Incresync 12,5 mg - 45 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Incresync 12,5 mg/30 mg filmomhulde tabletten
Incresync 25 mg/30 mg filmomhulde tabletten
Incresync 25 mg/45 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Incresync 12,5 mg/30 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat alogliptinebenzoaat en pioglitazonhydrochloride, overeenkomend met 12,5 mg
alogliptine en 30 mg pioglitazon.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 121 mg lactose (als monohydraat).
Incresync 25 mg/30 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat alogliptinebenzoaat en pioglitazonhydrochloride, overeenkomend met 25 mg
alogliptine en 30 mg pioglitazon.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 121 mg lactose (als monohydraat).
Incresync 25 mg/45 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat alogliptinebenzoaat en pioglitazonhydrochloride, overeenkomend met 25 mg
alogliptine en 45 mg pioglitazon.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 105 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Incresync 12,5 mg/30 mg filmomhulde tabletten
Licht-perzikkleurige, ronde (diameter ongeveer 8,7 mm), biconvexe, filmomhulde tabletten met op
één kant in rode inkt 'A/P' en '12.5/30' gedrukt.
Incresync 25 mg/30 mg filmomhulde tabletten
Perzikkleurige, ronde (diameter ongeveer 8,7 mm), biconvexe, filmomhulde tabletten met op één kant
in grijze inkt 'A/P' en '25/30' gedrukt.
Incresync 25 mg/45 mg filmomhulde tabletten
Rode, ronde (diameter ongeveer 8,7 mm), biconvexe, filmomhulde tabletten met op één kant in grijze
inkt 'A/P' en '25/45' gedrukt.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Incresync is geïndiceerd voor gebruik als tweede- of derdelijnsbehandeling bij volwassen patiënten
met diabetes mellitus type 2 die 18 jaar en ouder zijn:
als aanvulling op een dieet en lichaamsbeweging, om de glykemische controle te verbeteren
bij volwassen patiënten (vooral patiënten met overgewicht) die onvoldoende controle bereiken
met alleen pioglitazon, en voor wie metformine niet geschikt is wegens contra-indicaties of
intolerantie.
in combinatie met metformine (d.w.z. triple combinatietherapie) als aanvulling op een dieet en
lichaamsbeweging, om de glykemische controle te verbeteren bij volwassen patiënten (vooral
patiënten met overgewicht) die onvoldoende controle bereiken met hun maximale
verdraagbare dosering van metformine en pioglitazon.
Daarnaast kan Incresync worden gebruikt om afzonderlijke tabletten alogliptine en pioglitazon te
vervangen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die 18 jaar en ouder zijn die al met deze
combinatie worden behandeld.
Na het opstarten van de behandeling met Incresync moeten patiënten na 3 tot 6 maanden worden
onderzocht, om te beoordelen of er goed op de behandeling wordt gereageerd (d.w.z. afname van
HbA1c). Bij patiënten die geen adequate respons op de behandeling vertonen, moet Incresync worden
stopgezet. Gezien de potentiële risico's van langdurige behandeling met pioglitazon dienen
voorschrijvers tijdens volgende routineonderzoeken te bevestigen dat het voordeel van Incresync nog
steeds aanwezig is (zie rubriek 4.4).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Voor de verschillende doseringsschema's is Incresync beschikbaar in sterktes van 25 mg/30 mg,
25 mg/45 mg en 12,5 mg/30 mg filmomhulde tabletten.
Volwassenen ( 18 jaar)
De dosis moet voor elke patiënt afzonderlijk worden vastgesteld, op basis van het huidige
behandelschema van de patiënt.
Voor patiënten die intolerant zijn voor metformine of voor wie metformine gecontra-indiceerd is en
die onvoldoende controle bereiken met enkel pioglitazon is de aanbevolen dosis Incresync 1 tablet van
25 mg/30 mg of 25 mg/45 mg eenmaal daags, afhankelijk van de dosis pioglitazon die reeds werd
ingenomen.
Voor patiënten die onvoldoende controle bereiken met tweevoudige therapie met pioglitazon en een
maximale verdragen dosis metformine dient de dosering van metformine te worden aangehouden en
Incresync tegelijkertijd te worden toegediend. De aanbevolen dosering is 25 mg/30 mg of
25 mg/45 mg eenmaal daags, afhankelijk van de dosis pioglitazon die reeds werd ingenomen.
Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer alogliptine wordt gebruikt in combinatie
met metformine en een thiazolidinedion omdat een verhoogd risico op hypoglykemie is waargenomen
bij deze triple therapie (zie rubriek 4.4). Een lagere dosis van het thiazolidinedion of metformine kan
overwogen worden in geval van hypoglykemie.
Voor patiënten die overschakelen van afzonderlijke tabletten alogliptine en pioglitazon dient de
dosering van zowel alogliptine als pioglitazon dezelfde te zijn als de dagelijkse doses die reeds werden
ingenomen.
Specifieke populaties
Ouderen ( 65 jaar)
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van leeftijd (zie rubriek 4.4). Echter, alogliptine dient
voorzichtig gedoseerd te worden aan patiënten met een hoge leeftijd wegens de mogelijk verlaagde
nierfunctie bij deze bevolkingsgroep.
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring (CrCl) > 50 tot 80 ml/min) hoeft
de dosis Incresync niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Voor patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CrCl 30 tot 50 ml/min) dient de helft van de
aanbevolen dosis alogliptine te worden toegediend. Eén tablet 12,5 mg/30 mg of 12,5 mg/45 mg
eenmaal daags, afhankelijk van de dosis pioglitazon die reeds werd ingenomen, wordt daarom
aanbevolen bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Incresync wordt niet aanbevolen voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCl
< 30 ml/min) of met nierziekte in het laatste stadium die moeten worden gedialyseerd.
Een goede beoordeling van de nierfunctie wordt aanbevolen voordat de behandeling met Incresync
wordt gestart en op regelmatige tijdstippen nadien (zie rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis
Incresync mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3, 4.4
en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Incresync bij kinderen en jongeren < 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Incresync dient eenmaal daags, met of zonder voedsel te worden ingenomen. De tabletten moeten in
hun geheel met water worden doorgeslikt.
Indien een dosis vergeten wordt, moet die worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt. Er mag
niet op dezelfde dag een dubbele dosis worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of een voorgeschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie, waaronder een
anafylactische reactie, anafylactische shock en angio-oedeem, op om het even welke
dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4)-remmer (zie rubriek 4.4 en 4.8)
Hartfalen of een voorgeschiedenis met hartfalen (NYHA-klassen I tot IV, zie rubriek 4.4)
Leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4)
Diabetische ketoacidose
Op dit moment aanwezige blaaskanker of een voorgeschiedenis met blaaskanker (zie
rubriek 4.4)
Niet-onderzochte macroscopische hematurie (zie rubriek 4.4).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Incresync mag niet worden gebruikt bij patiënten met diabetes mellitus type 1. Incresync is geen
vervangmiddel voor insuline bij patiënten die insuline nodig hebben.
Vochtretentie en hartfalen
Pioglitazon kan vochtretentie veroorzaken, wat hartfalen kan verergeren of versnellen. Wanneer artsen
patiënten behandelen met minimaal één risicofactor voor het ontwikkelen van congestief hartfalen
(bijv. voorafgaand myocardinfarct of symptomatische coronaire hartziekte, of oudere patiënten)
moeten zij de behandeling met pioglitazon starten met de laagste beschikbare dosis en de dosis
geleidelijk verhogen. Patiënten dienen te worden geobserveerd ter controle op tekenen en symptomen
van hartfalen, gewichtstoename of oedeem; dit geldt vooral voor patiënten met een verminderde
hartreserve. In de postmarketingfase werden er gevallen gemeld van hartfalen bij gebruik van
pioglitazon in combinatie met insuline, of bij patiënten met een voorgeschiedenis met hartfalen.
Patiënten dienen te worden geobserveerd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename
en oedeem wanneer pioglitazon in combinatie met insuline wordt gebruikt. Aangezien pioglitazon en
insuline beide worden geassocieerd met vochtretentie kan gelijktijdige toediening het risico op oedeem
verhogen. Bij patiënten die gelijktijdig pioglitazon en NSAID's, waaronder selectieve
COX-2-remmers, gebruikten, zijn postmarketing ook voorvallen gemeld van perifeer oedeem en
hartfalen. Incresync dient te worden gestopt als er achteruitgang van de hartstatus optreedt.
Er is een onderzoek uitgevoerd met pioglitazon naar de cardiovasculaire gevolgen bij patiënten jonger
dan 75 jaar met diabetes mellitus type 2 en een vooraf aanwezige belangrijke macrovasculaire
aandoening. Pioglitazon of een placebo werd gedurende maximaal 3,5 jaar toegevoegd aan bestaande
antidiabetica en cardiovasculaire therapie. Dit onderzoek toonde een stijging van het aantal meldingen
van hartfalen, maar dat leidde in dit onderzoek niet tot een stijging van de mortaliteit.
Oudere patiënten
Gezien de leeftijdsgebonden risico's (vooral blaaskanker, breuken en hartfalen, geassocieerd met de
pioglitazon-component) dienen de voordelen en risico's bij oudere patiënten zorgvuldig tegen elkaar te
worden afgewogen, zowel vóór als tijdens de behandeling met Incresync.
Blaaskanker
In een meta-analyse van gecontroleerde klinische studies met pioglitazon werd blaaskanker vaker
gemeld (19 gevallen onder 12.506 patiënten; 0,15%) dan in de controlegroep (7 gevallen onder
10.212 patiënten; 0,07%), HR = 2,64 (95% BI 1,11-6,31; p = 0,029). Na uitsluiting van de patiënten
die, ten tijde van de diagnose van blaaskanker, minder dan één jaar aan het geneesmiddel waren
blootgesteld, bleven er nog 7 gevallen (0,06%) in de pioglitazongroep en 2 gevallen (0,02%) in de
controlegroep over. Epidemiologische studies wezen ook op een licht verhoogd risico op blaaskanker
bij diabetici die werden behandeld werden met pioglitazon, pioglitazone, hoewel niet uit alle studies
een statistisch significant verhoogd risico bleek.
De risicofactoren voor blaaskanker dienen te worden beoordeeld voordat een behandeling met
Incresync wordt gestart (risico's zijn onder andere leeftijd, roken of gerookt hebben, blootstelling aan
een aantal beroepsgerelateerde of chemotherapeutische middelen, bijvoorbeeld cyclofosfamide of
eerdere bestralingstherapie in het bekkengebied). Elke macroscopische hematurie dient vóór het
starten van de therapie te worden onderzocht.
Patiënten dienen het advies te krijgen om direct medische hulp van hun arts in te roepen als tijdens de
behandeling macroscopische hematurie of andere symptomen, zoals dysurie of mictiedrang ontstaan.
