib, gebruikt als enig middel, induceerde een significant
hogere complete hematologische respons dan chemotherapie (96,3% vs. 50%; p=0,0001) in een
gecontroleerde studie (ADE10) naar imatinib versus chemotherapie inductie bij 55 nieuw
gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder. Wanneer salvagetherapie met imatinib werd
toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9 (81,8%) van de
11 patiënten een complete hematologische respons. Dit klinisch effect werd geassocieerd met een
hogere reductie in bcr-abl transcripten bij de met imatinib behandelde patiënten in vergelijking met de
chemotherapie-arm na 2 weken therapie (p=0,02). Alle patiënten kregen imatinib en
consolidatiechemotherapie (zie Tabel 4) na inductie en de niveaus van bcr-abl transcripten waren
gelijk in de twee armen na 8 weken. Zoals verwacht op basis van de studieopzet werd geen verschil
waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten met een
complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte hadden, een betere uitkomst hadden in
termen van remissieduur (p=0,01) en ziektevrije overleving (p=0,02).
22
in vier ongecontroleerde klinische studies (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn consistent met de
hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met chemotherapie-inductie (zie Tabel 4)
resulteerde in een complete hematologische respons van 93% (147 van 158 evalueerbare patiënten) en
in een belangrijke cytogenetische respons van 90% (19 van 21 evalueerbare patiënten). De complete
moleculaire respons was 48% (49 van 102 evalueerbare patiënten). In twee studies (AJP01 en AUS01)
waren ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) steeds langer dan 1 jaar en ze waren
superieur ten opzichte van historische controles (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tabel 4
Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib

Studie ADE10
Voorfase DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., dag 3, 4, 5;
MTX 12 mg intrathecaal, dag 1
Remissie-inductie
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., daf 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 uur), dag 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m2 i.v.(1 uur) dag 1;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., dag 22-25, 29-32
Consolidatietherapie
MTX 500 mg/m2 i.v. (24 uur), dag 1, 15;
I, III, V
6-MP 25 mg/m2 oraal, dag 1-20
Consolidatietherapie
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 uur), dag 1-5;
II, IV
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 uur), dag 1-5
Studie AAU02
Inductietherapie (de
Daunorubicine 30 mg/m2 i.v., dag 1-3, 15-16;
novo Ph+ ALL)
VCR 2 mg totale dosis i.v., dag 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m2 i.v., dag 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 oraal, dag 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 oraal, dag 1-28;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22; Ara-C 40
mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22; Methylprednisolon 40
mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22
Consolidatie (de novo Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v.(3 uur), daf 1-4;
Ph+ ALL)
Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1
Studie ADE04
Voorfase
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1
Inductietherapie I
DEX 10 mg/m2 oraal, dag 1-5;
VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;
Daunorubicine 45 mg/m2 i.v., dag 6-7, 13-14
Inductietherapie II
CP 1 g/m2 i.v. (1 uur), dag 26, 46;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 uur), dag 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m2 oral, dag 26-46
Consolidatietherapie
DEX 10 mg/m2 oral, days 1-5;
Vindesine 3 mg/m2 i.v., day 1;
MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), day 1;
Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) days 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), day 5
Studie AJP01
Inductietherapie
CP 1,2 g/m2 i.v. (3 uur), dag 1;
Daunorubicine 60 mg/m2 i.v. (1 uur), dag 1-3;
23
Consolidatietherapie
Alternerende chemotherapie cyclus: hoge dosis chemotherapie met MTX
1 g/m2 i.v. (24 uur), dag 1, en Ara-C 2 g/m2 i.v. (elke 12 uur), dag 2-3,
gedurende 4 cycli
Onderhoud
VCR 1,3 g/m2 i.v., dag 1;
Prednisolon 60 mg/m2 oraal, dag 1-5

Studie AUS01
Inductie-consolidatie
Hyper-CVAD regime: CP 300 mg/m2 i.v. (3 uur, elke 12 uur), dag 1-3;
therapie
Vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11;
Doxorubicine 50 mg/m2 i.v. (24 uur), dag 4;
DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m2 i.v.
(24 uur), dag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 uur, elke 12 uur), dag 2-3 (totaal van
8 cycli)
Onderhoud
VCR 2 mg i.v. maandelijks gedurende 13 maanden;
Prednisolon 200 mg oraal, 5 dagen per maand gedurende 13 maanden
Alle behandelingen omvatten toediening van steroïden voor CNS prophylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclofosfamide; DEX: dexamethason; MTX: methotrexaat; 6 -
MP: 6-mercaptopurine; VM26: teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.: intraveneus
Pediatrische patiënten: In studie I2301 werden in totaal 93 pediatrische, adolescente en jongvolwassen
patiënten (van 1 tot 22 jaar oud) met Ph+ ALL geïncludeerd in een open-label, multicentrum,
sequentiële cohort-, niet-gerandomiseerde fase III-studie en behandeld met Imatinib (340 mg/m2/dag) in
combinatie met intensieve chemotherapie na inductietherapie. Imatinib werd met tussenpozen
toegediend in cohorten 1-5, met toenemende duur en vroegere start van Imatinib van cohort tot cohort;
cohort 1 kreeg de laagste intensiteit en cohort 5 kreeg de hoogste intensiteit van Imatinib (langste duur
in dagen met continue dagelijkse dosering van Imatinibgedurende de eerste chemotherapiekuren).
Continue dagelijkse blootstelling aan Imatinib in het begin van de behandelingskuur in combinatie met
chemotherapie bij cohort 5-patiënten (n=50) verbeterde de 4-jaars voorvalvrije overleving (event-free
survival (EFS)) in vergelijking met historische controles (n=120), die standaard chemotherapie kregen
zonder Imatinib (respectievelijk 69,6% vs. 31,6%). De geschatte 4-jaars OS bij cohort 5-patiënten was
83,6% in vergelijking met 44,8% bij historische controles. 20 van de 50 (40%) patiënten in cohort 5
kregen een hematopoietische stamceltransplantatie.
Tabel 5 Chemotherapieregimes gebruikt in combinatie met imatinib in studie I2301
Consolidatie blok 1
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
(3 weken)
Ifosfamide (1,8 g/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
MESNA (360 mg/m2/dosis q3h, x 8 doses/dag, i.v.): dagen 1-5
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 6-15 of tot ANC >1500 post nadir
IT Methotrexaat (aangepast voor de leeftijd): ENKEL op dag 1
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 8, 15
Consolidatie blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(3 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 1
ARA-C (3 g/m2/dosis q12h x 4, i.v.): dagen 2 en 3
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 4-13 of tot ANC >1500 post nadir
Reïnductie blok 1
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, i.v.): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
24
Intensivering blok 1
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m2, IM): dag 44
Reïnductie blok 2
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, iv): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Intensivering blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
6 doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m2, IM): dag 44
Onderhoud
MTX (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(8-wekencycli)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x
Cycli 1­4
6 doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 8-28
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
CPM (300 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
MESNA i.v.: dagen 29-33
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 34-43
Onderhoud
Craniale bestraling (alleen Blok 5)
(8-wekencycli)
12 Gy in 8 fracties voor alle patiënten die bij diagnose CNS1 en
Cyclus 5
CNS2 zijn
18 Gy in 10 fracties voor patiënten die bij diagnose CNS3 zijn
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 11-56 (geen 6-MP toedienen
gedurende de 6-10 dagen van craniale bestraling, te beginnen op dag 1
van Cyclus 5. Start 6-MP de 1e dag na het afronden van de craniale
bestraling.) Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22, 29,
Onderhoud
36
V ,
C43
R ,
( 5
1,05 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
(8-wekencycli) Cycli 6-
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
12
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 1-56
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

