Introna 60.000.000 iu
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 3 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon oplossing voor injectie of voor infusie bevat 3 miljoen IE recombinant interferon-
alfa-2b geproduceerd in
E. coli
door recombinant DNA-technologie, in 0,5 ml oplossing.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde
hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van DNA van hepatitis B-virus (HBV-DNA) en hepatitis B-
antigeen (HBeAg)), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALAT)-spiegel en een histologisch
aangetoonde actieve leverinflammatie en/of -fibrose.
Chronische hepatitis C
Alvorens behandeling met IntronA te starten, zou aandacht gegeven moeten worden aan de resultaten
van klinische studies waarin IntronA wordt vergeleken met gepegyleerd interferon (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die
verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor hepatitis C-virus
RNA (HCV-RNA) (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten
IntronA, in combinatie met ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde
kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie,
die positief zijn voor HCV-RNA.
Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot volwassenheid is
bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte op
volwassen leeftijd.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken
te hebben (zie rubriek 4.4).
Haarcelleukemie
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
2
Chronische myeloïde leukemie
Monotherapie
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-
chromosoom of een bcr/abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is
bij de meerderheid van de behandelde patiënten. Een major cytogenetische respons wordt bepaald door
< 34 % Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons
cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende
de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt
en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als
monotherapie.
Multipel myeloom
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50 %
vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase
verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of
gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast. Men spreekt van
een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa
(> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen
(gewichtsverlies > 10 %, pyrexie > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten),
splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom,
orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met
‘
carcinoïdsyndroom
’
.
Maligne melanoom
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op
systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of
pathologische) betrokkenheid van lymfeklieren.
34 % is, maar < 90 % Ph+
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Geschikte doseringsvorm
en sterkte moeten gekozen worden.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie,
pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen. In geval
van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert,
zet de behandeling met IntronA stop. Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de
arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de
andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
3
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50 % als hematologische afwijkingen optreden
(witte bloedcellen < 1500/mm
3
, granulocyten < 1000/mm
3
, trombocyten < 100.000/mm
3
). De
behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1200/mm
3
), ernstige neutropenie
(< 750/mm
3
) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/mm
3
).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-
DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis). Dit geldt
voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan
volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten
Een dosis van 3 miljoen IE/m
2
IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend
in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine capsules voor de dosis van ribavirine-
capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie. Voor pediatrische
patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken, zie de Samenvatting van de
productkenmerken van ribavirine drank.).
Recidiverende patiënten (volwassenen)
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine. Op basis van de resultaten van het klinisch
onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden
behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten (volwassenen)
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine. IntronA alleen moet
toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
- IntronA in combinatie met ribavirine
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is
het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende
tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een
totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en
met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge
virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale
fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na
6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende
virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van
de behandeling).
- IntronA alleen
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie
van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
4
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld
worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden. De behandeling moet voortgezet worden bij
patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Niet eerder behandelde patiënten (kinderen en adolescenten)
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen
en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten
Genotype 1: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar. Het is zeer onwaarschijnlijk dat
patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende
virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96 %). Het wordt
daarom aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met
IntronA/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling
vertoont van < 2 log
10
ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen
in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.
Genotype 2/3: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Haarcelleukemie
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere
dag) voor patiënten met of zonder splenectomie. Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt
de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden
behandeling met IntronA. De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten,
bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen. Deze therapie dient te
worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m
2
, dagelijks subcutaan toegediend. Sommige
patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m
2
IntronA dagelijks subcutaan toegediend in
combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m
2
dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per
maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg). Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4
tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte
bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten
minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50 %
reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa-2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per
week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE,
subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden. CHOP-
of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP
(combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per
week (om de andere dag). Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van
5 miljoen IE vereist zijn. De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet
worden. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met
interferon-alfa-2b.
5
Maligne melanoom
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/m
2
interferon-alfa-2b per dag gedurende
4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt
aan natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus
over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6). Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen
dosis 10 miljoen IE/m
2
gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het
aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat
aminotransferase (ALAT/ASAT) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de
behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt. De behandeling met interferon-alfa-2b moet
hervat worden met 50 % van de voorgaande dosis. Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft
bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALAT/ASAT stijgt tot
> 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten
de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met
toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn
‘
corticosteroid withdrawal
’
.
Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Combinatie van IntronA met telbivudine.
Kinderen en adolescenten
-
Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
6
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS)
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging
werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na
stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden. Bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden
zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4 % versus 1 %)
tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling. Zoals bij
volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen
(bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid). Andere effecten op het CZS waaronder agressief
gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie,
verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische
stoornissen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van
deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische
behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of
indien zelfmoord- of moordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met
IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een
bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld
nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische
stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis
van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met verslavingsproblematiek:
Met HCV geïnfecteerde patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.),
hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische
stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Als behandeling met alfa-interferon bij deze
patiënten nodig wordt geacht, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op
mogelijk ander misbruik van stoffen zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld
voordat de therapie wordt ingesteld. Waar nodig moet een interdisciplinaire aanpak met een deskundige
uit de geestelijke gezondheidszorg of verslavingsspecialist worden overwogen om de patiënt te
beoordelen, behandelen en volgen. Patiënten moeten tijdens en zelfs na stopzetting van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd. Vroegtijdige interventie bij terugkeer of ontwikkeling van
psychiatrische stoornissen en verslaving wordt aanbevolen.
Kinderen en adolescenten: Groei en ontwikkeling (chronische hepatitis C)
Gedurende de combinatietherapie met interferon (standaard en gepegyleerd)/ribavirine, welke tot
48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, kwamen gewichtsverlies en
groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De langeretermijngegevens bij kinderen
behandeld met de combinatietherapie met standaard interferon/ribavirine wijzen ook op een
substantiële remming van de groei (> 15 percentiel daling in lengte percentiel vergeleken met de
uitgangswaarde) bij 21 % van de kinderen (n=20), ondanks dat de behandeling meer dan 5 jaar
geleden be ëindigd is. Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijk lengte op volwassen leeftijd
beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na beëindiging van de behandeling nog
steeds sprake was van een lengtevermindering van > 15 percentiel.
Geval per geval voordeel/risico beoordeling bij kinderen
Het verwachte voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de bevindingen
uit klinische studies over de veiligheid voor kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
7
-
Het is belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte
op volwassen leeftijd.
-
Het risico dient afgewogen te worden tegen de eigenschappen van de aandoening van het kind,
zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit welke de
progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden (zoals hiv co-infectie), alsook prognostische
factoren voor de respons (HCV genotype en virale belasting).
Waar mogelijk dient het kind behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op
remming van de groei te verminderen. Er zijn geen gegevens over de langetermijneffecten op de
seksuele rijping.
Overgevoeligheidsreacties
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis)
op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA. Indien zich een
dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie. Bij
voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bijwerkingen zoals verlenging van de coagulatieparameters en leverabnormaliteiten
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in
sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd. IntronA verhoogt het risico op
leverdecompensatie en overlijden bij patiënten met cirrose.
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters
duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont,
moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en
symptomen verergeren.
Bij cirrotische patiënten dienen leverenzymen en leverfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden.
Hypotensie
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen. Een
ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Noodzaak tot hydratatie
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij
enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen. Vochttoediening kan dus
noodzakelijk zijn.
Pyrexie
Aangezien pyrexie geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld
gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende pyrexie
uitgesloten worden.
Patiënten met een verzwakte medische conditie
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie,
zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of
diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose. Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met
stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longziekten
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5). Bij elke patiënt die pyrexie, hoest,
dyspneu of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt
worden. Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van
8
longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden. Indien nodig, zet de behandeling met
interferon-alfa stop. -Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met
chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met
interferon-alfa. Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met
corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de
retina, sereuze ablatio retinae en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen
gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek
moeten ondergaan. Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld
of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een
volledig oogonderzoek ondergaan. Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA
worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met
retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie. Het is aangeraden de behandeling met IntronA te
stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bewustzijnsdaling, coma en encefalopathie
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie,
vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden. Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam
een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag. Zeer zelden traden convulsies op na
behandeling met hoge doses IntronA.
Patiënten met reeds bestaande hartafwijkingen
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of
voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend
gevolgd worden. Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of
diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als
tijdens de behandeling. Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op
conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen. Er zijn
geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Patiënten met psoriasis en sarcoïdose
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose
verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als
het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Afstoting van nier- en levertransplantaten
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met
interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten
werd eveneens gemeld.
Auto-antilichamen en auto-immuunziekten
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met
alfa-interferonen. Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een
verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-
immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het
voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4
Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met
chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze
inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het
9
VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie
worden besproken (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige chemotherapie
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst)
leiden. Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de behandeling met het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel. De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen
zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk
voor IntronA en ook voor de gelijktijdig toegediende chemotherapeutica (zie rubriek 4.5). Als IntronA
wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Chronische hepatitis C
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de
studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is
behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk. Recente behandelingsrichtlijnen moeten
geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de
behandeling.
Monotherapie
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C
schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie. In klinische onderzoeken waarbij de behandeling
met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8 % van de patiënten schildklierafwijkingen. De afwijkingen
konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend. Bepaal de
serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische
hepatitis C met IntronA. Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld
worden met een conventionele behandeling. De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de
TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie. Controleer de TSH-
spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op
een mogelijke schildklierdisfunctie. In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met
IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen
worden gehouden. Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de
schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Bijkomende monitoring van de
schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten).
Bijkomende monitoring van de schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten
Ongeveer 12 % van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde
een verhoging van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Nog eens ongeveer 4 % vertoonde een
voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde. Vooraleer met een
behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een
schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen
de normale waarden kunnen behouden worden. Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de
behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine. Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd,
dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is
aangewezen. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen
van schildklierdisfunctie (bijv. TSH).
10
HCV/hiv Co-infectie
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/hiv en een hoogactieve antiretrovirale therapie
(HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de
Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine). Patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om
anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART
krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa-
interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige infectie met HCV/HBV
Gevallen van reactivatie van hepatitis B (sommige met ernstige consequenties) zijn gemeld bij
patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis B- en C-virus en behandeld zijn met
interferon. De frequentie van een dergelijke reactivatie lijkt laag te zijn.
Voorafgaand aan behandeling met interferon voor hepatitis C dienen alle patiënten op hepatitis B
gescreend te worden; patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten dan
zorgvuldig gecontroleerd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Dentale en periodontale stoornissen
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten
die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kon een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig
poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen. Bovendien is het mogelijk dat sommige
patiënten moeten braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien
grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling,
bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine)
moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en
vervolgens om de maand gedurende de behandeling. Indien ALAT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot
meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden
voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen. Tijdens deze verhoging
van de ALAT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd
worden: ALAT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte
bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks
worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubriek 4.6 en 5.3).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,5
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
ml, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.
11
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid
in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht. Voorzichtigheid is
geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve
middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden. Men moet hiermee rekening
houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden
gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline. Bij gelijktijdige behandeling
met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien
nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit
(ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Een klinisch onderzoek naar de combinatie van telbivudine, 600 mg/dag, met gepegyleerd interferon-
alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week subcutaan, wijst uit dat deze combinatie gepaard gaat met
een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze
voorvallen is niet bekend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5 van de Samenvatting van de productkenmerken
van telbivudine). Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van telbivudine in combinatie met
interferonen voor de behandeling van chronische hepatitis B niet aangetoond. Daarom is de
combinatie van IntronA met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico voor de mens is niet bekend. IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap
indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Combinatietherapie met ribavirine
Therapie met ribavirine is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Borstvoeding
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
12
Vruchtbare vrouwen/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Verminderde
oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan
leukocyteninterferon.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Combinatietherapie met ribavirine
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap. Men
moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van
mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine gebruiken. Vruchtbare vrouwen moeten
een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na
het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectief
anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde
van de behandeling (zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen
ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen
voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine
geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C
toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van
6 MIE/m²/week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m²/week bij melanoom) waren de frequentst
gerapporteerde bijwerkingen pyrexie, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie. Pyrexie en vermoeidheid
bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Volwassenen
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld
gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. Alle patiënten in deze
onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1
geeft de frequentie van melding van
(aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische
onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld. De ernst
was in het algemeen licht tot matig. De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 1
zijn gebaseerd op de
ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen. Binnen de
systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende
categorieën
worden gebruikt:
zeer vaak (≥
1/10); vaak (
1/100 tot <
1/10); soms (≥
1/1000 tot
< 1/100); zelden (
1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel
brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
13
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Niet bekend:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden:
Niet bekend:
§
Faryngitis*, virale infectie*
Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis
Bacteriële infectie
Pneumonie
§
, sepsis
Reactivatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig
geïnfecteerd zijn met HCV/HBV
Leukopenie
Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie
Aplastische anemie
Pure red cell aplasia,
idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose
Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde
artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-
Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van
urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie
§
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Hypothyroïdie
§
, hyperthyroïdie
§
Diabetes, verergerde diabetes
Anorexie
Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst
Hyperglykemie, hypertriglyceridemie
§
, verhoogde eetlust
Depressie, insomnia, angst, emotionele labiliteit*, agitatie,
zenuwachtigheid
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido
Zelfmoordgedachten
Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms
gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische
toestand
§
, manie, bipolaire stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge
mond
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush,
somnolentie, smaakverandering
Perifere neuropathie
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie,
convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Mononeuropathieën, coma
§
Wazig zien
Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in
het oog
Retinale bloedingen
§
, retinopathieën (met inbegrip van
maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader
§
,
neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of
gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina
§
Oogaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Niet bekend:
Sereuze ablatio retinae
14
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Vertigo, tinnitus
Gehoorverlies, gehoorstoornis
Palpitaties, tachycardie
Pericarditis
Cardiomyopathie
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Congestief hartfalen, pericardiale effusie, aritmie
Hypertensie
Perifere ischemie, hypotensie
§
Dyspneu*, hoesten*
Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe,
droge hoest
Longinfiltraten
§
, pneumonitis
§
Longfibrose, pulmonale arteriële hypertensie
#
Nausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis,
dyspepsie
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant,
glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis,
bloedend tandvlees
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS
§
,
tongpigmentatie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Hepatomegalie
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen
transpiratie
Psoriasis (nieuw of verergerd)
§
, maculo-papuleuze rash,
erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale
necrolyse, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel
Artritis
Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Frequent urineren
Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie,
menstruatiestoornis, vaginale aandoening
15
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, pyrexie
§
, griepachtige
symptomen
§
, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst,
malaise
Vaak:
Zeer zelden:
Pijn op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Gewichtsverlies
Onderzoeken
Zeer vaak:
§
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen
Zie rubriek 4.4
Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder
‘
Pulmonale arteriële hypertensie
’.
#
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die
werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een
verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie. In een onderzoek waar hoge doses IntronA als
ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van
vermoeidheid, pyrexie, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen,
griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan
in de onderzoeken met hepatitis C-patiënten. De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses
(WHO-graad 3 en 4, bij 66 % en 14 % van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot
matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses. Bijwerkingen werden in het algemeen
onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande
cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4). Cardiomyopathie, die
reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder
voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Met interferon-alfa bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie,
cirrose). De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, doorgaans enkele maanden na
aanvang van de behandeling met interferon-alfa.
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-
immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen,
systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en
trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van
mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger
dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een
vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van
alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof. Milde en meestal reversibele
pancytopenie is gemeld. Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van
ALAT/ASAT (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Kinderen en adolescente patiënten
Chronische hepatitis C
–
Combinatietherapie met ribavirine
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar heeft 6 %
de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel
bij de beperkte populatie van kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij
volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de
16
groeivermindering aangezien een daling in lengte percentiel (gemiddelde percentiele daling van
9 percentiel) en gewicht percentiel (gemiddelde percentiele daling van 13 percentiel) werd
waargenomen tijdens de behandeling. Binnen de 5 jaar follow-upperiode na behandeling, lag de
gemiddelde lengte van de kinderen op het 44
e
percentiel welke onder de mediaan van de normatieve
populatie ligt en lager is dan de gemiddelde basislijnhoogte (48
e
percentiel). Twintig (21 %) van de
97 kinderen had een percentiele daling van > 15 in lengte percentiel van wie 10 van de 20 kinderen
een percentiele daling van > 30 hadden in hun lengte percentiel vanaf de start van de behandeling tot
het eind van de lange termijn follow-up (tot 5 jaar). Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke
lengte op volwassen leeftijd beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na
beëindiging van de behandeling nog steeds sprake was van een lengtevermindering > 15 percentiel.
Gedurende combinatietherapie tot 48 weken met IntronA en ribavirine werd een remming van de
groei waargenomen die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte
op volwassen leeftijd. In het bijzonder, de afname in gemiddelde lengte percentiel van de baseline tot
het einde van de lange termijn follow-up was het meest prominent in kinderen van prepuberale leeftijd
(zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen
patiënten (2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na
de behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 2
zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens de
twee klinische multicenterstudies bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer
vaak
(≥
1/10); vaak (
1/100, < 1/10). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij
kinderen en adolescenten behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Bijwerkingen
Virale infectie, faryngitis
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis
media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie,
vaginitis, gastro-enteritis
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Anemie, neutropenie
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Hypothyroïdie
§
Hyperthyroïdie
§
, virilisatie
Anorexie
Hypertriglyceridemie
§
, hyperurikemie, verhoogde eetlust
17
Psychische stoornissen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Depressie, emotionele labiliteit, insomnia
Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid,
gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst,
zenuwachtigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
§
Hoofdpijn, duizeligheid
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, somnolentie
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht,
traanklierafwijking
Flush, bleekheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis,
gastro-oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-
intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang,
tandpijn, tandaandoening
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Abnormale leverfunctie
Alopecia, rash
Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem,
acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring,
pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken,
toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening
Mannelijk: pijn aan de teelballen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats, vermoeidheid, rigor, pyrexie
§
, griepachtige
symptomen
§
, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor
de leeftijd)
§
Onderzoeken
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Vaak:
§
Gescheurde huid
Zie rubriek 4.4
18
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan d
e verhouding tussen voordelen en risico’s
van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een
symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende
observatie van de patiënt.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: interferon-alfa-2b, ATC-code: L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door
recombinant-DNA-technieken. Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een
relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton. Het wordt verkregen uit een kloon van
E. coli
dat
een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke
leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt
overeen met 2,6 x 10
8
IE. De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit
van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van
humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer
15.000 tot 21.000 dalton. Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale
infecties of diverse synthetische en biologische inductoren. Momenteel worden drie belangrijke klassen
geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma. Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse
moleculaire varianten van interferon omvatten. Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van
humane alfa-interferonen bekend. IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de
celmembraan. Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen,
blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn. Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor
interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst. Onderzoeken met andere interferonen hebben
soortspecificiteit aangetoond. Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor
farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan,
een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde
enzymen. Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire
reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen,
onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de
fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor
targetcellen. Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van
interferon.
19
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke
tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b
proliferatie tegengaat.
In vitro
blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel
in vitro
als
in vivo.
Hoewel de exacte
antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd. Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe
virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken,
toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben. Een
verbetering in de leverhistologie werd waargenomen. Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en
HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m
2
driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen
met actieve chronische hepatitis B. Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet
aangetoond worden. Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en
werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C bij volwassen patiënten
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen
aanhoudende-responsratio 47 %. Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van
gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61 % werd bereikt in een studie
uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische
onderzoeken bij 2552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld
werden. De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of
in combinatie met ribavirine. De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische
respons, 6 maanden na het einde van de behandeling. Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken,
hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV-RNA-polymerasekettingreactietest
(PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische
hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALAT-spiegel in het
serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine
toegediend. De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende
virologische respons te bepalen.
Tabel 3
geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende
virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in
combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van
IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten. Het
HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan
bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De verhoogde responsratio voor de combinatie van
IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen. Het relatieve
voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep
van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (
Tabel 3
).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw. Ongeacht het genotype
hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en
80 % van hun behandeling
kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80 %
van hun behandeling kregen (56 % versus 32 % in onderzoek C/I98-580).
20
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één
jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I
N=503
C95-132/I95-143
16 %
I/R
N=505
C95-132/I95-143
41 %
I/R
N=505
C/I98-580
47 %
Alle genotypes
Genotype 1
Genotype 1
9%
29 %
33 %
2 miljoen
kopieën/ml
Genotype 1
> 2 miljoen
kopieën/ml
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
Genotype 2/3
I
I/R
31 %
65 %
79 %
IntronA (3 MIE driemaal per week)
IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1000/1200 mg/dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met hiv en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak
respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen. De respons op de
behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in
Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017)
was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen
patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De
patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week)
plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine
(800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden. Onderzoek 2
(P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde
volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet
waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100
of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg
of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor
patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor)
die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie
met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij
patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Onderzoek 1
1
gepegyleerd
gepegyleerd
interferon-
alfa-2b
(1,5 µg/kg/
week) +
ribavirine
(800 mg)
IntronA
(3 MIE TIW) +
ribavirine
(800 mg)
21
c
Onderzoek 2
2
interferon-
alfa-2b (100
of
150 µg/week)
p-
waar-
de
a
IntronA
(3 MIE TIW)
+ ribavirine
(800-
d
+ ribavirine
(800-
1200 mg)
p-waar-
de
b
1200 mg)
d
Alle
Genotype 1,
4
Genotype 2,
3
27 % (56/205)
17 % (21/125)
44 % (35/80)
20 % (41/205)
6 % (8/129)
43 % (33/76)
0,047
0,006
0,88
44 % (23/52)
38 % (12/32)
53 % (10/19)
21 % (9/43)
7 % (2/27)
47 % (7/15)
0,017
0,007
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week.
a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test.
b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test.
c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-
2b
gepegyleerd interferon-alfa-2b.
d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten
> 75 kg.
1
2
en patiënten ≥
75 kg kregen 150 µg/week
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Recidiverende patiënten
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon-alfa, werden in twee
klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. De toevoeging
van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen
voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6 % versus 4,7 %). De verhoogde werkzaamheid
omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische
inflammatie en normalisatie van de ALAT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na
het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een brede studie werden 1071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie
met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante
virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen. 462 patiënten voltooiden ten minste 5 jaar
langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze
studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is
97 % met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van [95 %, 99 %].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder
ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en
klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten
bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Chronische hepatitis C bij kinderen en adolescenten
Drie klinische studies zijn uitgevoerd bij kinderen en adolescenten; twee met niet-gepegyleerd
interferon en ribavirine en een met gepegyleerd interferon en ribavirine. Patiënten die IntronA in
combinatie met ribavirine kregen vertoonden minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd
interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen
3 MIE/m
2
IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling. In totaal
waren 118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % van het genotype 1, 64 %
12 jaar. De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
In de twee multicenterstudies waren de aanhoudende virologische responsratio’s bij kinderen en
adolescenten dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens in deze twee
multicenterstudies over kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b
bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
22
Studieresultaten worden samengevat in
Tabel 5
.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons in niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
3 MIE/m
2
IntronA
driemaal per week
+
ribavirine 15 mg/kg/dag
Totale Respons
a
(n=118)
Genotype 1 (n=92)
Genotype 2/3/4 (n=26)
*Aantal (%) patiënten
a.Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een 5 jaar lange termijn, observationele, follow-up studie, werden 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten geïncludeerd, die behandeld waren in de multicenterstudies met niet-
gepegyleerde interferon.
Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie 75 % (42/56)
aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van
constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders waren
24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon alfa-2b en ribavirine behandeling.
Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders gedurende
lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon alfa-2b plus ribavirine. De
Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor pediatrische patiënten
behandeld met interferon alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % BI: 95 %, 100 %]. Daarnaast behield
98 % (51/52) met normale ALAT-spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT-spiegels bij hun
laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon alfa-2b met ribavirine
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
genezing van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten
met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Resultaten van de klinische studie uitgevoerd met gepegyleerd interferon-alfa-2b en ribavirine
In een multicenterstudie werden kinderen en adolescenten tussen 3 en 17 jaar met gecompenseerde
chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA behandeld met 60
g/m
2
peginterferon-alfa-2b
plus 15 mg/kg/dag ribavirine eenmaal per week, gedurende 24 of 48 weken, afhankelijk van hun
HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie. Alle patiënten werden gedurende de
24 weken na afloop van de behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van
hen was 52 % van het vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was
< 12 jaar oud. De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij
gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie peginterferon-alfa-2b met
ribavirine zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4 van de samenvattingen van de
productkenmerken van peginterferon-alfa-2b en ribavirine). De studieresultaten worden samengevat
in
Tabel 6
.
23
Tabel 6
Aanhoudende virologische respons (n
a,b
(%)): niet eerder behandelde
kinderen en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur
proefpersonen
n = 107
–
Alle
24 weken
Alle genotypen
Genotype 1
Genotype 2
Genotype 3
c
Genotype 4
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 weken
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA
24 weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype
48 weken werden behandeld
.
3 en een hoge virale belasting (≥
600.000 IE/ml) gedurende
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een
enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en
intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten. De gemiddelde serumconcentratie van interferon
was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie. C
max
werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis
vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis. De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties
bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur. 16 uur en 24 uur na injectie
respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens. De biologische beschikbaarheid
bedroeg meer dan 100 % zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum
(135 tot 273 IE/ml) aan het einde van het infuus. Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij
subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder
de detectiegrens. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die
IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon
neutraliseren. De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2 %. De detecteerbare titers waren in
nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde
respons of andere auto-immuunverschijnselen. Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van
activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
Kinderen en adolescenten
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine
capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden
samengevat in
Tabel 7
. De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-
genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
24
Tabel 7
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA
en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen of adolescenten met chronische
hepatitis C
Parameter
Ribavirine
15 mg/kg/dag in
2 afzonderlijke doses
(n = 17)
1,9 (83)
3275 (25)
29.774 (26)
0,27 (27)
IntronA
3 MIE/m
2
driemaal per week
(n = 54)
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Niet uitgevoerd
T
max
(uur)
C
max
(ng/ml)
AUC*
Schijnbare klaring l/uur/kg
*AUC
12
[oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC
0-24
(IE.uur/ml) voor IntronA
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Er is echter een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische
onderzoeken uitgevoerd bij dieren. Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende
maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het
licht. Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 10
6
IE/kg/dag toegediend kregen gedurende
3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit. Toxiciteit werd aangetoond bij apen die
100 x 10
6
IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken
met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen
teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen. Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de
ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten
vastgesteld. Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in
Macaca mulatta
(resusapen) met
90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m
2
. Abortus werd in
alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch
significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de
intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m
2
). Van hoge doses van de andere
vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en
vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
IntronA plus ribavirine
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon-
alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken. Pre-
klinische juveniele toxiciteitsgegevens laten een kleine, dosis gerelateerde vermindering zien in totale
groei van neonatale ratten die ribavirine toegediend kregen (zie rubriek 5.3 van de Samenvatting van
de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
25
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Dinatriumedetaat
Natriumchloride
Metacresol
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
18 maanden.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken, de oplossing worden
bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik. IntronA kan teruggeplaatst
worden in de koelkast op elk moment gedurende die periode van 7 dagen. Indien het product niet
wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe
periode en moet het dus worden weggegooid.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon voor eenmalig gebruik (type I
glas) met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje
(polypropyleen).
IntronA wordt geleverd als:
-
-
-
-
Verpakking met 1 injectieflacon
Verpakking met 1 injectieflacon, 1 injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
Verpakking met 6 injectieflacons, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
6 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Zorg ervoor dat u een
geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA oplossing voor injectie of infusie kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van
de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
26
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd
(zie
‘
Hoe IntronA zelf toe te dienen
’
).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus: Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór
gebruik. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de
eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan
0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s),
toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC-zak of
glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de
toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring. De
oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/011
EU/1/99/127/012
EU/1/99/127/013
EU/1/99/127/014
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 maart 2000
Datum van laatste verlenging: 9 maart 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
27
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 5 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon oplossing voor injectie of voor infusie bevat 5 miljoen IE recombinant interferon-
alfa-2b geproduceerd in
E. coli
door recombinant DNA-technologie, in 0,5 ml oplossing.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde
hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van DNA van hepatitis B-virus (HBV-DNA) en hepatitis B-
antigeen (HBeAg)), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALAT)-spiegel en een histologisch
aangetoonde actieve leverinflammatie en/of -fibrose.
Chronische hepatitis C
Alvorens behandeling met IntronA te starten, zou aandacht gegeven moeten worden aan de resultaten
van klinische studies waarin IntronA wordt vergeleken met gepegyleerd interferon (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die
verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor hepatitis C-virus
RNA (HCV-RNA) (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten
IntronA, in combinatie met ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde
kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie,
die positief zijn voor HCV-RNA.
Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot volwassenheid is
bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte op
volwassen leeftijd.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken
te hebben (zie rubriek 4.4).
Haarcelleukemie
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
28
Chronische myeloïde leukemie
Monotherapie
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-
chromosoom of een bcr/abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is
bij de meerderheid van de behandelde patiënten. Een major cytogenetische respons wordt bepaald door
< 34 % Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons
cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende
de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt
en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als
monotherapie.
Multipel myeloom
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50 %
vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase
verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of
gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast. Men spreekt van
een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa
(> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen
(gewichtsverlies > 10 %, pyrexie > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten),
splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom,
orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met
‘
carcinoïdsyndroom
’
.
Maligne melanoom
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op
systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of
pathologische) betrokkenheid van lymfeklieren.
34 % is, maar < 90 % Ph+
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Geschikte doseringsvorm
en sterkte moeten gekozen worden.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie,
pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen. In geval
van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert,
zet de behandeling met IntronA stop. Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de
arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de
andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
29
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50 % als hematologische afwijkingen optreden
(witte bloedcellen < 1500/mm
3
, granulocyten < 1000/mm
3
, trombocyten < 100.000/mm
3
). De
behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1200/mm
3
), ernstige neutropenie
(< 750/mm
3
) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/mm
3
).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-
DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis). Dit geldt
voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan
volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten
Een dosis van 3 miljoen IE/m
2
IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend
in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine capsules voor de dosis van ribavirine-
capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie. Voor pediatrische
patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken, zie de Samenvatting van de
productkenmerken van ribavirine drank.).
Recidiverende patiënten (volwassenen)
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine. Op basis van de resultaten van het klinisch
onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden
behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten (volwassenen)
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine. IntronA alleen moet
toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
- IntronA in combinatie met ribavirine
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is
het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende
tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een
totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en
met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge
virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale
fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na
6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende
virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van
de behandeling).
- IntronA alleen
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie
van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
30
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld
worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden. De behandeling moet voortgezet worden bij
patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Niet eerder behandelde patiënten (kinderen en adolescenten)
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen
en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten
Genotype 1: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar. Het is zeer onwaarschijnlijk dat
patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende
virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96 %). Het wordt
daarom aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met
IntronA/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling
vertoont van < 2 log
10
ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen
in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.
Genotype 2/3: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Haarcelleukemie
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere
dag) voor patiënten met of zonder splenectomie. Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt
de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden
behandeling met IntronA. De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten,
bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen. Deze therapie dient te
worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m
2
, dagelijks subcutaan toegediend. Sommige
patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m
2
IntronA dagelijks subcutaan toegediend in
combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m
2
dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per
maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg). Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4
tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte
bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten
minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50 %
reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa-2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per
week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE,
subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden. CHOP-
of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP
(combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per
week (om de andere dag). Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van
5 miljoen IE vereist zijn. De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet
worden. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met
interferon-alfa-2b.
31
Maligne melanoom
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/m
2
interferon-alfa-2b per dag gedurende
4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt aan
natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus over
een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6). Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen dosis
10 miljoen IE/m
2
gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het
aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat
aminotransferase (ALAT/ASAT) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de
behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt. De behandeling met interferon-alfa-2b moet
hervat worden met 50 % van de voorgaande dosis. Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft
bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALAT/ASAT stijgt tot
> 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten
de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met
toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn
‘
corticosteroid withdrawal
’
.
Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Combinatie van IntronA met telbivudine.
Kinderen en adolescenten
-
Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
32
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS)
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging
werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na
stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden. Bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden
zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4 % versus 1 %)
tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling. Zoals bij
volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen
(bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid). Andere effecten op het CZS waaronder agressief
gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie,
verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische
stoornissen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van
deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische
behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of
indien zelfmoord- of moordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met
IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een
bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld
nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische
stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis
van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met verslavingsproblematiek:
Met HCV geïnfecteerde patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.),
hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische
stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Als behandeling met alfa-interferon bij deze
patiënten nodig wordt geacht, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op
mogelijk ander misbruik van stoffen zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld
voordat de therapie wordt ingesteld. Waar nodig moet een interdisciplinaire aanpak met een deskundige
uit de geestelijke gezondheidszorg of verslavingsspecialist worden overwogen om de patiënt te
beoordelen, behandelen en volgen. Patiënten moeten tijdens en zelfs na stopzetting van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd. Vroegtijdige interventie bij terugkeer of ontwikkeling van
psychiatrische stoornissen en verslaving wordt aanbevolen.
Kinderen en adolescenten: Groei en ontwikkeling (chronische hepatitis C)
Gedurende de combinatietherapie met interferon (standaard en gepegyleerd)/ribavirine, welke tot
48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, kwamen gewichtsverlies en
groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De langeretermijngegevens bij kinderen
behandeld met de combinatietherapie met standaard interferon/ribavirine wijzen ook op een
substantiële remming van de groei (> 15 percentiel daling in lengte percentiel vergeleken met de
uitgangswaarde) bij 21 % van de kinderen (n=20), ondanks dat de behandeling meer dan 5 jaar
geleden beëindigd is. Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke lengte op volwassen leeftijd
beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na beëindiging van de behandeling nog
steeds sprake was van een lengtevermindering van > 15 percentiel.
Geval per geval voordeel/risico beoordeling bij kinderen
Het verwachte voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de bevindingen
uit klinische studies over de veiligheid voor kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
33
-
Het is belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte
op volwassen leeftijd.
-
Het risico dient afgewogen te worden tegen de eigenschappen van de aandoening van het kind,
zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit welke de
progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden (zoals hiv co-infectie), alsook prognostische
factoren voor de respons (HCV genotype en virale belasting).
Waar mogelijk dient het kind behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op
remming van de groei te verminderen. Er zijn geen gegevens over de langetermijneffecten op de
seksuele rijping.
Overgevoeligheidsreacties
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis)
op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA. Indien zich een
dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie. Bij
voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bijwerkingen zoals verlenging van de coagulatieparameters en leverabnormaliteiten
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in
sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd. IntronA verhoogt het risico op
leverdecompensatie en overlijden bij patiënten met cirrose.
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters
duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont,
moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en
symptomen verergeren.
Bij cirrotische patiënten dienen leverenzymen en leverfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden.
Hypotensie
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen. Een
ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Noodzaak tot hydratatie
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij
enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen. Vochttoediening kan dus
noodzakelijk zijn.
Pyrexie
Aangezien pyrexie geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld
gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende pyrexie
uitgesloten worden.
Patiënten met een verzwakte medische conditie
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie,
zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of
diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose. Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met
stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longziekten
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5). Bij elke patiënt die pyrexie, hoest,
dyspneu of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt
worden. Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van
34
longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden. Indien nodig, zet de behandeling met
interferon-alfa stop. Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met
chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met
interferon-alfa. Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met
corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de
retina, sereuze ablatio retinae en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen
gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek
moeten ondergaan. Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld
of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een
volledig oogonderzoek ondergaan. Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA
worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met
retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie. Het is aangeraden de behandeling met IntronA te
stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bewustzijnsdaling, coma en encefalopathie
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie,
vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden. Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam
een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag. Zeer zelden traden convulsies op na
behandeling met hoge doses IntronA.
Patiënten met reeds bestaande hartafwijkingen
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of
voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend
gevolgd worden. Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of
diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als
tijdens de behandeling. Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op
conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen. Er zijn
geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Patiënten met psoriasis en sarcoïdose
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose
verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als
het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Afstoting van nier- en levertransplantaten
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met
interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten
werd eveneens gemeld.
Auto-antilichamen en auto-immuunziekten
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met
alfa-interferonen. Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een
verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-
immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het
voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4
Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met
chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze
inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het
35
VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie
worden besproken (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige chemotherapie
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst)
leiden. Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de behandeling met het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel. De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen
zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk
voor IntronA en ook voor de gelijktijdig toegediende chemotherapeutica (zie rubriek 4.5). Als IntronA
wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Chronische hepatitis C
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de
studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is
behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk. Recente behandelingsrichtlijnen moeten
geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de
behandeling.
Monotherapie
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C
schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie. In klinische onderzoeken waarbij de behandeling
met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8 % van de patiënten schildklierafwijkingen. De afwijkingen
konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend. Bepaal de
serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische
hepatitis C met IntronA. Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld
worden met een conventionele behandeling. De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de
TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie. Controleer de TSH-
spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op
een mogelijke schildklierdisfunctie. In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met
IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen
worden gehouden. Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de
schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Bijkomende monitoring van de
schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten).
Bijkomende monitoring van de schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten
Ongeveer 12 % van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde
een verhoging van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Nog eens ongeveer 4 % vertoonde een
voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde. Vooraleer met een
behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een
schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen
de normale waarden kunnen behouden worden. Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de
behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine. Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd,
dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is
aangewezen. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen
van schildklierdisfunctie (bijv. TSH).
36
HCV/hiv Co-infectie
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/hiv en een hoogactieve antiretrovirale therapie
(HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de
Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine). Patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om
anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART
krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa-
interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige infectie met HCV/HBV
Gevallen van reactivatie van hepatitis B (sommige met ernstige consequenties) zijn gemeld bij
patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis B- en C-virus en behandeld zijn met
interferon. De frequentie van een dergelijke reactivatie lijkt laag te zijn.
Voorafgaand aan behandeling met interferon voor hepatitis C dienen alle patiënten op hepatitis B
gescreend te worden; patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten dan
zorgvuldig gecontroleerd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Dentale en periodontale stoornissen
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten
die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kon een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig
poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen. Bovendien is het mogelijk dat sommige
patiënten moeten braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien
grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling,
bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine)
moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en
vervolgens om de maand gedurende de behandeling. Indien ALAT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot
meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden
voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen. Tijdens deze verhoging
van de ALAT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd
worden: ALAT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte
bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks
worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubriek 4.6 en 5.3).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,5
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
ml, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.
37
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid
in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht. Voorzichtigheid is
geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve
middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden. Men moet hiermee rekening
houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden
gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline. Bij gelijktijdige behandeling
met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien
nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit
(ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Een klinisch onderzoek naar de combinatie van telbivudine, 600 mg/dag, met gepegyleerd interferon-
alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week subcutaan, wijst uit dat deze combinatie gepaard gaat met
een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze
voorvallen is niet bekend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5 van de Samenvatting van de productkenmerken
van telbivudine). Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van telbivudine in combinatie met
interferonen voor de behandeling van chronische hepatitis B niet aangetoond. Daarom is de
combinatie van IntronA met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico voor de mens is niet bekend. IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap
indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Combinatietherapie met ribavirine
Therapie met ribavirine is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Borstvoeding
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
38
Vruchtbare vrouwen/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Verminderde
oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan
leukocyteninterferon.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Combinatietherapie met ribavirine
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap. Men
moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van
mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine gebruiken. Vruchtbare vrouwen moeten
een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na
het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectief
anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde
van de behandeling (zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen
ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen
voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine
geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C
toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van
6 MIE/m²/week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m²/week bij melanoom) waren de frequentst
gerapporteerde bijwerkingen pyrexie, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie. Pyrexie en vermoeidheid
bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Volwassenen
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld
gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. Alle patiënten in deze
onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1
geeft de frequentie van melding van
(aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische
onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld. De ernst
was in het algemeen licht tot matig. De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 1
zijn gebaseerd op de
ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen. Binnen de
systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende
categorieën worden gebruikt:
zeer vaak (≥
1/10); vaak (
1/100 tot <
1/10); soms (≥
1/1000 tot
< 1/100); zelden (
1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel
brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
39
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Niet bekend:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden:
Niet bekend:
§
Faryngitis*, virale infectie*
Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis
Bacteriële infectie
Pneumonie
§
, sepsis
Reactivatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig
geïnfecteerd zijn met HCV/HBV
Leukopenie
Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie
Aplastische anemie
Pure red cell aplasia,
idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose
Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde
artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-
Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van
urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie
§
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Hypothyroïdie
§
, hyperthyroïdie
§
Diabetes, verergerde diabetes
Anorexie
Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst
Hyperglykemie, hypertriglyceridemie
§
, verhoogde eetlust
Depressie, insomnia, angst, emotionele labiliteit*, agitatie,
zenuwachtigheid
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido
Zelfmoordgedachten
Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms
gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische
toestand
§
, manie, bipolaire stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge
mond
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush,
somnolentie, smaakverandering
Perifere neuropathie
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie,
convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Mononeuropathieën, coma
§
Wazig zien
Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in
het oog
Retinale bloedingen
§
, retinopathieën (met inbegrip van
maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader
§
,
neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of
gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina
§
Oogaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Niet bekend:
Sereuze ablatio retinae
40
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Vertigo, tinnitus
Gehoorverlies, gehoorstoornis
Palpitaties, tachycardie
Pericarditis
Cardiomyopathie
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Congestief hartfalen, pericardiale effusie, aritmie
Hypertensie
Perifere ischemie, hypotensie
§
Dyspneu*, hoesten*
Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe,
droge hoest
Longinfiltraten
§
, pneumonitis
§
Longfibrose, pulmonale arteriële hypertensie
#
Nausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis,
dyspepsie
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant,
glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis,
bloedend tandvlees
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS
§
,
tongpigmentatie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Hepatomegalie
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen
transpiratie
Psoriasis (nieuw of verergerd)
§
, maculo-papuleuze rash,
erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale
necrolyse, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel
Artritis
Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Frequent urineren
Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie,
menstruatiestoornis, vaginale aandoening
41
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, pyrexie
§
, griepachtige
symptomen
§
, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst,
malaise
Vaak:
Zeer zelden:
Pijn op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Gewichtsverlies
Onderzoeken
Zeer vaak:
§
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen
Zie rubriek 4.4
Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder
‘
Pulmonale arteriële hypertensie
’.
#
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die
werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een
verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie. In een onderzoek waar hoge doses IntronA als
ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van
vermoeidheid, pyrexie, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen,
griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan
in de onderzoeken met hepatitis C-patiënten. De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses
(WHO-graad 3 en 4, bij 66 % en 14 % van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot
matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses. Bijwerkingen werden in het algemeen
onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande
cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4). Cardiomyopathie, die
reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder
voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Met interferon-alfa bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie,
cirrose). De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, doorgaans enkele maanden na
aanvang van de behandeling met interferon-alfa.
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-
immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen,
systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en
trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van
mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan
10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering
van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase,
LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof. Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld. Bij
enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd
met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALAT/ASAT (SGPT/ SGOT)
vastgesteld.
Kinderen en adolescente patiënten
Chronische hepatitis C
–
Combinatietherapie met ribavirine
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar heeft 6 %
de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel
bij de beperkte populatie van kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij
volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de
42
groeivermindering aangezien een daling in lengte percentiel (gemiddelde percentiele daling van
9 percentiel) en gewicht percentiel (gemiddelde percentiele daling van 13 percentiel) werd
waargenomen tijdens de behandeling. Binnen de 5 jaar follow-upperiode na behandeling, lag de
gemiddelde lengte van de kinderen op het 44
e
percentiel welke onder de mediaan van de normatieve
populatie ligt en lager is dan de gemiddelde basislijnhoogte (48
e
percentiel). Twintig (21 %) van de
97 kinderen had een percentiele daling van > 15 in lengte percentiel van wie 10 van de 20 kinderen
een percentiele daling van > 30 hadden in hun lengte percentiel vanaf de start van de behandeling tot
het eind van de lange termijn follow-up (tot 5 jaar). Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke
lengte op volwassen leeftijd beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na
beëindiging van de behandeling nog steeds sprake was van een lengtevermindering van
> 15 percentiel. Gedurende combinatietherapie tot 48 weken met IntronA en ribavirine werd een
remming van de groei waargenomen die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een
uiteindelijke kortere lengte op volwassen leeftijd. In het bijzonder, de afname in gemiddelde lengte
percentiel van de baseline tot het einde van de lange termijn follow-up was het meest prominent in
kinderen van prepuberale leeftijd (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen
patiënten (2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na
de behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 2
zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens de
twee klinische multicenterstudies bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer
vaak (≥
1/10); vaak (
1/100, < 1/10). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij
kinderen en adolescenten behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Bijwerkingen
Virale infectie, faryngitis
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis
media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie,
vaginitis, gastro-enteritis
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Anemie, neutropenie
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Hypothyroïdie
§
Hyperthyroïdie
§
, virilisatie
Anorexie
Hypertriglyceridemie
§
, hyperurikemie, verhoogde eetlust
43
Psychische stoornissen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Depressie, emotionele labiliteit, insomnia
Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid,
gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst,
zenuwachtigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
§
Hoofdpijn, duizeligheid
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, somnolentie
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht,
traanklierafwijking
Flush, bleekheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis,
gastro-oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-
intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang,
tandpijn, tandaandoening
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Abnormale leverfunctie
Alopecia, rash
Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem,
acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring,
pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken,
toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening
Mannelijk: pijn aan de teelballen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats, vermoeidheid, rigor, pyrexie
§
, griepachtige
symptomen
§
, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor
de leeftijd)
§
Onderzoeken
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Vaak:
§
Gescheurde huid
Zie rubriek 4.4
44
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wij
ze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s
van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een
symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende
observatie van de patiënt.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: interferon-alfa-2b, ATC-code: L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door
recombinant-DNA-technieken. Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een
relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton. Het wordt verkregen uit een kloon van
E. coli
dat
een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke
leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt
overeen met 2,6 x 10
8
IE. De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit
van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van
humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer
15.000 tot 21.000 dalton. Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale
infecties of diverse synthetische en biologische inductoren. Momenteel worden drie belangrijke klassen
geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma. Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse
moleculaire varianten van interferon omvatten. Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van
humane alfa-interferonen bekend. IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de
celmembraan. Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen,
blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn. Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor
interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst. Onderzoeken met andere interferonen hebben
soortspecificiteit aangetoond. Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor
farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan,
een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde
enzymen. Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire
reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen,
onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de
fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor
targetcellen. Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van
interferon.
45
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke
tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b
proliferatie tegengaat.
In vitro
blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel
in vitro
als
in vivo.
Hoewel de exacte
antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd. Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe
virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken,
toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben. Een
verbetering in de leverhistologie werd waargenomen. Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en
HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m
2
driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen
met actieve chronische hepatitis B. Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet
aangetoond worden. Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en
werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C bij volwassen patiënten
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen
aanhoudende-responsratio 47 %. Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van
gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61 % werd bereikt in een studie
uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische
onderzoeken bij 2552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld
werden. De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of
in combinatie met ribavirine. De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische
respons, 6 maanden na het einde van de behandeling. Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken,
hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV-RNA-polymerasekettingreactietest
(PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische
hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALAT-spiegel in het
serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine
toegediend. De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende
virologische respons te bepalen.
Tabel 3
geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende
virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in
combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van
IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten. Het
HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan
bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De verhoogde responsratio voor de combinatie van
IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen. Het relatieve
voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep
van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (
Tabel 3
).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw. Ongeacht het genotype
hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en
80 % van hun behandeling
kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80 %
van hun behandeling kregen (56 % versus 32 % in onderzoek C/I98-580).
46
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één
jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I
N=503
C95-132/I95-143
16 %
I/R
N=505
C95-132/I95-143
41 %
I/R
N=505
C/I98-580
47 %
Alle genotypes
Genotype 1
Genotype 1
9%
29 %
33 %
2 miljoen
kopieën/ml
Genotype 1
> 2 miljoen
kopieën/ml
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
Genotype 2/3
I
I/R
31 %
65 %
79 %
IntronA (3 MIE driemaal per week)
IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1000/1200 mg/dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met hiv en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak
respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen. De respons op de
behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in
Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017)
was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen
patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De
patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week)
plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine
(800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden. Onderzoek 2
(P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde
volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet
waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100
of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg
of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor
patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor)
die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie
met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij
patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Onderzoek 1
1
gepegyleerd
gepegyleerd
interferon-
alfa-2b
(1,5 µg/kg/
week) +
ribavirine
(800 mg)
IntronA
(3 MIE TIW) +
ribavirine
(800 mg)
47
c
Onderzoek 2
2
interferon-
alfa-2b (100
of
150 µg/week)
p-
waar-
de
a
IntronA
(3 MIE TIW)
+ ribavirine
(800-
d
+ ribavirine
(800-
1200 mg)
p-waar-
de
b
1200 mg)
d
Alle
Genotype 1,
4
Genotype 2,
3
27 % (56/205)
17 % (21/125)
44 % (35/80)
20 % (41/205)
6 % (8/129)
43 % (33/76)
0,047
0,006
0,88
44 % (23/52)
38 % (12/32)
53 % (10/19)
21 % (9/43)
7 % (2/27)
47 % (7/15)
0,017
0,007
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week.
a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test.
b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test.
c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-
2b
gepegyleerd interferon-alfa-2b.
d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten
> 75 kg.
1
2
en patiënten ≥
75 kg kregen 150 µg/week
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Recidiverende patiënten
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon-alfa, werden in twee
klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. De toevoeging
van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen
voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6 % versus 4,7 %). De verhoogde werkzaamheid
omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische
inflammatie en normalisatie van de ALAT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na
het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een brede studie werden 1071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie
met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante
virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen. 462 patiënten voltooiden ten minste 5 jaar
langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze
studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is
97 % met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van [95 %, 99 %].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder
ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en
klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten
bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Chronische hepatitis C bij kinderen en adolescenten
Drie klinische studies zijn uitgevoerd bij kinderen en adolescenten; twee met niet-gepegyleerd
interferon en ribavirine en een met gepegyleerd interferon en ribavirine. Patiënten die IntronA in
combinatie met ribavirine kregen vertoonden minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd
interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen
3 MIE/m
2
IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling. In totaal
waren 118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % van het genotype 1, 64 %
12 jaar. De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
In de twee multicenterstudies waren de aanhoudende virologische responsratio’s bij ki
nderen en
adolescenten dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens in deze twee
multicenterstudies over kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b
bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
48
Studieresultaten worden samengevat in
Tabel 5
.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons in niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
3 MIE/m
2
IntronA
driemaal per week
+
ribavirine 15 mg/kg/dag
Totale Respons
a
(n=118)
Genotype 1 (n=92)
Genotype 2/3/4 (n=26)
*Aantal (%) patiënten
a.Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een 5 jaar lange termijn, observationele, follow-up studie, werden 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten geïncludeerd, die behandeld waren in de multicenterstudies met niet-
gepegyleerde interferon.
Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie 75 % (42/56)
aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van
constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders waren
24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon alfa-2b en ribavirine behandeling.
Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders gedurende
lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon alfa-2b plus ribavirine. De
Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor pediatrische patiënten
behandeld met interferon alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % BI: 95 %, 100 %]. Daarnaast behield
98 % (51/52) met normale ALAT-spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT-spiegels bij hun
laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon alfa-2b met ribavirine
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
genezing van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten
met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Resultaten van de klinische studie uitgevoerd met gepegyleerd interferon-alfa-2b en ribavirine
In een multicenterstudie werden kinderen en adolescenten tussen 3 en 17 jaar met gecompenseerde
chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA behandeld met 60
g/m
2
peginterferon-alfa-2b
plus 15 mg/kg/dag ribavirine eenmaal per week, gedurende 24 of 48 weken, afhankelijk van hun
HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie. Alle patiënten werden gedurende de
24 weken na afloop van de behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van
hen was 52 % van het vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was
< 12 jaar oud. De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij
gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie peginterferon-alfa-2b met
ribavirine zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4 van de samenvattingen van de
productkenmerken van peginterferon-alfa-2b en ribavirine). De studieresultaten worden samengevat
in
Tabel 6
.
49
Tabel 6
Aanhoudende virologische respons (n
a,b
(%)): niet eerder behandelde
kinderen en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur
proefpersonen
n = 107
–
Alle
24 weken
Alle genotypen
Genotype 1
Genotype 2
Genotype 3
c
Genotype 4
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 weken
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA
24 weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype
48 weken werden behandeld
.
3 en een hoge virale belasting (≥
600.000 IE/ml) gedurende
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een
enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en
intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten. De gemiddelde serumconcentratie van interferon
was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie. C
max
werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis
vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis. De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties
bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur. 16 uur en 24 uur na injectie
respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens. De biologische beschikbaarheid
bedroeg meer dan 100 % zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot
273 IE/ml) aan het einde van het infuus. Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij
subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder
de detectiegrens. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die
IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon
neutraliseren. De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2 %. De detecteerbare titers waren in
nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde
respons of andere auto-immuunverschijnselen. Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van
activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
Kinderen en adolescenten
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine
capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden
samengevat in
Tabel 7
. De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-
genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
50
Tabel 7
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA
en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen of adolescenten met chronische
hepatitis C
Parameter
Ribavirine
15 mg/kg/dag in
2 afzonderlijke doses
(n = 17)
1,9 (83)
3275 (25)
29.774 (26)
0,27 (27)
IntronA
3 MIE/m driemaal per week
(n = 54)
2
T
max
(uur)
C
max
(ng/ml)
AUC*
Schijnbare klaring l/uur/kg
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Niet uitgevoerd
*AUC
12
[oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC
0-24
(IE.uur/ml) voor IntronA
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Er is echter een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische
onderzoeken uitgevoerd bij dieren. Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende
maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het
licht. Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 10
6
IE/kg/dag toegediend kregen gedurende
3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit. Toxiciteit werd aangetoond bij apen die
100 x 10
6
IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken
met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen
teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen. Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de
ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten
vastgesteld. Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in
Macaca mulatta
(resusapen) met
90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m
2
. Abortus werd in
alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch
significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en180 keer de
intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m
2
). Van hoge doses van de andere
vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en
vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
IntronA plus ribavirine
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon-
alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken. Pre-
klinische juveniele toxiciteitsgegevens laten een kleine, dosis gerelateerde vermindering zien in totale
groei van neonatale ratten die ribavirine toegediend kregen (zie rubriek 5.3 van de Samenvatting van
de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
51
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Dinatriumedetaat
Natriumchloride
Metacresol
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
18 maanden.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken, de oplossing worden
bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik. IntronA kan teruggeplaatst
worden in de koelkast op elk moment gedurende die periode van 7 dagen. Indien het product niet
wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe
periode en moet het dus worden weggegooid.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon voor eenmalig gebruik (type I
glas) met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje
(polypropyleen).
