Inrebic 100 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Inrebic 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat fedratinibdihydrochloridemonohydraat, equivalent aan 100 mg fedratinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Roodbruine ondoorzichtige capsules, 21,4 - 22,0 mm (maat 0), bedrukt met 'FEDR' op de dop en
'100 mg' op de romp in witte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Inrebic is geïndiceerd voor de behandeling van ziektegerelateerde splenomegalie of symptomen bij
volwassen patiënten met primaire myelofibrose, myelofibrose na polycythaemia vera of myelofibrose
na essentiële trombocytemie die niet eerder met remmers voor Janus-geassocieerde kinase (JAK)
behandeld zijn of die met ruxolitinib zijn behandeld.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Inrebic moet worden gestart en gemonitord onder toezicht van een arts met ervaring
in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Dosering
Patiënten die worden behandeld met ruxolitinib moeten vóór aanvang van de behandeling met Inrebic
het gebruik van ruxolitinib afbouwen en staken volgens de voorschrijfinformatie van ruxolitinib.
Voor aanvang van de behandeling met Inrebic, periodiek tijdens de behandeling en zoals klinisch
geïndiceerd moeten baselinetesten van thiaminespiegel (vitamine B1), volledig bloedbeeld,
leverwaarden, amylase/lipase, stikstof in bloedureum (BUN) en creatinine bepaald worden. De
behandeling met Inrebic mag niet worden begonnen bij patiënten met een tekort aan thiamine, totdat
de thiaminespiegel gecorrigeerd is (zie rubriek 4.4). Het starten van de behandeling met Inrebic wordt
niet aanbevolen bij patiënten met een aantal bloedplaatjes op de baseline lager dan 50 x 109/l en een
absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,0 x 109/l.
Het wordt aanbevolen profylactisch anti-emetica te gebruiken overeenkomstig de lokale klinische
praktijk gedurende de eerste 8 weken van de behandeling en daarna verder zoals klinisch geïndiceerd
(zie rubriek 4.4). Toediening van Inrebic met een vetrijke maaltijd kan de incidentie van misselijkheid
en braken verminderen.

De behandeling kan worden voortgezet zolang dit klinisch gunstig is voor de patiënt.
Dosisaanpassingen dienen te worden overwogen bij hematologische en niet-hematologische
toxiciteiten (tabel 1). Inrebic moet worden stopgezet bij patiënten die geen dosis van 200 mg per dag
kunnen verdragen.
Als een dosis wordt gemist, moet de volgende geplande dosis de volgende dag genomen worden. Er
mogen geen extra capsules worden genomen om de gemiste dosis te compenseren.

Dosisaanpassingen
Dosisaanpassingen vanwege hematologische toxiciteiten, niet-hematologische toxiciteiten en de
behandeling van Wernicke-encefalopathie (WE) zijn weergegeven in tabel 1.

Aanpassingen van de thiaminespiegel
Vóór de start van de behandeling en tijdens de behandeling moet de thiaminespiegel worden
gecorrigeerd indien deze te laag is. Tijdens de behandeling moet de thiaminespiegel periodiek worden
bepaald (bijv. maandelijks gedurende de eerste 3 maanden en daarna om de 3 maanden) en zoals
klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.4).
Dosisaanpassingen bij het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers
Als gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers niet kan worden vermeden, moet de dosis van
Inrebic worden verlaagd tot 200 mg. Patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord (bijv. ten
minste wekelijks) op veiligheid (zie rubriek 4.4 en 4.5).
In gevallen waarin gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A4-remmer wordt stopgezet, moet
de dosis van Inrebic worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags gedurende de eerste twee weken
na stopzetting van de CYP3A4-remmer en vervolgens 400 mg eenmaal daags als dit wordt
verdragen. Zo nodig moeten extra dosisaanpassingen worden verricht, op basis van de monitoring
van Inrebic-gerelateerde veiligheid en werkzaamheid.
Weer verhogen van de dosis
De dosis kan worden verhoogd met maandelijks één dosisniveau tot het oorspronkelijke dosisniveau is
bereikt als de bijwerking ten gevolge van het gebruik van Inrebic waar dosisverlaging voor nodig was
onder controle is met een efficiënte behandeling en toxiciteit gedurende ten minste 28 dagen is
verdwenen. Weer verhogen van de dosis is niet aanbevolen als de dosisverlaging plaatsvond vanwege
een niet-hematologische toxiciteit van graad 4, alanineaminotransferase (ALAT) graad 3,
aspartaataminotransferase (ASAT) of verhoging van totaalbilirubine of recidief van een
hematologische toxiciteit van graad 4.

Tabel 1: Dosisverlagingen bij tijdens de behandeling opkomende hematologische toxiciteit,
niet-hematologische toxiciteit en behandeling van Wernicke-encefalopathie

Hematologische toxiciteit
Dosisverlaging
Trombocytopenie van graad 3 met actieve
Stop met de dosis Inrebic tot deze toxiciteit
bloeding (aantal bloedplaatjes < 50 x 109/l) of
afgenomen is tot graad 2 (aantal bloedplaatjes
trombocytopenie van graad 4 (aantal
< 75 x 109/l) of tot de baseline. Start opnieuw
bloedplaatjes < 25 x 109/l)
met een dagelijkse dosis die 100 mg lager is dan
de laatste toegediende dosis.
Stop met de dosis Inrebic tot deze toxiciteit
afgenomen is tot graad 2 (ANC < 1,5 x 109/l)
Neutropenie van graad 4 (absoluut aantal
of tot baseline. Start opnieuw met een dagelijkse
neutrofielen [ANC] < 0,5 x 109/l)
dosis die 100 mg lager is dan de laatste
toegediende dosis. Granulocytgroeifactoren
kunnen worden gebruikt volgens het oordeel van
de arts (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Anemie van graad 3 en hoger, transfusie
afgenomen is tot graad 2 (hemoglobinewaarde
geïndiceerd (hemoglobinewaarde < 8,0 g/dl)
< 10,0 g/dl) of tot baseline. Start opnieuw met
een dagelijkse dosis die 100 mg lager is dan de
laatste toegediende dosis.
Opnieuw optreden van een hematologische
Stopzetten van Inrebic volgens het oordeel van
toxiciteit van graad 4
de arts.

Niet-hematologische toxiciteit
Dosisverlaging
Misselijkheid, braken of diarree van
Stop met de dosis Inrebic tot deze toxiciteit
graad 3 dat/die binnen 48 uur niet reageert op
afgenomen is tot graad 1 of tot baseline. Start
ondersteunende maatregelen
opnieuw met een dagelijkse dosis die 100 mg
lager is dan de laatste toegediende dosis.
Stop met de dosis Inrebic tot deze toxiciteit
afgenomen is tot graad 1 (ASAT/ALAT [>
ULN - 3,0 x ULN] of bilirubine [> ULN - 1,5 x
ULN]) of tot de baseline. Start opnieuw met een
ALAT/ASAT van graad 3 (> 5,0 tot 20,0 x
dagelijkse dosis die 100 mg lager is dan de
bovengrens van normaal [ULN]) of bilirubine van laatste toegediende dosis.
graad 3 (> 3,0 tot 10,0 ULN)
Controleer ALAT, ASAT en bilirubine (totaal en
direct) elke 2 weken gedurende ten
minste 3 maanden na de dosisverlaging. Als
graad 3 of hoger opnieuw optreedt, de
behandeling met Inrebic staken.
Stop met de dosis Inrebic tot deze toxiciteit
afgenomen is tot graad 1 (> ULN - 1,5 x ULN)
of tot baseline. Start opnieuw met een dagelijkse
dosis die 100 mg lager is dan de laatste
Amylase/lipase graad 3 (> 2,0 tot 5,0 x ULN)
toegediende dosis.
Controleer amylase/lipase elke 2 weken
gedurende ten minste 3 maanden na de
dosisverlaging. Als graad 3 of hoger opnieuw
optreedt, de behandeling met Inrebic staken.
Stop met de dosis Inrebic tot deze toxiciteit
Andere niet-hematologische toxiciteiten
afgenomen is tot graad 1 of tot baseline. Start
graad 3
opnieuw met een dagelijkse dosis die 100 mg
lager is dan de laatste toegediende dosis.
Behandeling van thiaminespiegel en Wernicke-
encefalopathie (WE)
Dosisverlaging
Stop de behandeling met Inrebic. Toedienen van
Voor thiaminespiegel < normale bereik (74 tot
dagelijks 100 mg oraal thiamine tot de
222 nmol/l)*, maar 30 nmol/l zonder klachten
thiaminespiegel hersteld is tot de normale
of verschijnselen van WE
waarde*. Overweeg de behandeling met Inrebic
opnieuw op te starten wanneer de
thiaminespiegel binnen het normale bereik* ligt.
Onderbreek de behandeling met Inrebic. Start
behandeling met therapeutische doses
Voor thiaminespiegels < 30 nmol/l zonder
parenterale thiamine tot de thiaminespiegel
klachten of verschijnselen van WE
hersteld is tot het normale bereik*. Overweeg de
behandeling met Inrebic opnieuw op te starten
wanneer de thiaminespiegel binnen het normale
bereik* ligt.
klachten of verschijnselen van WE, ongeacht de
Staak de behandeling met Inrebic en dien
thiaminespiegel
onmiddellijk therapeutische doses parenterale
thiamine toe.
*het normale thiaminebereik kan verschillen, afhankelijk van de door het laboratorium gebruikte methoden.
Nierinsufficiëntie
Voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] 15 ml/min. tot 29 ml/min.
volgens Cockcroft-Gault [C-G]) moet de dosis worden verlaagd tot 200 mg. Er wordt geen aanpassing
van de startdosis aanbevolen voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (CrCl 30 ml/min.
tot 89 ml/min. volgens C-G). Vanwege mogelijke toename van de blootstelling kan het nodig zijn om
patiënten met bestaande matige nierinsufficiëntie ten minste wekelijks te monitoren op veiligheid en,
indien nodig, de dosis aan te passen op geleide van bijwerkingen.

Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Inrebic is niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
Gebruik van Inrebic bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C of
totaalbilirubine > 3 maal de ULN en elke ASAT-stijging) moet worden vermeden. Er is geen
aanpassing van de startdosis vereist voor patiënten met lichte tot matige leverfunctiestoornis.
Ouderen
Er zijn geen aanvullende dosisaanpassingen nodig bij oudere patiënten (> 65 jaar).

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Inrebic bij kinderen of adolescenten in de leeftijd van 0 tot 18 jaar
zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Inrebic is voor oraal gebruik.
De capsules mogen niet worden geopend, gebroken of gekauwd. Ze moeten in hun geheel ingeslikt
worden, bij voorkeur met water en mogen met of zonder voedsel worden ingenomen. Toediening met
een vetrijke maaltijd kan de incidentie van misselijkheid en braken verminderen, dus is het aanbevolen
om de capsules met voedsel in te nemen.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Encefalopathie, zoals Wernicke-encefalopathie
Er zijn gevallen geweest van ernstige en fatale encefalopathie, waaronder Wernicke-encefalopathie,
gemeld bij patiënten die Inrebic innamen. Wernicke-encefalopathie is een acute neurologische
aandoening als gevolg van een tekort aan thiamine (vitamine B1). Mogelijke klachten en symptomen
van Wernicke-encefalopathie zijn onder meer ataxie, veranderingen van de mentale status en
oftalmoplegie (bijv. nystagmus, diplopie). Elke verandering van de mentale status, verwarring of
geheugenstoornis moet aanleiding geven tot zorg over mogelijke encefalopathie, inclusief Wernicke-
encefalopathie, waarbij onmiddellijk een volledige evaluatie moet worden uitgevoerd met inbegrip van
een neurologisch onderzoek, beoordeling van de thiaminespiegel en beeldvorming (zie
rubriek 4.2 en 4.8).
De thiaminespiegel en de voedingsstatus van patiënten moeten worden beoordeeld vóór het begin van
de behandeling met Inrebic, periodiek tijdens de behandeling (bijv. maandelijks gedurende de
eerste 3 maanden en daarna om de 3 maanden) en zoals klinisch geïndiceerd. De behandeling met
Inrebic mag niet worden begonnen bij patiënten met een tekort aan thiamine. Vóór de start van de
behandeling en tijdens de behandeling moet de thiaminespiegel worden aangevuld indien deze laag is.
Als encefalopathie wordt vermoed, moet de behandeling met Inrebic onmiddellijk gestopt worden en
geëvalueerd. Patiënten moeten worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen of verbeterd en
de thiaminespiegel is genormaliseerd (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Anemie, trombocytopenie en neutropenie
De behandeling met Inrebic kan anemie, trombocytopenie en neutropenie veroorzaken. Er moet een
compleet bloedbeeld worden verkregen bij de baseline, periodiek tijdens de behandeling en zoals
klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.2 en 4.8). Inrebic is niet onderzocht bij patiënten met een aantal
bloedplaatjes op de baseline < 50 x 109/l en ANC < 1,0 x 109/l.
Anemie
Anemie treedt meestal op binnen de eerste 3 maanden van de behandeling. Patiënten met een
hemoglobinewaarde lager dan 10,0 g/dl bij het begin van de behandeling hebben meer kans om
anemie van graad 3 of hoger te krijgen tijdens de behandeling en moeten zorgvuldig worden
gemonitord (bijv. eenmaal per week gedurende de eerste maand totdat de hemoglobinewaarde
verbetert). Patiënten die anemie krijgen, kunnen bloedtransfusies nodig hebben. Overweeg
dosisverlaging bij patiënten die anemie krijgen, met name bij patiënten die afhankelijk worden van
transfusie met rode bloedcellen (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Trombocytopenie
Trombocytopenie treedt meestal op binnen de eerste 3 maanden van de behandeling. Patiënten met een
laag aantal bloedplaatjes (< 100 x 109/l) aan het begin van de behandeling hebben meer kans op het
krijgen van trombocytopenie van graad 3 of hoger tijdens de behandeling en moeten zorgvuldig
worden gemonitord (bijv. eenmaal per week gedurende de eerste maand totdat het aantal bloedplaatjes
verbetert) (zie rubriek 4.2 en 4.8). Trombocytopenie is over het algemeen omkeerbaar en wordt
gewoonlijk behandeld met ondersteunende behandeling zoals dosisonderbrekingen, dosisverlaging
en/of zo nodig bloedplaatjestransfusies. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het verhoogde
risico op bloeding in verband met trombocytopenie.
Neutropenie
Neutropenie was over het algemeen omkeerbaar en werd behandeld door tijdelijke stopzetting van
Inrebic (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Gastro-intestinale aandoeningen
Misselijkheid, braken en diarree behoren tot de meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten die met
Inrebic behandeld worden. De meeste bijwerkingen zijn van graad 1 of 2 en treden doorgaans binnen
de eerste 2 weken van de behandeling op. Overweeg om passende profylactische anti-emetische
behandeling (bijv. 5-HT3-receptorantagonisten) toe te passen tijdens de behandeling met Inrebic.
Behandel diarree met geneesmiddelen tegen diarree zodra de eerste symptomen optreden. Bij gevallen
van misselijkheid, braken en diarree van graad 3 of hoger die niet binnen 48 uur reageren op
ondersteunende maatregelen moet de dosis van Inrebic worden stopgezet totdat de ernst is verminderd
tot graad 1 of lager/baseline. Start opnieuw met een dagelijkse dosis die 100 mg lager is dan de laatste
toegediende dosis. De thiaminespiegel moet worden gecontroleerd en indien nodig gecorrigeerd (zie
rubriek 4.2 en 4.8).
Levertoxiciteit
Verhoging van ALAT en ASAT is gemeld bij de behandeling met Inrebic en één geval van leverfalen
is gemeld. De leverfunctie van patiënten moet worden gemonitord bij de baseline, ten minste
maandelijks gedurende de eerste 3 maanden, periodiek tijdens de behandeling en zoals klinisch
geïndiceerd. Na waargenomen toxiciteit moeten patiënten ten minste elke 2 weken worden gemonitord
tot deze opgelost is. Verhogingen van ALAT en ASAT waren over het algemeen omkeerbaar door
middel van dosisaanpassingen of permanent staken van de behandeling (zie rubriek 4.2 en 4.8).