25
Studie AIT07 was een multicentrum, open-label, gerandomiseerde, fase II/III-studie waarin
128 patiënten (1 tot <18 jaar) werden geïncludeerd en behandeld met imatinib in combinatie met
chemotherapie. Veiligheidsgegevens van deze studie lijken in lijn te zijn met het veiligheidsprofiel van
imatinib bij Ph+ ALL-patiënten.
Recidiverende/refractaire Ph+ ALL: Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten
met recidiverende/refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten die evalueerbaar
waren voor respons, in een hematologische respons van 30% (9% complete respons) en een
belangrijke cytogenetische respons van 23%. (Opgemerkt dient te worden dat 353 van de
411 patiënten waren behandeld in een 'expanded access' programma zonder dat primaire
responsgegevens waren verzameld). De mediane tijd tot progressie in de algehele populatie van
411 patiënten met recidiverende /refractaire Ph+ ALL varieerde van 2,6 tot 3,1 maanden, en de
mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde van 4,9 tot 9 maanden. De
gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin alleen patiënten van
55 jaar of ouder werden opgenomen.
Klinische studies bij MDS/MPD
Ervaring met Imatinib bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en
cytogenetische responscijfers. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
toegenomen overleving aantonen. Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie
B2225) werd uitgevoerd, waarin Imatinib werd onderzocht bij verschillende patiëntenpopulaties die
leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS/MPD, die werden behandeld met 400 mg Imatinib per dag.
Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een partiële
hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse ontwikkelden drie van de
vier patiënten met gedetecteerde PDGFR-gen herschikkingen een hematologische respons (2 CHR en
1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.
Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve
neoplasmen met PDGFR--herschikking die behandeld werden met Imatinib. De 23 patiënten die
opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis Imatinib van 264 mg
(bereik:
100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar). Omwille van het
observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en moleculaire
evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen patiënten.
Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-responders
waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87%) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1%) patiënten en MR
bij 11/23 (47,8%) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op basis van patiënten
met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR, CCyR en MR
respectievelijk 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) en 11/17 (64,7%).
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS/MPD vermeld in 13 publicaties. 21 patiënten
werden behandeld met 400 mg Imatinib per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen. Bij
elf patiënten werd PDGFR-gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een
PHR. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie wees de
bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische remissie
bleven (bereik 32-38 maanden). In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up gegevens van
26
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met MDS/MPD. In
4 publicaties werden 5 gevallen gerapporteerd van MDS/MPD in samenhang met herschikkingen van
het PDGFR-gen. De patiënten waren 3 maanden tot 4 jaar oud en imatinib werd gegeven in een
dosering van 50 mg dagelijks of in een dosering van 92,5 tot 340 mg/m² dagelijks. Bij alle patiënten
werden een volledige hematologische respons, een cytogenetische respons en/of een klinische respons
verkregen.
Klinische studies bij HES/CEL
Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd waarin Imatinib
werd getest bij verschillende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten,
geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. In deze studie werden 14 patiënten
met HES/CEL behandeld met 100 mg tot 1.000 mg Imatinibper dag. Nog eens 162 patiënten met
HES/CEL, vermeld in 35 gepubliceerde case reports en case series, kregen Imatinib met een dosis van
75 mg tot 800 mg per dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale
populatie van 176 patiënten. Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFR fusie kinase
vastgesteld. Al deze patiënten met FIP1L1-PDGFR fusie kinase bereikten een complete
hematologische respons. Het FIP1L1-PDGFR fusie kinase was of negatief of onbekend bij
115 patiënten, van wie 62 (54%) een complete (n=46) of een partiële (n=16) hematologische respons
bereikten.Noge eens vier HES patiënten in andere 3 gepubliceerde rapporten bleken FIP1L1-
PDGFR-positief te zijn. Alle 65 FIP1L1-PDGFR fusie kinase positieve patiënten bereikten een
CHR die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage).
Zoals vermeld in een recente publicatie bereikten 21 van deze 65 patiënten ook complete moleculaire
remissie met een mediane follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van deze
patiënten varieerde van 25 tot 72 jaar. Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en andere
orgaandisfunctie afwijkingen gemeld in de case reports door de onderzoekers. Verbeteringen werden
gemeld in de volgende orgaanstelsels: hart, zenuwstelsel, huid/onderhuid, ademhalingsstel-
sel/borstkas/mediastinum, skeletspier/bindweefsel/bloedvat, en maagdarmstelsel.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met HES/CEL. In
3 publicaties werden 3 gevallen van HES en CEL in samenhang met herschikkingen van het PDGFR-
gen gerapporteerd. De patiënten waren 2 tot 16 jaar oud en imatinib werd gegeven in een dosering van
300 mg/m² dagelijks of in een dosering van 200 tot 400 mg dagelijks. Bij alle patiënten werden een
volledige hematologische respons, een volledige cytogenetische respons en/of een volledige
moleculaire respons behaald.
Klinische studies bij niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST
Eén fase II open-label, gerandomiseerde, ongecontroleerde multinationale studie werd uitgevoerd
bij patiënten met niet-reseceerbare of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren
(GIST). In deze studie werden 147 patiënten opgenomen en gerandomiseerd op ofwel 400 mg
ofwel 600 mg oraal eenmaal per dag, tot 36 maanden. Deze patiënten varieerden in leeftijd van 18
tot 83 jaar en hadden een pathologische diagnose van Kit-positieve maligne GIST die niet-
reseceerbaar en/of gemetastaseerd was. Er werd routinematig immunohistochemie uitgevoerd met
Kit antilichaam (A- 4502, konijn polyclonaal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,
CA) volgens analyse met een avidine-biotine-peroxidase complex methode na antigen herstel.
Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve responscijfers. Tumoren
moesten meetbaar zijn op tenminste in één plaats van de ziekte, en respons werd gedefinieerd op
basis van de criteria van de Southwestern Oncology Group (SWOG). De resultaten zijn
weergegeven in Tabel 6.
27
Tabel 6
Beste tumorrespons in studie STIB2222 (GIST)
Alle doses (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
Beste respons
n (%)
Complete respons
1 (0,7)
Partiële respons
98 (66,7)
Stabiele ziekte
23 (15,6)
Progressieve ziekte
18 (12,2)
Niet evalueerbaar
5 (3,4)
Onbekend
2 (1,4)