IntronA wordt geleverd als:
-
-
-
-
Verpakking met 1 injectieflacon
Verpakking met 1 injectieflacon, 1 injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
Verpakking met 6 injectieflacons, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
6 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Zorg ervoor dat u een
geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA oplossing voor injectie of infusie kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van
de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
52
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd
(zie
‘
Hoe IntronA zelf toe te dienen
’
).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus: Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór
gebruik. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de
eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan
0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s),
toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC-zak of
glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de
toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring. De
oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/015
EU/1/99/127/016
EU/1/99/127/017
EU/1/99/127/018
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 maart 2000
Datum van laatste verlenging: 9 maart 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
53
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 10 miljoen IE/ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon oplossing voor injectie of voor infusie bevat 10 miljoen IE recombinant interferon-
alfa-2b geproduceerd in
E. coli
door recombinant DNA-technologie, in 1 ml oplossing.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde
hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van DNA van hepatitis B-virus (HBV-DNA) en hepatitis B-
antigeen (HBeAg)), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALAT)-spiegel en een histologisch
aangetoonde actieve leverinflammatie en/of -fibrose.
Chronische hepatitis C
Alvorens behandeling met IntronA te starten, zou aandacht gegeven moeten worden aan de resultaten
van klinische studies waarin IntronA wordt vergeleken met gepegyleerd interferon (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die
verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor hepatitis C-virus
RNA (HCV-RNA) (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten
IntronA, in combinatie met ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde
kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie,
die positief zijn voor HCV-RNA.
Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot volwassenheid is
bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte op
volwassen leeftijd.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken
te hebben (zie rubriek 4.4).
Haarcelleukemie
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
54
Chronische myeloïde leukemie
Monotherapie
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-
chromosoom of een bcr/abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is
bij de meerderheid van de behandelde patiënten. Een major cytogenetische respons wordt bepaald door
< 34 % Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons
cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende
de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt
en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als
monotherapie.
Multipel myeloom
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50 %
vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase
verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of
gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast. Men spreekt van
een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa
(> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen
(gewichtsverlies > 10 %, pyrexie > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten),
splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom,
orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met
‘
carcinoïdsyndroom
’
.
Maligne melanoom
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op
systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of
pathologische) betrokkenheid van lymfeklieren.
34 % is, maar < 90 % Ph+
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Geschikte doseringsvorm
en sterkte moeten gekozen worden.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie,
pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen. In geval
van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert,
zet de behandeling met IntronA stop. Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de
arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de
andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
55
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50 % als hematologische afwijkingen optreden
(witte bloedcellen < 1500/mm
3
, granulocyten < 1000/mm
3
, trombocyten < 100.000/mm
3
). De
behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1200/mm
3
), ernstige neutropenie
(< 750/mm
3
) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/mm
3
).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-
DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis). Dit geldt
voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan
volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten
Een dosis van 3 miljoen IE/m
2
IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend
in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine capsules voor de dosis van ribavirine-
capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie. Voor pediatrische
patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken, zie de Samenvatting van de
productkenmerken van ribavirine drank.).
Recidiverende patiënten (volwassenen)
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine. Op basis van de resultaten van het klinisch
onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden
behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten (volwassenen)
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine. IntronA alleen moet
toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
- IntronA in combinatie met ribavirine
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is
het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende
tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een
totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en
met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge
virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale
fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na
6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende
virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van
de behandeling).
- IntronA alleen
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie
van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
56
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld
worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden. De behandeling moet voortgezet worden bij
patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Niet eerder behandelde patiënten (kinderen en adolescenten)
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen
en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten
Genotype 1: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar. Het is zeer onwaarschijnlijk dat
patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende
virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96 %). Het wordt
daarom aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met
IntronA/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling
vertoont van < 2 log
10
ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen
in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.
Genotype 2/3: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Haarcelleukemie
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere
dag) voor patiënten met of zonder splenectomie. Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt
de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden
behandeling met IntronA. De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten,
bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen. Deze therapie dient te
worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m
2
, dagelijks subcutaan toegediend. Sommige
patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m
2
IntronA dagelijks subcutaan toegediend in
combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m
2
dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per
maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg). Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4
tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte
bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten
minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50 %
reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa-2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per
week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE,
subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden. CHOP-
of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP
(combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per
week (om de andere dag). Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van
5 miljoen IE vereist zijn. De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet
worden. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met
interferon-alfa-2b.
57
Maligne melanoom
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/m
2
interferon-alfa-2b per dag gedurende
4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt
aan natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus
over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6). Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen
dosis 10 miljoen IE/m
2
gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het
aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat
aminotransferase (ALAT/ASAT) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de
behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt. De behandeling met interferon-alfa-2b moet
hervat worden met 50 % van de voorgaande dosis. Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft
bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALAT/ASAT stijgt tot
> 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten
de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met
toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn
‘
corticosteroid withdrawal
’
.
Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Combinatie van IntronA met telbivudine.
Kinderen en adolescenten
-
Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
58
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS)
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging
werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na
stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden. Bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden
zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4 % versus 1 %)
tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling. Zoals bij
volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen
(bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid). Andere effecten op het CZS waaronder agressief
gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie,
verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische
stoornissen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van
deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische
behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of
indien zelfmoord- of moordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met
IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een
bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld
nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische
stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis
van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met verslavingsproblematiek:
Met HCV geïnfecteerde patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.),
hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische
stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Als behandeling met alfa-interferon bij deze
patiënten nodig wordt geacht, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op
mogelijk ander misbruik van stoffen zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld
voordat de therapie wordt ingesteld. Waar nodig moet een interdisciplinaire aanpak met een deskundige
uit de geestelijke gezondheidszorg of verslavingsspecialist worden overwogen om de patiënt te
beoordelen, behandelen en volgen. Patiënten moeten tijdens en zelfs na stopzetting van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd. Vroegtijdige interventie bij terugkeer of ontwikkeling van
psychiatrische stoornissen en verslaving wordt aanbevolen.
Kinderen en adolescenten: Groei en ontwikkeling (chronische hepatitis C)
Gedurende de combinatietherapie met interferon (standaard en gepegyleerd)/ribavirine, welke tot
48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, kwamen gewichtsverlies en
groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De langeretermijngegevens bij kinderen
behandeld met de combinatietherapie met standaard interferon/ribavirine wijzen ook op een
substantiële remming van de groei (> 15 percentiel daling in lengte percentiel vergeleken met de
uitgangswaarde) bij 21 % van de kinderen (n=20), ondanks dat de behandeling meer dan 5 jaar
geleden beëindigd is. Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke lengte op volwassen leeftijd
beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na beëindiging van de behandeling nog
steeds sprake was van een lengtevermindering van > 15 percentiel.
Geval per geval voordeel/risico beoordeling bij kinderen
Het verwachte voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de bevindingen
uit klinische studies over de veiligheid voor kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
59
-
Het is belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte
op volwassen leeftijd.
-
Het risico dient afgewogen te worden tegen de eigenschappen van de aandoening van het kind,
zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit welke de
progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden (zoals hiv co-infectie), alsook prognostische
factoren voor de respons (HCV genotype en virale belasting).
Waar mogelijk dient het kind behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op
remming van de groei te verminderen. Er zijn geen gegevens over de langetermijneffecten op de
seksuele rijping.
Overgevoeligheidsreacties
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis)
op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA. Indien zich een
dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie. Bij
voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bijwerkingen zoals verlenging van de coagulatieparameters en leverabnormaliteiten
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in
sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd. IntronA verhoogt het risico op
leverdecompensatie en overlijden bij patiënten met cirrose.
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters
duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont,
moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en
symptomen verergeren.
Bij cirrotische patiënten dienen leverenzymen en leverfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden.
Hypotensie
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen. Een
ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Noodzaak tot hydratatie
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij
enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen. Vochttoediening kan dus
noodzakelijk zijn.
Pyrexie
Aangezien pyrexie geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld
gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende pyrexie
uitgesloten worden.
Patiënten met een verzwakte medische conditie
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie,
zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of
diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose. Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met
stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longziekten
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5). Bij elke patiënt die pyrexie, hoest,
dyspneu of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt
worden. Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van
60
longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden. Indien nodig, zet de behandeling met
interferon-alfa stop. Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met
chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met
interferon-alfa. Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met
corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de
retina, sereuze ablatio retinae en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen
gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek
moeten ondergaan. Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld
of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een
volledig oogonderzoek ondergaan. Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA
worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met
retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie. Het is aangeraden de behandeling met IntronA te
stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bewustzijnsdaling, coma en encefalopathie
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie,
vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden. Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam
een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag. Zeer zelden traden convulsies op na
behandeling met hoge doses IntronA.
Patiënten met reeds bestaande hartafwijkingen
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of
voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend
gevolgd worden. Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of
diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als
tijdens de behandeling. Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op
conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen. Er zijn
geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Patiënten met psoriasis en sarcoïdose
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose
verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als
het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Afstoting van nier- en levertransplantaten
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met
interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten
werd eveneens gemeld.
Auto-antilichamen en auto-immuunziekten
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met
alfa-interferonen. Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een
verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-
immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het
voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4
Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met
chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze
inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het
61
VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie
worden besproken (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige chemotherapie
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst)
leiden. Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de behandeling met het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel. De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen
zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk
voor IntronA en ook voor de gelijktijdig toegediende chemotherapeutica (zie rubriek 4.5). Als IntronA
wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Chronische hepatitis C
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de
studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is
behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk. Recente behandelingsrichtlijnen moeten
geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de
behandeling.
Monotherapie
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C
schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie. In klinische onderzoeken waarbij de behandeling
met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8 % van de patiënten schildklierafwijkingen. De afwijkingen
konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend. Bepaal de
serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische
hepatitis C met IntronA. Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld
worden met een conventionele behandeling. De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de
TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie. Controleer de TSH-
spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op
een mogelijke schildklierdisfunctie. In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met
IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen
worden gehouden. Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de
schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Bijkomende monitoring van de
schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten).
Bijkomende monitoring van de schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten
Ongeveer 12 % van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde
een verhoging van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Nog eens ongeveer 4 % vertoonde een
voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde. Vooraleer met een
behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een
schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen
de normale waarden kunnen behouden worden. Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de
behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine. Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd,
dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is
aangewezen. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen
van schildklierdisfunctie (bijv. TSH).
62
HCV/hiv Co-infectie
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/hiv en een hoogactieve antiretrovirale therapie
(HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de
Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine). Patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om
anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART
krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa-
interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige infectie met HCV/HBV
Gevallen van reactivatie van hepatitis B (sommige met ernstige consequenties) zijn gemeld bij
patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis B- en C-virus en behandeld zijn met
interferon. De frequentie van een dergelijke reactivatie lijkt laag te zijn.
Voorafgaand aan behandeling met interferon voor hepatitis C dienen alle patiënten op hepatitis B
gescreend te worden; patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten dan
zorgvuldig gecontroleerd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Dentale en periodontale stoornissen
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten
die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kon een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig
poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen. Bovendien is het mogelijk dat sommige
patiënten moeten braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien
grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling,
bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine)
moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en
vervolgens om de maand gedurende de behandeling. Indien ALAT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot
meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden
voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen. Tijdens deze verhoging
van de ALAT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd
worden: ALAT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte
bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks
worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubriek 4.6 en 5.3).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 1
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
ml, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.
63
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid
in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht. Voorzichtigheid is
geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve
middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden. Men moet hiermee rekening
houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden
gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline. Bij gelijktijdige behandeling
met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien
nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit
(ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Een klinisch onderzoek naar de combinatie van telbivudine, 600 mg/dag, met gepegyleerd interferon-
alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week subcutaan, wijst uit dat deze combinatie gepaard gaat met
een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze
voorvallen is niet bekend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5 van de Samenvatting van de productkenmerken
van telbivudine). Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van telbivudine in combinatie met
interferonen voor de behandeling van chronische hepatitis B niet aangetoond. Daarom is de
combinatie van IntronA met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico voor de mens is niet bekend. IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap
indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Combinatietherapie met ribavirine
Therapie met ribavirine is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Borstvoeding
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
64
Vruchtbare vrouwen/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Verminderde
oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan
leukocyteninterferon.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Combinatietherapie met ribavirine
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap. Men
moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van
mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine gebruiken. Vruchtbare vrouwen moeten
een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na
het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectief
anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde
van de behandeling (zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen
ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen
voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine
geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C
toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van
6 MIE/m²/week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m²/week bij melanoom) waren de frequentst
gerapporteerde bijwerkingen pyrexie, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie. Pyrexie en vermoeidheid
bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Volwassenen
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld
gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. Alle patiënten in deze
onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1
geeft de frequentie van melding van
(aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische
onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld. De ernst
was in het algemeen licht tot matig. De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 1
zijn gebaseerd op de
ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen. Binnen de
systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende
categorieën worden gebruikt: zeer v
aak (≥
1/10); vaak (
1/100 tot <
1/10); soms (≥
1/1000 tot
< 1/100); zelden (
1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel
brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
65
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Niet bekend:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden:
Niet bekend:
§
Faryngitis*, virale infectie*
Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis
Bacteriële infectie
Pneumonie
§
, sepsis
Reactivatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig
geïnfecteerd zijn met HCV/HBV
Leukopenie
Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie
Aplastische anemie
Pure red cell aplasia,
idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose
Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde
artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-
Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van
urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie
§
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Hypothyroïdie
§
, hyperthyroïdie
§
Diabetes, verergerde diabetes
Anorexie
Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst
Hyperglykemie, hypertriglyceridemie
§
, verhoogde eetlust
Depressie, insomnia, angst, emotionele labiliteit*, agitatie,
zenuwachtigheid
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido
Zelfmoordgedachten
Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms
gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische
toestand
§
, manie, bipolaire stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge
mond
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush,
somnolentie, smaakverandering
Perifere neuropathie
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie,
convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Mononeuropathieën, coma
§
Wazig zien
Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in
het oog
Retinale bloedingen
§
, retinopathieën (met inbegrip van
maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader
§
,
neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of
gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina
§
Oogaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Niet bekend:
Sereuze ablatio retinae
66
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Vertigo, tinnitus
Gehoorverlies, gehoorstoornis
Palpitaties, tachycardie
Pericarditis
Cardiomyopathie
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Congestief hartfalen, pericardiale effusie, aritmie
Hypertensie
Perifere ischemie, hypotensie
§
Dyspneu*, hoesten*
Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe,
droge hoest
Longinfiltraten
§
, pneumonitis
§
Longfibrose, pulmonale arteriële hypertensie
#
Nausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis,
dyspepsie
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant,
glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis,
bloedend tandvlees
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS
§
,
tongpigmentatie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Hepatomegalie
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen
transpiratie
Psoriasis (nieuw of verergerd)
§
, maculo-papuleuze rash,
erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale
necrolyse, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel
Artritis
Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Frequent urineren
Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie,
menstruatiestoornis, vaginale aandoening
67
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, pyrexie
§
, griepachtige
symptomen
§
, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst,
malaise
Vaak:
Zeer zelden:
Pijn op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Gewichtsverlies
Onderzoeken
Zeer vaak:
§
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen
Zie rubriek 4.4
Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder
‘
Pulmonale arteriële hypertensie
’.
#
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die
werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een
verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie. In een onderzoek waar hoge doses IntronA als
ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van
vermoeidheid, pyrexie, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen,
griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan
in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten. De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses
(WHO-graad 3 en 4, bij 66 % en 14 % van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot
matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses. Bijwerkingen werden in het algemeen
onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande
cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4). Cardiomyopathie, die
reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder
voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Met interferon-alfa bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie,
cirrose). De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, doorgaans enkele maanden na
aanvang van de behandeling met interferon-alfa.
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-
immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen,
systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en
trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van
mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan
10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering
van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase,
LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof. Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld. Bij
enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd
met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALAT/ASAT (SGPT/ SGOT)
vastgesteld.
Kinderen en adolescente patiënten
Chronische hepatitis C
–
Combinatietherapie met ribavirine
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar heeft 6 %
de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel
bij de beperkte populatie van kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij
volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de
68
groeivermindering aangezien een daling in lengte percentiel (gemiddelde percentiele daling van
9 percentiel) en gewicht percentiel (gemiddelde percentiele daling van 13 percentiel) werd
waargenomen tijdens de behandeling. Binnen de 5 jaar follow-upperiode na behandeling, lag de
gemiddelde lengte van de kinderen op het 44
e
percentiel welke onder de mediaan van de normatieve
populatie ligt en lager is dan de gemiddelde basislijnhoogte (48
e
percentiel). Twintig (21 %) van de
97 kinderen had een percentiele daling van > 15 in lengte percentiel van wie 10 van de 20 kinderen
een percentiele daling van > 30 hadden in hun lengte percentiel vanaf de start van de behandeling tot
het eind van de lange termijn follow-up (tot 5 jaar). Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke
lengte op volwassen leeftijd beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na
beëindiging van de behandeling nog steeds sprake was van een lengtevermindering van
> 15 percentiel. Gedurende combinatietherapie tot 48 weken met IntronA en ribavirine werd een
remming van de groei waargenomen die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een
uiteindelijke kortere lengte op volwassen leeftijd. In het bijzonder, de afname in gemiddelde lengte
percentiel van de baseline tot het einde van de lange termijn follow-up was het meest prominent in
kinderen van prepuberale leeftijd (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen
patiënten (2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na
de behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 2
zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens de
twee klinische multicenterstudies bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer
vaak (≥
1/10); vaak (
1/100, < 1/10). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij
kinderen en adolescenten behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Bijwerkingen
Virale infectie, faryngitis
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis
media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie,
vaginitis, gastro-enteritis
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Anemie, neutropenie
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Hypothyroïdie
§
Hyperthyroïdie
§
, virilisatie
Anorexie
Hypertriglyceridemie
§
, hyperurikemie, verhoogde eetlust
69
Psychische stoornissen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Depressie, emotionele labiliteit, insomnia
Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid,
gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst,
zenuwachtigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
§
Hoofdpijn, duizeligheid
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, somnolentie
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht,
traanklierafwijking
Flush, bleekheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis,
gastro-oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-
intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang,
tandpijn, tandaandoening
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Abnormale leverfunctie
Alopecia, rash
Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem,
acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring,
pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken,
toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening
Mannelijk: pijn aan de teelballen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats, vermoeidheid, rigor, pyrexie
§
, griepachtige
symptomen
§
, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor
de leeftijd)
§
Onderzoeken
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Vaak:
§
Gescheurde huid
Zie rubriek 4.4
70
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een
symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende
observatie van de patiënt.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: interferon-alfa-2b, ATC-code: L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door
recombinant-DNA-technieken. Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een
relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton. Het wordt verkregen uit een kloon van
E. coli
dat
een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke
leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt
overeen met 2,6 x 10
8
IE. De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit
van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van
humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer
15.000 tot 21.000 dalton. Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale
infecties of diverse synthetische en biologische inductoren. Momenteel worden drie belangrijke klassen
geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma. Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse
moleculaire varianten van interferon omvatten. Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van
humane alfa-interferonen bekend. IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de
celmembraan. Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen,
blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn. Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor
interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst. Onderzoeken met andere interferonen hebben
soortspecificiteit aangetoond. Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor
farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan,
een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde
enzymen. Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire
reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen,
onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de
fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor
targetcellen. Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van
interferon.
71
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke
tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b
proliferatie tegengaat.
In vitro
blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel
in vitro
als
in vivo.
Hoewel de exacte
antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd. Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe
virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken,
toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben. Een
verbetering in de leverhistologie werd waargenomen. Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en
HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m
2
driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen
met actieve chronische hepatitis B. Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet
aangetoond worden. Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en
werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C bij volwassen patiënten
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen
aanhoudende-responsratio 47 %. Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van
gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61 % werd bereikt in een studie
uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische
onderzoeken bij 2552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld
werden. De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of
in combinatie met ribavirine. De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische
respons, 6 maanden na het einde van de behandeling. Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken,
hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV-RNA-polymerasekettingreactietest
(PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische
hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALAT-spiegel in het
serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine
toegediend. De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende
virologische respons te bepalen.
Tabel 3
geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende
virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in
combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van
IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten. Het
HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan
bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De verhoogde responsratio voor de combinatie van
IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen. Het relatieve
voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep
van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (
Tabel 3
).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw. Ongeacht het genotype
hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en
80 % van hun behandeling
kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80 %
van hun behandeling kregen (56 % versus 32 % in onderzoek C/I98-580).
72
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één
jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I
N=503
C95-132/I95-143
16 %
I/R
N=505
C95-132/I95-143
41 %
I/R
N=505
C/I98-580
47 %
Alle genotypes
Genotype 1
Genotype 1
9%
29 %
33 %
2 miljoen
kopieën/ml
Genotype 1
> 2 miljoen
kopieën/ml
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
Genotype 2/3
I
I/R
31 %
65 %
79 %
IntronA (3 MIE driemaal per week)
IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1000/1200 mg/dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met hiv en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak
respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen. De respons op de
behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in
Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017)
was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen
patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De
patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week)
plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine
(800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden. Onderzoek 2
(P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde
volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet
waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100
of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg
of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor
patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor)
die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie
met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij
patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Onderzoek 1
1
gepegyleerd
gepegyleerd
interferon-
alfa-2b
(1,5 µg/kg/
week) +
ribavirine
(800 mg)
IntronA
(3 MIE TIW) +
ribavirine
(800 mg)
73
c
Onderzoek 2
2
interferon-
alfa-2b (100
of
150 µg/week)
p-
waar-
de
a
IntronA
(3 MIE TIW)
+ ribavirine
(800-
d
+ ribavirine
(800-
1200 mg)
p-waar-
de
b
1200 mg)
d
Alle
Genotype 1,
4
Genotype 2,
3
27 % (56/205)
17 % (21/125)
44 % (35/80)
20 % (41/205)
6 % (8/129)
43 % (33/76)
0,047
0,006
0,88
44 % (23/52)
38 % (12/32)
53 % (10/19)
21 % (9/43)
7 % (2/27)
47 % (7/15)
0,017
0,007
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week.
a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test.
b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test.
c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-
2b
gepegyleerd interferon-alfa-2b.
d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten
> 75 kg.
1
2
en patiënten ≥
75 kg kregen 150 µg/week
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Recidiverende patiënten
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon-alfa, werden in twee
klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. De toevoeging
van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen
voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6 % versus 4,7 %). De verhoogde werkzaamheid
omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische
inflammatie en normalisatie van de ALAT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na
het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een brede studie werden 1071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie
met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante
virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen. 462 patiënten voltooiden ten minste 5 jaar
langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze
studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is
97 % met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van [95 %, 99 %].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder
ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en
klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten
bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Chronische hepatitis C bij kinderen en adolescenten
Drie klinische studies zijn uitgevoerd bij kinderen en adolescenten; twee met niet-gepegyleerd
interferon en ribavirine en een met gepegyleerd interferon en ribavirine. Patiënten die IntronA in
combinatie met ribavirine kregen vertoonden minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd
interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen
3 MIE/m
2
IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling. In totaal
waren 118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % van het genotype 1, 64 %
12 jaar. De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
In de twee multicenterstudies
waren de aanhoudende virologische responsratio’s bij kinderen en
adolescenten dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens in deze twee
multicenterstudies over kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b
bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
74
Studieresultaten worden samengevat in
Tabel 5
.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons in niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
3 MIE/m
2
IntronA
driemaal per week
+
ribavirine 15 mg/kg/dag
Totale Respons
a
(n=118)
Genotype 1 (n=92)
Genotype 2/3/4 (n=26)
*Aantal (%) patiënten
a.Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een 5 jaar lange termijn, observationele, follow-up studie, werden 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten geïncludeerd, die behandeld waren in de multicenterstudies met niet-
gepegyleerde interferon.
Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie 75 % (42/56)
aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van
constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders waren
24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon alfa-2b en ribavirine behandeling.
Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders gedurende
lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon alfa-2b plus ribavirine. De
Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor pediatrische patiënten
behandeld met interferon alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % BI: 95 %, 100 %]. Daarnaast behield
98 % (51/52) met normale ALAT-spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT-spiegels bij hun
laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon alfa-2b met ribavirine
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
genezing van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten
met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Resultaten van de klinische studie uitgevoerd met gepegyleerd interferon-alfa-2b en ribavirine
In een multicenterstudie werden kinderen en adolescenten tussen 3 en 17 jaar met gecompenseerde
chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA behandeld met 60
g/m
2
peginterferon-alfa-2b
plus 15 mg/kg/dag ribavirine eenmaal per week, gedurende 24 of 48 weken, afhankelijk van hun
HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie. Alle patiënten werden gedurende de
24 weken na afloop van de behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van
hen was 52 % van het vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was
< 12 jaar oud. De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij
gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie peginterferon-alfa-2b met
ribavirine zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4 van de samenvattingen van de
productkenmerken van peginterferon-alfa-2b en ribavirine). De studieresultaten worden samengevat
in
Tabel 6
.
75
Tabel 6
Aanhoudende virologische respons (n
a,b
(%)): niet eerder behandelde
kinderen en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur
proefpersonen
n = 107
–
Alle
24 weken
Alle genotypen
Genotype 1
Genotype 2
Genotype 3
c
Genotype 4
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 weken
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA
24 weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype
48 weken werden behandeld
.
3 en een hoge virale belasting (≥
600.000 IE/ml) gedurende
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een
enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en
intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten. De gemiddelde serumconcentratie van interferon
was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie. C
max
werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis
vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis. De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties
bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur. 16 uur en 24 uur na injectie
respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens. De biologische beschikbaarheid
bedroeg meer dan 100 % zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot
273 IE/ml) aan het einde van het infuus. Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij
subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder
de detectiegrens. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die
IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon
neutraliseren. De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2 %. De detecteerbare titers waren in
nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde
respons of andere auto-immuunverschijnselen. Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van
activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
Kinderen en adolescenten
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine
capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden
samengevat in
Tabel 7
. De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-
genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
76
Tabel 7
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA
en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen of adolescenten met chronische
hepatitis C
Parameter
Ribavirine
15 mg/kg/dag in
2 afzonderlijke doses
(n = 17)
1,9 (83)
3275 (25)
29.774 (26)
0,27 (27)
IntronA
3 MIE/m driemaal per week
(n = 54)
2
T
max
(uur)
C
max
(ng/ml)
AUC*
Schijnbare klaring l/uur/kg
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Niet uitgevoerd
*AUC
12
[oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC
0-24
(IE.uur/ml) voor IntronA
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Er is echter een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische
onderzoeken uitgevoerd bij dieren. Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende
maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het
licht. Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 10
6
IE/kg/dag toegediend kregen gedurende
3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit. Toxiciteit werd aangetoond bij apen die
100 x 10
6
IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken
met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen
teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen. Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de
ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten
vastgesteld. Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in
Macaca mulatta
(resusapen) met
90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m
2
. Abortus werd in
alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch
significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de
intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m
2
). Van hoge doses van de andere
vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en
vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
IntronA plus ribavirine
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon-
alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken. Pre-
klinische juveniele toxiciteitsgegevens laten een kleine, dosis gerelateerde vermindering zien in totale
groei van neonatale ratten die ribavirine toegediend kregen (zie rubriek 5.3 van de Samenvatting van
de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
77
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Dinatriumedetaat
Natriumchloride
Metacresol
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
18 maanden.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken, de oplossing worden
bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik. IntronA kan teruggeplaatst
worden in de koelkast op elk moment gedurende die periode van 7 dagen. Indien het product niet
wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe
periode en moet het dus worden weggegooid.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
1 ml oplossing (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon voor eenmalig gebruik (type I glas)
met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje
(polypropyleen).
IntronA wordt geleverd als:
-
-
-
-
Verpakking met 1 injectieflacon
Verpakking met 1 injectieflacon, 1 injectiespuit van 2 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
Verpakking met 6 injectieflacons, 6 injectiespuiten van 2 ml, 6 injectienaalden en
6 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 2 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Zorg ervoor dat u een
geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA oplossing voor injectie of infusie kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van
de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
78
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd
(zie
‘
Hoe IntronA zelf toe te dienen
’
).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus: Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór
gebruik. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de
eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan
0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s),
toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC-zak of
glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de
toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring. De
oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/019
EU/1/99/127/020
EU/1/99/127/021
EU/1/99/127/022
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 maart 2000
Datum van laatste verlenging: 9 maart 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
79
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE/3 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon oplossing voor injectie of voor infusie bevat 18 miljoen IE recombinant interferon-
alfa-2b geproduceerd in
E. coli
door recombinant DNA-technologie, in 3 ml oplossing.
Eén ml oplossing bevat 6 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde
hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van DNA van hepatitis B-virus (HBV-DNA) en hepatitis B-
antigeen (HBeAg)), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALAT)-spiegel en een histologisch
aangetoonde actieve leverinflammatie en/of -fibrose.
Chronische hepatitis C
Alvorens behandeling met IntronA te starten, zou aandacht gegeven moeten worden aan de resultaten
van klinische studies waarin IntronA wordt vergeleken met gepegyleerd interferon (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die
verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor hepatitis C-virus
RNA (HCV-RNA) (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten
IntronA, in combinatie met ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde
kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie,
die positief zijn voor HCV-RNA.
Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot volwassenheid is
bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte op
volwassen leeftijd.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken
te hebben (zie rubriek 4.4).
Haarcelleukemie
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
80
Chronische myeloïde leukemie
Monotherapie
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-
chromosoom of een bcr/abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is
bij de meerderheid van de behandelde patiënten. Een major cytogenetische respons wordt bepaald door
< 34 % Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons
cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende
de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt
en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als
monotherapie.
Multipel myeloom
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50 %
vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase
verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of
gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast. Men spreekt van
een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa
(> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen
(gewichtsverlies > 10 %, pyrexie > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten),
splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom,
orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met
‘
carcinoïdsyndroom
’
.
Maligne melanoom
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op
systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of
pathologische) betrokkenheid van lymfeklieren.
34 % is, maar < 90 % Ph+
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Geschikte doseringsvorm
en sterkte moeten gekozen worden.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie,
pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen. In geval
van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert,
zet de behandeling met IntronA stop. Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de
arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de
andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
81
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50 % als hematologische afwijkingen optreden
(witte bloedcellen < 1500/mm
3
, granulocyten < 1000/mm
3
, trombocyten < 100.000/mm
3
). De
behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1200/mm
3
), ernstige neutropenie
(< 750/mm
3
) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/mm
3
).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-
DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis). Dit geldt
voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan
volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten
Een dosis van 3 miljoen IE/m
2
IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend
in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine capsules voor de dosis van ribavirine-
capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie. Voor pediatrische
patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken, zie de Samenvatting van de
productkenmerken van ribavirine drank.).
Recidiverende patiënten (volwassenen)
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine. Op basis van de resultaten van het klinisch
onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden
behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten (volwassenen)
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine. IntronA alleen moet
toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
- IntronA in combinatie met ribavirine
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is
het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende
tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een
totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en
met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge
virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale
fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na
6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende
virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van
de behandeling).
- IntronA alleen
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie
van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
82
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld
worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden. De behandeling moet voortgezet worden bij
patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Niet eerder behandelde patiënten (kinderen en adolescenten)
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen
en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten
Genotype 1: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar. Het is zeer onwaarschijnlijk dat
patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende
virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96 %). Het wordt
daarom aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met
IntronA/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling
vertoont van < 2 log
10
ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen
in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.
Genotype 2/3: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Haarcelleukemie
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere
dag) voor patiënten met of zonder splenectomie. Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt
de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden
behandeling met IntronA. De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten,
bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen. Deze therapie dient te
worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m
2
, dagelijks subcutaan toegediend. Sommige
patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m
2
IntronA dagelijks subcutaan toegediend in
combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m
2
dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per
maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg). Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4
tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte
bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten
minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50 %
reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa-2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per
week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE,
subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden. CHOP-
of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP
(combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per
week (om de andere dag). Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van
5 miljoen IE vereist zijn. De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet
worden. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met
interferon-alfa-2b.
83
Maligne melanoom
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/m
2
interferon-alfa-2b per dag gedurende
4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b wordt
aan natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een infuus
over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6). Als onderhoudsbehandeling bedraagt de aanbevolen
dosis 10 miljoen IE/m
2
gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het
aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat
aminotransferase (ALAT/ASAT) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de
behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt. De behandeling met interferon-alfa-2b moet
hervat worden met 50 % van de voorgaande dosis. Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft
bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALAT/ASAT stijgt tot
> 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten
de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met
toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn
‘
corticosteroid withdrawal
’
.
Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Combinatie van IntronA met telbivudine.
Kinderen en adolescenten
-
Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
84
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS)
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging
werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na
stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden. Bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden
zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4 % versus 1 %)
tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling. Zoals bij
volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen
(bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid). Andere effecten op het CZS waaronder agressief
gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie,
verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische
stoornissen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van
deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische
behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of
indien zelfmoord- of moordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met
IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een
bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld
nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische
stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis
van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met verslavingsproblematiek:
Met HCV geïnfecteerde patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.),
hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische
stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Als behandeling met alfa-interferon bij deze
patiënten nodig wordt geacht, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op
mogelijk ander misbruik van stoffen zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld
voordat de therapie wordt ingesteld. Waar nodig moet een interdisciplinaire aanpak met een deskundige
uit de geestelijke gezondheidszorg of verslavingsspecialist worden overwogen om de patiënt te
beoordelen, behandelen en volgen. Patiënten moeten tijdens en zelfs na stopzetting van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd. Vroegtijdige interventie bij terugkeer of ontwikkeling van
psychiatrische stoornissen en verslaving wordt aanbevolen.
Kinderen en adolescenten: Groei en ontwikkeling (chronische hepatitis C)
Gedurende de combinatietherapie met interferon (standaard en gepegyleerd)/ribavirine, welke tot
48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, kwamen gewichtsverlies en
groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De langeretermijngegevens bij kinderen
behandeld met de combinatietherapie met standaard interferon/ribavirine wijzen ook op een
substantiële remming van de groei (> 15 percentiel daling in lengte percentiel vergeleken met de
uitgangswaarde) bij 21 % van de kinderen (n=20), ondanks dat de behandeling meer dan 5 jaar
geleden beëindigd is. Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke lengte op volwassen leeftijd
beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na beëindiging van de behandeling nog
steeds sprake was van een lengtevermindering van > 15 percentiel.
Geval per geval voordeel/risico beoordeling bij kinderen
Het verwachte voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de bevindingen
uit klinische studies over de veiligheid voor kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
85
-
Het is belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte
op volwassen leeftijd.
-
Het risico dient afgewogen te worden tegen de eigenschappen van de aandoening van het kind,
zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit welke de
progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden (zoals hiv co-infectie), alsook prognostische
factoren voor de respons (HCV genotype en virale belasting).
Waar mogelijk dient het kind behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op
remming van de groei te verminderen. Er zijn geen gegevens over de langetermijneffecten op de
seksuele rijping.
Overgevoeligheidsreacties
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis)
op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA. Indien zich een
dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie. Bij
voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bijwerkingen zoals verlenging van de coagulatieparameters en leverabnormaliteiten
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in
sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd. IntronA verhoogt het risico op
leverdecompensatie en overlijden bij patiënten met cirrose.
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters
duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont,
moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en
symptomen verergeren.
Bij cirrotische patiënten dienen leverenzymen en leverfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden.
Hypotensie
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen. Een
ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Noodzaak tot hydratatie
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij
enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen. Vochttoediening kan dus
noodzakelijk zijn.
Pyrexie
Aangezien pyrexie geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld
gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende pyrexie
uitgesloten worden.
Patiënten met een verzwakte medische conditie
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie,
zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of
diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose. Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met
stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longziekten
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5). Bij elke patiënt die pyrexie, hoest,
dyspneu of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt
worden. Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van
86
longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden. Indien nodig, zet de behandeling met
interferon-alfa stop. Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met
chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met
interferon-alfa. Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met
corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de
retina, sereuze ablatio retinae en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen
gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek
moeten ondergaan. Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld
of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een
volledig oogonderzoek ondergaan. Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA
worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met
retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie. Het is aangeraden de behandeling met IntronA te
stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bewustzijnsdaling, coma en encefalopathie
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie,
vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden. Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam
een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag. Zeer zelden traden convulsies op na
behandeling met hoge doses IntronA.
Patiënten met reeds bestaande hartafwijkingen
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of
voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend
gevolgd worden. Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of
diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als
tijdens de behandeling. Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op
conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen. Er zijn
geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Patiënten met psoriasis en sarcoïdose
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose
verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als
het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Afstoting van nier- en levertransplantaten
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met
interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten
werd eveneens gemeld.
Auto-antilichamen en auto-immuunziekten
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met
alfa-interferonen. Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een
verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-
immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het
voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4
Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met
chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze
inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het
87
VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie
worden besproken (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige chemotherapie
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst)
leiden. Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de behandeling met het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel. De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen
zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk
voor IntronA en ook voor de gelijktijdig toegediende chemotherapeutica (zie rubriek 4.5). Als IntronA
wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Chronische hepatitis C
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de
studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is
behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk. Recente behandelingsrichtlijnen moeten
geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de
behandeling.
Monotherapie
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C
schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie. In klinische onderzoeken waarbij de behandeling
met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8 % van de patiënten schildklierafwijkingen. De afwijkingen
konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend. Bepaal de
serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische
hepatitis C met IntronA. Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld
worden met een conventionele behandeling. De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de
TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie. Controleer de TSH-
spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op
een mogelijke schildklierdisfunctie. In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met
IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen
worden gehouden. Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de
schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Bijkomende monitoring van de
schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten).
Bijkomende monitoring van de schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten
Ongeveer 12 % van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde
een verhoging van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Nog eens ongeveer 4 % vertoonde een
voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde. Vooraleer met een
behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een
schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen
de normale waarden kunnen behouden worden. Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de
behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine. Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd,
dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is
aangewezen. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen
van schildklierdisfunctie (bijv. TSH).
88
HCV/hiv Co-infectie
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/hiv en een hoogactieve antiretrovirale therapie
(HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de
Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine). Patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om
anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART
krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa-
interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige infectie met HCV/HBV
Gevallen van reactivatie van hepatitis B (sommige met ernstige consequenties) zijn gemeld bij
patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis B- en C-virus en behandeld zijn met
interferon. De frequentie van een dergelijke reactivatie lijkt laag te zijn.
Voorafgaand aan behandeling met interferon voor hepatitis C dienen alle patiënten op hepatitis B
gescreend te worden; patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten dan
zorgvuldig gecontroleerd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Dentale en periodontale stoornissen
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten
die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kon een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig
poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen. Bovendien is het mogelijk dat sommige
patiënten moeten braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien
grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling,
bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine)
moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en
vervolgens om de maand gedurende de behandeling. Indien ALAT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot
meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden
voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen. Tijdens deze verhoging
van de ALAT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd
worden: ALAT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte
bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks
worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubriek 4.6 en 5.3).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
mmol natrium (23 mg) per 3 ml, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
89
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid
in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht. Voorzichtigheid is
geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve
middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden. Men moet hiermee rekening
houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden
gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline. Bij gelijktijdige behandeling
met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien
nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit
(ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Een klinisch onderzoek naar de combinatie van telbivudine, 600 mg/dag, met gepegyleerd interferon-
alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week subcutaan, wijst uit dat deze combinatie gepaard gaat met
een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze
voorvallen is niet bekend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5 van de Samenvatting van de productkenmerken
van telbivudine). Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van telbivudine in combinatie met
interferonen voor de behandeling van chronische hepatitis B niet aangetoond. Daarom is de
combinatie van IntronA met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico voor de mens is niet bekend. IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap
indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Combinatietherapie met ribavirine
Therapie met ribavirine is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Borstvoeding
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Vruchtbare vrouwen/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Verminderde
oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan
leukocyteninterferon.
90
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Combinatietherapie met ribavirine
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap. Men
moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van
mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine gebruiken. Vruchtbare vrouwen moeten
een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na
het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectief
anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde
van de behandeling (zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen
ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen
voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine
geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C
toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van
6 MIE/m²/week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m²/week bij melanoom) waren de frequentst
gerapporteerde bijwerkingen pyrexie, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie. Pyrexie en vermoeidheid
bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Volwassenen
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld
gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. Alle patiënten in deze
onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1
geeft de frequentie van melding van
(aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische
onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld. De ernst
was in het algemeen licht tot matig. De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 1
zijn gebaseerd op de
ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen. Binnen de
systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende
categorieën worden gebruikt: zeer vaak (≥
1/10); vaak (
1/100 tot <
1/10); soms (≥
1/1000 tot
< 1/100); zelden (
1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel
brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Niet bekend:
Bijwerkingen
Faryngitis*, virale infectie*
Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis
Bacteriële infectie
Pneumonie
§
, sepsis
Reactivatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig
geïnfecteerd zijn met HCV/HBV
91
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
§
Zeer zelden:
Niet bekend:
Leukopenie
Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie
Aplastische anemie
Pure red cell aplasia,
idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose
Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde
artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-
Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van
urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie
§
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Hypothyroïdie
§
, hyperthyroïdie
§
Diabetes, verergerde diabetes
Anorexie
Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst
Hyperglykemie, hypertriglyceridemie
§
, verhoogde eetlust
Depressie, insomnia, angst, emotionele labiliteit*, agitatie,
zenuwachtigheid
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido
Zelfmoordgedachten
Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms
gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische
toestand
§
, manie, bipolaire stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge
mond
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush,
somnolentie, smaakverandering
Perifere neuropathie
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie,
convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Mononeuropathieën, coma
§
Wazig zien
Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in
het oog
Retinale bloedingen
§
, retinopathieën (met inbegrip van
maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader
§
,
neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of
gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina
§
Oogaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Niet bekend:
Sereuze ablatio retinae
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Vertigo, tinnitus
Gehoorverlies, gehoorstoornis
92
Hartaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Palpitaties, tachycardie
Pericarditis
Cardiomyopathie
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Congestief hartfalen, pericardiale effusie, aritmie
Hypertensie
Perifere ischemie, hypotensie
§
Dyspneu*, hoesten*
Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe,
droge hoest
Longinfiltraten
§
, pneumonitis
§
Longfibrose, pulmonale arteriële hypertensie
#
Nausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis,
dyspepsie
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant,
glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis,
bloedend tandvlees
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS
§
,
tongpigmentatie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Hepatomegalie
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen
transpiratie
Psoriasis (nieuw of verergerd)
§
, maculo-papuleuze rash,
erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale
necrolyse, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel
Artritis
Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Frequent urineren
Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie,
menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, pyrexie
§
, griepachtige
symptomen
§
, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst,
malaise
Vaak:
Zeer zelden:
Pijn op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
93
Onderzoeken
Zeer vaak:
§
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen
Zie rubriek 4.4
Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder
‘
Pulmonale arteriële hypertensie
’.
#
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die
werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een
verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie. In een onderzoek waar hoge doses IntronA als
ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van
vermoeidheid, pyrexie, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen,
griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan
in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten. De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses
(WHO-graad 3 en 4, bij 66 % en 14 % van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot
matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses. Bijwerkingen werden in het algemeen
onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande
cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4). Cardiomyopathie, die
reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder
voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Met interferon-alfa bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie,
cirrose). De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, doorgaans enkele maanden na
aanvang van de behandeling met interferon-alfa.
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-
immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen,
systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en
trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van
mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger
dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een
vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van
alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof. Milde en meestal reversibele
pancytopenie is gemeld. Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van
ALAT/ASAT (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Kinderen en adolescente patiënten
Chronische hepatitis C
–
Combinatietherapie met ribavirine
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar heeft 6 %
de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel
bij de beperkte populatie van kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij
volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de
groeivermindering aangezien een daling in lengte percentiel (gemiddelde percentiele daling van
9 percentiel) en gewicht percentiel (gemiddelde percentiele daling van 13 percentiel) werd
waargenomen tijdens de behandeling. Binnen de 5 jaar follow-upperiode na behandeling, lag de
gemiddelde lengte van de kinderen op het 44
e
percentiel welke onder de mediaan van de normatieve
populatie ligt en lager is dan de gemiddelde basislijnhoogte (48
e
percentiel). Twintig (21 %) van de
97 kinderen had een percentiele daling van > 15 in lengte percentiel van wie 10 van de 20 kinderen
een percentiele daling van > 30 hadden in hun lengte percentiel vanaf de start van de behandeling tot
het eind van de lange termijn follow-up (tot 5 jaar). Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke
94
lengte op volwassen leeftijd beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na
beëindiging van de behandeling nog steeds sprake was van een lengtevermindering van > 15
percentiel. Gedurende combinatietherapie tot 48 weken met IntronA en ribavirine werd een remming
van de groei waargenomen die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere
lengte op volwassen leeftijd. In het bijzonder, de afname in gemiddelde lengte percentiel van de
baseline tot het einde van de lange termijn follow-up was het meest prominent in kinderen van
prepuberale leeftijd (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen
patiënten (2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na
de behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 2
zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens de
twee klinische multicenterstudies bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer
vaak (≥
1/10); vaak (
1/100, < 1/10). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij
kinderen en adolescenten behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Bijwerkingen
Virale infectie, faryngitis
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis
media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie,
vaginitis, gastro-enteritis
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Psychische stoornissen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Anemie, neutropenie
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Hypothyroïdie
§
Hyperthyroïdie
§
, virilisatie
Anorexie
Hypertriglyceridemie
§
, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Depressie, emotionele labiliteit, insomnia
Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid,
gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst,
zenuwachtigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
95
Zenuwstelselaandoeningen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, somnolentie
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht,
traanklierafwijking
Flush, bleekheid
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis,
gastro-oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-
intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang,
tandpijn, tandaandoening
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Abnormale leverfunctie
Alopecia, rash
Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem,
acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring,
pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken,
toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening
Mannelijk: pijn aan de teelballen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats, vermoeidheid, rigor, pyrexie
§
, griepachtige
symptomen
§
, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor
de leeftijd)
§
Onderzoeken
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Vaak:
§
Gescheurde huid
Zie rubriek 4.4
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
de
ze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s
van het geneesmiddel voortdurend worden
96
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een
symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende
observatie van de patiënt.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: interferon-alfa-2b, ATC-code: L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door
recombinant-DNA-technieken. Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een
relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton. Het wordt verkregen uit een kloon van
E. coli
dat
een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke
leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt
overeen met 2,6 x 10
8
IE. De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit
van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van
humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van
ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton. Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op
virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren. Momenteel worden drie belangrijke
klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma. Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen
diverse moleculaire varianten van interferon omvatten. Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende
soorten van humane alfa-interferonen bekend. IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b
geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de
celmembraan. Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen,
blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn. Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor
interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst. Onderzoeken met andere interferonen hebben
soortspecificiteit aangetoond. Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor
farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan,
een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde
enzymen. Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire
reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen,
onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de
fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor
targetcellen. Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van
interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke
tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b
proliferatie tegengaat.
In vitro
blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
97
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel
in vitro
als
in vivo.
Hoewel de exacte
antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd. Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe
virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken,
toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben. Een
verbetering in de leverhistologie werd waargenomen. Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en
HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m
2
driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen
met actieve chronische hepatitis B. Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet
aangetoond worden. Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en
werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C bij volwassen patiënten
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen
aanhoudende-responsratio 47 %. Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van
gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61 % werd bereikt in een studie
uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische
onderzoeken bij 2552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld
werden. De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of
in combinatie met ribavirine. De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische
respons, 6 maanden na het einde van de behandeling. Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken,
hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV-RNA-polymerasekettingreactietest
(PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische
hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALAT-spiegel in het
serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine
toegediend. De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende
virologische respons te bepalen.
Tabel 3
geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende
virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in
combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van
IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten. Het
HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan
bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De verhoogde responsratio voor de combinatie van
IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen. Het relatieve
voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep
van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (
Tabel 3
).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw. Ongeacht het genotype
hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en
80 % van hun behandeling
kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80 %
van hun behandeling kregen (56 % versus 32 % in onderzoek C/I98-580).
98
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één
jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I
N=503
C95-132/I95-143
16 %
I/R
N=505
C95-132/I95-143
41 %
I/R
N=505
C/I98-580
47 %
Alle genotypes
Genotype 1
Genotype 1
9%
29 %
33 %
2 miljoen
kopieën/ml
Genotype 1
> 2 miljoen
kopieën/ml
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
Genotype 2/3
I
I/R
31 %
65 %
79 %
IntronA (3 MIE driemaal per week)
IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1000/1200 mg/dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met hiv en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak
respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen. De respons op de
behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in
Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017)
was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen
patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De
patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week)
plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine
(800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden. Onderzoek 2
(P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde
volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet
waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100
of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg
of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht)
kreeg. De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve
voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml
(Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie
met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij
patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Onderzoek 1
1
gepegyleerd
gepegyleerd
interferon-
alfa-2b
(1,5 µg/kg/
week) +
ribavirine
(800 mg)
IntronA
(3 MIE TIW) +
ribavirine
(800 mg)
99
c
Onderzoek 2
2
interferon-
alfa-2b (100
of
150 µg/week)
p-
waar-
de
a
IntronA
(3 MIE TIW)
+ ribavirine
(800-
d
+ ribavirine
(800-
1200 mg)
p-waar-
de
b
1200 mg)
d
Alle
Genotype 1,
4
Genotype 2,
3
27 % (56/205)
17 % (21/125)
44 % (35/80)
20 % (41/205)
6 % (8/129)
43 % (33/76)
0,047
0,006
0,88
44 % (23/52)
38 % (12/32)
53 % (10/19)
21 % (9/43)
7 % (2/27)
47 % (7/15)
0,017
0,007
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week.
a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test.
b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test.
c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-
2b
gepegyleerd interferon-alfa-2b.
d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten
> 75 kg.
1
2
en patiënten ≥
75 kg kregen 150 µg/week
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Recidiverende patiënten
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon-alfa, werden in twee
klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. De toevoeging
van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen
voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6 % versus 4,7 %). De verhoogde werkzaamheid
omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische
inflammatie en normalisatie van de ALAT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na
het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een brede studie werden 1071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie
met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante
virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen. 462 patiënten voltooiden ten minste 5 jaar
langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze
studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is
97 % met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van [95 %, 99 %].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder
ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en
klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten
bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Chronische hepatitis C bij kinderen en adolescenten
Drie klinische studies zijn uitgevoerd bij kinderen en adolescenten; twee met niet-gepegyleerd
interferon en ribavirine en een met gepegyleerd interferon en ribavirine. Patiënten die IntronA in
combinatie met ribavirine kregen vertoonden minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd
interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen
3 MIE/m
2
IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling. In totaal
waren 118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % van het genotype 1, 64 %
12 jaar. De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
In de twee multicenterstudies waren de aanhoudende virologische res
ponsratio’s
bij kinderen en
adolescenten dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens in deze twee
multicenterstudies over kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b
bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
100
Studieresultaten worden samengevat in
Tabel 5
.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons in niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
3 MIE/m
2
IntronA
driemaal per week
+
ribavirine 15 mg/kg/dag
Totale Respons
a
(n=118)
Genotype 1 (n=92)
Genotype 2/3/4 (n=26)
*Aantal (%) patiënten
a.Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een 5 jaar lange termijn, observationele, follow-up studie, werden 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten geïncludeerd, die behandeld waren in de multicenterstudies met niet-
gepegyleerde interferon.
Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie 75 % (42/56)
aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van
constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders waren
24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon alfa-2b en ribavirine behandeling.
Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders gedurende
lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon alfa-2b plus ribavirine. De
Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor pediatrische patiënten
behandeld met interferon alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % BI: 95 %, 100 %]. Daarnaast behield
98 % (51/52) met normale ALAT-spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT-spiegels bij hun
laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon alfa-2b met ribavirine
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
genezing van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten
met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Resultaten van de klinische studie uitgevoerd met gepegyleerd interferon-alfa-2b en ribavirine
In een multicenterstudie werden kinderen en adolescenten tussen 3 en 17 jaar met gecompenseerde
chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA behandeld met 60
g/m
2
peginterferon-alfa-2b
plus 15 mg/kg/dag ribavirine eenmaal per week, gedurende 24 of 48 weken, afhankelijk van hun
HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie. Alle patiënten werden gedurende de
24 weken na afloop van de behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van
hen was 52 % van het vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was
< 12 jaar oud. De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij
gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie peginterferon-alfa-2b met
ribavirine zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4 van de samenvattingen van de
productkenmerken van peginterferon-alfa-2b en ribavirine). De studieresultaten worden samengevat
in
Tabel 6
.
101
Tabel 6
Aanhoudende virologische respons (n
a,b
(%)): niet eerder behandelde
kinderen en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur
proefpersonen
n = 107
–
Alle
24 weken
Alle genotypen
Genotype 1
Genotype 2
Genotype 3
c
Genotype 4
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 weken
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA 24
weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype
48 weken werden behandeld
.
3 en een hoge virale belasting (≥
600.000 IE/ml) gedurende
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een
enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en
intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten. De gemiddelde serumconcentratie van interferon
was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie. C
max
werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis
vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis. De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties
bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur. 16 uur en 24 uur na injectie
respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens. De biologische beschikbaarheid
bedroeg meer dan 100 % zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum
(135 tot 273 IE/ml) aan het einde van het infuus. Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij
subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder
de detectiegrens. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die
IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon
neutraliseren. De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2 %. De detecteerbare titers waren in
nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde
respons of andere auto-immuunverschijnselen. Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van
activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
Kinderen en adolescenten
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine
capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden
samengevat in
Tabel 7
. De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-
genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
102
Tabel 7
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA
en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen of adolescenten met chronische
hepatitis C
Parameter
Ribavirine
15 mg/kg/dag in
2 afzonderlijke doses
(n = 17)
1,9 (83)
3275 (25)
29.774 (26)
0,27 (27)
IntronA
3 MIE/m driemaal per week
(n = 54)
2
T
max
(uur)
C
max
(ng/ml)
AUC*
Schijnbare klaring l/uur/kg
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Niet uitgevoerd
*AUC
12
[oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC
0-24
(IE.uur/ml) voor IntronA
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Er is echter een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische
onderzoeken uitgevoerd bij dieren. Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende
maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het
licht. Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 10
6
IE/kg/dag toegediend kregen
gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit. Toxiciteit werd aangetoond bij apen
die 100 x 10
6
IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken
met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen
teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen. Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de
ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten
vastgesteld. Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in
Macaca mulatta
(resusapen)
met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m
2
. Abortus werd
in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch
significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de
intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m
2
). Van hoge doses van de andere
vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en
vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
IntronA plus ribavirine
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon-
alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken. Pre-
klinische juveniele toxiciteitsgegevens laten een kleine, dosis gerelateerde vermindering zien in totale
groei van neonatale ratten die ribavirine toegediend kregen (zie rubriek 5.3 van de Samenvatting van
de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
103
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Dinatriumedetaat
Natriumchloride
Metacresol
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3
2 jaar.