Uit ervaring met pioglitazon na het op de markt te brengen, zijn er zeldzame meldingen geweest van
hepatocellulaire dysfunctie (zie rubriek 4.8). Voor alogliptine werden er, na het op de markt brengen,
meldingen ontvangen van leverfunctiestoornissen, waaronder leverfalen. Het wordt daarom
aanbevolen om bij patiënten die worden behandeld met Incresync periodiek de leverenzymen te
controleren. De leverenzymen dienen bij alle patiënten vóór het starten van de therapie te worden
gecontroleerd. De therapie met Incresync mag niet worden gestart bij patiënten met verhoogde
leverenzymwaarden in de uitgangssituatie (ALAT > 2,5 x ULN; ULN: upper limit of normal) of met
elke andere aanwijzing van een leverziekte.
Na het opstarten van de therapie met Incresync wordt aanbevolen om de leverenzymen regelmatig te
controleren, op basis van klinisch oordeel. Als tijdens de therapie de ALAT-spiegels tot 3 x ULN zijn
gestegen, dienen de leverenzymwaarden zo snel mogelijk opnieuw te worden beoordeeld. Als de
ALAT-spiegels > 3 x ULN blijven, dient de therapie te worden gestopt. Als een patiënt symptomen
ontwikkelt die wijzen op leverdysfunctie, waaronder onverklaarde misselijkheid, braken, abdominale
pijn, vermoeidheid, anorexie en/of donkergekleurde urine, dienen de leverenzymen te worden
gecontroleerd. De beslissing of de patiënt de behandeling met Incresync kan voortzetten, dient te
worden genomen op basis van klinisch oordeel, in afwachting van de beoordeling van de uitslagen van
laboratoriumonderzoek. Indien geelzucht wordt waargenomen dient te worden gestopt met het
geneesmiddel.
Nierfunctiestoornis
Omdat dosisaanpassing van alogliptine nodig is bij patiënten met een matige of ernstige
nierfunctiestoornis of met nierziekte in het laatste stadium die gedialyseerd moeten worden, wordt een
goede evaluatie van de nierfunctie aanbevolen vóór aanvang van de behandeling met Incresync en
regelmatig nadien (zie rubriek 4.2).
Incresync wordt niet aanbevolen voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of met nierziekte
in het laatste stadium die moeten worden gedialyseerd. Er is geen informatie beschikbaar over het
gebruik van pioglitazon en alogliptine bij patiënten die worden gedialyseerd. Daarom dienen
alogliptine en pioglitazon bij deze patiënten niet gelijktijdig te worden toegediend (zie rubriek 4.2
en 5.2).
Gewichtstoename
In het klinisch onderzoek met pioglitazon werd dosisgerelateerde gewichtstoename aangetoond, die
mogelijk is toe te schrijven aan vetophoping en in sommige gevallen geassocieerd is met
vochtretentie. In sommige gevallen kan gewichtstoename een symptoom van hartfalen zijn. Daarom
dient het gewicht nauwlettend te worden gecontroleerd. Een deel van de behandeling van diabetes
bestaat uit dieetafstemming. Patiënten dienen het advies te krijgen om zich strikt aan een dieet met een
gecontroleerd aantal calorieën te houden.
Hematologie
Er waren tijdens de behandeling met pioglitazon lichte afnames van de gemiddelde
hemoglobinewaarde (relatieve afname 4%) en van de gemiddelde hematocrietwaarde (relatieve
afname 4,1%), die consistent waren met hemodilutie. Gelijksoortige veranderingen werden
waargenomen bij patiënten die werden behandeld met metformine (relatieve afname hemoglobine
3-4% en hematocriet 3,6-4,1%) en in mindere mate bij patiënten die werden behandeld met
sulfonylureumderivaten en insuline (relatieve afname hemoglobine 1-2% en hematocriet 1-3,2%) in
vergelijkend gecontroleerd onderzoek met pioglitazon.
Door het verhoogde risico op hypoglykemie bij combinatie met metformine, kan een lagere dosis van
metformine of de pioglitazoncomponent overwogen worden om het risico op hypoglykemie te
verlagen wanneer deze combinatie wordt gebruikt (zie rubriek 4.2).
Niet onderzochte combinaties
De werkzaamheid en veiligheid van Incresync als triple-therapie met een sulfonylureumderivaat is niet
vastgesteld en het gebruik wordt daarom niet aanbevolen.
Incresync mag niet in combinatie met insuline worden gebruikt, omdat de veiligheid en werkzaamheid
van deze combinatie niet zijn vastgesteld.
Oogaandoeningen
In de postmarketingfase met thiazolidinedionen, waaronder pioglitazon, zijn er meldingen geweest van
het ontstaan of verergeren van diabetisch macula-oedeem met verminderde gezichtsscherpte. Veel van
deze patiënten meldden gelijktijdig optredend perifeer oedeem. Het is niet duidelijk of er een direct
verband bestaat tussen pioglitazon en macula-oedeem, maar voorschrijvers dienen alert te zijn op de
mogelijkheid van macula-oedeem wanneer patiënten die Incresync gebruiken stoornissen van de
gezichtsscherpte melden. Een gepaste oftalmologische verwijzing dient te worden overwogen.
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties, met inbegrip van anafylactische reacties, angio-oedeem en exfoliatieve
huidaandoeningen waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom en erythema multiforme, werden
waargenomen bij DPP-4-remmers en werden spontaan gemeld voor alogliptine in de
postmarketingfase. In het klinisch onderzoek met alogliptine werden anafylactische reacties met een
lage incidentie gemeld.
Acute pancreatitis
Het gebruik van DPP-4-remmers is in verband gebracht met een risico op het ontwikkelen van acute
pancreatitis. Bij een gepoolde analyse van de gegevens van 13 onderzoeken bedroeg het totale aantal
meldingen van pancreatitis bij patiënten die werden behandeld met 25 mg alogliptine, 12,5 mg
alogliptine, actieve controle of placebo respectievelijk 2, 1, 1 of 0 voorvallen per 1.000 patiëntjaren. In
het cardiovasculaire uitkomstonderzoek bedroeg het aantal meldingen van pancreatitis bij patiënten
die werden behandeld met alogliptine of placebo respectievelijk 3 of 2 voorvallen per
1.000 patiëntjaren. Er zijn spontane meldingen geweest van acute pancreatitis als bijwerking in de
postmarketingfase. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het kenmerkende symptoom van
acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige abdominale pijn, die kan uitstralen naar de rug. Als
pancreatitis wordt vermoed, dient Incresync te worden gestopt; als acute pancreatitis wordt bevestigd,
mag Incresync niet opnieuw worden gestart. Voorzichtigheid moet in acht genomen worden bij
patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis.
Bulleus pemfigoïd
Na het op de markt brengen werd er melding gemaakt van bulleus pemfigoïd bij patiënten die
DPP-4-remmers met alogliptine nemen. Als er vermoedens zijn van bulleus pemfigoïd, moet het
gebruik van alogliptine worden stopgezet.
Overige
Er werd een verhoogde frequentie van botfracturen bij vrouwen waargenomen in een gepoolde analyse
van bijwerkingen van botfracturen in gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde klinische
onderzoeken met meer dan 8.100 patiënten die werden behandeld met pioglitazon en meer dan
Fracturen werden waargenomen bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon gebruikten, vergeleken met
1,7% van de vrouwen die met een comparator werden behandeld. Er werd geen stijging in het aantal
fracturen waargenomen bij mannen die werden behandeld met pioglitazon (1,3%), vergeleken met de
comparator (1,5%).
De berekende incidentie van fracturen was bij vrouwen die werden behandeld met pioglitazon
1,9 fracturen per 100 patiëntjaren en bij vrouwen die werden behandeld met een comparator
1,1 fracturen per 100 patiëntjaren. Het extra risico op fracturen dat werd waargenomen bij vrouwen
behandeld met pioglitazon is op basis van deze gegevens 0,8 fracturen per 100 patiëntjaren van
gebruik.
In het 3,5 jaar durende PROactive-onderzoek naar cardiovasculaire risico's hadden 44/870 vrouwelijke
patiënten die werden behandeld met pioglitazon, fracturen (5,1%; 1,0 fracturen per 100 patiëntjaren),
vergeleken met 23/905 vrouwelijke patiënten die werden behandeld met een comparator
(2,5%; 0,5 fracturen per 100 patiëntjaren). Er werd geen stijging in het aantal fracturen waargenomen
bij mannen die werden behandeld met pioglitazon (1,7%), vergeleken met de comparator (2,1%).
In sommige epidemiologische onderzoeken leek zowel bij mannen als bij vrouwen een vergelijkbaar
hoger risico op fracturen te ontstaan. In de langetermijnzorg voor patiënten die worden behandeld met
Incresync dient rekening te worden gehouden met het risico op fracturen (zie rubriek 4.8).
Als gevolg van het versterken van de werking van insuline kan de behandeling met pioglitazon bij
patiënten met polycysteus-ovariumsyndroom leiden tot hervatting van de ovulatie. Deze patiënten
kunnen een risico lopen zwanger te worden. Patiënten dienen daarom bewust te worden gemaakt van
het risico om zwanger te worden. Indien een patiënt zwanger wil worden, of zwanger wordt, dient de
behandeling met Incresync te worden gestopt (zie rubriek 4.6).
Incresync dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij gelijktijdige toediening van
cytochroom P450 2C8-remmers (bijv. gemfibrozil) of -inductoren (bijv. rifampicine). Glykemische
controle dient nauwgezet te worden gemonitord. Dosisaanpassing van pioglitazon, binnen de
aanbevolen doseringen, of veranderingen in de diabetesbehandeling dienen te worden overwogen (zie
rubriek 4.5).
Incresynctabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, zoals galactosemie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening van 25 mg alogliptine eenmaal daags en 45 mg pioglitazon eenmaal daags aan
gezonde proefpersonen gedurende 12 dagen had geen klinisch relevante effecten op de
farmacokinetiek van alogliptine, pioglitazon of hun actieve metabolieten.
Specifiek farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddeleninteracties is niet uitgevoerd met
Incresync. In de volgende rubriek wordt een overzicht gegeven van de interacties die met de
afzonderlijke componenten van Incresync (alogliptine/pioglitazon) zijn waargenomen, zoals deze
staan vermeld in de betreffende Samenvatting van de productkenmerken van deze producten.
Er werd gemeld dat gelijktijdige toediening van pioglitazon met gemfibrozil (een remmer van
cytochroom P450 2C8) resulteerde in een drievoudige toename van de AUC voor pioglitazon.
Aangezien de mogelijkheid bestaat dat dosisgerelateerde bijwerkingen toenemen, kan het nodig zijn
om bij gelijktijdige toediening met gemfibrozil de dosis pioglitazon te verlagen. Nauwgezette
monitoring van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Er werd gemeld dat gelijktijdige toediening van pioglitazon met rifampicine (een inductor van
cytochroom P450 2C8) leidde tot een daling van de AUC voor pioglitazon met 54%. Bij gelijktijdige
toediening van rifampicine moet de dosis pioglitazon mogelijk verhoogd worden. Nauwgezette
monitoring van de glykemische regulering dient te worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Uit onderzoek naar interacties is gebleken dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de
farmacokinetiek of de farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon of metformine.