Er waren geen verschillen in responscijfers tussen de twee doseringsgroepen. Een significant aantal
patiënten bij wie de ziekte stabiel was op het moment van de interim analyse, bereikte een partiële
respons met langere behandeling (mediane follow-up 31 maanden). Mediane tijd tot respons was
13 weken (95% BI 12­23). Mediane tijd tot therapiefalen in responders was 122 weken (95% BI 106­
147), terwijl dit in de gehele studiepopulatie 84 weken (95% BI 71­109) bedroeg. De mediane
algemene overleving is niet bereikt. De Kaplan-Meier schatting voor overleving na 36 maanden
follow-up is 68%.
In twee klinische studies (studie B2222 en een intergroepstudie S0033) werd de dagelijkse dosis
Imatinib verhoogd tot 800 mg bij patiënten die progressie vertoonden op een lagere dagelijkse dosis van
400 mg of 600 mg. De dagelijkse dosis werd verhoogd tot 800 mg bij in totaal 103 patiënten;
6 patiënten bereikten een partiële respons en 21 stabilisatie van hun ziekte na dosisverhoging voor e en
algemeen klinisch voordeel van 26%. Uit de beschikbare veiligheidsgegevens blijkt het verhogen van
de dosis tot 800 mg per dag bij patiënten die progressie vertonen op de lagere doses van 400 mg of
600 mg het veiligheidsprofiel van Imatinib niet te beïnvloeden.
Klinische studies bij adjuvante GIST
In de adjuvante setting werd Imatinib onderzocht in een multicenter, dubbelblinde, langetermijn,
placebogecontroleerde fase III-studie (Z9001) met 773 patiënten. De leeftijd van deze patiënten
varieerde van 18 tot 91 jaar. Patiënten met een histologische diagnose van primaire GIST met
expressie van Kit-eiwit door middel van immunochemie en een tumorgrootte 3 cm maximale
dimensie, met complete resectie van primaire GIST binnen 14-70 dagen vóór registratie, werden
geïncludeerd. Na resectie van de primaire GIST werden de patiënten gerandomiseerd naar een van de
twee armen: Imatinib 400 mg/dag of overeenkomend placebo gedurende één jaar.
Het primaire eindpunt van de studie was recidief-vrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf
de dag van randomisatie tot de dag van recidief of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Imatinib verlengde RFS significant, met 75% van de patiënten recidief-vrij op 38 maanden in
de Imatinib groep ten opzichte van 20 maanden in de placebogroep (95% BIs, respectievelijk
[30 - niet te schatten] en [14 - niet te schatten]); (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610],
p<0,0001). Op één jaar was de algehele RFS significant beter voor Imatinib (97,7%) ten
opzichte van placebo (82,3%), (p<0,0001). Het risico op recidief was dus verminderd met
ongeveer 89% in vergelijking met placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049-0,264]).
Het risico op een recidief bij patiënten na chirurgische ingreep van hun primaire GIST
werd retrospectief beoordeeld op basis van de volgende prognostische factoren:
tumorgrootte, mitotische index, tumorlocatie. Gegevens van de mitotische index waren
beschikbaar voor 556 van de 713 'intention-to-treat' (ITT) populatie. De resultaten van
subgroepanalyses volgens de 'United States National Institute of Health' (NIH) en de
'Armed Forces Institute of Pathology' (AFIP)
28
een laag en zeer laag risico. Er werd geen voordeel in algehele overleving waargenomen.
Tabel 7 Samenvatting van studie Z9001 RFS analyses volgens NIH en AFIP
risicoclassificatie

Risico Nivea
%
Aantal
Algemene
RFS (%)
criteria
u van
patiënte
gebeurtenisse
hazard ratio
12 maanden
24 maanden
risico
n
n / aantal
(95% BI)*
p
I a
mtië
atintien
b
vs
Imatinib vs
Imatinib vs
placebo
placebo
placebo
NIH
Laag
29,5
0/86 vs. 2/90
N.S.
100 vs. 98,7
100 vs. 95,5
Matig
25,7
4/75 vs. 6/78
0,59 (0,17; 2,10)
100 vs. 94,8
97,8 vs. 89,5
Hoog
44,8
21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49)
94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6
AFIP
Zeer laag
20,7
0/52 vs. 2/63
N.S.
100 vs. 98,1
100 vs. 93,0
Laag
25,0
2/70 vs. 0/69
N.S.
100 vs. 100
97,8 vs. 100
Matig
24,6
2/70 vs. 11/67
0,16 (0,03; 0,70)
97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3
Hoog
29,7
16/84 vs. 39/81
0,27 (0,15; 0,48)
98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5
* Volledige follow-up periode; N.S. ­ Niet schatbaar
Een tweede multicenter, open-label fase III-studie (SSG XVIII/AIO) vergeleek 12 maanden
behandeling met Imatinib 400 mg/dag vs. 36 maanden behandeling. Patiënten voldeden na een
chirurgische resectie van GIST aan één van de volgendevoorwaarden: tumordiameter >5 cm en
mitotische telling >5/50 `high power fields' (HPF); of tumordiameter >10 cm en elke mitotische telling;
of tumor van elke grootte met mitotische telling >10/50 HPF; of tumoren gescheurd in de peritoneale
holte. Een totaal van 397 patiënten gaf toestemming voor deelname aan de studie en werd
gerandomiseerd voor de studie (199 patiënten in de 12-maanden-arm en 198 patiënten in de 36-
maanden arm). De mediane leeftijd was 61 jaar (bereik 22 tot 84 jaar). De mediane duur van follow-up
was 54 maanden (vanaf de datum van randomisatie tot data cut-off), met een totaal van 83 maanden
tussen de randomisatie van de eerste patiënt en de cut-off datum.
Het primaire eindpunt van de studie was recidief-vrije overleving (RFS), gedefinieerd als de tijd vanaf
de dag van randomisatie tot de dag van recidief of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Zesendertig (36) maanden behandeling met Imatinibverlengde de RFS significant in vergel ijking met
12 maanden Imatinib-behandeling (met totale hazard ratio (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabel
8, Figuur 1).
Bovendien verlengde zesendertig (36) maanden behandeling met Imatinib de algehele overleving (OS)
significant in vergelijking met 12 maanden Imatinib-behandeling (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187)
(Tabel 8, Figuur 2).
Een langere duur van de behandeling (>36 maanden) kan de start van verdere recidieven uitstellen. De
invloed van deze waarneming op de algehele overleving blijft echter onbekend.
Het totaal aantal overledenen was 25 voor de 12-maanden behandelingsarm en 12 voor de 36-maanden
behandelingsarm.
Een behandeling met imatinib gedurende 36 maanden was superieur ten opzichte van een behandeling
gedurende 12 maanden in de ITT analyse, d.w.z. met inbegrip van de volledige studiepopulatie. In een
geplande subgroepanalyse per mutatietype, was de HR 0,35 [95% BI: 0,22, 0,56] voor RFS voor een
behandeling van 36 maanden bij patiënten met mutaties van exon 11. Er kunnen geen conclusies
getrokken worden voor andere minder vaak voorkomende mutatiesubgroepen omwille van het laag
aantal geobserveerde voorvallen.
29
Tabel 8
12-maanden en 36-maanden Imatinib-behandeling (SSGXVIII/AIO Studie)