Houdbaarheid
Na de eerste opening van de verpakking: Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd
aangetoond gedurende 28 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 28 dagen
bij 2 °C -8 °C. Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken, de oplossing worden
bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik. IntronA kan teruggeplaatst
worden in de koelkast op elk moment gedurende die periode van 7 dagen. Indien het product niet
wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe
periode en moet het dus worden weggegooid.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
3 ml oplossing (overeenkomend met 18 MIE) in een multi-dosis injectieflacon (type I glas) met een
stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje
(polypropyleen).
IntronA wordt geleverd als:
-
-
-
-
-
-
-
Verpakking met 1 injectieflacon
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 12 reinigingsdoekjes
Verpakking met 2 injectieflacons
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 24 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons
104
-
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden en
144 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 144 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Zorg ervoor dat u een
geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA oplossing voor injectie of infusie kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van
de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd
(zie
‘
Hoe IntronA zelf toe te dienen
’
).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus: Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór
gebruik. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de
eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder
dan 0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s),
toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC-zak of
glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de
toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring. De
oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/023
EU/1/99/127/024
EU/1/99/127/025
EU/1/99/127/026
EU/1/99/127/041
EU/1/99/127/042
EU/1/99/127/045
EU/1/99/127/046
EU/1/99/127/047
105
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 maart 2000
Datum van laatste verlenging: 9 maart 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
106
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon oplossing voor injectie of voor infusie bevat 25 miljoen IE recombinant interferon-
alfa-2b geproduceerd in
E. coli
door recombinant DNA-technologie, in 2,5 ml oplossing.
Eén ml oplossing bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde
hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van DNA van hepatitis B virus (HBV-DNA) en hepatitis B
antigeen (HBeAg)), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALAT)-spiegel en een histologisch
aangetoonde actieve leverinflammatie en/of -fibrose.
Chronische hepatitis C
Alvorens behandeling met IntronA te starten, zou aandacht gegeven moeten worden aan de resultaten
van klinische studies waarin IntronA wordt vergeleken met gepegyleerd interferon (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die
verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor hepatitis C virus
RNA (HCV-RNA) (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten
IntronA, in combinatie met ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde
kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie,
die positief zijn voor HCV-RNA.
Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot volwassenheid is
bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte op
volwassen leeftijd.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken
te hebben (zie rubriek 4.4).
107
Haarcelleukemie
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Chronische myeloïde leukemie
Monotherapie
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-
chromosoom of een bcr/abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is
bij de meerderheid van de behandelde patiënten. Een major cytogenetische respons wordt bepaald door
< 34 % Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons
cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende
de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt
en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als
monotherapie.
Multipel myeloom
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50 %
vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase
verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of
gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast. Men spreekt van
een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa
(> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen
(gewichtsverlies > 10 %, pyrexie > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten),
splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom,
orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met
‘
carcinoïdsyndroom
’
.
Maligne melanoom
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op
systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of
pathologische) betrokkenheid van lymfeklieren.
34 % is, maar < 90 % Ph+
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Geschikte doseringsvorm
en sterkte moeten gekozen worden.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie,
pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen. In geval
van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert,
zet de behandeling met IntronA stop. Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de
arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
108
Chronische hepatitis B
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de
andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50 % als hematologische afwijkingen optreden
(witte bloedcellen < 1.500/mm
3
, granulocyten < 1000/mm
3
, trombocyten < 100.000/mm
3
). De
behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1200/mm
3
), ernstige neutropenie
(< 750/mm
3
) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/mm
3
).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-
DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis). Dit geldt
voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan
volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten
Een dosis van 3 miljoen IE/m
2
IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend
in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine capsules voor de dosis van ribavirine-
capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie. Voor pediatrische
patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken, zie de Samenvatting van de
productkenmerken van ribavirine drank.).
Recidiverende patiënten (volwassenen)
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine. Op basis van de resultaten van het klinisch
onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden
behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten (volwassenen)
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine. IntronA alleen moet
toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
- IntronA in combinatie met ribavirine
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is
het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende
tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een
totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en
met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge
virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale
fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden
na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende
virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van
de behandeling).
109
- IntronA alleen
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie
van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld
worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden. De behandeling moet voortgezet worden bij
patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Niet eerder behandelde patiënten (kinderen en adolescenten)
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen
en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten
Genotype 1: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar. Het is zeer onwaarschijnlijk dat
patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende
virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96 %). Het wordt
daarom aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met
IntronA/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling
vertoont van < 2 log
10
ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen
in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.
Genotype 2/3: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Haarcelleukemie
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere
dag) voor patiënten met of zonder splenectomie. Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt
de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden
behandeling met IntronA. De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten,
bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen. Deze therapie dient te
worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m
2
, dagelijks subcutaan toegediend. Sommige
patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m
2
IntronA dagelijks subcutaan toegediend in
combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m
2
dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per
maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg). Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA
(4 tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal
witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten
minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50 %
reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa-2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per
week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE,
subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden. CHOP-
of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP
(combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per
week (om de andere dag). Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis
van 5 miljoen IE vereist zijn. De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk
110
stopgezet worden. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling
met interferon-alfa-2b.
Maligne melanoom
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/m
2
interferon-alfa-2b per dag
gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b
wordt aan natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een
infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6). Als onderhoudsbehandeling bedraagt de
aanbevolen dosis 10 miljoen IE/m
2
gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag)
subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het
aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat
aminotransferase (ALAT/ASAT) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de
behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt. De behandeling met interferon-alfa-2b moet
hervat worden met 50 % van de voorgaande dosis. Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft
bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALAT/ASAT stijgt tot
> 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten
de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met
toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn
‘
corticosteroid withdrawal
’
.
Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
Combinatie van IntronA met telbivudine.
Kinderen en adolescenten
-
Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
111
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS)
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging
werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na
stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden. Bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden
zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4 % versus 1 %)
tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling. Zoals bij
volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen
(bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid). Andere effecten op het CZS waaronder agressief
gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie,
verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische
stoornissen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van
deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische
behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of
indien zelfmoord- of moordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met
IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een
bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld
nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische
stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis
van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met verslavingsproblematiek:
Met HCV geïnfecteerde patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.),
hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische
stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Als behandeling met alfa-interferon bij deze
patiënten nodig wordt geacht, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op
mogelijk ander misbruik van stoffen zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld
voordat de therapie wordt ingesteld. Waar nodig moet een interdisciplinaire aanpak met een deskundige
uit de geestelijke gezondheidszorg of verslavingsspecialist worden overwogen om de patiënt te
beoordelen, behandelen en volgen. Patiënten moeten tijdens en zelfs na stopzetting van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd. Vroegtijdige interventie bij terugkeer of ontwikkeling van
psychiatrische stoornissen en verslaving wordt aanbevolen.
Kinderen en adolescenten: Groei en ontwikkeling (chronische hepatitis C)
Gedurende de combinatietherapie met interferon (standaard en gepegyleerd)/ribavirine, welke tot 48
weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, kwamen gewichtsverlies en
groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De langeretermijngegevens bij kinderen
behandeld met de combinatietherapie met standaard interferon/ribavirine wijzen ook op een
substantiële remming van de groei (> 15 percentiel daling in lengte percentiel vergeleken met de
uitgangswaarde) bij 21 % van de kinderen (n=20), ondanks dat de behandeling meer dan 5 jaar
geleden beëindigd is. Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke lengte op volwassen leeftijd
beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12
van hen
10 tot 12 jaar na beëindiging van de behandeling nog
steeds sprake was van een lengtevermindering van > 15 percentiel.
Geval per geval voordeel/risico beoordeling bij kinderen
Het verwachte voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de bevindingen
uit klinische studies over de veiligheid voor kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
112
-
Het is belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte
op volwassen leeftijd.
-
Het risico dient afgewogen te worden tegen de eigenschappen van de aandoening van het kind,
zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit welke de
progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden (zoals hiv co-infectie), alsook prognostische
factoren voor de respons (HCV genotype en virale belasting).
Waar mogelijk dient het kind behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op
remming van de groei te verminderen. Er zijn geen gegevens over de langetermijneffecten op de
seksuele rijping.
Overgevoeligheidsreacties
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis)
op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA. Indien zich een
dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie. Bij
voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bijwerkingen zoals verlenging van de coagulatieparameters en leverabnormaliteiten
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in
sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd. IntronA verhoogt het risico op
leverdecompensatie en overlijden bij patiënten met cirrose.
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters
duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont,
moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en
symptomen verergeren.
Bij cirrotische patiënten dienen leverenzymen en leverfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden.
Hypotensie
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen. Een
ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Noodzaak tot hydratatie
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij
enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen. Vochttoediening kan dus
noodzakelijk zijn.
Pyrexie
Aangezien pyrexie geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld
gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende pyrexie
uitgesloten worden.
Patiënten met een verzwakte medische conditie
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie,
zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of
diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose. Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met
stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longziekten
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5). Bij elke patiënt die pyrexie, hoest,
dyspneu of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt
worden. Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van
113
longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden. Indien nodig, zet de behandeling met
interferon-alfa stop. Alhoewel dit vooral werd gemeld bij met interferon-alfa behandelde patiënten met
chronische hepatitis C, werden deze bijwerkingen ook gemeld bij patiënten met kanker behandeld met
interferon-alfa. Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en behandeling met
corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonale bijwerkingen.
Oculaire bijwerkingen
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de
retina, sereuze ablatio retinae en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen
gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek
moeten ondergaan. Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld
of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een
volledig oogonderzoek ondergaan. Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA
worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met
retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie. Het is aangeraden de behandeling met IntronA te
stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bewustzijnsdaling, coma en encefalopathie
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie,
vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden. Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam
een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag. Zeer zelden traden convulsies op na
behandeling met hoge doses IntronA.
Patiënten met reeds bestaande hartafwijkingen
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of
voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend
gevolgd worden. Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of
diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als
tijdens de behandeling. Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op
conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen. Er zijn
geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Patiënten met psoriasis en sarcoïdose
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose
verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als
het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Afstoting van nier- en levertransplantaten
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met
interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten
werd eveneens gemeld.
Auto-antilichamen en auto-immuunziekten
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met
alfa-interferonen. Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een
verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-
immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het
voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4
Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met
chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze
inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het
114
VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie
worden besproken (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige chemotherapie
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst)
leiden. Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de behandeling met het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel. De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen
zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk
voor IntronA en ook voor de gelijktijdig toegediende chemotherapeutica (zie rubriek 4.5). Als IntronA
wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Chronische hepatitis C
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de
studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is
behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk. Recente behandelingsrichtlijnen moeten
geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de
behandeling.
Monotherapie
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C
schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie. In klinische onderzoeken waarbij de behandeling
met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8 % van de patiënten schildklierafwijkingen. De afwijkingen
konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend. Bepaal de
serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische
hepatitis C met IntronA. Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld
worden met een conventionele behandeling. De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de
TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie. Controleer de TSH-
spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op
een mogelijke schildklierdisfunctie. In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met
IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen
worden gehouden. Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de
schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Bijkomende monitoring van de
schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten).
Bijkomende monitoring van de schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten
Ongeveer 12 % van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde
een verhoging van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Nog eens ongeveer 4 % vertoonde een
voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde. Vooraleer met een
behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een
schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen
de normale waarden kunnen behouden worden. Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de
behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine. Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd,
dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is
aangewezen. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen
van schildklierdisfunctie (bijv. TSH).
115
HCV/hiv Co-infectie
Patiënten die gelijktijdig besmet zijn met HCV/hiv en een hoogactieve antiretrovirale therapie
(HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen.
Voorzichtigheid is geboden indien IntronA en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie de
Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine). Patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen, zouden een verhoogd risico kunnen lopen om
anemie te ontwikkelen.
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en HAART
krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa-
interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen.
Gelijktijdige infectie met HCV/HBV
Gevallen van reactivatie van hepatitis B (sommige met ernstige consequenties) zijn gemeld bij
patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis B- en C-virus en behandeld zijn met
interferon. De frequentie van een dergelijke reactivatie lijkt laag te zijn.
Voorafgaand aan behandeling met interferon voor hepatitis C dienen alle patiënten op hepatitis B
gescreend te worden; patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten dan
zorgvuldig gecontroleerd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Dentale en periodontale stoornissen
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten
die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kon een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig
poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen. Bovendien is het mogelijk dat sommige
patiënten moeten braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien
grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling,
bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine)
moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en
vervolgens om de maand gedurende de behandeling. Indien ALAT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot
meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden
voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen. Tijdens deze verhoging
van de ALAT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd
worden: ALAT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte
bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks
worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubriek 4.6 en 5.3).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 2,5
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
ml, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.
116
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid
in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht. Voorzichtigheid is
geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve
middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden. Men moet hiermee rekening
houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden
gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline. Bij gelijktijdige behandeling
met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien
nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit
(ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Een klinisch onderzoek naar de combinatie van telbivudine, 600 mg/dag, met gepegyleerd interferon-
alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week subcutaan, wijst uit dat deze combinatie gepaard gaat met
een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze
voorvallen is niet bekend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5 van de Samenvatting van de productkenmerken
van telbivudine). Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van telbivudine in combinatie met
interferonen voor de behandeling van chronische hepatitis B niet aangetoond. Daarom is de
combinatie van IntronA met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico voor de mens is niet bekend. IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap
indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Combinatietherapie met ribavirine
Therapie met ribavirine is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Borstvoeding
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
117
Vruchtbare vrouwen/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Verminderde
oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan
leukocyteninterferon.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Combinatietherapie met ribavirine
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap. Men
moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van
mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine gebruiken. Vruchtbare vrouwen moeten
een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na
het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectief
anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde
van de behandeling (zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen
ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen
voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine
geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C
toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van
6 MIE/m²/week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m²/week bij melanoom) waren de frequentst
gerapporteerde bijwerkingen pyrexie, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie. Pyrexie en vermoeidheid
bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Volwassenen
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld
gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. Alle patiënten in deze
onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1
geeft de frequentie van melding van
(aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische
onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld. De ernst
was in het algemeen licht tot matig. De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 1
zijn gebaseerd op de
ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen. Binnen de
systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende
categorieën worden gebruikt
:
zeer vaak (≥
1/10); vaak (
1/100 tot <
1/10); soms (≥
1/1000 tot
< 1/100); zelden (
1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1
Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel
brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
118
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zelden:
Niet bekend:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden:
Niet bekend:
§
Faryngitis*, virale infectie*
Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis
Bacteriële infectie
Pneumonie
§
, sepsis
Reactivatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig
geïnfecteerd zijn met HCV/HBV
Leukopenie
Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie
Aplastische anemie
Pure red cell aplasia,
idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose
Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde
artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-
Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van
urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie
§
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Psychische aandoeningen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Hypothyroïdie
§
, hyperthyroïdie
§
Diabetes, verergerde diabetes
Anorexie
Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst
Hyperglykemie, hypertriglyceridemie
§
, verhoogde eetlust
Depressie, insomnia, angst, emotionele labiliteit*, agitatie,
zenuwachtigheid
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido
Zelfmoordgedachten
Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms
gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische
toestand
§
, manie, bipolaire stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Soms:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge
mond
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush,
somnolentie, smaakverandering
Perifere neuropathie
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie,
convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Mononeuropathieën, coma
§
Wazig zien
Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in
het oog
Retinale bloedingen
§
, retinopathieën (met inbegrip van
maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader
§
,
neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of
gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina
§
Oogaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zelden:
Niet bekend:
Sereuze ablatio retinae
119
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Hartaandoeningen
Vaak:
Soms:
Zelden:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Vertigo, tinnitus
Gehoorverlies, gehoorstoornis
Palpitaties, tachycardie
Pericarditis
Cardiomyopathie
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Congestief hartfalen, pericardiale effusie, aritmie
Hypertensie
Perifere ischemie, hypotensie
§
Dyspneu*, hoesten*
Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe,
droge hoest
Longinfiltraten
§
, pneumonitis
§
Longfibrose, pulmonale arteriële hypertensie
#
Nausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis,
dyspepsie
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant,
glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis,
bloedend tandvlees
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS
§
,
tongpigmentatie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Niet bekend:
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Hepatomegalie
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen
transpiratie
Psoriasis (nieuw of verergerd)
§
, maculo-papuleuze rash,
erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale
necrolyse, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Zeer zelden:
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Zeer zelden:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel
Artritis
Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Frequent urineren
Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie,
menstruatiestoornis, vaginale aandoening
120
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, pyrexie
§
, griepachtige
symptomen
§
, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst,
malaise
Vaak:
Zeer zelden:
Pijn op de injectieplaats
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Gewichtsverlies
Onderzoeken
Zeer vaak:
§
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen
Zie rubriek 4.4
Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder
‘
Pulmonale arteriële hypertensie
’.
#
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die
werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een
verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie. In een onderzoek waar hoge doses IntronA als
ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van
vermoeidheid, pyrexie, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen,
griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan
in de onderzoeken met hepatitis C-patiënten. De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses
(WHO-graad 3 en 4, bij 66 % en 14 % van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot
matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses. Bijwerkingen werden in het algemeen
onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande
cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4). Cardiomyopathie, die
reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder
voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Met interferon-alfa bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie,
cirrose). De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, doorgaans enkele maanden na
aanvang van de behandeling met interferon-alfa.
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-
immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen,
systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en
trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van
mononeuropathieën (zie ook rubriek 4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan
10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering
van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase,
LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof. Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld. Bij
enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd
met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALAT/ASAT (SGPT/ SGOT)
vastgesteld.
Kinderen en adolescente patiënten
Chronische hepatitis C
–
Combinatietherapie met ribavirine
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar heeft 6 %
de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel
bij de beperkte populatie van kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij
volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de
121
groeivermindering aangezien een daling in lengte percentiel (gemiddelde percentiele daling van
9 percentiel) en gewicht percentiel (gemiddelde percentiele daling van 13 percentiel) werd
waargenomen tijdens de behandeling. Binnen de 5 jaar follow-upperiode na behandeling, lag de
gemiddelde lengte van de kinderen op het 44
e
percentiel welke onder de mediaan van de normatieve
populatie ligt en lager is dan de gemiddelde basislijnhoogte (48
e
percentiel). Twintig (21 %) van de
97 kinderen had een percentiele daling van > 15 in lengte percentiel van wie 10 van de 20 kinderen
een percentiele daling van > 30 hadden in hun lengte percentiel vanaf de start van de behandeling tot
het eind van de lange termijn follow-up (tot 5 jaar). Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke
lengte op volwassen leeftijd beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na
beëindiging van de behandeling nog steeds sprake was van een lengtevermindering van
> 15 percentiel. Gedurende combinatietherapie tot 48 weken met IntronA en ribavirine werd een
remming van de groei waargenomen die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een
uiteindelijke kortere lengte op volwassen leeftijd. In het bijzonder, de afname in gemiddelde lengte
percentiel van de baseline tot het einde van de lange termijn follow-up was het meest prominent in
kinderen van prepuberale leeftijd (zie rubriek 4.4).
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen
patiënten (2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na
de behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 2
zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens de
twee klinische multicenterstudies bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer
vaak (≥
1/10); vaak (
1/100, < 1/10). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij
kinderen en adolescenten behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Bijwerkingen
Virale infectie, faryngitis
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis
media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie,
vaginitis, gastro-enteritis
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Vaak:
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Vaak:
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Anemie, neutropenie
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Hypothyroïdie
§
Hyperthyroïdie
§
, virilisatie
Anorexie
Hypertriglyceridemie
§
, hyperurikemie, verhoogde eetlust
122
Psychische stoornissen
§
Zeer vaak:
Vaak:
Depressie, emotionele labiliteit, insomnia
Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid,
gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst,
zenuwachtigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Oogaandoeningen
Vaak:
Bloedvataandoeningen
Vaak:
§
Hoofdpijn, duizeligheid
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, somnolentie
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht,
traanklierafwijking
Flush, bleekheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak:
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis,
gastro-oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-
intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang,
tandpijn, tandaandoening
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Vaak:
Abnormale leverfunctie
Alopecia, rash
Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem,
acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring,
pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken,
toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening
Mannelijk: pijn aan de teelballen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats, vermoeidheid, rigor, pyrexie
§
, griepachtige
symptomen
§
, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor
de leeftijd)
§
Onderzoeken
Zeer vaak:
Letsels en intoxicaties
Vaak:
§
Gescheurde huid
Zie rubriek 4.4
123
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een
symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende
observatie van de patiënt.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: interferon-alfa-2b, ATC-code: L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door
recombinant-DNA-technieken. Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een
relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton. Het wordt verkregen uit een kloon van
E. coli
dat
een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke
leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt
overeen met 2,6 x 10
8
IE. De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit
van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van
humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer
15.000 tot 21.000 dalton. Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale
infecties of diverse synthetische en biologische inductoren. Momenteel worden drie belangrijke klassen
geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma. Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse
moleculaire varianten van interferon omvatten. Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van
humane alfa-interferonen bekend. IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de
celmembraan. Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen,
blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn. Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor
interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst. Onderzoeken met andere interferonen hebben
soortspecificiteit aangetoond. Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor
farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan,
een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde
enzymen. Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire
reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen,
onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de
fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor
targetcellen. Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van
interferon.
124
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke
tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b
proliferatie tegengaat.
In vitro
blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel
in vitro
als
in vivo.
Hoewel de exacte
antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd. Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe
virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken,
toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben. Een
verbetering in de leverhistologie werd waargenomen. Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en
HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m
2
driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen
met actieve chronische hepatitis B. Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet
aangetoond worden. Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en
werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C bij volwassen patiënten
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen
aanhoudende-responsratio 47 %. Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van
gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61 % werd bereikt in een studie
uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische
onderzoeken bij 2552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld
werden. De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of
in combinatie met ribavirine. De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische
respons, 6 maanden na het einde van de behandeling. Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken,
hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV-RNA-polymerasekettingreactietest
(PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische
hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALAT-spiegel in het
serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine
toegediend. De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende
virologische respons te bepalen.
Tabel 3
geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende
virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in
combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van
IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten. Het
HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan
bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De verhoogde responsratio voor de combinatie van
IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen. Het relatieve
voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep
van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (
Tabel 3
).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw. Ongeacht het genotype
hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en
80 % van hun behandeling
kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80 %
van hun behandeling kregen (56 % versus 32 % in onderzoek C/I98-580).
125
Tabel 3
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één
jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I
N=503
C95-132/I95-143
16 %
I/R
N=505
C95-132/I95-143
41 %
I/R
N=505
C/I98-580
47 %
Alle genotypes
Genotype 1
Genotype 1
9%
29 %
33 %
2 miljoen
kopieën/ml
Genotype 1
> 2 miljoen
kopieën/ml
25 %
33 %
45 %
3%
27 %
29 %
Genotype 2/3
I
I/R
31 %
65 %
79 %
IntronA (3 MIE driemaal per week)
IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1000/1200 mg/dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met hiv en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak
respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen. De respons op de
behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in
Tabel 4.
Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017)
was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen
patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De
patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week)
plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine
(800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden. Onderzoek 2
(P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde
volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet
waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100
of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg
of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor
patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor)
die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie
met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij
patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Onderzoek 1
1
gepegyleerd
gepegyleerd
interferon-
alfa-2b
(1,5 µg/kg/
week) +
ribavirine
(800 mg)
IntronA
(3 MIE TIW) +
ribavirine
(800 mg)
p-
waar-
de
126
a
c
Onderzoek 2
2
interferon-
alfa-2b (100
of
150 µg/week)
+ ribavirine
(800-
1200 mg)
d
IntronA
(3 MIE TIW)
+ ribavirine
(800-
1200 mg)
d
p-waar-
de
b
Alle
Genotype 1,
4
Genotype 2,
3
27 % (56/205)
17 % (21/125)
44 % (35/80)
20 % (41/205)
6 % (8/129)
43 % (33/76)
0,047
0,006
0,88
44 % (23/52)
38 % (12/32)
53 % (10/19)
21 % (9/43)
7 % (2/27)
47 % (7/15)
0,017
0,007
0,730
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week.
a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test.
b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test.
c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-
2b
gepegyleerd interferon-alfa-2b.
d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten
> 75 kg.
1
2
en patiënten ≥
75 kg kregen 150 µg/week
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Recidiverende patiënten
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon-alfa, werden in twee
klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. De toevoeging
van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen
voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6 % versus 4,7 %). De verhoogde werkzaamheid
omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische
inflammatie en normalisatie van de ALAT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na
het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een brede studie werden 1071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie
met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante
virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen. 462 patiënten voltooiden ten minste 5 jaar
langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze
studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is
97 % met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van [95 %, 99 %].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder
ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en
klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten
bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Chronische hepatitis C bij kinderen en adolescente patiënten
Drie klinische studies zijn uitgevoerd bij kinderen en adolescenten; twee met niet-gepegyleerd
interferon en ribavirine en een met gepegyleerd interferon en ribavirine. Patiënten die IntronA in
combinatie met ribavirine kregen vertoonden minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd
interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen
3 MIE/m
2
IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling. In totaal
waren 118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % van het genotype 1, 64 %
12 jaar. De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
In de twee multicenterstudies waren de aanhoudende virologische responsratio’s bij kinderen en
adolescenten dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens in deze twee
multicenterstudies over kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b
bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
127
Studieresultaten worden samengevat in
Tabel 5
.
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons in niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
3 MIE/m
2
IntronA
driemaal per week
+
ribavirine 15 mg/kg/dag
Totale Respons
a
(n=118)
Genotype 1 (n=92)
Genotype 2/3/4 (n=26)
*Aantal (%) patiënten
a.Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een 5 jaar lange termijn, observationele, follow-up studie, werden 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten geïncludeerd, die behandeld waren in de multicenterstudies met niet-
gepegyleerde interferon.
Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie 75% (42/56)
aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van
constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders waren
24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon alfa-2b en ribavirine behandeling.
Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders gedurende
lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon alfa-2b plus ribavirine. De
Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor pediatrische patiënten
behandeld met interferon alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % CI: 95%, 100 %]. Daarnaast behield
98 % (51/52) met normale ALAT-spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT-spiegels bij hun
laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon alfa-2b met ribavirine
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
genezing van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten
met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Resultaten van de klinische studie uitgevoerd met gepegyleerd interferon-alfa-2b en ribavirine
In een multicenterstudie werden kinderen en adolescenten tussen 3 en 17 jaar met gecompenseerde
chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA behandeld met 60
g/m
2
peginterferon-alfa-2b
plus 15 mg/kg/dag ribavirine eenmaal per week, gedurende 24 of 48 weken, afhankelijk van hun
HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie. Alle patiënten werden gedurende de
24 weken na afloop van de behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van
hen was 52 % van het vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was
< 12 jaar oud. De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij
gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie peginterferon-alfa-2b met
ribavirine zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4 van de samenvattingen van de
productkenmerken van peginterferon-alfa-2b en ribavirine). De studieresultaten worden samengevat
in
Tabel 6
.
128
Tabel 6
Aanhoudende virologische respons (n
a,b
(%)): niet eerder behandelde
kinderen en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur
–
Alle
proefpersonen
n = 107
24 weken
Alle genotypen
Genotype 1
Genotype 2
Genotype 3
c
Genotype 4
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 weken
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA
24 weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype
48 weken werden behandeld
.
3 en een hoge virale belasting (≥
600.000 IE/ml) gedurende
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een
enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en
intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten. De gemiddelde serumconcentratie van interferon
was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie. C
max
werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis
vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis. De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties
bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur. 16 uur en 24 uur na injectie
respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens. De biologische beschikbaarheid
bedroeg meer dan 100 % zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot
273 IE/ml) aan het einde van het infuus. Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij
subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder
de detectiegrens. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die
IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon
neutraliseren. De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2 %. De detecteerbare titers waren in
nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde
respons of andere auto-immuunverschijnselen. Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van
activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
Kinderen en adolescente patiënten
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine
capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden
samengevat in
Tabel 7
. De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-
genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
129
Tabel 7
Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor IntronA
en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen of adolescenten met chronische
hepatitis C
Parameter
Ribavirine
15 mg/kg/dag in
2 afzonderlijke doses
(n = 17)
1,9 (83)
3275 (25)
29.774 (26)
0,27 (27)
IntronA
3 MIE/m driemaal per week
(n = 54)
2
T
max
(uur)
C
max
(ng/ml)
AUC*
Schijnbare klaring l/uur/kg
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Niet uitgevoerd
*AUC
12
[oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC
0-24
(IE.uur/ml) voor IntronA
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Er is echter een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische
onderzoeken uitgevoerd bij dieren. Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende
maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het
licht. Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 10
6
IE/kg/dag toegediend kregen gedurende
3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit. Toxiciteit werd aangetoond bij apen die
100 x 10
6
IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken
met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen
teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen. Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de
ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten
vastgesteld. Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in
Macaca mulatta
(resusapen) met
90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m
2
. Abortus werd in
alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch
significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de
intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m
2
). Van hoge doses van de andere
vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en
vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
IntronA plus ribavirine
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon-
alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken. Pre-
klinische juveniele toxiciteitsgegevens laten een kleine, dosis gerelateerde vermindering zien in totale
groei van neonatale ratten die ribavirine toegediend kregen (zie rubriek 5.3 van de Samenvatting van
de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
130
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Dinatriumedetaat
Natriumchloride
Metacresol
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3
2 jaar.
Houdbaarheid
Na de eerste opening van de verpakking: Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd
aangetoond gedurende 28 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 28 dagen
bij 2 °C - 8 °C. Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken, de oplossing worden
bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik. IntronA kan teruggeplaatst
worden in de koelkast op elk moment gedurende die periode van 7 dagen. Indien het product niet
wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe
periode en moet het dus worden weggegooid.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
2,5 ml oplossing (overeenkomend met 25 MIE) in een multi-dosis injectieflacon (type I glas) met een
stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje
(polypropyleen).
IntronA wordt geleverd als:
-
-
-
-
-
-
-
Verpakking met 1 injectieflacon
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 12 reinigingsdoekjes
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
12 reinigingsdoekjes
Verpakking met 2 injectieflacons
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 24 reinigingsdoekjes
131
-
-
-
-
-
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
24 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden en
144 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 144 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
144 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Zorg ervoor dat u een
geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA oplossing voor injectie of infusie kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van
de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd
(zie
‘
Hoe IntronA zelf toe te dienen
’
).
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus: Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór
gebruik. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de
eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan
0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s),
toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC-zak of
glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de
toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring. De
oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/027
EU/1/99/127/028
EU/1/99/127/029
EU/1/99/127/030
EU/1/99/127/043
EU/1/99/127/044
EU/1/99/127/048
EU/1/99/127/049
EU/1/99/127/050
132
EU/1/99/127/051
EU/1/99/127/052
EU/1/99/127/053
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 maart 2000
Datum van laatste verlenging: 9 maart 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
133
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
134
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
MSD International GmbH T/A MSD Ireland (Brinny)
Brinny
Innishannon
Co. Cork
Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke
wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nada
t een
be
langrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot
een minimum) is bereikt.
135
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
136
A. ETIKETTERING
137
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 3 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 3 miljoen IE interferon-alfa-2b in 0,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat,
natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, één injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald
en 1 reinigingsdoekje
6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden
en 6 reinigingsdoekjes
12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
138
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overgebleven oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/011 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
EU/1/99/127/012 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, één injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald
en 1 reinigingsdoekje
EU/1/99/127/013 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten van 1 ml,
6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/014 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten van 1 ml,
12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
introna 3 mie
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
139
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
140
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 3 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 miljoen IE/0,5 ml
6.
OVERIGE
141
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 5 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 5 miljoen IE interferon-alfa-2b in 0,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat,
natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik,1 injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden
en 6 reinigingsdoekjes
12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
142
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overgebleven oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/015 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
EU/1/99/127/016 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald
en 1 reinigingsdoekje
EU/1/99/127/017 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten van 1 ml,
6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/018 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten van 1 ml,
12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
introna 5 mie
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
143
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
144
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 5 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 miljoen IE/0,5 ml
6.
OVERIGE
145
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 10 miljoen IE/ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat,
natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 miljoen IE/ml oplossing voor injectie of infusie
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit van 2 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten van 2 ml, 6 injectienaalden
en 6 reinigingsdoekjes
12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten van 2 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
146
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overgebleven oplossing weggegooid worden.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/019 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
EU/1/99/127/020 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit van 2 ml, 1 injectienaald
en 1 reinigingsdoekje
EU/1/99/127/021 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten van 2 ml,
6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/022 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten van 2 ml,
12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
introna 10 mie
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
147
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
148
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 10 miljoen IE/ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 miljoen IE/ml
6.
OVERIGE
149
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE/3 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b in 3 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat,
natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
18 miljoen IE/3 ml oplossing voor injectie of infusie
1 multi-dosis injectieflacon
1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en naaldbeschermhuls en
12 reinigingsdoekjes
2 multi-dosis injectieflacons
2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en naaldbeschermhuls
en 24 reinigingsdoekjes
12 multi-dosis injectieflacons
12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden
en 144 reinigingsdoekjes
12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en naaldbeschermhuls
en 144 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
150
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/023 1 multi-dosis injectieflacon
EU/1/99/127/024 1 multi-dosis injectieflacon 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden
en 12 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/045 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 12 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/025 2 multi-dosis injectieflacons
EU/1/99/127/041 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden
en 24 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/046 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 24 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/026 12 multi-dosis injectieflacons
EU/1/99/127/042 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden
en 144 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/047 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 144 reinigingsdoekjes
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
151
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
introna 18 mie
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
152
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 18 miljoen IE/3 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
18 miljoen IE/3 ml
6.
OVERIGE
153
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 25 miljoen IE interferon-alfa-2b in 2,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat,
natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
25 miljoen IE/2,5 ml oplossing voor injectie of infusie
1 multi-dosis injectieflacon
1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en naaldbeschermhuls en
12 reinigingsdoekjes
1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en 12 reinigingsdoekjes
2 multi-dosis injectieflacons
2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en naaldbeschermhuls
en 24 reinigingsdoekjes
2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
24 reinigingsdoekjes
12 multi-dosis injectieflacons
12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden
en 144 reinigingsdoekjes
12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en naaldbeschermhuls
en 144 reinigingsdoekjes
12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
144 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
154
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/027 1 multi-dosis injectieflacon
EU/1/99/127/028 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden
en 12 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/048 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 12 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/051 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
12 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/029 2 multi-dosis injectieflacons
EU/1/99/127/043 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden
en 24 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/049 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 24 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/052 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
24 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/030 12 multi-dosis injectieflacons
EU/1/99/127/044 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden
en 144 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/050 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 144 reinigingsdoekjes
155
EU/1/99/127/053 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
144 reinigingsdoekjes
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
introna 25 mie
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
156
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
25 miljoen IE/2,5 ml
6.
OVERIGE
157
B. BIJSLUITER
158
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
IntronA 3 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
3.
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te
verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van
het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden,
inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom,
carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of
C; dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren tot
18 jaar bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige hartaandoening.
-
U heeft een slechte nier- of leverfunctie.
-
U heeft een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte.
-
U heeft hepatitis en u werd recentelijk behandeld met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison-achtig
geneesmiddel).
-
U heeft een voorgeschiedenis van toevallen (stuipen/convulsies).
-
U heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, of u heeft een orgaantransplantatie
gehad en u gebruikt een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem
helpt bij de bescherming tegen infectie).
159
-
-
U heeft een schildklieraandoening die niet goed onder controle is.
U wordt
met telbivudine behandeld (zie rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar:
-
U had ernstige zenuw- of mentale problemen, zoals zware depressie of zelfmoordgedachten.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
-
als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie rubriek
‘
Zwangerschap,
borstvoeding en vruchtbaarheid
’
).
-
als u wordt behandeld voor een psychische aandoening of in het verleden behandeld bent voor een
andere zenuw- of geestesziekte, waaronder depressie (zoals gevoelens van droevigheid,
neerslachtigheid) of zelfmoordneigingen of moorddadig gedrag (zie rubriek
4 ‘Mogelijke
bijwerkingen’)
. Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek
‘W
anneer mag u dit
middel niet gebruiken?’
).
als u cirrose of andere leverproblemen heeft (andere dan hepatitis B of C).
-
-
als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren tijdens de behandeling met IntronA.
-
wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een grotere kans op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
-
als u verschijnselen krijgt van een verkoudheid of andere luchtweginfectie, zoals koorts, hoest
of ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
-
als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
-
zoek onmiddellijk medische hulp als u verschijnselen krijgt van een ernstige allergische reactie
tijdens de behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
-
als u ook behandeld wordt voor hiv (zie rubriek
‘
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
’
).
-
als u momenteel een infectie met het hepatitis B-virus heeft of heeft gehad. Uw arts kan het dan
nodig vinden om u nauwkeuriger te volgen.
als u een orgaantransplantaat, een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
-
interferon het risico op afstoting verhogen. Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die
de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kan een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langdurige behandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en
regelmatig laten nakijken. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als dit
gebeurt, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Vertel het uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad, of als u een
voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met
bloedstolling, een leveraandoening, problemen met de schildklier, diabetes, of een hoge of lage
bloeddruk.
Vertel het uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of andere psychiatrische problemen,
verwardheid, bewusteloosheid, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging, of als u verslaafd bent
geweest (bijv. alcohol of drugs).
Vertel het uw arts als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
IntronA zal extra bijdragen aan de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen
en mogelijk sufheid veroorzaken. Vertel het daarom uw arts of apotheker over het gebruik van
alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel het uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u
andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft
160
waarvoor geen voorschrift nodig is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast
moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met hiv: Lactaatacidose en verslechterende leverfunctie zijn
bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een hiv-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en
leverinsufficiëntie verhogen. Uw arts zal toezien op verschijnselen van deze aard (lees zeker ook de
patiëntenbijsluiter van ribavirine). Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie
(laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u telbivudine met een gepegyleerd interferon-alfa-2a of een injecteerbaar interferonproduct
gebruikt, heeft u een hoger risico op perifere neuropathie (gevoelloosheid, tintelend en/of brandend
gevoel in de armen en/of benen). Ook kunnen deze voorvallen ernstiger zijn. Daarom mag de
combinatie van IntronA met telbivudine niet worden gebruikt.
Gebruikt u naast IntronA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken (geen
alcoholische dranken) om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. In onderzoeken bij drachtige
dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt. Het effect op de menselijke zwangerschap is
niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de
ongeboren baby toebrengen; daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale
maatregelen nemen met betrekking tot hun seksuele activiteiten als er een kans op zwangerschap is:
- als u een
meisje
of een
vrouw
in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve
zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere
maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt. U moet
een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende
4 maanden nadat de behandeling is gestopt. Dit kan worden besproken met uw arts.
- als u een
man
bent die ribavirine gebruikt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u
een condoom gebruikt. Dat verkleint de kans dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de
behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden na het einde
van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts. Als u een mannelijke patiënt bent, moet u
of uw partner een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en
gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel terechtkomt in de moedermelk. Geef daarom geen
borstvoeding als u IntronA gebruikt. Lees bij de combinatietherapie met ribavirine de desbetreffende
informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet of gebruik geen machines als u zich suf, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling
met dit geneesmiddel.
IntronA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23
mg) per 0,5 ml, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.
161
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan
iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele
behoeften. De dosis zal veranderen afhankelijk van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd,
duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt. Doses die 3 keer per
week moeten worden toegediend, worden het best om de dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter
veranderen en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B: 5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen
- 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de
huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren
tot 18 jaar
- 3 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in
combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie: 2 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische myeloïde leukemie: 4-5 miljoen IE/m
2
dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom: 3 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Folliculair lymfoom: Als aanvullende therapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om
de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren: 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie: 20 miljoen IE/m
2
, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per
week gedurende een periode van 4 weken. Onderhoudsbehandeling: 10 miljoen IE/m
2
, 3 keer per
week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere
geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine). Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met
een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet
gebruiken. Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen op basis van uw
individuele behoeften. Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht
dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik. Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend
met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid. Als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen. Gedetailleerde instructies
voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie rubriek
‘
HOE INTRONA ZELF
TOE TE DIENEN
’
aan het einde van de bijsluiter).
162
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt
worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in
natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis
IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml
(0,9 %) natriumchlorideoplossing voor injectie in een PVC-zak of glazen fles voor intraveneus
gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag. IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5
of 7 keer per week), of driemaal per week, om de dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en
vrijdag. Interferonen kunnen ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft. Overschrijd de aanbevolen dosis
niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u zich de behandeling zelf toedient, of als u de verzorger bent van een kind dat IntronA in
combinatie met ribavirine gebruikt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet
de behandeling zoals gewoonlijk voort. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een
dosis vergeet, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis. Raadpleeg uw arts
of apotheker indien nodig.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Hoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als
ze voorkomen.
Psychiatrische effecten en het centrale zenuwstelsel:
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met
ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van
anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen). Sommige
patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd. Zorg ervoor dat u met spoed hulp zoekt zodra u
opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven
op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer
ze behandeld worden met IntronA en ribavirine. Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek met spoed
behandeling als ze ongebruikelijke gedragsverschijnselen vertonen, zich depressief voelen of het
gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
163
Groei en ontwikkeling (kinderen en jongeren tot 18 jaar):
Tijdens de 1 jaar durende behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine, waren er kinderen en
jongeren tot 18 jaar die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Sommige kinderen bereikten niet hun geraamde lengte binnen 10-12 jaar na het beëindigen van de
behandeling.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts
onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis:
-
zwelling van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt
hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen. Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische
reactie op IntronA heeft gehad. Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het
ziekenhuis opgenomen moet worden. Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt:
-
pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag;
kortademigheid, verwardheid, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend
gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (toevallen); slaap-, denk- of concentratieproblemen,
gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag
of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of
teerachtige ontlasting; bloed in de ontlasting of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke
gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken
behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of
stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren
van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen. Uw arts zal uw
bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode
bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die voor de bloedstolling
zorgen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn. Matige en meestal
omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen, witte bloedcellen, rode bloedcellen en
plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts,
vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/stijfheid krijgen. Uw arts kan u
aanraden om paracetamol te nemen als u deze verschijnselen heeft.
Mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld zijn gerangschikt naar hoe vaak ze voorkomen:
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen:
pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid,
veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, misselijkheid, virale infectie, depressie,
emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid,
rillingen/stijfheid, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn,
gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakte, stemmingswisselingen, hoesten (soms zwaar),
kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het
skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het
164
aantal witte bloedcellen. Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en
gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen:
dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren,
plotselinge roodheid van gezicht en hals (flushing), menstruatiestoornissen, minder zin in seks,
problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood
tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex
(koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, brandend maagzuur (dyspepsie), verstopping,
vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen,
bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis
(
‘
rood oog
’
), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte
neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, problemen met de
huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te
plassen, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen:
bacteriële infectie, tintelend/prikkelend gevoel en pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Zelden gemelde bijwerkingen:
longontsteking.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen:
lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen,
zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie (bloedarmoede door tekort aan rode
bloedlichaampjes).
Pure red cell aplasia,
een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld. Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede
(anemie), waarvan de verschijnselen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies,
pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld. Bewustzijnsverlies
kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij ouderen die hoge doses toegediend kregen. Gevallen van
beroerte (cerebrovasculaire accidenten) zijn gemeld. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
één van deze verschijnselen heeft.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is:
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen,
verandering in kleur van de tong, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute
overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (zwelling van de handen,
voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kunt slikken of ademen),
luchtpijpvernauwing (bronchoconstrictie) en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over het
gehele lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de
huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het
leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen
(stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en
opgewondenheid), congestief hartfalen, pericardiale effusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt
tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), longfibrose (vorming van littekenweefsel in de
longen) en reactivering van hepatitis B bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HBV-infectie
(opnieuw optreden van hepatitis B-infectie) gemeld met het gebruik van IntronA.
Pulmonale arteriële hypertensie
–
een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig zijn
vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de longen
voeren. Dit kan zich met name voordoen bij patiënten met risicofactoren zoals hiv-infectie of ernstige
leverproblemen (cirrose). De bijwerking kan op verscheidene tijdstippen tijdens de behandeling
ontstaan, doorgaans enkele maanden na aanvang van de behandeling met IntronA.
165
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast beneden 25 °C
bewaard worden vóór gebruik. IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens
deze periode van zeven dagen. Als het geneesmiddel niet gebruikt wordt tijdens deze periode van
zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u veranderingen in het uiterlijk van IntronA bemerkt.
Al het ongebruikte geneesmiddel dient te worden vernietigd na het opzuigen van de dosis.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
–
8 °C).
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is recombinant interferon-alfa-2b. Elke injectieflacon bevat
3 miljoen IE in 0,5 ml oplossing.
-
De andere stoffen in dit middel zijn watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol,
polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.
IntronA is beschikbaar in vier verschillende verpakkingsgrootten:
-
-
-
-
Verpakking met 1 injectieflacon
Verpakking met 1 injectieflacon, 1 injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
Verpakking met 6 injectieflacons, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
6 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
166
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44824000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
167
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Ιtal
ia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
168
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een losse injectienaald
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
-
-
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
een spuit (bijvoorbeeld 1 ml);
een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor injectie onder de huid;
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de
bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Raak de bovenzijde van de spuit niet aan. Neem de naald en zet deze
stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af.
169
Neem met één hand een huidplooi vast. Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing
door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald recht uit de huid. Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van
injectie, indien nodig, gedurende enkele seconden. Masseer de injectieplaats niet. Als u bloedt, breng
dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Gooi
de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
170
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
IntronA 5 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te
verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van
het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden,
inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom,
carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of
C; dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren tot
18 jaar bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige hartaandoening.
-
U heeft een slechte nier- of leverfunctie.
-
U heeft een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte.
-
U heeft hepatitis en u werd recentelijk behandeld met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison-achtig
geneesmiddel).
-
U heeft een voorgeschiedenis van toevallen (stuipen/convulsies).
171
-
U heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, of u heeft een orgaantransplantatie
gehad en u gebruikt een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem
helpt bij de bescherming tegen infectie).
-
-
U heeft een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
U wordt met telbivudine behandeld
(zie rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar:
-
U had ernstige zenuw- of mentale problemen, zoals zware depressie of zelfmoordgedachten.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
-
als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie rubriek ‘Zwangerschap,
borstvoeding en vrucht
baarheid’).
als u wordt behandeld voor een psychische aandoening of in het verleden behandeld bent voor een
-
andere zenuw- of geestesziekte, waaronder depressie (zoals gevoelens van droevigheid,
neerslachtigheid) of zelfmoordneigingen of moorddadig gedrag (zie rubriek
4 ‘Mogelijke
bijwerkingen’).
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek ‘Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?’).
-
-
-
-
-
-
-
-
als u cirrose of andere leverproblemen heeft (andere dan hepatitis B of C).
als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren tijdens de behandeling met IntronA.
wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een grotere kans op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
als u verschijnselen krijgt van een verkoudheid of andere luchtweginfectie, zoals koorts, hoest
of ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
zoek onmiddellijk medische hulp als u verschijnselen krijgt van een ernstige allergische reactie
tijdens de behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
als u ook behande
ld wordt voor hiv (zie rubriek ‘Gebruikt u nog ander
e geneesmid
delen?’).
als u momenteel een infectie met het hepatitis B-virus heeft of heeft gehad. Uw arts kan het dan
nodig vinden om u nauwkeuriger te volgen.
als u een orgaantransplantaat, een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen. Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die
de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kan een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langdurige behandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en
regelmatig laten nakijken. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als dit
gebeurt, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Vertel het uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad, of als u een
voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met
bloedstolling, een leveraandoening, problemen met de schildklier, diabetes, of een hoge of lage
bloeddruk.
Vertel het uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of andere psychiatrische problemen,
verwardheid, bewusteloosheid, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging, of als u verslaafd bent
geweest (bijv. alcohol of drugs).
Vertel het uw arts als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
-
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
IntronA zal extra bijdragen aan de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen
en mogelijk sufheid veroorzaken. Vertel het daarom uw arts of apotheker over het gebruik van
alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
172
Vertel het uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u
andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft
waarvoor geen voorschrift nodig is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast
moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met hiv: Lactaatacidose en verslechterende leverfunctie zijn
bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een hiv-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en
leverinsufficiëntie verhogen. Uw arts zal toezien op verschijnselen van deze aard (lees zeker ook de
patiëntenbijsluiter van ribavirine). Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie
(laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u telbivudine met een gepegyleerd interferon-alfa-2a of een injecteerbaar interferonproduct
gebruikt, heeft u een hoger risico op perifere neuropathie (gevoelloosheid, tintelend en/of brandend
gevoel in de armen en/of benen). Ook kunnen deze voorvallen ernstiger zijn. Daarom mag de
combinatie van IntronA met telbivudine niet worden gebruikt.
Gebruikt u naast IntronA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dt u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken (geen
alcoholische dranken) om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. In onderzoeken bij drachtige
dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt. Het effect op de menselijke zwangerschap is
niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de
ongeboren baby toebrengen; daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale
maatregelen nemen met betrekking tot hun seksuele activiteiten als er een kans op zwangerschap is:
- als u een
meisje
of een
vrouw
in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve
zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere
maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt. U moet
een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende
4 maanden nadat de behandeling is gestopt. Dit kan worden besproken met uw arts.
- als u een
man
bent die ribavirine gebruikt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u
een condoom gebruikt. Dat verkleint de kans dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de
behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden na het einde
van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts. Als u een mannelijke patiënt bent, moet u
of uw partner een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en
gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel terechtkomt in de moedermelk. Geef daarom geen
borstvoeding als u IntronA gebruikt. Lees bij de combinatietherapie met ribavirine de desbetreffende
informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet of gebruik geen machines als u zich suf, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling
met dit geneesmiddel.
173
IntronA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,5
ml, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan
iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele
behoeften. De dosis zal veranderen afhankelijk van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd,
duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt. Doses die 3 keer per
week moeten worden toegediend, worden het best om de dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter
veranderen en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B: 5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen
- 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de
huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren
tot 18 jaar
- 3 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in
combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie: 2 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische myeloïde leukemie: 4-5 miljoen IE/m
2
dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom: 3 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Folliculair lymfoom: Als aanvullende therapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om
de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren: 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie: 20 miljoen IE/m
2
, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per
week gedurende een periode van 4 weken. Onderhoudsbehandeling: 10 miljoen IE/m
2
, 3 keer per
week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere
geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine). Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met
een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet
gebruiken. Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen op basis van uw
individuele behoeften. Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht
dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik. Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend
met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid. Als u zich dit geneesmiddel zelf
174
toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen. Gedetailleerde instructies
voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie rubriek
’
HOE INTRONA ZELF
TOE TE DIENEN
’
aan het einde van de bijsluiter).
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt
worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in
natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis
IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml
(0,9 %) natriumchlorideoplossing voor injectie in een PVC-zak of glazen fles voor intraveneus
gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag. IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5
of 7 keer per week), of driemaal per week, om de dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en
vrijdag. Interferonen kunnen ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft. Overschrijd de aanbevolen dosis
niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u zich de behandeling zelf toedient, of als u de verzorger bent van een kind dat IntronA in
combinatie met ribavirine gebruikt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet
de behandeling zoals gewoonlijk voort. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een
dosis vergeet, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis. Raadpleeg uw arts
of apotheker indien nodig.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Hoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als
ze voorkomen.
Psychiatrische effecten en het centrale zenuwstelsel:
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met
ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van
anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen). Sommige
patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd. Zorg ervoor dat u met spoed hulp zoekt zodra u
opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven
op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer
ze een behandeld worden met IntronA en ribavirine. Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek met
175
spoed behandeling als ze ongebruikelijke gedragsverschijnselen vertonen, zich depressief voelen of
het gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Groei en ontwikkeling (kinderen en jongeren tot 18 jaar):
Tijdens de 1 jaar durende behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine, waren er kinderen en
jongeren tot 18 jaar die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Sommige kinderen bereikten niet hun geraamde lengte binnen 10-12 jaar na het beëindigen van de
behandeling.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts
onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis:
-
zwelling van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt
hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen. Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische
reactie op IntronA heeft gehad. Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het
ziekenhuis opgenomen moet worden. Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt:
-
pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag;
kortademigheid, verwardheid, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend
gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (toevallen); slaap-, denk- of concentratieproblemen,
gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag
of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of
teerachtige ontlasting; bloed in de ontlasting of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke
gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken
behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of
stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren
van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen. Uw arts zal uw
bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode
bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die voor de bloedstolling
zorgen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn. Matige en meestal
omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen, witte bloedcellen, rode bloedcellen en
plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts,
vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/stijfheid krijgen. Uw arts kan u
aanraden om paracetamol te nemen als u deze verschijnselen heeft.
Mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld zijn gerangschikt naar hoe vaak ze voorkomen:
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen:
pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid,
veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, misselijkheid, virale infectie, depressie,
emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid,
rillingen/stijfheid, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn,
176
gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakte, stemmingswisselingen, hoesten (soms zwaar),
kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het
skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het
aantal witte bloedcellen. Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en
gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen:
dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren,
plotselinge roodheid van gezicht en hals (flushing), menstruatiestoornissen, minder zin in seks,
problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood
tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex
(koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, brandend maagzuur (dyspepsie), verstopping,
vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen,
bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis
(
’
rood oog
’
), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte
neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, problemen met de
huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te
plassen, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen:
bacteriële infectie, tintelend/prikkelend gevoel en pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Zelden gemelde bijwerkingen:
longontsteking.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen:
lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen,
zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie (bloedarmoede door tekort aan rode
bloedlichaampjes).
Pure red cell aplasia,
een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld. Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede
(anemie), waarvan de verschijnselen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies,
pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld. Bewustzijnsverlies
kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij ouderen die hoge doses toegediend kregen. Gevallen van
beroerte (cerebrovasculaire accidenten) zijn gemeld. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
één van deze verschijnselen heeft.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is:
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen,
verandering in kleur van de tong, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute
overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (zwelling van de van
handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kunt slikken of ademen),
luchtpijpvernauwing (bronchoconstrictie) en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over het
gehele lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de
huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het
leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen
(stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en
opgewondenheid), congestief hartfalen, pericardiale effusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt
tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), longfibrose (vorming van littekenweefsel in de
longen) en reactivering van hepatitis B bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HBV-infectie
(opnieuw optreden van hepatitis B-infectie) gemeld met het gebruik van IntronA.
Pulmonale arteriële hypertensie
–
een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig zijn
vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de longen
voeren. Dit kan zich met name voordoen bij patiënten met risicofactoren zoals hiv-infectie of ernstige
177
leverproblemen (cirrose). De bijwerking kan op verscheidene tijdstippen tijdens de behandeling
ontstaan, doorgaans enkele maanden na aanvang van de behandeling met IntronA.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast beneden 25 °C
bewaard worden vóór gebruik. IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens
deze periode van zeven dagen. Als het geneesmiddel niet gebruikt wordt tijdens deze periode van
zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u veranderingen in het uiterlijk van IntronA bemerkt.
Al het ongebruikte geneesmiddel dient te worden vernietigd na het opzuigen van de dosis.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is recombinant interferon-alfa-2b. Elke injectieflacon bevat
5 miljoen IE in 0,5 ml oplossing.
-
De andere stoffen in dit middel zijn watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol,
polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.