Gelijktijdige toediening van pioglitazon met sulfonylureumderivaten blijkt geen invloed te hebben op
de farmacokinetiek van het sulfonylureumderivaat. De resultaten van onderzoek bij mensen wijzen
erop dat geen inductie plaatsvindt van de belangrijkste induceerbare cytochroom P450-enzymen 1A,
2C8/9 en 3A4. Uit in-vitro-onderzoek is geen remming van enig subtype van cytochroom P450
gebleken. Interacties met stoffen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd, bijv. orale
contraceptiva, ciclosporine, calciumantagonisten en HMG-CoA-reductaseremmers, worden niet
verwacht.
Effecten van andere geneesmiddelen op alogliptine
Alogliptine wordt voor het grootste deel ongewijzigd in de urine uitgescheiden; de metabolisatie door
het cytochroom (CYP) P450-enzymsysteem is verwaarloosbaar (zie rubriek 5.2). Interacties met
CYP-remmers worden daarom niet verwacht en werden niet aangetoond.
Resultaten van klinisch onderzoek naar interacties tonen ook aan dat er geen klinisch relevante
effecten zijn van gemfibrozil (een CYP2C8/9-remmer), fluconazol (een CYP2C9-remmer),
ketoconazol (een CYP3A4-remmer), ciclosporine (een P-glycoproteïneremmer), voglibose (een
alfa-glucosidaseremmer), digoxine, metformine, cimetidine, pioglitazon of atorvastatine op de
farmacokinetiek van alogliptine.
Effecten van alogliptine op andere geneesmiddelen
In-vitro-onderzoek wijst erop dat alogliptine de CYP450-isovormen niet remt en ook niet induceert in
de concentraties die worden bereikt met de aanbevolen dosis van 25 mg alogliptine (zie rubriek 5.2).
Interacties met substraten van CYP450-isovormen worden daarom niet verwacht en zijn niet
aangetoond. Uit in-vitro-onderzoek is gebleken dat alogliptine geen substraat en geen remmer is van
belangrijke transporters die geassocieerd zijn met dispositie van de werkzame stof in de nieren:
organisch-anionentransporter 1, organisch-anionentransporter 3 of organisch-kationentransporter 2
(OCT2). Verder wijzen klinische gegevens niet op interactie met remmers of substraten van
P-glycoproteïne.
In klinisch onderzoek had alogliptine geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van cafeïne,
(R)-warfarine, pioglitazon, glyburide, tolbutamide, (S)-warfarine, dextromethorfan, atorvastatine,
midazolam, een oraal contraceptivum (norethindron en ethinyloestradiol), digoxine, fexofenadine,
metformine of cimetidine, waarmee in vivo bewijs werd geleverd van een lage neiging om interacties
met substraten van CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-glycoproteïne en OCT2 te veroorzaken.
Bij gezonde proefpersonen had alogliptine bij gelijktijdige toediening met warfarine geen effect op de
protrombinetijd of de INR (International Normalised Ratio).
Resultaten van onderzoek naar alogliptine met metformine, pioglitazon (thiazolidinedion), voglibose
(alfa-glucosidaseremmer) en glyburide (sulfonylureumderivaat) hebben geen klinisch relevante
farmacokinetische interacties aangetoond.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Incresync bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek met
gecombineerde behandeling met alogliptine plus pioglitazon is reproductietoxiciteit gebleken (lichte
verhoging van pioglitazongerelateerde foetale groeiretardatie en foetale viscerale variaties, zie
rubriek 5.3). Incresync mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Risico in verband met alogliptine
Er zijn geen gegevens over het gebruik van alogliptine bij zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit
(zie rubriek 5.3).
Risico in verband met pioglitazon
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik bij mensen om de veiligheid van pioglitazon tijdens
de zwangerschap te bepalen. Foetale groeibeperking was duidelijk aanwezig in dieronderzoek met
pioglitazon. Deze was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon in het verlagen van de
maternale hyperinsulinemie en aan de verhoogde insulineresistentie die tijdens de zwangerschap
optreedt, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor foetale groei wordt verlaagd. De
relevantie van een dergelijk mechanisme bij mensen is niet duidelijk.
Borstvoeding
Er is geen onderzoek uitgevoerd met de gecombineerde werkzame stoffen van Incresync in zogende
dieren. In onderzoeken die zijn uitgevoerd met de afzonderlijke werkzame stoffen werd zowel
alogliptine als pioglitazon uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Het is niet bekend of
alogliptine en pioglitazon in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor zuigelingen kan niet
worden uitgesloten.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met Incresync
moet worden gestaakt dan wel niet moet worden opgestart, waarbij het voordeel van borstvoeding
voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden
genomen.
Vruchtbaarheid
Het effect van Incresync op de vruchtbaarheid bij mensen is niet onderzocht. In dieronderzoek met
alogliptine zijn geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). In
vruchtbaarheidsonderzoek bij dieren met pioglitazon is geen effect gevonden op de copulatie,
bevruchting of vruchtbaarheidsindex.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Incresync heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Patiënten die visusstoornissen ondervinden, dienen echter voorzichtig te zijn bij
het besturen van voertuigen en het bedienen van machines. Patiënten dienen te worden gewaarschuwd
voor het risico op hypoglykemie wanneer Incresync wordt gebruikt in combinatie met andere
antidiabetica waarvan bekend is dat deze hypoglykemie kunnen veroorzaken.
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Acute pancreatitis is een ernstige bijwerking en is toe te schrijven aan de alogliptinecomponent van
Incresync (zie rubriek 4.4). Overgevoeligheidsreacties, waaronder Stevens-Johnsonsyndroom,
anafylactische reacties en angio-oedeem, zijn ernstig en zijn toe te schrijven aan de
alogliptinecomponent van Incresync (zie rubriek 4.4). Andere reacties, zoals infecties van de bovenste
luchtwegen, sinusitis, hoofdpijn, hypoglykemie, misselijkheid, gewichtstoename en oedeem komen
vaak voor ( 1/100, < 1/10).
In klinisch onderzoek dat werd uitgevoerd ter ondersteuning van de werkzaamheid en veiligheid van
Incresync werden alogliptine en pioglitazon gelijktijdig als afzonderlijke tabletten toegediend. De
resultaten van onderzoek naar bio-equivalentie tonen echter aan dat Incresync filmomhulde tabletten
bio-equivalent zijn aan de corresponderende doses alogliptine en pioglitazon wanneer deze
tegelijkertijd als afzonderlijke tabletten worden toegediend.
De verstrekte informatie is gebaseerd op een totaal van 3.504 patiënten met diabetes mellitus type 2,
onder wie 1.908 patiënten die werden behandeld met alogliptine en pioglitazon, die deelnamen aan
4 dubbelblinde, placebo- of actief-gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken. In deze onderzoeken
werden de effecten geëvalueerd van gelijktijdig toegediende alogliptine en pioglitazon op de
glykemische regulatie, en hun veiligheid als initiële combinatietherapie, als tweevoudige therapie bij
patiënten die eerst alleen met pioglitazon werden behandeld (met of zonder metformine of een
sulfonylureumderivaat), en als aanvullende therapie bij metformine.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
De bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn
gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden
( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Tabel 1: Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse
Frequentie van bijwerkingen
Bijwerking
Alogliptine
Pioglitazon
Incresync
Infecties en parasitaire aandoeningen
infecties van de bovenste luchtwegen
vaak
vaak
vaak
nasofaryngitis
vaak
sinusitis
soms
vaak
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten en
poliepen)
blaaskanker
soms
Immuunsysteemaandoeningen
overgevoeligheid
niet bekend
overgevoeligheid en allergische reacties
niet bekend
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypoglykemie
vaak
vaak
Zenuwstelselaandoeningen
hoofdpijn
vaak
vaak
hypo-esthesie
vaak
slapeloosheid
soms
Frequentie van bijwerkingen
Bijwerking
Alogliptine
Pioglitazon
Incresync
Oogaandoeningen
visusstoornis
vaak
macula-oedeem
niet bekend
Maag-darmstelselaandoeningen
abdominale pijn
vaak
vaak
gastro-oesofageale refluxziekte
vaak
diarree
vaak
dyspepsie
vaak
misselijkheid
vaak
acute pancreatitis
niet bekend
Lever- en galaandoeningen
leverfunctiestoornis, inclusief leverfalen
niet bekend
Huid- en onderhuidaandoeningen
pruritus
vaak
vaak
huiduitslag
vaak
exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder
niet bekend
Stevens-Johnsonsyndroom
erythema multiforme
niet bekend
angio-oedeem
niet bekend
urticaria
niet bekend
bulleus pemfigoïd
niet bekend
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
myalgie
vaak
botfractuur
vaak
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
perifeer oedeem
vaak
gewichtstoename
vaak
Nier- en urinewegaandoeningen
interstitiële nefritis
niet bekend
Onderzoeken
gewichtstoename
vaak
verhoogd alanine-aminotransferase
niet bekend
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Na het op de markt brengen werden er spontane meldingen gemaakt van overgevoeligheidsreacties bij
patiënten die werden behandeld met pioglitazon, onder meer anafylaxie, angio-oedeem en urticaria.
Stoornis van het gezichtsvermogen is voornamelijk in het begin van de behandeling gemeld en hangt
samen met veranderingen in de bloedglucosespiegel, door een tijdelijke verandering van de turgor en
refractieve index van de lens, zoals ook bij andere hypoglykemische behandelingen wordt gezien.
Oedeem werd gemeld bij 6-9% van de patiënten die gedurende één jaar in gecontroleerd klinisch
onderzoek werden behandeld met pioglitazon. De percentages van oedeem in de comparatorgroepen
(sulfonylureum, metformine) waren 2-5%. De gemelde gevallen van oedeem waren over het algemeen
licht tot matig van aard en stopzetten van de behandeling was doorgaans niet nodig.
Er werd een gepoolde analyse uitgevoerd van de bijwerking botfracturen in gerandomiseerde,
comparator-gecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken met meer dan 8.100 patiënten in de
met pioglitazon behandelde groepen en meer dan 7.400 patiënten in de met een comparator
behandelde groepen, met een behandelingsduur tot maximaal 3,5 jaar. Er werd een hoger percentage
In klinische onderzoeken met een actieve comparator als controle bedroeg de gemiddelde
gewichtstoename met pioglitazon als monotherapie 2-3 kg over één jaar. Dit is ongeveer gelijk aan de
gewichtstoename die werd gezien in een actieve-comparatorgroep die een sulfonylureumderivaat
kreeg. In combinatie-onderzoeken leidde toevoeging van pioglitazon aan metformine tot een
gemiddelde gewichtstoename over één jaar van 1,5 kg en toevoeging aan een sulfonylureumderivaat
tot een gemiddelde gewichtstoename over één jaar van 2,8 kg. In comparatorgroepen leidde
toevoeging van sulfonylureum aan metformine tot een gemiddelde gewichtstoename van 1,3 kg en
toevoeging van metformine aan een sulfonylureumderivaat tot een gemiddeld gewichtsverlies van
1,0 kg.