12-maanden behandelingsarm
36-maanden behandelingsarm
RFS
%(BI)
%(BI)
12 maanden
93,7 (89,2--96,4)
95,9 (91,9-97,9)
24 maanden
75,4 (68,6-81,0)
90,7 (85,6-94,0)
36 maanden
60,1 (52,5-66,9)
86,6 (80,8-90,8)
48 maanden
52,3 (44,0-59,8)
78,3 (70,8-84,1)
60 maanden
47,9 (39,0-56,3)
65,6 (56,1-73,4)
Overleving
36 maanden
94,0 (89,5-96,7)
96,3 (92,4-98,2)
48 maanden
87,9 (81,1-92,3)
95,6 (91,2-97,8)
60 maanden
81,7 (73,0-87,8)
92,0 (85,3-95,7)



Figuur 1
Kaplan-Meier schattingen voor primair eindpunt recidief-vrije overleving (ITT

populatie)
g
n
i
v
e
rl
e
v
o

e
j
i
r
v
-
f
e
i
d
i
c
e
r na
v
P < 0,0001

d
i
Hazard ratio 0,46
he
(95% Bl, 0,32-0,65)
k
lij
n
N
Vvl
Cen
j
i
h
----
(1) Imatinib 12 MA:
199
84
115
sc
r
-----
(2) Imatinib 36 MA:
198
50
148
aa
Gecensureerde waarnemingen
W
Overlevingstijd in maanden