IntronA is beschikbaar in vier verschillende verpakkingsgrootten:
-
-
-
-
Verpakking met 1 injectieflacon
Verpakking met 1 injectieflacon, 1 injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
Verpakking met 6 injectieflacons, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
6 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
178
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44824000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
179
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
180
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een losse injectienaald
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
-
-
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
een spuit (bijvoorbeeld 1 ml);
een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor injectie onder de huid;
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de
bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Raak de bovenzijde van de spuit niet aan. Neem de naald en zet deze
stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af.
181
Neem met één hand een huidplooi vast. Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing
door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald recht uit de huid. Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van
injectie, indien nodig, gedurende enkele seconden. Masseer de injectieplaats niet. Als u bloedt, breng
dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Gooi
de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
182
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
IntronA 10 miljoen IE/ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te
verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van
het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden,
inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom,
carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of
C; dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren tot
18 jaar bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige hartaandoening.
-
U heeft een slechte nier- of leverfunctie.
-
U heeft een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte.
-
U heeft hepatitis en u werd recentelijk behandeld met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison-achtig
geneesmiddel).
-
U heeft een voorgeschiedenis van toevallen (stuipen/convulsies).
-
U heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, of u heeft een orgaantransplantatie
gehad en u gebruikt een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem
helpt bij de bescherming tegen infectie).
183
-
-
U heeft een schildklieraandoening die niet goed onder controle is.
U wordt
met telbivudine behandeld (zie rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar:
-
U had ernstige zenuw- of mentale problemen, zoals zware depressie of zelfmoordgedachten.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
-
als u zw
anger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie rubriek ‘Zwangerschap,
borstvoeding en vruchtbaarheid’).
-
als u wordt behandeld voor een psychische aandoening of in het verleden behandeld bent voor een
andere zenuw- of geestesziekte, waaronder depressie (zoals gevoelens van droevigheid,
neerslachtigheid) of zelfmoordneigingen of moorddadig gedrag (zie rubriek
4 ‘Mogelijke
bijwerkingen’).
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek ‘Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?’).
-
-
-
-
-
-
-
-
als u cirrose of andere leverproblemen heeft (andere dan hepatitis B of C).
als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren tijdens de behandeling met IntronA.
wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een grotere kans op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
als u verschijnselen krijgt van een verkoudheid of andere luchtweginfectie, zoals koorts, hoest
of ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
zoek onmiddellijk medische hulp als u verschijnselen krijgt van een ernstige allergische reactie
tijdens de behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
als u ook behandeld wordt voor
hiv (zie rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
als u momenteel een infectie met het hepatitis B-virus heeft of heeft gehad. Uw arts kan het dan
nodig vinden om u nauwkeuriger te volgen.
als u een orgaantransplantaat, een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen. Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die
de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kan een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langdurige behandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en
regelmatig laten nakijken. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als dit
gebeurt, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Vertel het uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad, of als u een
voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met
bloedstolling, een leveraandoening, problemen met de schildklier, diabetes, of een hoge of lage
bloeddruk.
Vertel het uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of andere psychiatrische problemen,
verwardheid, bewusteloosheid, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging, of als u verslaafd bent
geweest (bijv. alcohol of drugs).
Vertel het uw arts als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
-
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
IntronA zal extra bijdragen aan de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen
en mogelijk sufheid veroorzaken. Vertel het daarom uw arts of apotheker over het gebruik van
alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel het uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u
andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft
184
waarvoor geen voorschrift nodig is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast
moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met hiv: Lactaatacidose en verslechterende leverfunctie zijn
bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een hiv-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en
leverinsufficiëntie verhogen. Uw arts zal toezien op verschijnselen van deze aard (lees zeker ook de
patiëntenbijsluiter van ribavirine). Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie
(laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u telbivudine met een gepegyleerd interferon-alfa-2a of een injecteerbaar interferonproduct
gebruikt, heeft u een hoger risico op perifere neuropathie (gevoelloosheid, tintelend en/of brandend
gevoel in de armen en/of benen). Ook kunnen deze voorvallen ernstiger zijn. Daarom mag de
combinatie van IntronA met telbivudine niet worden gebruikt.
Gebruikt u naast IntronA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dt u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken (geen
alcoholische dranken) om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. In onderzoeken bij drachtige
dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt. Het effect op de menselijke zwangerschap is
niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de
ongeboren baby toebrengen; daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale
maatregelen nemen met betrekking tot hun seksuele activiteiten als er een kans op zwangerschap is:
- als u een
meisje
of een
vrouw
in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve
zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere
maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt. U moet
een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende
4 maanden nadat de behandeling is gestopt. Dit kan worden besproken met uw arts.
-als u een
man
bent die ribavirine gebruikt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u
een condoom gebruikt. Dat verkleint de kans dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de
behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden na het einde
van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts. Als u een mannelijke patiënt bent, moet u
of uw partner een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en
gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel terechtkomt in de moedermelk. Geef daarom geen
borstvoeding als u IntronA gebruikt. Lees bij de combinatietherapie met ribavirine de desbetreffende
informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet of gebruik geen machines als u zich suf, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling
met dit geneesmiddel.
IntronA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 1 ml, d.
w.z.
in wezen ‘natriumvrij’.
185
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan
iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele
behoeften. De dosis zal veranderen afhankelijk van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd,
duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt. Doses die 3 keer per
week moeten worden toegediend, worden het best om de dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter
veranderen en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B: 5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen
- 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de
huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren
tot 18 jaar
- 3 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in
combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie: 2 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische myeloïde leukemie: 4-5 miljoen IE/m
2
dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom: 3 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Folliculair lymfoom: Als aanvullende therapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om
de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren: 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie: 20 miljoen IE/m
2
, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per
week gedurende een periode van 4 weken. Onderhoudsbehandeling: 10 miljoen IE/m
2
, 3 keer per
week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere
geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine). Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met
een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet
gebruiken. Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen op basis van uw
individuele behoeften. Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht
dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik. Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend
met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid. Als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen. Gedetailleerde instructies
voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie rubriek
’
HOE INTRONA ZELF
TOE TE DIENEN
’
aan het einde van de bijsluiter).
186
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt
worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in
natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis
IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml
(0,9 %) natriumchlorideoplossing voor injectie in een PVC-zak of glazen fles voor intraveneus
gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag. IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5
of 7 keer per week), of driemaal per week, om de dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en
vrijdag. Interferonen kunnen ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft. Overschrijd de aanbevolen dosis
niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u zich de behandeling zelf toedient, of als u de verzorger bent van een kind dat IntronA in
combinatie met ribavirine gebruikt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet
de behandeling zoals gewoonlijk voort. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een
dosis vergeet, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis. Raadpleeg uw arts
of apotheker indien nodig.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Hoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als
ze voorkomen.
Psychiatrische effecten en het centrale zenuwstelsel:
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met
ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van
anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen). Sommige
patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd. Zorg ervoor dat u met spoed hulp zoekt zodra u
opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven
op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer
ze behandeld worden met IntronA en ribavirine. Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek met spoed
behandeling als ze ongebruikelijke gedragsverschijnselen vertonen, zich depressief voelen of het
gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
187
Groei en ontwikkeling (kinderen en jongeren tot 18 jaar):
Tijdens de 1 jaar durende behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine, waren er kinderen en
jongeren tot 18 jaar die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Sommige kinderen bereikten niet hun geraamde lengte binnen 10-12 jaar na het beëindigen van de
behandeling.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts
onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis:
zwelling van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt
hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen. Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische
reactie op IntronA heeft gehad. Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het
ziekenhuis opgenomen moet worden. Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt:
pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag;
kortademigheid, verwardheid, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend
gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (toevallen); slaap-, denk- of concentratieproblemen,
gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag
of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of
teerachtige ontlasting; bloed in de ontlasting of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke
gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken
behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of
stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren
van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen. Uw arts zal uw
bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode
bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die voor de bloedstolling
zorgen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn. Matige en meestal
omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen, witte bloedcellen, rode bloedcellen en
plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts,
vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/stijfheid krijgen. Uw arts kan u
aanraden om paracetamol te nemen als u deze verschijnselen heeft.
Mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld zijn gerangschikt naar hoe vaak ze voorkomen:
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen:
pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid,
veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, misselijkheid, virale infectie, depressie,
emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid,
rillingen/stijfheid, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn,
gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakte, stemmingswisselingen, hoesten (soms zwaar),
kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het
skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het
188
aantal witte bloedcellen. Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en
gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen:
dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren,
plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder zin in seks,
problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood
tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex
(koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, brandend maagzuur (dyspepsie), verstopping,
vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen,
bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis
(
’
rood oog
’
), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte
neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, problemen met de
huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te
plassen, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen:
bacteriële infectie, tintelend/prikkelend gevoel en pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Zelden gemelde bijwerkingen:
longontsteking.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen:
lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen,
zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie (bloedarmoede door tekort aan rode
bloedlichaampjes).
Pure red cell aplasia,
een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld. Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede
(anemie), waarvan de verschijnselen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies,
pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld. Bewustzijnsverlies
kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij ouderen die hoge doses toegediend kregen. Gevallen van
beroerte (cerebrovasculaire accidenten) zijn gemeld. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
één van deze verschijnselen heeft.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is:
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen,
verandering in kleur van de tong, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute
overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (zwelling van de handen,
voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kunt slikken of ademen),
luchtpijpvernauwing (bronchoconstrictie) en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over het
gehele lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de
huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het
leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen
(stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en
opgewondenheid), congestief hartfalen, pericardiale effusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt
tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), longfibrose (vorming van littekenweefsel in de
longen) en reactivering van hepatitis B bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HBV-infectie
(opnieuw optreden van hepatitis B-infectie) gemeld met het gebruik van IntronA.
Pulmonale arteriële hypertensie
–
een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig zijn
vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de longen
voeren. Dit kan zich met name voordoen bij patiënten met risicofactoren zoals hiv-infectie of ernstige
leverproblemen (cirrose). De bijwerking kan op verscheidene tijdstippen tijdens de behandeling
ontstaan, doorgaans enkele maanden na aanvang van de behandeling met IntronA.
189
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast beneden 25 °C
bewaard worden vóór gebruik. IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens
deze periode van zeven dagen. Als het geneesmiddel niet gebruikt wordt tijdens deze periode van
zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u veranderingen in het uiterlijk van IntronA bemerkt.
Al het ongebruikte geneesmiddel dient te worden vernietigd na het opzuigen van de dosis.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is recombinant interferon-alfa-2b. Elke injectieflacon bevat
10 miljoen IE in 1 ml oplossing.
-
De andere stoffen in dit middel zijn watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol,
polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen.
IntronA is beschikbaar in vier verschillende verpakkingsgrootten:
-
Verpakking met 1 injectieflacon
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 1 injectiespuit van 2 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
-
Verpakking met 6 injectieflacons, 6 injectiespuiten van 2 ml, 6 injectienaalden en
6 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 2 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
190
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +35
9 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Če
ská republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44824000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
191
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
192
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een losse naald
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
-
-
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
een spuit (bijvoorbeeld 2 ml);
een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor injectie onder de huid;
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de
bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Raak de bovenzijde van de spuit niet aan. Neem de naald en zet deze
stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af.
193
Neem met één hand een huidplooi vast. Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing
door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald recht uit de huid. Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van
injectie, indien nodig, gedurende enkele seconden. Masseer de injectieplaats niet. Als u bloedt, breng
dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Gooi
de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer.
194
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
IntronA 18 miljoen IE/3 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te
verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van
het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden,
inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom,
carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of
C; dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren tot
18 jaar bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige hartaandoening.
-
U heeft een slechte nier- of leverfunctie.
-
U heeft een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte.
-
U heeft hepatitis en u werd recentelijk behandeld met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison-achtig
geneesmiddel).
-
U heeft een voorgeschiedenis van toevallen (stuipen/convulsies).
-
U heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, of u heeft een orgaantransplantatie
gehad en u gebruikt een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem
helpt bij de bescherming tegen infectie).
195
-
-
U heeft een schildklieraandoening die niet goed onder controle is.
U wordt m
et telbivudine behandeld (zie rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar:
-
U had ernstige zenuw- of mentale problemen, zoals zware depressie of zelfmoordgedachten.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
-
als u zwanger be
nt of als u van plan bent zwanger te worden (zie rubriek ‘Zwangerschap,
borstvoeding en vruchtbaarheid’).
-
als u wordt behandeld voor een psychische aandoening of in het verleden behandeld bent voor een
andere zenuw- of geestesziekte, waaronder depressie (zoals gevoelens van droevigheid,
neerslachtigheid) of zelfmoordneigingen of moorddadig gedrag (zie rubriek
4 ‘Mo
gelijke
bijwerkingen’).
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek ‘Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?’).
-
-
-
-
-
-
-
-
als u cirrose of andere leverproblemen heeft (andere dan hepatitis B of C).
als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren tijdens de behandeling met IntronA.
wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een grotere kans op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
als u verschijnselen krijgt van een verkoudheid of andere luchtweginfectie, zoals koorts, hoest
of ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
zoek onmiddellijk medische hulp als u verschijnselen krijgt van een ernstige allergische reactie
tijdens de behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
als u ook behandeld wordt voor hiv (
zie rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
als u momenteel een infectie met het hepatitis B-virus heeft of heeft gehad. Uw arts kan het dan
nodig vinden om u nauwkeuriger te volgen.
als u een orgaantransplantaat, een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen. Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die
de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kan een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langdurige behandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en
regelmatig laten nakijken. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als dit
gebeurt, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Vertel het uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad, of als u een
voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met
bloedstolling, een leveraandoening, problemen met de schildklier, diabetes, of een hoge of lage
bloeddruk.
Vertel het uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of andere psychiatrische problemen,
verwardheid, bewusteloosheid, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging, of als u verslaafd bent
geweest (bijv. alcohol of drugs).
Vertel het uw arts als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
-
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
IntronA zal extra bijdragen aan de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen
en mogelijk sufheid veroorzaken. Vertel het daarom uw arts of apotheker over het gebruik van
alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel het uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u
andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft
196
waarvoor geen voorschrift nodig is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast
moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met hiv: Lactaatacidose en verslechterende leverfunctie zijn
bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een hiv-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en
leverinsufficiëntie verhogen. Uw arts zal toezien op verschijnselen van deze aard (lees zeker ook de
patiëntenbijsluiter van ribavirine). Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie
(laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u telbivudine met een gepegyleerd interferon-alfa-2a of een injecteerbaar interferonproduct
gebruikt, heeft u een hoger risico op perifere neuropathie (gevoelloosheid, tintelend en/of brandend
gevoel in de armen en/of benen). Ook kunnen deze voorvallen ernstiger zijn. Daarom mag de
combinatie van IntronA met telbivudine niet worden gebruikt.
Gebruikt u naast IntronA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dt u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken (geen
alcoholische dranken) om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. In onderzoeken bij drachtige
dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt. Het effect op de menselijke zwangerschap is
niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de
ongeboren baby toebrengen; daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale
maatregelen nemen met betrekking tot hun seksuele activiteiten als er een kans op zwangerschap is:
- als u een
meisje
of een
vrouw
in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve
zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere
maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt. U moet
een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende
4 maanden nadat de behandeling is gestopt. Dit kan worden besproken met uw arts.
-als u een
man
bent die ribavirine gebruikt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u
een condoom gebruikt. Dat verkleint de kans dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de
behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nahet einde van
de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts. Als u een mannelijke patiënt bent, moet u of
uw partner een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en
gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel terechtkomt in de moedermelk. Geef daarom geen
borstvoeding als u IntronA gebruikt. Lees bij de combinatietherapie met ribavirine de desbetreffende
informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet of gebruik geen machines als u zich suf, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling
met dit geneesmiddel.
IntronA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 3 ml,
d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.
197
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan
iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele
behoeften. De dosis zal veranderen afhankelijk van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd,
duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt. Doses die 3 keer per
week moeten worden toegediend, worden het best om de dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter
veranderen en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B: 5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen
- 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de
huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren
tot 18 jaar
- 3 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in
combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie: 2 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische myeloïde leukemie: 4-5 miljoen IE/m
2
dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom: 3 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Folliculair lymfoom: Als aanvullende therapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om
de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren: 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie: 20 miljoen IE/m
2
, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per
week gedurende een periode van 4 weken. Onderhoudsbehandeling: 10 miljoen IE/m
2
, 3 keer per
week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere
geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine). Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met
een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet
gebruiken. Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen op basis van uw
individuele behoeften. Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht
dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik. Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend
met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid. Als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen. Gedetailleerde instructies
voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie rubriek
’
HOE INTRONA ZELF
TOE TE DIENEN
’
aan het einde van de bijsluiter).
198
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt
worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in
natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis
IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml
(0,9 %) natriumchlorideoplossing voor injectie in een PVC-zak of glazen fles voor intraveneus
gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag. IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5
of 7 keer per week), of driemaal per week, om de dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en
vrijdag. Interferonen kunnen ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft. Overschrijd de aanbevolen dosis
niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u zich de behandeling zelf toedient, of als u de verzorger bent van een kind dat IntronA in
combinatie met ribavirine gebruikt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet
de behandeling zoals gewoonlijk voort. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een
dosis vergeet, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis. Raadpleeg uw arts
of apotheker indien nodig.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Hoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als
ze voorkomen.
Psychiatrische effecten en het centrale zenuwstelsel:
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met
ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van
anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen). Sommige
patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd. Zorg ervoor dat u met spoed hulp zoekt zodra u
opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven
op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer
ze behandeld worden met IntronA en ribavirine. Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek met spoed
behandeling als ze ongebruikelijke gedragsverschijnselen vertonen, zich depressief voelen of het
gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
199
Groei en ontwikkeling (kinderen en jongeren tot 18 jaar):
Tijdens de 1 jaar durende behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine, waren er kinderen en
jongeren tot 18 jaar die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Sommige kinderen bereikten niet hun geraamde lengte binnen 10-12 jaar na het beëindigen van de
behandeling.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts
onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis:
-
zwelling van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt
hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen. Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische
reactie op IntronA heeft gehad. Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het
ziekenhuis opgenomen moet worden. Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt:
-
pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag;
kortademigheid, verwardheid, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend
gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (toevallen); slaap-, denk- of concentratieproblemen,
gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag
of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of
teerachtige ontlasting; bloed in de ontlasting of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke
gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken
behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of
stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren
van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen. Uw arts zal uw
bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode
bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die voor de bloedstolling
zorgen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn. Matige en meestal
omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen, witte bloedcellen, rode bloedcellen en
plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts,
vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/stijfheid krijgen. Uw arts kan u
aanraden om paracetamol te nemen als u deze verschijnselen heeft.
Mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld zijn gerangschikt naar hoe vaak ze voorkomen:
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen:
pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid,
veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, misselijkheid, virale infectie, depressie,
emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid,
rillingen/stijfheid, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn,
gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakte, stemmingswisselingen, hoesten (soms zwaar),
kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het
skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het
200
aantal witte bloedcellen. Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en
gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen:
dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren,
plotselinge roodheid van gezicht en hals (flushing), menstruatiestoornissen, minder zin in seks,
problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood
tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex
(koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, brandend maagzuur (dyspepsie), verstopping,
vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen,
bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis
(
’
rood oog
’
), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte
neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, problemen met de
huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te
plassen, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen:
bacteriële infectie, tintelend/prikkelend gevoel en pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Zelden gemelde bijwerkingen:
longontsteking.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen:
lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen,
zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie (bloedarmoed door tekort aan rode
bloedlichaampjes).
Pure red cell aplasia,
een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld. Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede
(anemie), waarvan de verschijnselen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies,
pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld. Bewustzijnsverlies
kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij ouderen die hoge doses toegediend kregen. Gevallen van
beroerte (cerebrovasculaire accidenten) zijn gemeld. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
één van deze verschijnselen heeft.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is:
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen,
verandering in kleur van de tong, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute
overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (zwelling van de handen,
voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kunt slikken of ademen),
luchtpijpvernauwing (bronchoconstrictie) en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over het
gehele lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de
huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het
leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen
(stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en
opgewondenheid), congestief hartfalen, pericardiale effusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt
tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), longfibrose (vorming van littekenweefsel in de
longen) en reactivering van hepatitis B bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HBV-infectie
(opnieuw optreden van hepatitis B-infectie) gemeld met het gebruik van IntronA.
Pulmonale arteriële hypertensie
–
een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig zijn
vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de longen
voeren. Dit kan zich met name voordoen bij patiënten met risicofactoren zoals hiv-infectie of ernstige
leverproblemen (cirrose). De bijwerking kan op verscheidene tijdstippen tijdens de behandeling
ontstaan, doorgaans enkele maanden na aanvang van de behandeling met IntronA.
201
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast beneden 25 °C
bewaard worden vóór gebruik. IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens
deze periode van zeven dagen. Als het geneesmiddel niet gebruikt wordt tijdens deze periode van
zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Eenmaal geopend, kan het geneesmiddel maximum 28 dagen bewaard worden bij 2 °C - 8 °C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u veranderingen in het uiterlijk van IntronA bemerkt.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is recombinant interferon-alfa-2b. Elke injectieflacon bevat
18 miljoen IE in 3 ml oplossing.
-
De andere stoffen in dit middel zijn watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol,
polysorbaat 80 en water voor injecties.
-
Eén ml oplossing bevat 6 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Hoe ziet IntronA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.
IntronA is beschikbaar in negen verschillende verpakkingsgrootten:
-
-
-
-
-
-
-
-
Verpakking van 1 injectieflacon
Verpakking van 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 12 reinigingsdoekjes
Verpakking van 2 injectieflacons
Verpakking van 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 24 reinigingsdoekjes
Verpakking van 12 injectieflacons
Verpakking van 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden en
144 reinigingsdoekjes
202
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 144 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44824000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
203
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
204
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een losse injectienaald
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
-
-
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
een spuit (bijvoorbeeld 1 ml);
een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor injectie onder de huid;
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen
bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje
schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Raak de bovenzijde van de spuit niet aan. Neem de naald en zet deze
stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
205
Volume (ml)
Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA 18 miljoen IE/3 ml
oplossing voor injectie of voor infusie
0,25
0,5
1
1,5
2
2,5
3
1,5
3
6
9
12
15
18
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast. Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing
door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald recht uit de huid. Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van
injectie, indien nodig, gedurende enkele seconden. Masseer de injectieplaats niet. Als u bloedt, breng
dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Gooi
de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer. Gebruikt u de multi-dosis
injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
206
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een bevestigde naald en naaldbeschermhuls
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
-
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
een spuit van 1 ml met een bevestigde naald en een naaldbeschermingsmechanisme (BD
SafetyGlide
spuit);
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen
bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje
schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Draai de veiligheidsarm van het naaldbeschermingsmechanisme
zover als nodig is om de schaal af te kunnen lezen of om een injectie onder een lage hoek mogelijk te
maken (uitlijning met de schuine kant van de naald).
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts is voorgeschreven.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit (figuur A).
Figuur A
207
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
Volume (ml)
Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA 18 miljoen IE/3 ml
oplossing voor injectie of voor infusie
0,25
0,5
1
1,5
2
2,5
3
1,5
3
6
9
12
15
18
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: deze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af. Het naaldbeschermingsmechanisme kan
gedraaid worden om eenvoudiger te kunnen injecteren (Figuur B).
208
Figuur B
Neem met één hand een huidplooi vast. Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing
door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te duwen (figuur C).
Figuur C
Trek de naald recht uit de huid. Druk indien nodig, gedurende enkele seconden, met een klein
verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie. Masseer de injectieplaats niet. Als u bloedt,
breng dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Na het
verwijderen van de spuit moet het veiligheidsmechanisme geactiveerd worden door de veiligheidsarm
helemaal naar voren te schuiven totdat de veiligheidsarm helemaal is verlengd en de punt van de naald
is afgedekt (figuur D). Kijk ter controle of de veiligheidsarm helemaal is verlengd en de punt van de
naald is afgedekt. Als u het veiligheidsmechanisme niet kunt activeren, gooi de spuit dan direct weg in
een goedgekeurde naaldencontainer. Gooi de spuit met bevestigde naald voorzichtig weg in een
gesloten naaldencontainer. Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de
injectieflacon terug in de koelkast legt.
209
Figuur D
Erkende vertegenwoordiger:
BD, Laagstraat 57, B-9140
Temse, België
210
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te
verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van
het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden,
inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom,
carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of
C; dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren tot
18 jaar bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige hartaandoening.
-
U heeft een slechte nier- of leverfunctie.
-
U heeft een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte.
-
U heeft hepatitis en u werd recentelijk behandeld met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison-achtig
geneesmiddel).
-
U heeft een voorgeschiedenis van toevallen (stuipen/convulsies).
-
U heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, of u heeft een orgaantransplantatie
gehad en u gebruikt een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem
helpt bij de bescherming tegen infectie).
211
-
-
U heeft een schildklieraandoening die niet goed onder controle is.
U wordt
met telbivudine behandeld (zie rubriek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar:
-
U had ernstige zenuw- of mentale problemen, zoals zware depressie of zelfmoordgedachten.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
-
als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te wo
rden (zie rubriek ‘Zwangerschap,
borstvoeding en vruchtbaa
rheid’).
-
als u wordt behandeld voor een psychische aandoening of in het verleden behandeld bent voor een
andere zenuw- of geestesziekte, waaronder depressie (zoals gevoelens van droevigheid,
neerslachtigheid) of zelfmoordneigingen of moorddadig gedrag (zie rubriek
4 ‘Mo
gelijke
bijwerkingen’).
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek ‘Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?’).
-
-
-
-
-
-
-
-
als u cirrose of andere leverproblemen heeft (andere dan hepatitis B of C).
als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren tijdens de behandeling met IntronA.
wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een grotere kans op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
als u verschijnselen krijgt van een verkoudheid of andere luchtweginfectie, zoals koorts, hoest
of ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
zoek onmiddellijk medische hulp als u verschijnselen krijgt van een ernstige allergische reactie
tijdens de behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
als u ook behandeld wordt voor hiv (zie rubr
iek ‘Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?’).
als u momenteel een infectie met het hepatitis B-virus heeft of heeft gehad. Uw arts kan het dan
nodig vinden om u nauwkeuriger te volgen.
als u een orgaantransplantaat, een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen. Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die
de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kan een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langdurige behandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en
regelmatig laten nakijken. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als dit
gebeurt, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Vertel het uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad, of als u een
voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met
bloedstolling, een leveraandoening, problemen met de schildklier, diabetes, of een hoge of lage
bloeddruk.
Vertel het uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen,
verwardheid, bewusteloosheid, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging, of als u verslaafd bent
geweest (bijv. alcohol of drugs).
Vertel het uw arts als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
-
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
IntronA zal extra bijdragen aan de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen
en mogelijk sufheid veroorzaken. Vertel het daarom uw arts of apotheker over het gebruik van
alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel het uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u
andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft
212
waarvoor geen voorschrift nodig is, omdat de dosis van sommige geneesmiddelen soms aangepast
moet worden als u behandeld wordt met IntronA.
Patiënten die eveneens besmet zijn met hiv: Lactaatacidose en verslechterende leverfunctie zijn
bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een hiv-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en
leverinsufficiëntie verhogen. Uw arts zal toezien op verschijnselen van deze aard (lees zeker ook de
patiëntenbijsluiter van ribavirine). Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie
(laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u telbivudine met een gepegyleerd interferon-alfa-2a of een injecteerbaar interferonproduct
gebruikt, heeft u een hoger risico op perifere neuropathie (gevoelloosheid, tintelend en/of brandend
gevoel in de armen en/of benen). Ook kunnen deze voorvallen ernstiger zijn. Daarom mag de
combinatie van IntronA met telbivudine niet worden gebruikt.
Gebruikt u naast IntronA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken (geen
alcoholische dranken) om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. In onderzoeken bij drachtige
dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt. Het effect op de menselijke zwangerschap is
niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de
ongeboren baby toebrengen; daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale
maatregelen nemen met betrekking tot hun seksuele activiteiten als er een kans op zwangerschap is:
- als u een
meisje
of een
vrouw
in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve
zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere
maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt. U moet
een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende
4 maanden nadat de behandeling is gestopt. Dit kan worden besproken met uw arts.
- als u een
man
bent die ribavirine gebruikt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u
een condoom gebruikt. Dat verkleint de kans dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de
behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden na het einde
van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts. Als u een mannelijke patiënt bent, moet u
of uw partner een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en
gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel terechtkomt in de moedermelk. Geef daarom geen
borstvoeding als u IntronA gebruikt. Lees bij de combinatietherapie met ribavirine de desbetreffende
informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet of gebruik geen machines als u zich suf, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling
met dit geneesmiddel.
IntronA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 2,5 ml, d.w.z. in
wezen ‘natriumvrij’.
213
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts heeft IntronA voor u en
uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele
behoeften. De dosis zal veranderen afhankelijk van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd,
duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt. Doses die 3 keer per
week moeten worden toegediend, worden het best om de dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter
veranderen en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B: 5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische hepatitis C:
Volwassenen
- 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de
huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen.
Kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren
tot 18 jaar
- 3 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in
combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie: 2 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische myeloïde leukemie: 4-5 miljoen IE/m
2
dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom: 3 miljoen IE/m
2
, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Folliculair lymfoom: Als aanvullende therapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om
de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren: 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie: 20 miljoen IE/m
2
, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per
week gedurende een periode van 4 weken. Onderhoudsbehandeling: 10 miljoen IE/m
2
, 3 keer per
week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere
geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine). Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met
een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet
gebruiken. Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen op basis van uw
individuele behoeften. Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht
dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik. Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend
met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid. Als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen. Gedetailleerde instructies
voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie rubriek
’
HOE INTRONA ZELF
TOE TE DIENEN
’
aan het einde van de bijsluiter).
214
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt
worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in
natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis
IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml
(0,9 %) natriumchlorideoplossing voor injectie in een PVC-zak of glazen fles voor intraveneus
gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag. IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5
of 7 keer per week), of driemaal per week, om de dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en
vrijdag. Interferonen kunnen ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft. Overschrijd de aanbevolen dosis
niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u zich de behandeling zelf toedient, of als u de verzorger bent van een kind dat IntronA in
combinatie met ribavirine gebruikt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet
de behandeling zoals gewoonlijk voort. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een
dosis vergeet, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis. Raadpleeg uw arts
of apotheker indien nodig.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Hoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als
ze voorkomen.
Psychiatrische effecten en het centrale zenuwstelsel:
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met
ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van
anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen). Sommige
patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd. Zorg ervoor dat u met spoed hulp zoekt zodra u
opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven
op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer
ze behandeld worden met IntronA en ribavirine. Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek met spoed
behandeling als ze ongebruikelijke gedragsverschijnselen vertonen, zich depressief voelen of het
gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
215
Groei en ontwikkeling (kinderen en jongeren tot 18 jaar):
Tijdens de 1 jaar durende behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine, waren er kinderen en
jongeren tot 18 jaar die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Sommige kinderen bereikten niet hun geraamde lengte binnen 10-12 jaar na het beëindigen van de
behandeling.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts
onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis:
-
zwelling van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt
hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen. Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische
reactie op IntronA heeft gehad. Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het
ziekenhuis opgenomen moet worden. Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt:
-
pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag;
kortademigheid, verwardheid, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend
gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (toevallen); slaap-, denk- of concentratieproblemen,
gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag
of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of
teerachtige ontlasting; bloed in de ontlasting of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke
gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken
behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of
stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren
van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen. Uw arts zal uw
bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode
bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die voor de bloedstolling
zorgen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn. Matige en meestal
omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen, witte bloedcellen, rode bloedcellen en
plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts,
vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/stijfheid krijgen. Uw arts kan u
aanraden om paracetamol te nemen als u deze verschijnselen heeft.
Mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld zijn gerangschikt naar hoe vaak ze voorkomen:
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen:
pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid,
veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, misselijkheid, virale infectie, depressie,
emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid,
rillingen/stijfheid, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn,
gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakte, stemmingswisselingen, hoesten (soms zwaar),
kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het
skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het
216
aantal witte bloedcellen. Sommige kinderen ondervonden een daling in de groeisnelheid (lengte en
gewicht).
Vaak gemelde bijwerkingen:
dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren,
plotselinge roodheid van gezicht en hals (flushing), menstruatiestoornissen, minder zin in seks,
problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood
tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex
(koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, brandend maagzuur (dyspepsie), verstopping,
vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen,
bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis
(
’
rood oog
’
), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte
neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, problemen met de
huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te
plassen, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen:
bacteriële infectie, tintelend/prikkelend gevoel en pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Zelden gemelde bijwerkingen:
longontsteking.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen:
lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen,
zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie (bloedarmoede door tekort aan rode
bloedlichaampjes).
Pure red cell aplasia,
een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld. Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede
(anemie), waarvan de verschijnselen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies,
pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld. Bewustzijnsverlies
kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij ouderen die hoge doses toegediend kregen. Gevallen van
beroerte (cerebrovasculaire accidenten) zijn gemeld. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
één van deze verschijnselen heeft.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is:
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen,
verandering in kleur van de tong, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute
overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (zwelling van de handen,
voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kunt slikken of ademen),
luchtpijpvernauwing (bronchoconstrictie) en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over het
gehele lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de
huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het
leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen
(stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en
opgewondenheid), congestief hartfalen, pericardiale effusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt
tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), longfibrose (vorming van littekenweefsel in de
longen) en reactivering van hepatitis B bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HBV-infectie
(opnieuw optreden van hepatitis B-infectie) gemeld met het gebruik van IntronA.
Pulmonale arteriële hypertensie
–
een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig zijn
vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de longen
voeren. Dit kan zich met name voordoen bij patiënten met risicofactoren zoals hiv-infectie of ernstige
leverproblemen (cirrose). De bijwerking kan op verscheidene tijdstippen tijdens de behandeling
ontstaan, doorgaans enkele maanden na aanvang van de behandeling met IntronA.
217
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u IntronA?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast beneden 25 °C
bewaard worden vóór gebruik. IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens
deze periode van zeven dagen. Als het geneesmiddel niet gebruikt wordt tijdens deze periode van
zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Eenmaal geopend, kan het geneesmiddel maximum 28 dagen bewaard worden bij 2 °C - 8 °C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u veranderingen in het uiterlijk van IntronA bemerkt.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is recombinant interferon-alfa-2b. Elke injectieflacon bevat
25 miljoen IE in 2,5 ml oplossing.
-
De andere stoffen in dit middel zijn watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol,
polysorbaat 80 en water voor injecties.
-
Eén ml oplossing bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Hoe ziet IntronA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.
IntronA is beschikbaar in twaalf verschillende verpakkingsgrootten:
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Verpakking van 1 injectieflacon
Verpakking van 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 12 reinigingsdoekjes
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml en 12 reinigingsdoekjes
Verpakking van 2 injectieflacons
Verpakking van 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 24 reinigingsdoekjes
Verpakking met 2 injectieflacon, 12 injectiespuiten van 1 ml en 24 reinigingsdoekjes
Verpakking van 12 injectieflacons
218
-
-
-
Verpakking van 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden en
144 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 144 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml en 144 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká rep
ublika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44824000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
219
E
λλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Simi: +354 535 7000
Ιt
alia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
220
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
221
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een losse injectienaald
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
-
-
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
een spuit (bijvoorbeeld 1 ml);
een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor injectie onder de huid;
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen
bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje
schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Raak de bovenzijde van de spuit niet aan. Neem de naald en zet deze
stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
Volume (ml)
Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij gebruik
van IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml oplossing voor
injectie of voor infusie
0,25
0,5
1
1,5
2
2,5
2,5
5
10
15
20
25
222
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast. Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing
door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald recht uit de huid. Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van
injectie, indien nodig, gedurende enkele seconden. Masseer de injectieplaats niet. Als u bloedt, breng
dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Gooi
de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer. Gebruikt u de multi-dosis
injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
223
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een bevestigde naald
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
-
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
een spuit met een bevestigde naald voor injectie onder de huid;
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen
bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje
schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Verzeker u ervan dat de naald met de beschermdop stevig op de spuit
vastgezet is door te drukken terwijl de beschermdop gedraaid wordt.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts is voorgeschreven.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
224
Volume (ml)
Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml
oplossing voor injectie of voor infusie
0,25
0,5
1
1,5
2
2,5
2,5
5
10
15
20
25
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: deze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af. Neem met één hand een huidplooi vast. Houd
met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood. Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de
huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te
duwen. Trek de naald recht uit de huid. Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de
plaats van injectie, indien nodig, gedurende enkele seconden. Masseer de injectieplaats niet. Als u
bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Gooi
de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer. Gebruikt u de multi-dosis
injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
225
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een bevestigde naald en naaldbeschermhuls
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
-
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
een spuit van 1 ml met een bevestigde naald en een naaldbeschermingsmechanisme (BD
SafetyGlide
spuit);
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen
bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje
schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Draai de veiligheidsarm van het naaldbeschermingsmechanisme
zover als nodig is om de schaal af te kunnen lezen of om een injectie onder een lage hoek mogelijk te
maken (uitlijning met de schuine kant van de naald).
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts is voorgeschreven.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit (figuur A).
Figuur A
226
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
Volume (ml)
Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml
oplossing voor injectie of voor infusie
0,25
0,5
1
1,5
2
2,5
2,5
5
10
15
20
25
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: deze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af. Het naaldbeschermingsmechanisme kan
gedraaid worden om eenvoudiger te kunnen injecteren (figuur B).
227
Figuur B
Neem met één hand een huidplooi vast. Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing
door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te duwen (figuur C).
Figuur C
Trek de naald recht uit de huid. Druk indien nodig gedurende enkele seconden, met een klein
verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie. Masseer de injectieplaats niet. Als u bloedt,
breng dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Na het
verwijderen van de spuit moet het veiligheidsmechanisme geactiveerd worden door de veiligheidsarm
helemaal naar voren te schuiven totdat de veiligheidsarm helemaal is verlengd en de punt van de naald
is afgedekt (figuur D). Kijk ter controle of de veiligheidsarm helemaal is verlengd en de punt van de
naald is afgedekt. Als u het veiligheidsmechanisme niet kunt activeren, gooi de spuit dan direct weg in
een goedgekeurde naaldencontainer. Gooi de spuit met bevestigde naald voorzichtig weg in een
gesloten naaldencontainer. Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de
injectieflacon terug in de koelkast legt.
228
Figuur D
Erkende vertegenwoordiger:
BD, Laagstraat 57, B-9140
Temse, België
229
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 3 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon oplossing voor injectie of voor infusie bevat 3 miljoen IE recombinant interferon-
alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 0,5 ml oplossing.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde
hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van DNA van hepatitis B-virus (HBV-DNA) en hepatitis B-
antigeen (HBeAg)), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALAT)-spiegel en een histologisch
aangetoonde actieve leverinflammatie en/of -fibrose.
Chronische hepatitis C
Alvorens behandeling met IntronA te starten, zou aandacht gegeven moeten worden aan de resultaten
van klinische studies waarin IntronA wordt vergeleken met gepegyleerd interferon (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die
verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor hepatitis C-virus
RNA (HCV-RNA) (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten
IntronA, in combinatie met ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde
kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie,
die positief zijn voor HCV-RNA.
Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot volwassenheid is
bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte op
volwassen leeftijd.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken
te hebben (zie rubriek 4.4).
Haarcelleukemie
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is
bij de meerderheid van de behandelde patiënten. Een major cytogenetische respons wordt bepaald door
< 34 % Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons 34 % is, maar < 90 % Ph+
cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende
de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt
en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als
monotherapie.
Multipel myeloom
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50 %
vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase
verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of
gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast. Men spreekt van
een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa
(> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen
(gewichtsverlies > 10 %, pyrexie > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten),
splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom,
orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met `carcinoïdsyndroom'.
Maligne melanoom
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op
systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of
pathologische) betrokkenheid van lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Geschikte doseringsvorm
en sterkte moeten gekozen worden.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie,
pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen. In geval
van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert,
zet de behandeling met IntronA stop. Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de
arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de
andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-
DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis). Dit geldt
voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan
volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten
Een dosis van 3 miljoen IE/m2 IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend
in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine capsules voor de dosis van ribavirine-
capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie. Voor pediatrische
patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken, zie de Samenvatting van de
productkenmerken van ribavirine drank.).
Recidiverende patiënten (volwassenen)
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine. Op basis van de resultaten van het klinisch
onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden
behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten (volwassenen)
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine. IntronA alleen moet
toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
- IntronA in combinatie met ribavirine
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is
het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende
tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een
totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en
met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge
virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale
fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na
6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende
virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van
de behandeling).
- IntronA alleen
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie
van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Niet eerder behandelde patiënten (kinderen en adolescenten)
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen
en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten
Genotype 1: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar. Het is zeer onwaarschijnlijk dat
patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende
virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96 %). Het wordt
daarom aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met
IntronA/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling
vertoont van < 2 log10 ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen
in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.
Genotype 2/3: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Haarcelleukemie
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere
dag) voor patiënten met of zonder splenectomie. Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt
de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden
behandeling met IntronA. De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten,
bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen. Deze therapie dient te
worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m2, dagelijks subcutaan toegediend. Sommige
patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in
combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per
maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg). Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4
tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte
bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten
minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50 %
reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa-2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per
week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE,
subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden. CHOP-
of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP
(combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per
week (om de andere dag). Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van
5 miljoen IE vereist zijn. De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet
worden. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met
interferon-alfa-2b.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het
aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat
aminotransferase (ALAT/ASAT) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de
behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt. De behandeling met interferon-alfa-2b moet
hervat worden met 50 % van de voorgaande dosis. Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft
bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALAT/ASAT stijgt tot
> 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten
de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met
toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
-
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
-
Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
-
Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
-
Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
-
Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
-
Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn `corticosteroid withdrawal'.
-
Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
-
Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
-
Combinatie van IntronA met telbivudine.
Kinderen en adolescenten
-
Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS)
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging
werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na
stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden. Bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden
zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4 % versus 1 %)
tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling. Zoals bij
volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen
(bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid). Andere effecten op het CZS waaronder agressief
gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie,
verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische
stoornissen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van
deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische
behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of
indien zelfmoord- of moordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met
IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een
bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld
nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische
stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis
van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met verslavingsproblematiek:
Met HCV geïnfecteerde patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.),
hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische
stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Als behandeling met alfa-interferon bij deze
patiënten nodig wordt geacht, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op
mogelijk ander misbruik van stoffen zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld
voordat de therapie wordt ingesteld. Waar nodig moet een interdisciplinaire aanpak met een deskundige
uit de geestelijke gezondheidszorg of verslavingsspecialist worden overwogen om de patiënt te
beoordelen, behandelen en volgen. Patiënten moeten tijdens en zelfs na stopzetting van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd. Vroegtijdige interventie bij terugkeer of ontwikkeling van
psychiatrische stoornissen en verslaving wordt aanbevolen.
Kinderen en adolescenten: Groei en ontwikkeling (chronische hepatitis C)
Gedurende de combinatietherapie met interferon (standaard en gepegyleerd)/ribavirine, welke tot
48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, kwamen gewichtsverlies en
groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De langeretermijngegevens bij kinderen
behandeld met de combinatietherapie met standaard interferon/ribavirine wijzen ook op een
substantiële remming van de groei (> 15 percentiel daling in lengte percentiel vergeleken met de
uitgangswaarde) bij 21 % van de kinderen (n=20), ondanks dat de behandeling meer dan 5 jaar
geleden be ëindigd is. Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijk lengte op volwassen leeftijd
beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na beëindiging van de behandeling nog
steeds sprake was van een lengtevermindering van > 15 percentiel.
Geval per geval voordeel/risico beoordeling bij kinderen
Het verwachte voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de bevindingen
uit klinische studies over de veiligheid voor kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Het is belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte
op volwassen leeftijd.
-
Het risico dient afgewogen te worden tegen de eigenschappen van de aandoening van het kind,
zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit welke de
progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden (zoals hiv co-infectie), alsook prognostische
factoren voor de respons (HCV genotype en virale belasting).
Waar mogelijk dient het kind behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op
remming van de groei te verminderen. Er zijn geen gegevens over de langetermijneffecten op de
seksuele rijping.
Overgevoeligheidsreacties
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis)
op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA. Indien zich een
dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie. Bij
voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bijwerkingen zoals verlenging van de coagulatieparameters en leverabnormaliteiten
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in
sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd. IntronA verhoogt het risico op
leverdecompensatie en overlijden bij patiënten met cirrose.
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters
duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont,
moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en
symptomen verergeren.
Bij cirrotische patiënten dienen leverenzymen en leverfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden.
Hypotensie
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen. Een
ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Noodzaak tot hydratatie
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij
enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen. Vochttoediening kan dus
noodzakelijk zijn.
Pyrexie
Aangezien pyrexie geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld
gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende pyrexie
uitgesloten worden.
Patiënten met een verzwakte medische conditie
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie,
zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of
diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose. Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met
stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longziekten
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5). Bij elke patiënt die pyrexie, hoest,
dyspneu of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt
worden. Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van
Oculaire bijwerkingen
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de
retina, sereuze ablatio retinae en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen
gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek
moeten ondergaan. Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld
of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een
volledig oogonderzoek ondergaan. Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA
worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met
retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie. Het is aangeraden de behandeling met IntronA te
stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bewustzijnsdaling, coma en encefalopathie
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie,
vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden. Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam
een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag. Zeer zelden traden convulsies op na
behandeling met hoge doses IntronA.
Patiënten met reeds bestaande hartafwijkingen
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of
voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend
gevolgd worden. Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of
diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als
tijdens de behandeling. Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op
conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen. Er zijn
geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Patiënten met psoriasis en sarcoïdose
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose
verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als
het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Afstoting van nier- en levertransplantaten
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met
interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten
werd eveneens gemeld.
Auto-antilichamen en auto-immuunziekten
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met
alfa-interferonen. Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een
verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-
immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het
voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek
4.4
Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met
chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze
inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het
Gelijktijdige chemotherapie
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst)
leiden. Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de behandeling met het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel. De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen
zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk
voor IntronA en ook voor de gelijktijdig toegediende chemotherapeutica (zie rubriek 4.5). Als IntronA
wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Chronische hepatitis C
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de
studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is
behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk. Recente behandelingsrichtlijnen moeten
geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de
behandeling.
Monotherapie
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C
schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie. In klinische onderzoeken waarbij de behandeling
met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8 % van de patiënten schildklierafwijkingen. De afwijkingen
konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend. Bepaal de
serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische
hepatitis C met IntronA. Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld
worden met een conventionele behandeling. De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de
TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie. Controleer de TSH-
spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op
een mogelijke schildklierdisfunctie. In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met
IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen
worden gehouden. Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de
schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Bijkomende monitoring van de
schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten).
Bijkomende monitoring van de schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten
Ongeveer 12 % van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde
een verhoging van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Nog eens ongeveer 4 % vertoonde een
voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde. Vooraleer met een
behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een
schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen
de normale waarden kunnen behouden worden. Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de
behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine. Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd,
dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is
aangewezen. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen
van schildklierdisfunctie (bijv. TSH).
Gelijktijdige infectie met HCV/HBV
Gevallen van reactivatie van hepatitis B (sommige met ernstige consequenties) zijn gemeld bij
patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis B- en C-virus en behandeld zijn met
interferon. De frequentie van een dergelijke reactivatie lijkt laag te zijn.
Voorafgaand aan behandeling met interferon voor hepatitis C dienen alle patiënten op hepatitis B
gescreend te worden; patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten dan
zorgvuldig gecontroleerd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Dentale en periodontale stoornissen
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten
die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kon een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig
poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen. Bovendien is het mogelijk dat sommige
patiënten moeten braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien
grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling,
bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine)
moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en
vervolgens om de maand gedurende de behandeling. Indien ALAT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot
meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden
voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen. Tijdens deze verhoging
van de ALAT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd
worden: ALAT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte
bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks
worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubriek 4.6 en 5.3).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,5 ml, d.w.z. in wezen `natriumvrij'.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid
in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht. Voorzichtigheid is
geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve
middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden. Men moet hiermee rekening
houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden
gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline. Bij gelijktijdige behandeling
met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien
nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit
(ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Een klinisch onderzoek naar de combinatie van telbivudine, 600 mg/dag, met gepegyleerd interferon-
alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week subcutaan, wijst uit dat deze combinatie gepaard gaat met
een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze
voorvallen is niet bekend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5 van de Samenvatting van de productkenmerken
van telbivudine). Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van telbivudine in combinatie met
interferonen voor de behandeling van chronische hepatitis B niet aangetoond. Daarom is de
combinatie van IntronA met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico voor de mens is niet bekend. IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap
indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Combinatietherapie met ribavirine
Therapie met ribavirine is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Borstvoeding
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Combinatietherapie met ribavirine
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap. Men
moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van
mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine gebruiken. Vruchtbare vrouwen moeten
een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na
het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectief
anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde
van de behandeling (zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen
ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen
voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine
geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C
toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van
6 MIE/m²/week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m²/week bij melanoom) waren de frequentst
gerapporteerde bijwerkingen pyrexie, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie. Pyrexie en vermoeidheid
bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Volwassenen
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld
gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. Alle patiënten in deze
onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van
(aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische
onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld. De ernst
was in het algemeen licht tot matig. De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 1 zijn gebaseerd op de
ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen. Binnen de
systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende
categorieën worden gebruikt: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot
< 1/100); zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel
brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Faryngitis*, virale infectie*
Vaak:
Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis
Soms:
Bacteriële infectie
Zelden:
Pneumonie§, sepsis
Niet bekend:
Reactivatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig
geïnfecteerd zijn met HCV/HBV
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Leukopenie
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Niet bekend:
Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Immuunsysteemaandoeningen§
Zeer zelden:
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose
Niet bekend:
Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde
artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-
Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van
urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§
Zeer zelden:
Diabetes, verergerde diabetes
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst
Zeer zelden:
Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Psychische aandoeningen§
Zeer vaak:
Depressie, insomnia, angst, emotionele labiliteit*, agitatie,
zenuwachtigheid
Vaak:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido
Zelden:
Zelfmoordgedachten
Zeer zelden:
Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms
gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische
toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen§
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge
mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush,
somnolentie, smaakverandering
Soms:
Perifere neuropathie
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie,
convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Mononeuropathieën, coma§
Oogaandoeningen
Zeer vaak:
Wazig zien
Vaak:
Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in
het oog
Zelden:
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van
maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§,
neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of
gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Niet bekend:
Sereuze ablatio retinae
Vertigo, tinnitus
Zeer zelden:
Gehoorverlies, gehoorstoornis
Hartaandoeningen
Vaak:
Palpitaties, tachycardie
Soms:
Pericarditis
Zelden:
Cardiomyopathie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Niet bekend:
Congestief hartfalen, pericardiale effusie, aritmie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypertensie
Zeer zelden:
Perifere ischemie, hypotensie§
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Dyspneu*, hoesten*
Vaak:
Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe,
droge hoest
Zeer zelden:
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Niet bekend:
Longfibrose, pulmonale arteriële hypertensie#
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Nausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis,
dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant,
glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis,
bloedend tandvlees
Niet bekend:
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§,
tongpigmentatie
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Hepatomegalie
Zeer zelden:
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen
transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash,
erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale
necrolyse, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Artritis
Zeer zelden:
Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Frequent urineren
Zeer zelden:
Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie,
menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, pyrexie§, griepachtige
symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst,
malaise
Vaak:
Pijn op de injectieplaats
Zeer zelden:
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Onderzoeken
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen
§Zie rubriek 4.4
#Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder `Pulmonale arteriële hypertensie'.
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die
werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een
verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie. In een onderzoek waar hoge doses IntronA als
ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van
vermoeidheid, pyrexie, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen,
griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan
in de onderzoeken met hepatitis C-patiënten. De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses
(WHO-graad 3 en 4, bij 66 % en 14 % van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot
matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses. Bijwerkingen werden in het algemeen
onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande
cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek
4.4). Cardiomyopathie, die
reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder
voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Met interferon-alfa bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie,
cirrose). De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, doorgaans enkele maanden na
aanvang van de behandeling met interferon-alfa.
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-
immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen,
systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en
trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van
mononeuropathieën (zie ook rubriek
4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger
dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een
vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van
alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof. Milde en meestal reversibele
pancytopenie is gemeld. Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van
ALAT/ASAT (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Kinderen en adolescente patiënten
Chronische hepatitis C Combinatietherapie met ribavirine
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar heeft 6 %
de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel
bij de beperkte populatie van kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij
volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen
patiënten (2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na
de behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens de
twee klinische multicenterstudies bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer
vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij
kinderen en adolescenten behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infectie, faryngitis
Vaak:
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis
media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie,
vaginitis, gastro-enteritis
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Vaak:
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, neutropenie
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Hypothyroïdie§
Vaak:
Hyperthyroïdie§, virilisatie
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Depressie, emotionele labiliteit, insomnia
Vaak:
Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid,
gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst,
zenuwachtigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zenuwstelselaandoeningen§
Zeer vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid
Vaak:
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, somnolentie
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht,
traanklierafwijking
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Flush, bleekheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Vaak:
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis,
gastro-oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-
intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang,
tandpijn, tandaandoening
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Abnormale leverfunctie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecia, rash
Vaak:
Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem,
acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring,
pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken,
toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening
Mannelijk: pijn aan de teelballen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats, vermoeidheid, rigor, pyrexie§, griepachtige
symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Onderzoeken
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor
de leeftijd)§
Letsels en intoxicaties
Vaak:
Gescheurde huid
§Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een
symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende
observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: interferon-alfa-2b, ATC-code: L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door
recombinant-DNA-technieken. Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een
relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton. Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat
een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke
leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt
overeen met 2,6 x 108 IE. De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit
van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van
humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer
15.000 tot 21.000 dalton. Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale
infecties of diverse synthetische en biologische inductoren. Momenteel worden drie belangrijke klassen
geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma. Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse
moleculaire varianten van interferon omvatten. Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van
humane alfa-interferonen bekend. IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de
celmembraan. Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen,
blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn. Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor
interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst. Onderzoeken met andere interferonen hebben
soortspecificiteit aangetoond. Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor
farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan,
een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde
enzymen. Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire
reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen,
onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de
fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor
targetcellen. Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van
interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo. Hoewel de exacte
antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd. Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe
virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken,
toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben. Een
verbetering in de leverhistologie werd waargenomen. Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en
HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen
met actieve chronische hepatitis B. Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet
aangetoond worden. Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en
werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C bij volwassen patiënten
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen
aanhoudende-responsratio 47 %. Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van
gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61 % werd bereikt in een studie
uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische
onderzoeken bij 2552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld
werden. De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of
in combinatie met ribavirine. De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische
respons, 6 maanden na het einde van de behandeling. Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken,
hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV-RNA-polymerasekettingreactietest
(PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische
hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALAT-spiegel in het
serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine
toegediend. De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende
virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende
virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in
combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van
IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten. Het
HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan
bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De verhoogde responsratio voor de combinatie van
IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen. Het relatieve
voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep
van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (
Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw. Ongeacht het genotype
hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en 80 % van hun behandeling
kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80 %
van hun behandeling kregen (56 % versus 32 % in onderzoek C/I98-580).