In klinische onderzoeken met pioglitazon was de incidentie van verhoogde ALAT die hoger was dan
driemaal de Upper Limit of Normal (ULN) gelijk aan die bij placebo, maar lager dan de incidentie die
in de metformine- of sulfonylureum-comparatorgroepen werd gezien. De gemiddelde waarden van de
leverenzymen namen af bij behandeling met pioglitazon. Zeldzame gevallen van verhoogde
leverenzymen en hepatocellulaire dysfunctie zijn opgetreden tijdens de postmarketingfase. Hoewel dit
slechts zeer zelden is voorgekomen, zijn gevallen met fatale afloop gemeld, waarbij een causaal
verband niet is vastgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot overdosering van Incresync.
Alogliptine
De hoogste doses alogliptine die in klinisch onderzoek werden toegediend, waren enkelvoudige doses
van 800 mg aan gezonde proefpersonen en doseringen van 400 mg eenmaal daags, gedurende
14 dagen, aan patiënten met diabetes mellitus type 2 (dit komt overeen met respectievelijk 32 keer en
16 keer de aanbevolen dagdosis van 25 mg alogliptine).
Pioglitazon
In klinische studies hebben patiënten pioglitazon ingenomen in hogere doseringen dan de aanbevolen
hoogste dosis van 45 mg per dag. Bij de maximale gemelde dosis van 120 mg/dag gedurende vier
dagen en dan 180 mg/dag gedurende zeven dagen zijn geen symptomen opgetreden.
Hypoglykemie kan voorkomen in combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline.
Behandelbeleid
In geval van overdosering dienen gepaste ondersteunende maatregelen te worden genomen op basis
van de klinische toestand van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen bij diabetes; combinaties van orale
bloedglucoseverlagende middelen.
ATC-code: A10BD09.
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
In Incresync zijn twee antihyperglykemische geneesmiddelen met complementaire en verschillende
werkingsmechanismen gecombineerd, om de glykemische regulering te verbeteren bij patiënten met
diabetes mellitus type 2: alogliptine, een dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmer, en pioglitazon, een
stof uit de klasse van de thiazolidinedionen. Uit onderzoek met diermodellen voor diabetes is gebleken
dat gelijktijdige behandeling met alogliptine en pioglitazon leidde tot zowel additieve als
synergistische verbeteringen in de glykemische controle, een verhoogde insulinecapaciteit van de
pancreas en een genormaliseerde distributie van bètacellen in de pancreas.
Alogliptine
Alogliptine is een sterke en zeer selectieve remmer van DPP-4 > 10.000 maal selectiever voor DPP-4
dan andere, verwante enzymen, waaronder DPP-8 en DPP-9. DPP-4 is het belangrijkste enzym dat
betrokken is bij de snelle afbraak van de incretinehormonen `glucagon-like peptide-1 (GLP-1)' en GIP
(glucose-dependent insulinotropic polypeptide), die door de darm afgegeven worden en die na een
maaltijd toenemen. GLP-1 en GIP verhogen de biosynthese en de secretie van insuline door de
bètacellen van de pancreas, terwijl GLP-1 ook de glucagonsecretie en de productie van glucose door
de levercellen remt. Daardoor verbetert alogliptine de glykemische regulatie via een
glucose-afhankelijk mechanisme, waarbij de afgifte van insuline verhoogd wordt en de
glucagonwaarden onderdrukt worden wanneer de glucosewaarden hoog zijn.
Pioglitazon
Effecten van pioglitazon kunnen worden gemedieerd door een daling van de insulineresistentie.
Pioglitazon blijkt te werken via de activatie van specifieke nucleaire receptoren (PPARG, peroxisome
proliferator activated receptor gamma), wat bij dieren leidt tot een verhoogde gevoeligheid voor
insuline van de lever-, vet- en skeletspiercellen. Het is aangetoond dat behandeling met pioglitazon de
glucoseafgifte van de lever verlaagt en de perifere glucoseverwijdering verhoogt in geval van
insulineresistentie.
Na de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 met pioglitazon is de glykemische
regulatie in nuchtere toestand en postprandiaal verbeterd. De verbeterde glykemische regulatie gaat
gepaard met een verlaging van de plasma-insulineconcentraties, zowel in nuchtere toestand als
postprandiaal.
HOMA-analyse toont aan dat pioglitazon zowel de bètacelfunctie verbetert als de gevoeligheid voor
insuline verhoogt. Klinische onderzoeken gedurende twee jaar hebben aangetoond dat dit een blijvend
effect is.
In één jaar durende klinische onderzoeken gaf pioglitazon consistent een statistisch significante daling
van de albumine/creatinineverhouding ten opzichte van de uitgangswaarden.
In klinische onderzoeken met een duur tot maximaal twee jaar verlaagde pioglitazon de gehaltes aan
totale triglyceriden en vrije vetzuren in het plasma en verhoogde de gehaltes aan HDL-cholesterol, ten
opzichte van placebo, metformine of gliclazide. Pioglitazon veroorzaakte geen statistisch significante
stijgingen van de gehaltes LDL-cholesterol ten opzichte van placebo, terwijl dalingen werden
waargenomen met metformine en gliclazide. In een 20 weken durend onderzoek verlaagde pioglitazon
niet alleen de gehaltes aan triglyceriden in nuchtere toestand, maar verlaagde het ook postprandiale
hypertriglyceridemie, door een effect op zowel geabsorbeerde als in de lever gesynthetiseerde
triglyceriden. Deze effecten waren onafhankelijk van de effecten van pioglitazon op de glykemie en
waren statistisch significant verschillend van glibenclamide.
Klinische werkzaamheid
In klinisch onderzoek dat werd uitgevoerd ter ondersteuning van de werkzaamheid van Incresync
werden alogliptine en pioglitazon gelijktijdig als afzonderlijke tabletten toegediend. De resultaten van
onderzoek naar bio-equivalentie tonen echter aan dat Incresync filmomhulde tabletten bio-equivalent
zijn aan de corresponderende doses alogliptine en pioglitazon wanneer deze tegelijkertijd als
afzonderlijke tabletten worden toegediend.
De gelijktijdige toediening van alogliptine en pioglitazon is onderzocht als tweevoudige therapie bij
patiënten die eerst enkel met pioglitazon waren behandeld (met of zonder metformine of een
sulfonylureumderivaat), en als aanvullende therapie bij metformine.
Toediening van 25 mg alogliptine aan patiënten met diabetes mellitus type 2 gaf binnen 1 tot 2 uur een
piekremming van DPP-4 die zowel na een enkelvoudige dosis van 25 mg als na eenmaaldaagse
doseringen gedurende 14 dagen hoger was dan 93%. De remming van DPP-4 bleef gedurende 24 uur
hoger dan 81% na 14 dagen toediening. Wanneer de gemiddelde 4-uur-postprandiale
glucoseconcentraties werden berekend van ontbijt, lunch en avondeten samen, leidde 14 dagen
behandeling met 25 mg alogliptine tot een gemiddelde, placebogecorrigeerde daling van -35,2 mg/dl
ten opzichte van de uitgangswaarde.
Zowel enkel 25 mg alogliptine als 25 mg alogliptine in combinatie met 30 mg pioglitazon toonden,
vergeleken met placebo, in week 16 een significante daling in postprandiale glucose- en
glucagonspiegels, terwijl de gehaltes postprandiaal actief GLP-1 significant waren gestegen (p < 0,05).
Bovendien gaven enkel 25 mg alogliptine en 25 mg alogliptine in combinatie met 30 mg pioglitazon in
week 16 statistisch significante dalingen (p < 0,001) van de totale triglyceriden, gemeten als de
postprandiale incrementele verandering van de AUC(0-8) ten opzichte van de uitgangswaarde,
vergeleken met placebo.
Een totaal van 3.504 patiënten met diabetes mellitus type 2, onder wie 1.908 patiënten die werden
behandeld met alogliptine en pioglitazon, hebben deelgenomen aan 4 dubbelblinde, placebo- of
actief-gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken die werden uitgevoerd om de effecten van
gelijktijdig toegediende alogliptine en pioglitazon op de glykemische regulatie en de veiligheid van
deze middelen te beoordelen. In deze onderzoeken hadden 312 met alogliptine/pioglitazon behandelde
patiënten een leeftijd van 65 jaar. Aan de onderzoeken namen 1.269 patiënten met een lichte
nierfunctiestoornis en 161 patiënten met een matige nierfunctiestoornis die werden behandeld met
alogliptine/pioglitazon deel.
Alogliptine als aanvullende therapie bij pioglitazon
De toevoeging van 25 mg alogliptine eenmaal daags aan pioglitazon-therapie (gemiddelde
dosis = 35,0 mg, met of zonder metformine of een sulfonylureumderivaat) leidde tot statistisch
significante verbeteringen, ten opzichte van de uitgangswaarden, in HbA1c en nuchtere plasmaglucose
in week 26, vergeleken met toevoeging van placebo (Tabel 2). Klinisch relevante dalingen in HbA1c
ten opzichte van placebo zijn ook waargenomen met 25 mg alogliptine, ongeacht of patiënten
gelijktijdig werden behandeld met metformine of een sulfonylureumderivaat. Significant meer
patiënten die 25 mg alogliptine kregen (49,2%) dan patiënten die placebo kregen (34,0%) bereikten
HbA1c-streefwaarden van 7,0% in week 26 (p = 0,004).
Alogliptine als aanvullende therapie bij pioglitazon met metformine
De toevoeging van 25 mg alogliptine eenmaal daags aan therapie met 30 mg pioglitazon in combinatie
met metforminehydrochloride (gemiddelde dosis = 1.867,9 mg) leidde tot verbeteringen, ten opzichte
van de uitgangswaarden, in HbA1c in week 52 die zowel niet-inferieur als statistisch superieur waren
ten opzichte van de verbeteringen die werden verkregen met therapie met 45 mg pioglitazon in
combinatie met metforminehydrochloride (gemiddelde dosis = 1.847,6 mg, Tabel 3). De significante
dalingen van HbA1c die werden waargenomen met 25 mg alogliptine plus 30 mg pioglitazon en
metformine waren over de gehele behandelperiode van 52 weken consistent, vergeleken met 45 mg
pioglitazon en metformine (p < 0,001 op alle tijdstippen). Daarnaast was de gemiddelde verandering in
nuchtere plasmaglucose ten opzichte van de uitgangswaarden in week 52 voor 25 mg alogliptine plus
30 mg pioglitazon en metformine significant groter dan die voor 45 mg pioglitazon en metformine
(p < 0,001). Significant meer patiënten die 25 mg alogliptine plus 30 mg pioglitazon en metformine
kregen (33,2%) dan patiënten die 45 mg pioglitazon en metformine kregen (21,3%) bereikten
HbA1c-streefwaarden van 7,0% in week 52 (p < 0,001).