Met risico op : Voorvallen




(1) 199:0 182:8
177:12
163:25
137:46
105:65
88:72
61:77
49:81
36:83
27:84
14:84
10:84
2:84
0:84
(2) 198:0 189:5
184:8
181:11
173:18
152:22
133:25
102:29
82:35
54:46
39:47
21:49
8:50
0:50
30
Kaplan-Meier schattingen voor algehele overleving (ITT populatie)
g
n
i
v
e
rl
e
v
o
e
l
he
ge
l
a
n
a
P = 0,019
v
d
i
Hazard ratio 0,45
he
(95% Bl, 0,22-0,89)
k
lij
N
Vvl
Cen
n
j
i
h
----
(1) Imatinib 12 MA:
199
25
174
sc
r
-----
(2) Imatinib 36 MA:
198
12
186
aa
Gecensureerde waarnemingen
W
Overlevingstijd in maanden
Met risico op : Voorvallen
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7
152:7
119:8
100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met een c -Kit-positieve
GIST. In 7 publicaties werden 17 gevallen van GIST (met of zonder mutaties van Kit en PDGFR)
gerapporteerd. De patiënten waren 8 tot 18 jaar oud en imatinib werd gegeven in zowel een adjuvante
als gemetastaseerde setting in een dosering van 300 tot 800 mg per dag. Bij de meeste pediatrische
patiënten die werden behandeld wegens GIST, ontbraken gegevens over c-kit- of PDGFR-mutaties,
wat kan hebben geleid tot wisselende klinische resultaten.
Klinische studies bij DFSP
Eén fase II, open label, multicenter, klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd met
12 patiënten met DFSP die werden behandeld met 800 mg Imatinib per dag. De leeftijd van de
DFSP patiënten varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na
initiële resectieve chirurgie en ongeschikt geacht voor verdere resectieve ingreep op het moment van
deelname aan de studie. Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op obj ectieve
responscijfers. 9 van de 12 geïncludeerde patiënten toonden een respons, 1 een complete en 8 een
partiële. 3 van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De
mediane behandelingsduur in studie B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van
24,3 maanden. Nog eens 6 DFSP patiënten die werden behandeld met Imatinib werden in
5 gepubliceerde case reports gemeld, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar. De volwassen
patiënten die werden gemeld in de gepubliceerde literatuur waren behandeld met 400 mg (4 gevallen)
of 800 mg (1 geval) Imatinib per dag. Vijf (5) patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en
2 partieel. De mediane behandelingsduur in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en
meer dan 20 maanden. De translocatie t(17:22)[(q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig in
bijna alle responders op Imatinibbehandeling.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met DFSP. In 3 publicaties
werden 5 patiënten met DFSP en herschikkingen van het PDGFR-gen gerapporteerd. Het ging om
pasgeborenen en patiënten tot 14 jaar oud en imatinib werd gegeven in een dosering van 50 mg
dagelijks of in een dosering van 400 tot 520 mg/m2 dagelijks. Bij alle patiënten werden een partiële
en/of volledige respons behaald.
31
Farmacokinetiek van Imatinib
De farmacokinetiek van Imatinib is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg.
Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28; op dat
moment hadden de plasma concentraties de steady state bereikt.
Absorptie
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98%. Er was een hoge
interpatiënt variabiliteit in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis. Wanneer het middel
werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11%
verlaging van de Cmax en een verlenging van de tmax met 1,5 uur), met een kleine reductie van de AUC
(7,4%) vergeleken met omstandigheden van vasten. Het effect van voorafgaande gastrointestinale
chirurgie op de geneesmiddelabsorptie is niet bestudeerd.
Distributie
Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95%, op
basis van in vitro experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zure-glycoproteïne, met slechts
weinig binding aan lipoproteïne.
Biotransformatie
De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine
derivaat, dat in vitro een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding. De plasma AUC
van deze metaboliet was slechts 16% van de AUC van imatinib. De plasma eiwitbinding van de N-
gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65% van de
circulerende radioactiviteit (AUC (0-48h)). De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een
aantal minder belangrijke metabolieten.
De in vitro resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de
biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol,
aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erytromycine, fluconazol, hydroxyurea, norfloxacine,
penicilline V) toonden alleen erytromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM) een inhibitie op
het metabolisme van imatinib, die een klinische betekenis kan hebben.
Imatinib toonde in vitro aan een competitieve inhibitor te zijn voor markersubstraten voor CYP2C9,
CYP2D6 en CYP3A4/5. Ki waarden in humane levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en
7,9 µmol/L. Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2­4 µmol/L, bijgevolg is een
inhibitie mogelijk van het CYP2D6- en/of CYP3A4/5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5 -fluorouracil,
maar het inhibeerde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van
CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Deze Ki waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van imatinib
bij patiënten, bijgevolg is er geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van ofwel 5 -
fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Eliminatie
Gebaseerd op de recuperatie van de verbinding(en) na een orale dosis van 14C-gemerkt imatinib, werd
ongeveer 81% van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68% van de dosis) en de urine
(13% van de dosis). Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25% van de dosis (5% urine,
20% faeces), de rest zijnde metabolieten.
Plasma farmacokinetiek
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers was de t½ ongeveer 18 uur, wat er op wijst dat eenmaal
daagse dosering geschikt is. De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de dosis was
lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25­1.000 mg imatinib na orale
toediening. Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de
accumulatie bedroeg 1,5- tot 2,5-maal bij steady state bij een dosering van eenmaal daags.
32
Populatie farmacokinetiek
Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect van
de leeftijd op het distributievolume (12% verhoging bij patiënten >65 jaar). Dit verschil wordt niet als
klinisch significant gezien. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is zodanig
dat voor een patiënt, die 50 kg weegt, verwacht wordt dat de gemiddelde klaring 8,5 liter per uur
bedraagt, terwijl voor een patiënt, die 100 kg weegt, de klaring zal stijgen tot 11,8 liter per uur. Deze
verschillen worden niet als voldoende beschouwd om een dosis aanpassing op basis van kg
lichaamsgewicht te rechtvaardigen. Er is geen invloed van het geslacht op de kinetiek van imatinib.
Farmacokinetiek bij kinderen
Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische
patiënten in fase I- en fase II-studies. Met een dosering bij kinderen van 260 en 340 mg/m2/dag werd
een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk 400 en 600 mg bij volwassen patiënten.
Uit de vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij het doseringsniveau van 340 mg/m2/dag
bleek een 1,7-voudige geneesmiddelenaccumulatie na herhaalde eenmaal daagse toedieningen.
Op basis van gepoolde populatiefarmacokinetische analyse bij pediatrische patiënten met
hematologische aandoeningen (CML, Ph+ ALL of andere hematologische aandoeningen behandeld
met imatinib), neemt de klaring van imatinib toe met toenemend lichaamsoppervlak (Body Surface
Area (BSA)). Na correctie voor het BSA-effect hadden andere demografische parameters zoals
leeftijd, lichaamsgewicht en Body Mass Index geen klinisch significante effecten op de blootst elling
aan imatinib. De analyse bevestigde dat blootstelling aan imatinib bij pediatrische patiënten die
260 mg/m² eenmaal per dag kregen (niet meer dan 400 mg eenmaal daags) of 340 mg/m² eenmaal per
dag (niet meer dan 600 mg eenmaal daags) vergelijkbaar was met de blootstelling bij volwassen
patiënten die imatinib 400 mg of 600 mg eenmaal per dag kregen.
Aantasting van orgaanfuncties
Imatinib en zijn metabolieten worden niet in significante mate via de nier uitgescheiden. Patiënten met
milde en matige nierfunctiestoornissen blijken een hogere plasmablootstelling te hebben dan patiënten
met een normale nierfunctie. De toename is ongeveer 1,5- tot 2-voudig, overeenkomend met een 1,5-
voudige verhoging van plasma AGP, waaraan imatinib sterk bindt. De klaring van het vrije
geneesmiddel imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met nierfunctiestoornissen en
patiënten met een normale nierfunctie, aangezien de renale uitscheiding slechts een geringe
eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke
interindividuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met
verschillende gradaties van leverfunctiestoornissen vergeleken met patiënten met normale leverfunctie
(zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Toxiciteitsstudies met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische wijzigingen bij
ratten, honden en apen, gepaard gaand met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
33
Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die behandeld werden gedurende 2 weken, met focale
mineralisatie en dilatatie van de renale tubulus en tubulaire nefrose. Bij verschillende van deze dieren
werden verhoogde 'blood urea nitrogen' (BUN) en creatinine waargenomen. Bij ratten werd
hyperplasie van het transitionaal epitheel in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij
doses van meer dan 6 mg/kg in de 13-weken durende studie, zonder wijzigingen in serum- of
urineparameters. Een verhoogd aantal van opportunistische infecties werd waargenomen bij
chronische imatinib behandeling.
In een 39-weken durende apenstudie, werd er geen 'NOAEL' ('no observed adverse effect level')
vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, ongeveer één-derde van de humane maximumdosis van
800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Behandeling van deze dieren resulteerde in een
verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een in vitro bacteriële
celtest (Ames test), een in vitro zoogdierenceltest (muislymfoma) en in een in vivo rat micronucleus
test. Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een in vitro zoogdierceltest
(Chinees hamsterovarium) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de aanwezigheid van
metabole activatie. Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in
het eindproduct zijn positief voor mutagenese in de Ames test. Eén van deze intermediaire producten
was ook positief in de muislymfoma test.
In een fertiliteitsstudie, waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd werden,
was het gewicht van testikels en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij
60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doses 20 mg/kg. Een lichte tot matige reductie in
de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses >30 mg/kg. Wanneer
vrouwelijke ratten werden gedoseerd 14 dagen voor paring en verder tot dag 6 van de dracht, was er
geen effect op de paring, noch op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van 60 mg/kg, vertoonden
vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd aantal levende
foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doses 20 mg/kg.
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in
de 45 mg/kg/dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis was zowel het
aantal doodgeboren jongen als het aantal dat stierf tussen postpartum dagen 0 en 4 verhoogd. In de F1
nakomelingen, waren bij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd vanaf
de geboorte tot het moment dat ze gedood werden en het aantal jongen dat het criterium voor
preputiale scheiding haalde was licht verlaagd. F1 fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl er een verhoogd
aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij 45 mg/kg/dag.
De 'no observed effect level' ('NOEL') voor zowel de moederdieren als de F1 generatie was
15 mg/kg/dag (één vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doses 100 mg/kg,
ongeveer gelijk aan de maximum klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het lichaamsoppervlak.
Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele, afwezige/gereduceerde frontale en afwezige
pariëtale botten. Deze effecten werden niet waargenomen bij doses 30 mg/kg.
Er werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd in de ontwikkelingstoxicologiestudie bij jonge
34
In de 2-jaars carcinogeniteitsstudie bij ratten resulteerde de toediening van 15, 30 en 60 mg/kg/dag
imatinib in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/kg/dag en
vrouwtjes bij 30 mg/kg/dag. Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie
(beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes), en preputiale klierpapillomen
zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren. Doelorganen voor
neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne
darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papillomen/carcinomen van de preputiale/clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/kg/dag,
wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op
AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij
kinderen (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m2/dag. De 'no observed effects level' ('NOEL') was
15 mg/kg/dag. Nieradenomen/carcinomen, urineblaas en urethra papillomen, adenocarcinomen van de
dunne darm, bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire tumoren van de bijnieren en
papillomen/carcinomen van de non-glandulaire maag werden waargenomen bij 60 mg/kg/dag, wat
ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij
respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag en 1,2 keer de dagelijkse blootstelling bij kinderen bij
340 mg/m2/dag. De 'no observed effects level' ('NOEL') was 30 mg/kg/dag.
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniciteitsstudie bij de rat zijn
nog niet opgehelderd voor de mens.
Niet-neoplastische lesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische studies, waren het
cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden. De belangrijkste veranderingen
waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie tot gevolg bij sommige
dieren.
Het werkzame bestanddeel imatinib vertoont een milieurisico voor sedimentorganismen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Vloeibaar maltitol (E965)
Glycerol (E422)
Natriumbenzoaat (E211)
Acesulfaamkalium (E950)
Citroenzuurmonohydraat
Aardbeiensmaak (smaakcomponenten, glyceryltriacetaat, water, tri-ethylcitraat)
Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
ongeopende fles
3 jaar
35
Na eerste opening
30 dagen; bewaar de fles onder de 25°C