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één
jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I
I/R
I/R
N=503
N=505
N=505
C95-132/I95-143
C95-132/I95-143
C/I98-580
Alle genotypes
16 %
41 %
47 %
Genotype 1
9 %
29 %
33 %
Genotype 1
2 miljoen
25 %
33 %
45 %
kopieën/ml
Genotype 1
> 2 miljoen
3 %
27 %
29 %
kopieën/ml
Genotype 2/3
31 %
65 %
79 %
I
IntronA (3 MIE driemaal per week)
I/R
IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1000/1200 mg/dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met hiv en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak
respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen. De respons op de
behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in
Tabel 4. Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017)
was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen
patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De
patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week)
plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine
(800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden. Onderzoek 2
(P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde
volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet
waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100
of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg
of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor
patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor)
die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie
met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij
patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Onderzoek 11
Onderzoek 22
gepegyleerd
gepegyleerd
interferon-
interferon-
alfa-2b (100
alfa-2b
of
IntronA
(1,5 µg/kg/
IntronA
150c µg/week) (3 MIE TIW)
week) +
(3 MIE TIW) +
p-
+ ribavirine
+ ribavirine
ribavirine
ribavirine
waar-
(800-
(800-
p-waar-
(800 mg)
(800 mg)
dea
1200 mg)d
1200 mg)d
deb
27 % (56/205)
20 % (41/205)
0,047
44 % (23/52)
21 % (9/43)
0,017
Genotype 1, 17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
4
Genotype 2,
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
3
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week.
a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test.
b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test.
c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten 75 kg kregen 150 µg/week
gepegyleerd interferon-alfa-2b.
d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten
> 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Recidiverende patiënten
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon-alfa, werden in twee
klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. De toevoeging
van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen
voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6 % versus 4,7 %). De verhoogde werkzaamheid
omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische
inflammatie en normalisatie van de ALAT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na
het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een brede studie werden 1071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie
met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante
virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen. 462 patiënten voltooiden ten minste 5 jaar
langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze
studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is
97 % met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van [95 %, 99 %].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder
ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en
klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten
bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Chronische hepatitis C bij kinderen en adolescenten
Drie klinische studies zijn uitgevoerd bij kinderen en adolescenten; twee met niet-gepegyleerd
interferon en ribavirine en een met gepegyleerd interferon en ribavirine. Patiënten die IntronA in
combinatie met ribavirine kregen vertoonden minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd
interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen
3 MIE/m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling. In totaal
waren 118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % van het genotype 1, 64 %
12 jaar. De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
In de twee multicenterstudies waren de aanhoudende virologische responsratio's bij kinderen en
adolescenten dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens in deze twee
multicenterstudies over kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b
bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons in niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
3 MIE/m2 IntronA driemaal per week
+
ribavirine 15 mg/kg/dag
Totale Responsa (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/3/4 (n=26)
21 (81 %)*
*Aantal (%) patiënten
a.Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een 5 jaar lange termijn, observationele, follow-up studie, werden 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten geïncludeerd, die behandeld waren in de multicenterstudies met niet-
gepegyleerde interferon.
Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie 75 % (42/56)
aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van
constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders waren
24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon alfa-2b en ribavirine behandeling.
Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders gedurende
lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon alfa-2b plus ribavirine. De
Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor pediatrische patiënten
behandeld met interferon alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % BI: 95 %, 100 %]. Daarnaast behield
98 % (51/52) met normale ALAT-spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT-spiegels bij hun
laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon alfa-2b met ribavirine
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
genezing van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten
met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Resultaten van de klinische studie uitgevoerd met gepegyleerd interferon-alfa-2b en ribavirine
In een multicenterstudie werden kinderen en adolescenten tussen 3 en 17 jaar met gecompenseerde
chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA behandeld met 60 g/m2 peginterferon-alfa-2b
plus 15 mg/kg/dag ribavirine eenmaal per week, gedurende 24 of 48 weken, afhankelijk van hun
HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie. Alle patiënten werden gedurende de
24 weken na afloop van de behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van
hen was 52 % van het vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was
< 12 jaar oud. De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij
gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie peginterferon-alfa-2b met
ribavirine zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4 van de samenvattingen van de
productkenmerken van peginterferon-alfa-2b en ribavirine). De studieresultaten worden samengevat
in
Tabel 6.
kinderen en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur Alle
proefpersonen
n = 107
24 weken
48 weken
Alle genotypen
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Genotype 1
- 38/72 (53 %)
Genotype 2
14/15 (93 %)
- Genotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Genotype 4
-
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA
24 weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype 3 en een hoge virale belasting ( 600.000 IE/ml) gedurende
48 weken werden behandeld.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een
enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en
intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten. De gemiddelde serumconcentratie van interferon
was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie. Cmax werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis
vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis. De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties
bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur. 16 uur en 24 uur na injectie
respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens. De biologische beschikbaarheid
bedroeg meer dan 100 % zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum
(135 tot 273 IE/ml) aan het einde van het infuus. Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij
subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder
de detectiegrens. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die
IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon
neutraliseren. De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2 %. De detecteerbare titers waren in
nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde
respons of andere auto-immuunverschijnselen. Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van
activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
Kinderen en adolescenten
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine
capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden
samengevat in
Tabel 7. De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-
genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen of adolescenten met chronische
hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15 mg/kg/dag in
3 MIE/m2 driemaal per week
2 afzonderlijke doses
(n = 54)
(n = 17)
Tmax (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/ml)
3275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/uur/kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC0-24 (IE.uur/ml) voor IntronA
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Er is echter een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische
onderzoeken uitgevoerd bij dieren. Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende
maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het
licht. Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/kg/dag toegediend kregen gedurende
3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit. Toxiciteit werd aangetoond bij apen die
100 x 106 IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken
met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen
teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen. Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de
ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten
vastgesteld. Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met
90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2. Abortus werd in
alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch
significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de
intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2). Van hoge doses van de andere
vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en
vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
IntronA plus ribavirine
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon-
alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken. Pre-
klinische juveniele toxiciteitsgegevens laten een kleine, dosis gerelateerde vermindering zien in totale
groei van neonatale ratten die ribavirine toegediend kregen (zie rubriek 5.3 van de Samenvatting van
de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Dinatriumedetaat
Natriumchloride
Metacresol
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken, de oplossing worden
bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik. IntronA kan teruggeplaatst
worden in de koelkast op elk moment gedurende die periode van 7 dagen. Indien het product niet
wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe
periode en moet het dus worden weggegooid.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing (overeenkomend met 3 MIE) in een injectieflacon voor eenmalig gebruik (type I
glas) met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje
(polypropyleen).
IntronA wordt geleverd als:
-
Verpakking met 1 injectieflacon
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 1 injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
-
Verpakking met 6 injectieflacons, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
6 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Zorg ervoor dat u een
geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA oplossing voor injectie of infusie kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van
de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus: Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór
gebruik. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de
eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan
0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s),
toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC-zak of
glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de
toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring. De
oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/011
EU/1/99/127/012
EU/1/99/127/013
EU/1/99/127/014
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 maart 2000
Datum van laatste verlenging: 9 maart 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 5 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon oplossing voor injectie of voor infusie bevat 5 miljoen IE recombinant interferon-
alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 0,5 ml oplossing.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde
hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van DNA van hepatitis B-virus (HBV-DNA) en hepatitis B-
antigeen (HBeAg)), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALAT)-spiegel en een histologisch
aangetoonde actieve leverinflammatie en/of -fibrose.
Chronische hepatitis C
Alvorens behandeling met IntronA te starten, zou aandacht gegeven moeten worden aan de resultaten
van klinische studies waarin IntronA wordt vergeleken met gepegyleerd interferon (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die
verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor hepatitis C-virus
RNA (HCV-RNA) (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten
IntronA, in combinatie met ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde
kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie,
die positief zijn voor HCV-RNA.
Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot volwassenheid is
bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte op
volwassen leeftijd.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken
te hebben (zie rubriek 4.4).
Haarcelleukemie
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is
bij de meerderheid van de behandelde patiënten. Een major cytogenetische respons wordt bepaald door
< 34 % Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons 34 % is, maar < 90 % Ph+
cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende
de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt
en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als
monotherapie.
Multipel myeloom
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50 %
vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase
verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of
gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast. Men spreekt van
een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa
(> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen
(gewichtsverlies > 10 %, pyrexie > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten),
splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom,
orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met `carcinoïdsyndroom'.
Maligne melanoom
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op
systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of
pathologische) betrokkenheid van lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Geschikte doseringsvorm
en sterkte moeten gekozen worden.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie,
pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen. In geval
van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert,
zet de behandeling met IntronA stop. Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de
arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de
andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-
DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis). Dit geldt
voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan
volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten
Een dosis van 3 miljoen IE/m2 IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend
in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine capsules voor de dosis van ribavirine-
capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie. Voor pediatrische
patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken, zie de Samenvatting van de
productkenmerken van ribavirine drank.).
Recidiverende patiënten (volwassenen)
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine. Op basis van de resultaten van het klinisch
onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden
behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten (volwassenen)
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine. IntronA alleen moet
toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
- IntronA in combinatie met ribavirine
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is
het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende
tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een
totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en
met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge
virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale
fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na
6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende
virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van
de behandeling).
- IntronA alleen
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie
van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Niet eerder behandelde patiënten (kinderen en adolescenten)
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen
en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten
Genotype 1: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar. Het is zeer onwaarschijnlijk dat
patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende
virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96 %). Het wordt
daarom aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met
IntronA/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling
vertoont van < 2 log10 ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen
in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.
Genotype 2/3: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Haarcelleukemie
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere
dag) voor patiënten met of zonder splenectomie. Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt
de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden
behandeling met IntronA. De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten,
bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen. Deze therapie dient te
worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m2, dagelijks subcutaan toegediend. Sommige
patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in
combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per
maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg). Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4
tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte
bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten
minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50 %
reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa-2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per
week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE,
subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden. CHOP-
of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP
(combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per
week (om de andere dag). Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van
5 miljoen IE vereist zijn. De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet
worden. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met
interferon-alfa-2b.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het
aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat
aminotransferase (ALAT/ASAT) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de
behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt. De behandeling met interferon-alfa-2b moet
hervat worden met 50 % van de voorgaande dosis. Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft
bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALAT/ASAT stijgt tot
> 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten
de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met
toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
-
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
-
Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
-
Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
-
Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
-
Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
-
Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn `corticosteroid withdrawal'.
-
Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
-
Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
-
Combinatie van IntronA met telbivudine.
Kinderen en adolescenten
-
Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS)
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging
werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na
stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden. Bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden
zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4 % versus 1 %)
tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling. Zoals bij
volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen
(bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid). Andere effecten op het CZS waaronder agressief
gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie,
verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische
stoornissen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van
deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische
behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of
indien zelfmoord- of moordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met
IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een
bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld
nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische
stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis
van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met verslavingsproblematiek:
Met HCV geïnfecteerde patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.),
hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische
stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Als behandeling met alfa-interferon bij deze
patiënten nodig wordt geacht, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op
mogelijk ander misbruik van stoffen zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld
voordat de therapie wordt ingesteld. Waar nodig moet een interdisciplinaire aanpak met een deskundige
uit de geestelijke gezondheidszorg of verslavingsspecialist worden overwogen om de patiënt te
beoordelen, behandelen en volgen. Patiënten moeten tijdens en zelfs na stopzetting van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd. Vroegtijdige interventie bij terugkeer of ontwikkeling van
psychiatrische stoornissen en verslaving wordt aanbevolen.
Kinderen en adolescenten: Groei en ontwikkeling (chronische hepatitis C)
Gedurende de combinatietherapie met interferon (standaard en gepegyleerd)/ribavirine, welke tot
48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, kwamen gewichtsverlies en
groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De langeretermijngegevens bij kinderen
behandeld met de combinatietherapie met standaard interferon/ribavirine wijzen ook op een
substantiële remming van de groei (> 15 percentiel daling in lengte percentiel vergeleken met de
uitgangswaarde) bij 21 % van de kinderen (n=20), ondanks dat de behandeling meer dan 5 jaar
geleden beëindigd is. Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke lengte op volwassen leeftijd
beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na beëindiging van de behandeling nog
steeds sprake was van een lengtevermindering van > 15 percentiel.
Geval per geval voordeel/risico beoordeling bij kinderen
Het verwachte voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de bevindingen
uit klinische studies over de veiligheid voor kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Het is belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte
op volwassen leeftijd.
-
Het risico dient afgewogen te worden tegen de eigenschappen van de aandoening van het kind,
zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit welke de
progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden (zoals hiv co-infectie), alsook prognostische
factoren voor de respons (HCV genotype en virale belasting).
Waar mogelijk dient het kind behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op
remming van de groei te verminderen. Er zijn geen gegevens over de langetermijneffecten op de
seksuele rijping.
Overgevoeligheidsreacties
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis)
op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA. Indien zich een
dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie. Bij
voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bijwerkingen zoals verlenging van de coagulatieparameters en leverabnormaliteiten
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in
sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd. IntronA verhoogt het risico op
leverdecompensatie en overlijden bij patiënten met cirrose.
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters
duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont,
moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en
symptomen verergeren.
Bij cirrotische patiënten dienen leverenzymen en leverfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden.
Hypotensie
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen. Een
ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Noodzaak tot hydratatie
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij
enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen. Vochttoediening kan dus
noodzakelijk zijn.
Pyrexie
Aangezien pyrexie geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld
gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende pyrexie
uitgesloten worden.
Patiënten met een verzwakte medische conditie
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie,
zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of
diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose. Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met
stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longziekten
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5). Bij elke patiënt die pyrexie, hoest,
dyspneu of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt
worden. Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van
Oculaire bijwerkingen
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de
retina, sereuze ablatio retinae en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen
gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek
moeten ondergaan. Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld
of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een
volledig oogonderzoek ondergaan. Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA
worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met
retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie. Het is aangeraden de behandeling met IntronA te
stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bewustzijnsdaling, coma en encefalopathie
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie,
vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden. Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam
een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag. Zeer zelden traden convulsies op na
behandeling met hoge doses IntronA.
Patiënten met reeds bestaande hartafwijkingen
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of
voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend
gevolgd worden. Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of
diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als
tijdens de behandeling. Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op
conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen. Er zijn
geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Patiënten met psoriasis en sarcoïdose
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose
verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als
het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Afstoting van nier- en levertransplantaten
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met
interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten
werd eveneens gemeld.
Auto-antilichamen en auto-immuunziekten
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met
alfa-interferonen. Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een
verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-
immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het
voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek
4.4
Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met
chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze
inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het
Gelijktijdige chemotherapie
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst)
leiden. Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de behandeling met het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel. De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen
zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk
voor IntronA en ook voor de gelijktijdig toegediende chemotherapeutica (zie rubriek 4.5). Als IntronA
wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Chronische hepatitis C
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de
studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is
behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk. Recente behandelingsrichtlijnen moeten
geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de
behandeling.
Monotherapie
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C
schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie. In klinische onderzoeken waarbij de behandeling
met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8 % van de patiënten schildklierafwijkingen. De afwijkingen
konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend. Bepaal de
serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische
hepatitis C met IntronA. Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld
worden met een conventionele behandeling. De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de
TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie. Controleer de TSH-
spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op
een mogelijke schildklierdisfunctie. In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met
IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen
worden gehouden. Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de
schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Bijkomende monitoring van de
schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten).
Bijkomende monitoring van de schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten
Ongeveer 12 % van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde
een verhoging van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Nog eens ongeveer 4 % vertoonde een
voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde. Vooraleer met een
behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een
schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen
de normale waarden kunnen behouden worden. Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de
behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine. Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd,
dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is
aangewezen. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen
van schildklierdisfunctie (bijv. TSH).
Gelijktijdige infectie met HCV/HBV
Gevallen van reactivatie van hepatitis B (sommige met ernstige consequenties) zijn gemeld bij
patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis B- en C-virus en behandeld zijn met
interferon. De frequentie van een dergelijke reactivatie lijkt laag te zijn.
Voorafgaand aan behandeling met interferon voor hepatitis C dienen alle patiënten op hepatitis B
gescreend te worden; patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten dan
zorgvuldig gecontroleerd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Dentale en periodontale stoornissen
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten
die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kon een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig
poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen. Bovendien is het mogelijk dat sommige
patiënten moeten braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien
grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling,
bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine)
moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en
vervolgens om de maand gedurende de behandeling. Indien ALAT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot
meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden
voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen. Tijdens deze verhoging
van de ALAT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd
worden: ALAT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte
bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks
worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubriek 4.6 en 5.3).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,5 ml, d.w.z. in wezen `natriumvrij'.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid
in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht. Voorzichtigheid is
geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve
middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden. Men moet hiermee rekening
houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden
gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline. Bij gelijktijdige behandeling
met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien
nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit
(ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Een klinisch onderzoek naar de combinatie van telbivudine, 600 mg/dag, met gepegyleerd interferon-
alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week subcutaan, wijst uit dat deze combinatie gepaard gaat met
een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze
voorvallen is niet bekend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5 van de Samenvatting van de productkenmerken
van telbivudine). Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van telbivudine in combinatie met
interferonen voor de behandeling van chronische hepatitis B niet aangetoond. Daarom is de
combinatie van IntronA met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico voor de mens is niet bekend. IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap
indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Combinatietherapie met ribavirine
Therapie met ribavirine is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Borstvoeding
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Combinatietherapie met ribavirine
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap. Men
moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van
mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine gebruiken. Vruchtbare vrouwen moeten
een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na
het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectief
anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde
van de behandeling (zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen
ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen
voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine
geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C
toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van
6 MIE/m²/week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m²/week bij melanoom) waren de frequentst
gerapporteerde bijwerkingen pyrexie, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie. Pyrexie en vermoeidheid
bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Volwassenen
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld
gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. Alle patiënten in deze
onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van
(aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische
onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld. De ernst
was in het algemeen licht tot matig. De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 1 zijn gebaseerd op de
ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen. Binnen de
systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende
categorieën worden gebruikt: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot
< 1/100); zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel
brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Faryngitis*, virale infectie*
Vaak:
Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis
Soms:
Bacteriële infectie
Zelden:
Pneumonie§, sepsis
Niet bekend:
Reactivatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig
geïnfecteerd zijn met HCV/HBV
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Leukopenie
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Niet bekend:
Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Immuunsysteemaandoeningen§
Zeer zelden:
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose
Niet bekend:
Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde
artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-
Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van
urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§
Zeer zelden:
Diabetes, verergerde diabetes
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst
Zeer zelden:
Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Psychische aandoeningen§
Zeer vaak:
Depressie, insomnia, angst, emotionele labiliteit*, agitatie,
zenuwachtigheid
Vaak:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido
Zelden:
Zelfmoordgedachten
Zeer zelden:
Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms
gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische
toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen§
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge
mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush,
somnolentie, smaakverandering
Soms:
Perifere neuropathie
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie,
convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Mononeuropathieën, coma§
Oogaandoeningen
Zeer vaak:
Wazig zien
Vaak:
Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in
het oog
Zelden:
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van
maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§,
neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of
gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Niet bekend:
Sereuze ablatio retinae
Vertigo, tinnitus
Zeer zelden:
Gehoorverlies, gehoorstoornis
Hartaandoeningen
Vaak:
Palpitaties, tachycardie
Soms:
Pericarditis
Zelden:
Cardiomyopathie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Niet bekend:
Congestief hartfalen, pericardiale effusie, aritmie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypertensie
Zeer zelden:
Perifere ischemie, hypotensie§
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Dyspneu*, hoesten*
Vaak:
Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe,
droge hoest
Zeer zelden:
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Niet bekend:
Longfibrose, pulmonale arteriële hypertensie#
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Nausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis,
dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant,
glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis,
bloedend tandvlees
Niet bekend:
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§,
tongpigmentatie
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Hepatomegalie
Zeer zelden:
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen
transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash,
erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale
necrolyse, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Artritis
Zeer zelden:
Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Frequent urineren
Zeer zelden:
Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie,
menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, pyrexie§, griepachtige
symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst,
malaise
Vaak:
Pijn op de injectieplaats
Zeer zelden:
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Onderzoeken
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen
§Zie rubriek 4.4
#Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder `Pulmonale arteriële hypertensie'.
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die
werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een
verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie. In een onderzoek waar hoge doses IntronA als
ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van
vermoeidheid, pyrexie, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen,
griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan
in de onderzoeken met hepatitis C-patiënten. De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses
(WHO-graad 3 en 4, bij 66 % en 14 % van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot
matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses. Bijwerkingen werden in het algemeen
onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande
cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek
4.4). Cardiomyopathie, die
reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder
voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Met interferon-alfa bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie,
cirrose). De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, doorgaans enkele maanden na
aanvang van de behandeling met interferon-alfa.
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-
immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen,
systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en
trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van
mononeuropathieën (zie ook rubriek
4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan
10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering
van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase,
LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof. Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld. Bij
enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd
met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALAT/ASAT (SGPT/ SGOT)
vastgesteld.
Kinderen en adolescente patiënten
Chronische hepatitis C Combinatietherapie met ribavirine
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar heeft 6 %
de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel
bij de beperkte populatie van kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij
volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen
patiënten (2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na
de behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens de
twee klinische multicenterstudies bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer
vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij
kinderen en adolescenten behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infectie, faryngitis
Vaak:
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis
media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie,
vaginitis, gastro-enteritis
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Vaak:
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, neutropenie
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Hypothyroïdie§
Vaak:
Hyperthyroïdie§, virilisatie
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Depressie, emotionele labiliteit, insomnia
Vaak:
Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid,
gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst,
zenuwachtigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zenuwstelselaandoeningen§
Zeer vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid
Vaak:
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, somnolentie
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht,
traanklierafwijking
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Flush, bleekheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Vaak:
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis,
gastro-oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-
intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang,
tandpijn, tandaandoening
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Abnormale leverfunctie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecia, rash
Vaak:
Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem,
acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring,
pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken,
toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening
Mannelijk: pijn aan de teelballen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats, vermoeidheid, rigor, pyrexie§, griepachtige
symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Onderzoeken
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor
de leeftijd)§
Letsels en intoxicaties
Vaak:
Gescheurde huid
§Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een
symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende
observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: interferon-alfa-2b, ATC-code: L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door
recombinant-DNA-technieken. Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een
relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton. Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat
een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke
leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt
overeen met 2,6 x 108 IE. De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit
van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van
humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer
15.000 tot 21.000 dalton. Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale
infecties of diverse synthetische en biologische inductoren. Momenteel worden drie belangrijke klassen
geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma. Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse
moleculaire varianten van interferon omvatten. Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van
humane alfa-interferonen bekend. IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de
celmembraan. Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen,
blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn. Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor
interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst. Onderzoeken met andere interferonen hebben
soortspecificiteit aangetoond. Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor
farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan,
een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde
enzymen. Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire
reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen,
onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de
fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor
targetcellen. Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van
interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo. Hoewel de exacte
antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd. Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe
virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken,
toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben. Een
verbetering in de leverhistologie werd waargenomen. Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en
HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen
met actieve chronische hepatitis B. Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet
aangetoond worden. Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en
werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C bij volwassen patiënten
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen
aanhoudende-responsratio 47 %. Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van
gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61 % werd bereikt in een studie
uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische
onderzoeken bij 2552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld
werden. De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of
in combinatie met ribavirine. De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische
respons, 6 maanden na het einde van de behandeling. Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken,
hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV-RNA-polymerasekettingreactietest
(PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische
hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALAT-spiegel in het
serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine
toegediend. De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende
virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende
virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in
combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van
IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten. Het
HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan
bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De verhoogde responsratio voor de combinatie van
IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen. Het relatieve
voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep
van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (
Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw. Ongeacht het genotype
hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en 80 % van hun behandeling
kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80 %
van hun behandeling kregen (56 % versus 32 % in onderzoek C/I98-580).
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één
jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I
I/R
I/R
N=503
N=505
N=505
C95-132/I95-143
C95-132/I95-143
C/I98-580
Alle genotypes
16 %
41 %
47 %
Genotype 1
9 %
29 %
33 %
Genotype 1
2 miljoen
25 %
33 %
45 %
kopieën/ml
Genotype 1
> 2 miljoen
3 %
27 %
29 %
kopieën/ml
Genotype 2/3
31 %
65 %
79 %
I
IntronA (3 MIE driemaal per week)
I/R
IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1000/1200 mg/dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met hiv en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak
respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen. De respons op de
behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in
Tabel 4. Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017)
was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen
patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De
patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week)
plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine
(800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden. Onderzoek 2
(P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde
volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet
waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100
of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg
of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor
patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor)
die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie
met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij
patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Onderzoek 11
Onderzoek 22
gepegyleerd
gepegyleerd
interferon-
interferon-
alfa-2b (100
alfa-2b
of
IntronA
(1,5 µg/kg/
IntronA
150c µg/week) (3 MIE TIW)
week) +
(3 MIE TIW) +
p-
+ ribavirine
+ ribavirine
ribavirine
ribavirine
waar-
(800-
(800-
p-waar-
(800 mg)
(800 mg)
dea
1200 mg)d
1200 mg)d
deb
27 % (56/205)
20 % (41/205)
0,047
44 % (23/52)
21 % (9/43)
0,017
Genotype 1, 17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
4
Genotype 2,
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
3
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week.
a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test.
b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test.
c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten 75 kg kregen 150 µg/week
gepegyleerd interferon-alfa-2b.
d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten
> 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Recidiverende patiënten
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon-alfa, werden in twee
klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. De toevoeging
van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen
voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6 % versus 4,7 %). De verhoogde werkzaamheid
omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische
inflammatie en normalisatie van de ALAT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na
het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een brede studie werden 1071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie
met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante
virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen. 462 patiënten voltooiden ten minste 5 jaar
langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze
studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is
97 % met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van [95 %, 99 %].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder
ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en
klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten
bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Chronische hepatitis C bij kinderen en adolescenten
Drie klinische studies zijn uitgevoerd bij kinderen en adolescenten; twee met niet-gepegyleerd
interferon en ribavirine en een met gepegyleerd interferon en ribavirine. Patiënten die IntronA in
combinatie met ribavirine kregen vertoonden minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd
interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen
3 MIE/m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling. In totaal
waren 118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % van het genotype 1, 64 %
12 jaar. De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
In de twee multicenterstudies waren de aanhoudende virologische responsratio's bij kinderen en
adolescenten dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens in deze twee
multicenterstudies over kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b
bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons in niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
3 MIE/m2 IntronA driemaal per week
+
ribavirine 15 mg/kg/dag
Totale Responsa (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/3/4 (n=26)
21 (81 %)*
*Aantal (%) patiënten
a.Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een 5 jaar lange termijn, observationele, follow-up studie, werden 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten geïncludeerd, die behandeld waren in de multicenterstudies met niet-
gepegyleerde interferon.
Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie 75 % (42/56)
aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van
constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders waren
24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon alfa-2b en ribavirine behandeling.
Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders gedurende
lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon alfa-2b plus ribavirine. De
Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor pediatrische patiënten
behandeld met interferon alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % BI: 95 %, 100 %]. Daarnaast behield
98 % (51/52) met normale ALAT-spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT-spiegels bij hun
laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon alfa-2b met ribavirine
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
genezing van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten
met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Resultaten van de klinische studie uitgevoerd met gepegyleerd interferon-alfa-2b en ribavirine
In een multicenterstudie werden kinderen en adolescenten tussen 3 en 17 jaar met gecompenseerde
chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA behandeld met 60 g/m2 peginterferon-alfa-2b
plus 15 mg/kg/dag ribavirine eenmaal per week, gedurende 24 of 48 weken, afhankelijk van hun
HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie. Alle patiënten werden gedurende de
24 weken na afloop van de behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van
hen was 52 % van het vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was
< 12 jaar oud. De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij
gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie peginterferon-alfa-2b met
ribavirine zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4 van de samenvattingen van de
productkenmerken van peginterferon-alfa-2b en ribavirine). De studieresultaten worden samengevat
in
Tabel 6.
kinderen en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur Alle
proefpersonen
n = 107
24 weken
48 weken
Alle genotypen
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Genotype 1
- 38/72 (53 %)
Genotype 2
14/15 (93 %)
- Genotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Genotype 4
-
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA
24 weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype 3 en een hoge virale belasting ( 600.000 IE/ml) gedurende
48 weken werden behandeld.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een
enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en
intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten. De gemiddelde serumconcentratie van interferon
was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie. Cmax werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis
vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis. De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties
bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur. 16 uur en 24 uur na injectie
respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens. De biologische beschikbaarheid
bedroeg meer dan 100 % zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot
273 IE/ml) aan het einde van het infuus. Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij
subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder
de detectiegrens. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die
IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon
neutraliseren. De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2 %. De detecteerbare titers waren in
nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde
respons of andere auto-immuunverschijnselen. Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van
activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
Kinderen en adolescenten
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine
capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden
samengevat in
Tabel 7. De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-
genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen of adolescenten met chronische
hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15 mg/kg/dag in
3 MIE/m2 driemaal per week
2 afzonderlijke doses
(n = 54)
(n = 17)
Tmax (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/ml)
3275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/uur/kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC0-24 (IE.uur/ml) voor IntronA
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Er is echter een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische
onderzoeken uitgevoerd bij dieren. Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende
maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het
licht. Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/kg/dag toegediend kregen gedurende
3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit. Toxiciteit werd aangetoond bij apen die
100 x 106 IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken
met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen
teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen. Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de
ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten
vastgesteld. Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met
90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2. Abortus werd in
alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch
significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en180 keer de
intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2). Van hoge doses van de andere
vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en
vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
IntronA plus ribavirine
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon-
alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken. Pre-
klinische juveniele toxiciteitsgegevens laten een kleine, dosis gerelateerde vermindering zien in totale
groei van neonatale ratten die ribavirine toegediend kregen (zie rubriek 5.3 van de Samenvatting van
de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Dinatriumedetaat
Natriumchloride
Metacresol
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken, de oplossing worden
bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik. IntronA kan teruggeplaatst
worden in de koelkast op elk moment gedurende die periode van 7 dagen. Indien het product niet
wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe
periode en moet het dus worden weggegooid.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
0,5 ml oplossing (overeenkomend met 5 MIE) in een injectieflacon voor eenmalig gebruik (type I
glas) met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje
(polypropyleen).
IntronA wordt geleverd als:
-
Verpakking met 1 injectieflacon
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 1 injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
-
Verpakking met 6 injectieflacons, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
6 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Zorg ervoor dat u een
geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA oplossing voor injectie of infusie kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van
de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus: Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór
gebruik. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de
eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan
0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s),
toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC-zak of
glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de
toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring. De
oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/015
EU/1/99/127/016
EU/1/99/127/017
EU/1/99/127/018
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 maart 2000
Datum van laatste verlenging: 9 maart 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 10 miljoen IE/ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon oplossing voor injectie of voor infusie bevat 10 miljoen IE recombinant interferon-
alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 1 ml oplossing.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde
hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van DNA van hepatitis B-virus (HBV-DNA) en hepatitis B-
antigeen (HBeAg)), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALAT)-spiegel en een histologisch
aangetoonde actieve leverinflammatie en/of -fibrose.
Chronische hepatitis C
Alvorens behandeling met IntronA te starten, zou aandacht gegeven moeten worden aan de resultaten
van klinische studies waarin IntronA wordt vergeleken met gepegyleerd interferon (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die
verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor hepatitis C-virus
RNA (HCV-RNA) (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten
IntronA, in combinatie met ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde
kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie,
die positief zijn voor HCV-RNA.
Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot volwassenheid is
bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte op
volwassen leeftijd.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken
te hebben (zie rubriek 4.4).
Haarcelleukemie
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is
bij de meerderheid van de behandelde patiënten. Een major cytogenetische respons wordt bepaald door
< 34 % Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons 34 % is, maar < 90 % Ph+
cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende
de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt
en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als
monotherapie.
Multipel myeloom
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50 %
vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase
verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of
gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast. Men spreekt van
een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa
(> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen
(gewichtsverlies > 10 %, pyrexie > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten),
splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom,
orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met `carcinoïdsyndroom'.
Maligne melanoom
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op
systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of
pathologische) betrokkenheid van lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Geschikte doseringsvorm
en sterkte moeten gekozen worden.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie,
pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen. In geval
van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert,
zet de behandeling met IntronA stop. Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de
arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de
andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-
DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis). Dit geldt
voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan
volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten
Een dosis van 3 miljoen IE/m2 IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend
in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine capsules voor de dosis van ribavirine-
capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie. Voor pediatrische
patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken, zie de Samenvatting van de
productkenmerken van ribavirine drank.).
Recidiverende patiënten (volwassenen)
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine. Op basis van de resultaten van het klinisch
onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden
behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten (volwassenen)
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine. IntronA alleen moet
toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
- IntronA in combinatie met ribavirine
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is
het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende
tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een
totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en
met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge
virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale
fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na
6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende
virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van
de behandeling).
- IntronA alleen
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie
van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Niet eerder behandelde patiënten (kinderen en adolescenten)
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen
en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten
Genotype 1: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar. Het is zeer onwaarschijnlijk dat
patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende
virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96 %). Het wordt
daarom aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met
IntronA/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling
vertoont van < 2 log10 ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen
in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.
Genotype 2/3: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Haarcelleukemie
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere
dag) voor patiënten met of zonder splenectomie. Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt
de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden
behandeling met IntronA. De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten,
bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen. Deze therapie dient te
worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m2, dagelijks subcutaan toegediend. Sommige
patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in
combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per
maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg). Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4
tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte
bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten
minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50 %
reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa-2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per
week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE,
subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden. CHOP-
of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP
(combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per
week (om de andere dag). Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van
5 miljoen IE vereist zijn. De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet
worden. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met
interferon-alfa-2b.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het
aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat
aminotransferase (ALAT/ASAT) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de
behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt. De behandeling met interferon-alfa-2b moet
hervat worden met 50 % van de voorgaande dosis. Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft
bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALAT/ASAT stijgt tot
> 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten
de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met
toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
-
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
-
Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
-
Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
-
Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
-
Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
-
Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn `corticosteroid withdrawal'.
-
Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
-
Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
-
Combinatie van IntronA met telbivudine.
Kinderen en adolescenten
-
Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS)
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging
werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na
stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden. Bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden
zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4 % versus 1 %)
tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling. Zoals bij
volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen
(bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid). Andere effecten op het CZS waaronder agressief
gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie,
verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische
stoornissen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van
deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische
behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of
indien zelfmoord- of moordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met
IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een
bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld
nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische
stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis
van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met verslavingsproblematiek:
Met HCV geïnfecteerde patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.),
hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische
stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Als behandeling met alfa-interferon bij deze
patiënten nodig wordt geacht, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op
mogelijk ander misbruik van stoffen zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld
voordat de therapie wordt ingesteld. Waar nodig moet een interdisciplinaire aanpak met een deskundige
uit de geestelijke gezondheidszorg of verslavingsspecialist worden overwogen om de patiënt te
beoordelen, behandelen en volgen. Patiënten moeten tijdens en zelfs na stopzetting van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd. Vroegtijdige interventie bij terugkeer of ontwikkeling van
psychiatrische stoornissen en verslaving wordt aanbevolen.
Kinderen en adolescenten: Groei en ontwikkeling (chronische hepatitis C)
Gedurende de combinatietherapie met interferon (standaard en gepegyleerd)/ribavirine, welke tot
48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, kwamen gewichtsverlies en
groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De langeretermijngegevens bij kinderen
behandeld met de combinatietherapie met standaard interferon/ribavirine wijzen ook op een
substantiële remming van de groei (> 15 percentiel daling in lengte percentiel vergeleken met de
uitgangswaarde) bij 21 % van de kinderen (n=20), ondanks dat de behandeling meer dan 5 jaar
geleden beëindigd is. Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke lengte op volwassen leeftijd
beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na beëindiging van de behandeling nog
steeds sprake was van een lengtevermindering van > 15 percentiel.
Geval per geval voordeel/risico beoordeling bij kinderen
Het verwachte voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de bevindingen
uit klinische studies over de veiligheid voor kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Het is belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte
op volwassen leeftijd.
-
Het risico dient afgewogen te worden tegen de eigenschappen van de aandoening van het kind,
zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit welke de
progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden (zoals hiv co-infectie), alsook prognostische
factoren voor de respons (HCV genotype en virale belasting).
Waar mogelijk dient het kind behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op
remming van de groei te verminderen. Er zijn geen gegevens over de langetermijneffecten op de
seksuele rijping.
Overgevoeligheidsreacties
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis)
op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA. Indien zich een
dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie. Bij
voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bijwerkingen zoals verlenging van de coagulatieparameters en leverabnormaliteiten
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in
sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd. IntronA verhoogt het risico op
leverdecompensatie en overlijden bij patiënten met cirrose.
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters
duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont,
moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en
symptomen verergeren.
Bij cirrotische patiënten dienen leverenzymen en leverfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden.
Hypotensie
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen. Een
ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Noodzaak tot hydratatie
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij
enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen. Vochttoediening kan dus
noodzakelijk zijn.
Pyrexie
Aangezien pyrexie geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld
gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende pyrexie
uitgesloten worden.
Patiënten met een verzwakte medische conditie
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie,
zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of
diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose. Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met
stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longziekten
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5). Bij elke patiënt die pyrexie, hoest,
dyspneu of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt
worden. Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van
Oculaire bijwerkingen
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de
retina, sereuze ablatio retinae en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen
gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek
moeten ondergaan. Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld
of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een
volledig oogonderzoek ondergaan. Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA
worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met
retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie. Het is aangeraden de behandeling met IntronA te
stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bewustzijnsdaling, coma en encefalopathie
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie,
vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden. Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam
een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag. Zeer zelden traden convulsies op na
behandeling met hoge doses IntronA.
Patiënten met reeds bestaande hartafwijkingen
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of
voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend
gevolgd worden. Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of
diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als
tijdens de behandeling. Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op
conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen. Er zijn
geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Patiënten met psoriasis en sarcoïdose
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose
verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als
het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Afstoting van nier- en levertransplantaten
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met
interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten
werd eveneens gemeld.
Auto-antilichamen en auto-immuunziekten
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met
alfa-interferonen. Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een
verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-
immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het
voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek
4.4
Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met
chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze
inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het
Gelijktijdige chemotherapie
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst)
leiden. Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de behandeling met het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel. De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen
zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk
voor IntronA en ook voor de gelijktijdig toegediende chemotherapeutica (zie rubriek 4.5). Als IntronA
wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Chronische hepatitis C
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de
studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is
behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk. Recente behandelingsrichtlijnen moeten
geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de
behandeling.
Monotherapie
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C
schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie. In klinische onderzoeken waarbij de behandeling
met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8 % van de patiënten schildklierafwijkingen. De afwijkingen
konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend. Bepaal de
serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische
hepatitis C met IntronA. Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld
worden met een conventionele behandeling. De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de
TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie. Controleer de TSH-
spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op
een mogelijke schildklierdisfunctie. In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met
IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen
worden gehouden. Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de
schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Bijkomende monitoring van de
schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten).
Bijkomende monitoring van de schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten
Ongeveer 12 % van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde
een verhoging van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Nog eens ongeveer 4 % vertoonde een
voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde. Vooraleer met een
behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een
schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen
de normale waarden kunnen behouden worden. Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de
behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine. Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd,
dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is
aangewezen. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen
van schildklierdisfunctie (bijv. TSH).
Gelijktijdige infectie met HCV/HBV
Gevallen van reactivatie van hepatitis B (sommige met ernstige consequenties) zijn gemeld bij
patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis B- en C-virus en behandeld zijn met
interferon. De frequentie van een dergelijke reactivatie lijkt laag te zijn.
Voorafgaand aan behandeling met interferon voor hepatitis C dienen alle patiënten op hepatitis B
gescreend te worden; patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten dan
zorgvuldig gecontroleerd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Dentale en periodontale stoornissen
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten
die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kon een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig
poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen. Bovendien is het mogelijk dat sommige
patiënten moeten braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien
grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling,
bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine)
moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en
vervolgens om de maand gedurende de behandeling. Indien ALAT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot
meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden
voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen. Tijdens deze verhoging
van de ALAT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd
worden: ALAT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte
bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks
worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubriek 4.6 en 5.3).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 1 ml, d.w.z. in wezen `natriumvrij'.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid
in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht. Voorzichtigheid is
geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve
middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden. Men moet hiermee rekening
houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden
gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline. Bij gelijktijdige behandeling
met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien
nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit
(ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Een klinisch onderzoek naar de combinatie van telbivudine, 600 mg/dag, met gepegyleerd interferon-
alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week subcutaan, wijst uit dat deze combinatie gepaard gaat met
een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze
voorvallen is niet bekend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5 van de Samenvatting van de productkenmerken
van telbivudine). Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van telbivudine in combinatie met
interferonen voor de behandeling van chronische hepatitis B niet aangetoond. Daarom is de
combinatie van IntronA met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico voor de mens is niet bekend. IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap
indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Combinatietherapie met ribavirine
Therapie met ribavirine is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Borstvoeding
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Combinatietherapie met ribavirine
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap. Men
moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van
mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine gebruiken. Vruchtbare vrouwen moeten
een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na
het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectief
anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde
van de behandeling (zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen
ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen
voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine
geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C
toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van
6 MIE/m²/week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m²/week bij melanoom) waren de frequentst
gerapporteerde bijwerkingen pyrexie, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie. Pyrexie en vermoeidheid
bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Volwassenen
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld
gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. Alle patiënten in deze
onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van
(aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische
onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld. De ernst
was in het algemeen licht tot matig. De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 1 zijn gebaseerd op de
ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen. Binnen de
systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende
categorieën worden gebruikt: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot
< 1/100); zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel
brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Faryngitis*, virale infectie*
Vaak:
Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis
Soms:
Bacteriële infectie
Zelden:
Pneumonie§, sepsis
Niet bekend:
Reactivatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig
geïnfecteerd zijn met HCV/HBV
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Leukopenie
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Niet bekend:
Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Immuunsysteemaandoeningen§
Zeer zelden:
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose
Niet bekend:
Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde
artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-
Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van
urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§
Zeer zelden:
Diabetes, verergerde diabetes
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst
Zeer zelden:
Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Psychische aandoeningen§
Zeer vaak:
Depressie, insomnia, angst, emotionele labiliteit*, agitatie,
zenuwachtigheid
Vaak:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido
Zelden:
Zelfmoordgedachten
Zeer zelden:
Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms
gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische
toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen§
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge
mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush,
somnolentie, smaakverandering
Soms:
Perifere neuropathie
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie,
convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Mononeuropathieën, coma§
Oogaandoeningen
Zeer vaak:
Wazig zien
Vaak:
Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in
het oog
Zelden:
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van
maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§,
neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of
gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Niet bekend:
Sereuze ablatio retinae
Vertigo, tinnitus
Zeer zelden:
Gehoorverlies, gehoorstoornis
Hartaandoeningen
Vaak:
Palpitaties, tachycardie
Soms:
Pericarditis
Zelden:
Cardiomyopathie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Niet bekend:
Congestief hartfalen, pericardiale effusie, aritmie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypertensie
Zeer zelden:
Perifere ischemie, hypotensie§
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Dyspneu*, hoesten*
Vaak:
Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe,
droge hoest
Zeer zelden:
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Niet bekend:
Longfibrose, pulmonale arteriële hypertensie#
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Nausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis,
dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant,
glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis,
bloedend tandvlees
Niet bekend:
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§,
tongpigmentatie
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Hepatomegalie
Zeer zelden:
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen
transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash,
erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale
necrolyse, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Artritis
Zeer zelden:
Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Frequent urineren
Zeer zelden:
Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie,
menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, pyrexie§, griepachtige
symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst,
malaise
Vaak:
Pijn op de injectieplaats
Zeer zelden:
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Onderzoeken
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen
§Zie rubriek 4.4
#Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder `Pulmonale arteriële hypertensie'.
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die
werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een
verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie. In een onderzoek waar hoge doses IntronA als
ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van
vermoeidheid, pyrexie, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen,
griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan
in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten. De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses
(WHO-graad 3 en 4, bij 66 % en 14 % van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot
matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses. Bijwerkingen werden in het algemeen
onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande
cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek
4.4). Cardiomyopathie, die
reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder
voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Met interferon-alfa bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie,
cirrose). De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, doorgaans enkele maanden na
aanvang van de behandeling met interferon-alfa.
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-
immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen,
systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en
trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van
mononeuropathieën (zie ook rubriek
4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan
10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering
van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase,
LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof. Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld. Bij
enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd
met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALAT/ASAT (SGPT/ SGOT)
vastgesteld.
Kinderen en adolescente patiënten
Chronische hepatitis C Combinatietherapie met ribavirine
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar heeft 6 %
de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel
bij de beperkte populatie van kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij
volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen
patiënten (2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na
de behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens de
twee klinische multicenterstudies bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer
vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij
kinderen en adolescenten behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infectie, faryngitis
Vaak:
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis
media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie,
vaginitis, gastro-enteritis
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Vaak:
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, neutropenie
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Hypothyroïdie§
Vaak:
Hyperthyroïdie§, virilisatie
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Depressie, emotionele labiliteit, insomnia
Vaak:
Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid,
gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst,
zenuwachtigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zenuwstelselaandoeningen§
Zeer vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid
Vaak:
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, somnolentie
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht,
traanklierafwijking
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Flush, bleekheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Vaak:
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis,
gastro-oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-
intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang,
tandpijn, tandaandoening
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Abnormale leverfunctie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecia, rash
Vaak:
Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem,
acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring,
pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken,
toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening
Mannelijk: pijn aan de teelballen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats, vermoeidheid, rigor, pyrexie§, griepachtige
symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Onderzoeken
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor
de leeftijd)§
Letsels en intoxicaties
Vaak:
Gescheurde huid
§Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een
symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende
observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: interferon-alfa-2b, ATC-code: L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door
recombinant-DNA-technieken. Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een
relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton. Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat
een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke
leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt
overeen met 2,6 x 108 IE. De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit
van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van
humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer
15.000 tot 21.000 dalton. Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale
infecties of diverse synthetische en biologische inductoren. Momenteel worden drie belangrijke klassen
geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma. Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse
moleculaire varianten van interferon omvatten. Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van
humane alfa-interferonen bekend. IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de
celmembraan. Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen,
blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn. Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor
interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst. Onderzoeken met andere interferonen hebben
soortspecificiteit aangetoond. Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor
farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan,
een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde
enzymen. Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire
reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen,
onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de
fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor
targetcellen. Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van
interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo. Hoewel de exacte
antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd. Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe
virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken,
toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben. Een
verbetering in de leverhistologie werd waargenomen. Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en
HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen
met actieve chronische hepatitis B. Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet
aangetoond worden. Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en
werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C bij volwassen patiënten
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen
aanhoudende-responsratio 47 %. Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van
gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61 % werd bereikt in een studie
uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische
onderzoeken bij 2552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld
werden. De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of
in combinatie met ribavirine. De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische
respons, 6 maanden na het einde van de behandeling. Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken,
hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV-RNA-polymerasekettingreactietest
(PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische
hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALAT-spiegel in het
serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine
toegediend. De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende
virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende
virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in
combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van
IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten. Het
HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan
bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De verhoogde responsratio voor de combinatie van
IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen. Het relatieve
voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep
van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (
Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw. Ongeacht het genotype
hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en 80 % van hun behandeling
kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80 %
van hun behandeling kregen (56 % versus 32 % in onderzoek C/I98-580).
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één
jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I
I/R
I/R
N=503
N=505
N=505
C95-132/I95-143
C95-132/I95-143
C/I98-580
Alle genotypes
16 %
41 %
47 %
Genotype 1
9 %
29 %
33 %
Genotype 1
2 miljoen
25 %
33 %
45 %
kopieën/ml
Genotype 1
> 2 miljoen
3 %
27 %
29 %
kopieën/ml
Genotype 2/3
31 %
65 %
79 %
I
IntronA (3 MIE driemaal per week)
I/R
IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1000/1200 mg/dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met hiv en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak
respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen. De respons op de
behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in
Tabel 4. Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017)
was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen
patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De
patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week)
plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine
(800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden. Onderzoek 2
(P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde
volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet
waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100
of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg
of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor
patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor)
die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie
met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij
patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Onderzoek 11
Onderzoek 22
gepegyleerd
gepegyleerd
interferon-
interferon-
alfa-2b (100
alfa-2b
of
IntronA
(1,5 µg/kg/
IntronA
150c µg/week) (3 MIE TIW)
week) +
(3 MIE TIW) +
p-
+ ribavirine
+ ribavirine
ribavirine
ribavirine
waar-
(800-
(800-
p-waar-
(800 mg)
(800 mg)
dea
1200 mg)d
1200 mg)d
deb
27 % (56/205)
20 % (41/205)
0,047
44 % (23/52)
21 % (9/43)
0,017
Genotype 1, 17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
4
Genotype 2,
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
3
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week.
a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test.
b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test.
c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten 75 kg kregen 150 µg/week
gepegyleerd interferon-alfa-2b.
d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten
> 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Recidiverende patiënten
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon-alfa, werden in twee
klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. De toevoeging
van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen
voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6 % versus 4,7 %). De verhoogde werkzaamheid
omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische
inflammatie en normalisatie van de ALAT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na
het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een brede studie werden 1071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie
met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante
virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen. 462 patiënten voltooiden ten minste 5 jaar
langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze
studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is
97 % met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van [95 %, 99 %].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder
ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en
klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten
bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Chronische hepatitis C bij kinderen en adolescenten
Drie klinische studies zijn uitgevoerd bij kinderen en adolescenten; twee met niet-gepegyleerd
interferon en ribavirine en een met gepegyleerd interferon en ribavirine. Patiënten die IntronA in
combinatie met ribavirine kregen vertoonden minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd
interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen
3 MIE/m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling. In totaal
waren 118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % van het genotype 1, 64 %
12 jaar. De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
In de twee multicenterstudies waren de aanhoudende virologische responsratio's bij kinderen en
adolescenten dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens in deze twee
multicenterstudies over kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b
bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons in niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
3 MIE/m2 IntronA driemaal per week
+
ribavirine 15 mg/kg/dag
Totale Responsa (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/3/4 (n=26)
21 (81 %)*
*Aantal (%) patiënten
a.Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een 5 jaar lange termijn, observationele, follow-up studie, werden 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten geïncludeerd, die behandeld waren in de multicenterstudies met niet-
gepegyleerde interferon.
Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie 75 % (42/56)
aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van
constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders waren
24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon alfa-2b en ribavirine behandeling.
Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders gedurende
lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon alfa-2b plus ribavirine. De
Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor pediatrische patiënten
behandeld met interferon alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % BI: 95 %, 100 %]. Daarnaast behield
98 % (51/52) met normale ALAT-spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT-spiegels bij hun
laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon alfa-2b met ribavirine
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
genezing van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten
met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Resultaten van de klinische studie uitgevoerd met gepegyleerd interferon-alfa-2b en ribavirine
In een multicenterstudie werden kinderen en adolescenten tussen 3 en 17 jaar met gecompenseerde
chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA behandeld met 60 g/m2 peginterferon-alfa-2b
plus 15 mg/kg/dag ribavirine eenmaal per week, gedurende 24 of 48 weken, afhankelijk van hun
HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie. Alle patiënten werden gedurende de
24 weken na afloop van de behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van
hen was 52 % van het vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was
< 12 jaar oud. De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij
gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie peginterferon-alfa-2b met
ribavirine zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4 van de samenvattingen van de
productkenmerken van peginterferon-alfa-2b en ribavirine). De studieresultaten worden samengevat
in
Tabel 6.
kinderen en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur Alle
proefpersonen
n = 107
24 weken
48 weken
Alle genotypen
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Genotype 1
- 38/72 (53 %)
Genotype 2
14/15 (93 %)
- Genotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Genotype 4
-
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA
24 weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype 3 en een hoge virale belasting ( 600.000 IE/ml) gedurende
48 weken werden behandeld.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een
enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en
intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten. De gemiddelde serumconcentratie van interferon
was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie. Cmax werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis
vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis. De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties
bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur. 16 uur en 24 uur na injectie
respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens. De biologische beschikbaarheid
bedroeg meer dan 100 % zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot
273 IE/ml) aan het einde van het infuus. Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij
subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder
de detectiegrens. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die
IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon
neutraliseren. De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2 %. De detecteerbare titers waren in
nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde
respons of andere auto-immuunverschijnselen. Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van
activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
Kinderen en adolescenten
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine
capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden
samengevat in
Tabel 7. De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-
genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen of adolescenten met chronische
hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15 mg/kg/dag in
3 MIE/m2 driemaal per week
2 afzonderlijke doses
(n = 54)
(n = 17)
Tmax (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/ml)
3275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/uur/kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC0-24 (IE.uur/ml) voor IntronA
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Er is echter een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische
onderzoeken uitgevoerd bij dieren. Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende
maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het
licht. Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/kg/dag toegediend kregen gedurende
3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit. Toxiciteit werd aangetoond bij apen die
100 x 106 IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken
met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen
teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen. Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de
ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten
vastgesteld. Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met
90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2. Abortus werd in
alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch
significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de
intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2). Van hoge doses van de andere
vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en
vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
IntronA plus ribavirine
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon-
alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken. Pre-
klinische juveniele toxiciteitsgegevens laten een kleine, dosis gerelateerde vermindering zien in totale
groei van neonatale ratten die ribavirine toegediend kregen (zie rubriek 5.3 van de Samenvatting van
de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Dinatriumedetaat
Natriumchloride
Metacresol
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
18 maanden.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken, de oplossing worden
bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik. IntronA kan teruggeplaatst
worden in de koelkast op elk moment gedurende die periode van 7 dagen. Indien het product niet
wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe
periode en moet het dus worden weggegooid.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
1 ml oplossing (overeenkomend met 10 MIE) in een injectieflacon voor eenmalig gebruik (type I glas)
met een stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje
(polypropyleen).
IntronA wordt geleverd als:
-
Verpakking met 1 injectieflacon
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 1 injectiespuit van 2 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
-
Verpakking met 6 injectieflacons, 6 injectiespuiten van 2 ml, 6 injectienaalden en
6 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 2 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Zorg ervoor dat u een
geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA oplossing voor injectie of infusie kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van
de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus: Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór
gebruik. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de
eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan
0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s),
toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC-zak of
glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de
toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring. De
oplossing moet helder en kleurloos zijn.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/019
EU/1/99/127/020
EU/1/99/127/021
EU/1/99/127/022
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 maart 2000
Datum van laatste verlenging: 9 maart 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE/3 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon oplossing voor injectie of voor infusie bevat 18 miljoen IE recombinant interferon-
alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 3 ml oplossing.