Verhoging van amylase en/of lipase is gemeld bij de behandeling met Inrebic en één geval van
pancreatitis is gemeld. De amylase en lipase van patiënten moeten worden gemonitord bij de baseline,
ten minste maandelijks gedurende de eerste 3 maanden, periodiek tijdens de behandeling en zoals
klinisch geïndiceerd. Na waargenomen toxiciteit moeten patiënten ten minste elke 2 weken worden
gemonitord tot deze opgelost is. Voor amylase en/of lipase van graad 3 of hoger worden
dosisaanpassingen aanbevolen (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Verhoogd creatinine
Verhoging van creatinine is gemeld bij de behandeling met Inrebic (zie rubriek 4.8). Het
creatininegehalte van patiënten moet worden gemonitord bij de baseline, ten minste maandelijks
gedurende de eerste 3 maanden, periodiek tijdens de behandeling en zoals klinisch geïndiceerd. Voor
ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 15 ml/min tot 29 ml/min volgens C-G) worden dosisaanpassingen
aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Interacties
Gelijktijdige toediening van Inrebic en sterke CYP3A4-remmers verhoogt de blootstelling aan Inrebic.
Grotere blootstelling aan Inrebic kan het risico op bijwerkingen verhogen. Overweeg in plaats van
sterke CYP3A4-remmers alternatieve behandelingen die de CYP3A4-activiteit niet sterk remmen. Als
sterke CYP3A4-remmers niet kunnen worden vervangen, moet de dosis van Inrebic worden
verminderd als sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir) worden toegediend. Patiënten
dienen zorgvuldig te worden gemonitord (bijv. ten minste wekelijks) op veiligheid. Bij langdurige
gelijktijdige toediening met een matig sterke CYP3A4-remmer kan nauwlettende veiligheidsbewaking
vereist zijn en, indien nodig, dosisaanpassing op grond van bijwerkingen (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Middelen die tegelijkertijd CYP3A4 en CYP2C19 remmen (bijv. fluconazol, fluvoxamine) of de
combinatie van remmers voor CYP3A4 EN CYP2C19 kunnen de blootstelling aan Inrebic verhogen
en moeten worden vermeden bij patiënten die Inrebic krijgen (zie rubriek 4.5).
Middelen die CYP3A4 matig tot sterk stimuleren (bijv. fenytoïne, rifampicine, efavirenz) kunnen de
blootstelling aan Inrebic verlagen en moeten worden vermeden bij patiënten die Inrebic krijgen (zie
rubriek 4.5).
Als Inrebic tegelijkertijd met substraten van CYP3A4 (bijv. midazolam, simvastatine),
CYP2C19 (bijv. omeprazol, S-mefenytoïne) of CYP2D6 (bijv. metoprolol, dextromethorfaan) moet
worden toegediend, moet indien nodig de dosis van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
worden aangepast, onder nauwgezette monitoring van de veiligheid en de werkzaamheid (zie
rubriek 4.5).
Wanneer Inrebic toegediend gaat worden samen met middelen die renaal uitgescheiden worden via het
organisch kationtransporteiwit (OCT)2 en multidrug en toxine extrusie-eiwit (MATE)1/2-K (bijv.
metformine) dient voorzichtigheid betracht te worden en dienen zo nodig dosisaanpassingen gedaan te
worden (zie rubriek 4.5).
Het gelijktijdige gebruik van hematopoëtische groeifactoren met Inrebic is niet onderzocht. De
veiligheid en werkzaamheid van deze gelijktijdige toedieningen zijn niet bekend (zie rubriek 4.5 en
4.2).

Ouderen
De ervaring in de leeftijdsgroep van 75 jaar en ouder is beperkt. In klinische studies was 13,8%
(28/203) van de patiënten die behandeld werden met Inrebic 75 jaar en ouder en ernstige bijwerkingen
en bijwerkingen die leiden tot stopzetting van de behandeling kwamen vaker voor.
Hulpstoffen
Inrebic-capsules bevatten minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis; dat wil zeggen dat ze in
wezen `natriumvrij' zijn.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere geneesmiddelen op fedratinib
Fedratinib wordt in vitro door meerdere CYP's gemetaboliseerd met de belangrijkste bijdrage van
CYP3A4 en met een kleinere bijdrage van CYP2C19 en flavine-bevattende mono-oxygenasen (FMO).
Sterke en matig sterke CYP3A4-remmers
Door gelijktijdige toediening van ketoconazol (sterke CYP3A4-remmer: 200 mg tweemaal daags) met
een enkele dosis fedratinib (300 mg) werd het oppervlak van fedratinib onder de
plasmaconcentratie-tijdcurve van tijd nul tot oneindig (AUCinf) ongeveer verdrievoudigd (zie
rubriek 4.2).
Fysiologisch gebaseerde farmacokinetische (PBPK) simulaties wijzen erop dat gelijktijdige toediening
van matig sterke CYP3A4-remmers, erytromycine (500 mg drie keer daags) of diltiazem (120 mg
twee keer daags), met fedratinib 400 mg eenmaal daags de AUC van fedratinib bij steady state
wellicht respectievelijk 1,2 en 1,1 keer zal verhogen. Bijwerkingen na langdurige gelijktijdige
toediening van een matig sterke CYP3A4-remmer kunnen niet worden uitgesloten.

Gelijktijdige remming van CYP3A4 en CYP2C19
Het effect van gelijktijdige toediening van een tweeledige CYP3A4- en CYP2C19-remmer dan wel
een combinatie van CYP3A4- en CYP2C19-remmers op de farmacokinetiek van fedratinib is niet
onderzocht. De PBPK-simulaties wijzen erop dat gelijktijdige toediening van een tweeledige
CYP3A4- en CYP2C19-remmer met een enkele dosis fedratinib het AUCinf van fedratinib ongeveer
kan verviervoudigen, en deze situatie kan veranderen bij toediening van meervoudige doses fedratinib,
vanwege de complexe wisselwerking van auto-inhibitie en auto-inductie van CYP-enzymen. Middelen
die tegelijkertijd CYP3A4 en CYP2C19 remmen (bijv. fluconazol, fluvoxamine) of de combinatie van
remmers voor CYP3A4 en CYP2C19, kunnen de blootstelling aan fedratinib verhogen en moeten
worden vermeden bij patiënten die fedratinib krijgen.

Sterke en matige CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van rifampicine (sterke CYP3A4-inductor: 600 mg eenmaal daags) of
fenytoïne (matig sterke CYP3A4-inductor: 600 mg eenmaal daags) met een enkele dosis fedratinib
(500 mg) verlaagde de AUCinf van fedratinib met respectievelijk ongeveer 80% en 50%.
Protonpompremmers
Gelijktijdige toediening van pantoprazol (protonpompremmer: 40 mg per dag) met een enkele dosis
fedratinib (500 mg) verhoogde de AUCinf van fedratinib in een klinisch insignificante mate
(1,15 maal). Daarom heeft een toename van de pH in de maag naar verwachting geen klinisch
significante gevolgen voor de blootstelling aan fedratinib en is er geen dosisaanpassing nodig bij
gelijktijdige toediening van fedratinib met middelen die de pH in de maag verhogen.

Effecten op enzymen: CYP3A4-, CYP2C19- of CYP2D6-substraten
Gelijktijdige toediening van fedratinib met het CYP3A4-substraat midazolam (2 mg), het
CYP2C19-substraat omeprazol (20 mg) en het CYP2D6-substraat metoprolol (100 mg) verhoogt het
AUCinf van midazolam, omeprazol, en metoprolol respectievelijk 3,8, 2,8, 1,8 maal en de
piekconcentraties (Cmax) 1,8, 1,1 en 1,6 maal. Daarom moeten bij geneesmiddelen die CYP3A4-,
CYP2C19- of CYP2D6-substraten zijn waar nodig dosisaanpassingen plaatsvinden, met nauwlettende
monitoring van de veiligheid en werkzaamheid.
Effecten op transporteiwitten
In in-vitro-studies remt fedratinib glycoproteïne (P-gp), 'breast cancer resistance protein' (BCRP),
(MATE)1, MATE2-K, organisch aniontransporterend polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 en
(OCT)2. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis fedratinib (600 mg) met een enkele dosis
digoxine (P-gp substraat: 0,25 mg), rosuvastatine (OATP1B1/1B3 en BCRP substraat: 10 mg), en
metformine (OCT2 en MATE1/2-K substraat: 1000 mg) had geen klinisch relevant effect op de
AUCinf van digoxine, rosuvastatine, en metformine. De renale klaring van metformine was in
aanwezigheid van fedratinib afgenomen met 36%. Het glucose-verlagende farmacodynamische effect
van metformine in aanwezigheid van fedratinib lijkt afgenomen, waarbij de glucose AUC0-3h 17%
hoger is. Voorzichtigheid is geboden en dosisaanpassingen dienen zo nodig gedaan te worden voor
middelen die renaal worden uitgescheiden via OCT2 en MATE1/2-K.
Hematopoëtische groeifactoren
Het gelijktijdige gebruik van hematopoëtische groeifactoren en fedratinib is niet onderzocht. Het is
niet bekend of de JAK-remming door fedratinib de werkzaamheid van hematopoëtische groeifactoren
vermindert, noch of de hematopoëtische groeifactoren invloed hebben op de werkzaamheid van
fedratinib (zie rubriek 4.2 en 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geïnstrueerd om niet zwanger te worden tijdens
de behandeling met Inrebic en moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met
Inrebic en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Inrebic bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3); in deze studies was de blootstelling lager dan de
menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis. Op basis van het werkingsmechanisme kan Inrebic
schade aan de foetus veroorzaken. Inrebic behoort tot een klasse van geneesmiddelen, JAK-remmers,
waarvan bij zwangere ratten en konijnen is aangetoond dat het embryofoetale mortaliteit en
teratogeniciteit veroorzaakt bij klinisch relevante blootstelling. Inrebic is gecontra-indiceerd tijdens de
zwangerschap (zie rubriek 4.3). Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie
gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis. Als Inrebic
wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënt zwanger wordt tijdens gebruik van Inrebic,
moet de patiënt worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of fedratinib/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Een risico voor
pasgeborenen/zuigelingen kan niet uitgesloten worden.
Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met Inrebic en gedurende ten
minste 1 maand na de laatste dosis Inrebic.
Er zijn geen gegevens over het effect van fedratinib op de vruchtbaarheid bij de mens. Er zijn geen
gegevens over de effecten op de vruchtbaarheid bij dieren bij klinisch relevante blootstellingsniveaus
(zie rubriek 5.3).