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de originele verpakking, ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities na eerste opening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Amberkleurige polyethyleentereftalaat (PET) fles met een kindveilige verzegelde (TE-EPE gevoerde)
sluiting met 150 ml orale oplossing.
Elke doos bevat 1 fles en één orale polypropyleenspuit van 10 ml (gegradueerd in stappen van 0,25 ml,
overeenkomend met 20 mg imatinib), alsmede een adapter van polyethyleen met lage dichtheid.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften te worden vernietigd.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Koanaa Healthcare GmbH
Fehrgasse 7
2401 Fischamend, Oostenrijk
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Imatinib Koanaa 80 mg/ml orale oplossing
EU/1/21/1568/001
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van de European
Medicines
Agentschap http://www.ema.europa.eu
36













BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
37
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Drehm Pharma GmbH
Hietzinger, Hauptstraße 37/2
A-1130 Wien, Oostenrijk

B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2)
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
38
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
39
A. ETIKETTERING
40
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib Koanaa 80 mg/ml orale oplossing
imatinib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml oplossing bevat 80 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen bevatten natriumbenzoaat (E 211) en vloeibare maltitol (E 965).
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Orale oplossing
Fles van 150 ml en een orale spuit van 10 ml met een adapter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Niet gebruiken na 30 dagen na eerste opening van de fles. b

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Na opening: Bewaren beneden 25°C
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)


41

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1568/001

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Imatinib Koanaa 80 mg/ml orale oplossing (alleen voor de buitenverpakking)
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
42








B. BIJSLUITER


43

Imatinib Koanaa 80 mg/ml orale oplossing
imatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Imatinib Koanaa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Imatinib Koanaa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Imatinib Koanaa is een geneesmiddel dat de werkzame stof imatinib bevat. Dit geneesmiddel werkt
door het remmen van de groei van abnormale cellen in de hieronder opgesomde ziekten. Deze
omvatten e nkele soorten kanker.
Imatinib Koanaa is een behandeling voor volwassenen en kinderen met:
-
Chronische myeloïde leukemie (CML). Leukemie is een kanker van de witte bloedcellen.
Deze witte bloedcellen helpen het lichaam gewoonlijk om infecties te bestrijden. Chronische
myeloïde leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen
(genaamd myeloïde cellen), ongecontroleerd gaan groeien.
-
Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph-positieve ALL).
Leukemie is een kanker van witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfoblastaire leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib Koanaa remt de groei van deze cellen.

Imatinib Koanaa is ook een behandeling voor volwassenen met:
-
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD). Dit is een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib Koanaa
remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
-
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL). Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib Koanaa remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze
ziekten.
-
Gastrointestinale stromale tumoren (GIST). GIST is een kanker van de maag en darmen. Het
ontstaat door ongecontroleerde celgroei van de ondersteunende weefsels van deze organen.
-
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib Koanaa remt de groei
van deze cellen.
Verder in de bijsluiter zullen we de afkortingen gebruiken wanneer het over deze ziekten gaat.
Als u vragen heeft over hoe Imatinib Koanaa werkt of waarom dit geneesmiddel aan u werd
44
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Imatinib Koanaa wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen zij van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Als dit op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan zonder Imatinib Koanaa in te nemen.
Als u denkt allergisch te zijn, maar het niet zeker weet, vraag uw arts dan om advies.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een probleem met uw lever, nieren of hart heeft of ooit heeft gehad.
-
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
-
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu mogelijk heeft. Dit is omdat
Imatinib Koanaa ervoor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig
gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
-
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
Imatinib Koanaa inneemt, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van een
bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie (TMA)
wordt genoemd.
Als een of meerdere van bovenstaande gevallen op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan
voordat u Imatinib Koanaa gaat gebruiken.
U kunt gevoeliger worden voor zonlicht wanneer u Imatinib Koanaa gebruikt. Het is belangrijk om
huid die blootgesteld wordt aan de zon te bedekken en om zonnebrandcrème met een hoge
beschermingsfactor (SPF) te gebruiken. Deze voorzorgsmaatregelen zijn ook van toepassing voor
kinderen.