Eén ml oplossing bevat 6 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde
hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van DNA van hepatitis B-virus (HBV-DNA) en hepatitis B-
antigeen (HBeAg)), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALAT)-spiegel en een histologisch
aangetoonde actieve leverinflammatie en/of -fibrose.
Chronische hepatitis C
Alvorens behandeling met IntronA te starten, zou aandacht gegeven moeten worden aan de resultaten
van klinische studies waarin IntronA wordt vergeleken met gepegyleerd interferon (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die
verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor hepatitis C-virus
RNA (HCV-RNA) (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten
IntronA, in combinatie met ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde
kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie,
die positief zijn voor HCV-RNA.
Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot volwassenheid is
bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte op
volwassen leeftijd.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken
te hebben (zie rubriek 4.4).
Haarcelleukemie
Behandeling van patiënten met haarcelleukemie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is
bij de meerderheid van de behandelde patiënten. Een major cytogenetische respons wordt bepaald door
< 34 % Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons 34 % is, maar < 90 % Ph+
cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende
de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt
en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als
monotherapie.
Multipel myeloom
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50 %
vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase
verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of
gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast. Men spreekt van
een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa
(> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen
(gewichtsverlies > 10 %, pyrexie > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten),
splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom,
orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met `carcinoïdsyndroom'.
Maligne melanoom
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op
systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of
pathologische) betrokkenheid van lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Geschikte doseringsvorm
en sterkte moeten gekozen worden.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie,
pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen. In geval
van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert,
zet de behandeling met IntronA stop. Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de
arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
Chronische hepatitis B
De aanbevolen dosis ligt tussen 5 tot 10 miljoen IE, subcutaan toegediend, driemaal per week (om de
andere dag) gedurende 4 tot 6 maanden.
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-
DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis). Dit geldt
voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan
volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten
Een dosis van 3 miljoen IE/m2 IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend
in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine capsules voor de dosis van ribavirine-
capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie. Voor pediatrische
patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken, zie de Samenvatting van de
productkenmerken van ribavirine drank.).
Recidiverende patiënten (volwassenen)
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine. Op basis van de resultaten van het klinisch
onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden
behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten (volwassenen)
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine. IntronA alleen moet
toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
- IntronA in combinatie met ribavirine
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is
het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende
tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een
totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en
met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge
virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale
fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden na
6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende
virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van
de behandeling).
- IntronA alleen
De optimale duur van behandeling met IntronA alleen is nog niet volledig vastgesteld, maar een therapie
van 12 tot 18 maanden wordt geadviseerd.
Niet eerder behandelde patiënten (kinderen en adolescenten)
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen
en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten
Genotype 1: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar. Het is zeer onwaarschijnlijk dat
patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende
virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96 %). Het wordt
daarom aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met
IntronA/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling
vertoont van < 2 log10 ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen
in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.
Genotype 2/3: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Haarcelleukemie
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere
dag) voor patiënten met of zonder splenectomie. Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt
de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden
behandeling met IntronA. De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten,
bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen. Deze therapie dient te
worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m2, dagelijks subcutaan toegediend. Sommige
patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in
combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per
maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg). Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA (4
tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal witte
bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten
minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50 %
reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa-2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per
week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE,
subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden. CHOP-
of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP
(combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per
week (om de andere dag). Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis van
5 miljoen IE vereist zijn. De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk stopgezet
worden. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt reageert op de behandeling met
interferon-alfa-2b.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het
aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat
aminotransferase (ALAT/ASAT) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de
behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt. De behandeling met interferon-alfa-2b moet
hervat worden met 50 % van de voorgaande dosis. Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft
bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALAT/ASAT stijgt tot
> 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten
de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met
toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
-
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
-
Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
-
Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
-
Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
-
Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
-
Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn `corticosteroid withdrawal'.
-
Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
-
Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
-
Combinatie van IntronA met telbivudine.
Kinderen en adolescenten
-
Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS)
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging
werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na
stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden. Bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden
zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4 % versus 1 %)
tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling. Zoals bij
volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen
(bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid). Andere effecten op het CZS waaronder agressief
gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie,
verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische
stoornissen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van
deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische
behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of
indien zelfmoord- of moordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met
IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een
bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld
nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische
stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis
van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met verslavingsproblematiek:
Met HCV geïnfecteerde patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.),
hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische
stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Als behandeling met alfa-interferon bij deze
patiënten nodig wordt geacht, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op
mogelijk ander misbruik van stoffen zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld
voordat de therapie wordt ingesteld. Waar nodig moet een interdisciplinaire aanpak met een deskundige
uit de geestelijke gezondheidszorg of verslavingsspecialist worden overwogen om de patiënt te
beoordelen, behandelen en volgen. Patiënten moeten tijdens en zelfs na stopzetting van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd. Vroegtijdige interventie bij terugkeer of ontwikkeling van
psychiatrische stoornissen en verslaving wordt aanbevolen.
Kinderen en adolescenten: Groei en ontwikkeling (chronische hepatitis C)
Gedurende de combinatietherapie met interferon (standaard en gepegyleerd)/ribavirine, welke tot
48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, kwamen gewichtsverlies en
groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De langeretermijngegevens bij kinderen
behandeld met de combinatietherapie met standaard interferon/ribavirine wijzen ook op een
substantiële remming van de groei (> 15 percentiel daling in lengte percentiel vergeleken met de
uitgangswaarde) bij 21 % van de kinderen (n=20), ondanks dat de behandeling meer dan 5 jaar
geleden beëindigd is. Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke lengte op volwassen leeftijd
beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na beëindiging van de behandeling nog
steeds sprake was van een lengtevermindering van > 15 percentiel.
Geval per geval voordeel/risico beoordeling bij kinderen
Het verwachte voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de bevindingen
uit klinische studies over de veiligheid voor kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Het is belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte
op volwassen leeftijd.
-
Het risico dient afgewogen te worden tegen de eigenschappen van de aandoening van het kind,
zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit welke de
progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden (zoals hiv co-infectie), alsook prognostische
factoren voor de respons (HCV genotype en virale belasting).
Waar mogelijk dient het kind behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op
remming van de groei te verminderen. Er zijn geen gegevens over de langetermijneffecten op de
seksuele rijping.
Overgevoeligheidsreacties
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis)
op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA. Indien zich een
dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie. Bij
voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bijwerkingen zoals verlenging van de coagulatieparameters en leverabnormaliteiten
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in
sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd. IntronA verhoogt het risico op
leverdecompensatie en overlijden bij patiënten met cirrose.
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters
duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont,
moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en
symptomen verergeren.
Bij cirrotische patiënten dienen leverenzymen en leverfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden.
Hypotensie
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen. Een
ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Noodzaak tot hydratatie
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij
enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen. Vochttoediening kan dus
noodzakelijk zijn.
Pyrexie
Aangezien pyrexie geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld
gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende pyrexie
uitgesloten worden.
Patiënten met een verzwakte medische conditie
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie,
zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of
diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose. Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met
stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longziekten
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5). Bij elke patiënt die pyrexie, hoest,
dyspneu of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt
worden. Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van
Oculaire bijwerkingen
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de
retina, sereuze ablatio retinae en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen
gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek
moeten ondergaan. Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld
of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een
volledig oogonderzoek ondergaan. Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA
worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met
retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie. Het is aangeraden de behandeling met IntronA te
stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bewustzijnsdaling, coma en encefalopathie
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie,
vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden. Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam
een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag. Zeer zelden traden convulsies op na
behandeling met hoge doses IntronA.
Patiënten met reeds bestaande hartafwijkingen
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of
voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend
gevolgd worden. Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of
diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als
tijdens de behandeling. Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op
conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen. Er zijn
geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Patiënten met psoriasis en sarcoïdose
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose
verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als
het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Afstoting van nier- en levertransplantaten
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met
interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten
werd eveneens gemeld.
Auto-antilichamen en auto-immuunziekten
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met
alfa-interferonen. Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een
verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-
immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het
voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek
4.4
Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met
chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze
inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het
Gelijktijdige chemotherapie
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst)
leiden. Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de behandeling met het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel. De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen
zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk
voor IntronA en ook voor de gelijktijdig toegediende chemotherapeutica (zie rubriek 4.5). Als IntronA
wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Chronische hepatitis C
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de
studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is
behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk. Recente behandelingsrichtlijnen moeten
geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de
behandeling.
Monotherapie
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C
schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie. In klinische onderzoeken waarbij de behandeling
met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8 % van de patiënten schildklierafwijkingen. De afwijkingen
konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend. Bepaal de
serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische
hepatitis C met IntronA. Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld
worden met een conventionele behandeling. De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de
TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie. Controleer de TSH-
spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op
een mogelijke schildklierdisfunctie. In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met
IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen
worden gehouden. Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de
schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Bijkomende monitoring van de
schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten).
Bijkomende monitoring van de schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten
Ongeveer 12 % van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde
een verhoging van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Nog eens ongeveer 4 % vertoonde een
voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde. Vooraleer met een
behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een
schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen
de normale waarden kunnen behouden worden. Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de
behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine. Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd,
dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is
aangewezen. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen
van schildklierdisfunctie (bijv. TSH).
Gelijktijdige infectie met HCV/HBV
Gevallen van reactivatie van hepatitis B (sommige met ernstige consequenties) zijn gemeld bij
patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis B- en C-virus en behandeld zijn met
interferon. De frequentie van een dergelijke reactivatie lijkt laag te zijn.
Voorafgaand aan behandeling met interferon voor hepatitis C dienen alle patiënten op hepatitis B
gescreend te worden; patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten dan
zorgvuldig gecontroleerd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Dentale en periodontale stoornissen
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten
die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kon een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig
poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen. Bovendien is het mogelijk dat sommige
patiënten moeten braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien
grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling,
bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine)
moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en
vervolgens om de maand gedurende de behandeling. Indien ALAT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot
meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden
voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen. Tijdens deze verhoging
van de ALAT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd
worden: ALAT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte
bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks
worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubriek 4.6 en 5.3).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 3 ml, d.w.z. in wezen `natriumvrij'.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid
in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht. Voorzichtigheid is
geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve
middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden. Men moet hiermee rekening
houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden
gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline. Bij gelijktijdige behandeling
met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien
nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit
(ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Een klinisch onderzoek naar de combinatie van telbivudine, 600 mg/dag, met gepegyleerd interferon-
alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week subcutaan, wijst uit dat deze combinatie gepaard gaat met
een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze
voorvallen is niet bekend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5 van de Samenvatting van de productkenmerken
van telbivudine). Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van telbivudine in combinatie met
interferonen voor de behandeling van chronische hepatitis B niet aangetoond. Daarom is de
combinatie van IntronA met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico voor de mens is niet bekend. IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap
indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Combinatietherapie met ribavirine
Therapie met ribavirine is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Borstvoeding
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Vruchtbare vrouwen/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vruchtbare vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Verminderde
oestradiol- en progesteronconcentraties in het serum werden gemeld bij vrouwen behandeld met humaan
leukocyteninterferon.
Combinatietherapie met ribavirine
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap. Men
moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van
mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine gebruiken. Vruchtbare vrouwen moeten
een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na
het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectief
anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde
van de behandeling (zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen
ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen
voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine
geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C
toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van
6 MIE/m²/week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m²/week bij melanoom) waren de frequentst
gerapporteerde bijwerkingen pyrexie, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie. Pyrexie en vermoeidheid
bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Volwassenen
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld
gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. Alle patiënten in deze
onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van
(aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische
onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld. De ernst
was in het algemeen licht tot matig. De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 1 zijn gebaseerd op de
ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen. Binnen de
systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende
categorieën worden gebruikt: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot
< 1/100); zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel
brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Faryngitis*, virale infectie*
Vaak:
Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis
Soms:
Bacteriële infectie
Zelden:
Pneumonie§, sepsis
Niet bekend:
Reactivatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig
geïnfecteerd zijn met HCV/HBV
Leukopenie
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Niet bekend:
Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Immuunsysteemaandoeningen§
Zeer zelden:
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose
Niet bekend:
Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde
artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-
Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van
urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§
Zeer zelden:
Diabetes, verergerde diabetes
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst
Zeer zelden:
Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Psychische aandoeningen§
Zeer vaak:
Depressie, insomnia, angst, emotionele labiliteit*, agitatie,
zenuwachtigheid
Vaak:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido
Zelden:
Zelfmoordgedachten
Zeer zelden:
Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms
gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische
toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen§
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge
mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush,
somnolentie, smaakverandering
Soms:
Perifere neuropathie
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie,
convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Mononeuropathieën, coma§
Oogaandoeningen
Zeer vaak:
Wazig zien
Vaak:
Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in
het oog
Zelden:
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van
maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§,
neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of
gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Niet bekend:
Sereuze ablatio retinae
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Vaak:
Vertigo, tinnitus
Zeer zelden:
Gehoorverlies, gehoorstoornis
Palpitaties, tachycardie
Soms:
Pericarditis
Zelden:
Cardiomyopathie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Niet bekend:
Congestief hartfalen, pericardiale effusie, aritmie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypertensie
Zeer zelden:
Perifere ischemie, hypotensie§
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Dyspneu*, hoesten*
Vaak:
Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe,
droge hoest
Zeer zelden:
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Niet bekend:
Longfibrose, pulmonale arteriële hypertensie#
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Nausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis,
dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant,
glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis,
bloedend tandvlees
Niet bekend:
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§,
tongpigmentatie
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Hepatomegalie
Zeer zelden:
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen
transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash,
erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale
necrolyse, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Artritis
Zeer zelden:
Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Frequent urineren
Zeer zelden:
Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie,
menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, pyrexie§, griepachtige
symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst,
malaise
Vaak:
Pijn op de injectieplaats
Zeer zelden:
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen
§Zie rubriek 4.4
#Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder `Pulmonale arteriële hypertensie'.
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die
werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een
verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie. In een onderzoek waar hoge doses IntronA als
ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van
vermoeidheid, pyrexie, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen,
griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan
in de onderzoeken met hepatitis-C-patiënten. De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses
(WHO-graad 3 en 4, bij 66 % en 14 % van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot
matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses. Bijwerkingen werden in het algemeen
onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande
cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek
4.4). Cardiomyopathie, die
reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder
voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Met interferon-alfa bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie,
cirrose). De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, doorgaans enkele maanden na
aanvang van de behandeling met interferon-alfa.
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-
immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen,
systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en
trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van
mononeuropathieën (zie ook rubriek
4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger
dan 10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een
vermindering van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van
alkalische fosfatase, LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof. Milde en meestal reversibele
pancytopenie is gemeld. Bij enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische
hepatitis B gecombineerd met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van
ALAT/ASAT (SGPT/ SGOT) vastgesteld.
Kinderen en adolescente patiënten
Chronische hepatitis C Combinatietherapie met ribavirine
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar heeft 6 %
de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel
bij de beperkte populatie van kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij
volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de
groeivermindering aangezien een daling in lengte percentiel (gemiddelde percentiele daling van
9 percentiel) en gewicht percentiel (gemiddelde percentiele daling van 13 percentiel) werd
waargenomen tijdens de behandeling. Binnen de 5 jaar follow-upperiode na behandeling, lag de
gemiddelde lengte van de kinderen op het 44e percentiel welke onder de mediaan van de normatieve
populatie ligt en lager is dan de gemiddelde basislijnhoogte (48e percentiel). Twintig (21 %) van de
97 kinderen had een percentiele daling van > 15 in lengte percentiel van wie 10 van de 20 kinderen
een percentiele daling van > 30 hadden in hun lengte percentiel vanaf de start van de behandeling tot
het eind van de lange termijn follow-up (tot 5 jaar). Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen
patiënten (2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na
de behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens de
twee klinische multicenterstudies bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer
vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij
kinderen en adolescenten behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infectie, faryngitis
Vaak:
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis
media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie,
vaginitis, gastro-enteritis
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Vaak:
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, neutropenie
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Hypothyroïdie§
Vaak:
Hyperthyroïdie§, virilisatie
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Psychische stoornissen§
Zeer vaak:
Depressie, emotionele labiliteit, insomnia
Vaak:
Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid,
gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst,
zenuwachtigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Hoofdpijn, duizeligheid
Vaak:
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, somnolentie
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht,
traanklierafwijking
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Flush, bleekheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Vaak:
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis,
gastro-oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-
intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang,
tandpijn, tandaandoening
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Abnormale leverfunctie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecia, rash
Vaak:
Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem,
acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring,
pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken,
toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening
Mannelijk: pijn aan de teelballen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats, vermoeidheid, rigor, pyrexie§, griepachtige
symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Onderzoeken
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor
de leeftijd)§
Letsels en intoxicaties
Vaak:
Gescheurde huid
§Zie rubriek 4.4
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een
symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende
observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: interferon-alfa-2b, ATC-code: L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door
recombinant-DNA-technieken. Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een
relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton. Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat
een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke
leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt
overeen met 2,6 x 108 IE. De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit
van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van
humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van
ongeveer 15.000 tot 21.000 dalton. Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op
virale infecties of diverse synthetische en biologische inductoren. Momenteel worden drie belangrijke
klassen geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma. Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen
diverse moleculaire varianten van interferon omvatten. Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende
soorten van humane alfa-interferonen bekend. IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b
geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de
celmembraan. Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen,
blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn. Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor
interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst. Onderzoeken met andere interferonen hebben
soortspecificiteit aangetoond. Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor
farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan,
een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde
enzymen. Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire
reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen,
onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de
fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor
targetcellen. Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van
interferon.
Uit onderzoeken waarbij zowel dierlijke en menselijke celculturen alsook menselijke
tumorxenotransplantaties bij dieren werden gebruikt, blijkt dat recombinant interferon-alfa-2b
proliferatie tegengaat. In vitro blijkt het een aanzienlijke immunomodulerende werking te hebben.
Chronische hepatitis B
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken,
toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben. Een
verbetering in de leverhistologie werd waargenomen. Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en
HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen
met actieve chronische hepatitis B. Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet
aangetoond worden. Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en
werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C bij volwassen patiënten
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen
aanhoudende-responsratio 47 %. Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van
gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61 % werd bereikt in een studie
uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische
onderzoeken bij 2552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld
werden. De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of
in combinatie met ribavirine. De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische
respons, 6 maanden na het einde van de behandeling. Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken,
hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV-RNA-polymerasekettingreactietest
(PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische
hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALAT-spiegel in het
serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine
toegediend. De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende
virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende
virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in
combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van
IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten. Het
HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan
bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De verhoogde responsratio voor de combinatie van
IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen. Het relatieve
voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep
van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (
Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw. Ongeacht het genotype
hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en 80 % van hun behandeling
kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80 %
van hun behandeling kregen (56 % versus 32 % in onderzoek C/I98-580).
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één
jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I
I/R
I/R
N=503
N=505
N=505
C95-132/I95-143
C95-132/I95-143
C/I98-580
Alle genotypes
16 %
41 %
47 %
Genotype 1
9 %
29 %
33 %
Genotype 1
2 miljoen
25 %
33 %
45 %
kopieën/ml
Genotype 1
> 2 miljoen
3 %
27 %
29 %
kopieën/ml
Genotype 2/3
31 %
65 %
79 %
I
IntronA (3 MIE driemaal per week)
I/R
IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1000/1200 mg/dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met hiv en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak
respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen. De respons op de
behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in
Tabel 4. Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017)
was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen
patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De
patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week)
plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine
(800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden. Onderzoek 2
(P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde
volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet
waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100
of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg
of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht)
kreeg. De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve
voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml
(Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie
met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij
patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Onderzoek 11
Onderzoek 22
gepegyleerd
gepegyleerd
interferon-
interferon-
alfa-2b (100
alfa-2b
of
IntronA
(1,5 µg/kg/
IntronA
150c µg/week) (3 MIE TIW)
week) +
(3 MIE TIW) +
p-
+ ribavirine
+ ribavirine
ribavirine
ribavirine
waar-
(800-
(800-
p-waar-
(800 mg)
(800 mg)
dea
1200 mg)d
1200 mg)d
deb
27 % (56/205)
20 % (41/205)
0,047
44 % (23/52)
21 % (9/43)
0,017
Genotype 1, 17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
4
Genotype 2,
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
3
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week.
a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test.
b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test.
c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten 75 kg kregen 150 µg/week
gepegyleerd interferon-alfa-2b.
d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten
> 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Recidiverende patiënten
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon-alfa, werden in twee
klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. De toevoeging
van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen
voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6 % versus 4,7 %). De verhoogde werkzaamheid
omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische
inflammatie en normalisatie van de ALAT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na
het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een brede studie werden 1071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie
met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante
virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen. 462 patiënten voltooiden ten minste 5 jaar
langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze
studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is
97 % met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van [95 %, 99 %].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder
ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en
klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten
bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Chronische hepatitis C bij kinderen en adolescenten
Drie klinische studies zijn uitgevoerd bij kinderen en adolescenten; twee met niet-gepegyleerd
interferon en ribavirine en een met gepegyleerd interferon en ribavirine. Patiënten die IntronA in
combinatie met ribavirine kregen vertoonden minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd
interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen
3 MIE/m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling. In totaal
waren 118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % van het genotype 1, 64 %
12 jaar. De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
In de twee multicenterstudies waren de aanhoudende virologische responsratio's bij kinderen en
adolescenten dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens in deze twee
multicenterstudies over kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b
bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons in niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
3 MIE/m2 IntronA driemaal per week
+
ribavirine 15 mg/kg/dag
Totale Responsa (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/3/4 (n=26)
21 (81 %)*
*Aantal (%) patiënten
a.Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een 5 jaar lange termijn, observationele, follow-up studie, werden 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten geïncludeerd, die behandeld waren in de multicenterstudies met niet-
gepegyleerde interferon.
Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie 75 % (42/56)
aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van
constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders waren
24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon alfa-2b en ribavirine behandeling.
Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders gedurende
lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon alfa-2b plus ribavirine. De
Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor pediatrische patiënten
behandeld met interferon alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % BI: 95 %, 100 %]. Daarnaast behield
98 % (51/52) met normale ALAT-spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT-spiegels bij hun
laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon alfa-2b met ribavirine
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
genezing van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten
met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Resultaten van de klinische studie uitgevoerd met gepegyleerd interferon-alfa-2b en ribavirine
In een multicenterstudie werden kinderen en adolescenten tussen 3 en 17 jaar met gecompenseerde
chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA behandeld met 60 g/m2 peginterferon-alfa-2b
plus 15 mg/kg/dag ribavirine eenmaal per week, gedurende 24 of 48 weken, afhankelijk van hun
HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie. Alle patiënten werden gedurende de
24 weken na afloop van de behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van
hen was 52 % van het vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was
< 12 jaar oud. De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij
gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie peginterferon-alfa-2b met
ribavirine zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4 van de samenvattingen van de
productkenmerken van peginterferon-alfa-2b en ribavirine). De studieresultaten worden samengevat
in
Tabel 6.
kinderen en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur Alle
proefpersonen
n = 107
24 weken
48 weken
Alle genotypen
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Genotype 1
- 38/72 (53 %)
Genotype 2
14/15 (93 %)
- Genotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Genotype 4
-
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA 24
weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype 3 en een hoge virale belasting ( 600.000 IE/ml) gedurende
48 weken werden behandeld.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een
enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en
intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten. De gemiddelde serumconcentratie van interferon
was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie. Cmax werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis
vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis. De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties
bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur. 16 uur en 24 uur na injectie
respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens. De biologische beschikbaarheid
bedroeg meer dan 100 % zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum
(135 tot 273 IE/ml) aan het einde van het infuus. Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij
subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder
de detectiegrens. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die
IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon
neutraliseren. De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2 %. De detecteerbare titers waren in
nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde
respons of andere auto-immuunverschijnselen. Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van
activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
Kinderen en adolescenten
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine
capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden
samengevat in
Tabel 7. De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-
genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen of adolescenten met chronische
hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15 mg/kg/dag in
3 MIE/m2 driemaal per week
2 afzonderlijke doses
(n = 54)
(n = 17)
Tmax (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/ml)
3275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/uur/kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC0-24 (IE.uur/ml) voor IntronA
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Er is echter een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische
onderzoeken uitgevoerd bij dieren. Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende
maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het
licht. Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/kg/dag toegediend kregen
gedurende 3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit. Toxiciteit werd aangetoond bij apen
die 100 x 106 IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken
met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen
teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen. Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de
ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten
vastgesteld. Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen)
met 90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2. Abortus werd
in alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch
significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de
intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2). Van hoge doses van de andere
vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en
vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
IntronA plus ribavirine
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon-
alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken. Pre-
klinische juveniele toxiciteitsgegevens laten een kleine, dosis gerelateerde vermindering zien in totale
groei van neonatale ratten die ribavirine toegediend kregen (zie rubriek 5.3 van de Samenvatting van
de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Dinatriumedetaat
Natriumchloride
Metacresol
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na de eerste opening van de verpakking: Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd
aangetoond gedurende 28 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 28 dagen
bij 2 °C -8 °C. Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken, de oplossing worden
bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik. IntronA kan teruggeplaatst
worden in de koelkast op elk moment gedurende die periode van 7 dagen. Indien het product niet
wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe
periode en moet het dus worden weggegooid.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
3 ml oplossing (overeenkomend met 18 MIE) in een multi-dosis injectieflacon (type I glas) met een
stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje
(polypropyleen).
IntronA wordt geleverd als:
-
Verpakking met 1 injectieflacon
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 12 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 2 injectieflacons
-
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 24 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden en
144 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 144 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Zorg ervoor dat u een
geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA oplossing voor injectie of infusie kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van
de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd
(zie `Hoe IntronA zelf toe te dienen').
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus: Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór
gebruik. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de
eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder
dan 0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s),
toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC-zak of
glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de
toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring. De
oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/023
EU/1/99/127/024
EU/1/99/127/025
EU/1/99/127/026
EU/1/99/127/041
EU/1/99/127/042
EU/1/99/127/045
EU/1/99/127/046
EU/1/99/127/047
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 maart 2000
Datum van laatste verlenging: 9 maart 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml oplossing voor injectie of infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon oplossing voor injectie of voor infusie bevat 25 miljoen IE recombinant interferon-
alfa-2b geproduceerd in E. coli door recombinant DNA-technologie, in 2,5 ml oplossing.
Eén ml oplossing bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.
Heldere en kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Chronische hepatitis B
Behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B geassocieerd met aangetoonde
hepatitis B virale replicatie (aanwezigheid van DNA van hepatitis B virus (HBV-DNA) en hepatitis B
antigeen (HBeAg)), een verhoogde alanine-aminotransferase (ALAT)-spiegel en een histologisch
aangetoonde actieve leverinflammatie en/of -fibrose.
Chronische hepatitis C
Alvorens behandeling met IntronA te starten, zou aandacht gegeven moeten worden aan de resultaten
van klinische studies waarin IntronA wordt vergeleken met gepegyleerd interferon (zie rubriek 5.1).
Volwassen patiënten
IntronA is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die
verhoogde transaminasen hebben zonder leverdecompensatie en die positief zijn voor hepatitis C virus
RNA (HCV-RNA) (zie rubriek 4.4).
Voor deze indicatie wordt IntronA het beste gebruikt in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten
IntronA, in combinatie met ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde
kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie,
die positief zijn voor HCV-RNA.
Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot volwassenheid is
bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte op
volwassen leeftijd.
De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken
te hebben (zie rubriek 4.4).
Chronische myeloïde leukemie
Monotherapie
Behandeling van volwassen patiënten met positieve chronische myeloïde leukemie met Philadelphia-
chromosoom of een bcr/abl-translocatie.
Klinische ervaring geeft aan dat een hematologische en cytogenetische major/minor respons mogelijk is
bij de meerderheid van de behandelde patiënten. Een major cytogenetische respons wordt bepaald door
< 34 % Ph+ leukemische cellen in het beenmerg terwijl een minor respons 34 % is, maar < 90 % Ph+
cellen in het beenmerg.
Combinatietherapie
Er is aangetoond dat de combinatie van interferon-alfa-2b met cytarabine (Ara-C), toegediend gedurende
de eerste 12 maanden behandeling, de incidentie van major cytogenetische respons significant verhoogt
en de totale overleving na drie jaar significant verhoogt in vergelijking met interferon-alfa-2b als
monotherapie.
Multipel myeloom
Als onderhoudstherapie bij patiënten waarbij een objectieve remissie is bereikt (meer dan 50 %
vermindering van het myelomaeiwit) na een initiële inductiechemotherapie.
Recent klinisch onderzoek geeft aan dat een onderhoudstherapie met interferon-alfa-2b de plateaufase
verlengt; een effect op de totale overleving is echter niet onomstotelijk bewezen.
Folliculair lymfoom
Als adjuvanstherapie bij een geschikte combinatie-inductiechemotherapie zoals een CHOP- of
gelijkaardige kuur bij de behandeling van folliculair lymfoom met een hoge tumorlast. Men spreekt van
een hoge tumorlast als ten minste één van de volgende factoren aanwezig is: omvangrijke tumormassa
(> 7 cm), betrokkenheid van drie of meer lymfeklieren (elk > 3 cm), systemische symptomen
(gewichtsverlies > 10 %, pyrexie > 38 °C gedurende meer dan 8 dagen of nachtelijk zweten),
splenomegalie tot voorbij de navel, obstructie van belangrijke organen of compressiesyndroom,
orbitale of epidurale betrokkenheid, sereuze effusie of leukemie.
Carcinoïdtumoren
Behandeling van carcinoïdtumoren met lymfeklieren of levermetastasen en met `carcinoïdsyndroom'.
Maligne melanoom
Als adjuvanstherapie bij patiënten die na chirurgie vrij van ziekte zijn maar die een hoog risico op
systemische recidieven hebben, bijvoorbeeld patiënten met primaire of terugkerende (klinische of
pathologische) betrokkenheid van lymfeklieren.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling mag alleen gestart worden door een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte.
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Geschikte doseringsvorm
en sterkte moeten gekozen worden.
Indien bijwerkingen optreden gedurende de behandeling met IntronA voor om het even welke indicatie,
pas de dosering aan of onderbreek de behandeling tijdelijk tot deze bijwerkingen verminderen. In geval
van hardnekkige of terugkerende intolerantie na adequate dosisaanpassing, of indien de ziekte verergert,
zet de behandeling met IntronA stop. Bij een onderhoudsbehandeling met subcutane toediening kan de
arts beslissen of de patiënt zich zelf de dosis toedient.
De toegediende dosis moet gereduceerd worden met 50 % als hematologische afwijkingen optreden
(witte bloedcellen < 1.500/mm3, granulocyten < 1000/mm3, trombocyten < 100.000/mm3). De
behandeling moet stopgezet worden in geval van ernstige leukopenie (< 1200/mm3), ernstige neutropenie
(< 750/mm3) of ernstige trombocytopenie (< 70.000/mm3).
Zet de behandeling met IntronA stop indien geen verbetering wordt waargenomen wat betreft HBV-
DNA in het serum na drie tot vier maanden behandeling (met de maximaal getolereerde dosis). Dit geldt
voor alle patiënten.
Chronische hepatitis C
Volwassenen
Een dosis van 3 miljoen IE IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan aan
volwassen patiënten toegediend, als monotherapie of in combinatie met ribavirine.
Kinderen van 3 jaar of ouder en adolescenten
Een dosis van 3 miljoen IE/m2 IntronA wordt driemaal per week (om de andere dag) subcutaan
toegediend, in combinatie met ribavirine capsules of drank elke dag samen met voedsel oraal toegediend
in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).
(Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine capsules voor de dosis van ribavirine-
capsules en de richtlijnen voor de dosisaanpassing voor de combinatietherapie. Voor pediatrische
patiënten die < 47 kg wegen of geen capsules kunnen slikken, zie de Samenvatting van de
productkenmerken van ribavirine drank.).
Recidiverende patiënten (volwassenen)
IntronA wordt toegediend in combinatie met ribavirine. Op basis van de resultaten van het klinisch
onderzoek, met gegevens over 6 maanden behandeling, is het aan te raden dat patiënten worden
behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende 6 maanden.
Niet eerder behandelde patiënten (volwassenen)
De werkzaamheid van IntronA wordt verbeterd in combinatie met ribavirine. IntronA alleen moet
toegediend worden voornamelijk in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.
- IntronA in combinatie met ribavirine
Op basis van de resultaten van het klinisch onderzoek, met gegevens over 12 maanden behandeling, is
het aan te raden dat patiënten worden behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine gedurende
tenminste 6 maanden.
De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van 6 maanden (d.w.z. een
totaal van 12 maanden) bij patiënten die na 6 maanden een negatieve HCV-RNA hebben vertoond, en
met een viraal genotype 1 (bepaald met een monster vóór de start van de behandeling) en met een hoge
virale belasting vóór de start van de behandeling.
Men moet met andere negatieve prognostische factoren (leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale
fibrose) rekening houden, wanneer men beslist de behandeling tot 12 maanden voort te zetten.
Tijdens klinische onderzoeken vertoonden patiënten die geen virologische respons hadden
na 6 maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet) geen aanhoudende
virologische respons (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van
de behandeling).
Het wordt aanbevolen dat patiënten gedurende tenminste 3 tot 4 maanden met IntronA alleen behandeld
worden, waarna de HCV-RNA-status bepaald moet worden. De behandeling moet voortgezet worden bij
patiënten die een negatieve HCV-RNA vertonen.
Niet eerder behandelde patiënten (kinderen en adolescenten)
De werkzaamheid en veiligheid van IntronA in combinatie met ribavirine werd bestudeerd bij kinderen
en adolescenten die niet eerder behandeld werden voor chronische hepatitis C.
Duur van de behandeling bij kinderen en adolescenten
Genotype 1: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt één jaar. Het is zeer onwaarschijnlijk dat
patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende
virologische respons zullen ontwikkelen (negatieve voorspelbare waarde 96 %). Het wordt
daarom aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met
IntronA/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling
vertoont van < 2 log10 ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen
in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.
Genotype 2/3: De aanbevolen behandelingsduur bedraagt 24 weken.
Haarcelleukemie
De aanbevolen dosis bedraagt 2 miljoen IE/m² subcutaan toegediend driemaal per week (om de andere
dag) voor patiënten met of zonder splenectomie. Voor de meeste patiënten met haarcelleukemie treedt
de normalisatie van één of meer hematologische parameters op binnen één tot twee maanden
behandeling met IntronA. De verbetering van alle drie hematologische parameters (granulocyten,
bloedplaatjes en hemoglobineconcentratie) kan zes maanden of meer vergen. Deze therapie dient te
worden voortgezet, tenzij de ziekte snel verergert of ernstige intolerantieverschijnselen optreden.
Chronische myeloïde leukemie
De aanbevolen dosis IntronA bedraagt 4 tot 5 miljoen IE/m2, dagelijks subcutaan toegediend. Sommige
patiënten vertoonden een verbetering met 5 miljoen IE/m2 IntronA dagelijks subcutaan toegediend in
combinatie met cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 dagelijks subcutaan toegediend gedurende 10 dagen per
maand (tot een maximale dagelijkse dosis van 40 mg). Dien de maximaal getolereerde dosis IntronA
(4 tot 5 miljoen IE/m² per dag) toe om de hematologische remissie te behouden, wanneer het aantal
witte bloedcellen onder controle is.
De behandeling met IntronA moet worden stopgezet na 8 tot 12 weken behandeling indien niet ten
minste een gedeeltelijke hematologische remissie of een klinisch relevante cytoreductie wordt bereikt.
Multipel myeloom
Onderhoudsbehandeling
Bij patiënten die na een initiële inductiechemotherapie in de plateaufase zijn (meer dan 50 %
reductie van het myelomaeiwit) kan een dosis interferon-alfa-2b van 3 miljoen IE/m² driemaal per
week (om de andere dag) als monotherapie subcutaan toegediend worden.
Folliculair lymfoom
De dosis van interferon-alfa-2b, als adjuvanstherapie bij chemotherapie, bedraagt 5 miljoen IE,
subcutaan toegediend, driemaal per week (om de andere dag) voor een periode van 18 maanden. CHOP-
of gelijkaardige kuur wordt geadviseerd, maar klinische ervaring is slechts beschikbaar met CHVP
(combinatie van cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide en prednisolon).
Carcinoïdtumor
De gebruikelijke dosis bedraagt 5 miljoen IE (3 tot 9 miljoen IE), subcutaan toegediend, driemaal per
week (om de andere dag). Bij patiënten met een gevorderde aandoening kan een dagelijkse dosis
van 5 miljoen IE vereist zijn. De behandeling moet tijdens en na een chirurgische ingreep tijdelijk
Maligne melanoom
Als inductiebehandeling wordt een dosis van 20 miljoen IE/m2 interferon-alfa-2b per dag
gedurende 4 weken, 5 dagen per week intraveneus toegediend; de berekende dosis interferon-alfa-2b
wordt aan natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie toegevoegd en toegediend als een
infuus over een periode van 20 minuten (zie rubriek 6.6). Als onderhoudsbehandeling bedraagt de
aanbevolen dosis 10 miljoen IE/m2 gedurende 48 weken, drie dagen per week (om de andere dag)
subcutaan toegediend.
Als zich tijdens de behandeling met interferon-alfa-2b ernstige bijwerkingen voordoen, vooral als het
aantal granulocyten daalt tot < 500/mm³ of als de verhouding alanine aminotransferase/aspartaat
aminotransferase (ALAT/ASAT) stijgt tot > 5 x de bovengrens van de normale waarde, zet de
behandeling tijdelijk stop tot de bijwerking verdwijnt. De behandeling met interferon-alfa-2b moet
hervat worden met 50 % van de voorgaande dosis. Als de intolerantie na aanpassing van de dosis blijft
bestaan of als het aantal granulocyten daalt tot < 250/mm³ of als de verhouding ALAT/ASAT stijgt tot
> 10 x de bovengrens van de normale waarde, zet de behandeling met interferon-alfa-2b stop.
Alhoewel de optimale (minimale) dosering voor een volledig klinisch voordeel niet bekend is, moeten
de patiënten behandeld worden met de aanbevolen dosis, met verlaging van de dosis in verband met
toxiciteit zoals beschreven.
IntronA kan toegediend worden met een steriele glazen of plastic wegwerpinjectiespuit.
4.3 Contra-indicaties
-
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
-
Een voorgeschiedenis van reeds bestaande ernstige hartaandoeningen, bijvoorbeeld een niet-
gecontroleerde congestieve hartinsufficiëntie, recent myocardinfarct, ernstige ritmestoornissen.
-
Ernstige stoornis van de nier- of leverfunctie, met inbegrip van stoornissen veroorzaakt door
metastasen.
-
Epilepsie en/of aangetaste functie van het centraal zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.4).
-
Chronische hepatitis met gedecompenseerde levercirrose.
-
Chronische hepatitis bij patiënten die recentelijk behandeld werden of onder behandeling zijn met
immunosuppressiva, met uitzondering van korte termijn `corticosteroid withdrawal'.
-
Auto-immune hepatitis; of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten; personen die een
transplantaat onder immunosuppressie kregen.
-
Reeds bestaande schildklieraandoening, tenzij deze aandoening onder controle kan worden
gehouden met een conventionele behandeling.
-
Combinatie van IntronA met telbivudine.
Kinderen en adolescenten
-
Bestaan of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige
depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS)
Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging
werden waargenomen bij sommige patiënten tijdens een behandeling met IntronA, en zelfs na
stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-upperiode van 6 maanden. Bij kinderen
en adolescenten die behandeld werden met IntronA in combinatie met ribavirine werden
zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4 % versus 1 %)
tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na de behandeling. Zoals bij
volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen
(bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid). Andere effecten op het CZS waaronder agressief
gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie,
verwardheid en veranderingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen.
Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische
stoornissen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van
deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische
behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of
indien zelfmoord- of moordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met
IntronA stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.
Patiënten met bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen:
Als een behandeling met interferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met een
bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, mag deze pas worden ingesteld
nadat een geschikte geïndividualiseerde diagnostische en therapeutische aanpak van de psychiatrische
stoornis werd verzekerd.
Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis
van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Patiënten met verslavingsproblematiek:
Met HCV geïnfecteerde patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.),
hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische
stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Als behandeling met alfa-interferon bij deze
patiënten nodig wordt geacht, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op
mogelijk ander misbruik van stoffen zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld
voordat de therapie wordt ingesteld. Waar nodig moet een interdisciplinaire aanpak met een deskundige
uit de geestelijke gezondheidszorg of verslavingsspecialist worden overwogen om de patiënt te
beoordelen, behandelen en volgen. Patiënten moeten tijdens en zelfs na stopzetting van de behandeling
zorgvuldig worden gecontroleerd. Vroegtijdige interventie bij terugkeer of ontwikkeling van
psychiatrische stoornissen en verslaving wordt aanbevolen.
Kinderen en adolescenten: Groei en ontwikkeling (chronische hepatitis C)
Gedurende de combinatietherapie met interferon (standaard en gepegyleerd)/ribavirine, welke tot 48
weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, kwamen gewichtsverlies en
groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1). De langeretermijngegevens bij kinderen
behandeld met de combinatietherapie met standaard interferon/ribavirine wijzen ook op een
substantiële remming van de groei (> 15 percentiel daling in lengte percentiel vergeleken met de
uitgangswaarde) bij 21 % van de kinderen (n=20), ondanks dat de behandeling meer dan 5 jaar
geleden beëindigd is. Voor 14 van deze kinderen was de uiteindelijke lengte op volwassen leeftijd
beschikbaar en hieruit bleek dat bij 12 van hen 10 tot 12 jaar na beëindiging van de behandeling nog
steeds sprake was van een lengtevermindering van > 15 percentiel.
Geval per geval voordeel/risico beoordeling bij kinderen
Het verwachte voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de bevindingen
uit klinische studies over de veiligheid voor kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Het is belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei
kan induceren die bij een aantal van de patiënten resulteerde in een uiteindelijke kortere lengte
op volwassen leeftijd.
-
Het risico dient afgewogen te worden tegen de eigenschappen van de aandoening van het kind,
zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit welke de
progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden (zoals hiv co-infectie), alsook prognostische
factoren voor de respons (HCV genotype en virale belasting).
Waar mogelijk dient het kind behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op
remming van de groei te verminderen. Er zijn geen gegevens over de langetermijneffecten op de
seksuele rijping.
Overgevoeligheidsreacties
Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis)
op interferon-alfa-2b werden zelden vastgesteld tijdens de behandeling met IntronA. Indien zich een
dergelijke reactie voordoet, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een aangepaste therapie. Bij
voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.
Bijwerkingen zoals verlenging van de coagulatieparameters en leverabnormaliteiten
Bij matige tot ernstige bijwerkingen kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk zijn en in
sommige gevallen moet de behandeling met IntronA worden beëindigd. IntronA verhoogt het risico op
leverdecompensatie en overlijden bij patiënten met cirrose.
Zet de behandeling met IntronA stop bij patiënten met chronische hepatitis waarvan de parameters
duiden op een verlenging van de coagulatie, wat kan wijzen op leverdecompensatie.
Elke patiënt die gedurende een behandeling met IntronA een afwijking van de leverfunctie vertoont,
moet nauwlettend gevolgd worden en de behandeling moet worden stopgezet indien de tekenen en
symptomen verergeren.
Bij cirrotische patiënten dienen leverenzymen en leverfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden.
Hypotensie
Hypotensie kan tijdens de behandeling met IntronA of tot twee dagen na de therapie voorkomen. Een
ondersteunende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Noodzaak tot hydratatie
Voldoende vloeistof moet worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met IntronA daar bij
enkele patiënten hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, is waargenomen. Vochttoediening kan dus
noodzakelijk zijn.
Pyrexie
Aangezien pyrexie geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld
gedurende een behandeling met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende pyrexie
uitgesloten worden.
Patiënten met een verzwakte medische conditie
IntronA moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een verzwakte medische conditie,
zoals bij een voorgeschiedenis van longaandoening (bijv. chronische obstructieve longaandoening) of
diabetes mellitus, neigend naar ketoacidose. Voorzichtigheid moet ook betracht worden bij patiënten met
stollingsstoornissen (bijv. tromboflebitis, longembolie) of ernstige myelosuppressie.
Longziekten
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.5). Bij elke patiënt die pyrexie, hoest,
dyspneu of andere respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt
worden. Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van
Oculaire bijwerkingen
Oculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.8), inclusief retinale bloedingen, wattenachtige vlekken op de
retina, sereuze ablatio retinae en obstructie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen
gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Alle patiënten zouden een basisoogonderzoek
moeten ondergaan. Elke patiënt die klachten heeft over wijzigingen in gezichtsscherpte of gezichtsveld
of andere oftalmologische symptomen tijdens de behandeling met IntronA, moet onmiddellijk een
volledig oogonderzoek ondergaan. Periodieke oogonderzoeken tijdens de behandeling met IntronA
worden in het bijzonder aanbevolen bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met
retinopathie zoals diabetes mellitus of hypertensie. Het is aangeraden de behandeling met IntronA te
stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.
Bewustzijnsdaling, coma en encefalopathie
Bij hogere doses zijn ernstige bewustzijnsdaling en coma, waaronder gevallen van encefalopathie,
vastgesteld bij enkele patiënten, meestal bejaarden. Alhoewel deze effecten meestal reversibel zijn, nam
een volledig herstel bij sommige patiënten tot drie weken in beslag. Zeer zelden traden convulsies op na
behandeling met hoge doses IntronA.
Patiënten met reeds bestaande hartafwijkingen
Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van congestieve hartinsufficiëntie, myocardinfarct en/of
voorgaande of bestaande ritmestoornissen, die met IntronA behandeld worden, moeten nauwlettend
gevolgd worden. Het wordt aanbevolen dat patiënten met een reeds bestaande hartafwijking en/of
diegenen die in een gevorderd stadium van kanker zijn, routinematig een ECG ondergaan, zowel vóór als
tijdens de behandeling. Hartritmestoornissen (vooral supraventriculair) reageren gewoonlijk op
conventionele therapie, maar het kan noodzakelijk zijn de behandeling met IntronA te stoppen. Er zijn
geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.
Hypertriglyceridemie
Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen.
Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.
Patiënten met psoriasis en sarcoïdose
Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriasisaandoeningen en sarcoïdose
verergerde, wordt het gebruik van IntronA bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als
het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Afstoting van nier- en levertransplantaten
Preliminaire gegevens wijzen erop dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met
interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten
werd eveneens gemeld.
Auto-antilichamen en auto-immuunziekten
De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens behandeling met
alfa-interferonen. Patiënten met aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een
verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto-
immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het
voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek
4.4
Chronische hepatitis C, monotherapie (schildklierafwijkingen) en rubriek 4.8).
Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met
chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze
inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het
Gelijktijdige chemotherapie
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan tot een verhoogde kans op toxiciteit (duur en ernst)
leiden. Dit kan levensbedreigend of fataal zijn ten gevolge van de behandeling met het gelijktijdig
toegediende geneesmiddel. De meest voorkomende potentieel levensbedreigende of fatale bijwerkingen
zijn mucositis, diarree, neutropenie, nierinsufficiëntie en verstoring van het elektrolytenevenwicht.
Wegens de verhoogde kans op toxiciteit is een zorgvuldige aanpassing van de dosering noodzakelijk
voor IntronA en ook voor de gelijktijdig toegediende chemotherapeutica (zie rubriek 4.5). Als IntronA
wordt gebruikt met hydroxycarbamide, kan de frequentie en ernst van cutane vasculitis toenemen.
Chronische hepatitis C
Combinatietherapie met ribavirine
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Alle patiënten uit de chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie vooraleer ze in de
studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bijv. patiënten met genotype 2 en 3) is
behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk. Recente behandelingsrichtlijnen moeten
geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de
behandeling.
Monotherapie
Zelden ontwikkelden volwassen patiënten behandeld met IntronA voor chronische hepatitis C
schildklierafwijkingen, hetzij hyper- of hypothyroïdie. In klinische onderzoeken waarbij de behandeling
met IntronA werd toegepast, ontwikkelde 2,8 % van de patiënten schildklierafwijkingen. De afwijkingen
konden onder controle worden gehouden door een conventionele behandeling van schildklierdisfunctie.
Het mechanisme waarmee IntronA de functie van de schildklier wijzigt is niet bekend. Bepaal de
serumspiegels van het Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) vóór de behandeling van chronische
hepatitis C met IntronA. Elke schildklierafwijking die op dat moment gevonden wordt, moet behandeld
worden met een conventionele behandeling. De behandeling met IntronA kan gestart worden indien de
TSH-spiegels binnen normale waarden gehouden kunnen worden met medicatie. Controleer de TSH-
spiegels indien de patiënt gedurende de behandeling met IntronA symptomen ontwikkelt die wijzen op
een mogelijke schildklierdisfunctie. In geval van een schildklierdisfunctie kan de behandeling met
IntronA worden voortgezet indien de TSH-spiegels met medicatie binnen normale waarden kunnen
worden gehouden. Stopzetting van de behandeling met IntronA heeft geen reversibel effect op de
schildklierdisfunctie die tijdens de behandeling optreedt (zie ook Bijkomende monitoring van de
schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten).
Bijkomende monitoring van de schildklier specifiek voor kinderen en adolescenten
Ongeveer 12 % van de kinderen die met interferon-alfa-2b en ribavirine behandeld werd, ontwikkelde
een verhoging van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Nog eens ongeveer 4 % vertoonde een
voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde. Vooraleer met een
behandeling met IntronA te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een
schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden.
Een behandeling met IntronA mag opgestart worden indien de TSH-waarden door medicatie binnen
de normale waarden kunnen behouden worden. Schildklierdisfunctie werd waargenomen tijdens de
behandeling met interferon-alfa-2b en ribavirine. Indien schildklierstoornissen worden gedetecteerd,
dient de schildklierstatus van de patiënt geëvalueerd en behandeld te worden zoals klinisch is
aangewezen. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen
van schildklierdisfunctie (bijv. TSH).
Gelijktijdige infectie met HCV/HBV
Gevallen van reactivatie van hepatitis B (sommige met ernstige consequenties) zijn gemeld bij
patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis B- en C-virus en behandeld zijn met
interferon. De frequentie van een dergelijke reactivatie lijkt laag te zijn.
Voorafgaand aan behandeling met interferon voor hepatitis C dienen alle patiënten op hepatitis B
gescreend te worden; patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten dan
zorgvuldig gecontroleerd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Dentale en periodontale stoornissen
Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten
die de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kon een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig
poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen. Bovendien is het mogelijk dat sommige
patiënten moeten braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien
grondig te spoelen.
Laboratoriumbepalingen
Standaard hematologiebepalingen en bloedchemie (volledige en differentiële bloedbeeldbepaling,
bloedplaatjestelling, elektrolyten, leverenzymen, eiwitspectrum, serumbilirubine en serumcreatinine)
moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór en tijdens een systemische behandeling met IntronA.
Bij de behandeling van hepatitis B of C is het aanbevolen testschema: week 1, 2, 4, 8, 12 en 16 en
vervolgens om de maand gedurende de behandeling. Indien ALAT (SGPT) toeneemt tot 2 maal, of tot
meer dan 2 maal de beginwaarde tijdens de behandeling met IntronA, mag de behandeling worden
voortgezet tenzij tekenen en symptomen van leverfalen worden waargenomen. Tijdens deze verhoging
van de ALAT-spiegel (SGPT) moeten om de 2 weken de volgende leverfunctietesten uitgevoerd
worden: ALAT (SGPT), protrombinetijd, alkalische fosfatasen, albumine en bilirubine.
Bij patiënten behandeld voor een maligne melanoom moeten de leverfunctie en het aantal witte
bloedcellen (WBC) evenals hun differentiatie tijdens de inductiefase van de behandeling wekelijks
worden gevolgd en maandelijks tijdens de onderhoudsfase van de behandeling.
Effect op de vruchtbaarheid
Interferon kan de vruchtbaarheid verminderen (zie rubriek 4.6 en 5.3).
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van IntronA
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 2,5 ml, d.w.z. in wezen `natriumvrij'.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Bij gelijktijdig gebruik van narcotica, hypnotica of sedativa en IntronA moet de grootste voorzichtigheid
in acht worden genomen.
Interacties van IntronA met andere geneesmiddelen zijn niet volledig onderzocht. Voorzichtigheid is
geboden wanneer IntronA wordt toegediend in combinatie met andere mogelijk myelosuppressieve
middelen.
Interferonen kunnen het oxidatieve metaboliseringsproces beïnvloeden. Men moet hiermee rekening
houden bij een gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die volgens deze weg worden
gemetaboliseerd zoals de xanthinederivaten theofylline of aminofylline. Bij gelijktijdige behandeling
met xanthinederivaten moeten de serumspiegels van theofylline worden gevolgd en de dosering indien
nodig worden aangepast.
Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, soms met fatale afloop, werd zelden waargenomen bij
patiënten behandeld met interferon-alfa, ook bij behandeling met IntronA. De etiologie is niet bekend.
Deze symptomen werden vaker gemeld wanneer shosaikoto, een Chinees kruidengeneesmiddel,
gelijktijdig werd toegediend met interferon-alfa (zie rubriek 4.4).
Toediening van IntronA in combinatie met andere chemotherapeutische stoffen (bijv. Ara-C,
cyclofosfamide, doxorubicine, teniposide) kan aanleiding geven tot een verhoogd risico op toxiciteit
(ernst en duur) (zie rubriek 4.4).
Zie ook de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine als IntronA in combinatie met
ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C toegediend moet worden.
Een klinisch onderzoek naar de combinatie van telbivudine, 600 mg/dag, met gepegyleerd interferon-
alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week subcutaan, wijst uit dat deze combinatie gepaard gaat met
een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze
voorvallen is niet bekend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5 van de Samenvatting van de productkenmerken
van telbivudine). Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van telbivudine in combinatie met
interferonen voor de behandeling van chronische hepatitis B niet aangetoond. Daarom is de
combinatie van IntronA met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen. Uit
experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële
risico voor de mens is niet bekend. IntronA mag alleen gebruikt worden gedurende de zwangerschap
indien het potentiële gunstige effect opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Combinatietherapie met ribavirine
Therapie met ribavirine is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.
Borstvoeding
Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden.
Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding
onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.
Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van IntronA bij vruchtbare mannen.
Combinatietherapie met ribavirine
Ribavirine veroorzaakt ernstige geboorteafwijkingen indien toegediend tijdens de zwangerschap. Men
moet uiterst voorzichtig zijn zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van
mannelijke patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine gebruiken. Vruchtbare vrouwen moeten
een effectief anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na
het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectief
anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde
van de behandeling (zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten geïnformeerd worden dat zij vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid kunnen
ontwikkelen gedurende de behandeling met IntronA, en daarom wordt het aangeraden dat zij geen
voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Zie de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine voor bijwerkingen die met ribavirine
geassocieerd zijn als IntronA in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C
toegediend moet worden.
Tijdens klinische onderzoeken met een uitgebreide reeks indicaties en een groot aantal doses (van
6 MIE/m²/week bij haarcelleukemie tot 100 MIE/m²/week bij melanoom) waren de frequentst
gerapporteerde bijwerkingen pyrexie, vermoeidheid, hoofdpijn en myalgie. Pyrexie en vermoeidheid
bleken vaak reversibel te zijn binnen 72 uur na de onderbreking of de stopzetting van de behandeling.