25 mg alogliptine per placebogecontroleerd onderzoek (FAS, LOCF)
Studie
Gemiddelde
Gemiddelde
Voor placebo gecorrigeerde
uitgangswaarde
verandering
verandering in HbA1c ten
HbA1c (%) (SD)
in HbA1c
opzichte van de uitgangs-
ten opzichte
waarden (%) (2-zijdig
van de
95% BI)
uitgangs-
waarden
(%) (SE)
Placebogecontroleerde studies met aanvullende combinatietherapie
Alogliptine 25 mg
8,01
-0,80
-0,61*
eenmaal daags met
(0,837)
(0,056)
(-0,80; -0,41)
pioglitazon + metformine
of een
sulfonylureumderivaat
(n = 195)
FAS = full analysis set (volledige analysedataset)
LOCF = last observation carried forward
Kleinste kwadratengemiddelden, gecorrigeerd voor
voorafgaande antihyperglykemische behandelstatus en
uitgangswaarden.
* p < 0,001 in vergelijking met placebo of placebo +
combinatiebehandeling
Tabel 3: Verandering in HbA1c (%) ten opzichte van de uitgangswaarden met 25 mg
alogliptine per actief-gecontroleerd onderzoek (PPS, LOCF)
Studie
Gemiddelde uitgangs-
Gemiddelde
Verandering in
waarde HbA1c (%)
verandering in
HbA1c ten
(SD)
HbA1c ten
opzichte van de
opzichte van de uitgangswaarden,
uitgangswaard
gecorrigeerd voor
en (%) (SE)
behandeling
(%)
(1-zijdig BI)
Studies met aanvullende combinatietherapie
Alogliptine 25 mg eenmaal
daags met pioglitazon +
metformine
vs. getitreerd pioglitazon +
metformine
8,25
-0,89
-0,47*
Verandering in week 26
(0,820)
(0,042)
(-oneindig, -0,35)
(n = 303)
8,25
-0,70
-0,42*
Verandering in week 52
(0,820)
(0,048)
(-oneindig, -0,28)
(n = 303)
PPS = per protocol set
LOCF = last observation carried forward
*Non-inferioriteit en superioriteit statistisch aangetoond
Kleinste kwadratengemiddelden, gecorrigeerd voor voorafgaande antihyperglykemische
behandelstatus en uitgangswaarden.
Ouderen ( 65 jaar)
De werkzaamheid en veiligheid van de aanbevolen doses alogliptine en pioglitazon in een subgroep
patiënten met diabetes mellitus type 2 en een leeftijd 65 jaar werden onderzocht en consistent
bevonden met het profiel dat werd verkregen bij patiënten < 65 jaar.
Klinische veiligheid
Cardiovasculaire veiligheid
In een gepoolde analyse van de gegevens van 13 onderzoeken waren de totale incidenties voor
cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale CVA vergelijkbaar bij patiënten
die werden behandeld met 25 mg alogliptine, actieve controle of placebo.
Daarnaast werd bij 5.380 patiënten met een hoog onderliggend cardiovasculair risico een prospectief,
gerandomiseerd, cardiovasculair uitkomstonderzoek naar de veiligheid verricht om het effect van
alogliptine in vergelijking met placebo (wanneer dit aan de standaardbehandeling werd toegevoegd) te
onderzoeken op ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE), waaronder de tijd tot aan het eerste
optreden van een voorval in het samengestelde eindpunt voor cardiovasculair overlijden, niet-fataal
myocardinfarct en niet-fatale CVA bij patiënten met een recent (in de afgelopen 15 tot 90 dagen) acuut
coronair voorval. Bij de uitgangssituatie hadden de patiënten een gemiddelde leeftijd van 61 jaar, een
gemiddelde duur van de diabetes van 9,2 jaar en een gemiddelde HbA1c van 8,0%.
In het onderzoek werd aangetoond dat alogliptine het risico op een MACE niet verhoogde ten opzichte
van placebo [risicoverhouding: 0,96; 1-zijdig 99% Betrouwbaarheidsinterval: 0-1,16]. In de
alogliptinegroep maakte 11,3% van de patiënten een MACE door in vergelijking met 11,8% van de
patiënten in de placebogroep.
Tabel 4. MACE gemeld in cardiovasculair uitkomstonderzoek
Aantal patiënten (%)
Alogliptine
Placebo
25 mg
N = 2.701
N = 2.679
Primair samengesteld eindpunt
[eerste voorval van cardiovasculair
305 (11,3)
316 (11,8)
overlijden, niet-fataal MI en niet-
fatale CVA]
Cardiovasculair overlijden*
89 (3,3)
111 (4,1)
Niet-fataal myocardinfarctNiet-
187 (6,9)
173 (6,5)
fataal myocardinfarct
Niet-fatale CVANiet-fatale CVA
29 (1,1)
32 (1,2)
*In totaal overleden 153 proefpersonen (5,7%) van de
alogliptinegroep en 173 proefpersonen (6,5%) van de placebogroep
(overlijden ongeacht de oorzaak)
In gecontroleerde klinische studies was de incidentie van meldingen van hartfalen bij behandeling met
pioglitazon hetzelfde als in de groepen die werden behandeld met placebo, metformine en
sulfonylureum, maar hoger bij gebruik als combinatietherapie met insuline. In een outcome-onderzoek
bij patiënten met een vooraf aanwezige ernstige macrovasculaire aandoening was de incidentie van
ernstig hartfalen met pioglitazon 1,6% hoger dan met placebo, bij toevoeging aan een therapie met
insuline. Dit leidde in dit onderzoek echter niet tot een stijging van de mortaliteit. Bij gebruik na
toelating op de markt zijn er zelden gevallen gemeld van hartfalen met pioglitazon, maar vaker
wanneer pioglitazon in combinatie met insuline werd gebruikt, of bij patiënten met een
voorgeschiedenis met hartfalen.
In het PROactive-onderzoek, een cardiovasculair outcome-onderzoek met 5.238 patiënten met
diabetes mellitus type 2 en een vooraf aanwezige ernstige macrovasculaire aandoening, werd na
randomisatie pioglitazon of placebo maximaal 3,5 jaar lang toegevoegd aan een bestaande
anti-diabetische en cardiovasculaire therapie. De onderzoekspopulatie had een gemiddelde leeftijd van
62 jaar en de gemiddelde duur van de diabetes bedroeg 9,5 jaar. Ongeveer een derde van de patiënten
kreeg insuline in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat. Om in aanmerking te
komen voor deelname moesten patiënten één of meer van de volgende aandoeningen hebben gehad:
myocardinfarct, beroerte, percutane hartinterventie of coronaire arteriële bypassgraft, acuut coronair
syndroom, coronaire arteriële aandoening of perifere arteriële obstructieve aandoening. Bijna de helft
van de patiënten had eerder een myocardinfarct gehad en ongeveer 20% een beroerte. Ongeveer de
helft van de onderzoekspopulatie voldeed aan ten minste twee inclusiecriteria met betrekking tot
cardiovasculaire voorgeschiedenis. Bijna alle proefpersonen (95%) kregen cardiovasculaire
geneesmiddelen (bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, calciumantagonisten,
nitraten, diuretica, aspirine, statines, fibraten).
Hoewel het onderzoek faalde met betrekking tot het primaire samengestelde eindpunt (alle
mortaliteitsoorzaken, niet-fataal myocardinfarct, beroerte, acuut coronair syndroom, grote
beenamputatie, coronaire revascularisatie en revascularisatie van het been) suggereren de resultaten
dat er geen cardiovasculaire problemen op lange termijn zijn met betrekking tot het gebruik van
pioglitazon. De incidenties van oedeem, gewichtstoename en hartfalen waren echter verhoogd. Er
werd geen stijging van de mortaliteit door hartfalen waargenomen.
Hypoglykemie
In een gepoolde analyse van de gegevens van 12 onderzoeken was de totale incidentie van alle
episoden van hypoglykemie samen bij patiënten die werden behandeld met 25 mg alogliptine lager
dan bij patiënten die werden behandeld met 12,5 mg alogliptine, actieve controle of placebo
(respectievelijk 3,6%, 4,6%, 12,9% en 6,2%). De meeste van deze episoden hadden een lichte tot
matige intensiteit. De totale incidentie van episoden van ernstige hypoglykemie was vergelijkbaar bij
patiënten die werden behandeld met 25 mg of met 12,5 mg alogliptine, en lager dan de incidentie bij
patiënten die werden behandeld met actieve controle of placebo (respectievelijk 0,1%, 0,1%, 0,4% en
0,4%,). In het prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde cardiovasculaire uitkomstonderzoek
waren de door de onderzoeker gemelde voorvallen van hypoglykemie bij patiënten die naast de
standaardbehandeling een placebo ontvingen (6,5%) gelijk aan die bij patiënten die alogliptine
ontvingen (6,7%).
Een klinische studie met alogliptine als aanvullende therapie bij pioglitazon heeft aangetoond dat er
geen klinisch relevante stijging was in het percentage hypoglykemie, ten opzichte van placebo. De
incidentie van hypoglykemie was hoger wanneer alogliptine als triple therapie werd gebruikt met
pioglitazon en metformine (vergeleken met actieve controle). Dit is ook waargenomen met andere
DPP-4-remmers.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Incresync in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met diabetes mellitus type 2 (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De resultaten van onderzoek naar bio-equivalentie bij gezonde proefpersonen tonen aan dat Incresync
filmomhulde tabletten bio-equivalent zijn aan de corresponderende doses alogliptine en pioglitazon
wanneer deze tegelijkertijd als afzonderlijke tabletten worden toegediend.
Gelijktijdige toediening van 25 mg alogliptine eenmaal daags en 45 mg pioglitazon eenmaal daags aan
gezonde proefpersonen gedurende 12 dagen had geen klinisch relevante effecten op de
farmacokinetiek van alogliptine, pioglitazon of hun actieve metabolieten.
Toediening van Incresync met voedsel leidde niet tot verandering van de totale blootstelling aan
alogliptine of pioglitazon. Incresync mag daarom met of zonder voedsel worden toegediend.
In de volgende rubriek wordt een overzicht gegeven van de farmacokinetische eigenschappen van de
afzonderlijke componenten van Incresync (alogliptine/pioglitazon), zoals deze staan vermeld in de
betreffende Samenvatting van de productkenmerken van deze producten.
Alogliptine
Het is aangetoond dat de farmacokinetiek van alogliptine bij gezonde proefpersonen en bij patiënten
met diabetes mellitus type 2 ongeveer gelijk is.
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van alogliptine is ongeveer 100%.
Toediening met een vetrijke maaltijd leidde niet tot verandering in de totale blootstelling en
piekblootstelling van alogliptine. Alogliptine mag daarom met of zonder voedsel worden toegediend.
Na toediening van enkelvoudige orale doses tot maximaal 800 mg aan gezonde proefpersonen werd
alogliptine snel geabsorbeerd, waarbij piekplasmaconcentraties 1 tot 2 uur (mediane Tmax) na
toediening werden bereikt.