Vertel het uw arts onmiddellijk als u
tijdens de behandeling met Imatinib Koanaa heel
snel aankomt in gewicht. Door Imatinib Koanaa kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden
(ernstige vochtophoping).
Terwijl u Imatinib Koanaa inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt.
U zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Imatinib Koanaa is ook een behandeling voor kinderen met CML. Er is geen ervaring bij kinderen
jonger dan
2 jaar met CML. De ervaring bij kinderen met Ph-positieve ALL is beperkt en de ervaring is zeer
beperkt bij kinderen met MDS/MPD, DFSP, GIST en HES/CEL.
Sommige kinderen en tieners die Imatinib Koanaa gebruiken, kunnen trager groeien dan normaal.
De arts zal tijdens de regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib Koanaa nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft
45
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
-
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
-
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib Koanaa niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal met u de mogelijke risico's van het
innemen van Imatinib Koanaa tijdens de zwangerschap bespreken.
-
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende 15 dagen na het stoppen van de behandeling.
-
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib Koanaa en gedurende 15
dagen na het stoppen van de behandeling, omdat het uw baby kan schaden.
-
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl ze Imatinib Koanaa
gebruiken, worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel gaan zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd
niet en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, tot u zich weer goed voelt.
Imatinib Koanaa bevat maltitol en natriumbenzoaat
Imatinib Koanaa bevat maltitol. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt,
neem dan contact op met uw arts voordat u dit medicijn inneemt.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per ml orale oplossing, dat wil zeggen
dat het in wezen `natriumvrij' is.
Dit geneesmiddel bevat 0,2 mg natriumbenzoaat (E211) in elke ml.

3.
Hoe neemt u dit middel in?
Uw arts heeft Imatinib Koanaa voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt.
Imatinib Koanaa kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Het is belangrijk
dat u dit doet zolang als uw arts of apotheker u dit adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Stop niet met het innemen van Imatinib Koanaa tenzij uw arts u dat gezegd heeft. Neem direct contact
op met uw arts als u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is voorgeschreven door uw
arts of als u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Imatinib Koanaa moet u innemen

Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel oplossing van Imatinib Koanaa u moet innemen.
-
Als u wordt behandeld voor CML:
De gebruikelijke startdosering is 400 mg of 600 mg:
-400 mg eenmaal daags in te nemen als 5 ml.
-600 mg eenmaal daags in te nemen als 7,5 ml.
-
Als u wordt behandeld voor GIST: 46
Voor CML en GIST kan uw arts een hogere of lagere dosis voorschrijven, afhankelijk van hoe u op de
behandeling reageert. Als uw dagelijkse dosis 800 mg (10 ml) is, moet u 's ochtends 5 ml 400 mg en 's
avonds 5 ml 400 mg innemen.
-
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosering is 600 mg, eenmaal daags in te nemen als 7,5 ml.
-
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosering is 400 mg, eenmaal daags in te nemen als 5 ml.
-
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosering is 100 mg, eenmaal daags in te nemen als 1,25 ml. Afhankelijk van hoe u op de
behandeling reageert, kan uw arts besluiten de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 5 ml
eenmaal per dag, afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
-
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De dosis is 800 mg per dag (10 ml), in te nemen als 5 ml 400 mg 's morgens en 5 ml 400 mg 's
avonds.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel oplossing van Imatinib Koanaa u moet geven aan uw kind. De
hoeveelheid Imatinib Koanaa die u moet geven zal afhangen van de conditie, het lichaamsgewicht en
de lengte van uw kind. De
totale dagelijkse dosis bij kinderen mag niet meer zijn dan 800 mg bij CML en 600 mg bij
Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind gegeven worden als een eenmaaldaagse dosis of,
als alternatief mag de dagelijkse dosis opgesplitst worden in twee toedieningen (de helft 's morgens en
de helft 's avonds).

Wijze van toediening en wijze van toediening
Imatinib is voor oraal gebruik.
Neem imatinib in bij een maaltijd en een groot glas water. Dit zal u helpen beschermen tegen
maagproblemen wanneer u Imatinib Koanaa gebruikt.
Uw dosis afmeten met de meegeleverde orale spuit
Uw verpakking bevat een fles met oplossing en een plastic spuit voor toediening in de mond.
Hiermee kunt u de juiste hoeveelheid vloeistof afmeten die aan u is voorgeschreven. De cijfers aan
de zijkant geven aan hoeveel milliliter (ml) vloeistof er in de spuit zit.
In de tabel hieronder vindt u de hoeveelheid geneesmiddel per afgemeten hoeveelheid oplossing
voor de spuit
Elke 20 mg = 0,25 ml
Hoeveelhe
Gemeten
Hoeveelheid Gemeten
Hoeveelhei
Gemeten Hoeveelhei Gemeten
id imatinib hoeveelheid
imatinib
hoeveel-
d imatinib
hoeveel-
d imatinib
hoeveel-
(mg)
(ml)
(mg)
heid (ml)
(mg)
heid (ml) (mg)
heid (ml)
100 mg
1.25 ml
280 mg
3.5 ml
460 mg
5.75 ml
640 mg
8 ml
120 mg
1.5 ml
300 mg
3.75 ml
480 mg
6 ml
660 mg
8.25 ml
140 mg
1.75 ml
320 mg
4 ml
500 mg
6.25 ml
680 mg
8.5 ml
160 mg
2 ml
340 mg
4.25 ml
520 mg
6.5 ml
700 mg
8.75 ml
180 mg
2.25 ml
360 mg
4.5 ml
540 mg
6.75 ml
720 mg
9 ml
200 mg
2.5 ml
380 mg
4.75 ml
560 mg
7 ml
740 mg
9.25 ml
220 mg
2.75 ml
400 mg
5 ml
580 mg
7.25 ml
760 mg
9.5 ml
240 mg
3 ml
420 mg
5.25 ml
600 mg
7.5 ml
780 mg
9.75 ml
260 mg
3.25 ml
440 mg
5.5 ml
620 mg
7.75 ml
800 mg
10 ml
47
Voor kinderen dient de dosering tot de dichtstbijzijnde gemeten hoeveelheid in ml te zijn.