4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Inrebic heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die last hebben van duizeligheid na het nemen van Inrebic mogen geen voertuigen besturen
of machines bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De algemene veiligheidsinformatie van Inrebic werd beoordeeld bij 608 patiënten die continue doses
Inrebic kregen in fase 1-, 2- en 3-klinische studies.
Primaire of secundaire myelofibrose (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936)
In klinische studies bij patiënten met primaire myelofibrose (MF), myelofibrose na polycythaemia
vera (post-PV MF) of myelofibrose na essentiële trombocytemie (post-ET MF), behandeld met
Inrebic 400 mg (N=203), waaronder patiënten die eerder blootgesteld waren aan ruxolitinib (N=97;
JAKARTA2), was de mediane blootstelling 35,6 weken (bereik 0,7 tot 114,6 weken) en was het
mediane aantal geïnitieerde cycli (1 cyclus = 28 dagen) 9 cycli. Van de 203 patiënten werd 63%
blootgesteld gedurende 6 maanden of langer en 38% werd blootgesteld gedurende 12 maanden of
langer.
Bij de 203 patiënten met MF die met een dosis van 400 mg Inrebic werden behandeld in de klinische
studies, waren de meest voorkomende niet-hematologische bijwerkingen diarree (67,5%),
misselijkheid (61,6%) en braken (44,8%). De meest voorkomende hematologische bijwerkingen
waren anemie (99,0%) en trombocytopenie (68,5%) op basis van laboratoriumwaarden (tabel 2). De
meest voorkomende ernstige bijwerkingen bij MF-patiënten behandeld met 400 mg waren anemie
(2,5% op basis van gemelde bijwerkingen, niet op basis van laboratoriumwaarden) en diarree (1,5%).
Bij 24% van de patiënten die 400 mg Inrebic kregen werd de behandeling permanent stopgezet als
gevolg van een bijwerking ongeacht de oorzaak.
Overzichtstabel van bijwerkingen
Bijwerkingen uit klinische studies gedurende de gehele behandelingsduur (tabel 2) worden vermeld
per systeem/orgaanklasse volgens MedDRA. Binnen elk(e) systeem/orgaanklasse zijn de bijwerkingen
in volgorde van frequentie geplaatst, met de vaakst voorkomende reacties bovenaan. Frequenties zijn
gedefinieerd als: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden
(1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).