Er werd geen klinisch relevante accumulatie waargenomen na meervoudige toediening aan gezonde
proefpersonen of aan patiënten met diabetes mellitus type 2.
De totale blootstelling en piekblootstelling aan alogliptine stegen evenredig met toenemende,
enkelvoudige doses van 6,25 mg tot maximaal 100 mg alogliptine (dit bereik dekt het therapeutische
dosisbereik). De variatiecoëfficiënt tussen proefpersonen voor de AUC van alogliptine was klein
(17%).
Distributie
Na toediening van een enkelvoudige, intraveneuze dosis van 12,5 mg alogliptine aan gezonde
proefpersonen bedroeg het distributievolume in de terminale fase 417 l, wat aangeeft dat de werkzame
stof goed in weefsels verdeeld wordt.
Biotransformatie
Alogliptine ondergaat geen extensieve metabolisatie, 60-70% van de dosis wordt in de urine
uitgescheiden als ongewijzigde werkzame stof.
Twee minder belangrijke metabolieten werden gevonden na toediening van een orale dosis
[14C]-alogliptine, N-gedemethyleerde alogliptine, M-I (< 1% van de oorspronkelijke verbinding) en
N-geacetyleerde alogliptine, M-II (< 6% van de oorspronkelijke verbinding). M-I is een actieve
metaboliet en is een zeer selectieve remmer van DPP-4, net als alogliptine; M-II vertoont geen
remmende werking op DPP-4 of op andere DPP-gerelateerde enzymen. Gegevens afkomstig van
in-vitro-onderzoek wijzen erop dat CYP2D6 en CYP3A4 bijdragen aan de beperkte metabolisatie van
alogliptine.
Gegevens afkomstig van in-vitro-onderzoek wijzen erop dat alogliptine geen inducerende werking
heeft op CYP1A2, CYP2B6 en CYP2C9 en geen remmende werking op CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4, in concentraties die worden bereikt met de
aanbevolen dosis van 25 mg alogliptine. In-vitro-studies hebben aangetoond dat alogliptine een lichte
inductor is van CYP3A4, echter het werd niet aangetoond dat alogliptine een inductor is van CYP3A4
in in-vivo-studies.
Uit in-vitro-studies is gebleken dat alogliptine geen remmer is van de volgende renale transporters:
OAT1, OAT3 en OCT2.
Alogliptine bestaat voornamelijk uit het (R)-enantiomeer (> 99%) en ondergaat in vivo weinig of geen
chirale conversie tot het (S)-enantiomeer. Het (S)-enantiomeer is bij therapeutische doses niet
detecteerbaar.
Eliminatie
Alogliptine werd geëlimineerd met een gemiddelde terminale halfwaardetijd (T1/2) van ongeveer
21 uur.
Na toediening van een orale dosis [14C]-alogliptine werd 76% van de totale hoeveelheid radioactiviteit
in de urine uitgescheiden en werd 13% teruggevonden in de stoelgang.
De gemiddelde renale klaring van alogliptine (170 ml/min) was hoger dan de gemiddelde geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid (ongeveer 120 ml/min), hetgeen wijst op enige actieve renale
uitscheiding.
Tijdsafhankelijkheid
De totale blootstelling (AUC(0-inf)) aan alogliptine was na toediening van een enkelvoudige dosis
ongeveer gelijk aan de blootstelling gedurende één dosisinterval (AUC(0-24)) na eenmaal daagse
toediening gedurende 6 dagen. Dit wijst op afwezigheid van tijdsafhankelijkheid in de kinetiek van
alogliptine na meervoudige toediening.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Een enkelvoudige dosis van 50 mg alogliptine werd toegediend aan 4 groepen patiënten met een
nierfunctiestoornis in verschillende gradaties van ernst (op basis van de CrCl volgens de
Cockcroft-Gault-formule): licht (CrCl = > 50 tot 80 ml/min), matig (CrCl = 30 tot 50 ml/min),
ernstig (CrCl = < 30 ml/min) en nierziekte in het laatste stadium met hemodialyse.
Er werd een stijging van de AUC voor alogliptine met een factor van ongeveer 1,7 waargenomen bij
patiënten met een lichte nierfunctiestoornis. Omdat de verdeling van de AUC-waarden voor
alogliptine bij deze patiënten echter binnen hetzelfde bereik lag als bij controle-proefpersonen, is het
Bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis, of met nierziekte in het laatste stadium
met hemodialyse, werd respectievelijk een ongeveer 2-voudige en 4-voudige stijging van de
systemische blootstelling aan alogliptine waargenomen. (Patiënten met nierziekte in het laatste
stadium ondergingen hemodialyse direct na toediening van alogliptine. Op basis van de gemiddelde
dialysaatconcentraties werd tijdens een 3 uur durende dialysesessie ongeveer 7% van de werkzame
stof verwijderd. Daarom dienen bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis, of met
nierziekte in het laatste stadium die moeten worden gedialyseerd, lagere doses alogliptine te worden
gebruikt om de systemische blootstelling aan alogliptine ongeveer hetzelfde te houden als bij patiënten
met een normale nierfunctie (zie hierboven en rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis was de totale blootstelling aan alogliptine ongeveer
10% lager en de piekblootstelling ongeveer 8% lager dan bij controle-proefpersonen. De omvang van
deze dalingen werd niet als klinisch relevant beschouwd. Voor patiënten met een lichte tot matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-scores van 5 tot 9) hoeft de dosis alogliptine daarom niet te worden
aangepast. Alogliptine is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-score > 9).
Leeftijd, geslacht, ras, lichaamsgewicht
Leeftijd (65-81 jaar), geslacht, ras (blank, zwart en Aziatisch) en lichaamsgewicht hadden geen
klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van alogliptine. Er zijn geen dosisaanpassingen nodig
(zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van alogliptine bij kinderen en jongeren < 18 jaar is niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar (zie rubriek 4.2).
Pioglitazon
Absorptie
Na orale toediening wordt pioglitazon snel geabsorbeerd en de piekserumconcentraties van
ongewijzigd pioglitazon worden doorgaans 2 uur na toediening bereikt. Evenredige stijgingen van de
serumconcentratie zijn waargenomen voor doses van 2-60 mg. Steady-state wordt na 4-7 dagen
toediening bereikt. Herhaalde toediening leidt niet tot accumulatie van de stof of zijn metabolieten. De
absorptie wordt niet beïnvloed door voedselinname. De absolute biologische beschikbaarheid is hoger
dan 80%.
Distributie
Het geschatte distributievolume bij mensen is 19 l.
Pioglitazon en alle actieve metabolieten ervan worden voor een zeer groot deel gebonden aan
plasma-eiwitten (> 99%).
Biotransformatie
Pioglitazon ondergaat extensieve metabolisering in de lever, door hydroxylering van alifatische
methyleengroepen. Dit gebeurt vooral via cytochroom P450 2C8, hoewel ook andere isovormen in
mindere mate hierbij betrokken kunnen zijn. Drie van de zes geïdentificeerde metabolieten van
pioglitazon zijn actief (M-II, M-III en M-IV). Wanneer rekening wordt gehouden met activiteit,
concentraties en eiwitbinding, dragen pioglitazon en zijn metaboliet M-III in gelijke mate bij aan de
werkzaamheid. Op deze basis is de bijdrage van M-IV aan de werkzaamheid ongeveer 3 maal zo hoog
als die van pioglitazon, terwijl de relatieve werkzaamheid van M-II minimaal is.
Interactie-studies hebben aangetoond dat pioglitazon geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek
of de farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon of metformine. Er is gemeld dat
gelijktijdige toediening van pioglitazon en ofwel gemfibrozil (een remmer van
cytochroom P450 2C8), ofwel rifampicine (een inductor van cytochroom P450 2C8), de
serumconcentratie van pioglitazon respectievelijk verhoogt of verlaagt (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Na orale toediening van radioactief gelabeld pioglitazon aan mensen werd het label voornamelijk in de
feces (55%), en in mindere mate in de urine (45%) teruggevonden. In dieren kan zowel in de urine als
in de feces slechts een kleine hoeveelheid onveranderd pioglitazon worden gedetecteerd. De
gemiddelde serumeliminatiehalfwaardetijd van onveranderd pioglitazon bij mensen bedraagt 5 tot
6 uur, en van alle actieve metabolieten 16 tot 23 uur.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een nierfunctiestoornis zijn de serumconcentraties van pioglitazon en zijn
metabolieten lager dan die bij proefpersonen met een normale nierfunctie, maar de orale klaring van
de oorspronkelijke stof is ongeveer gelijk. De concentratie van vrij (ongebonden) pioglitazon is
daarom niet veranderd (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
De totale serumconcentratie van pioglitazon is niet veranderd, maar het distributievolume is verhoogd.
De intrinsieke klaring is daarom verlaagd, en gaat samen met een hogere ongebonden fractie
pioglitazon (zie rubriek 4.2).
Ouderen ( 65 jaar)
De farmacokinetiek bij steady-state is bij patiënten van 65 jaar en ouder en bij jonge proefpersonen
ongeveer gelijk (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van pioglitazon bij kinderen en jongeren < 18 jaar is niet vastgesteld. Er zijn geen
gegevens beschikbaar (zie rubriek 4.2).
Incresync
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een matige nierfunctiestoornis dient Incresync 12,5 mg/30 mg eenmaal daags
toegediend te worden. Incresync wordt niet aanbevolen voor patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis of nierziekte in het laatste stadium die moeten worden gedialyseerd. Voor patiënten
met een lichte nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing van Incresync vereist (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Door de pioglitazoncomponent mag Incresync niet worden gebruikt bij patiënten met een
leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Met de gecombineerde stoffen van Incresync zijn dieronderzoeken uitgevoerd met een duur van
maximaal 13 weken.
Combinatiebehandeling met alogliptine en pioglitazon bij zwangere ratten gaf een lichte verhoging
van pioglitazongerelateerde foetale effecten van groeiretardatie en viscerale variaties, maar gaf geen
inductie van embryofoetale mortaliteit of teratogeniciteit.
De hieronder weergegeven gegevens zijn bevindingen uit onderzoeken die zijn uitgevoerd met
alogliptine of pioglitazon afzonderlijk.
Alogliptine
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en toxicologie.
De NOAEL-waarde (no-observed-adverse-effect level) in de toxiciteitsonderzoeken bij herhaalde
dosering bij ratten en honden, die respectievelijk 26 en 39 weken duurden, leverde
blootstellingsgrenzen op die respectievelijk ongeveer 147 maal en 227 maal hoger waren dan de
blootstelling bij mensen bij de aanbevolen dagelijkse dosis van 25 mg alogliptine.
Alogliptine was in een standaardreeks van in-vitro- en in-vivo-genotoxiciteitsonderzoeken niet
genotoxisch.
Alogliptine was in 2 jaar durende carcinogeniteitsonderzoeken bij ratten en muizen niet carcinogeen.