Gebruiksaanwijzing:

· Open de fles: druk op de dop en draai hem tegen de klok in (figuur 1)

· Haal de adapter van de spuit (figuur 2). Steek de adapter in de flessenhals (figuur 3). Zorg
ervoor dat het goed vastzit.



· Pak de spuit en plaats deze in de adapteropening (figuur 4). Draai de fles ondersteboven (figuur
5).



· Vul de spuit met een kleine hoeveelheid oplossing door de zuiger naar beneden te trekken
(figuur 5A), en duw vervolgens de zuiger omhoog om eventuele luchtbellen te verwijderen
(figuur 5B). Trek de zuiger naar beneden tot de maatstreep die overeenkomt met de hoeveelheid
in milliliter (ml) die door uw arts is voorgeschreven (figuur 5C).



· Draai de fles met de goede kant naar boven (figuur 6A). Verwijder de spuit van de adapter
(figuur 6B).
48

· Doe het uiteinde van de spuit in uw mond en druk de zuiger langzaam in om het middel in te
nemen.
· Drink de volledige inhoud van de spuit op.
· Sluit de fles af met de plastic schroefdop.
· Was de spuit af met alleen water.

Hoelang dient Imatinib Koanaa ingenomen te worden
Neem
Imatinib Koanaa elke dag in zolang als uw arts u dat vertelt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel oplossing heeft ingenomen, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts.
Het kan zijn dat u medische verzorging nodig heeft. Neem de geneesmiddelverpakking met u mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Als u een dosis vergeten bent, neem deze in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
-
Ga daarna verder met uw normale schema.
-
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.

4. Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Deze zijn meestal mild tot matig.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of meer
van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
of vaak (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 mensen):
·
Snelle gewichtstoename Imatinib Koanaa kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtophoping).
·
Verschijnselen van infectie, zoals koorts, ernstige rillingen, een pijnlijke keel of zweren in de
mond. Imatinib Koanaa kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u gemakkelijker
infecties
kunt krijgen.
·
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).

Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
of zelden (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 mensen):
·
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (verschijnselen van problemen met het hart).
·
Hoest, moeilijke ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
·
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
·
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of ogen
(verschijnselen van problemen met de lever).
49
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verdikte rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
·
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, stoelgang of urine, zwarte stoelgang (verschijnselen
van maag-darmaandoeningen).
·
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
·
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
·
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeite met spreken,
plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel zoals
bloeding of zwelling in de schedel/hersenen).
·
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
·
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloedingen in de ogen.
·
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
·
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van Raynaud-fenomeen).
·
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
·
Moeilijk horen.
·
Spierzwakte en spasmen, met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering van de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
·
Blauwe plekken.
·
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
·
Spierkrampen met koorts, rood-bruingekleurde urine, pijn of zwakte in uw spieren
(verschijnselen van problemen met de spieren).
·
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met uw
eierstokken of baarmoeder).
·
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten met afwijkende resultaten van laboratoriumtesten (bv. hoge kalium-,
urinezuur- en calciumwaarden en lage fosfaatwaarden in het bloed).
·
Bloedstolsels in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie).
Niet bekend (met de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak deze voorkomen):
·
Combinatie van een uitgebreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog gehalte aan
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met ademnood,
pijn/ongemakkelijk gevoel op de borst, sterk verminderde hoeveelheid urine en dorstig gevoel
enz. (verschijnselen van een allergische reactie samenhangend met de behandeling).
·
Chronisch nierfalen.
·
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen ervaart.
Andere bijwerkingen kunnen het volgende omvatten:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
·
Hoofdpijn of moe voelen.
·
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
·
Huiduitslag.
·
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot tijdens de behandeling met Imatinib Koanaa of
nadat u gestopt bent met het innemen van Imatinib Koanaa
·
Zwelling zoals rond uw enkels of gezwollen ogen.
·
Gewichtstoename.
Als een of meerdere van bovenstaande effecten u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
50
·
Anorexie, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
·
Duizelig of zwak voelen.
·
Probleem met slapen (slapeloosheid).
·
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of wazig
zicht hebben.
·
Neusbloedingen.
·
Pijn of zwelling van uw buik, winderigheid, maagzuur of verstopping.
·
Jeuk.
·
Abnormale haaruitval of dun worden van het haar.
·
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
·
Zweertjes in de mond.
·
Gewrichtspijn met zwelling.
·
Droge mond, droge huid of droge ogen.
·
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
·
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Niet bekend (met de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak deze voorkomen):
·
Rood worden en/of zwelling van de handpalmen en voetzolen wat gepaard kan gaan met een
tintelend gevoel en brandende pijn.
·
Pijnlijke en/of blaarvormige huidletsels.
·
Vertraging van groei bij kinderen en tieners.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5. Hoe bewaart u dit middel?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doos en de fles na EXP.
·
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen
licht.
·
Na opening van de fles niet bewaren boven 25°C. De inhoud van de fles moet na 30 dagen
opening worden weggegooid.
·
Gebruik geen verpakking die beschadigd is of tekenen van manipulatie vertoont.
·
Geneesmiddelen niet weggooien via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Deze maatregelen
helpen het milieu te beschermen.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof is imatinib (als mesylaat). Eén ml orale oplossing bevat 80 mg imatinib (als
mesylaat)
-
De andere stoffen in dit middel zijn maltitol, vloeibaar (E965), glycerol (E422), natriumbenzoaat
(E211), acesulfaamkalium (E950), citroenzuurmonohydraat, aardbeiensmaak
(aromacomponenten, glyceryltriacetaat, water, triethylcitraat), gezuiverd water (raadpleeg
rubriek 2 voor meer informatie over maltitol en de hoeveelheid natrium).
51
Imatinib Koanaa is een heldere gele tot bruingele oplossing.
Imatinib Koanaa is verpakt in een amberkleurige plastic fles van 150 ml met een kindveilige verzegelde
sluiting die 150 ml orale oplossing bevat. Elke doos bevat 1 fles en één orale spuit van 10 ml met adapter
(met maatstrepen die stappen van 0,25 ml aangeven, overeenkomend met 20 mg imatinib).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Koanaa Healthcare GmbH
Fehrgasse 7,
2401 Fischamend, Oostenrijk
Fabrikant
Drehm Pharma GmbH
Hietzinger, Hauptstraße 37/2
A-1130 Wien, Oostenrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van Marketing
Autorisatie Houder.
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in:

52