Alle
bijwerkingen per systeem/orgaanklasse en voorkeursterm

Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie alle

graden

Infecties en parasitaire
Urineweginfectie
Zeer vaak

aandoeningen
Bloed- en
Anemiea
Zeer vaak
lymfestelselaandoeningen
Trombocytopeniea
Zeer vaak
Neutropeniea
Zeer vaak
Bloedingb
Zeer vaak
Voedings- en
Verhoogde lipasea
Zeer vaak
stofwisselingsstoornissen
Verhoogde amylasea
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn
Zeer vaak
Wernicke-encefalopathie
Vaak
Duizeligheid
Vaak
Bloedvataandoeningen
Hypertensie
Vaak
Maag-
Diarree
Zeer vaak
darmstelselaandoeningen
Braken
Zeer vaak
Misselijkheid
Zeer vaak
Obstipatie
Zeer vaak
Dyspepsie
Vaak
Lever- en galaandoeningen Verhoogde
Zeer vaak
alanineaminotransferasea
Verhoogde
Zeer vaak
aspartaataminotransferasea
Skeletspierstelsel- en
Botpijn
Vaak
bindweefsel-aandoeningen Spierspasmen
Zeer vaak
Pijn in de ledematen
Vaak
Nier- en
Bloedcreatinine verhoogda
Zeer vaak
urinewegaandoeningen
Dysurie
Vaak
Algemene aandoeningen en Vermoeidheid/
Zeer vaak
toedieningsplaatsstoornisse asthenie
n
Onderzoeken
Gewichtstoename
Vaak
MedDRA = medical dictionary for regulatory activities (Medisch woordenboek voor regelgevingsactiviteiten)
SMQ = gestandaardiseerde MedDRA-zoekopdracht (een groep van meerdere MedDRA-voorkeurstermen om een medisch concept te
omschrijven).
a Frequentie is gebaseerd op laboratoriumwaarde.
b Bloeding omvat elk type in verband met trombocytopenie dat klinische interventie vereist. Bloeding wordt geëvalueerd aan de hand van de
MedDRA SMQ-voorkeurstermen voor hemorragie (ruim toepassingsgebied).
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Encefalopathie, zoals Wernicke-encefalopathie
Ernstige gevallen van encefalopathie, waaronder 1 vastgesteld geval van Wernicke-encefalopathie,
werden gemeld bij 1,3% (8/608) van de patiënten behandeld met Inrebic in klinische
en hadden predisponerende factoren zoals ondervoeding, gastro-intestinale bijwerkingen en andere
risicofactoren die kunnen leiden tot een tekort aan thiamine. Bij één patiënt die behandeld werd
met 400 mg Inrebic werd hepatische encefalopathie vastgesteld. De meeste voorvallen verdwenen met
enige residuele neurologische symptomen zoals geheugenverlies, cognitieve beperking en
duizeligheid, met uitzondering van één fataal geval (1/608; 0,16%). Dit was een patiënt met hoofd- en
halskanker, uitzaaiing naar de hersenen, moeite met eten en gewichtsverlies die 500 mg fedratinib per
dag kreeg in een studie voor een andere indicatie (zie rubriek 4.2 en 4.4 voor informatie over
monitoring en behandeling en rubriek 4.9).
Gastro-intestinale toxiciteit
Misselijkheid, braken en diarree behoren tot de meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten die met
Inrebic behandeld worden. Bij patiënten met MF behandeld met 400 mg Inrebic trad diarree op
bij 68% van de patiënten, misselijkheid bij 62% van de patiënten en braken bij 45% van de patiënten.
Diarree, misselijkheid en braken van graad 3 traden op bij respectievelijk 5%, 0,5% en 2% van de
patiënten. De mediane tijd tot het begin van elke graad van misselijkheid, braken en diarree
bedroeg 2 dagen, waarbij 75% van de gevallen binnen 3 weken na het begin van de behandeling
optrad. Dosisonderbrekingen en -verlagingen als gevolg van gastro-intestinale toxiciteit werden
gemeld bij respectievelijk 11% en 9% van de patiënten. Het definitief staken van 400 mg Inrebic als
gevolg van gastro-intestinale toxiciteit trad op bij 4% van de patiënten (zie rubriek 4.2 en 4.4 voor
informatie over monitoring en behandeling).
Anemie
Bij patiënten met primaire of secundaire myelofibrose, behandeld met 400 mg Inrebic,
ontwikkelde 52% van de patiënten anemie van graad 3. De mediane tijd tot het ontstaan van anemie
van graad 3 bedroeg ongeveer 60 dagen, waarbij 75% van de gevallen binnen 4 maanden na het begin
van de behandeling optrad. Van de patiënten die werden behandeld met 400 mg Inrebic kreeg 58%
transfusies met rode bloedcellen en bij 1,5% van de patiënten was het nodig permanent de 400 mg
Inrebic te stoppen als gevolg van anemie (zie rubriek 4.2 en 4.4 voor informatie over de monitoring en
behandeling).
Trombocytopenie
Bij patiënten met primaire of secundaire myelofibrose behandeld met 400 mg Inrebic ontwikkelde
respectievelijke 14% en 9% van de patiënten trombocytopenie van graad 3 of 4. De mediane tijd tot
het ontstaan van trombocytopenie van graad 3 of 4 bedroeg ongeveer 70 dagen, waarbij 75% van de
gevallen binnen 7 maanden na het begin van de behandeling optrad. Van de patiënten die met 400 mg
Inrebic behandeld werden, kreeg 9% bloedplaatjestransfusies. Bloeding (geassocieerd met
trombocytopenie) waardoor klinische interventie vereist was, trad op bij 11% van de patiënten. Het
definitief staken van de behandeling als gevolg van trombocytopenie trad op bij 3% van de patiënten
(zie rubriek 4.2 en 4.4 voor informatie over monitoring en behandeling).
Neutropenie
Neutropenie van graad 4 trad op bij 3,5% van de patiënten en onderbreking van de dosis als gevolg
van neutropenie werd gemeld bij 0,5% van de patiënten (zie rubriek 4.2 en 4.4 voor informatie over
monitoring en behandeling).
Levertoxiciteit
Verhoging van ALAT en ASAT (alle graden) trad op bij respectievelijk 52% en 59%, met
graad 3 of 4 bij respectievelijk 3% en 2%, van de patiënten die met 400 mg Inrebic behandeld werden.
De mediane tijd tot het begin van de transaminaseverhoging van om het even welke graad bedroeg
ongeveer 1 maand, waarbij 75% van de gevallen binnen 3 maanden na het begin van de behandeling
optrad (zie rubriek 4.2 en 4.4 voor informatie over monitoring en behandeling).
Verhoogd amylase/lipase
Verhoging van amylase en/of lipase (alle graden) trad op bij respectievelijk 24% en 40% van de
patiënten met MF die met Inrebic behandeld werden. De meeste van deze voorvallen waren van
graad 1 of 2, met graad 3 en 4 bij respectievelijk 2,5% en 12% (zie rubriek 4.2). De mediane tijd tot
waarbij 75% van de gevallen binnen 3 maanden na het begin van de behandeling optrad. Het definitief
staken van de behandeling als gevolg van verhoogde amylase en/of lipase gebeurde bij 1,0% van de
patiënten die 400 mg Inrebic kregen (zie rubriek 4.2 en 4.4 voor informatie over monitoring en
behandeling).
Verhoogd creatinine
Verhoogd creatinine (alle graden) trad op bij 74% van de patiënten met MF die 400 mg Inrebic namen.
Deze verhogingen waren over het algemeen asymptomatische voorvallen van graad 1 of 2, met
verhogingen van graad 3 waargenomen bij 3% van de patiënten. De mediane tijd tot het optreden van
creatininestijging van ongeacht welke graad bedroeg ongeveer 27 dagen, waarbij 75% van de gevallen
binnen 3 maanden na het begin van de behandeling optrad. Dosisonderbrekingen en -verlagingen als
gevolg van verhoogde creatinine werden gemeld bij respectievelijk 1% en 0,5% van de patiënten. Het
definitief staken van de behandeling als gevolg van verhoogde creatinine trad op bij 1,5% van de
patiënten die met 400 mg Inrebic behandeld werden (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
De ervaring met overdosering van Inrebic is beperkt. Tijdens klinische studies met Inrebic bij
patiënten met myelofibrose werden doses verhoogd tot maximaal 600 mg per dag,
met 1 onopzettelijke overdosering van 800 mg. Bij doses boven 400 mg traden gastro-intestinale
toxiciteit, vermoeidheid en duizeligheid evenals anemie en trombocytopenie doorgaans vaker op. In
samengevoegde gegevens uit klinische studies werd encefalopathie, waaronder Wernicke-
encefalopathie, in verband gebracht met doses van 500 mg. Bij een overdosis mag er verder geen
Inrebic worden toegediend; de patiënt moet klinisch worden gemonitord en ondersteunende
maatregelen moeten worden genomen zoals klinisch geïndiceerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers,
ATC-code: L01EJ02
Werkingsmechanisme
Fedratinib is een kinaseremmer met werking tegen wild-type en mutationeel geactiveerde met Janus-
geassocieerde kinase 2 (JAK2) en FMS-achtige tyrosinekinase 3 (FLT3). Fedratinib is een
JAK2-selectieve remmer met grotere remmende werking voor JAK2 dan de verwanten JAK1,
JAK3 en TYK2. Door fedratinib verminderde JAK2-gemedieerde fosforylering van de `signal
transducer and activator of transcription 3/5'-eiwitten (STAT3/5-eiwitten) remde maligne
celproliferatie in vitro en in vivo.
Farmacodynamische effecten
Fedratinib remt fosforylering van cytokine-geïnduceerde STAT3 in het bloed van patiënten met
myelofibrose. Toediening van een enkele dosis van 300, 400 of 500 mg fedratinib leidde tot maximale
remming van STAT3-fosforylering ongeveer 2 uur na de toediening, waarbij de waarden na 24 uur
farmacokinetiek bij cyclus 1 dag 15, na toediening van 300, 400 of 500 mg fedratinib per dag.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Twee belangrijke klinische studies (JAKARTA en JAKARTA2) werden uitgevoerd bij patiënten met
myelofibrose. JAKARTA was een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie bij patiënten
die niet eerder met JAK-remmers behandeld waren. JAKARTA2 was een studie met één groep bij
patiënten die met ruxolitinib zijn behandeld.
JAKARTA: Patiënten met myelofibrose die niet eerder met JAK-remmers behandeld zijn
JAKARTA was een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie bij patiënten
met intermediair-2- of hoog-risico-MF, myelofibrose na polycythaemia vera of myelofibrose na
essentiële trombocytemie met splenomegalie en aantal bloedplaatjes 50 x 109/l. Een totaal
van 289 patiënten werd gerandomiseerd naar Inrebic 500 mg ( n=97), 400 mg (n=96) of placebo
(n=96) eenmaal daags gedurende ten minste 24 weken (6 x 28-daagse cycli). Placebopatiënten konden
na 24 weken worden overgeplaatst naar de actieve behandeling. De dosis van 400 mg leek beter te
worden verdragen dan de dosis van 500 mg, waarbij minder patiënten in de 400 mg-groep melding
maakten van bijwerkingen van graad 3 of 4 door de behandeling, bijwerkingen door de behandeling
die leiden tot dosisverlaging of onderbreking van de dosis en bijwerkingen door de behandeling die
leiden tot permanente stopzetting van de behandeling. Van de patiënten was 59% man en de mediane
leeftijd bedroeg 65 jaar (bereik 27 tot 86 jaar), met 40% van de patiënten tussen de 65 en 74 jaar oud
en 11% van de patiënten ten minste 75 jaar oud. Van de patiënten had 64% primaire MF, 26% had MF
na polycythaemia vera en 10% had MF na essentiële trombocytemie. Van de patiënten had 52%
intermediair-2-risico en 48% had een ziekte met hoog risico. De mediane hemoglobinewaarde bij de
baseline bedroeg 10,2 g/dl (bereik 4,5 tot 17,4 g/dl). Het mediane aantal bloedplaatjes
bedroeg 213,5 x 109/l (bereik 23,0 tot 1155,0 x 109/l); 16,3% van de patiënten had een aantal
bloedplaatjes < 100 x 109/l en 83,7% van de patiënten had een aantal bloedplaatjes 100 x 109/l.
Patiënten hadden een mediane palpabele miltlengte van 15 cm (bereik 4 tot 40 cm) bij baseline en een
mediaan miltvolume zoals gemeten door beeldvorming met magnetische resonantie (MRI) of
computertomografie (CT) van 2568,0 ml (bereik van 316 tot 8244 ml) bij de baseline. (Het mediane
normale miltvolume bedraagt ongeveer 215 ml).
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat 35% reductie vanaf de
baseline in miltvolume in week 24 (einde van cyclus 6) bereikte zoals 4 weken later gemeten door
middel van MRI of met CT bevestigd.
Het belangrijkste secundaire eindpunt was het aantal patiënten met 50% vermindering in totale
symptomenscore (TSS) vanaf de baseline tot het einde van cyclus 6 zoals gemeten door het dagboek
van het aangepaste Myelofibrosis Symptoms Assessment Form (MFSAF) v2.0.
Analyses van afname van het miltvolume worden weergegeven in tabel 3.
Tabel 3: Percentage patiënten dat een afname van het miltvolume bereikt vanaf de baseline tot
het einde van cyclus 6 in de fase 3-studie, JAKARTA (ITT-populatie; intent-to-treat)
Miltvolume en miltgrootte aan het einde
Inrebic 400 mg
Placebo
van cyclus 6
n=96
n=96
n (%)
n (%)
Miltvolume
Aantal (%) patiënten met afname van het
45 (46,9)
1 (1,0)
miltvolume met 35% of meer aan het einde
van cyclus 6
95%-betrouwbaarheidsinterval
(36,9 - 56,9)
(0,0 - 3,1)
p-waarde
p < 0,0001
Aantal (%) patiënten met afname van het
35 (36,5)
1 (1,0)
miltvolume met 35% of meer aan het einde
later)
95%-betrouwbaarheidsinterval
(26,8 - 46,1)
(0,0 - 3,1)
p-waarde
p < 0,0001
Een groter deel van de patiënten in de Inrebic 400 mg-groep bereikte 35% afname van het
miltvolume vanaf de baseline, ongeacht de aanwezigheid of afwezigheid van de JAKV617F-mutatie.
Op basis van Kaplan-Meier-schattingen bedroeg de mediane duur van de miltrespons 18,2 maanden
voor de groep met Inrebic 400 mg.
De aangepaste MFSAF bestond uit 6 belangrijke MF-geassocieerde symptomen: nachtelijk zweten,
jeuk, buikklachten, snel verzadigd zijn, pijn onder de ribben aan de linkerkant en bot- of spierpijn. De
symptomen werden gemeten op een schaal van 0 (afwezig) tot 10 (ergst voorstelbaar).
Het percentage patiënten (95%-betrouwbaarheidsinterval) met 50% vermindering van TSS aan het
einde van cyclus 6 bedroeg 40,4% (36/89, 95%-BI: 30,3%, 50,6%) in de groep met Inrebic 400 mg
en 8,6% (7/81, 95%-BI: 2,5%, 14,8%) in de placebogroep.
JAKARTA2: Patiënten met myelofibrose die met ruxolitinib zijn behandeld
JAKARTA2 was een multicentrische open-labelstudie met één groep bij patiënten die eerder werden
blootgesteld aan ruxolitinib met een diagnose van intermediair-1-MF met symptomen, intermediair-2-
MF of primaire MF met hoog risico, myelofibrose na polycythaemia vera of myelofibrose na
essentiële trombocytemie met splenomegalie en aantal bloedplaatjes 50 x 109/l. Er werden in
totaal 97 patiënten die sterk werden voorbehandeld (79% van de patiënten had 2 eerdere
behandelingen en 13% had 4 eerdere behandelingen gekregen), ingeschreven en zij begonnen de
behandeling met Inrebic 400 mg eenmaal daags, met oplopende dosis tot 600 mg toegestaan. Van de
patiënten was 55% man en de mediane leeftijd bedroeg 65 jaar (bereik 38 tot 83 jaar), met 46% van de
patiënten tussen 65 en 74 jaar oud en 17% van de patiënten ten minste 75 jaar oud. Van de patiënten
had 55% primaire MF, 26% had MF na polycythaemia vera en 19% had MF na essentiële
trombocytemie. Van de patiënten had 16% intermediair-1-MF met symptomen, 49% had
intermediair-2-MF en 35% had ziekte met hoog risico. De mediane hemoglobinetelling bij de baseline
bedroeg 9,8 g/dl (bereik 6,8 tot 15,3 g/dl). Het mediane aantal bloedplaatjes bedroeg 147,0 x 109/l
(bereik 48,0 tot 929,0 x 109/l) bij de baseline; 34,0% van de patiënten had een aantal bloedplaatjes
< 100 x 109/l en 66,0% van de patiënten had een aantal bloedplaatjes 100 x 109/l. Patiënten hadden
een mediane palpabele miltlengte van 18 cm (bereik 5 tot 36 cm) bij de baseline en een mediaan
miltvolume zoals gemeten door beeldvorming met magnetische resonantie (MRI) of
computertomografie (CT) van 2893,5 ml (bereik van 737 tot 7815 ml) bij de baseline.
De mediane duur van eerdere blootstelling aan ruxolitinib bedroeg 10,7 maanden (bereik
0,1 tot 62,4 maanden). 71% van de patiënten had een dosis van 30 mg of 40 mg ruxolitinib per dag
gekregen vóór opname in de studie.
Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat vanaf de baseline 35%
afname in miltvolume bereikte tot het einde van cyclus 6, gemeten door MRI of CT.
Voor het primaire eindpunt bedroeg het percentage patiënten (95%-betrouwbaarheidsinterval) dat
35% afname in miltvolume had volgens MRI of CT met een dosis van 400 mg aan het einde van
cyclus 6 22,7% (22/97, 95%-BI: 14,8%, 32,3%).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met Inrebic in alle subgroepen van pediatrische patiënten met myelofibrose
(MF) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Absorptie
Fedratinib bij 300 mg tot 500 mg eenmaal daags (0,75 tot 1,25 maal de aanbevolen dosis van 400 mg)
resulteert in een dosisproportionele toename van geometrisch gemiddelde Cmax van fedratinib en het
oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve over het doseringsinterval (AUCtau). De gemiddelde
steady-state concentraties worden bereikt binnen 15 dagen na dagelijkse dosering. De gemiddelde
accumulatieratio's zijn vergelijkbaar bij volwassen patiënten met primaire MF, MF na PV of MF na
ET, uiteenlopend van 3 tot 4 maal.
Bij de dosis van 400 mg eenmaal daags is de geometrisch gemiddelde (variatiecoëfficiënt, %CV)
Cmax,ss van fedratinib 1804 ng/ml (49%) en is AUCtau,ss 26870 ng.u/ml (43%) bij patiënten met
myelofibrose.
Na orale toediening van 400 mg eenmaal daags wordt fedratinib snel geabsorbeerd en wordt de
steady-state van Cmax bereikt in 3 uur (bereik: 2 tot 4 uur). Op basis van een massabalansstudie bij
mensen is de orale absorptie van fedratinib naar schatting ongeveer 63-77%.
Een vet- en caloriearme maaltijd (totaal 162 calorieën: 6% uit vet, 78% uit koolhydraten en 16% uit
eiwitten) of een vet- en calorierijke maaltijd (totaal 815 calorieën: 52% uit vet, 33% uit koolhydraten
en 15% uit het eiwitten) verhoogde AUCinf tot 24% en Cmax met maximaal 14% na een enkele dosis
van 500 mg fedratinib. Er werd geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van fedratinib
waargenomen met voedsel dus fedratinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Toediening
met een vetrijke maaltijd kan de incidentie van misselijkheid en braken verminderen; daarom wordt
aanbevolen fedratinib met voedsel in te nemen.