Volwassenen
Tijdens klinische onderzoeken in de patiëntenpopulatie met hepatitis C werden patiënten behandeld
gedurende één jaar met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. Alle patiënten in deze
onderzoeken kregen 3 MIE IntronA driemaal per week.
Tabel 1 geeft de frequentie van melding van
(aan de behandeling gerelateerde) bijwerkingen door patiënten die deelnamen aan klinische
onderzoeken met niet eerder behandelde patiënten die gedurende 1 jaar werden behandeld. De ernst
was in het algemeen licht tot matig. De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 1 zijn gebaseerd op de
ervaring die is opgedaan tijdens klinische studies en na het in de handel brengen. Binnen de
systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende
categorieën worden gebruikt: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot
< 1/100); zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1 Bijwerkingen die werden gemeld tijdens klinische onderzoeken of na het in de handel
brengen van IntronA alleen of in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Faryngitis*, virale infectie*
Vaak:
Bronchitis, sinusitis, herpes simplex (resistentie), rinitis
Soms:
Bacteriële infectie
Zelden:
Pneumonie§, sepsis
Niet bekend:
Reactivatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig
geïnfecteerd zijn met HCV/HBV
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Leukopenie
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie, lymfopenie
Zeer zelden:
Aplastische anemie
Niet bekend:
Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische
purpura, trombotische trombocytopenische purpura
Immuunsysteemaandoeningen§
Zeer zelden:
Sarcoïdose, verergering van sarcoïdose
Niet bekend:
Systemische lupus erythematosus, vasculitis, reumatoïde
artritis (nieuw of verergerd), syndroom van Vogt-Koyanagi-
Harada, acute overgevoeligheidsreacties met inbegrip van
urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie§
Endocriene aandoeningen
Vaak:
Hypothyroïdie§, hyperthyroïdie§
Zeer zelden:
Diabetes, verergerde diabetes
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hypocalciëmie, dehydratie, hyperurikemie, dorst
Zeer zelden:
Hyperglykemie, hypertriglyceridemie§, verhoogde eetlust
Psychische aandoeningen§
Zeer vaak:
Depressie, insomnia, angst, emotionele labiliteit*, agitatie,
zenuwachtigheid
Vaak:
Verwardheid, slaapstoornis, verminderd libido
Zelden:
Zelfmoordgedachten
Zeer zelden:
Zelfmoord, poging tot zelfmoord, agressief gedrag (soms
gericht op anderen), psychose met inbegrip van hallucinaties
Niet bekend:
Moordzuchtige ideeën, verandering van de psychische
toestand§, manie, bipolaire stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen§
Zeer vaak:
Duizeligheid, hoofdpijn, verminderde concentratie, droge
mond
Vaak:
Tremor, paresthesie, hypo-esthesie, migraine, flush,
somnolentie, smaakverandering
Soms:
Perifere neuropathie
Zeer zelden:
Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie,
convulsies, verminderd bewustzijn, encefalopathie
Niet bekend:
Mononeuropathieën, coma§
Oogaandoeningen
Zeer vaak:
Wazig zien
Vaak:
Conjunctivitis, abnormaal zicht, traanklierafwijking, pijn in
het oog
Zelden:
Retinale bloedingen§, retinopathieën (met inbegrip van
maculair oedeem), obstructie van de retinale arterie of ader§,
neuritis optica, papiloedeem, verlies van gezichtsscherpte of
gezichtsveld, wattenachtige vlekken op de retina§
Niet bekend:
Sereuze ablatio retinae
Vertigo, tinnitus
Zeer zelden:
Gehoorverlies, gehoorstoornis
Hartaandoeningen
Vaak:
Palpitaties, tachycardie
Soms:
Pericarditis
Zelden:
Cardiomyopathie
Zeer zelden:
Myocardinfarct, cardiale ischemie
Niet bekend:
Congestief hartfalen, pericardiale effusie, aritmie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Hypertensie
Zeer zelden:
Perifere ischemie, hypotensie§
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Zeer vaak:
Dyspneu*, hoesten*
Vaak:
Epistaxis, ademhalingsstoornis, nasale congestie, rinorroe,
droge hoest
Zeer zelden:
Longinfiltraten§, pneumonitis§
Niet bekend:
Longfibrose, pulmonale arteriële hypertensie#
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Nausea/braken, abdominale pijn, diarree, stomatitis,
dyspepsie
Vaak:
Ulceratieve stomatitis, pijn in het rechterbovenkwadrant,
glossitis, gingivitis, constipatie, dunne stoelgang
Zeer zelden:
Pancreatitis, ischemische colitis, ulceratieve colitis,
bloedend tandvlees
Niet bekend:
Periodontale aandoening NOS, tandaandoening NOS§,
tongpigmentatie
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Hepatomegalie
Zeer zelden:
Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecie, pruritus*, droge huid*, rash*, toegenomen
transpiratie
Vaak:
Psoriasis (nieuw of verergerd)§, maculo-papuleuze rash,
erythemateuze rash, eczeem, erytheem, huidaandoening
Zeer zelden:
Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale
necrolyse, multiform erytheem
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Myalgie, artralgie, pijn van het skeletspierstelsel
Vaak:
Artritis
Zeer zelden:
Rabdomyolyse, myositis, beenkrampen, rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Frequent urineren
Zeer zelden:
Nierfalen, nierinsufficiëntie, nefrotisch syndroom
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Amenorroe, pijnlijke borsten, dysmenorroe, menorragie,
menstruatiestoornis, vaginale aandoening
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats*, vermoeidheid, rigor, pyrexie§, griepachtige
symptomen§, asthenie, prikkelbaarheid, pijn op de borst,
malaise
Vaak:
Pijn op de injectieplaats
Zeer zelden:
Necrose op de injectieplaats, faciaal oedeem
Onderzoeken
Zeer vaak:
Gewichtsverlies
*Deze bijwerkingen kwamen slechts vaak voor met IntronA alleen
§Zie rubriek 4.4
#Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder `Pulmonale arteriële hypertensie'.
Deze bijwerkingen werden eveneens gerapporteerd wanneer IntronA alleen werd gebruikt.
De bijwerkingen die waargenomen werden met hepatitis C zijn representatief voor de bijwerkingen die
werden gerapporteerd wanneer IntronA toegediend wordt voor andere indicaties, met soms een
verwachte dosis-gerelateerde toename van de incidentie. In een onderzoek waar hoge doses IntronA als
ondersteunende behandeling werden toegediend aan patiënten met melanoom was de incidentie van
vermoeidheid, pyrexie, myalgie, neutropenie/anemie, anorexie, nausea en braken, diarree, rillingen,
griepachtige symptomen, depressie, alopecie, smaakverandering en duizeligheid bijvoorbeeld groter dan
in de onderzoeken met hepatitis C-patiënten. De ernst nam ook toe bij de behandeling met hoge doses
(WHO-graad 3 en 4, bij 66 % en 14 % van de patiënten respectievelijk), in vergelijking met de lichte tot
matige ernst die gewoonlijk geassocieerd wordt met lagere doses. Bijwerkingen werden in het algemeen
onder controle gehouden door aanpassing van de dosis.
Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande
cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek
4.4). Cardiomyopathie, die
reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder
voorgeschiedenis van hartziekten (zie rubriek 4.4).
Met interferon-alfa bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
gemeld, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie,
cirrose). De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, doorgaans enkele maanden na
aanvang van de behandeling met interferon-alfa.
Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-
immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen,
systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en
trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van
mononeuropathieën (zie ook rubriek
4.4).
De klinisch significante laboratoriumafwijkingen, die het frequentst zijn bij doses hoger dan
10 miljoen IE per dag, omvatten een verminderd aantal granulocyten en leukocyten; een vermindering
van het hemoglobinegehalte en bloedplaatjestelling; een verhoogde concentratie van alkalische fosfatase,
LDH, serumcreatinine en serumureumstikstof. Milde en meestal reversibele pancytopenie is gemeld. Bij
enkele personen zonder hepatitis en ook bij enkele patiënten met chronische hepatitis B gecombineerd
met klaring van virale DNAp werd een verhoogde serumconcentratie van ALAT/ASAT (SGPT/ SGOT)
vastgesteld.
Kinderen en adolescente patiënten
Chronische hepatitis C Combinatietherapie met ribavirine
In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten in de leeftijd van 3 tot 16 jaar heeft 6 %
de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel
bij de beperkte populatie van kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij
volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de
Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen
patiënten (2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-upperiode van 6 maanden na
de behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere
psychiatrische bijwerkingen (bijv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen
daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten.
Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en
neutropenie.
De bijwerkingen weergegeven in
Tabel 2 zijn gebaseerd op de ervaring die is opgedaan tijdens de
twee klinische multicenterstudies bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn
de bijwerkingen ondergebracht per frequentie, waarbij de volgende categorieën worden gebruikt: zeer
vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 2
Bijwerkingen die zeer vaak en vaak werden gemeld tijdens klinische onderzoeken bij
kinderen en adolescenten behandeld met IntronA in combinatie met ribavirine
Systeem/orgaanklassen
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak:
Virale infectie, faryngitis
Vaak:
Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie, otitis
media, tandabces, herpes simplex, urineweginfectie,
vaginitis, gastro-enteritis
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Vaak:
Neoplasma (niet-gespecifieerd)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Anemie, neutropenie
Vaak:
Trombocytopenie, lymfadenopathie
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak:
Hypothyroïdie§
Vaak:
Hyperthyroïdie§, virilisatie
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak:
Anorexie
Vaak:
Hypertriglyceridemie§, hyperurikemie, verhoogde eetlust
Depressie, emotionele labiliteit, insomnia
Vaak:
Zelfmoordgedachten, agressief gedrag, verwardheid,
gedragsstoornis, agitatie, slaapwandelen, angst,
zenuwachtigheid, slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie
Zenuwstelselaandoeningen§
Zeer vaak:
Hoofdpijn, duizeligheid
Vaak:
Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie, hypo-esthesie,
hyperesthesie, verstoorde concentratie, somnolentie
Oogaandoeningen
Vaak:
Conjunctivitis, pijn in het oog, abnormaal zicht,
traanklierafwijking
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Flush, bleekheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspneu, tachypneu, epistaxis, hoesten, nasale congestie,
nasale irritatie, rinorroe, niezen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Diarree, braken, nausea, abdominale pijn
Vaak:
Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis, stomatitis,
pijn in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, glossitis,
gastro-oesofageale reflux, rectale aandoening, gastro-
intestinale aandoening, constipatie, dunne stoelgang,
tandpijn, tandaandoening
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Abnormale leverfunctie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Alopecia, rash
Vaak:
Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, eczeem,
acne, huidaandoening, nagelaandoening, huidverkleuring,
pruritus, droge huid, erytheem, blauwe plekken,
toegenomen transpiratie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Artralgie, myalgie, pijn van het skeletspierstelsel
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak:
Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Vaak:
Vrouwelijk: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,
vaginale aandoening
Mannelijk: pijn aan de teelballen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Inflammatie op de injectieplaats, reactie op de
injectieplaats, vermoeidheid, rigor, pyrexie§, griepachtige
symptomen§, malaise, prikkelbaarheid
Vaak:
Pijn op de borst, asthenie, oedeem, pijn op de injectieplaats
Onderzoeken
Zeer vaak:
Daling in groeisnelheid (lage lengte en/of laag gewicht voor
de leeftijd)§
Letsels en intoxicaties
Vaak:
Gescheurde huid
§Zie rubriek 4.4
4.9 Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd die tot acute klinische manifestaties heeft geleid.
Echter, zoals gebruikelijk bij elke farmacologisch werkzame stof, wordt het aanbevolen een
symptomatische behandeling in te stellen met frequente controle van de vitale tekenen en nauwlettende
observatie van de patiënt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: interferon-alfa-2b, ATC-code: L03A B05
IntronA is een steriel, stabiel preparaat van hoog gezuiverd interferon-alfa-2b dat bereid wordt door
recombinant-DNA-technieken. Recombinant interferon-alfa-2b is een wateroplosbaar eiwit met een
relatieve molecuulmassa van ongeveer 19.300 dalton. Het wordt verkregen uit een kloon van E. coli dat
een genetisch geproduceerd plasmide bevat, gekruist met een interferon-alfa-2b-gen van menselijke
leukocyten.
De activiteit van IntronA wordt uitgedrukt in IE, 1 mg recombinant interferon-alfa-2b-proteïne stemt
overeen met 2,6 x 108 IE. De Internationale Eenheden worden bepaald door vergelijking van de activiteit
van recombinant interferon-alfa-2b met de activiteit van een internationaal referentiepreparaat van
humaan leukocyteninterferon, vastgelegd door de Wereldgezondheidsorganisatie.
Interferonen zijn een familie van kleine eiwitmoleculen met een relatieve molecuulmassa van ongeveer
15.000 tot 21.000 dalton. Ze worden geproduceerd en afgescheiden door cellen, als reactie op virale
infecties of diverse synthetische en biologische inductoren. Momenteel worden drie belangrijke klassen
geïdentificeerd: alfa, bèta en gamma. Deze drie categorieën zijn zelf niet homogeen en kunnen diverse
moleculaire varianten van interferon omvatten. Er zijn meer dan 14 genetisch verschillende soorten van
humane alfa-interferonen bekend. IntronA werd als recombinant interferon-alfa-2b geclassificeerd.
Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de
celmembraan. Humane interferonreceptoren geïsoleerd uit humane lymfoblastoïde (Daudi-) cellen,
blijken zeer asymmetrische eiwitten te zijn. Ze zijn selectief voor humane interferonen, maar niet voor
interferonen van muizen, wat op soortspecificiteit wijst. Onderzoeken met andere interferonen hebben
soortspecificiteit aangetoond. Echter, sommige apensoorten, zoals resusapen, zijn gevoelig voor
farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.
Uit de resultaten van diverse onderzoeken blijkt dat interferon eenmaal gebonden aan het celmembraan,
een complexe reeks intracellulaire reacties op gang brengt, waaronder de inductie van bepaalde
enzymen. Men neemt aan dat dit proces, althans gedeeltelijk, aan de basis ligt van diverse cellulaire
reacties op interferon, waaronder inhibitie van virusreplicatie in met een virus geïnfecteerde cellen,
onderdrukking van celproliferatie en een aantal immunomodulerende activiteiten, zoals verhoging van de
fagocytose door macrofagen en toename van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor
targetcellen. Sommige of al deze activiteiten kunnen bijdragen tot de therapeutische effecten van
interferon.
Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert de virusreplicatie zowel in vitro als in vivo. Hoewel de exacte
antivirale werking niet bekend is, blijkt interferon-alfa-2b het metabolisme van de gastcel te wijzigen.
Daardoor wordt virusreplicatie geïnhibeerd. Indien replicatie toch voorkomt, kunnen de nieuwe
virusdeeltjes de cel niet verlaten.
Chronische hepatitis B
Actuele klinische ervaring met patiënten die interferon-alfa-2b gedurende 4 tot 6 maanden gebruiken,
toont aan dat de behandeling klaring van het HBV-DNA in het serum tot resultaat kan hebben. Een
verbetering in de leverhistologie werd waargenomen. Bij volwassen patiënten met verlies van HBeAg en
HBV-DNA werd een aanzienlijke daling in het ziektecijfer en het sterftecijfer vastgesteld.
Interferon-alfa-2b (6 MIE/m2 driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend aan kinderen
met actieve chronische hepatitis B. Vanwege een methodologisch probleem kon de werkzaamheid niet
aangetoond worden. Bovendien groeiden kinderen behandeld met interferon-alfa-2b minder snel en
werden er enkele gevallen van depressie vastgesteld.
Chronische hepatitis C bij volwassen patiënten
Bij volwassen patiënten die interferon in combinatie met ribavirine kregen, bedroeg de verkregen
aanhoudende-responsratio 47 %. Een betere werkzaamheid werd aangetoond met de combinatie van
gepegyleerd interferon en ribavirine (een aanhoudende-responsratio van 61 % werd bereikt in een studie
uitgevoerd bij niet eerder behandelde patiënten met een dosis ribavirine van > 10,6 mg/kg, p < 0,01).
IntronA alleen of in combinatie met ribavirine werd onderzocht in 4 gerandomiseerde Fase III klinische
onderzoeken bij 2552 patiënten met chronische hepatitis C die niet eerder met interferon behandeld
werden. De onderzoeken vergeleken de werkzaamheid van IntronA wanneer het alleen gebruikt werd of
in combinatie met ribavirine. De werkzaamheid werd gedefinieerd als aanhoudende virologische
respons, 6 maanden na het einde van de behandeling. Patiënten, geselecteerd voor deze onderzoeken,
hadden chronische hepatitis C, vastgesteld door een positieve HCV-RNA-polymerasekettingreactietest
(PCR) (> 100 kopieën/ml), een leverbiopsie consistent met een histologische diagnose van chronische
hepatitis met geen andere oorzaak van de chronische hepatitis, en een abnormale ALAT-spiegel in het
serum.
Een dosis van 3 MIE IntronA werd driemaal per week alleen of in combinatie met ribavirine
toegediend. De meerderheid van de patiënten in deze klinische onderzoeken werd één jaar behandeld.
Alle patiënten werden nog 6 maanden na het einde van de behandeling gevolgd om de aanhoudende
virologische respons te bepalen.
Tabel 3 geeft (uit twee onderzoeken) de ratio's voor de aanhoudende
virologische respons van behandelingsgroepen die één jaar behandeld werden met IntronA alleen of in
combinatie met ribavirine weer.
Gelijktijdige toediening van IntronA en ribavirine verdubbelde minstens de werkzaamheid van
IntronA voor de behandeling van chronische hepatitis C bij niet eerder behandelde patiënten. Het
HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan
bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De verhoogde responsratio voor de combinatie van
IntronA + ribavirine, in vergelijking met IntronA alleen, houdt aan in alle subgroepen. Het relatieve
voordeel van de combinatietherapie met IntronA + ribavirine is bijzonder significant in de subgroep
van patiënten die het moeilijkst te behandelen is (genotype 1 en hoge virusbelasting) (
Tabel 3).
De responsratio's in deze onderzoeken verhoogden in geval van therapietrouw. Ongeacht het genotype
hadden de patiënten die IntronA in combinatie met ribavirine kregen en 80 % van hun behandeling
kregen een hogere aanhoudende respons 6 maanden na 1 jaar behandeling dan degenen die < 80 %
van hun behandeling kregen (56 % versus 32 % in onderzoek C/I98-580).
Ratio's voor de aanhoudende virologische respons met IntronA + ribavirine (één
jaar behandeling) volgens genotype en virale belasting
HCV-genotype
I
I/R
I/R
N=503
N=505
N=505
C95-132/I95-143
C95-132/I95-143
C/I98-580
Alle genotypes
16 %
41 %
47 %
Genotype 1
9 %
29 %
33 %
Genotype 1
2 miljoen
25 %
33 %
45 %
kopieën/ml
Genotype 1
> 2 miljoen
3 %
27 %
29 %
kopieën/ml
Genotype 2/3
31 %
65 %
79 %
I
IntronA (3 MIE driemaal per week)
I/R
IntronA (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1000/1200 mg/dag)
Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met hiv en HCV besmet zijn.
In totaal, in beide onderzoeken, vertoonden patiënten die IntronA plus ribavirine kregen minder vaak
respons dan patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine kregen. De respons op de
behandeling in beide onderzoeken wordt weergegeven in
Tabel 4. Onderzoek 1 (RIBAVIC; P01017)
was een gerandomiseerd, multicenteronderzoek waarin 412 niet eerder behandelde volwassen
patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De
patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (1,5 µg/kg/week)
plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine
(800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden. Onderzoek 2
(P02080) was een gerandomiseerd, single-centeronderzoek waarin 95 niet eerder behandelde
volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet
waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die gepegyleerd interferon-alfa-2b (100
of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg
of een groep die IntronA (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg.
De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-upperiode van 6 maanden, behalve voor
patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor)
die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-upperiode van 6 maanden.
Tabel 4
Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na IntronA in combinatie
met ribavirine versus gepegyleerd interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine bij
patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn
Onderzoek 11
Onderzoek 22
gepegyleerd
gepegyleerd
interferon-
interferon-
alfa-2b (100
alfa-2b
of
IntronA
(1,5 µg/kg/
IntronA
150c µg/week) (3 MIE TIW)
week) +
(3 MIE TIW) +
p-
+ ribavirine
+ ribavirine
ribavirine
ribavirine
waar-
(800-
(800-
p-waar-
(800 mg)
(800 mg)
dea
1200 mg)d
1200 mg)d
deb
27 % (56/205)
20 % (41/205)
0,047
44 % (23/52)
21 % (9/43)
0,017
Genotype 1, 17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
4
Genotype 2,
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
3
MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = driemaal per week.
a: p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel chi-kwadraat test.
b: p-waarde op basis van de chi-kwadraat test.
c: patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week gepegyleerd interferon-alfa-2b en patiënten 75 kg kregen 150 µg/week
gepegyleerd interferon-alfa-2b.
d: ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten
> 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Recidiverende patiënten
Een totaal van 345 patiënten die een recidief doormaakten met interferon-alfa, werden in twee
klinische onderzoeken behandeld met IntronA alleen of in combinatie met ribavirine. De toevoeging
van ribavirine aan IntronA vertienvoudigde bij deze patiënten de werkzaamheid van IntronA alleen
voor de behandeling van chronische hepatitis C (48,6 % versus 4,7 %). De verhoogde werkzaamheid
omvatte verlies van HCV in het serum (< 100 kopieën/ml door PCR), verbetering van de hepatische
inflammatie en normalisatie van de ALAT-spiegel en bleef aanhouden bij de bepaling 6 maanden na
het einde van de behandeling.
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een brede studie werden 1071 patiënten betrokken na behandeling tijdens een voorafgaande studie
met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b of niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b/ribavirine om de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons te evalueren en de impact van constante
virale negativiteit op klinische resultaten te beoordelen. 462 patiënten voltooiden ten minste 5 jaar
langetermijn follow-up en slechts 12 aanhoudende responders van de 492 recidiveerden tijdens deze
studie.
De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor alle patiënten is
97 % met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van [95 %, 99 %].
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder
ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en
klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten
bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Chronische hepatitis C bij kinderen en adolescente patiënten
Drie klinische studies zijn uitgevoerd bij kinderen en adolescenten; twee met niet-gepegyleerd
interferon en ribavirine en een met gepegyleerd interferon en ribavirine. Patiënten die IntronA in
combinatie met ribavirine kregen vertoonden minder vaak respons dan patiënten die gepegyleerd
interferon-alfa-2b met ribavirine kregen.
Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en
detecteerbaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op
onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen
3 MIE/m2 IntronA driemaal per week toegediend in combinatie met 15 mg/kg ribavirine per dag
gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-upperiode van zes maanden na behandeling. In totaal
waren 118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % van het genotype 1, 64 %
12 jaar. De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C.
In de twee multicenterstudies waren de aanhoudende virologische responsratio's bij kinderen en
adolescenten dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens in deze twee
multicenterstudies over kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b
bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).
Tabel 5
Aanhoudende virologische respons in niet eerder behandelde kinderen en
adolescenten
3 MIE/m2 IntronA driemaal per week
+
ribavirine 15 mg/kg/dag
Totale Responsa (n=118)
54 (46 %)*
Genotype 1 (n=92)
33 (36 %)*
Genotype 2/3/4 (n=26)
21 (81 %)*
*Aantal (%) patiënten
a.Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het
einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode
Gegevens over werkzaamheid op lange termijn
In een 5 jaar lange termijn, observationele, follow-up studie, werden 97 pediatrische chronische
hepatitis C patiënten geïncludeerd, die behandeld waren in de multicenterstudies met niet-
gepegyleerde interferon.
Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie 75% (42/56)
aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van de
duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van
constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders waren
24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon alfa-2b en ribavirine behandeling.
Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders gedurende
lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon alfa-2b plus ribavirine. De
Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor pediatrische patiënten
behandeld met interferon alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 % CI: 95%, 100 %]. Daarnaast behield
98 % (51/52) met normale ALAT-spiegels bij follow-up week 24, normale ALAT-spiegels bij hun
laatste bezoek.
SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon alfa-2b met ribavirine
resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische
genezing van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten
met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.
Resultaten van de klinische studie uitgevoerd met gepegyleerd interferon-alfa-2b en ribavirine
In een multicenterstudie werden kinderen en adolescenten tussen 3 en 17 jaar met gecompenseerde
chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA behandeld met 60 g/m2 peginterferon-alfa-2b
plus 15 mg/kg/dag ribavirine eenmaal per week, gedurende 24 of 48 weken, afhankelijk van hun
HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie. Alle patiënten werden gedurende de
24 weken na afloop van de behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van
hen was 52 % van het vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was
< 12 jaar oud. De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij
gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op
bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie peginterferon-alfa-2b met
ribavirine zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubriek 4.4 van de samenvattingen van de
productkenmerken van peginterferon-alfa-2b en ribavirine). De studieresultaten worden samengevat
in
Tabel 6.
kinderen en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur Alle
proefpersonen
n = 107
24 weken
48 weken
Alle genotypen
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Genotype 1
- 38/72 (53 %)
Genotype 2
14/15 (93 %)
- Genotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Genotype 4
-
4/5 (80 %)
a: De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA
24 weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.
b: n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen
behandelingsduur.
c: Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken
behandeld, terwijl patiënten met genotype 3 en een hoge virale belasting ( 600.000 IE/ml) gedurende
48 weken werden behandeld.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van IntronA werd bestudeerd bij gezonde vrijwilligers, na toediening van een
enkelvoudige dosis van 5 miljoen IE/m² en 10 miljoen IE subcutaan, 5 miljoen IE/m² intramusculair en
intraveneus als infuus over een periode van 30 minuten. De gemiddelde serumconcentratie van interferon
was vergelijkbaar na subcutane en intramusculaire injectie. Cmax werd 3 tot 12 uur na de laagste dosis
vastgesteld en 6 tot 8 uur na de hoogste dosis. De eliminatiehalfwaardetijden van interferoninjecties
bedroegen ongeveer twee tot drie uur respectievelijk zes tot zeven uur. 16 uur en 24 uur na injectie
respectievelijk, lagen de serumconcentraties beneden de detectiegrens. De biologische beschikbaarheid
bedroeg meer dan 100 % zowel na subcutane als intramusculaire toediening.
Na intraveneuze toediening bereikte de serumconcentratie van interferon een maximum (135 tot
273 IE/ml) aan het einde van het infuus. Daarna verminderde de concentratie iets sneller dan bij
subcutane of intramusculaire toediening van het geneesmiddel en daalde vier uur na het infuus tot onder
de detectiegrens. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg ongeveer 2 uur.
De urinespiegels van interferon bleven bij elk van de drie toedieningswegen onder de detectiegrens.
Interferonneutraliserende factoren werden onderzocht aan de hand van serummonsters van patiënten die
IntronA kregen toegediend in klinische onderzoeken uitgevoerd door Schering-Plough.
Interferonneutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon
neutraliseren. De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij systemisch behandelde kanker- en
chronische hepatitispatiënten bedroeg respectievelijk 2,9 en 6,2 %. De detecteerbare titers waren in
nagenoeg alle gevallen laag en konden niet consequent worden toegeschreven aan een verminderde
respons of andere auto-immuunverschijnselen. Bij patiënten met hepatitis werd geen verlies van
activiteit vastgesteld, waarschijnlijk vanwege de lage concentraties.
Kinderen en adolescente patiënten
De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor IntronA injectie en ribavirine
capsules bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en 16 jaar worden
samengevat in
Tabel 7. De farmacokinetische eigenschappen voor IntronA en ribavirine (dosis-
genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.
en ribavirine wanneer toegediend aan kinderen of adolescenten met chronische
hepatitis C
Parameter
Ribavirine
IntronA
15 mg/kg/dag in
3 MIE/m2 driemaal per week
2 afzonderlijke doses
(n = 54)
(n = 17)
Tmax (uur)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/ml)
3275 (25)
51 (48)
AUC*
29.774 (26)
622 (48)
Schijnbare klaring l/uur/kg
0,27 (27)
Niet uitgevoerd
*AUC12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor ribavirine; AUC0-24 (IE.uur/ml) voor IntronA
Opname in de zaadvloeistof
Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van
ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Er is echter een schatting
gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na
geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de
therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hoewel algemeen aangenomen wordt dat interferon soortspecifiek is, werden toxicologische
onderzoeken uitgevoerd bij dieren. Injecties van menselijk recombinant interferon-alfa-2b gedurende
maximaal drie maanden brachten geen toxische eigenschappen bij muizen, ratten en konijnen aan het
licht. Cynomolgusapen die dagelijks een dosis van 20 x 106 IE/kg/dag toegediend kregen gedurende
3 maanden, vertoonden geen opvallende toxiciteit. Toxiciteit werd aangetoond bij apen die
100 x 106 IE/kg/dag gedurende 3 maanden toegediend kregen.
Er werden afwijkingen in de menstruatiecyclus vastgesteld bij gebruik van interferon in onderzoeken
met niet-humane primaten (zie rubriek 4.4).
De resultaten van reproductieonderzoeken bij dieren geven aan dat recombinant interferon-alfa-2b geen
teratogeen effect heeft bij ratten of konijnen. Er werd ook geen ongunstig effect op de zwangerschap, de
ontwikkeling van de foetus of het voortplantingsvermogen van de nakomelingen van behandelde ratten
vastgesteld. Interferon-alfa-2b vertoonde vruchtafdrijvende effecten in Macaca mulatta (resusapen) met
90 en 180 keer de intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2. Abortus werd in
alle dosisgroepen waargenomen (7,5 miljoen, 15 miljoen en 30 miljoen IE/kg), en was statistisch
significant versus controle in groepen met matige en hoge dosis (overeenkomend met 90 en 180 keer de
intramusculaire of subcutane aanbevolen dosis van 2 miljoen IE/m2). Van hoge doses van de andere
vormen van interferon-alfa en -bèta is het echter bekend dat ze dosisafhankelijke anovulatoire en
vruchtafdrijvende effecten hebben bij resusapen.
Mutageniteitsonderzoeken met interferon-alfa-2b brachten geen bijwerkingen aan het licht.
IntronA plus ribavirine
Er werden geen studies uitgevoerd bij jonge dieren om de effecten van de behandeling met interferon-
alfa-2b op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken. Pre-
klinische juveniele toxiciteitsgegevens laten een kleine, dosis gerelateerde vermindering zien in totale
groei van neonatale ratten die ribavirine toegediend kregen (zie rubriek 5.3 van de Samenvatting van
de productkenmerken van Rebetol als IntronA in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Watervrij dinatriumfosfaat
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Dinatriumedetaat
Natriumchloride
Metacresol
Polysorbaat 80
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na de eerste opening van de verpakking: Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd
aangetoond gedurende 28 dagen bij 2 °C - 8 °C.
Microbiologisch gezien, eenmaal geopend, moet het product bewaard worden voor maximum 28 dagen
bij 2 °C - 8 °C. Andere tijdsduur en omstandigheden zijn voor de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Binnen de houdbaarheidsperiode kan, om transport te vergemakkelijken, de oplossing worden
bewaard bij of beneden 25 °C gedurende maximaal 7 dagen vóór gebruik. IntronA kan teruggeplaatst
worden in de koelkast op elk moment gedurende die periode van 7 dagen. Indien het product niet
wordt gebruikt binnen 7 dagen, kan het niet verder worden bewaard in de koelkast voor een nieuwe
periode en moet het dus worden weggegooid.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
2,5 ml oplossing (overeenkomend met 25 MIE) in een multi-dosis injectieflacon (type I glas) met een
stop (halobutylrubber) in een geplooide dichting (aluminium) met een beschermkapje
(polypropyleen).
IntronA wordt geleverd als:
-
Verpakking met 1 injectieflacon
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 12 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
12 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 2 injectieflacons
-
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 24 reinigingsdoekjes
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
24 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden en
144 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 144 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
144 reinigingsdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Niet alle doseringsvormen en sterktes zijn geschikt voor bepaalde indicaties. Zorg ervoor dat u een
geschikte doseringsvorm en sterkte kiest.
IntronA oplossing voor injectie of infusie kan onmiddellijk geïnjecteerd worden na het opzuigen van
de geschikte doses uit de injectieflacon met een steriele injectiespuit.
Gedetailleerde instructies voor subcutaan gebruik van het product worden bij de bijsluiter geleverd
(zie `Hoe IntronA zelf toe te dienen').
Bereiding van IntronA voor intraveneus infuus: Het infuus moet bereid worden onmiddellijk vóór
gebruik. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt worden om de noodzakelijke dosis te meten; de
eindconcentratie van interferon in natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan
0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s),
toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloride oplossing voor injectie in een PVC-zak of
glazen fles voor intraveneus gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Zoals alle parenterale geneesmiddelen moet IntronA, oplossing voor injectie of voor infusie, vóór de
toediening visueel geïnspecteerd worden op de aanwezigheid van partikels en verkleuring. De
oplossing moet helder en kleurloos zijn.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/027
EU/1/99/127/028
EU/1/99/127/029
EU/1/99/127/030
EU/1/99/127/043
EU/1/99/127/044
EU/1/99/127/048
EU/1/99/127/049
EU/1/99/127/050
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 maart 2000
Datum van laatste verlenging: 9 maart 2010
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
MSD International GmbH T/A MSD Ireland (Brinny)
Brinny
Innishannon
Co. Cork
Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke
wijziging van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een
belangrijke mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot
een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 3 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 3 miljoen IE interferon-alfa-2b in 0,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat,
natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
3 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, één injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald
en 1 reinigingsdoekje
6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden
en 6 reinigingsdoekjes
12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overgebleven oplossing weggegooid worden.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/011 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
EU/1/99/127/012 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, één injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald
en 1 reinigingsdoekje
EU/1/99/127/013 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten van 1 ml,
6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/014 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten van 1 ml,
12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
introna 3 mie
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 3 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3 miljoen IE/0,5 ml
6.
OVERIGE
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 5 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 5 miljoen IE interferon-alfa-2b in 0,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat,
natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik,1 injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden
en 6 reinigingsdoekjes
12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overgebleven oplossing weggegooid worden.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/015 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
EU/1/99/127/016 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald
en 1 reinigingsdoekje
EU/1/99/127/017 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten van 1 ml,
6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/018 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten van 1 ml,
12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
introna 5 mie
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 5 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 miljoen IE/0,5 ml
6.
OVERIGE
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 10 miljoen IE/ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b in 1 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat,
natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 miljoen IE/ml oplossing voor injectie of infusie
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit van 2 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten van 2 ml, 6 injectienaalden
en 6 reinigingsdoekjes
12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten van 2 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Na het opzuigen van de dosis moet de overgebleven oplossing weggegooid worden.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/019 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik
EU/1/99/127/020 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik, 1 injectiespuit van 2 ml, 1 injectienaald
en 1 reinigingsdoekje
EU/1/99/127/021 6 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 6 injectiespuiten van 2 ml,
6 injectienaalden en 6 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/022 12 injectieflacons voor eenmalig gebruik, 12 injectiespuiten van 2 ml,
12 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
introna 10 mie
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 10 miljoen IE/ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
10 miljoen IE/ml
6.
OVERIGE
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 18 miljoen IE/3 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 18 miljoen IE interferon-alfa-2b in 3 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat,
natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
18 miljoen IE/3 ml oplossing voor injectie of infusie
1 multi-dosis injectieflacon
1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en naaldbeschermhuls en
12 reinigingsdoekjes
2 multi-dosis injectieflacons
2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en naaldbeschermhuls
en 24 reinigingsdoekjes
12 multi-dosis injectieflacons
12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden
en 144 reinigingsdoekjes
12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en naaldbeschermhuls
en 144 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/023 1 multi-dosis injectieflacon
EU/1/99/127/024 1 multi-dosis injectieflacon 6 injectiespuiten, 6 injectienaalden
en 12 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/045 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 12 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/025 2 multi-dosis injectieflacons
EU/1/99/127/041 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden
en 24 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/046 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 24 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/026 12 multi-dosis injectieflacons
EU/1/99/127/042 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden
en 144 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/047 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 144 reinigingsdoekjes
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
16. INFORMATIE IN BRAILLE
introna 18 mie
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 18 miljoen IE/3 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
18 miljoen IE/3 ml
6.
OVERIGE
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon bevat 25 miljoen IE interferon-alfa-2b in 2,5 ml oplossing.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: watervrij dinatriumfosfaat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat,
natriumchloride, metacresol, polysorbaat 80 en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
25 miljoen IE/2,5 ml oplossing voor injectie of infusie
1 multi-dosis injectieflacon
1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes
1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en naaldbeschermhuls en
12 reinigingsdoekjes
1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en 12 reinigingsdoekjes
2 multi-dosis injectieflacons
2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en 24 reinigingsdoekjes
2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en naaldbeschermhuls
en 24 reinigingsdoekjes
2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
24 reinigingsdoekjes
12 multi-dosis injectieflacons
12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden
en 144 reinigingsdoekjes
12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en naaldbeschermhuls
en 144 reinigingsdoekjes
12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
144 reinigingsdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik.
Verdun vóór intraveneus gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/127/027 1 multi-dosis injectieflacon
EU/1/99/127/028 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden
en 12 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/048 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 12 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/051 1 multi-dosis injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
12 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/029 2 multi-dosis injectieflacons
EU/1/99/127/043 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden
en 24 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/049 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 24 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/052 2 multi-dosis injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
24 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/030 12 multi-dosis injectieflacons
EU/1/99/127/044 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden
en 144 reinigingsdoekjes
EU/1/99/127/050 12 multi-dosis injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 144 reinigingsdoekjes
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
introna 25 mie
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D-MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Etiket injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
25 miljoen IE/2,5 ml
6.
OVERIGE
IntronA 3 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te
verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van
het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden,
inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom,
carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of
C; dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren tot
18 jaar bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige hartaandoening.
-
U heeft een slechte nier- of leverfunctie.
-
U heeft een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte.
-
U heeft hepatitis en u werd recentelijk behandeld met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison-achtig
geneesmiddel).
-
U heeft een voorgeschiedenis van toevallen (stuipen/convulsies).
-
U heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, of u heeft een orgaantransplantatie
gehad en u gebruikt een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem
helpt bij de bescherming tegen infectie).
U heeft een schildklieraandoening die niet goed onder controle is.
-
U wordt met telbivudine behandeld (zie rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Kinderen en jongeren tot 18 jaar:
-
U had ernstige zenuw- of mentale problemen, zoals zware depressie of zelfmoordgedachten.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
-
als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie rubriek `Zwangerschap,
borstvoeding en vruchtbaarheid').
-
als u wordt behandeld voor een psychische aandoening of in het verleden behandeld bent voor een
andere zenuw- of geestesziekte, waaronder depressie (zoals gevoelens van droevigheid,
neerslachtigheid) of zelfmoordneigingen of moorddadig gedrag (zie rubriek 4 `Mogelijke
bijwerkingen'). Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?').
-
als u cirrose of andere leverproblemen heeft (andere dan hepatitis B of C).
-
als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren tijdens de behandeling met IntronA.
-
wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een grotere kans op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
-
als u verschijnselen krijgt van een verkoudheid of andere luchtweginfectie, zoals koorts, hoest
of ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
-
als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
-
zoek onmiddellijk medische hulp als u verschijnselen krijgt van een ernstige allergische reactie
tijdens de behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
-
als u ook behandeld wordt voor hiv (zie rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
-
als u momenteel een infectie met het hepatitis B-virus heeft of heeft gehad. Uw arts kan het dan
nodig vinden om u nauwkeuriger te volgen.
-
als u een orgaantransplantaat, een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen. Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die
de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kan een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langdurige behandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en
regelmatig laten nakijken. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als dit
gebeurt, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Vertel het uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad, of als u een
voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met
bloedstolling, een leveraandoening, problemen met de schildklier, diabetes, of een hoge of lage
bloeddruk.
Vertel het uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of andere psychiatrische problemen,
verwardheid, bewusteloosheid, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging, of als u verslaafd bent
geweest (bijv. alcohol of drugs).
Vertel het uw arts als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
IntronA zal extra bijdragen aan de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen
en mogelijk sufheid veroorzaken. Vertel het daarom uw arts of apotheker over het gebruik van
alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel het uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u
andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft
Patiënten die eveneens besmet zijn met hiv: Lactaatacidose en verslechterende leverfunctie zijn
bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een hiv-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en
leverinsufficiëntie verhogen. Uw arts zal toezien op verschijnselen van deze aard (lees zeker ook de
patiëntenbijsluiter van ribavirine). Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie
(laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u telbivudine met een gepegyleerd interferon-alfa-2a of een injecteerbaar interferonproduct
gebruikt, heeft u een hoger risico op perifere neuropathie (gevoelloosheid, tintelend en/of brandend
gevoel in de armen en/of benen). Ook kunnen deze voorvallen ernstiger zijn. Daarom mag de
combinatie van IntronA met telbivudine niet worden gebruikt.
Gebruikt u naast IntronA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken (geen
alcoholische dranken) om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. In onderzoeken bij drachtige
dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt. Het effect op de menselijke zwangerschap is
niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de
ongeboren baby toebrengen; daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale
maatregelen nemen met betrekking tot hun seksuele activiteiten als er een kans op zwangerschap is:
- als u een
meisje of een
vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve
zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere
maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt. U moet
een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende
4 maanden nadat de behandeling is gestopt. Dit kan worden besproken met uw arts.
- als u een
man bent die ribavirine gebruikt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u
een condoom gebruikt. Dat verkleint de kans dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de
behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden na het einde
van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts. Als u een mannelijke patiënt bent, moet u
of uw partner een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en
gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel terechtkomt in de moedermelk. Geef daarom geen
borstvoeding als u IntronA gebruikt. Lees bij de combinatietherapie met ribavirine de desbetreffende
informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet of gebruik geen machines als u zich suf, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling
met dit geneesmiddel.
IntronA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,5 ml, d.w.z. in wezen `natriumvrij'.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan
iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele
behoeften. De dosis zal veranderen afhankelijk van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd,
duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt. Doses die 3 keer per
week moeten worden toegediend, worden het best om de dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter
veranderen en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B: 5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische hepatitis C: Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de
huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen. Kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren
tot 18 jaar - 3 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in
combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie: 2 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische myeloïde leukemie: 4-5 miljoen IE/m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom: 3 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Folliculair lymfoom: Als aanvullende therapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om
de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren: 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie: 20 miljoen IE/m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per
week gedurende een periode van 4 weken. Onderhoudsbehandeling: 10 miljoen IE/m2, 3 keer per
week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere
geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine). Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met
een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet
gebruiken. Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen op basis van uw
individuele behoeften. Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht
dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik. Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend
met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid. Als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen. Gedetailleerde instructies
voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie rubriek `HOE INTRONA ZELF
TOE TE DIENEN' aan het einde van de bijsluiter).
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag. IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5
of 7 keer per week), of driemaal per week, om de dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en
vrijdag. Interferonen kunnen ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft. Overschrijd de aanbevolen dosis
niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u zich de behandeling zelf toedient, of als u de verzorger bent van een kind dat IntronA in
combinatie met ribavirine gebruikt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet
de behandeling zoals gewoonlijk voort. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een
dosis vergeet, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis. Raadpleeg uw arts
of apotheker indien nodig.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Hoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als
ze voorkomen.
Psychiatrische effecten en het centrale zenuwstelsel:
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met
ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van
anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen). Sommige
patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd. Zorg ervoor dat u met spoed hulp zoekt zodra u
opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven
op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer
ze behandeld worden met IntronA en ribavirine. Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek met spoed
behandeling als ze ongebruikelijke gedragsverschijnselen vertonen, zich depressief voelen of het
gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts
onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis:
-
zwelling van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt
hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen. Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische
reactie op IntronA heeft gehad. Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het
ziekenhuis opgenomen moet worden. Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt:
-
pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag;
kortademigheid, verwardheid, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend
gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (toevallen); slaap-, denk- of concentratieproblemen,
gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag
of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of
teerachtige ontlasting; bloed in de ontlasting of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke
gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken
behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of
stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren
van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen. Uw arts zal uw
bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode
bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die voor de bloedstolling
zorgen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn. Matige en meestal
omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen, witte bloedcellen, rode bloedcellen en
plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts,
vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/stijfheid krijgen. Uw arts kan u
aanraden om paracetamol te nemen als u deze verschijnselen heeft.
Mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld zijn gerangschikt naar hoe vaak ze voorkomen:
Zeer vaak
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
Vaak
bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
Soms
bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
Zelden
bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
Zeer zelden
bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
Niet bekend
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen:
pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid,
veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, misselijkheid, virale infectie, depressie,
emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid,
rillingen/stijfheid, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn,
gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakte, stemmingswisselingen, hoesten (soms zwaar),
kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het
skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het
Vaak gemelde bijwerkingen:
dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren,
plotselinge roodheid van gezicht en hals (flushing), menstruatiestoornissen, minder zin in seks,
problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood
tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex
(koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, brandend maagzuur (dyspepsie), verstopping,
vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen,
bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis
(`rood oog'), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte
neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, problemen met de
huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te
plassen, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen:
bacteriële infectie, tintelend/prikkelend gevoel en pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Zelden gemelde bijwerkingen:
longontsteking.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen:
lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen,
zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie (bloedarmoede door tekort aan rode
bloedlichaampjes). Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld. Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede
(anemie), waarvan de verschijnselen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies,
pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld. Bewustzijnsverlies
kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij ouderen die hoge doses toegediend kregen. Gevallen van
beroerte (cerebrovasculaire accidenten) zijn gemeld. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
één van deze verschijnselen heeft.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is:
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen,
verandering in kleur van de tong, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute
overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (zwelling van de handen,
voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kunt slikken of ademen),
luchtpijpvernauwing (bronchoconstrictie) en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over het
gehele lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de
huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het
leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen
(stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en
opgewondenheid), congestief hartfalen, pericardiale effusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt
tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), longfibrose (vorming van littekenweefsel in de
longen) en reactivering van hepatitis B bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HBV-infectie
(opnieuw optreden van hepatitis B-infectie) gemeld met het gebruik van IntronA.
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig zijn
vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de longen
voeren. Dit kan zich met name voordoen bij patiënten met risicofactoren zoals hiv-infectie of ernstige
leverproblemen (cirrose). De bijwerking kan op verscheidene tijdstippen tijdens de behandeling
ontstaan, doorgaans enkele maanden na aanvang van de behandeling met IntronA.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast beneden 25 °C
bewaard worden vóór gebruik. IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens
deze periode van zeven dagen. Als het geneesmiddel niet gebruikt wordt tijdens deze periode van
zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u veranderingen in het uiterlijk van IntronA bemerkt.
Al het ongebruikte geneesmiddel dient te worden vernietigd na het opzuigen van de dosis.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is recombinant interferon-alfa-2b. Elke injectieflacon bevat
3 miljoen IE in 0,5 ml oplossing.
-
De andere stoffen in dit middel zijn watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol,
polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.
IntronA is beschikbaar in vier verschillende verpakkingsgrootten:
-
Verpakking met 1 injectieflacon
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 1 injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
-
Verpakking met 6 injectieflacons, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
6 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44824000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0) 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Tel: +371 67364 224
Health) Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een losse injectienaald
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
-
een spuit (bijvoorbeeld 1 ml);
-
een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor injectie onder de huid;
-
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de
bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Raak de bovenzijde van de spuit niet aan. Neem de naald en zet deze
stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af.
IntronA 5 miljoen IE/0,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te
verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van
het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden,
inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom,
carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of
C; dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren tot
18 jaar bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige hartaandoening.
-
U heeft een slechte nier- of leverfunctie.
-
U heeft een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte.
-
U heeft hepatitis en u werd recentelijk behandeld met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison-achtig
geneesmiddel).
-
U heeft een voorgeschiedenis van toevallen (stuipen/convulsies).
U heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, of u heeft een orgaantransplantatie
gehad en u gebruikt een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem
helpt bij de bescherming tegen infectie).
-
U heeft een schildklieraandoening heeft die niet goed onder controle is.
-
U wordt met telbivudine behandeld (zie rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Kinderen en jongeren tot 18 jaar:
-
U had ernstige zenuw- of mentale problemen, zoals zware depressie of zelfmoordgedachten.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
-
als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie rubriek `Zwangerschap,
borstvoeding en vruchtbaarheid').
-
als u wordt behandeld voor een psychische aandoening of in het verleden behandeld bent voor een
andere zenuw- of geestesziekte, waaronder depressie (zoals gevoelens van droevigheid,
neerslachtigheid) of zelfmoordneigingen of moorddadig gedrag (zie rubriek 4 `Mogelijke
bijwerkingen'). Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?').
-
als u cirrose of andere leverproblemen heeft (andere dan hepatitis B of C).
-
als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren tijdens de behandeling met IntronA.
-
wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een grotere kans op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
-
als u verschijnselen krijgt van een verkoudheid of andere luchtweginfectie, zoals koorts, hoest
of ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
-
als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
-
zoek onmiddellijk medische hulp als u verschijnselen krijgt van een ernstige allergische reactie
tijdens de behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
-
als u ook behandeld wordt voor hiv (zie rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
-
als u momenteel een infectie met het hepatitis B-virus heeft of heeft gehad. Uw arts kan het dan
nodig vinden om u nauwkeuriger te volgen.
-
als u een orgaantransplantaat, een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen. Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die
de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kan een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langdurige behandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en
regelmatig laten nakijken. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als dit
gebeurt, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Vertel het uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad, of als u een
voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met
bloedstolling, een leveraandoening, problemen met de schildklier, diabetes, of een hoge of lage
bloeddruk.
Vertel het uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of andere psychiatrische problemen,
verwardheid, bewusteloosheid, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging, of als u verslaafd bent
geweest (bijv. alcohol of drugs).
Vertel het uw arts als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
IntronA zal extra bijdragen aan de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen
en mogelijk sufheid veroorzaken. Vertel het daarom uw arts of apotheker over het gebruik van
alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Patiënten die eveneens besmet zijn met hiv: Lactaatacidose en verslechterende leverfunctie zijn
bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een hiv-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en
leverinsufficiëntie verhogen. Uw arts zal toezien op verschijnselen van deze aard (lees zeker ook de
patiëntenbijsluiter van ribavirine). Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie
(laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u telbivudine met een gepegyleerd interferon-alfa-2a of een injecteerbaar interferonproduct
gebruikt, heeft u een hoger risico op perifere neuropathie (gevoelloosheid, tintelend en/of brandend
gevoel in de armen en/of benen). Ook kunnen deze voorvallen ernstiger zijn. Daarom mag de
combinatie van IntronA met telbivudine niet worden gebruikt.
Gebruikt u naast IntronA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dt u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken (geen
alcoholische dranken) om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. In onderzoeken bij drachtige
dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt. Het effect op de menselijke zwangerschap is
niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de
ongeboren baby toebrengen; daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale
maatregelen nemen met betrekking tot hun seksuele activiteiten als er een kans op zwangerschap is:
- als u een
meisje of een
vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve
zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere
maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt. U moet
een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende
4 maanden nadat de behandeling is gestopt. Dit kan worden besproken met uw arts.
- als u een
man bent die ribavirine gebruikt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u
een condoom gebruikt. Dat verkleint de kans dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de
behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden na het einde
van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts. Als u een mannelijke patiënt bent, moet u
of uw partner een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en
gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel terechtkomt in de moedermelk. Geef daarom geen
borstvoeding als u IntronA gebruikt. Lees bij de combinatietherapie met ribavirine de desbetreffende
informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet of gebruik geen machines als u zich suf, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling
met dit geneesmiddel.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan
iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele
behoeften. De dosis zal veranderen afhankelijk van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd,
duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt. Doses die 3 keer per
week moeten worden toegediend, worden het best om de dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter
veranderen en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B: 5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische hepatitis C: Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de
huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen. Kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren
tot 18 jaar - 3 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in
combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie: 2 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische myeloïde leukemie: 4-5 miljoen IE/m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom: 3 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Folliculair lymfoom: Als aanvullende therapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om
de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren: 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie: 20 miljoen IE/m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per
week gedurende een periode van 4 weken. Onderhoudsbehandeling: 10 miljoen IE/m2, 3 keer per
week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere
geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine). Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met
een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet
gebruiken. Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen op basis van uw
individuele behoeften. Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht
dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik. Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend
met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid. Als u zich dit geneesmiddel zelf
Intraveneus infuus:
Het infuus moet onmiddellijk vóór gebruik worden bereid. Elk formaat injectieflacon kan gebruikt
worden om de noodzakelijke dosis te meten; de eindconcentratie van interferon in
natriumchlorideoplossing mag echter niet minder dan 0,3 miljoen IE/ml bedragen. De juiste dosis
IntronA wordt opgezogen uit de injectieflacon(s), toegevoegd aan 50 ml van 9 mg/ml
(0,9 %) natriumchlorideoplossing voor injectie in een PVC-zak of glazen fles voor intraveneus
gebruik en toegediend over een periode van 20 minuten.
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag. IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5
of 7 keer per week), of driemaal per week, om de dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en
vrijdag. Interferonen kunnen ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft. Overschrijd de aanbevolen dosis
niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u zich de behandeling zelf toedient, of als u de verzorger bent van een kind dat IntronA in
combinatie met ribavirine gebruikt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet
de behandeling zoals gewoonlijk voort. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een
dosis vergeet, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis. Raadpleeg uw arts
of apotheker indien nodig.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Hoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als
ze voorkomen.
Psychiatrische effecten en het centrale zenuwstelsel:
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met
ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van
anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen). Sommige
patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd. Zorg ervoor dat u met spoed hulp zoekt zodra u
opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven
op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer
ze een behandeld worden met IntronA en ribavirine. Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek met
Groei en ontwikkeling (kinderen en jongeren tot 18 jaar):
Tijdens de 1 jaar durende behandeling met IntronA in combinatie met ribavirine, waren er kinderen en
jongeren tot 18 jaar die minder groeiden of in gewicht toenamen dan verwacht.
Sommige kinderen bereikten niet hun geraamde lengte binnen 10-12 jaar na het beëindigen van de
behandeling.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts
onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis:
-
zwelling van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt
hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen. Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische
reactie op IntronA heeft gehad. Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het
ziekenhuis opgenomen moet worden. Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt:
-
pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag;
kortademigheid, verwardheid, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend
gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (toevallen); slaap-, denk- of concentratieproblemen,
gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag
of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of
teerachtige ontlasting; bloed in de ontlasting of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke
gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken
behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of
stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren
van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen. Uw arts zal uw
bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode
bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die voor de bloedstolling
zorgen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn. Matige en meestal
omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen, witte bloedcellen, rode bloedcellen en
plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts,
vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/stijfheid krijgen. Uw arts kan u
aanraden om paracetamol te nemen als u deze verschijnselen heeft.
Mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld zijn gerangschikt naar hoe vaak ze voorkomen:
Zeer vaak
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
Vaak
bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
Soms
bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
Zelden
bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
Zeer zelden
bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
Niet bekend
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen:
pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid,
veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, misselijkheid, virale infectie, depressie,
emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid,
rillingen/stijfheid, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn,
Vaak gemelde bijwerkingen:
dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren,
plotselinge roodheid van gezicht en hals (flushing), menstruatiestoornissen, minder zin in seks,
problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood
tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex
(koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, brandend maagzuur (dyspepsie), verstopping,
vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen,
bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis
('rood oog'), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte
neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, problemen met de
huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te
plassen, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen:
bacteriële infectie, tintelend/prikkelend gevoel en pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Zelden gemelde bijwerkingen:
longontsteking.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen:
lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen,
zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie (bloedarmoede door tekort aan rode
bloedlichaampjes). Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld. Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede
(anemie), waarvan de verschijnselen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies,
pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld. Bewustzijnsverlies
kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij ouderen die hoge doses toegediend kregen. Gevallen van
beroerte (cerebrovasculaire accidenten) zijn gemeld. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
één van deze verschijnselen heeft.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is:
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen,
verandering in kleur van de tong, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute
overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (zwelling van de van
handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kunt slikken of ademen),
luchtpijpvernauwing (bronchoconstrictie) en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over het
gehele lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de
huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het
leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen
(stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en
opgewondenheid), congestief hartfalen, pericardiale effusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt
tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), longfibrose (vorming van littekenweefsel in de
longen) en reactivering van hepatitis B bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HBV-infectie
(opnieuw optreden van hepatitis B-infectie) gemeld met het gebruik van IntronA.
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig zijn
vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de longen
voeren. Dit kan zich met name voordoen bij patiënten met risicofactoren zoals hiv-infectie of ernstige
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast beneden 25 °C
bewaard worden vóór gebruik. IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens
deze periode van zeven dagen. Als het geneesmiddel niet gebruikt wordt tijdens deze periode van
zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u veranderingen in het uiterlijk van IntronA bemerkt.
Al het ongebruikte geneesmiddel dient te worden vernietigd na het opzuigen van de dosis.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is recombinant interferon-alfa-2b. Elke injectieflacon bevat
5 miljoen IE in 0,5 ml oplossing.
-
De andere stoffen in dit middel zijn watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol,
polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.
IntronA is beschikbaar in vier verschillende verpakkingsgrootten:
-
Verpakking met 1 injectieflacon
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 1 injectiespuit van 1 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
-
Verpakking met 6 injectieflacons, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
6 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44824000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0) 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Tel: +371 67364 224
Health) Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een losse injectienaald
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
-
een spuit (bijvoorbeeld 1 ml);
-
een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor injectie onder de huid;
-
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de
bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Raak de bovenzijde van de spuit niet aan. Neem de naald en zet deze
stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af.
IntronA 10 miljoen IE/ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te
verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van
het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden,
inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom,
carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of
C; dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren tot
18 jaar bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige hartaandoening.
-
U heeft een slechte nier- of leverfunctie.
-
U heeft een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte.
-
U heeft hepatitis en u werd recentelijk behandeld met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison-achtig
geneesmiddel).
-
U heeft een voorgeschiedenis van toevallen (stuipen/convulsies).
-
U heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, of u heeft een orgaantransplantatie
gehad en u gebruikt een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem
helpt bij de bescherming tegen infectie).
U heeft een schildklieraandoening die niet goed onder controle is.
-
U wordt met telbivudine behandeld (zie rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Kinderen en jongeren tot 18 jaar:
-
U had ernstige zenuw- of mentale problemen, zoals zware depressie of zelfmoordgedachten.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
-
als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie rubriek `Zwangerschap,
borstvoeding en vruchtbaarheid').
-
als u wordt behandeld voor een psychische aandoening of in het verleden behandeld bent voor een
andere zenuw- of geestesziekte, waaronder depressie (zoals gevoelens van droevigheid,
neerslachtigheid) of zelfmoordneigingen of moorddadig gedrag (zie rubriek 4 `Mogelijke
bijwerkingen'). Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?').
-
als u cirrose of andere leverproblemen heeft (andere dan hepatitis B of C).
-
als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren tijdens de behandeling met IntronA.
-
wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een grotere kans op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
-
als u verschijnselen krijgt van een verkoudheid of andere luchtweginfectie, zoals koorts, hoest
of ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
-
als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
-
zoek onmiddellijk medische hulp als u verschijnselen krijgt van een ernstige allergische reactie
tijdens de behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
-
als u ook behandeld wordt voor hiv (zie rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
-
als u momenteel een infectie met het hepatitis B-virus heeft of heeft gehad. Uw arts kan het dan
nodig vinden om u nauwkeuriger te volgen.
-
als u een orgaantransplantaat, een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen. Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die
de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kan een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langdurige behandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en
regelmatig laten nakijken. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als dit
gebeurt, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Vertel het uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad, of als u een
voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met
bloedstolling, een leveraandoening, problemen met de schildklier, diabetes, of een hoge of lage
bloeddruk.
Vertel het uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of andere psychiatrische problemen,
verwardheid, bewusteloosheid, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging, of als u verslaafd bent
geweest (bijv. alcohol of drugs).
Vertel het uw arts als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
IntronA zal extra bijdragen aan de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen
en mogelijk sufheid veroorzaken. Vertel het daarom uw arts of apotheker over het gebruik van
alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel het uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u
andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft
Patiënten die eveneens besmet zijn met hiv: Lactaatacidose en verslechterende leverfunctie zijn
bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een hiv-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en
leverinsufficiëntie verhogen. Uw arts zal toezien op verschijnselen van deze aard (lees zeker ook de
patiëntenbijsluiter van ribavirine). Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie
(laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u telbivudine met een gepegyleerd interferon-alfa-2a of een injecteerbaar interferonproduct
gebruikt, heeft u een hoger risico op perifere neuropathie (gevoelloosheid, tintelend en/of brandend
gevoel in de armen en/of benen). Ook kunnen deze voorvallen ernstiger zijn. Daarom mag de
combinatie van IntronA met telbivudine niet worden gebruikt.
Gebruikt u naast IntronA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dt u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken (geen
alcoholische dranken) om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. In onderzoeken bij drachtige
dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt. Het effect op de menselijke zwangerschap is
niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de
ongeboren baby toebrengen; daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale
maatregelen nemen met betrekking tot hun seksuele activiteiten als er een kans op zwangerschap is:
- als u een
meisje of een
vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve
zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere
maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt. U moet
een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende
4 maanden nadat de behandeling is gestopt. Dit kan worden besproken met uw arts.
-als u een
man bent die ribavirine gebruikt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u
een condoom gebruikt. Dat verkleint de kans dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de
behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden na het einde
van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts. Als u een mannelijke patiënt bent, moet u
of uw partner een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en
gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel terechtkomt in de moedermelk. Geef daarom geen
borstvoeding als u IntronA gebruikt. Lees bij de combinatietherapie met ribavirine de desbetreffende
informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet of gebruik geen machines als u zich suf, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling
met dit geneesmiddel.
IntronA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 1 ml, d.w.z. in wezen `natriumvrij'.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan
iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele
behoeften. De dosis zal veranderen afhankelijk van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd,
duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt. Doses die 3 keer per
week moeten worden toegediend, worden het best om de dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter
veranderen en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B: 5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische hepatitis C: Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de
huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen. Kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren
tot 18 jaar - 3 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in
combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie: 2 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische myeloïde leukemie: 4-5 miljoen IE/m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom: 3 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Folliculair lymfoom: Als aanvullende therapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om
de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren: 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie: 20 miljoen IE/m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per
week gedurende een periode van 4 weken. Onderhoudsbehandeling: 10 miljoen IE/m2, 3 keer per
week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere
geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine). Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met
een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet
gebruiken. Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen op basis van uw
individuele behoeften. Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht
dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik. Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend
met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid. Als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen. Gedetailleerde instructies
voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie rubriek 'HOE INTRONA ZELF
TOE TE DIENEN' aan het einde van de bijsluiter).
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag. IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5
of 7 keer per week), of driemaal per week, om de dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en
vrijdag. Interferonen kunnen ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft. Overschrijd de aanbevolen dosis
niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u zich de behandeling zelf toedient, of als u de verzorger bent van een kind dat IntronA in
combinatie met ribavirine gebruikt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet
de behandeling zoals gewoonlijk voort. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een
dosis vergeet, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis. Raadpleeg uw arts
of apotheker indien nodig.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Hoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als
ze voorkomen.
Psychiatrische effecten en het centrale zenuwstelsel:
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met
ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van
anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen). Sommige
patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd. Zorg ervoor dat u met spoed hulp zoekt zodra u
opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven
op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer
ze behandeld worden met IntronA en ribavirine. Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek met spoed
behandeling als ze ongebruikelijke gedragsverschijnselen vertonen, zich depressief voelen of het
gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts
onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis:
zwelling van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt
hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen. Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische
reactie op IntronA heeft gehad. Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het
ziekenhuis opgenomen moet worden. Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt:
pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag;
kortademigheid, verwardheid, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend
gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (toevallen); slaap-, denk- of concentratieproblemen,
gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag
of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of
teerachtige ontlasting; bloed in de ontlasting of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke
gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken
behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of
stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren
van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen. Uw arts zal uw
bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode
bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die voor de bloedstolling
zorgen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn. Matige en meestal
omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen, witte bloedcellen, rode bloedcellen en
plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts,
vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/stijfheid krijgen. Uw arts kan u
aanraden om paracetamol te nemen als u deze verschijnselen heeft.
Mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld zijn gerangschikt naar hoe vaak ze voorkomen:
Zeer vaak
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
Vaak
bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
Soms
bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
Zelden
bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
Zeer zelden
bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
Niet bekend
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen:
pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid,
veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, misselijkheid, virale infectie, depressie,
emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid,
rillingen/stijfheid, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn,
gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakte, stemmingswisselingen, hoesten (soms zwaar),
kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het
skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het
Vaak gemelde bijwerkingen:
dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren,
plotselinge roodheid van gezicht en hals (flush), menstruatiestoornissen, minder zin in seks,
problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood
tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex
(koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, brandend maagzuur (dyspepsie), verstopping,
vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen,
bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis
('rood oog'), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte
neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, problemen met de
huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te
plassen, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen:
bacteriële infectie, tintelend/prikkelend gevoel en pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Zelden gemelde bijwerkingen:
longontsteking.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen:
lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen,
zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie (bloedarmoede door tekort aan rode
bloedlichaampjes). Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld. Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede
(anemie), waarvan de verschijnselen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies,
pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld. Bewustzijnsverlies
kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij ouderen die hoge doses toegediend kregen. Gevallen van
beroerte (cerebrovasculaire accidenten) zijn gemeld. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
één van deze verschijnselen heeft.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is:
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen,
verandering in kleur van de tong, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute
overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (zwelling van de handen,
voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kunt slikken of ademen),
luchtpijpvernauwing (bronchoconstrictie) en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over het
gehele lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de
huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het
leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen
(stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en
opgewondenheid), congestief hartfalen, pericardiale effusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt
tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), longfibrose (vorming van littekenweefsel in de
longen) en reactivering van hepatitis B bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HBV-infectie
(opnieuw optreden van hepatitis B-infectie) gemeld met het gebruik van IntronA.
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig zijn
vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de longen
voeren. Dit kan zich met name voordoen bij patiënten met risicofactoren zoals hiv-infectie of ernstige
leverproblemen (cirrose). De bijwerking kan op verscheidene tijdstippen tijdens de behandeling
ontstaan, doorgaans enkele maanden na aanvang van de behandeling met IntronA.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast beneden 25 °C
bewaard worden vóór gebruik. IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens
deze periode van zeven dagen. Als het geneesmiddel niet gebruikt wordt tijdens deze periode van
zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u veranderingen in het uiterlijk van IntronA bemerkt.
Al het ongebruikte geneesmiddel dient te worden vernietigd na het opzuigen van de dosis.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is recombinant interferon-alfa-2b. Elke injectieflacon bevat
10 miljoen IE in 1 ml oplossing.
-
De andere stoffen in dit middel zijn watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol,
polysorbaat 80 en water voor injecties.
Hoe ziet IntronA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen.
IntronA is beschikbaar in vier verschillende verpakkingsgrootten:
-
Verpakking met 1 injectieflacon
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 1 injectiespuit van 2 ml, 1 injectienaald en 1 reinigingsdoekje
-
Verpakking met 6 injectieflacons, 6 injectiespuiten van 2 ml, 6 injectienaalden en
6 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 2 ml, 12 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44824000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0) 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Tel: +371 67364 224
Health) Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een losse naald
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
-
een spuit (bijvoorbeeld 2 ml);
-
een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor injectie onder de huid;
-
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje schoon aan de
bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Raak de bovenzijde van de spuit niet aan. Neem de naald en zet deze
stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af.
IntronA 18 miljoen IE/3 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te
verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van
het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden,
inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom,
carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of
C; dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren tot
18 jaar bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige hartaandoening.
-
U heeft een slechte nier- of leverfunctie.
-
U heeft een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte.
-
U heeft hepatitis en u werd recentelijk behandeld met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison-achtig
geneesmiddel).
-
U heeft een voorgeschiedenis van toevallen (stuipen/convulsies).
-
U heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, of u heeft een orgaantransplantatie
gehad en u gebruikt een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem
helpt bij de bescherming tegen infectie).
U heeft een schildklieraandoening die niet goed onder controle is.
-
U wordt met telbivudine behandeld (zie rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Kinderen en jongeren tot 18 jaar:
-
U had ernstige zenuw- of mentale problemen, zoals zware depressie of zelfmoordgedachten.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
-
als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie rubriek `Zwangerschap,
borstvoeding en vruchtbaarheid').
-
als u wordt behandeld voor een psychische aandoening of in het verleden behandeld bent voor een
andere zenuw- of geestesziekte, waaronder depressie (zoals gevoelens van droevigheid,
neerslachtigheid) of zelfmoordneigingen of moorddadig gedrag (zie rubriek 4 `Mogelijke
bijwerkingen'). Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?').
-
als u cirrose of andere leverproblemen heeft (andere dan hepatitis B of C).
-
als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren tijdens de behandeling met IntronA.
-
wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een grotere kans op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
-
als u verschijnselen krijgt van een verkoudheid of andere luchtweginfectie, zoals koorts, hoest
of ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
-
als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
-
zoek onmiddellijk medische hulp als u verschijnselen krijgt van een ernstige allergische reactie
tijdens de behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
-
als u ook behandeld wordt voor hiv (zie rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
-
als u momenteel een infectie met het hepatitis B-virus heeft of heeft gehad. Uw arts kan het dan
nodig vinden om u nauwkeuriger te volgen.
-
als u een orgaantransplantaat, een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen. Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die
de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kan een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langdurige behandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en
regelmatig laten nakijken. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als dit
gebeurt, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Vertel het uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad, of als u een
voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met
bloedstolling, een leveraandoening, problemen met de schildklier, diabetes, of een hoge of lage
bloeddruk.
Vertel het uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of andere psychiatrische problemen,
verwardheid, bewusteloosheid, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging, of als u verslaafd bent
geweest (bijv. alcohol of drugs).
Vertel het uw arts als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
IntronA zal extra bijdragen aan de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen
en mogelijk sufheid veroorzaken. Vertel het daarom uw arts of apotheker over het gebruik van
alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel het uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u
andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft
Patiënten die eveneens besmet zijn met hiv: Lactaatacidose en verslechterende leverfunctie zijn
bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een hiv-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en
leverinsufficiëntie verhogen. Uw arts zal toezien op verschijnselen van deze aard (lees zeker ook de
patiëntenbijsluiter van ribavirine). Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie
(laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u telbivudine met een gepegyleerd interferon-alfa-2a of een injecteerbaar interferonproduct
gebruikt, heeft u een hoger risico op perifere neuropathie (gevoelloosheid, tintelend en/of brandend
gevoel in de armen en/of benen). Ook kunnen deze voorvallen ernstiger zijn. Daarom mag de
combinatie van IntronA met telbivudine niet worden gebruikt.
Gebruikt u naast IntronA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dt u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken (geen
alcoholische dranken) om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. In onderzoeken bij drachtige
dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt. Het effect op de menselijke zwangerschap is
niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de
ongeboren baby toebrengen; daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale
maatregelen nemen met betrekking tot hun seksuele activiteiten als er een kans op zwangerschap is:
- als u een
meisje of een
vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve
zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere
maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt. U moet
een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende
4 maanden nadat de behandeling is gestopt. Dit kan worden besproken met uw arts.
-als u een
man bent die ribavirine gebruikt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u
een condoom gebruikt. Dat verkleint de kans dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de
behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden nahet einde van
de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts. Als u een mannelijke patiënt bent, moet u of
uw partner een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en
gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel terechtkomt in de moedermelk. Geef daarom geen
borstvoeding als u IntronA gebruikt. Lees bij de combinatietherapie met ribavirine de desbetreffende
informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet of gebruik geen machines als u zich suf, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling
met dit geneesmiddel.
IntronA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 3 ml, d.w.z. in wezen `natriumvrij'.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts heeft IntronA voor u en uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan
iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele
behoeften. De dosis zal veranderen afhankelijk van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd,
duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt. Doses die 3 keer per
week moeten worden toegediend, worden het best om de dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter
veranderen en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B: 5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische hepatitis C: Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de
huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen. Kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren
tot 18 jaar - 3 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in
combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie: 2 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische myeloïde leukemie: 4-5 miljoen IE/m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom: 3 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de andere dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Folliculair lymfoom: Als aanvullende therapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om
de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren: 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie: 20 miljoen IE/m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per
week gedurende een periode van 4 weken. Onderhoudsbehandeling: 10 miljoen IE/m2, 3 keer per
week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere
geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine). Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met
een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet
gebruiken. Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen op basis van uw
individuele behoeften. Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht
dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik. Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend
met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid. Als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen. Gedetailleerde instructies
voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie rubriek 'HOE INTRONA ZELF
TOE TE DIENEN' aan het einde van de bijsluiter).
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag. IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5
of 7 keer per week), of driemaal per week, om de dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en
vrijdag. Interferonen kunnen ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft. Overschrijd de aanbevolen dosis
niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u zich de behandeling zelf toedient, of als u de verzorger bent van een kind dat IntronA in
combinatie met ribavirine gebruikt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet
de behandeling zoals gewoonlijk voort. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een
dosis vergeet, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis. Raadpleeg uw arts
of apotheker indien nodig.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Hoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als
ze voorkomen.
Psychiatrische effecten en het centrale zenuwstelsel:
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met
ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van
anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen). Sommige
patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd. Zorg ervoor dat u met spoed hulp zoekt zodra u
opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven
op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer
ze behandeld worden met IntronA en ribavirine. Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek met spoed
behandeling als ze ongebruikelijke gedragsverschijnselen vertonen, zich depressief voelen of het
gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts
onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis:
-
zwelling van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt
hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen. Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische
reactie op IntronA heeft gehad. Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het
ziekenhuis opgenomen moet worden. Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt:
-
pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag;
kortademigheid, verwardheid, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend
gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (toevallen); slaap-, denk- of concentratieproblemen,
gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag
of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of
teerachtige ontlasting; bloed in de ontlasting of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke
gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken
behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of
stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren
van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen. Uw arts zal uw
bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode
bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die voor de bloedstolling
zorgen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn. Matige en meestal
omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen, witte bloedcellen, rode bloedcellen en
plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts,
vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/stijfheid krijgen. Uw arts kan u
aanraden om paracetamol te nemen als u deze verschijnselen heeft.
Mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld zijn gerangschikt naar hoe vaak ze voorkomen:
Zeer vaak
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
Vaak
bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
Soms
bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
Zelden
bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
Zeer zelden
bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
Niet bekend
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen:
pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid,
veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, misselijkheid, virale infectie, depressie,
emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid,
rillingen/stijfheid, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn,
gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakte, stemmingswisselingen, hoesten (soms zwaar),
kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het
skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het
Vaak gemelde bijwerkingen:
dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren,
plotselinge roodheid van gezicht en hals (flushing), menstruatiestoornissen, minder zin in seks,
problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood
tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex
(koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, brandend maagzuur (dyspepsie), verstopping,
vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen,
bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis
('rood oog'), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte
neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, problemen met de
huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te
plassen, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen:
bacteriële infectie, tintelend/prikkelend gevoel en pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Zelden gemelde bijwerkingen:
longontsteking.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen:
lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen,
zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie (bloedarmoed door tekort aan rode
bloedlichaampjes). Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld. Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede
(anemie), waarvan de verschijnselen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies,
pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld. Bewustzijnsverlies
kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij ouderen die hoge doses toegediend kregen. Gevallen van
beroerte (cerebrovasculaire accidenten) zijn gemeld. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
één van deze verschijnselen heeft.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is:
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen,
verandering in kleur van de tong, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute
overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (zwelling van de handen,
voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kunt slikken of ademen),
luchtpijpvernauwing (bronchoconstrictie) en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over het
gehele lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de
huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het
leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen
(stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en
opgewondenheid), congestief hartfalen, pericardiale effusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt
tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), longfibrose (vorming van littekenweefsel in de
longen) en reactivering van hepatitis B bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HBV-infectie
(opnieuw optreden van hepatitis B-infectie) gemeld met het gebruik van IntronA.
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig zijn
vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de longen
voeren. Dit kan zich met name voordoen bij patiënten met risicofactoren zoals hiv-infectie of ernstige
leverproblemen (cirrose). De bijwerking kan op verscheidene tijdstippen tijdens de behandeling
ontstaan, doorgaans enkele maanden na aanvang van de behandeling met IntronA.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast beneden 25 °C
bewaard worden vóór gebruik. IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens
deze periode van zeven dagen. Als het geneesmiddel niet gebruikt wordt tijdens deze periode van
zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Eenmaal geopend, kan het geneesmiddel maximum 28 dagen bewaard worden bij 2 °C - 8 °C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u veranderingen in het uiterlijk van IntronA bemerkt.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is recombinant interferon-alfa-2b. Elke injectieflacon bevat
18 miljoen IE in 3 ml oplossing.
-
De andere stoffen in dit middel zijn watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol,
polysorbaat 80 en water voor injecties.
-
Eén ml oplossing bevat 6 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Hoe ziet IntronA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.
IntronA is beschikbaar in negen verschillende verpakkingsgrootten:
-
Verpakking van 1 injectieflacon
-
Verpakking van 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 12 reinigingsdoekjes
-
Verpakking van 2 injectieflacons
-
Verpakking van 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 24 reinigingsdoekjes
-
Verpakking van 12 injectieflacons
-
Verpakking van 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden en
144 reinigingsdoekjes
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 144 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44824000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0) 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Tel: +371 67364 224
Health) Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een losse injectienaald
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
-
een spuit (bijvoorbeeld 1 ml);
-
een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor injectie onder de huid;
-
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen
bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje
schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Raak de bovenzijde van de spuit niet aan. Neem de naald en zet deze
stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
gebruik van IntronA 18 miljoen IE/3 ml
oplossing voor injectie of voor infusie
0,25
1,5
0,5
3
1
6
1,5
9
2
12
2,5
15
3
18
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast. Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing
door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald recht uit de huid. Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van
injectie, indien nodig, gedurende enkele seconden. Masseer de injectieplaats niet. Als u bloedt, breng
dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Gooi
de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer. Gebruikt u de multi-dosis
injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een bevestigde naald en naaldbeschermhuls
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
-
een spuit van 1 ml met een bevestigde naald en een naaldbeschermingsmechanisme (BD
SafetyGlide spuit);
-
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen
bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje
schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Draai de veiligheidsarm van het naaldbeschermingsmechanisme
zover als nodig is om de schaal af te kunnen lezen of om een injectie onder een lage hoek mogelijk te
maken (uitlijning met de schuine kant van de naald).
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts is voorgeschreven.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit (figuur A).
Figuur A
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
Volume (ml)
Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA 18 miljoen IE/3 ml
oplossing voor injectie of voor infusie
0,25
1,5
0,5
3
1
6
1,5
9
2
12
2,5
15
3
18
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: deze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af. Het naaldbeschermingsmechanisme kan
gedraaid worden om eenvoudiger te kunnen injecteren (Figuur B).
Figuur B
Neem met één hand een huidplooi vast. Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing
door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te duwen (figuur C).
Figuur C
Trek de naald recht uit de huid. Druk indien nodig, gedurende enkele seconden, met een klein
verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie. Masseer de injectieplaats niet. Als u bloedt,
breng dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Na het
verwijderen van de spuit moet het veiligheidsmechanisme geactiveerd worden door de veiligheidsarm
helemaal naar voren te schuiven totdat de veiligheidsarm helemaal is verlengd en de punt van de naald
is afgedekt (figuur D). Kijk ter controle of de veiligheidsarm helemaal is verlengd en de punt van de
naald is afgedekt. Als u het veiligheidsmechanisme niet kunt activeren, gooi de spuit dan direct weg in
een goedgekeurde naaldencontainer. Gooi de spuit met bevestigde naald voorzichtig weg in een
gesloten naaldencontainer. Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de
injectieflacon terug in de koelkast legt.
Figuur D
Erkende vertegenwoordiger:
BD, Laagstraat 57, B-9140
Temse, België
IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml oplossing voor injectie of infusie
interferon-alfa-2b
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IntronA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IntronA (interferon-alfa-2b) wijzigt de reactie van het immuunsysteem van het lichaam en helpt te
verdedigen tegen infecties en ernstige ziekten.
IntronA wordt bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van bepaalde aandoeningen van
het bloed, het beenmerg, de lymfeklieren of de huid, die zich in het hele lichaam kunnen verspreiden,
inclusief haarcelleukemie, chronische myeloïde leukemie, multipel myeloom, folliculair lymfoom,
carcinoïdtumoren en maligne melanoom.
IntronA wordt ook bij volwassen patiënten gebruikt bij de behandeling van chronische hepatitis B of
C; dit zijn virale infecties van de lever.
IntronA wordt gebruikt in combinatie met ribavirine bij kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren tot
18 jaar bij wie chronische hepatitis C niet eerder behandeld werd.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een ernstige hartaandoening.
-
U heeft een slechte nier- of leverfunctie.
-
U heeft een gevorderde gedecompenseerde (ongecontroleerde) leverziekte.
-
U heeft hepatitis en u werd recentelijk behandeld met geneesmiddelen die het immuunsysteem
onderdrukken (andere dan een behandeling van korte duur met een cortison-achtig
geneesmiddel).
-
U heeft een voorgeschiedenis van toevallen (stuipen/convulsies).
-
U heeft een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, of u heeft een orgaantransplantatie
gehad en u gebruikt een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt (uw immuunsysteem
helpt bij de bescherming tegen infectie).
U heeft een schildklieraandoening die niet goed onder controle is.
-
U wordt met telbivudine behandeld (zie rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Kinderen en jongeren tot 18 jaar:
-
U had ernstige zenuw- of mentale problemen, zoals zware depressie of zelfmoordgedachten.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
-
als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te worden (zie rubriek `Zwangerschap,
borstvoeding en vruchtbaarheid').
-
als u wordt behandeld voor een psychische aandoening of in het verleden behandeld bent voor een
andere zenuw- of geestesziekte, waaronder depressie (zoals gevoelens van droevigheid,
neerslachtigheid) of zelfmoordneigingen of moorddadig gedrag (zie rubriek 4 `Mogelijke
bijwerkingen'). Het gebruik van interferon-alfa-2b bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met
bestaande of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen is gecontra-indiceerd (zie
rubriek `Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?').
-
als u cirrose of andere leverproblemen heeft (andere dan hepatitis B of C).
-
als u psoriasis heeft, omdat het kan verergeren tijdens de behandeling met IntronA.
-
wanneer u IntronA krijgt toegediend, kunt u tijdelijk een grotere kans op infecties lopen.
Raadpleeg uw arts als u een infectie vermoedt.
-
als u verschijnselen krijgt van een verkoudheid of andere luchtweginfectie, zoals koorts, hoest
of ademhalingsmoeilijkheden, meld het aan uw arts.
-
als u ongewone bloedingen of blauwe plekken constateert, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
-
zoek onmiddellijk medische hulp als u verschijnselen krijgt van een ernstige allergische reactie
tijdens de behandeling (zoals ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling of netelroos).
-
als u ook behandeld wordt voor hiv (zie rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
-
als u momenteel een infectie met het hepatitis B-virus heeft of heeft gehad. Uw arts kan het dan
nodig vinden om u nauwkeuriger te volgen.
-
als u een orgaantransplantaat, een nier of een lever, heeft gekregen, kan een behandeling met
interferon het risico op afstoting verhogen. Bespreek dit zeker met uw arts.
Tand- en tandvleesaandoeningen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die
de combinatietherapie met IntronA en ribavirine kregen. Bovendien kan een droge mond een
schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langdurige behandeling met
de combinatie van IntronA en ribavirine. U moet uw tanden tweemaal per dag grondig poetsen en
regelmatig laten nakijken. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als dit
gebeurt, zorg er dan voor dat u uw mond nadien grondig spoelt.
Vertel het uw arts als u ooit een hartaanval of hartproblemen heeft gehad, of als u een
voorgeschiedenis heeft van ademhalingsmoeilijkheden of longontsteking, problemen met
bloedstolling, een leveraandoening, problemen met de schildklier, diabetes, of een hoge of lage
bloeddruk.
Vertel het uw arts als u ooit behandeld werd voor depressie of enige andere psychiatrische problemen,
verwardheid, bewusteloosheid, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging, of als u verslaafd bent
geweest (bijv. alcohol of drugs).
Vertel het uw arts als u het Chinese kruidengeneesmiddel shosaikoto neemt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
IntronA zal extra bijdragen aan de effecten van stoffen die de werking van uw zenuwstelsel vertragen
en mogelijk sufheid veroorzaken. Vertel het daarom uw arts of apotheker over het gebruik van
alcoholische dranken of als u slaappillen, kalmeermiddelen of sterke pijnstillers gebruikt.
Vertel het uw arts als u theofylline of aminofylline gebruikt voor de behandeling van astma en als u
andere geneesmiddelen gebruikt of onlangs heeft gebruikt, zelfs als het geneesmiddelen betreft
Patiënten die eveneens besmet zijn met hiv: Lactaatacidose en verslechterende leverfunctie zijn
bijwerkingen geassocieerd met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART), een hiv-behandeling.
Als u HAART krijgt, kan de toevoeging van IntronA en ribavirine uw risico op lactaatacidose en
leverinsufficiëntie verhogen. Uw arts zal toezien op verschijnselen van deze aard (lees zeker ook de
patiëntenbijsluiter van ribavirine). Bovendien zouden patiënten die de combinatietherapie met
IntronA en ribavirine samen met zidovudine krijgen een verhoogd risico kunnen lopen om anemie
(laag aantal rode bloedcellen) te ontwikkelen.
Als u telbivudine met een gepegyleerd interferon-alfa-2a of een injecteerbaar interferonproduct
gebruikt, heeft u een hoger risico op perifere neuropathie (gevoelloosheid, tintelend en/of brandend
gevoel in de armen en/of benen). Ook kunnen deze voorvallen ernstiger zijn. Daarom mag de
combinatie van IntronA met telbivudine niet worden gebruikt.
Gebruikt u naast IntronA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Terwijl u met IntronA behandeld wordt, kan uw arts u adviseren om meer te drinken (geen
alcoholische dranken) om een lage bloeddruk te voorkomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. In onderzoeken bij drachtige
dieren hebben interferonen soms miskramen veroorzaakt. Het effect op de menselijke zwangerschap is
niet bekend.
Als u IntronA wordt voorgeschreven in combinatie met ribavirine, kan ribavirine grote schade aan de
ongeboren baby toebrengen; daarom moeten vrouwelijke en mannelijke patiënten speciale
maatregelen nemen met betrekking tot hun seksuele activiteiten als er een kans op zwangerschap is:
- als u een
meisje of een
vrouw in de vruchtbare leeftijd bent, moet u een negatieve
zwangerschapstest hebben vóór de behandeling, evenals een negatieve zwangerschapstest iedere
maand gedurende de behandeling en gedurende 4 maanden nadat de behandeling is gestopt. U moet
een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en gedurende
4 maanden nadat de behandeling is gestopt. Dit kan worden besproken met uw arts.
- als u een
man bent die ribavirine gebruikt, mag u geen seks hebben met een zwangere vrouw tenzij u
een condoom gebruikt. Dat verkleint de kans dat ribavirine in het lichaam van de vrouw achterblijft.
Als uw vrouwelijke partner nu niet zwanger is maar in de vruchtbare leeftijd is, moet ze tijdens de
behandeling iedere maand een zwangerschapstest ondergaan en gedurende 7 maanden na het einde
van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts. Als u een mannelijke patiënt bent, moet u
of uw partner een effectief voorbehoedsmiddel gebruiken tijdens uw behandeling met ribavirine en
gedurende 7 maanden na het einde van de behandeling. Dit kan worden besproken met uw arts.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel terechtkomt in de moedermelk. Geef daarom geen
borstvoeding als u IntronA gebruikt. Lees bij de combinatietherapie met ribavirine de desbetreffende
informatie over ribavirine-bevattende geneesmiddelen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rijd niet of gebruik geen machines als u zich suf, vermoeid of verward voelt tijdens de behandeling
met dit geneesmiddel.
IntronA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 2,5 ml, d.w.z. in wezen `natriumvrij'.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Uw arts heeft IntronA voor u en
uw huidige toestand voorgeschreven; geef dit geneesmiddel niet aan iemand anders.
Uw arts heeft de juiste dosis voor toediening van IntronA bepaald op basis van uw individuele
behoeften. De dosis zal veranderen afhankelijk van de te behandelen ziekte.
Als u zich IntronA zelf toedient, wees er dan zeker van dat de dosis die u voorgeschreven werd,
duidelijk vermeld staat op de verpakking van het geneesmiddel dat u ontvangt. Doses die 3 keer per
week moeten worden toegediend, worden het best om de dag toegediend.
Hieronder vindt u de normale startdosis voor elke aandoening; individuele doses kunnen echter
veranderen en uw arts kan uw dosis aanpassen aan de hand van uw specifieke behoeften:
Chronische hepatitis B: 5 tot 10 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische hepatitis C: Volwassenen - 3 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de
huid) te injecteren in combinatie met ribavirine of alleen. Kinderen van 3 jaar of ouder en jongeren
tot 18 jaar - 3 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren in
combinatie met ribavirine (zie ook de bijsluiter van ribavirine).
Haarcelleukemie: 2 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Chronische myeloïde leukemie: 4-5 miljoen IE/m2 dagelijks subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Multipel myeloom: 3 miljoen IE/m2, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te
injecteren.
Folliculair lymfoom: Als aanvullende therapie met chemotherapie, 5 miljoen IE, 3 keer per week (om
de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Carcinoïdtumoren: 5 miljoen IE, 3 keer per week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Maligne melanoom, inductietherapie: 20 miljoen IE/m2, dagelijks intraveneus toegediend, 5 dagen per
week gedurende een periode van 4 weken. Onderhoudsbehandeling: 10 miljoen IE/m2, 3 keer per
week (om de dag) subcutaan (onder de huid) te injecteren.
Uw arts kan u een andere dosis IntronA alleen voorschrijven of in combinatie met andere
geneesmiddelen (bijv. cytarabine, ribavirine). Als u IntronA krijgt voorgeschreven in combinatie met
een ander geneesmiddel, lees dan ook de bijsluiter van het geneesmiddel dat u tegelijkertijd moet
gebruiken. Uw arts zal het juiste doseerschema en behandelingsvoorschrift bepalen op basis van uw
individuele behoeften. Als u de indruk heeft dat de werking van IntronA te sterk of te zwak is, licht
dan uw arts of apotheker in.
Subcutaan gebruik:
IntronA is gewoonlijk bedoeld voor subcutaan gebruik. Dit wil zeggen dat IntronA wordt toegediend
met een korte injectienaald in het vetweefsel juist onder de huid. Als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, zal u getoond worden hoe de injectie te bereiden en toe te dienen. Gedetailleerde instructies
voor subcutane toediening worden in deze bijsluiter gegeven (zie rubriek 'HOE INTRONA ZELF
TOE TE DIENEN' aan het einde van de bijsluiter).
Geen enkel ander geneesmiddel mag per infuus toegediend worden samen met IntronA.
Eén dosis IntronA wordt gegeven op elke geplande dag. IntronA wordt ofwel dagelijks toegediend (5
of 7 keer per week), of driemaal per week, om de dag, bijvoorbeeld op maandag, woensdag, en
vrijdag. Interferonen kunnen ongewone vermoeidheid veroorzaken; als u zich dit geneesmiddel zelf
toedient, of het bij een kind injecteert, doe dit dan vlak voor het slapengaan.
Gebruik IntronA precies zoals uw arts het u voorgeschreven heeft. Overschrijd de aanbevolen dosis
niet en gebruik IntronA zolang als voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg zo snel mogelijk uw arts of ander verplegend personeel.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u zich de behandeling zelf toedient, of als u de verzorger bent van een kind dat IntronA in
combinatie met ribavirine gebruikt, injecteer de aanbevolen dosis dan zodra u het zich herinnert en zet
de behandeling zoals gewoonlijk voort. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u zich dit geneesmiddel volgens schema elke dag moet injecteren en als u bij toeval één dag een
dosis vergeet, zet de behandeling dan de volgende dag voort met de gewone dosis. Raadpleeg uw arts
of apotheker indien nodig.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Hoewel niet alle bijwerkingen zullen voorkomen, kan medische hulp nodig zijn als
ze voorkomen.
Psychiatrische effecten en het centrale zenuwstelsel:
Sommige patiënten worden depressief wanneer ze IntronA alleen innemen of in combinatie met
ribavirine, en in sommige gevallen hadden zij gedachten over het bedreigen van het leven van
anderen, zelfmoordgedachten of vertoonden zij agressief gedrag (soms gericht op anderen). Sommige
patiënten hebben daadwerkelijk zelfmoord gepleegd. Zorg ervoor dat u met spoed hulp zoekt zodra u
opmerkt dat u depressief wordt, zelfmoordgedachten heeft of verandering in uw gedrag vertoont.
Mogelijk overweegt u een familielid of goede vriend(in) aan te spreken om u te helpen alert te blijven
op tekenen van depressie of veranderingen in uw gedrag.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar zijn in het bijzonder vatbaar om depressies te ontwikkelen wanneer
ze behandeld worden met IntronA en ribavirine. Raadpleeg onmiddellijk uw arts of zoek met spoed
behandeling als ze ongebruikelijke gedragsverschijnselen vertonen, zich depressief voelen of het
gevoel hebben dat ze zichzelf of anderen willen verwonden.
Als één van de volgende bijwerkingen optreedt, gebruik dan geen IntronA meer en licht uw arts
onmiddellijk in of ga naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis:
-
zwelling van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeite kunt
hebben om te slikken of te ademen; netelroos; flauwvallen.
Dit zijn zeer ernstige bijwerkingen. Als u die heeft, is het mogelijk dat u een ernstige allergische
reactie op IntronA heeft gehad. Het is mogelijk dat u dringend medische hulp nodig heeft of in het
ziekenhuis opgenomen moet worden. Deze zeer ernstige bijwerkingen treden zeer zelden op.
Raadpleeg uw arts onmiddellijk als één van de volgende bijwerkingen optreedt:
-
pijn op de borst of aanhoudende en zware hoest; onregelmatige of snelle hartslag;
kortademigheid, verwardheid, moeilijkheden om alert te blijven, gevoelloosheid of tintelend
gevoel of pijn in handen of voeten; stuipen (toevallen); slaap-, denk- of concentratieproblemen,
gewijzigde geestelijke toestand; zelfmoordgedachten, poging tot zelfmoord, veranderd gedrag
of agressief gedrag (soms gericht op anderen), hallucinaties; ernstige buikpijn; zwarte of
teerachtige ontlasting; bloed in de ontlasting of de urine, zware neusbloedingen; wasbleke
gelaatskleur, hoge suikerspiegel in het bloed, koorts of rillingen na een paar weken
behandeling, pijn laag in de rug of in de zij, moeilijk kunnen plassen, oogproblemen of
stoornissen bij het zien of het horen, gehoorverlies, ernstig of pijnlijk rood worden of zweren
van de huid of het slijmvlies.
Dit kan wijzen op ernstige bijwerkingen die dringend medische aandacht vereisen. Uw arts zal uw
bloed controleren om te weten of het aantal witte bloedcellen (cellen tegen infecties) en rode
bloedcellen (cellen die ijzer en zuurstof vervoeren), bloedplaatjes (cellen die voor de bloedstolling
zorgen) en andere laboratoriumwaarden in uw bloed aanvaardbaar zijn. Matige en meestal
omkeerbare vermindering van alle drie de bloedonderdelen, witte bloedcellen, rode bloedcellen en
plaatjes, is gemeld.
In het begin van de behandeling met IntronA kunt u een griepachtige reactie met koorts,
vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, gewrichtspijn en rillingen/stijfheid krijgen. Uw arts kan u
aanraden om paracetamol te nemen als u deze verschijnselen heeft.
Mogelijke bijwerkingen die hieronder worden vermeld zijn gerangschikt naar hoe vaak ze voorkomen:
Zeer vaak
bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
Vaak
bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
Soms
bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
Zelden
bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
Zeer zelden
bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers
Niet bekend
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
De volgende bijwerkingen zijn gemeld:
Zeer vaak gemelde bijwerkingen:
pijn, zwelling en roodheid of beschadigde huid op de injectieplaats, haaruitval, duizeligheid,
veranderingen van de eetlust, maag- of buikpijn, diarree, misselijkheid, virale infectie, depressie,
emotionele labiliteit, slapeloosheid, angst, keelpijn en pijn bij het slikken, vermoeidheid,
rillingen/stijfheid, koorts, griepachtige reactie, algemeen gevoel van ongemak, hoofdpijn,
gewichtsverlies, braken, prikkelbaarheid, zwakte, stemmingswisselingen, hoesten (soms zwaar),
kortademigheid, jeuk, droge huid, huiduitslag, plotse en ernstige spierpijn, gewrichtspijn, pijn van het
skeletspierstelsel, veranderingen van de bloedwaarden van het laboratorium waaronder daling van het
Vaak gemelde bijwerkingen:
dorst, tekort aan vocht in de weefsels (dehydratie), hoge bloeddruk, migraine, opgezwollen klieren,
plotselinge roodheid van gezicht en hals (flushing), menstruatiestoornissen, minder zin in seks,
problemen met de vagina, pijnlijke borsten, pijn aan de teelballen, problemen met de schildklier, rood
tandvlees, droge mond, rode of pijnlijke mond of tong, tandpijn of tandaandoening, herpes simplex
(koortsblaasjes), smaakverandering, maagklachten, brandend maagzuur (dyspepsie), verstopping,
vergroting van de lever (leverproblemen, soms ernstig), dunne stoelgang, bedplassen bij kinderen,
bijholteontsteking, bronchitis, pijn in het oog, problemen met uw traankanaaltjes, conjunctivitis
('rood oog'), rusteloosheid, slaperigheid, slaapwandelen, gedragsproblemen, nervositeit, verstopte
neus of loopneus, niezen, snelle ademhaling, bleke of rode huid, blauwe plekken, problemen met de
huid of nagels, psoriasis (nieuw of verergerd), toegenomen transpiratie, verhoogde behoefte om te
plassen, lichte trilbewegingen, verminderde gevoeligheid bij aanraking, artritis.
Soms gemelde bijwerkingen:
bacteriële infectie, tintelend/prikkelend gevoel en pericarditis (ontsteking van het hartzakje).
Zelden gemelde bijwerkingen:
longontsteking.
Zeer zelden gemelde bijwerkingen:
lage bloeddruk, opgezwollen gezicht, suikerziekte, kramp in de benen, rugpijn, nierproblemen,
zenuwbeschadiging, bloedend tandvlees, aplastische anemie (bloedarmoede door tekort aan rode
bloedlichaampjes). Pure red cell aplasia, een toestand waarbij het lichaam de aanmaak van rode
bloedcellen heeft gestopt of verminderd, werd gemeld. Dit veroorzaakt ernstige bloedarmoede
(anemie), waarvan de verschijnselen ongewone vermoeidheid en een gebrek aan energie zijn.
Zeer zelden is sarcoïdose (een ziekte die gekenmerkt wordt door aanhoudende koorts, gewichtsverlies,
pijnlijke en gezwollen gewrichten, huidwonden en opgezette klieren) gemeld. Bewustzijnsverlies
kwam zeer zelden voor, voornamelijk bij ouderen die hoge doses toegediend kregen. Gevallen van
beroerte (cerebrovasculaire accidenten) zijn gemeld. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
één van deze verschijnselen heeft.
Bijwerkingen waarvan de frequentie niet bekend is:
Periodontale aandoeningen (aandoeningen die het tandvlees aantasten) en tandaandoeningen,
verandering in kleur van de tong, veranderde mentale toestand, bewustzijnsverlies, acute
overgevoeligheidsreacties waaronder urticaria (netelroos), angio-oedeem (zwelling van de handen,
voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel waardoor u moeilijk kunt slikken of ademen),
luchtpijpvernauwing (bronchoconstrictie) en anafylaxie (een ernstige, allergische reactie over het
gehele lichaam) zijn gemeld, maar hun frequentie is niet bekend.
Bovendien zijn het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (een auto-immuunontsteking die de ogen, de
huid en de membranen van oren, hersenen en ruggenmerg aantast), gedachten over het bedreigen van het
leven van anderen, manie (overdreven of buitensporige opgewektheid), bipolaire stoornissen
(stemmingsstoornissen die gekenmerkt worden door afwisselende periodes van droefheid en
opgewondenheid), congestief hartfalen, pericardiale effusie (een vochtophoping die zich ontwikkelt
tussen het pericard [het hartzakje] en het hart zelf), longfibrose (vorming van littekenweefsel in de
longen) en reactivering van hepatitis B bij patiënten met een gelijktijdige HCV/HBV-infectie
(opnieuw optreden van hepatitis B-infectie) gemeld met het gebruik van IntronA.
Pulmonale arteriële hypertensie een aandoening waarbij de bloedvaten in de longen ernstig zijn
vernauwd, wat leidt tot een hoge bloeddruk in de bloedvaten die bloed van het hart naar de longen
voeren. Dit kan zich met name voordoen bij patiënten met risicofactoren zoals hiv-infectie of ernstige
leverproblemen (cirrose). De bijwerking kan op verscheidene tijdstippen tijdens de behandeling
ontstaan, doorgaans enkele maanden na aanvang van de behandeling met IntronA.
5.
Hoe bewaart u IntronA?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor vervoer op korte termijn kan de oplossing zeven dagen lang buiten de koelkast beneden 25 °C
bewaard worden vóór gebruik. IntronA kan op elk moment in de koelkast teruggelegd worden tijdens
deze periode van zeven dagen. Als het geneesmiddel niet gebruikt wordt tijdens deze periode van
zeven dagen, moet het weggegooid worden.
Eenmaal geopend, kan het geneesmiddel maximum 28 dagen bewaard worden bij 2 °C - 8 °C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u veranderingen in het uiterlijk van IntronA bemerkt.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is recombinant interferon-alfa-2b. Elke injectieflacon bevat
25 miljoen IE in 2,5 ml oplossing.
-
De andere stoffen in dit middel zijn watervrij dinatriumfosfaat,
natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, dinatriumedetaat, natriumchloride, metacresol,
polysorbaat 80 en water voor injecties.
-
Eén ml oplossing bevat 10 miljoen IE interferon-alfa-2b.
Hoe ziet IntronA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
IntronA is verkrijgbaar als een oplossing voor injectie of infusie.
De heldere en kleurloze oplossing is verpakt in een glazen injectieflacon.
IntronA is beschikbaar in twaalf verschillende verpakkingsgrootten:
-
Verpakking van 1 injectieflacon
-
Verpakking van 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml, 6 injectienaalden en
12 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 12 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 1 injectieflacon, 6 injectiespuiten van 1 ml en 12 reinigingsdoekjes
-
Verpakking van 2 injectieflacons
-
Verpakking van 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml, 12 injectienaalden en
24 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 2 injectieflacons, 12 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 24 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 2 injectieflacon, 12 injectiespuiten van 1 ml en 24 reinigingsdoekjes
-
Verpakking van 12 injectieflacons
Verpakking van 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml, 72 injectienaalden en
144 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml met bevestigde naald en
naaldbeschermhuls en 144 reinigingsdoekjes
-
Verpakking met 12 injectieflacons, 72 injectiespuiten van 1 ml en 144 reinigingsdoekjes
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44824000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Simi: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0) 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Tel: +371 67364 224
Health) Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een losse injectienaald
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
-
een spuit (bijvoorbeeld 1 ml);
-
een naald (bijvoorbeeld 0,4 x 13 mm [27 gauge 0,5 inch]) voor injectie onder de huid;
-
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen
bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje
schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Raak de bovenzijde van de spuit niet aan. Neem de naald en zet deze
stevig vast op de bovenzijde van de spuit.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts voorgeschreven werd.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
Volume (ml) Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij gebruik
van IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml oplossing voor
injectie of voor infusie
0,25
2,5
0,5
5
1
10
1,5
15
2
20
2,5
25
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: ze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af.
Neem met één hand een huidplooi vast. Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing
door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te duwen.
Trek de naald recht uit de huid. Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de plaats van
injectie, indien nodig, gedurende enkele seconden. Masseer de injectieplaats niet. Als u bloedt, breng
dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Gooi
de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer. Gebruikt u de multi-dosis
injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een bevestigde naald
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
-
een spuit met een bevestigde naald voor injectie onder de huid;
-
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen
bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje
schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Verzeker u ervan dat de naald met de beschermdop stevig op de spuit
vastgezet is door te drukken terwijl de beschermdop gedraaid wordt.
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts is voorgeschreven.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit.
Haal de naald uit de injectieflacon en kijk of er geen luchtbelletjes in de spuit aanwezig zijn. Als u
luchtbelletjes opmerkt, trek de zuiger dan voorzichtig terug; tik zachtjes op de spuit, met de naald naar
boven gericht, totdat de luchtbelletjes verdwijnen. Druk de zuiger langzaam in tot aan de juiste dosis.
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml
oplossing voor injectie of voor infusie
0,25
2,5
0,5
5
1
10
1,5
15
2
20
2,5
25
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: deze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af. Neem met één hand een huidplooi vast. Houd
met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood. Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de
huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te
duwen. Trek de naald recht uit de huid. Druk met een klein verbandje of een steriel gaasje op de
plaats van injectie, indien nodig, gedurende enkele seconden. Masseer de injectieplaats niet. Als u
bloedt, breng dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Gooi
de spuit en de naalden voorzichtig weg in een gesloten naaldencontainer. Gebruikt u de multi-dosis
injectieflacons, zorg er dan voor dat u de injectieflacon terug in de koelkast legt.
HOE INTRONA ZELF TOE TE DIENEN
Spuit met een bevestigde naald en naaldbeschermhuls
De volgende aanwijzingen leggen uit hoe IntronA zelf toe te dienen. Lees deze aanwijzingen
aandachtig door en volg ze stap voor stap. Uw arts of zijn/haar assistent(e) zal u tonen hoe u uzelf
injecteert met IntronA. Injecteert u uzelf niet tenzij u er zeker van bent dat u de procedure en de
vereisten van een zelfinjectie begrepen heeft.
Voorbereiding
Verzamel de benodigde voorwerpen voor u begint:
-
een injectieflacon met IntronA oplossing voor injectie;
-
een spuit van 1 ml met een bevestigde naald en een naaldbeschermingsmechanisme (BD
SafetyGlide spuit);
-
een reinigingsdoekje.
Was uw handen zorgvuldig.
Afmeten van de dosis IntronA
Haal de dop van de injectieflacon. Als het een multi-dosis injectieflacon is, dan moet u de dop alleen
bij de bereiding van de eerste dosis verwijderen. Maak met het reinigingsdoekje het rubberen dopje
schoon aan de bovenkant van de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat.
Haal de spuit uit de verpakking. Draai de veiligheidsarm van het naaldbeschermingsmechanisme
zover als nodig is om de schaal af te kunnen lezen of om een injectie onder een lage hoek mogelijk te
maken (uitlijning met de schuine kant van de naald).
Haal de beschermdop van de injectienaald af zonder de naald aan te raken en vul de spuit met lucht
door de zuiger tot het niveau te halen van uw dosis, zoals deze door uw arts is voorgeschreven.
Houd de IntronA injectieflacon rechtop zonder het schoongemaakte dopje van de injectieflacon met
uw handen aan te raken.
Plaats de naald in de injectieflacon die de IntronA oplossing bevat en injecteer lucht in de
injectieflacon.
Draai de injectieflacon en de spuit om met één hand. Zorg ervoor dat de punt van de naald in de
IntronA oplossing zit. Uw andere hand is vrij om de zuiger te bewegen. Trek met de zuiger langzaam
de juiste dosis, zoals voorgeschreven door uw arts, op in de spuit (figuur A).
Figuur A
Volume dat dient opgetrokken te worden overeenkomstig de dosis:
Volume (ml)
Overeenkomstige dosis (miljoen IE) bij
gebruik van IntronA 25 miljoen IE/2,5 ml
oplossing voor injectie of voor infusie
0,25
2,5
0,5
5
1
10
1,5
15
2
20
2,5
25
Plaats de beschermdop opnieuw op de naald en leg de spuit met de naald op een vlak oppervlak.
Zorg ervoor dat de oplossing op kamertemperatuur is, tot 25 °C. Als de oplossing koud is, verwarm de
spuit dan in uw handpalmen. Kijk de oplossing na vóór de toediening: deze moet helder en kleurloos
zijn. Gebruik deze niet als u een verkleuring of deeltjes vaststelt. U bent nu klaar om de dosis te
injecteren.
Injecteren van de oplossing
Kies de injectieplaats. De beste injectieplaatsen zijn plaatsen met een laag vet tussen huid en spier: de
dij, de buitenkant van de bovenarm (u kunt de hulp nodig hebben van een andere persoon om op deze
plaats te injecteren), de onderbuik (behalve de navel en het middel). Als u uitzonderlijk mager bent,
gebruik dan alleen de dij of de buitenkant van de bovenarm voor de injectie.
Verander elke keer van injectieplaats.
Maak de huid schoon en ontsmet de huid op de plaats waar u zich gaat injecteren. Wacht tot uw huid
weer droog is. Haal de beschermdop van de naald af. Het naaldbeschermingsmechanisme kan
gedraaid worden om eenvoudiger te kunnen injecteren (figuur B).
Figuur B
Neem met één hand een huidplooi vast. Houd met uw andere hand de spuit vast zoals een potlood.
Plaats de naald in een hoek van 45° tot 90° in de huidplooi die u vasthoudt. Injecteer de oplossing
door de zuiger langzaam helemaal naar beneden te duwen (figuur C).
Figuur C
Trek de naald recht uit de huid. Druk indien nodig gedurende enkele seconden, met een klein
verbandje of een steriel gaasje op de plaats van injectie. Masseer de injectieplaats niet. Als u bloedt,
breng dan een pleister aan.
De injectieflacon en de injectiematerialen voor eenmalig gebruik moeten worden weggegooid. Na het
verwijderen van de spuit moet het veiligheidsmechanisme geactiveerd worden door de veiligheidsarm
helemaal naar voren te schuiven totdat de veiligheidsarm helemaal is verlengd en de punt van de naald
is afgedekt (figuur D). Kijk ter controle of de veiligheidsarm helemaal is verlengd en de punt van de
naald is afgedekt. Als u het veiligheidsmechanisme niet kunt activeren, gooi de spuit dan direct weg in
een goedgekeurde naaldencontainer. Gooi de spuit met bevestigde naald voorzichtig weg in een
gesloten naaldencontainer. Gebruikt u de multi-dosis injectieflacons, zorg er dan voor dat u de
injectieflacon terug in de koelkast legt.
Figuur D
Erkende vertegenwoordiger:
BD, Laagstraat 57, B-9140
Temse, België
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