Minimale tot lichte eenvoudige overgangscelhyperplasie werd gezien in de urineblaas van mannelijke
ratten, bij de laagste gebruikte dosis (27 keer de humane blootstelling) zonder vaststellen van een
duidelijke NOEL (no observed effect level).
Er werden geen nadelige effecten van alogliptine waargenomen op de vruchtbaarheid, reproductieve
functie of vroege embryo-ontwikkeling bij ratten, tot op een systemische blootstelling die veel hoger
was dan de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen dosering. Hoewel de vruchtbaarheid niet werd
aangetast, werd een lichte statistische stijging van het aantal afwijkende spermacellen waargenomen
bij mannetjesratten, bij een blootstelling die veel hoger was dan de blootstelling bij mensen bij de
aanbevolen dosering.
Alogliptine passeert bij ratten de placenta.
Alogliptine was bij ratten of konijnen niet teratogeen bij een systemische blootstelling op het niveau
van de NOAEL-waarden, die veel hoger was dan de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen
dosering. Hogere doses alogliptine waren niet teratogeen, maar leidden tot maternale toxiciteit en
gingen gepaard met vertraagde en/of ontbrekende ossificatie van botten en afgenomen
lichaamsgewicht van de foetus.
In een onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten hadden blootstellingen die veel
hoger waren dan de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen dosering, geen schadelijke effecten op
de ontwikkeling van het embryo of op de groei en ontwikkeling van de nakomelingen. Hogere doses
alogliptine leidden tot afgenomen lichaamsgewicht van de nakomelingen en gaven enige effecten op
de ontwikkeling die als secundair aan het lagere lichaamsgewicht werden beschouwd.
Onderzoek met zogende ratten wijst erop dat alogliptine in melk wordt uitgescheiden.
Er werden geen alogliptine-gerelateerde effecten waargenomen bij juveniele ratten na herhaalde
toediening gedurende 4 en 8 weken.
In toxicologisch onderzoek waren vergroting van het plasmavolume met hemodilutie, anemie en
reversibele excentrische harthypertrofie consistent duidelijk aanwezig na herhaalde toediening aan
muizen, ratten, honden en apen. Daarenboven werden verhoogde vetafzetting en -infiltratie
waargenomen. Deze bevindingen werden bij de verschillende diersoorten waargenomen bij
plasmaconcentraties van 4 maal de klinische blootstelling. Foetale groeibeperking was duidelijk
aanwezig in dieronderzoek met pioglitazon. Deze was toe te schrijven aan de werking van pioglitazon
in het verlagen van de maternale hyperinsulinemie en aan de verhoogde insulineresistentie die tijdens
de zwangerschap optreedt, waardoor de beschikbaarheid van metabole substraten voor foetale groei
wordt verlaagd.
Pioglitazon vertoonde geen genotoxisch potentieel in een uitgebreide reeks genotoxiciteitstesten,
zowel in vivo als in vitro. Er was duidelijk sprake van een verhoogde incidentie van hyperplasie
(mannetjes en vrouwtjes) en tumoren (mannetjes) van het urineblaasepitheel bij ratten die tot
maximaal 2 jaar waren behandeld met pioglitazon.
De vorming en aanwezigheid van urinestenen met hieruit voortkomende irritatie en hyperplasie is
voorgesteld als de mechanistische basis voor de waargenomen tumorigene respons bij mannetjesratten.
In een 24 maanden durend mechanistisch onderzoek met mannetjesratten is aangetoond dat toediening
van pioglitazon leidde tot een verhoogde incidentie van hyperplastische veranderingen in de blaas.
Diëtische verzuring leidde tot een significante afname van het aantal tumoren, maar bracht de
incidentie niet tot nul terug. De aanwezigheid van microkristallen verhoogde de hyperplastische
respons, maar werd niet als de primaire oorzaak van hyperplastische veranderingen beschouwd. De
relevantie van de tumorigene bevindingen bij mannetjesratten voor mensen kan niet worden
uitgesloten.
Er was geen tumorigene respons bij muizen van beide geslachten. Hyperplasie van de urineblaas is
niet gezien bij honden of apen die tot 12 maanden werden behandeld met pioglitazon.
In een diermodel voor familiaire adenomateuze polyposis leidde behandeling met twee andere
thiazolidinedionen tot een verhoging van de tumormultipliciteit in het colon. De relevantie van deze
bevinding is niet bekend.
Environmental Risk Assessment (ERA)
Er worden geen effecten op het milieu verwacht van het klinische gebruik van pioglitazon.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Mannitol
Microkristallijne cellulose
Hydroxypropylcellulose
Natriumcroscarmellose
Magnesiumstearaat
Lactose-monohydraat
Incresync
Incresync
Incresync
12,5 mg/30 mg
25 mg/30 mg
25 mg/45 mg
filmomhulde tabletten
filmomhulde tabletten filmomhulde tabletten
Hypromellose
Hypromellose
Hypromellose
Talk
Talk
Talk
Titaniumdioxide
Titaniumdioxide
Titaniumdioxide
(E171)
(E171)
(E171)
Macrogol 8000
Macrogol 8000
Macrogol 8000
Rood ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Drukinkt
Incresync
Incresync
Incresync
12,5 mg/30 mg
25 mg/30 mg
25 mg/45 mg
filmomhulde tabletten filmomhulde tabletten filmomhulde tabletten
Schellak
Schellak
Schellak
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart
Zwart
ijzeroxide (E172)
ijzeroxide (E172)
Carnaubawas
Glycerol mono-oleaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen van nylon/aluminium/polyvinylchloride (PVC) met aluminium doordrukfolie ter
afdekking. Verpakkingsgrootten van 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 of 100 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Denemarken
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/842/001
EU/1/13/842/002
EU/1/13/842/003
EU/1/13/842/004
EU/1/13/842/005
EU/1/13/842/006
EU/1/13/842/007
EU/1/13/842/008
EU/1/13/842/009
EU/1/13/842/019
EU/1/13/842/020
EU/1/13/842/021
EU/1/13/842/022
EU/1/13/842/023
EU/1/13/842/024
EU/1/13/842/025
EU/1/13/842/026
EU/1/13/842/027
EU/1/13/842/028
EU/1/13/842/029
EU/1/13/842/030
EU/1/13/842/031
EU/1/13/842/032
EU/1/13/842/033
EU/1/13/842/034
EU/1/13/842/035
EU/1/13/842/036
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19/09/2013
Datum van laatste verlenging: 24 mei 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Ireland Ltd.
Bray Business Park
Kilruddery
Co Wicklow
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Incresync 25 mg/30 mg filmomhulde tabletten
alogliptine/pioglitazon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 25 mg alogliptine (als benzoaat) en 30 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/842/019 10 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/020 14 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/021 28 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/022 30 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/023 56 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/024 60 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/025 90 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/026 98 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/027 100 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Incresync 25 mg/30 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Incresync 25 mg/30 mg tabletten
alogliptine/pioglitazon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Incresync 25 mg/45 mg filmomhulde tabletten
alogliptine/pioglitazon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 25 mg alogliptine (als benzoaat) en 45 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/842/028 10 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/029 14 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/030 28 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/031 30 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/032 56 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/033 60 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/034 90 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/035 98 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/036 100 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Incresync 25 mg/45 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Incresync 25 mg/45 mg tabletten
alogliptine/pioglitazon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Incresync 12,5 mg/30 mg filmomhulde tabletten
alogliptine/pioglitazon
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 12,5 mg alogliptine (als benzoaat) en 30 mg pioglitazon (als hydrochloride).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/842/001 10 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/002 14 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/003 28 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/004 30 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/005 56 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/006 60 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/007 90 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/008 98 filmomhulde tabletten
EU/1/13/842/009 100 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Incresync 12,5 mg/30 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Incresync 12,5 mg/30 mg tabletten
alogliptine/pioglitazon
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Takeda
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Incresync 12,5 mg/30 mg filmomhulde tabletten
Incresync 25 mg/30 mg filmomhulde tabletten
Incresync 25 mg/45 mg filmomhulde tabletten
alogliptine/pioglitazon
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Incresync en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Incresync en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Incresync?
Incresync bevat twee verschillende geneesmiddelen, die alogliptine en pioglitazon worden genoemd,
in één tablet.
- alogliptine behoort tot een groep geneesmiddelen die DPP-4-remmers
(dipeptidyl-peptidase-4-remmers) worden genoemd. Alogliptine werkt doordat het de
hoeveelheid insuline in het lichaam na een maaltijd verhoogt en de hoeveelheid suiker in het
lichaam verlaagt.
- pioglitazon behoort tot een groep geneesmiddelen die thiazolidinedionen worden genoemd. Het
helpt uw lichaam om beter gebruik te maken van de insuline die het aanmaakt.
Allebei deze groepen geneesmiddelen zijn 'orale antidiabetica'.
Waarvoor wordt Incresync ingenomen?
Incresync wordt gebruikt om de bloedsuikerspiegel te verlagen bij volwassenen met diabetes type 2.
Diabetes type 2 wordt ook wel niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus of NIDDM genoemd.
Incresync wordt ingenomen wanneer uw bloedsuiker niet goed onder controle kan worden gehouden
met een dieet, lichaamsbeweging en andere orale (via de mond in te nemen) geneesmiddelen tegen
diabetes, zoals pioglitazon, of de gelijktijdige inname van pioglitazon en metformine. Uw arts zal 3 tot
6 maanden nadat u bent begonnen met het innemen, controleren of Incresync werkt.
Als u al alogliptine en pioglitazon als aparte tabletten inneemt, kan Incresync deze vervangen door één
tablet.
Het is belangrijk dat u het advies dat uw verpleegkundige of arts u heeft gegeven over uw dieet en
lichaamsbeweging blijft opvolgen.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft een ernstige allergische reactie gehad op andere gelijkaardige geneesmiddelen die u
inneemt om uw bloedsuiker onder controle te houden. De symptomen van een ernstige
allergische reactie kunnen zijn: uitslag, verdikte rode plekken op uw huid (netelroos), het
opzwellen van het gelaat, de lippen, de tong en de keel, wat moeilijkheden bij het ademhalen en
bij het slikken kan veroorzaken. Andere symptomen kunnen zijn: overal jeuk en zich warm
voelen ­ vooral in/op de hoofdhuid, de mond, de keel, de handpalmen en de voetzolen
(Stevens-Johnsonsyndroom).
- U heeft hartfalen of heeft dit in het verleden gehad.
- U heeft een leverziekte.
- U heeft diabetische ketoacidose (een ernstige complicatie van slecht onder controle gehouden
diabetes). Symptomen zijn onder andere: overmatige dorst, vaak moeten plassen, verminderde
eetlust, misselijkheid of braken en snel gewichtsverlies.
- U heeft blaaskanker of heeft dit ooit gehad.
- U heeft bloed in uw urine die uw arts niet gecontroleerd heeft. Neem Incresync niet in en laat
uw arts zo snel mogelijk uw urine controleren.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
Indien u diabetes type 1 (uw lichaam kan geen insuline aanmaken) heeft.