Distributie
Het gemiddelde schijnbare distributievolume van fedratinib bij steady state is 1770 l bij patiënten met
myelofibrose bij een dosis van 400 mg eenmaal daags, wat wijst op een uitgebreide weefseldistributie.
De eiwitbinding van fedratinib in menselijk plasma is ongeveer 95%, voornamelijk gebonden aan
1-zuur-glycoproteïne.
Biotransformatie
Fedratinib wordt in vitro door meerdere CYP's gemetaboliseerd met de belangrijkste bijdrage van
CYP3A4 en met een kleinere bijdrage van CYP2C19 en flavine-bevattende mono-oxygenasen (FMO).
Fedratinib was de overheersende entiteit (ongeveer 80% van de plasmaradioactiviteit) in systemische
circulatie na orale toediening van radioactief gelabeld fedratinib. Geen van de metabolieten draagt tot
meer dan 10% bij van de totale moederstofgerelateerde blootstelling in plasma.
Eliminatie
Na een éénmalige orale dosis van radioactief gelabeld fedratinib geschiedde de eliminatie
voornamelijk door het metabolisme, waarbij ongeveer 77% van de radioactiviteit werd uitgescheiden
in de feces en slechts ongeveer 5% in de urine. Onveranderde moederstof was het belangrijkste
bestanddeel in excreta en bedroeg gemiddeld respectievelijk ongeveer 23% en 3% van de dosis in
feces en urine.
De farmacokinetiek van fedratinib wordt gekenmerkt door een bifasische dispositie met een effectieve
halfwaardetijd van 41 uur, een terminale halfwaardetijd van ongeveer 114 uur en schijnbare klaring
(CL/F) (%CV) van 13 l/u (51%) bij patiënten met myelofibrose.
Speciale patiëntengroepen
In een farmacokinetische populatieanalyse van de cumulatieve gegevens van 452 patiënten werd geen
klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van fedratinib waargenomen met betrekking tot leeftijd
(analyse van 170 patiënten in de leeftijd 65-74 jaar, 54 in de leeftijd 75-84 jaar en 4 in de leeftijd 85+
jaar), lichaamsgewicht (40 tot 135 kg), geslacht (analyse van 249 mannen en 203 vrouwen) en ras
(analyse van 399 blank, 7 zwart, 44 Aziatisch en 2 overige).
Nierfunctiestoornis
Na één dosis van 300 mg fedratinib verhoogde de AUCinf van fedratinib 1,5 maal bij proefpersonen
met een matige nierfunctiestoornis (CrCl 30 ml/min tot 59 ml/min volgens C-G) en 1,9 maal bij
proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCl 15 ml/min tot 29 ml/min volgens C-G),
vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (CrCl 90 ml/min volgens C-G).
In een farmacokinetische populatieanalyse van de cumulatieve gegevens van 452 patiënten werd geen
klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van fedratinib waargenomen met betrekking tot een
lichte nierfunctiestoornis (gedefinieerd als 60 CrCl < 90 ml/min).

Leverfunctiestoornis
De veiligheid en farmacokinetiek van een enkele orale dosis van 300 mg fedratinib zijn geëvalueerd in
een studie met patiënten met een normale leverfunctie en met een lichte leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse A). Er is geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van fedratinib
waargenomen bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis vergeleken met patiënten met een
normale leverfunctie.
In een farmacokinetische populatieanalyse van de cumulatieve gegevens van 452 patiënten werd geen
klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van fedratinib waargenomen met betrekking tot een
lichte (gedefinieerd als totaalbilirubine ULN en ASAT > ULN of totaalbilirubine 1 tot 1,5 maal
ULN en eventuele ASAT-stijging; n=115) of matige (gedefinieerd als totaalbilirubine >1,5 tot 3 keer
ULN en eventuele ASAT; n-17) leverfunctiestoornis.
De farmacokinetiek van fedratinib is niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Fedratinib is geëvalueerd op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering,
onderzoek naar genotoxiciteit en reproductietoxiciteit en onderzoek naar carcinogeniteit. Fedratinib
was niet genotoxisch en niet carcinogeen in het 6 maanden Tg.rasH2 transgene muizenmodel.
Preklinische studies hebben aangetoond dat fedratinib bij klinisch relevante doses het
thiaminetransport in het maag-darmkanaal en de hersenen niet remt (zie rubriek 4.2 en 4.8).
In toxiciteitsonderzoeken bij herhaalde dosering van maximaal 9 maanden waren de belangrijkste
toxiciteiten, waargenomen bij muizen, ratten en honden: beenmerghypoplasie; galweghypertrofie,
necrose en proliferatie; lymfoïde atrofie/depletie; renale tubulaire degeneratie/necrose; ontsteking van
het maag-darmkanaal; degeneratie/necrose van skeletspieren en hartspier; histiocytische infiltratie van
de long; en tekenen van immunosuppressie, waaronder longontsteking en/of abcessen. De hoogste
plasmablootstellingen die bereikt werden in de toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering
vertoonden een verband met significante toxiciteit, inclusief overlijden en lagen onder de verdragen
plasmablootstelling bij patiënten met de hoogste aanbevolen dosis van 400 mg, wat erop wijst dat
mensen minder gevoelig voor de toxiciteiten van fedratinib zijn dan preklinische soorten. Bij de in de
toxicologische studies gebruikte soorten werden geen klinisch relevante blootstellingen bereikt, dus
deze studies hebben beperkte waarde voor wat betreft het genereren van klinisch relevante
veiligheidsgegevens over fedratinib.

Fedratinib had geen effect op de parameters van de oestruscyclus, de paringsprestaties, de
vruchtbaarheid, de zwangerschap of de reproductieve parameters bij mannelijke of vrouwelijke ratten.
De blootstelling (AUC) was ongeveer 0,10 tot 0,13 maal de klinische blootstelling bij de aanbevolen
dosis van 400 mg eenmaal daags. In een toxiciteitsonderzoek met herhaalde dosering veroorzaakte
fedratinib bij blootstellingen ongeveer equivalent aan de klinische blootstelling van mensen aspermie,
oligospermie en seminifereuze tubuli-degeneratie bij mannelijke honden (zie rubriek 4.6).
Embryonaal-foetale ontwikkeling
Fedratinib toegediend aan zwangere ratten tijdens organogenese (drachtdagen 6 tot 17) werd in
verband gebracht met embryonale en foetale bijwerkingen zoals verlies na innesteling, lager foetaal
lichaamsgewicht en skeletvariaties. Deze effecten deden zich voor bij ratten bij ongeveer 0,1 maal de
klinische blootstelling aan de aanbevolen menselijke dagelijkse dosis van 400 mg/dag. Bij konijnen
produceerde fedratinib bij het hoogste geteste dosisniveau (blootstelling ongeveer 0,08 maal de
klinische blootstelling bij de aanbevolen menselijke dagelijkse dosis) geen ontwikkelingstoxiciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
Verkiezelde microkristallijne cellulose (bevat microkristallijne cellulose [E460] en watervrij
colloïdaal silicium [E551]).
Natriumstearylfumaraat
Capsulehuls
Gelatine (E441)
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Drukinkt
Schellak (E904)
Titaandioxide (E171)
Propyleenglycol (E1520)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
4 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De fles stevig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met kindveilige polypropyleen dop en hitte-geïnduceerde
verzegeling.
Elke fles bevat 120 harde capsules en is verpakt in een kartonnen doos.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte product of afvalmateriaal dient te worden teruggebracht naar de apotheker voor
veilige afvoer overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/20/1514/001

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 februari 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN VEREISTEN DIE DOOR
DE HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING
MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte van partij
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel
binnen 6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen 12 -.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING

DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INREBIC 100 mg harde capsules
fedratinib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat fedratinibdihydrochloridemonohydraat, equivalent aan 100 mg fedratinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
QR-code toe te voegen
www.inrebic-eu-pil.com
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1514/001
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
INREBIC
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INREBIC 100 mg harde capsules
fedratinib

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat fedratinibdihydrochloridemonohydraat, equivalent aan 100 mg fedratinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1514/001

13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

B. BIJSLUITER

Inrebic 100 mg harde capsules
fedratinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Inrebic en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Inrebic en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wat is Inrebic?
Inrebic bevat de werkzame stof fedratinib. Het behoort tot een groep geneesmiddelen die
proteïnekinaseremmers worden genoemd.

Waarvoor Inrebic wordt gebruikt?
Inrebic wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met een vergrote milt of met
klachten die verband houden met myelofibrose, een zeldzame vorm van bloedkanker.