- Indien u een geneesmiddel gebruikt tegen diabetes dat een sulfonylureumderivaat wordt
genoemd (bijv. glipizide, tolbutamide, glibenclamide) of insuline.
- Indien u aan een hartziekte lijdt of u vocht vasthoudt (vochtretentie). Als u
ontstekingsremmende geneesmiddelen inneemt die ook het vasthouden van vocht en zwelling
kunnen veroorzaken, dan moet u dit aan uw arts vertellen.
- Indien u een oudere patiënt bent en u neemt insuline, omdat u dan een verhoogd risico kunt
hebben op hartproblemen.
- Indien u een probleem heeft met uw lever of uw nieren. Voordat u start met het innemen van dit
geneesmiddel moet u bloed laten afnemen om de werking van uw lever en uw nieren te
controleren. Deze controle kan met tussenpozen worden herhaald. In geval van nierziekte kan
het zijn dat uw arts de dosis Incresync verlaagt.
- Indien u een speciaal type van een diabetische oogziekte heeft, dat macula-oedeem wordt
genoemd (zwelling van de achterkant van het oog).
- Indien u cysten op uw eierstokken (polycysteus-ovariumsyndroom) heeft. Er kan een verhoogde
kans bestaan dat u zwanger wordt, omdat u opnieuw een eisprong kunt hebben als u Incresync
inneemt. Als dit op u van toepassing is, moet u geschikte contraceptie gebruiken om de kans op
een ongeplande zwangerschap te voorkomen.
- Als u een ziekte van de alvleesklier heeft of heeft gehad.
Bij bloedonderzoek kunnen kleine veranderingen in de aantallen bloedcellen worden gevonden. Uw
arts kan de uitslagen met u bespreken.
Er werd een groter aantal botbreuken gezien bij patiënten, voornamelijk bij vrouwen, die pioglitazon
innamen. Uw arts zal hier rekening mee houden bij het behandelen van uw diabetes.
Neem contact op met uw arts als u merkt dat er zich blaren vormen op de huid, want dat kan wijzen op
de aandoening bulleus pemfigoïd. Uw arts kan u dan vragen het gebruik van alogliptine stop te zetten.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Incresync wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar, vanwege het
ontbreken van gegevens bij deze patiënten.
Vertel het uw arts of apotheker vooral als u één of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
gemfibrozil (wordt gebruikt om cholesterol te verlagen)
- rifampicine (wordt gebruikt om tuberculose en andere infecties te behandelen)
Uw bloedsuiker zal worden gecontroleerd en mogelijk moet uw dosis Incresync worden veranderd.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Er is geen ervaring met het gebruik van Incresync bij zwangere vrouwen of tijdens de borstvoeding.
Incresync mag niet tijdens de zwangerschap of tijdens de borstvoeding worden gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt problemen hebben met uw gezichtsvermogen wanneer u dit geneesmiddel inneemt. Als dit bij
u gebeurt, mag u geen voertuigen besturen en geen gereedschappen of machines bedienen. Het gebruik
van Incresync in combinatie met andere geneesmiddelen tegen diabetes kan een lage
bloedsuikerspiegel (hypoglykemie) veroorzaken, wat uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines
te bedienen, kan beïnvloeden.
Incresync bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u Incresync gebruikt.
Incresync bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal u vertellen hoeveel Incresync u moet innemen en of u de hoeveelheid van andere
geneesmiddelen die u inneemt, moet wijzigen.
De maximale aanbevolen dagelijkse dosis is één 25 mg/45 mg tablet.
Incresync moet eenmaal daags worden ingenomen. Slik uw tablet(ten) in zijn geheel in met water. U
kunt dit middel met of zonder voedsel innemen.
Als u nierproblemen heeft, kan uw arts u een lagere dosis voorschrijven.
Als u vanwege uw diabetes een dieet volgt, moet u hiermee doorgaan terwijl u Incresync inneemt.
Uw gewicht moet met regelmatige tussenpozen worden gecontroleerd; vertel het uw arts als uw
gewicht toeneemt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel tabletten heeft ingenomen, of als iemand anders of een kind uw geneesmiddel heeft
ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met de afdeling spoedeisende hulp van het
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis vergeten in te nemen bent, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Incresync voordat u dit met uw arts heeft besproken. Uw
bloedsuikerspiegel kan stijgen wanneer u stopt met het innemen van Incresync.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
STOP met het innemen van Incresync en neem onmiddellijk contact op met een arts als één van
de volgende
ernstige bijwerkingen bij u optreedt:
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
-
Plotselinge en ernstige botpijn of immobiliteit (vooral bij vrouwen).
Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
-
Symptomen van blaaskanker waaronder bloed in uw urine, pijn bij het plassen of plotseling
moeten plassen.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Een allergische reactie. De symptomen kunnen zijn: huiduitslag, netelroos (bultjes op de huid),
problemen met slikken of met ademhalen, gezwollen lippen, gelaat, keel of tong, en zich zwak
voelen.
-
Een ernstige allergische reactie: huidletsels of plekken op uw huid die zich kunnen
ontwikkelen tot een zweer met daaromheen bleke of rode ringen, blaarvorming en/of
afschilferen van de huid, mogelijk met symptomen zoals jeuk, koorts, ziek voelen, pijnlijke
gewrichten, problemen met zien, brandende, pijnlijke of jeukende ogen en mondzweren
(Stevens-Johnsonsyndroom en erythema multiforme).
-
Ernstige en aanhoudende pijn in de buik (ter hoogte van de maag), die zich kan uitspreiden tot
in de rug, alsook misselijkheid en braken, omdat dit een teken kan zijn van een ontstoken
alvleesklier (pancreatitis).
U moet het ook
met uw arts bespreken als de volgende bijwerkingen bij u optreden:
Vaak:
-
Symptomen van een lage bloedsuikerspiegel (hypoglykemie) kunnen optreden wanneer
Incresync in combinatie met insuline of een sulfonylureumderivaat (bijv. glipizide, tolbutamide,
glibenclamide) wordt ingenomen.
De symptomen kunnen zijn: beven, zweten, angst, wazig
zien, tintelende lippen, bleekheid, stemmingsverandering of zich verward voelen. Uw
bloedsuikerspiegel kan dalen tot onder de normale waarde, maar kan weer worden verhoogd
door suiker in te nemen. Het wordt aangeraden dat u een paar suikerklontjes, snoepjes, koekjes
of suikerhoudende vruchtendrank bij u draagt.
- Verkoudheids- of griepachtige symptomen, zoals een zere keel, verstopte neus
- Ontsteking van de sinussen (sinusitis)
- Jeukende huid
- Hoofdpijn
Maagpijn
- Diarree
- Spijsverteringsklachten (indigestie), brandend maagzuur
- Zich misselijk voelen
- Spierpijn
- Een verdoofd gevoel in enig deel van uw lichaam
- Wazig of vertekend zien
- Gewichtstoename
- Gezwollen of opgeblazen handen of voeten
- Huiduitslag
Soms:
-
Slaapproblemen
Niet bekend:
-
Problemen met het gezichtsvermogen (veroorzaakt door een aandoening die macula-oedeem
wordt genoemd).
- Leverproblemen zoals misselijkheid of overgeven, maagpijn, ongebruikelijke of onverklaarbare
moeheid, verlies van eetlust, donkere urine of het geel worden van de huid of het wit van de
ogen.
- Ontsteking van het bindweefsel in de nieren (interstitiële nefritis).
- Blaarvorming op de huid (bulleus pemfigoïd).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De
werkzame stoffen in dit middel zijn alogliptine en pioglitazon
Elke 25 mg/30 mg filmomhulde tablet bevat alogliptinebenzoaat en pioglitazonhydrochloride,
overeenkomend met 25 mg alogliptine en 30 mg pioglitazon.
-
De
andere stoffen in dit middel zijn: mannitol, microkristallijne cellulose,
hydroxypropylcellulose, natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat, lactose-monohydraat,
hypromellose, talk, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172),
macrogol 8000, schellak en zwart ijzeroxide (E172). Zie rubriek 2 'Incresync bevat lactose'.
De
andere stoffen in dit middel zijn: mannitol, microkristallijne cellulose,
hydroxypropylcellulose, natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat, lactose-monohydraat,
hypromellose, talk, titaniumdioxide (E171), rood ijzeroxide (E172), macrogol 8000, schellak en
zwart ijzeroxide (E172). Zie rubriek 2 'Incresync bevat lactose'.
Elke 12,5 mg/30 mg filmomhulde tablet bevat alogliptinebenzoaat en pioglitazonhydrochloride,
overeenkomend met 12,5 mg alogliptine en 30 mg pioglitazon.
-
De
andere stoffen in dit middel zijn: mannitol, microkristallijne cellulose,
hydroxypropylcellulose, natriumcroscarmellose, magnesiumstearaat, lactose-monohydraat,
hypromellose, talk, titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172),
macrogol 8000, schellak, carnaubawas en glycerol mono-oleaat. Zie rubriek 2 'Incresync bevat
lactose'.
Hoe ziet Incresync eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
Incresync 25 mg/30 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn perzikkleurige, ronde (diameter
ongeveer 8,7 mm), dubbelbolle, filmomhulde tabletten, met op één kant in grijze inkt 'A/P' en
'25/30' gedrukt.
- Incresync 25 mg/45 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn rode, ronde (diameter ongeveer
8,7 mm), dubbelbolle, filmomhulde tabletten, met op één kant in grijze inkt 'A/P' en '25/45'
gedrukt.
- Incresync 12,5 mg/30 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn licht-perzikkleurige, ronde
(diameter ongeveer 8,7 mm), dubbelbolle, filmomhulde tabletten, met op één kant in rode inkt
'A/P' en '12.5/30' gedrukt.
Incresync is verkrijgbaar in doordrukstrips van 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 of 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Denemarken
Fabrikant
Takeda Ireland Limited
Bray Business Park
Kilruddery
Co. Wicklow
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium
'Takeda' UAB
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
takeda-belgium@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium
.: +359 2 958 27 36; +359 2 958 15 29
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
takeda-belgium@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: +420 234 722 722
Tel: +361 2707030
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
TAKEDA HELLAS S.A.
Tlf/Tel: +45 46 77 11 11
Tel: +30 210 6387800
gr.info@takeda.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0) 800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 6676 3030
infonorge@takeda.com

Österreich
TAKEDA ..
Takeda Pharma Ges. m.b.H.
: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
gr.info@takeda.com
España
Polska
Laboratorios Menarini, S.A.
Takeda Pharma sp. z o.o
Tel: +34 934 628 800
Tel. +48 22 608 13 00
info@menarini.es
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tél: +33 1 40 67 33 00
Tel: +351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Limited
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: +386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
vistor@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Tel. +358 20 746 5000
Sverige
TAKEDA ..
Takeda Pharma AB
: +30 210 6387800
Tel: +46 8 731 28 00
gr.info@takeda.com
infosweden@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.