Hoe werkt Inrebic?
Een vergrote milt is een van de kenmerken van myelofibrose. Myelofibrose is een aandoening van het
beenmerg waarbij het beenmerg wordt vervangen door littekenweefsel. Het abnormale beenmerg kan
niet meer voldoende normale bloedcellen produceren, met als gevolg dat de milt aanzienlijk groter
wordt. Door het blokkeren van de werking van bepaalde enzymen (Janus-geassocieerde kinasen
geheten) kan Inrebic de grootte van de milt verkleinen bij patiënten met myelofibrose en klachten
zoals koorts, nachtelijk zweten, botpijn en gewichtsverlies bij patiënten met myelofibrose verlichten.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent zwanger of denkt dat u zwanger zou kunnen zijn.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u deze capsules gaat gebruiken en tijdens de
behandeling als u een van de volgende klachten of verschijnselen heeft:

Aandoening die de hersenen aantast, encefalopathie genaamd, waaronder Wernicke-encefalopathie
·
Verwarring, geheugenverlies of denkproblemen; evenwichtsverlies of loopproblemen.
·
Oogproblemen zoals willekeurige oogbewegingen, dubbel zien, wazig zien en verlies van
gezichtsvermogen.
Dit kunnen tekenen zijn van een aandoening, encefalopathie genaamd, waaronder Wernicke-
encefalopathie, die kan leiden tot de dood.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van deze klachten of verschijnselen krijgt.
Overleg tijdens uw behandeling met uw arts of apotheker
·
als u zich zeer moe voelt, kortademig bent, een bleke huid heeft of een snelle hartslag ­ dit
kunnen tekenen zijn van een laag aantal rode bloedcellen;
·
bij ongebruikelijke bloeding of blauwe plekken onder de huid, langer dan normaal bloeden
nadat uw bloed is afgenomen of bloeding van uw tandvlees ­ dit kunnen tekenen zijn van een
laag aantal bloedplaatjes;
·
bij frequent optredende of terugkerende infecties, wat een teken kan zijn van een laag aantal
witte bloedcellen;
·
bij misselijkheid, overgeven of diarree;
·
als u nierproblemen heeft of ooit heeft gehad;
·
als u leverproblemen heeft of ooit heeft gehad;
·
als u problemen met uw alvleesklier heeft of ooit heeft gehad.
Bloedtests
Voor en tijdens de behandeling krijgt u een bloedonderzoek om de waarden van de bloedcellen (rode
bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes), uw vitamine B1-gehalte en de werking van uw lever
en alvleesklier te controleren. Mogelijk zal uw arts uw dosis aanpassen of de behandeling stopzetten
op basis van de resultaten van de bloedtests.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Inrebic mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren tot 18 jaar, omdat dit geneesmiddel niet is
onderzocht in deze leeftijdsgroep.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Inrebic nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kortgeleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Het is belangrijk dat u het meldt, omdat Inrebic invloed kan hebben op de manier waarop
sommige andere geneesmiddelen werken. Sommige andere geneesmiddelen kunnen ook invloed
hebben op de manier waarop Inrebic werkt.
De volgende geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen met Inrebic verhogen:
·
ketoconazol, fluconazol (gebruikt bij de behandeling van schimmelinfecties);
·
fluvoxamine (gebruikt bij de behandeling van depressie);
·
ritonavir (gebruikt voor de behandeling van hiv-infecties/AIDS).
De volgende geneesmiddelen kunnen de effectiviteit van Inrebic verminderen:
·
rifampicine (gebruikt om tuberculose (TBC) en sommige andere infecties te behandelen);
·
fenytoïne (gebruikt voor de behandeling van epilepsie en om stuipen of convulsies onder
controle te houden);
·
efavirenz (gebruikt voor de behandeling van hiv-infecties/AIDS).
Inrebic kan invloed hebben op andere geneesmiddelen:
·
midazolam (gebruikt om u te helpen slapen of angsten te verlichten);
·
omeprazol (gebruikt voor de behandeling van maagproblemen);
metoprolol (gebruikt voor de behandeling van angina of hoge bloeddruk);
·
metformine (gebruikt om de bloedsuikerspiegel te verlagen);
·
ook simvastatine, S-mefenytoïne en dextromethorfan.
Uw arts beslist of de dosis moet worden gewijzigd.
Vertel het uw arts ook als u onlangs een operatie heeft gehad of als u een operatie of ingreep moet
ondergaan, want Inrebic kan een wisselwerking hebben met bepaalde kalmerende middelen.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Inrebic niet tijdens de zwangerschap. Als u zwanger kunt worden, moet u doeltreffende
anticonceptie gebruiken terwijl u deze capsules neemt en vermijden om zwanger te worden gedurende
ten minste één maand na de laatste dosis.
Geef geen borstvoeding terwijl u Inrebic neemt en gedurende ten minste één maand na de laatste
dosis, want het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk wordt uitgescheiden.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig voelt, mag u geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat deze
bijwerkingen verdwenen zijn.

Inrebic bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Neem dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is 400 mg (vier capsules van 100 mg) eenmaal daags via de mond (oraal) in te
nemen.
U ondergaat bloedtests vóór en tijdens het gebruik van dit geneesmiddel om uw vooruitgang te
controleren.
Als u bepaalde bijwerkingen krijgt tijdens het gebruik van Inrebic (zie rubriek 4), kan uw arts uw dosis
verlagen of de behandeling onderbreken of stopzetten.

Hoe moet u deze capsules innemen?
·
Slik de capsules in hun geheel in, bij voorkeur met water.
·
Open of breek de capsules niet en kauw er niet op.
·
De capsules kunnen worden ingenomen met of zonder voedsel, maar het is aan te raden om ze
met voedsel in te nemen om misselijkheid of overgeven (braken) te voorkomen.
U moet Inrebic blijven gebruiken zolang uw arts zegt. Dit is een langdurige behandeling.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk te veel Inrebic-capsules heeft ingenomen of een hogere dosis dan voorgeschreven,
neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Als u een dosis overslaat of braakt na het innemen van een capsule, sla de gemiste dosis dan over en
neem uw volgende geplande dosis op het gebruikelijke tijdstip de volgende dag. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten of uitgebraakte capsule in te halen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het innemen van Inrebic, behalve wanneer uw arts u zegt dat u moet stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.

Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende klachten ervaart die een teken zouden
kunnen zijn van een ernstige aandoening die de hersenen aantast, encefalopathie genaamd
(waaronder Wernicke-encefalopathie):
·
verwarring, geheugenverlies en denkproblemen
·
evenwichtsverlies en loopproblemen
·
oogproblemen zoals dubbel zien, wazig zien en verlies van gezichtsvermogen of
willekeurige oogbewegingen

Krijgt u last van andere bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Deze kunnen bestaan uit:

Zeer vaak
voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Een laag aantal rode bloedcellen, wat kan leiden tot vermoeidheid, kortademigheid, een bleke
huid of een snelle hartslag (anemie)
·
Vermindering van het aantal bloedplaatjes waardoor u sneller bloedt of blauwe plekken krijgt
(trombocytopenie)
·
Vermindering van het aantal witte bloedcellen (neutropenie), soms met koorts, waardoor u
minder in staat bent om een infectie te bestrijden
·
Misselijkheid of overgeven (braken)
·
Diarree
·
Verstopping (obstipatie)
·
Bloeding
·
Urineweginfectie
·
Hoofdpijn
·
Spierspasmen
·
Vermoeidheid of zwakte (asthenie)
·
Veranderingen in de resultaten van bloedtests (alanineaminotransferase verhoogd,
aspartaataminotransferase verhoogd, toename van creatinine in bloed, toename van
amylase- en lipasewaarden). Dit kan wijzen op problemen met de lever, nieren of alvleesklier.

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Duizeligheid
·
Verhoogde bloeddruk (hypertensie)
·
Het verteren van eten in uw lichaam gaat niet goed (dyspepsie)
·
Botpijn
·
Pijn in armen of benen, handen of voeten (pijn in extremiteit)
·
Gewichtstoename
·
Pijn bij het plassen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
De fles zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is fedratinib. Elke harde capsule bevat fedratinibdihydro-
chloridemonohydraat, equivalent aan 100 mg fedratinib.
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
o
De capsule-inhoud bevat verkiezelde microkristallijne cellulose (bevat microkristallijne
cellulose [E460] en watervrij colloïdaal silicium [E551]) en natriumstearylfumaraat (zie
rubriek 2,"Inrebic bevat natrium').
o
Het omhulsel van de capsule bevat gelatine (E441), titaandioxide (E171) en rood
ijzeroxide (E172).
o
De witte drukinkt bestaat uit schellak (E904), titaandioxide (E171) en propyleenglycol
(E1520).

Hoe ziet Inrebic eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
·
Inrebic bestaat uit roodbruine capsules van 21,4 bij 22,0 mm, bedrukt met "FEDR" op de dop en
"100 mg" op de romp in witte inkt.
·
De capsules zijn verpakt in een fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een
verzegeling en een kindveilige dop in polypropyleen. Elke fles bevat 120 capsules en is verpakt
in een kartonnen doos.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland

Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Nederland

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Over dit geneesmiddel is gedetailleerde en geactualiseerde informatie beschikbaar door de QR-code
op de buitenverpakking te scannen met een QR-lezer, een applicatie (app) voor smartphone of tablet.
Dezelfde actuele informatie over het geneesmiddel is ook beschikbaar via de volgende URL:
www.inrebic-eu-pil.com.
Meer informatie over dit geneesmiddel kunt u vinden op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.